Paclitaxel Labatec®, concentré pour perfusion Composition Principe
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1. L association de paclitaxel et de trastuzumab chez des personnes la suite d un traitement aux anthracyclines a entra n une augmentation de l incidence et de la s v rit des troubles cardiaques en comparaison avec les patients sous paclitaxel seul classes NYHA VHI 10 vs 0 classes NYHA ITIV 2 vs 1 mais a rarement t associ e des cas de d c s l exception de ces rares cas toutes les personnes concern es ont bien r pondu un traitement ad quat Infections et infestations Tr s fr quemment infections 24 surtout infections urinaires infections des voies respiratoires sup rieures Occasionnellement choc septique pneumonie p ritonite Rarement pneumonie septic mie N oplasies Tr s rarement leuc mie my lo de aigu syndrome my lodysplasique Sang et syst me lymphatique Tr s fr quemment neutrop nie 28 81 an mie 78 Hb lt 8 g dl 16 thrombocytop nie 11 h morragies 14 Rarement neutrop nie f brile Syst me immunitaire Tr s fr quemment r actions l g res d hypersensibilit environ 34 essentiellement rougeurs et ruptions cutan es Occasionnellement r actions s v res d hypersensibilit exigeant un traitement entre autres hypotension oed me angioneurotique d tresse respiratoire urticaire g n ralis e oed mes douleurs dorsales frissons inflammation pulmonaire Rarement r actions anaphylacti2. Le taux de r ponse total pour les 454 patientes valuables a t de 26 r ponse compl te dans 17 cas et r ponse partielle dans 99 cas La dur e de r ponse m diane mesur e partir du premier jour de traitement a t de 8 1 mois Le temps m dian jusqu la progression a t de 3 0 mois pour les patientes trait es une posologie de 135 mg m et de 4 2 mois pour les patientes trait es une posologie de 175 mg m2 La survie m diane globale n 471 a t de 11 7 mois Traitement adjuvant du carcinome du sein Une tude intergroup am ricaine r alis e en ouvert et de fa on randomis e a examin le traitement adjuvant du carcinome du sein chez 3121 patientes pr sentant une atteinte des ganglions lymphatiques stades I HI Ces patientes ont t trait es soit par 4 cycles de paclitaxel 175 mg m T apr s une th rapie par AC doxorubicine cyclophosphamide soit par AC seul Les patientes pr sentant des r cepteurs hormonaux positifs ont re u additionnellement du tamoxif ne L analyse int rimaire de cette tude sur une dur e m diane de 52 2 mois a r v l des r sultats significativement plus favorables chez les patientes trait es par AC T L avantage du traitement additionnel par le paclitaxel tait de 13 hazard ratio 0 87 pour la survie sans maladie DFS disease free survival et de 14 hazard ratio 0 86 pour la survie totale OS overall survival Les taux de r cidives
3. taient de 469 1551 32 dans le groupe sous AC et de 432 1570 27 5 dans le groupe sous AC T Seules les patientes aux r cepteurs oestrog niques n gatifs n ayant pas re u de tamoxif ne ont atteint des r sultats hautement significatifs attribuables au traitement additionnel par le paclitaxel hazard ratio de 0 71 pour la DFS IC 95 0 58 0 88 p lt 0 001 Chez les patientes r cepteurs oestrog niques positifs ayant re u un traitement additionnel au tamoxif ne 2 3 des sujets tudi s les r sultats n ont r v l aucune diff rence entre les groupes trait s par AC et AC T hazard ratio 1 0 pour la DFS De m me le traitement additionnel par le paclitaxel n a pas t associ des diff rences significatives chez les patientes dont la tumeur tait de faible taille lt 2 cm T1 et les patientes haut risque avec atteinte de gt 10 ganglions lymphatiques LN ou avec une tumeur gt 5 cm T3 Pharmacocin tique Les param tres pharmacocin tiques ont t d termin s apr s administration intraveineuse de paclitaxel une posologie de 135 mg et de 175 mg m avec une dur e de perfusion de 24 h et de 3 h La variabilit intra individuelle en ce qui concerne l exposition au paclitaxel tait faible Pour la courte dur e de perfusion la pharmacocin tique est principalement d termin e par Cremophor EL Lors d une perfusion de 3 h on a observ une pharmacocin tique non lin aire
4. plasmatiques du paclitaxel diminuent en suivant une courbe biphasique le m tabolisme h patique et la clairance biliaire tant les deux principaux m canismes d limination La demi vie terminale moyenne se situe entre 3 0 h et 52 7 h et les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale sont de 11 6 24 0 1 h m La clairance corporelle totale semble diminuer lorsque les taux plasmatiques du paclitaxel s l vent Les valeurs moyennes de la fraction du principe actif excr t e sous forme inchang e par voie urinaire sont de 1 3 12 6 ce qui indique une clairance non r nale prononc e Cin tique dans des situations cliniques particuli res Insuffisance r nale L influence d une fonction r nale r duite sur la disponibilit du paclitaxel administr en perfusion de 3 heures n est pas encore claircie ce jour Le paclitaxel n est pas dialysable Insuffisance h patique La pharmacocin tique du paclitaxel a t examin e chez 35 patients pr sentant des taux accrus de bilirubine En pr sence de taux de bilirubine entre 1 et 2x la LNS on a observ une augmentation de IAUC mais aucune augmentation de la toxicit En pr sence de taux de bilirubine gt 2x la LNS on a observ une augmentation de la my lotoxicit Donn es pr cliniques Il n existe pas d tudes sur la carcinog nicit En raison de son m canisme d action le paclitaxel appartient aux substances potentiellement carcinog nes e
5. rique soit relativement fr quente des sympt mes s v res ne se d veloppent que rarement Chez les patients avec un carcinome bronchique non petites cellules et les patientes avec un carcinome ovarien qui ont re u le paclitaxel comme traitement primaire on a observ une plus grande incidence de neurotoxicit s v re sous le traitement associant le paclitaxel perfusion de 3 h et le cisplatine que sous le pacliaxel en monoth rapie Chez les patientes qui apr s une th rapie anthracyclinique ont re u le paclitaxel comme traitement adjuvant du carcinome du sein une neurotoxicit s v re a t observ e plus fr quemment que chez les patientes trait es par AC seul Voir aussi Effets ind sirables R actions d hypersensibilit Des r actions s v res d hypersensibilit comme par exemple une anaphylaxie ont t observ es sous le traitement par le paclitaxel s cr tion d histamine C est pourquoi une pr m dication avec un corticost ro de un antihistaminique H ou un antihistaminique H doit tre administr e voir galement la section Posologie Mode d emploi Dans de rares cas les r actions ont t mortelles malgr une pr m dication appropri e Si des r actions d hypersensibilit s v res se manifestent la perfusion de Paclitaxel Labatec doit imm diatement tre interrompue et un traitement symptomatique doit tre appliqu Dans un tel cas une nouvelle utilisati
6. bronchique non petites cellules L efficacit et l innocuit du paclitaxel dans le traitement du carcinome bronchique non petites cellules ont t tudi es dans le cadre de quatre tudes de phase IT n 224 et de deux tudes randomis es de phase III n 931 chez des patients sans chimioth rapie pr alable Dans les tudes de phase II le paclitaxel en association avec du cisplatine 75 mg ou 80 mg m s est r v l significativement plus efficace au plan statistique que le traitement comparatif toposide ou t niposide en association avec du cisplatine Dans le groupe paclitaxel le temps jusqu progression de la maladie a t de 4 3 5 1 mois avec une survie moyenne de 9 3 10 0 mois le taux de survie sur un an a t de 36 41 La qualit de vie des personnes trait es par le paclitaxel a t am lior e significativement dans les deux tudes En association avec le trastuzumab dans le traitement primaire du carcinome du sein m tastatique Voir l information professionnelle sur Herceptin trastuzumab Traitement secondaire du carcinome du sein m tastatique et r sistant aux traitements standards Dans une tude multicentrique randomis e de phase MI des patientes ayant subi une r cidive apr s un traitement adjuvant ou apr s une pr m dication avec une chimioth rapie associ e ont re u le paclitaxel une posologie de 175 mg m ou de 135 mg m perfusion de 3 h
7. lorsque la posologie a t lev e En perfusion de 24 h la pharmacocin tique est presque lin aire en fonction de la dose Par rapport la perfusion de 24 h posologie de 135 mg m la perfusion de 3 h posologie de 175 mg m entra ne une Cmax 10 fois plus lev e et une AUC 3 fois plus lev e Distribution La distribution dans l organisme humain n est pas encore compl tement lucid e Le volume de distribution moyen du paclitaxel l tat d quilibre est de 198 688 l m ce qui indique une distribution tissulaire et ou une liaison tissulaire prononc e Des tudes de liaison in vitro ont montr que le taux de liaison prot ique du principe actif est de 89 98 La cim tidine la ranitidine la dexam thasone et la diph nhydramine n influencent pas la liaison aux prot ines plasmatiques Aucune accumulation du principe actif n a t observ e apr s plusieurs cycles de traitement M tabolisme Le paclitaxel est principalement m tabolis par le syst me enzymatique du cytochrome P450 En tant que m tabolites majeurs du paclitaxel on a identifi le 6a hydroxypaclitaxel le 3 p hydroxypaclitaxel et le 6a 3 p dihydroxypaclitaxel dont la formation est catalys e par les CYP 2C8 et 3A4 La voie m tabolique primaire est la m tabolisation en 6a hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8 Voir aussi Interactions Elimination Apr s administration par voie intraveineuse les taux
8. En pr sence d une insuffisance h patique l g re la toxicit de Paclitaxel Labatec peut tre accrue en particulier lors d une d pression m dullaire de grade III IV La dose doit tre ajust e chez les patients souffrant d une insuffisance h patique l g re mod r e voir la section Posologie Mode d emploi En cas d insuffisance h patique s v re l administration de Paclitaxel Labatec n est pas recommand e Colite pseudomembraneuse Dans de rares cas l apparition d une colite pseudomembraneuse a t rapport e sous paclitaxel galement chez des patients n ayant pas re u d antibiotiques en m me temps Ce fait doit tre pris en compte pour le diagnostic diff rentiel lors d une diarrh e s v re ou persistante pendant ou peu apr s un traitement par Paclitaxel Labatec Interactions Com dication avec le cisplatine En associant le paclitaxel au cisplatine on appliquera le paclitaxel toujours avant le cisplatine ainsi le profil de toxicit de Paclitaxel Labatec sera similaire celui d une monoth rapie par le paclitaxel Lorsque le paclitaxel a t administr apr s le cisplatine on a observ une diminution de la clairance 20 du paclitaxel et une d pression prononc e de la moelle osseuse Com dication avec la doxorubicine et le cyclophosphamide Lors d une com dication avec la doxorubicine et le cyclophosphamide 4 cycles de doxorubicine cyclophospha
9. Paclitaxel Labatec concentr pour perfusion Composition Principe actif Paclitaxelum Excipients Acidum citricum anhydricum Macrogolglyceroli ricinoleas Cremophor EL Ethanolum anhydricum 0 39 g ad solutionem pro 1 ml Forme gal nique et quantit de principe actif par unit Concentr pour perfusion Flacons perforables doses multiples 30 mg 5 ml 100 mg 16 7 ml 150 mg 25 ml 300 mg 50 ml Indications Possibilit s d emploi Carcinome ovarien Traitement primaire du carcinome ovarien au stade avanc Stade FIGO NI IV ou traitement de carcinomes r siduels gt 1 cm apr s laparotomie en association avec le cisplatine Traitement du carcinome ovarien avec m tastases apr s l chec d un traitement standard par des associations chimioth rapeutiques contenant du platine Carcinome bronchique non petites cellules Traitement du carcinome bronchique non petites cellules NSCLC en association avec du cisplatine lorsqu une intervention chirurgicale et ou une radioth rapie ne sont pas indiqu es Carcinome du sein En association avec le trastuzumab pour le traitement du carcinome du sein m tastatique avec surexpression tumorale de HER 2 chez les patients qui n ont pas encore re u de chimioth rapie pour leur maladie m tastatique Traitement du carcinome du sein m tastatique lorsqu une th rapie base d anthracycline a chou ou n est pas indiqu e Traitement adjuvant du carc
10. ctions cutan es au site d une extravasation ant rieure lorsque le paclitaxel est administr en utilisant un nouveau site de ponction recall Les r actions locales se sont manifest es plus souvent sous la perfusion de 24 heures que sous la perfusion de 3 heures Elles sont apparues pendant la perfusion ou de fa on tardive dans les 7 10 jours Surdosage Un antidote contre les effets d un surdosage de paclitaxel n est pas connu Les complications primaires craindre lors d un surdosage sont la d pression de la moelle osseuse la neurotoxicit p riph rique et la mucosite Propri t s Effets Code ATC LO1CDO1 M canisme d action Pharmacodynamie Le paclitaxel est un principe actif antimitotique de la famille des taxanes Le paclitaxel favorise la formation de microtubules partir de dim res de tubuline et stabilise les microtubules en emp chant la d polym risation Il en r sulte une inhibition de la r organisation dynamique normale du r seau microtubulaire qui est n cessaire pour l interphase et certaines phases de la mitose Durant la mitose le paclitaxel provoque la formation de faisceaux anormaux des microtubules et il se forme de multiples groupements en toile des microtubules asters Efficacit clinique Traitement primaire du carcinome ovarien Deux tudes randomis es et contr l es ont examin l innocuit et l efficacit du paclitaxel perfusion de 3 h et de 24
11. e du carcinome du sein m tastatique La posologie recommand e de Paclitaxel Labatec est de 175 mg m de surface corporelle administr e sous forme de perfusion intraveineuse sur une p riode de 3 h Les divers cycles d application devraient se d rouler 3 semaines d intervalle La perfusion de Paclitaxel Labatec sera effectu e le jour apr s la premi re dose de trastuzumab resp imm diatement apr s la deuxi me dose de trastuzumab si l administration initiale de trastuzumab a t bien tol r e Trastuzumab voir l information professionnelle correspondante Traitement secondaire du carcinome du sein m tastatique et r sistant aux traitements standards La posologie recommand e de Paclitaxel Labatec est de 175 mg m de surface corporelle administr e sous forme de perfusion intraveineuse sur une p riode de 3 h Les divers cycles d application devraient se d rouler 3 semaines d intervalle Traitement adjuvant du carcinome du sein Apr s l administration de 4 cycles de doxorubicine 60 mg m et de cyclophosphamide 600 mg m on appliquera 4 cycles additionnels de Paclitaxel Labatec 175 mg m en perfusion de 3 h Respecter un intervalle de 3 semaines entre les cycles Les 4 cycles de Paclitaxel Labatec seront toujours appliqu s apr s les 4 cycles de doxorubicine cyclophosphamide Voir aussi Interactions Doxorubicine et cyclophosphamide voir les informations professionnelles cor
12. est physiquement et chimiquement stable pendant 14 jours temp rature ambiante 15 25 C la lumi re du jour ainsi qu au r frig rateur 2 8 C Dans le cas d une dilution avec une solution de glucose 5 la stabilit de la solution pour perfusion dans les m mes conditions est de 7 jours Du point de vue microbiologique la solution doit tre utilis e imm diatement apr s sa pr paration Au besoin elle peut tre conserv e pour une dur e maximale de 24 heures une temp rature de 2 8 C Le contenu r siduel d un r cipient d j entam doit tre d truit Remarques concernant la manipulation Paclitaxel Labatec est un concentr qui doit tre dilu avant la perfusion une concentration finale de 0 3 1 2 mg ml Par ml de solution m re il faudra donc ajouter 4 ml 1 2 mg ml 19 ml 0 3 mg ml de l un des diluants suivants Solution de chlorure de sodium 0 9 Solution de glucose 5 Avant l emploi les sets de perfusion doivent tre rinc s abondamment avec l une des solutions compatibles mentionn es ci dessus Paclitaxel Labatec sera administr au moyen d un filtre micropore in line dont la taille des pores sera de 0 22 um au maximum aucune perte significative d efficacit n est connue par l emploi d un syst me de perfusion comprenant un filtre in line Cremophor EL excipient contenu dans le produit pourrait provoquer le d tache
13. h en comparaison avec l association cyclophosphamide 750 mg n2 cisplatine 75 mg m dans le traitement primaire du carcinome ovarien L tude intergroup B MS CA 139 209 a inclu plus de 650 patientes souffrant d un carcinome ovarien primaire stades FIGO Ih I ou IV Les patientes ont re u au maximum 9 cycles de paclitaxel 175 mg m durant 3 h suivis par du cisplatine 75 mg m ou le traitement comparatif cyclophosphamide cisplatine Temps m dian jusqu la progression time to progression 15 3 vs 11 5 mois survie m diane survival 35 6 vs 25 9 mois La deuxi me tude GOG 111 B MS CA139 022 a examin plus de 400 patientes atteintes d un carcinome ovarien primaire stades FIGO III IV avec un carcinome r siduel gt 1 cm apr s une laparotomie ou d un carcinome ovarien avec des m tastases Les patientes ont re u au maximum 6 cycles de paclitaxel 135 mg m durant 24 h suivis par du cisplatine 75 mg m ou le traitement comparatif cyclophosphamide cisplatine Temps m dian jusqu la progression 16 6 vs 13 0 mois survie m diane 35 5 vs 24 2 mois Chez les patientes atteintes d un carcinome ovarien avanc qui ont t trait es par le paclitaxel cisplatine perfusion de 3 h on a observ par rapport l association cyclophosphamide cisplatine plus de neurotoxicit s et plus d arthralgies myalgies mais moins de d pressions de la moelle osseuse Traitement du carcinome
14. inome du sein avec atteinte des ganglions lymphatiques loco r gionaux ganglions positifs apr s une th rapie base d anthracycline avec de la doxorubicine et du cyclophosphamide Posologie Mode d emploi Posologie usuelle Paclitaxel Labatec ne devrait tre administr que par des professionnels de la sant exp riment s dans le domaine de la chimioth rapie cytostatique De plus un quipement appropri pour le traitement d ventuelles complications doit tre disponible Posologies usuelles Pr m dication Avant d instaurer un traitement par Paclitaxel Labatec il sera n cessaire de faire une pr m dication avec un corticost ro de un antagoniste des r cepteurs H et un antagoniste des r cepteurs H2 p ex en utilisant le sch ma de dosage suivant M dicament Posologie Administration avant Paclitaxel Labatec Dexam thasone 20 mg orale orale ou env 12et6h 20 mg i v i v 30 60 minutes Cl mastine 2 mg i v 30 60 minutes Cim tidine 300 mg i v 30 60 minutes ou Ranitidine 50 mg i v 30 60 minutes Traitement primaire du carcinome ovarien au stade avanc La posologie recommand e de Paclitaxel Labatec est de 175 mg m de surface corporelle administr e sous forme de perfusion intraveineuse sur une p riode de 3 h Cette perfusion est suivie d un traitement par le cisplatine une posologie de 75 mg m Lorsqu on pr f re une perfusion de 24 h la
15. ment du plastifiant DEHP Di 2 thylhexyl phtalate partir des poches de perfusion en PVC des sets de perfusion en PVC ou d autres instruments en PVC Par cons quent la solution pour perfusion doit tre pr par e dans un r cipient sans PVC p ex verre polypropyl ne polyol fine et administr e au moyen d un set de perfusion en poly thyl ne L emploi des filtres par ex IVEX 2 pourvus d une courte tubulure d entr e sortie en PVC n a pas men un d tachement significatif de plastifiants Renoncer l emploi du Chemo Pin ou de tout autre dispositif grosse aiguille car le bouchon en caoutchouc pourrait s enfoncer dans le flacon perforable et compromettre la st rilit Dans des conditions d administration normales les solutions peuvent pr senter une certaine turbidit due au solvant contenu dans le concentr une telle turbidit ne peut tre limin e par filtration et n entra ne aucun effet n gatif sur le traitement Pr cipit s Durant la perfusion de Paclitaxel Labatec la formation de pr cipit s a t rare g n ralement vers la fin d une perfusion de 24 h Bien que la cause de ces pr cipit s ne soit pas tablie il se pourrait que le ph nom ne soit d une sursaturation de la solution dilu e En cas de formation de pr cipit s la solution ne doit plus tre utilis e Afin d viter des pr cipit s on recommande d administrer la solution de perfusi
16. mide suivis de 4 cycles de Paclitaxel Labatec pour le traitement adjuvant du carcinome du sein Paclitaxel Labatec sera toujours administr apr s l association doxorubicine cyclophosphamide Une neutrop nie prononc e et des stomatites provoqu es par la doxorubicine sont survenues lors d une administration de paclitaxel avant l association doxorubicine cyclophosphamide et une administration au del de la dur e de traitement recommand e Com dication avec des substances influen ant les CYP 2C8 et 3A4 Le m tabolisme du paclitaxel est partiellement catalys par les isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 voir aussi Pharmacocin tique La prudence est de rigueur lorsque Paclitaxel Labatec est associ aux substances m tabolis es par les isoenzymes 2C8 et 3A4 du CYP ou aux substances qui influencent ces isoenzymes L administration concomitante avec le k toconazole inhibiteur bien connu du CYP 3A4 n inhibe pas l limination du paclitaxel Par cons quent les deux m dicaments peuvent tre coadministr s sans adaptation de la posologie Grossesse Allaitement Grossesse Dans les essais sur des animaux le paclitaxel s est r v l embryotoxique et foetotoxique et a diminu la fertilit Aucune exp rience chez la femme enceinte n est disponible Comme les autres substances cytotoxiques le paclitaxel pourrait l ser le foetus Le m dicament est contre indiqu durant la grossesse
17. on aussit t que possible apr s la pr paration et d viter les secousses vibrations ou chocs excessifs Manipulation des cytostatiques Comme pour toutes les substances cytostatiques la pr paration de la solution de perfusion et le traitement des d chets s effectuent en observant les instructions habituelles concernant la manipulation des cytostatiques Num ro d autorisation 60228 Swissmedic Pr sentation Flacon perforable 30 mg 5 ml 1 A Flacon perforable 100 mg 16 7 ml 1 A Flacon perforable 150 mg 25 ml 1 A Flacon perforable 300 mg 50 ml 1 A Titulaire de l autorisation Labatec Pharma SA 1217 Meyrin Gen ve Mise jour de l information D cembre 2009
18. on de Paclitaxel Labatec est exclure Toxicit cardiovasculaire Des troubles graves de la conduction cardiaque surviennent rarement Si l on observe durant la perfusion de Paclitaxel Labatec des troubles significatifs de la conduction cardiaque un traitement appropri doit tre instaur La poursuite du traitement par Paclitaxel Labatec se fera uniquement sous stricte surveillance de la fonction cardiaque Hypotension hypertension et bradycardie ont t observ es chez des sujets non cardiaques sous traitement par le paclitaxel La plupart de ces patients taient asymptomatiques et n ont g n ralement pas eu besoin de traitement Des effets cardiaques s v res ont t observ s plus souvent chez les personnes avec un carcinome bronchique non petites cellules que chez les patientes avec un carcinome ovarien ou un carcinome du sein Lors du traitement associant Paclitaxel Labatec et le trastuzumab la fonction cardiaque doit tre surveill e par mesure de la fraction d jection du ventricule gauche FEVG Carcinome bronchique non petites cellules On ne dispose pas d exp riences avec Paclitaxel Labatec sur le traitement des personnes avec des m tastases c r brales des personnes g es de gt 75 ans ou des personnes souffrant de maladies cardiovasculaires non compens es Ces patients ne devraient tre trait s qu avec une prudence particuli re Troubles de la fonction h patique
19. posologie de Paclitaxel Labatec est de 135 mg m suivie de 75 mg de cisplatine par m Les divers cycles d application devraient se d rouler 3 semaines d intervalle Paclitaxel Labatec sera toujours administr avant le cisplatine Voir aussi Interactions Cisplatine voir l information professionnelle correspondante Traitement secondaire du carcinome ovarien m tastatique et r sistant aux traitements standards La posologie recommand e de Paclitaxel Labatec est de 175 mg m de surface corporelle administr e sous forme de perfusion intraveineuse sur une p riode de 3 h Les divers cycles d application devraient se d rouler 3 semaines d intervalle Traitement du carcinome bronchique non petites cellules La posologie recommand e de Paclitaxel Labatec est de 175 mg m de surface corporelle administr e sous forme de perfusion intraveineuse sur une p riode de 3 h Cette perfusion est suivie d un traitement par le cisplatine dans l tude EORTC 08925 la posologie de cisplatine tait de 80 mg m en association avec le paclitaxel Les divers cycles d application devraient se d rouler 3 semaines d intervalle et le traitement devrait tre limit 6 cycles Paclitaxel Labatec sera toujours administr avant le cisplatine Voir aussi Interactions Cisplatine voir l information professionnelle correspondante En association avec le trastuzumab dans le traitement primair
20. ques partiellement avec issue fatale Au sujet des r actions d hypersensibilit voir galement la section Mises en garde et pr cautions R actions d hypersensibilit Troubles m taboliques et nutritionnels Tr s rarement anorexie Troubles psychiatriques Tr s rarement confusion Syst me nerveux Tr s fr quemment surtout neuropathie p riph rique en particulier paresth sies chez 66 des patients sous sch ma th rapeutique de 3 heures avec l association paclitaxel cisplatine 79 dont 11 de grade IM sous sch ma th rapeutique de 24 heures avec l association paclitaxel cisplatine 24 dont 3 de grade MI Rarement neuropathie motrice avec l g re faiblesse distale Tr s rarement neuropathie autonome avec il us paralytique et hypotension orthostatique en r sultant crises de grand mal pileptique autres convulsions enc phalopathie vertige c phal e ataxie L incidence et la s v rit des manifestations neurologiques d pendent g n ralement de la dose Des neuropathies p riph riques ont conduit un arr t du traitement chez 1 des patients Les paresth sies r gressent ou disparaissent en g n ral en l espace de quelques mois apr s l arr t d administration de paclitaxel Oeil Tr s rarement l sions r versibles du nerf optique et ou troubles de la vision scotome scintillant en particulier chez les patients ayant re u des doses sup rie
21. respondantes Posologie en cas d effets ind sirables Un cycle de traitement par Paclitaxel Labatec ne doit pas tre envisag avant que le nombre des granulocytes neutrophiles ait atteint au moins 1 500 mm et celui des thrombocytes au moins 100 000 mm Chez les personnes qui subissent au cours du traitement par Paclitaxel Labatec une neutrop nie s v re granulocytes neutrophiles lt 500 mm ou une neuropathie p riph rique s v re la posologie des cycles suivants devrait tre diminu e de 20 Populations sp cifiques Insuffisance h patique Le risque de toxicit est accru chez les patients souffrant d une insuffisance h patique l g re en particulier dans le cas d une d pression m dullaire de grade II IV En pr sence d une insuffisance h patique la dose doit tre ajust e conform ment au tableau ci dessous et l on surveillera les patients pour d celer le d veloppement ventuel d une d pression m dullaire s v re Valeurs h patiques Dose de Paclitaxel Labatec Taux de Taux de Pour une Pour une transaminases bilirubine perfusion perfusion de 3h de24h 2 lt 10x la LNS et lt 1 5 mg dl 135 mg m 100 mg m lt 10x la LNS et 1 5 5 mg dl 90 mg m 50 mg m gt 10x la LNS ou gt 5 mg dl Enfants et adolescents La s curit et l efficacit de Paclitaxel Labatec n a pas t tablie chez les enfants et les adolescents Contre indications An
22. t c dents d hypersensibilit s v re au paclitaxel ou d autres excipients de Paclitaxel Labatec en particulier Cremophor EL Neutrop nie lt 1500 mms Grossesse et allaitement Mises en garde et pr cautions Surveillance des fonctions vitales Il est recommand de surveiller fr quemment les fonctions vitales chez tous les patients particuli rement durant les premi res heures de la perfusion de Paclitaxel Labatec Voir aussi ci dessous Toxicit cardiovasculaire Surveillance du site de perfusion Parce qu une extravasation ne peut tre exclue il est recommand de surveiller le site de perfusion Voir aussi Effets ind sirables r actions au niveau du site d administration thanol tant donn que Paclitaxel Labatec contient de l thanol 0 39 g ml on sera attentif aux effets possibles sur le SNC ou tout autre effet possible D pression de la moelle osseuse Durant le traitement par Paclitaxel Labatec il est n cessaire de faire des contr les r guliers de la formule sanguine parce que la d pression de la moelle osseuse se manifestant surtout sous forme de neutrop nie est le facteur qui limite la posologie La d pression de la moelle osseuse est plus prononc e lors d une perfusion de 24 h compar une perfusion de 3 h Voir aussi Effets ind sirables d pression de la moelle osseuse Syst me nerveux Bien que l apparition d une neuropathie p riph
23. t g notoxiques Le paclitaxel s est r v l mutag ne dans des essais in vitro et in vivo sur des cellules de mammif res Remarques particuli res Incompatibilit s Cremophor EL pourrait d tacher le plastifiant DEHP partir des r cipients en PVC voir aussi ci dessous Remarques concernant la manipulation Teneur en alcool 0 39 g ml Stabilit Remarques concernant le stockage Concentr dans le flacon perforable multidoses Ne pas utiliser au del de la date imprim e EXP sur le r cipient Conserver temp rature ambiante 15 25 C l abri de la lumi re dans l emballage original et hors de port e des enfants La conservation au r frig rateur 2 8 C et la cong lation du concentr n ont aucune influence sur la qualit La conservation du concentr au r frig rateur pourrait entra ner la formation d un pr cipit qui se dissout la temp rature ambiante agiter l g rement si n cessaire Si la turbidit persiste ou si le pr cipit reste insoluble jeter le flacon perforable Le concentr r siduel dans un flacon perforable entam peut tre conserv pendant 28 jours la temp rature ambiante 15 25 C et la lumi re ambiante normale Solution pour perfusion La solution de perfusion pr te l emploi c est dire dilu e avec une solution de NaCl 0 9 voir la section Remarques concernant la manipulation ci dessous
24. ures aux posologies recommand es Oreille et conduit auditif Tr s rarement perte de l ou e et acouph ne vertige Coeur Tr s fr quemment particularit s ECG environ 17 Fr quemment bradycardie g n ralement l g re ne n cessitant aucun traitement Occasionnellement cardiomyopathie tachycardie ventriculaire asymptomatique tachycardie avec big minie bloc AV syncopes infarctus du myocarde Circulation sanguine Tr s fr quemment hypotension art rielle environ 22 Occasionnellement hypertension thrombose thrombophl bite Syst me respiratoire Rarement dyspn e panchement pleural insuffisance respiratoire pneumonie interstitielle embolie pulmonaire Tr s rarement toux pneumonie en r action une radioth rapie concomitante Troubles gastro intestinaux Tr s fr quemment naus e vomissement 43 diarrh e 28 mucite 18 plus fr quente sous perfusion de 24 heures que sous perfusion de 3 heures ces effets ind sirables gastro intestinaux sont de nature l g re mod r e Rarement occlusion intestinale perforation intestinale colite isch mique pancr atite Tr s rarement thrombose du m sent re colite pseudomembraneuse oesophagite constipation ascite ent rocolite neutrop nique Foie Fr quemment l vations s v res gt 5x la LNS de PASAT SGOT et de la phosphatase alcaline Occasionnellement augmentation s v re du ta
25. ux de bilirubine Tr s rarement n crose h patique avec issue fatale enc phalopathie h patique avec issue fatale Peau et tissus sous cutan s Tr s fr quemment alop cie pratiquement toujours Fr quemment modifications l g res et passag res des ongles et de la peau Rarement prurit ruption cutan e phl bite ryth me cellulite desquamation n crose fibrose r apparition de r actions cutan es dues une radioth rapie radiation recall Tr s rarement syndrome de Stevens Johnson n crolyse pidermique ryth me polymorphe dermatite exfoliative urticaire onycholyse Syst me musculosquelettique Tr s fr quemment arthralgies myalgies 60 13 de cas s v res Chez les patientes ayant re u le paclitaxel comme traitement adjuvant du cancer du sein des arthralgies myalgies s v res ont t observ es plus souvent que chez les patientes sous traitement par AC seul Reins et voies urinaires Rarement augmentation du taux de cr atinine R actions g n rales et r actions au site d administration Fr quemment r actions locales au site d administration sous forme d oed mes localis s de douleurs d ryth me ou de durcissement Occasionnellement cellulite induration de la peau et ou desquamation en association avec une extravasation colorations de la peau Rarement asth nie malaise fi vre d shydratation oed me r apparition de r a
26. voir Contre indications La patiente doit tre avertie d viter une grossesse durant le traitement par Paclitaxel Labatec Si une grossesse est constat e la patiente doit imm diatement en informer son m decin traitant Allaitement On ignore si le paclitaxel passe dans le lait maternel Par cons quent Paclitaxel Labatec est contre indiqu durant la p riode d allaitement voir Contre indications Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines Le paclitaxel ne semble pas r duire la capacit de r action mais une alt ration de l aptitude conduire un v hicule ou manipuler des machines sous l influence d thanol et d une pr m dication administr e doit tre prise en consid ration Effets ind sirables Sauf autre mention les fr quences et s v rit s des effets ind sirables sous le traitement par le paclitaxel sont g n ralement comparables chez les personnes pr sentant un carcinome ovarien un carcinome du sein ou un carcinome bronchique non petites cellules L innocuit de paclitaxel a t tudi e chez gt 3000 patients dans le cadre d tudes cliniques Les effets ind sirables importants sont my lotoxicit neurotoxicit et r actions d hypersensibilit Les effets ind sirables sont accrus lors d un traitement associ avec la doxorubicine notamment infarctus du myocarde et le trastuzumab cardiomyopathie infections 46 vs 27
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