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Lignes directrices concernant les critères

1. autres mod les peuvent tre pr f rables par exemple pour les m dicaments aux propri t s tr s variables ou dont la demi vie biologique est longue Dans les tudes crois es il est habituel de m nager une p riode d limination au moins gale cinq fois la demi vie de la substance dominante entre l administration du produit valuer et celle du produit de r f rence mais il peut tre n cessaire de prolonger cette p riode s il se forme des m tabolites actifs ayant une demi vie plus longue ou dans d autres circonstances particuli res Les conditions d administration du produit doivent tre normalis es les prises doivent avoir lieu heure fixe avec un volume de liquide d fini souvent 150 mD et jeun Param tres valuer Dans les tudes de biodisponibilit on d termine le plus souvent la vitesse et le taux d absorption en examinant la forme de la courbe de concentration 88 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS dans le plasma et la surface sous cette courbe ou le profil de l excr tion r nale cumulative et la vitesse d excr tion L horaire des pr l vements ou les intervalles entre ceux ci doivent tre choisis de fa on pouvoir d finir correctement le profil de la concentration en fonction du temps et calculer les param tres pertinents Les param tres de biodisponibilit d sir s comme AUC AUC Cmax nax Alo AG dAe dt ou tout autre param tre n cessaire voir appendice 2 son
2. nibilit tendent avoir des performances irr guli res 2 La teneur en principe actif pourrait tre r duite pour tenir compte de la meilleure biodisponibilit et le produit ainsi modifi pourrait tre accept en tant que nouvelle pr paration am lior e mais une telle d cision devrait tre justifi e par des essais cliniques Un tel produit ne pourrait tre consid r comme interchangeable avec le produit existant mais il deviendrait normalement le produit de r f rence pour de futurs produits interchangeables Le nom du nouveau produit devrait tre choisi de fa on viter toute confusion avec le ou les produits approuv s ant rieurement EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Sixi me partie Etudes n cessaires en cas de modification des conditions de fabrication apr s la mise sur le march Des essais in vitro et ou in vivo approfondis pourront tre demand s pour tous les m dicaments en cas de modifications post rieures l autorisation de mise sur le march Ces modifications peuvent porter notamment sur i la formulation ii le lieu de fabrication iii le proc d de fabrication iv le mat riel de fabrication Le type et l ampleur des nouveaux essais demand s seront fonction de l importance des changements En cas de changement majeur le produit pourra tre consid r comme un nouveau m dicament par les autorit s nationales de r glementation Septi me partie Choix du m dicament de r f ren
3. tre prises en compte lors de la conception de l tude et des informations doivent tre fournies sur la reproductibilit des conditions de base initiales s il n est pas possible d effectuer une tude crois e on aura recours la m thode des groupes parall les Dans les tudes o il est possible d enregistrer des variables continues l volution de l intensit de l effet du m dicament au cours du temps peut tre d crite de la m me fa on que si l on mesurait les concentrations plasmatiques et il est possible de calculer des param tres d crivant la 94 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS surface sous la courbe repr sentant l effet en fonction du temps la r ponse maximale et le moment o elle se produit Les m thodes statistiques pour l valuation des r sultats du traitement sont en prin ipe les m mes que celles qui ont t d crites pour les tudes de bio quivalence Toutefois il faut faire une correction pour tenir compte de la non lin arit potentielle de la relation entre la dose et la surface sous la courbe repr sentant l effet en fonction du temps Cette correction sera effectu e sur la base des r sultats d une tude du rapport dose r ponse Il faut cependant noter que la plage d acceptation conventionnelle adopt e pour l valuation de la bio quivalence ne convient pas car elle est g n ralement trop large la plage retenue doit donc tre d finie au cas par cas et d crite dans le
4. 30 mg O colchicine comprim 500 ug b cyclophosphamide comprim 25 mg b b b dapsone comprim 50 mg 100 mg b b desmopressine pulv risation nasale b p p C ac tate 10 ug dose dexam thasone comprim 500 ug 4 mg b dextran fer solution injectable 50 mg de c b p Fe ml en ampoule de 2 ml diaz pam comprim s cable 2 mg b b 5mg di thylcarbamazine comprim 50 mg O b b dihydrog nocitrate digitoxine comprim 50 ug 100 pg b digoxine comprim 62 5 pg 250 ug b diloxanide furoate comprim 500 ug oO b O dimercaprol injection huileuse 50 mg ml b c b en ampoule de 2 ml dioxybenzone cr me p C O lotion p C O gel p c O dithranol pommade 0 1 2 p c doxycycline hyclate g lule 100 mg de doxycycline b b b comprim 100 mg de b b b doxycycline 1 Pr paration retard pour injection 106 Tableau 1 suite Substance ergocalcif rol ergom trine hydrog nomal ate ergotamine tartrate rythromycine thylsuccinate rythromycine st arate thambutol chlorhydrate thinylestradiol thosuximide toposide ferreux sulfate flucytosine fludrocortisone ac tate fluorouracil fluph nazine d canoate EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Forme pharmaceutique g lule 1 25 mg 50 000 UI Canada O comprim 1 25 mg 50 000 UI o comprim 200 pg comprim 2 mg g lule 250 mg d
5. 6 Echange de comptes rendus d valuation Lorsqu un laboratoire d pose une demande d autorisation de mise sur le march dans plusieurs pays l change des rapports d valuation concernant le m me produit et le m me fabricant peut faciliter la prise de d cisions rationnelles l chelon national Ces changes ne devront avoir lieu qu avec l accord du laboratoire int ress Des mesures appropri es doivent tre prises pour assurer la confidentialit des donn es 80 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Deuxi me partie Etudes d quivalence en vue de l obtention de l autorisation de mise sur le march 7 D monstration de l quivalence Pour que des m dicaments multisources pharmaceutiquement quivalents puissent tre consid r s comme interchangeables il faut prouver qu ils sont quivalents du point de vue th rapeutique Diff rentes m thodes peuvent tre utilis es cette fin notamment e des tudes de biodisponibilit comparative bio quivalence chez l homme consistant doser le principe actif ou un ou plusieurs de ses m tabolites dans un liquide biologique accessible comme le plasma le sang ou l urine e des tudes pharmacodynamiques comparatives chez l homme des essais cliniques comparatifs e des preuves de dissolution in vitro L applicabilit de ces m thodes sera examin e dans les sections ci apr s o l on trouvera galement des conseils pour l valuation des tudes
6. b halop ridol comprim 2 mg 5 mg b b hydralazine comprim 25 mg 50 mg O b chlorhydrate hydrochlorothiazide comprim 25 mg 50 mg b hydrocortisone cr me 1 O p C ac tate pommade 1 O p c suppositoire 25 mg O p C ibuprof ne comprim 200 mg b b idoxuridine pommade ophtalmique 0 2 o p C C solution collyre 0 1 O indom tacine g lule 25 mg b b comprim 25 mg b O insuline insuline soluble solution injectable b b p 40 Ul ml en flacon de 10 ml 80 Ul ml en flacon de 10m b b p 100 Ul ml en flacon de 10 mi b b p insuline zinc solution injectable en suspension 40 UI d insuline ml en flacon b O b p de 10 ml 80 UI d insuline ml en flacon b b p de 10m insuline d action 100 UI d insuline ml en flacon b b p interm diaire de 10 ml 1 Pr paration retard pour injection 108 Tableau 1 suite Substance isophane insuline iod e huile iopano que acide isoniazide isosorbide dinitrate ivermectine k toconazole l vamisole chlorhydrate l vodopa l vonorgestrel l vothyroxine sodique lithium carbonate m bendazole EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Forme pharmaceutique solution injectable 40 UI d insuline mi en flacon de 10 mi 80 UI d insuline ml en flacon de 10 mli 100 UI d insuline ml en flacon de 10 mi g lule 200 mg comprim 500 mg comprim 100 300 mg comprim 100mg rifampicine 1
7. l intervalle de confiance 90 doit g n ralement tre compris dans la plage d acceptation de 80 125 Pour les m dicaments dont la plage th rapeutique est particuli rement troite la plage d acceptation de AUC peut tre plus faible et cette d cision doit tre justifi e cliniquement Dans bien des cas Gnax n est pas un tr s bon indicateur du taux d absorption mais aucun autre param tre fond sur la concentration ne 92 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS semble pr senter des avantages d terminants La plage d acceptation de Cmax peut tre plus large que celle de AUC voir appendice 3 Compte rendu des r sultats Le compte rendu d une tude de bio quivalence doit comporter une documentation compl te sur le protocole la conduite de l tude et son valuation conform ment aux bonnes pratiques cliniques BPC pour l essai des m dicaments 5 Les diff rentes sections du rapport doivent tre sign es par le ou les responsables de l tude Les noms et qualit s des responsables le lieu de l tude et les dates entre lesquelles elle s est d roul e doivent tre indiqu s Le nom et les num ros de lots des m dicaments utilis s ainsi que la composition du ou des produits valu s doivent tre pr cis s Le rapport de validation des m thodes analytiques doit tre joint au compte rendu Les r sultats des essais de dissolution in vitro doivent tre fournis En outre le demandeur doit soumettre
8. rythromycine poudre pour suspension buvable 125 mg d rythromycine comprim 250 mg d rythromycine g lule 250 mg d rythromycine poudre pour suspension buvable 125 mg d rythromycine comprim 250 mg d rythromycine comprim 100 400 mg comprim 50 ug comprim 30 pg l vonorgestrel 150 pg comprim 50 ug l vonorgestrel 250 pg comprim 35 ug nor thist rone 1 0 mg g lule 250 mg g lule 100 mg comprim 60 mg de Fe comprim 60 mg de Fe acide folique 250 pug g lule 250 mg comprim 100 pg pommade 5 solution injectable 25 mg en ampoule de 1 ml 1 Pr paration retard pour injection 107 b b b b b b b b C Allemagne b b b b b b b b b b b b b b b b b Etats Unis b b b b b b b b b b b b b b b ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Tableau 1 suite Substance Forme pharmaceutique Canada Allemagne Etats Unis fluph nazine solution injectable 25 mg b s nantate en ampoule de 1 ml folique acide comprim 5 mg 1 mg b b comprim 250 ug sulfate b ferreux 60 mg de Fe furos mide comprim 40 mg b b b gentamicine sulfate solution collyre 0 3 C p C glyc ryle trinitrate comprim sublingual 500 pg b gris ofulvine g lule 125 mg 250 mg b b comprim 125 mg 250mg b
9. d autres groupes particuliers de patients effets ind sirables surdosage donn es relatives quivalence tudes comparatives de biodisponibi lit de pharmacodynamique ou d efficacit clinique et r sultats d essais comparatifs de dissolution in vitro donn es de stabilit dur e de conservation propos e conditions de stockage recommand es conditionnement emballage et tiquetage y compris la notice d infor mation propos e m thode de distribution propos e par exemple vente contr l e stup fiants vente sur ordonnance vente en pharmacie ou vente grand public fabricant situation concernant les autorisations de fabrication date de l inspection la plus r cente date de d livrance de la licence de fabrication et autorit mettrice importateur distributeur 79 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES statut r glementaire dans le pays exportateur et r sum de la documen tation concernant l valuation par les autorit s du pays exportateur si elle est disponible statut r glementaire dans d autres pays S il sagit dune nouvelle forme gal nique destin e modifier les conditions de d livrance du m dicament dans l organisme par exemple des comprim s lib ration continue ou si une voie d administration diff rente est propos e une documentation appropri e comprenant des tudes cliniques devra normalement tre fourn
10. dans le proc d de fabrication peuvent entra ner des diff rences de comportement du produit quivalence th rapeutique Deux m dicaments sont th rapeutiquement quivalents s ils sont pharma ceutiquement quivalents et si les r sultats d tudes appropri es tudes de bio quivalence tudes pharmacodynamiques cliniques ou in vitro mon trent qu apr s administration de la m me dose molaire leurs effets tant en ce qui concerne l efficacit que la s curit seront essentiellement les m mes forme gal nique Forme sous laquelle se pr sente le m dicament termin par exemple comprim s g lules solution alcoolique buvable solution injectable suppo sitoires 75 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES m dicament g n rique Le terme m dicament g n rique peut avoir des significations sensiblement diff rentes selon le contexte C est pourquoi on s est efforc de l utiliser le moins possible dans le pr sent document et de le remplacer par le terme m dicament multisources voir d finition ci apr s Les m dicaments g n riques peuvent tre commercialis s soit sous la d nomination commune officielle soit sous un nouveau nom de marque sp cialit Les formes gal niques sous lesquelles ils se pr sentent et ou le dosage peuvent tre diff rents de ceux du m dicament d origine m dicament innovant Toutefois lorsque le terme m dicament g n rique est utilis dan
11. de sujets recrut s doit toujours tre justifi Produits soumis l tude Les chantillons d un m dicament soumis une tude de bio quivalence aux fins d homologation doivent tre identiques au produit dont la commercialisation est projet e Outre la composition et les caract ristiques de qualit y compris la stabilit il faut donc que les m thodes de fabrication soient identiques celles qui seront appliqu es lors de la production normale L id al serait que les chantillons soient pr lev s sur des lots produits l chelle industrielle Si cela n est pas possible des lots de production pilote ou petite chelle peuvent tre utilis s condition que leur taille ne soit pas inf rieure 10 de celle des lots normaux de production Il est recommand que l activit et les caract ristiques de dissolution in vitro du produit valuer et du produit de r f rence soient d termin es avant de proc der l tude d quivalence La teneur en principe s actif s des deux produits ne devrait pas diff rer de plus de 5 Si l activit du produit de r f rence s carte de plus de 5 de la quantit d clar e 00 cette diff rence peut tre prise en compte par la suite pour normaliser les r sultats de certains param tres de biodisponibilit en fonction de la dose de fa on faciliter les comparaisons entre le produit valuer et le produit de r f rence Etude des m tabolltes L utilisat
12. dissolution in vitro sont utilis es pour le contr le de la qualit les d tails les concernant doivent tre pr sent s dans la documentation accompagnant la demande d autorisation de mise sur le march Les preuves de dissolution in vitro et les sp cifications de contr le de la qualit doivent tre fond es soit sur les sp cifications appropri es de la pharmacop e soit sur les caract ristiques in vitro des lots d essai utilis s pour les tudes d quivalence Si un nombre suffisant de lots de validation du proc d l chelle industrielle ne sont pas pr par s dans la p riode suivant imm diatement l approbation plusieurs lots exp rimentaux de pr f rence deux ou trois devront avoir t pr par s avant l approbation selon des m thodes standard uniformes et bien document es La taille de deux de ces lots ne devra pas tre inf rieure 100 000 unit s ni 10 de la taille des lots de production pr vus Si un troisi me lot est pr par il pourra tre plus petit par exemple 25 000 unit s Si des lots plus petits sont utilis s une justification devra tre fournie Ces lots exp rimentaux seront utilis s pour effectuer la fois les tudes de dissolution et les preuves d quivalence Les conditions et les milieux de dissolution devront tre pertinents du point de vue physiologique Lors du choix des m thodes d essai utiliser il est recommand de commencer par les m thodes classiques de la pharmaco
13. en consid ration les conditions cliniques particuli res par exemple l volu tion naturelle de la maladie l efficacit des traitements disponibles et le param tre cible choisi Contrairement ce qui se passe pour les tudes de bio quivalence o l on applique un intervalle d acceptation conven tionnel la plage d acceptation pour les essais cliniques ne peut tre fond e sur un consensus g n ral couvrant toutes les classes et indications th rapeutiques m thode statistique utilis e elle est fond e sur le calcul de l intervalle de confiance le principal souci tant de s assurer que le produit valuer 95 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES n est pas trop inf rieur au produit de r f rence Il peut donc tre indiqu d appliquer un intervalle de confiance unilat ral pour l efficacit et ou l innocuit Les intervalles de confiance peuvent tre calcul s l aide de m thodes param triques ou non param triques Le cas ch ant un traitement par placebo doit tre pr vu dans l tude et il peut tre indiqu dans certains cas d inclure des crit res de s curit pour l valuation comparative finale 13 Dissolution in vitro Des tudes comparatives de dissolution in vitro peuvent tre utiles pour d montrer l quivalence de deux m dicaments multisources Toutefois tant donn que cette m thode de d monstration de l quivalence souffre de nombreuses limi
14. une d claration sign e confirmant que le produit valu est identique celui dont l homologation est demand e Tous les r sultats doivent tre pr sent s clairement La m thode de calcul des param tres utilis s par exemple AUC partir des donn es brutes doit tre indiqu e Toute suppression de donn es doit tre justifi e Si les r sultats sont calcul s l aide de mod les pharmacocin tiques le choix du mod le et de la m thode de calcul doit tre justifi Pour le trac des courbes de concentration plasmatique en fonction du temps on utilisera une chelle lin aire lin aire Il est galement possible d utiliser une chelle semi logarithmique Toutes les donn es individuelles et les r sultats corres pondants doivent tre indiqu s y compris pour les sujets n ayant pas particip l tude jusqu son terme Les abandons en cours d tude doivent tre signal s et pris en compte Les r sultats des essais effectu s sur des chantillons repr sentatifs doivent tre inclus Le rapport statistique doit tre suffisamment d taill pour qu il soit possible de r p ter au besoin les analyses statistiques Si les m thodes statistiques appliqu es s cartent de celles qui sont sp cifi es dans le protocole d essai les raisons de cet cart doivent tre indiqu es 11 Etudes pharmacodynamiques Des mesures pharmacodynamiques effectu es chez des volontaires sains ou des patients peuvent tre utili
15. 50 mg comprim 150 mg rifampicine 300 mg comprim 100 mg thioac tazone 50 mg comprim 300 mg thioac tazone 150 mg comprim sublingual 5 mg comprim s cable 6 mg suspension buvable 100 mg 5 ml comprim 200 mg comprim 50 mg 150 mg comprim 100 mg carbidopa 10 mg 250 mg carbidopa 25 mg comprim 150 ug thinylestradiol 30 ug comprim 250 pg thinylestradiol 50 ug comprim 50 ug 100 pg g lule 300 mg comprim 300 mg comprim m cher 100 mg 109 Canada b b b b b b Allemagne b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b b Etats Unis b p b p b p b b O b b b b b b b b b b c ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Tableau 1 suite Substance m droxypro Forme pharmaceutique solution injectable gest rone ac tate 150 mg ml en flacon de 1 ml retard m floquine chlorhydrate mercaptopurine m thionine DL m thotrexate sodique m thyldopa m toclopramide chlorhydrate m trifonate m tronidazole m tronidazole benzoate mex none miconazole nitrate morphine sulfate nalidixique acide n omycine sulfate n ostigmine bromure niclosamide nicotinamide nif dipine nifurtimox 50 mg ml en flacon de 3 ml comprim 250 mg comprim 50 mg comprim 250 mg
16. ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Lignes directrices concernant les crit res d homologation des m dicaments multisources g n riques en vue d tablir leur interchangeabilit Introduction Glossaire Premi re partie Evaluation par les autorit s de r glementation des m dicaments multisources interchangeables 1 G n ralit s 2 M dicaments multisources et interchangeabilit 3 Donn es techniques soumettre aux autorit s charg es de l valuation 4 Informations relatives au produit et promotion 5 Collaboration entre organismes de r glementation pharmaceutique 6 Echange de comptes rendus d valuation Deuxi me partie Etudes d quivalence en vue de l obtention de l autorisation de mise sur le march 7 D monstration de l quivalence 8 Cas o des tudes d quivalence ne sont pas n cessaires 9 Cas o des tudes d quivalence sont n cessaires et type d tude requis Etudes in vivo Etudes in vitro Troisi me partie Epreuves d quivalence 10 Etudes de bio quivalence chez l homme Sujets Conception Dosage des diff rents isom res des substances chirales Validation des m thodes d analyse Echantillons de r serve Analyse statistique et crit res d acceptation Compte rendu des r sultats 11 Etudes pharmacodynamiques 12 Essais cliniques 13 Dissolution in vitro Quatri me partie Epreuves de dissolution in vitro pour la mise au point et le contr le de la quali
17. Am rique Secr tariat OMS Gen ve Suisse Dr J F Dunne Directeur Division de la Gestion et des Politiques pharmaceutiques Dr J Id np n Heikkil Directeur associ Division de la Gestion et des Politiques pharmaceutiques R f rences 1 3 Annexe 1 C article 39 In Accord de Marrakech tablissant l Organisation mondiale du Commerce Marrakech GATT 1994 Bonnes pratiques de fabrication des produits pharmaceutiques In Comit OMS d experts des sp cifications relatives aux pr parations pharmaceutiques Trente deuxi me rapport Gen ve Organisation mondiale de la Sant 1992 15 86 OMS S rie de Rapports techniques N 823 Comit OMS d experts des sp cifications relatives aux pr parations pharmaceutiques Trente et uni me rapport Gen ve Organisation mondiale de la Sant 1990 68 85 OMS S rie de Rapports techniques N 790 L utilisation des m dicaments essentiels Liste mod le des m dicaments essentiels septi me liste Cinqui me rapport du Comit OMS d experts Gen ve Organisation mondiale de la Sant 1992 62 82 OMS S rie de Rapports techniques N 825 Lignes directrices relatives aux bonnes pratiques cliniques BPC pour l essai des m dicaments In L utilisation des m dicaments essentiels Sixi me rapport du Comit OMS d experts Gen ve Organisation mondiale de la Sant 1995 107 149 OMS S rie de Rapports techniques N 850 R gles de bonne p
18. C p thidine comprim 50 mg 100 mg O b chlorhydrate ph nobarbital comprim 15 100 mg oO ph noxym thyl poudre pour suspension b b p nicilline buvable 250 mg de potassique ph noxym thylp nicilline 5ml comprim 250 mg de b b ph noxym thylp nicilline ph nyto ne sodique g lule 25 mg 100 mg b b b comprim 25 mg 100 mg b b O phytom nadione comprim 10 mg b O b pilocarpine solution coilyre 2 4 c p c chlorhydrate pilocarpine nitrate solution collyre 2 4 o p C 0 pip razine adipate comprim 500 mg d hydrate de pip razine 1 O O 111 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Tableau 1 suite Substance pip razine citrate podophylle r sine potassium iodure praziquantel prednisolone primaquine diphosphate proca namide chlorhydrate procaine benzylp nicilline procarbazine chlorhydrate proguanil chlorhydrate prom thazine chlorhydrate propranolol chlorhydrate propyliodone propylthiouracile pyrantel embonate pyrazinamide pyridostigmine bromure pyridoxine chlorhydrate Forme pharmaceutique comprim 500 mg d hydrate de pip razine solution topique 10 25 comprim 60 mg comprim 150 mg 600 mg solution collyre 0 5 comprim 1 mg 5 mg comprim 7 5 mg de primaquine 15 mg de primaquine comprim 250 mg 500 mg poudre pour pr parations injectables 1 g 1
19. DUITS fabricants m dicaments g n riques Elles devront tre interpr t es et appliqu es sans pr judice des obligations r sultant des accords internatio naux en vigueur sur les aspects commerciaux des droits de propri t intellectuelle D Glossaire Les d finitions ci apr s s appliquent dans le contexte des pr sentes lignes directrices Ces termes peuvent avoir des significations diff rentes dans d autres contextes biodisponibilit Vitesse et taux de lib ration du principe actif d une pr paration pharmaceu tique d termin s par sa courbe de concentration dans la circulation g n rale en fonction du temps ou par son excr tion dans l urine bio quivalence Deux m dicaments sont bio quivalents s ils sont quivalents du point de vue pharmaceutique et si leur biodisponibilit vitesse et taux de lib ration apr s administration de la m me dose molaire est suffisamment voisine pour que l on puisse s attendre des effets essentiellement identiques quivalence pharmaceutique Des m dicaments sont pharmaceutiquement quivalents s ils contiennent la m me quantit du ou des m me s principe s actif s sous la m me forme gal nique s ils satisfont des normes identiques ou comparables et s ils sont destin s tre administr s par la m me voie Toutefois l quivalence pharmaceutique n implique pas n cessairement l quivalence th rapeutique car des diff rences dans les excipients et ou
20. a m me le rapport entre principes actifs et excipients est essentiellement le m me pour tous les dosages ou dans le cas des faibles dosages lorsque le rapport entre les quantit s des diff rents excipients est le m me une tude d quivalence appropri e a t effectu e sur au moins un dosage de la formulation en g n ral le dosage le plus lev moins qu un dosage plus faible mait t choisi pour des raisons de s curit et dans les cas de m dicaments action syst mique des tudes ont montr que la pharmacocin tique tait lin aire sur toute la plage th rapeutique Les pr sentes lignes directrices concernent principalement les conditions d homologation des m dicaments multisources Il faut cependant noter que les preuves de dissolution in vitro peuvent aussi servir confirmer que des changements mineurs survenus dans la formulation ou la fabrication apr s homologation n ont pas modifi les caract ristiques de qualit et de performance du produit voir sixi me partie Troisi me partie Epreuves d quivalence Les tudes de bio quivalence les tudes pharmacodynamiques et les essais cliniques doivent tre conduits en respectant les dispositions et conditions applicables aux essais cliniques telles qu elles figurent dans les lignes directrices relatives aux bonnes pratiques cliniques pour l essai des m dicaments 5 voir encadr aux BPF 2 et aux bonnes pratiques de laborat
21. absorption Les m dicaments qui passent rapidement dans la circulation g n rale peuvent n cessiter le pr l vement d un plus grand nombre d chantillons au voisinage de fax Des tudes multidoses peuvent tre utiles pour valuer la bio quiva lence dans les cas suivants m dicaments cin tique non lin aire notamment en cas de saturation de la liaison avec les prot ines plasmatiques sensibilit insuffisante de la m thode de dosage pour couvrir une partie suffisamment importante de AUC associations de plusieurs m dicaments si les concentrations plasmati ques de chacun d eux sont tr s diff rentes pr parations lib ration contr l e m dicaments aux caract ristiques tr s variables 89 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Nombre de sujets Le nombre de sujets n cessaire pour une bonne tude de bio quivalence d pend de la variance des param tres primaires tudier d termin e lors d une exp rience pilote partir d tudes ant rieures ou partir de la litt rature du niveau de signifiance souhait et de l cart acceptable par rapport au m dicament de r f rence du point de vue de la bio quivalence de la s curit et de l efficacit Ce nombre doit tre calcul l aide de m thodes appropri es voir p 92 normalement il ne devrait pas tre inf rieur 12 Dans la plupart des cas il faudra r unir 18 24 sujets 7 9 Le nombre
22. ance active et ou de ses produits de biotransformation dans l chantillon est indispensable pour obtenir des r sultats fiables 10 I est noter que la validation comporte des tapes se situant avant et pendant l tude la validation doit tenir compte des objectifs de l essai la plage d talonnage doit tre appropri e aux chantillons soumis l tude si une m thode doit tre utilis e dans plusieurs laboratoires elle doit tre valid e dans chacun d eux et la comparabilit inter laboratoires doit tre tablie une m thode qui n est pas utilis e r guli rement doit tre revalid e en tant que de besoin pour prouver que l analyse est conduite conform ment aux proc dures valid es l origine La revalidation doit faire l objet d une documentation g n ralement sous forme d appendice au compte rendu de l tude il est fortement d conseill d utiliser deux ou plusieurs m thodes dans le cadre d une m me tude pour doser des chantillons de composition analogue dans la m me plage de concentration si l on doit comparer des tudes diff rentes et si les chantillons analys s dans le cadre de ces tudes l ont t par des m thodes diff rentes appliqu es la m me plage de concentration et la m me matrice ces m thodes doivent tre mutuellement valid es Les r sultats de la validation doivent tre consign s Echantillons de r serve Des chantil
23. ce Normalement le m dicament de r f rence le plus logique pour les m dica ments g n riques qui lui sont apparent s sera le m dicament innovant car en g n ral sa qualit aura t bien valu e et son efficacit et son innocuit tablies avec certitude par des essais cliniques et des contr les post commercialisation Toutefois il n existe actuellement aucun accord mondial sur le choix du m dicament de r f rence Ce choix est fait au niveau national par les autorit s de r glementation pharmaceutique Le plus souvent c est le produit occupant la position dominante sur le march ou celui qui a t approuv le premier Il peut donc exister des diff rences significatives entre les m dicaments de r f rence adopt s dans un pays ou dans un autre Etant donn cette situation il faudrait envisager la possibilit d tablir des m dicaments de r f rence sur une base mondiale Des organismes repr sentatifs de l industrie pharmaceutique et des autres parties int ress es devraient tre invit s collaborer l laboration au maintien et l acceptation internationale d un syst me d talons de r f rence internatio naux pour les m dicaments pr sentant des caract ristiques d finies de qualit et de biodisponibilit Auteurs Les pr sentes lignes directrices ont t labor es lors de trois r unions organis es par la Division de la Gestion et des Politiques pharmaceutiques Organisation mondial
24. comprim 2 5 mg de m thotrexate comprim 250 mg comprim 10 mg de m toclopramide comprim 100 mg suppositoire 500 mg 1g comprim 200 500 mg suspension buvable 200 mg de m tronidazole 5 ml cr me lotion gel cr me 2 pommade 2 comprim 10 mg comprim 500 mg pommade 5 mg bacitracine zinc 500 Ul g comprim 15 mg comprim m cher 500 mg comprim 50 mg g lule 10 mg comprim 10 mg comprim 30 mg 120 mg 250 mg 110 Canada b Cc b b c b C C b b b Allemagne b b b b b b b b b b p C p C p C p C p c b b p c b b b b Etats Unis b b b b b b b C C b EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Tableau 1 suite Substance Forme pharmaceutique Canada Allemagne Etats Unis nitrofuranto ine comprim 100 mg b b nor thist rone comprim 350 ug 5 mg b b oO comprim 1 0 mg b b O ethinylestradiol 35 ug nor thist rone solution huileuse 200 mg mi b O nantate en ampoule de 1 ml nystatine tablette 100 000 UI b comprim 100 000 UI O 500 000 UI oxamniquine g lule 250 mg O b b oxybenzone cr me p C C gel p C C lotion p C C parac tamol suppositoire 100 mg b G comprim 100 500 mg p nicillamine g lule 250 mg b b comprim 250 mg b b perm thrine lotion 1 p C
25. concept d interchangeabilit s applique non seule ment la forme gal nique mais aussi au mode d emploi et m me aux sp cifications de conditionnement lorsque celles ci ont une incidence cruciale sur la stabilit et la dur e de conservation Les autorit s de r glementation doivent donc exiger que la documenta tion relative un m dicament g n rique r ponde trois s ries de crit res concernant la fabrication BPP et le contr le de la qualit les caract ristiques du produit et l tiquetage l quivalence th rapeutique voir deuxi me partie L valuation de l quivalence devra normalement s appuyer sur une tude in vivo moins qu il ne soit d montr qu une telle tude n est pas n cessaire pour le m dicament en question Les tudes in vivo peuvent tre des tudes de bio quivalence des tudes de pharmacodynamique ou des essais cliniques comparatifs voir sections 10 12 Dans certains cas des tudes de dissolution in vitro peuvent donner une indication de l quiva lence voir section 13 L autorit de r glementation doit pouvoir donner des conseils aux fabricants locaux au sujet des m dicaments qui risquent de poser des probl mes de biodisponibilit et pour lesquels des tudes in vivo sont donc demand es On trouvera l appendice 1 des exemples de r glementations nationales pour l tude in vivo de produits figurant sur la Liste mod le des m dicaments essentiel
26. condition d employer une m thodologie correctement valid e assurant la corr lation in vitro in vivo Une telle m thodologie devrait tre fond e sur l application de sp cifications et de m thodes statistiques d finissant l absence d quivalence Pour cela I pourra tre n cessaire de pr parer des formulations pr sentant des caract ristiques de comportement in vivo diff rentes gr ce auxquelles il sera possible de mettre au point des preuves de dissolution in vitro s lectives utilisables dans les tudes d quivalence Toutefois compte tenu de ces exigences suppl mentaires il peut tre pr f rable d avoir recours une preuve classique de bio quivalence in vivo comme il est indiqu la section 7 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS l autre apr s la d livrance de l autorisation de mise sur le march Elles servent aussi v rifier que la vitesse de lib ration du principe actif reste constante au cours du stockage Elles sont galement utiles pour contr ler diff rentes caract ristiques de la pr paration notamment la distribution de la taille des particules l tat d hydratation la forme cristalline et d autres propri t s des principes actifs l tat solide les propri t s m caniques de la pr paration elle m me teneur en eau r sistance l crasement des comprim s int grit de l enveloppe des g lules et de l enrobage des comprim s etc Lorsque des preuves de
27. de bio quivalence D autres m thodes ont galement t utilis es comme les tudes de bio quivalence chez l animal mais elles ne sont pas abord es ici car elles ne sont pas universellement accept es L acceptation d une m thode d essai par un organisme de r glementa tion pharmaceutique comme preuve d quivalence entre deux m dicaments d pend de nombreux facteurs notamment des caract ristiques du principe actif et du produit fini ainsi que de la disponibilit des moyens n cessaires pour mener un type d tude particulier Quand un m dicament se retrouve des concentrations significatives dans un liquide biologique accessible comme le plasma les tudes de bio quivalence sont jug es pr f rables Lorsque la concentration n est pas mesurable il peut tre n cessaire d avoir recours des preuves cliniques ou des tudes de pharmacodynamique comparatives Des preuves in vitro s appuyant de pr f rence sur une corr lation in vitro in vivo bien tablie peuvent parfois donner certaines indications sur l quivalence de deux m dicaments voir section 13 D autres crit res permettant de savoir s il y a lieu d effectuer des tudes d quivalence sont expos s dans les deux sections 8 et 9 ci apr s 8 Cas o des tudes d quivalence ne sont pas n cessaires Aucune documentation particuli re n est n cessaire pour d montrer l qui valence de m dicaments multisources appartenant aux cat gories sui
28. dicament y compris les m dicaments g n riques ne devrait tre utilis dans un pays avant d avoir t approuv par l autorit comp tente De m me les m dicaments destin s exclusive ment l exportation devraient tre soumis par l autorit de r glementation 77 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES du pays exportateur aux m mes contr les et aux m mes exigences concernant la qualit l innocuit et l efficacit que les produits destin s au march int rieur Les produits pharmaceutiques th oriquement quivalents et interchan geables g n riques doivent contenir les m mes principes actifs la m me dose et sous la m me forme gal nique et doivent satisfaire aux normes de la pharmacop e Toutefois ils ne sont g n ralement pas identiques et dans certains cas leur quivalence clinique peut tre sujette caution Si les diff rences de couleur de forme et de go t sont videntes et parfois d concertantes pour le patient elles sont souvent sans incidence sur l efficacit du produit Par contre des diff rences dans le potentiel allerg ne dues l utilisation d excipients diff rents ou des diff rences de stabilit et de biodisponibilit peuvent avoir des cons quences cliniques importantes Par cons quent les autorit s de r glementation doivent consid rer non seule ment la qualit l efficacit et l innocuit de ces produits mais aussi leur interchangeabilit Ce
29. e de la Sant Gen ve les 18 et 19 f vrier 1993 du 23 au 27 ao t 1993 et du 23 au 26 ao t 1994 Ont particip ces r unions Professeur J M Aiache Universit de Clermont Ferrand Clermont Ferrand France Dr Andayaningsih Minist re de la Sant Jakarta Indon sie Dr N Aoyagi Institut national des sciences de la sant Tokyo Japon Dr E Beyssac Universit de Clermont Ferrand Clermont Ferrand France 99 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Professeur D Birkett Centre m dical Flinders Bedford Park Australie Dr D Blois F d ration internationale de l Industrie du M dicament FIIM Gen ve Suisse Professeur H Blume F d ration internationale pharmaceutique FIP Eschborn Allemagne Professeur A Bondani Direction g n rale du contr le des ressources pour la sant Mexico Mexique Mile M Cone F d ration internationale de l Industrie du M dicament FIIM Gen ve Suisse M M N Dauramanzi Conseil de contr le des m dicaments Harare Zimbabwe M T Fushimi Minist re de la Sant et des Affaires sociales Tokyo Japon Professeur U Gundert Remy Pr sident Division de pharmacologie clinique Universit de G ttingen G ttingen Allemagne Dr C G Guyer Food and Drug Administration Rockville MD Etats Unis d Am rique Professeur F D Juma Universit de Nairobi Nairobi Kenya Professeur G Kreutz Institut f d ral des m dicaments et des dispositifs m d
30. ence ne doivent produire une r ponse maximale lors de l tude car il risque d tre impossible d tablir une diff rence entre des formulations administr es des doses qui provoquent un effet maximal ou quasi maximal il peut tre n cessaire de pr voir l tude des relations dose r ponse d s la conception du protocole la r ponse doit tre mesur e de fa on quantitative en op rant en double aveugle et pouvoir tre enregistr e de fa on r p titive l aide d un appareil appropi de fa on fournir un enregistrement des v nements pharmacodynamiques qui seront utilis s comme substituts des concen trations plasmatiques Lorsque de telles mesures sont impraticables il est possible d utiliser des enregistrements sur des chelles analogiques visuelles Si les donn es se limitent des mesures qualitatives par cat gorie il faudra appliquer des m thodes d analyse statistique sp ciales appropri es les sujets ne r pondant pas au traitement doivent tre exclus de l tude par un d pistage pr alable Les crit res utilis s pour distinguer les sujets ne r pondant pas au traitement doivent tre indiqu s dans le protocole lorsqu un effet placebo important est susceptible de se produire il doit en tre tenu compte dans la conception de l tude par exemple en pr voyant une troisi me phase de traitement avec un placebo la pathologie sous jacente et l volution naturelle de l affection doivent
31. ent aboutir un arbre de d cision sym trique en ce qui concerne les deux formulations autrement dit la d cision doit tre la m me que la nouvelle formulation soit compar e au produit de r f rence ou vice versa Les concentrations et les quantit s relatives aux concentrations par exemple AUC et Grax doivent tre analys es apr s transformation logarith mique en revanche nax n est g n ralement pas soumis une telle transformation avant analyse Pour fax les Statistiques descriptives doivent normalement tre indi qu es Si max est Soumis une analyse statistique celle ci doit tre fond e sur des m thodes non param triques D autres param tres peuvent aussi tre valu s par des m thodes non param triques auquel cas on donnera des statistiques descriptives qui n impliquent aucune hypoth se sp cifique concernant la distribution par exemple des m dianes au lieu des moyennes Les hypoth ses qui sous tendent la conception de l tude ou l analyse doivent tre examin es de m me que la possibilit de diff rentes variantes de formulation Ces recherches doivent porter notamment sur les effets p rio diques les effets s quentiels ou report s et l homog n it de la variance L impact des observations anormales sur les conclusions doit galement tre examin et il faut rechercher les causes m dicales ou pharmacocin ti ques de ces observations Plages d acceptation En ce qui concerne AUC
32. essources limit es Pour assurer la qualit des mati res premi res et des m dicaments import s elles doivent pouvoir compter sur des informations ind pendan tes fiables et faisant autorit de la part des autorit s de r glementation du pays exportateur Le meilleur moyen d obtenir ces informations y compris des renseignements sur le statut r glementaire des produits import s et sur le respect des BPF par le fabricant 2 est d avoir recours au Syst me OMS de certification de la qualit des produits pharmaceutiques entrant dans le commerce international voir pages 212 235 qui constitue un outil de communication entre les autorit s de r glementation des pays importateurs et exportateurs voir les r solutions WHA41 16 et WHA45 26 de l Assembl e mondiale de la Sant Les fonctions et responsabilit s essentielles dun organisme de r gle mentation pharmaceutique ont t pr cis es plus en d tail par l OMS dans les Principes directeurs l intention des petits organismes nationaux de r glementation pharmaceutique 3 2 M dicaments multisources et interchangeabilit Les contraintes conomiques favorisent souvent l utilisation de m dicaments g n riques Dans certains cas ces contraintes peuvent amener les centrales d approvisionnement acheter sous contrat des produits g n riques avant qu ils n aient t homologu s par l autorit de r glementation pharmaceu tique comp tente Toutefois aucun m
33. fets ind sirables connus et si les effets pharmacologiques ou les risques sont jug s inacceptables pour des volontaires sains il peut tre n cessaire d utiliser des malades sous traitement Le promoteur de l tude doit expliquer les raisons de ce choix Suivi des sujets pendant l tude La sant des volontaires doit tre surveill e tout au long de l tude de fa on pouvoir noter la survenue d effets secondaires d une toxicit ou d une maladie intercurrente et de prendre les mesures appropri es Le contr le de la sant des sujets avant pendant et apr s l tude doit tre plac sous la responsabilit d un m decin qualifi autoris exercer sur le territoire o a lieu l tude Conception Conception g n rale de l tude L tude doit tre con ue de fa on r duire la variabilit chez un m me sujet ou entre sujets et viter les r sultats biais s La normalisation des conditions exercice r gime absorption de liquides posture r duction de la consommation d alcool de caf ine de certains jus de fruits et d autres m dicaments avant et pendant l tude est importante pour r duire autant que possible la variabilit de tous les facteurs except ceux concernant le m dicament tudi Une tude crois e avec r partition al atoire des volontaires dans chaque groupe constitue la m thode de choix Toutefois la conception de l tude d pendra du type de m dicament dans certains cas d
34. glementation ont appuy une proposition selon laquelle l OMS devrait laborer des normes et des r gles mondiales pour l valuation par les autorit s de r glementation l autorisation de mise sur le march et le contr le de la qualit des m dicaments multisources interchangeables g n riques Conform ment ces suggestions l OMS a organis en 1993 et 1994 Gen ve trois consultations l issue desquelles les pr sentes lignes directrices ont t r dig es Ont particip ces consultations des repr sen tants des autorit s de r glementation pharmaceutique des tablissements d enseignement et de l industrie y compris des fabricants de m dicaments g n riques L objectif de ces lignes directrices n est pas seulement de fournir une aide technique aux autorit s nationales de r glementation et aux fabricants sur la fa on d assurer l interchangeabilit mais aussi de faire prendre conscience qu en cas de non interchangeabilit la sant et la s curit des patients peuvent parfois tre mises en p ril Ce danger a t soulign r cemment dans une d claration conjointe du Programme OMS de lutte contre la tuberculose et de l Union internationale contre la Tuberculose et les Maladies pulmonaires Il y est dit notamment que d tude d associations en proportions fixes contenant de la rifampicine a montr que dans certaines d entre elles la rifampicine tait peu absorb e ou n tait pas absorb e du tou
35. gy 1990 28 72 78 13 Hollander M Wolfe D A Nonparametric statistical methods New York John Wiley 1973 35 38 Appendice 1 Exemples de r glementations nationales pour les tudes d quivalence in vivo de m dicaments figurant sur la Liste mod le des m dicaments essentiels de l OMS Canada Allemagne et Etats Unis d Am rique d cembre 1994 G n ralit s Les tudes d quivalence demand es pour un produit pharmaceutique donn diff rent d un pays l autre Les exigences nationales en la mati re peuvent tre fond es sur une tude par cas des crit res tablis par un Comit consultatif national ou l application de directives nationales La liste des tudes demand es dans certains pays tableau 1 n est pr sent e qu titre d exemple et ne constitue pas une recommandation officielle Cette liste a t tablie partir de la Liste mod le OMS des M dicaments essentiels 7 mais elle ne comprend que les m dicaments pour lesquels des tudes in vivo sont exig es en raison de la nature de la forme gal nique Certaines formes gal niques comme les solutions buvables ou injectables ont donc t omises tant donn qu aucun des trois pays cit s n a jug utile de demander des tudes de bio quivalence leur sujet Exemples de d cisions ou de crit res retenus par les autorit s nationales Canada Actuellement la bio quivalence d un m dicament doit tre d montr e
36. i caux Berlin Allemagne Dr L Lacy F d ration internationale de l Industrie du M dicament FIM Gen ve Suisse Dr I J McGilveray Direction g n rale des m dicaments Ottawa Canada Dr O Morin F d ration internationale de l industrie du M dicament FIIM Gen ve Suisse Dr R Nedich Generic Pharmaceutical Industry Association Washington DC Etats Unis d Am rique Dr A Njikerk Association europ enne des m dicaments g n riques Bruxelles Belgique Dr H P Osterwald Association europ enne des m dicaments g n riques Bruxelles Belgique Professeur T L Pa l Institut national de pharmacie Budapest Hongrie Dr R N Patnaik Food and Drug Administration Rockville MD Etats Unis d Am rique Dr J M Pe n Direction g n rale du contr le des ressources pour la sant Mexico Mexique Mme M C Pickaert F d ration internationale de l industrie du M dicament FIM Gen ve Suisse Professeur L Ra go Agence nationale des m dicaments Tartu Estonie 100 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Dr B Rosenkranz F d ration internationale de l industrie du M dicament FIIM Gen ve Suisse Dr H Scheinin H pital central universitaire de Turku Turku Finlande M N Uemura Minist re de la Sant Tokyo Japon Professeur B Vrhovac Ecole de m decine de l h pital universitaire Zagreb Croatie Dr R L Williams Food and Drug Administration Rockville MD Etats Unis d
37. icales CIOMS ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES 1 5 Dispositions r glementaires Les pays o se d roulent des essais cliniques doivent disposer d une r glementation pour la conduite de ces tudes L accord pr alable entre le promoteur et le ou les investigateurs doit d signer les parties charg es d assurer le respect des diff rentes r glementations applica bles demande d homologation ou notification l autorit comp tente modifications du protocole d essai compte rendu des v nements et r actions ind sirables notifications au comit d thique etc Toutes les parties intervenant dans un essai clinique doivent se conformer int gralement la r glementation ou aux dispositions nationales en vigueur Dans les pays o la r glementation est inexistante ou incom pl te l autorit gouvernementale comp tente peut d cider que les pr sentes lignes directrices ou une partie de celles ci constitueront la base sur laquelle seront men s les essais cliniques L utilisation de ces lignes directrices ne doit pas emp cher leur ventuelle adaptation dans le cadre de la r glementation ou de la l gislation nationale D autre part elles ne doivent pas remplacer les dispositions nationales en vigueur lorsque ces derni res sont plus rigoureuses 2 Protocole Les essais cliniques doivent tre men s conform ment un protocole crit approuv et sign par l investigateur et le promoteur Toute
38. ie 4 Informations relatives au produit et promotion Les informations destin es aux prescripteurs et aux utilisateurs doivent tre disponibles pour tous les m dicaments g n riques dont la commercialisation est autoris e Ces informations doivent tre approuv es dans le cadre de l autorisation de mise sur le march et tre mises jour en fonction de l volution des connaissances Les textes et illustrations utilis s par la suite pour la promotion du produit devront tre en accord avec les informations approuv es Toutes les activit s promotionnelles doivent respecter les crit res thiques de POMS applicables la promotion des m dicaments voir la r solution WHA41 17 1988 de l Assembl e mondiale de la Sant 5 Collaboration entre organismes de r glementation pharmaceutique La collaboration bilat rale ou multilat rale entre organismes de r glementa tion pharmaceutique constitue un avantage pour les pays aux ressources limit es Gr ce au partage des responsabilit s et au d veloppement de la coop ration ceux ci disposent d un champ d expertise plus large en mati re d valuation L harmonisation des conditions d homologation des m dica ments g n riques par les diverses autorit s de r glementation pharmaceu tique peut acc l rer le processus d approbation En outre un m canisme agr d assurance de la qualit du travail d valuation des organismes collaborateurs constitue un avantage capital
39. ine bacitracine zinc b clom tasone dipropionate benzathine benzylp nicilline benznidazole benzo que acide Forme pharmaceutique suspension buvable 320 mg 5ml comprim 500 mg comprim 5 mg cr me gel lotion comprim 100 mg 200 mg comprim 25 mg g lule 250 mg 500 mg poudre pour suspension buvable 125 mg 5 ml comprim 250 mg 500 mg solution collyre 1 comprim 50 mg comprim 50 mg 100 mg solution collyre 0 1 0 5 1 comprim 1 mg comprim 50 mg pommade 500 UI n omycine sulfate 5 mg g inhalation 50 ug dose poudre pour pr parations injectables 1 44 g de benzyip nicilline 2 4 millions UI en flacon de 5 ml comprim 100 mg Canada b b O O cr me 6 acide salicylique 3 pommade 6 acide salicylique 3 104 Allemagne p p p c p c p c b b b b p c C b C p C b p C p c Etats Unis b b b b b b P b Tableau 1 suite Substance benzoyle peroxyde benzyle benzoate b tam thasone val rate bip rid ne chlorhydrate calamine calcium folinate captopril carbamaz pine carbidopa chloramph nicol chloramph nicol palmitate chloramph nicol succinate sodique chloroquine chlorydrate choloroquine phosphate chloroquine sulfate chlorph namine hydrog nomal ate chlorpomazine chlorhydrate ciclo
40. ion des donn es relatives aux m tabolites dans les tudes de bio quivalence exige des pr cautions En g n ral la bio quivalence sera d termin e en mesurant la concentration de la substance pharmacologique ment active et ventuellement de ses m tabolites actifs Si la substance active ne peut tre dos e on pourra utiliser un produit de biotransformation important Si la substance administr e est un pr curseur de m dicament cette m thode est la seule utilisable Lorsque la mesure porte sur le taux d excr tion urinaire le produit dos doit repr senter une fraction importante de la dose Si le dosage d un m tabolite actif important est g n ralement acceptable le dosage d un m tabolite inactif ne peut que rarement se justifier EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Dosage des diff rents isom res des substances chirales Actuellement on consid re que les dosages non s lectifs du point de vue st r ochimique sont acceptables pour les tudes de bio quivalence Dans certaines circonstances il peut cependant tre n cessaire d adopter une m thode permettant de distinguer les nantiom res d une substance chirale Validation des m thodes d analyse Toutes les m thodes d analyse doivent tre bien caract ris es parfaitement valid es et document es Elles doivent r pondre aux normes pertinentes de sp cificit d exactitude de sensibilit et de pr cision La connaissance de la stabilit de la subst
41. isponibilit relative pr sente une variabilit intrins que plus grande que par exemple AUC relative de sorte qu une plage d acceptation plus large peut tre recommand e La plage utilis e doit tre justifi e en tenant compte des aspects s curit et efficacit tmax diff L valuation statistique de fmax n a de sens que si une lib ration ou une action rapide de la substance pr sente un int r t clinique ou si elle appara t li e une r duction des effets secondaires L intervalle de confiance 90 non param trique de cette mesure de la biodisponibilit relative doit tre compris dans une plage d acceptation justifi e par des arguments cliniques 117
42. itude raisonnable qu ils sont cliniquement interchangeables avec les produits th oriquement qui valents pr sents sur le march Pour certaines cat gories de produits notamment les pr parations usage parent ral de substances tr s solubles dans l eau le respect des bonnes pratiques de fabrication BPF et la v rification de la conformit aux normes pertinentes de la pharmacop e suffisent assurer l interchangeabi lit Mais pour d autres produits notamment beaucoup de pr parations biologiques comme les vaccins les s rums d origine animale les d riv s du sang et du plasma humain ainsi que pour les produits de la biotechnologie la notion d interchangeabilit pose des probl mes complexes qui d passe raient le cadre de ce texte Ces produits sont donc exclus de l tude ci apr s Par contre l quivalence th rapeutique de la plupart des m dicaments pr sent s comme th oriquement quivalents notamment la plupart des pr parations solides destin es la voie orale peut et doit tre d montr e et 73 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES les r sultats de cette valuation doivent figurer dans la documentation accompagnant la demande d autorisation de mise sur le march Lors de la Conf rence internationale des autorit s de r glementation pharmaceutique CDRA qui s est tenue Ottawa Canada en 1991 ainsi qu la r union de La Haye Pays Bas en 1994 les responsables de la r
43. les a les produits lib ration imm diate administr s par voie orale dot s d une action syst mique lorsqu un ou plusieurs des crit res suivants s appli quent i m dicaments indiqu s pour un tat grave n cessitant une efficacit th rapeutique garantie i plage th rapeutique troite ou faible marge de s curit courbe dose r ponse tr s inclin e iii pharmacocin tique compliqu e par une absorption ou un intervalle d absorption variable ou par une absorption incompl te pharmacoci n tique non lin aire limination pr syst mique ou m tabolisme lev gt 70 lors du premier passage iv propri t s physico chimiques d favorables par exemple faible solubilit instabilit modifications m tastables faible perm abilit etc v probl mes de biodisponibilit constat s avec le m dicament en cause ou des m dicaments similaires par leur structure chimique ou leur formulation vi proportion lev e des excipients par rapport aux principes actifs b les produits action syst mique destin s tre administr s par une voie autre que la voie orale ou la voie parent rale dispositifs transdermiques suppositoires etc c les produits lib ration continue et autres types de produits lib ration modifi e destin s agir par absorption syst mique d les associations en proportions fixes 4 ayant une action syst mique e les produits action non syst mique ne se pr se
44. licylique acide cr me 3 acide p c 9 benzo que 6 pommade 3 acide p C benzo que 6 solution topique 5 p c sulfadiazine cr me 1 en conditionnement c p C C argentique de 500 g sodium solution pour inhalation ou c p c p C cromoglicate 20 mg dose sodium fluorure comprim 500 pg sodium valproate comprim gastro r sistant b b b 200 mg 500 mg spironolactone comprim 25 mg b b b 113 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Tableau 1 suite Substance sulfadimidine sulfadoxine sulfam thoxazole sulfasalazine tamoxif ne citrate testost rone nantate t tracaine chlorhydrate t tracycline chlorhydrate thiamine chlorhydrate thioac tazone tolbutamide trim thoprime tropicamide v rapamil chlorhydrate Forme pharmaceutique comprim 500 mg comprim 500 mg pyrim thamine 25 mg suspension buvable 200 mg trim thoprime 40 mg 5 mi comprim 100 mg trim tho prime 20 mg 400 mg trim thoprime 80 mg comprim 500 mg Canada 0 b b b b b comprim 10 mg de tamoxif ne b 20 mg de tamoxif ne solution injectable 200 mg en ampoule de 1 mi solution collyre 0 5 g lule 250 mg comprim 250 mg pommade ophtalmique 1 comprim 50 mg comprim 50 mg isoniazide 100 mg 150 mg isoniazide 300 mg comprim 500 mg suspension buvable 40 mg sulfam tho
45. lons suffisants de chaque lot des m dicaments utilis s pour l tude avec leurs caract ristiques et le r sultat des analyses effectu es doivent tre conserv s pour r f rence dans des conditions appropri es conform ment la r glementation nationale Les autorit s comp tentes peuvent demander que ces chantillons de r serve leur soient remis pour une nouvelle v rification des produits 91 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Analyse statistique et crit res d acceptation Consid rations g n rales Lors de l valuation de la bio quivalence le principal souci doit tre de limiter une valeur jug e acceptable par les autorit s de r glementation le risque a de conclure tort que deux m dicaments sont quivalents Les m thodes statistiques qui ont actuellement la pr f rence sont la m thode des deux tests unilat raux ZD et le calcul d un intervalle de confiance param trique ou non param trique 100 1 24 pour le quotient Ur Ur du produit valuer et du produit de r f rence La valeur de est fix e 5 ce qui dans le cas d une tude param trique conduit l intervalle de confiance 90 le plus troit classique fond sur une analyse de la variance ou dans le cas d une tude non param trique aux intervalles de confiance 90 12 13 Les m thodes statistiques doivent tre sp cifi es avant le d but de la collecte des donn es voir appendice 3 Elles doiv
46. lorsqu on estime que celui ci n a pas t commercialis au Canada depuis 102 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS suffisamment de temps et en quantit suffisante pour tablir son innocuit et son efficacit nouveaux m dicaments La bio quivalence peut tre d mon tr e par des tudes comparatives de bio quivalence ou par des essais cliniques comportant le cas ch ant des mod les de substitution accepta bles Des crit res scientifiques analogues ceux de la Communaut europ enne et de l Australie ont t tablis pour d cider dans quels cas la bivc quivalence de m dicaments qui ne sont pas consid r s comme des nouveaux m dicaments doit tre d montr e in vivo Allemagne Depuis quelques ann es la d cision de demander une tude comparative de biodisponibilit bio quivalence avant d accorder l autorisation de mise sur le march est prise par le Comit consultatif national qui s appuie pour cela sur les donn es publi es concernant le principe actif et la forme pharmaceutique sous laquelle il se pr sente ainsi que sur l utilisation d un algorithme L algorithme les crit res de d cision et les d cisions elles m mes sont publi s dans le Registre f d ral allemand Dans certaines circonstances l autorit de r glementation prend des d cisions au cas par cas Etats Unis d Am rique Les m dicaments introduits aux Etats Unis avant 1938 ne n cessitent pas d autorisation de mise su
47. m dicaments test s Des crit res pr cis d inclu sion exclusion doivent tre tablis Si possible on choisira des sujets des deux sexes toutefois les risques pour les femmes devront tre examin s au cas par cas celles ci devront ventuellement tre pr venues des risques pour le f tus en cas de grossesse Les sujets doivent normalement tre g s de 18 55 ans et leur poids doit tre compris dans la fourchette normale pour leur ge selon les tables reconnues Ils doivent de pr f rence tre non fumeurs et ne pas avoir d ant c dents d alcoolisme ou de consomma tion de drogues Si des fumeurs sont inclus dans une tude ils doivent tre identifi s en tant que tels Les volontaires doivent tre soumis des tests de laboratoire une anamn se et un examen physique pour v rifier leur aptitude Au besoin des examens sp ciaux seront pratiqu s avant et pendant l tude en fonction de la pharmacologie du m dicament soumis l essai Si l tude de bio quivalence vise r pondre des questions sp cifiques par exemple d montrer la biv quivalence dans une population particu li re les crit res de s lection devront tre adapt s en cons quence 87 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES G notype ph notype Pour des raisons de s curit il peut tre envisag d tablir le ph notype et ou le g notype du sujet Malades ou volontaires sains Si le principe actif a des ef
48. million UI 3 g 3 millions UI g lule 50 mg comprim 100 mg comprim 10 mg 25 mg comprim 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg suspension huileuse 500 600 mg ml en ampoule de 20 ml comprim 50 mg suspension buvable 50 mg de pyrantel mi comprim m cher 250 mg de pyrantel comprim 500 mg comprim 60 mg comprim 25 mg 112 Canada C b Allemagne O p C b p c b b b b b b b b b Etats Unis b b b b b b b b b b b b b EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Tableau 1 suite Substance Forme pharmaceutique Canada Allemagne Etats Unis pyrim thamine comprim 25 mg b b b sulfadoxine 500 mg quinidine sulfate comprim 200 mg b b quinine bisulfate comprim 300 mg de quinine b b quinine sulfate comprim 300 mg de quinine b r serpine comprim 100 ug 250 ug b b r tinol palmitate g lule 200 000 UI 110 mg C de r tinol comprim drag ifi 100 00 Ul de r tinol riboflavine comprim 5 mg rifampicine g lule 150 mg 300 mg b b b comprim 150 mg 300mg b b comprim 150 mg C b b isoniazide 100 mg 300 mg isoniazide 150 mg b b salbutamol sulfate solution pour inhalation a rosol p p c p 100 ug de salbutamol par dose solution pour n buliseur p p C 5 mg ml comprim 2 mg 4 mg de b b b salbutamol sa
49. modification ult rieure doit tre approuv e et sign e dans les m mes conditions par l investigateur et le promoteur et jointe au protocole sous la forme d un amendement Le protocole ses appendices et la documentation connexe doivent d finir le but de l essai et les proc dures utiliser les raisons pour lesquelles l essai doit tre entrepris sur des sujets humains la nature et la gravit des risques connus les groupes au sein desquels il est propos de choisir les sujets et les moyens pr vus pour s assurer que ceux ci seront suffisamment inform s avant de donner leur consentement Le protocole ses appendices et la documentation connexe doivent tre valu s des points de vue scientifique et thique par un ou plusieurs si la l gislation et la r glementation locale l exigent organismes convena blement constitu s ind pendants du ou des investigateurs et du promoteur commission interne comit d valuation par les pairs comit d thique organisme de r glementation pharmaceutique etc Pour plus de renseignements voir les lignes directrices relatives aux bonnes pratiques cliniques pour l essai des m dicaments 5 dont est extrait le texte ci dessus 86 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS 10 Etudes de bio quivalence chez l homme Les tudes de bio quivalence sont destin es comparer le comportement in vivo d un m dicament multisources celui du m dicament de r f rence Souvent le p
50. ntant pas sous forme de solutions pour administration orale nasale oculaire dermique rectale vaginale etc Le concept de bio quivalence ne convient pas ces produits dont l quivalence doit tre d montr e par des tudes cliniques ou pharmacodynamiques comparatives Toutefois cela n exclut pas le cas ch ant la n cessit de mesurer la concentration du m dicament dans l organisme pour v rifier l absence d absorption partielle non d sir e Pour les quatre premiers types de m dicaments la mesure des concen trations plasmatiques en fonction du temps bio quivalence suffit normale ment tablir l efficacit et l innocuit Pour le dernier type comme on vient de le dire le concept de bio quivalence ne convient pas et l quivalence ne peut tre prouv e que par des tudes cliniques ou pharmacodynamiques comparatives Etudes in vitro Pour certains m dicaments et certaines formes gal niques voir section 13 l quivalence peut tre d montr e par une preuve de dissolution in vitro 83 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Cette m thode peut tre consid r e comme acceptable dans les cas suivants a m dicaments pour lesquels des tudes in vivo ne sont pas exig es voir ci dessus b diff rents dosages d une m me formulation produite par le m me fabricant dans le m me tablissement lorsque la composition qualitative des diff rents dosages est essentiellement l
51. oire BPL 6 84 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS 1 Dispositions et conditions pr alables un essai clinique 1 1 Justification de l essai Il importe que toute personne pr parant l essai d un m dicament chez l homme consid re attentivement les objectifs sp cifiques les probl mes et le rapport risques avantages de l essai en question et s assure que les options choisies sont parfaitement justifi es des points de vue scientifique et thique 1 2 Principes thiques Toute recherche portant sur des sujets humains doit tre men e conform ment aux principes thiques figurant dans la version la plus r cente de la D claration d Helsinki Trois principes thiques de base doivent tre respect s savoir la justice le respect de la personne et l effet b n fique maximum d avantages pour un minimum d inconv nients et de dommages ou l absence d effet nuisible tels qu ils sont d finis dans la derni re version des Lignes directrices internationales relatives aux aspects thiques de la recherche biom dicale sur des sujets humains ou dans la l gislation et les r glements du pays o est men e la recherche si ceux ci offrent une plus grande protection aux sujets participants Ces principes doivent tre parfaitement connus et respect s par tous ceux qui participent la conduite d essais cliniques 1 3 Documentation concernant le produit exp rimental Des tudes pr cliniques apportant des preuves s
52. p e appareil palette ou panier et d essayer d autres m thodes appareil flux continu etc si les premi res ne sont pas suffisamment s lectives Il est recommand d tablir des profils de dissolu tion m me lorsqu il est possible d utiliser une m thode de la pharmacop e comportant une mesure unique Dans le cas des produits lib ration imm diate une preuve de dissolution mesure unique peut tre utilis e aux fins de contr le de la qualit Les sp cifications relatives la dissolution des lots ult rieurs seront fond es sur les r sultats des preuves effectu es sur les lots exp rimentaux Il est incontestable que les r sultats des essais de dissolution seront plus significatifs si l on peut d montrer par des tudes in vivo qu ils sont capables de refl ter des changements importants dans la formulation et ou le proc d de fabrication mais les modalit s pratiques de cette d monstration font encore l objet de discussions Il n est pas recommand d largir les sp cifications de dissolution en se fondant sur le comportement des lots exp rimentaux au del du point o on ne peut plus 97 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES admettre l quivalence entre le produit utilis dans l tude et les lots de production ult rieurs Les donn es ci apr s doivent tre enregistr es et figurer dans la documentation accompagnant la demande d autorisation de mise sur le march a r s
53. protocole 12 Essais cliniques Pour certains m dicaments et certaines formes gal niques voir p 84 les donn es sur la concentration plasmatique en fonction du temps ne permettent pas d valuer l quivalence de deux formulations Si les tudes de pharmacodynamique peuvent parfois servir tablir l quivalence voir section 11 dans d autres cas ce type d tude ne peut tre effectu faute de param tres pharmacodynamiques significatifs mesurables et il faut avoir recours des essais cliniques comparatifs Les principes statistiques applica bles ces essais sont les m mes que pour les tudes de bio quivalence Le nombre de patients inclure dans l tude d pendra de la variabilit des param tres cibles et de la plage d acceptation Il est g n ralement beaucoup plus grand que pour les tudes de bio quivalence Les m thodes utiliser pour tablir l quivalence entre m dicaments l aide d un essai clinique fond sur un crit re th rapeutique n ont pas encore t tudi es de fa on aussi approfondie que pour les essais de bio quiva lence Toutefois les l ments suivants sont importants et doivent tre d finis dans le protocole a param tres cibles ce sont g n ralement des effets cliniques pertinents partir desquels on pourra d terminer l intensit de la r ponse et ventuellement le moment de son apparition b plage d acceptation elle doit tre d finie au cas par cas en prenant
54. r le march de sorte qu aucune tude d quiva lence in vivo nest demand e La majorit des pr parations pharmaceuti ques autres que les solutions approuv es entre 1938 et 1962 et dont on estime qu elles peuvent pr senter des probl mes de biodisponibilit n cessitent des tudes d quivalence in vivo En g n ral les pr parations pharmaceutiques approuv es depuis 1962 l exception des solutions n cessitent aussi des tudes d quivalence Tableau 1 Exemples d tudes d quivalence demand es dans certains ys pa Substance Forme pharmaceutique Canada Allemagne Etats Unis ac tazolamide comprim 250 mg b b b ac tylsalicylique suppositoire 50 150 mg b acide comprim 100 500 mg b albendazole comprim 200 mg O b le allopurinol comprim 100 mg b b b 14 tudes in vivo demand es b tudes de bio quivalence p tudes pharmacodynamiques c essais cliniques pas d tudes in vivo demand es d cision en attente sur le type d tudes in vivo o pas de renseignements pas de d cision d finitive ou produit non disponible sur le march national Voir aussi p 84 96 103 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Tableau 1 suite Substance aluminium hydroxyde amiloride chlorhydrate aminobenzo que acide aminophyline amitriptyline chlorhydrate amoxicilline argent nitrate ascorbique acide at nolol atropine sulfate azathiopr
55. ratique dans les laboratoires nationaux de contr le des m dicaments In Comit OMS d experts des sp cifications relatives aux pr para tions pharmaceutiques Trenti me rapport Gen ve Organisation mondiale de la Sant 1987 21 37 OMS S rie de Rapports techniques N 748 Diletti E Hauschke D Steinijans V W Sample size d termination for bivequiva lence assessment by means of confidence intervals International journal of clinical pharmacology therapy and toxicology 1991 29 1 8 Hauschke D et al Sample size determination for bioequivalence assessment using a multiplicative model Journal of pharmacokinetics and biopbarmaceu tics 1992 20 559 563 101 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Da Phillips K E Power of two one sided tests procedure in bioequivalence Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutics 1990 18 137 144 10 Conference report on analytical methods validation bioavailability bioequivalence and pharmacokinetic studies Journal of Pharmaceutical Sciences 1992 81 309 312 11 Schuirmann D J A comparison of the two one sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability Journal of pbarmacokinetics and biopharmaceutics 1987 15 657 680 12 Hauschke D et al A distribution free procedure for the statistical analysis of bioequivalence studies International journal of clinical pharmacology therapy and toxicolo
56. roduit valuer et le produit de r f rence sont administr s successivement des volontaires avec un intervalle appropri entre les deux Cet intervalle est choisi de fa on assurer l limination compl te du m dicament administr lors du premier traitement avant l administration du second traitement Des chantillons de sang et ou d urine sont pr lev s juste avant l administration et intervalles convenables par la suite en vue du dosage du principe actif et ou d un ou plusieurs m tabolites Le profil de ces concentrations en fonction du temps chez chaque sujet de l tude donne une indication sur la fa on dont la substance est lib r e par le produit valuer et le produit de r f rence et sur son absorption dans l organisme Pour comparer les deux produits on trace les courbes de concentration dans le sang y compris le plasma ou le s rum et ou l urine et on calcule certains param tres de bio quivalence comme la surface sous la courbe AUO et la concentration maximale Les r sultats obtenus pour chaque sujet sont soumis une analyse statistique Cette approche g n rale est expos e plus en d tail dans les paragraphes qui suivent Sujets Choix des sujets La population des sujets retenus pour une tude de bivo quivalence doit tre aussi homog ne que possible Ces tudes sont donc g n ralement effec tu es sur des volontaires en bonne sant afin de limiter les causes de variabilit trang res aux
57. s es pour tablir l quivalence de deux m dicaments C est le cas par exemple si le m dicament ou et ses m tabolites dans le plasma ou l urine ne peuvent tre dos s avec une exactitude et une sensibilit suffisantes En outre des tudes pharmacodyna miques chez l homme sont n cessaires si la mesure de la concentration du m dicament ne peut tre utilis e pour d montrer son efficacit et son 93 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES innocuit par exemple pour les m dicaments usage topique qui ne sont pas destin s tre absorb s dans la circulation g n rale Si l on a recours des tudes de pharmacodynamique elles doivent tre men es dans des conditions aussi rigoureusement contr l es que des tudes de bio quivalence dans le respect des bonnes pratiques cliniques BPC pour l essai des m dicaments 5 Lors de la planification de la conduite et de l valuation des r sultats d une tude destin e d montrer l quivalence de deux m dicaments par la mesure de leurs effets pharmacodynamiques les conditions ci apr s doivent tre respect es la r ponse mesur e doit tre un effet pharmacologique ou th rapeutique en rapport avec l efficacit et ou la s curit revendiqu e la m thodologie doit tre valid e du point de vue de la pr cision de l exactitude de la reproductibilit et de la sp cificit ni le produit valuer ni le produit de r f r
58. s de POMS 78 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS 3 Donn es techniques soumettre aux autorit s charg es de l valuation Dans le cas des m dicaments dont les indications sont classiques et bien tablies et les constituants bien connus la documentation pr sent e l appui d une demande d autorisation de mise sur le march et pour l tablissement d une base de donn es informatis e doit contenir notamment les informations suivantes nom du m dicament principe s actif s d sign s par leur d nomination commune inter nationale avec indication de la source et description des m thodes de fabrication et de contr le en cours de fabrication forme gal nique voie d administration principale cat gorie th rapeutique formule quantitative compl te avec sa justification et m thode de fabrication du produit fini conform ment aux BPF de l OMS 2 sp cifications de contr le de qualit des mati res premi res des produits interm diaires et du produit fini accompagn es des m thodes d analyse valid es correspondantes r sultats des analyses de lots avec indication du num ro de lot de la date de fabrication et le cas ch ant des lots utilis s pour les tudes de bio quivalence indications posologie mode d emploi contre indications mises en garde pr cautions d emploi interactions m dicamenteuses utilisation par les femmes enceintes et
59. s le pr sent document il d signe un m dicament g n ralement destin tre interchangeable avec le m dicament innovant fabriqu le plus souvent sans licence du fabricant de ce dernier et commercialis apr s l expiration du brevet ou des autres droits d exclusivit m dicament innovant En g n ral le m dicament innovant est celui qui a b n fici de la premi re autorisation de mise sur le march normalement un m dicament brevet sur la base de la documentation pr sent e pour tablir son efficacit son innocuit et sa qualit conform ment aux normes en vigueur l poque Dans le cas des m dicaments commercialis s depuis de nombreuses ann es il n est pas toujours possible d identifier un produit innovant m dicament interchangeable Un m dicament est dit interchangeable lorsqu il est th rapeutiquement quivalent un m dicament de r f rence m dicament multisources Les m dicaments multisources sont des m dicaments quivalents du point de vue pharmaceutique mais pas n cessairement du point de vue th rapeutique Les m dicaments multisources qui sont th rapeutiquement quivalents sont interchangeables m dicament de r f rence Un m dicament de r f rence est un m dicament avec lequel le nouveau produit est cens tre interchangeable dans la pratique clinique Normale ment le m dicament de r f rence sera le m dicament innovant dont l efficacit l innocuit e
60. sporine cim tidine EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Forme pharmaceutique cr me 5 lotion 5 lotion 25 Canada cr me 0 1 de b tam thasone p pommade 0 1 de b tam thasone comprim 2 mg lotion comprim 15 mg comprim 25 mg comprim 100 mg 200 mg comprim 10 mg l vodopa 100 mg 25 mg l vodopa 250 mg g lule 250 mg suspension buvable 150 mg de chloramph nicol 5ml suspension huileuse injection 0 5 g de chloramph nicol ml en ampoule de 2 ml solution injectable 40 mg de chloroquine ml en ampoule de 5 ml comprim 150 mg de chloroquine comprim 150 mg de cloroquine comprim 4 mg comprim 100 mg g lule 25 mg comprim 200 mg 105 p b b b b b b A b b Allemagne p c p C p C p C p C b p c b b b b b b b b b b Etats Unis O p p b b b b b b b b b b b ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Tableau 1 suite Substance Forme pharmaceutique Canada Allemagne Etats Unis ciprofloxacine comprim 250 mg de b b b chlorhydrate ciprofloxacine clofazimine g lule 50 mg 100 mg o b b clomif ne citrate comprim 50 mg b b b clomipramine g lule 10 mg 25 mg b 0 b chlorhydrate cloxacilline sodique g lule 500 mg de cloxacilline b b cod ine phosphate comprim 10 mg
61. t La biodisponibilit des associations en proportions fixes contenant de la rifampicine doit donc tre d montr e Les pays qui poss dent des services de r glementation pharmaceutique bien d velopp s exigent maintenant de fa on syst matique que la biodispo nibilit de la tr s grande majorit des pr parations solides destin es la voie orale y compris celles qui figurent sur la Liste mod le des m dicaments essentiels de l OMS soit d montr e L OMS aidera les petits organismes de r glementation auxquels ces lignes directrices sont principalement desti n es tablir leurs politiques et leurs priorit s tant en ce qui concerne les produits fabriqu s localement que les produits import s en compilant et en tenant jour une liste de pr parations ayant donn lieu des incidents r v lateurs d une absence d quivalence clinique Elle s efforcera aussi d encourager l laboration d une base technique pour assurer l interchangea bilit des m dicaments multisources dans un contexte national et internatio nal en proposant l tablissement de substances internationales de r f rence destin es servir d talons pour les preuves de bio quivalence Les pr sentes lignes directrices s appliquent la mise sur le march de m dicaments annonc s comme th rapeutiquement quivalents et par cons quent interchangeables bien qu ils soient produits par diff rents 74 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRO
62. t des produits 73 75 77 77 77 78 80 80 80 81 81 81 82 82 83 84 87 87 96 1 Comit OMS d experts des sp cifications relatives aux pr parations phamaceutiques Trente quatri me rapport Gen ve Organisation mondiale de la Sant 1996 OMS S rie de Rapports techniques N 863 72 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Cinqui me partie Diff rences de biodisponibilit importantes du point de vue clinique conduisant au refus d homologation du produit 98 Sixi me partie Etudes n cessaires en cas de modification des conditions de fabrication apr s la mise sur le march 99 Septi me partie Choix du m dicament de r f rence 99 Auteurs 99 R f rences 101 Appendice 1 Exemples de r glementations nationales pour les tudes d quivalence in vivo de m dicaments figurant sur la Liste mod le des m dicaments essentiels de l OMS Canada Allemagne et Etats Unis d Am rique d cembre 1994 102 Appendice 2 Explication des symboles employ s dans la conception des tudes de bio quivalence chez l homme et de quelques abr viations couramment utilis es en pharmacocin tique 115 Appendice 3 Aspects techniques des statistiques en mati re de bio quivalence 117 Introduction Les m dicaments multisources g n riques doivent satisfaire aux m mes normes de qualit d efficacit et de s curit que le produit d origine En outre il doit pouvoir tre d montr avec une cert
63. t calcul s partir des r sultats bruts La m thode de calcul des valeurs de AUC doit tre sp cifi e AUC Cmax sont consid r s comme les param tres les plus int ressants du point de vue de la bio quivalence Pour la mesure de l excr tion urinaire les param tres correspondants sont Ae et dAe dtmax Pour obtenir des informations compl mentaires il est possible de calculer et MRT Pour les tudes l quilibre on peut calculer AUC et le pourcentage de fluctuation entre les maxima et les minima de concentration L utilisation exclusive de param tres mod lis s n est pas recommand e moins que le mod le pharmacocin tique n ait t valid pour le principe actif et les produits finis Consid rations suppl mentaires applicables aux m dicaments complexes Lorsqu un m dicament risque d avoir des effets pharmacologiques inaccep tables chez des volontaires par exemple des effets secondaires graves ou s il s agit dun m dicament toxique particuli rement actif ou devant tre administr dose lev e il peut tre n cessaire de proc der des tudes crois es ou parfois des tudes en parall le sur des malades Pour les m dicaments dont la demi vie biologique est longue il peut tre n cessaire d effectuer une tude sur des groupes parall les ou avec des doses multiples ou d utiliser la technique de troncature de la surface sous la courbe AUC La surface tronqu e doit couvrir la phase d
64. t la qualit ont t tablies Lorsque le m dicament innovant n est pas disponible le produit occupant la premi re place sur le march peut tre utilis comme m dicament de r f rence condition que sa commercialisation ait t autoris e et que son efficacit son innocuit et sa qualit aient t tablies avec documents l appui 76 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Premi re partie Evaluation par les autorit s de r glementation des m dicaments multisources interchangeables 1 G n ralit s Les autorit s sanitaires nationales organisme national de r glementation pharmaceutique doivent s assurer d une part que tous les m dicaments soumis leur contr le sont conformes des normes acceptables de qualit d innocuit et d efficacit et d autre part que les bonnes pratiques de fabrication sont respect es dans tous les locaux et lors de toutes les op rations de fabrication de stockage et de distribution de ces produits afin de garantir que ceux ci resteront conformes aux normes jusqu au moment o ils seront d livr s au consommateur Ces objectifs ne peuvent tre atteints que s il existe un syst me obligatoire d autorisation de mise sur le march des m dicaments et d agr ment des fabricants importateurs et distributeurs et si les ressources suffisantes sont pr vues pour la mise en uvre de ce syst me Ces t ches sont particuli rement lourdes pour les autorit s de pays aux r
65. tant la concentration du m dicament ou d un m tabolite dans le plasma le s rum ou le sang entier en fonction du temps Le symbole AUC peut tre suivi d une indication de temps par exemple AUC 2 pour la courbe enregistr e entre z ro et 12 heures AUC de z ro la derni re concentration quantifiable AUC de z ro l infini obtenu par extrapolation AUC dans l intervalle Cr entre deux prises l quilibre Rapport des moyennes g om triques des valeurs de AUC pour le produit valuer et le produit de r f rence Quantit cumul e de la substance initiale ou d un m tabo lite retrouv e dans l urine Le symbole peut tre suivi d une indication de temps par exemple 4e pour la quantit retrouv e entre z ro et 12 heures 115 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES Ae 4e Aer dAe dt x diff t1 2 MRT Hr HR Ae de z ro la derni re concentration quantifiable Ae de z ro l infini obtenue par extrapolation Ae dans l intervalle entre deux prises l quilibre Taux d excr tion urinaire de la mol cule initiale ou d un m taboblite Temps au bout duquel Cmax est observ mesur partir du moment de l administration Diff rence des moyennes arithm tiques des valeurs de 4 pour le produit valuer et le produit de r f rence Demi vie dans le plasma le s rum ou le sang entier Dur e moyenne de r sidence Biodisponibilit moyenne du produit e
66. tations il est recommand de l utiliser le moins possible La dissolution in vitro ne peut tre utilis e comme seule preuve d quivalence pour les m dicaments et les formes gal niques num r es aux pages 82 84 alin as a e et doit tre r serv e aux m dicaments qui se dissolvent rapidement Lorsque la dissolution du produit valuer et du produit de r f rence est suffisamment rapide par exemple gt 80 en 15 minutes leur quivalence in vivo peut tre suppos e L approbation de pr parations multisources au vu des r sultats d preuves de dissolution in vitro comparatives devrait s appuyer sur les profils de dissolution plut t que sur des preuves comportant une mesure unique comme celles qui sont d crites dans les diff rentes pharmacop es et d autres publications Il est recommand d effectuer l preuve dans des conditions diff rentes et dans des milieux de dissolution pertinents du point de vue physiologique Quatri me partie Epreuves de dissolution in vitro pour la mise au point et le contr le de la qualit des produits Les preuves de dissolution in vitro sont utiles pour la mise au point des produits et pour v rifier l uniformit du proc d de fabrication d un lot Lorsqu une substance ou une pr paration pharmaceutique ne se dissout pas suffisamment rapidement comme il est indiqu ci dessus la dissolution in vitro peut n anmoins tre utilis e pour d montrer l quivalence
67. ts des concentrations comparables Des preuves in vitro sp ciales peuvent tre exig es pour d montrer que les dispositifs employ s pour l administration de ces m dicaments ont des performan ces comparables Dans les cas e f et 9 il incombe au demandeur de d montrer que les excipients utilis s dans son produit sont essentiellement les m mes que ceux du m dicament de r f rence et que les concentrations sont compara bles Si le demandeur ne peut fournir ce type d information pour le m dicament de r f rence et si l organisme de r glementation n a pas acc s ces donn es il faudra proc der des tudes in vivo 9 Cas o des tudes d quivalence sont n cessaires et type d tude requis Sauf dans les cas mentionn s la section 8 il est recommand que les autorit s d homologation exigent une preuve d quivalence consistant comparer le produit faisant l objet de la demande au m dicament de r f rence Les tudes doivent tre effectu es sur la formulation destin e tre commercialis e voir aussi septi me partie Etudes in vivo Pour certains m dicaments et certaines formes gal niques les preuves d quivalence in vivo qu il s agisse d une tude de bio quivalence d une tude de pharmacodynamique clinique comparative ou d un essai clinique 82 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS comparatif sont consid r es comme particuli rement importantes On peut citer comme exemp
68. uffisantes de l innocuit potentielle d un m dicament pour l usage exp rimental envisag consti tuent une condition pr alable tout essai clinique Les informations sur le proc d de fabrication et les r sultats d essais effectu s sur le produit doivent tablir qu il pr sente la qualit voulue pour l usage envisag Les donn es pharmaceutiques pr cliniques et cliniques doivent tre adap t es la phase de l essai L importance de la documentation est fonction de l chelle et de la longueur de l essai En outre la compilation des informations relatives l innocuit et l efficacit du produit exp rimental recueillies lors d essais cliniques pr c dents ou des essais en cours est indispensable pour la planification et la conduite des essais ult rieurs 1 4 Investigateur et lieu x des essais Tous les investigateurs doivent poss der les connaissances les qualifi cations et la comp tence n cessaires pour entreprendre l tude pro pos e Avant celle ci le ou les investigateurs et le promoteur doivent se mettre d accord sur le protocole les modes op ratoires normalis s les proc dures de surveillance et d audit de l essai ainsi que sur la r partition des responsabilit s Le lieu de l essai doit permettre d effec tuer celui ci dans des conditions de s curit et d efficacit 1 Ces lignes directrices sont mises jour r guli rement par le Conseil des Organisations internationales des Sciences m d
69. ultats des essais comparatifs de dissolution du produit valuer et du produit de r f rence des intervalles appropri s d termin s en fonction des caract ristiques du produit et des conditions faisant l objet de l tude ce qui suppose normalement au moins trois pr l vements successifs b pour chaque pr l vement les donn es observ es les valeurs individuel les l intervalle dans lequel elles se situent et le c fficient de variation cart type relatif Cinqui me partie Diff rences de biodisponibilit importantes du point de vue clinique conduisant au refus d homologation du produit Une nouvelle formulation dont la biodisponibilit compar e celle d un m dicament existant se situe en dehors de la plage d acceptation est par d finition non interchangeable L autorisation de mise sur le march d une formulation dont la biodisponibilit est inf rieure peut tre refus e pour des raisons d efficacit Inversement l autorisation de mise sur le march d une formulation pr sentant une biodisponibilit sup rieure peut tre refus e pour des raisons de s curit Il existe alors deux possibilit s 1 La pr paration pr sentant une biodisponibilit sup rieure pourrait tre reformul e de fa on tre bio quivalente au produit existant et tre alors accept e comme interchangeable avec celui ci Cette solution n est peut tre pas id ale car les pr parations pr sentant une faible biodispo
70. vantes a m dicaments destin s tre administr s par voie parent rale intravei neuse intramusculaire sous cutan e intrath cale etc sous forme de 81 ASSURANCE DE LA QUALIT DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES solutions aqueuses contenant le ou les m mes principes actifs la m me concentration et les m mes excipients des concentrations comparables b m dicaments en solution pour administration par voie orale contenant le m me principe actif la m me concentration et ne contenant aucun excipient ayant ou pouvant avoir un effet sur le transit gastro intestinal ou l absorption du principe actif c gaz m dicaux d produits en poudre devant servir reconstituer une solution r pondant aux crit res a ou b ci dessus e m dicaments auriculaires ou ophtalmiques en solution aqueuse conte nant le ou les m mes principes actifs la m me concentration et essentiellement les m mes excipients des concentrations comparables J m dicaments usage topique en solution aqueuse contenant le ou les m mes principes actifs la m me concentration et essentiellement les m mes excipients des concentrations comparables g m dicaments pour inhalation ou pulv risation nasale en solution aqueuse con us pour tre administr s sans dispositif particulier ou avec un dispositif essentiellement identique et contenant le ou les m mes principes actifs la m me concentration et essentiellement les m mes excipien
71. xamin Biodisponibilit moyenne du produit de r f rence 116 EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Appendice 3 Aspects techniques des statistiques en mati re de bio quivalence Les caract ristiques pharmacocin tiques valuer la proc dure employ e cette fin et les normes respecter doivent tre sp cifi es pr alablement dans le protocole Un changement ult rieur des m thodes sp cifi es pour l valuation statistique n est acceptable que s il appara t que l application du protocole nuirait la qualit de l valuation Un tel changement doit faire l objet d une justification d taill e Les donn es d pendant de la concentration comme AUC et Cmax doivent subir une transformation logarithmique avant d tre utilis es pour l analyse statistique afin de satisfaire l hypoth se fondamentale de l analyse de variance selon laquelle les effets auxquels est soumis le mod le doivent s exercer de fa on additive et non multiplicative Plage d acceptation des principales caract ristiques AUC relative L intervalle de confiance 90 pour cette mesure de la biodisponibilit relative doit tre compris dans une plage de bio quivalence de 80 125 voir p 92 Si l intervalle th rapeutique est particuli rement troit cette plage d acceptation pourra tre r duite Une plage d acceptation plus large peut tre admise si les donn es cliniques le justifient Cmax relative Cette mesure de la biod
72. xazole 200 mg 5 ml comprim 100 mg 200 mg comprim 20 mg sulfam thoxazole 100 mg 80 mg sulfam thoxazole 400 mg solution collyre 0 5 comprim 40 mg 80 mg 114 O b b b b b b Allemagne b b b b b b b b p C b p C b b b b b b b p C b Etats Unis O b b b b b b b b b b b b EVALUATION ET HOMOLOGATION DES PRODUITS Tableau 1 suite Substance warfarine sodique zinc oxyde R f rence Forme pharmaceutique Canada Allemagne Etats Unis comprim 1 mg 2 mg 5 mg b b cr me p c e pommade p C 1 L utisation des m dicaments essentiels Sixi me rapport du Comit OMS d experts Gen ve Organisation mondiale de la Sant 1995 OMS S rie de Rapports techniques N 850 Appendice 2 Explication des symboles employ s dans la conception des tudes de bio quivalence chez l homme et utilis es en Cmax Cmin Cmax relative Cav AUC AUC AUC AUC AUC relative Ae de quelques abr viations couramment pharmacocin tique Maximum ou pic de concentration du m dicament ou d un m tabolite dans le plasma le s rum ou le sang entier Concentration plasmatique minimale Rapport des moyennes g om triques des valeurs de Gnax pour le produit valuer et le produit de r f rence Concentration plasmatique moyenne Surface sous la courbe repr sen

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