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1. clampsie grave c est dire associant une hypertension tr s s v re et une prot inurie massive situa tion qui a le m rite d tre bien connue de tout clinicien et dont les implications pronostiques sont sans ambigu t L tude CLASP de m me que ses copies conformes a retenu des hypertensions tr s modestes et la prot inurie tait d finie par une seule croix la bandelette Sa n gativit tient pour une part au choix d un intervalle de confiance 99 dans l ana lyse des sous groupes l effet tant significatif pour un traite ment avant 20 semaines avec un intervalle de confiance 95 Une tude ancillaire de CLASP a au reste montr une absence de pr vention de la pr clampsie mais une pr ven tion significative et importante de la pr clampsie s v re Ainsi une simple question de d finition change ais ment du tout au tout les r sultats d une tude Dans l tude r cente de Caritis et coll 8 on trouve une d finition diff rente par groupe suivant que la patiente tait ou non hypertendue et ou prot inurique l inclusion et parfois c est une thrombop nie qui est utilis e comme crit re diagnostique D s lors les r sultats d tudes diff rentes ne peuvent tre compar s et pourront l tre de moins en moins La strat gie de m ta analyse en deviendra de plus en plus critiquable ASPIRINE MODE D EMPLOI Dans l ensemble les tudes qui ont do2. partie ce crit re de temps a le m rite d une parfaite logique La moindre efficacit des traitements tardifs rejoint l inefficacit r guli rement montr e de l aspirine si elle est instaur e apr s le d but clinique de la pr clampsie M TA ANALYSES Au fil des m ta analyses publi es le r sultat qualitatif n a pas chang l effet pr ventif de l aspirine reste significatif N an moins l adjonction de larges tudes n gatives en a videmment r duit l impact quantitatif Cette positivit persistante en d pit des lourdes cohortes r centes montre tout le moins que l aspi rine a la vie dure Une m ta analyse publi e r cemment par Leitich et coll 72 a quelque peu approfondi les r sultats bruts Globalement cette analyse montre que l aspirine est efficace sur le retard de croissance f tale mais que cette efficacit n atteint pas le seuil de significativit pour la mortalit in utero ce qui ressortait de nombreuses tudes pr c dentes L origina lit de ce travail est d avoir s par les tudes suivant le terme de d but du traitement et la dose d aspirine utilis e L odds ratio passe pour le retard de croissance de 0 82 toutes tudes 0 35 si le traitement est d but avant 17 semaines De m me il atteint 0 36 IC 95 0 22 0 59 pour le retard de croissance f tale et 0 40 0 16 0 97 pour la mortalit p rinatale chez les femmes recevant 100 150 mg d aspi
3. rationale mechanisms and clinical trials Am J Obstet Gynecol 1993 168 214 27 5 Sibai B M Caritis S N Thom E Klebanoff M McNellis D Rocco L et coll Prevention of preeclampsia with low dose aspirin in healthy nulliparous pregnant women N Engl J Med 1993 329 1213 8 6 Hauth J C Goldenberg R L Parker R Philips J B Copper R L DuBard M B Cutter G R Low dose aspirin to prevent pre eclampsia Am J Obstet Gynecol 1993 168 1083 93 7 CLASP Collaborative group CLASP a randomised trial of low dose aspirin for the prevention and treatment of preeclampsia among 9 364 pregnant women Lancet 1994 343 619 29 8 Caritis S Sibai B Hauth J Lindheimer M D Klebanoff M Thom E et coll Low dose aspirin to prevent preeclampsia in woment at high risk N Engl J Med 1998 338 701 5 9 Wang Y Walsh S W Romney A Some doses of low dose aspirin therapy may be too low to inhibit placental thromboxane and vasoconstriction In 10th World Congress of ISSHP Seattle 4 8 ao t 1996 Abstr 210 10 Hauth J C Goldenberg E L Parker C R Jr Copper R L Cutter G R Maternal serum thromboxane B2 reduction versus pregnancy outcome in a low dose aspirin trial Am J Obstet Gynecol 1995 173 578 84 11 Dumont A Flahaut A Beaufils M Verdy E Uzan S Effect of aspirin in pregnant women is dependent on bleeding time increase Am J Obstet Gynecol 1999 180 135 40 12 Leitich H Egarter C
4. 6 publi es en 1993 ont encore donn des r sultats positifs Elles ont concern une population homog ne de primipares non s lectionn es mais avec un risque de base de 6 7 bien sup rieur ce qu il est en France L une de ces tudes a m me montr dans une analyse par sous groupes une r duction de 50 de l inci dence de la pr clampsie rejoignant alors les tudes ant rieures pour les patientes dont la pression art rielle systolique tait de 120 134 mmHg l inclusion Est venu alors le temps des tudes multicentriques g antes qui ont sacrifi au culte des effectifs inflationnistes au d triment de toute homog n it Les effectifs ont fr l les 10 000 patientes dans CLASP 7 avec des crit res d inclusion parti culi rement flous et m me une contre s lection permettant d exclure de la randomisation les patientes jug es vraiment risque Le terme d inclusion a t de 12 32 semaines et les doses d aspirine utilis es ont encore baiss Ces tudes n ont pas montr d effet significatif de l aspirine mais le pronostic tait d j excellent dans le groupe t moin Le balancier a alors 15 T R I B U N chang de c t et ceux m me qui affichaient un enthousiasme d raisonnable quelques ann es auparavant ont d sormais admis et clam l inefficacit totale de ce traitement Une tude multicentrique toute r cente accro t encore l embar ras 8 Elle
5. Faut il encore prescrire de l aspirine aux femmes enceintes M Beaufils cette question on peut r pondre oui mais Our A parce qu aucune donn e convaincante n est venue infirmer les publications montrant l efficacit de ce traitement et parce que les m ta analyses persistent l estimer efficace Mais parce que d tude en tude il s est confirm que laspirine ne saurait tre une panac e efficace chez tout le monde et dans tous les cas Pour certains ce oui et ce mais sont contradictoires car si un traitement n est pas efficace toujours et partout c est qu il n est pas efficace La r alit est sans doute que ce traitement a d une part des indications lectives et d autre part un mode d emploi qui ne laisse pas place une absolue fantaisie LES BASES TH ORIQUES La pr clampsie est une maladie de la placentation et une maladie bien plus pr coce que la clinique ne le laisserait sup poser Les tudes exp rimentales remarquablement concor dantes ont tabli que c est une insuffisance placentaire qui est responsable de l hypertension et non l inverse Dans les ann es 70 cette isch mie placentaire a t clairement rapport e un d faut de la seconde invasion trophoblastique des art res spiral es du myom tre 7 Cette colonisation qui survient vers la fin du premier trimestre apporte les change ments anatomiques et physiologiques q
6. Husslein P Kaider A Schemper M A meta analy sis of low dose aspirin for the prevention of intrauterine growth retardation Br J Obstet Gynaecol 1997 104 450 9 ee CR A I E T E E ETT E E PE A EE A EE EE E A E ATT SE d couper ou photocopier becooooooooo Merci d crire nom et adresse en lettres majuscules HiCOleCtiVIt rennes al att ntion de incarne Q Particulier ou tudiant Dr My Mme Miles same autres Pr nom nent DA Renan Pratique Lj hospitali re lib rale autre Tarifs 1999 POUR RECEVOIR LA RELIURE ANESSE orir o EN EENE N E EEEO ane nanon P C 70 F avec un abonnement ou un r abonnement 10 67 13 h tetenetesepe messes CERETENEEEET EEE TETE CERETEN EEE EEE TETE ET TITI CENETENEEETE EE TETE TTT g 140 F par reliure suppl mentaire franco de port et d emballage 21 34 26 Code postal Hindi REOR REOR MODE DE PAIEMENT yille 1 par carte Visa N RD ET IT bic dead Pays Signature Date d expiration T l C par virement bancaire r ception de facture r serv aux collectivit s o par ch que tablir l ordre de La Lettre du Gyn cologue Avez vous une adresse E mail ouig nonQ Sinon tes vous int ress e par une adresse E mail ouiQi nong EDIMARK 62 64 rue Jean Jaur s 92800 Puteaux T l 01 41 45 80 00 Fax 01 41 45 80 25 E mail contact edimark fr Merci de joindre votre derni re tiquette adresse en cas de r abonnement Votre
7. a port sur 2 539 femmes consid r es comme tant haut risque soit hypertendues chroniques soit diab tiques ou les deux soit porteuses d une grossesse g mellaire soit enfin en raison d un ant c dent de pr clampsie L inclusion s est faite nouveau entre 12 et 32 semaines L incidence de la pr clampsie a t de 20 dans la s rie t moin curieusement identique entre ces quatre groupes dont tout laisserait penser qu ils sont compl tement diff rents Cette tude a elle aussi t n gative De l in vitable m ta analyse l accompagnant les auteurs concluent que l effet de l aspirine est malgr tout encore significatif mais quantitativement trop peu important pour justifier son usage Curieusement du reste les auteurs de cette derni re tude sont les m mes qui avaient ant rieurement publi les tudes positives chez les primipares non s lectionn es 5 6 La raison de cette inversion des r sul tats n est pas abord e dans la discussion de l article Nous ne nous tendrons pas sur quelques autres tudes de plus petit calibre tant en effectifs qu en conception dont l analyse n apporterait rien de plus PROBL MES DE D FINITION La litt rature consacr e la pr clampsie fait appara tre une extraordinaire diversit des d finitions de cette affection Les premi res tudes sur l aspirine ont privil gi ce qu on appelle rait aujourd hui pr
8. abonnement prendra effet dans un d lai de 3 6 semaines r ception de votre ordre changement d adresse ou demande de renseignements Un justificatif de votre r glement vous sera adress quelques semaines apr s son enregistrement 1 abonnement 19 revues on line
9. n d un placenta dont la r sistance vascu laire est d j trop lev e Il ne faut pas s tonner qu il en r sulte une alt ration suppl mentaire du d bit dans ce placenta Ce contexte physiopathologique fait que nous sommes condamn s agir tr s t t bien avant le d but clinique de la maladie et agir aussi en amont que possible Tel a t le pari de l aspirine LES TUDES CONTR L ES La premi re remonte 1985 3 et cinq autres ont suivi en quelques ann es r f rences dans 4 Ces tudes portaient sur des effectifs relativement modestes ce qui leur est aujourd hui reproch mais elles avaient le m rite de s adresser une popu lation bien cibl e et r ellement haut risque En atteste une incidence de pr clampsie grave dans le groupe t moin allant de 11 35 Toutes ces tudes ont montr un effet pr ventif spectaculaire de l aspirine Ces r sultats ont suscit l enthou siasme et un engouement que chacun garde en m moire L id e que l aspirine r solvait tous les probl mes et la perfide suggestion qu en donnant un peu d aspirine toutes les femmes enceintes l on ferait dispara tre la pr clampsie taient vrai dire d une grande na vet Cette id e a t autant d fendue par les ex g tes qu elle a t combattue par ceux qui avaient r alis les essais Et c est tr s logiquement qu il a fallu d chanter Deux larges tudes am ricaines 5
10. nn des r sultats positifs ont utilis un traitement plus pr coce et des doses d aspirine plus lev es que les autres Ce point n est sans doute pas indiff rent Wang et coll 9 ont montr qu une dose d aspirine inf 16 rieure 100 mg pouvait tre insuffisante pour inhiber le throm boxane sur le versant f tal du placenta Hauth et coll 70 ont montr que le succ s du traitement tait tributaire de l inhibition effective du thromboxane las dans un ultime papier ils ont trouv exactement le contraire propos de l tude suivante Dumont et coll 77 ont analys r trospectivement une s rie de patientes ayant re u de l aspirine durant la grossesse pour tenter de d gager des facteurs associ s au succ s ou l chec de ce trai tement Parmi les nombreux param tres pris en compte deux facteurs ind pendants ont t associ s au succ s du traitement d une part sa pr cocit le point de cut off se situant 17 semaines d am norrh e et d autre part un allongement de deux minutes ou plus du temps de saignement Ces donn es sug g rent donc fortement que pour tre actif ce traitement doit tre appliqu t t et qu il existe d autre part une r ponse biologique l aspirine variable mais essentielle son activit clinique Si l on garde en m moire le caract re pr coce 16 18 semaines de la seconde invasion trophoblastique dans laquelle semble se jouer la
11. rine contre 0 87 et 0 90 respectivement pour les doses inf rieures Reste savoir si la m ta analyse est la bonne strat gie face des tudes aussi h t rog nes comme nous l avons vu Il est permis d en douter CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES Les plus r cents essais de pr vention de la pr clampsie par l aspirine ont donc jet le doute Les principales raisons invo qu es par les auteurs pour expliquer les discordances avec les essais ant rieurs sont de deux ordres d une part les tudes qualifi es avec quelque m pris de small studies seraient bien moins puissantes que les large trials qui auraient enfin r solu le probl me D autre part il pourrait y avoir un biais de publication les small trials r sultats n gatifs n tant pas ils La Lettre du Gyn cologue n 247 d cembre 1999 sus publi s Cette argumentation est un peu courte Elle fait fi de probl mes majeurs d homog n it des grandes tudes multi centriques des bizarreries de d finitions qui faussent le recru tement et les crit res de jugement et m me de leurs contradic tions internes mentionn es plus haut Le terme d administration du traitement tr s laxiste dans les derni res tudes est un autre d terminant important et la posologie utilis e 60 mg dans ces m mes tudes pourrait galement tre insuffisante Le d bat reste donc ouvert Les premi res tudes nous ont appris que che
12. ui permettent la dilata tion passive de ces vaisseaux n cessaire au bon d roulement de la grossesse Si l invasion trophoblastique est absente ou incompl te il en r sulte un d bit insuffisant une isch mie du placenta et plus tard une pr clampsie On avait l poque un peu sous estim la premi re vague d invasion trophoblastique bien plus pr coce Son importance cruciale est maintenant mieux connue et sa prise en compte pourrait bien modifier nos sch mas de traitement pr ventif Les cons quences de l isch mie placentaire peuvent dans l ensemble tre regroup es dans un tronc commun qui est celui d une dysfonction endoth liale syst mique expliquant la vasoconstriction l activation de l h mostase l apparition de mitog nes etc 2 Lorsque s ouvre la sc ne clinique on est donc en pr sence d un placenta dont l irrigation est d ficiente depuis longtemps n assurant des changes que de qualit insuffisante et lib rant dans la circulation un nombre excessif de cellules trophoblas tiques n cros es qui sont probablement responsables de la dysfonction endoth liale Service de m decine interne h pital Tenon 4 rue de la Chine 75020 Paris La Lettre du Cardiologue La Lettre du Gyn cologue n 247 d cembre 1999 Face cette situation un traitement antihypertenseur est une r action simpliste qui n a gu re comme effet que de baisser la pression de perfusio
13. z un certain type de patientes ce traitement pou vait tre d une utilit consid rable CLASP et les tudes sui vantes montrent clairement qu il ne sert rien de donner de l aspirine toutes les femmes enceintes ce que les premiers auteurs n avaient cess de clamer Une seule chose nous para t certaine on ne r soudra pas ce probl me en recrutant encore des milliers de femmes aux caract ristiques mal d finies pour les inclure entre 12 et 32 semaines dans un nouvel essai g ant avec 60 mg d aspirine et des crit res de jugement fantai sistes bien que tous qualifi s de pr clampsie Le temps devrait tre plut t la r alisation d essais tr s cibl s de type explicatif qui permettraient de savoir non pas qui a raison mais qui l aspirine peut ou non rendre service R F RENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1 Khong T Y De Wolf F Robertson W B Brosens I Inadequate maternal vas cular response to placentation in pregnancies complicated by pre eclampsia and by small for gestational age infants Br J Obstet Gynaecol 1986 93 1049 59 2 Roberts J M Redman C W G Pre eclampsia more than pregnancy indu ced hypertension Lancet 1993 341 1447 51 3 Beaufils M Uzan S Donsimoni R Colau J C Prevention of pre eclampsia by early antiplatelet therapy Lancet 1985 1 840 2 4 Dekker G A Sibai B M Low dose aspirin in the prevention of pre eclampsia and fetal growth retardation
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