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VFEND, INN-voriconazole

1. Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient d j trait par tacrolimus il est recommand de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller troitement les concentrations du tacrolimus Des concentrations augment es de tacrolimus ont t associ es une n phrotoxicit Quand le traitement par voriconazole est interrompu les concentrations de tacrolimus doivent tre troitement surveill es et la dose augment e si n cessaire 75 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Opiac s d action longue substrats du CYP344 Oxycodone dose unique de 10 mg D apr s la publication d une tude ind pendante Oxycodone Cmax T 1 7 fois Oxycodone ASC T 3 6 fois Une r duction de la posologie de l oxycodone et des autres opiac s d action longue m tabolis s par CYP3A4 par exemple hydrocodone doit tre envisag e Une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s peut tre n cessaire M thadone 32 100 mg une fois par jour substrat du CYP34A4 R m thadone active Cmax T 31 R m thadone active A SCT 47 S m thadone Cmax T 65 S m thadone ASC 103 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s l administration
2. Classe organe Effets ind sirables Infections et Infestations Fr quent Gastro ent rite sinusite gingivite Peu fr quent Colite pseudomembraneuse lymphangite p ritonite Tumeurs b nignes malignes et non pr cis es incl kystes et polypes Fr quence ind termin e Carcinome pidermo de cutan 79 Affections h matologiques et du syst me lymphatique Fr quent Agranulocytose pancytop nie thrombocytop nie an mie Peu fr quent Coagulation intravasculaire diss min e d faillance de la mo lle osseuse leucop nie lymphad nopathie osinophilie Affections du syst me immunitaire Fr quent Hypersensibilit Peu fr quent R action anaphylacto de Affections endocriniennes Peu fr quent Insuffisance cortico surr nalienne hypothyro die Rare Hyperthyro die Affections du m tabolisme et de la nutrition Tr s fr quent d me p riph rique Fr quent Hypoglyc mie hypokali mie hyponatr mie Affections psychiatriques Fr quent D pression hallucinations anxi t insomnie agitation tat confusionnel Affections du syst me nerveux Tr s fr quent C phal es Fr quent Convulsion tremblements paresth sie hypertonie somnolence syncope tourdissements Peu fr quent d me c r bral enc phalopathie syndrome extrapyramidal
3. 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE VFEND 50 mg 170 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR Bo te de plaquettes thermoform es pour comprim s pellicul s 200 mg Bo tes de 2 10 14 20 28 30 50 56 100 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 200 mg comprim s pellicul s Voriconazole 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Chaque comprim contient 200 mg de voriconazole 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient du lactose monohydrat Voir la notice pour plus d informations 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 2 comprim s pellicul s 10 comprim s pellicul s 14 comprim s pellicul s 20 comprim s pellicul s 28 comprim s pellicul s 30 comprim s pellicul s 50 comprim s pellicul s 56 comprim s pellicul s 100 comprim s pellicul s 5 MODE ET VOIE E S D ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation Voie orale Emballage scell Ne pas utiliser si la bo te a t ouverte 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 171 8 DATE DE P R
4. Syst me cardiovasculaire Le voriconazole a t associ un allongement de l intervalle QTc De rares cas de torsades de pointes ont t rapport s chez des patients trait s par voriconazole pr sentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des ant c dents de chimioth rapie cardiotoxique de cardiomyopathie d hypokali mie et la prise de m dicaments concomitants Le voriconazole doit tre administr avec prudence chez les patients pr sentant des conditions potentiellement pro arythmog nes telles que Allongement du QTc cong nital ou acquis Cardiomyopathie en particulier en pr sence d une insuffisance cardiaque Bradycardie sinusale Pr sence d arythmie symptomatique M dicament concomitant connu pour allonger l intervalle QTc Les perturbations lectrolytiques telles qu une hypokali mie une hypomagn s mie et une hypocalc mie doivent tre surveill es et corrig es si n cessaire avant le d but et au cours du traitement par voriconazole voir rubrique 4 2 Une tude a valu chez des volontaires sains l effet sur l intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu 4 fois la dose journali re usuelle Aucun patient n a pr sent d intervalle d passant la valeur seuil de 500 msec valeur pouvant tre cliniquement significative voir rubrique 5 1 Toxicit h patique Au cours des essais cliniques des cas peu fr quents de r actions h patiques s v
5. Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole est susceptible d augmenter de mani re significative les concentrations plasmatiques de sirolimus voir rubrique 4 5 Administration concomitante avec le millepertuis Hypericum perforatum voir rubrique 4 5 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Hypersensibilit Il convient d tre prudent en cas d administration de VFEND chez des patients ayant pr sent des r actions d hypersensibilit d autres azol s voir aussi rubrique 4 8 Syst me cardiovasculaire Le voriconazole a t associ un allongement de l intervalle QTc De rares cas de torsades de pointes ont t rapport s chez des patients trait s par voriconazole pr sentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des ant c dents de chimioth rapie cardiotoxique de cardiomyopathie d hypokali mie et la prise de m dicaments concomitants Le voriconazole doit tre administr avec prudence chez les patients pr sentant des conditions potentiellement pro arythmog nes telles que Allongement du QTc cong nital ou acquis Cardiomyopathie en particulier en pr sence d une insuffisance cardiaque Bradycardie sinusale Pr sence d arythmie symptomatique M dicament concomitant connu pour allonger l intervalle QTc Les perturbations lectrolytiques telles qu une hypokali mie une hypomagn s mie et une hypocalc mie doivent tre surveil
6. Dur e du traitement La dur e du traitement avec la forme intraveineuse ne devra pas d passer 6 mois voir rubrique 5 3 Syst me cardiovasculaire Le voriconazole a t associ un allongement de l intervalle QTc De rares cas de torsades de pointes ont t rapport s chez des patients trait s par voriconazole pr sentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des ant c dents de chimioth rapie cardiotoxique de cardiomyopathie d hypokali mie et la prise de m dicaments concomitants Le voriconazole doit tre administr avec prudence chez les patients pr sentant des conditions potentiellement pro arythmog nes telles que Allongement du QTc cong nital ou acquis Cardiomyopathie en particulier en pr sence d une insuffisance cardiaque Bradycardie sinusale Pr sence d arythmie symptomatique M dicament concomitant connu pour allonger l intervalle QTc Les perturbations lectrolytiques telles qu une hypokali mie une hypomagn s mie et une hypocalc mie doivent tre surveill es et corrig es si n cessaire avant le d but et au cours du traitement par voriconazole voir rubrique 4 2 Une tude a valu chez des volontaires sains l effet sur l intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu 4 fois la dose journali re usuelle Aucun patient n a pr sent d intervalle d passant la valeur seuil de 500 msec valeur pouvant tre cliniquement significative voir
7. M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Alcalo des de l ergot de seigle par exemple ergotamine et dihydroergotamine substrats du CYP3A4 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des alcalo des de l ergot de seigle et d entra ner de l ergotisme Contre indiqu voir rubrique 4 3 Rifabutine linducteur puissant du CYP450 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 350 mg de voriconazole deux fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax 469 Voriconazole ASCt 78 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax de 4 Voriconazole ASCt 32 Rifabutine Cmax T 195 Rifabutine ASCt 331 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 104 Voriconazole ASCt 87 L administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru La dose d entretien du voriconazole peut tre augment e 5 mg kg par voie intraveineuse deux fois par jour ou de 200 mg 350 mg par voie orale deux fois par jour 100 mg 200 mg par voie o
8. Peu fr quent Thrombophl bite 50 Affections respiratoires thoraciques et m diastinales Tr s fr quent D tresse respiratoire Fr quent Syndrome de d tresse respiratoire aigu d me pulmonaire Affections gastro intestinales Tr s fr quent Douleurs abdominales naus es vomissements diarrh e Fr quent Dyspepsie constipation ch ilite Peu fr quent Pancr atite duod nite glossite oed me de la langue Affections h patobiliaires Tr s fr quent Anomalies des tests de la fonction h patique y compris taux d ASAT d ALAT de phosphatase alcaline de gamma glutamyl transpeptidase GGT de lactate d shydrog nase LDH de bilirubine Fr quent Ict re ict re cholestatique h patite Peu fr quent Insuffisance h patique h patom galie chol cystite chol lithiase Affections de la peau et du tissu sous cutan Tr s fr quent Rash Fr quent Dermatite exfoliative ruption maculo papuleuse prurit alop cie ryth me Peu fr quent Syndrome de Lyell syndrome de Stevens Johnson ryth me polymorphe angio d me psoriasis urticaire dermatite allergique phototoxicit ruption maculaire ruption papuleuse purpura ecz ma Rare Pseudo porphyrie ryth me pigment fixe Fr quence ind termin e Lupus ryth mateux cutan Affections musc
9. 180 Succ s 180 jours 70 56 0 53 37 1 20 1 8 5 31 7 Crit re principal de l tude Avec une marge de 5 la non inf riorit est d montr e Diff rence de proportions IC 95 obtenus apr s ajustement pour la randomisation Prophylaxie secondaire des IFI Efficacit chez les receveurs d une GCSH avec ant c dents d IFI probable ou prouv e Le voriconazole a t valu dans la prophylaxie secondaire au cours d une tude multicentrique non comparative men e en ouvert et portant sur des adultes receveurs d une GCSH allog nique avec ant c dents d IFI prouv e ouprobable Le crit re principal de l tude tait le taux de survenue d IFI prouv e ou probable pendant la premi re ann e apr s la GCSH Le groupe ITTm incluait 40 patients avec ant c dents d IFI dont 31 ayant pr sent une aspergillose 5 une candidose et 4 une autre IFI La dur e m diane de la prophylaxie par le m dicament de l tude tait de 95 5 jours dans le groupe ITTm Des IFT prouv e ou probable se sont d velopp es chez 7 5 3 40 des patients pendant la premi re ann e apr s la GCSH incluant une candid mie une sc dosporiose les deux tant des rechutes d une pr c dente IFI et une zygomycose Le taux de survie tait de 80 0 32 40 au jour 180 et de 70 0 28 40 un an Dur e du traitement Dans les essaiscliniques 705 patients ont re u
10. EU 1 02 212 026 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Justification de ne pas inclure l information en Braille accept e 185 B NOTICE 186 Notice Information de l utilisateur VFEND 50 mg comprim s pellicul s VFEND 200 mg comprim s pellicul s Voriconazole Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce m dicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions interrogez votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez pas d autres personnes Il pourrait leur tre nocif m me si les signes de la maladie sont identiques aux v tres Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Voir rubrique 4 Que contient cette notice NA RD S Qu est ce que VFEND et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant de prendre VFEND Comment prendre VFEND Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver
11. Le patient qui d veloppe une ruption cutan e doit tre troitement surveill le traitement par VFEND doit tre interrompu si les l sions progressent Des r actions de photosensibilit ont t signal es en particulier lors des traitements prolong s voir rubrique 4 4 Des cas de carcinomes pidermo des cutan s ont t rapport s chez les patients trait s par VFEND au long cours le m canisme n a pas t tabli voir rubrique 4 4 Tests de la fonction h patique Au cours du programme clinique de voriconazole l incidence globale des anomalies cliniquement significatives portant sur les transaminases tait de 13 5 258 1918 des sujets trait s par voriconazole Les anomalies des tests de la fonction h patique peuvent tre dues des concentrations plasmatiques et ou des doses plus lev es La majorit de ces tests anormaux a t r solue au cours du traitement soit sans adaptation posologique soit apr s adaptation posologique ou apr s arr t du traitement Dans des cas peu fr quents chez des patients pr sentant d autres affections sous jacentes s v res le voriconazole a t impliqu dans des cas de toxicit h patique s v re y compris des cas d ict re de rares cas d h patite et d insuffisance h patique ayant entra n la mort voir rubrique 4 4 149 Prophylaxie Dans une tude multicentrique comparative men e en ouvert comparant le voriconazole l itraconazol
12. 15 4 6 6 0 0006 24 2 Prophylaxie par le m dicament 120 53 6 94 39 0 14 6 5 6 23 5 0 0015 l tude pendant au moins 100 jours Survie 180 jours 184 82 1 197 81 7 0 4 6 6 7 4 0 9107 IFI prouv e ou probable 3 1 3 5 2 1 0 7 3 1 1 6 0 5390 d velopp e jusqu au jour 180 IFI prouv e ou probable 2 0 9 4 1 7 0 8 2 8 1 3 0 4589 d velopp e jusqu au jour 100 IFI prouv e ou probable 0 3 1 2 1 2 2 6 0 2 0 0813 Crit re principal de l tude Diff rence de proportions IC 95 et valeurs p obtenues apr s ajustement pour la randomisation 26 Les taux d IFI apparues jusqu au Jour 180 et le crit re principal de l tude c est dire le Succ s de la prophylaxie 180 jours pour les patients pr sentant une LAM ou sous conditionnement my loablatif respectivement sont pr sent s dans le tableau ci dessous LAM Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de proportions et N 98 ON 109 intervalle de confiance IC 95 Taux d IFTI apparues Jour 1 1 0 2 1 8 0 8 4 0 2 4 180 Succ s 180 jours 55 56 1 45 41 3 14 7 1 7 27 7 Crit re principal de l tude Avec une marge de 5 la non inf riorit est d montr e Diff rence de proportions IC 95 obtenus apr s ajustement pour la randomis
13. 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Poudre pour solution pour perfusion Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole Apr s reconstitution chaque ml contient 10 mg de voriconazole Apr s reconstitution une dilution suppl mentaire est n cessaire avant administration Excipient effet notoire chaque flacon contient 217 6 mg de sodium Solvant pour solution pour perfusion Chaque poche en polypropyl ne de 50 ml contient du chlorure de sodium 0 9 dans de l eau pour pr parations injectables Excipient effet notoire chaque poche contient 177 02 mg de sodium Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution pour perfusion Poudre pour solution pour perfusion Poudre blanche lyophilis e Solvant pour solution pour perfusion Diluant transparent 4 DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Le voriconazole est un antifongique triazol large spectre et est indiqu chez les adultes et les enfants g s de 2 ans et plus dans les indications suivantes Traitement des aspergilloses invasives Traitement des candid mies chez les patients non neutrop niques Traitement des infections invasives graves Candida y compris C krusei r sistant au fluconazole Traitement des infections fongiques graves Scedosporium spp ou Fusarium spp VFEND doit tre principalement administr aux patients atteints d i
14. 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution pour perfusion Chaque bo te contient 1 flacon de VFEND poudre pour solution pour perfusion flacon usage unique 1 suremballage 1 adaptateur pour flacon 1 seringue 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Se reporter la notice pour obtenir des instructions d taill es Reconstituer et diluer avant utilisation Voie intraveineuse Ne pas injecter en bolus Ne pas utiliser avec d autres produits Perfuser une vitesse maximale de 3 mg kg par heure 6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SPECIALE S SI NECESSAIRE 178 8 DATE DE PEREMPTION EXP Dur e de conservation apr s reconstitution 24 heures une temp rature comprise entre 2 C et 8 C 9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION 10 PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES O DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume Uni 12 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 02 212 027 13 NUMERO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET
15. Comprim nu Lactose monohydrat Amidon pr g latinis Croscarmellose de sodium Povidone St arate de magn sium Pelliculage Hypromellose Dioxyde de titane E171 Lactose monohydrat Triac tate de glyc rol 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 3 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation Ce m dicament ne n cessite pas de pr cautions particuli res de conservation 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Conditionnements primaires pour comprim s en poly thyl ne haute densit contenant 2 30 ou 100 comprim s pellicul s Emballages pr form s en PVC Aluminium en bo tes de 2 10 14 20 28 30 50 56 ou 100 comprim s pellicul s Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination Pas d exigences particuli res 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume Uni 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 02 212 013 024 62 9 DATE DE PREMI RE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 21 mars 2002 Date de dernier renouvellement 21 f vrier 2012 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicament http www ema europa eu 63
16. Ethinylestradiol Cmax T 36 Ethinylestradiol ASCx 61 Nor thisterone Cmax 15 Nor thisterone ASCr 53 Voriconazole Cmax T14 Voriconazole ASCr 46 Une surveillance des effets ind sirables li s l administration des contraceptifs oraux en plus de ceux associ s au voriconazole est recommand e 76 M dicament M canisme de interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Opiac s d action rapide substrats du CYP344 Alfentanil dose unique de 20 ug kg administr avec de la naloxone Fentanyl dose unique de 5 ug kg D apr s la publication d une tude ind pendante Alfentanil ASCo gt T 6 fois D apr s la publication d une tude ind pendante Fentanyl ASCs T 1 34 fois Une r duction de la posologie d alfentanil de fentanyl et d autres opiac s d action rapide de structure similaire l alfentanil et m tabolis s par le CYP3A4 p ex sufentanil doit tre envisag e Une surveillance prolong e et fr quente de l apparition de d pression respiratoire et d autres effets ind sirables associ s aux opiac s est recommand e Statines p ex lovastatine substrats du CYP3A4 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes cliniques le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont m taboli
17. liminer les m dicaments que vous n utilisez plus Ces mesures contribueront prot ger l environnement 6 Contenu de l emballage et autres informations Ce que contient VFEND e La substance active est le voriconazole L autre composant est le sulfobutyle ther b ta cyclodextrine de sodium 204 Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole quivalent 10 mg ml de solution quand le produit est reconstitu comme indiqu par le pharmacien ou l infirmi re de l h pital voir l information la fin de cette notice Qu est ce que VFEND et contenu de l emballage ext rieur VFEND est pr sent sous forme de flacons en verre usage unique contenant une poudre pour solution pour perfusion Titulaire de l Autorisation de mise sur le march Pfizer Limited Ramsgate Rd Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume Uni Fabricant Fareva Amboise Zone Industrielle 29 route des Industries 37530 Poc sur Cisse France Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien Pfizer S A N V T l Tel 32 0 2 554 62 11 bBrJrapus Ipa sep JlrokcemGypr CAPJI Kionbrrrapus Tex 359 2 970 4333 Cesk republika Pfizer s r o Tel 420 283 004 111 Danmark Pfizer ApS TIf 45 44 20 11 00 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel 49 0 30 550055 51000 Eesti Pf
18. tayent les donn es d efficacit clinique Infections Scedosporium et Fusarium Le voriconazole est efficace contre les champignons pathog nes rares suivants Scedosporium spp une r ponse positive au traitement sous voriconazole a t observ e chez 16 patients sur 28 6 r ponses compl tes 10 partielles pr sentant une infection S apiospermum et chez 2 patients sur 7 2 r ponses partielles pr sentant une infection A prolificans En outre une r ponse positive a t signal e chez 1 patient sur 3 pr sentant des infections dues plus d un organisme y compris Scedosporium spp Fusarium spp 7 patients sur 17 3 r ponses compl tes 4 partielles ont t trait s avec succ s par voriconazole Parmi ces 7 patients 3 pr sentaient une infection oculaire 1 une infection sinusale 56 et 3 une infection diss min e Quatre autres patients pr sentant une fusariose avaient une infection caus e par plusieurs micro organismes Chez 2 d entre eux le traitement a permis une issue favorable La plupart des patients trait s par voriconazole contre les infections rares d crites ci dessus s taient montr s intol rants ou r fractaires au traitement antifongique ant rieur Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives Efficacit chez les receveurs d une GCSH sans ant c dents d IFI probable ou prouv e Le voriconazole a t compar l itraconazole en prophylax
19. 10 mg ml de solution quand le produit est reconstitu comme indiqu par le pharmacien ou l infirmi re de l h pital voir l information la fin de cette notice Chaque poche contient 50 ml de chlorure de sodium 0 9 dans de l eau pour pr parations injectables Qu est ce que VFEND et contenu de l emballage ext rieur VFEND poudre et solvant pour solution pour perfusion se pr sente sous forme de kit d administration contenant e VFEND poudre pour solution pour perfusion en flacon en verre usage unique e Solvant de VFEND pour solution pour perfusion dans une poche pour perfusion en polypropyl ne st rile usage unique avec suremballage e Une seringue st rile usage unique e Un adaptateur pour flacon st rile usage unique Titulaire de l Autorisation de mise sur le march Pfizer Limited Ramsgate Rd Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume Uni Fabricant Fareva Amboise Zone Industrielle 29 route des Industries 37530 Poc sur Cisse France Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien Pfizer S A N V T l Tel 32 0 2 554 62 11 bBrJrapus Ipa sep JlrokcemGypr CAPJI Kionbrrrapus Ten 359 2 970 4333 Cesk republika Pfizer s r o Tel 420 283 004 111 Danmark Pfizer ApS TIf 45 44 20 11 00 Deutschland Pfizer Ph
20. Bo tes de plaquettes thermoform es pour comprim s pellicul s 50 mg Bo tes de 2 10 14 20 28 30 50 56 100 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 50 mg comprim s pellicul s Voriconazole 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Chaque comprim contient 50 mg de voriconazole 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient du lactose monohydrat Voir la notice pour plus d informations 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 2 comprim s pellicul s 10 comprim s pellicul s 14 comprim s pellicul s 20 comprim s pellicul s 28 comprim s pellicul s 30 comprim s pellicul s 50 comprim s pellicul s 56 comprim s pellicul s 100 comprim s pellicul s 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation Voie orale Emballage scell Ne pas utiliser si la bo te a t ouverte 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 166 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS SILVA LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE S
21. Dyspepsie constipation ch ilite Peu fr quent Pancr atite duod nite glossite oed me de la langue Affections h patobiliaires Tr s fr quent Anomalies des tests de la fonction h patique y compris taux d ASAT d ALAT de phosphatase alcaline de gamma glutamyl transpeptidase GGT de lactate d shydrog nase LDH de bilirubine Fr quent Ict re ict re cholestatique h patite Peu fr quent Insuffisance h patique h patom galie chol cystite chol lithiase Affections de la peau et du tissu sous cutan Tr s fr quent Rash Fr quent Dermatite exfoliative ruption maculo papuleuse prurit alop cie ryth me Peu fr quent Syndrome de Lyell syndrome de Stevens Johnson ryth me polymorphe angio d me psoriasis urticaire dermatite allergique phototoxicit ruption maculaire ruption papuleuse purpura ecz ma Rare Pseudo porphyrie ryth me pigment fixe Fr quence ind termin e Lupus ryth mateux cutan Affections musculo squelettiques et syst miques Fr quent Dorsalgie Peu fr quent Arthrite Fr quence ind termin e P riostite Affections du rein et des voies urinaires Fr quent Insuffisance r nale aigu h maturie Peu fr quent N crose tubulaire r nale prot inurie n phrite 81 Troubles g n raux
22. administration concomitante avec la ph nyto ne et le voriconazole L administration concomitante de voriconazole et de ph nyto ne doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru voir rubrique 4 5 Efavirenz inducteur du CYP450 inhibiteur et substrat du CYP3A4 Lors de l administration concomitante de voriconazole et d favirenz la dose de voriconazole doit tre augment e 400 mg toutes les 12 heures et la dose d favirenz doit tre diminu e 300 mg toutes les 24 heures voir rubriques 4 2 4 3 et 4 5 Rifabutine inducteur puissant du CYP450 Une surveillance troite de la num ration globulaire compl te et des effets ind sirables li s la rifabutine par exemple uv ite est recommand e en cas d administration concomitante de rifabutine et de voriconazole L administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru voir rubrique 4 5 Ritonavir inducteur puissant du CY P450 inhibiteur et substrat du CYP3A4 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir faible dose 100 mg deux fois par jour doit tre vit e sauf si une valuation du rapport b n fice risque pour le patient justifie l utilisation du voriconazole voir rubriques 4 3 et 4 5 Ev rolimus substrat du CYP3A4 substrat de la glycoprot ine P L administration concomitante de voricona
23. g s de 2 lt 12 ans ayant une insuffisance h patique ou r nale n a pas t tudi e voir rubriques 4 8 et 5 2 Prophylaxie chez les Adultes et les Enfants La prophylaxie doit tre instaur e le jour de la greffe et peut tre administr e jusqu 100 jours apr s celle ci Elle doit tre aussi courte que possible sa dur e d pendant du risque de d veloppement d une infection fongique invasive IFI d fini par une neutrop nie ou une immunosuppression Elle ne peut tre poursuivie jusqu 180 jours apr s la greffe qu en cas d immunosuppression persistante ou de r action du greffon contre l h te GGVHD voir rubrique 5 1 Posologie La posologie recommand e pour la prophylaxie est la m me que pour le traitement dans les groupes d ges respectifs Voir les tableaux de traitement ci dessus Dur e de la prophylaxie La s curit d emploiet l efficacit du voriconazole utilis au del de 180 jours n ont pas t tudi es de mani re ad quate dans les essais cliniques L utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque voir rubriques 4 4 et 5 1 Les instructions suivantes s appliquent la fois au Traitement curatif et la Prophylaxie Adaptation posologique Pour une utilisation prophylactique les adaptations posologiques ne sont pas recommand es en cas d efficacit insuffisante ou
24. interactions Le voriconazole est m tabolis par les isoenzymes CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activit Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou r duire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances m tabolis es par ces isoenzymes du CYP450 Sauf sp cification contraire toutes les tudes d interaction ont t conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin apr s administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu l obtention de l tat d quilibre des concentrations plasmatiques Ces r sultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d administration Le voriconazole doit tre administr avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l intervalle QTc L administration concomitante est contre indiqu e lorsqu il existe galement un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances m tabolis es par les isoenzymes du CYP3A4 certains antihistaminiques la quinidine le cisapride le pimozide voir ci dessous et rubrique 4 3 Tableau des interactions Les interactions entre le voriconazole et d autres m dicaments sont mentionn es dans le tableau ci dessous La direction de la fl che pour chaque param t
25. obtenus apr s ajustement pour la randomisation Conditionnement my loablatif Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de proportions et ON 125 N 143 intervalle de confiance IC 95 Taux d IFI apparues Jour 2 1 6 3 2 1 0 5 3 7 2 7 180 Succ s 180 jours 70 56 0 53 37 1 20 1 8 5 31 7 Crit re principal de l tude Avec une marge de 5 la non inf riorit est d montr e Diff rence de proportions IC 95 obtenus apr s ajustement pour la randomisation Prophylaxie secondaire des IFI Efficacit chez les receveurs d une GCSH avec ant c dents d IFI probable ou prouv e Le voriconazole a t valu dans la prophylaxie secondaire au cours une tude multicentrique non comparative men e en ouvert et portant sur des adultes receveurs d une GCSH allog nique avec ant c dents d IFI prouv e ouprobable Le crit re principal de l tude tait le taux de survenue d IFI prouv e ou probable pendant la premi re ann e apr s la GCSH Le groupe IT Tm incluait 40 patients avec ant c dents d IFI dont 31 ayant pr sent une aspergillose 5 une candidose et 4 une autre IFI La dur e m diane de la prophylaxie par le m dicament de l tude tait de 95 5 jours dans le groupe ITTm Des IFT prouv e ou probable se sont d velopp es chez 7 5 3 40 des patients pendant la pre
26. t observ en faveur du voriconazole la fois pour le temps de survie et le d lai avant l arr t du traitement d la toxicit Cette tude a confirm les observations d une tude prospective ant rieure o une issue positive chez des sujets pr sentant des facteurs de risque de pronostic d favorable y compris r action du greffon contre l h te et en particulier infections c r brales g n ralement associ es une mortalit d environ 100 Les tudes incluaient les aspergilloses c r brales sinusales pulmonaires et diss min es chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d organes souffrant d h mopathies malignes de cancer ou du SIDA Candid mies chez les patients non neutrop niques L efficacit du voriconazole compar au sch ma amphot ricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candid mies a t d montr e au cours d une tude comparative en ouvert Trois cent soixante dix patients non neutrop niques g s de plus de 12 ans pr sentant une candid mie document e ont t inclus dans l tude parmi lesquels 248 trait s par voriconazole Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphot ricine B suivie de fluconazole pr sentaient galement une infection fongique profonde document e Les patients insuffisants r naux ont t exclus de l tude La dur e m diane de traitement a t de 15 jours dans les deux bras de
27. tre n cessaires Inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse INNTI p ex delavirdine n virapine substrats du CYP3A4 inducteurs ou inhibiteurs du CYP450 N a pas t cliniquement tudi Des tudes in vitro ont montr que le m tabolisme du voriconazole pouvait tre imhib par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber le m tabolisme des INNTI Les r sultats de l effet de l favirenz sur le voriconazole sugg rent que le m tabolisme du voriconazole pourrait tre induit par les INNTI Une surveillance troite des signes de toxicit m dicamenteuse et ou de perte d efficacit et un ajustement de la dose peuvent tre n cessaires 77 M dicament M canisme de interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Cim tidine 400 mg deux fois par jour inhibiteur non sp cifique du Voriconazole Cmax T 18 Voriconazole ASCx 23 Aucune adaptation posologique CYP450 et augmente le pH gastrique Digoxine 0 25 mg une fois par Digoxine Cmax Aucune adaptation posologique jour Digoxine ASCTt substrat de la glycoprot ine P Indinavir 800 mg trois fois par jour inhibiteur et substrat du CYP34A4 Indinavir Cmax z3 Indinavir ABT Voriconazole Cmax z3 Voriconazole ASCT Aucune adaptation posologique Antibiotiques du groupe des
28. tre inhib s par le voriconazole et ce qui peut entra ner des augmentations des concentrations plasmatiques de ces m dicaments recommand e Lorsqv un traitement par voriconazole est initi chez un patient recevant d j de l om prazole des doses de 40 mg ou plus il est recommand de diviser par deux la dose d om prazole Contraceptifs oraux substrats du CYP3A4 inhibiteur du CYP2C19 Nor thisterone thinylestradiol 1 mg 0 035 mg une fois par jour Ethinylestradiol Cmax T 36 Ethinylestradiol ASCx 61 Nor thisterone Cmax T 15 Nor thisterone ASCt 53 Voriconazole Cmax T14 Voriconazole ASCr 46 Une surveillance des effets ind sirables li s l administration des contraceptifs oraux en plus de ceux associ s au voriconazole est recommand e 109 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Opiac s d action rapide substrats du CYP344 Alfentanil dose unique de 20 ug kg administr avec de la naloxone Fentanyl dose unique de 5 ug kg D apr s la publication d une tude ind pendante Alfentanil ASCo gt T 6 fois D apr s la publication d une tude ind pendante Fentanyl ASCs T 1 34 fois Une r duction de la posologie d alfentanil de fentanyl et d autres opiac s d action rapide de s
29. v nements ind sirables li s au traitement l arr t du voriconazole et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s voir rubriques 4 4et 4 8 Adaptations posologiques en cas de co administration La ph nyto ne peut tre administr e simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e de 200 mg 400 mg par voie orale deux fois par jour de 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubriques 4 4 et 4 5 L association du voriconazole avec la rifabutine doit si possible tre vit e Cependant si l association est absolument n cessaire la dose d entretien du voriconazole peut tre augment e de 200 mg 350 mg par voie orale deux fois par jour de 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubriques 4 4 et 4 5 132 L favirenz peut tre administr simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d favirenz est diminu e de 50 soit 300 mg une fois par jour Lorsque le traitement par voriconazole est arr t la dose initiale d favirenz doit tre r tablie voir rubriques 4 4 et 4 5 Patients g s Aucune adaptation de la posologie n est n cessaire chez les patients g s voir rubrique 5 2 Patients insuffisants r naux La pharmacocin tique du
30. 0 9 dans de l eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s VFEND ne doit pas tre perfus via la m me ligne ou le m me catheter simultan ment d autres injectables intraveineux La poche doit tre contr l e pour s assurer que la perfusion est termin e Lorsque la perfusion de VFEND est termin e la ligne peut tre utilis e pour l administration d autres injectables intraveineux Produits sanguins et solutions concentr es d lectrolytes en perfusion de courte dur e Les perturbations lectrolytiques telles que hypokali mie hypomagn semie et hypocalc mie doivent tre corrig es avant d initier un traitement par le voriconazole voir rubriques 4 2 et 4 4 VFEND ne doit pas tre administr simultan ment un produit sanguin ou une solution concentr e d lectrolytes en perfusion de courte dur e m me si les deux perfusions sont administr es via deux lignes s par es Perfusion de nutrition parent rale totale NPT Une perfusion de nutrition parent rale totale NPT ne doit pas tre interrompue quand elle est prescrite avec VFEND mais elle doit tre perfus e via une ligne s par e Si une perfusion est administr e via un catheter multiple lumi res la perfusion de nutrition parent rale doit tre administr e via une lumi re diff rente de celle utilis e pour VFEND VFEND ne doit pas tre dilu avec une perfusion de bicarbonate de sodium 4 2 La compatibilit avec d
31. 7 7 0 0002 25 1 Succ s 100 jours 121 54 0 96 39 8 15 4 6 6 0 0006 24 2 Prophylaxie par le m dicament 120 53 6 94 39 0 14 6 5 6 23 5 0 0015 l tude pendant au moins 100 jours Survie 180 jours 184 82 1 197 81 7 0 4 6 6 7 4 0 9107 IFI prouv e ou probable 3 1 3 5 2 1 0 7 3 1 1 6 0 5390 d velopp e jusqu au jour 180 IFI prouv e ou probable 2 0 9 4 1 7 0 8 2 8 1 3 0 4589 d velopp e jusqu au jour 100 IFI prouv e ou probable 0 3 1 2 1 2 2 6 0 2 0 0813 87 d velopp e pendant le traitement avec le m dicament l tude Crit re principal de l tude Diff rence de proportions IC 95 et valeurs p obtenues apr s ajustement pour la randomisation Les taux d IFI apparues jusqu au Jour 180 et le crit re principal de l tude c est dire le Succ s de la prophylaxie 180 jours pour les patients pr sentant une LAM ou sous conditionnement my loablatif respectivement sont pr sent s dans le tableau ci dessous LAM Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de proportions et N 98 ON 109 intervalle de confiance IC o Taux d IFI apparues Jour 1 1 0 2 1 8 0 8 4 0 A SE 180 jours 55 56 1 45 41 3 14 7 1 7 27 7 Crit re principal de l tu
32. Des IFI prouv e ou probable se sont d velopp es chez 7 5 3 40 des patients pendant la premi re ann e apr s la GCSH incluant une candid mie une sc dosporiose les deux tant des rechutes d une pr c dente IFI et une zygomycose Le taux de survie tait de 80 0 32 40 au jour 180 et de 70 0 28 40 un an Dur e du traitement Dans les essais cliniques 705 patients ont re u du voriconazole pendant plus de 12 semaines 164 patients ont re u du voriconazole pendant plus de 6 mois 88 Population p diatrique Soixante et un enfants g s de 9 mois 15 ans pr sentant une infection fongique invasive av r e ou probable ont t trait s par voriconazole Cette population incluait 34 patients g s de 2 ans moins de 12 ans et 20 patients g s de 12 15 ans La majorit 57 61 n avait pas r pondu aux traitements antifongiques administr s ant rieurement Les essais cliniques incluaient 5 patients g s de 12 15 ans les autres patients ont re u du voriconazole dans le cadre d un usage compassionnel Les maladies sous jacentes de ces patients comprenaient des h mopathies malignes 27 patients et la granulomatose familiale chronique 14 patients L infection fongique la plus fr quemment trait e tait l aspergillose 43 61 70 Etudes cliniques portant sur l intervalle QTc Une tude en cross over contr l e contre placebo randomis e dose unique destin e valuer l
33. ECG appel e Syndrome du QTc Long Vous devez viter toute exposition au soleil pendant votre traitement Il est important de prot ger les zones de votre corps expos es au soleil et d utiliser de la cr me solaire ayant un indice de protection IP lev car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil Ces pr cautions s appliquent galement aux enfants Pendant votre traitement par VFEND informez imm diatement votre m decin e si vous prenez un coup de soleil e si une ruption grave ou des cloques apparaissent sur votre peau ou en cas de douleur osseuse Si vous pr sentez des probl mes de peau comme d crits ci dessus votre m decin peut vous adresser un dermatologue qui apr s vous avoir vu en consultation peut d cider qu il est important de vous revoir r guli rement Il existe un faible risque de d velopper un cancer de la peau lors de l utilisation de VFEND sur une longue dur e Votre m decin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang Enfants et adolescents VFEND ne doit pas tre donn aux enfants g s de moins de 2 ans 198 Autres m dicaments et VFEND Informez votre m decin ou votre pharmacien si vous prenez avez r cemment pris ou pourriez prendre tout autre m dicament y compris ceux obtenus sans ordonnance Certains m dicaments pris en m me temps que VFEND peuvent modifier l action de VFEND ou VFEND peut affec
34. Ph nyto ne Cmax 67 Ph nyto ne ASCt 81 Comparativement 200 mg de Voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 34 Voriconazole ASCx 39 L administration concomitante de voriconazole et de ph nyto ne doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru Une surveillance troite des taux plasmatiques de ph nyto ne est recommand e La ph nyto ne peut tre administr e simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e 5 mg kg deux fois par jour par voie intraveineuse ou de 200 mg 400 mg par voie orale deux fois par jour ou de 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubrique 4 2 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Anticoagulants Warfarine 30 mg en dose unique administr avec 300 mg de voriconazole deux fois par jour substrat du CYP2C9 Autres coumarines orales par exemple phenprocoumone ac nocoumarol substrats du CYP2C9 et du CYP344 Le temps de prothrombine a t augment au maximum d environ 2 fois Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d augmenter le temps de prothrom
35. a t d montr e sur Aspergillus spp y compris flavus A fumigatus terreus niger et nidulans Candida spp y compris C albicans C glabrata C krusei C parapsilosis C tropicalis et un nombre limit de C dubliniensis C inconspicua et C guillermondii Scedosporium spp y compris S apiospermum S prolificans et Fusarium spp Les autres infections fongiques trait es souvent avec une r ponse partielle ou compl te voir ci dessous le paragraphe Exp rience Clinique ont inclus des cas isol s d infections Alternaria spp Blastomyces dermatitidis Blastoschizomyces capitatus Cladosporium spp Coccidioides immitis Conidiobolus coronatus Cryptococcus neoformans Exserohilum rostratum Exophiala spinifera Fonsecaea pedrosoi Madurella mycetomatis Paecilomyces lilacinus Penicillium spp y compris P marneffei Phialophora richardsiae Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp y compris les infections T beigelii In vitro l activit du voriconazole a t mise en vidence sur des isolats d Acremonium spp Alternaria spp Bipolaris spp Cladiophialophora spp et Histoplasma capsulatum La plupart des souches taient inhib es des concentrations de voriconazole de l ordre de 0 05 2 ug ml Une activit in vitro a t mise en vidence contre les pathog nes suivants mais la signification clinique de ces r sultats est inconnue Curvularia spp et Sporothrix spp 11
36. alisera les activit s et interventions requises d crites dans le PGR adopt et pr sent dans le Module 1 8 2 de l autorisation de mise sur le march ainsi que toutes actualisations ult rieures adopt es du PGR Un PGR actualis doit tre soumis e la demande de l Agence europ enne des m dicaments e d s lors que le syst me de gestion des risques est modifi notamment en cas de r ception de nouvelles informations pouvant entra ner un changement significatif du profil b n fice risque ou lorsqu une tape importante pharmacovigilance ou minimisation du risque est franchie Lorsque les dates de soumission d un PSUR co ncident avec l actualisation d un PGR les deux documents doivent tre soumis en m me temps 162 Mesures additionnelles de minimisation du risque Brochure de Questions et R ponses destin e aux professionnels de sant concernant la phototoxicit le CEC et l h patotoxicit Informe les professionnels de sant des risques de phototoxicit de CEC et d h patotoxicit associ s l utilisation du voriconazole Fournit aux professionnels de sant les recommandations actuelles concernant la surveillance et la gestion de ces risques Rappelle aux professionnels de sant l utilisation de la Check list qui leur est destin e et l existence de la Carte Patient ainsi que comment obtenir des copies suppl mentaires Check list destin e aux professionnels de sant con
37. ase du VIH p ex saquinavir amprenavir et nelfinavir substrats et inhibiteurs du CYP344 N a pas t cliniquement tudi Des tudes in vitro ont montr que le voriconazole pouvait inhiber le m tabolisme des inhibiteurs de la prot ase du VIH et que le m tabolisme du voriconazole pouvait tre inhib par les inhibiteurs de la prot ase du VIH Une surveillance troite des signes de toxicit m dicamenteuse et ou de perte d efficacit et un ajustement de la dose peuvent tre n cessaires Inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse INNTI p ex delavirdine n virapine substrats du CYP3A4 inducteurs ou inhibiteurs du CYP450 N a pas t cliniquement tudi Des tudes in vitro ont montr que le m tabolisme du voriconazole pouvait tre inhib par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber le m tabolisme des INNTI Les r sultats de l effet de l favirenz sur le voriconazole sugg rent que le m tabolisme du voriconazole pourrait tre induit par les INNTI Une surveillance troite des signes de toxicit m dicamenteuse et ou de perte d efficacit et un ajustement de la dose peuvent tre n cessaires 110 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Cim tidine 400 mg deux fois par jour inhibiteur non
38. canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Statines p ex lovastatine substrats du CYP344 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes cliniques le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont m tabolis es par le CYP3A4 et qui pourraient entra ner une rhabdomyolyse Une r duction de la posologie des statines doit tre envisag e Sulfonylur es p ex tolbutamide glipizide glyburide substrats du CYP2C9 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylur es et donc de provoquer une hypoglyc mie Une surveillance troite de la glyc mie est recommand e Une r duction de la posologie des sulfonylur es doit tre envisag e Alcalo des de la pervenche p ex vincristine et vinblastine substrats du CYP344 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des alcalo des de la pervenche et provoquer une neurotoxicit Une r duction de la posologie des alcalo des de la pervenche doit tre envisag e Autres inhibiteurs de la prot ase du VIH p ex saquinavir amprenavir et nelfinavir substrats et inhibiteurs du CYP344 N a pas t cliniquement
39. cautions particuli res de conservation Pour les conditions de conservation apr s la reconstitution du m dicament voir rubrique 6 3 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Flacon usage unique en verre transparent de type 1 de 30 ml ferm par un bouchon en caoutchouc et par un capuchon en aluminium scell d une bande plastique 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation Tout m dicament non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur La poudre est reconstitu e l aide de 19 ml d eau pour pr parations injectables ou de 19 ml de chlorure de sodium pour perfusion 9 mg ml 0 9 fournissant un volume total utilisable de 20 ml d une solution limpide 10 mg ml de voriconazole Jeter le flacon de VFEND si le vide n aspire pas le diluant dans le flacon Il est recommand d utiliser une seringue standard de 20 ml non automatique pour tre s r que la quantit exacte 19 0 ml d eau pour pr parations injectables ou de chlorure de sodium pour perfusion 9 mg ml 0 9 est d livr e Ce m dicament est seulement usage unique et la solution non utilis e doit tre limin e N utiliser la solution que si elle est transparente et d pourvue de particules Pour l administration ajouter ensuite le volume n cessaire de solution diluer reconstitu e une solution de perfusion compatible voir liste ci dessous pour obtenir la solution
40. e peut tre dilu e avec Solution pour perfusion 9 mg ml 0 9 de chlorure de sodium Solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse Solution 5 de glucose et solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse Solution 5 de glucose et 0 45 de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse Solution 5 de glucose pour perfusion intraveineuse Solution 5 de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse Solution 0 45 de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse Solution 5 de glucose et 0 9 de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse La compatibilit du voriconazole avec des solvants de dilution autres que ceux d crits ci dessus ou la rubrique 6 2 est inconnue 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume Uni 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 02 212 025 94 9 DATE DE PREMI RE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premiere autorisation 21 mars 2002 Date de renouvellement de l autorisation 21 f vrier 2012 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 95 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion
41. e une candid mie autre type d infection fongique due Candida sp chez les patients non neutrop niques patients n ayant pas de taux anormalement bas de globules blancs dans le sang des infections invasives graves Candida sp quand le champignon est r sistant au fluconazole autre m dicament antifongique e des infections fongiques graves Scedosporium sp ou Fusarium sp 2 esp ces diff rentes de champignons VFEND est destin aux patients atteints d infections fongiques s aggravant et pouvant menacer le pronostic vital Pr vention des infections fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse haut risque Ce produit doit tre utilis exclusivement sous surveillance m dicale 2 Quelles sont les informations conna tre avant de prendre VFEND N utilisez jamais VFEND Si vous tes allergique au voriconazole ou au sulfobutyle ther b ta cyclodextrine de sodium mentionn s dans la rubrique 6 197 Il est extr mement important d avertir votre m decin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris tout autre m dicament m me obtenu sans ordonnance ou des m dicaments base de plantes Les m dicaments suivants ne doivent en aucun cas tre pris pendant votre traitement par VFEND Terf nadine utilis pour traiter l allergie Ast mizole utilis pour traiter l allergie Cisapride utilis pour les probl mes d estomac Pimozide utilis pour traiter certai
42. es tendues Naus es vomissements diarrh e Maux de t te Gonflement des extr mit s Douleurs l estomac Difficult s respirer Effets ind sirables fr quents peuvent toucher jusqu 1 personne sur 10 Syndrome pseudo grippal irritation et inflammation du tractus gastro intestinal inflammation des sinus inflammation des gencives frissons faiblesse Diminution de certains types de globules rouges ou blancs diminution du nombre des cellules sanguines appel es plaquettes qui permettent la coagulation du sang R action allergique ou r ponse immunitaire exag r e Faible taux de sucre dans le sang faible taux de potassium dans le sang faible taux de sodium dans le sang Anxi t d pression confusion agitation incapacit trouver le sommeil hallucinations Crises d pilepsie tremblements ou mouvements musculaires incontr l s picotements ou sensations anormales sur la peau augmentation du tonus musculaire somnolence sensations vertigineuses Saignement dans les yeux Troubles du rythme cardiaque incluant des battements de c ur tr s rapides ou tr s lents syncope Pression art rielle basse phl bite formation de caillots sanguins dans les veines Difficult respirer douleur dans la poitrine gonflement du visage accumulation de liquide dans les poumons Constipation indigestion inflammation des l vres Jaunisse inflammation du foie rougeur de la peau ruptions cutan es pouvant c
43. es limit es sur la s curit de VFEND chez les patients pr sentant des valeurs anormales des tests de la fonction h patique aspartate aminotransf rase ASAT alanine aminotransf rase ALAT phosphatase alcaline PAL ou bilirubine totale gt 5 fois la limite sup rieure de la normale Le voriconazole a t associ des l vations des r sultats des tests de la fonction h patique et des signes cliniques de l sions h patiques comme l ict re et doit tre utilis chez les patients atteints d une insuffisance h patique s v re seulement si les b n fices attendus sont sup rieurs aux risques encourus Les patients atteints d une insuffisance h patique grave doivent tre troitement surveill s en raison de la toxicit du m dicament voir rubrique 4 8 Population p diatrique La s curit et l efficacit de VFEND chez les enfants de moins de 2 ans n ont pas t tablies Les donn es actuellement disponibles sont d crites aux rubriques 4 8 et 5 1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut tre donn e Mode d administration Les comprim s pellicul s de VFEND doivent tre pris au moins une heure avant ou une heure apr s un repas 4 3 Contre indications Hypersensibilit la substance active ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4 la terf nadine l ast mizole le cisapride le pimozide ou la quini
44. fices attendus sont sup rieurs aux risques encourus Les patients atteints d une insuffisance h patique grave doivent tre troitement surveill s en raison de la toxicit du m dicament voir rubrique 4 8 Population p diatrique La s curit et l efficacit de VFEND chez les enfants de moins de 2 ans n ont pas t tablies Les donn es actuellement disponibles sont d crites aux rubriques 4 8 et 5 1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut tre donn e Mode d administration VFEND doit tre reconstitu et dilu voir rubrique 6 6 avant d tre administr en perfusion intraveineuse Ne pas injecter en bolus 4 3 Contre indications Hypersensibilit la substance active ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4 la terf nadine l ast mizole le cisapride le pimozide ou la quinidine car une l vation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner un allongement de l intervalle QTc et de rares pisodes de torsades de pointes voir rubrique 4 5 Administration concomitante avec la rifampicine la carbamaz pine ou le ph nobarbital car ces m dicaments sont susceptibles de diminuer de mani re significative les concentrations plasmatiques de voriconazole voir rubrique 4 5 L administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d favirenz sup rieures ou gale
45. glabrata et C krusei toutes pr sentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices CMI au voriconazole inf rieures 1 mg L Cependant l activit in vitro du voriconazole sur les esp ces de Candida n est pas uniforme Pour C glabrata particuli rement les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus lev es pour les isolats r sistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole Il est donc fortement recommand d identifier l esp ce de Candida Si un test de sensibilit l antifongique est disponible les r sultats des CMI peuvent tre interpr t s en utilisant les valeurs critiques tablies par l EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing 54 Valeurs critiques EUCAST Esp ces de Candida CMI critiques mg L lt S Sensible gt R R sistant autres Candida app Donn es insuffisantes 1 Les souches avec des valeurs de CMI au dessus de la valeur critique de sensibilit S sont rares ou non encore report es L identification et les tests de sensibilit microbiologique sur de telles souches doivent tre r p t s et si le r sultat est confirm la souche doit tre envoy e un laboratoire de r f rence Dans les tudes cliniques la r ponse au voriconazole chez les patients pr sentant des infections C glabrata tait inf rieure de 21 par rapport aux infections C albicans C parapsilosis and C tropicalis Des donn es in vitr
46. jour inhibiteur et substrat du CYP34A4 Indinavir Cmax z3 Indinavir ABT Voriconazole Cmax Voriconazole AHC Aucune adaptation posologique 47 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Antibiotiques du groupe des macrolides Erythromycine 1 g deux fois par jour inhibiteur du CYP3A4 Azithromycine 500 mg une fois par jour Voriconazole Cmax et ASCT Voriconazole Cmax et ASCT L effet du voriconazole sur l rythromycine ou l azithromycine n est pas connu Aucune adaptation posologique Acide mycoph nolique dose unique de 1 g substrat de l UDP glucuronyl transf rase Acide mycoph nolique Cmax Acide mycoph nolique ASC Aucune adaptation posologique Prednisolone dose unique de 60 mg substrat du CYP34A4 Prednisolone Cmax T 11 Prednisolone ASC T 34 Aucune adaptation posologique Ranitidine 150 mg deux fois par jour augmente le pH gastrique Voriconazole Cmax et ASCT Aucune adaptation posologique 4 6 F condit grossesse et allaitement Grossesse Il n existe pas de donn es pertinentes disponibles sur l utilisation de VFEND chez la femme enceinte Les tudes effectu es chez l animal ont mis en vidence une toxicit sur la reproduction voir rubrique 5 3 Le risque poten
47. l g re ils n ont que rarement entra n un arr t du traitement et n taient pas associ s des s quelles long terme Les troubles visuels peuvent tre dus des concentrations plasmatiques et ou des doses plus lev es Le mode d action est inconnu bien que le site d action se trouve vraisemblablement dans la r tine Au cours d une tude chez des volontaires sains portant sur l effet du voriconazole sur la fonction r tinienne le voriconazole a entra n une diminution de l amplitude de l onde de l lectror tinogramme ERG L ERG mesure les courants lectriques dans la r tine Les modifications de ERG n ont pas progress pendant les 29 jours de traitement et ont t compl tement r versibles l arr t du voriconazole Des cas d effets ind sirables visuels prolong s ont t rapport s lors de l utilisation apr s commercialisation voir rubrique 4 4 R actions dermatologiques Les r actions dermatologiques taient fr quentes chez les patients trait s par voriconazole dans les essais cliniques Toutefois ces patients souffraient d affections sous jacentes graves et recevaient de nombreux m dicaments simultan ment La plupart de ces ruptions taient d intensit l g re mod r e Dans de rares cas des r actions cutan es graves ont t observ es sous VFEND y compris syndrome de Stevens Johnson rythrodermie bulleuse avec pidermolyse et ryth me polymorphe
48. latimis Croscarmellose de sodium Povidone St arate de magn sium Pelliculage Hypromellose Dioxyde de titane E171 Lactose monohydrat Triac tate de glyc rol 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation 3 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation Ce m dicament ne n cessite pas de pr cautions particuli res de conservation 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Conditionnements primaires pour comprim s en poly thyl ne haute densit contenant 2 30 ou 100 comprim s pellicul s Emballages pr form s en PVC Aluminium en bo tes de 2 10 14 20 28 30 50 56 ou 100 comprim s pellicul s Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 31 6 6 Pr cautions particuli res d limination Pas d exigences particuli res 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume Uni 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 02 212 001 012 9 DATE DE PREMI RE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 21 mars 2002 Date de dernier renouvellement 21 f vrier 2012 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 32 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 200 mg com
49. nia S R L Tel 40 0 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer podru nica za svetovanje s podro ja farmacevtske dejavnosti Ljubljana Tel 386 0 1 52 11 400 Slovensk republika Pfizer Luxembourg SARL organiza n zlo ka Tel 421 2 3355 5500 Suomi Finland Pfizer Oy Puh Tel 358 0 9 43 00 40 234 K rpos Sverige Pfizer EAAA Z AE Cyprus Branch Pfizer AB Tn 357 22 817690 Tel 46 0 8 5505 2000 Latvija United Kingdom Pfizer Luxembourg SARL Pfizer Limited Fili le Latvij Tel 44 0 1304 616161 Tel 371 670 35 775 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est MM A AAA Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 235
50. patique en particulier de l ASAT et de l ALAT au d but du traitement par VFEND et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement La dur e du traitement doit tre aussi courte que possible Cependant si apr s valuation du rapport b n fice risque le traitement est poursuivi voir rubrique 4 2 la fr quence de la surveillance pourra tre diminu e une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction h patique n est observ e En cas d l vation significative des tests de la fonction h patique le traitement par VFEND doit tre interrompu moins que l valuation m dicale du rapport b n fice risque du traitement ne justifie sa poursuite La surveillance de la fonction h patique doit tre effectu e chez les enfants et les adultes Effets ind sirables visuels Des cas d effets ind sirables visuels prolong s ont t rapport s incluant une vision trouble une n vrite optique et un d me papillaire voir rubrique 4 8 Effets ind sirables r naux Des cas d insuffisance r nale aigu ont t observ s chez des patients atteints de pathologies graves trait s par VFEND Les patients sous voriconazole sont susceptibles d tre trait s simultan ment par des m dicaments n phrotoxiques et de pr senter des affections concomitantes pouvant conduire une alt ration de la fonction r nale voir rubrique 4 8 Surveillance de la fonction r nale Les patients do
51. res sont survenus lors du traitement par voriconazole y compris h patite clinique cholestase et insuffisance h patique fulminante incluant des d c s Les cas de r actions h patiques ont t observ s principalement chez des patients pr sentant d autres affections sous jacentes graves principalement h mopathies malignes Des r actions h patiques transitoires comme des h patites et des ict res sont survenues chez des patients ne pr sentant pas d autre facteur de risque identifiable Les troubles h patiques ont g n ralement t r versibles l arr t du traitement voir rubrique 4 8 134 Surveillance de la fonction h patique Il convient de surveiller troitement l apparition d une toxicit h patique chez les patients recevant VFEND La prise en charge des patients doit inclure une valuation en laboratoire de la fonction h patique en particulier de l ASAT et de l ALAT au d but du traitement par VFEND et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement La dur e du traitement doit tre aussi courte que possible Cependant si apr s valuation du rapport b n fice risque le traitement est poursuivi voir rubrique 4 2 la fr quence de la surveillance pourra tre diminu e une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction h patique n est observ e En cas d l vation significative des tests de la fonction h patique le traitement par VFEND doit tre i
52. tudi Des tudes in vitro ont montr que le voriconazole pouvait inhiber le m tabolisme des inhibiteurs de la prot ase du VIH et que le m tabolisme du voriconazole pouvait tre inhib par les inhibiteurs de la prot ase du VIH Une surveillance troite des signes de toxicit m dicamenteuse et ou de perte d efficacit et un ajustement de la dose peuvent tre n cessaires Inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse INNTI p ex delavirdine n virapine substrats du CYP3A4 inducteurs ou inhibiteurs du CYP450 N a pas t cliniquement tudi Des tudes in vitro ont montr que le m tabolisme du voriconazole pouvait tre imhib par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber le m tabolisme des INNTI Les r sultats de l effet de l favirenz sur le voriconazole sugg rent que le m tabolisme du voriconazole pourrait tre induit par les INNTI Une surveillance troite des signes de toxicit m dicamenteuse et ou de perte d efficacit et un ajustement de la dose peuvent tre n cessaires Cim tidine 400 mg deux fois Voriconazole Cmax T 18 Aucune adaptation posologique par jour Voriconazole ASCt 23 inhibiteur non sp cifique du CYP450 et augmente le pH gastrique Digoxine 0 25 mg une fois par Digoxine Cmax 23 Aucune adaptation posologique jour Digoxine ASCTt substrat de la glycoprot ine P Indinavir 800 mg trois fois par
53. une sc dosporiose les deux tant des rechutes d une pr c dente IFI et une zygomycose Le taux de survie tait de 80 0 32 40 au jour 180 et de 70 0 28 40 un an Dur e du traitement Dans les essais cliniques 705 patients ont re u du voriconazole pendant plus de 12 semaines 164 patients ont re u du voriconazole pendant plus de 6 mois Population p diatrique Soixante et un enfants g s de 9 mois 15 ans pr sentant une infection fongique invasive av r e ou probable ont t trait s par voriconazole Cette population incluait 34 patients g s de 2 ans moins de 12 ans et 20 patients g s de 12 15 ans La majorit 57 61 n avait pas r pondu aux traitements antifongiques administr s ant rieurement Les essais cliniques incluaient 5 patients g s de 12 15 ans les autres patients ont re u du voriconazole dans le cadre d un usage compassionnel Les maladies sous jacentes de ces patients comprenaient des 27 h mopathies malignes 27 patients et la granulomatose familiale chronique 14 patients L infection fongique la plus fr quemment trait e tait l aspergillose 43 61 70 Etudes cliniques portant sur l intervalle QTc Une tude en cross over contr l e contre placebo randomis e dose unique destin e valuer l effet sur l intervalle QTc a t conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de k toconazole Les allongement
54. valuation attentive du rapport b n fice risque Les m decins doivent par cons quent envisager la n cessit de limiter l exposition VFEND voir rubriques 4 2 et 5 1 Les v nements ind sirables s v res suivants ont t signal s lors d un traitement long terme par VFEND Des cas de carcinomes pidermo des cutan s CEC ont t rapport s chez des patients certains d entre eux avaient rapport des r actions phototoxiques auparavant En cas de survenue de r actions phototoxiques un avis pluridisciplinaire doit tre demand et le patient doit tre adress un dermatologue L arr t de VFEND et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s Un bilan dermatologique doit tre pratiqu de fa on syst matique et r guli re si le traitement par 38 VFEND est poursuivi malgr l apparition de l sions associ es une phototoxicit afin de permettre le d pistage et la prise en charge pr coces de l sions pr canc reuses VFEND doit tre arr t en pr sence de l sions cutan es pr canc reuses ou d un carcinome pidermo de de la peau Des cas de p riostite non infectieuse avec l vation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont t rapport s chez des patients transplant s Si un patient d veloppe une douleur du squelette et pr sente des clich s radiologiques compatibles avec une p riostite l arr t de VFEND doit tre envisag apr s avis pluri
55. vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru La dose d entretien du voriconazole peut tre augment e 5 mg kg par voie intraveineuse deux fois par jour ou de 200 mg 350 mg par voie orale deux fois par jour 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubrique 4 2 Une surveillance troite de la num ration globulaire compl te et des effets ind sirables li s la rifabutine p ex uv ite est recommand e en cas d administration concomitante de rifabutine et de voriconazole Rifampicine 600 mg une fois par jour puissant inducteur du CYP450 Voriconazole Cmax 493 Voriconazole ASCt 96 Contre indiqu voir rubrique 4 3 Ritonavir inhibiteur de la prot ase puissant inducteur du CYP450 substrat et inhibiteur du CYP344 Dose lev e 400 mg deux fois par jour Dose faible 100 mg deux fois par jour Ritonavir Cmax and ASCT Voriconazole Cmax de 66 Voriconazole ASC 82 Ritonavir Cmax 425 Ritonavir ASCx 413 Voriconazole Cmax de 24 Voriconazole ASCr 4 39 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir dose lev e 400 mg et plus deux fois par jour est contre indiqu e voir rubrique 4 3 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir faible dose 100 mg deux fois par jour doit tre vit e sauf si une valuation du rapport b n fice ri
56. y compris les infections T beigelii In vitro l activit du voriconazole a t mise en vidence sur des isolats d Acremonium spp Alternaria spp Bipolaris spp Cladiophialophora spp et Histoplasma capsulatum La plupart des souches taient inhib es des concentrations de voriconazole de l ordre de 0 05 2 ug ml Une activit in vitro a t mise en vidence contre les pathog nes suivants mais la signification clinique de ces r sultats est inconnue Curvularia spp et Sporothrix spp Valeurs critiques Des chantillons doivent tre obtenus pour culture fongique et d autres tests de laboratoire appropri s s rologie histopathologie avant de d buter le traitement afin d isoler et d identifier les micro organismes responsables Le traitement peut commencer avant que les r sultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus Toutefois d s que ces r sultats sont disponibles le traitement anti infectieux doit tre modifi en cons quence si n cessaire Les esp ces les plus fr quemment responsables d infections chez l homme sont C albicans C parapsilosis C tropicalis C glabrata et C krusei toutes pr sentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices CMI au voriconazole inf rieures 1 mg L Cependant l activit in vitro du voriconazole sur les esp ces de Candida n est pas uniforme Pour C glabrata particuli rement les CMI au voriconazole sont pro
57. 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 200 mg poudre pour solution pour perfusion 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole Apr s reconstitution chaque ml contient 10 mg de voriconazole Apr s reconstitution une dilution suppl mentaire est n cessaire avant administration Excipient effet notoire chaque flacon contient 217 6 mg de sodium Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour solution pour perfusion Poudre blanche lyophilis e A DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Le voriconazole est un antifongique triazol large spectre et est indiqu chez les adultes et les enfants g s de 2 ans et plus dans les indications suivantes Traitement des aspergilloses invasives Traitement des candid mies chez les patients non neutrop niques Traitement des infections invasives graves Candida y compris C krusei r sistant au fluconazole Traitement des infections fongiques graves Scedosporium spp ou Fusarium spp VFEND doit tre principalement administr aux patients atteints d infections volutives pouvant menacer le pronostic vital Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d une allogreffe de cellules souches h matopo tiques GCSH haut risque 4 2 Posologie et mode d administration Posologie Les perturbations lectrolytiques telles qu une hypokali mi
58. 100 jours 121 54 0 96 39 8 15 4 6 6 0 0006 24 2 Prophylaxie par le m dicament 120 53 6 94 39 0 14 6 5 6 23 5 0 0015 l tude pendant au moins 100 jours Survie 180 jours 184 82 1 197 81 7 0 4 6 6 7 4 0 9107 IFI prouv e ou probable 3 1 3 5 2 1 0 7 3 1 1 6 0 5390 d velopp e jusqu au jour 180 IFI prouv e ou probable 2 0 9 4 1 7 0 8 2 8 1 3 0 4589 d velopp e jusqu au jour 100 IFI prouv e ou probable 0 3 1 2 1 2 2 6 0 2 0 0813 Crit re principal de l tude Diff rence de proportions IC 95 et valeurs p obtenues apr s ajustement pour la randomisation Les taux d IFI apparues jusqu au Jour 180 et le crit re principal de l tude c est dire le Succ s de la prophylaxie 180 jours pour les patients pr sentant une LAM ou sous conditionnement my loablatif respectivement sont pr sent s dans le tableau ci dessous LAM Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de proportions et N 98 ON 109 intervalle de confiance IC 95 Taux d IFI apparues Jour 1 1 0 2 1 8 0 8 4 0 2 4 180 Succ s 180 jours 55 56 1 45 41 3 14 7 1 7 27 7 57 Crit re principal de l tude Avec une marge de 5 la non inf riorit est d montr e Diff rence de proportions IC 95
59. 2 1 0 7 3 1 1 6 0 5390 d velopp e jusqu au jour 180 IFI prouv e ou probable 2 0 9 4 1 7 0 8 2 8 1 3 0 4589 d velopp e jusqu au jour 100 IFI prouv e ou probable 0 3 1 2 1 2 2 6 0 2 0 0813 Crit re principal de l tude Diff rence de proportions IC 95 et valeurs p obtenues apr s ajustement pour la randomisation Les taux d IFI apparues jusqu au Jour 180 et le crit re principal de l tude c est dire le Succ s de la prophylaxie 180 jours pour les patients pr sentant une LAM ou sous conditionnement my loablatif respectivement sont pr sent s dans le tableau ci dessous LAM Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de proportions et N 98 ON 109 intervalle de confiance IC 95 Taux d IFI apparues Jour 1 1 0 2 1 8 0 8 4 0 2 4 180 154 Succ s 180 jours 55 56 1 45 41 3 14 7 1 7 27 7 Crit re principal de l tude Avec une marge de 5 la non inf riorit est d montr e Diff rence de proportions IC 95 obtenus apr s ajustement pour la randomisation Conditionnement my loablatif Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de proportions et ON 125 N 143 intervalle de confiance IC 95 Taux d IFI apparues Jour 2 1 6 3 2 1 0 5 3 7 2 7
60. 3 une infection diss min e Quatre autres patients pr sentant une fusariose avaient une infection caus e par plusieurs micro organismes Chez 2 d entre eux le traitement a permis une issue favorable La plupart des patients trait s par voriconazole contre les infections rares d crites ci dessus s taient montr s intol rants ou r fractaires au traitement antifongique ant rieur Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives Efficacit chez les receveurs d une GCSH sans ant c dents d IFI probable ou prouv e Le voriconazole a t compar l itraconazole en prophylaxie primaire dans une tude multicentrique comparative men e en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d une GCSH allog nique sans ant c dents d IFI prouv e ou probable Le Succ s tait d fini comme la capacit poursuivre la prophylaxie par le m dicament de l tude pendant 100 jours apr s la GCSH sans interruption de plus de 14 jours et la survie sans IFI prouv e ou probable pendant 180 jours apr s la GCSH Le groupe en intention de traiter modifi e IT Tm incluait 465 receveurs d une GCSH allog nique dont 45 de patients pr sentant une LAM Sur l ensemble des patients 58 avaient re u un conditionnement my loablatif La prophylaxie par le m dicament de l tude a t d marr e imm diatement apr s la GCSH 224 patients ont re u du voriconazole et 241 de l itraconazole La dur e
61. C krusei toutes pr sentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices CMI au voriconazole inf rieures 1 mg L Cependant l activit in vitro du voriconazole sur les esp ces de Candida n est pas uniforme Pour C glabrata particuli rement les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus lev es pour les isolats r sistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole Il est donc fortement recommand d identifier l esp ce de Candida Si un test de sensibilit l antifongique est disponible 23 les r sultats des CMI peuvent tre interpr t s en utilisant les valeurs critiques tablies par l EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Valeurs critiques EUCAST Esp ces de Candida CMI critiques mg L lt S Sensible gt R R sistant autres Candida app Donn es insuffisantes 1 Les souches avec des valeurs de CMI au dessus de la valeur critique de sensibilit S sont rares ou non encore report es L identification et les tests de sensibilit microbiologique sur de telles souches doivent tre r p t s et si le r sultat est confirm la souche doit tre envoy e un laboratoire de r f rence Dans les tudes cliniques la r ponse au voriconazole chez les patients pr sentant des infections C glabrata tait inf rieure de 21 par rapport aux infections C albicans C parapsilosis and C tropicalis Des donn es in vitro ont montr
62. Hypericum perforatum contenu dans des pr parations base de plantes Avertissements et pr cautions Adressez vous votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re avant de prendre VFEND e si vous avez d j eu une r action allergique d autres m dicaments azol s e si vous souffrez ou avez souffert d une maladie du foie Si c est le cas le m decin pourrait vous prescrire une dose plus faible de VFEND Votre m decin doit aussi surveiller le fonctionnement de votre foie pendant votre traitement par VFEND en pratiquant des analyses de sang e si vous avez une cardiomyopathie maladie du muscle cardiaque des battements de c ur irr guliers un rythme du c ur ralenti ou une anomalie d tect e l lectrocardiogramme ECG appel e Syndrome du QTc Long Vous devez viter toute exposition au soleil pendant votre traitement Il est important de prot ger les zones de votre corps expos es au soleil et d utiliser de la cr me solaire ayant un indice de protection IP lev car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil Ces pr cautions s appliquent galement aux enfants Pendant votre traitement par VFEND informez imm diatement votre m decin e si vous prenez un coup de soleil e si une ruption grave ou des cloques apparaissent sur votre peau ou en cas de douleur osseuse Si vous pr sentez des probl mes de peau comme d crits ci dessus votre m decin peut vous adresse
63. Hypericum perforatum voir rubrique 4 5 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Hypersensibilit Il convient d tre prudent en cas d administration de VFEND chez des patients ayant pr sent des r actions d hypersensibilit d autres azol s voir aussi rubrique 4 8 Dur e du traitement La dur e du traitement avec la forme intraveineuse ne devra pas d passer 6 mois voir rubrique 5 3 Syst me cardiovasculaire Le voriconazole a t associ un allongement de l intervalle QTc De rares cas de torsades de pointes ont t rapport s chez des patients trait s par voriconazole pr sentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des ant c dents de chimioth rapie cardiotoxique de cardiomyopathie d hypokali mie et la prise de m dicaments concomitants Le voriconazole doit tre administr avec prudence chez les patients pr sentant des conditions potentiellement pro arythmog nes telles que Allongement du QTc cong nital ou acquis Cardiomyopathie en particulier en pr sence d une insuffisance cardiaque Bradycardie sinusale Pr sence d arythmie symptomatique M dicament concomitant connu pour allonger l intervalle QTc Les perturbations lectrolytiques telles qu une hypokali mie une hypomagn s mie et une hypocalc mie doivent tre surveill es et corrig es si n cessaire avant le d but et au cours du traitement par voriconazole voir rubrique 4 2
64. Tel 421 2 3355 5500 Suomi Finland Pfizer Oy Puh Tel 358 0 9 43 00 40 Sverige Pfizer AB Tel 46 0 8 5505 2000 United Kingdom Pfizer Limited Tel 44 0 1304 616161 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est MM AA AA Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 218 Les informations suivantes sont seulement destin es au m decin ou au professionnel m dical Volumes requis de solution diluer VFEND 10 mg ml Volume de solution diluer VFEND 10 mg ml requis pour Poids Dose Dose Dose Dose Dose kg de 3 mg kg de 4 mg kg de 6 mg kg de 8 mg kg de 9 mg kg nombre de nombre de nombre de nombre de nombre de flacons flacons flacons flacons flacons 10 4 0 ml 1 8 0 ml 1 9 0 ml 1 15 6 0 ml 1 12 0 ml 1 13 5 ml 1 20 8 0 ml 1 16 0 ml 1 18 0 ml 1 25 10 0 ml 1 20 0 ml 1 22 5 ml 2 30 9 0 ml 1 12 0 ml 1 18 0 ml 1 24 0 ml 2 27 0 ml 2 35 10 5 ml 1 14 0 ml 1 21 0 ml 2 28 0 ml 2 31 5 ml 2 40 12 0 ml 1 16 0 ml 1 24 0 ml 2 32 0ml 2 36 0 ml 2 45 13 5 ml 1 18 0 ml 1 27 0 ml 2 36 0 ml 2 40 5 ml 3 50 15 0 ml 1 20 0 ml 1 30 0 ml 2 40 0 ml 2 45 0 ml 3 55 16 5 ml 1 22 0 ml 2 33 0 ml 2 44 0 ml 3 49 5 ml 3 60 18 0 ml 1 24 0 ml 2 36 0
65. Une tude a valu chez des volontaires sains l effet sur l intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu 4 fois la dose journali re usuelle Aucun patient n a pr sent d intervalle d passant la valeur seuil de 500 msec valeur pouvant tre cliniquement significative voir rubrique 5 1 100 R actions li es la perfusion Des r actions li es la perfusion principalement flush et naus es ont t observ es lors de l administration de voriconazole par voie intraveineuse En fonction de la s v rit des sympt mes l arr t du traitement pourra tre envisag voir rubrique 4 8 Toxicit h patique Au cours des essais cliniques des cas peu fr quents de r actions h patiques s v res sont survenus lors du traitement par voriconazole y compris h patite clinique cholestase et insuffisance h patique fulminante incluant des d c s Les cas de r actions h patiques ont t observ s principalement chez des patients pr sentant d autres affections sous jacentes graves principalement h mopathies malignes Des r actions h patiques transitoires comme des h patites et des ict res sont survenues chez des patients ne pr sentant pas d autre facteur de risque identifiable Les troubles h patiques ont g n ralement t r versibles l arr t du traitement voir rubrique 4 8 Surveillance de la fonction h patique Il convient de surveiller troitement l apparition d
66. adaptation posologique n a t effectu e en fonction de l ge L existence d un rapport entre les concentrations plasmatiques et l ge a t montr e La tol rance tait semblable chez les patients g s et jeunes Par cons quent aucune adaptation de la posologie n est n cessaire chez les patients g s voir rubrique 4 2 Population p diatrique Les doses recommand es chez les enfants et les adolescents sont bas es sur les r sultats d une analyse pharmacocin tique de population r alis e chez 112 enfants immunod prim s g s de 2 moins de 12 ans et 26 adolescents immunod prim s g s de 12 moins de 17 ans Des doses intraveineuses r p t es de 3 4 6 7 et 8 mg kg deux fois par jour et les doses orales r p t es utilisant la poudre pour suspension buvable de 4 mg kg 6 mg kg et 200 mg deux fois par jour taient tudi es dans 3 tudes phamacocin tiques p diatriques Les doses de charge intraveineuses de 6 mg kg IV deux fois par jour le jour 1 suivies d une dose intraveineuse de 4 mg kg deux fois par jour et 300 mg en comprim s pellicul s deux fois par jour par voie orale taient tudi es dans une tude pharmacocin tique chez des adolescents La variabilit inter individuelle observ e chez les enfants tait plus importante en comparaison aux adultes Une comparaison des donn es pharmacocin tiques des populations p diatrique et adulte a montr que l exposition totale pr vue
67. adressera peut tre un dermatologue qui apr s la consultation pourra d cider qu il est important pour vous ou votre enfant d tre suivi r guli rement Si l un de ces effets ind sirables persiste ou devient g nant informez en votre m decin D claration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Vous pouvez galement d clarer les effets ind sirables directement via le syst me national de d claration d crit en Annexe V En signalant les effets ind sirables vous contribuez fournir davantage d informations sur la s curit du m dicament 5 Comment conserver VFEND Tenir ce m dicament hors de la vue et de la port e des enfants N utilisez pas ce m dicament apr s la date de p remption indiqu e sur l tiquette La date de p remption fait r f rence au dernier jour de ce mois Une fois reconstitu VFEND doit tre utilis imm diatement Si n cessaire VFEND peut n anmoins tre conserv jusqu 24 heures entre 2 C et 8 C au r frig rateur VFEND reconstitu doit tre dilu avec une solution pour perfusion compatible voir la fin de cette notice pour plus d informations Ne jetez aucun m dicament au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien d
68. augment e 400 mg deux fois par jour et la dose d favirenz est diminu e 300 mg une fois par jour Lorsque le traitement par voriconazole est arr t la dose initiale d favirenz doit tre r tablie voir rubriques 4 2 et 4 4 Alcalo des de l ergot de seigle par exemple ergotamine et dihydroergotamine substrats du CYP3A4 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des alcalo des de l ergot de seigle et d entra ner de l ergotisme Contre indiqu voir rubrique 4 3 105 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Rifabutine linducteur puissant du CYP450 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 350 mg de voriconazole deux fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax 469 Voriconazole ASCt 78 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax de 4 Voriconazole ASCt 32 Rifabutine Cmax T 195 Rifabutine ASCt 331 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 104 Voriconazole ASCt 87 L administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit tre
69. autres m dicaments et autres formes d interactions Le voriconazole est m tabolis par les isoenzymes CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activit Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou r duire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances m tabolis es par ces isoenzymes du CYP450 Sauf sp cification contraire toutes les tudes d interaction ont t conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin apr s administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu l obtention de l tat d quilibre des concentrations plasmatiques Ces r sultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d administration Le voriconazole doit tre administr avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l intervalle QTc L administration concomitante est contre indiqu e lorsqu il existe galement un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances m tabolis es par les isoenzymes du CYP3A4 certains antihistaminiques la quinidine le cisapride le pimozide voir ci dessous et rubrique 4 3 Tableau des interactions Les interactions entre le voriconazole et d autres m dicaments sont mentionn es dans le tableau ci dessous La direc
70. aux opiac s peut tre n cessaire voir rubrique 4 5 Fluconazole inhibiteur du CYP2C9 CYP2C19 et du CYP3A4 L administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entra n une augmentation significative de la Cmax et de l ASC du voriconazole chez des sujets sains La r duction de la dose et ou de la fr quence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d liminer cet effet n a pas t tablie Une surveillance des effets ind sirables associ s au voriconazole est recommand e lorsque le voriconazole est administr la suite du fluconazole voir rubrique 4 5 VFEND poudre pour suspension buvable contient du saccharose et ne doit pas tre administr aux patients pr sentant de rares troubles h r ditaires d intol rance au fructose un d ficit en sucrase isomaltase ou une malabsorption du glucose galactose 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Le voriconazole est m tabolis par les isoenzymes CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activit Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou r duire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances m tabolis es par ces isoenzymes du CYP450 Sauf sp cification contraire toutes les tudes d interaction ont t conduites chez des sujets
71. chronique s v re Child Pugh C On ne dispose que de donn es limit es sur la s curit de VFEND chez les patients pr sentant des valeurs anormales des tests de la fonction h patique aspartate aminotransf rase ASAT alanine aminotransf rase ALAT phosphatase alcaline PAL ou bilirubine totale gt 5 fois la limite sup rieure de la normale Le voriconazole a t associ des l vations des r sultats des tests de la fonction h patique et des signes cliniques de l sions h patiques comme l ict re et doit tre utilis chez les patients atteints d une insuffisance h patique s v re seulement si les b n fices attendus sont sup rieurs aux risques encourus Les patients atteints d une insuffisance h patique grave doivent tre troitement surveill s en raison de la toxicit du m dicament voir rubrique 4 8 Population p diatrique La s curit et l efficacit de VFEND chez les enfants de moins de 2 ans n ont pas t tablies Les donn es actuellement disponibles sont d crites aux rubriques 4 8 et 5 1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut tre donn e Mode d administration Les comprim s pellicul s de VFEND doivent tre pris au moins une heure avant ou une heure apr s un repas 4 3 Contre indications Hypersensibilit la substance active ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4 la ter
72. contenus dans VFEND mentionn s dans la rubrique 6 224 Il est extr mement important d avertir votre m decin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris tout autre m dicament m me obtenu sans ordonnance ou des m dicaments base de plantes Les m dicaments suivants ne doivent en aucun cas tre pris pendant votre traitement par VFEND Terf nadine utilis pour traiter l allergie Ast mizole utilis pour traiter l allergie Cisapride utilis pour les probl mes d estomac Pimozide utilis pour traiter certaines maladies mentales Quinidine utilis pour les battements de c ur irr guliers Rifampicine utilis pour le traitement de la tuberculose Efavirenz utilis pour le traitement du VIH aux doses de 400 mg et plus une fois par jour Carbamaz pine utilis pour le traitement des crises d pilepsie Ph nobarbital utilis pour traiter les insomnies s v res et les crises d pilepsie Alcalo des de l ergot de seigle par exemple ergotamine et dihydroergotamine utilis s pour le traitement de la migraine Sirolimus utilis chez les patients qui ont re u une greffe e Ritonavir utilis pour le traitement du VIH aux doses de 400 mg et plus deux fois par jour e Millepertuis Hypericum perforatum contenu dans des pr parations base de plantes Avertissements et pr cautions Adressez vous votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re avant de prendre VFEND e
73. cours d un programme compassionnel les chantillons de liquide c phalorachidien de huit patients ont montr des concentrations d tectables de voriconazole chez tous ces patients Biotransformation Des tudes in vitro ont montr que le voriconazole est m tabolis par les isoenzymes du cytochrome h patique P450 CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4 La variabilit inter individuelle du profil pharmacocin tique du voriconazole est importante Des tudes in vivo ont montr que le CYP2C19 joue un r le significatif dans le m tabolisme du voriconazole Cette enzyme est caract ris e par son polymorphisme g n tique Par exemple 15 20 des populations asiatiques sont m me d tre des m taboliseurs lents Dans les populations caucasiennes et noires la pr valence des m taboliseurs lents est de 3 5 Les tudes men es chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montr que les m taboliseurs lents ont en moyenne une exposition ASCT au voriconazole quatre fois sup rieure celle de leurs quivalents homozygotes m taboliseurs rapides Les m taboliseurs rapides h t rozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus lev e que leurs quivalents homozygotes 156 Le m tabolite principal du voriconazole est le N oxyde qui repr sente 72 des m tabolites radio marqu s circulant dans le plasma Ce m tabolite a une activit antifongique minime il ne contribue pas
74. d v nements ind sirables li s au traitement En cas d v nements ind sirables li s au traitement l arr t du voriconazole et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s voir rubriques 4 4 et 4 8 Adaptations posologiques en cas de co administration La ph nyto ne ou la rifabutine peut tre administr e simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e 5 mg kg par voie intraveineuse deux fois par jour voir rubriques 4 4 et 4 5 L favirenz peut tre administr simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d favirenz est diminu e de 50 soit 300 mg une fois par jour Lorsque le traitement par voriconazole est arr t la dose initiale d favirenz doit tre r tablie voir rubriques 4 4 et 4 5 Patients g s Aucune adaptation posologique n est n cessaire chez les patients g s voir rubrique 5 2 66 Patients insuffisants r naux Chez les patients pr sentant une dysfonction r nale mod r e s v re clairance de la cr atinine lt 50 ml min il se produit une accumulation du v hicule intraveineux la SBECD Chez ces patients le voriconazole par voie orale doit tre privil gi sauf si l valuation du rapport risque b n fice justifie l administration de la forme intraveineuse pour le patient Il convient de surveiller troitemen
75. d but du traitement par VFEND et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement La dur e du traitement doit tre aussi courte que possible Cependant si apr s valuation du rapport b n fice risque le traitement est poursuivi voir rubrique 4 2 la fr quence de la surveillance pourra tre diminu e une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction h patique n est observ e En cas d l vation significative des tests de la fonction h patique le traitement par VFEND doit tre interrompu moins que l valuation m dicale du rapport b n fice risque du traitement ne justifie sa poursuite La surveillance de la fonction h patique doit tre effectu e chez les enfants et les adultes Effets ind sirables visuels Des cas d effets ind sirables visuels prolong s ont t rapport s incluant une vision trouble une n vrite optique et un d me papillaire voir rubrique 4 8 Effets ind sirables r naux Des cas d insuffisance r nale aigu ont t observ s chez des patients atteints de pathologies graves trait s par VFEND Les patients sous voriconazole sont susceptibles d tre trait s simultan ment par des m dicaments n phrotoxiques et de pr senter des affections concomitantes pouvant conduire une alt ration de la fonction r nale voir rubrique 4 8 Surveillance de la fonction r nale Les patients doivent tre surveill s afin de d tecter toute anom
76. de deux ans n a pas t tablie voir rubriques 4 8 et 5 1 Le voriconazole est indiqu chez les enfants partir de deux ans La fonction h patique doit tre surveill e chez les enfants et les adultes La biodisponibilit orale peut tre limit e chez les enfants g s de 2 lt 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui pr sentent un tr s faible poids corporel pour leur ge Dans ce cas l administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommand e La fr quence des r actions de phototoxicit est plus lev e dans la population p diatrique L volution vers un CEC ayant t rapport e des mesures strictes de photoprotection sont n cessaires dans cette population de patients Chez les enfants pr sentant des l sions de photovieillissement telles que des lentigos ou des ph lides il est recommand d viter de s exposer au soleil et d effectuer une surveillance dermatologique m me apr s l arr t du traitement Prophylaxie En cas d v nements ind sirables li s au traitement h patotoxicit r actions cutan es s v res incluant une phototoxicit et un CEC troubles visuels prolong s ou s v res et p riostite l arr t du voriconazole et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s Ph nyto ne substrat de l isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450 Une surveillance troite des concentrations de ph nyto ne est recommand e en cas d
77. de la posologie Enfants de 2 lt 12 ans et jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg Si la r ponse du patient au traitement est insuffisante la posologie peut tre augment e par paliers de 1 mg kg ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg tait utilis e initialement Si le patient ne tol re pas le traitement r duire la posologie par paliers de 1 mg kg ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg tait utilis e initialement L utilisation chez les enfants g s de 2 lt 12 ans ayant une insuffisance h patique ou r nale n a pas t tudi e voir rubriques 4 8 et 5 2 Prophylaxie chez les Adultes et les Enfants La prophylaxie doit tre instaur e le jour de la greffe et peut tre administr e jusqu 100 jours apr s celle ci Elle doit tre aussi courte que possible sa dur e d pendant du risque de d veloppement d une infection fongique invasive IFI d fini par une neutrop nie ou une immunosuppression Elle ne peut tre poursuivie jusqu 180 jours apr s la greffe qu en cas d immunosuppression persistante ou de r action du greffon contre l h te GVHD voir rubrique 5 1 Posologie La posologie recommand e pour la prophylaxie est la m me que pour le traitement dans les groupes d ges respectifs Voir les tableaux de traitement ci dessus Dur e de la prophylaxie La s curit d emploi et l efficacit du vorico
78. de m thadone incluant un allongement de l intervalle QTc est recommand e Une r duction de la posologie de la m thadone peut tre n cessaire Anti Inflammatoires Non St ro diens AINS substrats du CYP2C9 Ibuprof ne dose unique de 400 mg Diclof nac dose unique S Ibuprof ne Cmax T 20 S Ibuprof ne ASCo T 100 Diclof nac Cmax T 114 Diclof nac ASCo T 78 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s l administration des AINS est recommand e Une r duction de la posologie des AINS peut tre n cessaire de 50 mg Om prazole 40 mg une fois par Om prazole Cmax T 116 Aucune adaptation de la jour Om prazole ASCT T 280 posologie du voriconazole n est inhibiteur du CYP2C19 substrat du CYP2C19 et du CYP344 Voriconazole Cmax 15 Voriconazole ASCT 41 D autres inhibiteurs de la pompe protons substrats du CYP2C19 peuvent galement tre inhib s par le voriconazole et ce qui peut entra ner des augmentations des concentrations plasmatiques de ces m dicaments recommand e Lorsqv un traitement par voriconazole est initi chez un patient recevant d j de l om prazole des doses de 40 mg ou plus il est recommand de diviser par deux la dose d om prazole Contraceptifs oraux substrats du CYP3A4 inhibiteur du CYP2C19 Nor thisterone thinylestradiol 1 mg 0 035 mg une fois par jour
79. des checs Dans cette analyse une r ponse favorable a t observ e chez 41 des patients inclus dans les deux bras de traitement Dans une analyse secondaire pour laquelle ont t utilis es les valuations r alis es par le comit ind pendant au dernier temps d valuation fin du traitement 2 6 ou 12 semaines apr s la fin du traitement le voriconazole et le sch ma amphot ricine B suivie de fluconazole ont montr des taux de r ponse favorable de 65 et 71 respectivement Les valuations des r ponses favorables r alis es par l investigateur chacun de ces temps d valuation sont indiqu es dans le tableau suivant Temps d valuation Voriconazole Amphot ricine B gt fluconazole N 248 N 122 178 72 88 72 2 semaines apr s la fin du 125 50 62 51 traitement traitement Infections r fractaires graves Candida L tude incluait 55 patients atteints d infections syst miques r fractaires graves Candida incluant candid mie candidose diss min e et autre candidose invasive pour lesquelles un traitement 86 antifongique ant rieur en particulier le fluconazole s tait r v l inefficace Une r ponse favorable a t observ e chez 24 patients 15 r ponses compl tes 9 r ponses partielles Chez les esp ces non albicans r sistantes au fluconazole une r ponse positive a t obtenue dans 3 3 descas d infections C krusei r ponses compl tes
80. dur e du traitement doit tre aussi courte que possible Cependant si apr s valuation du rapport b n fice risque le traitement est poursuivi voir rubrique 4 2 la fr quence de la surveillance pourra tre diminu e une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction h patique n est observ e En cas d l vation significative des tests de la fonction h patique le traitement par VFEND doit tre interrompu moins que l valuation m dicale du rapport b n fice risque du traitement ne justifie sa poursuite La surveillance de la fonction h patique doit tre effectu e chez les enfants et les adultes Effets ind sirables visuels Des cas d effets ind sirables visuels prolong s ont t rapport s incluant une vision trouble une n vrite optique et un d me papillaire voir rubrique 4 8 Effets ind sirables r naux Des cas d insuffisance r nale aigu ont t observ s chez des patients atteints de pathologies graves trait s par VFEND Les patients sous voriconazole sont susceptibles d tre trait s simultan ment par des m dicaments n phrotoxiques et de pr senter des affections concomitantes pouvant conduire une alt ration de la fonction r nale voir rubrique 4 8 Surveillance de la fonction r nale Les patients doivent tre surveill s afin de d tecter toute anomalie de la fonction r nale Cette surveillance doit comprendre une valuation en laboratoire en particul
81. est recommand e en cas d administration concomitante de rifabutine et de voriconazole Rifampicine 600 mg une fois par jour puissant inducteur du CYP450 Voriconazole Cmax 93 Voriconazole ASCt 96 Contre indiqu voir rubrique 4 3 Ritonavir inhibiteur de la prot ase puissant inducteur du CYP450 substrat et inhibiteur du CYP3A4 Dose lev e 400 mg deux fois par jour Dose faible 100 mg deux fois par jour Ritonavir Cmax and ASCT Voriconazole Cmax de 66 Voriconazole ASCt 4 82 Ritonavir Cmax 425 Ritonavir ASCx 413 Voriconazole Cmax de 24 Voriconazole ASCr 39 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir dose lev e 400 mg et plus deux fois par jour est contre indiqu e voir rubrique 4 3 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir faible dose 100 mg deux fois par jour doit tre vit e sauf si une valuation du rapport b n fice risque pour le patient justifie l utilisation du voriconazole Millepertuis inducteur du CYP450 inducteur de la glycoprot ine P 300 mg trois fois par jour administr avec une dose unique de 400 mg de voriconazole D apr s la publication d une tude ind pendante Voriconazole ASC5_ 59 Contre indiqu voir rubrique 4 3 73 M dicament M canisme de interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommanda
82. et ASCT Voriconazole Cmax et ASCT L effet du voriconazole sur l rythromycine ou l azithromycine n est pas connu Aucune adaptation posologique Acide mycoph nolique dose unique de 1 g substrat de l UDP glucuronyl transf rase Acide mycoph nolique Cmax Acide mycoph nolique ASC Aucune adaptation posologique Prednisolone dose unique de 60 mg substrat du CYP34A4 Prednisolone Cmax T 11 Prednisolone ASC T 34 Aucune adaptation posologique Ranitidine 150 mg deux fois par jour augmente le pH gastrique Voriconazole Cmax et ASCT Aucune adaptation posologique 4 6 F condit grossesse et allaitement Grossesse Il n existe pas de donn es pertinentes disponibles sur l utilisation de VFEND chez la femme enceinte Les tudes effectu es chez l animal ont mis en vidence une toxicit sur la reproduction voir rubrique 5 3 Le risque potentiel en clinique n est pas connu VFEND ne doit pas tre utilis pendant la grossesse sauf si les b n fices escompt s pour la m re sont clairement sup rieurs aux risques encourus par le f tus Femmes en ge de procr er Les femmes en ge de procr er doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement Allaitement L excr tion du voriconazole dans le lait maternel n a pas t tudi e L allaitement doit tre interrompu d s le d but du traitement par V
83. et anomalies au site d administration Tr s fr quent Pyrexie Fr quent Douleurs thoraciques d me facial asth nie syndrome pseudogrippal frissons Peu fr quent R action au site d injection Investigations Fr quent Augmentation de la cr atinine s rique Peu fr quent Allongement de l intervalle QTc augmentation de l ur e s rique augmentation du taux de cholest rol Effets ind sirables rapport s lors de l utilisation apr s commercialisation Description de certains effets ind sirables Troubles visuels Dans les essais cliniques les atteintes visuelles survenues avec le voriconazole ont t tr s fr quentes Dans les tudes th rapeutiques les troubles visuels li s au voriconazole ont t tr s fr quents Dans ces tudes aussi bien pour un traitement court terme que long terme environ 21 des sujets ont pr sent une perception visuelle soit alt r e soit renforc e une vision trouble des changements de la perception des couleurs ou une photophobie Ces troubles visuels taient transitoires et totalement r versibles la majorit d entre eux ayant disparu spontan ment en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n a t observ Il a sembl que ces effets s att nuaient en cas d administration r p t e de voriconazole Les troubles visuels taient g n ralement d intensit l g re ils n ont que rarement entra n un arr t du traitement et n taient pas
84. et dans 6 8 des cas d infections C glabrata 5 r ponses compl tes 1 r ponse partielle Des donn es limit es de sensibilit tayent les donn es d efficacit clinique Infections Scedosporium et Fusarium Le voriconazole est efficace contre les champignons pathog nes rares suivants Scedosporium spp une r ponse positive au traitement sous voriconazole a t observ e chez 16 patients sur 28 6 r ponses compl tes 10 partielles pr sentant une infection S apiospermum et chez 2 patients sur 7 2 r ponses partielles pr sentant une infection S prolificans En outre une r ponse positive a t signal e chez 1 patient sur 3 pr sentant des infections dues plus d un organisme y compris Scedosporium spp Fusarium spp 7 patients sur 17 3 r ponses compl tes 4 partielles ont t trait s avec succ s par voriconazole Parmi ces 7 patients 3 pr sentaient une infection oculaire 1 une infection sinusale et 3 une infection diss min e Quatre autres patients pr sentant une fusariose avaient une infection caus e par plusieurs micro organismes Chez 2 d entre eux le traitement a permis une issue favorable La plupart des patients trait s par voriconazole contre les infections rares d crites ci dessus s taient montr s intol rants ou r fractaires au traitement antifongique ant rieur Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives Efficacit chez les receveurs d une GCSH
85. et toute solution inutilis e doit tre limin e seules les solutions transparentes et exemptes de particules doivent tre utilis es e Ne pas injecter en bolus e Conditions de conservation voir rubrique 3 Comment conserver VFEND 206 Volumes requis de solution diluer VFEND 10 mg ml Volume de solution diluer VFEND 10 mg ml requis pour Poids Dose Dose Dose Dose Dose kg de 3 mg kg de 4 mg kg de 6 mg kg de 8 mg kg de 9 mg kg nombre de nombre de nombre de nombre de nombre de flacons flacons flacons flacons flacons 10 4 0 ml 1 8 0 ml 1 9 0 ml 1 15 6 0 ml 1 12 0 ml 1 13 5 ml 1 20 8 0 ml 1 16 0 ml 1 18 0 ml 1 25 10 0 ml 1 20 0 ml 1 22 5 ml 2 30 9 0 ml 1 12 0 ml 1 18 0 ml 1 24 0 ml 2 27 0 ml 2 35 10 5 ml 1 14 0 ml 1 21 0 ml 2 28 0 ml 2 31 5 ml 2 40 12 0 ml 1 16 0 ml 1 24 0 ml 2 32 0ml 2 36 0 ml 2 45 13 5 ml 1 18 0 ml 1 27 0 ml 2 36 0 ml 2 40 5 ml 3 50 15 0 ml 1 20 0 ml 1 30 0 ml 2 40 0 ml 2 45 0 ml 3 55 16 5 ml 1 22 0 ml 2 33 0 ml 2 44 0 ml 3 49 5 ml 3 60 18 0 ml 1 24 0 ml 2 36 0 ml 2 48 0 ml 3 54 0 ml 3 65 19 5 ml 1 26 0 ml 2 39 0 ml 2 52 0 ml 3 58 5 ml 3 70 21 0 ml 2 28 0 ml 2 42 0 ml 3 75 22 5 ml 2 30 0 ml 2 45 0 ml 3 80 24 0 ml 2 32 0 ml 2 48 0 ml 3 85 25 5 ml 2 34 0 ml 2 51 0 ml 3 9
86. exposition au voriconazole environ 2 fois plus lev e qu une dose orale de 9 mg kg Une dose d entretien intraveineuse plus lev e chez les enfants que chez les adultes refl te une capacit d limination plus lev e chez les enfants due un rapport plus lev entre la masse h patique et la masse corporelle La biodisponibilit orale peut toutefois tre limit e chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui pr sentent un tr s faible poids pour leur ge Dans ce cas l administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommand e Les expositions au voriconazole chez la majorit des adolescents taient comparables celles obtenues chez les adultes recevant les m mes posologies Cependant une exposition plus faible a t observ e chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel par comparaison aux adultes Il est probable que ces sujets puissent m taboliser le voriconazole de la m me fa on qu un enfant Selon une analyse pharmacocin tique de population les adolescents g s de 12 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilis es chez les enfants voir rubrique 4 2 Insuffisance r nale Dans une tude utilisant une dose orale unique 200 mg chez des sujets ayant une fonction r nale normale et une insuffisance r nale l g re clairance de la cr atinine 41 60 ml min s v re clairance de la cr atinine lt 20 ml min la pharmacocin tique du vo
87. finale de voriconazole contenant 0 5 5 mg ml 93 Volume requis de solution diluer VFEND 10 mg ml Volume de solution diluer VFEND 10 mg ml requis pour Dose Poids Dose Dose Dose Dose de 9 mg kg k Dose Dose Dose Dose kg de 3 mg kg de 4 mg kg de 6 mg kg de 8 mg kg nombre de nombre de nombre de nombre de nombre de flacons flacons flacons flacons flacons 10 4 0 ml 1 8 0 ml 1 9 0 ml 1 15 6 0 ml 1 12 0 ml 1 13 5 ml 1 20 8 0 ml 1 16 0 ml 1 18 0 ml 1 25 10 0 ml 1 20 0 ml 1 22 5 ml 2 30 9 0 ml 1 12 0 ml 1 18 0 ml 1 24 0 ml 2 27 0 ml 2 35 10 5 ml 1 14 0 ml 1 21 0 ml 2 28 0 ml 2 31 5 ml 2 40 12 0 ml 1 16 0 ml 1 24 0 ml 2 32 0 ml 2 36 0 ml 2 45 13 5 ml 1 18 0 ml 1 27 0 ml 2 36 0 ml 2 40 5 ml 3 50 15 0 ml 1 20 0 ml 1 30 0 ml 2 40 0 ml 2 45 0 ml 3 55 16 5 ml 1 22 0 ml 2 33 0 ml 2 44 0 ml 3 49 5 ml 3 60 18 0 ml 1 24 0 ml 2 36 0 ml 2 48 0 ml 3 54 0 ml 3 65 19 5 ml 1 26 0 ml 2 39 0 ml 2 52 0 ml 3 58 5 ml 3 70 21 0 ml 2 28 0 ml 2 42 0 ml 3 75 22 5 ml 2 30 0 ml 2 45 0 ml 3 80 24 0 ml 2 32 0 ml 2 48 0 ml 3 85 25 5 ml 2 34 0 ml 2 51 0 ml 3 90 27 0 ml 2 36 0 ml 2 54 0 ml 3 95 28 5 ml 2 38 0 ml 2 57 0 ml 3 100 30 0 ml 2 40 0 ml 2 60 0 ml 3 La solution reconstitu
88. h patique s v re seulement si les b n fices attendus sont sup rieurs aux risques encourus Les patients atteints d une insuffisance h patique grave doivent tre troitement surveill s en raison de la toxicit du m dicament voir rubrique 4 8 Population p diatrique La s curit et l efficacit de VFEND chez les enfants de moins de 2 ans n ont pas t tablies Les donn es actuellement disponibles sont d crites aux rubriques 4 8 et 5 1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut tre donn e Mode d administration La suspension buvable de VFEND doit tre prise au moins une heure avant ou deux heures apr s un repas 4 3 Contre indications Hypersensibilit la substance active ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4 la terf nadine l ast mizole le cisapride le pimozide ou la quinidine car une l vation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner un allongement de l intervalle QTc et de rares pisodes de torsades de pointes voir rubrique 4 5 133 Administration concomitante avec la rifampicine la carbamaz pine ou le ph nobarbital car ces m dicaments sont susceptibles de diminuer de mani re significative les concentrations plasmatiques de voriconazole voir rubrique 4 5 L administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d favirenz sup rieure
89. jour 300 mg 2 fois par jour multiplie l exposition ASC par 2 5 La dose d entretien de 200 mg par voie orale ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg quivaut une exposition une dose de 3 mg kg de voriconazole IV Une dose d entretien de 300 mg par voie orale ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg quivaut une exposition une dose de 4 mg kg de voriconazole IV Apr s administration des doses de charge recommand es par voie intraveineuse ou orale des concentrations plasmatiques proches de l tat d quilibre sont atteintes dans les premi res 24 heures suivant la prise Sans la dose de charge le voriconazole s accumule apr s administrations r p t es deux fois par jour des taux plasmatiques l tat d quilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupart des patients Absorption Le voriconazole est absorb rapidement et presque compl tement apr s administration orale les concentrations plasmatiques maximales Cmax tant atteintes 1 2 heures apr s la prise La biodisponibilit absolue du voriconazole apr s administration orale est d environ 96 La prise simultan e de voriconazole en doses multiples et d un repas riche en graisses r duit la Cmax et PASC de 34 et 24 respectivement L absorption du voriconazole n est pas influenc e par les changements du pH gastrique Distribution Le volume de distribution l tat d quilibre du voriconazole est d environ 4 6 l k
90. l ordre suivant contre indications interactions n cessitant une adaptation posologique interactions n cessitant une surveillance clinique et ou biologique troite et enfin interactions pharmacocin tiques non significatives mais pouvant pr senter un int r t clinique dans ce domaine th rapeutique M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Astemizole cisapride pimozide quinidine et terfenadine substrats CYP344 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes l augmentation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner un allongement de l intervalle QTc et de rares pisodes de torsades de pointes Contre indiqu voir rubrique 4 3 Carbamaz pine et barbituriques d action longue p ex ph nobarbital m phobarbital puissants inducteurs du cytochrome P450 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes la carbamaz pine et les barbituriques d action longue sont susceptibles de diminuer significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole Contre indiqu voir rubrique 4 3 Efavirenz inhibiteur non nucl osidique de la transcriptase inverse inducteur du CYP450 inhibiteur et substrat du CYP344 Efavirenz 400 mg une fois par jour administr avec 200 mg de voriconazole deux fois par jour Efavirenz 300 mg par jou
91. la perception des couleurs ou une photophobie Ces troubles visuels taient transitoires et totalement r versibles la majorit d entre eux ayant disparu spontan ment en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n a t observ Il a sembl que ces effets s att nuaient en cas d administration r p t e de voriconazole Les troubles visuels taient g n ralement d intensit l g re ils n ont que rarement entra n un arr t du traitement et n taient pas associ s des s quelles long terme Les troubles visuels peuvent tre dus des concentrations plasmatiques et ou des doses plus lev es Le mode d action est inconnu bien que le site d action se trouve vraisemblablement dans la r tine Au cours d une tude chez des volontaires sains portant sur l effet du voriconazole sur la fonction r tinienne le voriconazole a entra n une diminution de l amplitude de l onde de l lectror timogramme ERG L ERG mesure les courants lectriques dans la r tine Les modifications de ERG n ont pas progress pendant les 29 jours de traitement et ont t compl tement r versibles l arr t du voriconazole Des cas d effets ind sirables visuels prolong s ont t rapport s lors de l utilisation apr s commercialisation voir rubrique 4 4 R actions dermatologiques Les r actions dermatologiques taient fr quentes chez les patients trait s par voriconazole dans le
92. la m me tude chez les sujets g s sains gt 65 ans aucune diff rence significative de la Cmax et de l ASC n a t observ e entre les femmes et les hommes Dans le programme clinique aucune adaptation posologique n a t effectu e en fonction du sexe La tol rance et les concentrations plasmatiques observ es chez les hommes et les femmes taient semblables Par cons quent aucune adaptation posologique n est n cessaire en fonction du sexe Sujets g s Dans une tude administrations r p t es par voie orale chez des sujets sains la Cmax TU ASC des hommes g s gt 65 ans taient respectivement de 61 et 86 sup rieures aux valeurs observ es chez des hommes jeunes 18 45 ans Aucune diff rence significative de Cmax et d ASC n a t enregistr e chez les sujets f minins sains que ces femmes soient g es gt 65 ans ou jeunes 18 45 ans Dans les essais cliniques aucune adaptation posologique n a t effectu e en fonction de l ge L existence d un rapport entre les concentrations plasmatiques et l ge a t montr e La tol rance tait semblable chez les patients g s et jeunes Par cons quent aucune adaptation de la posologie n est n cessaire chez les patients g s voir rubrique 4 2 90 Population p diatrique Les doses recommand es chez les enfants et les adolescents sont bas es sur les r sultats d une analyse pharmacocin tique de populatio
93. le cadre d un programme d usage compassionnel les effets ind sirables suivants pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait tre exclue ont t rapport s r action de photosensibilit 1 arythmie 1 pancr atite 1 augmentation de la bilirubine sanguine 1 l vation des enzymes h patiques 1 rash 1 et d me papillaire 1 Depuis la commercialisation des cas de pancr atite ont t rapport s chez des enfants D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 4 9 Surdosage Au cours des tudes cliniques 3 cas de surdosage accidentel se sont produits tous chez des enfants qui ont re u des doses allant jusqu 5 fois la dose recommand e de voriconazole par voie intraveineuse Un seul cas de photophobie d une dur e de 10 minutes a t signal Il n existe pas d antidote connu pour le voriconazole Le voriconazole est h modialys une clairance de 121 ml min En cas de surdosage l h modialyse peut aider liminer le voriconazole de l organisme 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Antifong
94. les patients de moins de 40 kg voir rubrique 4 2 Une surveillance troite de la num ration globulaire compl te et des effets ind sirables li s la rifabutine p ex uv ite est recommand e en cas d administration concomitante de rifabutine et de voriconazole Rifampicine 600 mg une fois par jour puissant inducteur du CYP450 Voriconazole Cmax 93 Voriconazole ASCt 96 Contre indiqu voir rubrique 4 3 Ritonavir inhibiteur de la prot ase puissant inducteur du CYP450 substrat et inhibiteur du CYP3A4 Dose lev e 400 mg deux fois par jour Dose faible 100 mg deux fois par jour Ritonavir Cmax and ASCT 3 Voriconazole Cmax de 66 Voriconazole ASCt 4 82 Ritonavir Cmax 425 Ritonavir ASCx 413 Voriconazole Cmax de 24 Voriconazole ASCT 4 39 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir dose lev e 400 mg et plus deux fois par jour est contre indiqu e voir rubrique 4 3 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir faible dose 100 mg deux fois par jour doit tre vit e sauf si une valuation du rapport b n fice risque pour le patient justifie l utilisation du voriconazole 42 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Millepertuis inducteur du CYP450 inducteu
95. m decin si vous prenez l un des m dicaments suivants car un ajustement de la posologie ou une surveillance peuvent tre n cessaires afin de v rifier que ces m dicaments et ou VFEND ont toujours l effet recherch e Warfarine et autres anticoagulants par exemple phenprocoumone ac nocoumarol utilis s pour ralentir la coagulation du sang Ciclosporine utilis chez les patients ayant re u une greffe Tacrolimus utilis chez les patients ayant re u une greffe e Sulfonylur es par exemple tolbutamide glipizide glyburide utilis s chez les diab tiques Statines par exemple atorvastatine simvastatine utilis s pour faire baisser le taux de cholest rol Benzodiaz pines par exemple midazolam triazolam utilis s pour traiter les insomnies s v res et le stress e Om prazole utilis pour le traitement des ulc res Contraceptifs oraux si vous prenez simultan ment VFEND et des contraceptifs oraux vous pouvez avoir des effets ind sirables comme des naus es et des troubles menstruels e Alcalo des de la pervenche par exemple vincristine et vinblastine utilis s pour le traitement du cancer e Indinavir et les autres inhibiteurs de la prot ase du VIH utilis s pour le traitement du VIH Inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse par exemple favirenz delavirdine nevirapine utilis s pour le traitement du VIH certaines doses d favirenz NE peuvent PAS tre
96. m dicament 5 Comment conserver VFEND Tenir ce m dicament hors de la vue et de la port e des enfants N utilisez pas ce m dicament apr s la date de p remption indiqu e sur l tiquette La date de p remption fait r f rence au dernier jour de ce mois Pas de pr cautions particuli res de conservation Ne jetez aucun m dicament au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien d liminer les m dicaments que vous n utilisez plus Ces mesures contribueront prot ger l environnement 6 Contenu de l emballage et autres informations Ce que contient VFEND La substance active est le voriconazole Chaque comprim contient soit 50 mg de voriconazole pour VFEND 50 mg comprim s pellicul s soit 200 mg de voriconazole pour VFEND 200 mg comprim s pellicul s Les autres composants sont pour le noyau du comprim lactose monohydrat amidon pr g latinis croscarmellose de sodium povidone st arate de magn sium et pour le 194 pelliculage hypromellose dioxyde de titane E171 lactose monohydrat triac tate de glyc rol Qu est ce que VFEND et contenu de l emballage ext rieur Les comprim s pellicul s VFEND 50 mg sont blancs blanc cass ronds et portant l inscription Pfizer sur une face et VOR50 sur l autre Les comprim s pellicul s VFEND 200 mg sont blancs blanc cass de forme allong e et portant l inscription Pfizer sur
97. macrolides Erythromycine 1 g deux fois par jour inhibiteur du CYP3A4 Azithromycine 500 mg une fois par jour Voriconazole Cmax et ASCT Voriconazole Cmax et ASCT L effet du voriconazole sur l rythromycine ou l azithromycine n est pas connu Aucune adaptation posologique Acide mycoph nolique dose unique de 1 g substrat de l UDP glucuronyl transf rase Acide mycoph nolique Cmax 23 Acide mycoph nolique ASC 3 Aucune adaptation posologique Prednisolone dose unique de 60 mg substrat du CYP34A4 Prednisolone Cmax 11 Prednisolone A SC T 34 Aucune adaptation posologique Ranitidine 150 mg deux fois par jour augmente le pH gastrique Voriconazole Cmax et ASCT sc Aucune adaptation posologique 4 6 F condit grossesse et allaitement Grossesse Il n existe pas de donn es pertinentes disponibles sur l utilisation de VFEND chez la femme enceinte Les tudes effectu es chez l animal ont mis en vidence une toxicit sur la reproduction voir rubrique 5 3 Le risque potentiel en clinique n est pas connu VFEND ne doit pas tre utilis pendant la grossesse sauf si les b n fices escompt s pour la m re sont clairement sup rieurs aux risques encourus par le f tus Femmes en ge de procr er Les femmes en ge de procr er doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement Allaitement L excr
98. ml 2 48 0 ml 3 54 0 ml 3 65 19 5 ml 1 26 0 ml 2 39 0 ml 2 52 0 ml 3 58 5 ml 3 70 21 0 ml 2 28 0 ml 2 42 0 ml 3 75 22 5 ml 2 30 0 ml 2 45 0 ml 3 80 24 0 ml 2 32 0 ml 2 48 0 ml 3 85 25 5 ml 2 34 0 ml 2 51 0 ml 3 90 27 0 ml 2 36 0 ml 2 54 0 ml 3 95 28 5 ml 2 38 0 ml 2 57 0 ml 3 100 30 0 ml 2 40 0 ml 2 60 0 ml 3 VFEND est une substance lyophile st rile sans conservateur pour une dose unique Par cons quent d un point de vue microbiologique la solution reconstitu e doit tre utilis e imm diatement apr s reconstitution Si elle n est pas utilis e imm diatement les dur es et les conditions de conservation appliqu es pour le flacon reconstitu rel vent de la responsabilit de l utilisateur et ne doivent normalement pas d passer 24 heures entre 2 C et 8 C moins que la dilution n ait eu lieu dans des conditions d aseptie contr l es et valid es Incompatibilit s VFEND ne doit pas tre administr simultan ment via la m me ligne ou le m me cath ter d autres injectables intraveineux y compris pour nutrition parent rale par exemple Aminofusine 10 Plus Ne pas pratiquer de perfusion de produits sanguins en m me temps que VFEND La perfusion de nutrition parent rale totale peut tre simultan e la perfusion de VFEND mais pas par le m me cath ter ou canule VFEND ne doit pas tre dil
99. optique ab m entra nant un handicap visuel gonflement de la papille optique e Diminution de la sensibilit au toucher e Sensations anormales du go t D Difficult s auditives bourdonnements dans les oreilles vertiges Inflammation de certains organes internes pancr as et duod num gonflement et inflammation de la langue e Augmentation de la taille du foie insuffisance h patique maladie de la v sicule biliaire calculs biliaires e Inflammation des articulations inflammation des veines sous la peau pouvant tre associ e la formation d un caillot sanguin e Inflammation des reins pr sence de prot ines dans les urines e Fr quence cardiaque tr s rapide ou pause dans les battements cardiaques Electrocardiogramme ECG anormal Augmentation du taux de cholest rol dans le sang augmentation du taux d ur e dans le sang e R actions cutan es allergiques parfois s v res incluant une ruption cutan e tendue avec v sicules et d collement de la peau inflammation de la peau gonflement rapide d me du derme du tissu sous cutan de la muqueuse et des tissus sous muqueux plaques de peau paisse et rouge qui d mangent ou douloureuses avec desquamation argent e de la peau urticaire coup de soleil ou r action cutan e s v re faisant suite une exposition la lumi re ou au soleil rougeur de la peau et irritation coloration rouge ou violette de la peau pouvant tre caus e par la diminut
100. plasmatiques d v rolimus recommand e car le voriconazole augmente significativement les concentrations d v rolimus voir rubrique 4 4 Fluconazole 200 mg une fois par jour inhibiteur du CYP2C9 CYP2C19 et du CYP3A4 Voriconazole Cmax T 57 Voriconazole ASCt 79 Fluconazole Cmax non d termin e Fluconazole ASCT non d termin e La r duction de la dose et ou de la fr quence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d liminer cet effet n ont pas t tablies Une surveillance des effets ind sirables associ s au voriconazole est recommand e si le voriconazole est administr la suite du fluconazole Ph nyto ne substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax 49 Voriconazole ASCx 69 Ph nyto ne Cmax 67 Ph nyto ne ASCt 81 Comparativement 200 mg de Voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 34 Voriconazole ASCx 39 L administration concomitante de voriconazole et de ph nyto ne doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru Une surveillance troite des taux plasmatiques de ph nyto ne est recommand e La ph nyto ne peut tre administr e simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e 5 m
101. plasmatiques similaires celles obtenues des doses th rapeutiques chez l homme comme avec d autres antifongiques Chez le rat la souris et le chien le voriconazole a induit galement des modifications surr naliennes minimes Les tudes conventionnelles de pharmacologie de g notoxicit ou de carcinog nicit n ont pas mis en vidence de risque particulier pour l homme Les tudes de reproduction ont montr que le voriconazole est t ratog ne chez le rat et embryotoxique chez le lapin apr s des expositions syst miques quivalentes celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques Dans les tudes de d veloppement pr et postnatal men es chez le rat des expositions moindres que celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques le voriconazole a prolong la dur e de la gestation et du travail et a entra n une dystocie avec une mortalit maternelle importante et a r duit la survie p rinatale des jeunes rats Les effets sur la parturition sont probablement m di s par des m canismes sp cifiques aux esp ces impliquant une diminution des taux d estradiol et correspondent ceux observ s avec d autres antifongiques azol s L administration 61 de voriconazole n a pas entra n d alt ration de la fertilit de rats m les ou femelles des expositions similaires celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques 6 DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients
102. poumons En raison du r sultat positif du test GPMT guinea pig maximisation test le prescripteur doit tenir compte du risque d hypersensibilit li la formulation intraveineuse Les tudes standard de g notoxicit et de reproduction de la SBECD n ont r v l aucun risque sp cifique chez l homme Aucune tude de carcinog nicit n a t r alis e sur la SBECD Une impuret pr sente dans la SBECD s est r v l e tre un alkylant mutag ne avec des signes de carcinog nicit chez le rongeur Cette impuret doit tre consid r e comme une substance potentiellement carcinog ne chez l homme A la lumi re de ces donn es la dur e d un traitement IV ne doit pas exc der six mois 6 DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Sulfobutyle ther b ta cyclodextrine de sodium SBECD 6 2 Incompatibilit s VFEND ne doit pas tre perfus via la m me ligne ou le m me catheter simultan ment d autres injectables intraveineux Lorsque la perfusion de VFEND est termin e la ligne peut tre utilis e pour l administration d autres injectables intraveineux Produits sanguins et solutions concentr es d lectrolytes en perfusion de courte dur e Les perturbations lectrolytiques telles que hypokali mie hypomagn semie et hypocalc mie doivent tre corrig es avant d initier un traitement par le voriconazole voir rubriques 4 2 et 4 4 VFEND ne doit pas tre administr simultan ment un p
103. pour les patients qui suivent un r gime pauvre en sel 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Le voriconazole est m tabolis par les isoenzymes CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activit Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou r duire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances m tabolis es par ces isoenzymes du CYP450 103 Sauf sp cification contraire toutes les tudes d interaction ont t conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin apr s administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu l obtention de l tat d quilibre des concentrations plasmatiques Ces r sultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d administration Le voriconazole doit tre administr avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l intervalle QTc L administration concomitante est contre indiqu e lorsqu il existe galement un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances m tabolis es par les isoenzymes du CYP3A4 certains antihistaminiques la quinidine le cisapride le pimozide voir ci dessous et rubrique 4 3 Tableau des interactions Les interactions entre l
104. prolong e Une r duction de la dose des benzodiaz pines doit tre envisag e 141 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Immunosuppresseurs substrats du CYP344 Sirolimus dose unique de 2 mg Ciclosporine chez des transplant s r naux stables recevant un traitement chronique de ciclosporine Tacrolimus dose unique de 0 1 mg kg D apr s la publication d une tude ind pendante Sirolimus Cmax T 6 6 fois Sirolimus AC T 11 fois Ciclosporine Cmax T13 Ciclosporine ASCt 70 Tacrolimus Cmax T117 Tacrolimus ASC T221 L administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre indiqu e voir rubrique 4 3 Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient d j trait par ciclosporine il est recommand de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller troitement les concentrations de ciclosporine Des concentrations lev es de ciclosporine ont t associ es une n phrotoxicit Quand le traitement par voriconazole est interrompu les concentrations de ciclosporine doivent tre troitement surveill es et la dose augment e si n cessaire Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient d j trait par tacrolimus il est recommand de diviser par troi
105. r alis e dans des conditions d asepsie contr l es et valid es 6 4 Pr cautions particuli res de conservation Pour les conditions de conservation apr s la reconstitution du m dicament voir rubrique 6 3 126 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur La poudre et le solvant de VFEND pour solution pour perfusion sont conditionn s dans une bo te contenant 1 flacon usage unique en verre transparent de type I de 30 ml ferm par un bouchon en caoutchouc et par un capuchon en aluminium scell d une bande plastique contenant 200 mg de VFEND poudre pour solution 1 poche st rile usage unique en polypropyl ne suremball e contenant le solvant de VFEND pour solution pour perfusion dans une chambre 50 mL 1 adaptateur pour flacon st rile usage unique 1 seringue st rile usage unique 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation Utiliser uniquement les l ments fournis dans la bo te de VFEND poudre et solvant pour solution pour perfusion lors de la pr paration de la perfusion Tout m dicament non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur Instructions de reconstitution et d utilisation e Ce m dicament est destin usage unique exclusivement et la solution non utilis e doit tre jet e Pour pr parer le flacon de VFEND pour reconstitution retirer la bande en plastique du flacon et essuyer le haut du flacon av
106. r nal mod r s v re cr atinin mie gt 2 5 mg dl il se produit une accumulation du v hicule intraveineux SBECD v rubriques 4 2 et 4 4 Insuffisance h patique Apr s administration d une dose orale unique de 200 mg de voriconazole des patients atteints d une cirrhose h patique l g re mod r e Child Pugh A et B PASC tait de 233 sup rieure celle observ e chez des sujets dont la fonction h patique tait normale La liaison prot ique du voriconazole n tait pas modifi e par l insuffisance h patique Dans une tude administrations orales r p t es l ASC est similaire chez des sujets pr sentant une cirrhose h patique mod r e Child Pugh B recevant 100 mg deux fois par jour en dose d entretien et chez des sujets ayant une fonction h patique normale et recevant 200 mg deux fois par jour Aucune donn e pharmacocin tique n est disponible pour les patients pr sentant une cirrhose h patique s v re Child Pugh C voir rubriques 4 2 et 4 4 91 5 3 Donn es de s curit pr clinique Des tudes de toxicit doses r p t es de voriconazole ont montr que le foie est l organe cible Une h patotoxicit a t observ e lors d expositions plasmatiques similaires celles obtenues des doses th rapeutiques chez l homme comme avec d autres antifongiques Chez le rat la souris et le chien le voriconazole a induit galement des modifications surr naliennes mi
107. recommand e chez les enfants et les adolescents est la suivante Suspension buvable Enfants g s de 2 moins de 12 ans et adolescents g s de 12 14 ans pesant moins de 50 kg Adolescents g s de 12 14 ans pesant 50 kg ou plus et tous les adolescents de plus de 14 ans Dose pendant les premi res 24 heures Votre traitement commencera Dose de charge par une perfusion 400 mg toutes les 12 heures pendant les premi res 24 heures Dose apr s les premi res 24 heures Dose d entretien 9 mg kg deux fois par jour dose maximale de 350 mg deux fois par jour 200 mg deux fois par jour En fonction de votre r ponse au traitement votre m decin peut augmenter ou diminuer la dose quotidienne Prenez votre VFEND suspension buvable au moins une heure avant ou deux heures apr s un repas Si vous ou votre enfant prenez VFEND en pr vention d infections fongiques votre m decin pourra arr ter VFEND si vous ou votre enfant d veloppez des effets ind sirables li s au traitement VFEND suspension ne doit tre m lang e aucun autre m dicament Apr s reconstitution la suspension ne doit pas tre dilu e davantage avec de l eau ou d autres liquides Mode de reconstitution de la suspension Il est recommand que votre pharmacien vous pr pare la suspension VFEND avant de vous la donner VFEND suspension est reconstitu e lorsqu elle se pr sente sous forme liquide Si elle se pr sente s
108. rubrique 5 1 R actions li es la perfusion Des r actions li es la perfusion principalement flush et naus es ont t observ es lors de l administration de voriconazole par voie intraveineuse En fonction de la s v rit des sympt mes l arr t du traitement pourra tre envisag voir rubrique 4 8 Toxicit h patique Au cours des essais cliniques des cas peu fr quents de r actions h patiques s v res sont survenus lors du traitement par voriconazole y compris h patite clinique cholestase et insuffisance h patique fulminante incluant des d c s Les cas de r actions h patiques ont t observ s principalement chez des patients pr sentant d autres affections sous jacentes graves principalement h mopathies malignes Des r actions h patiques transitoires comme des h patites et des ict res sont survenues chez des patients ne pr sentant pas d autre facteur de risque identifiable Les troubles h patiques ont g n ralement t r versibles l arr t du traitement voir rubrique 4 8 68 Surveillance de la fonction h patique Il convient de surveiller troitement l apparition d une toxicit h patique chez les patients recevant VFEND La prise en charge des patients doit inclure une valuation en laboratoire de la fonction h patique en particulier de l ASAT et de l ALAT au d but du traitement par VFEND et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement La
109. s pour le traitement des douleurs et de l inflammation e Fluconazole utilis contre les infections fongiques e Ev rolimus utilis pour traiter le cancer du rein un stade avanc et chez les patients transplant s 199 Grossesse et allaitement VFEND ne doit pas tre utilis pendant la grossesse sauf encas d avis contraire de votre m decin Les femmes en ge d avoir des enfants doivent utiliser un moyen de contraception efficace Si vous tombez enceinte au cours d un traitement par VFEND contactez imm diatement votre m decin Si vous tes enceinte ou si vous allaitez si vous pensez tre enceinte ou planifiez une grossesse demandez conseil votre m decin ou pharmacien avant de prendre ce m dicament Conduite de v hicules et utilisation de machines VFEND peut troubler la vue ou accro tre de mani re g nante votre sensibilit la lumi re Si c est le cas ne conduisez pas ou ne manipulez aucun outils ou machines Contactez votre m decin si vous constatez ce type de r action VFEND contient du sodium Chaque flacon de VFEND contient 217 6 mg de sodium Ceci doit tre pris en consid ration si vous suivez un r gime strictement contr l en sodium 3 Comment prendre VFEND Veillez toujours prendre ce m dicament en suivant exactement les indications de votre m decin V rifiez aupr s de votre m decin ou pharmacien en cas de doute Votre m decin d terminera quelle dose vous convient en
110. sains adultes de sexe masculin apr s administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu l obtention de l tat d quilibre des concentrations plasmatiques Ces r sultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d administration Le voriconazole doit tre administr avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l intervalle QTc L administration concomitante est contre indiqu e lorsqu il existe galement un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances m tabolis es par les isoenzymes du CYP3A4 certains antihistaminiques la quinidine le cisapride le pimozide voir ci dessous et rubrique 4 3 Tableau des interactions Les interactions entre le voriconazole et d autres m dicaments sont mentionn es dans le tableau ci dessous La direction de la fl che pour chaque param tre pharmacocin tique est bas e sur la valeur de l intervalle de confiance 90 du ratio de la moyenne g om trique situ e l int rieur gt en 137 dessous ou au dessus CT de la fourchette 80 125 L ast risque indique une interaction r ciproque ASC ASC et ASC repr sentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage du temps 0 un temps avec une mesure d tectable et du temps 0 l infini Les interactions dans le tableau sont pr sent es dans
111. sans ant c dents d IFI probable ou prouv e Le voriconazole a t compar l itraconazole en prophylaxie primaire dans une tude multicentrique comparative men e en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d une GCSH allog nique sans ant c dents d IFI prouv e ou probable Le Succ s tait d fini comme la capacit poursuivre la prophylaxie par le m dicament de l tude pendant 100 jours apr s la GCSH sans interruption de plus de 14 jours et la survie sans IFI prouv e ou probable pendant 180 jours apr s la GCSH Le groupe en intention de traiter modifi e IT Tm incluait 465 receveurs d une GCSH allog nique dont 45 de patients pr sentant une LAM Sur l ensemble des patients 58 avaient re u un conditionnement my loablatif La prophylaxie par le m dicament de l tude a t d marr e imm diatement apr s la GCSH 224 patients ont re u du voriconazole et 241 de l itraconazole La dur e m diane de la prophylaxie par le m dicament de l tude tait de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l itraconazole dans le groupe ITTm Les taux de r ussite et les crit res secondaires sont pr sent s dans le tableau ci dessous Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de Valeur p N 224 N 241 proportions et intervalle de confiance IC 95 Succ s 180 jours 109 48 7 80 33 2 16 4
112. substrat et inhibiteur du CYP3A4 Dose lev e 400 mg deux fois par jour Dose faible 100 mg deux fois par jour Ritonavir Cmax and ASCT 3 Voriconazole Cmax de 66 Voriconazole ASCt 4 82 Ritonavir Cmax 425 Ritonavir ASCx 413 Voriconazole Cmax de 24 Voriconazole ASCT 4 39 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir dose lev e 400 mg et plus deux fois par jour est contre indiqu e voir rubrique 4 3 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir faible dose 100 mg deux fois par jour doit tre vit e sauf si une valuation du rapport b n fice risque pour le patient justifie l utilisation du voriconazole 139 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Millepertuis inducteur du CYP450 inducteur de la glycoprot ine P 300 mg trois fois par jour administr avec une dose D apr s la publication d une tude ind pendante Voriconazole ASC5 59 Contre indiqu voir rubrique 4 3 unique de 400 mg de voriconazole Ev rolimus Bien que n ayant pas fait l objet L administration concomitante substrat du CYP3A4 substrat d tudes le voriconazole est de voriconazole et de la glycoprot ine P susceptible d augmenter d v rolimus n est pas significativement les concentrations
113. sur la peau augmentation du tonus musculaire somnolence sensations vertigineuses e Saignement dans les yeux e Troubles du rythme cardiaque incluant des battements de c ur tr s rapides ou tr s lents syncope e Pression art rielle basse phl bite formation de caillots sanguins dans les veines e Difficult respirer douleur dans la poitrine gonflement du visage accumulation de liquide dans les poumons Constipation indigestion inflammation des l vres e Jaunisse inflammation du foie rougeur de la peau ruptions cutan es pouvant conduire la formation importante de v sicules et un d collement de la peau caract ris par une zone plate et rouge sur la peau couverte de petites bosses confluentes e D mangeaisons 192 Chute de cheveux Mal de dos Insuffisance r nale sang dans les urines modifications des tests de la fonction r nale Effets ind sirables peu fr quents peuvent toucher jusqu 1 personne sur 100 Inflammation du tractus gastro intestinal provoquant une diarrh e associ e la prise d antibiotiques inflammation des vaisseaux lymphatiques Inflammation du tissu fin qui tapisse la paroi interne de l abdomen et recouvre les organes abdominaux Gonflement des ganglions lymphatiques parfois douloureux troubles de la coagulation sanguine d faillance de la moelle osseuse autres modifications des cellules sanguines augmentation du nombre d eosinophiles et diminution du nombre
114. suspension de VFEND 1 Agitez le flacon referm de suspension reconstitu e pendant environ 10 secondes avant utilisation Retirez le bouchon 2 Ins rez l extr mit de la seringue pour administration orale dans l adaptateur en veillant ce que le flacon soit en position verticale pos sur une surface plane 3 Secouez le flacon de haut en bas en maintenant la seringue en place Tirez doucement sur le piston de la seringue jusqu la graduation correspondant la dose que vous devez prendre Pour mesurer la dose avec exactitude vous devez aligner le bord sup rieur de l anneau noir du piston sur la marque gradu e de la seringue 4 Si de grosses bulles apparaissent enfoncez de nouveau le piston doucement dans la seringue Cela repoussera le m dicament dans le flacon R p tez de nouveau l tape 3 St Redressez le flacon en maintenant la seringue en place Retirez la seringue du flacon 6 Placez l extr mit de la seringue dans la bouche Orientez l extr mit de la seringue vers l int rieur de la joue Poussez LENTEMENT le piston de la seringue N injectez pas le m dicament rapidement Si le m dicament doit tre donn un enfant assurez vous que Penfant soit assis ou maintenu bien droit avant de lui donner le m dicament 7 Remettez le bouchon sur le flacon en laissant l adaptateur sur le goulot Laver la seringue pour administration orale en suivant les instructions ci dessous 3 4 5
115. syndrome de Guillain Barr Affections oculaires Tr s fr quent Atteintes visuelles incluant vision trouble voir rubrique 4 4 chromatopsie et photophobie Fr quent H morragie r tinienne Peu fr quent Crise oculogyre d me papillaire voir rubrique 4 4 neuropathie optique incluant n vrite optique voir rubrique 4 4 scl rite bl pharite diplopie Rare Atrophie optique opacit corn enne Affections de l oreille et du labyrinthe Peu fr quent Hypoacousie vertiges acouph nes Affections cardiaques Fr quent Arythmie supraventriculaire tachycardie bradycardie Peu fr quent Fibrillation ventriculaire extrasystoles ventriculaires tachycardie supraventriculaire tachycardieventriculaire Rare Torsades de pointes bloc auriculo ventriculaire complet bloc de branche rythme nodal Affections vasculaires Fr quent Hypotension phl bite Peu fr quent Thrombophl bite Affections respiratoires thoraciques et m diastinales Tr s fr quent D tresse respiratoire Fr quent Syndrome de d tresse respiratoire aigu d me pulmonaire 147 Affections gastro intestinales Tr s fr quent Douleurs abdominales naus es vomissements diarrh e Fr quent Dyspepsie constipation ch ilite Peu fr quent Pancr atite duod nite glossite oed me de la langu
116. un sympt me d une maladie auto immune appel e lupus ryth mateux cutan Comme VFEND peut affecter le foie et les reins votre m decin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang Veuillez informer votre m decin si vous avez des douleurs l estomac ou si l aspect de vos selles a chang Des cas de cancer de la peau ont t rapport s chez les patients trait s par VFEND au long cours Les coups de soleil ou les r actions cutan es s v res faisant suite une exposition la lumi re ou au soleil ont t plus fr quemment observ s chez les enfants Si vous ou votre enfant d veloppez des probl mes cutan s votre m decin vous adressera peut tre un dermatologue qui apr s la consultation pourra d cider qu il est important pour vous ou votre enfant d tre suivi r guli rement Si l un de ces effets ind sirables persiste ou devient g nant informez en votre m decin D claration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Vous pouvez galement d clarer les effets ind sirables directement via le syst me national de d claration d crit en Annexe V En signalant les effets ind sirables vous contribuez fournir davantage d informations sur la s curit du
117. un programme d usage compassionnel les effets ind sirables suivants pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait tre exclue ont t rapport s r action de photosensibilit 1 arythmie 1 pancr atite 1 augmentation de la bilirubine sanguine 1 l vation des enzymes h patiques 1 rash 1 et d me papillaire 1 Depuis la commercialisation des cas de pancr atite ont t rapport s chez des enfants D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 4 9 Surdosage Au cours des tudes cliniques 3 cas de surdosage accidentel se sont produits tous chez des enfants qui ont re u des doses allant jusqu 5 fois la dose recommand e de voriconazole par voie intraveineuse Un seul cas de photophobie d une dur e de 10 minutes a t signal Il n existe pas d antidote connu pour le voriconazole Le voriconazole est h modialys une clairance de 121 ml min En cas de surdosage l h modialyse peut aider liminer le voriconazole de l organisme 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Antifongiques syst m
118. versibles la majorit d entre eux ayant disparu spontan ment en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n a t observ Il a sembl que ces effets s att nuaient en cas d administration r p t e de voriconazole Les troubles visuels taient g n ralement d intensit l g re ils n ont que rarement entra n un arr t du traitement et n taient pas associ s des s quelles long terme Les troubles visuels peuvent tre dus des concentrations plasmatiques et ou des doses plus lev es Le mode d action est inconnu bien que le site d action se trouve vraisemblablement dans la r tine Au cours d une tude chez des volontaires sains portant sur l effet du voriconazole sur la fonction r tinienne le voriconazole a entra n une diminution de l amplitude de l onde de l lectror timogramme ERG L ERG mesure les courants lectriques dans la r tine Les modifications de ERG n ont pas progress pendant les 29 jours de traitement et ont t compl tement r versibles l arr t du voriconazole Des cas d effets ind sirables visuels prolong s ont t rapport s lors de l utilisation apr s commercialisation voir rubrique 4 4 R actions dermatologiques Les r actions dermatologiques taient fr quentes chez les patients trait s par voriconazole dans les essais cliniques Toutefois ces patients souffraient d affections sous jacentes graves et recevaient d
119. voriconazole administr par voie orale n est pas modifi e en cas d insuffisance r nale Par cons quent aucune adaptation posologique n est n cessaire pour l administration orale chez les patients pr sentant une insuffisance r nale l g re s v re Voir rubrique 5 2 Le voriconazole est h modialys une clairance de 121 ml min Une h modialyse de 4 heures n limine pas une quantit suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique Patients insuffisants h patiques Il est recommand d utiliser les doses de charge standards mais de diviser par deux la dose d entretien chez les patients atteints d une cirrhose h patique l g re mod r e Child Pugh A et B recevant du voriconazole voir rubrique 5 2 Le Voriconazole n a pas t tudi chez les patients atteints d une cirrhose h patique chronique s v re Child Pugh C On ne dispose que de donn es limit es sur la s curit de VFEND chez les patients pr sentant des valeurs anormales des tests de la fonction h patique aspartate aminotransf rase ASAT alanine aminotransf rase ALAT phosphatase alcaline PAL ou bilirubine totale gt 5 fois la limite sup rieure de la normale Le voriconazole a t associ des l vations des r sultats des tests de la fonction h patique et des signes cliniques de l sions h patiques comme l ict re et doit tre utilis chez les patients atteints d une insuffisance
120. voriconazole est fond sur une banque de donn es globale incluant plus de 2000 sujets dont 1655 patients inclus dans des essais cliniques et 279 dans des essais sur la prophylaxie Il s agit d une population h t rog ne avec des patients pr sentant des h mopathies malignes des patients infect s par le VIH et pr sentant des candidoses sophagiennes et des infections fongiques r fractaires des patients non neutrop niques avec candid mie ou aspergillose et des volontaires sains Chez sept cent cinq 705 patients la dur e de traitement a d pass 12 semaines dont 164 ont re u du voriconazole pendant plus de 6 mois Les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s ont t des troubles de la vision une pyrexie un rash des vomissements des naus es des diarrh es des maux de t te un d me p riph rique des anomalies des tests de la fonction h patique une d tresse respiratoire et des douleurs abdominales Ces effets ind sirables taient g n ralement d intensit l g re mod r e Aucune diff rence cliniquement significative n a t observ e lors de l analyse des donn es de s curit d emploi en fonction de l ge la race ou le sexe Tableau des effets ind sirables Comme la plupart des tudes a t r alis e en ouvert le tableau ci dessous reprend tous les effets ind sirables ayant un lien de causalit possible par classe d organes et par fr quence Les cat gorie
121. vous souffrez ou avez souffert d une maladie du foie Si c est le cas le m decin pourrait vous prescrire une dose plus faible de VFEND Votre m decin doit aussi surveiller le fonctionnement de votre foie pendant votre traitement par VFEND en pratiquant des analyses de sang e si vous avez une cardiomyopathie maladie du muscle cardiaque des battements de c ur irr guliers un rythme du c ur ralenti ou une anomalie d tect e l lectrocardiogramme ECG appel e Syndrome du QTc Long Vous devez viter toute exposition au soleil pendant votre traitement Il est important de prot ger les zones de votre corps expos es au soleil et d utiliser de la cr me solaire ayant un indice de protection IP lev car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil Ces pr cautions s appliquent galement aux enfants Pendant votre traitement par VFEND informez imm diatement votre m decin e si vous prenez un coup de soleil e si une ruption grave ou des cloques apparaissent sur votre peau ou en cas de douleur osseuse Si vous pr sentez des probl mes de peau comme d crits ci dessus votre m decin peut vous adresser un dermatologue qui apr s vous avoir vu en consultation peut d cider qu il est important de vous revoir r guli rement Il existe un faible risque de d velopper un cancer de la peau lors de l utilisation de VFEND sur une longue dur e Votre m decin doit surveiller le fonctionnemen
122. 0 27 0 ml 2 36 0 ml 2 54 0 ml 3 95 28 5 ml 2 38 0 ml 2 57 0 ml 3 100 30 0 ml 2 40 0 ml 2 60 0 ml 3 VFEND est une substance lyophile st rile sans conservateur pour une dose unique Par cons quent d un point de vue microbiologique la solution reconstitu e doit tre utilis e imm diatement apr s reconstitution Si elle n est pas utilis e imm diatement les dur es et les conditions de conservation appliqu es rel vent de la responsabilit de l utilisateur et ne doivent normalement pas d passer 24 heures entre 2 C et 8 C moins que la dilution n ait eu lieu dans des conditions d aseptie contr l es et valid es Solutions pour perfusion compatibles La solution reconstitu e peut tre dilu e avec Solution injectable 9 mg ml 0 9 de chlorure de sodium Solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse Solution 5 de glucose et solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse Solution 5 de glucose et 0 45 de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse Solution 5 de glucose pour perfusion intraveineuse Solution 5 de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse Solution 0 45 de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse Solution 5 de glucose et 0 9 de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse La compatibilit de VFEND avec des diluants autres que ceux mentionn s ci de
123. 0 99 00 France Pfizer PFE France T l 33 0 1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia doo Tel 385 1 3908 777 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel 1800 633 363 toll free 44 0 1304 616161 sland Icepharma hf S mi 354 540 8000 Italia Pfizer Italia S r l Tel 39 06 33 18 21 K rnpos Pfizer EAAA Z A E Cyprus Branch Tn 357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL Fili le Latvij Tel 371 670 35 775 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges m b H Tel 43 0 1 521 15 0 Polska Pfizer Polska Sp z oo Tel 48 22 335 61 00 Portugal Laborat rios Pfizer Lda Tel 351 214 235 500 Rom nia Pfizer Rom nia S R L Tel 40 0 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer podru nica za svetovanje s podro ja farmacevtske dejavnosti Ljubljana Tel 386 0 1 52 11 400 Slovensk republika Pfizer Luxembourg SARL organiza n zlo ka Tel 421 2 3355 5500 Suomi Finland Pfizer Oy Puh Tel 358 0 9 43 00 40 Sverige Pfizer AB Tel 46 0 8 5505 2000 United Kingdom Pfizer Limited Tel 44 0 1304 616161 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est MM AAAA Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 196 Notice Information de l utilisateur VFEND 200 mg poudre pour solution pour perfusion Voriconazole Ve
124. 229 Nettoyage et stockage de la seringue pour administration orale 1 Rincez la seringue apr s chaque administration Retirez le piston de la seringue et lavez les deux l ments dans de l eau chaude savonneuse Puis rincez l eau 2 S chez les deux l ments Remettez le piston dans la seringue Conservez la dans un endroit s r et propre avec le m dicament Si vous avez pris plus de VFEND que vous n auriez d Si vous prenez plus de suspension que la quantit prescrite ou si quelqu un prend votre suspension vous devez consulter un m decin imm diatement ou vous rendre au service des urgences de l h pital le plus proche Emportez votre flacon de suspension de VFEND Vous pouvez ressentir une intol rance anormale la lumi re qui r sulterait de la prise plus importante que pr vue de VFEND Si vous oubliez de prendre VFEND Il est important de prendre la suspension buvable VFEND r guli rement la m me heure chaque jour Si vous oubliez de prendre une dose prenez la dose suivante l heure pr vue Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubli de prendre Si vous arr tez de prendre VFEND Il est d montr que le fait de prendre votre m dicament heures fixes peut en augmenter fortement l efficacit C est pourquoi il est important de continuer prendre VFEND correctement comme indiqu plus haut moins que votre m decin ne vous dise d arr ter le traitemen
125. 4 3 Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient d j trait par ciclosporine il est recommand de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller troitement les concentrations de ciclosporine Des concentrations lev es de ciclosporine ont t associ es une n phrotoxicit Quand le traitement par voriconazole est interrompu les concentrations de ciclosporine doivent tre troitement surveill es et la dose augment e si n cessaire Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient d j trait par tacrolimus il est recommand de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller troitement les concentrations du tacrolimus Des concentrations augment es de tacrolimus ont t associ es une n phrotoxicit Quand le traitement par voriconazole est interrompu les concentrations de tacrolimus doivent tre troitement surveill es et la dose augment e si n cessaire 108 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Opiac s d action longue substrats du CYP344 Oxycodone dose unique de 10 mg D apr s la publication d une tude ind pendante Oxycodone Cmax T 1 7 fois Oxycodone ABC o T 3 6 fois Une r duction de la posologie de l oxycodone et des a
126. 5 Comment conserver VFEND Tenir ce m dicament hors de la vue et de la port e des enfants N utilisez pas ce m dicament apr s la date de p remption indiqu e sur l tiquette La date de p remption fait r f rence au dernier jour de ce mois Une fois que la poudre du flacon est reconstitu e VFEND doit tre utilis imm diatement Si n cessaire VFEND peut n anmoins tre conserv jusqu 24 heures entre 2 C et 8 C au r frig rateur avec la poche de perfusion La solution de VFEND reconstitu e doit tre encore dilu e avec du chlorure de sodium 0 9 dans la poche de perfusion avant d tre perfus e La poche contenant la solution de VFEND reconstitu e et dilu e doit tre utilis e imm diatement mais si n cessaire elle peut tre conserv e pendant 24 heures au maximum une temp rature comprise entre 2 C et 8 C au r frig rateur ou temp rature ambiante Voir la fin de cette notice pour plus d informations Ne jetez aucun m dicament au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien d liminer les m dicaments que vous n utilisez plus Ces mesures contribueront prot ger l environnement 216 6 Contenu de l emballage et autres informations Ce que contient VFEND e La substance active est le voriconazole L autre composant est le sulfobutyle ther b ta cyclodextrine de sodium Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole quivalent
127. 67 Ph nyto ne ASCt 81 Comparativement 200 mg de Voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 34 Voriconazole ASCx 39 L administration concomitante de voriconazole et de ph nyto ne doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru Une surveillance troite des taux plasmatiques de ph nyto ne est recommand e La ph nyto ne peut tre administr e simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e 5 mg kg deux fois par jour par voie intraveineuse ou de 200 mg 400 mg par voie orale deux fois par jour ou de 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubrique 4 2 43 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Anticoagulants Warfarine 30 mg en dose unique administr avec 300 mg de voriconazole deux fois par jour substrat du CYP2C9 Autres coumarines orales par exemple phenprocoumone ac nocoumarol substrats du CYP2C9 et du CYP344 Le temps de prothrombine a t augment au maximum d environ 2 fois Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d augmenter le temps de prothrombine Une sur
128. 7 Valeurs critiques Des chantillons doivent tre obtenus pour culture fongique et d autres tests de laboratoire appropri s s rologie histopathologie avant de d buter le traitement afin d isoler et d identifier les micro organismes responsables Le traitement peut commencer avant que les r sultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus Toutefois d s que ces r sultats sont disponibles le traitement anti mfectieux doit tre modifi en cons quence si n cessaire Les esp ces les plus fr quemment responsables d infections chez l homme sont C albicans C parapsilosis C tropicalis C glabrata et C krusei toutes pr sentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices CMI au voriconazole inf rieures 1 mg L Cependant l activit in vitro du voriconazole sur les esp ces de Candida n est pas uniforme Pour C glabrata particuli rement les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus lev es pour les isolats r sistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole Il est donc fortement recommand d identifier l esp ce de Candida Si un test de sensibilit l antifongique est disponible les r sultats des CMI peuvent tre interpr t s en utilisant les valeurs critiques tablies par EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Valeurs critiques EUCAST Esp ces de Candida CMI critiques mg L lt S Sensible gt R
129. ANNEXE I R SUM DES CARACT RISTIQUES DU PRODUIT 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 50 mg comprim s pellicul s 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprim contient 50 mg de voriconazole Excipient effet notoire chaque comprim contient 63 42 mg de lactose monohydrat Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 A FORME PHARMACEUTIQUE Comprim blanc blanc cass rond et portant l inscription Pfizer grav e sur une face et a VORSO a sur l autre A DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Le voriconazole est un antifongique triazol large spectre et est indiqu chez les adultes et les enfants g s de 2 ans et plus dans les indications suivantes Traitement des aspergilloses invasives Traitement des candid mies chez les patients non neutrop niques Traitement des infections invasives graves Candida y compris C krusei r sistant au fluconazole Traitement des infections fongiques graves Scedosporium spp ou Fusarium spp VFEND doit tre principalement administr aux patients atteints d infections volutives pouvant menacer le pronostic vital Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d une allogreffe de cellules souches h matopo tiques GCSH haut risque 4 2 Posologie et mode d administration Posologie Les perturbations lectrolytiques telles qu une hypokali mie une hypomagn s mie et une hy
130. ASC chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg kg tait comparable celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg kg Les expositions totales pr vues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d entretien de 4 et 8 mg kg deux fois par jour taient respectivement comparables celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg kg par voie intraveineuse deux fois par jour L exposition totale pr vue chez les enfants recevant une dose orale d entretien de 9 mg kg maximum de 350 mg deux fois par jour tait comparable celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour Une dose intraveineuse de 8 mg kg conduira une exposition au voriconazole environ 2 fois plus lev e qu une dose orale de 9 mg kg Une dose d entretien intraveineuse plus lev e chez les enfants que chez les adultes refl te une capacit d limination plus lev e chez les enfants due un rapport plus lev entre la masse h patique et la masse corporelle La biodisponibilit orale peut toutefois tre limit e chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui pr sentent un tr s faible poids pour leur ge Dans ce cas l administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommand e Les expositions au voriconazole chez la majorit des adolescents taient comparables celles obtenues chez les adultes recevant les m mes posologies
131. Benzoate de sodium E211 Ar me naturel d orange 6 2 Incompatibilit s Ce m dicament ne doit pas tre m lang d autres m dicaments except ceux mentionn s dans la rubrique 6 6 6 3 Dur e de conservation 2 ans La dur e de conservation de la suspension reconstitu e est de 14 jours Suspension reconstitu e conserver une temp rature ne d passant pas 30 C ne pas mettre au r frig rateur ni congeler 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver au r frig rateur entre 2 C et 8 C Pour les conditions de conservation apr s la reconstitution voir rubrique 6 3 Conserver l emballage soigneusement ferm 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Un flacon de 100 ml en poly thyl ne haute densit HDPE muni d une fermeture s curit enfant en polypropyl ne contient 45 g de poudre pour suspension buvable Un godet doseur gradu 23 ml une seringue pour administration orale de 5 ml et un adaptateur pour flacon sont aussi fournis 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation Tout m dicament non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur Instructions pour la reconstitution Tapoter le flacon pour lib rer la poudre Ajouter 2 godets doseurs d eau pour un volume total de 46 ml Agiter vigoureusement le flacon referm pendant environ 1 minute Retirer le bouchon de s curit enfant Enfoncer
132. Cependant une exposition plus faible a t observ e chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel par comparaison aux adultes Il est probable que ces sujets puissent m taboliser le voriconazole de la m me fa on qu un 124 enfant Selon une analyse pharmacocin tique de population les adolescents g s de 12 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilis es chez les enfants voir rubrique 4 2 Insuffisance r nale Chez les patients pr sentant un dysfonctionnement r nal mod r s v re cr atinin mie gt 2 5 mg dl il se produit une accumulation du v hicule intraveineux SBECD voir rubriques 4 2 et 4 4 Insuffisance h patique Apr s administration d une dose orale unique de 200 mg de voriconazole des patients atteints d une cirrhose h patique l g re mod r e Child Pugh A et B PASC tait de 233 sup rieure celle observ e chez des sujets dont la fonction h patique tait normale La liaison prot ique du voriconazole n tait pas modifi e par l insuffisance h patique Dans une tude administrations orales r p t es l ASC est similaire chez des sujets pr sentant une cirrhose h patique mod r e Child Pugh B recevant 100 mg deux fois par jour en dose d entretien et chez des sujets ayant une fonction h patique normale et recevant 200 mg deux fois par jour Aucune donn e pharmacocin tique n est disponible pour les patients pr sentant
133. Cladosporium spp Coccidioides immitis Conidiobolus coronatus Cryptococcus neoformans Exserohilum rostratum Exophiala spinifera Fonsecaea pedrosoi Madurella mycetomatis Paecilomyces lilacinus Penicillium spp y compris P marneffei Phialophora richardsiae Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp y compris les infections T beigelii In vitro l activit du voriconazole a t mise en vidence sur des isolats d Acremonium spp Alternaria spp Bipolaris spp Cladiophialophora spp et Histoplasma capsulatum La plupart des souches taient inhib es des concentrations de voriconazole de l ordre de 0 05 2 ug ml Une activit in vitro a t mise en vidence contre les pathog nes suivants mais la signification clinique de ces r sultats est inconnue Curvularia spp et Sporothrix spp Valeurs critiques Des chantillons doivent tre obtenus pour culture fongique et d autres tests de laboratoire appropri s s rologie histopathologie avant de d buter le traitement afin d isoler et d identifier les micro organismes responsables Le traitement peut commencer avant que les r sultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus Toutefois d s que ces r sultats sont disponibles le traitement anti imfectieux doit tre modifi en cons quence si n cessaire Les esp ces les plus fr quemment responsables d infections chez l homme sont C albicans C parapsilosis C tropicalis C
134. DE DELIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION Instructions d utilisation veuillez suivre les pictogrammes pour comprendre comment ce produit est utilis 16 INFORMATIONS EN BRAILLE 179 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES Etiquette du flacon 1 D NOMINATION DU M DICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION VFEND 200 mg poudre pour solution pour perfusion Voriconazole Voie intraveineuse 2 MODE D ADMINISTRATION Reconstituer et diluer avant utilisation voir notice Perfuser une vitesse maximale de 3 mg kg par heure 3 DATE DE P REMPTION EXP 4 NUM RO DE LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNIT 200 mg 10mg ml 6 AUTRES 180 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES tiquette sur le suremballage 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Solvant de VFEND poudre pour solution pour perfusion Chlorure de sodium 0 9 dans de l eau pour pr parations injectables Voie intraveineuse 2 MODE D ADMINISTRATION Ne pas injecter en bolus 3 DATE DE PEREMPTION EXP 4 NUMERO DU LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE 50 ml 6 AUTRES Tenir hors de la v
135. E MARCHE Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 02 212 022 2 comprim s pellicul s EU 1 02 212 023 30 comprim s pellicul s EU 1 02 212 024 100 comprim s pellicul s 13 NUM RO DE LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE VFEND 200 mg 175 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR Emballage ext rieur 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 200 mg poudre pour solution pour perfusion Voriconazole 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole Apr s la reconstitution chaque ml contient 10 mg de voriconazole 3 LISTE DES EXCIPIENTS Excipient sulfobutyl ther b ta cyclodextrine de sodium Voir la notice pour plus d informations 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre pour solution pour perfusion 1 flacon 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation Reconstituer et diluer avant utilisation Voie intraveineuse uniquement Ne pas injecter en bolus Flacon usage unique Perfuser une vitesse maximale de 3 mg kg par heure 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERVE HORS DE
136. EMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS SILVA LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 02 212 013 2 comprim s pellicul s EU 1 02 212 014 10 comprim s pellicul s EU 1 02 212 015 14 comprim s pellicul s EU 1 02 212 016 20 comprim s pellicul s EU 1 02 212 017 28 comprim s pellicul s EU 1 02 212 018 30 comprim s pellicul s EU 1 02 212 019 50 comprim s pellicul s EU 1 02 212 020 56 comprim s pellicul s EU 1 02 212 021 100 comprim s pellicul s 13 NUM RO DE LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE VFEND 200 mg 172 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORM ES OU LES FILMS THERMOSOUD S Plaquette thermoform e pour les comprim s pellicul s 200 mg pour toutes les bo tes 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 200 mg comprim s pellicul s Voriconazole 2 NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Pfizer Ltd comme logo du tit
137. ET OBLIGATIONS DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT 161 A FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIB RATION DES LOTS Nom et adresse des fabricants responsables de la lib ration des lots Comprim s R Pharm Germany GmbH Heinrich Mack Str 35 89257 Illertissen Allemagne Poudre pour solution pour perfusion et poudre pour suspension buvable Fareva Amboise Zone Industrielle 29 route des Industries 37530 Poc sur Cisse France Le nom et l adresse du fabricant responsable de la lib ration du lot concern doivent figurer sur la notice du m dicament B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D UTILISATION M dicament soumis prescription m dicale C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE e Rapports p riodiques actualis s de s curit PSUR Le titulaire de l autorisation de mise sur le march soumettra des rapports p riodiques actualis s de s curit pour ce produit conform ment aux exigences d finies dans la liste des dates de r f rence pour l Union liste EURD pr vue l article 107 quater paragraphe 7 de la directive 2001 83 CE et publi e sur le portail web europ en des m dicaments D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION S RE ET EFFICACE DU MEDICAMENT H Plan de gestion des risques PGR Le titulaire de l autorisation de mise sur le march r
138. FEND F condit Dans une tude men e chez l animal aucune alt ration de la fertilit n a t montr e chez les rats m les et femelles voir rubrique 5 3 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines VFEND a une influence mod r e sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Il peut provoquer des modifications transitoires et r versibles de la vision notamment une vision trouble une acuit visuelle alt r e am lior e et ou une photophobie Les patients doivent donc viter toute activit potentiellement dangereuse telle que la conduite d un v hicule ou la manipulation de machines lorsqu ils pr sentent ces sympt mes 145 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de s curit Le profil de s curit du voriconazole est fond sur une banque de donn es globale incluant plus de 2000 sujets dont 1655 patients inclus dans des essais cliniques et 279 dans des essais sur la prophylaxie Il s agit d une population h t rog ne avec des patients pr sentant des h mopathies malignes des patients infect s par le VIH et pr sentant des candidoses sophagiennes et des infections fongiques r fractaires des patients non neutrop niques avec candid mie ou aspergillose et des volontaires sains Chez sept cent cinq 705 patients la dur e de traitement a d pass 12 semaines dont 164 ont re u du voriconazole pendant plus de 6 mois
139. FEND doit tre envisag apr s avis pluridisciplinaire Population p diatrique La s curit et l efficacit chez les enfants de moins de deux ans n a pas t tablie voir rubriques 4 8 et 5 1 Le voriconazole est indiqu chez les enfants partir de deux ans La fonction h patique doit tre surveill e chez les enfants et les adultes La biodisponibilit orale peut tre limit e chez les enfants g s de 2 lt 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui pr sentent un tr s faible poids corporel pour leur ge Dans ce cas l administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommand e La fr quence des r actions de phototoxicit est plus lev e dans la population p diatrique L volution vers un CEC ayant t rapport e des mesures strictes de photoprotection sont n cessaires dans cette population de patients Chez les enfants pr sentant des l sions de photovieillissement telles que des lentigos ou des ph lides il est recommand d viter de s exposer au soleil et d effectuer une surveillance dermatologique m me apr s l arr t du traitement Prophylaxie En cas d v nements ind sirables li s au traitement h patotoxicit r actions cutan es s v res incluant une phototoxicit et un CEC troubles visuels prolong s ou s v res et p riostite l arr t du voriconazole et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s Ph nyto ne subst
140. FEND poudre pour solution pour perfusion sera reconstitu e et dilu e la concentration correcte par le pharmacien ou l infirmi re de l h pital Voir la fin de cette notice pour plus d informations Le m dicament vous sera administr par perfusion intraveineuse dans une veine une vitesse maximale de 3 mg kg par heure et pendant 1 3 heures Si vous ou votre enfant prenez VFEND en pr vention d infections fongiques votre m decin pourra arr ter VFEND si vous ou votre enfant d veloppez des effets ind sirables li s au traitement Si une dose de VFEND a t oubli e Comme vous recevrez ce traitement sous surveillance m dicale troite il est improbable qu une dose soit oubli e Toutefois si vous pensez que c est le cas informez en votre m decin ou votre pharmacien Si vous arr tez de prendre VFEND Le traitement par VFEND durera aussi longtemps que votre m decin le conseillera cependant la dur e de traitement par perfusion ne devra pas tre de plus de 6 mois Les patients dont le syst me immunitaire est affaibli ou dont l infection est grave peuvent avoir besoin d un traitement au long cours afin d emp cher le retour de l infection D s que votre tat s am liorera vous pourrez passer d un traitement intraveineux un traitement par comprim s Si votre m decin d cide d arr ter le traitement par VFEND il n est pas attendu que vous ressentiez d effet particulier Si vous a
141. Indinavir et les autres inhibiteurs de la prot ase du VIH utilis s pour le traitement du VIH Inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse par exemple favirenz delavirdine nevirapine utilis s pour le traitement du VIH certaines doses d favirenz NE peuvent PAS tre prises en m me temps que VFEND M thadone utilis e pour traiter la d pendance l h ro ne e Alfentanil et fentanyl et autres opiac s d action rapide tels que sufentanil utilis s comme antidouleurs lors d interventions chirurgicales e Oxycodone et autres opiac s d action longue tels que hydrocodone utilis s pour les douleurs mod r es intenses Anti Inflammatoires Non St roidiens par exemple ibuprof ne diclof nac utilis s pour le traitement des douleurs et de l inflammation e Fluconazole utilis contre les infections fongiques e Ev rolimus utilis pour traiter le cancer du rein un stade avanc et chez les patients transplant s 211 Grossesse et allaitement VFEND ne doit pas tre utilis pendant la grossesse sauf en cas d avis contraire de votre m decin Les femmes en ge d avoir des enfants doivent utiliser un moyen de contraception efficace Si vous tombez enceinte au cours d un traitement par VFEND contactez imm diatement votre m decin Si vous tes enceinte ou si vous allaitez si vous pensez tre enceinte ou planifiez une grossesse demandez conseil votre m decin o
142. LOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Antifongiques syst miques d riv s triazol s code ATC J02AC03 Mode d action Le voriconazole est un antifongique triazol Le mode d action principal du voriconazole est l inhibition de la d m thylation du 14 alpha lanost rol m di e par le cytochrome P450 fongique phase essentielle de la biosynth se de l ergost rol fongique L accumulation de 14 alpha m thyl st rol est corr l e la perte cons quente d ergost rol dans la membrane cellulaire fongique et peut tre responsable de l activit antifongique du voriconazole Le voriconazole a montr une plus grande s lectivit pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres syst mes enzymatiques du cytochrome P450 mammif res Relations pharmacocin tique pharmacodynamique Dans 10 essais cliniques la m diane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement tait respectivement de 2425 ng ml cart interquartile 1193 4380 ng m et de 3742 ng ml cart interquartile 2027 6302 ng ml Aucune relation positive n a t observ e entre les concentrations plasmatiques moyennes maximales ou minimales du voriconazole et son efficacit dans les essais cliniques et cette relation n a pas t tudi e dans les tudes sur la prophylaxie Les analyses pharmacocin tique pharmacodynamique des donn es issues des e
143. Les tudes effectu es chez l animal ont mis en vidence une toxicit sur la reproduction voir rubrique 5 3 Le risque potentiel en clinique n est pas connu VFEND ne doit pas tre utilis pendant la grossesse sauf si les b n fices escompt s pour la m re sont clairement sup rieurs aux risques encourus par le f tus Femmes en ge de procr er Les femmes en ge de procr er doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement Allaitement L excr tion du voriconazole dans le lait maternel n a pas t tudi e L allaitement doit tre interrompu d s le d but du traitement par VFEND 111 F condit Dans une tude men e chez l animal aucune alt ration de la fertilit n a t montr e chez les rats m les et femelles voir rubrique 5 3 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines VFEND a une influence mod r e sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Il peut provoquer des modifications transitoires et r versibles de la vision notamment une vision trouble une acuit visuelle alt r e am lior e et ou une photophobie Les patients doivent donc viter toute activit potentiellement dangereuse telle que la conduite d un v hicule ou la manipulation de machines lorsqu ils pr sentent ces sympt mes 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de s curit Le profil de s curit du
144. Les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s ont t des troubles de la vision une pyrexie un rash des vomissements des naus es des diarrh es des maux de t te un d me p riph rique des anomalies des tests de la fonction h patique une d tresse respiratoire et des douleurs abdominales Ces effets ind sirables taient g n ralement d intensit l g re mod r e Aucune diff rence cliniquement significative n a t observ e lors de l analyse des donn es de s curit d emploi en fonction de l ge la race ou le sexe Tableau des effets ind sirables Comme la plupart des tudes a t r alis e en ouvert le tableau ci dessous reprend tous les effets ind sirables ayant un lien de causalit possible par classe d organes et par fr quence Les cat gories de fr quence sont exprim es comme suit Tr s fr quent gt 1 10 Fr quent gt 1 100 et lt 1 10 Peu fr quent gt 1 1000 et lt 1 100 rare gt 1 10 000 et lt 1 1000 et tr s rare lt 1 10 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s par ordre d croissant de gravit Effets ind sirables rapport s chez des sujets trait s par le voriconazole Classe organe Effets ind sirables Infections et Infestations Fr quent Gastro ent rite sinusite gingivi
145. Oy Puh Tel 358 0 9 43 00 40 Sverige Pfizer AB Tel 46 0 8 5505 2000 United Kingdom Pfizer Limited Tel 44 0 1304 616161 La derni re date laquelle cette notice a t approuv e est MM AAAA Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu Les informations suivantes sont seulement destin es au m decin ou au professionnel m dical Information sur la reconstitution et la dilution e VFEND poudre pour solution pour perfusion doit d abord tre reconstitu e avec 19 ml d eau pour pr parations injectables ou 19 ml de chlorure de sodium pour perfusion 9 mg ml 0 9 afin d obtenir un volume extractible limpide de 20 ml contenant 10 mg ml de voriconazole Jeter le flacon de VFEND contenant la poudre pour solution pour perfusion si le vide n aspire pas le diluant dans le flacon Il est recommand d utiliser une seringue standard de 20 ml non automatique afin d tre s r que la quantit exacte 19 0 ml d eau pour pr parations injectables ou de chlorure de sodium pour perfusion 9 mg ml 0 9 est pr lev e e Ajouter ensuite le volume requis de solution diluer reconstitu e dans une solution pour perfusion compatible recommand e mentionn e ci dessous afin d obtenir une solution finale de VFEND contenant 0 5 5 mg ml de voriconazole e Ce m dicament est seulement usage unique
146. PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre pour suspension buvable 45 g 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation Pour administration orale apr s reconstitution Agiter le flacon pendant environ 10 secondes avant utilisation Utiliser la seringue pour administration orale fournie dans la bo te pour mesurer la dose exacte 6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e et des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 8 DATE DE P REMPTION EXP Toute suspension non utilis e 14 jours apr s sa reconstitution doit tre limin e Date de p remption de la suspension reconstitu e 184 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION Poudre A conserver au r frig rateur avant la reconstitution Suspension buvable reconstitu e A conserver une temp rature ne d passant pas 30 C Ne pas mettre au r frig rateur ni congeler Conserver le flacon soigneusement ferm 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS SILVA LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9 NJ Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
147. R sistant autres Candida spp Donn es insuffisantes 1 Les souches avec des valeurs de CMI au dessus de la valeur critique de sensibilit S sont rares ou non encore report es L identification et les tests de sensibilit microbiologique sur de telles souches doivent tre r p t s et si le r sultat est confirm la souche doit tre envoy e un laboratoire de r f rence Dans les tudes cliniques la r ponse au voriconazole chez les patients pr sentant des infections C glabrata tait inf rieure de 21 par rapport aux infections C albicans C parapsilosis and C tropicalis Des donn es in vitro ont montr une l g re augmentation de la r sistance de C glabrata au voriconazole 7 Dans les tudes cliniques la r ponse au voriconazole dans les infections C krusei tait similaire C albicans C parapsilosis et C tropicalis Toutefois comme il n y avait que 9 cas disponibles pour l analyse EUCAST il n existe pas de donn es suffisantes permettant de d finir des valeurs critiques pour C krusei 4 PEUCAST n a pas d fini de valeurs critiques au voriconazole pour les esp ces non identifi es Exp rience clinique Dans cette rubrique le succ s clinique est d fini par une r ponse compl te ou partielle Infections Aspergillus efficacit chez les patients pr sentant une infection Aspergillus et pronostic d favorable Le voriconazole pr sente une activit fongicide in vitr
148. UR LE MARCHE Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 02 212 001 2 comprim s pellicul s EU 1 02 212 002 10 comprim s pellicul s EU 1 02 212 003 14 comprim s pellicul s EU 1 02 212 004 20 comprim s pellicul s EU 1 02 212 005 28 comprim s pellicul s EU 1 02 212 006 30 comprim s pellicul s EU 1 02 212 007 50 comprim s pellicul s EU 1 02 212 008 56 comprim s pellicul s EU 1 02 212 009 100 comprim s pellicul s 13 NUM RO DE LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE VFEND 50 mg 167 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES Plaquette thermoform e pour les comprim s pellicul s 50 mg pour toutes les bo tes 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 50 mg comprim s pellicul s Voriconazole 2 NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Pfizer Ltd comme logo du titulaire de l AMM 3 DATE DE P REMPTION EXP 4 NUM RO DE LOT Lot 5 AUTRES 168 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE Emballage ext rieur et tiquette pour flacon de comprim s p
149. VFEND Contenu de l emballage et autres informations Qu est ce que VFEND et dans quel cas est il utilis VFEND contient la substance active voriconazole VFEND est un m dicament antifongique Il agit en tuant ou en emp chant la croissance des champignons qui provoquent ces infections Il est utilis pour traiter les patients adultes et enfants g s de plus de 2 ans ayant une aspergillose invasive un type d infection fongique due Aspergillus sp une candid mie autre type d infection fongique due Candida sp chez les patients non neutrop niques patients n ayant pas de taux anormalement bas de globules blancs dans le sang des infections invasives graves Candida sp quand le champignon est r sistant au fluconazole autre m dicament antifongique des infections fongiques graves Scedosporium sp ou Fusarium sp 2 esp ces diff rentes de champignons VFEND est destin aux patients atteints d infections fongiques s aggravant et pouvant menacer le pronostic vital Pr vention des infections fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse haut risque Ce produit doit tre utilis exclusivement sous surveillance m dicale 187 2 Quelles sont les informations conna tre avant de prendre VFEND Ne prenez jamais VFEND Si vous tes allergique au voriconazole ou l un des autres composants contenus dans VFEND mentionn s dans la rubrique 6 Il est extr mement impo
150. VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 8 DATE DE P REMPTION EXP Dur e de conservation apr s reconstitution 24 heures lorsque conserv entre 2 C et 8 C 176 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS SILVA LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 02 212 025 13 NUM RO DE LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE 177 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR Emballage ext rieur 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT VFEND 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Voriconazole 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Flacon contenant 200 mg de voriconazole Apr s reconstitution chaque ml contient 10 mg de voriconazole 3 LISTE DES EXCIPIENTS Poche de perfusion de 50 ml contenant du chlorure de sodium 0 9
151. YP3A4 inducteurs ou inhibiteurs du CYP450 N a pas t cliniquement tudi Des tudes in vitro ont montr que le m tabolisme du voriconazole pouvait tre imhib par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber le m tabolisme des INNTI Les r sultats de l effet de l favirenz sur le voriconazole sugg rent que le m tabolisme du voriconazole pourrait tre induit par les INNTI Une surveillance troite des signes de toxicit m dicamenteuse et ou de perte d efficacit et un ajustement de la dose peuvent tre n cessaires Cim tidine 400 mg deux fois Voriconazole Cmax T 18 Aucune adaptation posologique par jour Voriconazole ASCt 23 inhibiteur non sp cifique du CYP450 et augmente le pH gastrique Digoxine 0 25 mg une fois par Digoxine Cmax 23 Aucune adaptation posologique jour Digoxine ASCTt substrat de la glycoprot ine P Indinavir 800 mg trois fois par jour inhibiteur et substrat du CYP34A4 Indinavir Cmax z3 Indinavir ABT Voriconazole Cmax Voriconazole AHC Aucune adaptation posologique 144 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Antibiotiques du groupe des macrolides Erythromycine 1 g deux fois par jour inhibiteur du CYP3A4 Azithromycine 500 mg une fois par jour Voriconazole Cmax
152. a Cmax et de ABC n a t observ e entre les femmes et les hommes Dans le programme clinique aucune adaptation posologique n a t effectu e en fonction du sexe La tol rance et les concentrations plasmatiques observ es chez les hommes et les femmes taient semblables Par cons quent aucune adaptation posologique n est n cessaire en fonction du sexe Sujets g s Dans une tude administrations r p t es par voie orale chez des sujets sains la Cmax et P ASC des hommes g s gt 65 ans taient respectivement de 61 et 86 sup rieures aux valeurs observ es chez des hommes jeunes 18 45 ans Aucune diff rence significative de C et d ASC n a t enregistr e chez les sujets f minins sains que ces femmes soient g es gt 65 ans ou jeunes 18 45 ans Dans les essais cliniques aucune adaptation posologique n a t effectu e en fonction de l ge L existence d un rapport entre les concentrations plasmatiques et l ge a t montr e La tol rance tait semblable chez les patients g s et jeunes Par cons quent aucune adaptation de la posologie n est n cessaire chez les patients g s voir rubrique 4 2 Population p diatrique Les doses recommand es chez les enfants et les adolescents sont bas es sur les r sultats d une analyse pharmacocin tique de population r alis e chez 112 enfants immunod prim s g s de 2 moins de 12 ans et 26 adolescents immunod pr
153. a totalit de son contenu a t perfus notamment si la m me tubulure intraveineuse doit aussi tre utilis e pour la perfusion successive d autres m dicaments Aucun autre produit ne doit tre introduit dans la poche de perfusion Volume requis de solution diluer VFEND 10 mg ml Volume de solution diluer VFEND 10 mg ml requis pour Dose Poids Dose Dose Dose Dose de 9 mg kg kg de 3 mg kg de 4 mg kg de 6 mg kg de 8 mg kg nombre de nombre de nombre de nombre de nombre de flacons flacons flacons flacons flacons 10 4 0 ml 1 8 0 ml 1 9 0 ml 1 15 6 0 ml 1 12 0 ml 1 13 5 ml 1 20 8 0 ml 1 16 0 ml 1 18 0 ml 1 25 10 0 ml 1 20 0 ml 1 22 5 ml 2 30 9 0 ml 1 12 0 ml 1 18 0 ml 1 24 0 ml 2 27 0 ml 2 35 10 5 ml 1 14 0 ml 1 21 0 ml 2 28 0 ml 2 31 5 ml 2 40 12 0 ml 1 16 0 ml 1 24 0 ml 2 32 0 ml 2 36 0 ml 2 45 13 5 ml 1 18 0 ml 1 27 0 ml 2 36 0 ml 2 40 5 ml 3 50 15 0 ml 1 20 0 ml 1 30 0 ml 2 40 0 ml 2 45 0 ml 3 55 16 5 ml 1 22 0 ml 2 33 0 ml 2 44 0 ml 3 49 5 ml 3 60 18 0 ml 1 24 0 ml 2 36 0 ml 2 48 0 ml 3 54 0 ml 3 65 19 5 ml 1 26 0 ml 2 39 0 ml 2 52 0 ml 3 58 5 ml 3 70 21 0 ml 2 28 0 ml 2 42 0 ml 3 75 22 5 ml 2 30 0 ml 2 45 0 ml 3 80 24 0 ml 2 32 0 ml 2 48 0 ml 3 85 25 5 ml 2 34 0 ml 2 51 0 ml 3 90 27 0
154. actaires graves Candida incluant candid mie candidose diss min e et autre candidose invasive pour lesquelles un traitement 119 antifongique ant rieur en particulier le fluconazole s tait r v l inefficace Une r ponse favorable a t observ e chez 24 patients 15 r ponses compl tes 9 r ponses partielles Chez les esp ces non albicans r sistantes au fluconazole une r ponse positive a t obtenue dans 3 3 des cas d infections C krusei r ponses compl tes et dans 6 8 descas d infections C glabrata 5 r ponses compl tes 1 r ponse partielle Des donn es limit es de sensibilit tayent les donn es d efficacit clinique Infections Scedosporium et Fusarium Le voriconazole est efficace contre les champignons pathog nes rares suivants Scedosporium spp une r ponse positive au traitement sous voriconazole a t observ e chez 16 patients sur 28 6 r ponses compl tes 10 partielles pr sentant une infection S apiospermum et chez 2 patients sur 7 2 r ponses partielles pr sentant une infection A prolificans En outre une r ponse positive a t signal e chez 1 patient sur 3 pr sentant des infections dues plus d un organisme y compris Scedosporium spp Fusarium spp 7 patients sur 17 3 r ponses compl tes 4 partielles ont t trait s avec succ s par voriconazole Parmi ces 7 patients 3 pr sentaient une infection oculaire 1 une infection sinusale et
155. administr la suite du fluconazole Ph nyto ne substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax 49 Voriconazole ASCt 69 Ph nyto ne Cmax T 67 Ph nytoine ASCt 81 Comparativement 200 mg de Voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 34 Voriconazole ASCt 39 L administration concomitante de voriconazole et de ph nyto ne doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru Une surveillance troite des taux plasmatiques de ph nyto ne est recommand e La ph nyto ne peut tre administr e simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e 5 mg kg deux fois par jour par voie intraveineuse ou de 200 mg 400 mg par voie orale deux fois par jour ou de 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubrique 4 2 Anticoagulants Warfarine 30 mg en dose unique administr avec 300 mg de voriconazole deux fois par jour substrat du CYP2C9 Autres coumarines orales par exemple phenprocoumone ac nocoumarol substrats du CYP2C9 et du CYP34A4 Le temps de prothrombine a t augment au maximum d environ 2 fois Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est suscepti
156. aible dose 100 mg deux fois par jour doit tre vit e sauf si une valuation du rapport b n fice risque pour le patient justifie l utilisation du voriconazole voir rubriques 4 3 et 4 5 Ev rolimus substrat du CYP3A4 substrat de la glycoprot ine P L administration concomitante de voriconazole et d v rolimus n est pas recommand e car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d v rolimus Les donn es sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation voir rubrique 4 5 M thadone substrat du CYP3A4 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s la m thadone incluant un allongement de l intervalle QTc est recommand e en cas d administration concomitante avec le voriconazole en raison de l augmentation des taux de m thadone apr s administration concomitante avec le voriconazole Une r duction de la posologie de la m thadone peut tre n cessaire voir rubrique 4 5 Opiac s d action rapide substrat du CYP3A4 Une r duction de la dose d alfentanil de fentanyl et des autres opiac s d action rapide de structure similaire l alfentanil et m tabolis s par le CYP3A4 par exemple sufentanil doit tre envisag e lors de l administration concomitante avec le voriconazole voir rubrique 4 5 Puisque l administration concomitante de l alfentanil avec le voricon
157. alie de la fonction r nale Cette surveillance doit comprendre une valuation en laboratoire en particulier de la cr atinine s rique Surveillance de la fonction pancr atique Les patients particuli rement les enfants qui pr sentent des facteurs de risque de pancr atite aigu par exemple chimioth rapie r cente greffe de cellules souches h matopo tiques GCSH doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par VFEND La surveillance de l amylase ou de la lipase s rique est envisager dans cette situation clinique Effets ind sirables cutan s A de rares occasions certains patients ont d velopp des r actions cutan es exfoliatives telles que le syndrome de Stevens Johnson lors d un traitement par VFEND En cas d ruption cutan e le patient doit tre troitement surveill et VFEND doit tre interrompu si les l sions progressent VFEND a galement t associ des cas de phototoxicit et de pseudo porphyrie Il est recommand tous les patients y compris les enfants de ne pas s exposer au soleil pendant le traitement par VFEND et de prendre des mesures appropri es telles que le port de v tements pour se prot ger ou l utilisation d crans solaires ayant un indice de protection IP lev Traitement long terme Une exposition au long cours au voriconazole traitement curatif ou prophylactique sur une dur e sup rieure 180 jours 6 mois n cessite une
158. aments peut entra ner de l ergotisme voir rubrique 4 5 Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole est susceptible d augmenter de mani re significative les concentrations plasmatiques de sirolimus voir rubrique 4 5 Administration concomitante avec le millepertuis Hypericum perforatum voir rubrique 4 5 44 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Hypersensibilit Il convient d tre prudent en cas d administration de VFEND chez des patients ayant pr sent des r actions d hypersensibilit d autres azol s voir aussi rubrique 4 8 Syst me cardiovasculaire Le voriconazole a t associ un allongement de l intervalle QTc De rares cas de torsades de pointes ont t rapport s chez des patients trait s par voriconazole pr sentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des ant c dents de chimioth rapie cardiotoxique de cardiomyopathie d hypokali mie et la prise de m dicaments concomitants Le voriconazole doit tre administr avec prudence chez les patients pr sentant des conditions potentiellement pro arythmog nes telles que Allongement du QTc cong nital ou acquis Cardiomyopathie en particulier en pr sence d une insuffisance cardiaque Bradycardie sinusale Pr sence d arythmie symptomatique M dicament concomitant connu pour allonger l intervalle QTc Les perturbations lectrolytiques telles qu une hypokali mie une hy
159. ans des cas de toxicit h patique s v re y compris des cas d ict re de rares cas d h patite et d insuffisance h patique ayant entra n la mort voir rubrique 4 4 Prophylaxie Dans une tude multicentrique comparative men e en ouvert comparant le voriconazole l itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d une GCSH allog nique sans ant c dents d IFI prouv e ou probable l arr t definitif du voriconazole du fait de la survenue d El a t rapport chez 39 3 des sujets contre 39 6 dans le bras trait par itraconazole Les EI h patiques apparus sous traitement ont conduit l arr t definitif du m dicament de l tude chez 50 sujets 21 4 trait s par voriconazole et chez 18 sujets 7 1 trait s par itraconazole Population p diatrique La s curit du voriconazole a t tudi e chez 285 enfants g s de 2 moins de 12 ans qui ont t trait s avec le voriconazole dans le cadre d tudes pharmacocin tiques 127 enfants et de programmes d usage compassionnel 158 enfants Le profil des effets ind sirables de ces 285 enfants tait similaire celui des adultes Les donn es obtenues depuis la commercialisation sugg rent que les r actions cutan es particuli rement les ryth mes pourraient tre plus fr quentes chez les enfants que chez les adultes Chez 22 patients g s de moins de 2 ans ayant re u du voriconazole dans le cadre d
160. arma GmbH Tel 49 0 30 550055 51000 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel 3705 2514000 Luxembourg Luxemburg Pfizer S A T l 32 0 2 554 62 11 Magyarorsz g Pfizer Kft Tel 36 1 488 37 00 Malta V J Salomone Pharma Ltd Tel 356 21 22 01 74 Nederland Pfizer bv Tel 31 0 10 406 43 01 217 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel 372 666 7500 EAAOo 0 Pfizer EAAAZ AE TnA 30 210 6785 800 Espa a Pfizer GEP S L Tel 34 91 490 99 00 France Pfizer PFE France T l 33 0 1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia doo Tel 385 1 3908 777 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel 1800 633 363 toll free 44 0 1304 616161 sland Icepharma hf S mi 354 540 8000 Italia Pfizer Italia S r l Tel 39 06 33 18 21 K rpos Pfizer EAAA Z A E Cyprus Branch Tn 357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL Fili le Latvij Tel 371 670 35 775 Norge Pfizer AS TIf 47 67 52 61 00 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges m b H Tel 43 0 1 521 15 0 Polska Pfizer Polska Sp z 0 0 Tel 48 22 335 61 00 Portugal Laborat rios Pfizer Lda Tel 351 214 235 500 Rom nia Pfizer Rom nia S R L Tel 40 0 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer podru nica za svetovanje s podro ja farmacevtske dejavnosti Ljubljana Tel 386 0 1 52 11 400 Slovensk republika Pfizer Luxembourg SARL organiza n zlo ka
161. associ e la prise d antibiotiques inflammation des vaisseaux lymphatiques Inflammation du tissu fin qui tapisse la paroi interne de l abdomen et recouvre les organes abdominaux Gonflement des ganglions lymphatiques parfois douloureux troubles de la coagulation sanguine d faillance de la moelle osseuse autres modifications des cellules sanguines augmentation du nombre d eosinophiles et diminution du nombre de globules blancs dans le sang Diminution du fonctionnement des glandes surr nales glande thyro de pas assez active hypothyro die Trouble c r bral sympt mes ressemblant la maladie de Parkinson l sion nerveuse entra nant un engourdissement une douleur un picotement ou une sensation de br lure des mains et des pieds Probl mes d quilibre ou de coordination d me c r bral Vision double probl mes oculaires graves incluant douleur et inflammation des yeux et des paupi res mouvements involontaires ou anormaux des yeux nerf optique ab m entra nant un handicap visuel gonflement de la papille optique Diminution de la sensibilit au toucher Sensations anormales du go t Difficult s auditives bourdonnements dans les oreilles vertiges Inflammation de certains organes internes pancr as et duod num gonflement et inflammation de la langue Augmentation de la taille du foie insuffisance h patique maladie de la v sicule biliaire calculs biliaires Inflammation des articulations infla
162. associ s des s quelles long terme Les troubles visuels peuvent tre dus des concentrations plasmatiques et ou des doses plus lev es Le mode d action est inconnu bien que le site d action se trouve vraisemblablement dans la r tine Au cours d une tude chez des volontaires sains portant sur l effet du voriconazole sur la fonction r tinienne le voriconazole a entra n une diminution de l amplitude de l onde de l lectror timogramme ERG L ERG mesure les courants lectriques dans la r tine Les modifications de ERG n ont pas progress pendant les 29 jours de traitement et ont t compl tement r versibles l arr t du voriconazole Des cas d effets ind sirables visuels prolong s ont t rapport s lors de l utilisation apr s commercialisation voir rubrique 4 4 R actions dermatologiques Les r actions dermatologiques taient fr quentes chez les patients trait s par voriconazole dans les essais cliniques Toutefois ces patients souffraient d affections sous jacentes graves et recevaient de nombreux m dicaments simultan ment La plupart de ces ruptions taient d intensit l g re mod r e Dans de rares cas des r actions cutan es graves ont t observ es sous VFEND y compris syndrome de Stevens Johnson rythrodermie bulleuse avec pidermolyse et ryth me polymorphe Le patient qui d veloppe une ruption cutan e doit tre troitement surveill l
163. atients transplant s Si un patient d veloppe une douleur du squelette et pr sente des clich s radiologiques compatibles avec une p riostite l arr t de VFEND doit tre envisag apr s avis pluridisciplinaire Population p diatrique La s curit et l efficacit chez les enfants de moins de deux ans n a pas t tablie voir rubriques 4 8 et 5 1 Le voriconazole est indiqu chez les enfants partir de deux ans La fonction h patique doit tre surveill e chez les enfants et les adultes La biodisponibilit orale peut tre limit e chez les enfants g s de 2 lt 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui pr sentent un tr s faible poids corporel pour leur ge Dans ce cas l administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommand e La fr quence des r actions de phototoxicit est plus lev e dans la population p diatrique L volution vers un CEC ayant t rapport e des mesures strictes de photoprotection sont n cessaires dans cette population de patients Chez les enfants pr sentant des l sions de photovieillissement telles que des lentigos ou des ph lides il est recommand d viter de s exposer au soleil et d effectuer une surveillance dermatologique m me apr s l arr t du traitement Prophylaxie En cas d v nements ind sirables li s au traitement h patotoxicit r actions cutan es s v res incluant une phototoxicit et un CEC troubles visuels pro
164. ation Conditionnement my loablatif Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de proportions et N 125 N 143 intervalle de confiance IC 95 Taux d IFT apparues Jour 2 1 6 3 2 1 0 5 3 7 2 7 180 Succ s 180 jours 70 56 0 53 37 1 20 1 8 5 31 7 Crit re principal de l tude Avec une marge de 5 la non inf riorit est d montr e Diff rence de proportions IC 95 obtenus apr s ajustement pour la randomisation Prophylaxie secondaire des IFI Efficacit chez les receveurs d une GCSH avec ant c dents d IFI probable ou prouv e Le voriconazole a t valu dans la prophylaxie secondaire au cours d une tude multicentrique non comparative men e en ouvert et portant sur des adultes receveurs d une GCSH allog nique avec ant c dents d IFT prouv e ouprobable Le crit re principal de l tude tait le taux de survenue d IFI prouv e ou probable pendant la premi re ann e apr s la GCSH Le groupe ITTm incluait 40 patients avec ant c dents d IFI dont 31 ayant pr sent une aspergillose 3 une candidose et 4 une autre IFI La dur e m diane de la prophylaxie par le m dicament de l tude tait de 95 5 jours dans le groupe ITTm Des IFI prouv e ou probable se sont d velopp es chez 7 5 3 40 des patients pendant la premi re ann e apr s la GCSH incluant une candid mie
165. ations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction h patique ainsi que les troubles visuels Les adaptations de la posologie n ont pas t tudi es dans les tudes sur la prophylaxie Efficacit clinique et s curit In vitro le voriconazole pr sente une activit antifongique large spectre et son activit est puissante contre les esp ces de Candida y compris C krusei r sistant au fluconazole et les souches r sistantes de C glabrata et C albicans il a une activit fongicide contre toutes les esp ces d Aspergillus test es En outre le voriconazole a une activit fongicide in vitro contre les champignons pathog nes mergents y compris Scedosporium et Fusarium qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants L efficacit clinique du voriconazole d finie comme une r ponse partielle ou compl te a t d montr e sur Aspergillus Spp y compris flavus fumigatus terreus niger et nidulans Candida spp y compris C albicans C glabrata C krusei C parapsilosis C tropicalis et un nombre limit de C dubliniensis C inconspicua et C guillermondii Scedosporium spp y compris S apiospermum S prolificans et Fusarium spp Les autres infections fongiques trait es souvent avec une r ponse partielle ou compl te ont inclus des cas isol s d infections Alternaria spp Blastomyces dermatitidis Blastoschizomyces capitatus
166. axie voir ci dessous Enfants de 2 lt 12 ans et jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg Pour les jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg la dose de voriconazole doit tre la m me que pour les enfants car leur m tabolisme du voriconazole est plus proche de celui des enfants que de celui des adultes 97 La posologie recommand e est la suivante Voie intraveineuse Voie orale Dose de charge 9 mg kg toutes les 12 heures Non recommand e pendant les premi res 24 heures Dose d entretien 9 mg kg deux fois par jour apr s les 8 mg kg deux fois par jour dose maximale de 350 mg deux premi res 24 heures fois par jour Note Selon une analyse pharmacocin tique de population r alis e chez 112 enfants immunod prim s g s de 2 lt 12 ans et 26 adolescents immunod prim s g s de 12 lt 17 ans Il est recommand d initier le traitement par voie intraveineuse La voie orale doit tre envisag e uniquement apr s une am lioration clinique significative Il doit tre not qu une dose intraveineuse de 8 mg kg conduira une exposition au voriconazole environ 2 fois plus lev e qu une dose orale de 9 mg kg Tous les autres adolescents de 12 14 ans et gt 50 kg de 15 17 ans sans condition de poids La dose de voriconazole est la m me que chez les adultes Adaptation de la posologie Enfants de 2 lt 12 ans et jeunes a
167. azole ASCr 46 Une surveillance des effets ind sirables li s l administration des contraceptifs oraux en plus de ceux associ s au voriconazole est recommand e Opiac s d action rapide substrats du CYP3A4 Alfentanil dose unique de 20 ug kg administr avec de la naloxone Fentanyl dose unique de 5 ug kg D apr s la publication d une tude ind pendante Alfentanil ASCo T 6 fois D apr s la publication d une tude ind pendante Fentanyl ASCo T 1 34 fois Une r duction de la posologie d alfentanil de fentanyl et d autres opiac s d action rapide de structure similaire l alfentanil et m tabolis s par le CYP3A4 p ex sufentanil doit tre envisag e Une surveillance prolong e et fr quente de l apparition de d pression respiratoire et d autres effets ind sirables associ s aux opiac s est recommand e 143 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Statines p ex lovastatine substrats du CYP344 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes cliniques le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont m tabolis es par le CYP3A4 et qui pourraient entra ner une rhabdomyolyse Une r duction de la posologie des statines doit tre envisag e Su
168. azole prolonge la demi vie de l alfentanil de 4 fois et que d apr s la publication d une tude ind pendante l administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a entra n une augmentation de 1 ASC0 moyenne du fentanyl une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s incluant une plus longue p riode de surveillance respiratoire peut tre n cessaire Opiac s d action longue substrat du CYP3A4 Une r duction de la dose d oxycodone et des autres opiac s d action longue m tabolis s par le CYP3A4 par exemple hydrocodone doit tre envisag e lors de l administration concomitante avec le voriconazole Une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s peut tre n cessaire voir rubrique 4 5 Fluconazole inhibiteur du CYP2C9 CYP2C19 et du CYP3A4 L administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entra n une augmentation significative de la Cmax et de l ASC du voriconazole chez des sujets sains La r duction de la dose et ou de la fr quence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d liminer cet effet n a pas t tablie Une surveillance des effets ind sirables associ s au voriconazole est recommand e lorsque le voriconazole est administr la suite du fluconazole voir rubrique 4 5 Teneur en sodium Chaque flacon de VFEND contient 217 6 mg de sodium Ceci doit tre pris en consid ration
169. bine Une surveillance troite du temps de prothrombine ou d autres tests appropri s de l anticoagulation est recommand e et la posologie des anticoagulants doit tre ajust e en cons quence Benzodiaz pines par exemple midazolam triazolam alprazolam substrats du CYP3A4 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes cliniques le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiaz pines qui sont m tabolis es par le CYP3A4 et d induire une action s dative prolong e Une r duction de la dose des benzodiaz pines doit tre envisag e 13 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Immunosuppresseurs substrats du CYP344 Sirolimus dose unique de 2 mg Ciclosporine chez des transplant s r naux stables recevant un traitement chronique de ciclosporine Tacrolimus dose unique de 0 1 mg kg D apr s la publication d une tude ind pendante Sirolimus Cmax T 6 6 fois Sirolimus AC T 11 fois Ciclosporine Cmax T13 Ciclosporine ASCt 70 Tacrolimus Cmax T117 Tacrolimus ASC T221 L administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre indiqu e voir rubrique 4 3 Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient d j trait par ciclosporine il est r
170. ble d augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d augmenter le temps de prothrombine Une surveillance troite du temps de prothrombine ou d autres tests appropri s de l anticoagulation est recommand e et la posologie des anticoagulants doit tre ajust e en cons quence 107 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Benzodiaz pines par exemple midazolam triazolam alprazolam substrats du CYP3A4 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes cliniques le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiaz pines qui sont m tabolis es par le CYP3A4 et d induire une action s dative prolong e Une r duction de la dose des benzodiaz pines doit tre envisag e Immunosuppresseurs substrats du CYP3A4 Sirolimus dose unique de 2 mg Ciclosporine chez des transplant s r naux stables recevant un traitement chronique de ciclosporine Tacrolimus dose unique de 0 1 mg kg D apr s la publication d une tude ind pendante Sirolimus Cmax T 6 6 fois Sirolimus AC T 11 fois Ciclosporine Cmax 13 Ciclosporine ASCt 70 Tacrolimus Cmax 1117 Tacrolimus ASC T221 L administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre indiqu e voir rubrique
171. cament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Statines p ex lovastatine substrats du CYP344 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes cliniques le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont m tabolis es par le CYP3A4 et qui pourraient entra ner une rhabdomyolyse Une r duction de la posologie des statines doit tre envisag e Sulfonylur es p ex tolbutamide glipizide glyburide substrats du CYP2C9 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylur es et donc de provoquer une hypoglyc mie Une surveillance troite de la glyc mie est recommand e Une r duction de la posologie des sulfonylur es doit tre envisag e Alcalo des de la pervenche p ex vincristine et vinblastine substrats du CYP344 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des alcalo des de la pervenche et provoquer une neurotoxicit Une r duction de la posologie des alcalo des de la pervenche doit tre envisag e Autres inhibiteurs de la prot ase du VIH p ex saquinavir amprenavir et nelfinavir substrats et inhibiteurs du CYP344 N a pas t cli
172. ce Clinique ont inclus des cas isol s d infections Alternaria spp Blastomyces dermatitidis Blastoschizomyces capitatus Cladosporium spp Coccidioides immitis Conidiobolus coronatus Cryptococcus neoformans Exserohilum rostratum Exophiala spinifera Fonsecaea pedrosoi Madurella mycetomatis Paecilomyces lilacinus Penicillium spp y compris P marneffei Phialophora richardsiae Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp y compris les infections T beigelii In vitro l activit du voriconazole a t mise en vidence sur des isolats d Acremonium spp Alternaria spp Bipolaris spp Cladiophialophora spp et Histoplasma capsulatum La plupart des souches taient inhib es des concentrations de voriconazole de l ordre de 0 05 2 ug ml Une activit in vitro a t mise en vidence contre les pathog nes suivants mais la signification clinique de ces r sultats est inconnue Curvularia spp et Sporothrix spp 84 Valeurs critiques Des chantillons doivent tre obtenus pour culture fongique et d autres tests de laboratoire appropri s s rologie histopathologie avant de d buter le traitement afin d isoler et d identifier les micro organismes responsables Le traitement peut commencer avant que les r sultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus Toutefois d s que ces r sultats sont disponibles le traitement anti infectieux doit tre modifi en cons quence si n cessair
173. cernant la phototoxicit le CEC et l h patotoxicit Rappelle aux professionnels de sant les risques de phototoxicit de CEC et d h patotoxicit rapport s avec l utilisation du voriconazole Fournit aux professionnels de sant les recommandations actuelles concernant la surveillance et la gestion de ces risques Rappelle aux professionnels de sant qu ils doivent informer le patient soignant sur les risques de phototoxicit CEC et d h patotoxicit sur ce qu ils doivent rechercher sur comment et quand ils doivent demander b n ficier d un suivi imm diat Rappelle aux professionnels de sant qu ils doivent remettre au patient la Carte Patient Carte Patient concernant la phototoxicit et le CEC Rappelle aux patients les risques de phototoxicit et de CEC Rappelle aux patients quand et comment signaler des signes et des sympt mes pertinents de phototoxicit et de cancer de la peau Rappelle aux patients de prendre les mesures n cessaires pour limiter le risque de r actions cutan es et de CEC en vitant une exposition directe au soleil en utilisant une cr me de protection solaire et des v tements qui les prot gent du soleil et d informer les professionnels de sant s ils constatent des anomalies cutan es pouvant voquer une phototoxicit ou un CEC 163 ANNEXE III TIQUETAGE ET NOTICE 164 A TIQUETAGE 165 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR
174. cessaire Anti Inflammatoires Non St ro diens AINS substrats du CYP2C9 Ibuprof ne dose unique de 400 mg Diclof nac dose unique S Ibuprof ne Cmax T 20 S Ibuprof ne ASCo T 100 Diclof nac Cmax T 114 Diclof nac ASCo T 78 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s l administration des AINS est recommand e Une r duction de la posologie des AINS peut tre n cessaire de 50 mg Om prazole 40 mg une fois par Om prazole Cmax T 116 Aucune adaptation de la jour Om prazole ASCT T 280 posologie du voriconazole n est inhibiteur du CYP2C19 substrat du CYP2C19 et du CYP344 Voriconazole Cmax 15 Voriconazole ASCt 41 D autres inhibiteurs de la pompe protons substrats du CYP2C19 peuvent galement tre inhib s par le voriconazole et ce qui peut entra ner des augmentations des concentrations plasmatiques de ces m dicaments recommand e Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient recevant d j de l om prazole des doses de 40 mg ou plus il est recommand de diviser par deux la dose d om prazole Contraceptifs oraux substrats du CYP3A4 inhibiteur du CYP2C19 Nor thisterone thinylestradiol 1 mg 0 035 mg une fois par jour Ethinylestradiol Cmax T 36 Ethinylestradiol ASCx 61 Nor thisterone Cmax T 15 Nor thisterone ASCr 53 Voriconazole Cmax T 14 Voricon
175. chez des patients pr sentant d autres affections sous jacentes s v res le voriconazole a t impliqu dans des cas de toxicit h patique s v re y compris des cas d ict re de rares cas d h patite et d insuffisance h patique ayant entra n la mort voir rubrique 4 4 Prophylaxie Dans une tude multicentrique comparative men e en ouvert comparant le voriconazole l itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d une GCSH allog nique sans ant c dents d IFI prouv e ou probable l arr t definitif du voriconazole du fait de la survenue d El a t rapport chez 39 3 des sujets contre 39 6 dans le bras trait par itraconazole Les EI h patiques apparus sous traitement ont conduit l arr t definitif du m dicament de l tude chez 50 sujets 21 4 trait s par voriconazole et chez 18 sujets 7 1 trait s par itraconazole R actions li es la perfusion Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des sujets sains ont t observ es des r actions de type anaphylacto de incluant flush fi vre sueurs tachycardie oppression thoracique dyspn e vanouissement naus e prurit et rash Les sympt mes sont apparus d s la mise en place de la perfusion voir rubrique 4 4 Population p diatrique La s curit du voriconazole a t tudi e chez 285 enfants g s de 2 moins de 12 ans qui ont t trait s avec le vor
176. conazole est absorb rapidement et presque compl tement apr s administration orale les concentrations plasmatiques maximales Cmax tant atteintes 1 2 heures apr s la prise La biodisponibilit absolue du voriconazole apr s administration orale est d environ 96 La prise simultan e de voriconazole en doses multiples et d un repas riche en graisses r duit la Cmax et PASC de 34 et 24 respectivement L absorption du voriconazole n est pas influenc e par les changements du pH gastrique Distribution Le volume de distribution l tat d quilibre du voriconazole est d environ 4 6 l kg ce qui sugg re une distribution importante dans les tissus La liaison aux prot ines plasmatiques est d environ 58 Au cours d un programme compassionnel les chantillons de liquide c phalorachidien de huit patients ont montr des concentrations d tectables de voriconazole chez tous ces patients Biotransformation Des tudes in vitro ont montr que le voriconazole est m tabolis par les isoenzymes du cytochrome h patique P450 CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4 La variabilit inter individuelle du profil pharmacocin tique du voriconazole est importante Des tudes in vivo ont montr que le CYP2C19 joue un r le significatif dans le m tabolisme du voriconazole Cette enzyme est caract ris e par son polymorphisme g n tique Par exemple 15 20 des populations asiatiques sont m me d tre des m taboliseurs
177. conazole et de k toconazole Les allongements maximaux moyens du QTc partir de la valeur basale ajust s par rapport au placebo apr s 800 1200 et 1600 mg de voriconazole ont t respectivement de 5 1 4 8 8 2 msec et de 7 0 msec apr s 800 mg de k toconazole Aucun patient quel que soit le groupe n a eu d allongement du QTc gt 60 msec par rapport la valeur basale et aucun patient n a pr sent d intervalle d passant la valeur seuil de 500 msec pouvant tre cliniquement significative 58 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Caract ristiques pharmacocin tiques g n rales Le profil pharmacocin tique du voriconazole a t tabli chez des sujets sains dans des populations particuli res ainsi que dans des populations de malades Apr s administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients risque d aspergillose principalement des patients pr sentant des n oplasmes malins des tissus lymphatiques ou h matopo tiques les caract ristiques pharmacocin tiques du m dicament absorption rapide et constante accumulation et volution non lin aire correspondent celles observ es chez des sujets sains Le voriconazole a un profil pharmacocin tique non lin aire d une saturation de son m tabolisme L exposition augmente de fa on plus que proportionnelle la dose Il est estim qu en moyenne une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par
178. concomitantes pouvant conduire une alt ration de la fonction r nale voir rubrique 4 8 Surveillance de la fonction r nale Les patients doivent tre surveill s afin de d tecter toute anomalie de la fonction r nale Cette surveillance doit comprendre une valuation en laboratoire en particulier de la cr atinine s rique Surveillance de la fonction pancr atique Les patients particuli rement les enfants qui pr sentent des facteurs de risque de pancr atite aigu par exemple chimioth rapie r cente greffe de cellules souches h matopo tiques GCSH doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par VFEND La surveillance de l amylase ou de la lipase s rique est envisager dans cette situation clinique Effets ind sirables cutan s A de rares occasions certains patients ont d velopp des r actions cutan es exfoliatives telles que le syndrome de Stevens Johnson lors d un traitement par VFEND En cas d ruption cutan e le patient doit tre troitement surveill et VFEND doit tre interrompu si les l sions progressent VFEND a galement t associ des cas de phototoxicit et de pseudo porphyrie Il est recommand tous les patients y compris les enfants de ne pas s exposer au soleil pendant le traitement par 101 VFEND et de prendre des mesures appropri es telles que le port de v tements pour se prot ger ou l utilisation d crans solaires ayant un in
179. de Avec une marge de 5 la non inf riorit est d montr e Diff rence de proportions IC 95 obtenus apr s ajustement pour la randomisation Conditionnement my loablatif Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de proportions et N 125 N 143 intervalle de confiance IC 5 Taux d IFI apparues Jour 2 1 6 3 2 1 0 5 3 7 2 7 180 Succ s 180 jours 70 56 0 53 37 1 20 1 8 5 31 7 Crit re principal de l tude Avec une marge de 5 la non inf riorit est d montr e Diff rence de proportions IC 95 obtenus apr s ajustement pour la randomisation Prophylaxie secondaire des IFI Efficacit chez les receveurs d une GCSH avec ant c dents d IFI probable ou prouv e Le voriconazole a t valu dans la prophylaxie secondaire au cours d une tude multicentrique non comparative men e en ouvert et portant sur des adultes receveurs d une GCSH allog nique avec ant c dents d IFI prouv e ouprobable Le crit re principal de l tude tait le taux de survenue d IFI prouv e ou probable pendant la premi re ann e apr s la GCSH Le groupe ITTm incluait 40 patients avec ant c dents d IFI dont 31 ayant pr sent une aspergillose 5 une candidose et 4 une autre IFI La dur e m diane de la prophylaxie par le m dicament de l tude tait de 95 5 jours dans le groupe ITTm
180. de celui des enfants que de celui des adultes La posologie recommand e est la suivante Voie orale Non recommand e Voie intraveineuse 9 mg kg toutes les 12 heures Dose de charge pendant les premi res 24 heures Dose d entretien apr s les premi res 24 heures 9 mg kg deux fois par jour dose maximale de 350 mg deux fois par jour Note Selon une analyse pharmacocin tique de population r alis e chez 112 enfants immunod prim s g s de 2 lt 12 ans et 26 adolescents immunod prim s g s de 12 lt 17 ans 8 mg kg deux fois par jour 65 Il est recommand d initier le traitement par voie intraveineuse La voie orale doit tre envisag e uniquement apr s une am lioration clinique significative Il doit tre not qu une dose intraveineuse de 8 mg kg conduira une exposition au voriconazole environ 2 fois plus lev e qu une dose orale de 9 mg kg Tous les autres adolescents de 12 14 ans et gt 50 kg de 15 17 ans sans condition de poids La dose de voriconazole est la m me que chez les adultes Adaptation de la posologie Enfants de 2 lt 12 ans et jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg Si la r ponse du patient au traitement est insuffisante la posologie peut tre augment e par paliers de 1 mg kg Si le patient ne tol re pas le traitement r duire la posologie par paliers de 1 mg kg L utilisation chez les enfants
181. de globules blancs dans le sang Diminution du fonctionnement des glandes surr nales glande thyro de pas assez active hypothyro die Trouble c r bral sympt mes ressemblant la maladie de Parkinson l sion nerveuse entra nant un engourdissement une douleur un picotement ou une sensation de br lure des mains et des pieds Probl mes d quilibre ou de coordination d me c r bral Vision double probl mes oculaires graves incluant douleur et inflammation des yeux et des paupi res mouvements involontaires ou anormaux des yeux nerf optique ab m entra nant un handicap visuel gonflement de la papille optique Diminution de la sensibilit au toucher Sensations anormales du go t Difficult s auditives bourdonnements dans les oreilles vertiges Inflammation de certains organes internes pancr as et duod num gonflement et inflammation de la langue Augmentation de la taille du foie insuffisance h patique maladie de la v sicule biliaire calculs biliaires Inflammation des articulations inflammation des veines sous la peau pouvant tre associ e la formation d un caillot sanguin Inflammation des reins pr sence de prot ines dans les urines Fr quence cardiaque tr s rapide ou pause dans les battements cardiaques Electrocardiogramme ECG anormal Augmentation du taux de cholest rol dans le sang augmentation du taux d ur e dans le sang R actions cutan es allergiques parfois s v res incluan
182. de mani re ad quate dans les essais cliniques L utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque voir rubriques 4 4 et 5 1 Les instructions suivantes s appliquent la fois au Traitement curatif et la Prophylaxie Adaptation posologique Pour une utilisation prophylactique les adaptations posologiques ne sont pas recommand es en cas d efficacit insuffisante ou d v nements ind sirables li s au traitement En cas d v nements ind sirables li s au traitement l arr t du voriconazole et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s voir rubriques 4 4 et 4 8 Adaptations posologiques en cas de co administration La ph nyto ne peut tre administr e simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e de 200 mg 400 mg par voie orale deux fois par jour de 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubriques 4 4 et 4 5 L association du voriconazole avec la rifabutine doit si possible tre vit e Cependant si l association est absolument n cessaire la dose d entretien du voriconazole peut tre augment e de 200 mg 350 mg par voie orale deux fois par jour de 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubriques 4 4 et 4 5 35 L favi
183. de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg Si la r ponse du patient au traitement est insuffisante la posologie peut tre augment e par paliers de 1 mg kg ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg tait utilis e initialement Si le patient ne tol re pas le traitement r duire la posologie par paliers de 1 mg kg ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg tait utilis e initialement L utilisation chez les enfants g s de 2 lt 12 ans ayant une insuffisance h patique ou r nale n a pas t tudi e voir rubriques 4 8 et 5 2 Prophylaxie chez les Adultes et les Enfants La prophylaxie doit tre instaur e le jour de la greffe et peut tre administr e jusqu 100 jours apr s celle ci Elle doit tre aussi courte que possible sa dur e d pendant du risque de d veloppement d une infection fongique invasive IFT d fini par une neutrop nie ou une immunosuppression Elle ne peut tre poursuivie jusqu 180 jours apr s la greffe qu en cas d immunosuppression persistante ou de r action du greffon contre l h te GVHD voir rubrique 5 1 Posologie La posologie recommand e pour la prophylaxie est la m me que pour le traitement dans les groupes d ges respectifs Voir les tableaux de traitement ci dessus Dur e de la prophylaxie La s curit d emploi et l efficacit du voriconazole utilis au del de 180 jours n ont pas t tudi es
184. de soleil ou r action cutan e s v re faisant suite une exposition la lumi re ou au soleil rougeur de la peau et irritation coloration rouge ou violette de la peau pouvant tre caus e par la diminution du nombre de plaquettes ecz ma R action au site d injection R action allergique mettant la vie en danger Effets ind sirables rares peuvent toucher jusqu 1 personne sur 1000 Somnolence au cours de la perfusion Glande thyro de trop active hyperthyro die D t rioration de la fonction c r brale li e une complication grave d une maladie h patique Nerf optique ab m entra nant un handicap visuel opacification de la corn e Photosensibilit bulleuse Trouble dans lequel le syst me immunitaire du corps attaque une partie du syst me nerveux p riph rique Probl mes s v res de rythme cardiaque pouvant mettre la vie en danger 215 Autres effets ind sirables dont la fr quence est ind termin e mais qui doivent tre signal s imm diatement votre m decin Cancer de la peau Inflammation du tissu entourant les os e Plaques rouges squameuses ou l sions de la peau en forme d anneau qui peuvent tre un sympt me d une maladie auto immune appel e lupus ryth mateux cutan Des r actions pendant la perfusion sont survenues dans de rares cas avec VFEND y compris rougeur brusque du visage fi vre transpiration acc l ration du rythme cardiaque et essoufflement Votre m dec
185. des taux de r ponse favorable de 65 et 71 respectivement Les valuations des r ponses favorables r alis es par l investigateur chacun de ces temps d valuation sont indiqu es dans le tableau suivant Temps d valuation Voriconazole Amphot ricine B gt fluconazole N 248 N 122 178 72 88 72 2 semaines apr s la fin du 125 50 62 51 traitement traitement traitement Infections r fractaires graves Candida L tude incluait 55 patients atteints d infections syst miques r fractaires graves Candida incluant candid mie candidose diss min e et autre candidose invasive pour lesquelles un traitement antifongique ant rieur en particulier le fluconazole s tait r v l inefficace Une r ponse favorable a t observ e chez 24 patients 15 r ponses compl tes 9 r ponses partielles Chez les esp ces non albicans r sistantes au fluconazole une r ponse positive a t obtenue dans 3 3 des cas d infections C krusei r ponses compl tes et dans 6 8 des cas d infections C glabrata 5 r ponses compl tes 1 r ponse partielle Des donn es limit es de sensibilit tayent les donn es d efficacit clinique Infections Scedosporium et Fusarium Le voriconazole est efficace contre les champignons pathog nes rares suivants Scedosporium spp une r ponse positive au traitement sous voriconazole a t observ e chez 16 patients sur 28 6 r ponses co
186. devront tre surveill s Ph nyto ne utilis pour le traitement de l pilepsie Si vous tes d j trait par la ph nyto ne votre concentration sanguine de ph nyto ne devra tre surveill e pendant votre traitement par VFEND et votre dose pourra tre adapt e Avertissez votre m decin si vous prenez l un des m dicaments suivants car un ajustement de la posologie ou une surveillance peuvent tre n cessaires afin de v rifier que ces m dicaments et ou VFEND ont toujours l effet recherch e Warfarine et autres anticoagulants par exemple phenprocoumone ac nocoumarol utilis s pour ralentir la coagulation du sang Ciclosporine utilis chez les patients ayant re u une greffe Tacrolimus utilis chez les patients ayant re u une greffe e Sulfonylur es par exemple tolbutamide glipizide glyburide utilis s chez les diab tiques Statines par exemple atorvastatine simvastatine utilis s pour faire baisser le taux de cholest rol Benzodiaz pines par exemple midazolam triazolam utilis s pour traiter les insomnies s v res et le stress e Om prazole utilis pour le traitement des ulc res Contraceptifs oraux si vous prenez simultan ment VFEND et des contraceptifs oraux vous pouvez avoir des effets ind sirables comme des naus es et des troubles menstruels e Alcalo des de la pervenche par exemple vincristine et vinblastine utilis s pour le traitement du cancer e
187. dicaments recommand e Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient recevant d j de l om prazole des doses de 40 mg ou plus il est recommand de diviser par deux la dose d om prazole Contraceptifs oraux substrats du CYP3A4 inhibiteur du CYP2C19 Nor thisterone thinylestradiol 1 mg 0 035 mg une fois par jour Ethinylestradiol Cmax T 36 Ethinylestradiol ASCx 61 Nor thisterone Cmax T 15 Nor thisterone ASCr 53 Voriconazole Cmax T 14 Voriconazole ASCr 46 Une surveillance des effets ind sirables li s l administration des contraceptifs oraux en plus de ceux associ s au voriconazole est recommand e Opiac s d action rapide substrats du CYP3A4 Alfentanil dose unique de 20 ug kg administr avec de la naloxone Fentanyl dose unique de 5 ug kg D apr s la publication d une tude ind pendante Alfentanil ASCo T 6 fois D apr s la publication d une tude ind pendante Fentanyl ASCo T 1 34 fois Une r duction de la posologie d alfentanil de fentanyl et d autres opiac s d action rapide de structure similaire l alfentanil et m tabolis s par le CYP3A4 p ex sufentanil doit tre envisag e Une surveillance prolong e et fr quente de l apparition de d pression respiratoire et d autres effets ind sirables associ s aux opiac s est recommand e 46 M dicament M
188. dice de protection IP lev Traitement long terme Une exposition au long cours au voriconazole traitement curatif ou prophylactique sur une dur e sup rieure 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque Les m decins doivent par cons quent envisager la n cessit de limiter l exposition VFEND voir rubriques 4 2 et 5 1 Les v nements ind sirables s v res suivants ont t signal s lors d un traitement long terme par VFEND Des cas de carcinomes pidermo des cutan s CEC ont t rapport s chez des patients certains d entre eux avaient rapport des r actions phototoxiques auparavant En cas de survenue de r actions phototoxiques un avis pluridisciplinaire doit tre demand et le patient doit tre adress un dermatologue L arr t de VFEND et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s Un bilan dermatologique doit tre pratiqu de fa on syst matique et r guli re si le traitement par VFEND est poursuivi malgr l apparition de l sions associ es une phototoxicit afin de permettre le d pistage et la prise en charge pr coces de l sions pr canc reuses VFEND doit tre arr t en pr sence de l sions cutan es pr canc reuses ou d un carcinome pidermo de de la peau Des cas de p riostite non infectieuse avec l vation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont t rapport s chez des p
189. dine car une l vation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner un allongement de l intervalle QTc et de rares pisodes de torsades de pointes voir rubrique 4 5 36 Administration concomitante avec la rifampicine la carbamaz pine ou le ph nobarbital car ces m dicaments sont susceptibles de diminuer de mani re significative les concentrations plasmatiques de voriconazole voir rubrique 4 5 L administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d favirenz sup rieures ou gales 400 mg une fois par jour est contre indiqu e car l favirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains ces doses Le voriconazole est galement responsable d une augmentation significative des concentrations plasmatiques d favirenz voir rubrique 4 5 pour des doses plus faibles voir rubrique 4 4 Administration concomitante avec des doses lev es de ritonavir 400 mg et plus deux fois par jour car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains cette dose voir rubrique 4 5 pour des doses plus faibles voir rubrique 4 4 Administration concomitante avec des alcalo des de l ergot de seigle ergotamine dihydroergotamine substrats du CYP3A4 car une l vation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner de l ergotisme voir rubrique 4 5
190. disciplinaire Population p diatrique La s curit et l efficacit chez les enfants de moins de deux ans n a pas t tablie voir rubriques 4 8 et 5 1 Le voriconazole est indiqu chez les enfants partir de deux ans La fonction h patique doit tre surveill e chez les enfants et les adultes La biodisponibilit orale peut tre limit e chez les enfants g s de 2 lt 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui pr sentent un tr s faible poids corporel pour leur ge Dans ce cas l administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommand e La fr quence des r actions de phototoxicit est plus lev e dans la population p diatrique L volution vers un CEC ayant t rapport e des mesures strictes de photoprotection sont n cessaires dans cette population de patients Chez les enfants pr sentant des l sions de photovieillissement telles que des lentigos ou des ph lides il est recommand d viter de s exposer au soleil et d effectuer une surveillance dermatologique m me apr s l arr t du traitement Prophylaxie En cas d v nements ind sirables li s au traitement h patotoxicit r actions cutan es s v res incluant une phototoxicit et un CEC troubles visuels prolong s ou s v res et p riostite l arr t du voriconazole et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s Ph nyto ne substrat de l isoenzyme CY P2C9 et inducteur pu
191. dolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg Si la r ponse du patient au traitement est insuffisante la posologie peut tre augment e par paliers de 1 mg kg Si le patient ne tol re pas le traitement r duire la posologie par paliers de 1 mg kg L utilisation chez les enfants g s de 2 lt 12 ans ayant une insuffisance h patique ou r nale n a pas t tudi e voir rubriques 4 8 et 5 2 Prophylaxie chez les Adultes et les Enfants La prophylaxie doit tre instaur e le jour de la greffe et peut tre administr e jusqu 100 jours apr s celle ci Elle doit tre aussi courte que possible sa dur e d pendant du risque de d veloppement d une infection fongique invasive IFI d fini par une neutrop nie ou une immunosuppression Elle ne peut tre poursuivie jusqu 180 jours apr s la greffe qu en cas d immunosuppression persistante ou de r action du greffon contre l h te GVHD voir rubrique 5 1 Posologie La posologie recommand e pour la prophylaxie est la m me que pour le traitement dans les groupes d ges respectifs Voir les tableaux de traitement ci dessus Dur e de la prophylaxie La s curit d emploi et l efficacit du voriconazole utilis au del de 180 jours n ont pas t tudi es de mani re ad quate dans les essais cliniques L utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapp
192. dose Il est estim qu en moyenne une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour 300 mg 2 fois par jour multiplie l exposition ASC par 2 5 La dose d entretien de 200 mg par voie orale ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg quivaut une exposition une dose de 3 mg kg de voriconazole IV Une dose d entretien de 300 mg par voie orale ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg quivaut une exposition une dose de 4 mg kg de voriconazole IV Apr s administration des doses de charge recommand es par voie intraveineuse ou orale des concentrations plasmatiques proches de l tat d quilibre sont atteintes dans les premi res 24 heures suivant la prise Sans la dose de charge le voriconazole s accumule apr s administrations r p t es deux fois par jour des taux plasmatiques l tat d quilibre sont obtenus au Jour 6 chez la plupart des patients Absorption Le voriconazole est absorb rapidement et presque compl tement apr s administration orale les concentrations plasmatiques maximales Cmax tant atteintes 1 2 heures apr s la prise La biodisponibilit absolue du voriconazole apr s administration orale est d environ 96 La prise simultan e de voriconazole en doses multiples et d un repas riche en graisses r duit la Cmax et PASC de 34 et 24 respectivement L absorption du voriconazole n est pas influenc e par les changements du pH gastrique Distribu
193. doses 30 th rapeutiques chez l homme comme avec d autres antifongiques Chez le rat la souris et le chien le voriconazole a induit galement des modifications surr naliennes minimes Les tudes conventionnelles de pharmacologie de g notoxicit ou de carcinog nicit n ont pas mis en vidence de risque particulier pour l homme Les tudes de reproduction ont montr que le voriconazole est t ratog ne chez le rat et embryotoxique chez le lapin apr s des expositions syst miques quivalentes celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques Dans les tudes de d veloppement pr et postnatal men es chez le rat des expositions moindres que celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques le voriconazole a prolong la dur e de la gestation et du travail et a entra n une dystocie avec une mortalit maternelle importante et a r duit la survie p rinatale des jeunes rats Les effets sur la parturition sont probablement m di s par des m canismes sp cifiques aux esp ces impliquant une diminution des taux d estradiol et correspondent ceux observ s avec d autres antifongiques azol s L administration de voriconazole n a pas entra n d alt ration de la fertilit de rats m les ou femelles des expositions similaires celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques 6 DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Comprim nu Lactose monohydrat Amidon pr g
194. du voriconazole pendant plus de 12 semaines 164 patients ont re u du voriconazole pendant plus de 6 mois Population p diatrique Soixante et un enfants g s de 9 mois 15 ans pr sentant une infection fongique invasive av r e ou probable ont t trait s par voriconazole Cette population incluait 34 patients g s de 2 ans moins de 12 ans et 20 patients g s de 12 15 ans La majorit 57 61 n avait pas r pondu aux traitements antifongiques administr s ant rieurement Les essais cliniques incluaient 5 patients g s de 12 15 ans les autres patients ont re u du voriconazole dans le cadre d un usage compassionnel Les maladies sous jacentes de ces patients comprenaient des h mopathies malignes 27 patients et la granulomatose familiale chronique 14 patients L infection fongique la plus fr quemment trait e tait l aspergillose 43 61 70 Etudes cliniques portant sur l intervalle QTc Une tude en cross over contr l e contre placebo randomis e dose unique destin e valuer l effet sur l intervalle QTc a t conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de k toconazole Les allongements maximaux moyens du QTc partir de la valeur basale ajust s par rapport au placebo apr s 800 1200 et 1600 mg de voriconazole ont t respectivement de 5 1 4 8 8 2 msec et de 7 0 msec apr s 800 mg de k toconazole Aucun patient quel que soit le groupe
195. e Affections h patobiliaires Tr s fr quent Anomalies des tests de la fonction h patique y compris taux d ASAT d ALAT de phosphatase alcaline de gamma glutamyl transpeptidase GGT de lactate d shydrog nase LDH de bilirubine Fr quent Ict re ict re cholestatique h patite Peu fr quent Insuffisance h patique h patom galie chol cystite chol lithiase Affections de la peau et du tissu sous cutan Tr s fr quent Rash Fr quent Dermatite exfoliative ruption maculo papuleuse prurit alop cie ryth me Peu fr quent Syndrome de Lyell syndrome de Stevens Johnson ryth me polymorphe angio d me psoriasis urticaire dermatite allergique phototoxicit ruption maculaire ruption papuleuse purpura ecz ma Rare Pseudo porphyrie ryth me pigment fixe Fr quence ind termin e Lupus ryth mateux cutan Affections musculo squelettiques et syst miques Fr quent Dorsalgie Peu fr quent Arthrite Fr quence ind termin e P riostite Affections du rein et des voies urinaires Fr quent Insuffisance r nale aigu h maturie Peu fr quent N crose tubulaire r nale prot inurie n phrite Troubles g n raux et anomalies au site d administration Tr s fr quent Pyrexie Fr quent Douleurs thoraciques d me facial asth nie syndrome pseudogrippal f
196. e Les esp ces les plus fr quemment responsables d infections chez l homme sont C albicans C parapsilosis C tropicalis C glabrata et C krusei toutes pr sentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices CMI au voriconazole inf rieures 1 mg L Cependant l activit in vitro du voriconazole sur les esp ces de Candida n est pas uniforme Pour C glabrata particuli rement les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus lev es pour les isolats r sistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole Il est donc fortement recommand d identifier l esp ce de Candida Si un test de sensibilit l antifongique est disponible les r sultats des CMI peuvent tre interpr t s en utilisant les valeurs critiques tablies par l EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Valeurs critiques EUCAST Esp ces de Candida CMI critiques mg L lt S Sensible gt R R sistant autres Candida app Donn es insuffisantes 1 Les souches avec des valeurs de CMI au dessus de la valeur critique de sensibilit S sont rares ou non encore report es L identification et les tests de sensibilit microbiologique sur de telles souches doivent tre r p t s et si le r sultat est confirm la souche doit tre envoy e un laboratoire de r f rence Dans les tudes cliniques la r ponse au voriconazole chez les patients pr sentant des infections C g
197. e nombreux m dicaments simultan ment La plupart de ces ruptions taient d intensit l g re mod r e Dans de rares cas des r actions cutan es graves ont t observ es sous VFEND y compris syndrome de Stevens Johnson rythrodermie bulleuse avec pidermolyse et ryth me polymorphe Le patient qui d veloppe une ruption cutan e doit tre troitement surveill le traitement par VFEND doit tre interrompu si les l sions progressent Des r actions de photosensibilit ont t signal es en particulier lors des traitements prolong s voir rubrique 4 4 Des cas de carcinomes pidermo des cutan s ont t rapport s chez les patients trait s par VFEND au long cours le m canisme n a pas t tabli voir rubrique 4 4 Tests de la fonction h patique Au cours du programme clinique de voriconazole l incidence globale des anomalies cliniquement significatives portant sur les transaminases tait de 13 5 258 1918 des sujets trait s par voriconazole Les anomalies des tests de la fonction h patique peuvent tre dues des concentrations plasmatiques et ou des doses plus lev es La majorit de ces tests anormaux a t r solue au cours du traitement soit sans adaptation posologique soit apr s adaptation posologique ou apr s arr t du traitement 21 Dans des cas peu fr quents chez des patients pr sentant d autres affections sous jacentes s v res le voriconazole a t impliqu d
198. e sup rieure 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque Les m decins doivent par cons quent envisager la n cessit de limiter l exposition VFEND voir rubriques 4 2 et 5 1 Les v nements ind sirables graves suivants ont t rapport s lors d un traitement au long cours par VFEND Des cas de carcinomes pidermo des cutan s CEC ont t rapport s chez des patients certains d entre eux avaient rapport des r actions phototoxiques auparavant En cas de survenue de r actions phototoxiques un avis pluridisciplinaire doit tre demand et le patient doit tre adress un dermatologue L arr t de VFEND et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s Un bilan dermatologique doit tre pratiqu de fa on syst matique et r guli re si le traitement par VFEND est poursuivi malgr l apparition de l sions associ es une phototoxicit afin de permettre le d pistage et la prise en charge pr coces de l sions pr canc reuses VFEND doit tre arr t en pr sence de l sions cutan es pr canc reuses ou d un carcinome pidermo de de la peau Des cas de p riostite non infectieuse avec l vation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont t rapport s chez des patients transplant s Si un patient d veloppe une douleur du squelette et pr sente des clich s radiologiques compatibles avec une p riostite l arr t de V
199. e une hypomagn s mie et une hypocalc mie doivent tre surveill es et corrig es si n cessaire avant le d but et pendant le traitement par voriconazole voir rubrique 4 4 Il est recommand d administrer VFEND une vitesse maximale de 3 mg kg heure pendant 1 3 heures VFEND est aussi disponible en comprim s pellicul s dos s 50 mg et 200 mg en poudre et solvant pour solution pour perfusion dos e 200 mg et en poudre pour suspension buvable dos e 40 mg ml 64 Traitement Adultes Le traitement doit tre d but avec soit la dose de charge sp cifique de la forme intraveineuse ou celle de la forme orale de VFEND afin d obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l tat d quilibre Compte tenu de la biodisponibilit orale lev e 96 voir rubrique 5 2 le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra Des informations d taill es sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant Voie intraveineuse Voie orale Patients de 40 kg et plus Patients de moins de 40 kg Dose de charge pendant les premi res 24 heures 6 mg kg toutes les 12 heures 400 mg toutes les 12 heures 200 mg toutes les 12 heures Dose d entretien apr s les 4 mg kg deux fois par jour 200 mg deux fois par jour 100 mg deux fois par jour premi res 24 heures Cela s applique ga
200. e analyse secondaire pour laquelle ont t utilis es les valuations r alis es par le comit ind pendant au dernier temps d valuation fin du traitement 2 6 ou 12 semaines apr s la fin du traitement le voriconazole et le sch ma amphot ricine B suivie de fluconazole ont montr des taux de r ponse favorable de 65 et 71 respectivement Les valuations des r ponses favorables r alis es par l investigateur chacun de ces temps d valuation sont indiqu es dans le tableau suivant Temps d valuation Voriconazole Amphot ricine B gt fluconazole N 248 N 122 178 72 88 72 2 semaines apr s la fin du 125 50 62 51 traitement traitement traitement Infections r fractaires graves Candida L tude incluait 55 patients atteints d infections syst miques r fractaires graves Candida incluant candid mie candidose diss min e et autre candidose invasive pour lesquelles un traitement antifongique ant rieur en particulier le fluconazole s tait r v l inefficace Une r ponse favorable a t observ e chez 24 patients 15 r ponses compl tes 9 r ponses partielles Chez les esp ces non albicans r sistantes au fluconazole une r ponse positive a t obtenue dans 3 3 des cas d infections C krusei r ponses compl tes et dans 6 8 des cas d infections C glabrata 5 r ponses compl tes 1 r ponse partielle Des donn es limit es de sensibilit tayent les d
201. e dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d une GCSH allog nique sans ant c dents d IFI prouv e ou probable l arr t definitif du voriconazole du fait de la survenue d El a t rapport chez 39 3 des sujets contre 39 6 dans le bras trait par itraconazole Les EI h patiques apparus sous traitement ont conduit l arr t definitif du m dicament de l tude chez 50 sujets 21 4 trait s par voriconazole et chez 18 sujets 7 1 trait s par itraconazole Population p diatrique La s curit du voriconazole a t tudi e chez 285 enfants g s de 2 moins de 12 ans qui ont t trait s avec le voriconazole dans le cadre d tudes pharmacocin tiques 127 enfants et de programmes d usage compassionnel 158 enfants Le profil des effets ind sirables de ces 285 enfants tait similaire celui des adultes Les donn es obtenues depuis la commercialisation sugg rent que les r actions cutan es particuli rement les ryth mes pourraient tre plus fr quentes chez les enfants que chez les adultes Chez 22 patients g s de moins de 2 ans ayant re u du voriconazole dans le cadre d un programme d usage compassionnel les effets ind sirables suivants pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait tre exclue ont t rapport s r action de photosensibilit 1 arythmie 1 pancr atite 1 augmentation de la bilirubine sanguine 1 l vation des enzyme
202. e pendant 100 jours apr s la GCSH sans interruption de plus de 14 jours et la survie sans IFI prouv e ou probable pendant 180 jours apr s la GCSH Le groupe en intention de traiter modifi e ITTm incluait 465 receveurs d une GCSH allog nique dont 45 de patients pr sentant une LAM Sur l ensemble des patients 58 avaient re u un conditionnement my loablatif La prophylaxie par le m dicament de l tude a t d marr e imm diatement apr s la GCSH 224 patients ont re u du voriconazole et 241 de l itraconazole La dur e m diane de la prophylaxie par le m dicament de l tude tait de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l itraconazole dans le groupe ITTm Les taux de r ussite et les crit res secondaires sont pr sent s dans le tableau ci dessous d velopp e pendant le traitement avec le m dicament l tude Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de Valeur p N 224 N 241 proportions et intervalle de confiance IC 95 Succ s 180 jours 109 48 7 80 33 2 16 4 7 7 0 0002 25 1 Succ s 100 jours 121 54 0 96 39 8 15 4 6 6 0 0006 24 2 Prophylaxie par le m dicament 120 53 6 94 39 0 14 6 5 6 23 5 0 0015 l tude pendant au moins 100 jours Survie 180 jours 184 82 1 197 81 7 0 4 6 6 7 4 0 9107 IFI prouv e ou probable 3 1 3 5
203. e perfusion 6c Purger la tubulure perfusion en suivant les instructions du fabricant Accrocher la poche de perfusion tape 7 7a Fixer la tubulure de perfusion au site de perfusion du patient R gler le d bit de perfusion avec pr cision 7b Lorsque la perfusion d bute ne pas presser manuellement la poche de perfusion car cela peut modifier le d bit de perfusion et introduire de l air dans la tubulure de perfusion 223 Notice Information de l utilisateur VFEND 40 mg ml poudre pour suspension buvable Voriconazole Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce m dicament car elle contient des informations importantes pour vous e Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire e Si vous avez d autres questions interrogez votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re e Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez pas d autres personnes Il pourrait leur tre nocif m me si les signes de la maladie sont identiques aux v tres e Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Voir rubrique 4 Que contient cette notice Qu est ce que VFEND et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant de prendre VFEND Comment prendre VFEND Que
204. e traitement par VFEND doit tre interrompu si les l sions progressent Des r actions de photosensibilit ont t signal es en particulier lors des traitements prolong s voir rubrique 4 4 Des cas de carcinomes pidermo des cutan s ont t rapport s chez les patients trait s par VFEND au long cours le m canisme n a pas t tabli voir rubrique 4 4 Tests de la fonction h patique Au cours du programme clinique de voriconazole l incidence globale des anomalies cliniquement significatives portant sur les transaminases tait de 13 5 258 1918 des sujets trait s par voriconazole Les anomalies des tests de la fonction h patique peuvent tre dues des concentrations plasmatiques et ou des doses plus lev es La majorit de ces tests anormaux a t r solue au cours 82 du traitement soit sans adaptation posologique soit apr s adaptation posologique ou apr s arr t du traitement Dans des cas peu fr quents chez des patients pr sentant d autres affections sous jacentes s v res le voriconazole a t impliqu dans des cas de toxicit h patique s v re y compris des cas d ict re de rares cas d h patite et d insuffisance h patique ayant entra n la mort voir rubrique 4 4 R actions li es la perfusion Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des sujets sains ont t observ es des r actions de type anaphylacto de incluant flush fi vre sueurs
205. e voriconazole et d autres m dicaments sont mentionn es dans le tableau ci dessous La direction de la fl che pour chaque param tre pharmacocin tique est bas e sur la valeur de l intervalle de confiance 90 du ratio de la moyenne g om trique situ e l int rieur gt en dessous ou au dessus f de la fourchette 80 125 L ast risque indique une interaction r ciproque ASC ASC et ASC repr sentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage du temps 0 un temps avec une mesure d tectable et du temps 0 l infini Les interactions dans le tableau sont pr sent es dans l ordre suivant contre indications interactions n cessitant une adaptation posologique interactions n cessitant une surveillance clinique et ou biologique troite et enfin interactions pharmacocin tiques non significatives mais pouvant pr senter un int r t clinique dans ce domaine th rapeutique M dicament Interaction Recommandations en cas de M canisme de l interaction Changements de la moyenne d administration g om trique concomitante Astemizole cisapride pimozide Bien que n ayant pas fait l objet quinidine et terfenadine d tudes l augmentation des Contre indiqu voir substrats CYP3A4 concentrations plasmatiques de ces rubrique 4 3 m dicaments peut entra ner un allongement de l intervalle QTc et de rares pisodes de torsades de pointes Carba
206. ec un tampon antiseptique Tenir l adaptateur au dessus du flacon puis l enfoncer fermement jusqu ce que le flacon soit bien fix sur l adaptateur La pointe de l adaptateur p n tre dans le bouchon du flacon e Retirer la poche de solvant de VFEND pour solution pour perfusion du suremballage ne pas utiliser de ciseaux ou tout autre objet tranchant Ouvrir le port bleu de la poche de perfusion e La poudre de VFEND est reconstitu e en utilisant la seringue fournie sp cifiquement gradu e pour aspirer 19 ml de solvant de VFEND pour solution pour perfusion chlorure de sodium 0 9 du port bleu de la poche de perfusion e Le solvant de VFEND pour solution pour perfusion est ensuite inject dans le flacon apr s avoir retir la seringue de la poche pour la fixer sur l adaptateur de flacon puis en injectant le contenu de la seringue dans le flacon e Cela permet d obtenir un volume extractible de 20 ml d une solution limpide concentr e 10 mg ml de voriconazole Puis remuer doucement la seringue fix e l adaptateur et le flacon pour s assurer que la poudre de VFEND est compl tement dissoute et qu aucune particule n est visible ne pas agiter Pour la dilution retourner d licatement le flacon muni de l adaptateur et de la seringue et aspirer le volume requis de solution concentr e reconstitu e dans la seringue voir le tableau ci dessous Seules les solutions limpides et exemptes de particules doiv
207. ecevaient de nombreux m dicaments simultan ment La plupart de ces ruptions taient d intensit l g re mod r e Dans de rares cas des r actions cutan es graves ont t observ es sous VFEND y compris syndrome de Stevens Johnson rythrodermie bulleuse avec pidermolyse et ryth me polymorphe Le patient qui d veloppe une ruption cutan e doit tre troitement surveill le traitement par VFEND doit tre interrompu si les l sions progressent Des r actions de photosensibilit ont t signal es en particulier lors des traitements prolong s voir rubrique 4 4 Des cas de carcinomes pidermo des cutan s ont t rapport s chez les patients trait s par VFEND au long cours le m canisme n a pas t tabli voir rubrique 4 4 Tests de la fonction h patique Au cours du programme clinique de voriconazole l incidence globale des anomalies cliniquement significatives portant sur les transaminases tait de 13 5 258 1918 des sujets trait s par voriconazole Les anomalies des tests de la fonction h patique peuvent tre dues des concentrations plasmatiques et ou des doses plus lev es La majorit de ces tests anormaux a t r solue au cours du traitement soit sans adaptation posologique soit apr s adaptation posologique ou apr s arr t du traitement Dans des cas peu fr quents chez des patients pr sentant d autres affections sous jacentes s v res le voriconazole a t impliq
208. ecommand de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller troitement les concentrations de ciclosporine Des concentrations lev es de ciclosporine ont t associ es une n phrotoxicit Quand le traitement par voriconazole est interrompu les concentrations de ciclosporine doivent tre troitement surveill es et la dose augment e si n cessaire Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient d j trait par tacrolimus il est recommand de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller troitement les concentrations du tacrolimus Des concentrations augment es de tacrolimus ont t associ es une n phrotoxicit Quand le traitement par voriconazole est interrompu les concentrations de tacrolimus doivent tre troitement surveill es et la dose augment e si n cessaire Opiac s d action longue substrats du CYP3A4 Oxycodone dose unique de 10 mg D apr s la publication d une tude ind pendante Oxycodone Cmax T 1 7 fois Oxycodone ASC T 3 6 fois Une r duction de la posologie de l oxycodone et des autres opiac s d action longue m tabolis s par CYP3A4 par exemple hydrocodone doit tre envisag e Une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s peut tre n cessaire 14 M dicament M canisme de l interaction Interaction Chang
209. effet sur l intervalle QTc a t conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de k toconazole Les allongements maximaux moyens du QTc partir de la valeur basale ajust s par rapport au placebo apr s 800 1200 et 1600 mg de voriconazole ont t respectivement de 5 1 4 8 8 2 msec et de 7 0 msec apr s 800 mg de k toconazole Aucun patient quel que soit le groupe n a eu d allongement du QTc gt 60 msec par rapport la valeur basale et aucun patient n a pr sent d intervalle d passant la valeur seuil de 500 msec pouvant tre cliniquement significative 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Caract ristiques pharmacocin tiques g n rales Le profil pharmacocin tique du voriconazole a t tabli chez des sujets sains dans des populations particuli res ainsi que dans des populations de malades Apr s administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients risque d aspergillose principalement des patients pr sentant des n oplasmes malins des tissus lymphatiques ou h matopo tiques les caract ristiques pharmacocin tiques du m dicament absorption rapide et constante accumulation et volution non lin aire correspondent celles observ es chez des sujets sains Le voriconazole a un profil pharmacocin tique non lin aire d une saturation de son m tabolisme L exposition augmente de fa on plus que proportionnelle la
210. elettiques et syst miques Fr quent Dorsalgie Peu fr quent Arthrite Fr quence ind termin e P riostite Affections du rein et des voies urinaires Fr quent Insuffisance r nale aigu h maturie Peu fr quent N crose tubulaire r nale prot inurie n phrite Troubles g n raux et anomalies au site d administration Tr s fr quent Pyrexie Fr quent Douleurs thoraciques d me facial frissons asth nie syndrome pseudogrippal Peu fr quent R action au site d injection 20 Investigations Fr quent Augmentation de la cr atinine s rique Peu fr quent Allongement de l intervalle QTc augmentation de l ur e s rique augmentation du taux de cholest rol Effets ind sirables rapport s lors de l utilisation apr s commercialisation Description de certains effets ind sirables Troubles visuels Dans les essais cliniques les atteintes visuelles survenues avec le voriconazole ont t tr s fr quentes Dans les tudes th rapeutiques les troubles visuels li s au voriconazole ont t tr s fr quents Dans ces tudes aussi bien pour un traitement court terme que long terme environ 21 des sujets ont pr sent une perception visuelle soit alt r e soit renforc e une vision trouble des changements de la perception des couleurs ou une photophobie Ces troubles visuels taient transitoires et totalement r
211. ellicul s 50 mg Bo te de 2 30 100 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 50 mg comprim s pellicul s Voriconazole 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Chaque comprim contient 50 mg de voriconazole 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient du lactose monohydrat Voir la notice pour plus d informations 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 2 comprim s pellicul s 30 comprim s pellicul s 100 comprim s pellicul s 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation Voie orale 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION 169 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS SILVA LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 02 212 010 2 comprim s pellicul s EU 1 02 212 011 30 comprim s pellicul s EU 1 02 212 012 100 comprim s pellicul s 13 NUM RO DE LOT Lot
212. ements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante M thadone 32 100 mg une fois par jour substrat du CYP3A4 R m thadone active Cmax T 31 R m thadone active ASCt 47 S m thadone Cmax T 65 S m thadone ASC 103 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s l administration de m thadone incluant un allongement de l intervalle QTc est recommand e Une r duction de la posologie de la m thadone peut tre n cessaire Anti Inflammatoires Non St ro diens AINS substrats du CYP2C9 Ibuprof ne dose unique de 400 mg Diclof nac dose unique S Ibuprof ne Cmax T 20 S Ibuprof ne ASCo T 100 Diclof nac Cmax T 114 Diclof nac ASCo T 78 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s l administration des AINS est recommand e Une r duction de la posologie des AINS peut tre n cessaire de 50 mg Om prazole 40 mg une fois par Om prazole Cmax T 116 Aucune adaptation de la jour Om prazole ASCT T 280 posologie du voriconazole n est inhibiteur du CYP2C19 substrat du CYP2C19 et du CYP344 Voriconazole Cmax 15 Voriconazole ASCt 41 D autres inhibiteurs de la pompe protons substrats du CYP2C19 peuvent galement tre inhib s par le voriconazole et ce qui peut entra ner des augmentations des concentrations plasmati
213. enne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante M thadone 32 100 mg une fois par jour substrat du CYP3A4 R m thadone active Cmax T 31 R m thadone active ASCt 47 S m thadone Cmax T 65 S m thadone ASC 103 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s l administration de m thadone incluant un allongement de l intervalle QTc est recommand e Une r duction de la posologie de la m thadone peut tre n cessaire Anti Inflammatoires Non St ro diens AINS substrats du CYP2C9 Ibuprof ne dose unique de 400 mg Diclof nac dose unique S Ibuprof ne Cmax T 20 S Ibuprof ne ASCo T 100 Diclof nac Cmax T 114 Diclof nac ASCo T 78 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s l administration des AINS est recommand e Une r duction de la posologie des AINS peut tre n cessaire de 50 mg Om prazole 40 mg une fois par Om prazole Cmax T 116 Aucune adaptation de la jour Om prazole ASCT T 280 posologie du voriconazole n est inhibiteur du CYP2C19 substrat du CYP2C19 et du CYP344 Voriconazole Cmax 15 Voriconazole ASCt 41 D autres inhibiteurs de la pompe protons substrats du CYP2C19 peuvent galement tre inhib s par le voriconazole et ce qui peut entra ner des augmentations des concentrations plasmatiques de ces m
214. ent tre utilis es Ne pas injecter en bolus au patient e Une fois la seringue r introduite dans le port bleu de la poche de perfusion son contenu est ensuite inject dans la poche de perfusion pour obtenir une solution finale contenant 0 5 5 mg ml de voriconazole e La seringue peut alors tre retir e et le contenu de la poche de perfusion m lang en retournant doucement la poche plusieurs fois La poche doit tre contr l e attentivement pour s assurer qu elle est exempte de particules La seringue le flacon et l adaptateur pour flacon peuvent alors tre jet s 127 Si le volume de solution de VFEND requis comme d crit dans le tableau ci dessous n cessite l utilisation de plusieurs flacons pour obtenir la dose correspondant un poids corporel donn plusieurs kits de perfusion doivent tre utilis s Les instructions doivent tre respect es pour la reconstitution la dilution et l administration de chaque kit Chaque kit est exclusivement destin un usage unique Si plusieurs flacons sont requis chacun d eux doit tre administr en utilisant une poche de chlorure de sodium st rile distincte Pour l administration le port visser situ au bas de la poche de perfusion doit tre ouvert pour y brancher la tubulure de perfusion et la purger Le contenu de la poche de perfusion est d s lors pr t tre perfus au patient La poche de perfusion doit tre contr l e pour s assurer que l
215. ent ne tol re pas le traitement une dose plus forte r duire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir la dose d entretien de 200 mg deux fois par jour ou 100 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg En cas d utilisation en prophylaxiee voir ci dessous Enfants de 2 lt 12 ans et jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg Pour les jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg la dose de voriconazole doit tre la m me que pour les enfants car leur m tabolisme du voriconazole est plus proche de celui des enfants que de celui des adultes La posologie recommand e est la suivante Voie orale Non recommand e Voie intraveineuse 9 mg kg toutes les 12 heures Dose de charge pendant les premi res 24 heures Dose d entretien apr s les premi res 24 heures Note Selon une analyse pharmacocin tique de population r alis e chez 112 enfants immunod prim s g s de 2 lt 12 ans et 26 adolescents immunod prim s g s de 12 lt 17 ans 9 mg kg deux fois par jour dose maximale de 350 mg deux fois par jour 8 mg kg deux fois par jour Il est recommand d initier le traitement par voie intraveineuse La voie orale doit tre envisag e uniquement apr s une am lioration clinique significative Il doit tre not qu une dose intraveineuse de 8 mg kg conduira une exposition au voriconazole environ 2 fois pl
216. ents ayant re u une greffe e Sulfonylur es par exemple tolbutamide glipizide glyburide utilis s chez les diab tiques Statines par exemple atorvastatine simvastatine utilis s pour faire baisser le taux de cholest rol Benzodiaz pines par exemple midazolam triazolam utilis s pour traiter les insomnies s v res et le stress e Om prazole utilis pour le traitement des ulc res Contraceptifs oraux si vous prenez simultan ment VFEND et des contraceptifs oraux vous pouvez avoir des effets ind sirables comme des naus es et des troubles menstruels e Alcalo des de la pervenche par exemple vincristine et vinblastine utilis s pour le traitement du cancer e Indinavir et les autres inhibiteurs de la prot ase du VIH utilis s pour le traitement du VIH Inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse par exemple favirenz delavirdine nevirapine utilis s pour le traitement du VIH certaines doses d favirenz NE peuvent PAS tre prises en m me temps que VFEND M thadone utilis e pour traiter la d pendance l h ro ne e Alfentanil et fentanyl et autres opiac s d action rapide tels que sufentanil utilis s comme antidouleurs lors d interventions chirurgicales e Oxycodone et autres opiac s d action longue tels que hydrocodone utilis s pour les douleurs mod r es intenses e Anti Inflammatoires Non St roidiens par exemple ibuprof ne diclof nac utilis
217. ents de moins de 40 kg quivaut une exposition une dose de 4 mg kg de voriconazole IV Apr s administration des doses de charge recommand es par voie intraveineuse ou orale des concentrations plasmatiques proches de l tat d quilibre sont atteintes dans les premi res 24 heures suivant la prise Sans la dose de charge le voriconazole s accumule apr s administrations r p t es deux fois par jour des taux plasmatiques l tat d quilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupart des patients Absorption Le voriconazole est absorb rapidement et presque compl tement apr s administration orale les concentrations plasmatiques maximales Cmax tant atteintes 1 2 heures apr s la prise La biodisponibilit absolue du voriconazole apr s administration orale est d environ 96 La bio quivalence a t tablie entre le comprim de 200 mg et la suspension buvable 40 mg ml lors de l administration d une dose de 200 mg La prise simultan e de voriconazole suspension buvable en doses multiples et d un repas riche en graisses r duit la Cmax et l ASC de 58 et 37 respectivement L absorption du voriconazole n est pas influenc e par les changements du pH gastrique Distribution Le volume de distribution l tat d quilibre du voriconazole est d environ 4 6 l kg ce qui sugg re une distribution importante dans les tissus La liaison aux prot ines plasmatiques est d environ 58 Au
218. enzodiaz pines par exemple midazolam triazolam alprazolam substrats du CYP3A4 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes cliniques le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiaz pines qui sont m tabolis es par le CYP3A4 et d induire une action s dative prolong e Une r duction de la dose des benzodiaz pines doit tre envisag e Immunosuppresseurs substrats du CYP3A4 Sirolimus dose unique de 2 mg Ciclosporine chez des transplant s r naux stables recevant un traitement chronique de ciclosporine Tacrolimus dose unique de 0 1 mg kg D apr s la publication d une tude ind pendante Sirolimus Cmax T 6 6 fois Sirolimus AC T 11 fois Ciclosporine Cmax 13 Ciclosporine ASCt 70 Tacrolimus Cmax T117 Tacrolimus ASC T 221 L administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre indiqu e voir rubrique 4 3 Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient d j trait par ciclosporine il est recommand de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller troitement les concentrations de ciclosporine Des concentrations lev es de ciclosporine ont t associ es une n phrotoxicit Quand le traitement par voriconazole est interrompu les concentrations de ciclosporine doivent tre troitement surveill es et la dose augment e si n cessaire
219. es concentrations diff rentes est inconnue Ce m dicament ne doit pas tre m lang avec d autres produits que ceux sp cifi s dans la rubrique 6 6 6 3 Dur e de conservation 3 ans D un point de vue microbiologique le produit doit tre utilis imm diatement apr s reconstitution S il n est pas utilis imm diatement les dur es et les conditions de conservation appliqu es rel vent de la responsabilit de l utilisateur et ne doivent normalement pas d passer 24 heures entre 2 C et 8 C au r frig rateur moins que la dilution n ait eu lieu dans des conditions d aseptie contr l es et valid es La stabilit chimique et physique en vigueur a t d montr e pour une dur e de 24 heures entre 2 C et 8 C Solvant de VFEND pour solution pour perfusion Le solvant de VFEND pour solution pour perfusion est conditionn dans une poche pour perfusion en polypropyl ne st rile usage unique Par cons quent d un point de vue microbiologique une fois que le solvant a t extrait de la poche pour reconstituer la poudre de VFEND pour solution pour perfusion il est ensuite r introduit dans celle ci le produit doit tre utilis imm diatement S il n est pas utilis imm diatement les dur es et les conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilit de l utilisateur et ne doivent normalement pas d passer 24 heures entre 2 C et 8 C sauf si la reconstitution a t
220. es enfants et les adolescents La dose recommand e chez les enfants et les adolescents est la suivante Voie Intraveineuse Enfants g s de 2 moins de 12 ans et adolescents g s de 12 14 ans pesant moins de 50 kg Adolescents g s de 12 14 ans pesant 50 kg ou plus et tous les adolescents de plus de 14 ans Dose pendant tes 6 mg kg toutes les 12 heures pendant les premi res 24 heures premi res 24 heures 9 mg kg toutes les 12 heures Dose de charge pendant les premi res 24 heures Dose apr s les premi res 24 heures 4 mg kg deux fois par jour Dose d entretien 8 mg kg deux fois par jour En fonction de votre r ponse au traitement votre m decin peut augmenter ou diminuer la dose quotidienne VFEND poudre et solvant pour solution pour perfusion sera reconstitu e et dilu e la concentration correcte par le pharmacien ou l infirmi re de l h pital Voir la fin de cette notice pour plus d informations Le m dicament vous sera administr par perfusion intraveineuse dans une veine une vitesse maximale de 3 mg kg par heure et pendant 1 3 heures Si vous ou votre enfant prenez VFEND en pr vention d infections fongiques votre m decin pourra arr ter VFEND si vous ou votre enfant d veloppez des effets ind sirables li s au traitement Si une dose de VFEND a t oubli e Comme vous recevrez ce traitement sous surveillance m dicale troite il est improbable qu
221. essit de limiter l exposition VFEND voir rubriques 4 2 et 5 1 Les v nements ind sirables s v res suivants ont t signal s lors d un traitement long terme par VFEND Des cas de carcinomes pidermo des cutan s CEC ont t rapport s chez des patients certains d entre eux avaient rapport des r actions phototoxiques auparavant En cas de survenue de r actions phototoxiques un avis pluridisciplinaire doit tre demand et le patient doit tre adress un dermatologue L arr t de VFEND et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s 69 Un bilan dermatologique doit tre pratiqu de fa on syst matique et r guli re si le traitement par VFEND est poursuivi malgr l apparition de l sions associ es une phototoxicit afin de permettre le d pistage et la prise en charge pr coces de l sions pr canc reuses VFEND doit tre arr t en pr sence de l sions cutan es pr canc reuses ou d un carcinome pidermo de de la peau Des cas de p riostite non infectieuse avec l vation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont t rapport s chez des patients transplant s Si un patient d veloppe une douleur du squelette et pr sente des clich s radiologiques compatibles avec une p riostite l arr t de VFEND doit tre envisag apr s avis pluridisciplinaire Population p diatrique La s curit et l efficacit chez les enfants de moins
222. et des pieds Probl mes d quilibre ou de coordination d me c r bral Vision double probl mes oculaires graves incluant douleur et inflammation des yeux et des paupi res mouvements involontaires ou anormaux des yeux nerf optique ab m entra nant un handicap visuel gonflement de la papille optique Diminution de la sensibilit au toucher Sensations anormales du go t Difficult s auditives bourdonnements dans les oreilles vertiges Inflammation de certains organes internes pancr as et duod num gonflement et inflammation de la langue Augmentation de la taille du foie insuffisance h patique maladie de la v sicule biliaire calculs biliaires Inflammation des articulations inflammation des veines sous la peau pouvant tre associ e la formation d un caillot sanguin Inflammation des reins pr sence de prot ines dans les urines Fr quence cardiaque tr s rapide ou pause dans les battements cardiaques Electrocardiogramme ECG anormal Augmentation du taux de cholest rol dans le sang augmentation du taux d ur e dans le sang R actions cutan es allergiques parfois s v res incluant une ruption cutan e tendue avec v sicules et d collement de la peau inflammation de la peau gonflement rapide d me du derme du tissu sous cutan de la muqueuse et des tissus sous muqueux plaques de peau paisse et rouge qui d mangent ou douloureuses avec desquamation argent e de la peau urticaire coup
223. et pendant le traitement par voriconazole voir rubrique 4 4 VFEND est aussi disponible en comprim s pellicul s dos s 50 mg en poudre pour solution pour perfusion dos e 200 mg en poudre et solvant pour solution pour perfusion dos e 200 mg et en poudre pour suspension buvable dos e 40 mg ml Traitement Adultes Le traitement doit tre d but avec soit la dose de charge sp cifique de la forme intraveineuse ou celle de la forme orale de VFEND afin d obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches 33 de l tat d quilibre Compte tenu de la biodisponibilit orale lev e 96 voir rubrique 5 2 le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra Des informations d taill es sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant Voie intraveineuse Voie orale Patients de 40 kg et plus Patients de moins de 40 kg Dose de charge pendant les premi res 24 heures 6 mg kg toutes les 12 heures 400 mg toutes les 12 heures 200 mg toutes les 12 heures Dose d entretien apr s les 4 mg kg deux fois par jour 200 mg deux fois par jour 100 mg deux fois par jour premi res 24 heures Cela s applique galement aux patients g s de 15 ans et plus Dur e du traitement La dur e du traitement doit tre la plus courte possible en fonction de la r ponse clinique et mycologiq
224. ets pris individuellement tait respectivement de 2425 ng ml cart interquartile 1193 4380 ng ml et de 3742 ng ml cart interquartile 2027 6302 ng ml Aucune relation positive n a t observ e entre les concentrations plasmatiques moyennes maximales ou minimales du voriconazole et son efficacit dans les essais cliniques et cette relation n a pas t tudi e dans les tudes sur la prophylaxie Les analyses pharmacocin tique pharmacodynamique des donn es issues des essais cliniques ont permis d tablir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction h patique ainsi que les troubles visuels Les adaptations de la posologie n ont pas t tudi es dans les tudes sur la prophylaxie Efficacit clinique et s curit In vitro le voriconazole pr sente une activit antifongique large spectre et son activit est puissante contre les esp ces de Candida y compris C krusei r sistant au fluconazole et les souches r sistantes de C glabrata et C albicans il a une activit fongicide contre toutes les esp ces d Aspergillus test es En outre le voriconazole a une activit fongicide in vitro contre les champignons pathog nes mergents y compris Scedosporium et Fusarium qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants L efficacit clinique du voriconazole d finie comme une r ponse partielle ou compl te
225. eu fr quent Thrombophl bite 19 Affections respiratoires thoraciques et m diastinales Tr s fr quent D tresse respiratoire Fr quent Syndrome de d tresse respiratoire aigu d me pulmonaire Affections gastro intestinales Tr s fr quent Douleurs abdominales naus es vomissements diarrh e Fr quent Dyspepsie constipation ch ilite Peu fr quent Pancr atite duod nite glossite oed me de la langue Affections h patobiliaires Tr s fr quent Anomalies des tests de la fonction h patique y compris taux d ASAT d ALAT de phosphatase alcaline de gamma glutamyl transpeptidase GGT de lactate d shydrog nase LDH de bilirubine Fr quent Ict re ict re cholestatique h patite Peu fr quent Insuffisance h patique h patom galie chol cystite chol lithiase Affections de la peau et du tissu sous cutan Tr s fr quent Rash Fr quent Dermatite exfoliative ruption maculo papuleuse prurit alop cie ryth me Peu fr quent Syndrome de Lyell syndrome de Stevens Johnson ryth me polymorphe angio d me psoriasis urticaire dermatite allergique phototoxicit ruption maculaire ruption papuleuse purpura ecz ma Rare Pseudo porphyrie ryth me pigment fixe Fr quence ind termin e Lupus ryth mateux cutan Affections musculo squ
226. eures pour une dose de 200 mg voie orale Le profil pharmacocin tique tant non lin aire la demi vie d limination ne permet pas de pr voir l accumulation ou l limination du voriconazole 123 Pharmacocin tique dans des groupes de patients particuliers Sexe Dans une tude administrations r p t es par voie orale la Cmax et l ASC de femmes jeunes et saines taient respectivement de 83 et 113 sup rieures aux valeurs observ es chez des hommes jeunes 18 45 ans et sains Dans la m me tude chez les sujets g s sains gt 65 ans aucune diff rence significative de la Cmax et de ABC n a t observ e entre les femmes et les hommes Dans le programme clinique aucune adaptation posologique n a t effectu e en fonction du sexe La tol rance et les concentrations plasmatiques observ es chez les hommes et les femmes taient semblables Par cons quent aucune adaptation posologique n est n cessaire en fonction du sexe Sujets g s Dans une tude administrations r p t es par voie orale chez des sujets sains la Cmax et l ASC des hommes g s gt 65 ans taient respectivement de 61 et 86 sup rieures aux valeurs observ es chez des hommes jeunes 18 45 ans Aucune diff rence significative de Cmax et d ASC n a t enregistr e chez les sujets f minins sains que ces femmes soient g es gt 65 ans ou jeunes 18 45 ans Dans les essais cliniques aucune
227. f nadine l ast mizole le cisapride le pimozide ou la quinidine car une l vation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner un allongement de l intervalle QTc et de rares pisodes de torsades de pointes voir rubrique 4 5 Administration concomitante avec la rifampicine la carbamaz pine ou le ph nobarbital car ces m dicaments sont susceptibles de diminuer de mani re significative les concentrations plasmatiques de voriconazole voir rubrique 4 5 L administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d favirenz sup rieures ou gales 400 mg une fois par jour est contre indiqu e car l favirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains ces doses Le voriconazole est galement responsable d une augmentation significative des concentrations plasmatiques d favirenz voir rubrique 4 5 pour des doses plus faibles voir rubrique 4 4 Administration concomitante avec des doses lev es de ritonavir 400 mg et plus deux fois par jour car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains cette dose voir rubrique 4 5 pour des doses plus faibles voir rubrique 4 4 Administration concomitante avec des alcalo des de l ergot de seigle ergotamine dihydroergotamine substrats du CYP3A4 car une l vation des concentrations plasmatiques de ces m dic
228. foncer et visser fermement la seringue sur le port bleu 2c Aspirer exactement 19 ml de solution et d visser la seringue 221 tape 3 3a Retirer le bouchon de l adaptateur pour flacon et l liminer 3b Visser la seringue sur l adaptateur pour flacon En maintenant le flacon en position verticale vider le contenu de la seringue dans le flacon Ac Remuer doucement le flacon jusqu ce que la poudre soit dissoute Contr ler le flacon Si des particules sont visibles le remuer nouveau et le recontr ler tape 4 4 Retourner d licatement le flacon Aspirer lentement le volume de solution requis Si de grandes quantit s d air ou de m dicament sont inject es dans le flacon alors qu il est retourn l aspiration peut se bloquer Dans ce cas remettre le flacon en position debout et tirer sur le piston pour le faire remonter dans le corps de la seringue Lorsqu il est remont proc der comme indiqu D visser la seringue et jeter l adaptateur pour flacon et le flacon 222 tape 5 Sa Retourner la poche de perfusion et visser la seringue sur le port bleu 5b Vider le contenu de la seringue dans la poche Retirer la seringue M langer doucement le contenu de la poche de perfusion Si des particules sont visibles jeter la poche de perfusion tape 6 6a Retourner la poche de perfusion Ouvrir le port visser 6b Tout en maintenant la poche de perfusion retourn e brancher la tubulure d
229. fonction de votre poids et du type d infection dont vous souffrez Votre m decin pourrait changer la dose en fonction de votre tat La dose recommand e chez les adultes y compris les patients g s est la suivante Voie Intraveineuse Dose pendant les 6 mg kg toutes les 12 heures premi res 24 heures pendant les Dose de charge premi res 24 heures Dose apr s les premi res 24 heures 4 mg kg deux fois par jour Dose d entretien En fonction de votre r ponse au traitement votre m decin peut diminuer la dose quotidienne 3 mg kg deux fois par jour Le m decin peut d cider de diminuer la dose si vous avez une cirrhose l g re mod r e 200 Utilisation chez les enfants et les adolescents La dose recommand e chez les enfants et les adolescents est la suivante Voie Intraveineuse Enfants g s de 2 moins de 12 ans et adolescents g s de 12 14 ans pesant moins de 50 kg Adolescents g s de 12 14 ans pesant 50 kg ou plus et tous les adolescents de plus de 14 ans Dose pendant ies 6 mg kg toutes les 12 heures pendant les premi res 24 heures premi res 24 heures 9 mg kg toutes les 12 heures Dose de charge pendant les premi res 24 heures Dose apr s les premi res 24 heures 4 mg kg deux fois par jour Dose d entretien 8 mg kg deux fois par jour En fonction de votre r ponse au traitement votre m decin peut augmenter ou diminuer la dose quotidienne V
230. g ce qui sugg re une distribution importante dans les tissus La liaison aux prot ines plasmatiques est d environ 58 Au cours d un programme compassionnel les chantillons de liquide c phalorachidien de huit patients ont montr des concentrations d tectables de voriconazole chez tous ces patients Biotransformation Des tudes in vitro ont montr que le voriconazole est m tabolis par les isoenzymes du cytochrome h patique P450 CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4 La variabilit inter individuelle du profil pharmacocin tique du voriconazole est importante Des tudes in vivo ont montr que le CYP2C19 joue un r le significatif dans le m tabolisme du voriconazole Cette enzyme est caract ris e par son polymorphisme g n tique Par exemple 15 20 des populations asiatiques sont m me d tre des m taboliseurs lents Dans les populations caucasiennes et noires la pr valence des m taboliseurs lents est de 3 5 Les tudes men es chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montr que les m taboliseurs lents ont en moyenne une exposition ASCT au voriconazole quatre fois sup rieure celle de leurs quivalents homozygotes m taboliseurs rapides Les m taboliseurs rapides h t rozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus lev e que leurs quivalents homozygotes Le m tabolite principal du voriconazole est le N oxyde qui repr sente 72 des m tabo
231. g kg deux fois par jour par voie intraveineuse ou de 200 mg 400 mg par voie orale deux fois par jour ou de 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubrique 4 2 140 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Anticoagulants Warfarine 30 mg en dose unique administr avec 300 mg de voriconazole deux fois par jour substrat du CYP2C9 Autres coumarines orales par exemple phenprocoumone ac nocoumarol substrats du CYP2C9 et du CYP344 Le temps de prothrombine a t augment au maximum d environ 2 fois Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d augmenter le temps de prothrombine Une surveillance troite du temps de prothrombine ou d autres tests appropri s de l anticoagulation est recommand e et la posologie des anticoagulants doit tre ajust e en cons quence Benzodiaz pines par exemple midazolam triazolam alprazolam substrats du CYP3A4 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes cliniques le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiaz pines qui sont m tabolis es par le CYP3A4 et d induire une action s dative
232. g kg deux fois par jour apr s les dose maximale de 350 mg deux premi res 24 heures fois par jour Note Selon une analyse pharmacocin tique de population r alis e chez 112 enfants immunod prim s g s de 2 lt 12 ans et 26 adolescents immunod prim s g s de 12 lt 17 ans 8 mg kg deux fois par jour Il est recommand d initier le traitement par voie intraveineuse La voie orale doit tre envisag e uniquement apr s une am lioration clinique significative Il doit tre not qu une dose intraveineuse de 8 mg kg conduira une exposition au voriconazole environ 2 fois plus lev e qu une dose orale de 9 mg kg Ces recommandations posologiques pour la forme orale chez les enfants sont bas es sur des tudes dans lesquelles voriconazole a t administr sous forme de poudre pour suspension buvable La bio quivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprim s n a pas t tudi e dans une population p diatrique Compte tenu d un temps de transit gastro intestinal suppos limit chez les enfants l absorption des comprim s peut tre diff rente chez les enfants par rapport aux patients adultes Il est par cons quent recommand d utiliser la forme suspension buvable chez les enfants g s de 2 lt 12 ans Tous les autres adolescents de 12 14 ans et gt 50 kg de 15 17 ans sans condition de poids La dose de voriconazole est la m me que chez les adultes Adaptation
233. hyrie ryth me pigment fixe Fr quence ind termin e Lupus ryth mateux cutan Affections musculo squelettiques et syst miques Fr quent Dorsalgie Peu fr quent Arthrite Fr quence ind termin e P riostite 114 Affections du rein et des voies urinaires Fr quent Insuffisance r nale aigu h maturie Peu fr quent N crose tubulaire r nale prot murie n phrite Troubles g n raux et anomalies au site d administration Tr s fr quent Pyrexie Fr quent Douleurs thoraciques d me facial asth nie syndrome pseudogrippal frissons Peu fr quent R action au site d injection Investigations Fr quent Augmentation de la cr atinine s rique Peu fr quent Allongement de l intervalle QTc augmentation de l ur e s rique augmentation du taux de cholest rol Effets ind sirables rapport s lors de l utilisation apr s commercialisation Description de certains effets ind sirables Troubles visuels Dans les essais cliniques les atteintes visuelles survenues avec le voriconazole ont t tr s fr quentes Dans les tudes th rapeutiques les troubles visuels li s au voriconazole ont t tr s fr quents Dans ces tudes aussi bien pour un traitement court terme que long terme environ 21 des sujets ont pr sent une perception visuelle soit alt r e soit renforc e une vision trouble des changements de
234. i rement la m me heure chaque jour Si vous oubliez de prendre une dose prenez le comprim suivant l heure pr vue Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubli de prendre Si vous arr tez de prendre VFEND Il est d montr que le fait de prendre votre m dicament heures fixes peut en augmenter fortement l efficacit C est pourquoi il est important de continuer prendre VFEND correctement comme indiqu plus haut moins que votre m decin ne vous dise d arr ter le traitement Continuez prendre VFEND jusqu ce que votre m decin vous dise de l arr ter N interrompez pas le traitement trop t t car votre infection pourrait ne pas tre gu rie Les patients dont le syst me immunitaire est affaibli ou dont l infection est grave peuvent avoir besoin d un traitement au long cours afin d emp cher le retour de l infection Si votre m decin d cide d arr ter le traitement par VFEND il n est pas attendu que vous ressentiez d effet particulier 191 Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re 4 Quels sont les effets ind sirables ventuels Comme tous les m dicaments ce m dicament peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde S il s en produit la plupart seront probablemen
235. iazol large spectre et est indiqu chez les adultes et les enfants g s de 2 ans et plus dans les indications suivantes Traitement des aspergilloses invasives Traitement des candid mies chez les patients non neutrop niques Traitement des infections invasives graves Candida y compris C krusei r sistant au fluconazole Traitement des infections fongiques graves Scedosporium spp ou Fusarium spp VFEND doit tre principalement administr aux patients atteints d infections volutives pouvant menacer le pronostic vital Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d une allogreffe de cellules souches h matopo tiques GCSH haut risque 4 2 Posologie et mode d administration Posologie Les perturbations lectrolytiques telles qu une hypokali mie une hypomagn s mie et une hypocalc mie doivent tre surveill es et corrig es si n cessaire avant le d but et pendant le traitement par voriconazole voir rubrique 4 4 VFEND est aussi disponible en comprim s pellicul s dos s 50 mg et 200 mg en poudre pour solution pour perfusion dos e 200 mg et en poudre et solvant pour solution pour perfusion dos e 200 mg Traitement Adultes Le traitement doit tre d but avec soit la dose de charge sp cifique de la forme intraveineuse ou celle de la forme orale de VFEND afin d obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches 130 de l tat d
236. ibilit bulleuse Trouble dans lequel le syst me immunitaire du corps attaque une partie du syst me nerveux p riph rique Probl mes s v res de rythme cardiaque pouvant mettre la vie en danger Autres effets ind sirables dont la fr quence est ind termin e mais qui doivent tre signal s imm diatement votre m decin 203 e Cancer de la peau e Inflammation du tissu entourant les os e Plaques rouges squameuses ou l sions de la peau en forme d anneau qui peuvent tre un sympt me d une maladie auto immune appel e lupus ryth mateux cutan Des r actions pendant la perfusion sont survenues dans de rares cas avec VFEND y compris rougeur brusque du visage fi vre transpiration acc l ration du rythme cardiaque et essoufflement Votre m decin pourra arr ter la perfusion si ces r actions surviennent Comme VFEND peut affecter le foie et les reins votre m decin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang Veuillez informer votre m decin si vous avez des douleurs l estomac ou si l aspect de vos selles a chang Des cas de cancer de la peau ont t rapport s chez les patients trait s par VFEND au long cours Les coups de soleil ou les r actions cutan es s v res faisant suite une exposition la lumi re ou au soleil ont t plus fr quemment observ es chez les enfants Si vous ou votre enfant d veloppez des probl mes cutan s votre m decin vous
237. iconazole dans le cadre d tudes pharmacocin tiques 127 enfants et de programmes d usage compassionnel 158 enfants Le profil des effets ind sirables de ces 285 enfants tait similaire celui des adultes Les donn es obtenues depuis la commercialisation sugg rent que les r actions cutan es particuli rement les ryth mes pourraient tre plus fr quentes chez les enfants que chez les adultes Chez 22 patients g s de moins de 2 ans ayant re u du voriconazole dans le cadre d un programme d usage compassionnel les effets ind sirables suivants pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait tre exclue ont t rapport s r action de photosensibilit 1 arythmie 1 pancr atite 1 augmentation de la bilirubine sanguine 1 l vation des enzymes h patiques 1 rash 1 et d me papillaire 1 Depuis la commercialisation des cas de pancr atite ont t rapport s chez des enfants D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 4 9 Surdosage Au cours des tudes cliniques 3 cas de surdosage accidentel se sont produits tous chez des enfants qui ont re u des doses allant jusq
238. ie primaire dans une tude multicentrique comparative men e en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d une GCSH allog nique sans ant c dents d IFI prouv e ou probable Le Succ s tait d fini comme la capacit poursuivre la prophylaxie par le m dicament de l tude pendant 100 jours apr s la GCSH sans interruption de plus de 14 jours et la survie sans IFI prouv e ou probable pendant 180 jours apr s la GCSH Le groupe en intention de traiter modifi e ITTm incluait 465 receveurs d une GCSH allog nique dont 45 de patients pr sentant une LAM Sur l ensemble des patients 58 avaient re u un conditionnement my loablatif La prophylaxie par le m dicament de l tude a t d marr e imm diatement apr s la GCSH 224 patients ont re u du voriconazole et 241 de l itraconazole La dur e m diane de la prophylaxie par le m dicament de l tude tait de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l itraconazole dans le groupe ITTm Les taux de r ussite et les crit res secondaires sont pr sent s dans le tableau ci dessous d velopp e pendant le traitement avec le m dicament l tude Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de Valeur p N 224 N 241 proportions et intervalle de confiance IC 95 Succ s 180 jours 109 48 7 80 33 2 16 4 7 7 0 0002 25 1 Succ s
239. ient les aspergilloses c r brales sinusales pulmonaires et diss min es chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d organes souffrant d h mopathies malignes de cancer ou du SIDA Candid mies chez les patients non neutrop niques L efficacit du voriconazole compar au sch ma amphot ricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candid mies a t d montr e au cours d une tude comparative en ouvert Trois cent soixante dix patients non neutrop niques g s de plus de 12 ans pr sentant une candid mie document e ont t inclus dans l tude parmi lesquels 248 trait s par voriconazole Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphot ricine B suivie de fluconazole pr sentaient galement une infection fongique profonde document e Les patients insuffisants r naux ont t exclus de l tude La dur e m diane de traitement a t de 15 jours dans les deux bras de traitement Dans l analyse principale la r ponse favorable valu e en aveugle par un comit ind pendant Data Review Committee tait d finie comme tant la r solution ou l am lioration de tous les signes et sympt mes cliniques de l infection avec radication de Candida du sang et des sites profonds infect s 12 semaines apr s la fin du traitement Les patients pour lesquels aucune valuation n a t faite 12 semaines apr s la fin du traitement ont t consid r s comme
240. ients g s de 12 15 ans les autres patients ont re u du voriconazole dans le cadre d un usage compassionnel Les maladies sous jacentes de ces patients comprenaient des h mopathies malignes 27 patients et la granulomatose familiale chronique 14 patients L infection fongique la plus fr quemment trait e tait l aspergillose 43 61 70 Etudes cliniques portant sur l intervalle QTc Une tude en cross over contr l e contre placebo randomis e dose unique destin e valuer l effet sur l intervalle QTc a t conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de k toconazole Les allongements maximaux moyens du QTc partir de la valeur basale ajust s par rapport au placebo apr s 800 1200 et 1600 mg de voriconazole ont t respectivement de 5 1 4 8 8 2 msec et de 7 0 msec apr s 800 mg de k toconazole Aucun patient quel que soit le groupe n a eu d allongement du QTc gt 60 msec par rapport la valeur basale et aucun patient n a pr sent d intervalle d passant la valeur seuil de 500 msec pouvant tre cliniquement significative 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Caract ristiques pharmacocin tiques g n rales Le profil pharmacocin tique du voriconazole a t tabli chez des sujets sains dans des populations particuli res ainsi que dans des populations de malades Apr s administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours che
241. ier de la cr atinine s rique Surveillance de la fonction pancr atique Les patients particuli rement les enfants qui pr sentent des facteurs de risque de pancr atite aigu par exemple chimioth rapie r cente greffe de cellules souches h matopo tiques GCSH doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par VFEND La surveillance de l amylase ou de la lipase s rique est envisager dans cette situation clinique Effets ind sirables cutan s A de rares occasions certains patients ont d velopp des r actions cutan es exfoliatives telles que le syndrome de Stevens Johnson lors d un traitement par VFEND En cas d ruption cutan e le patient doit tre troitement surveill et VFEND doit tre interrompu si les l sions progressent VFEND a galement t associ des cas de phototoxicit et de pseudo porphyrie Il est recommand tous les patients y compris les enfants de ne pas s exposer au soleil pendant le traitement par VFEND et de prendre des mesures appropri es telles que le port de v tements pour se prot ger ou l utilisation d crans solaires ayant un indice de protection IP lev Traitement long terme Une exposition au long cours au voriconazole traitement curatif ou prophylactique sur une dur e sup rieure 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque Les m decins doivent par cons quent envisager la n c
242. ieure de la normale Le voriconazole a t associ des l vations des r sultats des tests de la fonction h patique et des signes cliniques de l sions h patiques comme l ict re et doit tre utilis chez les patients atteints d une insuffisance h patique s v re seulement si les b n fices attendus sont sup rieurs aux risques encourus Les patients atteints d une insuffisance h patique grave doivent tre troitement surveill s en raison de la toxicit du m dicament voir rubrique 4 8 Population p diatrique La s curit et l efficacit de VFEND chez les enfants de moins de 2 ans n ont pas t tablies Les donn es actuellement disponibles sont d crites aux rubriques 4 8 et 5 1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut tre donn e Mode d administration VFEND doit tre reconstitu et dilu voir rubrique 6 6 avant d tre administr en perfusion intraveineuse Ne pas injecter en bolus 4 3 Contre indications Hypersensibilit la substance active ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 99 Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4 la terf nadine l ast mizole le cisapride le pimozide ou la quinidine car une l vation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner un allongement de l intervalle QTc et de rares pisodes de torsades de pointes voir rubrique 4 5 Administration concomitante avec la r
243. ifampicine la carbamaz pine ou le ph nobarbital car ces m dicaments sont susceptibles de diminuer de mani re significative les concentrations plasmatiques de voriconazole voir rubrique 4 5 L administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d favirenz sup rieures ou gales 400mg une fois par jour est contre indiqu e car l favirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains ces doses Le voriconazole est galement responsable d une augmentation significative des concentrations plasmatiques d favirenz voir rubrique 4 5 pour des doses plus faibles voir rubrique 4 4 Administration concomitante avec des doses lev es de ritonavir 400 mg et plus deux fois par jour car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains cette dose voir rubrique 4 5 pour des doses plus faibles voir rubrique 4 4 Administration concomitante avec des alcalo des de l ergot de seigle ergotamine dihydroergotamine substrats du CYP3A4 car une l vation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner de l ergotisme voir rubrique 4 5 Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole est susceptible d augmenter de mani re significative les concentrations plasmatiques de sirolimus voir rubrique 4 5 Administration concomitante avec le millepertuis
244. ilis s pour le traitement du VIH certaines doses d favirenz NE peuvent PAS tre prises en m me temps que VFEND M thadone utilis e pour traiter la d pendance l h ro ne e Alfentanil et fentanyl et autres opiac s d action rapide tels que sufentanil utilis s comme antidouleurs lors d interventions chirurgicales e Oxycodone et autres opiac s d action longue tels que hydrocodone utilis s pour les douleurs mod r es intenses e Anti Inflammatoires Non St roidiens par exemple ibuprof ne diclof nac utilis s pour le traitement des douleurs et de l inflammation e Fluconazole utilis contre les infections fongiques e Ev rolimus utilis pour traiter le cancer du rein un stade avanc et chez les patients transplant s 226 Grossesse et allaitement VFEND ne doit pas tre utilis pendant la grossesse sauf en cas d avis contraire de votre m decin Les femmes en ge d avoir des enfants doivent utiliser un moyen de contraception efficace Si vous tombez enceinte au cours d un traitement par VFEND contactez imm diatement votre m decin Si vous tes enceinte ou si vous allaitez si vous pensez tre enceinte ou planifiez une grossesse demandez conseil votre m decin ou pharmacien avant de prendre ce m dicament Conduite de v hicules et utilisation de machines VFEND peut troubler la vue ou accro tre de mani re g nante votre sensibilit la lumi re Si c est le cas ne condu
245. im s g s de 12 moins de 17 ans Les doses intraveineuses r p t es de 3 4 6 7 et 8 mg kg deux fois par jour et les doses orales r p t es utilisant la poudre pour suspension buvable de 4 mg kg 6 mg kg et 200 mg deux fois par jour taient tudi es dans 3 tudes phamacocin tiques p diatriques Les doses de charge intraveineuses de 6 mg kg IV deux fois par jour le jour 1 suivies d une dose intraveineuse de 4 mg kg deux fois par jour et 300 mg en comprim s pellicul s deux fois par jour par voie orale taient tudi es dans une tude pharmacocin tique chez des adolescents La variabilit inter individuelle observ e chez les enfants tait plus importante en comparaison aux adultes Une comparaison des donn es pharmacocin tiques des populations p diatrique et adulte a montr que l exposition totale pr vue ASC chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg kg tait comparable celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg kg Les expositions totales pr vues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d entretien de 4 et 8 mg kg deux fois par jour taient respectivement comparables celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg kg par voie intraveineuse deux fois par jour L exposition totale pr vue chez les enfants recevant une dose orale d entretien de 9 mg kg maximum de 350 mg deux 60 fois par jour tait comparable celle obte
246. in pourra arr ter la perfusion si ces r actions surviennent Comme VFEND peut affecter le foie et les reins votre m decin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang Veuillez informer votre m decin si vous avez des douleurs l estomac ou si l aspect de vos selles a chang Des cas de cancer de la peau ont t rapport s chez les patients trait s par VFEND au long cours Les coups de soleil ou les r actions cutan es s v res faisant suite une exposition la lumi re ou au soleil ont t plus fr quemment observ es chez les enfants Si vous ou votre enfant d veloppez des probl mes cutan s votre m decin vous adressera peut tre un dermatologue qui apr s la consultation pourra d cider qu il est important pour vous ou votre enfant d tre suivi r guli rement Si l un de ces effets ind sirables persiste ou devient g nant informez en votre m decin D claration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin ou votre pharmacien ou votre infirmier re Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Vous pouvez galement d clarer les effets ind sirables directement via le syst me national de d claration d crit en Annexe V En signalant les effets ind sirables vous contribuez fournir davantage d informations sur la s curit du m dicament
247. ins de la fonction h patique D Pancr atite inflammation du pancr as Autres effets ind sirables Effets ind sirables tr s fr quents peuvent toucher plus de 1 personne sur 10 Atteintes visuelles modification de la vision Fi vre Eruptions cutan es tendues Naus es vomissements diarrh e Maux de t te Gonflement des extr mit s Douleurs l estomac Difficult s respirer Effets ind sirables fr quents peuvent toucher jusqu 1 personne sur 10 e Syndrome pseudo grippal irritation et inflammation du tractus gastro intestinal inflammation des sinus inflammation des gencives frissons faiblesse e Diminution de certains types de globules rouges ou blancs diminution du nombre des cellules sanguines appel es plaquettes qui permettent la coagulation du sang R action allergique ou r ponse immunitaire exag r e e Faible taux de sucre dans le sang faible taux de potassium dans le sang faible taux de sodium dans le sang H Anxi t d pression confusion agitation incapacit trouver le sommeil hallucinations e Crises d pilepsie tremblements ou mouvements musculaires incontr l s picotements ou sensations anormales sur la peau augmentation du tonus musculaire somnolence sensations vertigineuses e Saignement dans les yeux e Troubles du rythme cardiaque incluant des battements de c ur tr s rapides ou tr s lents syncope e Pression art rielle basse phl bite formation de cail
248. ion du nombre de plaquettes ecz ma R action au site d injection R action allergique mettant la vie en danger Effets ind sirables rares peuvent toucher jusqu 1 personne sur 1000 Glande thyro de trop active hyperthyro die D t rioration de la fonction c r brale li e complication grave d une maladie h patique Nerf optique ab m entra nant un handicap visuel opacification de la corn e e Photosensibilit bulleuse e Trouble dans lequel le syst me immunitaire du corps attaque une partie du syst me nerveux p riph rique Probl mes s v res de rythme cardiaque pouvant mettre la vie en danger Autres effets ind sirables dont la fr quence est ind termin e mais qui doivent tre signal s imm diatement votre m decin e Cancer de la peau e Inflammation du tissu entourant les os e Plaques rouges squameuses ou l sions de la peau en forme d anneau qui peuvent tre un sympt me d une maladie auto immune appel e lupus ryth mateux cutan Comme VFEND peut affecter le foie et les reins votre m decin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang Veuillez informer votre m decin si vous avez des douleurs l estomac ou si l aspect de vos selles a chang Des cas de cancer de la peau ont t rapport s chez les patients trait s par VFEND au long cours Les coups de soleil ou les r actions cutan es s v res faisant suite u
249. ion non utilis e 14 jours apr s sa reconstitution doit tre limin e 182 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION Poudre A conserver au r frig rateur avant la reconstitution Suspension buvable reconstitu e A conserver une temp rature ne d passant pas 30 C Ne pas mettre au r frig rateur ni congeler Conserver le flacon soigneusement ferm 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS SILVA LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9 NJ Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 02 212 026 13 NUM RO DE LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE VFEND 40 mg ml 183 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE Flacon 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 40 mg ml poudre pour suspension buvable Voriconazole 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S 1 ml de suspension reconstitu e contient 40 mg de voriconazole 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient galement du saccharose Voir la notice pour plus d informations 4 FORME
250. iques d riv s triazol s code ATC JO2A C03 Mode d action Le voriconazole est un antifongique triazol Le mode d action principal du voriconazole est l inhibition de la d m thylation du 14 alpha lanost rol m di e par le cytochrome P450 fongique phase essentielle de la biosynth se de l ergost rol fongique L accumulation de 14 alpha m thyl st rol est corr l e la perte cons quente d ergost rol dans la membrane cellulaire fongique et peut tre responsable de l activit antifongique du voriconazole Le voriconazole a montr une plus grande s lectivit pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres syst mes enzymatiques du cytochrome P450 mammif res 22 Relations pharmacocin tique pharmacodynamique Dans 10 essais cliniques la m diane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement tait respectivement de 2425 ng ml cart interquartile 1193 4380 ng ml et de 3742 ng ml cart interquartile 2027 6302 ng ml Aucune relation positive n a t observ e entre les concentrations plasmatiques moyennes maximales ou minimales du voriconazole et son efficacit dans les essais cliniques et cette relation n a pas t tudi e dans les tudes sur la prophylaxie Les analyses pharmacocin tique pharmacodynamique des donn es issues des essais cliniques ont permis d tablir une relation positive entre les concentrations plasma
251. iques syst miques d riv s triazol s code ATC J02 AC03 Mode d action Le voriconazole est un antifongique triazol Le mode d action principal du voriconazole est l inhibition de la d m thylation du 14 alpha lanost rol m di e par le cytochrome P450 fongique phase essentielle de la biosynth se de l ergost rol fongique L accumulation de 14 alpha m thyl st rol est corr l e la perte cons quente d ergost rol dans la membrane cellulaire fongique et peut tre responsable de l activit antifongique du voriconazole Le voriconazole a montr une plus grande s lectivit pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres syst mes enzymatiques du cytochrome P450 mammif res Relations pharmacocin tique pharmacodynamique Dans 10 essais cliniques la m diane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement tait respectivement de 2425 ng ml cart 53 interquartile 1193 4380 ng ml et de 3742 ng ml cart interquartile 2027 6302 ng ml Aucune relation positive n a t observ e entre les concentrations plasmatiques moyennes maximales ou minimales du voriconazole et son efficacit dans les essais cliniques et cette relation n a pas t tudi e dans les tudes sur la prophylaxie Les analyses pharmacocin tique pharmacodynamique des donn es issues des essais cliniques ont permis d tablir une relation positive entre les concentr
252. irance de la cr atinine 41 60 ml min s v re clairance de la cr atinine lt 20 ml min la pharmacocin tique du voriconazole n a pas t significativement modifi e par l insuffisance r nale La liaison aux prot ines plasmatiques du voriconazole tait semblable chez les sujets pr sentant des degr s divers une insuffisance r nale voir rubriques 4 2 et 4 4 Insuffisance h patique Apr s administration d une dose orale unique de 200 mg de voriconazole des patients atteints d une cirrhose h patique l g re mod r e Child Pugh A et B PASC tait de 233 sup rieure celle observ e chez des sujets dont la fonction h patique tait normale La liaison prot ique du voriconazole n tait pas modifi e par l insuffisance h patique Dans une tude administrations orales r p t es l ASC est similaire chez des sujets pr sentant une cirrhose h patique mod r e Child Pugh B recevant 100 mg deux fois par jour en dose d entretien et chez des sujets ayant une fonction h patique normale et recevant 200 mg deux fois par jour Aucune donn e pharmacocin tique n est disponible pour les patients pr sentant une cirrhose h patique s v re Child Pugh C voir rubriques 4 2 et 4 4 5 3 Donn es de s curit pr clinique Des tudes de toxicit doses r p t es de voriconazole ont montr que le foie est l organe cible Une h patotoxicit a t observ e lors d expositions
253. isation de VFEND sur une longue dur e Votre m decin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang Enfants et adolescents VFEND ne doit pas tre donn aux enfants g s de moins de 2 ans 225 Autres m dicaments et VFEND Informez votre m decin ou votre pharmacien si vous prenez avez r cemment pris ou pourriez prendre tout autre m dicament y compris ceux obtenus sans ordonnance Certains m dicaments pris en m me temps que VFEND peuvent modifier l action de VFEND ou VFEND peut affecter la mani re dont ils agissent Avertissez votre m decin si vous prenez le m dicament suivant car il faut viter dans la mesure du possible de prendre VFEND avec Ritonavir utilis pour le traitement du VIH aux doses de 100 mg deux fois par jour Avertissez votre m decin si vous prenez l un des m dicaments suivants car un traitement simultan avec VFEND doit tre vit dans la mesure du possible Un ajustement de la posologie de voriconazole pourra tre n cessaire e Rifabutine utilis pour le traitement de la tuberculose Si vous tes d j trait par la rifabutine votre formulation sanguine et les effets ind sirables pouvant tre li s la prise de rifabutine devront tre surveill s Ph nyto ne utilis pour le traitement de l pilepsie Si vous tes d j trait par la ph nyto ne votre concentration sanguine de ph nyto ne devra tre surveill e pe
254. isez pas ou ne manipulez aucun outils ou machines Contactez votre m decin si vous constatez ce type de r action VFEND contient du saccharose La suspension de VFEND contient 0 54 g de saccharose par ml de suspension Si votre m decin vous a inform e que vous pr sentiez une intol rance certains sucres contactez votre m decin avant de prendre VFEND 3 Comment prendre VFEND Veillez toujours prendre ce m dicament en suivant exactement les indications de votre m decin V rifiez aupr s de votre m decin ou pharmacien en cas de doute Votre m decin d terminera quelle dose vous convient en fonction de votre poids et du type d infection dont vous souffrez La dose recommand e chez les adultes y compris les patients g s est la suivante Suspension buvable Patients de 40 kg et plus Patients de moins de 40 kg Dose pendant les 400 mg 10 ml toutes 200 mg 5 ml toutes premi res 24 heures les 12 heures les 12 heures Dose de charge pendant les pendant les premi res 24 heures premi res 24 heures Dose apr s les premi res 24 heures 200 mg 5 ml deux fois par 100 mg 2 5 ml deux fois par Dose d entretien j jour En fonction de votre r ponse au traitement votre m decin peut augmenter la dose quotidienne 300 mg deux fois par jour Le m decin peut d cider de diminuer la dose si vous avez une cirrhose l g re mod r e 227 Utilisation chez les enfants et les adolescents La dose
255. issant du CYP450 Une surveillance troite des concentrations de ph nyto ne est recommand e en cas d administration concomitante avec la ph nyto ne et le voriconazole L administration concomitante de voriconazole et de ph nyto ne doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru voir rubrique 4 5 Efavirenz inducteur du CYP450 inhibiteur et substrat du CYP3A4 Lors de l administration concomitante de voriconazole et d favirenz la dose de voriconazole doit tre augment e 400 mg toutes les 12 heures et la dose d favirenz doit tre diminu e 300 mg toutes les 24 heures voir rubriques 4 2 4 3 et 4 5 Rifabutine inducteur puissant du CYP450 Une surveillance troite de la num ration globulaire compl te et des effets ind sirables li s la rifabutine par exemple uv ite est recommand e en cas d administration concomitante de rifabutine et de voriconazole L administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru voir rubrique 4 5 Ritonavir inducteur puissant du CY P450 inhibiteur et substrat du CYP3A4 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir faible dose 100 mg deux fois par jour doit tre vit e sauf si une valuation du rapport b n fice risque pour le patient justifie l utilisation du voriconazole voir rubriques 4 3 et 4 5 Ev r
256. it tre la plus courte possible en fonction de la r ponse clinique et mycologique observ e chez le patient Une exposition au long cours au voriconazole sur une dur e sup rieure 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque voir rubriques 4 4 et 5 1 Adaptation de la dose Adultes Si la r ponse du patient au traitement n est pas suffisante la dose d entretien peut tre augment e 300 mg deux fois par jour pour l administration orale Chez les patients de moins de 40 kg la dose orale peut tre augment e 150 mg deux fois par jour Si le patient ne tol re pas le traitement une dose plus forte r duire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir la dose d entretien de 200 mg deux fois par jour ou 100 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg En cas d utilisation en prophylaxie voir ci dessous Enfants de 2 lt 12 ans et jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg Pour les jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg la dose de voriconazole doit tre la m me que pour les enfants car leur m tabolisme du voriconazole est plus proche de celui des enfants que de celui des adultes La posologie recommand e est la suivante Voie orale Non recommand e Voie intraveineuse 9 mg kg toutes les 12 heures Dose de charge pendant les premi res 24 heures Dose d entretien 9 m
257. ivent tre surveill s afin de d tecter toute anomalie de la fonction r nale Cette surveillance doit comprendre une valuation en laboratoire en particulier de la cr atinine s rique Surveillance de la fonction pancr atique Les patients particuli rement les enfants qui pr sentent des facteurs de risque de pancr atite aigu par exemple chimioth rapie r cente greffe de cellules souches h matopo tiques GCSH doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par VFEND La surveillance de l amylase ou de la lipase s rique est envisager dans cette situation clinique Effets ind sirables cutan s A de rares occasions certains patients ont d velopp des r actions cutan es exfoliatives telles que le syndrome de Stevens Johnson lors d un traitement par VFEND En cas d ruption cutan e le patient doit tre troitement surveill et VFEND doit tre interrompu si les l sions progressent VFEND a galement t associ des cas de phototoxicit et de pseudo porphyrie Il est recommand tous les patients y compris les enfants de ne pas s exposer au soleil pendant le traitement par VFEND et de prendre des mesures appropri es telles que le port de v tements pour se prot ger ou l utilisation d crans solaires ayant un indice de protection IP lev Traitement long terme Une exposition au long cours au voriconazole traitement curatif ou prophylactique sur une dur
258. iviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller troitement les concentrations de ciclosporine Des concentrations lev es de ciclosporine ont t associ es une n phrotoxicit Quand le traitement par voriconazole est interrompu les concentrations de ciclosporine doivent tre troitement surveill es et la dose augment e si n cessaire Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient d j trait par tacrolimus il est recommand de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller troitement les concentrations du tacrolimus Des concentrations augment es de tacrolimus ont t associ es une n phrotoxicit Quand le traitement par voriconazole est interrompu les concentrations de tacrolimus doivent tre troitement surveill es et la dose augment e si n cessaire Opiac s d action longue substrats du CYP3A4 Oxycodone dose unique de 10 mg D apr s la publication d une tude ind pendante Oxycodone Cmax T 1 7 fois Oxycodone ASC T 3 6 fois Une r duction de la posologie de l oxycodone et des autres opiac s d action longue m tabolis s par CYP3A4 par exemple hydrocodone doit tre envisag e Une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s peut tre n cessaire 45 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moy
259. izer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel 372 666 7500 EAAOo 0 Pfizer EAAAZ A E TnA 30 210 6785 800 Espa a Pfizer GEP S L Tel 34 91 490 99 00 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel 3705 2514000 Luxembourg Luxemburg Pfizer S A T l 32 0 2 554 62 11 Magyarorsz g Pfizer Kft Tel 36 1 488 37 00 Malta V J Salomone Pharma Ltd Tel 356 21 22 01 74 Nederland Pfizer bv Tel 31 0 10 406 43 01 Norge Pfizer AS TIf 47 67 52 61 00 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges m b H Tel 43 0 1 521 15 0 Polska Pfizer Polska Sp z 0 0 Tel 48 22 335 61 00 205 France Pfizer PFE France T l 33 0 1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia doo Tel 385 1 3908 777 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel 1800 633 363 toll free 44 01304 616161 sland Icepharma hf S mi 354 540 8000 Italia Pfizer Italia S r l Tel 39 06 33 18 21 K rpos Pfizer EAAA A E Cyprus Branch TnA 357 22 817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL Fili le Latvij Tel 371 670 35 775 Portugal Laborat rios Pfizer Lda Tel 351 214 235 500 Rom nia Pfizer Rom nia S R L Tel 40 0 21 207 28 00 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer podru nica za svetovanje s podro ja farmacevtske dejavnosti Ljubljana Tel 386 0 1 52 11 400 Slovensk republika Pfizer Luxembourg SARL organiza n zlo ka Tel 421 2 3355 5500 Suomi Finland Pfizer
260. l puissants inducteurs du cytochrome P450 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes la carbamaz pine et les barbituriques d action longue sont susceptibles de diminuer significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole Contre indiqu voir rubrique 4 3 Efavirenz inhibiteur non nucl osidique de la transcriptase inverse inducteur du CYP450 inhibiteur et substrat du CYP344 Efavirenz 400 mg une fois par jour administr avec 200 mg de voriconazole deux fois par jour Efavirenz 300 mg par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Efavirenz Cmax 38 Efavirenz ASCr 44 Voriconazole Cmax de 61 Voriconazole ASCt 4 77 Comparativement 600 mg d favirenz une fois par jour Efavirenz Cmax gt Efavirenz ASCt 17 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 23 Voriconazole ASCr 4 7 L utilisation de doses standards de voriconazole avec des doses d favirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre indiqu e voir rubrique 4 3 Le voriconazole peut tre administr avec l favirenz si la dose d entretien du voriconazole est augment e 400 mg deux fois par jour et la dose d favirenz est diminu e 300 mg une fois par jour Lorsque le traitement par voriconazole est arr t la dose initiale d favirenz doit tre r tablie voir rubriques 4 2 et 4 4 10
261. l adaptateur de flacon sur le goulot Remettre le bouchon en place Noter la date de p remption de la suspension reconstitu e sur l tiquette du flacon la dur e de conservation de la suspension reconstitu e est de 14 jours Eet e 159 Apr s reconstitution le volume de la suspension est de 75 ml permettant un volume utilisable de 70 ml Mode d emploi Agiter le flacon referm de suspension reconstitu e pendant environ 10 secondes avant chaque utilisation Une fois reconstitu e VFEND suspension buvable ne doit tre administr e qu l aide de la seringue pour administration orale fournie dans chaque emballage Se reporter la notice patient pour plus de d tails quant au mode d utilisation 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 ONT Royaume Uni 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 02 212 026 9 DATE DE PREMI RE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premiere autorisation 21 mars 2002 Date de renouvellement de l autorisation 21 f vrier 2012 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 160 ANNEXE II FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIB RATION DES LOTS CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D UTILISATION AUTRES CONDITIONS
262. l efficacit globale du voriconazole Elimination Le voriconazole est limin par m tabolisation h patique moins de 2 de la dose tant excr t e sous forme inchang e dans les urines Apr s administration d une dose radio marqu e de voriconazole environ 80 de la radioactivit est retrouv e dans l urine en cas d administrations intraveineuses r p t es et environ 83 en cas d administrations orales r p t es La plus grande partie gt 94 de la radioactivit totale est excr t e dans les premi res 96 heures suivant l administration qu elle soit orale ou intraveineuse La demi vie d limination terminale du voriconazole d pend de la dose administr e et est d environ 6 heures pour une dose de 200 mg voie orale Le profil pharmacocin tique tant non lin aire la demi vie d limination ne permet pas de pr voir l accumulation ou l limination du voriconazole Pharmacocin tique dans des groupes de patients particuliers Sexe Dans une tude administrations r p t es par voie orale la Cmax et P ASC de femmes jeunes et saines taient respectivement de 83 et 113 sup rieures aux valeurs observ es chez des hommes jeunes 18 45 ans et sains Dans la m me tude chez les sujets g s sains gt 65 ans aucune diff rence significative de la Cmax et de l ASC n a t observ e entre les femmes et les hommes Dans le programme clinique aucune adaptation posologiq
263. l es et corrig es si n cessaire avant le d but et au cours du traitement par voriconazole voir rubrique 4 2 Une tude a valu chez des volontaires sains l effet sur l intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu 4 fois la dose journali re usuelle Aucun patient n a pr sent d intervalle d passant la valeur seuil de 500 msec valeur pouvant tre cliniquement significative voir rubrique 5 1 Toxicit h patique Au cours des essais cliniques des cas peu fr quents de r actions h patiques s v res sont survenus lors du traitement par voriconazole y compris h patite clinique cholestase et insuffisance h patique fulminante incluant des d c s Les cas de r actions h patiques ont t observ s principalement chez des patients pr sentant d autres affections sous jacentes graves principalement h mopathies malignes Des r actions h patiques transitoires comme des h patites et des ict res sont survenues chez des patients ne pr sentant pas d autre facteur de risque identifiable Les troubles h patiques ont g n ralement t r versibles l arr t du traitement voir rubrique 4 8 37 Surveillance de la fonction h patique Il convient de surveiller troitement l apparition d une toxicit h patique chez les patients recevant VFEND La prise en charge des patients doit inclure une valuation en laboratoire de la fonction h patique en particulier de l ASAT et de l ALAT au
264. l min il se produit une accumulation du v hicule intraveineux la SBECD Chez ces patients le voriconazole par voie orale doit tre privil gi sauf si l valuation du rapport risque b n fice justifie l administration de la forme intraveineuse pour le patient Il convient de surveiller troitement les taux s riques de cr atinine de ces patients et en cas d augmentation il convient d envisager le relais par la forme orale voir rubrique 5 2 Le voriconazole est h modialys une clairance de 121 ml min Une h modialyse de 4 heures n limine pas une quantit suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique Le v hicule intraveineux la SBECD est h modialys une clairance de 55 ml min Patients insuffisants h patiques Il est recommand d utiliser les doses de charge standards mais de diviser par deux la dose d entretien chez les patients atteints d une cirrhose h patique l g re mod r e Child Pugh A et B recevant du voriconazole voir rubrique 5 2 Le voriconazole n a pas t tudi chez les patients atteints d une cirrhose h patique chronique s v re Child Pugh C On ne dispose que de donn es limit es sur la s curit de VFEND chez les patients pr sentant des valeurs anormales des tests de la fonction h patique aspartate aminotransf rase ASAT alanine aminotransf rase ALAT phosphatase alcaline PAL ou bilirubine totale gt 5 fois la limite sup r
265. labrata tait inf rieure de 21 par rapport aux infections C albicans C parapsilosis and C tropicalis Des donn es in vitro ont montr une l g re augmentation de la r sistance de C glabrata au voriconazole 7 Dans les tudes cliniques la r ponse au voriconazole dans les infections C krusei tait similaire C albicans C parapsilosis et C tropicalis Toutefois comme il n y avait que 9 cas disponibles pour l analyse EUCAST il n existe pas de donn es suffisantes permettant de d finir des valeurs critiques pour C krusei 4PEUCAST n a pas d fini de valeurs critiques au voriconazole pour les esp ces non identifi es Exp rience clinique Dans cette rubrique le succ s clinique est d fini par une r ponse compl te ou partielle Infections Aspergillus efficacit chez les patients pr sentant une infection Aspergillus et pronostic d favorable Le voriconazole pr sente une activit fongicide in vitro contre Aspergillus spp L efficacit du voriconazole et son b n fice en terme de survie compar s l amphot ricine B conventionnelle dans le traitement de premi re intention de l aspergillose invasive aigu ont t d montr s dans une tude ouverte randomis e multicentrique chez 277 patients immunod prim s trait s pendant 12 semaines Le voriconazole tait administr par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg kg toutes les 12 heures pendant les premi re
266. le voir rubriques 4 3 et 4 5 Ev rolimus substrat du CYP3A4 substrat de la glycoprot ine P L administration concomitante de voriconazole et d v rolimus n est pas recommand e car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d v rolimus Les donn es sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation voir rubrique 4 5 M thadone substrat du CYP3A4 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s la m thadone incluant un allongement de l intervalle QTc est recommand e en cas d administration concomitante avec le voriconazole en raison de l augmentation des taux de m thadone apr s administration concomitante avec le voriconazole Une r duction de la posologie de la m thadone peut tre n cessaire voir rubrique 4 5 Opiac s d action rapide substrat du CYP3A4 Une r duction de la dose d alfentanil de fentanyl et des autres opiac s d action rapide de structure similaire l alfentanil et m tabolis s par le CYP3A4 par exemple sufentanil doit tre envisag e lors de l administration concomitante avec le voriconazole voir rubrique 4 5 Puisque l administration concomitante de l alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi vie de l alfentanil de 4 fois et que d apr s la publication d une tude ind pendante l administration concomitante de voriconazole e
267. lement aux patients g s de 15 ans et plus Dur e du traitement La dur e du traitement doit tre la plus courte possible en fonction de la r ponse clinique et mycologique observ e chez le patient Une exposition au long cours au voriconazole sur une dur e sup rieure 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque voir rubriques 4 4 et 5 1 Adaptation de la dose Adultes Si le patient ne tol re pas le traitement par voie intraveineuse la dose de 4 mg kg deux fois par jour r duire la dose 3 mg kg deux fois par jour Si la r ponse du patient au traitement est insuffisante la dose d entretien peut tre augment e 300 mg deux fois par jour pour l administration par voie orale Pour les patients de moins de 40 kg la dose orale peut tre augment e 150 mg deux fois par jour Si les patients ne tol rent pas le traitement ces doses plus lev es r duire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir la dose d entretien de 200 mg deux fois par jour ou 100 mg deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg En cas d utilisation en prophylaxie voir ci dessous Enfants de 2 lt 12 ans et jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg Pour les jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg la dose de voriconazole doit tre la m me que pour les enfants car leur m tabolisme du voriconazole est plus proche
268. lents Dans les populations caucasiennes et noires la pr valence des m taboliseurs lents est de 3 5 Les tudes men es chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montr que les m taboliseurs lents ont en moyenne une exposition ASCT au voriconazole quatre fois sup rieure celle de leurs quivalents homozygotes m taboliseurs rapides Les m taboliseurs rapides h t rozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus lev e que leurs quivalents homozygotes Le m tabolite principal du voriconazole est le N oxyde qui repr sente 72 des m tabolites radio marqu s circulant dans le plasma Ce m tabolite a une activit antifongique minime il ne contribue pas l efficacit globale du voriconazole Elimination Le voriconazole est limin par m tabolisation h patique moins de 2 de la dose tant excr t e sous forme inchang e dans les urines Apr s administration d une dose radio marqu e de voriconazole environ 80 de la radioactivit est retrouv e dans l urine en cas d administrations intraveineuses r p t es et environ 83 en cas d administrations orales r p t es La plus grande partie gt 94 de la radioactivit totale est excr t e dans les premi res 96 heures suivant l administration qu elle soit orale ou intraveineuse La demi vie d limination terminale du voriconazole d pend de la dose administr e et est d environ 6 h
269. les patients pr sentant une LAM ou sous conditionnement my loablatif respectivement sont pr sent s dans le tableau ci dessous LAM Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de proportions et N 98 ON 109 intervalle de confiance IC 95 Taux d IFI apparues Jour 1 1 0 2 1 8 0 8 4 0 2 4 180 Succ s 180 jours 55 56 1 45 41 3 14 7 1 7 27 7 Crit re principal de l tude Avec une marge de 5 la non inf riorit est d montr e Diff rence de proportions IC 95 obtenus apr s ajustement pour la randomisation Conditionnement my loablatif Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de proportions et N 125 N 143 intervalle de confiance IC 95 Taux d IFI apparues Jour 2 1 6 3 2 1 0 5 3 7 2 7 180 Succ s 180 jours 70 56 0 53 37 1 20 1 8 5 31 7 Crit re principal de l tude Avec une marge de 5 la non inf riorit est d montr e Diff rence de proportions IC 95 obtenus apr s ajustement pour la randomisation 121 Prophylaxie secondaire des IFI Efficacit chez les receveurs d une GCSH avec ant c dents d IFI probable ou prouv e Le voriconazole a t valu dans la prophylaxie secondaire au cours d une tude multicentrique non comparative men e en o
270. lfonylur es p ex tolbutamide glipizide glyburide substrats du CYP2C9 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylur es et donc de provoquer une hypoglyc mie Une surveillance troite de la glyc mie est recommand e Une r duction de la posologie des sulfonylur es doit tre envisag e Alcalo des de la pervenche p ex vincristine et vinblastine substrats du CYP344 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des alcalo des de la pervenche et provoquer une neurotoxicit Une r duction de la posologie des alcalo des de la pervenche doit tre envisag e Autres inhibiteurs de la prot ase du VIH p ex saquinavir amprenavir et nelfinavir substrats et inhibiteurs du CYP344 N a pas t cliniquement tudi Des tudes in vitro ont montr que le voriconazole pouvait inhiber le m tabolisme des inhibiteurs de la prot ase du VIH et que le m tabolisme du voriconazole pouvait tre inhib par les inhibiteurs de la prot ase du VIH Une surveillance troite des signes de toxicit m dicamenteuse et ou de perte d efficacit et un ajustement de la dose peuvent tre n cessaires Inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse INNTI p ex delavirdine n virapine substrats du C
271. lites radio marqu s circulant dans le plasma Ce m tabolite a une activit antifongique minime il ne contribue pas l efficacit globale du voriconazole 59 Elimination Le voriconazole est limin par m tabolisation h patique moins de 2 de la dose tant excr t e sous forme inchang e dans les urines Apr s administration d une dose radio marqu e de voriconazole environ 80 de la radioactivit est retrouv e dans l urine en cas d administrations intraveineuses r p t es et environ 83 en cas d administrations orales r p t es La plus grande partie gt 94 de la radioactivit totale est excr t e dans les premi res 96 heures suivant l administration qu elle soit orale ou intraveineuse La demi vie d limination terminale du voriconazole d pend de la dose administr e et est d environ 6 heures pour une dose de 200 mg voie orale Le profil pharmacocin tique tant non lin aire la demi vie d limination ne permet pas de pr voir l accumulation ou l limination du voriconazole Pharmacocin tique dans des groupes de patients particuliers Sexe Dans une tude administrations r p t es par voie orale la Cmax et l ASC de femmes jeunes et saines taient respectivement de 83 et 113 sup rieures aux valeurs observ es chez des hommes jeunes 18 45 ans et sains Dans la m me tude chez les sujets g s sains gt 65 ans aucune diff rence significative de l
272. loc auriculo ventriculaire complet bloc de branche rythme nodal Affections vasculaires Fr quent Hypotension phl bite Peu fr quent Thrombophl bite Affections respiratoires thoraciques et m diastinales Tr s fr quent D tresse respiratoire Fr quent Syndrome de d tresse respiratoire aigu d me pulmonaire Affections gastro intestinales Tr s fr quent Douleurs abdominales naus es vomissements diarrh e Fr quent Dyspepsie constipation ch ilite Peu fr quent Pancr atite duod nite glossite oed me de la langue Affections h patobiliaires Tr s fr quent Anomalies des tests de la fonction h patique y compris taux d ASAT d ALAT de phosphatase alcaline de gamma glutamyl transpeptidase GGT de lactate d shydrog nase LDH de bilirubine Fr quent Ict re ict re cholestatique h patite Peu fr quent Insuffisance h patique h patom galie chol cystite chol lithiase Affections de la peau et du tissu sous cutan Tr s fr quent Rash Fr quent Dermatite exfoliative ruption maculo papuleuse prurit alop cie ryth me Peu fr quent Syndrome de Lyell syndrome de Stevens Johnson ryth me polymorphe angio d me psoriasis urticaire dermatite allergique phototoxicit ruption maculaire ruption papuleuse purpura ecz ma Rare Pseudo porp
273. long s ou s v res et p riostite l arr t du voriconazole et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s Ph nyto ne substrat de l isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CY P450 Une surveillance troite des concentrations de ph nyto ne est recommand e en cas d administration concomitante avec la ph nyto ne et le voriconazole L administration concomitante de voriconazole et de ph nyto ne doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru voir rubrique 4 5 Efavirenz inducteur du CYP450 inhibiteur et substrat du CYP3A4 Lors de l administration concomitante de voriconazole et d favirenz la dose de voriconazole doit tre augment e 400 mg toutes les 12 heures et la dose d favirenz doit tre diminu e 300 mg toutes les 24 heures voir rubriques 4 2 4 3 et 4 5 Rifabutine inducteur puissant du CYP450 Une surveillance troite de la num ration globulaire compl te et des effets ind sirables li s la rifabutine p ex uv ite est recommand e en cas d administration concomitante de rifabutine et de 102 voriconazole L administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru voir rubrique 4 5 Ritonavir inducteur puissant du CY P450 inhibiteur et substrat du CYP3A4 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir f
274. lots sanguins dans les veines e Difficult respirer douleur dans la poitrine gonflement du visage accumulation de liquide dans les poumons e Jaunisse inflammation du foie rougeur de la peau e ruptions cutan es pouvant conduire la formation importante de v sicules et un d collement de la peau caract ris par une zone plate et rouge sur la peau couverte de petites bosses confluentes e D mangeaisons Chute de cheveux e Mal de dos e Insuffisance r nale sang dans les urines modifications des tests de la fonction r nale 214 Effets ind sirables peu fr quents peuvent toucher jusqu 1 personne sur 100 Inflammation du tractus gastro intestinal provoquant une diarrh e associ e la prise d antibiotiques inflammation des vaisseaux lymphatiques Inflammation du tissu fin qui tapisse la paroi interne de l abdomen et recouvre les organes abdominaux Gonflement des ganglions lymphatiques parfois douloureux troubles de la coagulation sanguine d faillance de la moelle osseuse autres modifications des cellules sanguines augmentation du nombre d eosinophiles et diminution du nombre de globules blancs dans le sang Diminution du fonctionnement des glandes surr nales glande thyro de pas assez active hypothyro die Trouble c r bral sympt mes ressemblant la maladie de Parkinson l sion nerveuse entra nant un engourdissement une douleur un picotement ou une sensation de br lure des mains
275. ls sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver VFEND Contenu de l emballage et autres informations SCA D DU 1 Qu est ce que VFEND et dans quel cas est il utilis VFEND contient la substance active voriconazole VFEND est un m dicament antifongique Il agit en tuant ou en emp chant la croissance des champignons qui provoquent ces infections Il est utilis pour traiter les patients adultes et enfants g s de plus de 2 ans ayant e une aspergillose invasive un type d infection fongique due Aspergillus sp e une candid mie autre type d infection fongique due Candida sp chez les patients non neutrop niques patients n ayant pas de taux anormalement bas de globules blancs dans le sang des infections invasives graves Candida sp quand le champignon est r sistant au fluconazole autre m dicament antifongique e des infections fongiques graves Scedosporium sp ou Fusarium sp 2 esp ces diff rentes de champignons VFEND est destin aux patients atteints d infections fongiques s aggravant et pouvant menacer le pronostic vital Pr vention des infections fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse haut risque Ce produit doit tre utilis exclusivement sous surveillance m dicale 2 Quelles sont les informations conna tre avant de prendre VFEND Ne prenez jamais VFEND Si vous tes allergique au voriconazole ou l un des autres composants
276. m diane de la prophylaxie par le m dicament de l tude tait de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l itraconazole dans le groupe ITTm 120 Les taux de r ussite et les crit res secondaires sont pr sent s dans le tableau ci dessous Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de Valeur p N 224 N 241 proportions et intervalle de confiance IC 95 Succ s 180 jours 109 48 7 80 33 2 16 4 7 7 0 0002 25 1 Succ s 100 jours 121 54 0 96 39 8 15 4 6 6 0 0006 24 2 Prophylaxie par le m dicament 120 53 6 94 39 0 14 6 5 6 23 5 0 0015 l tude pendant au moins 100 jours Survie 180 jours 184 82 1 197 81 7 0 4 6 6 7 4 0 9107 IFI prouv e ou probable 3 1 3 5 2 1 0 7 3 1 1 6 0 5390 d velopp e jusqu au jour 180 IFI prouv e ou probable 2 0 9 4 1 7 0 8 2 8 1 3 0 4589 d velopp e jusqu au jour 100 IFI prouv e ou probable 0 3 1 2 1 2 2 6 0 2 0 0813 d velopp e pendant le traitement avec le m dicament l tude Crit re principal de l tude Diff rence de proportions IC 95 et valeurs p obtenues apr s ajustement pour la randomisation Les taux d IFI apparues jusqu au Jour 180 et le crit re principal de l tude c est dire le Succ s de la prophylaxie 180 jours pour
277. m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march 233 Belgi Belgique Belgien Pfizer S A N V T l Tel 32 0 2 554 62 11 bBrJrapus Ipa sep JlrokcemGypr CAPJI Kionbrrrapus Tex 359 2 970 4333 Cesk republika Pfizer s r o Tel 420 283 004 111 Danmark Pfizer ApS TIf 45 44 20 11 00 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel 49 0 30 550055 51000 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel 372 666 7500 E a Pfizer EAAAZ A E TnA 30 210 6785 800 Espa a Pfizer GEP S L Tel 34 91 490 99 00 France Pfizer PFE France T l 33 0 1 58 07 34 40 Hrvatska Pfizer Croatia d 0 0 Tel 385 1 3908 777 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel 1800 633 363 toll free 44 01304 616161 sland Icepharma hf S mi 354 540 8000 Italia Pfizer Italia S r l Tel 39 06 33 18 21 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel 3705 2514000 Luxembourg Luxemburg Pfizer S A T l 32 0 2 554 62 11 Magyarorsz g Pfizer Kft Tel 36 1 488 37 00 Malta V J Salomone Pharma Ltd Tel 356 21 22 01 74 Nederland Pfizer bv Tel 31 0 10 406 43 01 Norge Pfizer AS TIf 47 67 52 61 00 sterreich Pfizer Corporation Austria Ges m b H Tel 43 0 1 521 15 0 Polska Pfizer Polska Sp z 0 0 Tel 48 22 335 61 00 Portugal Laborat rios Pfizer Lda Tel 351 214 235 500 Rom nia Pfizer Rom
278. maz pine et barbituriques Bien que n ayant pas fait l objet d action longue p ex d tudes la carbamaz pine et les Contre indiqu voir ph nobarbital m phobarbital barbituriques d action longue sont rubrique 4 3 puissants inducteurs du susceptibles de diminuer cytochrome P450 significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole 104 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Efavirenz inhibiteur non nucl osidique de la transcriptase inverse inducteur du CYP450 inhibiteur et substrat du CYP344 Efavirenz 400 mg une fois par jour administr avec 200 mg de voriconazole deux fois par jour Efavirenz 300 mg par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Efavirenz Cmax T38 Efavirenz ASCr 44 Voriconazole Cmax 61 Voriconazole ASCt 4 77 Comparativement 600 mg d favirenz une fois par jour Efavirenz Cmax z3 Efavirenz ASCt 17 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 23 Voriconazole ASCr 4 7 L utilisation de doses standards de voriconazole avec des doses d favirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre indiqu e voir rubrique 4 3 Le voriconazole peut tre administr avec l favirenz si la dose d entretien du voriconazole est
279. me de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Alcalo des de l ergot de seigle par exemple ergotamine et dihydroergotamine substrats du CYP3A4 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des alcalo des de l ergot de seigle et d entra ner de l ergotisme Contre indiqu voir rubrique 4 3 Rifabutine linducteur puissant du CYP450 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 350 mg de voriconazole deux fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax 469 Voriconazole ASCt 78 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax de 4 Voriconazole ASCt 32 Rifabutine Cmax T 195 Rifabutine ASCt 331 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 104 Voriconazole ASCt 87 L administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru La dose d entretien du voriconazole peut tre augment e 5 mg kg par voie intraveineuse deux fois par jour ou de 200 mg 350 mg par voie orale deux fois par jour 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez
280. mg deux fois par jour Une dose intraveineuse de 8 mg kg conduira une exposition au voriconazole environ 2 fois plus lev e qu une dose orale de 9 mg kg Une dose d entretien intraveineuse plus lev e chez les enfants que chez les adultes refl te une capacit d limination plus lev e chez les enfants due un rapport plus lev entre la masse h patique et la masse corporelle La biodisponibilit orale peut toutefois tre limit e chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui pr sentent un tr s faible poids pour leur ge Dans ce cas l administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommand e Les expositions au voriconazole chez la majorit des adolescents taient comparables celles obtenues chez les adultes recevant les m mes posologies Cependant une exposition plus faible a t observ e chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel par comparaison aux adultes Il est probable que ces sujets puissent m taboliser le voriconazole de la m me fa on qu un enfant Selon une analyse pharmacocin tique de population les adolescents g s de 12 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilis es chez les enfants voir rubrique 4 2 Insuffisance r nale Dans une tude utilisant une dose orale unique 200 mg chez des sujets ayant une fonction r nale normale et une insuffisance r nale l g re clairance de la cr atinine 41 60 ml min s v
281. mg toutes les 12 heures et la dose d favirenz doit tre diminu e 300 mg toutes les 24 heures voir rubriques 4 2 4 3 et 4 5 Rifabutine inducteur puissant du CYP450 Une surveillance troite de la num ration globulaire compl te et des effets ind sirables li s la rifabutine par exemple uv ite est recommand e en cas d administration concomitante de rifabutine et de voriconazole L administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru voir rubrique 4 5 Ritonavir inducteur puissant du CY P450 inhibiteur et substrat du CYP3A4 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir faible dose 100 mg deux fois par jour doit tre vit e sauf si une valuation du rapport b n fice risque pour le patient justifie l utilisation du voriconazole voir rubriques 4 3 et 4 5 Ev rolimus substrat du CYP3A4 substrat de la glycoprot ine P L administration concomitante de voriconazole et d v rolimus n est pas recommand e car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d v rolimus Les donn es sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation voir rubrique 4 5 136 M thadone substrat du CYP3A4 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s la m thadone incluant un all
282. mi re ann e apr s la GCSH incluant une candid mie une sc dosporiose les deux tant des rechutes d une pr c dente IFI et une zygomycose Le taux de survie tait de 80 0 32 40 au jour 180 et de 70 0 28 40 un an Dur e du traitement Dans les essais cliniques 705 patients ont re u du voriconazole pendant plus de 12 semaines 164 patients ont re u du voriconazole pendant plus de 6 mois Population p diatrique Soixante et un enfants g s de 9 mois 15 ans pr sentant une infection fongique invasive av r e ou probable ont t trait s par voriconazole Cette population incluait 34 patients g s de 2 ans moins de 12 ans et 20 patients g s de 12 15 ans La majorit 57 61 n avait pas r pondu aux traitements antifongiques administr s ant rieurement Les essais cliniques incluaient 5 patients g s de 12 15 ans les autres patients ont re u du voriconazole dans le cadre d un usage compassionnel Les maladies sous jacentes de ces patients comprenaient des h mopathies malignes 27 patients et la granulomatose familiale chronique 14 patients L infection fongique la plus fr quemment trait e tait l aspergillose 43 61 70 Etudes cliniques portant sur l intervalle QTc Une tude en cross over contr l e contre placebo randomis e dose unique destin e valuer l effet sur l intervalle QTc a t conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de vori
283. ml 2 36 0 ml 2 54 0 ml 3 95 28 5 ml 2 38 0 ml 2 57 0 ml 3 100 30 0 ml 2 40 0 ml 2 60 0 ml 3 Des informations compl mentaires sont fournies pour les m decins et autres professionnels de sant la fin de la notice 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume Uni 128 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU 1 02 212 027 9 DATE DE PREMI RE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premiere autorisation 21 mars 2002 Date de renouvellement de l autorisation 21 f vrier 2012 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 129 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 40 mg ml poudre pour suspension buvable 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque ml de suspension buvable contient 40 mg de voriconazole apr s reconstitution avec de l eau Chaque flacon contient 3 g de voriconazole Excipient effet notoire chaque ml de suspension contient 0 54 g de saccharose Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour suspension buvable Poudre blanche blanc cass A DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Le voriconazole est un antifongique tr
284. mmation des veines sous la peau pouvant tre associ e la formation d un caillot sanguin Inflammation des reins pr sence de prot ines dans les urines Fr quence cardiaque tr s rapide ou pause dans les battements cardiaques Electrocardiogramme ECG anormal Modification de la chimie du sang Augmentation du taux de cholest rol dans le sang augmentation du taux d ur e dans le sang R actions cutan es allergiques parfois s v res incluant une ruption cutan e tendue avec v sicules et d collement de la peau inflammation de la peau gonflement rapide d me du derme du tissu sous cutan de la muqueuse et des tissus sous muqueux plaques de peau paisse et rouge qui d mangent ou douloureuses avec desquamation argent e de la peau urticaire coup de soleil ou r action cutan e s v re faisant suite une exposition la lumi re ou au soleil rougeur de la peau et irritation coloration rouge ou violette de la peau pouvant tre caus e par la diminution du nombre de plaquettes ecz ma R action au site d injection R action allergique mettant la vie en danger Effets ind sirables rares peuvent toucher jusqu 1 personne sur 1000 Somnolence au cours de la perfusion Glande thyro de trop active hyperthyro die D t rioration de la fonction c r brale li e une complication grave d une maladie h patique Nerf optique ab m entra nant un handicap visuel opacification de la corn e Photosens
285. mpl tes 10 partielles pr sentant une infection S apiospermum et chez 2 patients sur 7 2 r ponses partielles pr sentant une infection A prolificans En outre une r ponse positive a t signal e chez 1 patient sur 3 pr sentant des infections dues plus d un organisme y compris Scedosporium spp 153 Fusarium spp 7 patients sur 17 3 r ponses compl tes 4 partielles ont t trait s avec succ s par voriconazole Parmi ces 7 patients 3 pr sentaient une infection oculaire 1 une infection sinusale et 3 une infection diss min e Quatre autres patients pr sentant une fusariose avaient une infection caus e par plusieurs micro organismes Chez 2 d entre eux le traitement a permis une issue favorable La plupart des patients trait s par voriconazole contre les infections rares d crites ci dessus s taient montr s intol rants ou r fractaires au traitement antifongique ant rieur Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives Efficacit chez les receveurs d une GCSH sans ant c dents d IFI probable ou prouv e Le voriconazole a t compar l itraconazole en prophylaxie primaire dans une tude multicentrique comparative men e en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d une GCSH allog nique sans ant c dents d IFI prouv e ou probable Le Succ s tait d fini comme la capacit poursuivre la prophylaxie par le m dicament de l tud
286. n a eu d allongement du QTc gt 60 msec par rapport la valeur basale et aucun 155 patient n a pr sent d intervalle d passant la valeur seuil de 500 msec pouvant tre cliniquement significative 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Caract ristiques pharmacocin tiques g n rales Le profil pharmacocin tique du voriconazole a t tabli chez des sujets sains dans des populations particuli res ainsi que dans des populations de malades Apr s administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients risque d aspergillose principalement des patients pr sentant des n oplasmes malins des tissus lymphatiques ou h matopo tiques les caract ristiques pharmacocin tiques du m dicament absorption rapide et constante accumulation et volution non lin aire correspondent celles observ es chez des sujets sains Le voriconazole a un profil pharmacocin tique non lin aire d une saturation de son m tabolisme L exposition augmente de fa on plus que proportionnelle la dose Il est estim qu en moyenne une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour 300 mg 2 fois par jour multiplie l exposition ASC par 2 5 La dose d entretien de 200 mg par voie orale ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg quivaut une exposition une dose de 3 mg kg de voriconazole IV Une dose d entretien de 300 mg par voie orale ou 150 mg pour les pati
287. n Tr s fr quent d me p riph rique Fr quent Hypoglyc mie hypokali mie hyponatr mie Affections psychiatriques Fr quent D pression hallucinations anxi t insomnie agitation tat confusionnel Affections du syst me nerveux Tr s fr quent C phal es Fr quent Convulsion tremblements paresth sie hypertonie somnolence syncope tourdissements Peu fr quent d me c r bral enc phalopathie syndrome extrapyramidal neuropathie p riph rique ataxie hypoesth sie dysgueusie nystagmus Rare Enc phalopathie h patique syndrome de Guillain Barr Affections oculaires Tr s fr quent Atteintes visuelles incluant vision trouble voir rubrique 4 4 chromatopsie et photophobie Fr quent H morragie r tinienne Peu fr quent Crise oculogyre d me papillaire voir rubrique 4 4 neuropathie optique incluant n vrite optique voir rubrique 4 4 scl rite bl pharite diplopie Rare Atrophie optique opacit corn enne Affections de l oreille et du labyrinthe Peu fr quent Hypoacousie vertiges acouph nes 113 Affections cardiaques Fr quent Arythmie supraventriculaire tachycardie bradycardie Peu fr quent Fibrillation ventriculaire extrasystoles ventriculaires tachycardie supraventriculaire tachycardie ventriculaire Rare Torsades de pointes b
288. n r alis e chez 112 enfants immunod prim s g s de 2 moins de 12 ans et 26 adolescents immunod prim s g s de 12 moins de 17 ans Des doses intraveineuses r p t es de 3 4 6 7 et 8 mg kg deux fois par jour et les doses orales r p t es utilisant la poudre pour suspension buvable de 4 mg kg 6 mg kg et 200 mg deux fois par jour taient tudi es dans 3 tudes phamacocin tiques p diatriques Les doses de charge intraveineuses de 6 mg kg IV deux fois par jour le jour 1 suivies d une dose intraveineuse de 4 mg kg deux fois par jour et 300 mg en comprim s pellicul s deux fois par jour par voie orale taient tudi es dans une tude pharmacocin tique chez des adolescents La variabilit inter individuelle observ e chez les enfants tait plus importante en comparaison aux adultes Une comparaison des donn es pharmacocin tiques des populations p diatrique et adulte a montr que l exposition totale pr vue ASC chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg kg tait comparable celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg kg Les expositions totales pr vues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d entretien de 4 et 8 mg kg deux fois par jour taient respectivement comparables celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg kg par voie intraveineuse deux fois par jour L exposition totale pr vue chez les enfants recevant une dose o
289. nazole utilis au del de 180 jours n ont pas t tudi es de mani re ad quate dans les essais cliniques L utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque voir rubriques 4 4 et 5 1 Les instructions suivantes s appliquent la fois au Traitement curatif et la Prophylaxie Adaptation posologique Pour une utilisation prophylactique les adaptations posologiques ne sont pas recommand es en cas d efficacit insuffisante ou d v nements ind sirables li s au traitement En cas d v nements ind sirables li s au traitement l arr t du voriconazole et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s voir rubriques 4 4 et 4 8 Adaptations posologiques en cas de co administration La ph nyto ne peut tre administr e simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e de 200 mg 400 mg par voie orale deux fois par jour de 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubriques 4 4 et 4 5 L association du voriconazole avec la rifabutine doit si possible tre vit e Cependant si l association est absolument n cessaire la dose d entretien du voriconazole peut tre augment e de 200 mg 350 mg par voie orale deux fois par jour de 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patie
290. ndant les premi res 24 heures 6 mg kg toutes les 12 heures 400 mg toutes les 12 heures 200 mg toutes les 12 heures Dose d entretien apr s les 4 mg kg deux fois par jour 200 mg deux fois par jour 100 mg deux fois par jour premi res 24 heures Cela s applique galement aux patients g s de 15 ans et plus Dur e du traitement La dur e du traitement doit tre la plus courte possible en fonction de la r ponse clinique et mycologique observ e chez le patient Une exposition au long cours au voriconazole sur une dur e sup rieure 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque voir rubriques 4 4 et 5 1 Adaptation de la dose Adultes Si le patient ne tol re pas le traitement par voie intraveineuse la dose de 4 mg kg deux fois par jour r duire la dose 3 mg kg deux fois par jour Si la r ponse du patient au traitement est insuffisante la dose d entretien peut tre augment e 300 mg deux fois par jour pour l administration par voie orale Pour les patients de moins de 40 kg la dose orale peut tre augment e 150 mg deux fois par jour Si les patients ne tol rent pas le traitement ces doses plus lev es r duire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir la dose d entretien de 200 mg deux fois par jour ou 100 mg deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg En cas d utilisation en prophyl
291. ndant votre traitement par VFEND et votre dose pourra tre adapt e Avertissez votre m decin si vous prenez l un des m dicaments suivants car un ajustement de la posologie ou une surveillance peuvent tre n cessaires afin de v rifier que ces m dicaments et ou VFEND ont toujours l effet recherch e Warfarine et autres anticoagulants par exemple phenprocoumone ac nocoumarol utilis s pour ralentir la coagulation du sang Ciclosporine utilis chez les patients ayant re u une greffe Tacrolimus utilis chez les patients ayant re u une greffe e Sulfonylur es par exemple tolbutamide glipizide glyburide utilis s chez les diab tiques Statines par exemple atorvastatine simvastatine utilis s pour faire baisser le taux de cholest rol Benzodiaz pines par exemple midazolam triazolam utilis s pour traiter les insomnies s v res et le stress e Om prazole utilis pour le traitement des ulc res Contraceptifs oraux si vous prenez simultan ment VFEND et des contraceptifs oraux vous pouvez avoir des effets ind sirables comme des naus es et des troubles menstruels e Alcalo des de la pervenche par exemple vincristine et vinblastine utilis s pour le traitement du cancer e Indinavir et les autres inhibiteurs de la prot ase du VIH utilis s pour le traitement du VIH Inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse par exemple favirenz delavirdine nevirapine ut
292. ne exposition la lumi re ou au soleil ont t plus fr quemment observ es chez les enfants Si vous ou votre enfant d veloppez des probl mes cutan s votre m decin vous adressera peut tre un dermatologue qui apr s la consultation pourra d cider qu il est important pour vous ou votre enfant d tre suivi r guli rement 232 Si l un de ces effets ind sirables persiste ou devient g nant informez en votre m decin D claration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Vous pouvez galement d clarer les effets ind sirables directement via le syst me national de d claration d crit en Annexe V En signalant les effets ind sirables vous contribuez fournir davantage d informations sur la s curit du m dicament 5 Comment conserver VFEND Tenir ce m dicament hors de la vue et de la port e des enfants N utilisez pas ce m dicament apr s la date de p remption indiqu e sur l tiquette La date de p remption fait r f rence au dernier jour de ce mois Poudre pour suspension buvable conserver entre 2 C et 8 C au r frig rateur avant reconstitution Suspension reconstitu e conserver une temp rature ne d passant pas 30 C Ne pas mettre au r frig rateur ni congeler A conserve
293. nes maladies mentales Quinidine utilis pour les battements de c ur irr guliers Rifampicine utilis pour le traitement de la tuberculose Efavirenz utilis pour le traitement du VIH aux doses de 400 mg et plus une fois par jour Carbamaz pine utilis pour le traitement des crises d pilepsie Ph nobarbital utilis pour traiter les insomnies s v res et les crises d pilepsie Alcalo des de l ergot de seigle par exemple ergotamine et dihydroergotamine utilis s pour le traitement de la migraine Sirolimus utilis chez les patients qui ont re u une greffe e Ritonavir utilis pour le traitement du VIH aux doses de 400 mg et plus deux fois par jour e Millepertuis Hypericum perforatum contenu dans des pr parations base de plantes Avertissements et pr cautions Adressez vous votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re avant de prendre VFEND e si vous avez d j eu une r action allergique d autres m dicaments azol s e si vous souffrez ou avez souffert d une maladie du foie Si c est le cas le m decin pourrait vous prescrire une dose plus faible de VFEND Votre m decin doit aussi surveiller le fonctionnement de votre foie pendant votre traitement par VFEND en pratiquant des analyses de sang e si vous avez une cardiomyopathie maladie du muscle cardiaque des battements de c ur irr guliers un rythme du c ur ralenti ou une anomalie d tect e l lectrocardiogramme
294. neuropathie p riph rique ataxie hypoesth sie dysgueusie nystagmus Rare Enc phalopathie h patique syndrome de Guillain Barr Affections oculaires Tr s fr quent Atteintes visuelles incluant vision trouble voir rubrique 4 4 chromatopsie et photophobie Fr quent H morragie r tinienne Peu fr quent Crise oculogyre d me papillaire voir rubrique 4 4 neuropathie optique incluant n vrite optique voir rubrique 4 4 scl rite bl pharite diplopie Rare Atrophie optique opacit corn enne Affections de l oreille et du labyrinthe Peu fr quent Hypoacousie vertiges acouph nes Affections cardiaques Fr quent Arythmie supraventriculaire tachycardie bradycardie Peu fr quent Fibrillation ventriculaire extrasystoles ventriculaires tachycardie supraventriculaire tachycardie ventriculaire Rare Torsades de pointes bloc auriculo ventriculaire complet bloc de branche rythme nodal 80 Affections vasculaires Fr quent Hypotension phl bite Peu fr quent Thrombophl bite Affections respiratoires thoraciques et m diastinales Tr s fr quent D tresse respiratoire Fr quent Syndrome de d tresse respiratoire aigu d me pulmonaire Affections gastro intestinales Tr s fr quent Douleurs abdominales naus es vomissements diarrh e Fr quent
295. nfections volutives pouvant menacer le pronostic vital Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d une allogreffe de cellules souches h matopo tiques GCSH haut risque 96 4 2 Posologie et mode d administration Posologie Les perturbations lectrolytiques telles qu une hypokali mie une hypomagn s mie et une hypocalc mie doivent tre surveill es et corrig es si n cessaire avant le d but et pendant le traitement par voriconazole voir rubrique 4 4 Il est recommand d administrer VFEND une vitesse maximale de 3 mg kg heure pendant 1 3 heures VFEND est aussi disponible en comprim s pellicul s dos s 50 mg et 200 mg en poudre et pour solution pour perfusion dos e 200 mg et en poudre pour suspension buvable dos e 40 mg ml Traitement Adultes Le traitement doit tre d but avec soit la dose de charge sp cifique de la forme intraveineuse ou celle de la forme orale de VFEND afin d obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l tat d quilibre Compte tenu de la biodisponibilit orale lev e 96 voir rubrique 5 2 le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra Des informations d taill es sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant Voie intraveineuse Voie orale Patients de 40 kg et plus Patients de moins de 40 kg Dose de charge pe
296. ngique large spectre et son activit est puissante contre les esp ces de Candida y compris C krusei r sistant au fluconazole et les souches r sistantes de C glabrata et C albicans il a une activit fongicide contre toutes les esp ces d Aspergillus test es En outre le voriconazole a une activit fongicide in vitro contre les champignons pathog nes mergents y compris Scedosporium et Fusarium qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants L efficacit clinique du voriconazole d finie comme une r ponse partielle ou compl te a t d montr e sur Aspergillus Spp y compris flavus fumigatus terreus niger et nidulans Candida spp y compris C albicans C glabrata C krusei C parapsilosis C tropicalis et un nombre limit de C dubliniensis C inconspicua et C guillermondii Scedosporium spp y compris S apiospermum S prolificans et Fusarium spp Les autres infections fongiques trait es souvent avec une r ponse partielle ou compl te ont inclus des cas isol s d infections Alternaria spp Blastomyces dermatitidis Blastoschizomyces capitatus Cladosporium spp Coccidioides immitis Conidiobolus coronatus Cryptococcus neoformans Exserohilum rostratum Exophiala spinifera Fonsecaea pedrosoi Madurella mycetomatis Paecilomyces lilacinus Penicillium spp y compris P marneffei Phialophora richardsiae Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp
297. nimes Les tudes conventionnelles de pharmacologie de g notoxicit ou de carcinog nicit n ont pas mis en vidence de risque particulier pour l homme Les tudes de reproduction ont montr que le voriconazole est t ratog ne chez le rat et embryotoxique chez le lapin apr s des expositions syst miques quivalentes celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques Dans les tudes de d veloppement pr et postnatal men es chez le rat des expositions moindres que celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques le voriconazole a prolong la dur e de la gestation et du travail et a entra n une dystocie avec une mortalit maternelle importante et a r duit la survie p rinatale des jeunes rats Les effets sur la parturition sont probablement m di s par des m canismes sp cifiques aux esp ces impliquant une diminution des taux d estradiol et correspondent ceux observ s avec d autres antifongiques azol s L administration de voriconazole n a pas entra n d alt ration de la fertilit de rats m les ou femelles des expositions similaires celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques Les donn es pr cliniques concernant le v hicule intraveineux la SBECD indiquent que les principaux effets observ s au cours des tudes de toxicit doses r p t es ont t une vacuolisation de l pith lium des voies urinaires et une activation des macrophages dans le foie et les
298. niquement tudi Des tudes in vitro ont montr que le voriconazole pouvait inhiber le m tabolisme des inhibiteurs de la prot ase du VIH et que le m tabolisme du voriconazole pouvait tre inhib par les inhibiteurs de la prot ase du VIH Une surveillance troite des signes de toxicit m dicamenteuse et ou de perte d efficacit et un ajustement de la dose peuvent tre n cessaires Inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse INNTI p ex delavirdine n virapine substrats du CYP3A4 inducteurs ou inhibiteurs du CYP450 N a pas t cliniquement tudi Des tudes in vitro ont montr que le m tabolisme du voriconazole pouvait tre imhib par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber le m tabolisme des INNTI Les r sultats de l effet de l favirenz sur le voriconazole sugg rent que le m tabolisme du voriconazole pourrait tre induit par les INNTI Une surveillance troite des signes de toxicit m dicamenteuse et ou de perte d efficacit et un ajustement de la dose peuvent tre n cessaires Cim tidine 400 mg deux fois Voriconazole Cmax T 18 Aucune adaptation posologique par jour Voriconazole ASCt 23 inhibiteur non sp cifique du CYP450 et augmente le pH gastrique Digoxine 0 25 mg une fois par Digoxine Cmax 23 Aucune adaptation posologique jour Digoxine ASCTt substrat de la glycoprot ine P Indinavir 800 mg troi
299. ns les tissus La liaison aux prot ines plasmatiques est d environ 58 Au cours d un programme compassionnel les chantillons de liquide c phalorachidien de huit patients ont montr des concentrations d tectables de voriconazole chez tous ces patients Biotransformation Des tudes in vitro ont montr que le voriconazole est m tabolis par les isoenzymes du cytochrome h patique P450 CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4 La variabilit inter individuelle du profil pharmacocin tique du voriconazole est importante 28 Des tudes in vivo ont montr que le CYP2C19 joue un r le significatif dans le m tabolisme du voriconazole Cette enzyme est caract ris e par son polymorphisme g n tique Par exemple 15 20 des populations asiatiques sont m me d tre des m taboliseurs lents Dans les populations caucasiennes et noires la pr valence des m taboliseurs lents est de 3 5 Les tudes men es chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montr que les m taboliseurs lents ont en moyenne une exposition ASCT au voriconazole quatre fois sup rieure celle de leurs quivalents homozygotes m taboliseurs rapides Les m taboliseurs rapides h t rozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus lev e que leurs quivalents homozygotes Le m tabolite principal du voriconazole est le N oxyde qui repr sente 72 des m tabolites radio marqu s circulant dans le pla
300. ns plasmatiques des alcalo des de l ergot de seigle et d entra ner de l ergotisme Contre indiqu voir rubrique 4 3 72 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Rifabutine linducteur puissant du CYP450 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 350 mg de voriconazole deux fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax 469 Voriconazole ASCrt 78 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax de 4 Voriconazole ASCr 4 32 Rifabutine Cmax T 195 Rifabutine ASCt 331 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 104 Voriconazole ASCT 87 L administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru La dose d entretien du voriconazole peut tre augment e 5 mg kg par voie intraveineuse deux fois par jour ou de 200 mg 350 mg par voie orale deux fois par jour 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubrique 4 2 Une surveillance troite de la num ration globulaire compl te et des effets ind sirables li s la rifabutine p ex uv ite
301. ns psychiatriques Fr quent D pression hallucinations anxi t insomnie agitation tat confusionnel Affections du syst me nerveux Tr s fr quent C phal es Fr quent Convulsion tremblements paresth sie hypertonie somnolence syncope tourdissements Peu fr quent d me c r bral enc phalopathie syndrome extrapyramidal neuropathie p riph rique ataxie hypoesth sie dysgueusie nystagmus Rare Enc phalopathie h patique syndrome de Guillain Barr Affections oculaires Tr s fr quent Atteintes visuelles incluant vision trouble voir rubrique 4 4 chromatopsie et photophobie Fr quent H morragie r tinienne Peu fr quent Crise oculogyre d me papillaire voir rubrique 4 4 neuropathie optique incluant n vrite optique voir rubrique 4 4 scl rite bl pharite diplopie Rare Atrophie optique opacit corn enne Affections de l oreille et du labyrinthe Peu fr quent Hypoacousie vertiges acouph nes Affections cardiaques Fr quent Arythmie supraventriculaire tachycardie bradycardie Peu fr quent Fibrillation ventriculaire extrasystoles ventriculaires tachycardie supraventriculaire tachycardie ventriculaire Rare Torsades de pointes bloc auriculo ventriculaire complet bloc de branche rythme nodal Affections vasculaires Fr quent Hypotension phl bite
302. nt gt 1 1000 et lt 1 100 rare gt 1 10 000 et lt 1 1000 et tr s rare lt 1 10 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s par ordre d croissant de gravit Effets ind sirables rapport s chez des sujets trait s par le voriconazole Classe organe Effets ind sirables Infections et Infestations Fr quent Gastro ent rite sinusite gingivite Peu fr quent Colite pseudomembraneuse lymphangite p ritonite Tumeurs b nignes malignes et non pr cis es incl kystes et polypes Fr quence ind termin e Carcinome pidermo de cutan Affections h matologiques et du syst me lymphatique Fr quent Agranulocytose pancytop nie thrombocytop nie an mie Peu fr quent Coagulation intravasculaire diss min e d faillance de la mo lle osseuse leucop nie lymphad nopathie osinophilie Affections du syst me immunitaire Fr quent Hypersensibilit Peu fr quent R action anaphylacto de Affections endocriniennes Peu fr quent Insuffisance cortico surr nalienne hypothyro die Rare Hyperthyro die Affections du m tabolisme et de la nutrition Tr s fr quent d me p riph rique Fr quent Hypoglyc mie hypokali mie hyponatr mie Affections psychiat
303. nt r versibles la majorit d entre eux ayant disparu spontan ment en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n a t observ Il a sembl que ces effets s att nuaient en cas d administration r p t e de voriconazole Les troubles visuels taient g n ralement d intensit l g re ils n ont que rarement entra n un arr t du traitement et n taient pas associ s des s quelles long terme Les troubles visuels peuvent tre dus des concentrations plasmatiques et ou des doses plus lev es Le mode d action est inconnu bien que le site d action se trouve vraisemblablement dans la r tine Au cours d une tude chez des volontaires sains portant sur l effet du voriconazole sur la fonction r tinienne le voriconazole a entra n une diminution de l amplitude de l onde de l lectror tinogramme ERG L ERG mesure les courants lectriques dans la r tine Les modifications de l ERG n ont pas progress pendant les 29 jours de traitement et ont t compl tement r versibles l arr t du voriconazole Des cas d effets ind sirables visuels prolong s ont t rapport s lors de l utilisation apr s commercialisation voir rubrique 4 4 R actions dermatologiques Les r actions dermatologiques taient fr quentes chez les patients trait s par voriconazole dans les essais cliniques Toutefois ces patients souffraient d affections sous jacentes graves et r
304. nt cinq 705 patients la dur e de traitement a d pass 12 semaines dont 164 ont re u du voriconazole pendant plus de 6 mois Les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s ont t des troubles de la vision une pyrexie un rash des vomissements des naus es des diarrh es des maux de t te un d me p riph rique des anomalies des tests de la fonction h patique une d tresse respiratoire et des douleurs abdominales Ces effets ind sirables taient g n ralement d intensit l g re mod r e Aucune diff rence cliniquement significative n a t observ e lors de l analyse des donn es de s curit d emploi en fonction de l ge la race ou le sexe Tableau des effets ind sirables Comme la plupart des tudes a t r alis e en ouvert le tableau ci dessous reprend tous les effets ind sirables ayant un lien de causalit possible par classe d organes et par fr quence Les cat gories de fr quence sont exprim es comme suit Tr s fr quent gt 1 10 Fr quent gt 1 100 et lt 1 10 Peu fr quent gt 1 1000 et lt 1 100 rare gt 1 10 000 et lt 1 1000 et tr s rare lt 1 10 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s par ordre d croissant de gravit Effets ind sirables rapport s chez des sujets trait s par le voriconazole
305. ntation de l ASC moyenne du fentanyl une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s incluant une plus longue p riode de surveillance respiratoire peut tre n cessaire Opiac s d action longue substrat du CYP3A4 Une r duction de la dose d oxycodone et des autres opiac s d action longue m tabolis s par le CYP3A4 par exemple hydrocodone doit tre envisag e lors de l administration concomitante avec le voriconazole Une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s peut tre n cessaire voir rubrique 4 5 Fluconazole inhibiteur du CYP2C9 CYP2C19 et du CYP3A4 L administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entra n une augmentation significative de la Cmax et de l ASC du voriconazole chez des sujets sains La r duction de la dose et ou de la fr quence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d liminer cet effet n a pas t tablie Une surveillance des effets ind sirables associ s au voriconazole est recommand e lorsque le voriconazole est administr la suite du fluconazole voir rubrique 4 5 Les comprim s de VFEND contiennent du lactose et ne doivent pas tre administr s aux patients pr sentant de rares troubles h r ditaires d intol rance au galactose un d ficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose galactose 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d
306. nterrompu moins que l valuation m dicale du rapport b n fice risque du traitement ne justifie sa poursuite La surveillance de la fonction h patique doit tre effectu e chez les enfants et les adultes Effets ind sirables visuels Des cas d effets ind sirables visuels prolong s ont t rapport s incluant une vision trouble une n vrite optique et un d me papillaire voir rubrique 4 8 Effets ind sirables r naux Des cas d insuffisance r nale aigu ont t observ s chez des patients atteints de pathologies graves trait s par VFEND Les patients sous voriconazole sont susceptibles d tre trait s simultan ment par des m dicaments n phrotoxiques et de pr senter des affections concomitantes pouvant conduire une alt ration de la fonction r nale voir rubrique 4 8 Surveillance de la fonction r nale Les patients doivent tre surveill s afin de d tecter toute anomalie de la fonction r nale Cette surveillance doit comprendre une valuation en laboratoire en particulier de la cr atinine s rique Surveillance de la fonction pancr atique Les patients particuli rement les enfants qui pr sentent des facteurs de risque de pancr atite aigu par exemple chimioth rapie r cente greffe de cellules souches h matopo tiques GCSH doivent tre troitement surveill s pendant le traitement par VFEND La surveillance de l amylase ou de la lipase s rique est envisager dans cette si
307. nts de moins de 40 kg voir rubriques 4 4 et 4 5 L favirenz peut tre administr simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d favirenz est diminu e de 50 soit 300 mg une fois par jour Lorsque le traitement par voriconazole est arr t la dose initiale d favirenz doit tre r tablie voir rubriques 4 4 et 4 5 Patients g s Aucune adaptation de la posologie n est n cessaire chez les patients g s voir rubrique 5 2 Patients insuffisants r naux La pharmacocin tique du voriconazole administr par voie orale n est pas modifi e en cas d insuffisance r nale Par cons quent aucune adaptation posologique n est n cessaire pour l administration orale chez les patients pr sentant une insuffisance r nale l g re s v re voir rubrique 5 2 Le voriconazole est h modialys une clairance de 121 ml min Une h modialyse de 4 heures n limine pas une quantit suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique Patients insuffisants h patiques Il est recommand d utiliser les doses de charge standards mais de diviser par deux la dose d entretien chez les patients atteints d une cirrhose h patique l g re mod r e Child Pugh A et B recevant du voriconazole voir rubrique 5 2 Le voriconazole n a pas t tudi chez les patients atteints d une cirrhose h patique
308. nue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour Une dose intraveineuse de 8 mg kg conduira une exposition au voriconazole environ 2 fois plus lev e qu une dose orale de 9 mg kg Une dose d entretien intraveineuse plus lev e chez les enfants que chez les adultes refl te une capacit d limination plus lev e chez les enfants due un rapport plus lev entre la masse h patique et la masse corporelle La biodisponibilit orale peut toutefois tre limit e chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui pr sentent un tr s faible poids pour leur ge Dans ce cas l administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommand e Les expositions au voriconazole chez la majorit des adolescents taient comparables celles obtenues chez les adultes recevant les m mes posologies Cependant une exposition plus faible a t observ e chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel par comparaison aux adultes Il est probable que ces sujets puissent m taboliser le voriconazole de la m me fa on qu un enfant Selon une analyse pharmacocin tique de population les adolescents g s de 12 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilis es chez les enfants voir rubrique 4 2 Insuffisance r nale Dans une tude utilisant une dose orale unique 200 mg chez des sujets ayant une fonction r nale normale et une insuffisance r nale l g re cla
309. nzymes peuvent respectivement augmenter ou r duire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances m tabolis es par ces isoenzymes du CYP450 Sauf sp cification contraire toutes les tudes d interaction ont t conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin apr s administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu l obtention de l tat d quilibre des concentrations plasmatiques Ces r sultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d administration Le voriconazole doit tre administr avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l intervalle QTc L administration concomitante est contre indiqu e lorsqu il existe galement un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances m tabolis es par les isoenzymes du CYP3A4 certains antihistaminiques la quinidine le cisapride le pimozide voir ci dessous et rubrique 4 3 Tableau des interactions Les interactions entre le voriconazole et d autres m dicaments sont mentionn es dans le tableau ci dessous La direction de la fl che pour chaque param tre pharmacocin tique est bas e sur la valeur de l intervalle de confiance 90 du ratio de la moyenne g om trique situ e l int rieur gt en 71 dessous
310. o contre Aspergillus spp L efficacit du voriconazole et son b n fice en terme de survie compar s l amphot ricine B conventionnelle dans le traitement de premi re intention de l aspergillose invasive aigu ont t d montr s dans une tude ouverte randomis e multicentrique chez 277 patients immunod prim s trait s pendant 12 semaines Le voriconazole tait administr par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg kg toutes les 12 heures pendant les premi res 24 heures suivie par une dose d entretien de 4 mg kg toutes les 12 heures pendant un minimum de 7 jours Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures La dur e m diane du traitement par voriconazole IV tait 118 de 10 jours cart 2 85 jours Apr s le traitement par voriconazole IV la dur e m diane de traitement par voriconazole par voie orale tait de 76 jours cart 2 232 jours Une r ponse globale satisfaisante r solution partielle ou compl te de toute la symptomatologie associ e et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques pr sentes l inclusion a t observ e chez 53 des patients recevant le voriconazole versus 31 des patients recevant le comparateur Le taux de survie 84 jours sous voriconazole tait plus lev de mani re statistiquement significative par rapport au comparateur et un b n fice cliniquement et statistiquement significatif a
311. o ont montr une l g re augmentation de la r sistance de C glabrata au voriconazole 7 Dans les tudes cliniques la r ponse au voriconazole dans les infections C krusei tait similaire C albicans C parapsilosis et C tropicalis Toutefois comme il n y avait que 9 cas disponibles pour l analyse EUCAST il n existe pas de donn es suffisantes permettant de d finir des valeurs critiques pour C krusei 4 PEUCAST n a pas d fini de valeurs critiques au voriconazole pour les esp ces non identifi es Exp rience clinique Dans cette rubrique le succ s clinique est d fini par une r ponse compl te ou partielle Infections Aspergillus efficacit chez les patients pr sentant une infection Aspergillus et pronostic d favorable Le voriconazole pr sente une activit fongicide in vitro contre Aspergillus spp L efficacit du voriconazole et son b n fice en terme de survie compar s l amphot ricine B conventionnelle dans le traitement de premi re intention de l aspergillose invasive aigu ont t d montr s dans une tude ouverte randomis e multicentrique chez 277 patients immunod prim s trait s pendant 12 semaines Le voriconazole tait administr par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg kg toutes les 12 heures pendant les premi res 24 heures suivie par une dose d entretien de 4 mg kg toutes les 12 heures pendant un minimum de 7 jours Le relais par la forme orale po
312. olimus substrat du CYP3A4 substrat de la glycoprot ine P L administration concomitante de voriconazole et d v rolimus n est pas recommand e car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d v rolimus Les donn es sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation voir rubrique 4 5 39 M thadone substrat du CYP3A4 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s la m thadone incluant un allongement de l intervalle QTc est recommand e en cas d administration concomitante avec le voriconazole en raison de l augmentation des taux de m thadone apr s administration concomitante avec le voriconazole Une r duction de la posologie de la m thadone peut tre n cessaire voir rubrique 4 5 Opiac s d action rapide substrat du CYP3A4 Une r duction de la dose d alfentanil de fentanyl et des autres opiac s d action rapide de structure similaire l alfentanil et m tabolis s par le CYP3A4 par exemple sufentanil doit tre envisag e lors de l administration concomitante avec le voriconazole voir rubrique 4 5 Puisque l administration concomitante de l alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi vie de l alfentanil de 4 fois et que d apr s la publication d une tude ind pendante l administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a entra n une augme
313. onazole par voie intraveineuse est recommand e La fr quence des r actions de phototoxicit est plus lev e dans la population p diatrique L volution vers un CEC ayant t rapport e des mesures strictes de photoprotection sont n cessaires dans cette population de patients Chez les enfants pr sentant des l sions de photovieillissement telles que des lentigos ou des ph lides il est recommand d viter de s exposer au soleil et d effectuer une surveillance dermatologique m me apr s l arr t du traitement Prophylaxie En cas d v nements ind sirables li s au traitement h patotoxicit r actions cutan es s v res incluant une phototoxicit et un CEC troubles visuels prolong s ou s v res et p riostite l arr t du voriconazole et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s Ph nyto ne substrat de l isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450 Une surveillance troite des concentrations de ph nyto ne est recommand e en cas d administration concomitante avec la ph nyto ne et le voriconazole L administration concomitante de voriconazole et de ph nyto ne doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru voir rubrique 4 5 Efavirenz inducteur du CYP450 inhibiteur et substrat du CYP3A4 Lors de l administration concomitante de voriconazole et d favirenz la dose de voriconazole doit tre augment e 400
314. onduire la formation importante de v sicules et un d collement de la peau caract ris par une zone plate et rouge sur la peau couverte de petites bosses confluentes D mangeaisons Chute de cheveux Mal de dos Insuffisance r nale sang dans les urines modifications des tests de la fonction r nale Effets ind sirables peu fr quents peuvent toucher jusqu 1 personne sur 100 Inflammation du tractus gastro intestinal provoquant une diarrh e associ e la prise d antibiotiques inflammation des vaisseaux lymphatiques Inflammation du tissu fin qui tapisse la paroi interne de l abdomen et recouvre les organes abdominaux Gonflement des ganglions lymphatiques parfois douloureux troubles de la coagulation sanguine d faillance de la moelle osseuse autres modifications des cellules sanguines augmentation du nombre d eosinophiles et diminution du nombre de globules blancs dans le sang Diminution du fonctionnement des glandes surr nales glande thyro de pas assez active hypothyro die Trouble c r bral sympt mes ressemblant la maladie de Parkinson l sion nerveuse entra nant un engourdissement une douleur un picotement ou une sensation de br lure des mains et des pieds Probl mes d quilibre ou de coordination 231 d me c r bral Vision double probl mes oculaires graves incluant douleur et inflammation des yeux et des paupi res mouvements involontaires ou anormaux des yeux nerf
315. ongement de l intervalle QTc est recommand e en cas d administration concomitante avec le voriconazole en raison de l augmentation des taux de m thadone apr s administration concomitante avec le voriconazole Une r duction de la posologie de la m thadone peut tre n cessaire voir rubrique 4 5 Opiac s d action rapide substrat du CYP3A4 Une r duction de la dose d alfentanil de fentanyl et des autres opiac s d action rapide de structure similaire l alfentanil et m tabolis s par le CYP3A4 par exemple sufentanil doit tre envisag e lors de l administration concomitante avec le voriconazole voir rubrique 4 5 Puisque l administration concomitante de l alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi vie de l alfentanil de 4 fois et que d apr s la publication d une tude ind pendante l administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a entra n une augmentation de 1 ASC0 moyenne du fentanyl une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s incluant une plus longue p riode de surveillance respiratoire peut tre n cessaire Opiac s d action longue substrat du CYP3A4 Une r duction de la dose d oxycodone et des autres opiac s d action longue m tabolis s par le CYP3A4 par exemple hydrocodone doit tre envisag e lors de l administration concomitante avec le voriconazole Une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s
316. onn es d efficacit clinique Infections Scedosporium et Fusarium Le voriconazole est efficace contre les champignons pathog nes rares suivants Scedosporium spp une r ponse positive au traitement sous voriconazole a t observ e chez 16 patients sur 28 6 r ponses compl tes 10 partielles pr sentant une infection S apiospermum et chez 2 patients sur 7 2 r ponses partielles pr sentant une infection S prolificans En outre une r ponse positive a t signal e chez 1 patient sur 3 pr sentant des infections dues plus d un organisme y compris Scedosporium spp 25 Fusarium spp 7 patients sur 17 3 r ponses compl tes 4 partielles ont t trait s avec succ s par voriconazole Parmi ces 7 patients 3 pr sentaient une infection oculaire 1 une infection sinusale et 3 une infection diss min e Quatre autres patients pr sentant une fusariose avaient une infection caus e par plusieurs micro organismes Chez 2 d entre eux le traitement a permis une issue favorable La plupart des patients trait s par voriconazole contre les infections rares d crites ci dessus s taient montr s intol rants ou r fractaires au traitement antifongique ant rieur Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives Efficacit chez les receveurs d une GCSH sans ant c dents d IFI probable ou prouv e Le voriconazole a t compar l itraconazole en prophylaxie primaire dans une tude m
317. ort b n fice risque voir rubriques 4 4 et 5 1 Les instructions suivantes s appliquent la fois au Traitement curatif et la Prophylaxie Adaptation posologique Pour une utilisation prophylactique les adaptations posologiques ne sont pas recommand es en cas d efficacit insuffisante ou d v nements ind sirables li s au traitement En cas d v nements ind sirables li s au traitement l arr t du voriconazole et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s voir rubriques 4 4 et 4 8 98 Adaptations posologiques en cas de co administration La rifabutine ou la ph nyto ne peut tre administr e simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e 5 mg kg par voie intraveineuse deux fois par jour voir rubriques 4 4 et 4 5 L favirenz peut tre administr simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d favirenz est diminu e de 50 soit 300 mg une fois par jour Lorsque le traitement par voriconazole est arr t la dose initiale d favirenz doit tre r tablie voir rubriques 4 4 et 4 5 Patients g s Aucune adaptation posologique n est n cessaire chez les patients g s voir rubrique 5 2 Patients insuffisants r naux Chez les patients pr sentant une dysfonction r nale mod r e s v re clairance de la cr atinine lt 50 m
318. otentiel en clinique n est pas connu VFEND ne doit pas tre utilis pendant la grossesse sauf si les b n fices escompt s pour la m re sont clairement sup rieurs aux risques encourus par le f tus Femmes en ge de procr er Les femmes en ge de procr er doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement Allaitement L excr tion du voriconazole dans le lait maternel n a pas t tudi e L allaitement doit tre interrompu d s le d but du traitement par VFEND F condit Dans une tude men e chez l animal aucune alt ration de la fertilit n a t montr e chez les rats m les et femelles voir rubrique 5 3 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines VFEND a une influence mod r e sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Il peut provoquer des modifications transitoires et r versibles de la vision notamment une vision trouble une acuit visuelle alt r e am lior e et ou une photophobie Les patients doivent donc viter toute activit potentiellement dangereuse telle que la conduite d un v hicule ou la manipulation de machines lorsqu ils pr sentent ces sympt mes 17 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de s curit Le profil de s curit du voriconazole est fond sur une banque de donn es globale incluant plus de 2000 sujets dont 1655 patients inclus dans de
319. otice Voir rubrique 4 Que contient cette notice Qu est ce que VFEND et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant de prendre VFEND Comment utiliser VFEND Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver VFEND Contenu de l emballage et autres informations SCA D DU 1 Qu est ce que VFEND et dans quel cas est il utilis VFEND contient la substance active voriconazole VFEND est un m dicament antifongique Il agit en tuant ou en emp chant la croissance de champignons qui provoquent ces infections Il est utilis pour traiter les patients adultes et enfants g s de plus de 2 ans ayant e une aspergillose invasive un type d infection fongique due Aspergillus sp e une candid mie autre type d infection fongique due Candida sp chez les patients non neutrop niques patients n ayant pas de taux anormalement bas de globules blancs dans le sang des infections invasives graves Candida sp quand le champignon est r sistant au fluconazole autre m dicament antifongique e des infections fongiques graves Scedosporium sp ou Fusarium sp 2 esp ces diff rentes de champignons VFEND est destin aux patients atteints d infections fongiques s aggravant et pouvant menacer le pronostic vital Pr vention des infections fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse haut risque Ce produit doit tre utilis exclusivemen
320. ou au dessus f de la fourchette 80 125 L ast risque indique une interaction r ciproque ASC ASC et ASC repr sentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage du temps 0 un temps avec une mesure d tectable et du temps 0 l infini Les interactions dans le tableau sont pr sent es dans l ordre suivant contre indications interactions n cessitant une adaptation posologique interactions n cessitant une surveillance clinique et ou biologique troite et enfin interactions pharmacocin tiques non significatives mais pouvant pr senter un int r t clinique dans ce domaine th rapeutique M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Astemizole cisapride pimozide quinidine et terfenadine substrats CYP344 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes l augmentation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner un allongement de l intervalle QTc et de rares pisodes de torsades de pointes Contre indiqu voir rubrique 4 3 Carbamaz pine et barbituriques d action longue p ex ph nobarbital m phobarbital puissants inducteurs du cytochrome P450 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes la carbamaz pine et les barbituriques d action longue sont susceptibles de diminuer significativement les concent
321. ou r nale n a pas t tudi e voir rubriques 4 8 et 5 2 Prophylaxie chez les Adultes et les Enfants La prophylaxie doit tre instaur e le jour de la greffe et peut tre administr e jusqu 100 jours apr s celle ci Elle doit tre aussi courte que possible sa dur e d pendant du risque de d veloppement d une infection fongique invasive IFT d fini par une neutrop nie ou une immunosuppression Elle ne peut tre poursuivie jusqu 180 jours apr s la greffe qu en cas d immunosuppression persistante ou de r action du greffon contre l h te GVHD voir rubrique 5 1 Posologie La posologie recommand e pour la prophylaxie est la m me que pour le traitement dans les groupes d ges respectifs Voir les tableaux de traitement ci dessus Dur e de la prophylaxie La s curit d emploi et l efficacit du voriconazole utilis au del de 180 jours n ont pas t tudi es de mani re ad quate dans les essais cliniques L utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque voir rubriques 4 4 et 5 1 Les instructions suivantes s appliquent la fois au Traitement curatif et la Prophylaxie Adaptation posologique Pour une utilisation prophylactique les adaptations posologiques ne sont pas recommand es en cas d efficacit insuffisante ou d v nements ind sirables li s au traitement En cas d
322. ouffrant d h mopathies malignes de cancer ou du SIDA Candid mies chez les patients non neutrop niques L efficacit du voriconazole compar au sch ma amphot ricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candid mies a t d montr e au cours d une tude comparative en ouvert Trois cent soixante dix patients non neutrop niques g s de plus de 12 ans pr sentant une candid mie document e ont t inclus dans l tude parmi lesquels 248 trait s par voriconazole Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphot ricine B suivie de fluconazole pr sentaient galement une infection fongique profonde document e Les patients insuffisants r naux ont t exclus de l tude La dur e m diane de traitement a t de 15 jours dans les deux bras de traitement Dans l analyse principale la r ponse favorable valu e en aveugle par un comit ind pendant Data Review Committee tait d finie comme tant la r solution ou l am lioration de tous les signes et sympt mes cliniques de l infection avec radication de Candida du sang et des sites profonds infect s 12 semaines apr s la fin du traitement Les patients pour lesquels aucune valuation n a t faite 12 semaines apr s la fin du traitement ont t consid r s comme des checs Dans cette analyse une r ponse favorable a t observ e chez 41 des patients inclus dans les deux bras de traitement Dans un
323. ous forme de poudre s che vous devez reconstituer la suspension buvable en suivant les indications ci dessous Tapotez le flacon pour lib rer la poudre Retirez le bouchon 3 Ajoutez 2 godets doseurs godet doseur contenu dans la bo te d eau pour un total de 46 ml au flacon Remplissez le godet doseur jusqu en haut de la graduation puis versez l eau dans le flacon Vous devez toujours ajouter un total de 46 ml d eau quelle que soit la dose que vous N E prenez 4 Remettez le bouchon et agitez vigoureusement le flacon pendant environ 1 minute Apr s la reconstitution le volume total de la suspension doit tre de 75 ml S Retirez le bouchon Enfoncez l adaptateur de flacon sur le goulot voir figure ci dessous L adaptateur fourni vous permet de pr lever le m dicament du flacon la seringue pour administration orale Remettez le bouchon sur le flacon 228 Noter la date de p remption de la suspension reconstitu e sur l tiquette du flacon la dur e de conservation de la suspension reconstitu e est de 14 jours Toute suspension non utilis e doit tre jet e apr s cette date 23 ml Seringue pour gn administration orale Bouchon gt ben Adaptateur n Flacon Le 23 ml Mode d emploi Votre pharmacien doit vous expliquer comment doser le m dicament avec la seringue pour administration orale multi dose fournie dans la bo te Veuillez lire les instructions ci dessous avant d utiliser la
324. pesant 50 kg ou plus et tous les adolescents de plus de 14 ans Dose pendant les premi res 24 heures Votre traitement commencera Dose de charge par une perfusion 400 mg toutes les 12 heures pendant les premi res 24 heures Dose apr s les premi res 24 heures Dose d entretien 9 mg kg deux fois par jour dose maximale de 350 mg deux fois par jour 200 mg deux fois par jour En fonction de votre r ponse au traitement votre m decin peut augmenter ou diminuer la dose quotidienne Les comprim s ne doivent tre donn s que si l enfant est capable de les avaler Prenez votre comprim au moins une heure avant ou une heure apr s un repas Avalez le comprim sans le croquer avec de l eau Si vous ou votre enfant prenez VFEND en pr vention d infections fongiques votre m decin pourra arr ter VFEND si vous ou votre enfant d veloppez des effets ind sirables li s au traitement Si vous avez pris plus de VFEND que vous n auriez d Si vous prenez plus de comprim s que la quantit prescrite ou si quelqu un prend vos comprim s vous devez consulter un m decin imm diatement ou vous rendre au service des urgences de l h pital le plus proche Emportez votre bo te de VFEND Vous pouvez ressentir une intol rance anormale la lumi re qui r sulterait de la prise plus importante que pr vue de VFEND Si vous oubliez de prendre VFEND Il est important de prendre vos comprim s de VFEND r gul
325. pocalc mie doivent tre surveill es et corrig es si n cessaire avant le d but et pendant le traitement par voriconazole voir rubrique 4 4 VFEND est aussi disponible en comprim s pellicul s dos s 200 mg en poudre pour solution pour perfusion dos e 200 mg en poudre et solvant pour solution pour perfusion dos e 200 mg et en poudre pour suspension buvable dos e 40 mg ml Traitement Adultes Le traitement doit tre d but avec soit la dose de charge sp cifique de la forme intraveineuse ou celle de la forme orale de VFEND afin d obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l tat d quilibre Compte tenu de la biodisponibilit orale lev e 96 voir rubrique 5 2 le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra Des informations d taill es sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant Voie intraveineuse Voie orale Patients de 40 kg et plus Patients de moins de 40 kg Dose de charge pendant les premi res 24 heures 6 mg kg toutes les 12 heures 400 mg toutes les 12 heures 200 mg toutes les 12 heures Dose d entretien apr s les 4 mg kg deux fois par jour 200 mg deux fois par jour 100 mg deux fois par jour premi res 24 heures Cela s applique galement aux patients g s de 15 ans et plus Dur e du traitement La dur e du traitement do
326. pomagn s mie et une hypocalc mie doivent tre surveill es et corrig es si n cessaire avant le d but et au cours du traitement par voriconazole voir rubrique 4 2 Une tude a valu chez des volontaires sains l effet sur l intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu 4 fois la dose journali re usuelle Aucun patient n a pr sent d intervalle d passant la valeur seuil de 500 msec valeur pouvant tre cliniquement significative voir rubrique 5 1 Toxicit h patique Au cours des essais cliniques des cas peu fr quents de r actions h patiques s v res sont survenus lors du traitement par voriconazole y compris h patite clinique cholestase et insuffisance h patique fulminante incluant des d c s Les cas de r actions h patiques ont t observ s principalement chez des patients pr sentant d autres affections sous jacentes graves principalement h mopathies malignes Des r actions h patiques transitoires comme des h patites et des ict res sont survenues chez des patients ne pr sentant pas d autre facteur de risque identifiable Les troubles h patiques ont g n ralement t r versibles l arr t du traitement voir rubrique 4 8 Surveillance de la fonction h patique Il convient de surveiller troitement l apparition d une toxicit h patique chez les patients recevant VFEND La prise en charge des patients doit inclure une valuation en laboratoire de la fonction h
327. portionnellement plus lev es pour les isolats r sistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole Il est donc fortement recommand d identifier l esp ce de Candida Si un test de sensibilit l antifongique est disponible les r sultats des CMI peuvent tre interpr t s en utilisant les valeurs critiques tablies par l EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing 151 Valeurs critiques EUCAST Esp ces de Candida CMI critiques mg L lt S Sensible gt R R sistant autres Candida app Donn es insuffisantes 1 Les souches avec des valeurs de CMI au dessus de la valeur critique de sensibilit S sont rares ou non encore report es L identification et les tests de sensibilit microbiologique sur de telles souches doivent tre r p t s et si le r sultat est confirm la souche doit tre envoy e un laboratoire de r f rence Dans les tudes cliniques la r ponse au voriconazole chez les patients pr sentant des infections C glabrata tait inf rieure de 21 par rapport aux infections C albicans C parapsilosis and C tropicalis Des donn es in vitro ont montr une l g re augmentation de la r sistance de C glabrata au voriconazole 7 Dans les tudes cliniques la r ponse au voriconazole dans les infections C krusei tait similaire C albicans C parapsilosis et C tropicalis Toutefois comme il n y avait que 9 cas disponibles pour l anal
328. prim s pellicul s 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprim contient 200 mg de voriconazole Excipient effet notoire chaque comprim contient 253 675 mg de lactose monohydrat Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim blanc blanc cass de forme allong e et portant l inscription Pfizer grav e sur une face et VOR200 sur l autre A DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Le voriconazole est un antifongique triazol large spectre et est indiqu chez les adultes et les enfants g s de 2 ans et plus dans les indications suivantes Traitement des aspergilloses invasives Traitement des candid mies chez les patients non neutrop niques Traitement des infections invasives graves Candida y compris C krusei r sistant au fluconazole Traitement des infections fongiques graves Scedosporium spp ou Fusarium spp VFEND doit tre principalement administr aux patients atteints d infections volutives pouvant menacer le pronostic vital Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d une allogreffe de cellules souches h matopo tiques GCSH haut risque 4 2 Posologie et mode d administration Posologie Les perturbations lectrolytiques telles qu une hypokali mie une hypomagn s mie et une hypocalc mie doivent tre surveill es et corrig es si n cessaire avant le d but
329. prises en m me temps que VFEND M thadone utilis e pour traiter la d pendance l h ro ne e Alfentanil et fentanyl et autres opiac s d action rapide tels que sufentanil utilis s comme antidouleurs lors d interventions chirurgicales e Oxycodone et autres opiac s d action longue tels que hydrocodone utilis s pour les douleurs mod r es intenses 189 e Anti Inflammatoires Non St roidiens par exemple ibuprof ne diclof nac utilis s pour le traitement des douleurs et de l inflammation e Fluconazole utilis contre les infections fongiques e Ev rolimus utilis pour traiter le cancer du rein un stade avanc et chez les patients transplant s Grossesse et allaitement VFEND ne doit pas tre utilis pendant la grossesse sauf en cas d avis contraire de votre m decin Les femmes en ge d avoir des enfants doivent utiliser un moyen de contraception efficace Si vous tombez enceinte au cours d un traitement par VFEND contactez imm diatement votre m decin Si vous tes enceinte ou si vous allaitez si vous pensez tre enceinte ou planifiez une grossesse demandez conseil votre m decin ou pharmacien avant de prendre ce m dicament Conduite de v hicules et utilisation de machines VFEND peut troubler la vue ou accro tre de mani re g nante votre sensibilit la lumi re Si c est le cas ne conduisez pas ou ne manipulez aucun outils ou machines Contactez votre m decin si vo
330. pulation r alis e chez 112 enfants immunod prim s g s de 2 lt 12 ans et 26 adolescents immunod prim s g s de 12 lt 17 ans 9 mg kg deux fois par jour dose maximale de 350 mg deux fois par jour 8 mg kg deux fois par jour Il est recommand d initier le traitement par voie intraveineuse La voie orale doit tre envisag e uniquement apr s une am lioration clinique significative Il doit tre not qu une dose intraveineuse de 8 mg kg conduira une exposition au voriconazole environ 2 fois plus lev e qu une dose orale de 9 mg kg 34 Ces recommandations posologiques pour la forme orale chez les enfants sont bas es sur des tudes dans lesquelles voriconazole a t administr sous forme de poudre pour suspension buvable La bio quivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprim s n a pas t tudi e dans une population p diatrique Compte tenu d un temps de transit gastro intestinal suppos limit chez les enfants l absorption des comprim s peut tre diff rente chez les enfants par rapport aux patients adultes Il est par cons quent recommand d utiliser la forme suspension buvable chez les enfants g s de 2 lt 12 ans Tous les autres adolescents de 12 14 ans et gt 50 kg de 15 17 ans sans condition de poids La dose de voriconazole est la m me que chez les adultes Adaptation de la posologie Enfants de 2 lt 12 ans et jeunes adolescents
331. ques de ces m dicaments recommand e Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient recevant d j de l om prazole des doses de 40 mg ou plus il est recommand de diviser par deux la dose d om prazole Contraceptifs oraux substrats du CYP3A4 inhibiteur du CYP2C19 Nor thisterone thinylestradiol 1 mg 0 035 mg une fois par jour Ethinylestradiol Cmax T 36 Ethinylestradiol ASCx 61 Nor thisterone Cmax T 15 Nor thisterone ASCr 53 Voriconazole Cmax T 14 Voriconazole ASCr 46 Une surveillance des effets ind sirables li s l administration des contraceptifs oraux en plus de ceux associ s au voriconazole est recommand e Opiac s d action rapide substrats du CYP3A4 Alfentanil dose unique de 20 ug kg administr avec de la naloxone Fentanyl dose unique de 5 ug kg D apr s la publication d une tude ind pendante Alfentanil ASCo T 6 fois D apr s la publication d une tude ind pendante Fentanyl ASCo T 1 34 fois Une r duction de la posologie d alfentanil de fentanyl et d autres opiac s d action rapide de structure similaire l alfentanil et m tabolis s par le CYP3A4 p ex sufentanil doit tre envisag e Une surveillance prolong e et fr quente de l apparition de d pression respiratoire et d autres effets ind sirables associ s aux opiac s est recommand e M di
332. qui permettent la coagulation du sang R action allergique ou r ponse immunitaire exag r e Faibletaux de sucre dans le sang faible taux de potassium dans le sang faible taux de sodium dans le sang H Anxi t d pression confusion agitation incapacit trouver le sommeil hallucinations e Crises d pilepsie tremblements ou mouvements musculaires incontr l s picotements ou sensations anormales sur la peau augmentation du tonus musculaire somnolence sensations vertigineuses e Saignement dans les yeux e Troubles du rythme cardiaque incluant des battements de c ur tr s rapides ou tr s lents syncope e Pression art rielle basse phl bite formation de caillots sanguins dans les veines e Difficult respirer douleur dans la poitrine gonflement du visage accumulation de liquide dans les poumons Constipation indigestion inflammation des l vres e Jaunisse inflammation du foie rougeur de la peau e ruptions cutan es pouvant conduire la formation importante de v sicules et un d collement de la peau caract ris par une zone plate et rouge sur la peau couverte de petites bosses confluentes e D mangeaisons Chute de cheveux e Mal de dos H Insuffisance r nale sang dans les urines modifications des tests de la fonction r nale 202 Effets ind sirables peu fr quents peuvent toucher jusqu 1 personne sur 100 Inflammation du tractus gastro intestinal provoquant une diarrh e
333. quilibre Compte tenu de la biodisponibilit orale lev e 96 voir rubrique 5 2 le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra Des informations d taill es sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant Voie intraveineuse Suspension buvable Patients de 40 kg et Patients de moins plus de 40 kg Dose de charge 6 mg kg toutes 400 mg 10 ml toutes 200 mg 5 ml toutes pendant les premi res 24 heures les 12 heures les 12 heures les 12 heures Dose d entretien apr s les 4 mg kg deux fois par jour 200 mg 5 ml deux fois par jour 100 mg 2 5 ml deux fois par jour premi res 24 heures Cela s applique galement aux patients g s de 15 ans et plus Dur e du traitement La dur e du traitement doit tre la plus courte possible en fonction de la r ponse clinique et mycologique observ e chez le patient Une exposition au long cours au voriconazole sur une dur e sup rieure 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque voir rubriques 4 4 et 5 1 Adaptation de la dose Adultes Si la r ponse du patient au traitement n est pas suffisante la dose d entretien peut tre augment e 300 mg deux fois par jour pour l administration orale Chez les patients de moins de 40 kg la dose orale peut tre augment e 150 mg deux fois par jour Si le pati
334. r un dermatologue qui apr s vous avoir vu en consultation peut d cider qu il est important de vous revoir r guli rement Il existe un faible risque de d velopper un cancer de la peau lors de l utilisation de VFEND sur une longue dur e Votre m decin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang Enfants et adolescents VFEND ne doit pas tre donn aux enfants g s de moins de 2 ans 210 Autres m dicaments et VFEND Informez votre m decin ou votre pharmacien si vous prenez avez r cemment pris ou pourriez prendre tout autre m dicament y compris ceux obtenus sans ordonnance Certains m dicaments pris en m me temps que VFEND peuvent modifier l action de VFEND ou VFEND peut affecter la mani re dont ils agissent Avertissez votre m decin si vous prenez le m dicament suivant car il faut viter dans la mesure du possible de prendre VFEND avec e Ritonavir utilis pour le traitement du VIH aux doses de 100 mg deux fois par jour Avertissez votre m decin si vous prenez l un des m dicaments suivants car un traitement simultan avec VFEND doit tre vit dans la mesure du possible Un ajustement de la posologie de voriconazole pourra tre n cessaire e Rifabutine utilis pour le traitement de la tuberculose Si vous tes d j trait par la rifabutine votre formulation sanguine et les effets ind sirables pouvant tre li s la prise de rifabutine
335. r administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Efavirenz Cmax T38 Efavirenz ASCr 44 Voriconazole Cmax de 61 Voriconazole ASCt 4 77 Comparativement 600 mg d favirenz une fois par jour Efavirenz Cmax gt Efavirenz ASCt 17 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 23 Voriconazole ASCt 4 7 L utilisation de doses standards de voriconazole avec des doses d favirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre indiqu e voir rubrique 4 3 Le voriconazole peut tre administr avec l favirenz si la dose d entretien du voriconazole est augment e 400 mg deux fois par jour et la dose d favirenz est diminu e 300 mg une fois par jour Lorsque le traitement par voriconazole est arr t la dose initiale d favirenz doit tre r tablie voir rubriques 4 2 et 4 4 138 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Alcalo des de l ergot de seigle par exemple ergotamine et dihydroergotamine substrats du CYP3A4 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des alcalo des de l ergot de seigle et d entra ner de l ergotisme Contre indiqu voir rubrique 4 3 Rifabutine linducteur p
336. r quent gt 1 1000 et lt 1 100 rare gt 1 10 000 et lt 1 1000 et tr s rare lt 1 10 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s par ordre d croissant de gravit Effets ind sirables rapport s chez des sujets trait s par le voriconazole Classe organe Effets ind sirables Infections et Infestations Fr quent Gastro ent rite sinusite gingivite Peu fr quent Colite pseudomembraneuse lymphangite p ritonite Tumeurs b nignes malignes et non pr cis incl kystes et polypes Fr quence ind termin e Carcinome pidermo de cutan Affections h matologiques et du syst me lymphatique Fr quent Agranulocytose pancytop nie thrombocytop nie an mie Peu fr quent Coagulation intravasculaire diss min e d faillance de la mo lle osseuse leucop nie lymphad nopathie osinophilie Affections du syst me immunitaire Fr quent Hypersensibilit Peu fr quent R action anaphylacto de 49 Affections endocriniennes Peu fr quent Insuffisance cortico surr nalienne hypothyro die Rare Hyperthyro die Affections du m tabolisme et de la nutrition Tr s fr quent d me p riph rique Fr quent Hypoglyc mie hypokali mie hyponatr mie Affectio
337. r dans le flacon d origine Conserver le flacon soigneusement ferm Toute suspension restante doit tre limin e 14 jours apr s reconstitution Ne jetez aucun m dicament au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien d liminer les m dicaments que vous n utilisez plus Ces mesures contribueront prot ger l environnement 6 Contenu de l emballage et autres informations Ce que contient VFEND La substance active est le voriconazole Chaque flacon contient 45 g de poudre donnant 70 ml de suspension apr s reconstitution avec de l eau suivant le mode d emploi Un ml de la suspension reconstitu e contient 40 mg de voriconazole Voir rubrique 3 Comment prendre VFEND Les autres composants sont saccharose silice collo dale dioxyde de titane gomme xanthane citrate de sodium benzoate de sodium acide citrique ar me naturel d orange Qu est ce que VFEND et contenu de l emballage ext rieur VFEND se pr sente sous forme d une poudre blanche blanch tre pour suspension buvable donnant une suspension blanche blanc cass aromatis e l orange apr s reconstitution avec de l eau Titulaire de l Autorisation de mise sur le march Pfizer Limited Ramsgate Rd Sandwich Kent CT13 ONT Royaume Uni Fabricant Fareva Amboise Zone Industrielle 29 route des Industries 37530 Poc sur Cisse France Pour toute information compl mentaire concernant ce
338. r de la glycoprot ine P 300 mg trois fois par jour administr avec une dose D apr s la publication d une tude ind pendante Voriconazole ASC5 59 Contre indiqu voir rubrique 4 3 unique de 400 mg de voriconazole Ev rolimus Bien que n ayant pas fait l objet L administration concomitante substrat du CYP3A4 substrat d tudes le voriconazole est de voriconazole et de la glycoprot ine P susceptible d augmenter d v rolimus n est pas significativement les concentrations plasmatiques d v rolimus recommand e car le voriconazole augmente significativement les concentrations d v rolimus voir rubrique 4 4 Fluconazole 200 mg une fois par jour inhibiteur du CYP2C9 CYP2C19 et du CYP3A4 Voriconazole Cmax T 57 Voriconazole ASCt 79 Fluconazole Cmax non d termin e Fluconazole ASCT non d termin e La r duction de la dose et ou de la fr quence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d liminer cet effet n ont pas t tablies Une surveillance des effets ind sirables associ s au voriconazole est recommand e si le voriconazole est administr la suite du fluconazole Ph nyto ne substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax 49 Voriconazole ASCx 69 Ph nyto ne Cmax
339. r du CYP450 inducteur de la glycoprot ine P 300 mg trois fois par jour administr avec une dose D apr s la publication d une tude ind pendante Voriconazole ASC5 59 Contre indiqu voir rubrique 4 3 unique de 400 mg de voriconazole Ev rolimus Bien que n ayant pas fait l objet L administration concomitante substrat du CYP3A4 substrat d tudes le voriconazole est de voriconazole et de la glycoprot ine P susceptible d augmenter d v rolimus n est pas significativement les concentrations plasmatiques d v rolimus recommand e car le voriconazole augmente significativement les concentrations d v rolimus voir rubrique 4 4 Fluconazole 200 mg une fois par jour inhibiteur du CYP2C9 CYP2C19 et du CYP3A4 Voriconazole Cmax T 57 Voriconazole ASCt 79 Fluconazole Cmax non d termin e Fluconazole ASCT non d termin e La r duction de la dose et ou de la fr quence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d liminer cet effet n ont pas t tablies Une surveillance des effets ind sirables associ s au voriconazole est recommand e si le voriconazole est administr la suite du fluconazole Ph nyto ne substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax 49 Voriconazole ASCx 69
340. rale d entretien de 9 mg kg maximum de 350 mg deux fois par jour tait comparable celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour Une dose intraveineuse de 8 mg kg conduira une exposition au voriconazole environ 2 fois plus lev e qu une dose orale de 9 mg kg Une dose d entretien intraveineuse plus lev e chez les enfants que chez les adultes refl te une capacit d limination plus lev e chez les enfants due un rapport plus lev entre la masse h patique et la masse corporelle La biodisponibilit orale peut toutefois tre limit e chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui pr sentent un tr s faible poids pour leur ge Dans ce cas l administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommand e Les expositions au voriconazole chez la majorit des adolescents taient comparables celles obtenues chez les adultes recevant les m mes posologies Cependant une exposition plus faible a t observ e chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel par comparaison aux adultes Il est probable que ces sujets puissent m taboliser le voriconazole de la m me fa on qu un enfant Selon une analyse pharmacocin tique de population les adolescents g s de 12 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilis es chez les enfants voir rubrique 4 2 Insuffisance r nale Chez les patients pr sentant un dysfonctionnement
341. rale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubrique 4 2 Une surveillance troite de la num ration globulaire compl te et des effets ind sirables li s la rifabutine p ex uv ite est recommand e en cas d administration concomitante de rifabutine et de voriconazole Rifampicine 600 mg une fois par jour puissant inducteur du CYP450 Voriconazole Cmax 93 Voriconazole ASCt 96 Contre indiqu voir rubrique 4 3 Ritonavir inhibiteur de la prot ase puissant inducteur du CYP450 substrat et inhibiteur du CYP3A4 Dose lev e 400 mg deux fois par jour Dose faible 100 mg deux fois par jour Ritonavir Cmax and ASCT 3 Voriconazole Cmax de 66 Voriconazole ASCt 4 82 Ritonavir Cmax 425 Ritonavir ASCx 413 Voriconazole Cmax de 24 Voriconazole ASCT 4 39 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir dose lev e 400 mg et plus deux fois par jour est contre indiqu e voir rubrique 4 3 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir faible dose 100 mg deux fois par jour doit tre vit e sauf si une valuation du rapport b n fice risque pour le patient justifie l utilisation du voriconazole M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Millepertuis inducteu
342. rat de l isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450 Une surveillance troite des concentrations de ph nyto ne est recommand e en cas d administration concomitante avec la ph nyto ne et le voriconazole L administration concomitante de voriconazole et de ph nyto ne doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru voir rubrique 4 5 Efavirenz inducteur du CYP450 inhibiteur et substrat du CYP3A4 Lors de l administration concomitante de voriconazole et d favirenz la dose de voriconazole doit tre augment e 400 mg toutes les 12 heures et la dose d favirenz doit tre diminu e 300 mg toutes les 24 heures voir rubriques 4 2 4 3 et 4 5 Rifabutine inducteur puissant du CYP450 Une surveillance troite de la num ration globulaire compl te et des effets ind sirables li s la rifabutine par exemple uv ite est recommand e en cas d administration concomitante de rifabutine et de voriconazole L administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru voir rubrique 4 5 Ritonavir inducteur puissant du CY P450 inhibiteur et substrat du CYP3A4 L administration concomitante de voriconazole et de ritonavir faible dose 100 mg deux fois par jour doit tre vit e sauf si une valuation du rapport b n fice risque pour le patient justifie l utilisation du voriconazo
343. rations plasmatiques du voriconazole Contre indiqu voir rubrique 4 3 Efavirenz inhibiteur non nucl osidique de la transcriptase inverse inducteur du CYP450 inhibiteur et substrat du CYP344 Efavirenz 400 mg une fois par jour administr avec 200 mg de voriconazole deux fois par jour Efavirenz 300 mg par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Efavirenz Cmax T 38 Efavirenz ASCr 44 Voriconazole Cmax 61 Voriconazole ASCt 4 77 Comparativement 600 mg d favirenz une fois par jour Efavirenz Cmax z3 Efavirenz ASCt 17 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax 23 Voriconazole ASCr 4 7 L utilisation de doses standards de voriconazole avec des doses d favirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre indiqu e voir rubrique 4 3 Le voriconazole peut tre administr avec l favirenz si la dose d entretien du voriconazole est augment e 400 mg deux fois par jour et la dose d favirenz est diminu e 300 mg une fois par jour Lorsque le traitement par voriconazole est arr t la dose initiale d favirenz doit tre r tablie voir rubriques 4 2 et 4 4 Alcalo des de l ergot de seigle par exemple ergotamine et dihydroergotamine substrats du CYP3A4 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentratio
344. raveineuses r p t es de 3 4 6 7 et 8 mg kg deux fois par jour et les doses orales r p t es utilisant la poudre pour suspension buvable de 4 mg kg 6 mg kg et 200 mg deux fois par jour 29 taient tudi es dans 3 tudes phamacocin tiques p diatriques Les doses de charge intraveineuses de 6 mg kg IV deux fois par jour le jour 1 suivies d une dose intraveineuse de 4 mg kg deux fois par jour et 300 mg en comprim s pellicul s deux fois par jour par voie orale taient tudi es dans une tude pharmacocin tique chez des adolescents La variabilit inter individuelle observ e chez les enfants tait plus importante en comparaison aux adultes Une comparaison des donn es pharmacocin tiques des populations p diatrique et adulte a montr que l exposition totale pr vue ASC chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg kg tait comparable celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg kg Les expositions totales pr vues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d entretien de 4 et 8 mg kg deux fois par jour taient respectivement comparables celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg kg par voie intraveineuse deux fois par jour L exposition totale pr vue chez les enfants recevant une dose orale d entretien de 9 mg kg maximum de 350 mg deux fois par jour tait comparable celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200
345. re clairance de la cr atinine lt 20 ml min la pharmacocin tique du voriconazole n a pas t significativement modifi e par l insuffisance r nale La liaison aux prot ines plasmatiques du voriconazole tait semblable chez les sujets pr sentant des degr s divers une insuffisance r nale voir rubriques 4 2 et 4 4 Insuffisance h patique Apr s administration d une dose orale unique de 200 mg de voriconazole des patients atteints d une cirrhose h patique l g re mod r e Child Pugh A et B PASC tait de 233 sup rieure celle observ e chez des sujets dont la fonction h patique tait normale La liaison prot ique du voriconazole n tait pas modifi e par l insuffisance h patique Dans une tude administrations orales r p t es l ASC est similaire chez des sujets pr sentant une cirrhose h patique mod r e Child Pugh B recevant 100 mg deux fois par jour en dose d entretien et chez des sujets ayant une fonction h patique normale et recevant 200 mg deux fois par jour Aucune donn e pharmacocin tique n est disponible pour les patients pr sentant une cirrhose h patique s v re Child Pugh C voir rubriques 4 2 et 4 4 5 3 Donn es de s curit pr clinique Des tudes de toxicit doses r p t es de voriconazole ont montr que le foie est l organe cible Une h patotoxicit a t observ e lors d expositions plasmatiques similaires celles obtenues des
346. re doit tre demand et le patient doit tre adress un dermatologue L arr t de VFEND et le recours d autres agents antifongiques doivent tre envisag s Un bilan dermatologique doit tre pratiqu de fa on syst matique et r guli re si le traitement par 135 VFEND est poursuivi malgr l apparition de l sions associ es une phototoxicit afin de permettre le d pistage et la prise en charge pr coces de l sions pr canc reuses VFEND doit tre arr t en pr sence de l sions cutan es pr canc reuses ou d un carcinome pidermo de de la peau Des cas de p riostite non infectieuse avec l vation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont t rapport s chez des patients transplant s Si un patient d veloppe une douleur du squelette et pr sente des clich s radiologiques compatibles avec une p riostite l arr t de VFEND doit tre envisag apr s avis pluridisciplinaire Population p diatrique La s curit et l efficacit chez les enfants de moins de deux ans n a pas t tablie voir rubriques 4 8 et 5 1 Le voriconazole est indiqu chez les enfants partir de deux ans La fonction h patique doit tre surveill e chez les enfants et les adultes La biodisponibilit orale peut tre limit e chez les enfants g s de 2 lt 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui pr sentent un tr s faible poids corporel pour leur ge Dans ce cas l administration du voric
347. re pharmacocin tique est bas e sur la valeur de l intervalle de confiance 90 du ratio de la moyenne g om trique situ e l int rieur gt en 40 dessous ou au dessus f de la fourchette 80 125 L ast risque indique une interaction r ciproque ASC ASC et ASC repr sentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage du temps 0 un temps avec une mesure d tectable et du temps 0 l infini Les interactions dans le tableau sont pr sent es dans l ordre suivant contre indications interactions n cessitant une adaptation posologique interactions n cessitant une surveillance clinique et ou biologique troite et enfin interactions pharmacocin tiques non significatives mais pouvant pr senter un int r t clinique dans ce domaine th rapeutique M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Astemizole cisapride pimozide quinidine et terfenadine substrats CYP344 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes l augmentation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner un allongement de l intervalle QTc et de rares pisodes de torsades de pointes Contre indiqu voir rubrique 4 3 Carbamaz pine et barbituriques d action longue p ex ph nobarbital m phobarbital puissants inducteurs du c
348. renz peut tre administr simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d favirenz est diminu e de 50 soit 300 mg une fois par jour Lorsque le traitement par voriconazole est arr t la dose initiale d favirenz doit tre r tablie voir rubriques 4 4 et 4 5 Patientss g s Aucune adaptation de la posologie n est n cessaire chez les patients g s voir rubrique 5 2 Patients insuffisants r naux La pharmacocin tique du voriconazole administr par voie orale n est pas modifi e en cas d insuffisance r nale Par cons quent aucune adaptation posologique n est n cessaire pour l administration orale chez les patients pr sentant une insuffisance r nale l g re s v re voir rubrique 5 2 Le voriconazole est h modialys une clairance de 121 ml min Une h modialyse de 4 heures n limine pas une quantit suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique Patients insuffisants h patiques Il est recommand d utiliser les doses de charge standards mais de diviser par deux la dose d entretien chez les patients atteints d une cirrhose h patique l g re mod r e Child Pugh A et B recevant du voriconazole voir rubrique 5 2 Le voriconazole n a pas t tudi chez les patients atteints d une cirrhose h patique chronique s v re Child Pugh C On ne dispose que de donn
349. res antifongiques azol s L administration de voriconazole n a pas entra n d alt ration de la fertilit de rats m les ou femelles des expositions similaires celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques Les donn es pr cliniques concernant le v hicule intraveineux la SBECD indiquent que les principaux effets observ s au cours des tudes de toxicit doses r p t es ont t une vacuolisation de l pith lium des voies urinaires et une activation des macrophages dans le foie et les poumons En raison du r sultat positif du test GPMT guinea pig maximisation test le prescripteur doit tenir compte du risque d hypersensibilit li la formulation intraveineuse Les tudes standard de g notoxicit et de reproduction de la SBECD n ont r v l aucun risque sp cifique chez l homme Aucune tude de carcinog nicit n a t r alis e sur la SBECD Une impuret pr sente dans la SBECD s est r v l e tre un alkylant mutag ne avec des signes de carcinog nicit chez le rongeur Cette impuret doit tre consid r e comme une substance potentiellement carcinog ne chez l homme A la lumi re de ces donn es la dur e d un traitement IV ne doit pas exc der six mois 6 DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Poudre pour solution pour perfusion Sulfobutyle ther b ta cyclodextrine de sodium SBECD 125 Solvant pour solution pour perfusion Chlorure de sodium
350. rganes souffrant d h mopathies malignes de cancer ou du SIDA 55 Candid mies chez les patients non neutrop niques L efficacit du voriconazole compar au sch ma amphot ricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candid mies a t d montr e au cours d une tude comparative en ouvert Trois cent soixante dix patients non neutrop niques g s de plus de 12 ans pr sentant une candid mie document e ont t inclus dans l tude parmi lesquels 248 trait s par voriconazole Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphot ricine B suivie de fluconazole pr sentaient galement une infection fongique profonde document e Les patients insuffisants r naux ont t exclus de l tude La dur e m diane de traitement a t de 15 jours dans les deux bras de traitement Dans l analyse principale la r ponse favorable valu e en aveugle par un comit ind pendant Data Review Committee tait d finie comme tant la r solution ou l am lioration de tous les signes et sympt mes cliniques de l infection avec radication de Candida du sang et des sites profonds infect s 12 semaines apr s la fin du traitement Les patients pour lesquels aucune valuation n a t faite 12 semaines apr s la fin du traitement ont t consid r s comme des checs Dans cette analyse une r ponse favorable a t observ e chez 41 des patients inclus dans les deux bras de traitemen
351. riconazole n a pas t significativement modifi e par l insuffisance r nale La liaison aux prot ines plasmatiques du voriconazole tait semblable chez les sujets pr sentant des degr s divers une insuffisance r nale voir rubriques 4 2 et 4 4 Insuffisance h patique Apr s administration d une dose orale unique de 200 mg de voriconazole des patients atteints d une cirrhose h patique l g re mod r e Child Pugh A et B PASC tait de 233 sup rieure celle observ e chez des sujets dont la fonction h patique tait normale La liaison prot ique du voriconazole n tait pas modifi e par l insuffisance h patique Dans une tude administrations orales r p t es l ASC est similaire chez des sujets pr sentant une cirrhose h patique mod r e Child Pugh B recevant 100 mg deux fois par jour en dose d entretien et chez des sujets ayant une fonction h patique normale et recevant 200 mg deux fois par jour Aucune donn e pharmacocin tique n est disponible pour les patients pr sentant une cirrhose h patique s v re Child Pugh C voir rubriques 4 2 et 4 4 5 3 Donn es de s curit pr clinique Des tudes de toxicit doses r p t es de voriconazole ont montr que le foie est l organe cible Une h patotoxicit a t observ e lors d expositions plasmatiques similaires celles obtenues des doses th rapeutiques chez l homme comme avec d autres antifongiques Che
352. riques Fr quent D pression hallucinations anxi t insomnie agitation tat confusionnel Affections du syst me nerveux Tr s fr quent C phal es Fr quent Convulsion tremblements paresth sie hypertonie somnolence syncope tourdissements Peu fr quent d me c r bral enc phalopathie syndrome extrapyramidal neuropathie p riph rique ataxie hypoesth sie dysgueusie nystagmus Rare Enc phalopathie h patique syndrome de Guillain Barr Affections oculaires Tr s fr quent Atteintes visuelles incluant vision trouble voir rubrique 4 4 chromatopsie et photophobie Fr quent H morragie r tinienne Peu fr quent Crise oculogyre d me papillaire voir rubrique 4 4 neuropathie optique incluant n vrite optique voir rubrique 4 4 scl rite bl pharite diplopie Rare Atrophie optique opacit corn enne Affections de l oreille et du labyrinthe Peu fr quent Hypoacousie vertiges acouph nes Affections cardiaques Fr quent Arythmie supraventriculaire tachycardie bradycardie Peu fr quent Fibrillation ventriculaire extrasystoles ventriculaires tachycardie supraventriculaire tachycardie ventriculaire Rare Torsades de pointes bloc auriculo ventriculaire complet bloc de branche rythme nodal Affections vasculaires Fr quent Hypotension phl bite P
353. rissons Peu fr quent R action au site d injection Investigations Fr quent Augmentation de la cr atinine s rique Peu fr quent Allongement de l intervalle QTc augmentation de l ur e s rique augmentation du taux de cholest rol Effets ind sirables rapport s lors de l utilisation apr s commercialisation 148 Description de certains effets ind sirables Dysgueusie Dans les donn es provenant des trois tudes de bio quivalence utilisant la forme poudre pour suspension buvable 12 14 patients ont pr sent une dysgueusie li e au traitement Troubles visuels Dans les essais cliniques les atteintes visuelles survenues avec le voriconazole ont t tr s fr quentes Dans les tudes th rapeutiques les troubles visuels li s au voriconazole ont t tr s fr quents Dans ces tudes aussi bien pour un traitement court terme que long terme environ 21 des sujets ont pr sent une perception visuelle soit alt r e soit renforc e une vision trouble des changements de la perception des couleurs ou une photophobie Ces troubles visuels taient transitoires et totalement r versibles la majorit d entre eux ayant disparu spontan ment en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n a t observ Il a sembl que ces effets s att nuaient en cas d administration r p t e de voriconazole Les troubles visuels taient g n ralement d intensit
354. roduit sanguin ou une solution concentr e d lectrolytes en perfusion de courte dur e m me si les deux perfusions sont administr es via deux lignes s par es Perfusion de nutrition parent rale totale NPT Une perfusion de nutrition parent rale totale NPT ne doit pas tre interrompue quand elle est prescrite avec VFEND mais elle doit tre perfus e via une ligne s par e Si une perfusion est administr e via un catheter multiple lumi res la perfusion de nutrition parent rale doit tre administr e via une lumi re diff rente de celle utilis e pour VFEND VFEND ne doit pas tre dilu avec une perfusion de bicarbonate de sodium 4 2 La compatibilit avec des concentrations diff rentes est inconnue 92 Ce m dicament ne doit pas tre m lang avec d autres produits que ceux sp cifi s dans la rubrique 6 6 6 3 Dur e de conservation 3 ans D un point de vue microbiologique le produit doit tre utilis imm diatement apr s reconstitution S il n est pas utilis imm diatement les dur es et les conditions de conservation appliqu es rel vent de la responsabilit de l utilisateur et ne doivent normalement pas d passer 24 heures entre 2 C et 8 C au r frig rateur moins que la dilution n ait eu lieu dans des conditions d aseptie contr l es et valid es La stabilit chimique et physique en vigueur a t d montr e pour une dur e de 24 heures entre 2 C et 8 C 6 4 Pr
355. rogramme d usage compassionnel les effets ind sirables suivants pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait tre exclue ont t rapport s r action de photosensibilit 1 arythmie 1 pancr atite 1 augmentation de la bilirubine sanguine 1 l vation des enzymes h patiques 1 rash 1 et d me papillaire 1 Depuis la commercialisation des cas de pancr atite ont t rapport s chez des enfants D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 4 9 Surdosage Au cours des tudes cliniques 3 cas de surdosage accidentel se sont produits tous chez des enfants qui ont re u des doses allant jusqu 5 fois la dose recommand e de voriconazole par voie intraveineuse Un seul cas de photophobie d une dur e de 10 minutes a t signal Il n existe pas d antidote connu pour le voriconazole Le voriconazole est h modialys une clairance de 121 ml min Le v hicule intraveineux la SBECD est h modialys une clairance de 55 ml min En cas de surdosage l h modialyse peut aider liminer le voriconazole et la SBECD de l organisme 83 5 PROPRI T S PHARMACO
356. rtant d avertir votre m decin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris tout autre m dicament m me obtenu sans ordonnance ou des m dicaments base de plantes Les m dicaments suivants ne doivent en aucun cas tre pris pendant votre traitement par VFEND Terf nadine utilis pour traiter l allergie Ast mizole utilis pour traiter l allergie Cisapride utilis pour les probl mes d estomac Pimozide utilis pour traiter certaines maladies mentales Quinidine utilis pour les battements de c ur irr guliers Rifampicine utilis pour le traitement de la tuberculose Efavirenz utilis pour le traitement du VIH aux doses de 400 mg et plus une fois par jour Carbamaz pine utilis pour le traitement des crises d pilepsie Ph nobarbital utilis pour traiter les insomnies s v res et les crises d pilepsie Alcalo des de l ergot de seigle par exemple ergotamine et dihydroergotamine utilis s pour le traitement de la migraine Sirolimus utilis chez les patients qui ont re u une greffe e Ritonavir utilis pour le traitement du VIH aux doses de 400 mg et plus deux fois par jour e Millepertuis Hypericum perforatum contenu dans des pr parations base de plantes Avertissements et pr cautions Adressez vous votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re avant de prendre VFEND e si vous avez d j eu une r action allergique d autres m dicaments azol s e si
357. s 400 mg une fois par jour est contre indiqu e car l favirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains ces doses Le 67 voriconazole est galement responsable d une augmentation significative des concentrations plasmatiques d favirenz voir rubrique 4 5 pour des doses plus faibles voir rubrique 4 4 Administration concomitante avec des doses lev es de ritonavir 400 mg et plus deux fois par jour car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains cette dose voir rubrique 4 5 pour des doses plus faibles voir rubrique 4 4 Administration concomitante avec des alcalo des de l ergot de seigle ergotamine dihydroergotamine substrats du CYP3A4 car une l vation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner de l ergotisme voir rubrique 4 5 Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole est susceptible d augmenter de mani re significative les concentrations plasmatiques de sirolimus voir rubrique 4 5 Administration concomitante avec le millepertuis Hypericum perforatum voir rubrique 4 5 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Hypersensibilit Il convient d tre prudent en cas d administration de VFEND chez des patients ayant pr sent des r actions d hypersensibilit d autres azol s voir aussi rubrique 4 8
358. s es par le CYP3A4 et qui pourraient entra ner une rhabdomyolyse Une r duction de la posologie des statines doit tre envisag e Sulfonylur es p ex tolbutamide glipizide glyburide substrats du CYP2C9 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylur es et donc de provoquer une hypoglyc mie Une surveillance troite de la glyc mie est recommand e Une r duction de la posologie des sulfonylur es doit tre envisag e Alcalo des de la pervenche p ex vincristine et vinblastine substrats du CYP3A4 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des alcalo des de la pervenche et provoquer une neurotoxicit Une r duction de la posologie des alcalo des de la pervenche doit tre envisag e Autres inhibiteurs de la prot ase du VIH p ex saquinavir amprenavir et nelfinavir substrats et inhibiteurs du CYP344 N a pas t cliniquement tudi Des tudes in vitro ont montr que le voriconazole pouvait inhiber le m tabolisme des inhibiteurs de la prot ase du VIH et que le m tabolisme du voriconazole pouvait tre inhib par les inhibiteurs de la prot ase du VIH Une surveillance troite des signes de toxicit m dicamenteuse et ou de perte d efficacit et un ajustement de la dose peuvent
359. s essais cliniques Toutefois ces patients souffraient d affections sous jacentes graves et recevaient de nombreux m dicaments simultan ment La plupart de ces ruptions taient d intensit l g re mod r e Dans de rares cas des r actions cutan es graves ont t observ es sous VFEND y compris syndrome de Stevens Johnson rythrodermie bulleuse avec pidermolyse et ryth me polymorphe Le patient qui d veloppe une ruption cutan e doit tre troitement surveill le traitement par VFEND doit tre interrompu si les l sions progressent Des r actions de photosensibilit ont t signal es en particulier lors des traitements prolong s voir rubrique 4 4 Des cas de carcinomes pidermo des cutan s ont t rapport s chez les patients trait s par VFEND au long cours le m canisme n a pas t tabli voir rubrique 4 4 115 Tests de la fonction h patique Au cours du programme clinique de voriconazole l incidence globale des anomalies cliniquement significatives portant sur les transaminases tait de 13 5 258 1918 des sujets trait s par voriconazole Les anomalies des tests de la fonction h patique peuvent tre dues des concentrations plasmatiques et ou des doses plus lev es La majorit de ces tests anormaux a t r solue au cours du traitement soit sans adaptation posologique soit apr s adaptation posologique ou apr s arr t du traitement Dans des cas peu fr quents
360. s 24 heures suivie par une dose d entretien de 4 mg kg toutes les 12 heures pendant un minimum de 7 jours Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures La dur e m diane du traitement par voriconazole IV tait 85 de 10 jours cart 2 85 jours Apr s le traitement par voriconazole IV la dur e m diane de traitement par voriconazole par voie orale tait de 76 jours cart 2 232 jours Une r ponse globale satisfaisante r solution partielle ou compl te de toute la symptomatologie associ e et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques pr sentes l inclusion a t observ e chez 53 des patients recevant le voriconazole versus 31 des patients recevant le comparateur Le taux de survie 84 jours sous voriconazole tait plus lev de mani re statistiquement significative par rapport au comparateur et un b n fice cliniquement et statistiquement significatif a t observ en faveur du voriconazole la fois pour le temps de survie et le d lai avant l arr t du traitement d la toxicit Cette tude a confirm les observations d une tude prospective ant rieure o une issue positive chez des sujets pr sentant des facteurs de risque de pronostic d favorable y compris r action du greffon contre l h te et en particulier infections c r brales g n ralement associ es une mortalit d environ 100 Les tudes inclua
361. s de fr quence sont exprim es comme suit Tr s fr quent gt 1 10 Fr quent gt 1 100 et lt 1 10 Peu fr quent gt 1 1000 et lt 1 100 rare gt 1 10 000 et lt 1 1000 et tr s rare lt 1 10 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base des donn es disponibles Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s par ordre d croissant de gravit Effets ind sirables rapport s chez des sujets trait s par le voriconazole Classe organe Effets ind sirables Infections et Infestations Fr quent Gastro ent rite sinusite gingivite Peu fr quent Colite pseudomembraneuse lymphangite p ritonite Tumeurs b nignes malignes et non pr cis es incl kystes et polypes Fr quence ind termin e Carcinome pidermo de cutan 112 Affections h matologiques et du syst me lymphatique Fr quent Agranulocytose pancytop nie thrombocytop nie an mie Peu fr quent Coagulation intravasculaire diss min e d faillance de la mo lle osseuse leucop nie lymphad nopathie osinophilie Affections du syst me immunitaire Fr quent Hypersensibilit Peu fr quent R action anaphylacto de Affections endocriniennes Peu fr quent Insuffisance cortico surr nalienne hypothyro die Rare Hyperthyro die Affections du m tabolisme et de la nutritio
362. s doses orales r p t es utilisant la poudre pour suspension buvable de 4 mg kg 6 mg kg et 200 mg deux fois par jour taient tudi es dans 3 tudes phamacocin tiques p diatriques Les doses de charge intraveineuses de 6 mg kg IV deux fois par jour le jour 1 suivies d une dose intraveineuse de 4 mg kg deux fois par jour et 300 mg en comprim s pellicul s deux fois par jour par voie orale taient tudi es dans une tude pharmacocin tique chez des adolescents La variabilit inter individuelle observ e chez les enfants tait plus importante en comparaison aux adultes Une comparaison des donn es pharmacocin tiques des populations p diatrique et adulte a montr que l exposition totale pr vue ASC chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge 157 de 9 mg kg tait comparable celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg kg Les expositions totales pr vues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d entretien de 4 et 8 mg kg deux fois par jour taient respectivement comparables celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg kg par voie intraveineuse deux fois par jour L exposition totale pr vue chez les enfants recevant une dose orale d entretien de 9 mg kg maximum de 350 mg deux fois par jour tait comparable celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour Une dose intraveineuse de 8 mg kg conduira une
363. s essais cliniques et 279 dans des essais sur la prophylaxie Il s agit d une population h t rog ne avec des patients pr sentant des h mopathies malignes des patients infect s par le VIH et pr sentant des candidoses sophagiennes et des infections fongiques r fractaires des patients non neutrop niques avec candid mie ou aspergillose et des volontaires sains Chez sept cent cinq 705 patients la dur e de traitement a d pass 12 semaines dont 164 ont re u du voriconazole pendant plus de 6 mois Les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s ont t des troubles de la vision une pyrexie un rash des vomissements des naus es des diarrh es des maux de t te un d me p riph rique des anomalies des tests de la fonction h patique une d tresse respiratoire et des douleurs abdominales Ces effets ind sirables taient g n ralement d intensit l g re mod r e Aucune diff rence cliniquement significative n a t observ e lors de l analyse des donn es de s curit d emploi en fonction de l ge la race ou le sexe Tableau des effets ind sirables Comme la plupart des tudes a t r alis e en ouvert le tableau ci dessous reprend tous les effets ind sirables ayant un lien de causalit possible par classe d organes et par fr quence Les cat gories de fr quence sont exprim es comme suit Tr s fr quent gt 1 10 Fr quent gt 1 100 et lt 1 10 Peu fr que
364. s et les hommes Dans le programme clinique aucune adaptation posologique n a t effectu e en fonction du sexe La tol rance et les concentrations plasmatiques observ es chez les hommes et les femmes taient semblables Par cons quent aucune adaptation posologique n est n cessaire en fonction du sexe Sujets g s Dans une tude administrations r p t es par voie orale chez des sujets sains la Cmax et l ASC des hommes g s gt 65 ans taient respectivement de 61 et 86 sup rieures aux valeurs observ es chez des hommes jeunes 18 45 ans Aucune diff rence significative de Cmax et d ASC n a t enregistr e chez les sujets f minins sains que ces femmes soient g es gt 65 ans ou jeunes 18 45 ans Dans les essais cliniques aucune adaptation posologique n a t effectu e en fonction de l ge L existence d un rapport entre les concentrations plasmatiques et l ge a t montr e La tol rance tait semblable chez les patients g s et jeunes Par cons quent aucune adaptation de la posologie n est n cessaire chez les patients g s voir rubrique 4 2 Population p diatrique Les doses recommand es chez les enfants et les adolescents sont bas es sur les r sultats d une analyse pharmacocin tique de population r alis e chez 112 enfants immunod prim s g s de 2 moins de 12 ans et 26 adolescents immunod prim s g s de 12 moins de 17 ans Les doses int
365. s fois par jour inhibiteur et substrat du CYP34A4 Indinavir Cmax z3 Indinavir ABT Voriconazole Cmax Voriconazole AHC Aucune adaptation posologique M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Antibiotiques du groupe des macrolides Erythromycine 1 g deux fois par jour inhibiteur du CYP3A4 Azithromycine 500 mg une fois par jour Voriconazole Cmax et ASCT Voriconazole Cmax et ASCT L effet du voriconazole sur l rythromycine ou l azithromycine n est pas connu Aucune adaptation posologique Acide mycoph nolique dose unique de 1 g substrat de l UDP glucuronyl transf rase Acide mycoph nolique Cmax Acide mycoph nolique ASC Aucune adaptation posologique Prednisolone dose unique de 60 mg substrat du CYP34A4 Prednisolone Cmax T 11 Prednisolone ASC T 34 Aucune adaptation posologique Ranitidine 150 mg deux fois par jour augmente le pH gastrique Voriconazole Cmax et ASCT Aucune adaptation posologique 4 6 F condit grossesse et allaitement Grossesse Il n existe pas de donn es pertinentes disponibles sur l utilisation de VFEND chez la femme enceinte Les tudes effectu es chez l animal ont mis en vidence une toxicit sur la reproduction voir rubrique 5 3 Le risque p
366. s h patiques 1 rash 1 et d me papillaire 1 Depuis la commercialisation des cas de pancr atite ont t rapport s chez des enfants D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 4 9 Surdosage Au cours des tudes cliniques 3 cas de surdosage accidentel se sont produits tous chez des enfants qui ont re u des doses allant jusqu 5 fois la dose recommand e de voriconazole par voie intraveineuse Un seul cas de photophobie d une dur e de 10 minutes a t signal Il n existe pas d antidote connu pour le voriconazole Le voriconazole est h modialys une clairance de 121 ml min En cas de surdosage l h modialyse peut aider liminer le voriconazole de l organisme 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Antifongiques syst miques d riv s triazol s code ATC J02AC03 Mode d action Le voriconazole est un antifongique triazol Le mode d action principal du voriconazole est l inhibition de la d m thylation du 14 alpha lanost rol m di e par le cytochrome P450 fongique phase essentielle de la biosynth
367. s la dose de tacrolimus et de surveiller troitement les concentrations du tacrolimus Des concentrations augment es de tacrolimus ont t associ es une n phrotoxicit Quand le traitement par voriconazole est interrompu les concentrations de tacrolimus doivent tre troitement surveill es et la dose augment e si n cessaire Opiac s d action longue substrats du CYP3A4 Oxycodone dose unique de 10 mg D apr s la publication d une tude ind pendante Oxycodone Cmax T 1 7 fois Oxycodone ASC T 3 6 fois Une r duction de la posologie de l oxycodone et des autres opiac s d action longue m tabolis s par CYP3A4 par exemple hydrocodone doit tre envisag e Une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s peut tre n cessaire 142 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante M thadone 32 100 mg une fois par jour substrat du CYP3A4 R m thadone active Cmax T 31 R m thadone active ASCt 47 S m thadone Cmax T 65 S m thadone ASC 103 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s l administration de m thadone incluant un allongement de l intervalle QTc est recommand e Une r duction de la posologie de la m thadone peut tre n
368. s maximaux moyens du QTc partir de la valeur basale ajust s par rapport au placebo apr s 800 1200 et 1600 mg de voriconazole ont t respectivement de 5 1 4 8 8 2 msec et de 7 0 msec apr s 800 mg de k toconazole Aucun patient quel que soit le groupe n a eu d allongement du QTc gt 60 msec par rapport la valeur basale et aucun patient n a pr sent d intervalle d passant la valeur seuil de 500 msec pouvant tre cliniquement significative 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Caract ristiques pharmacocin tiques g n rales Le profil pharmacocin tique du voriconazole a t tabli chez des sujets sains dans des populations particuli res ainsi que dans des populations de malades Apr s administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients risque d aspergillose principalement des patients pr sentant des n oplasmes malins des tissus lymphatiques ou h matopo tiques les caract ristiques pharmacocin tiques du m dicament absorption rapide et constante accumulation et volution non lin aire correspondent celles observ es chez des sujets sains Le voriconazole a un profil pharmacocin tique non lin aire d une saturation de son m tabolisme L exposition augmente de fa on plus que proportionnelle la dose Il est estim qu en moyenne une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour 300 mg 2 fois par jour multiplie l expo
369. s ou gales 400 mg une fois par jour est contre indiqu e car l favirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains ces doses Le voriconazole est galement responsable d une augmentation significative des concentrations plasmatiques d favirenz voir rubrique 4 5 pour des doses plus faibles voir rubrique 4 4 Administration concomitante avec des doses lev es de ritonavir 400 mg et plus deux fois par jour car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains cette dose voir rubrique 4 5 pour des doses plus faibles voir rubrique 4 4 Administration concomitante avec des alcalo des de l ergot de seigle ergotamine dihydroergotamine substrats du CYP3A4 car une l vation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner de l ergotisme voir rubrique 4 5 Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole est susceptible d augmenter de mani re significative les concentrations plasmatiques de sirolimus voir rubrique 4 5 Administration concomitante avec le millepertuis Hypericum perforatum voir rubrique 4 5 44 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Hypersensibilit Il convient d tre prudent en cas d administration de VFEND chez des patients ayant pr sent des r actions d hypersensibilit d autres azol s voir aussi rubrique 4 8
370. sais cliniques et 279 dans des essais sur la prophylaxie Il s agit d une population h t rog ne avec des patients pr sentant des h mopathies malignes des patients infect s par le VIH et pr sentant des candidoses sophagiennes et des infections fongiques r fractaires des patients non neutrop niques avec candid mie ou aspergillose et des volontaires sains Chez sept cent cinq 705 patients la dur e de traitement a d pass 12 semaines dont 164 ont re u du voriconazole pendant plus de 6 mois Les effets ind sirables les plus fr quemment rapport s ont t des troubles de la vision une pyrexie un rash des vomissements des naus es des diarrh es des maux de t te un d me p riph rique des anomalies des tests de la fonction h patique anormaux une d tresse respiratoire et des douleurs abdominales Ces effets ind sirables taient g n ralement d intensit l g re mod r e Aucune diff rence cliniquement significative n a t observ e lors de l analyse des donn es de s curit d emploi en fonction de l ge la race ou le sexe Tableau des effets ind sirables Comme la plupart des tudes a t r alis e en ouvert le tableau ci dessous reprend tous les effets ind sirables ayant un lien de causalit possible par classe d organes et par fr quence Les cat gories de fr quence sont exprim es comme suit Tr s fr quent gt 1 10 Fr quent gt 1 100 et lt 1 10 Peu f
371. se de l ergost rol fongique L accumulation de 14 alpha m thyl st rol est corr l e la perte cons quente d ergost rol dans la membrane cellulaire fongique et peut tre responsable de l activit antifongique du voriconazole Le voriconazole a montr une plus grande s lectivit pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres syst mes enzymatiques du cytochrome P450 mammif res Relations pharmacocin tique pharmacodynamique Dans 10 essais cliniques la m diane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement tait respectivement de 2425 ng ml cart 150 interquartile 1193 4380 ng ml et de 3742 ng ml cart interquartile 2027 6302 ng ml Aucune relation positive n a t observ e entre les concentrations plasmatiques moyennes maximales ou minimales du voriconazole et son efficacit dans les essais cliniques et cette relation n a pas t tudi e dans les tudes sur la prophylaxie Les analyses pharmacocin tique pharmacodynamique des donn es issues des essais cliniques ont permis d tablir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction h patique ainsi que les troubles visuels Les adaptations de la posologie n ont pas t tudi es dans les tudes sur la prophylaxie Efficacit clinique et s curit In vitro le voriconazole pr sente une activit antifo
372. se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures La dur e m diane du traitement par voriconazole IV tait de 10 jours cart 2 85 jours Apr s le traitement par voriconazole IV la dur e m diane de traitement par voriconazole par voie orale tait de 76 jours cart 2 232 jours Une r ponse globale satisfaisante r solution partielle ou compl te de toute la symptomatologie associ e et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques pr sentes l inclusion a t observ e chez 53 des patients recevant le voriconazole versus 31 des patients recevant le comparateur Le taux de survie 84 jours sous voriconazole tait plus lev de mani re statistiquement significative par rapport au comparateur et un b n fice cliniquement et statistiquement significatif a t observ en faveur du voriconazole la fois pour le temps de survie et le d lai avant l arr t du traitement d la toxicit Cette tude a confirm les observations d une tude prospective ant rieure o une issue positive chez des sujets pr sentant des facteurs de risque de pronostic d favorable y compris r action du greffon contre l h te et en particulier infections c r brales g n ralement associ es une mortalit d environ 100 24 Les tudes incluaient les aspergilloses c r brales sinusales pulmonaires et diss min es chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d organes s
373. si vous avez d j eu une r action allergique d autres m dicaments azol s e si vous souffrez ou avez souffert d une maladie du foie Si c est le cas le m decin pourrait vous prescrire une dose plus faible de VFEND Votre m decin doit aussi surveiller le fonctionnement de votre foie pendant votre traitement par VFEND en pratiquant des analyses de sang e si vous avez une cardiomyopathie maladie du muscle cardiaque des battements de c ur irr guliers un rythme du c ur ralenti ou une anomalie d tect e l lectrocardiogramme ECG appel e Syndrome du QTc Long Vous devez viter toute exposition au soleil pendant votre traitement Il est important de prot ger les zones de votre corps expos es au soleil et d utiliser de la cr me solaire ayant un indice de protection IP lev car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil Ces pr cautions s appliquent galement aux enfants Pendant votre traitement par VFEND informez imm diatement votre m decin e si vous prenez un coup de soleil e si une ruption grave ou des cloques apparaissent sur votre peau ou en cas de douleur osseuse Si vous pr sentez des probl mes de peau comme d crits ci dessus votre m decin peut vous adresser un dermatologue qui apr s vous avoir vu en consultation peut d cider qu il est important de vous revoir r guli rement Il existe un faible risque de d velopper un cancer de la peau lors de l util
374. sition ASC par 2 5 La dose d entretien de 200 mg par voie orale ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg quivaut une exposition une dose de 3 mg kg de voriconazole IV Une dose d entretien de 300 mg par voie orale ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg quivaut une exposition une dose de 4 mg kg de voriconazole IV Apr s administration des doses de charge recommand es par voie intraveineuse ou orale des concentrations plasmatiques proches de l tat d quilibre sont atteintes dans les premi res 24 heures suivant la prise Sans la dose de charge le voriconazole s accumule apr s administrations r p t es deux fois par jour des taux plasmatiques l tat d quilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupart des patients Absorption Le voriconazole est absorb rapidement et presque compl tement apr s administration orale les concentrations plasmatiques maximales Cmax tant atteintes 1 2 heures apr s la prise La biodisponibilit absolue du voriconazole apr s administration orale est d environ 96 La prise simultan e de voriconazole en doses multiples et d un repas riche en graisses r duit la Cmax et PASC de 34 et 24 respectivement L absorption du voriconazole n est pas influenc e par les changements du pH gastrique Distribution Le volume de distribution l tat d quilibre du voriconazole est d environ 4 6 l kg ce qui sugg re une distribution importante da
375. sma Ce m tabolite a une activit antifongique minime il ne contribue pas l efficacit globale du voriconazole Elimination Le voriconazole est limin par m tabolisation h patique moins de 2 de la dose tant excr t e sous forme inchang e dans les urines Apr s administration d une dose radio marqu e de voriconazole environ 80 de la radioactivit est retrouv e dans l urine en cas d administrations intraveineuses r p t es et environ 83 en cas d administrations orales r p t es La plus grande partie gt 94 de la radioactivit totale est excr t e dans les premi res 96 heures suivant l administration qu elle soit orale ou intraveineuse La demi vie d limination terminale du voriconazole d pend de la dose administr e et est d environ 6 heures pour une dose de 200 mg voie orale Le profil pharmacocin tique tant non lin aire la demi vie d limination ne permet pas de pr voir l accumulation ou l limination du voriconazole Pharmacocin tique dans des groupes de patients particuliers Sexe Dans une tude administrations r p t es par voie orale la Cmax et ASC de femmes jeunes et saines taient respectivement de 83 et 113 sup rieures aux valeurs observ es chez des hommes jeunes 18 45 ans et sains Dans la m me tude chez les sujets g s sains gt 65 ans aucune diff rence significative de la Cmax et de ABC n a t observ e entre les femme
376. sp cifique du Voriconazole Cmax T 18 Voriconazole ASCt 23 Aucune adaptation posologique CYP450 et augmente le pH gastrique Digoxine 0 25 mg une fois par Digoxine Cmax 3 Aucune adaptation posologique jour Digoxine ASCTt substrat de la glycoprot ine P Indinavir 800 mg trois fois par jour inhibiteur et substrat du CYP34A4 Indinavir Cmax z3 Indinavir ABT Voriconazole Cmax Voriconazole ASCt Aucune adaptation posologique Antibiotiques du groupe des macrolides Erythromycine 1 g deux fois par jour inhibiteur du CYP3A4 Azithromycine 500 mg une fois par jour Voriconazole Cmax et ASCT sc Voriconazole Cmax et ASCT L effet du voriconazole sur l rythromycine ou l azithromycine n est pas connu Aucune adaptation posologique Acide mycoph nolique dose unique de 1 g substrat de l UDP glucuronyl transf rase Acide mycoph nolique Cmax Acide mycoph nolique ASC 3 Aucune adaptation posologique Prednisolone dose unique de 60 mg substrat du CYP34A4 Prednisolone Cmax T 11 Prednisolone AS T 34 Aucune adaptation posologique Ranitidine 150 mg deux fois par jour augmente le pH gastrique Voriconazole Cmax et ASCT Aucune adaptation posologique 4 6 F condit grossesse et allaitement Grossesse Il n existe pas de donn es pertinentes disponibles sur l utilisation de VFEND chez la femme enceinte
377. spp Coccidioides immitis Conidiobolus coronatus Cryptococcus neoformans Exserohilum rostratum Exophiala spinifera Fonsecaea pedrosoi Madurella mycetomatis Paecilomyces lilacinus Penicillium spp y compris P marneffei Phialophora richardsiae Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp y compris les infections T beigelii In vitro l activit du voriconazole a t mise en vidence sur des isolats d Acremonium spp Alternaria spp Bipolaris spp Cladiophialophora spp et Histoplasma capsulatum La plupart des souches taient inhib es des concentrations de voriconazole de l ordre de 0 05 2 ug ml Une activit in vitro a t mise en vidence contre les pathog nes suivants mais la signification clinique de ces r sultats est inconnue Curvularia spp et Sporothrix spp Valeurs critiques Des chantillons doivent tre obtenus pour culture fongique et d autres tests de laboratoire appropri s s rologie histopathologie avant de d buter le traitement afin d isoler et d identifier les micro organismes responsables Le traitement peut commencer avant que les r sultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus Toutefois d s que ces r sultats sont disponibles le traitement anti imfectieux doit tre modifi en cons quence si n cessaire Les esp ces les plus fr quemment responsables d infections chez l homme sont C albicans C parapsilosis C tropicalis C glabrata et
378. sque pour le patient justifie l utilisation du voriconazole Millepertuis inducteur du CYP450 inducteur de la glycoprot ine P 300 mg trois fois par jour administr avec une dose unique de 400 mg de voriconazole D apr s la publication d une tude ind pendante Voriconazole ASC5_ 59 Contre indiqu voir rubrique 4 3 106 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Ev rolimus substrat du CYP3A4 substrat de la glycoprot ine P Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter significativement les concentrations plasmatiques d v rolimus L administration concomitante de voriconazole et d v rolimus n est pas recommand e car le voriconazole augmente significativement les concentrations d v rolimus voir rubrique 4 4 Fluconazole 200 mg une fois par jour inhibiteur du CYP2C9 CYP2C19 et du CYP3A4 Voriconazole Cmax 57 Voriconazole ASCt 79 Fluconazole Cmax non d termin e Fluconazole ASCT non d termin e La r duction de la dose et ou de la fr quence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d liminer cet effet n ont pas t tablies Une surveillance des effets ind sirables associ s au voriconazole est recommand e si le voriconazole est
379. ssais cliniques ont permis d tablir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction h patique ainsi que les troubles visuels Les adaptations de la posologie n ont pas t tudi es dans les tudes sur la prophylaxie Efficacit clinique et s curit In vitro le voriconazole pr sente une activit antifongique large spectre et son activit est puissante contre les esp ces de Candida y compris C krusei r sistant au fluconazole et les souches r sistantes de C glabrata et C albicans il a une activit fongicide contre toutes les esp ces d Aspergillus test es En outre le voriconazole a une activit fongicide in vitro contre les champignons pathog nes mergents y compris Scedosporium et Fusarium qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants L efficacit clinique du voriconazole d finie comme une r ponse partielle ou compl te a t d montr e sur Aspergillus spp y compris flavus A fumigatus terreus niger et nidulans Candida spp y compris C albicans C glabrata C krusei C parapsilosis C tropicalis et un nombre limit de C dubliniensis C inconspicua et C guillermondii Scedosporium spp y compris S apiospermum S prolificans et Fusarium spp Les autres infections fongiques trait es souvent avec une r ponse partielle ou compl te voir ci dessous le paragraphe Exp rien
380. ssus ou mentionn s au paragraphe Incompatibilit s n est pas connue Incompatibilit s VFEND ne doit pas tre administr simultan ment via la m me ligne ou le m me cath ter d autres injectables intraveineux y compris pour nutrition parent rale par exemple Aminofusine 10 Plus 207 Ne pas pratiquer de perfusion de produits sanguins en m me temps que VFEND La perfusion de nutrition parent rale totale peut tre simultan e la perfusion de VFEND mais pas par le m me cath ter ou canule VFEND ne doit pas tre dilu avec une solution 4 2 de bicarbonate de sodium pour perfusion 208 Notice Information de l utilisateur VFEND 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Voriconazole Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce m dicament car elle contient des informations importantes pour vous e Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire e Si vous avez d autres questions interrogez votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re e Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez pas d autres personnes Il pourrait leur tre nocif m me si les signes de la maladie sont identiques aux v tres e Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette n
381. t Dans une analyse secondaire pour laquelle ont t utilis es les valuations r alis es par le comit ind pendant au dernier temps d valuation fin du traitement 2 6 ou 12 semaines apr s la fin du traitement le voriconazole et le sch ma amphot ricine B suivie de fluconazole ont montr des taux de r ponse favorable de 65 et 71 respectivement Les valuations des r ponses favorables r alis es par l investigateur chacun de ces temps d valuation sont indiqu es dans le tableau suivant Temps d valuation Voriconazole Amphot ricine B gt fluconazole N 248 N 122 178 72 88 72 2 semaines apr s la fin du 125 50 62 51 traitement traitement traitement Infections r fractaires graves Candida L tude incluait 55 patients atteints d infections syst miques r fractaires graves Candida incluant candid mie candidose diss min e et autre candidose invasive pour lesquelles un traitement antifongique ant rieur en particulier le fluconazole s tait r v l inefficace Une r ponse favorable a t observ e chez 24 patients 15 r ponses compl tes 9 r ponses partielles Chez les esp ces non albicans r sistantes au fluconazole une r ponse positive a t obtenue dans 3 3 des cas d infections C krusei r ponses compl tes et dans 6 8 des cas d infections C glabrata 5 r ponses compl tes 1 r ponse partielle Des donn es limit es de sensibilit
382. t Continuez prendre VFEND jusqu ce que votre m decin vous dise de l arr ter N interrompez pas le traitement trop t t car votre infection pourrait ne pas tre gu rie Les patients dont le syst me immunitaire est affaibli ou dont l infection est grave peuvent avoir besoin d un traitement au long cours afin d emp cher le retour de l infection Si votre m decin d cide d arr ter le traitement par VFEND il n est pas attendu que vous ressentiez d effet particulier Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re 4 Quels sont les effets ind sirables ventuels Comme tous les m dicaments ce m dicament peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde S il s en produit la plupart seront probablement mineurs et passagers Toutefois certains peuvent tre graves et n cessiter une surveillance m dicale Effets ind sirables graves Arr tez de prendre VFEND et consultez un m decin imm diatement e Eruption cutan e e Jaunisse changements dans les tests sanguins de la fonction h patique D Pancr atite inflammation du pancr as Autres effets ind sirables Les effets ind sirables tr s fr quents peuvent toucher plus de 1 personne sur 10 230 Atteintes visuelles modification de la vision Fi vre Eruptions cutan
383. t les taux s riques de cr atinine de ces patients et en cas d augmentation il convient d envisager le relais par la forme orale voir rubrique 5 2 Le voriconazole est h modialys une clairance de 121 ml min Une h modialyse de 4 heures n limine pas une quantit suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique Le v hicule intraveineux la SBECD est h modialys une clairance de 55 ml min Patients insuffisants h patiques Il est recommand d utiliser les doses de charge standards mais de diviser par deux la dose d entretien chez les patients atteints d une cirrhose h patique l g re mod r e Child Pugh A et B recevant du voriconazole voir rubrique 5 2 Le voriconazole n a pas t tudi chez les patients atteints d une cirrhose h patique chronique s v re Child Pugh C On ne dispose que de donn es limit es sur la s curit de VFEND chez les patients pr sentant des valeurs anormales des tests de la fonction h patique aspartate aminotransf rase ASAT alanine aminotransf rase ALAT phosphatase alcaline PAL ou bilirubine totale gt 5 fois la limite sup rieure de la normale Le voriconazole a t associ des l vations des r sultats des tests de la fonction h patique et des signes cliniques de l sions h patiques comme l ict re et doit tre utilis chez les patients atteints d une insuffisance h patique s v re seulement si les b n
384. t de fentanyl a entra n une augmentation de l ASC 0 x moyenne du fentanyl une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s incluant une plus longue p riode de surveillance respiratoire peut tre n cessaire Opiac s d action longue substrat du CYP3A4 Une r duction de la dose d oxycodone et des autres opiac s d action longue m tabolis s par le CYP3A4 par exemple hydrocodone doit tre envisag e lors de l administration concomitante avec le voriconazole Une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s peut tre n cessaire voir rubrique 4 5 Fluconazole inhibiteur du CYP2C9 CYP2C19 et du CYP3A4 L administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entra n une augmentation significative de la Cmax et de l ASC du voriconazole chez des sujets sains La r duction de la dose et ou de la fr quence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d liminer cet effet n a pas t tablie Une surveillance des effets ind sirables associ s au voriconazole est recommand e lorsque le voriconazole est administr la suite du fluconazole voir rubrique 4 5 Les comprim s de VFEND contiennent du lactose et ne doivent pas tre administr s aux patients pr sentant de rares troubles h r ditaires d intol rance au galactose un d ficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose galactose 4 5 Interactions avec d
385. t de ph nyto ne doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru Une surveillance troite des taux plasmatiques de ph nyto ne est recommand e La ph nyto ne peut tre administr e simultan ment au voriconazole si la dose d entretien du voriconazole est augment e 5 mg kg deux fois par jour par voie intraveineuse ou de 200 mg 400 mg par voie orale deux fois par jour ou de 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubrique 4 2 Anticoagulants Warfarine 30 mg en dose unique administr avec 300 mg de voriconazole deux fois par jour substrat du CYP2C9 Autres coumarines orales par exemple phenprocoumone ac nocoumarol substrats du CYP2C9 et du CYP344 Le temps de prothrombine a t augment au maximum d environ 2 fois Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d augmenter le temps de prothrombine Une surveillance troite du temps de prothrombine ou d autres tests appropri s de l anticoagulation est recommand e et la posologie des anticoagulants doit tre ajust e en cons quence 74 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante B
386. t de votre foie et de vos reins par des analyses de sang 188 Enfants et adolescents VFEND ne doit pas tre donn aux enfants g s de moins de 2 ans Autres m dicaments et VFEND Informez votre m decin ou votre pharmacien si vous prenez avez r cemment pris ou pourriez prendre tout autre m dicament y compris ceux obtenus sans ordonnance Certains m dicaments pris en m me temps que VFEND peuvent modifier l action de VFEND ou VFEND peut affecter la mani re dont ils agissent Avertissez votre m decin si vous prenez le m dicament suivant car il faut viter dans la mesure du possible de prendre VFEND avec Ritonavir utilis pour le traitement du VIH aux doses de 100 mg deux fois par jour Avertissez votre m decin si vous prenez l un des m dicaments suivants car un traitement simultan avec VFEND doit tre vit dans la mesure du possible et un ajustement de la posologie de voriconazole pourra tre n cessaire Rifabutine utilis pour le traitement de la tuberculose Si vous tes d j trait par la rifabutine votre formulation sanguine et les effets ind sirables pouvant tre li s la prise de rifabutine devront tre surveill s Ph nyto ne utilis pour le traitement de l pilepsie Si vous tes d j trait par la ph nyto ne votre concentration sanguine de ph nyto ne devra tre surveill e pendant votre traitement par VFEND et votre dose pourra tre adapt e Avertissez votre
387. t mineurs et passagers Toutefois certains peuvent tre graves et n cessiter une surveillance m dicale Effets ind sirables graves arr tez de prendre VFEND et consultez un m decin imm diatement e Eruption cutan e e Jaunisse changements dans les tests sanguins de la fonction h patique D Pancr atite inflammation du pancr as Autres effets ind sirables Effets ind sirables tr s fr quents peuvent toucher plus de 1 personne sur 10 Atteintes visuelles modification de la vision Fi vre Eruptions cutan es tendues Naus es vomissements diarrh e Maux de t te Gonflement des extr mit s Douleurs l estomac Difficult s respirer Effets ind sirables fr quents peuvent toucher jusqu 1 personne sur 10 e Syndrome pseudo grippal irritation et inflammation du tractus gastro intestinal inflammation des sinus inflammation des gencives frissons faiblesse e Diminution de certains types de globules rouges ou blancs diminution du nombre des cellules sanguines appel es plaquettes qui permettent la coagulation du sang R action allergique ou r ponse immunitaire exag r e Faible taux de sucre dans le sang faible taux de potassium dans le sang faible taux de sodium dans le sang H Anxi t d pression confusion agitation incapacit trouver le sommeil hallucinations e Crises d pilepsie tremblements ou mouvements musculaires incontr l s picotements ou sensations anormales
388. t sous surveillance m dicale 2 Quelles sont les informations conna tre avant de prendre VFEND N utilisez jamais VFEND Si vous tes allergique au voriconazole ou au sulfobutyle ther b ta cyclodextrine de sodium mentionn s dans la rubrique 6 209 Il est extr mement important d avertir votre m decin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris tout autre m dicament m me obtenu sans ordonnance ou des m dicaments base de plantes Les m dicaments suivants ne doivent en aucun cas tre pris pendant votre traitement par VFEND Terf nadine utilis pour traiter l allergie Ast mizole utilis pour traiter l allergie Cisapride utilis pour les probl mes d estomac Pimozide utilis pour traiter certaines maladies mentales Quinidine utilis pour les battements de c ur irr guliers Efavirenz utilis pour le traitement du VIH aux doses de 400 mg et plus une fois par jour Rifampicine utilis pour le traitement de la tuberculose Carbamaz pine utilis pour le traitement des crises d pilepsie Ph nobarbital utilis pour traiter les insomnies s v res et les crises d pilepsie Alcalo des de l ergot de seigle par exemple ergotamine et dihydroergotamine utilis s pour le traitement de la migraine Sirolimus utilis chez les patients qui ont re u une greffe e Ritonavir utilis pour le traitement du VIH aux doses de 400 mg et plus deux fois par jour e Millepertuis
389. t une ruption cutan e tendue avec v sicules et d collement de la peau inflammation de la peau gonflement rapide d me du derme du tissu sous cutan de la muqueuse et des tissus sous muqueux plaques de peau paisse et rouge qui d mangent ou douloureuses avec desquamation argent e de la peau urticaire coup de soleil ou r action cutan e s v re faisant suite une exposition la lumi re ou au soleil rougeur de la peau et irritation coloration rouge ou violette de la peau pouvant tre caus e par la diminution du nombre de plaquettes ecz ma R action au site d injection R action allergique mettant la vie en danger Effets ind sirables rares peuvent toucher jusqu 1 personne sur 1000 Glande thyro de trop active hyperthyro die D t rioration de la fonction c r brale li e une complication grave d une maladie h patique Nerf optique ab m entra nant un handicap visuel opacification de la corn e Photosensibilit bulleuse Trouble dans lequel le syst me immunitaire du corps attaque une partie du syst me nerveux p riph rique 193 e Probl mes s v res de rythme cardiaque pouvant mettre la vie en danger Autres effets ind sirables dont la fr quence est ind termin e mais qui doivent tre signal s imm diatement votre m decin Cancer de la peau e Inflammation du tissu entourant les os e Plaques rouges squameuses ou l sions de la peau en forme d anneau qui peuvent tre
390. tachycardie oppression thoracique dyspn e vanouissement naus e prurit et rash Les sympt mes sont apparus d s la mise en place de la perfusion voir rubrique 4 4 Prophylaxie Dans une tude multicentrique comparative men e en ouvert comparant le voriconazole l itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d une GCSH allog nique sans ant c dents d IFI prouv e ou probable l arr t definitif du voriconazole du fait de la survenue d El a t rapport chez 39 3 des sujets contre 39 6 dans le bras trait par itraconazole Les EI h patiques apparus sous traitement ont conduit l arr t definitif du m dicament de l tude chez 50 sujets 21 4 trait s par voriconazole et chez 18 sujets 7 1 trait s par itraconazole Population p diatrique La s curit du voriconazole a t tudi e chez 285 enfants g s de 2 moins de 12 ans qui ont t trait s avec le voriconazole dans le cadre d tudes pharmacocin tiques 127 enfants et de programmes d usage compassionnel 158 enfants Le profil des effets ind sirables de ces 285 enfants tait similaire celui des adultes Les donn es obtenues depuis la commercialisation sugg rent que les r actions cutan es particuli rement les ryth mes pourraient tre plus fr quentes chez les enfants que chez les adultes Chez 22 patients g s de moins de 2 ans ayant re u du voriconazole dans le cadre d un p
391. te Peu fr quent Colite pseudomembraneuse lymphangite p ritonite Tumeurs b nignes malignes et non pr cis es incl kystes et polypes Fr quence ind termin e Carcinome pidermo de cutan Affections h matologiques et du syst me lymphatique Fr quent Agranulocytose pancytop nie thrombocytop nie an mie Peu fr quent Coagulation intravasculaire diss min e d faillance de la mo lle osseuse leucop nie lymphad nopathie osinophilie Affections du syst me immunitaire Fr quent Hypersensibilit Peu fr quent R action anaphylacto de 146 Affections endocriniennes Peu fr quent Insuffisance cortico surr nalienne hypothyro die Rare Hyperthyro die Affections du m tabolisme et de la nutrition Tr s fr quent d me p riph rique Fr quent Hypoglyc mie hypokali mie hyponatr mie Affections psychiatriques Fr quent D pression hallucinations anxi t insomnie agitation tat confusionnel Affections du syst me nerveux Tr s fr quent C phal es Fr quent Convulsion tremblements paresth sie hypertonie somnolence syncope tourdissements Peu fr quent d me c r bral enc phalopathie syndrome extrapyramidal neuropathie p riph rique ataxie hypoesth sie dysgueusie nystagmus Rare Enc phalopathie h patique
392. ter la mani re dont ils agissent Avertissez votre m decin si vous prenez le m dicament suivant car il faut viter dans la mesure du possible de prendre VFEND avec Ritonavir utilis pour le traitement du VIH aux doses de 100 mg deux fois par jour Avertissez votre m decin si vous prenez l un des m dicaments suivants car un traitement simultan avec VFEND doit tre vit dans la mesure du possible Un ajustement de la posologie de voriconazole pourra tre n cessaire e Rifabutine utilis pour le traitement de la tuberculose Si vous tes d j trait par la rifabutine votre formulation sanguine et les effets ind sirables pouvant tre li s la prise de rifabutine devront tre surveill s Ph nyto ne utilis pour le traitement de l pilepsie Si vous tes d j trait par la ph nyto ne votre concentration sanguine de ph nyto ne devra tre surveill e pendant votre traitement par VFEND et votre dose pourra tre adapt e Avertissez votre m decin si vous prenez l un des m dicaments suivants car un ajustement de la posologie ou une surveillance peuvent tre n cessaires afin de v rifier que ces m dicaments et ou VFEND ont toujours l effet recherch e Warfarine et autres anticoagulants par exemple phenprocoumone ac nocoumarol utilis s pour ralentir la coagulation du sang Ciclosporine utilis chez les patients ayant re u une greffe Tacrolimus utilis chez les pati
393. tiel en clinique n est pas connu VFEND ne doit pas tre utilis pendant la grossesse sauf si les b n fices escompt s pour la m re sont clairement sup rieurs aux risques encourus par le f tus Femmes en ge de procr er Les femmes en ge de procr er doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement Allaitement L excr tion du voriconazole dans le lait maternel n a pas t tudi e L allaitement doit tre interrompu d s le d but du traitement par VFEND F condit Dans une tude men e chez l animal aucune alt ration de la fertilit n a t montr e chez les rats m les et femelles voir rubrique 5 3 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines VFEND a une influence mod r e sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Il peut provoquer des modifications transitoires et r versibles de la vision notamment une vision trouble une acuit visuelle alt r e am lior e et ou une photophobie Les patients doivent donc viter toute activit potentiellement dangereuse telle que la conduite d un v hicule ou la manipulation de machines lorsqu ils pr sentent ces sympt mes 48 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de s curit Le profil de s curit du voriconazole est fond sur une banque de donn es globale incluant plus de 2000 sujets dont 1655 patients inclus dans des es
394. tion Le volume de distribution l tat d quilibre du voriconazole est d environ 4 6 l kg ce qui sugg re une distribution importante dans les tissus La liaison aux prot ines plasmatiques est d environ 58 Au cours d un programme compassionnel les chantillons de liquide c phalorachidien de huit patients ont montr des concentrations d tectables de voriconazole chez tous ces patients 89 Biotransformation Des tudes in vitro ont montr que le voriconazole est m tabolis par les isoenzymes du cytochrome h patique P450 CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4 La variabilit inter individuelle du profil pharmacocin tique du voriconazole est importante Des tudes in vivo ont montr que le CYP2C19 joue un r le significatif dans le m tabolisme du voriconazole Cette enzyme est caract ris e par son polymorphisme g n tique Par exemple 15 20 des populations asiatiques sont m me d tre des m taboliseurs lents Dans les populations caucasiennes et noires la pr valence des m taboliseurs lents est de 3 5 Les tudes men es chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montr que les m taboliseurs lents ont en moyenne une exposition ASCT au voriconazole quatre fois sup rieure celle de leurs quivalents homozygotes m taboliseurs rapides Les m taboliseurs rapides h t rozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus lev e que leurs quivalen
395. tion de la fl che pour chaque param tre pharmacocin tique est bas e sur la valeur de l intervalle de confiance 90 du ratio de la moyenne g om trique situ e l int rieur gt en dessous ou au dessus f de la fourchette 80 125 L ast risque indique une interaction r ciproque ASC ASC et ASC repr sentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage du temps 0 un temps avec une mesure d tectable et du temps 0 l infini Les interactions dans le tableau sont pr sent es dans l ordre suivant contre indications interactions n cessitant une adaptation posologique interactions n cessitant une surveillance clinique et ou biologique troite et enfin interactions pharmacocin tiques non significatives mais pouvant pr senter un int r t clinique dans ce domaine th rapeutique M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Astemizole cisapride pimozide quinidine et terfenadine substrats CYP344 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes l augmentation des concentrations plasmatiques de ces m dicaments peut entra ner un allongement de l intervalle QTc et de rares pisodes de torsades de pointes Contre indiqu voir rubrique 4 3 Carbamaz pine et barbituriques d action longue p ex ph nobarbital m phobarbita
396. tion du voriconazole dans le lait maternel n a pas t tudi e L allaitement doit tre interrompu d s le d but du traitement par VFEND 78 F condit Dans une tude men e chez l animal aucune alt ration de la fertilit n a t montr e chez les rats m les et femelles voir rubrique 5 3 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines VFEND a une influence mod r e sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Il peut provoquer des modifications transitoires et r versibles de la vision notamment une vision trouble une acuit visuelle alt r e am lior e et ou une photophobie Les patients doivent donc viter toute activit potentiellement dangereuse telle que la conduite d un v hicule ou la manipulation de machines lorsqu ils pr sentent ces sympt mes 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de s curit Le profil de s curit du voriconazole est fond sur une banque de donn es globale incluant plus de 2000 sujets dont 1655 patients inclus dans des essais cliniques et 279 dans des essais sur la prophylaxie Il s agit d une population h t rog ne avec des patients pr sentant des h mopathies malignes des patients infect s par le VIH et pr sentant des candidoses sophagiennes et des infections fongiques r fractaires des patients non neutrop niques avec candid mie ou aspergillose et des volontaires sains Chez sept ce
397. tions en cas de d administration concomitante Ev rolimus substrat du CYP3A4 substrat de la glycoprot ine P Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter significativement les concentrations plasmatiques d v rolimus L administration concomitante de voriconazole et d v rolimus n est pas recommand e car le voriconazole augmente significativement les concentrations d v rolimus voir rubrique 4 4 Fluconazole 200 mg une fois par jour inhibiteur du CYP2C9 CYP2C19 et du CYP3A4 Voriconazole Cmax 57 Voriconazole ASCt 79 Fluconazole Cmax non d termin e Fluconazole ASCT non d termin e La r duction de la dose et ou de la fr quence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d liminer cet effet n ont pas t tablies Une surveillance des effets ind sirables associ s au voriconazole est recommand e si le voriconazole est administr la suite du fluconazole Ph nyto ne substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax 49 Voriconazole ASCx 69 Ph nyto ne Cmax T 67 Ph nyto ne ASCt 81 Comparativement 200 mg de Voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax 34 Voriconazole ASCt 39 L administration concomitante de voriconazole e
398. tiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction h patique ainsi que les troubles visuels Les adaptations de la posologie n ont pas t tudi es dans les tudes sur la prophylaxie Efficacit clinique et s curit In vitro le voriconazole pr sente une activit antifongique large spectre et son activit est puissante contre les esp ces de Candida y compris C krusei r sistant au fluconazole et les souches r sistantes de C glabrata et C albicans il a une activit fongicide contre toutes les esp ces d Aspergillus test es En outre le voriconazole a une activit fongicide in vitro contre les champignons pathog nes mergents y compris Scedosporium et Fusarium qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants L efficacit clinique du voriconazole d finie comme une r ponse partielle ou compl te a t d montr e sur Aspergillus Spp y compris flavus fumigatus terreus niger et nidulans Candida spp y compris C albicans C glabrata C krusei C parapsilosis C tropicalis et un nombre limit de C dubliniensis C inconspicua et C guillermondii Scedosporium spp y compris S apiospermum S prolificans et Fusarium spp Les autres infections fongiques trait es souvent avec une r ponse partielle ou compl te ont inclus des cas isol s d infections Alternaria spp Blastomyces dermatitidis Blastoschizomyces capitatus Cladosporium
399. traitement Dans l analyse principale la r ponse favorable valu e en aveugle par un comit ind pendant Data Review Committee tait d finie comme tant la r solution ou l am lioration de tous les signes et sympt mes cliniques de l infection avec radication de Candida du sang et des sites profonds infect s 12 semaines apr s la fin du traitement Les patients pour lesquels aucune valuation n a t faite 12 semaines apr s la fin du traitement ont t consid r s comme des checs Dans cette analyse une r ponse favorable a t observ e chez 41 des patients inclus dans les deux bras de traitement Dans une analyse secondaire pour laquelle ont t utilis es les valuations r alis es par le comit ind pendant au dernier temps d valuation fin du traitement 2 6 ou 12 semaines apr s la fin du traitement le voriconazole et le sch ma amphot ricine B suivie de fluconazole ont montr des taux de r ponse favorable de 65 et 71 respectivement Les valuations des r ponses favorables r alis es par l investigateur chacun de ces temps d valuation sont indiqu es dans le tableau suivant Temps d valuation Voriconazole Amphot ricine B gt fluconazole N 248 N 122 178 72 88 72 2 semaines apr s la fin du 125 50 62 51 traitement traitement Infections r fractaires graves Candida L tude incluait 55 patients atteints d infections syst miques r fr
400. tructure similaire l alfentanil et m tabolis s par le CYP3A4 p ex sufentanil doit tre envisag e Une surveillance prolong e et fr quente de l apparition de d pression respiratoire et d autres effets ind sirables associ s aux opiac s est recommand e Statines p ex lovastatine substrats du CYP344 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes cliniques le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont m tabolis es par le CYP3A4 et qui pourraient entra ner une rhabdomyolyse Une r duction de la posologie des statines doit tre envisag e Sulfonylur es p ex tolbutamide glipizide glyburide substrats du CYP2C9 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylur es et donc de provoquer une hypoglyc mie Une surveillance troite de la glyc mie est recommand e Une r duction de la posologie des sulfonylur es doit tre envisag e Alcalo des de la pervenche p ex vincristine et vinblastine substrats du CYP344 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des alcalo des de la pervenche et provoquer une neurotoxicit Une r duction de la posologie des alcalo des de la pervenche doit tre envisag e Autres inhibiteurs de la prot
401. ts homozygotes Le m tabolite principal du voriconazole est le N oxyde qui repr sente 72 des m tabolites radio marqu s circulant dans le plasma Ce m tabolite a une activit antifongique minime il ne contribue pas l efficacit globale du voriconazole Elimination Le voriconazole est limin par m tabolisation h patique moins de 2 de la dose tant excr t e sous forme inchang e dans les urines Apr s administration d une dose radio marqu e de voriconazole environ 80 de la radioactivit est retrouv e dans l urine en cas d administrations intraveineuses r p t es et environ 83 en cas d administrations orales r p t es La plus grande partie gt 94 de la radioactivit totale est excr t e dans les premi res 96 heures suivant l administration qu elle soit orale ou intraveineuse La demi vie d limination terminale du voriconazole d pend de la dose administr e et est d environ 6 heures pour une dose de 200 mg voie orale Le profil pharmacocin tique tant non lin aire la demi vie d limination ne permet pas de pr voir l accumulation ou l limination du voriconazole Pharmacocin tique dans des groupes de patients particuliers Sexe Dans une tude administrations r p t es par voie orale la Cmax et l ASC de femmes jeunes et saines taient respectivement de 83 et 113 sup rieures aux valeurs observ es chez des hommes jeunes 18 45 ans et sains Dans
402. tuation clinique Effets ind sirables cutan s A de rares occasions certains patients ont d velopp des r actions cutan es exfoliatives telles que le syndrome de Stevens Johnson lors d un traitement par VFEND En cas d ruption cutan e le patient doit tre troitement surveill et VFEND doit tre interrompu si les l sions progressent VFEND a galement t associ des cas de phototoxicit et de pseudo porphyrie Il est recommand tous les patients y compris les enfants de ne pas s exposer au soleil pendant le traitement par VFEND et de prendre des mesures appropri es telles que le port de v tements pour se prot ger ou l utilisation d crans solaires ayant un indice de protection IP lev Traitement long terme Une exposition au long cours au voriconazole traitement curatif ou prophylactique sur une dur e sup rieure 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque Les m decins doivent par cons quent envisager la n cessit de limiter l exposition VFEND voir rubriques 4 2 et 5 1 Les v nements ind sirables s v res suivants ont t signal s lors d un traitement long terme par VFEND Des cas de carcinomes pidermo des cutan s CEC ont t rapport s chez des patients certains d entre eux avaient rapport des r actions phototoxiques auparavant En cas de survenue de r actions phototoxiques un avis pluridisciplinai
403. u 5 fois la dose recommand e de voriconazole par voie intraveineuse Un seul cas de photophobie d une dur e de 10 minutes a t signal Il n existe pas d antidote connu pour le voriconazole Le voriconazole est h modialys une clairance de 121 ml min Le v hicule intraveineux la SBECD est h modialys une clairance de 55 ml min En cas de surdosage l h modialyse peut aider liminer le voriconazole et la SBECD de l organisme 116 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique Antifongiques syst miques d riv s triazol s code ATC J02AC03 Mode d action Le voriconazole est un antifongique triazol Le mode d action principal du voriconazole est l inhibition de la d m thylation du 14 alpha lanost rol m di e par le cytochrome P450 fongique phase essentielle de la biosynth se de l ergost rol fongique L accumulation de 14 alpha m thyl st rol est corr l e la perte cons quente d ergost rol dans la membrane cellulaire fongique et peut tre responsable de l activit antifongique du voriconazole Le voriconazole a montr une plus grande s lectivit pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres syst mes enzymatiques du cytochrome P450 mammif res Relations pharmacocin tique pharmacodynamique Dans 10 essais cliniques la m diane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les suj
404. u avec une solution 4 2 de bicarbonate de sodium pour perfusion 219 Instructions pour l utilisation du kit Poudre et solvant pour solution pour perfusion VFEND Contenu de l emballage du kit de perfusion Pointe interne Gh grure de sodium 0 9 dans Adaptateur pour flacon injectables Solvant de VFEND poudre pour solution pour perfusion Voie Intraveneuse 50ml Ne pas injecter en bolus Tenir hors de la vue et de la port e des enfants Poche de perfusion Port bleu Port visser Seringue Luer lok de 20 ml Instructions importantes pour une utilisation s re et efficace du kit de perfusion La pr paration du kit doit se faire selon des proc dures aseptiques La poche doit tre retourn e lors de l ajout du voriconazole reconstitu 220 tape 1 1a Enlever la pellicule de protection de l adaptateur pour flacon Ne pas retirer le bouchon lb Pour pr parer le flacon intraveineux pour reconstitution retirer la bande en plastique du flacon et essuyer le haut du flacon avec un tampon antiseptique Placer le flacon sur une surface plane Veiller ce que la pointe interne de l adaptateur pour flacon soit plac e au centre du septum du flacon et enfoncer fermement l adaptateur sur le flacon jusqu ce qu il soit bien fix tape 2 2a Ouvrir le port bleu Incliner le tube externe 90 dans les deux sens pour bien le casser 2b Enfoncer compl tement le piston de la seringue En
405. u dans des cas de toxicit h patique s v re y compris des cas d ict re de rares cas d h patite et d insuffisance h patique ayant entra n la mort voir rubrique 4 4 52 Prophylaxie Dans une tude multicentrique comparative men e en ouvert comparant le voriconazole l itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d une GCSH allog nique sans ant c dents d IFI prouv e ou probable l arr t definitif du voriconazole du fait de la survenue d El a t rapport chez 39 3 des sujets contre 39 6 dans le bras trait par itraconazole Les EI h patiques apparus sous traitement ont conduit l arr t definitif du m dicament de l tude chez 50 sujets 21 4 trait s par voriconazole et chez 18 sujets 7 1 trait s par itraconazole Population p diatrique La s curit du voriconazole a t tudi e chez 285 enfants g s de 2 moins de 12 ans qui ont t trait s avec le voriconazole dans le cadre d tudes pharmacocin tiques 127 enfants et de programmes d usage compassionnel 158 enfants Le profil des effets ind sirables de ces 285 enfants tait similaire celui des adultes Les donn es obtenues depuis la commercialisation sugg rent que les r actions cutan es particuli rement les ryth mes pourraient tre plus fr quentes chez les enfants que chez les adultes Chez 22 patients g s de moins de 2 ans ayant re u du voriconazole dans
406. u pharmacien avant de prendre ce m dicament Conduite de v hicules et utilisation de machines VFEND peut troubler la vue ou accro tre de mani re g nante votre sensibilit la lumi re Si c est le cas ne conduisez pas ou ne manipulez aucun outils ou machines Contactez votre m decin si vous constatez ce type de r action VFEND contient du sodium Chaque flacon de VFEND contient 217 6 mg de sodium Ceci doit tre pris en consid ration si vous suivez un r gime strictement contr l en sodium 3 Comment prendre VFEND Veillez toujours prendre ce m dicament en suivant exactement les indications de votre m decin V rifiez aupr s de votre m decin ou pharmacien en cas de doute Votre m decin d terminera quelle dose vous convient en fonction de votre poids et du type d infection dont vous souffrez Votre m decin pourrait changer la dose en fonction de votre tat La dose recommand e chez les adultes y compris les patients g s est la suivante p o o Voen Dose pendant les 6 mg kg toutes les 12 heures premi res 24 heures pendant les Dose de charge premi res 24 heures Dose apr s les premi res 24 heures 4 mg kg deux fois par jour Dose d entretien En fonction de votre r ponse au traitement votre m decin peut diminuer la dose quotidienne 3 mg kg deux fois par jour Le m decin peut d cider de diminuer la dose si vous avez une cirrhose l g re mod r e 212 Utilisation chez l
407. ue et de la port e des enfants 181 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR Emballage ext rieur 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 40 mg ml poudre pour suspension buvable Voriconazole 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S 1 ml de la suspension reconstitu e contient 40 mg de voriconazole 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient galement du saccharose Voir la notice pour plus d informations 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre pour suspension buvable 1 bouteille de 45 g Un godet doseur gradu pour indiquer 23 ml seringue de 5 ml pour administration orale et un adaptateur 5 MODE ET VOIE E S D ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation Pour administration orale apr s reconstitution Agiter le flacon pendant environ 10 secondes avant utilisation Utiliser la seringue pour administration orale fournie dans la bo te pour mesurer la dose exacte Instructions pour la reconstitution Taper l g rement sur le flacon pour d coller la poudre Ajouter 46 ml d eau et agiter vigoureusement le flacon pendant environ 1 minute 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 8 DATE DE P REMPTION EXP Toute suspens
408. ue n a t effectu e en fonction du sexe La tol rance et les concentrations plasmatiques observ es chez les hommes et les femmes taient semblables Par cons quent aucune adaptation posologique n est n cessaire en fonction du sexe Sujets g s Dans une tude administrations r p t es par voie orale chez des sujets sains la Cmax et P ASC des hommes g s gt 65 ans taient respectivement de 61 et 86 sup rieures aux valeurs observ es chez des hommes jeunes 18 45 ans Aucune diff rence significative de Cmax et d ASC n a t enregistr e chez les sujets f minins sains que ces femmes soient g es gt 65 ans ou jeunes 18 45 ans Dans les essais cliniques aucune adaptation posologique n a t effectu e en fonction de l ge L existence d un rapport entre les concentrations plasmatiques et l ge a t montr e La tol rance tait semblable chez les patients g s et jeunes Par cons quent aucune adaptation de la posologie n est n cessaire chez les patients g s voir rubrique 4 2 Population p diatrique Les doses recommand es chez les enfants et les adolescents sont bas es sur les r sultats d une analyse pharmacocin tique de population r alis e chez 112 enfants immunod prim s g s de 2 moins de 12 ans et 26 adolescents immunod prim s g s de 12 moins de 17 ans Les doses intraveineuses r p t es de 3 4 6 7 et 8 mg kg deux fois par jour et le
409. ue observ e chez le patient Une exposition au long cours au voriconazole sur une dur e sup rieure 180 jours 6 mois n cessite une valuation attentive du rapport b n fice risque voir rubriques 4 4 et 5 1 Adaptation de la dose Adultes Si la r ponse du patient au traitement n est pas suffisante la dose d entretien peut tre augment e 300 mg deux fois par jour pour l administration orale Chez les patients de moins de 40 kg la dose orale peut tre augment e 150 mg deux fois par jour Si le patient ne tol re pas le traitement une dose plus forte r duire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir la dose d entretien de 200 mg deux fois par jour ou 100 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg En cas d utilisation en prophylaxie voir ci dessous Enfants de 2 lt 12 ans et jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg Pour les jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg la dose de voriconazole doit tre la m me que pour les enfants car leur m tabolisme du voriconazole est plus proche de celui des enfants que de celui des adultes La posologie recommand e est la suivante Voie orale Non recommand e Voie intraveineuse 9 mg kg toutes les 12 heures Dose de charge pendant les premi res 24 heures Dose d entretien apr s les premi res 24 heures Note Selon une analyse pharmacocin tique de po
410. uillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce m dicament car elle contient des informations importantes pour vous e Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire e Si vous avez d autres questions interrogez votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re e Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez pas d autres personnes Il pourrait leur tre nocif m me si les signes de la maladie sont identiques aux v tres e Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Voir rubrique 4 Que contient cette notice Qu est ce que VFEND et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant de prendre VFEND Comment utiliser VFEND Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver VFEND Contenu de l emballage et autres informations SCA D DU 1 Qu est ce que VFEND et dans quel cas est il utilis VFEND contient la substance active voriconazole VFEND est un m dicament antifongique Il agit en tuant ou en emp chant la croissance de champignons qui provoquent ces infections Il est utilis pour traiter les patients adultes et enfants g s de plus de 2 ans ayant e une aspergillose invasive un type d infection fongique due Aspergillus sp
411. uissant du CYP450 300 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 350 mg de voriconazole deux fois par jour 300 mg une fois par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax 469 Voriconazole ASCt 78 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax de 4 Voriconazole ASCx 32 Rifabutine Cmax T 195 Rifabutine ASCt 331 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 104 Voriconazole ASCt 87 L administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit tre vit e sauf si le b n fice attendu est sup rieur au risque encouru La dose d entretien du voriconazole peut tre augment e 5 mg kg par voie intraveineuse deux fois par jour ou de 200 mg 350 mg par voie orale deux fois par jour 100 mg 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg voir rubrique 4 2 Une surveillance troite de la num ration globulaire compl te et des effets ind sirables li s la rifabutine p ex uv ite est recommand e en cas d administration concomitante de rifabutine et de voriconazole Rifampicine 600 mg une fois par jour puissant inducteur du CYP450 Voriconazole Cmax 93 Voriconazole ASCt 96 Contre indiqu voir rubrique 4 3 Ritonavir inhibiteur de la prot ase puissant inducteur du CYP450
412. ulaire de l AMM 3 DATE DE P REMPTION EXP 4 NUM RO DE LOT Lot 5 AUTRES 173 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE Emballage ext rieur et tiquette pour flacon de comprim s pellicul s 200 mg Bo te de 2 30 100 1 D NOMINATION DU M DICAMENT VFEND 200 mg comprim s pellicul s Voriconazole 2 COMPOSITION EN SUBSTANCE S ACTIVE S Chaque comprim contient 200 mg de voriconazole 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient du lactose monohydrat Voir la notice pour plus d informations 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 2 comprim s pellicul s 30 comprim s pellicul s 100 comprim s pellicul s 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation Voie orale 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N CESSAIRE 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION 174 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS SILVA LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR L
413. ulo squelettiques et syst miques Fr quent Dorsalgie Peu fr quent Arthrite Fr quence ind termin e P riostite Affections du rein et des voies urinaires Fr quent Insuffisance r nale aigu h maturie Peu fr quent N crose tubulaire r nale prot inurie n phrite Troubles g n raux et anomalies au site d administration Tr s fr quent Pyrexie Fr quent Douleurs thoraciques d me facial asth nie syndrome pseudogrippal frissons Peu fr quent R action au site d injection 51 Investigations Fr quent Augmentation de la cr atinine s rique Peu fr quent Allongement de l intervalle QTc augmentation de l ur e s rique augmentation du taux de cholest rol Effets ind sirables rapport s lors de l utilisation apr s commercialisation Description de certains effets ind sirables Troubles visuels Dans les essais cliniques les atteintes visuelles survenues avec le voriconazole ont t tr s fr quentes Dans les tudes th rapeutiques les troubles visuels li s au voriconazole ont t tr s fr quents Dans ces tudes aussi bien pour un traitement court terme que long terme environ 21 des sujets ont pr sent une perception visuelle soit alt r e soit renforc e une vision trouble des changements de la perception des couleurs ou une photophobie Ces troubles visuels taient transitoires et totaleme
414. ulticentrique comparative men e en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d une GCSH allog nique sans ant c dents d IFI prouv e ou probable Le Succ s tait d fini comme la capacit poursuivre la prophylaxie par le m dicament de l tude pendant 100 jours apr s la GCSH sans interruption de plus de 14 jours et la survie sans IFI prouv e ou probable pendant 180 jours apr s la GCSH Le groupe en intention de traiter modifi e IT Tm incluait 465 receveurs d une GCSH allog nique dont 45 de patients pr sentant une LAM Sur l ensemble des patients 58 avaient re u un conditionnement my loablatif La prophylaxie par le m dicament de l tude a t d marr e imm diatement apr s la GCSH 224 patients ont re u du voriconazole et 241 de l itraconazole La dur e m diane de la prophylaxie par le m dicament de l tude tait de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l itraconazole dans le groupe ITTm Les taux de r ussite et les crit res secondaires sont pr sent s dans le tableau ci dessous d velopp e pendant le traitement avec le m dicament l tude Crit res de l tude Voriconazole Itraconazole Diff rence de Valeur p N 224 N 241 proportions et intervalle de confiance IC 95 Succ s 180 jours 109 48 7 80 33 2 16 4 7 7 0 0002 25 1 Succ s 100 jours 121 54 0 96 39 8
415. une cirrhose h patique s v re Child Pugh C voir rubriques 4 2 et 4 4 5 3 Donn es de s curit pr clinique Des tudes de toxicit doses r p t es de voriconazole ont montr que le foie est l organe cible Une h patotoxicit a t observ e lors d expositions plasmatiques similaires celles obtenues des doses th rapeutiques chez l homme comme avec d autres antifongiques Chez le rat la souris et le chien le voriconazole a induit galement des modifications surr naliennes minimes Les tudes conventionnelles de pharmacologie de g notoxicit ou de carcinog nicit n ont pas mis en vidence de risque particulier pour l homme Les tudes de reproduction ont montr que le voriconazole est t ratog ne chez le rat et embryotoxique chez le lapin apr s des expositions syst miques quivalentes celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques Dans les tudes de d veloppement pr et postnatal men es chez le rat des expositions moindres que celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques le voriconazole a prolong la dur e de la gestation et du travail et a entra n une dystocie avec une mortalit maternelle importante et a r duit la survie p rinatale des jeunes rats Les effets sur la parturition sont probablement m di s par des m canismes sp cifiques propres aux esp ces impliquant une diminution des taux d estradiol et correspondent ceux observ s avec d aut
416. une dose soit oubli e Toutefois si vous pensez que c est le cas informez en votre m decin ou votre pharmacien Si vous arr tez de prendre VFEND Le traitement par VFEND durera aussi longtemps que votre m decin le conseillera cependant la dur e de traitement par perfusion ne devra pas tre de plus de 6 mois Les patients dont le syst me immunitaire est affaibli ou dont l infection est grave peuvent avoir besoin d un traitement au long cours afin d emp cher le retour de l infection D s que votre tat s am liorera vous pourrez passer d un traitement intraveineux un traitement par comprim s Si votre m decin d cide d arr ter le traitement par VFEND il n est pas attendu que vous ressentiez d effet particulier Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re 213 4 Quels sont les effets ind sirables ventuels Comme tous les m dicaments ce m dicament peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde S il s en produit la plupart seront probablement mineurs et passagers Toutefois certains peuvent tre graves et n cessiter une surveillance m dicale Effets ind sirables graves arr tez de prendre VFEND et consultez un m decin imm diatement LD Eruption cutan e e Jaunisse changements dans les tests sangu
417. une face et VOR200 sur l autre VFEND 50 mg comprim s pellicul s et VFEND 200 mg comprim s pellicul s se pr sentent en bo tes de 2 10 14 20 28 30 50 56 et 100 comprim s Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es Titulaire de l Autorisation de mise sur le march Pfizer Limited Ramsgate Rd Sandwich Kent CT13 ONT Royaume Uni Fabricant R Pharm Germany GmbH Heinrich Mack Str 35 89257 Illertissen Allemagne Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien Pfizer S A N V T l Tel 32 0 2 554 62 11 bBrJrapus Ipa sep JlrokcemGypr CAPJI Kionbrrrapus Tex 359 2 970 4333 Cesk republika Pfizer s r o Tel 420 283 004 111 Danmark Pfizer ApS TIf 45 44 20 11 00 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel 49 0 30 550055 51000 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel 372 666 7500 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel 3705 2514000 Luxembourg Luxemburg Pfizer S A T l 32 0 2 554 62 11 Magyarorsz g Pfizer Kft Tel 36 1 488 37 00 Malta V J Salomone Pharma Ltd Tel 356 21 22 01 74 Nederland Pfizer bv Tel 31 0 10 406 43 01 Norge Pfizer AS TIf 47 67 52 61 00 195 EAAOo 0 Pfizer EAAAZ A E TnA 30 210 6785 800 Espa a Pfizer GEP S L Tel 34 91 49
418. une l g re augmentation de la r sistance de C glabrata au voriconazole 7 Dans les tudes cliniques la r ponse au voriconazole dans les infections C krusei tait similaire C albicans C parapsilosis et C tropicalis Toutefois comme il n y avait que 9 cas disponibles pour l analyse EUCAST il n existe pas de donn es suffisantes permettant de d finir des valeurs critiques pour C krusei J EUCAST n a pas d fini de valeurs critiques au voriconazole pour les esp ces non identifi es Exp rience clinique Dans cette rubrique le succ s clinique est d fini par une r ponse compl te ou partielle Infections Aspergillus efficacit chez les patients pr sentant une infection Aspergillus et pronostic d favorable Le voriconazole pr sente une activit fongicide in vitro contre Aspergillus spp L efficacit du voriconazole et son b n fice en terme de survie compar s l amphot ricine B conventionnelle dans le traitement de premi re intention de l aspergillose invasive aigu ont t d montr s dans une tude ouverte randomis e multicentrique chez 277 patients immunod prim s trait s pendant 12 semaines Le voriconazole tait administr par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg kg toutes les 12 heures pendant les premi res 24 heures suivie par une dose d entretien de 4 mg kg toutes les 12 heures pendant un minimum de 7 jours Le relais par la forme orale pouvait alors
419. une toxicit h patique chez les patients recevant VFEND La prise en charge des patients doit inclure une valuation en laboratoire de la fonction h patique en particulier de l ASAT et de l ALAT au d but du traitement par VFEND et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement La dur e du traitement doit tre aussi courte que possible Cependant si apr s valuation du rapport b n fice risque le traitement est poursuivi voir rubrique 4 2 la fr quence de la surveillance pourra tre diminu e une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction h patique n est observ e En cas d l vation significative des tests de la fonction h patique le traitement par VFEND doit tre interrompu moins que l valuation m dicale du rapport b n fice risque du traitement ne justifie sa poursuite La surveillance de la fonction h patique doit tre effectu e chez les enfants et les adultes Effets ind sirables visuels Des cas d effets ind sirables visuels prolong s ont t rapport s incluant une vision trouble une n vrite optique et un d me papillaire voir rubrique 4 8 Effets ind sirables r naux Des cas d insuffisance r nale aigu ont t observ s chez des patients atteints de pathologies graves trait s par VFEND Les patients sous voriconazole sont susceptibles d tre trait s simultan ment par des m dicaments n phrotoxiques et de pr senter des affections
420. urs Une r ponse globale satisfaisante r solution partielle ou compl te de toute la symptomatologie associ e et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques pr sentes l inclusion a t observ e chez 53 des patients recevant le voriconazole versus 31 des patients recevant le comparateur Le taux de survie 84 jours sous voriconazole tait plus lev de mani re statistiquement significative par rapport au comparateur et un b n fice cliniquement et statistiquement significatif a t observ en faveur du voriconazole la fois pour le temps de survie et le d lai avant l arr t du traitement d la toxicit Cette tude a confirm les observations d une tude prospective ant rieure o une issue positive chez des sujets pr sentant des facteurs de risque de pronostic d favorable y compris r action du greffon contre l h te et en particulier infections c r brales g n ralement associ es une mortalit d environ 100 152 Les tudes incluaient les aspergilloses c r brales sinusales pulmonaires et diss min es chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d organes souffrant d h mopathies malignes de cancer ou du SIDA Candid mies chez les patients non neutrop niques L efficacit du voriconazole compar au sch ma amphot ricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candid mies a t d montr e au cours d une tude comparative en ou
421. us lev e qu une dose orale de 9 mg kg 131 Ces recommandations posologiques pour la forme oraleschez les enfants sont bas es sur des tudes dans lesquelles voriconazole a t administr sous forme de poudre pour suspension buvable La bio quivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprim s n a pas t tudi e dans une population p diatrique Compte tenu d un temps de transit gastro intestinal suppos limit chez les enfants l absorption des comprim s peut tre diff rente chez les enfants par rapport aux patients adultes Il est par cons quent recommand d utiliser la forme suspension buvable chez les enfants g s de 2 lt 12 ans Tous les autres adolescents de 12 14 ans et gt 50 kg de 15 17 ans sans condition de poids La dose de voriconazole est la m me que chez les adultes Adaptation de la posologie Enfants de 2 lt 12 ans et jeunes adolescents de poids faible de 12 14 ans et lt 50 kg Si la r ponse du patient au traitement est insuffisante la posologie peut tre augment e par paliers de 1 mg kg ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg tait utilis e initialement Si le patient ne tol re pas le traitement r duire la posologie par paliers de 1 mg kg ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg tait utilis e initialement L utilisation chez les enfants g s de 2 lt 12 ans ayant une insuffisance h patique
422. us constatez ce type de r action VFEND contient du lactose Si votre m decin vous a inform e que vous pr sentiez une intol rance certains sucres contactez votre m decin avant de prendre VFEND 3 Comment prendre VFEND Veillez toujours prendre ce m dicament en suivant exactement les indications de votre m decin V rifiez aupr s de votre m decin ou pharmacien en cas de doute Votre m decin d terminera quelle dose vous convient en fonction de votre poids et du type d infection dont vous souffrez La dose recommand e chez les adultes y compris les patients g s est la suivante Patients de 40 kg et plus Patients de moins de 40 kg Dose pendant les 400 mg toutes les 12 heures 200 mg toutes les 12 heures premi res 24 heures pendant les pendant les Dose de charge premi res 24 heures premi res 24 heures Dose apr s les premi res 24 heures 200 mg deux fois par jour 100 mg deux fois par jour Dose d entretien En fonction de votre r ponse au traitement votre m decin peut augmenter la dose quotidienne 300 mg deux fois par jour Le m decin peut d cider de diminuer la dose si vous avez une cirrhose l g re mod r e 190 Utilisation chez les enfants et les adolescents La dose recommand e chez les enfants et les adolescents est la suivante Enfants g s de 2 moins de 12 ans et adolescents g s de 12 14 ans pesant moins de 50 kg Adolescents g s de 12 14 ans
423. utres opiac s d action longue m tabolis s par CYP3A4 par exemple hydrocodone doit tre envisag e Une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s peut tre n cessaire M thadone 32 100 mg une fois par jour substrat du CYP34A4 R m thadone active Cmax T 31 R m thadone active A SCT 47 S m thadone Cmax 65 S m thadone ASC 103 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s l administration de m thadone incluant un allongement de l intervalle QTc est recommand e Une r duction de la posologie de la m thadone peut tre n cessaire Anti Inflammatoires Non St ro diens AINS substrats du CYP2C9 Ibuprof ne dose unique de 400 mg Diclof nac dose unique S Ibuprof ne Cmax T 20 S Ibuprof ne ASCo T 100 Diclof nac Cmax T 114 Diclof nac ASCo T 78 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s l administration des AINS est recommand e Une r duction de la posologie des AINS peut tre n cessaire de 50 mg Om prazole 40 mg une fois par Om prazole Cmax T 116 Aucune adaptation de la jour Om prazole ASCT T 280 posologie du voriconazole n est inhibiteur du CYP2C19 substrat du CYP2C19 et du CYP344 Voriconazole Cmax T 15 Voriconazole ASCx 41 D autres inhibiteurs de la pompe protons substrats du CYP2C19 peuvent galement
424. uvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures La dur e m diane du traitement par voriconazole IV tait de 10 jours cart 2 85 jours Apr s le traitement par voriconazole IV la dur e m diane de traitement par voriconazole par voie orale tait de 76 jours cart 2 232 jours Une r ponse globale satisfaisante r solution partielle ou compl te de toute la symptomatologie associ e et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques pr sentes l inclusion a t observ e chez 53 des patients recevant le voriconazole versus 31 des patients recevant le comparateur Le taux de survie 84 jours sous voriconazole tait plus lev de mani re statistiquement significative par rapport au comparateur et un b n fice cliniquement et statistiquement significatif a t observ en faveur du voriconazole la fois pour le temps de survie et le d lai avant l arr t du traitement d la toxicit Cette tude a confirm les observations d une tude prospective ant rieure o une issue positive chez des sujets pr sentant des facteurs de risque de pronostic d favorable y compris r action du greffon contre l h te et en particulier infections c r brales g n ralement associ es une mortalit d environ 100 Les tudes incluaient les aspergilloses c r brales sinusales pulmonaires et diss min es chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d o
425. uvert et portant sur des adultes receveurs d une GCSH allog nique avec ant c dents d IFI prouv e ouprobable Le crit re principal de l tude tait le taux de survenue d IFI prouv e ou probable pendant la premi re ann e apr s la GCSH Le groupe ITTm incluait 40 patients avec ant c dents d IFI dont 31 ayant pr sent une aspergillose 5 une candidose et 4 une autre IFI La dur e m diane de la prophylaxie par le m dicament de l tude tait de 95 5 jours dans le groupe ITTm Des IFI prouv e ou probable se sont d velopp es chez 7 5 3 40 des patients pendant la premi re ann e apr s la GCSH incluant une candid mie une sc dosporiose les deux tant des rechutes d une pr c dente IFI et une zygomycose Le taux de survie tait de 80 0 32 40 au jour 180 et de 70 0 28 40 un an Dur e du traitement Dans les essais cliniques 705 patients ont re u du voriconazole pendant plus de 12 semaines 164 patients ont re u du voriconazole pendant plus de 6 mois Population p diatrique Soixante et un enfants g s de 9 mois 15 ans pr sentant une infection fongique invasive av r e ou probable ont t trait s par voriconazole Cette population incluait 34 patients g s de 2 ans moins de 12 ans et 20 patients g s de 12 15 ans La majorit 57 61 n avait pas r pondu aux traitements antifongiques administr s ant rieurement Les essais cliniques incluaient 5 pat
426. veillance troite du temps de prothrombine ou d autres tests appropri s de l anticoagulation est recommand e et la posologie des anticoagulants doit tre ajust e en cons quence Benzodiaz pines par exemple midazolam triazolam alprazolam substrats du CYP3A4 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes cliniques le voriconazole est susceptible d augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiaz pines qui sont m tabolis es par le CYP3A4 et d induire une action s dative prolong e Une r duction de la dose des benzodiaz pines doit tre envisag e 44 M dicament M canisme de l interaction Interaction Changements de la moyenne g om trique Recommandations en cas de d administration concomitante Immunosuppresseurs substrats du CYP344 Sirolimus dose unique de 2 mg Ciclosporine chez des transplant s r naux stables recevant un traitement chronique de ciclosporine Tacrolimus dose unique de 0 1 mg kg D apr s la publication d une tude ind pendante Sirolimus Cmax T 6 6 fois Sirolimus AC T 11 fois Ciclosporine Cmax T13 Ciclosporine ASCt 70 Tacrolimus Cmax T117 Tacrolimus ASC T221 L administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre indiqu e voir rubrique 4 3 Lorsqu un traitement par voriconazole est initi chez un patient d j trait par ciclosporine il est recommand de d
427. vert Trois cent soixante dix patients non neutrop niques g s de plus de 12 ans pr sentant une candid mie document e ont t inclus dans l tude parmi lesquels 248 trait s par voriconazole Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphot ricine B suivie de fluconazole pr sentaient galement une infection fongique profonde document e Les patients insuffisants r naux ont t exclus de l tude La dur e m diane de traitement a t de 15 jours dans les deux bras de traitement Dans l analyse principale la r ponse favorable valu e en aveugle par un comit ind pendant Data Review Committee tait d finie comme tant la r solution ou l am lioration de tous les signes et sympt mes cliniques de l infection avec radication de Candida du sang et des sites profonds infect s 12 semaines apr s la fin du traitement Les patients pour lesquels aucune valuation n a t faite 12 semaines apr s la fin du traitement ont t consid r s comme des checs Dans cette analyse une r ponse favorable a t observ e chez 41 des patients inclus dans les deux bras de traitement Dans une analyse secondaire pour laquelle ont t utilis es les valuations r alis es par le comit ind pendant au dernier temps d valuation fin du traitement 2 6 ou 12 semaines apr s la fin du traitement le voriconazole et le sch ma amphot ricine B suivie de fluconazole ont montr
428. vez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re 4 Quels sont les effets ind sirables ventuels Comme tous les m dicaments ce m dicament peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde 201 S il s en produit la plupart seront probablement mineurs et passagers Toutefois certains peuvent tre graves et n cessiter une surveillance m dicale Effets ind sirables graves arr tez de prendre VFEND et consultez un m decin imm diatement e Eruption cutan e e Jaunisse changements dans les tests sanguins de la fonction h patique D Pancr atite inflammation du pancr as Autres effets ind sirables Effets ind sirables tr s fr quents peuvent toucher plus de 1 personne sur 10 Atteintes visuelles modification de la vision Fi vre Eruptions cutan es tendues Naus es vomissements diarrh e Maux de t te Gonflement des extr mit s Douleurs l estomac Difficult s respirer Effets ind sirables fr quents peuvent toucher jusqu 1 personne sur 10 e Syndrome pseudo grippal irritation et inflammation du tractus gastro intestinal inflammation des sinus inflammation des gencives frissons faiblesse e Diminution de certains types de globules rouges ou blancs diminution du nombre des cellules sanguines appel es plaquettes
429. x opiac s incluant une plus longue p riode de surveillance respiratoire peut tre n cessaire Opiac s d action longue substrat du CYP3A4 Une r duction de la dose d oxycodone et des autres opiac s d action longue m tabolis s par le CYP3A4 par exemple hydrocodone doit tre envisag e lors de l administration concomitante avec le voriconazole Une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s aux opiac s peut tre n cessaire voir rubrique 4 5 Fluconazole inhibiteur du CYP2C9 CYP2C19 et du CYP3A4 L administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entra n une augmentation significative de la Cmax et de l ASC du voriconazole chez des sujets sains La r duction de la dose et ou de la fr quence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d liminer cet effet n a pas t tablie Une surveillance des effets ind sirables associ s au voriconazole est recommand e lorsque le voriconazole est administr la suite du fluconazole voir rubrique 4 5 Teneur en sodium Chaque flacon de VFEND contient 217 6 mg de sodium Ceci doit tre pris en consid ration pour les patients qui suivent un r gime pauvre en sel 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Le voriconazole est m tabolis par les isoenzymes CYP2C19 CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activit Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoe
430. yse EUCAST il n existe pas de donn es suffisantes permettant de d finir des valeurs critiques pour C krusei 4 PEUCAST n a pas d fini de valeurs critiques au voriconazole pour les esp ces non identifi es Exp rience clinique Dans cette rubrique le succ s clinique est d fini par une r ponse compl te ou partielle Infections Aspergillus efficacit chez les patients pr sentant une infection Aspergillus et pronostic d favorable Le voriconazole pr sente une activit fongicide in vitro contre Aspergillus spp L efficacit du voriconazole et son b n fice en terme de survie compar s l amphot ricine B conventionnelle dans le traitement de premi re intention de l aspergillose invasive aigu ont t d montr s dans une tude ouverte randomis e multicentrique chez 277 patients immunod prim s trait s pendant 12 semaines Le voriconazole tait administr par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg kg toutes les 12 heures pendant les premi res 24 heures suivie par une dose d entretien de 4 mg kg toutes les 12 heures pendant un minimum de 7 jours Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures La dur e m diane du traitement par voriconazole IV tait de 10 jours cart 2 85 jours Apr s le traitement par voriconazole IV la dur e m diane de traitement par voriconazole par voie orale tait de 76 jours cart 2 232 jo
431. ytochrome P450 Bien que n ayant pas fait l objet d tudes la carbamaz pine et les barbituriques d action longue sont susceptibles de diminuer significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole Contre indiqu voir rubrique 4 3 Efavirenz inhibiteur non nucl osidique de la transcriptase inverse inducteur du CYP450 inhibiteur et substrat du CYP344 Efavirenz 400 mg une fois par jour administr avec 200 mg de voriconazole deux fois par jour Efavirenz 300 mg par jour administr avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour Efavirenz Cmax 38 Efavirenz ASCr 44 Voriconazole Cmax de 61 Voriconazole ASCt 4 77 Comparativement 600 mg d favirenz une fois par jour Efavirenz Cmax gt Efavirenz ASCt 17 Comparativement 200 mg de voriconazole deux fois par jour Voriconazole Cmax T 23 Voriconazole ASCr 4 7 L utilisation de doses standards de voriconazole avec des doses d favirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre indiqu e voir rubrique 4 3 Le voriconazole peut tre administr avec l favirenz si la dose d entretien du voriconazole est augment e 400 mg deux fois par jour et la dose d favirenz est diminu e 300 mg une fois par jour Lorsque le traitement par voriconazole est arr t la dose initiale d favirenz doit tre r tablie voir rubriques 4 2 et 4 4 41 M dicament M canis
432. z des patients risque d aspergillose principalement des patients pr sentant des n oplasmes malins des tissus lymphatiques ou h matopo tiques les caract ristiques pharmacocin tiques du m dicament absorption rapide et constante accumulation et volution non lin aire correspondent celles observ es chez des sujets sains Le voriconazole a un profil pharmacocin tique non lin aire d une saturation de son m tabolisme L exposition augmente de fa on plus que proportionnelle la dose Il est estim qu en moyenne une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour 300 mg 2 fois par jour multiplie l exposition ASC par 2 5 La dose d entretien de 200 mg par voie orale ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg quivaut une exposition une dose de 3 mg kg de voriconazole IV Une dose d entretien de 300 mg par voie orale ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg quivaut une exposition une dose de 4 mg kg de voriconazole IV Apr s administration des doses de charge 122 recommand es par voie intraveineuse ou orale des concentrations plasmatiques proches de l tat d quilibre sont atteintes dans les premi res 24 heures suivant la prise Sans la dose de charge le voriconazole s accumule apr s administrations r p t es deux fois par jour des taux plasmatiques l tat d quilibre sont obtenus au Jour 6 chez la plupart des patients Absorption Le vori
433. z le rat la souris et le chien le voriconazole a induit galement des modifications surr naliennes minimes Les tudes conventionnelles de pharmacologie de g notoxicit ou de carcinog nicit n ont pas mis en vidence de risque particulier pour l homme Les tudes de reproduction ont montr que le voriconazole est t ratog ne chez le rat et embryotoxique chez le lapin apr s des expositions syst miques quivalentes celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques Dans les tudes de d veloppement pr et postnatal men es chez le rat des expositions moindres que celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques le voriconazole a prolong la dur e de la gestation et du travail et a entra n une dystocie avec une mortalit maternelle importante et a r duit la survie p rinatale des jeunes rats Les effets sur la parturition sont 158 probablement m di s par des m canismes sp cifiques aux esp ces impliquant une diminution des taux d estradiol et correspondent ceux observ s avec d autres antifongiques azol s L administration de voriconazole n a pas entra n d alt ration de la fertilit de rats m les ou femelles des expositions similaires celles obtenues chez l homme aux doses th rapeutiques 6 DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Saccharose Silice collo dale anhydre Dioxyde de titane E171 Gomme xanthane Citrate de sodium Acide citrique anhydre
434. zole et d v rolimus n est pas recommand e car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d v rolimus Les donn es sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation voir rubrique 4 5 70 M thadone substrat du CYP3A4 Une surveillance fr quente des effets ind sirables et de la toxicit li s la m thadone incluant un allongement de l intervalle QTc est recommand e en cas d administration concomitante avec le voriconazole en raison de l augmentation des taux de m thadone apr s administration concomitante avec le voriconazole Une r duction de la posologie de la m thadone peut tre n cessaire voir rubrique 4 5 Opiac s d action rapide substrat du CYP3A4 Une r duction de la dose d alfentanil de fentanyl et des autres opiac s d action rapide de structure similaire l alfentanil et m tabolis s par le CYP3A4 par exemple sufentanil doit tre envisag e lors de l administration concomitante avec le voriconazole voir rubrique 4 5 Puisque l administration concomitante de l alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi vie de l alfentanil de 4 fois et que d apr s la publication d une tude ind pendante l administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a entra n une augmentation de A SCH moyenne du fentanyl une surveillance fr quente des effets ind sirables associ s au

VFEND, INN-voriconazole

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