COMMISSION TECHNIQUE
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1. Contr le Compresse humide PROMOGRAN 24 Temps heures CONCLUSION Ce r sultat montre que PROMOGRAN r duit de mani re sp cifique l activit de l lastase dans l exsudat de plaies d origine diab tique 1 2 R duction de l activit de la plasmine Une activit de la plasmine a t d cel e dans tous les chantillons d exsudat de plaies d origine diab tique La plasmine s est r v l e cependant moins stable que l lastase avec une activit enzymatique r duite de 59 pendant la p riode d essai de 24 heures Toutefois PROMOGRAN permet de r duire cette activit avec une diminution de 77 au bout d une heure r duction d activit maintenue pendant toute la p riode d essai de 24 heures la diff rence est significative par rapport aux chantillons de Mise jour du 30 06 2005 EUROPHARMAT 5 9 r f rences p 0 024 En revanche aucune diff rence n a t observ e entre les chantillons de r f rence et ceux de compresse de gaze p 0 616 Activit de la plasmine 2 5 Z D Le 5 5 S Contr le Compresse humide PROMOGRAN Temps heures CONCLUSION Ce r sultat sugg re que PROMOGRAN r duit de mani re sp cifique l activit de la plasmine dans l exsudat de plaies d origine diab tique 1 3 R duction de l activit des m talloprot inases MMPs L activit combin e des MMPs a t mesur e par fluorom trie2. Idem peut tre reli au point 8 selon fiche technique 2 5 Code LPP ex TIPS si applicable NA produits et prestations inscrits sur la liste pr vue l article L 165 1 2 6 Classe du DM III Directive de l UE applicable 93 42 CEE Selon Annexe n II Num ro de l organisme notifi BSI0086 Date de premi re mise sur le march dans l UE Juin 2001 2 7 Inscription selon la nomenclature CMP 18 31 2 8 Conditionnement Emballages UCD Unit de commande M772028 4 X 10 unit s 28 cm2 M772123 4 X 10 unit s 123 cm2 CDT Multiple de l UCD NA QML Quantit minimale de livraison M772028 4 X 10 unit s 28 cm2 M772123 4 X 10 unit s 123 cm2 2 9 Etiquetage copie fac simil du mod le d tiquetage sur UCD Cf mod les joints au dossier CDT NA QML Cf mod les joints au dossier 2 10 Dispositifs et accessoires associ s lister en cas de consommables captifs notamment Mise jour du 30 06 2005 EUROPHARMAT 1 9 NA 2 11 Composition du dispositif et Accessoires Principaux composants Compos lyophilis st rile contenant 45 de Cellulose Oxyd e R g n r e COR et 55 de collag ne L organisme du patient d grade enti rement le collag ne et la Cellulose Oxyd e R g n r e COR Pour les composants susceptibles d entrer en contact avec le patient et ou les produits administr s pr cisions compl mentaires v Pr sence Absence
3. Dans les chantillons contr les d exsudat cette activit a diminu de plus de 95 au cours de la p riode d essai de 24 heures d montrant ainsi l instabilit de cette cat gorie d enzymes En pr sence de PROMOGRANE l activit r siduelle a t r duite 6 en l espace de 30 minutes une temp rature de 37 C et est demeur e n gligeable au cours des 24 heures qui ont suivi L incubation d exsudats avec la compresse de gaze n a r v l aucune diff rence significative par rapport aux valeurs contr les Mise jour du 30 06 2005 EUROPHARMAT 6 9 Activit des m talloprot inases activit r siduelle Contr le Compresse humide PROMOGRAN 24 Temps heures CONCLUSION Ceci sugg re que la capacit de d sactiver les MMPs est sp cifique PROMOGRAN 1 4 Pouvoir liant de PROMOGRAN pour les m talloproteinases matricielles MMPs Afin d examiner la capacit de PROMOGRAN lier les m talloprot inases matricielles 3 chantillons d exsudats pr lev s sur des plaies et pr sentant une activit d celable de la g latinase ont t analys s au moyen de techniques zymographiques Une p riode de 2 heures a t choisie pour viter la d gradation de l activit enzymatique tout en laissant le temps n cessaire PROMOGRAN de lier les prot ases Lorsque ces chantillons ont t incub s en pr sence de PROMOGRAN une r duction significative des MMP 9 et M
4. ot L Meaume 5 The healing properties of Promogran in venous leg ulcers Journal of Wound Care 2002 vol 11 n 9 335 341 Les propri t s cicatrisantes de PROMOGRAN dans les ulc res veineux de la jambe F Vin L Teot S Meaume Pl bologie 2003 56 n 1 77 86 Description Une tude fran aise randomis e et r alis e dans le traitement de l ulc re veineux 73 patients inclus et suivis sur 12 semaines a compar la strat gie PROMOGRAN pansement gras contention la strat gie classique pansement gras contention Le pansement gras utilis tait ADAPTIC rembours dans l indication ulc res code 104A05 52 pansements vaselin s R sultats Cette tude a clairement mis en vidence un effet additionnel de PROMOGRAN sur la cicatrisation en compl ment de la contention Cet effet se traduit tout d abord par un nombre plus important d ulc res cicatris s non significatif dans le groupe PROMOGRAN 49 des patients du groupe PROMOGRAN 18 37 ont cicatris contre seulement 33 du groupe contr le 12 36 Cet effet additionnel de PROMOGRAN se traduit aussi par rapport au traitement usuel pansement gras contention par une r duction tr s significative de la taille de l ulc re 12 semaines par rapport la taille l inclusion la surface de la plaie avait diminu en moyenne de 54 4 dans le groupe PROMOGRAN contre seulement 36 5 dans le groupe contr
5. similitudes avec la cellulose oxyd e r g n r e Ces liaisons avec les facteurs de croissance semblent tr s sp cifiques entra nant une modification conformationelle du facteur qui le stabilise Ces polysaccharides joueraient donc un r le assez similaire celui bien connu des chaperonines qui stabilisent en les liant les cha nes polypeptidiques d origine ribosomiale Enfin il a t v rifi que les facteurs de croissance li s PROMOGRAN redeviennent biologiquement actifs apr s relargage CONCLUSION PROMOGRAN est capable de lier et de prot ger les facteurs de croissance de l effet des m talloprot inases puis de les relarguer sur le site sans d gradation de leur action biologique 2 2 R le du collag ne Toutefois la quantit des facteurs de croissance li s diminue avec l augmentation de la concentration en NaCl dans le milieu et l utilisation de collag ne a permis de minimiser ce ph nom ne En effet l incorporation de collag ne l OCR pour constituer la matrice PROMOGRAN permet apr s liaison d obtenir un relargage quasi uniforme de PDGF quelle que soit la concentration locale en Na dans un intervalle allant de 0 5 1M 2 3 Effets sur les fibroblastes facteurs majeurs du processus de r pith lialisation voir annexe V J Hart et al The role of oxidised regenerated cellulose collagen in wound repair effects in vitro on fibroblast biology and in vivo in a model of compromised healing Th
6. Dossier d information Euro Pharmat DISPOSITIF MEDICAL Remarque Selon le dispositif m dical DM concern ce dossier concernera une r f rence un type ou une famille de DM 1 Renseignements administratifs concernant l entreprise En date du 05 12 2003 1 1 Nom Johnson amp Johnson Wound Management une division d ETHICON SAS 1 2 Adresse compl te Tel 01 55 00 25 10 Fax 01 55 00 28 60 1 rue Camille Desmoulins TSA 10004 92787 e mail Issy Les Moulineaux Cedex 9 Site internet 1 3 Statut Distributeur Fabricant Mandataire Pr ciser les coordonn es du fabricant ou du 1 1 1 1 Distributeur mandataire le cas ch ant Cf document GAMME Wound Management 1 4 Certification du Syst me Qualit 1 1 1 2 ISO 9001 EN 46001 S ries ISO 9000 et EN 46000 Organisme certificateur 1 1 1 2 1 1 1 BSI 0086 Date d obtention ou dernier renouvellement 1 1 1 2 1 1 2 05 11 2001 1 5 Coordonn es du correspondant Tel 01 55 00 20 78 mat riovigilance Fax 01 55 00 28 34 Mme Pascale Brunel e mail pbrunel jnjfr jnj com 2 Informations sur dispositif ou quipement 2 1 D nomination commune selon la nomenclature d Europharmat Matrice effet anti prot ase 2 2 Nom commercial PROMOGRAN 2 3 R f rences Catalogue peut tre reli au point 8 selon fiche technique 2 4 Descriptif du dispositif avec photo sch ma dimensions volume
7. MP 2 a t observ e dans l exsudat de plaie Une analyse densitom trique a confirm cette r duction d activit CONCLUSION Ces r sultats sugg rent ainsi que PROMOGRAN peut r duire le nombre de m talloprot inases matricielles pr sentes dans l exsudat de plaies d origine diab tique en liant physiquement ces enzymes 2 PROMOGRAN et facteurs de croissance voir annexe IV B Cullen et al The role of oxidised regenerated cellulose collagen in wound repair and its potential mechanism of action The International Journal of Biochemistry and cell biology 34 2002 1544 1556 Poster M canisme d action PROMOGRAN 1 Dans le domaine de la cicatrisation des plaies cutan es les PDGF Platelet Derived Growth Factor jouent un r le primordial Les PDGF sont des prot ines de 30kDa initialement purifi es des granules alpha des plaquettes Ils sont constitu s de 2 sous unit s et B reli es par des ponts disulfure r sultant en diff rentes isoformes AA BB ou AB Ils sont synth tis s par un grand nombre de cellules parmi lesquelles les fibroblastes les cellules endoth liales les cellules musculaires lisses vasculaires et les macrophages L effet principal des PDGF est de stimuler la prolif ration et la migration cellulaire mais ils sont aussi capables d induire la synth se de matrice extracellulaire 2 1 Liaison et protection des facteurs de croissance Prestrelski ST Fox GM Arakawa T Binding of hep
8. arin to basic fibroblast growth factor induces a Mise jour du 30 06 2005 EUROPHARMAT 7 9 conformational change Arch Biochem Biophys 1992 293 2 314 9 Arakawa T Wen J Philo JS Densimetric determination of equilibrium binding of sucrose octasulfate with basic fibroblast growth factor J Protein Chem 1993 12 6 689 93 Volkin DB Verticelli AM Marfia KE Burke CT Mach H Middaugh CR Sucralfate and soluble sucrose octasulfate bind and stabilize acidic fibroblast growth factor Biochim Biophys Acta 1993 1203 1 18 26 Zhou H Casas Finet JR Heath Coats R et al Identification and dynamics of a heparin binding site in hepatocyte growth factor Biochemistry 1999 38 45 14793 802 Zhu X Hsu BT Rees DC Structural studies of the binding of the anti ulcer drug sucrose octasulfate to acidic fibroblast growth factor Structure 1993 1 1 27 34 PROMOGRAN lie de fa on non covalente liaisons lectrostatiques divers facteurs de croissance mis en incubation dans un milieu appropri Ainsi apr s incubation d OCR dans un milieu physiologique en pr sence de PDGF platelet derived growth factor de FGF fibroblastic growth factor et de EGF epithelial growth factor 90 de ces facteurs de croissance se lient la cellulose oxyd e r g n r e Cet effet est d j connu avec d autres polysaccharides comme par exemple l h parine l h parine sulfate ou le sucrose octasulfate soluble polysaccharides qui ont structurellement des
9. de latex NON Pr sence Absence de DHP DiheptilPhtalate y Pr sence Absence de produit d origine animale ou biologique nature Pr sence de Collag ne d origine animale PROMOGRAN a re u un avis favorable par le Groupe d Expert sur la S curit Microbiologique des Dispositifs M dicaux Liste disponible aupr s de l AFSSaPS mise jour du 11 12 2001 Cf Certificat joint 3 Proc d de st rilisation_ Mode de st rilisation du dispositif Irradiation Gamma 4 Conditions de conservation et de stockage Conditions normales de conservation amp de stockage Pr cautions particuli res Respecter les indications mentionn es dans la notice d utilisation Dur e de la validit du produit 2 ans lorsque le produit est stock 25 C ou en dessous Pr sence d indicateurs de temp rature s il y a lieu NA 5 S curit d utilisation 5 1 S curit technique Cf Notice d utilisation ci jointe 5 2 S curit biologique s il y a lieu Pr sence de Collag ne d origine animale PROMOGRAN a re u un avis favorable par le Groupe d Expert sur la S curit Microbiologique des Dispositifs M dicaux Liste disponible aupr s de l AFSSaPS mise jour du 11 12 2001 cf certificat joint 6 Conseils d 6 1 utilisation Mode d emploi Cf Notice d utilisation ci jointe 6 2 Indications destination marquage CE La matrice PROMOGRAN est indiqu e pour le
10. e International Journal of Biochemistry and Cell Biology 34 2002 1557 1570 L association OCR collag ne a un effet positif sur la migration des fibroblastes dermiques humains Le nombre de cellules en migration augmente avec la concentration d OCR collag ne De plus l association OCR collag ne stimule in vitro la prolif ration des fibroblastes dermiques humains cette prolif ration tant d pendante de la concentration d OCR collag ne CONCLUSION PROMOGRAN stimule la prolif ration des fibroblastes ainsi que leur migration 2 4 Effet de PROMOGRAN sur des plaies de souris diab tiques voir annexe 8 J Hart et al The role of oxidised regenerated cellulose collagen in wound repair effects in vitro on fibroblast biology and in vivo in a model of compromised healing The International Journal of Biochemistry and Cell Biology 34 2002 1557 1570 Trois groupes de souris ont t tudi s Mise jour du 30 06 2005 EUROPHARMAT 8 9 gt Souris diab tiques trait es avec PROMOGRAN n 9 gt Souris diab tiques trait es avec RELEASE n 8 gt Souris non diab tiques trait es avec RELEASE n 10 Les traitements ont t appliqu s les jours 1 4 7 10 et 14 Les animaux ont t sacrifi s le 14 jour R sultats gt La cicatrisation la plus rapide a t observ e pour le groupe contr le des souris non diab tiques gt La cicatrisation la plus lente a t observ e pour l
11. e groupe contr le des souris diab tiques gt Les plaies de souris diab tiques trait es par PROMOGRAN ont pr sent un taux de cicatrisation interm diaire entre celui obtenu pour le groupe contr le des souris diab tiques et celui des souris non diab tiques 8 Liste des annexes au dossier s il y a lieu Etiquetage et tiquette de tra abilit le cas ch ant Brochure Cf R f rences bibliographiques Notice d utilisation Attestation CE de conformit SASS Mise jour du 30 06 2005 EUROPHARMAT 9 9
12. le p lt 0 001 Cet effet est rapide Il appara t d s la premi re semaine comme le montre le graphique ci apr s Mise jour du 30 06 2005 EUROPHARMAT 3 9 0 5 10 15 4 20 4 25 4 30 4 35 4 40 45 50 J 55 60 65 d Semaines Promogran n 37 Contr le n 36 Evolution planim trique sur 12 semaines moyenne ESM De plus une analyse post hoc a t r alis e au cours de laquelle les photos des plaies ont t tudi es en aveugle par deux m decins experts et class es en termes de cicatrisation am lioration stagnation aggravation Il ressort de cette analyse que l ulc re tait cicatris ou consid r comme am lior la derni re valuation dans 63 des observations sous PROMOGRAN contre 42 dans le groupe contr le Cette diff rence de 20 en faveur de PROMOGRAN est significative au seuil de 10 p 0 0797 Par ailleurs la tol rance locale et l acceptabilit de PROMOGRAN ont t excellentes et la r alisation pratique des soins locaux a t aussi simple avec ce dispositif que ceux effectu s dans le groupe contr le Dans ces conditions on peut conclure un rapport b n fice risque tr s hautement favorable pour PROMOGRAN dans la prise en charge de ce type de plaies chroniques b tude am ricaine comparant les strat gies PROMOGRAN comp
13. resses humidifi es gt dans le traitement des l sions du pied diab tique sur 276 patients Cf annexe II 51 patients 37 0 du groupe PROMOGRAN avaient totalement cicatris contre 39 28 3 dans le groupe contr le soit une augmentation relative de 31 du nombre de patients ayant totalement cicatris c analyse combin e des deux tudes Cette analyse montre que le taux de cicatrisation 12 semaines est significativement sup rieur p 0 05 avec une strat gie th rapeutique incluant PROMOGRAN par rapport une strat gie contr le n incluant pas ce dispositif En termes de chance relative de cicatrisation compl te celle ci est augment e de 34 quand PROMOGRAN est utilis dans le traitement de plaies chroniques non isch miques des membres inf rieurs B Donn es exp rimentales et m canismes d ACTION DE PROMOGRAN PROMOGRAN est une matrice constitu e de collag ne bovin prion free et de cellulose oxyd e r g n r e OCR Plusieurs travaux conduits in vitro et in vivo sur des mod les animaux ont permis de pr ciser son m canisme d action Mise jour du 30 06 2005 EUROPHARMAT 4 9 1 PROMOGRAN et prot ases voir annexe ITI B Cullen et al Mechanism of action of PROMOGRAN a protease modulating matrix for the treatment of diabetic foot ulcers Wound Repair Regen 2002 10 1 16 25 L action de la matrice PROMOGRAN sur les activit s des prot inases lastase neut
14. rophile plasmine et m talloprot inases matricielles a t tudi e partir d exsudats de plaies d origine diab tique et a t compar e l action d une compresse de gaze simple 1 1 R duction de l activit de l lastase Une activit de l lastase neutrophile de niveau sup rieur au niveau minimal requis a t d cel e dans 8 chantillons d exsudat contr les sur 9 L activit de l lastase d cel e s est r v l e relativement stable pendant une p riode d essai de 24 heures avec une baisse de 15 seulement de l activit Lors d une incubation r alis e avec PROMOGRAN cette activit s est toutefois consid rablement r duite avec une activit r siduelle de 59 seulement apr s 15 minutes et de 14 au bout de 2 heures Cet effet s est maintenu pendant le restant de la p riode d essai 24heures et seulement 7 de l activit initiale a t observ e au bout de 24 heures Cette r duction de l activit tait significativement diff rente de celle observ e sur les chantillons contr les p 0 003 Avec la compresse de gaze la r duction de L activit de l lastase a t minime avec une activit r siduelle de 79 d cel e apr s 1 heure et de 52 au bout de 24 heures Cette r duction de L activit n tait pas significativement diff rente de celle observ e sur les chantillons contr les p 0 212 Activit de l lastase 120 100 80 60 40 activit r siduelle 20
15. traitement de toutes les plaies n cessitant une cicatrisation dirig e exemptes de tissus n cros s e ulc res diab tiques e ulc res veineux e escarres de d cubitus e ulc res d tiologies vasculaires mixtes e plaies traumatiques et post chirurgicales 6 3 Pr cautions d emploi Mise en garde La suspicion d une infection au cours du traitement doit entra ner l utilisation d un traitement anti infectieux local adapt comme le Pansement au Charbon Activ et Argent ACTISORB PLUS 25 et ou l instauration d une antibioth rapie syst mique sur avis m dical Aucune question relative l innocuit n a t soulev e ce jour Cf Notice d utilisation ci jointe 6 4 Contre Indications Mise jour du 30 06 2005 EUROPHARMAT 2 9 La matrice PROMOGRAN est contre indiqu e chez les patients pr sentant une hypersensibilit connue l un de ses composants COR et collag ne Le moindre signe de sensibilit l un des composants impose l arr t du traitement Cf Notice d utilisation ci jointe 7 Informations compl mentaires sur le produit A Etudes Cliniques Aujourd hui deux tudes ont t r alis es avec PROMOGRAN sur des plaies chroniques a tude fran aise contr l e randomis e comparant les strat gies PROMOGRAN pansement gras contention gt pansement gras contention dans l ulc re veineux sur 73 patients Cf_annexe I Vin F T
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