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Monographie du produit ICLUSIG

1. Caract ristiques des patients l inclusion FOpulacion ae ee RARES ge M dian ann es intervalle 59 18 94 Sexe n Homme 238 53 Race n Asiatique 59 13 Noir Afro Am ricain 25 6 Blanc 352 78 Autre 13 3 Indice fonctionnel ECOG n Score ECOG 0 ou 1 414 92 Ant c dents pathologiques D lai m dian coul entre le diagnostic et l administration de la premi re dose en ann es intervalle 6 09 0 33 28 47 R sistance une th rapie par ITK ant rieure n 374 88 Th rapie ant rieure par ITK nombre de sch mas th rapeutiques n 1 32 7 2 155 35 23 262 58 Mutation de BCR ABL d tect e l inclusion n Aucune 198 44 1 192 43 22 54 12 Des 427 patients ayant rapport avoir d j t trait s par un ITK avec dasatinib ou nilotinib gt Parmi les patients avec une ou plusieurs mutations de BCR ABL du domaine kinase d tect es l inclusion 37 mutations uniques ont t d tect es Source Etude AP24534 10 201 CSR date d extraction des donn es 6 janvier 2014 Dans l ensemble 55 des patients avaient exprim une ou plusieurs mutations du domaine kinase de la BCR ABL l inclusion les plus fr quentes tant T3151 29 F317L 8 E255K 4 et E359V 4 Chez 67 des patients atteints de LMC PC de la cohorte R I aucune mutation n avait t d tect e lors de l inclusion Au m
2. Monographie du produit ICLUSIG Page 44 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 L tude de canc rog nicit chez les rats est en cours et n est pas termin e Monographie du produit ICLUSIG Page 45 de 53 May 2015 R F RENCES Baccarani M Deininger MW Rosti G et coll European LeukemiaNet ELN recommendations for the management of chronic myeloid leukemia 2013 Blood 8 ao t 2013 122 6 872 84 identificateur d objet num rique 10 1182 blood 2013 05 501569 Epub 2013 juin 26 R vision Bjornsson TD Callaghan JT Einolf HJ et coll Perspective The conduct of in vitro and in vivo drug drug interaction studies pharmaceutical research and manufacturers of America PhRMA perspective Drug Metabolism and Disposition 2003 31 815 32 Bradeen HA Eide CA O Hare T et coll Comparison of imatinib mesylate dasatinib BMS 354825 and nilotinib AMN107 in an N ethyl N nitrosourea ENU based mutagenesis screen high efficacy of drug combinations Blood ler oct 2006 108 7 2332 8 Cortes JE Kantarjian H Shah NP et coll Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome positive leukemias New Engl J Med 29 nov 2012 367 22 2075 88 Cortes JE Kim DW Pinilla Ibarz J et coll phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome positive leukemias N Engl J Med 7 nov 2013 369 19 1783 96 identificateur d objet num rique 10 1056 NEJMoa1306494 Epub ler nov 2013 O Brien S Radich JP Abbou
3. Table des mati res PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT ACC INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE 0 ceceeeeeeeeeee ACC CONTRE INDICATIONS Sie Atte eo ne ACC MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS ns ACC EFFETS IND SIRABLES sense INTERACTIONS M DICAMENTEUSES ce ACC POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ss SURDOS G NS LU aa kas tte Merde ACC MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ENTREPOSAGE ET STABILIT rer PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION sr FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT PARTIE IL INFORMATION SCIENTIFIQUE seems INFORMATION PHARMACEUTIQUE ns ACC TUDES CIINIOUBS nn ne nt nt PHARMACOLOGIE D TAILL E sense TOXICOLOGIE arainn es NE mu R F RENCES nn nn in a A men ie On Nu PARTIE III INFORMATION A L INTENTION DU CONSOMMATEUR Monographie du produit ICLUSIG May 2015 Page 3 de 53 gt O ACLUSIG P Comprim s de ponatinib sous forme de chlorhydrate de ponatinib PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ICLUSIG est indiqu pour le traitement de patients adultes atteints de leuc mie my lo de chronique LMC en phase chronique acc l r e ou blastique ou de leuc mie lymphoblastique aigu LLA chromosome Philadelphie positif Ph et pour qui un autre traitement avec inhibiteur de la tyrosine kinase ITK ne convient pas y compris les cas de LMC ou de LLA Ph avec
4. s ils planifient subir ou s ils ont r cemment subi une intervention chirurgicale Informer les patients qu on a signal des cas de perforation gastro intestinale Neurologique Des neuropathies p riph riques et cr niennes se sont produites chez les patients trait s avec ICLUSIG Globalement 13 59 449 des patients trait s avec ICLUSIG ont pr sent une neuropathie p riph rique tous grades confondus 2 grade 3 4 Lors d tudes cliniques les neuropathies p riph riques les plus fr quentes ayant t rapport es taient les neuropathies p riph riques 4 18 449 paresth sie 4 17 449 hypoesth sie 2 11 449 et hyperesth sie 1 5 449 Une neuropathie cr nienne s est pr sent e chez 1 6 449 des patients trait s avec ICLUSIG lt 1 grade 3 4 On a galement rapport des cas d ataxie et de convulsion Informer les patients de la possibilit de d velopper une neuropathie cr nienne pendant le traitement avec ICLUSIG Conseiller aux patients de rapporter tout sympt me de neuropathie notamment l hypoesth sie l hyperesth sie la paresth sie l inconfort les sensations de br lure les douleurs neuropathiques ou la faiblesse Monographie du produit ICLUSIG Page 14 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 Syndrome de lyse tumorale Le syndrome de lyse tumorale a t signal chez 2 patients lt 1 pr sentant une LMC et trait s avec ICLUSIG Une hyperuric mie s
5. consulter TOXICOLOGIE Aucune donn e portant sur l utilisation d ICLUSIG chez les femmes enceintes n a t recueillie Le risque potentiel pour les humains est inconnu Les patients doivent tre inform s du risque potentiel pour le f tus Informer les patients qu ICLUSIG peut causer du tort au f tus s il est administr une femme enceinte Informer les femmes du danger potentiel pour le f tus et leur conseiller d viter une grossesse pendant le traitement avec ICLUSIG Femmes qui allaitent On ne sait pas si ICLUSIG est excr t dans le lait maternel Les donn es pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l excr tion potentielle dans le lait maternel L allaitement doit tre interrompu au cours du traitement avec ICLUSIG Hommes et femmes en ge de procr er Il convient de conseiller aux femmes en ge de procr er trait es par ICLUSIG de ne pas commencer une grossesse et aux hommes trait s par ICLUSIG de ne pas concevoir d enfant pendant le traitement Une m thode de contraception efficace doit tre utilis e pendant le traitement avec ICLUSIG On ignore si ICLUSIG modifie l efficacit des contraceptifs hormonaux syst miques Une m thode de contraception alternative ou suppl mentaire doit tre utilis e L effet d ICLUSIG sur la f condit masculine et f minine n est pas connu Intol rance au lactose ICLUSIG contient 121 mg de lactose monohydrat dans une dose quotidienne de 45 mg In
6. des r ponses h matologiques se sont produites durant le premier mois Envisager l arr t d ICLUSIG si aucune r ponse h matologique ne s est produite apr s trois mois 90 jours ICLUSIG b n ficie d une autorisation de commercialisation avec conditions en attendant les r sultats d tudes permettant d attester son b n fice clinique Les patients doivent tre avis s de la nature de l autorisation RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique Nom propre ponatinib HCl Nom chimique 3 imidazo 1 2 b pyridazin 3 yl thynyl 4 m thyl N 4 4 m thylpiperazin 1 yl m thyle 3 trifluorom thyle ph nyle chlorhydrate benzamide Formule mol culaire et masse mol culaire C29H28CIF3N6O 569 02 g mol sel C29H27F3N6O 532 56 g mol base libre Formule d velopp e Propri t s physicochimiques Ponatinib HCl est une poudre de couleur blanc cass jaune avec un pKa de 2 77 et 7 8 La solubilit du ponatinib dans un tampon au pH 1 7 2 7 et 7 5 est de 7790 ug ml 3 44 ug ml et 0 16 ug ml respectivement indiquant une diminution de la solubilit avec l augmentation du pH Monographie du produit ICLUSIG Page 36 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 TUDES CLINIQUES L innocuit et l efficacit d ICLUSIG sous forme de chlorhydrate de ponatinib chez les patients pr sentant une LMC et LLA Ph et r sistants ou intol rants au traitement ITK pr alable ont t valu es
7. la m me dose selon le grade initial de l effet ind sirable Monographie du produit ICLUSIG Page 29 de 53 May 2015 Ne pas recommencer la prise d ICLUSIG avant que l effet ind sirable grave grade 3 ou sup rieur se soit r sorb ou que l on juge que le bienfait potentiel de reprendre le traitement l emporte sur les risques Chez les patients chez qui on soup onne un v nement occlusif art riel ou veineux ICLUSIG doit tre imm diatement interrompu Une fois l v nement r sorb la d cision de reprendre le traitement avec ICLUSIG devrait se faire suite une valuation des avantages et des risques L hypertension peut accro tre le risque de thrombose art rielle et d occlusion L hypertension doit tre trait e pour normaliser la tension art rielle Le traitement avec ICLUSIG doit tre temporairement interrompu si l hypertension n est pas m dicalement contr l e consulter CONTRE INDICATIONS Pancr atite et hausse des taux de lipase amylase Les ajustements recommand s pour les effets ind sirables pancr atiques sont r sum s au Tableau 7 Si les hausses des taux de lipase sont accompagn es de sympt mes abdominaux ICLUSIG doit tre interrompu et des tests diagnostiques appropri s doivent tre envisag s afin d exclure la pancr atite consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Tableau 7 Ajustements posologiques en cas de pancr atite et de hausse des taux de lipase amylase Pan
8. r s y compris l hypertension non contr l e L hypertension peut contribuer au risque d v nements thrombotiques art riels On doit surveiller et g rer la pression art rielle pour viter l hypertension consulter aussi INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Ne pas utiliser aupr s des patients qui ne sont pas suffisamment hydrat s et dont les niveaux d acide urique sont lev s et n ont pas t corrig s consulter MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Monographie du produit ICLUSIG Page 6 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes ICLUSIG doit uniquement tre prescrit et surveill par un m decin ayant obtenu sa certification pour le Programme de distribution contr l e d ICLUSIG et qui poss de de l exp rience dans l administration des antin oplasiques et dans le traitement de la LMC ou de la LLA Pht Une occlusion vasculaire thromboses et occlusions art rielles et veineuses s est produite chez 24 129 530 des patients trait s avec ICLUSIG avec ou sans facteurs de risque cardiovasculaire y compris chez les patients g s de moins de 50 ans Lors d tudes cliniques on a signal des thromboses et des occlusions art rielles graves survenues en cours de traitement cardiovasculaires vasculaires c r brales et vasculaires p riph riques chez 14 des patients trait s avec ICLUSIG y compris des infarctus du myocarde mortels d
9. te du produit pr par s pour les professionnels de la sant l adresse www iclusigcdp ca ou en communiquant avec Laboratoires Paladin Inc au 1 888 867 7426 anglais et francais Ce feuillet a t pr par par ARIAD Pharmaceuticals Inc Derni re r vision 31 mars 2015 ICLUSIG est une marque de commerce d ARIAD Pharmaceuticals Inc Commercialis par Laboratoires Paladin Inc Qu bec H4M 2P2 Distribu par GMD Distribution Inc Oakville ON L6M 2W2 Monographie du produit ICLUSIG Page 53 de 53
10. 1 Septic mie 2 lt 1 Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux Dyspn e 5 1 inclut panchement p ricardique panchement pleural et ascite Source tude AP24534 10 201 CSR date d extraction des donn es 6 janvier 2014 Monographie du produit ICLUSIG May 2015 Page 19 de 53 Tableau 3 Effets ind sirables graves li s au traitement communs gt 1 lt 10 et tr s communs gt 10 chez les patients r sistants ou intol rants atteints de LMC PA LMC PB ou LLA Ph de l tude de phase 2 AP24534 10 201 PACE n 449 analyse sur 2 ans LMC PC LMC PA LMC PB LLA Ph n 270 n 85 n 62 n 32 Classification par Tons Grade Tous Grade o Grade us Grade syst me ou organe grades grades gy ends gig grades ag Tone reise confondus confondus confondus confondus Troubles des syst mes h matologique et lymphatique An mie 10 6 19 11 23 21 16 13 Pancytop nie lt 1 1 4 2 5 5 0 0 Neutrop nie f brile lt l lt 1 2 2 3 3 6 6 Maladies cardiaques Insuffisance cardiaque 4 1 Z 2 3 3 0 0 Fibrillation auriculaire 3 2 0 0 2 0 0 0 Infarctus du myocarde 2 2 1 1 2 2 0 0 panchement pleural 2 1 4 0 3 2 3 0 Palpitations 1 0 1 0 2 0 0 0 Bradycardie lt l 1 1 0 0 0 0 0 Troubles oculaires S cheresse oculaire 4 5 0 2 0 3 0 Vision
11. 6 10 9 22 n N 23 47 31 79 8 34 13 51 26 88 21 64 IC 95 Inclut 2 patients atteints de LMC PA qui n taient pas assign s une cohorte Ces patients avaient des ant c dents de mutation T315I non confirm s par d pistage des mutations au d but de l tude et n avaient re u aucun traitement ant rieur avec le dasatinib ou le nilotinib gt Le principal crit re d valuation pour les cohortes LMC PA et LMC PB LLA Ph tait la MaHR qui associe les r ponses h matologiques compl tes sans signe de leuc mie CHR confirm GB lt LSN fournie par le laboratoire d analyses PNN gt 1000 mm nombre de plaquettes sanguines gt 100 000 mm absence de cellules blastiques ou de promy locytes dans le sang p riph rique cellules blastiques dans la mc lle osseuse lt 5 pr sence lt 5 de my locytes plus m tamy locytes dans le sang p riph rique basophiles lt 5 dans le sang p riph rique aucune atteinte extram dullaire y compris absence d h patom galie ou de spl nom galie d La MCyR associe les r ponses cytog n tiques la fois compl tes aucune cellule Ph d tectable et partielles 1 35 de cellules Ph Source Etude AP24534 10 201 CSR date d extraction des donn es 6 janvier 2014 Le d lai m dian d obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC PA de LMC PB et de LLA Ph tait de 21 jours intervalle 12 176 jours et 26 jours intervall
12. Augmentation de l amylase 3 4 5 0 Diminution du calcium lt 1 2 2 0 Source tude AP24534 10 201 CSR date d extraction des donn es 6 janvier 2014 Diagnostic de l lectrocardiogramme Lors d une tude de phase 3 r partition al atoire en mode ouvert avec ICLUSIG versus un groupe de comparaison aupr s de patients adultes pr sentant une LMC PC nouvellement diagnostiqu e le groupe ICLUSIG a re u une administration orale de 45 mg pendant des cycles continus de 28 jours avec des ajustements posologiques bas s sur la tol rabilit Au troisi me mois de l valuation ICLUSIG a t associ une baisse statistiquement significative de l intervalle QTcF et du pouls par rapport aux niveaux de r f rence Le changement moyen par rapport aux niveaux de r f rence pour l intervalle QTcF n 78 tait de 8 2 ms 90 IC 11 98 4 88 et celui pour le rythme cardiaque n 84 tait de 5 6 bpm 90 IC 7 81 3 43 Effets ind sirables post commercialisation Des donn es post commercialisation limit es sont disponibles Le profil d innocuit observ post commercialisation est similaire celui observ pendant les tudes cliniques Monographie du produit ICLUSIG Page 24 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Aper u Interactions m dicament m dicament Le ponatinib est m tabolis par des est rases et ou amidases et aussi par la CYP3A4 La prudence es
13. ICLUSIG est de 30 mg une fois par jour pour les patients pr sentant une insuffisance h patique Child Pugh A B et C consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Insuffisance r nale L excr tion r nale n est pas une voie importante d limination du ponatinib ICLUSIG n a pas fait l objet d tudes aupr s de patients atteints d insuffisance r nale La prudence s impose lors de l administration d ICLUSIG des patients dont la clairance de la cr atinine est lt 50 ml min ou dont l insuffisance r nale est terminale Dose oubli e En cas d oubli d une dose le patient ne doit pas prendre de dose suppl mentaire Dans ce cas celui ci doit prendre la dose habituelle l heure fix e Administration Les comprim s d ICLUSIG doivent tre aval s en entier Les patients ne doivent pas craser ou faire dissoudre les comprim s On peut prendre ICLUSIG avec ou sans nourriture SURDOSAGE Des cas isol s de surdosage accidentel par ICLUSIG ont t rapport s durant des tudes cliniques Des doses uniques de 165 mg et une dose estim e de 540 mg chez deux patients n ont provoqu aucun effet ind sirable cliniquement significatif Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont caus une pneumonie une r ponse inflammatoire syst mique une fibrillation auriculaire et un panchement p ricardique mod r asymptomatique Le traitement a t interrompu les effets ind sirables se sont dissip s et ICLUS
14. che et squameuse et d ryth me l ger mod r aux doses de 15 et de 45 mg kg Un l ger amaigrissement r versible et une consommation alimentaire r duite ont t observ s aux doses de 15 et 45 mg kg pendant la premi re semaine post dose Monographie du produit ICLUSIG Page 42 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 Aucun changement li au ponatinib n a t not en ce qui a trait aux param tres d h matologie de chimie clinique de coagulation ou d analyse d urine Des souffles cardiaques systoliques ont t not s individuellement chez les animaux trait s avec 5 et 45 mg kg Des souffles cardiaques ont galement t not s chez certains animaux la fin d une tude de toxicit par administration de ponatinib r p t e de 28 jours sur les singes Cynomolgus et il a t d montr que ces souffles taient r versibles Lors des deux tudes aucune corr lation macroscopique ou microscopique n a t not e Toxicit doses r p t es Des tudes pivot de toxicit doses r p t es ont t men es chez les rats et les singes Cynomolgus Au cours de l tude de 28 jours chez les rats on a administr aux animaux des doses de 0 1 5 3 et 6 mg kg de ponatinib et au cours de l tude de 6 mois on leur a administr des doses de 0 0 25 0 75 et 2 mg kg On a observ de l g res hausses des taux d enzymes h patiques des niveaux d exposition pertinents du point de vue clinique ou de
15. chez 444 patients lors d une tude un groupe en mode ouvert internationale multicentrique de phase 2 AP24534 10 201 PACE On a administr tous les patients une dose de d part de 45 mg d ICLUSIG une fois par jour avec la possibilit d ajustement posologique de r duction de la dose et ou d interruption du traitement Les patients taient r partis en six cohortes selon la phase de la maladie LMC PC LMC PA ou LMC PB LLA Ph la r sistance ou l intol rance R I au dasatinib ou au nilotinib et la pr sence de la mutation T315I Dans le cas de la LMC PC la r sistance tait d finie comme la non obtention d une r ponse h matologique compl te dans les 3 mois d une r ponse cytog n tique mineure dans les 6 mois ou d une r ponse cytog n tique majeure dans les 12 mois lors du traitement par le dasatinib ou le nilotinib Les patients atteints de LMC PC en perte de r ponse ou ayant d velopp une mutation du domaine kinase en l absence d une r ponse cytog n tique compl te ou dont la maladie a progress vers une LMC PA ou une LMC PB tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib ont aussi t consid r s comme r sistants Dans le cas de la LMC PA et de la LMC PB LLA Ph la r sistance tait d finie comme la non obtention d une r ponse h matologique majeure LMC PA dans les 3 mois LMC PB LLA Ph dans le mois la perte d une r ponse h matologique majeure quel qu en soit le moment ou
16. de kinases SRC et KIT RET TIE2 et FLT3 Pharmacodynamique Sur des mod les cellulaires le ponatinib a pu surmonter la r sistance l imatinib au dasatinib et au nilotinib m di e par les mutations du domaine kinase de la BCR ABL Dans les tudes de mutagen se pr cliniques il a t d termin que 40 nM est la concentration de ponatinib qui suffit inhiber de gt 50 la viabilit des cellules exprimant toutes les BCR ABL mutantes test es y compris T3151 Dans un mod le cellulaire acc l r de mutagen se aucune mutation de la BCR ABL susceptible de conf rer une r sistance 40 nM de ponatinib n a t d tect e Le ponatinib a entra n une r duction de la tumeur et prolong la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant une BCR ABL native ou mutation T3151 La relation entre l intensit et l innocuit de la dose a indiqu qu il existe une augmentation importante des effets ind sirables de grade 3 ou sup rieur thrombose art rielle insuffisance cardiaque hypertension thrombocytop nie pancr atite neutrop nie ruption cutan e hausse de PALT hausse de PAST hausse de la lipase my losuppression dans l intervalle de doses allant de 15 45 mg raison d une fois par jour Dans l tude de phase 1 aux doses de 30 mg ou plus les concentrations plasmatiques r siduelles de ponatinib l tat d quilibre taient classiquement sup rieures 21 ng ml 40 nM Aux doses oral
17. de l ALT tait de 114 jours intervalle 1 926 jours et le d lai m dian d apparition des effets ind sirables de la hausse de PAST tait de 95 jours intervalle 1 993 jours Les tests de la fonction h patique y compris les transaminases doivent tre effectu s la visite de r f rence puis au moins une fois par mois ou selon l indication clinique Une interruption une r duction ou un arr t posologique pourraient tre requis consulter POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Informer les patients de la possibilit de d velopper des anomalies de la fonction h patique et une toxicit h patique grave Aviser les patients de se rendre imm diatement l urgence pour obtenir des soins m dicaux lorsqu ils prouvent tout sympt me indicatif sugg rant une insuffisance h patique y compris les suivants jaunissement des yeux et de la peau urine de couleur sombre couleur du th ou somnolence Pancr atite et lipase s rique ICLUSIG est associ la survenue de pancr atite 7 5 grade 3 et aux l vations en lipase s rique 41 12 grade 3 ou sup rieur La fr quence des pancr atites est plus lev e dans les deux premiers mois d utilisation d ICLUSIG Monographie du produit ICLUSIG Page 13 de 53 May 2015 V rifier la lipase et l amylase s riques toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois puis de fa on p riodique ou selon l indication clinique Un ajustement posologique pourrait tre
18. de la thrombocytop nie de la neutrop nie et de l an mie tait plus lev e chez les patients pr sentant une LMC PA et LMC PB LLA Ph que chez les patients atteints d une LMC PC consulter le Tableau 4 La my losuppression a t rapport e chez les patients dont les constantes biologiques initiales taient normales ainsi que chez ceux ayant des anomalies biochimiques pr existantes Monographie du produit ICLUSIG May 2015 Page 23 de 53 Tableau 4 Incidence d anomalies biochimiques cliniquement significatives de grade 3 ou sup rieur chez gt 2 de patients r sistants ou intol rants pr sentant une LMC et LLA Ph de l tude AP24534 10 201 PACE n 449 analyse sur 2 ans Analyse en laboratoire LMC PC LMC PA LMC PB LLA Ph n 270 n 85 n 62 n 32 H matologie Thrombocytop nie 35 49 45 47 diminution du taux des plaquettes Neutrop nie 23 52 50 60 Diminution du PNN Leucop nie 12 37 48 63 Diminution des leucocytes An mie Diminution de 8 31 52 11 l Hgb Analyses biochimiques Augmentation de la lipase 12 13 15 13 Diminution du phosphore 9 12 11 3 Augmentation du glucose 7 12 2 0 Augmentation de PALT 4 8 8 6 Diminution du sodium 5 6 2 3 Augmentation de AST 3 6 5 0 Augmentation du potassium 2 1 5 0 Augmentation de la 1 0 phosphatase alcaline 4 3 Augmentation de la bilirubine lt 1 2 0 3 Diminution du potassium lt 1 5 3 0
19. des tudes cliniques y compris les patients atteints d insuffisance cardiaque congestive dans les 3 mois apr s avoir commenc le traitement avec ICLUSIG Informer les patients de la possibilit d insuffisance cardiaque et d un pouls anormalement lent ou rapide Conseiller aux patients de communiquer avec leur fournisseur de soins de sant s ils prouvent des sympt mes tels que essoufflement douleurs thoraciques palpitations tourdissements ou vanouissement consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Hypertension L hypertension peut contribuer au risque d v nements thrombotiques art riels Pendant le traitement avec ICLUSIG on doit surveiller et g rer les hausses de la tension art rielle L hypertension doit tre trait e pour normaliser la tension art rielle Le traitement avec ICLUSIG doit tre temporairement interrompu r duit ou arr t si l hypertension n est pas m dicalement contr l e Une hausse de la pression art rielle d un ou plusieurs points sur une p riode de traitement avec ICLUSIG s est produite chez 67 300 449 des patients trait s avec ICLUSIG et un v nement ind sirable d hypertension ou aggravation de l hypertension a t not chez 26 118 449 10 de grade 3 ou sup rieur Huit patients 2 trait s avec ICLUSIG lors d tudes cliniques ont manifest de l hypertension symptomatique survenue en cours de traitement comme v nement ind sirable grave y compris la crise
20. dose et l tat d quilibre Le ponatinib est principalement limin par voie f cale Apr s une seule dose orale de ponatinib marqu au 14C approximativement 87 de la dose radioactive est retrouv e dans les selles et environ 5 dans les urines Le ponatinib sous forme inchang e repr sente respectivement 24 et lt 1 de la dose administr e dans les selles et les urines le reste de la dose tant compos des m tabolites Monographie du produit ICLUSIG Page 33 de 53 May 2015 Lin arit Non lin arit Une analyse de pharmacocin tique men e sur les donn es concentrations plasmatiques d lais aupr s de 81 patients durant l tude de phase 1 AP24534 07 101 a d montr que la hausse des concentrations de ponatinib tait approximativement proportionnelle l augmentation de la dose sur la gamme posologique de 15 mg 60 mg Populations et conditions particuli res Aucune tude particuli re n a t men e dans le but d valuer les effets du sexe de l ge de la race et du poids corporel sur la pharmacocin tique du ponatinib Pour les patients atteints de LMC PC et g s de 65 ans et plus une tendance d efficacit r duite a t not e Insuffisance h patique La prudence s impose lors de l administration d ICLUSIG des patients atteints d insuffisance h patique Une dose unique de 30 mg de ponatinib a t administr e des sujets pr sentant une insuffisance h patique normale n 8 l g re C
21. est de 30 mg une fois par jour pour les patients pr sentant une insuffisance h patique Child Pugh A B et C consulter POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Cardiovasculaire Avant de commencer le traitement avec ICLUSIG il est important d valuer l tat cardiovasculaire du patient et de g rer activement les facteurs de risque cardiovasculaire L tat cardiovasculaire doit continuer tre surveill et le traitement avec ICLUSIG doit tre ajust au besoin consulter INTERACTIONS M DICAMENTEUSES et SURVEILLANCE ET ANALYSES DE LABORATOIRE L hypertension peut contribuer au risque d v nements thrombotiques art riels On doit surveiller et g rer la pression art rielle pour viter l hypertension consulter SURVEILLANCE ET ANALYSES DE LABORATOIRE Occlusion vasculaire Des thromboses et occlusions art rielles et veineuses y compris cardiovasculaires p ex infarctus du myocarde mortel syndromes coronariens aigus vasculaires c r brales p ex infarctus c r bral mortel ACV st nose des grands vaisseaux sanguins du cerveau et vasculaires p riph riques p ex occlusion r tinienne art riopathie oblit rante art rielle p riph rique n cessitant parfois une revascularisation d urgence se sont produites chez 24 129 530 des patients trait s avec ICLUSIG avec ou sans facteurs de risque cardiovasculaire y compris les patients g s de moins de 50 ans Le d lai m dian d apparition d une occlusion art rielle ta
22. floue 3 0 0 0 0 0 0 0 Conjonctivite 2 0 1 0 0 0 0 d me pr orbital 1 0 0 9 0 Troubles gastro intestinaux Douleur abdominale 29 7 18 5 10 2 19 6 Constipation 20 2 14 1 5 0 19 3 Naus e 15 1 12 0 21 0 3 0 Vomissement 9 1 8 0 11 0 3 0 Diarrh e 9 1 11 0 2 0 3 3 Pancr atite 7 6 8 6 5 3 0 0 Distension abdominale 6 0 4 0 3 2 0 0 S cheresse buccale 6 0 0 2 0 3 0 Malaise abdominal 3 lt l 0 0 2 0 0 0 Dyspepsie 3 0 1 0 2 0 0 0 Reflux gastro cesophagien 2 0 0 0 2 0 0 0 Stomatite 2 0 0 0 0 0 3 0 Troubles g n raux et r actions au point d administration Fatigue 19 2 20 1 11 3 9 0 Asth nie 10 1 6 1 8 2 0 Monographie du produit ICLUSIG Page 20 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 LMC PC LMC PA LMC PB LLA Ph n 270 n 85 n 62 n 32 Classification par Ton Grade pone Grade fous Grade To Grade syst me ou organe Brades I En ag ERS 7 Tere pr f r confondus confondus confondus confondus Pyrexie 9 0 8 1 3 0 13 0 Douleur 7 lt 1 6 0 7 2 0 0 d me p riph rique 6 0 6 0 5 0 9 0 Frissons 3 4 0 3 2 0 0 Douleur thoracique non 3 0 cardiaque 2 0 1 0 2 0 Maladie pseudo grippale lt l 0 2 1 2 0 0 0 d me facial lt l 0 1 0 0 0 3 0 Sensation de malaise 2 lt l 0 0 2 0 0 0 Infections et infestations Folliculite 3 0 4 0 2 0 6 0 Infection des voles l lt L 0
23. hypertensive Les patients pourraient n cessiter une intervention clinique d urgence pour une hypertension associ e la confusion au mal de t te la douleur thoracique ou l essoufflement consulter V NEMENTS IND SIRABLES Informer les patients de la possibilit d une nouvelle hypertension ou de l aggravation d une hypertension existante Conseiller aux patients de communiquer avec leur fournisseur de soins de sant si leur tension art rielle est lev e ou s ils prouvent des sympt mes d hypertension comme le mal de t te l tourdissement la douleur thoracique ou l essoufflement consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Monographie du produit ICLUSIG Page 11 de 53 May 2015 Arythmies cardiaques Des bradyarythmies symptomatiques ayant entra n un besoin d implantation d un stimulateur cardiaque ont t signal es chez 1 3 449 des patients trait s avec ICLUSIG Les arythmies identifi es taient le blocage cardiaque complet le syndrome de sinus malade et la fibrillation auriculaire avec bradycardie et pauses cardiaques 1 cas chaque Conseiller aux patients de signaler les signes et sympt mes vocateurs d un pouls lent vanouissement tourdissement ou douleur thoracique Arr ter ICLUSIG et valuer Des v nements ind sirables de tachyarythmie supraventriculaire se sont produits chez 5 25 449 des patients trait s avec ICLUSIG La fibrillation auriculaire tait le type de tachyarythmie
24. l e d ICLUSIG Seuls les m decins ayant obtenu la certification peuvent prescrire ICLUSIG Les pharmaciens doivent recevoir une formation et doivent confirmer que votre m decin a obtenu la certification Le pharmacien ne peut pas pr parer une ordonnance d ICLUSIG a moins que votre m decin n ait obtenu la certification Pour obtenir de plus amples d tails sur le Programme de distribution contr l e d ICLUSIG veuillez appeler au 1 888 867 7426 anglais et fran ais ou visiter le www iclusigcdp ca O puis je obtenir mon ordonnance Seules les pharmacies dont les membres ont re u une formation sur ICLUSIG et qui acceptent de se conformer au Programme de distribution contr l e d ICLUSIG peuvent ex cuter votre ordonnance Si vous avez besoin d aide pour localiser une pharmacie r pondant ces crit res veuillez appeler au 1 855 552 7423 Comment ex cutera t on mon ordonnance Votre ordonnance sera ex cut e et vous sera livr e directement par un pharmacien ayant re u une formation sur le Programme de distribution contr l e d ICLUSIG ICLUSIG ponatinib Page 52 de 53 Que recevrai je avec chaque envoi d ICLUSIG La pharmacie vous enverra directement votre ordonnance d ICLUSIG par la poste accompagn e de mat riel important notamment e Guide du m dicament l intention du patient e Carte porte feuille alerte l intention du patient e Coordonn es du pharmacien Vous recevr
25. le d veloppement d une mutation du domaine kinase en l absence d une r ponse h matologique majeure lors du traitement par le dasatinib ou le nilotinib L intol rance tait d finie comme l interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicit s malgr une prise en charge optimale et ce en l absence d une r ponse cytog n tique compl te CCyR pour les patients souffrant de LMC PC ou d une r ponse h matologique majeure pour les patients atteints de LMC PA LMC PB ou de LLA Ph Le crit re d valuation primaire de l efficacit dans le cas de LMC PC tait la r ponse cytog n tique majeure MCyR soit le total des r ponses cytog n tiques compl tes CCyR et partielles PCyR Les crit res d valuation secondaires de l efficacit taient dans le cas de la LMC PC la CHR et la MMR Dans les cas de la LMC PA et de la LMC PB LLA Ph le crit re primaire d valuation de l efficacit tait la MaHR d finie par une CHR ou par l absence de signes de leuc mie NEL Dans les cas de la LMC PA et de la LMC PB LLA Ph les crit res secondaires d valuation de l efficacit taient la MCyR et la MMR Pour tous les patients les crit res secondaires additionnels d valuation de l efficacit incluaient la MCyR confirm e le d lai d obtention d une r ponse la dur e de la r ponse la survie sans progression de la maladie et la survie globale L tude PACE de phase 2 avait inclus 449
26. m dicinaux Noyau du comprim lactose monohydrat cellulose microcristalline carboxym thylamidon sodique silice collo dale anhydre st arate de magn sium Enrobage du comprim talc poly thyl ne glycol alcool polyvinylique dioxyde de titane E171 Pr sentation des formes posologiques Les comprim s d ICLUSIG sous forme de chlorhydrate de ponatinib 15 mg sont vendus dans des flacons en poly thyl ne haute densit PEHD contenant 60 ou 180 comprim s Les comprim s d ICLUSIG sous forme de chlorhydrate de ponatinib 45 mg sont vendus dans des flacons en poly thyl ne haute densit PEHD contenant 30 ou 90 comprim s Monographie du produit ICLUSIG Page 35 de 53 May 2015 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ICLUSIG est indiqu pour le traitement de patients adultes atteints de leuc mie my lo de chronique LMC en phase chronique acc l r e ou blastique ou de leuc mie lymphoblastique aigu LLA chromosome Philadelphie positif Ph et pour qui un autre traitement avec inhibiteur de la tyrosine kinase ITK ne convient pas y compris les cas de LMC ou de LLA Ph avec pr sence de la mutation T315I ou les cas associ s une r sistance ou une intol rance I TK L autorisation de mise en march avec conditions est bas e sur le taux de r ponse Aucune tude n a d montr un meilleur taux de survie ou une att nuation des sympt mes avec ICLUSIG Lors de l tude pivot la majorit
27. n tait pas clastog ne lors de tests in vivo sur les micronoyaux de la souris avec des doses par voie orale allant jusqu 2000 mg kg Reprotoxicit Le ponatinib peut entra ner des effets n fastes sur la f condit des m les et des femelles Aucune tude n a t men e sur la f condit et l utilisation de ponatinib Toutefois les effets du ponatinib sur les organes de reproduction m le et femelle observ s durant les tudes de toxicologie comprenaient la d g n rescence au niveau de l pith lium des testicules des rats et des singes ainsi que l atr sie folliculaire de l ovaire du singe avec une atrophie endom triale associ e Les effets observ s chez les rats se sont produits des taux d exposition correspondant approximativement ceux de l exposition syst mique AUC chez les patients recevant la dose recommand e de 45 mg jour et chez les singes les taux d exposition taient environ 4 fois plus lev s que ceux de l exposition syst mique AUC chez les patients On a administr le ponatinib par voie orale des rates gravides raison de 0 3 1 et 3 mg kg jour du 7 au 17 jour de la gestation des doses entra nant une toxicit maternelle on a observ une embryotoxicit sous forme de perte de f tus apr s l implantation de r duction du poids corporel foetal et de multiples alt rations des tissus mous et squelettiques On a galement observ de multiples alt rations des tissus mo
28. patients parmi lesquels 444 avaient satisfait aux crit res requis pour l analyse les patients non assign s comprenaient 5 patients de la population valu e sur le plan de l innocuit 3 LMC PC et 2 LMC PA avec des ant c dents de traitement avec imatinib et une mutation T315I mais aucune mutation ind tectable au laboratoire Monographie du produit ICLUSIG Page 37 de 53 May 2015 centralis 267 patients atteints de LMC PC cohorte R I n 203 cohorte T315I n 64 83 patients atteints de LMC PA cohorte R T n 65 cohorte T3151 n 18 62 patients atteints de LMC PB cohorte R I n 38 cohorte T3151 n 24 et 32 patients atteints de LLA Ph cohorte R I n 10 cohorte T315I n 22 Une MCyR ant rieure au minimum MCyR MMR ou CMR au dasatinib ou au nilotinib n a t obtenue que chez 26 des patients atteints de LMC PC et une MaHR ant rieure au minimum MaHR MCyR MMR ou CMR n a t obtenue que chez 21 et 24 des patients atteints de LMC PA et de LMC PB LLA Ph respectivement Au moment de l analyse les patients participant activement avaient un suivi m dian de 27 9 mois intervalle 0 07 mois 39 5 mois Les caract ristiques d mographiques initiales sont d crites dans le Tableau 8 ci dessous Tableau 8 Donn es d mographiques et caract ristiques de la maladie pour l tude de phase 2 AP24534 10 201 PACE n 449 analyse sur 2 ans
29. patients que des thromboses art rielles graves y compris la st nose art rielle n cessitant parfois une revascularisation et des v nements thromboemboliques veineux ont t signal s Aviser les patients de se rendre imm diatement l urgence pour obtenir des soins m dicaux lorsqu ils prouvent tout sympt me indicatif sugg rant un caillot sanguin douleur thoracique essoufflement faiblesse sur un c t du corps troubles d locution douleurs aux jambes ou enflure des jambes consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Occlusion art rielle et thrombose Des occlusions et thromboses art rielles se sont produites chez 19 86 449 des patients trait s avec ICLUSIG et certains patients ont v cu plus d un type d v nement Des proc dures de revascularisation ont d tre effectu es pour des patients vasculaires c r brales coronariennes et p riph riques art rielles en raison de l occlusion vasculaire attribuable ICLUSIG Des occlusions cardiovasculaires y compris des infarctus du myocarde et des occlusions art rielles coronariennes mortels et mettant la vie en danger se sont produites chez 10 43 449 des patients trait s avec ICLUSIG Des patients ont d velopp une insuffisance cardiaque concomitante ou subs quente un v nement isch mique myocardique L occlusion vasculaire c r brale y compris l AVC mortel s est produite chez 7 33 449 des patients trait s avec ICLUSIG ICLUSIG a
30. requis consulter Tableau 7 dans POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Si l augmentation du taux de la lipase s rique s accompagne de sympt mes abdominaux il convient d arr ter l administration d ICLUSIG et d valuer le patient pour d tecter tout signe de pancr atite consulter POSOLOGIE ET ADMINISTRATION La prudence s impose chez les patients ayant des ant c dents de pancr atite ou d abus d alcool Les patients pr sentant une hypertriglyc rid mie s v re ou tr s s v re devront tre pris en charge de fa on appropri e afin de diminuer le risque de pancr atite Informer les patients de la possibilit de d velopper une pancr atite pouvant tre accompagn e de naus es de vomissements de douleur abdominale ou de malaise abdominal et de rapidement rapporter ces sympt mes Perforation gastro intestinale et trouble de la cicatrisation des plaies Une perforation gastro intestinale grave fistule a t signal e chez un patient 38 jours suivant une chol cystectomie ICLUSIG peut entraver la cicatrisation des plaies bas e sur le m canisme d action consulter MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE On doit envisager un arr t temporaire du traitement avec ICLUSIG chez les patients avant une intervention chirurgicale majeure Un avis clinique de cicatrisation ad quate des plaies doit guider la d cision de poursuivre le traitement avec ICLUSIG apr s la chirurgie Conseiller aux patients d informer leur fournisseur de soins de sant
31. s relativement la toxicit h matologique Tableau 5 ou non h matologique Tableau 6 et Tableau 7 Pour une dose de 30 mg ou 15 mg une fois par jour des comprim s de 15 mg sont offerts ICLUSIG peut tre temporairement arr t ou sa dose peut tre r duite lors d anomalies h matologiques neutrop nie thrombocytop nie leucop nie an mie lymphop nie qui ne sont pas li es une leuc mie sous jacente Envisager de r duire la dose d ICLUSIG de 45 mg une fois par jour 15 mg une fois par jour pour les patients souffrant de LMC en phase chronique PC qui pr sentent une r ponse cytog n tique majeure RCM Envisager l arr t d ICLUSIG si aucune r ponse h matologique ne s est produite apr s trois mois 90 jours Monographie du produit ICLUSIG Page 28 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 My losuppression Des ajustements posologiques pour la neutrop nie PNN lt 1 0 x 107 1 et la thrombocytop nie plaquettes lt 50 x 10 1 qui ne sont pas associ es la leuc mie sont r sum s au Tableau 5 Tableau 5 Ajustements de la posologie en cas de my losuppression PNN lt 1 0 x 1071 ou plaquettes sanguines lt 50 x 10 1 Premi re apparition e Suspendre la prise d ICLUSIG et reprendre la dose initiale de 45 mg d s que PNN gt 1 5 x 10 1 et plaquettes sanguines gt 75 x 10 1 Seconde apparition e Suspendre la prise d ICLUSIG et reprendre la dose
32. sum et ne contient pas tous les renseignements pertinents sur ICLUSIG Communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien pour toute question relative au m dicament PROPOS DE CE M DICAMENT quoi sert ce m dicament ICLUSIG est utilis pour traiter les adultes atteints des types suivants de leuc mie et qui ne b n ficient plus d un traitement par d autres m dicaments e la leuc mie my lo de chronique LMC e la leuc mie aigu lymphoblastique positive pour le chromosome Philadelphie LLA Ph Les effets de ce m dicament ICLUSIG appartient une classe de m dicaments anticanc reux appel s inhibiteurs de la tyrosine kinase Chez les patients atteints de LMC et de LLA Ph l organisme produit des globules blancs anormaux ICLUSIG bloque un signal et interrompt ainsi la production de ces cellules anormales Les circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament Ne prenez pas ICLUSIG dans les cas suivants e vous tes allergique au ponatinib e vous tes allergique l un des autres composants contenus dans ce m dicament e votre m decin croit que vous pr sentez des risques de maladie cardiaque e votre pression art rielle est lev e et n est pas contr l e par un m dicament e vous tes d shydrat ou si vous avez une attaque grave de vomissement de diarrh e ou si vous transpirez beaucoup Cela a encore plus de poids quand vous avez des taux sanguin
33. supraventriculaire le plus commun et s est produite chez 20 patients Les autres types de tachyarythmie supraventriculaire taient les suivants flutter auriculaire 4 patients tachycardie supraventriculaire 4 patients et tachycardie auriculaire 1 patient Pour 13 patients l v nement a donn lieu une hospitalisation Conseiller aux patients de signaler les signes et sympt mes vocateurs d un pouls rapide palpitations tourdissements Arr ter ICLUSIG et valuer R tention hydrique L effet ind sirable de r tention hydrique s est produit chez 28 1 de grade 3 ou sup rieur des patients trait s avec ICLUSIG Ces effets comprenaient l d me p riph rique l panchement p ricardique l panchement pleural et lascite Les patients doivent tre surveill s en ce qui a trait la r tention hydrique Interrompre diminuer ou terminer le traitement avec ICLUSIG selon l indication clinique Informer les patients de la possibilit de d velopper une r tention hydrique et leur conseiller de contacter leur fournisseur de soins de sant relativement aux sympt mes tels que ceux ci enflure des jambes gonflement abdominal gain de poids ou essoufflement H matologie H morragie Des h morragies se sont produites chez 26 115 449 des patients trait s avec ICLUSIG Des v nements h morragiques graves y compris certains mortels se sont produits chez 6 28 449 des patients trait s avec ICLUSIG
34. t associ la st nose sur de multiples segments des vaisseaux sanguins majeurs qui alimentent le cerveau p ex art re carotide art re vert brale art re c r brale moyenne Des v nements d occlusion p riph rique art rielle y compris l occlusion mortelle d une art re m sent rique et la maladie art rielle p riph rique mettant la vie en danger se sont produits chez 7 31 449 des patients trait s avec ICLUSIG Des patients ont d velopp une n crose digitale ou distale requ rant l amputation Monographie du produit ICLUSIG Page 9 de 53 May 2015 Tableau 1 Incidence d v nements ind sirables occlusifs art riels survenus en cours de traitement conform ment aux facteurs de risque cardiovasculaire la visite de r f rence en phase 2 de l tude AP24534 10 201 PACE n 449 analyse sur 2 ans Ev nements ind sirables occlusifs art riels survenus en cours de traitement n N AVEC SANS Facteurs de risque Facteurs de risque cardiovasculaire la visite de cardiovasculaire la visite de r f rence r f rence Global 29 62 217 10 24 232 ge lors de l v nement gt 65 ans 34 36 106 20 11 54 ge lors de l v nement lt 65 ans 23 26 111 7 13 178 ge lors de l v nement lt 50 ans 11 4 36 5 5 108 Facteurs de risque analys s ant c dents d isch mie de diab te d hypertension ou d hypercholest rol mie
35. tait de 17 46 270 pour la LMC PC de 11 9 85 pour la LMC PA et de 14 13 94 pour la LMC PB LLA Ph Les effets ind sirables non h matologiques les plus fr quents gt 20 taient les suivants ruption cutan e 35 peau s che 32 et douleur abdominale 23 Les effets ind sirables les plus fr quents gt 1 ayant men l arr t du traitement taient le faible taux plaquettaire 5 et la progression des n oplasmes 3 Les effets ind sirables les plus fr quents gt 5 ayant men la modification posologique taient le faible taux plaquettaire 29 le faible taux de neutrophiles 13 l l vation des taux de lipases 11 la douleur abdominale 9 I ruption cutan e 8 et la pancr atite 6 Les effets ind sirables tr s fr quents gt 10 et fr quents gt 1 lt 10 sont pr sent s au Tableau 3 Globalement les effets ind sirables tr s fr quents gt 10 taient le faible taux plaquettaire l ruption cutan e la peau s che la douleur abdominale le faible taux de neutrophiles le mal de t te l l vation des taux de lipases la fatigue la constipation la myalgie l arthralgie la naus e l an mie la hausse des taux d ALT l hypertension la hausse des taux d AST Monographie du produit ICLUSIG Page 18 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 Effets ind sirables caus s par le m dicament Les tudes cliniques tant m
36. v rifieront le statut de certification du prescripteur avant de distribuer ICLUSIG au patient Pour obtenir de plus amples d tails sur le programme veuillez appeler au 1 888 867 7426 anglais et frangais ou visiter le www iclusigcdp ca Une carte portefeuille alerte l intention du patient qui d crit les Mises en garde et pr cautions importantes sera remise au patient ou incluse dans l emballage au moment de la distribution du m dicament et lors du renouvellement Une copie de cette information se retrouve a la derni re page de la monographie du produit Avant de commencer le traitement avec ICLUSIG il est important d valuer l tat cardiovasculaire du patient et de g rer activement les facteurs de risque cardiovasculaire L tat cardiovasculaire doit continuer a tre surveill et le traitement avec ICLUSIG doit tre ajust au besoin consulter Surveillance et analyses de laboratoire Une distinction absolue entre les patients a risque d occlusion vasculaire et les patients qui ne sont pas a risque d occlusion vasculaire ne peut tre faite La dose de d part optimale d ICLUSIG n est pas tablie Peu de donn es sont disponibles pour justifier une dose de d part de 30 mg d ICLUSIG Les donn es finales d une tude de dosage de phase 2 randomis e aideront a d terminer la dose de d part optimale d ICLUSIG chez les patients adultes atteints de LMC et LLA Ph La dose d ICLUSIG doit tre r duite 15 mg par jour c
37. 2 0 0 0 respiratoires sup rieures Pneumonie 1 1 2 0 2 2 0 0 Enqu tes Taux accru de amma 6 gt 9 4 3 2 0 0 glutamyltransf rase Perte de poids 4 0 4 0 2 0 3 0 R duction de la fraction 0 d jection 2 lt 1 1 0 7 5 Troubles m taboliques et nutritionnels Diminution de l app tit 6 lt l 7 1 5 0 9 0 Hyperglyc mie 4 1 1 0 0 0 0 0 Hypophosphat mie 3 0 5 0 0 0 0 0 D shydratation 2 lt l 1 1 0 0 6 3 Hyperuric mie 2 1 1 0 2 0 3 3 Hypokali mie 1 0 1 0 2 0 0 0 Hypertriglyc rid mie 1 lt l 2 0 0 0 3 0 Hypocalc mie 1 lt 1 5 1 0 0 3 0 Hyponatr mie 2 1 0 0 0 0 0 0 Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif Arthralgie 18 2 18 1 13 0 3 0 Myalgie 18 1 19 0 13 0 6 0 Douleur aux extr mit s 10 1 7 0 5 0 0 0 Ost algie 9 lt 1 6 0 3 0 0 0 Spasmes musculaires 9 0 4 0 2 0 6 0 Monographie du produit ICLUSIG Page 21 de 53 May 2015 LMC PC LMC PA LMC PB LLA Ph n 270 n 85 n 62 n 32 Classification par Ton Grade pone Grade fous Grade To Grade syst me ou organe grades ogy Me gg LS I ag a CEAD aig Terme pr f r confondus confondus confondus confondus Douleur dorsale 9 1 2 0 0 0 0 0 ROD 6 1 4 0 2 0 3 0 musculosquelettique Cervicalgie 2 0 1 0 2 0 0 0 Douleur thoracique 1 gt 0 0 0 3 0 musculosquelettique Troubles du syst me nerveux Mal de t te 24
38. 2 13 0 11 2 13 0 Etourdissement 6 lt 1 1 0 0 0 0 0 L thargie 3 0 2 0 2 0 3 0 Migraine 1 0 4 0 0 0 0 0 Neuropathie p riph rique 3 1 1 1 0 0 3 0 Hypoesth sie 2 1 0 0 2 0 0 0 Hyperesth sie 1 0 1 0 0 0 0 0 Paraesth sie 1 0 0 0 0 0 0 0 Dysgueusie 1 0 0 0 0 0 3 0 Infarctus c r bral 2 1 0 0 0 0 0 0 Accident vasculaire lt 0 2 1 0 0 c r bral 0 0 Troubles psychiatriques Insomnie 2 0 0 0 0 0 3 0 tat confusionnel 1 lt 1 0 0 0 0 6 0 Troubles de l appareil reproducteur et des glandes mammaires Dysfonctionnement ne 4 0 6 0 0 0 0 0 rectile Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux Dyspn e 7 3 8 0 7 2 0 0 Dysphonie 3 0 0 0 3 0 pistaxis 2 0 5 2 2 0 0 0 Toux 2 0 2 0 3 0 0 0 panchement pleural 2 1 T 1 5 0 9 0 Hypertension pulmonaire 2 1 0 0 0 0 3 0 Troubles de la peau et des tissus sous cutan s ruption cutan e 40 4 34 4 24 3 19 3 S cheresse cutan e 40 3 24 1 18 2 22 0 Prurit 9 0 4 0 2 2 0 0 Monographie du produit ICLUSIG Page 22 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 LMC PC LMC PA LMC PB LLA Ph n 270 n 85 n 62 n 32 Classification par Ton Grade pone Grade fous Grade To Grade syst me ou organe grades cay Me gg BEMIS I ag a ride ne T rme pr f r confondus confondus confondus confondus ryth me 9 1 7 0 5 0 6 0 ruption prurigineuse 9 0 11 1 0 0 3 0 Exfolia
39. GE ET STABILIT Les comprim s d ICLUSIG doivent tre entrepos s la temp rature ambiante 15 30 C Entreposer dans l emballage d origine ICLUSIG doit tre conserv hors de la port e et de la vue des enfants Monographie du produit ICLUSIG Page 34 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 INSTRUCTIONS PARTICULI RES DE MANIPULATION Aucune exigence particuli re FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ICLUSIG comme chlorhydrate de ponatinib comprim de 15 mg Chaque comprim pour administration par voie orale contient 15 mg de ponatinib sous forme de chlorhydrate de ponatinib Le comprim de 15 mg est un comprim pellicul blanc biconvexe et rond d un diam tre de 6 mm environ et portant l inscription grav e AS sur une face Les comprim s d ICLUSIG 15 mg sont vendus dans des flacons en poly thyl ne haute densit PEHD munis d un bouchon vis contenant 60 ou 180 comprim s ICLUSIG comme chlorhydrate de ponatinib comprim de 45 mg Chaque comprim pour administration par voie orale contient 45 mg de ponatinib sous forme de chlorhydrate de ponatinib Le comprim de 45 mg est un comprim pellicul blanc biconvexe et rond d un diam tre de 9 mm environ et portant l inscription grav e AP4 sur une face Les comprim s d ICLUSIG 45 mg sont vendus dans des flacons en poly thyl ne haute densit PEHD contenant 30 ou 90 comprim s Ingr dients non
40. IG a t re administr la dose de 45 mg une fois par jour Des doses multiples de 60 mg par jour administr es en raison d un manque d efficacit aupr s d un patient souffrant de LLA Ph ont entra n une hospitalisation pour panchements pleuraux et p ricardiques apr s 6 jours de traitement Le patient a t trait avec des diur tiques et l effet s est att nu La prise d ICLUSIG n a pas t interrompue En cas de surdosage avec ICLUSIG le patient doit tre mis sous observation et doit recevoir un traitement de soutien appropri Pour la gestion d un surdosage soup onn contacter le centre antipoison de votre r gion MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Monographie du produit ICLUSIG Page 31 de 53 May 2015 Mode d action Le ponatinib est un inhibiteur de la kinase Le ponatinib est un pan inhibiteur puissant de la prot ine BCR ABL et il poss de des l ments structurels notamment une triple liaison carbone carbone qui lui conf rent une forte affinit de liaison la fois la prot ine BCR ABL native et aux formes mutantes de l ABL kinase Le ponatinib inhibe l activit de la tyrosine kinase du g ne ABL et du mutant ABL T315I aux concentrations inhibitrices Clso de 0 4 et 2 0 nM respectivement Le ponatinib inhibe l activit in vitro de kinases additionnelles aux concentrations Clso entre 0 1 et 20 y compris les membres des familles de r cepteurs VEGFR PDGFR FGFR EPH et des familles
41. L incidence d v nements h morragiques graves chez les patients atteints de LMC PA de LMC PB ou de LLA Ph tait sup rieure celle chez les patients atteints de LMC PC Les h morragies c r brales et les h morragies gastro intestinales gastrites h morragiques mortelles taient les v nements h morragiques graves les plus fr quemment rapport s Certains des v nements h morragiques mais non la totalit se sont produits chez des patients atteints de thrombocytop nie de grade 4 My losuppression En cas d h morragie grave ou s v re grade 3 ou sup rieur interrompre ICLUSIG et valuer la situation consulter POSOLOGIE ET ADMINISTRATION My losuppression Informer les patients de la possibilit de saignement grave et les informer de contacter imm diatement leur fournisseur de soins de sant relativement tout signe ou sympt me d h morragie comme un saignement inhabituel ou une tendance aux ecchymoses Monographie du produit ICLUSIG Page 12 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 My losuppression Une my losuppression grave grade 3 ou sup rieur a t rapport e chez 48 215 449 des patients trait s avec ICLUSIG Des v nements graves grade 3 ou sup rieur de thrombocytop nie 40 179 449 de neutrop nie 34 154 449 et d an mie 20 91 449 ont t signal s La fr quence des thrombocytop nies neutrop nies et an mies de grade 3 ou sup rieur tait plus
42. MONOGRAPHIE DU PRODUIT Pra CLUSIGMP Comprim s de ponatinib 15 mg et 45 mg sous forme de chlorhydrate de ponatinib Inhibiteur de la prot ine tyrosine kinase L01XE24 ICLUSIG est indiqu pour le traitement de patients adultes atteints de leuc mie my lo de chronique LMC en phase chronique acc l r e ou blastique ou de leuc mie lymphoblastique aigu LLA chromosome Philadelphie positif Ph et pour qui un autre traitement avec inhibiteur de la tyrosine kinase ITK ne convient pas y compris les cas de LMC ou de LLA Ph avec pr sence de la mutation T315I ou les cas associ s une r sistance ou une intol rance l ITK L autorisation de mise en march avec conditions est bas e sur le taux de r ponse Aucune tude n a d montr un meilleur taux de survie ou une att nuation des sympt mes avec ICLUSIG Lors de l tude pivot la majorit des r ponses h matologiques se sont produites durant le premier mois Envisager l arr t d ICLUSIG si aucune r ponse h matologique ne s est produite apr s trois mois 90 jours ICLUSIG b n ficie d une autorisation de commercialisation avec conditions en attendant les r sultats d tudes permettant d attester son b n fice clinique Les patients doivent tre avis s de la nature de l autorisation ARIAD Pharmaceuticals Inc Date de pr paration 26 Landsdowne Street 31 mars 2015 Cambridge MA tats Unis 02139 Distribu par GMD Distrib
43. STRATION et TOXICOLOGIE ICLUSIG est associ la pancr atite V rifier la lipase et l amylase s riques toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois puis de fa on p riodique par la suite Un arr t ou une r duction posologique pourraient tre requis consulter le Tableau 7 Si l augmentation du taux de la lipase s rique s accompagne de sympt mes abdominaux il convient d arr ter l administration d ICLUSIG et d valuer le patient pour d tecter tout signe de pancr atite consulter POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS La fraction d jection du ventricule gauche FEVG doit tre valu e chez tous les patients avant le d but du traitement avec ICLUSIG trois mois apr s le d but du traitement avec ICLUSIG et chaque fois que cela est cliniquement justifi Monographie du produit ICLUSIG Page 17 de 53 May 2015 gt a Assurer une hydratation ad quate et s assurer de corriger les taux d acide urique lev s avant de commencer le traitement avec ICLUSIG si le syndrome de lyse tumorale est consid r comme un risque important consulter MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Les patients doivent tre pes s et surveill s de fa on r guli re pour d celer tout signe ou sympt me de r tention hydrique consulter MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Le calcium et le phosphate doivent tre mesur s la visite de r f rence et surveill s pendant le traitement avec ICLUSIG selon I i
44. Source tude AP24534 10 201 CSR date d extraction des donn es 6 janvier 2014 Thrombo embolie veineuse Des thromboses et des occlusions veineuses se sont produites chez 5 23 449 des patients trait s avec ICLUSIG y compris la thrombose veineuse profonde l embolie pulmonaire la thrombophl bite superficielle et l occlusion veineuse r tinienne avec perte de la vision Insuffisance cardiaque congestive et dysfonction ventriculaire gauche On a rapport qu ICLUSIG peut entrainer une insuffisance cardiaque congestive et une r duction de la fraction d jection du ventricule gauche FEVG consulter EFFETS INDESIRABLES ACTION et PHARMACOLOGIE CLINIQUE Rendement ventriculaire Dans l tude de phase 2 PACE aupr s des patients souffrant de LMC et de LLA Ph r fractaires et recevant la dose de 45 mg 37 des 449 patients 8 0 ont pr sent une insuffisance cardiaque ou une dysfonction ventriculaire gauche y compris 23 patients 5 1 avec v nements graves et 4 patients 0 9 avec v nements mortels Le d lai s coulant entre le d but du traitement et le rapport de ces effets ind sirables tait de 196 jours en moyenne intervalle 1 981 jours Les patients recevant ICLUSIG doivent tre surveill s pour d celer tout signe ou sympt me d insuffisance cardiaque congestive et recevoir un traitement comme l indique le point de vue clinique y compris l arr t du traitement avec ICLUSIG Envisager l arr t d ICLUSIG chez l
45. attendu pendant un traitement avec ICLUSIG communiquez avec votre m decin votre infirmi re ou votre pharmacien COMMENT CONSERVER LE M DICAMENT Gardez ce m dicament hors de la port e et de la vue des enfants Ne prenez pas ce m dicament apr s la date de p remption qui figure sur la bo te et l tiquette du flacon Le produit peut tre utilis jusqu au dernier jour du mois indiqu Conservez ICLUSIG temp rature ambiante de 15 30 C et dans le contenant d origine m decin ou pharmacien Effectuer un rapport en ligne l adresse www healthcanada gc ca medeffect Appeler sans frais au 1 866 234 2345 Remplir un formulaire de rapport Vigilance Canada et Envoyer par t l copieur sans frais au 1 866 678 6789 ou Envoyer par la poste l adresse ci dessous Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice de l adresse 0701E Ottawa Ontario K1A 0K9 Les tiquettes affranchies les formulaires de d claration et les lignes directrices sur la d claration des effets ind sirables de Canada Vigilance sont disponibles sur le site MedEffet Canada au www healthcanada gc ca medeffect REMARQUE Pour de plus amples renseignements sur la prise en charge des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la sant Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux INFORMATION SUPPLEMENTAIRE Que signifie le Programme de distribution contr
46. ce qui sera diff rent propos de cette monographie de produit La monographie de produit suivante contient un encadr au d but de chacune de ses principales sections qui pr cise en termes clairs la nature de l autorisation de commercialisation Les sections pour lesquelles l AC C rev t une importance particuli re sont identifi es par le symbole ACC dans la marge gauche La liste non exhaustive de ces sections est la suivante Indications et usage clinique Mode d action Mises en garde et pr cautions Effets ind sirables Posologie et mode d emploi Etudes cliniques Signalement des r actions ind sirables au m dicament et reformulation de la monographie de produit Les professionnels de la sant sont invit s a signaler tous les effets ind sirables associ s a l utilisation normale de tous les produits au Programme Canada Vigilance de Sant Canada au 1 866 234 2345 La monographie du produit sera reformul e si de nouvelles pr occupations graves li es l innocuit du produit venaient survenir ou lorsque le fabricant fournira les donn es n cessaires l appui du b n fice escompt du produit Ce n est qu partir de ce moment l et conform ment a la politique sur les avis de conformit avec conditions les conditions associ es avec l approbation du produit seront retir es de l AC par Sant Canada Monographie du produit ICLUSIG Page 2 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015
47. consulter Interactions m dicament aliments Substances qui diminuent les concentrations s riques du ponatinib Inducteurs de la CYP3A4 Le ponatinib est principalement m tabolis par la CYP3A4 Par cons quent une utilisation concomitante d inducteurs de la CYP3A pourrait diminuer les concentrations plasmiques du ponatinib La co administration d ICLUSIG avec de puissants inducteurs de la CYP3A4 carbamaz pine ph nobarbital phenyto ne rifabutine rifampicine et millepertuis doit tre vit e moins que les bienfaits l emportent sur les risques potentiels d une sous exposition ICLUSIG Surveiller les patients pour d celer les signes de diminution de l efficacit L administration concomitante chez des volontaires sains d une dose orale unique de 45 mg d ICLUSIG et de rifampicine 600 mg par jour pendant 9 jours qui est un inducteur puissant du CYP3A a provoqu une baisse de l exposition syst mique au ponatinib Les valeurs d ASCo et de Cmax du ponatinib taient respectivement plus basses de 62 et 42 que celles relev es quand le ponatinib tait administr seul M dicaments produisant une augmentation du pH gastrique La solubilit aqueuse du ponatinib tant li e au pH un pH plus lev entraine une plus faible solubilit L administration d une dose orale unique de 45 mg d ICLUSIG suivant de multiples doses d un puissant inhibiteur de la pompe protons le lansoprazole 60 mg QD
48. cr atite de grade 2 et ou augmentation asymptomatique du Continuer la prise d ICLUSIG la m me dose taux de lipase amylase Survenue avec 45 mg e Suspendre la prise d ICLUSIG et reprendre la dose de 30 mg d s le Augmentation asymptomatique du retour un grade lt 1 lt 1 5 x LSN taux de lipase amylase de grade 3 R currence avec 30 mg ou 4 e Suspendre la prise d ICLUSIG et reprendre la dose de 15 mg d s le gt 2 0 x LSNFLA uniquement retour un grade lt grade 1 lt 1 5 x LSN R currence avec 15 mg e Arr ter ICLUSIG Survenue avec 45 mg e Suspendre la prise d ICLUSIG et reprendre la dose de 30 mg d s le retour un grade lt grade 2 R currence avec 30 mg FRANCE e Suspendre la prise d ICLUSIG et reprendre la dose de 15 mg d s le retour un grade lt 2 R currence avec 15 mg e Arr ter ICLUSIG Pancr atite de grade 4 Arr ter ICLUSIG LSNFLA Limite sup rieure de la normale fournie par le laboratoire d analyses Pour les patients pour qui les effets ind sirables sont r solus on doit envisager une augmentation de la dose si cela est cliniquement justifi Monographie du produit ICLUSIG Page 30 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 gt O O Insuffisance h patique La prudence s impose lors de l administration d ICLUSIG des patients atteints d une insuffisance h patique La dose de d part recommand e d
49. d CN et coll NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology NCCN Guidelines Chronic Myelogenous Leukemia Version 1 2015 National Comprehensive Cancer Network Inc Sonnichsen D Dorer DJ Cortes J et coll Analysis of the potential effect of ponatinib on the QTc interval in patients with refractory hematological malignancies Cancer Chemother Pharmacol 23 avr 2013 Monographie du produit ICLUSIG Page 46 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS ICLUSIG est utilis pour traiter les adultes atteints des types suivants de leuc mie et qui ne b n ficient plus d un traitement par d autres m dicaments e la leuc mie my lo de chronique LMC e la leuc mie aigu lymphoblastique positive pour le chromosome Philadelphie LLA Ph L autorisation de mise en march avec conditions est bas e sur le taux de r ponse Aucune tude n indique un taux de survie accru ou une am lioration des sympt mes On a not des am liorations chez la majorit des patients apr s un mois d tude clinique Consultez votre m decin si votre tat n a connu aucune am lioration apr s avoir pris ICLUSIG pendant 3 mois Votre m decin pourrait vous conseiller d arr ter le traitement avec ICLUSIG ICLUSIG pour cette indication a t approuv avec conditions Sant Canada est en attente des r sultats d tudes permettant d attester son avantage clinique Communiqu
50. drocytes au niveau de la physe lors d tudes de toxicit doses r p t es chez les rats Chez les rats des changements inflammatoires accompagn s de hausses des taux de neutrophiles de monocytes d osinophiles et de fibrinog nes ont t not s dans les glandes pr putiales et clitorales apr s une administration chronique Le ponatinib des doses de 3 10 et 30 mg kg a produit des augmentations d excr tion d urine et d lectrolytes et a caus une diminution de la vidange gastrique lors d tudes d innocuit pharmacologique chez les rats Lors d une tude de toxicit doses r p t es de quatre semaines chez les singes Cynomolgus on a observ une atrophie folliculaire de la glande thyro de principalement accompagn e d une baisse des taux de T3 et une tendance vers une augmentation de la concentration de TSH On a observ des signes microscopiques associ s au ponatinib dans les ovaires atr sie folliculaire accrue et les testicules d g n rescence minimale des cellules germinales chez les animaux ayant t trait s avec 5 mg kg de ponatinib dans le cadre des tudes de toxicit doses r p t es chez le singe Cynomolgus Monographie du produit ICLUSIG Page 43 de 53 May 2015 G notoxicit Le ponatinib n avait pas de pouvoir mutag ne lors des tests d Ames sur la mutation g n tique bact rienne n tait pas clastog ne au test d aberrations chromosomiques avec les lymphocytes humains et
51. du traitement avec ICLUSIG suivi d une r duction de dose ou de l arr t du traitement chez les patients souffrant d h patotoxicit consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS H patotoxicit et DOSE ET ADMINISTRATION My losuppression thrombocytop nie neutrop nie et an mie voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS My losuppression On a signal des cas de pancr atite 7 et des l vations des taux d amylase 2 pour le grade 3 ou sup rieur ou de lipase 12 pour le grade 3 ou sup rieur consulter MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Pancr atite ICLUSIG n a pas fait l objet d tudes aupr s de patients atteints d insuffisance r nale Monographie du produit ICLUSIG Page 7 de 53 May 2015 G n ralit s La prudence est de rigueur et l on doit envisager une r duction de la dose de d part d ICLUSIG 30 mg lors de l utilisation concomitante d ICLUSIG et de puissants inhibiteurs de la CYP3A consulter INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Bien qu aucune diff rence importante des param tres pharmacocin tiques n ait t signal e chez les patients pr sentant une insuffisance h patique quel que soit son grade Child Pugh A B et C lorsque compar s ceux de volontaires sains apr s l administration d une dose unique de 30 mg on a not une plus grande incidence d effets ind sirables chez les patients pr sentant une insuffisance h patique grave Par cons quent la dose de d part recommand e d ICLUSIG
52. e 11 168 jours respectivement Le d lai m dian d obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC PA de LMC PB et de LLA Ph tait de 392 jours intervalle 35 1073 jours et de 126 jours intervalle 54 593 jours respectivement Chez les patients pr sentant une LMC PA la possibilit que se poursuive la MaHR tait estim e 51 95 IC 36 64 et 29 95 IC 16 43 52 semaines et 104 semaines respectivement Monographie du produit ICLUSIG Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 Page 40 de 53 Chez les patients pr sentant une LMC PB LLA Ph la possibilit que se poursuive la MaHR tait estim e 26 95 IC 12 42 et 13 95 IC 4 27 52 semaines et 104 semaines respectivement PHARMACOLOGIE D TAILL E Pharmacodynamique chez les animaux Des tests cellulaires ont d montr que le ponatinib inhibe la BCR ABL Clso de 0 5 0 8 nM avec une force d environ 500 fois sup rieure celle de l imatinib 25 fois sup rieure celle du nilotinib et de fa on comparable au dasatinib Le ponatinib a aussi inhib des mutations 14 14 de la BCR ABL connues pour conf rer une r sistance d autres inhibiteurs approuv s de la BCR ABL En plus de la T315I 8 11 nM ICso ceux ci incluent Y253H E255K E255V T315A F317L F317V et F359V Dans une tude acc l r e de mutagen se ayant identifi avec succ s des mutations qui conf ren
53. e Pression inconfortable sensation de pl nitude oppression ou douleur au thorax qui se produisent e au repos e surle c t gauche e au centre Liquide dans la poitrine douleur thoracique toux fi vre hoquet respiration rapide essoufflement Pancr atite douleur grave l estomac et au dos naus e et vomissement Infection pulmonaire pneumonie fi vre toux essoufflement frissons douleur thoracique fatigue Septic mie infection du sang fi vre hausse de la fr quence cardiaque et respiratoire Faible taux de globules blancs fi vre souvent avec signes d infection R tr cissement des vaisseaux sanguins du c ur douleur thoracique Pouls anormal y rapide irr gulier ou lent Cessez de prendre le m dicament et t l phonez votre m decin ou votre pharmacien EFFETS SECONDAIRES GRAVES FR QUENCE ET PROC DURES Non fr quents Sympt me Effet SUIVRE Cessez de prendre le m dicament et t l phonez votre m decin ou votre pharmacien Consultez votre m decin ou votre pharmacien Seulement pour les effets secondaires graves Dans tous les cas Caillot sanguin dans une veine profonde enflure ou douleur dans la jambe la cheville ou le pied Chaleur ou changement de la coloration de la peau comme lorsque l endroit affect devient p le rouge ou bleu Caillot de sang dans les art res des poumons douleur thoraciqu
54. e essoufflement toux respiration rapide Syndrome de lyse tumorale troubles m taboliques caus s par la d gradation des cellules canc reuses qui meurent insuffisance r nale pouls anormal Accident vasculaire c r bral saignement dans le cerveau mal de t te soudain et grave crises faiblesse dans un bras ou une jambe naus e ou vomissement diminution de la vigilance l thargie changements dans la vision dans l allocution engourdissement perte de motricit fine Monographie du produit ICLUSIG Page 51 de 53 EFFETS SECONDAIRES GRAVES FR QUENCE ET PROC DURES SUIVRE SIGNALEMENT DES EFFETS SECONDAIRES SOUPCONNES Vous pouvez signaler tout effet ind sirable soup onn associ aux produits de sant au programme Canada Vigilance de l une des trois fa ons suivantes Cessez de Consultez votre prendre le m decin ou votre m dicament pharmacien et t l phonez votre Sympt me Effet Seulement pour les Dans effets tous les secondaires Cas graves votre Troubles oculaires veines oculaires obstru es yeux enflamm s ou secs vision trouble troubles visuels ou c cit H morragie gastrique sang dans les selles vomissement de sang selles noires ou goudronneuses L sions au foie jaunissement de la peau et des yeux naus e perte d app tit urine fonc e Ceci n est pas une liste exhaustive de tous les effets ind sirables En cas d effet in
55. e anormalement fonc e s che qui d mange squameuse boursoufl e qui pr sente une ruption cutan e e fatigue insomnie manque d nergie faiblesse sensation g n rale de malaise soit motionnellement soit physiquement ou une combinaison des deux malaise e vomissement diarrh e distension abdominale inconfort indigestion baisse de l app tit perte de poids d shydratation go t d sagr able bouche s che inflammation buccale reflux gastro oesophagien naus e constipation e toux infection des voies respiratoires sup rieures difficult mettre des sons vocaux troubles respiratoires frisson sympt mes s apparentant ceux de la grippe e saignements de nez Monographie du produit ICLUSIG Page 49 de 53 e bouff es de chaleur bouff es congestives sueurs EFFETS SECONDAIRES GRAVES FR QUENCE ET PROC DURES nocturnes transpiration accrue SUIVRE e douleurs dans les os bras ou jambes dans le dos la Cessez de poitrine le cou l appareil squelettique douleurs des Cest Hide articulations et musculaires m decin ou votre m dicament pharmacien et t l phonez e douleurs dans une ou deux jambes lorsque vous marchez A Votre ou faites de l exercice Cette douleur dispara t apr s le Sympt me Effet leon repos Spasmes musculaires Seulement ie pour les Dans n e 3 ffet fous les pharmacien e Sens du toucher accru ou r duit Fourmillements ettets picotements d mangeaisons engou
56. e 4 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 pas y compris les cas de LMC ou de LLA Ph avec pr sence de la mutation T315I ou les cas associ s une r sistance ou une intol rance l ITK L autorisation de mise en march avec conditions est bas e sur un crit re d valuation du taux de r ponse LMC PC taux de r ponse cytog n tique majeure MCyR LMC PA LMC PB LLA Ph taux de r ponse h matologique majeure MaHR consulter ETUDES CLINIQUES Aucune tude n a d montr un meilleur taux de survie ou une att nuation des sympt mes avec ICLUSIG Lors de l tude pivot la majorit des r ponses h matologiques se sont produites durant le premier mois Envisager l arr t d ICLUSIG si aucune r ponse h matologique ne s est produite apr s trois mois 90 jours consulter ETUDES CLINIQUES ICLUSIG doit uniquement tre prescrit et surveill par un m decin ayant obtenu sa certification pour le Programme de distribution contr l e d ICLUSIG et qui poss de de l exp rience dans l administration des antin oplasiques et dans le traitement de la LMC ou de la LLA Pht Programme de distribution contr l e d ICLUSIG ICLUSIG est seulement offert par le biais d un programme de distribution contr l e appel Programme de distribution contr l e d ICLUSIG Conform ment ce programme seuls les prescripteurs qui ont obtenu la certification pour le programme peuvent prescrire ICLUSIG Les pharmacies
57. e de plantes pour traiter la d pression e carbamaz pine un m dicament pour traiter l pilepsie tapes d pressive ou euphorique et certaines conditions de douleur e ph nobarbital ph nyto ne m dicament pour traiter les convulsions e rifabutine rifampicine m dicaments pour traiter la tuberculose ou certaines autres infections e digoxine un m dicament pour traiter la faiblesse cardiaque e dabigatran un m dicament pour pr venir la formation de caillots sanguins e colchicine un m dicament pour traiter la goutte e pravastatine rosuvastatine des m dicaments pour abaisser les taux de cholest rol e m thotrexate un m dicament pour traiter l inflammation grave des articulations polyarthrite rhumato de le cancer et le psoriasis maladie de la peau e sulfasalazine un m dicament pour traiter l inflammation abdominale et les inflammations rhumatismales Evitez de consommer les aliments suivants parce qu ils interagissent avec ICLUSIG e pamplemousse et jus de pamplemousse carambole grenade oranges de S ville autres fruits similaires USAGE ADEQUAT DE CE MEDICAMENT Il s agit d un traitement a long terme Sauf avis contraire de votre m decin ne modifiez pas la dose Prenez toujours ce m dicament exactement tel que prescrit par votre m decin ou votre pharmacien Consultez votre m decin ou votre pharmacien en cas de doute Prenez ICLUSIG de fa on quotidienne pour tou
58. e traitement toutes les 2 semaines o apr s les deux premiers mois de traitement une fois par mois ou selon les directives de votre m decin e tests sanguins pour v rifier l tat de votre fonction h patique o selon les directives de votre m decin e examen oculaire au d but du traitement et pendant celui ci INTERACTIONS AVEC CE M DICAMENT Comme pour la plupart des m dicaments des interactions avec d autres m dicaments sont possibles Indiquez votre m decin tous les m dicaments que vous prenez y compris les m dicaments ICLUSIG ponatinib Page 48 de 53 prescrits par d autres m decins les vitamines les min raux les compl ments naturels ou les m dicaments alternatifs Les m dicaments pouvant interagir avec ICLUSIG incluent e les pilules contraceptives pourraient ne pas fonctionner aussi bien pour pr venir la grossesse On ignore si ICLUSIG influe sur le bon fonctionnement des contraceptifs Une m thode de contraception alternative ou suppl mentaire doit tre utilis e e k toconazole itraconazole voriconazole m dicaments pour traiter les infections fongiques e atazanavir indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir m dicaments pour traiter les infections au VIH e clarithromycine t lithromycine trol andomycine m dicament pour traiter plusieurs types d infections bact riennes e n fazodone un m dicament pour traiter la d pression e millepertuis un produit bas
59. eillance clinique troite est recommand e lorsque le ponatinib est administr avec ces m dicaments Substances qui augmentent les concentrations s riques du ponatinib Inhibiteurs de la CYP3A4 Le ponatinib est principalement m tabolis par la CYP3A4 Par cons quent une utilisation concomitante de substances qui inhibent la CYP3A4 pourrait hausser les concentrations plasmiques du ponatinib L administration concomitante chez des volontaires sains d une dose orale unique de 15 mg d ICLUSIG et de k toconazole 400 mg par jour qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4 a provoqu une modeste augmentation de l exposition syst mique au ponatinib les valeurs d ASCo et de Cmax du ponatinib tant respectivement plus lev es de 78 et 47 que celles relev es quand le ponatinib tait administr seul Les patients qui l on administre ICLUSIG en concomitance avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peuvent courir un risque accru d effets ind sirables La prudence est de rigueur et une r duction de la dose de d part d ICLUSIG 30 mg doit tre envisag e lors de l utilisation concomitante d ICLUSIG et de puissants inhibiteurs de la CYP3A4 comme la clarithromycine l indinavir l itraconazole le k toconazole le n fazodone Monographie du produit ICLUSIG Page 25 de 53 May 2015 le nelfinavir le ritonavir le saquinavir la t lithromycine la trol andomycine le voriconazole et le jus de pamplemousse
60. en es dans des conditions tr s particuli res les taux d effets ind sirables observ s dans les tudes peuvent ne pas refl ter les taux observ s en pratique et ne devraient pas tre compar s aux taux observ s dans le cadre d tudes cliniques portant sur un autre m dicament L information sur les effets ind sirables du m dicament fournie par les tudes cliniques est utile pour d terminer les effets ind sirables associ s au m dicament et pour en estimer la fr quence Tableau 2 Effets ind sirables graves li s au traitement chez les patients r sistants ou intol rants atteints de LMC PA LMC PB ou LLA Ph de l tude de phase 2 AP24534 10 201 PACE n 449 analyse sur 2 ans N Troubles des syst mes h matologique et lymphatique Diminution du taux des plaquettes 8 2 An mie 6 1 Neutrop nie f brile 5 1 Pancytop nie 5 1 Diminution du taux de neutrophiles 5 1 Maladies cardiovasculaires v nement isch mique art riel 29 7 Cardiovasculaire 14 3 Vasculaire c r bral 12 3 Vasculaire p riph rique 6 1 Insuffisance cardiaque 13 3 Effusion 9 2 Fibrillation auriculaire 5 1 Thrombo embolie veineuse 5 1 Troubles gastro intestinaux Pancr atite 24 5 Douleur abdominale 9 2 Diarrh e 5 1 G n ral Pyrexie 6 1 H morragie H morragie 1 lt 1 Infections et infestations Pneumonie 4 lt
61. ennes y compris l d me maculaire l occlusion veineuse r tinienne et l h morragie r tinienne se sont produites chez 3 des patients trait s avec ICLUSIG Une irritation de la conjonctive ou au niveau de la corn e une s cheresse oculaire ou une douleur oculaire se sont produites chez 13 des patients Des sympt mes de vision brouill e se sont produits chez 6 des patients D autres toxicit s oculaires comprennent les suivantes cataractes glaucome iritis iridocyclite et k ratite ulc rative Faire passer un examen complet des yeux la visite de r f rence puis de fa on p riodique pendant le traitement consulter EFFETS IND SIRABLES On a signal un cas de thrombose veineuse r tinienne grade 4 lors de la prise d une dose de 30 mg d ICLUSIG Les patients doivent tre surveill s pour tout trouble de la vision consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Occlusion vasculaire Informer les patients de la possibilit de toxicit oculaire pendant le traitement avec ICLUSIG Conseiller aux patients de rapporter tout sympt me de toxicit oculaire comme une vision floue une s cheresse oculaire ou des douleurs oculaires Populations particuli res Femmes enceintes Les tudes effectu es chez l animal ont mis en vidence une toxicit sur la reproduction des taux d exposition inf rieurs ceux pour les humains la dose recommand e Monographie du produit ICLUSIG Page 15 de 53 May 2015 chez l humain
62. ents est faible Le ponatinib n est pas un inhibiteur m tabolique ou d pendant du temps Le principal m tabolite plasmatique humain l AP24600 tait un tr s faible inhibiteur des CYP CI50 gt 100uM In vivo le ponatinib est hydrolys par des est rases ou amidases non sp cifiques Le m tabolite d hydrolyse de l amide AP24600 tait le principal m tabolite dans le plasma chez le rat et l humain mais le plasma des singes n en contenait que des traces Dans le plasma des rats des singes et des humains l AP24600 tait 50 2 lt 1 et 14 9 des taux de ponatinib Chez les rats le m tabolisme du ponatinib est domin par la formation du m tabolite N desm thyle AP24567qui est excr t dans les selles et de l AP24600 et ses m tabolites en aval qui est excr t dans l urine Chez les singes l excr tion h patique tait importante Dans les selles des singes une radioactivit li e au m dicament tait pr sente principalement comme compos parental ou comme ponatinib N desm thyle ponatinib hydroxyl lactame double de la fraction de pip razine et ponatinib N oxyde TOXICOLOGIE Toxicit dose unique Chez les souris des doses uniques de 50 et de 150 mg kg de ponatib taient asymptomatiques 450 mg kg on a signal un poil rugueux une diminution du gain pond ral r versible ainsi qu une r duction de la consommation alimentaire La concentration maximale sans effet nocif observ CSENO p
63. es patients qui pr sentent une insuffisance cardiaque nouvelle ou une insuffisance cardiaque qui s aggrave consulter POSOLOGIE ET ADMINISTRATION La FEVG doit tre valu e chez tous les patients avant le d but du traitement avec ICLUSIG trois mois apr s le d but du traitement avec ICLUSIG et chaque fois que cela est cliniquement justifi ICLUSIG doit tre utilis avec prudence chez les patients ayant des ant c dents d insuffisance cardiaque congestive ou de maladies qui pourraient affecter la fonction ventriculaire gauche Monographie du produit ICLUSIG Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 Page 10 de 53 ICLUSIG doit tre arr t de fa on permanente chez les patients qui d veloppent une insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique qui ne se r sorbe pas dans les 4 semaines suivant l arr t du traitement avec ICLUSIG ou qui est gale ou sup rieure au grade 3 En pr sence de manifestation clinique d insuffisance cardiaque congestive il est recommand d arr ter ICLUSIG La dose d ICLUSIG doit tre interrompue et ou r duite chez les patients ne pr sentant pas de preuve clinique d insuffisance cardiaque congestive mais pr sentant une fraction d jection inf rieure 50 et sup rieure 10 comparativement aux niveaux mesur s la visite de r f rence Les patients pr sentant une maladie cardiovasculaire importante ou active taient exclus
64. es accidents vasculaires c r braux une coagulation intravasculaire diss min e et une st nose art rielle exigeant parfois des interventions de revascularisation d urgence Certains de ces v nements se sont produits dans les deux semaines apr s le d but du traitement avec ICLUSIG Surveiller pour d celer les signes de thrombo embolie et d occlusion vasculaire Interrompre ou envisager l arr t du traitement chez les patients qui d veloppent des v nements thrombotiques art riels consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Occlusion vasculaire Des cas d insuffisance cardiaque pouvant se r v ler mortels y compris la dysfonction ventriculaire gauche et la diminution de la fraction d jection se sont produits chez 8 des patients trait s avec ICLUSIG dont 5 taient graves consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Insuffisance cardiaque congestive v nements h morragiques certains mortels y compris l h morragie intracranienne la gastrite h morragique mortelle et l infarctus c r bral h morragique mortel La plupart des v nements h morragiques mais non la totalit se sont produits chez des patients atteints de thrombocytop nie de grade 4 consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS H morragie Des cas d h patotoxicit y compris des cas mortels d insuffisance h patique aigu ont t signal s Surveiller la fonction h patique avant et pendant le traitement Envisager l interruption
65. es quotidiennes de 15 mg ou plus 32 des 34 patients 94 ont affich une r duction gt 50 de l activit de phosphorylation CRKL un biomarqueur de l inhibition de la BCR ABL au niveau des cellules mononucl es du sang p riph rique r Electrophysiologie cardiaque Le potentiel de prolongation de l intervalle QT par ICLUSIG a t tudi chez 39 patients leuc miques qui ont re u 30 mg 45 mg ou 60 mg d ICLUSIG par jour lors d une tude non contr l e en ouvert Les donn es d ECG en s rie en trois exemplaires ont t recueillies la visite de r f rence et 2 h 4 h et 6 h post dose l tat d quilibre jour 29 L intervalle QTcF a montr une diminution par rapport aux niveaux de r f rence dans toutes les cohortes posologiques la dose th rapeutique de 45 mg le changement moyen maximal observ dans le QTcF par rapport aux niveaux de r f rence tait de 7 5 ms 6 h Aucun changement consid rable n a t d tect au niveau de l intervalle QTc moyen durant l tude par rapport la valeur initiale soit gt 20 ms Toutefois une augmentation de l intervalle QTc moyen lt 10 ms ne peut pas tre exclue en raison des limites de la conception de l tude et de l absence d une tude approfondie sur l intervalle QT Monographie du produit ICLUSIG Page 32 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 Performance ventriculaire L effet d ICLUSIG sur la FEVG a t valu par chocard
66. est produite chez 30 patients 7 la plupart d entre eux tant des patients atteints de LMC PC Assurer une hydratation ad quate et s assurer de corriger les taux d acide urique lev s avant de commencer le traitement avec ICLUSIG Fonction sexuelle F condit Il convient de conseiller aux femmes en ge de procr er trait es avec ICLUSIG de ne pas tomber enceintes cause du danger potentiel pour le f tus Les hommes trait s par ICLUSIG doivent tre avis s de ne pas concevoir d enfant pendant le traitement Les tudes effectu es chez l animal ont mis en vidence une toxicit sur la reproduction des taux d exposition inf rieurs ceux pour les humains la dose recommand e chez l humain Une m thode de contraception efficace doit tre utilis e durant le traitement consulter TOXICOLOGIE On ignore si ICLUSIG modifie l efficacit des contraceptifs hormonaux syst miques Une m thode de contraception alternative ou suppl mentaire doit tre utilis e L effet d ICLUSIG sur la f condit masculine et f minine n est pas connu Aucune tude n a t men e sur la f condit et l utilisation d ICLUSIG Selon des tudes de g notoxicit sur les animaux le ponatinib peut affecter la f condit des hommes et des femmes consulter TOXICOLOGIE Ophtalmologique Des toxicit s oculaires graves menant la c cit ou une vision trouble se sont produites chez les patients trait s avec ICLUSIG Des toxicit s r tini
67. et diminution de l app tit En r gle g n rale la s lection de la dose pour un patient g doit tre effectu e avec prudence compte tenu de la fr quence accrue d atteintes h patiques r nales ou cardiaques de comorbidit s ou de la prise de m dicaments concomitants Surveillance et analyses de laboratoire ICLUSIG est associ de graves v nements d occlusion vasculaire de thrombo embolie et d insuffisance cardiaque Avant de commencer le traitement avec ICLUSIG il est important d valuer l tat cardiovasculaire du patient et de g rer activement les facteurs de risque cardiovasculaire consulter INTERACTION MEDICAMENT MEDICAMENT L tat cardiovasculaire doit continuer a tre surveill et le traitement avec ICLUSIG doit tre ajust au besoin consulter MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS ICLUSIG est associ la thrombocytop nie la neutrop nie et l an mie graves grade 3 ou sup rieur On doit effectuer un h mogramme complet toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois puis chaque mois ou selon l indication clinique consulter MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION La prise d ICLUSIG peut occasionner des l vations des taux d ALT d AST de bilirubine et de phosphatase alcaline On doit effectuer des tests de la fonction h patique a la visite de r f rence et p riodiquement selon J indication clinique consulter MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS POSOLOGIE ET ADMINI
68. ez avec vos fournisseurs de soins de sant pour plus de d tails Qu est ce qu un Avis de conformit conditionnel ACC L ACC est une autorisation de commercialisation accord e un produit sur la base de donn es cliniques prometteuses apr s l valuation de la pr sentation par Sant Canada Les produits approuv s conform ment la politique de Sant Canada sur les AC C sont indiqu s pour le traitement la pr vention ou le diagnostic de maladies ou d affections graves mortelles ou s v rement d bilitantes Ils ont d montr un b n fice prometteur sont de grande qualit et affichent un profil d innocuit acceptable selon l valuation des risques et des avantages correspondants En outre ils r pondent un besoin m dical important non satisfait au Canada ou ont fourni la preuve que leur profil avantages risques tait sensiblement meilleur que celui des m dicaments existants Sant Canada autorise l acc s ces produits la condition que les promoteurs proc dent d autres tudes cliniques afin de v rifier les bienfaits escompt s dans les d lais convenus PrICLUSIG Comprim s de ponatinib sous forme de chlorhydrate de ponatinib Ce feuillet constitue la troisi me partie d une monographie de produit en trois parties publi e la suite de l approbation conditionnelle de la vente au Canada d ICLUSIG et s adresse tout particuli rement aux consommateurs Ce feuillet est un r
69. ez tout ce mat riel avec votre premi re ordonnance et lors de chaque renouvellement Qu est ce qu une Carte porte feuille alerte l intention du patient et que dois je en faire La Carte porte feuille alerte l intention du patient contient de l information importante relative aux effets secondaires graves ICLUSIG La Carte porte feuille alerte l intention du patient contient de l information votre intention l intention de votre m decin ou de tout autre professionnel de la sant responsable de vos soins Vous devez garder cette carte sur vous en tout temps Montrez la tout m decin que vous consultez peu importe la raison de la consultation ue faire si j ai besoin de plus d ICLUSIG que ce prescrit habituellement mon m decin par exemple pour un voyage Si vous avez besoin d une quantit suppl mentaire d ICLUSIG communiquez avec votre m decin Que dois je faire si j ai perdu mon m dicament ou si mon m dicament a t d truit Si vous avez besoin d une quantit suppl mentaire d ICLUSIG communiquez avec votre m decin Si j ai des questions comment puis je communiquer avec mon pharmacien ayant re u une formation Vous pouvez communiquer avec votre pharmacien en utilisant les coordonn es qui vous sont fournies dans l envoi d ICLUSIG Si vous avez des questions sur ICLUSIG veuillez vous informer aupr s de votre m decin On peut trouver ce document et la monographie compl
70. fisance r nale L excr tion r nale n est pas une voie importante d limination du ponatinib ICLUSIG n a pas fait l objet d tudes aupr s de patients atteints d insuffisance r nale La prudence s impose lors de l administration d ICLUSIG des patients dont la clairance de la cr atinine est lt 50 ml min insuffisance r nale mod r e grave ou dont l insuffisance r nale est terminale Monographie du produit ICLUSIG Page 16 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 P diatrie moins de 18 ans L innocuit et l efficacit d ICLUSIG chez les patients de moins de 18 ans n ont pas t tablies Aucune donn e disponible G riatrie 65 ans et plus Comparativement aux patients de moins de 65 ans les patients plus g s de 65 ans ou plus sont plus susceptibles de ressentir une diminution de l efficacit du m dicament et des effets ind sirables Des 449 patients participant l tude clinique d ICLUSIG 155 35 d entre eux taient g s de gt 65 ans Les patients pr sentant une LMC PC g s de gt 65 ans avaient un taux MCyR inf rieur 38 compar aux patients g s de 45 64 ans MCyR 59 et aux patients g s de 18 44 ans MCyR 73 Les patients g s de gt 65 ans sont plus susceptibles de pr senter des effets ind sirables dont les suivants faible taux de plaquettes d me p riph rique hausse du taux de lipase dyspn e asth nie spasmes musculaires
71. former les patients qui ont ou pourraient avoir une intol rance au lactose Les patients ayant des probl mes h r ditaires rares tels qu une intol rance au galactose une carence en lactase Lapp ou une malabsorption glucose galactose ne doivent pas prendre ICLUSIG consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Populations particuli res et CONTRE INDICATIONS Insuffisance h patique Administrer ICLUSIG une dose de 30 mg une fois par jour chez les patients pr sentant une insuffisance h patique Child Pugh A B ou C L excr tion h patique est une voie importante d limination d ICLUSIG On a administr une dose unique d ICLUSIG de 30 mg aux patients atteints d insuffisance h patique grave Child Pugh de cat gorie A B et C respectivement et des sujets en sant De mani re g n rale aucune diff rence majeure dans la pharmacocin tique du ponatinib n a t observ e chez les patients pr sentant divers degr s d insuffisance h patique en comparaison des sujets sains Cependant on a not une incidence accrue des effets ind sirables chez les patients atteints d insuffisance h patique grave y compris un cas de pancr atite grave L innocuit de multiples doses d ICLUSIG ou de doses sup rieures 30 mg n a pas t tudi e chez les patients atteints d insuffisance h patique La prudence s impose lors de l administration dICLUSIG des patients atteints d une insuffisance h patique Insuf
72. hez les patients pr sentant une LMC PC qui ont atteint un MCyR consulter POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Ne pas reprendre le traitement avec ICLUSIG pour les patients pr sentant des v nements d occlusion art rielle ou veineuse moins que les bienfaits potentiels ne soient plus importants que le risque r current d occlusion art rielle ou veineuse et que le patient n ait pas d autres options de traitement G riatrie 65 ans et plus Comparativement aux patients de moins de 65 ans les patients plus ag s souffrant de LMC PC sont plus susceptibles de ressentir des effets ind sirables Monographie du produit ICLUSIG Page 5 de 53 May 2015 s Les tudes cliniques permettent de croire que l utilisation chez les personnes g es atteintes de LMC PC est associ e une efficacit et une innocuit r duites consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS P diatrie moins de 18 ans L innocuit et l efficacit d ICLUSIG chez les patients de moins de 18 ans n ont pas t tablies Aucune donn e disponible CONTRE INDICATIONS Ne pas utiliser chez les patients qui manifestent une hypersensibilit au ponatinib ou l un des ingr dients de la formulation ou des composants du r cipient Pour obtenir une liste compl te consulter la section sur les FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie du produit Ne pas utiliser aupr s des patients qui pr sentent des risques cardiovasculaires non g
73. hild Pugh A n 6 mod r e Child Pugh B n 6 et grave Child Pugh C n 4 Par rapport aux volontaires sains ayant une fonction h patique normale aucune diff rence majeure dans la pharmacocin tique du ponatinib n a t observ e chez les patients pr sentant une insuffisance h patique Il y avait une incidence accrue d effets ind sirables chez les patients souffrant d insuffisance h patique grave comparativement aux sujets ayant une fonction h patique normale La prudence s impose lors de l administration d ICLUSIG des patients atteints d insuffisance h patique La dose de d part recommand e est de 30 mg une fois par jour pour les patients pr sentant une insuffisance h patique Child Pugh A B ou C consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Populations particuli res Insuffisance r nale L excr tion r nale n est pas une voie importante d limination du ponatinib ICLUSIG n a pas fait l objet d tudes aupr s de patients atteints d insuffisance r nale La prudence s impose lors de l administration d ICLUSIG des patients dont la clairance de la cr atinine est lt 50 ml min ou dont l insuffisance r nale est terminale Pharmacog nomique Les patients ayant des probl mes h r ditaires rares tels qu une intol rance au galactose une carence en lactase Lapp ou une malabsorption glucose galactose ne doivent pas prendre ce m dicament consulter MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS et CONTRE INDICATIONS ENTREPOSA
74. initiale de 30 mg d s que PNN gt 1 5 x 10 et plaquettes sanguines gt 75 x 10 1 Troisi me apparition e Suspendre la prise d ICLUSIG et reprendre la dose initiale de 15 mg d s que PNN gt 1 5 x 10 1 et plaquettes sanguines gt 75 x 10 1 PNN Nombre absolu de polynucl aires neutrophiles Toxicit h patique Les ajustements de la posologie recommand s en cas de toxicit h patique sont r sum s au Tableau 6 Tableau 6 Ajustements de la posologie en cas de toxicit h patique Hausse des transaminases h patiques gt 3 x LSN grade 2 ou sup rieur Occurrence 45 mg e Interrompre ICLUSIG et surveiller la fonction h patique e Reprendre le traitement avecICLUSIG 30 mg d s le retour un grade lt 1 lt 3 x LSN Occurrence 30 mg e Interrompre ICLUSIG et reprendre le traitement 15 mg d s le retour un grade lt 1 Occurrence 15 mg e Arr ter ICLUSIG Hausse des taux d AST ou d ALT gt 3 x LSN ainsi qu une hausse des taux de bilirubine gt 2 x LSN et phosphatase alcaline lt 2 x LSN Arr ter ICLUSIG Effet ind sirable non h matologique Si un effet ind sirable cliniquement significatif ou grave grade 3 ou sup rieur non h matologique se produit le traitement avec ICLUSIG doit tre interrompu Apr s la r sorption de l effet ind sirable ou apr s l att nuation de sa gravit on peut reprendre le traitement avec ICLUSIG
75. iographie aupr s de 24 patients atteints de leuc mie ayant re u 45 mg d ICLUSIG une fois par jour dans l tude de phase 1 non contr l e en ouvert Le changement moyen par rapport aux niveaux de r f rence et aux niveaux minimums de r f rence de la FEVG tait de 9 9 90 IC 13 0 6 8 L jection minimum post r f rence tait lt 50 chez 5 20 8 des sujets et lt 40 chez 2 8 3 des sujets La r duction de r f rence jusqu la fraction d jection minimum post r f rence tait gt 10 chez 10 41 7 des sujets y compris 3 12 5 des sujets affichant une r duction depuis la r f rence gt 20 Pharmacocin tique Absorption Les concentrations maximales du ponatinib sont observ es approximativement 6 heures apr s une administration par voie orale l int rieur de l intervalle des doses cliniquement pertinentes valu es chez les patients i e 15 mg 60 mg le ponatinib a provoqu des augmentations de la Cmax et de l ASC proportionnelles la dose administr e Les moyennes g om triques CV de la Cmax et des expositions ASC 0 t atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour taient l quilibre respectivement de 73 ng ml 61 et de 1253 ngeh ml 58 La biodisponibilit absolue du ponatinib est inconnue Apr s un repas riche en mati res grasses ou un repas pauvre en mati res grasses chez 22 volontaires sains les expositions plasmatiques au ponatinib Cmax et ASC n taient
76. it de 244 jours intervalle de 3 952 jours Les v nements ind sirables d occlusion vasculaire taient plus fr quents avec l ge et chez les patients ayant des ant c dents d isch mie d hypertension de diab te ou d hyperlipid mie voir Tableau 1 Des cas d embolie pulmonaire certains d entre eux mortels ont t signal s ICLUSIG ne doit pas tre administr aux patients ayant des ant c dents d infarctus du myocarde avant la revascularisation ou un AVC moins que les avantages potentiels l emportent sur les risques consulter CONTRE INDICATIONS Monographie du produit ICLUSIG Page 8 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 Avant de commencer le traitement avec ICLUSIG il est important d valuer l tat cardiovasculaire du patient et de g rer activement les facteurs de risque cardiovasculaire L tat cardiovasculaire doit continuer tre surveill pendant le traitement avec ICLUSIG consulter SURVEILLANCE ET ANALYSES DE LABORATOIRE Si la vision diminue ou devient floue faire passer un examen ophtalmique y compris une ophtalmoscopie Il faut effectuer une surveillance visant d celer des signes de thromboembolie et d occlusion vasculaire et ICLUSIG doit tre arr t imm diatement en cas d occlusion vasculaire La d cision de r instaurer le traitement avec ICLUSIG doit tre prise suite une valuation du rapport b n fices risques consulter POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Informer les
77. lev e chez les patients atteints de LMC PA et de LMC PB LLA Ph que chez ceux atteints de LMC PC On doit effectuer un h mogramme complet toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois puis chaque mois ou selon l indication clinique Un ajustement posologique pourrait tre requis consulter POSOLOGIE ET ADMINISTRATION La my losuppression a t rapport e chez les patients dont les constantes biologiques initiales taient normales ainsi que chez ceux ayant des anomalies biochimiques pr existantes Informer les patients de la possibilit d une diminution de leur taux de globules blancs et leur conseiller de contacter imm diatement leur fournisseur de soins de sant en cas de fi vre particuli rement si celle ci est soup onn e d tre associ e une infection H patique biliaire pancr atique H patotoxicit L h patotoxicit y compris des cas d insuffisance h patique aigu s est produite dans la semaine suivant le d but du traitement avec ICLUSIG L incidence des effets ind sirables de la hausse de l aspartate aminotransf rase AST ou de l alanine aminotransf rase ALT tait de 18 80 449 Le traitement avec ICLUSIG peut occasionner une hausse des taux d ALT d AST ou des deux Les v nements ind sirables de la hausse de ALT ou AST n taient pas disparus la date du dernier suivi chez 26 21 80 des patients Le d lai m dian d apparition des effets ind sirables de la hausse
78. n accident vasculaire c r bral e eu pr c demment ou vous envisagez avoir une intervention chirurgicale e des ant c dents de caillots sanguins dans vos vaisseaux sanguins ou des probl mes cardiaques y compris une insuffisance cardiaque ou des battements irr guliers du c ur e des ant c dents de pression art rielle lev e ou d hypercholest rol mie e vous souffrez d intol rance au sucre du lait ou si vous souffrez d une des maladies h r ditaires suivantes o Intol rance au galactose o D ficience en lactase Lapp o Malabsorption du glucose galactose parce que le lactose est un ingr dient non m dicinal ICLUSIG Votre m decin pourrait vouloir prendre des mesures suppl mentaires e Des troubles oculaires peuvent se produire pendant la prise ICLUSIG Veuillez informer votre m decin sans attendre si pendant le traitement vous ressentez un ou l autre des troubles visuels suivants vision floue s cheresse oculaire douleur oculaire Conduite d un v hicule et op ration de machinerie Attendez de savoir comment vous r agissez a ICLUSIG avant d effectuer une t che qui peut demander de la vigilance Vous pouvez pr senter une vision trouble des tourdissements de la fatigue une sensation d avoir la t te l g re ou un vanouissement Grossesse et allaitement Demandez conseil a votre m decin ou a votre pharmacien avant de prendre ce m dicament dans les cas ci dessous e si vous tes enceinte ou
79. n d obtention de la r ponse tait de 168 jours intervalle 55 965 jours Au moment de la soumission du rapport d tude actualis les dur es m dianes de MCyR et de MMR n avaient pas encore t atteintes D apr s les estimations selon la m thode de Kaplan Meier 87 IC 95 78 92 des patients atteints de LMC PC dur e m diane de traitement 866 jours qui ont Monographie du produit ICLUSIG Page 39 de 53 May 2015 obtenu une MCyR et 66 IC 95 55 75 des patients atteints de LMC PC ayant obtenu une MMR devraient maintenir cette r ponse 24 mois Tableau 10 Efficacit d ICLUSIG chez les patients r sistants ou intol rants atteints de LMC PA LMC PB ou LLA Ph de l tude de phase 2 AP24534 10 201 PACE n 449 analyse sur 2 ans LMC PA LMC PB LLA Ph R I T3151 R I T3151 R I T3151 Cohorte Cohorte Cohorte Cohorte Cohorte Cohorte n 65 n 18 n 38 n 24 n 10 n 22 Taux de r ponse h matologique DAS MaHR 57 56 32 29 50 36 ae 37 65 10 18 12 38 7 24 5 10 8 22 IC 95 44 69 31 79 18 49 13 51 19 81 17 59 Compl te CHR 48 56 24 17 40 32 0 31 65 10 18 9 38 4 24 4 10 7 22 IC 95 35 61 31 79 11 40 5 37 12 74 14 55 R ponse cytog n tique 34 56 18 29 60 41 es MGR 22 65 10 18 7 38 7 24
80. ndication clinique EFFETS INDESIRABLES Apercu des effets ind sirables li s au m dicament Les effets ind sirables d crits cette section ont t identifi s lors d une tude un groupe en mode ouvert international et multicentrique aupr s de 449 patients atteints de LMC et de LLA Ph qui taient r sistants ou intol rants au traitement ITK pr alable y compris ceux pr sentant une mutation BCR ABL T315I Tous les patients ont re u une dose de d part de 45 mg ICLUSIG une fois par jour Les ajustements posologiques 30 mg une fois par jour ou 15 mg une fois par jour taient permis pour la gestion de la toxicit du traitement Au moment du rapport la dur e m diane du traitement avec ICLUSIG tait de 866 jours chez les patients atteints de LMC PC de 590 jours chez ceux atteints de LMC PA et de 86 jours chez ceux atteints de LMC PB LLA Ph Au moment de l analyse les patients avaient un suivi m dian de 27 9 mois L tude est en cours Toutefois au moment de l analyse de l tude de phase 2 PACE 69 310 449 des patients ont d arr ter le traitement pendant plus de trois jours et 65 291 449 ont connu une r duction de la dose L intensit de la dose m diane tait de 36 mg ou 80 de la dose attendue de 45 mg par jour L intensit de la dose m diane tait de 31 mg jour chez les patients pr sentant une LMC PC Le taux d effets ind sirables li s au traitement ayant entrain un arr t du traitement
81. oment de l analyse la dur e m diane du traitement par ICLUSIG tait respectivement de 866 jours chez les patients atteints de LMC PC 590 jours chez ceux atteints LMC PA 89 jours chez ceux atteints de LMC PB et 81 jours chez ceux atteints de LLA Ph Les r sultats d efficacit sont r sum s dans les Tableaux 9 et 10 Monographie du produit ICLUSIG Page 38 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 Tableau 9 Efficacit d ICLUSIG chez les patients r sistants ou intol rants atteints de LMC PC de l tude de phase 2 AP24534 10 201 PACE n 449 analyse sur 2 ans R sistant ou intol rant Global R I T3151 n 267 cohorte cohorte n 203 n 64 R ponse cytog n tique Majeure MCyR 56 51 70 0 A 149 267 104 203 45 64 IC 95 50 62 44 58 58 81 Compl te CCyR 46 41 66 0 ae 124 267 82 203 42 64 IC 95 40 53 34 48 53 77 R ponse mol culaire A o o majeure RMM 38 32 58 102 267 65 203 37 64 n N 32 44 26 39 45 70 IC 95 Les taux de MCyR ne sont pas confirm s d finis comme r ponse non n cessairement confirm e l valuation subs quente Inclut 3 patients atteints de LMC PC qui n taient pas assign s une cohorte Ces patients avaient des ant c dents de mutation T3151 non confirm s par d pistage des mutations au d but de l tude et n avaient re u aucun traitement an
82. ope Les patients pr sentant des tourdissements souffrant de d ficience visuelle ou d autres effets ind sirables doivent s abstenir d effectuer ces activit s jusqu l arr t des effets consulter EFFETS INDESIRABLES Alcool Aucune tude n a t men e sur l interaction potentielle entre ICLUSIG et la consommation de boissons alcoolis es POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques ICLUSIG doit seulement tre prescrit et utilis dans le cadre d un traitement entrepris par un m decin qui a obtenu la certification pour le Programme de distribution contr l e d ICLUSIG et qui poss de de l exp rience dans le diagnostic des patients atteints de leuc mie particuli rement LMC ou LLA Ph et dans les th rapies antin oplasiques Monographie du produit ICLUSIG Page 27 de 53 May 2015 Avant de commencer le traitement avec ICLUSIG il est important d valuer l tat cardiovasculaire du patient et de g rer activement les facteurs de risque cardiovasculaire L tat cardiovasculaire doit continuer tre surveill et le traitement avec ICLUSIG doit tre ajust au besoin Le soutien h matologique comme la transfusion de plaquettes et les facteurs de croissance h matopo tique peuvent tre utilis s pendant le traitement si l tat clinique le justifie Posologie recommand e Une distinction absolue entre les patients en situation de risque et les patients qui ne sont pas en situation de
83. our le ponatinib tait de 150 mg kg lors d une administration unique par voie orale chez les souris Les rats qui l on avait administr des doses uniques par voie orale de 10 mg kg de ponatinib taient asymptomatiques l exception de fourrure d garnie chez un animal sexe Des baisses passag res en ce qui a trait aux r ticulocytes l albumine et au rapport A G des doses de 30 et 100 mg kg l examen histopathologique a r v l que la morbidit et la mortalit chez plusieurs de ces animaux semblaient tre associ es l immunosuppression li e au ponatinib en raison de la d pl tion lymphoide La septic mie bact rienne tait une s quelle de l immunosuppression et il y avait de nombreuses alt rations des tissus syst miques qui semblaient cons cutives la septic mie l hypoperfusion au choc De plus une n crose monocellulaire associ e aux fonctions exocrines du pancr as et aux cellules pith liales intestinales de la crypte a t observ e une dose de 100 mg kg Des signes cliniques ont galement t signal s dans les groupes recevant les doses de 30 et de 100 mg kg La concentration maximale sans effet nocif observ CSENO pour le ponatinib tait de 10 mg kg lors d une administration unique par voie orale chez les rats Les doses de 5 15 et 45 mg kg administr es aux singes Cynomolgus ont t bien tol r es et la seule observation clinique d importance tait des cas de peau s
84. pas diff rentes de celles obtenues a jeun On peut prendre ICLUSIG avec ou sans nourriture Distribution n vitro la liaison du ponatinib aux prot ines plasmatiques est tr s importante gt 99 Le rapport sang plasma du ponatinib est de 0 96 A la dose quotidienne de 45 mg la moyenne g om trique CV du volume apparent de distribution l quilibre est de 11011 94 ce qui sugg re que le ponatinib est largement distribu dans l espace extravasculaire Les tudes in vitro ont sugg r que le ponatinib n est pas un substrat ou qu il est un faible substrat pour la glycoprot ine P gp et pour la prot ine de r sistance au cancer du sein BCRP Le ponatinib n est pas un substrat pour les polypeptides transporteurs d anions organiques humains OATP1B1 OATP1B3 et le transporteur de cations organiques OCT 1 Biotransformation Le ponatinib est m tabolis par des est rases et ou amidases en un acide carboxylique inactif et par le CYP3A4 en un m tabolite N desm thyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib L acide carboxylique et le m tabolite N desm thyle repr sentent respectivement 58 et 2 des taux de ponatinib en circulation Elimination Apr s des doses uniques ou r p t es de 45 mg d ICLUSIG la demi vie d limination terminale du ponatinib est de 22 heures A la posologie d un comprim par jour les expositions plasmatiques du ponatinib sont environ 1 5 fois plus importantes entre la premi re
85. pendant 2 jours aupr s de 18 volontaires sains a entra n des r ductions des valeurs du ponatinib Cmax de 25 sans modifier l exposition syst mique AUCo inf comparativement l administration du ponatinib seul Le Tmax m dian a t augment d une heure lors de l administration d ICLUSIG apr s un pr traitement au lansoprazole ICLUSIG peut tre administr en concomitance avec des inhibiteurs de la pompe protons ou d autres m dicaments qui haussent le pH gastrique sans n cessiter d ajustement de la dose d ICLUSIG ou de s paration de l administration Substances dont les concentrations s riques pourraient tre alt r es par le ponatinib Substrats de transporteurs In vitro le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprot ine P P gp et de la prot ine de r sistance au cancer du sein BCRP De ce fait le ponatinib pourrait avoir le potentiel d augmenter la concentration plasmatique de substrats co administr s de la P gp par exemple digoxine dabigatran colchicine pravastatine ou de la BCRP par exemple m thotrexate rosuvastatine sulfasalazine et pourrait amplifier leur effet th rapeutique et leurs effets ind sirables Une surveillance clinique troite est recommand e lorsqu ICLUSIG est administr avec ces substrats du P gp ou BCRP Monographie du produit ICLUSIG Page 26 de 53 Approved Product Monograph_FRC_ v1 0_05May2015 gt n O Interactions m dicament aliment L adminis
86. pr sence de la mutation T315I ou les cas associ s une r sistance ou une intol rance VITK L autorisation de mise en march avec conditions est bas e sur le taux de r ponse Aucune tude n a d montr un meilleur taux de survie ou une att nuation des sympt mes avec ICLUSIG Lors de l tude pivot la majorit des r ponses h matologiques se sont produites durant le premier mois Envisager l arr t d ICLUSIG si aucune r ponse h matologique ne s est produite apr s trois mois 90 jours ICLUSIG b n ficie d une autorisation de commercialisation avec conditions en attendant les r sultats d tudes permettant d attester son b n fice clinique Les patients doivent tre avis s de la nature de l autorisation Voie Forme posologique et Ingr dients non m dicinaux cliniquement d administration teneur importants Orale Comprim s Lactose monohydrat Pour obtenir une liste compl te consulter la section FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 15 mg et 45 mg INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ICLUSIG comme chlorhydrate de ponatinib est indiqu pour le traitement de patients adultes atteints de leuc mie my lo de chronique LMC en phase chronique PC acc l r e PA ou blastique PB ou de leuc mie lymphoblastique aigu LLA chromosome Philadelphie positif Ph et pour qui un autre traitement avec inhibiteurs de la tyrosine kinase ITK ne convient Monographie du produit ICLUSIG Pag
87. rats les singes et les humains C Ponatinib tait rapidement et largement distribu dans tout l organisme apr s une administration orale chez le rat Le ponatinib tait extr mement li aux prot ines du plasma gt 99 chez les souris les rats les singes et les humains Le ponatinib n a pas montr de sp cificit de liaison aux rythrocytes et la distribution d quilibre du ponatinib dans le sang total et le plasma ne d pendait pas de la concentration Le ponatinib n est pas un substrat ou est un faible substrat pour la glycoprot ine P gp et pour la BCRP Le ponatinib n est pas un substrat de OATPIBI OATPIB3 ou OCTI Le ponatinib n est pas un inhibiteur de OATPIBI OATP1B3 OCT1 OAT1 OAT3 et OCT2 Le ponatinib est un inhibiteur de la P gp de la BCRP et de la BSEP aux concentrations Clso uM de 0 491 0 013 et 31 5 respectivement Monographie du produit ICLUSIG Page 41 de 53 May 2015 Le ponatinib est un inhibiteur r versible des enzymes CYP450 in vitro aux concentrations Clio de l ordre de 5 2 13 6 uM Le ponatinib n est pas susceptible d inhiber le m tabolisme CYP transform de m dicaments concomitants in vivo des concentrations plasmiques lt 0 260 uM Bjornsson et coll 2003 Comme les moyennes g om triques des concentrations plasmatiques maximales de ponatinib la dose clinique recommand e de 45 mg taient de 0 145 uM le risque que le ponatinib inhibe le m tabolisme d autres m dicam
88. rdissements et secondaires douleurs dans les mains et les pieds graves A Douleur abdominale e r tention hydrique dans les bras et ou les jambes Saignement ou e incapacit d avoir ou de maintenir une rection tendance aux Si l une de ces manifestations vous affecte gravement ecchymoses informez en votre m decin ou pharmacien Insuffisance cardiaque enflure des ICLUSIG peut entrainer des r sultats anormaux des tests sanguins chevilles ou jambes et d urine Votre m decin d cidera quand effectuer les tests essoufflement toux sanguins et d urine et interpr tera les r sultats r tention hydrique fatigue manque d app tit naus e Accumulation anormale de liquide autour du c ur respiration difficile ou douloureuse douleur thoracique toux tourdissement palpitations Faiblesse cardiaque crise cardiaque douleur ou inconfort la poitrine aux bras au cou la m choire ou l estomac essoufflement Hypertension pulmonaire tension art rielle lev e qui affecte les art res dans les poumons et le c t droit de votre c ur essoufflement fatigue toux douleur thoracique vanouissement et enflure des chevilles ou jambes ICLUSIG ponatinib Page 50 de 53 EFFETS SECONDAIRES GRAVES FR QUENCE ET PROC DURES SUIVRE Consultez votre m decin ou votre pharmacien Sympt me Effet Seulement pour les effets secondaires graves Dans tous les Angin
89. risque d v nements d occlusion vasculaire ne peut tre faite La dose de d part optimale d ICLUSIG n est pas tablie Peu de donn es sont disponibles pour justifier une dose de d part de 30 mg d ICLUSIG Les donn es finales d une tude de dosage de phase 2 r partition al atoire aideront d terminer la dose de d part optimale d ICLUSIG chez les patients adultes atteints de LMC et LLA Ph La dose de d part recommand e pour ICLUSIG est de 45 mg une fois par jour On peut prendre ICLUSIG avec ou sans nourriture Les comprim s d ICLUSIG doivent tre aval s en entier Les patients ne doivent pas craser ou faire dissoudre les comprim s Conseiller aux patients de prendre ICLUSIG exactement comme prescrit de ne pas modifier la dose et de ne pas arr ter de prendre ICLUSIG moins d avis contraire de leur fournisseur de soins de sant Les patients ne doivent pas prendre deux doses en m me temps pour remplacer une dose oubli e Effectuer une surveillance visant d celer des signes de thrombo embolie et d occlusion vasculaire ICLUSIG doit tre imm diatement arr t en cas d occlusion vasculaire La d cision de reprendre le traitement avec ICLUSIG devrait se faire suite une valuation des avantages et des risques Indiquer aux patients qui souffrent d intol rance au lactose qu ICLUSIG contient du lactose Ajustement ou modification posologique Un ajustement ou une interruption de la dose doivent tre envisag
90. s lev s d acide urique L ingr dient m dicinal est Ponatinib sous forme de chlorhydrate de ponatinib Les ingr dients non m dicinaux sont Silice collo dale anhydre lactose monohydrat st arate de magn sium cellulose microcristalline poly thyl ne glycol alcool polyvinylique glycolate d amidon sodique talc dioxyde de titane La pr sentation Comprim s 15 mg et 45 mg Monographie du produit ICLUSIG Page 47 de 53 MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes Seul un m decin peut prescrire ICLUSIG s il est certifi pour le Programme de distribution contr l e d ICLUSIG s il diagnostique et traite la leuc mie s il poss de de l exp rience dans l emploi des m dicaments anticanc reux Les effets secondaires graves avec ICLUSIG comprennent les suivants Obstruction de vos art res ou veines pouvant occasionner des effets secondaires graves ou la mort Probl mes cardiaques pouvant occasionner la mort Saignement pouvant occasionner la mort Troubles h patiques pouvant occasionner la mort My losuppression une baisse de production des globules sanguins Pancr atite inflammation du pancr as Adressez vous votre m decin ou pharmacien AVANT de prendre ICLUSIG si vous avez e une affection h patique ou pancr atique ou une fonction r nale r duite e des ant c dents d abus d alcool e eu pr c demment une crise cardiaque ou u
91. s niveaux d exposition plus faibles Cependant aucune corr lation histologique n a t observ e apr s examen microscopique sur des chantillons de foie On a observ une peau s che et squameuse chez les rats apr s l administration de doses r p t es Chez les singes les doses de ponatinib administr es taient les suivantes 0 1 2 5 et 5 mg kg lors de l tude de 28 jours et de 0 0 25 0 75 et 2 mg kg lors de l tude de 6 mois Lors de l tude de 28 jours chez les signes on a identifi le pancr as comme un organe cible pour la toxicit Des changements cutan s sous la forme de cro tes d hyperk ratose ou d ryth me ont t observ s durant les tudes de toxicit r alis es chez le singe Cynomolgus Les souffles cardiaques observ s lors de l tude de toxicit dose unique chez les singes ont galement t observ s lors des tudes doses r p t es De plus les effets ind sirables non observ s lors des tudes cliniques mais observ s chez les animaux des taux d exposition similaires aux taux d exposition clinique et avec une pertinence potentielle pour l utilisation clinique sont d crits ci dessous On a observ une d pl tion des organes lymphoides lors d tudes de toxicit doses r p t es chez les rats et les singes Cynomolgus Les effets se sont av r s r versibles apr s l arr t du traitement On a not des changements hyperplasiques hypoplasiques des chon
92. t rieur avec le dasatinib ou le nilotinib P Le principal crit re d valuation pour les cohortes de LMC PC tait la MCyR non confirm e 12 mois qui associe les r ponses cytog n tiques la fois compl tes aucune cellule Ph d tectable et partielles 1 35 de cellules Ph Le crit re d valuation secondaire pour les cohortes de LMC PC tait une MMR mesur e dans le sang p riph rique D fini comme un rapport lt 0 1 des transcrits BCR ABL ABL sur l chelle internationale IS soit lt 0 1 BCR ABL les patients doivent avoir le transcrit b2a2 b3a2 p210 dans le sang p riph rique mesur par PCR quantitative inverse qRT PCR Source tude AP24534 10 201 CSR date d extraction des donn es 6 janvier 2014 94 intervalle 90 96 des patients souffrant de LMC PC ont atteint un CHR Le d lai m dian estim pour le CHR tait de 14 jours Parmi les patients atteints de LMC PC ayant d j t trait s avec un deux ou trois ITK 81 13 16 61 65 105 et 46 66 143 ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par ICLUSIG respectivement Parmi les patients atteints de LMC PC chez qui aucune mutation n avait t d tect e l inclusion 46 63 136 ont obtenu une MCyR Chez les patients atteints de LMC PC qui ont obtenu une MCyR le d lai m dian d obtention de la r ponse tait de 84 jours intervalle 49 334 jours et chez ceux ayant obtenu une MMR le d lai m dia
93. t de rigueur et l on doit envisager une r duction de la dose de d part d ICLUSIG 30 mg lors de l utilisation concomitante d ICLUSIG et de puissants inhibiteurs de la CYP3A4 Les tests in vitro indiquent que des interactions m dicament m dicament li es l inhibition du m tabolisme des substrats des CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A ou CYP2D6 m di e par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire Un test in vitro r alis sur des h patocytes humains a indiqu que des interactions m dicamenteuses cliniques li es l induction du m tabolisme des substrats da CYP1A2 CYP2B6 ou CYP3A m di e par le ponatinib sont galement peu susceptibles de se produire En concentrations s riques th rapeutiques le ponatinib n a pas inhib l OATPIB1 ou VL OATP1B3 OCT1 ou l OCT2 les transporteurs d anions organiques OAT1 ou OAT3 ou la pompe d exportation des sels biliaires BSEP in vitro De ce fait des interactions m dicamenteuses cliniques li es l inhibition des substrats de ces transporteurs m di e par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire Jn vitro le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprot ine P P gp et de la prot ine de r sistance au cancer du sein BCRP De ce fait le ponatinib pourrait avoir le potentiel d augmenter la concentration plasmatique de substrats co administr s de la P gp ou de la BCRP et pourrait amplifier leur effet th rapeutique et leurs effets ind sirables Une surv
94. t une r sistance clinique au imatinib au dasatinib et au nilotinib aucune mutation dans la BCR ABL n a t d tect e qui pourrait conf rer une r sistance 40 nM 21 ng mL de ponatinib Sur les mod les in vivo le ponatinib administr par voie orale a entra n une r duction de la tumeur et prolong la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant une BCR ABL native ou BCR ABL mutation T3151 Pharmacocin tique chez les animaux Une s rie d tudes in vitro et in vivo sur les souris les rats et les singes a t effectu e afin de d terminer l absorption la distribution le m tabolisme et l excr tion du ponatinib Le ponatinib a t facilement absorb apr s une administration par voie orale avec un Tmax de 4 6 5 heures chez les rats et les singes La biodisponibilit orale chez les rats et les singes tait de 54 et de 21 respectivement La demi vie terminale du ponatinib dans les chantillons plasmatiques apr s une dose par i v tait de 9 7 et 5 3 heures chez les rats et les singes respectivement Apr s une dose orale de C ponatinib de la radioactivit tait principalement excr t e dans les excr ments des rats des singes et des humains Approximativement 10 ou moins de la dose radioactive tait excr t e dans l urine l limination urinaire tait une voie n gligeable chez les rats les singes et les humains Le ponatinib tait principalement limin par le m tabolisme chez les
95. te la dur e prescrite Avalez les comprim s en entier avec un verre d eau Les patients NE doivent PAS craser ou faire dissoudre les comprim s Vous pouvez prendre ICLUSIG avec ou sans nourriture Dose usuelle recommand e Un comprim de 45 mg une fois par jour Votre m decin pourrait r duire votre dose ou vous dire d arr ter de prendre le m dicament si vous pr sentez certains effets secondaires notamment e Analyses sanguines anormales e Inflammation du pancr as e Troubles cardiaques ou des vaisseaux sanguins Des comprim s de 15 mg sont offerts si votre m decin r duit votre dose Pour 15 mg par jour Prendre un comprim de 15 mg Pour 30 mg par jour Prendre deux comprim s de 15 mg Surdosage En cas de surdosage communiquez imm diatement avec un professionnel de la sant l urgence d un centre hospitalier ou le centre antipoison m me si vous n avez aucun sympt me Dose oubli e Ne prenez pas une double dose ou une dose suppl mentaire pour rattraper une dose que vous avez oubli de prendre Prenez votre prochaine dose a l heure habituelle EFFETS SECONDAIRES ET PROCEDURES A SUIVRE Les patients g s de 65 ans et plus sont plus susceptibles d tre affect s par des effets secondaires Ces effets secondaires pourraient comprendre les suivants e mal de t te tourdissement tat de confusion e inflammation des follicules pileux chute des cheveux e une peau qui est roug
96. tion de la peau 7 0 2 0 2 0 0 0 Alop cie 6 0 7 0 5 0 6 0 Sueurs nocturnes 4 0 4 0 0 0 0 0 Dermite exfoliative 3 0 7 0 2 0 0 0 Douleur cutan e 2 0 0 0 0 0 0 0 Hyperhidrose 3 0 2 0 2 0 0 0 P t chies 2 0 1 0 2 0 0 0 Ecchymose 1 0 1 0 3 0 0 0 Dermatite exfoliative lt 1 0 1 1 2 0 3 0 Hyperk ratose lt 1 lt 1 4 0 0 0 0 0 D coloration cutan e 1 0 2 0 0 0 0 0 di gmentation l 0 2 0 0 0 0 0 Troubles vasculaires Hypertension 17 4 9 4 3 3 3 0 Bouff es de chaleur 3 0 4 0 0 0 0 0 Bouff es congestives 2 0 2 0 0 0 0 0 RO OpLUETante 3 2 0 0 0 0 art rielle p riph rique 0 0 Claudication intermittente 2 1 0 0 2 0 0 0 Effets ind sirables li s au traitement tel qu valu par l investigateur Le taux d incidence rapport la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS est survenu en cours de traitement L insuffisance cardiaque inclut les termes privil gi s par MedDRA suivants insuffisance cardiaque insuffisance cardiaque congestive choc cardiog nique insuffisance cardiopulmonaire r duction de la fraction d jection ventriculaire dysfonction ventriculaire gauche ced me pulmonaire et insuffisance ventriculaire droite Source Etude AP24534 10 201 CSR date d extraction des donn es 6 janvier 2014 Anomalies dans les r sultats h matologiques et biologiques On a fr quemment signal la my losuppression dans toutes les populations de patients r sistants ou intol rants souffrant de LMC et de LLA Ph La fr quence
97. tration d ICLUSIG avec un repas teneur lev e ou faible en mati res grasses ou sans nourriture ne change pas la pharmacocin tique du ponatinib consulter MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocin tique Les produits ou les jus contenant du pamplemousse de la carambole de la grenade de l orange de S ville et autres fruits similaires connus pour inhiber la CYP3A4 doivent tre vit s tout prix Interactions m dicament produit base d herbes m dicinales Les interactions avec des produits base d herbes m dicinales n ont pas t tudi es Le millepertuis est un puissant inducteur de la CYP3A4 Son utilisation concomitante avec ICLUSIG pourrait occasionner une acc l ration du m tabolisme du ponatinib et par cons quent provoquer une diminution des concentrations s riques du ponatinib consulter Interactions m dicament m dicament L administration concomitante du millepertuis avec ICLUSIG doit tre vit e Interactions m dicament laboratoire Les interactions avec des analyses en laboratoire n ont pas t tudi es Interactions m dicament style de vie Effets sur la capacit conduire un v hicule ou utiliser des machines L effet d ICLUSIG sur la capacit conduire un v hicule ou utiliser des machines n a pas t express ment mesur toutefois lors d tudes cliniques portant sur ICLUSIG les effets suivants ont t signal s fatigue tourdissement somnolence et sync
98. us et squelettiques des doses n entra nant pas une toxicit maternelle On a consid r la DSENO maternelle comme tant de 1 mg kg jour et la DSENO d veloppementale 0 3 mg kg jour Autres tudes de toxicit Durant une tude chez le rat on a observ un d me corn en diffus avec infiltration de neutrophiles et des changements hyperplasiques dans l pith lium cristallinien ce qui sugg re qu une l g re r action phototoxique s est produite chez les animaux ayant t trait s avec 5 et 10 mg kg de ponatinib Le ponatinib a inhib l agr gation des plaquettes humaines in vitro seulement des concentrations 100 fois plus lev es que les concentrations plasmatiques maximales Cmax chez les patients la dose th rapeutique recommand e On n a observ aucune inhibition de l agr gation plaquettaire des concentrations 10 fois plus lev es que les concentrations th rapeutiques maximales Cmax Chez les jeunes rats une administration par voie orale quotidienne de 3 mg kg jour de ponatinib commen ant au jour 15 postpartum a occasionn une mortalit li e aux effets inflammatoires dans les 6 7 jours apr s le d but du traitement Des doses plus faibles 0 75 et 1 5 mg kg jour ont caus des r ductions ind sirables du gain pond ral mais aucun autre effet ind sirable sur les param tres de d veloppement des jeunes rats ouverture vaginale s paration du pr puce ou mesures de la masse osseuse
99. ution Inc Oakville Ontario L6M 2W2 N de contr le 165121 ICLUSIG P est une marque de commerce d ARIAD Pharmaceuticals Inc Monographie du produit ICLUSIG Page 1 de 53 May 2015 Ce produit a t approuv en vertu de la politique sur les Avis de conformit avec conditions AC C pour une ou toutes ses indications Qu est ce qu un Avis de conformit conditionnel AC C Un AC C est une autorisation de commercialisation accord e un produit sur la base de donn es cliniques prometteuses apr s l valuation de la pr sentation par Sant Canada Les produits approuv s conform ment la politique sur les AC C de Sant Canada sont indiqu s pour le traitement la pr vention ou le diagnostic d une maladie grave fatale ou s v rement d bilitante Ils ont d montr un b n fice prometteur sont de grande qualit et affichent un profil d innocuit acceptable sur la base de l valuation des risques et des b n fices correspondants En outre ils r pondent un besoin m dical important non satisfait au Canada ou ils ont donn la preuve qu ils affichaient un profil de risques et de b n fices sensiblement am lior par rapport celui des m dicaments existants Sant Canada a donc d cid de mettre ce produit la disposition des patients la condition que les fabricants entreprennent des tudes cliniques suppl mentaires pour v rifier les b n fices escompt s dans les d lais convenus Qu est
100. vous pensez tre enceinte e si vous allaitez arr tez l allaitement pendant le traitement avec ICLUSIG On ignore si ICLUSIG est excr t dans le lait maternel e planifier concevoir un b b Capacit concevoir un enfant ICLUSIG peut diminuer les chances de devenir enceinte ou de concevoir un enfant Cela n a pas t test sur les humains Conseils en mati re de contraception pour les hommes et les femmes qui prennent ce m dicament e Les femmes doivent viter de devenir enceintes Utilisez une m thode de contraception efficace lors de la prise de ce m dicament On ignore si ce m dicament affecte la fa on dont fonctionnent les pilules contraceptives Employez une m thode de contraception diff rente ou suppl mentaire pendant la prise de ce m dicament e Les hommes ne doivent pas concevoir d enfant pendant la prise de ce m dicament N utilisez ce m dicament durant la grossesse que si votre m decin vous dit que cela est absolument n cessaire Il existe des risques potentiels pour l enfant naitre Votre m decin proc dera e des tests portant sur vos fonctions cardiaques art rielles et veineuses e unh mogramme complet o pendant les trois premiers mois de traitement toutes les 2 semaines o apr s les trois premiers mois de traitement une fois par mois ou selon les directives de votre m decin e v rification des taux de prot ines s riques connus sous le nom de lipase o pendant les deux premiers mois d

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