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le monoxyde d`azote (no)

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1. tase en pr sence d oxyg ne mol culaire de Nicotinamide Ad nine Dinucl otide Phosphate sous forme r duite NADPH de Flavine Ad nine Dinucl otide FAD de t trahydrobioprot rine et de bradykinine 75 77 Cette biosynth se est inhib e comp titivement par des ana logues de la L arginine comme la L N MonoM thyl Arginine L NMMA Le Point sur La L NMMA inject e par voie veineuse chez certaines esp ces de rats entra ne une hypertension notable imm diatement r versible par un exc s de L Arginine 64 77 2 2 Les NO synth tases NOS La NOS est une enzyme voisine de la cytochrome P450 r ductase 8 Il existe 3 isoformes de NOS neuronales et endoth liales dites constitutives macrophagiques dites inductibles Ces enzymes sont ubiquitaires Elles s expriment non seule ment dans les cellules endoth liales et les cellules muscu laires lisses mais aussi dans les plaquettes les macro phages les lymphocytes les cellules myocardiques les cel lules des syst mes nerveux central et p riph rique 9 32 69 72 88 92 98 NO synth tases constitutives Les NOS constitutives sont calcium calmoduline d pen dantes Leur activit s exprime en dehors de toute stimula tion Elles produisent pendant un temps tr s court mais de fa on permanente des picomoles de NO 56 93 cette lib ration s ajoutent des s cr tions accrues de NO sous l action d un certain nombre d ago
2. 108 Zeilher AM Drexler H Wollschlager et al Endothelial dysfunction of coronary microvasculature is associated with impaired coronary blood flow regulation in patients with early atherosclerosis Circulation 1991 84 1984 92 Glossaire FiO2 fraction inspir e d oxyg ne OI index d oxyg nation PaCO2 Pression partielle du gaz carbonique art riel mm Hg baisse sous NO PAM Pression art rielle moyenne PAP Pression art rielle pulmonaire PAPM Pression art rielle pulmonaire moyenne PaO2 Pression art rielle en Oxyg ne ce param tre d finit le niveau d oxyg nation qui doit normalement tre aug ment apr s inhalation de NO PEEP Positive End Expiratoire Presure mm H20 ou en fran ais Pression Positive de fin d Expiration PEP cer tains patients non r pondeurs au NO peuvent le devenir gr ce l adjonction d une PEP c est dire une ventilation forc e ayant pour but de rendre accessible certains territoires non ventil es PtcCO2 Pression partielle transcutan e de gaz carbonique mm Hg baisse sous NO PtcO2 Pression partielle transcutan e d Oxyg ne mm Hg augmentation sous NO RVP R sistance Vasculaire Pulmonaire dyn s em m2 baisse sous NO SaO2 rapport de la concentration en oxyh moglobine sur la concentration en h moglobine totale SpO2 sus ductale et SpO2 sous ductale saturation du pouls SvO2 Saturat
3. 45 Ignarro LJ Biological actions and properties of endo thelium derived nitric oxide formed and released from arte ry and vein Circulation Res 1989 65 1 46 Ignarro LJ Endothelium derived nitric oxide actions and properties FASEB 1989 3 33 6 47 Kassel NFF Cerebral vasospasm following aneurismal subarachnoid hemorrhage Stroke 1985 16 562 72 48 Ki Sundt TM Vanhoutte PM Alterations in endothe lium dependent responsiveness of the canine basilar artery after subarachnoid hemorraghe J Neurosurg 1988 69 239 46 49 Kieler Jensen N Ricksten SE Lindelow B Haemodynamic evaluation of heart transplant candidates with elevated pulmonary vascular resistance using nitric oxide prostacyclin and sodium nitroprusside Eur Ass of Cardiothoracic Anesthesi 1993 Abs 106 50 Kim P Lorentz RR Sundt TM Vanhoutte PM Release of EDRF after subarachnoid hemorrhage Circ Res 1992 70 248 56 51 Kinsella JP Abman SH Inhalational nitric oxide the rapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn Pediatrics 1993 91 997 8 52 Kinsella JP Neish SR Ivy DD et al Clinical respon sesto prolonged treatement for persistent pulmonary hyper tension of the newborn with lowdoses of inhaled nitric oxide J Pediatrics 1993 123 103 8 53 Kinsella JP Neish SR Shaffer E Abman AH Low dose inhalational nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn Lancet 1992 340 819 2
4. Le NO endog ne ayant un effet protecteur important sin guli rement au niveau splanchnique 11 32 pourrait per mettre de maintenir l activit des NO synth tases constitu tives chez l hypertendu La fonction protectrice de l endoth lium vis vis de l ad h sion plaquettaire et des contractions provoqu es par les substances lib r es lors de l activation plaquettaire est diminu e chez l hypertendu Or la d t rioration des interactions endoth lium plaquettes peut favoriser la survenue d accidents c r bro vasculaires isch miques d infarctus du myocarde et de maladies vas culaires p riph riques 1 3 EDRF NO et l sions de reperfusion Lors de la reperfusion apr s une isch mie myocardique la lib ration du NO par les ph nom nes de shear stress vient combattre les effets d une production de radicaux libres superoxydes Or un dysfonctionnement endoth lial pr co ce survient dans les minutes qui suivent la reperfusion L absence de NO permet alors l action de ces substances oxyg n es r actives qui engendrent une vasoconstriction tr s importante et une adh sion des polynucl aires neutro philes dont la migration vers le sous endoth lium contribue aux l sions tissulaires de reperfusion 14 57 62 1 4 EDRF NO et pontage veineux Les diff rents greffons vasculaires utilis s dans les pon tages aorto coronariens pr sentent une long vit variable Les pontages mammaires ont une per
5. inhalation de NO et une meilleure strat gie respiratoire le taux d hypox mie r fractaire devrait il diminuer Des tudes multicentriques sont en cours Elles ont pour objectif de d terminer si le gaz NO inhal modifie la mor bidit et ou la mortalit de l insuffisance respiratoire aigu L administration de longue dur e du gaz NO semble mettre au repos certains syst mes enzymatiques ce qui fait courir le risque de survenue d un effet rebond Un sevrage progressif avec administration de L arginine et de sydnonymines est r alis x Remarque Gr ce un ventuel effet bact riostatique intrins que et son effet vasodilatateur diminuant I ce d me pulmonaire le NO permet une meilleure diffusion des antibiotiques Le Point sur Monoxyde d azote NO Tableau III tudes cliniques du NO dans le traitement du syndrome de d tresse respiratoire de l adulte SDRA R f Protocole Nombre de patients ge 88 tude ouverte 10 versus traitement 17 ventilatoire avec 46 ans PEP NO versus prostacycline Posologie NO 18 ou 36 ppm pdt 40 min ou 5 20 ppm en continu 7 10 pdt 3 53 j Prostacycline 4 ng kg min chaque patient est son propre contr le Dur e de l tude 8 mois 82 tude prospective 11 ouverte versus 59 traitement ventila 22 ans toire 4 phases 9 hommes normocapnie sansNO 2 femmes normocapnie avec NO hypercapnie permissive
6. 369 36 Griffith T Edwards D Lewis M et al Evidence that GMPc mediates endothelium dependent relaxation Eur J Pharmacol 1985 112 195 202 37 Groupe Fran ais p diatrique d tude du NO inhal Inhalation du NO au cours du syndrome d HTAPPN R sultats de phase IL Abs SP08 Congr s SRLF 1994 38 Grover R Murdoch I Smithies M et al Nitric oxide during hand ventilation in a patient with acute respiratory failure Lancet 1992 340 1038 9 39 Grover R Smithies M Bihari D A dose profile of the physiological effects of inhaled nitric oxide in acute lung injury Am Rev Respir Dis 1993 147 A 350 40 Haddad LY Concurent generation F NO and superoxid damaps surfacted protein Am J Resp Crit Care Med 1994 14 suppl 9 A459 41 Hanet C Robert A Wijns W Vasomotor response to ergomtrine and nitrates of saphenous veingrafts internal mammary artery grafts and grafted coronary arteries late after bypass surgery Circulation 1992 86 suppl 2 210 6 Le Point sur 42 Harrison D Endothelial modulation of vascular tone relevance to coronary angioplasty and restenosis J Am Coll Cardiol 1991 17 71 6 43 Hibbs JB Jr Nitic oxide a cytotoxic activated macro phage effector mecanism causing selective metabolic inhi bition in targett cells J Immunol 1987 138 550 65 44 H gman M Frostell CG Anneberg H et al Bleeding times prolongation and NO inhalation Lancet 1993 341 1664 5
7. Tableau III Etudes cliniques du NO dans le traitement du syndrome de d tresse respiratoire de l adulte SDRA suite R f Protocole Nombre Crit res de patients d inclusion Age Crit res R sultats d valuation Une tude Groupe GENOA est en cours de r alisation multicentrique randomis e en double aveugle comparative un traitement ventilatoire conventionnel NO N2 10 ppm 200 patients dur e de suivi 24 mois crit res d inclusion 2 lt score de Murray lt 2 5 ou score de Murray 2 2 5 crit res d valuation index d oxyg nation mortalit dur e de s jour en r animation Une autre tude tude Sirano est en cours de r alisation multicentrique randomis e en double aveugle comparative un traitement ventilatoire conventionnel NO N2 5 10 ppm 120 patients dur e de suivi 12 mois crit res d in clusion patients consid r s comme r pondeurs en cas d am lioration de 20 du rapport PaO2 Fi02 dans les 8 h PaO2 lt 60 mm Hg 6 lt PEEP lt 10 cmH20 130 lt PaO2 FiO2 lt 200 crit res d valuation score de Murray 24 h puis chaque jour dur e de ventilation tude de la mortalit dur e de s jour en r animation suivi un mois Abr viations cf glossaire page 32 E Effets ind sirables Le gaz NO est administr des patients particuli rement graves et son ventuelle toxicit ne doit pas tre une limi te son utilisatio
8. l cart entre la concentration en NO nominale et la concen tration mesur e par chimiluminescence dans chaque bou teille est de 7 5 ce qui est beaucoup La pr cision d analyse repr sentant l incertitude de mesure de la concen tration r alis e est de 1 4 Conservation La conservation est de 6 mois sous r serve de validit de la r preuve Les bouteilles doivent tre stock es en position verticale et arrim es solidement pour viter les chutes et les chocs En cas de fuite la conduite tenir n est pas sp cifique fermer la bouteille la fermeture compl te des robinets actuels est difficile obtenir a rer la pi ce soustraire ventuellement la personne vanouie 4 1 Stockage dans le service de pharmacie La conservation des bouteilles doit se faire des temp ra tures comprises entre 10 et 50 C l cart de toute sour ce de chaleur d ignition l abri de l humidit des mati res combustibles et dans des locaux bien ventil s r serv s au stockage des gaz usage m dical et fermant cl 10 Le Point sur 4 2 Stockage dans le service de soins Dans les services les bouteilles doivent tre soit fix es au mur avec une cha ne et deux crochets soit positionn es sur un chariot bouteilles muni d une sangle ou d une cha ne Remarque La r alisation de circuit d adduction de monoxyde d azote l aide d installation centralis e avec centr
9. sans NO hypercapnie permissive avec NO chaque patient est son propre contr le Posologie du NO 2 ppm Monitorage par chimiluminescence Dur e de l tude 8 mois Abr viations cf glossaire page 32 Dossier 1996 XVII 1 Crit res d inclusion Score de Murray 2 3 2 4 6 patients sous ECMO Score de Murray gt 2 5 Les patients sont consid r s comme r pondeurs si la diminution de la PAPM obtenue est lt 2 mm Hg et l augmentation de la PaO2 40 mm Hg 20 Crit res R sultats d valuation PAP PaO2 FiO2 Qs Qt RVP NO 18 ppm traitement ventilatoire Diminution de la PAP p lt 0 008 Augmentation du rapport PaO2 FiO2 p lt 0 008 Diminution du rapport Qs Qt p lt 0 008 Diminution des RVP p lt 0 01 NO 18 ppm prostacycline Augmentation du rapport PaO2 FiO2 p lt 0 01 Diminution du rapport Qs Qt p lt 0 01 Diminution des RVP p lt 0 05 2 d c s PAPM RVP PaO2 FiO2 Qs Qt ou shunt intrapulmonaire Diminution de la PAPM p lt 0 01 Diminution des RVP p lt 0 01 Augmentation de PaO2 p lt 0 01 Augmentation de FiO2 p lt 0 01 Diminution du rapport Qs Qt p lt 0 001 en normocapnie uniquement Diminution des territoires alv olaires de bas rapport ventilation perfusion p lt 0 05 NO 0 005 0 003 ppm Le Point sur Monoxyde d azote NO
10. Arr t du traitement sevrage Il faut toujours arr ter le traitement progressivement pour viter un effet rebond et une d gradation de l tat gazom trique et h modynamique du patient Une preuve de sevrage quotidienne doit tre effectu e d s qu elle parait raisonnable rapport PaO2 FiO2 sup rieure 200 sous monoxyde d azote pendant au moins 2 heures Elle peut tre dangereuse en cas d hypox mie s v re Une reprise ventuelle de l administration de monoxyde d azote peut tre envisag e en cas d aggravation secondaire Le sch ma de sevrage pr conis peut tre le suivant dimi nution de 50 toutes les 2 heures apr s monitoring de la SpO2 par oxym trie de pouls et chez le nourrisson diminu tion de ppm en ppm partir de 5 ppm E Suivi du traitement Le suivi fait appel la spirom trie la gazom trie l h modynamique droite et la mesure de la meth moglobin mie L objectif reste d obtenir les concentrations optimales pour mieux monitorer le suivi et de quantifier les patients r pondeurs 1 Spirom trie La surveillance de la spirom trie est indispensable avec les ventilateurs volum triques car une diff rence entre le volu me insuffl et le volume expir permet de d tecter une aug mentation intempestive du m lange NO azote Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 2 Gaz du sang et h modynamie cf glossaire page 32 Chez le nouveau n il est
11. Point sur 1 1 Techniques les plus consensuelles Chez l adulte et le grand enfant Le gaz NO est utilis au lit du patient par l interm diaire d un manod tendeur d bitm tre de type MINIBLOC azote d livrant un d bit de 0 2 1 5 l min Une purge de ce d tendeur d bitm tre s impose avant toute mise en service d une bouteille neuve ou apr s d montage du d tendeur afin d viter de mettre en contact l air conte nu dans la chambre de d tente avec le NO risque d oxyda tion du d tendeur Le gaz est inject dans le circuit insufflatoire du patient apr s la sortie de l humidificateur au niveau de la pi ce en Y quelques centim tres en amont Le d bit du gaz NO est ainsi synchronis au d bit du venti lateur et un m lange aussi homog ne que possible NO oxyg ne ou air est inhal Des syst mes permettant l administration s quentielle du gaz NO pendant la seule phase inspiratoire d tendeurs lectroniques avec valve inspiratoire sont l essai et devraient permettre la fois une meilleure fiabilit la quantit de NO re ue par le patient serait plus fiable au ppm pr s et une conomie de gaz NO 70 Il s agit de OPTI NO CFPO NO Domo Dra gger NOMIUS Prototype Servo 300 Siemens De tels syst mes ne suppriment pas la n cessit de r aliser un monitorage En n onatalogie Le ventilateur d bit continu assure des concentrations ins piratoires de NO et d oxy
12. al Inhaled nitric oxide in acute respiratory failure dose response curves Intens Care Med 1994 20 319 27 82 Puybasset L Thomas S Rouby JJ et al Inhaled nitric oxide reverses the increase in pulmonary vascular resistan ce induced by permissive hypercapnia in patients with acute respiratory distress syndrome Anesthesiology 1994 80 1254 67 83 Rich GF Murphy GD Roos CM et al Inhaled nitric oxide selective pulmonary vasodilation in cardiac surgical patients Anesthesiology 1993 78 1028 35 84 Roberta H Post cardiac surgery pulmonary hyperten sion J Cardio Vasc Anesthesia 1993 7 2 suppl 1 8 11 85 Roberts JD Chen TY Kawai N et al Inhaled nitric oxide a selective pulmonary vasodilator reversing hypoxic pulmonary vasoconstriction Circulation 1991 83 2038 47 86 Roberts JR Lang P Bigatello LM et al Inhaled nitric oxide in congenital hearts disease Circulation 1993 87 447 53 87 Roberts D Polaner DM Lang P et al Inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn Lancet 1992 340 818 9 Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 88 Rossaint R Falke KJ Lopez F et al Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome N Engl J Med 1993 328 399 405 89 Rubyani G Romero J Vanhoutte PM Flox induced release of EDRF Am J physiol 1986 250 1145 9 90 Rubyani CM Vanhoutte PM Superoxide anion and hyperoxia inac
13. am liorer l oxyg nation art rielle 75 a Des cas de neuropathies p riph riques imputables l almi trine ont t d crits chez l insuffisant respiratoire chronique apr s administration au long cours Ils sont r versibles l arr t du traitement Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO tude cliniques Tableau II Une tude multicentrique 21 centres en double aveugle randomis e chez l adulte pr vue sur 2 ans a d but en novembre 1994 67 ce jour 126 sur 200 pr vus patients ont t inclus Le NO est administr par l interm diaire d un cath ter plac lui m me dans la sonde intratrach ale afin de viter tout traumatisme r duire le temps de contact avec l oxyg ne et ainsi dimi nuer la formation d oxydes sup rieurs Aucun monitorage n est r alis Une autre tude multicentrique 19 centres a d but en octobre 1995 dans le SDRA 32 5 Conclusion En pratique clinique le r le positif du NO inhal dans le SDRA est admis Chez le nouveau n la combinaison corticoth rapie sur factant ventilation haute fr quence avec prise en charge du barotraumatisme et NO a transform le pronostic des enfants atteints de HTAP et a permis de diminuer de 80 les indications de l ECMO Dans le SDRA l importance de la pathologie sous jacente et des anomalies associ es risque de rendre difficile l va luation du NO Au mieux gr ce l
14. concentrations de NO situ es entre 5 et 40 ppm Il n existe pas l heure actuelle de syst me homologu de d livrance du monoxyde d azote Deux types de ventilateurs sont utilis s 4 chez le nouveau n un ventilateur d bit continu conventionnel ou haute fr quence oscillatoire qui assu re une concentration en NO proportionnelle la fois au d bit de NO et au d bit en air ou en oxyg ne du ventilateur chez l adulte et l enfant un ventilateur volum trique d bit discontinu assurant par intermittence la d livrance d un bolus de NO Afin de diminuer le temps de contact entre le NO et l oxy g ne et de r duire la formation de d riv s d oxydation NOx il est pr conis d administrer le NO au niveau de la branche inspiratoire ou sur la pi ce en Y du ventilateur Le NO est administr en aval de l humidificateur Le d bit de NO la sortie de la bouteille doit tre ajust a l aide d un manod tendeur limit 1 5 afin d viter l ad ministration des posologies excessives involontaires Le manod tendeur est muni d un d bitm tre pr cis et milli m tr permettant l administration de doses inf rieures 0 1 Le NO est utilis au lit du patient en administration conti nue et ou chronique Le plus souvent il est administr en aval du respirateur Selon les tudes cliniques la dur e d administration varie de 5 minutes un maximum de 53 jours Le
15. d une autorisation tem poraire d utilisation Les gaz usage m dical sont des m dicaments m me s ils n ont pas encore d AMM Le NO exerce une action s lective sur la circulation art rielle pulmonaire du fait de sa dur e de vie tr s courte Il est en effet rapidement inactiv par l h moglobine circulante au voisinage de son point de diffusion travers la membra ne alv olo capillaire Il semble ainsi d pourvu d effets sys t miques Il est en cours d exp rimentation clinique dans le syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte SDRA et l hypertension art rielle pulmonaire HTAP persistante chez le nouveau n ou apr s chirurgie cardiaque C est un m dicament prescription restreinte Des condi tions particuli res sont pr vues dans l ATU pour sa pres cription sa dispensation et son utilisation afin d assurer des conditions optimales d utilisation EDRF NO E Rappels physiologiques Il a t montr en 1980 que l ac tylcholine provoque une vasodilatation endoth lium d pendante par l interm diaire d un facteur soluble diffusible diff rent de la prostacycline puisque l indom tacine ne modifie pas son activit l Endothelium Derived Relaxing Factor EDRF ou facteur relaxant d riv de l endoth lium 28 Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO Un autre type d EDRF appel Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor EDHF interviendrait en agissant sur l
16. de la PaO2 80 4 3 Autres actions b n fiques potentielles Action antitrophique 29 Le NO endog ne synth tis l tat basal exerce un effet antitrophique permanent sur les cellules musculaires lisses sous jacentes Cet effet pourrait dispara tre lorsqu il y a atteinte endoth liale Le NO exog ne administr par inhalation au long cours pourrait r tablir cet effet antitrophique contribuant ainsi diminuer les r sistances vasculaires et l hypertension pul monaire Action anti agr gante plaquettaire locale 44 L augmentation du GMPc intraplaquettaire induite par le NO est responsable d une inhibition de l agr gation plaquettaire Par cette action le NO inhal pourrait s opposer la forma tion de microthromboses dans les vaisseaux pulmonaires Un allongement du temps de saignement a t d crit E Propri t s th rapeutiques et tudes cliniques Le Point sur 1 Introduction Du fait de sa diffusion dans les territoires alv olaires venti l s le monoxyde d azote inhal r duit les zones de bas rap port ventilation perfusion par redistribution du d bit san guin pulmonaire des zones non ventil es vers les zones ven til es respectant ainsi la vasoconstriction pulmonaire hypoxique des territoires non ventil s et diminuant par cons quent l effet shunt et am liorant ainsi l oxyg nation art rielle L effet du NO inhal est d pendant du recrutement alv olaire De nombreuses tu
17. en aval du ballon A chaque augmentation de la concentration de NO dans le circuit inspiratoire la fraction d oxyg ne d livr e par le m langeur sera augment e de fa on main tenir une fraction d oxyg ne constante dans l air inspir Ce mode d administration permet d assurer un temps de contact monoxyde d azote oxyg ne de 5 secondes Le Point sur mf Hg wonltering Adapter dlackrique Beater adet Monoxyde d azote NO Dossier 1996 XVII 1 Sch ma de principe de l administration du NO 24 Le Point sur 3 Contr le 3 1 Mesure de NO NO2 Le contr le en temps r el des concentrations de NO NO2 appara t obligatoire pour d terminer la posologie efficace du gaz NO et sa toxicit Une mesure des concentrations moyennes inspiratoires de NO et des d riv s form s est recommand e rapidement apr s l instauration du traitement puis apr s chaque change ment de dose chaque r glage du ventilateur et au minimum toutes les 24 heures Le gaz inspiratoire analyser sera pr lev sur le circuit ins piratoire le plus pr s possible de la pi ce en Y chez les malades ventil s et en aval du ballon lors de l administra tion au masque Pour tre fiable la mesure doit tre r alis e imm diatement apr s le pr l vement La mesure peut tre r alis e l aide d un appareil utilisant le principe de la chimiluminescence m thode de r f rence co teuse homologu e soit par lectrochi
18. l hypox mie s v re PaO2 Fi02 lt 150 ne r pondant pas aux th rapeutiques habituelles au cours des atteintes parenchymateuses pul monaires aigu s tel le syndrome de d tresse respiratoire aigu SDRA chez le nouveau n en traitement de l hypox mie r fractaire index d oxyg nation gt 40 associ e ou non un syndrome d hypertension art rielle pulmonaire persistante Remarque 1 l index d oxyg nation est d fini par la pres sion a rienne moyenne x FiO2 PaO2 sous ductale Remarque 2 il conviendra d liminer un canal art riel malin gauche droit qui peut tre responsable d hyperten sion art rielle pulmonaire et que l inhalation de monoxyde d azote peut aggraver Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO en traitement des pouss es d hypertension art rielle pul monaire p ri op ratoire dans le cadre de la chirurgie car dio thoracique cardiopathies transplantation cardiaque et pulmonaire comme test de r versibilit au cours de l exploration de l hypertension art rielle pulmonaire s v re afin de guider l attitude th rapeutique Les donn es ne sont pas suffisantes pour recommander l ad ministration du monoxyde d azote par voie inhal e dans d autres indications hors du cadre d un essai th rapeutique E Modalit s d administration et de contr le 1 Chez les patients ventil s Le NO est administr au patient en m lange avec l air ou l oxyg ne de fa on r aliser des
19. leur effi cacit n a pas t prouv e bien que parfois retrouv e le gaz NO am liore la PaOz Traitement par le gaz NO G n ralit s L administration de tr s faibles concentrations quelques ppm de gaz NO am liore les conditions de charge du ven tricule droit en d pit de l HTAP Le gaz NO am liorerait les changes gazeux d s 100 ppb et diminuerait les pressions pulmonaires vers 2 3 ppm avec un plateau des effets vers 20 ppm L effet du gaz NO se traduirait par une redistribution du d bit sanguin intrapulmonaire des zones non ou mal ventil es vers les zones ventil es Les doses moyennes utilis es sont de 2 5 ppm sur plu sieurs jours en g n ral moins de 5 jours Elles sont l g rement augment es 5 10 ppm en cas de choc septique associ Le Point sur Traitements associ s Diverses associations avec le gaz NO sont actuellement utilis es Almitrine injectable L almitrine faible dose 10 pg kg am liore les para m tres gazom triques par stimulation des ch mor cepteurs p riph riques aortiques et carotidiens sans modifier la ven lation externe Son association au gaz NO permet d obtenir chez les patients r pondeurs une am lioration de l oxyg nation et de r duire le shunt intrapulmonaire En effet si l almitrine renforce la vasoconstriction pulmo naire hypoxique dans la zone non ventil e du poumon alors que le NO vasodilate les vaisseaux p
20. par le Groupe fran ais p diatrique d tude du NO inhal concernent les syndromes d hypox mie s v re du nouveau n d origine diverse index d oxy g nation 15 40 Maladie des Membranes Hyalines MMH alv olite infectieuse poumon de choc septique non am lior s apr s administration de surfactant exog ne persistance de la circulation foetale PCF sepsis inhalation de liquide m conial ILM souffrance foetale aigu aspirations trach ales m coniales Les posologies initiales de NO sont de 10 ppm elles sont diminu es 5 ppm au bout de 4 heures Une d termination de la meth moglobin mie est effectu e la 2 me heure de traitement puis toutes les 12 heures La posologie est r duite si la meth moglobin mie est sup rieure 3 Le traitement est arr t si elle est sup rieure 5 Le Point sur Tableau I tudes cliniques du NO dans le traitement de 1 HTAPPN Monoxyde d azote NO R f Protocole Nombre Crit res Crit res R sultats de patients d inclusion d valuation ge 53 tude ouverte 9 Hypox mie r frac PaO2 Augmentation de 39 sem taire avec crit res Index d oxyg nation la PaO2 d s 6 ppm Posologie du NO AREC ECMO Diminution de l index 10 20 ppm Circulations extra d oxyg nation lt 20 par cycle de 15 min corporelles Pas d AREC ECMO pdt 4 h avec un PaO2 sous ductale pour 6 patients sur 9 maximum de 24 h lt 4
21. phosphorylation des chaines l g res de myosine grace l action d une prot ine kinase GMPc d pendante Cette derni re est inhib e par le bleu de m thy l ne et tout agent capable d inhiber la formation de la gua nylate cyclase 36 63 Figure 1 Dans la cellule musculaire lisse cette augmentation du GMPc provoque un relachement des fibres musculaires induisant une vasodilatation des vaisseaux constrict s uni quement L augmentation du GMPc intraplaquettaire est galement responsable d une inhibition de l agr gation plaquettaire par effet feed back n gatif en rapport avec le relargage d EDRF 60 61 5 R les de l EDRF NO L EDRF NO participe au contr le du tonus vasculaire et de l h mostase aux processus immunologique bact ricide antitumoral et inflammatoire par l interm diaire de l action cytotoxique des macrophages activ s 43 LUMI RE ARTERIELLE MUSCLE LISSE Figure 1 M canisme de la relaxation de la cellule muscu laire partir des signaux per us par l endoth lium Le Point sur la neurotransmission non adr nergique non choliner gique en m diant l action de certains neurom diateurs tels que la substance P ou le VIP vasoactive intestinal peptide au niveau des muscles lisses du tractus gastro intestinal des visc res pelviens et des voies a riennes 32 E Rappels sur les pathologies impliquant l EDRF NO 45 1 L EDRF NO endoth lial et les pa
22. pilote multicentrique fran aise de phase II regroupant 15 services de r animation p diatrique et n o natale a t r alis e pour valuer l efficacit du gaz NO chez des nouveau n s avec HTAPP r sistante candidats une oxyg nation extracorporelle soit veino art rielle Extra Corporeal Membrane Oxyge nation ECMO L ECMO consiste en une adaptation avec des canulations extrathoraciques des circulations extracorporelles utili s es en chirurgie cardiaque le sang est drain au niveau de l oreillette droite par canulation de la veine jugulaire interne et r inject dans la circulation syst mique par une canule carotidienne droite dans l aorte il est fait appel une pompe occlusive un oxyg nateur membrane et un r chauffeur interpos s sur le circuit veino art riel 12 soit veino veineuse Assistance Respiratoire Extra Cor porelle AREC Le principe de PAREC est de dissocier l puration du CO2 la ventilation spontan e est arr t e par une curarisation associ e des morphiniques le transfert d oxyg ne est assur par la technique d oxyg nation apn ique les alv oles sont maintenues ouvertes par une valve de PEP il est cr des conditions de quasi apn e et l puration du CO2 est assur e par un poumon connect sur un circuit extra corporel veino veineux le sang est drain par une canule introduite dans l oreillette droite puis pouss tra vers une pompe
23. quantit de gaz contenue dans chaque bouteille est de 4 m3 La bouteille est identifiable par les couleurs conventionnel lement utilis es corps peint en noir ogive peinte en noir avec des bandes horizontales et verticales vertes avec la mention gaz usage m dical Elle est munie d un robinet en acier inoxydable avec raccord de sortie 3 Contr le Le contr le se fait sur chaque bouteille 10 Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO Chaque bouteille est munie d un certificat de contr le de qualit se pr sentant sous forme d une tiquette autocollan te blanche cadre rouge coll e sur le corps de la bouteille o figurent le num ro de lot le num ro de la bouteille les sp cifications de fabrication le titre en NO le titre en oxydes sup rieurs d azote NOx la date de l analyse la date de p remption L analyse par chimiluminescence est la m thode de r f ren ce mentionn e dans l ATU donnant la meilleure pr cision dans la mesure des impuret s du NO en oxydes sup rieurs inf rieure au ppm Les m langes talons de r f rence sont soit des m langes produits sur le site de fabrication soit des m langes garan s par le National Institute of Standards and Technology NIST 1 en valeur relative Une tude de conserva tion du m lange a t effectu e la dur e de p remption est fix e 3 ans La tol rance de r alisation repr sent e par
24. r pondant au NO D ailleurs l association du NO a diff rentes th rapies g n ralisation de la corticoth rapie ant natale g n ralisation de l emploi du surfactant exog ne ventilation m canique haute fr quence respiratoire a permis de r duire d environ 80 le nombre de CEC r ali s es dans cette indication en France Les r sultats obtenus avec l inhalation de NO sont donc encourageants Cependant il reste valuer la potentielle toxicit long terme les raisons des non r ponses le r le de la ventilation haute fr quence et l int r t compar du NO 3 HTAP en p ri op ratoire dans le cadre de la chirurgie cardiothoracique 3 4 33 35 49 83 84 94 Tableau II L int r t du gaz NO a t valu chez des greff s cardiaques adultes et enfants en post op ratoire pr sentant une insuffisance ventriculaire droite Son inhalation permet d obtenir un effet vasodilatateur puis sant localement sans effet syst mique ni tachyphylaxie Il en r sulte une am lioration des changes gazeux de l index cardiaque et de la fonction ventriculaire droite Le traitement de l HTAP par le NO am liore de fa on signi ficative le rapport PaO2 FI02 fraction inspir e d oxyg ne chez les patients r pondeurs Les doses utilis es sont en moyenne actuellement de 20 ppm avec un maximum de 30 ppm pendant une demi heure Le gaz NO est aussi utilis lors des tests de r versibilit
25. repose sur l existence 71 d une hypox mie persistante PaO2 FiO2 lt 100 mm Hg malgr l apport d oxyg ne fortes concentrations d un niveau de pression de fin d expiration lev d une r duction de la compliance pulmonaire et de condensations alv olaires bilat rales infiltrats diffus la radiographie pulmonaire Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO d un profil h modynamique Swann Ganz type d hypo vol mie et de l absence d insuffisance ventriculaire gauche d un Lung injury score gt 25 4 2 Traitement Aucun traitement n est sp cifique de la vascularisation pul monaire y compris le gaz NO Le NO est un traitement d un des sympt mes majeurs du SDRA l hypox mie Traitement conventionnel Le traitement conventionnel fait d abord appel la Ventilation M canique VM qui peut conduire des F102 et des niveaux de Pression Expiratoire Positive PEP trop le v s De nombreux traitements pharmacologiques ont t propo s s les m dicaments vasodilatateurs prostaglandines ou vaso constricteurs almitrine selon les cas ne sont utilis s que sur des indications h modynamiques rigoureuses cf infra le surfactant exog ne est peu efficace les cortico des utilis s pour diminuer une fibrose pulmo naire associ e au SDRA ils sont d conseill s tant qu une ventuelle origine infectieuse n est pas limin e
26. 0 54 Kollef MH Schuster DP Medical progress the acute respiratory distress syndrome N Engl J Med 1995 322 27 37 55 Lagu nie G Berg A Couturier CH et al Etude com parative des techniques de mesure du monoxyde d azote administr par inhalation en r animation chirurgicale n o natale RBM 1993 15 3 143 4 56 Lamas S Marsden P Li GK et al Endothelial nitric oxide synthetase molecular cloning and characterization of a distinct constitutive enzym isoform Proc Natl Acad Sci USA 1992 89 634 52 Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 57 Lefer AM Endohelial dysfunction as an early trigger in reperfusion injury and its correction by nitrics donors J Vec Med Biol 1992 3 448 9 58 Lewis J rubin MD Pathology and pathophysiology of primary pulmonary hypertension Am J Cardiol 1995 75 SIA 54A 59 Luscher TF Vasculary biology of coronary bypass grafts Coronary Artery Dis 1992 2 157 65 60 Luscher TF Van Houtte PM Endothelium dependant reponse to aggregation platelets and secretonin in sponta neously hypertensive rats Hypertension 1986 8 344 8 61 Lyons CR Orloff GH Cunningham JM Molecular cloning and functional expression of an inducible nitric oxide synthase constrasts with the brain enzyme J Biol Chem 1992 267 6370 4 62 Ma XL Weyrich AS Lefer DJ Lefer AM Diminushed basal nitric oxide release after myocardial ischemia and reperfusion promotes n
27. 0 mm Hg 5 33 KPa Monitorage par chimiluminescence Dur e de l tude NR 87 Etude ouverte 6 Hypox mie r frac SpO2 sus ductale Augmentation de Nouveau n taire malgr un trai SpOz2 sous ductale la SpO2 sus ductale Posologie du NO tement ventilatoire PaO2 sous ductale p lt 0 05 80 ppm pdt 10 min conventionnelle Meth moglobin mie Augmentation de puis 20 ppm en PaO2 sous ductale la SpO2 sous ductale discontinu pdt 30 min j lt 40 mm Hg 5 33 KPa p lt 0 05 23 j dans 1 cas Augmentation de la PaOz sous ductale Monitorage par p lt 0 05 chimiluminescence Meth moglobin mie pour le NO et le NO2 lt 2 3 Dur e de l tude NR 37 Etude pilote 26 Hypox mie r frac PaO2 Augmentation de fran aise 38 taire avec crit res Index d oxyg nation la PaO2 4 sem AREC ECMO Diminution de l index Posologie du NO 32 2 5 ppm Dur e de l tude NR d oxyg nation Une tude fran aise 62 est en cours de r alisation essai multicentrique randomis non aveugle comparatif un trai tement ventilatoire conventionnel VEM PEP ou VHF NO 10 ppm puis 5 ppm nouveau n s de moins de 7 j dur e de suivi 24 mois crit res d inclusion diagnostic pulmonaire MMH PCF ILM index d oxyg nation crit re d va luation OI FiO2 PAM PaOz Abr viations cf glossaire page 32 Dossier 1996 XVII 1 15 Le Point sur tude pilote 67 Une tude
28. 92 89 5361 5 18 Feletou M Canet E Vanhoutte PM NO endoth lium et r gulation vasculaire Rean urg 1993 2 6 609 24 19 Foubert L Safety guidelines for use of NO Lancet 1992 339 1615 6 20 Frejaville JP et al Toxicologie clinique et analytique M decine Sciences Flammarion Paris 1971 21 Fritts AW Harris P Clauss H et al The effect of Ach on the human pulmonary circulation under normal and hypoxic condition J Clin Invest 1958 37 99 108 22 Frostell CG Effects of inhaled nitric oxide in volun teers Year book of Intensive Care and emergency Medecine Vincent Jl Ed Springer verlag Berlin 1992 23 Frostell CG Fratacci MD Wain JC et al Inhaled nitric oxide a selective pulmonary vasodilatateur reversing hypoxic pulmonary vasoconstriction Circ Res 1991 70 83 24 Frostell CG Fratacci MD Wain JC et al Inhaled nitric oxide reverses pulmonary vasoconstriction in the hypoxic and acidotic newborn lamb Circ Res 1993 72 246 54 25 Frostell CG Lonnqvist PA Sonesson SE et al Near fatal pulmonary hypertension after surgical repair of conge nital diaphragmatic hernia successful use of Inhaled nitric oxide Anesthesia 1993 48 679 83 26 Furchgott RF Role of endothelium modulator of vas cular smooth muscles Circ Res 1983 33 512 3 Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 27 Furchgott RF The role of endothelium in responses of vascular smooth muscle t
29. Aga M dical pour la forme a 300 ppm ATU 589 068 8 Cette ATU est assortie d un suivi th rapeutique et de phar macovigilance Une circulaire de la Direction G n rale de la Sant Circulaire DGS DE n 96 72 du 6 f vrier 1996 relative aux conditions de prescription de dispensation et d administration du MONOXYDE D AZOTE dans les ta blissements de sant publics et priv s pr cise les condi tions de prescription de d livrance et de suivi Il est inscrit sur la liste I des substances v n neuses 1 Synth se La synth se du NO 10 se fait partir de solutions d acide sulfurique et de nitrite de sodium dans de l eau stock es dans des cuves de polypropyl ne Elle conduit la forma tion d un m lange comportant 95 de NO et 5 de NO2 Les impuret s principales r sultant de cette synth se sont N2 N20 et CO2 2 Conditionnement Le conditionnement 10 des m langes a basse teneur de NO dans l azote se fait partir du NO pur de qualit N30 puret globale sup rieure ou gale 99 8 et de l azote de qualit N50 puret globale sup rieure ou gale 99 999 dans des bouteilles pr alablement tuv es de type B20 capacit en eau 20 litres 200 bars de pression titre d exemple la pr sentation de concentration 225 ppm est obtenue en ajoutant de l azote 225 cm de NO jusqu l obtention d un m lange mole pour mole des 2 gaz de 1 m3 pour une pression de 200 bars La
30. Il am liore l oxyg nation art rielle Il exerce galement une action antitrophique et anti agr gante plaquettaire La dur e de vie du monoxyde d azote administr par voie inhal e est tr s courte 6 10 secondes Le gaz NO est admi nistr des patients particuli rement graves et son ventuelle toxicit ne doit pas tre une limite son utilisation L effet ind sirable du NO pouvant limiter son utilisation est la formation de meth moglobin mie Le NO2 est plus toxique que le NO toxicit bronchique Les indications th rapeutiques ATU sont adulte et enfant hypox mie s v re ne r pondant pas aux th rapeutiques habituelles au cours des atteintes parenchyma teuses pulmonaires aigu s ex SDRA nouveau n hypox mie r fractaire associ e ou non un syndrome d hypertension art rielle pulmonaire persistante hypertension art rielle pulmonaire p ri op ratoire dans le cadre de la chirurgie cardio thoracique test de r versibilit au cours de l exploration de l hypertension art rielle pulmonaire s v re afin de guider l attitude th rapeutique Mots cl s Gaz usage m dical Endothelium Derived Relaxing Factor Hypertension art rielle pulmonaire Hypox mie Monoxyde d azote Syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte Dossier 1996 XVII 1 5 Le Point sur INTRODUCTION Le monoxyde d azote NO ou oxyde nitrique est le premier gaz usage m dical tre pourvu
31. Le Point sur Monoxyde d azote NO Monoxyde d azote NO Avec la participation de Martine Pennetier V ronique Bricard et du Comit de R daction Le Point sur Service Pharmacie Centrale CHU 44035 Nantes Service Pharmacie Remerciements D Payen Paris JC Mercier Paris Le monoxyde d azote NO ou oxyde nitrique est le premier gaz usage m dical tre pourvu d une autorisation tempo raire d utilisation Il est inscrit sur la liste I des substances v n neuses L endoth lium lib re l tat basal un facteur soluble diffusible l Endothelium Derived Relaxing Factor EDRF assimil l oxyde nitrique NO ou un d riv proche contenant de l oxyde nitrique EDRF NO qui semble jouer un r le pr pond rant dans la vasorelaxation Sa demi vie dans les milieux biologiques est extr mement br ve de l ordre de quelques secondes Il stimule la guanylate cyclase soluble ce qui provoque une augmentation intracellulaire de la concentration du guano sine monophosphate cyclique GMPc responsable dans la cellule musculaire lisse d un rel chement des fibres musculaires indui sant une vasodilatation et au niveau des plaquettes d une inhibition de leur agr gation Il participe galement la neuro transmission non adr nergique non cholinergique La perte du tonus vasodilatateur NO d pendant pourrait tre mise en cause dans un certain nombre de pathologies cardiovasculaires ath roscl rose hyperten
32. Murray An expanded definition of repiratory distrers ed Ann Rev Dis 1988 138 720 3 Le Point sur 72 Nathan C Nitric oxide a secretory product of mama lian cells FASEB J 1992 6 3051 64 73 Nava E Inhibition of NO synthesis in septic stock Lancet 1991 338 1555 7 74 Palevsky HI Long W Crow J et al Prostacyclin and Ach as screening agents for acute pulmonary hypertension Circulation 1990 82 2018 26 75 Palmer RMJ Ashton DS Moncada S Vascular endo thelials cells synthesize nitric oxide from L Arginine Nature 1988 333 664 6 76 Palmer RMJ Ferrige AG Moncada S Nitric oxide release accounts for the biological activity of Endothelium Derived Relaxing Factor Nature 1987 327 524 6 77 Palmer RMJ Moncada S A novel citrulline forming enzyme impliated in the formation of nitric oxide by vascu lar endothelials cells Biochem Biophys Res Commun 1989 158 348 52 78 Payen D Gatecel C Guinard N Inhalation of low dose of NO and L Arg in ARDS effect on pulmonary hemody namic gas exchange and NO metabolites Am Rev Resp Dis 1993 147 A720 79 Payen D Gatecel C Plaisance P Almitrine effect on nitric oxide inhalation inadult respiratory distress syndro me Lancet 1993 341 1664 80 Puybasset L Rouby JJ Le monoxyde d azote inhal dans l insuffisance respiratoire aigu de l adulte Med Th rap 1995 1 7 717 27 81 Puybasset L Rouby JJ Mourgeon E et
33. NO optimales restent d terminer R F RENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1 Adnot S Eddahibnis S Mauran P et al Le monoxyde d azote de la physiologie vasculaire la th rapeutique in Les maladies du c ur et des vaisseaux 1994 41 51 2 Ben Jebria Martha R Savineau JP Effects of in vitro nitrogen dioxide exposure in human bronchial smooth muscle response Am Rev Resp Dis 1992 146 378 82 3 Berg A Laguenie G Barbotin F et al Inhalation de monoxyde d azote 4 propos de quatre cas d HTAP en chi rurgie n onatale RBM 1993 15 3 4 Berner M Bethetti M Riccou B et al Relief of severe pulmonary hypertension after closure of a large ventricula septl defect using low dose inhaled nitricoxide Intensive Care med 1993 19 75 7 5 Bigatello LM Hurford WWE Kacmarek RM et al The hemodynamic and respiratory response of ARDS patients to prolonged nitric oxide inhalation Am Rev Resp Dis 1993 147 A 718 6 Blomqvist H Wickerts CJ Andreen M et al Enhanced pneumonia resolution by inhalation of nitric oxide Acta Anesth Scand 1993 37 1 10 4 7 Borland CDR Higenbottam TW A simultaneous single breath measurement of pulmonary diffusing capacity with nitric oxide and carbon monoxide Eur Respir J 1989 2 56 63 8 Bredt DS Hivang PM Glatt CH et al Cloned and expessed nitric oxide synthase ressembles cytochrome p 450 reductase Nature 1991 351 714 8 9 Bredt DS Snyder SH Nitric oxi
34. activation par l h moglobine cir culante au voisinage de son point de diffusion travers la barri re alv olo capillaire bien qu il ne soit pas not la plu part du temps d augmentation de la meth moglobin mie ni de la concentration en nitrites et nitrates 4 1 Action sur la circulation pulmonaire Le NO inhal est un vasodilatateur art riel et veineux Cependant il existe des patients dits r pondeurs au NO et d autres dits non r pondeurs au NO 80 81 L absence de r ponse au NO peut avoir diff rentes causes l absence de vasoconstriction art rielle pulmonaire un recrutement alv olaire insuffisant une modification anatomique de l endoth lium vasculaire un dysfonctionnement cardiaque associ Alors que l EDRF NO endog ne exerce un effet vasodila tateur permanent le NO inhal ne dilate que les vaisseaux pulmonaires constrict s Il est sans effet sur une circulation pulmonaire normale 23 34 4 2 Action sur l oxyg nation art rielle Le NO inhal am liore l oxyg nation art rielle car il favo rise la redistribution du d bit sanguin pulmonaire de la zone non ventil e vers la zone ventil e Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO N ayant pas d effet syst mique il n entra ne pas d augmenta tion du d bit cardiaque l inverse des autres vasodilatateurs L effet sur la PaO2 du NO peut tre amplifi plus ou moins par d autres d terminants
35. ale de bouteilles de canalisations fixes et prises au lit du patient est interdite 5 Mode d emploi Utiliser un raccord sp cifique de type C conforme la Norme NF E 29 650 et un manod tendeur pouvant admettre une pression au moins gale 1 5 fois la pression maximale de service de la bouteille Utiliser pour le circuit de dispensation une tubulure souple de faible section une pi ce en T sur le circuit patient Utiliser des manod tendeurs d bitm tres en acier inoxy dable et des canalisations en polyt trafluoro thyl ne P T FE chaque nouvelle utilisation purger 3 reprises le manod tendeur d bitm tre par le m lange monoxyde d azote azote Ne pas effectuer de branchement en Y permettant de traiter deux patients en m me temps Evacuer les gaz expir s l ext rieur en vitant les lieux o ils pourraient s accumuler Le monoxyde d azote tant incolore et inodore la pr sen ce d un syst me permettant de d tecter sa pr sence dans l air ambiant est pr conis dans tous les lieux d utilisation et de stockage La valeur limite d exposition valeur moyenne d exposi tion pour l exposition du personnel au monoxyde d azote est fix e 25 ppm pendant 8 heures 30 mg m3 par la l gis lation du travail La valeur correspondante pour le dioxyde d azote sur les lieux de travail est de 3 ppm 6mg mi Il conviendra de mesurer r guli rement la teneur atmosph rique en monoxyd
36. coques du groupe B hernie cong nitale diaphrag matique ou d autres causes ind termin es idiopathiques Ces maladies s accompagnent d une non diminution des r sistances vasculaires pulmonaires Elles entra nent un shunt extrapulmonaire droit gauche de sang d soxyg n travers le canal art riel et le foramen ovale Ceci entra ne une hypox mie critique Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO Les th rapeutiques habituelles visant r duire cette hyper tension pulmonaire comprennent l hyperventilation m ca nique l alcalose l hyperoxie les m dicaments cardioto niques noradr naline dobutamine et les vasodilatateurs prostacyclines 74 L hyperoxie peut provoquer des l sions pulmonaires et Vhyperventilation un barotraumatisme aggravant 1 HTAPP mettant en jeu le pronostic vital des nouveau n s 51 Le seul moyen de briser ce cercle vicieux est de placer l en fant en circulation extracorporelle CEC 2 2 Etudes cliniques Tableau I Etudes anglosaxones Le gaz NO permet d obtenir une vasodilatation pulmonaire sp cifique d augmenter la perfusion pulmonaire et de diminuer la post charge ventriculaire droite Les doses utilis es vont de 6 30 ppm Au dela de 40 ppm la formation de NO2 et de meth moglobine doit imp rati vement tre monitor e 2 25 37 52 53 88 tudes du Groupe fran ais p diatrique d tude du NO inhal 67 Les tudes entreprises
37. de A novel neuronal messenger Neuron 1992 8 1 8 11 10 Brisard P Beltramo P De Carlan H et al Pr paration conditionnement et crit res de qualit du monoxyde d azo te utilis des fins th rapeutiques RBM 1993 15 3 Le Point sur 11 Calver A Collier J Moncada S et al Effect of local intra arterial LNMMA in patients with hypertension The nitric oxide dilator mechanism appears abnormal J Hypertens 1992 10 9 1025 31 12 Chevalier JY Techniques d assistance respiratoire extracorporelle in Anesth sie R animation chirurgicale Kamran SAMI M decine Sciences Flammarion 2 me dition 13 Cornfield DN Chatfield BA Mc Queston JA at al Effects of birth related stimuli on L Arginine dependent pul monary vasodilation in ovine foetus Am J Physiol 1992 262 1474 81 14 Dorros G Covviey MJ Simpson et al Percutaneous transluminal coronary angioplasty Report of complications from the National Heart Lung and Blood Institute PTCA registry Circulation 1983 67 723 30 15 Doyle MP Hoekstra JW Oxidation of nitrogenoxides by bound dioxygen in haemoproteins J Inorg Biochem 1981 14 351 8 16 Dupuy PM Shore SA Drazen JM et al Bronchodilator action of inhaled nitric oxide in guinea pigs J Clin Invest 1992 90 421 8 17 Evans T Carpenter A Cohen J Purification of a dis tinctive form of endotoxin induced nitric oxide synthetase from rat liver Proc Natl Acad Sci USA 19
38. des HTAP au m me titre que la prostacycline 4 Syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte 5 6 24 30 38 39 54 78 79 4 1 Rappels physiopathologiques et th rapeutiques Le Syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte SDRA a t d crit en 1967 par Ashbaugh comme un d me pul monaire l sionnel 16 Le Point sur Monoxyde d azote NO Tableau II tudes cliniques du NO en p ri op ratoire dans la cadre de la chirurgie cardiothoracique R f 83 49 Protocole Nombre Crit res de patients d inclusion Age tude ouverte 25 Remplacement versus Surfactant 60 4 ans mitral ou pontage exog ne chaque patient est son propre contr le 3 phases avant pendant et apr s administration de NO Posologie du NO 20 ppm pdt 6 min Dur e de l tude NR Candidat la versus nitroprussiate NR greffe cardiaque et prostacycline apr s randomisation chez 4 patients chaque patient est son propre contr le RVP gt 2 5 WU Posologie du NO 20 40 80 ppm pdt 6 min Dur e de l tude NR Hypoxie r frac taire persistante malgr un traite ment ventilatoire et l administration de PGE 0 05 ug kg min en dose d entretien Versus 37 traitement ventilatoire 2 sem VHF et PGE pour 3 nouveau n s porteurs d hernie diaphragma tique avec HTAP et surfactant exog ne pour un nouveau n Posologie du NO 40 a 80 ppm puis soit
39. des cliniques pr liminaires ont t men es principalement dans les pays anglo saxons et en France Elles sont pour la plupart non contr l es non ran domis es et portent toujours sur un nombre r duit de patients Des tudes multicentriques randomis es sont en cours aux USA et en Europe notamment en France Elles concernent soit l hypertension pulmonaire art rielle HTPA soit le syndrome de d tresse respiratoire de l adulte SDRA Elles ont pour but de appr cier le b n fice de l administration du NO sur la morbidit et la mortalit des maladies pulmonaires d montrer l efficacit clinique et la s lectivit pulmonai re du gaz NO inhal sur de courtes p riodes et ou sur des p riodes plus longues d finir un suivi le plus pr cis possible des concentrations en oxydes sup rieurs toxiques dans diverses situations pathologiques pulmonaires SDRA HTAPPN 18 37 Les indices de gravit de la maladie pulmonaire ne sont pas pr dictifs de l efficacit du gaz NO 2 Syndrome d hypertension art rielle pulmonaire persistante du nouveau n 2 1 Rappels physiopathologiques et th rapeutiques L hypertension art rielle pulmonaire persistante du nou veau n HTAPPN complique souvent une insuffisance respiratoire aigu s v re 58 85 86 103 104 107 Elle est associ e de nombreuses maladies cardiopulmo naires d origines diverses inhalation de m conium sepsis Strepto
40. diminution jusqu a 3 ppm soit arr t Monitorage par chimiluminescence Dur e de l tude NR Abr viations cf glossaire page 32 Dossier 1996 XVII 1 17 Crit res d valuation PAP PAM RVP PaO2 Meth moglobin mie PAM RVP Oxym trie de pouls sus et sous ductale SpO2 PaCO2 HO2 PaO2 FiO2 R sultats Avant et apr s NO Diminution de la PAP p lt 0 05 Augmentation de la PAM p lt 0 05 Diminution de la PVR p lt 0 05 Augmentation de la PaO2 p lt 0 05 Meth moglobin mie 0 5 0 1 Diminution de la PAM sous nitroprussiate et prostacycline Diminution de la RVP plus importante sous NO que sous prostacycline d s 20 ppm p lt 0 05 tude ouverte 6 tude ouverte 4 Augmentation de la SpO2 sus ductale p lt 0 01 Augmentation de la SpO2 sous ductale p lt 0 01 Diminution de la PaCOQz p lt 0 01 Augmentation de la FiO2 p lt 0 01 Augmentation du rapport PaO2 FiO2 p lt 0 01 NO2 0 3 ppm Le Point sur Une d faillance multivisc rale est souvent observ e La mortalit li e cette pathologie est d environ 50 quel que soit le traitement Elle est le plus souvent due non pas l insuffisance respiratoire mais d autres d faillances visc rales Si l apport du NO est admis pour am liorer l oxyg nation son impact sur la morbidit et la mortalit respiratoires du SDRA rest
41. e tablir Physiopathologie Le SDRA peut d une part r sulter d agressions pulmonaires directes comme l inhalation du contenu gastrique de gaz toxiques un pisode de noyade une pneumopathie infectieuse une oxyg nation prolong e Il peut d autre part r sulter d une atteinte pulmonaire indi recte secondaire li e une pathologie souvent multivisc ra le comme un choc septique un choc h morragique prolong une embolie graisseuse ou amniotique une pancr atite une p ritonite un polytraumatisme mais aussi des polytranfusions une CEC L atteinte respiratoire est caract ris e par des alt rations alv olaires diffuses se traduisant par le d veloppement d un ced me pulmonaire non cardiog nique une hypoxie souvent associ 4 une HTAP potentiellement source de dysfonctionnement ventriculaire droit par accu mulation d eau extra vasculaire intrapulmonaire Dans les formes graves de SDRA plus de 50 du paren chyme pulmonaire peut devenir inaccessible a la ventilation avec cr ation d un shunt intrapulmonaire c est dire d une zone o la ventilation pulmonaire est nulle Par ailleurs il faut tenir compte de l existence d un espace mort physiologique ou non physiologique dans lequel il existe des zones de parenchymes ventil es mais non perfus es Le NO am liore le rapport ventilation perfusion Diagnostic Le diagnostic du SDRA
42. e d azote sur les lieux d utilisation 6 Prescription La prescription du monoxyde d azote est r serv e l usage hospitalier aux sp cialistes qualifi s en anesth sie r ani mation en anesth siologie r animation chirurgicale en chirurgie vasculaire en chirurgie g n rale en chirurgie tho racique et cardiovasculaire en cardiologie et m decine des affections vasculaires en pathologie cardiovasculaire et en pneumologie exer ant dans les services d anesth sie de r animation chirurgicale ou m dicale adulte et p diatrique de chirurgie cardiovasculaire de cardiologie et de pneumo logie d tablissement de sant publics ou priv s Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 7 Tra abilit Un syst me de tra abilit ou de suivi des bouteilles de NO doit tre tabli au sein des tablissements de sant publique La circulaire de la Direction G n rale de la Sant pr voit que les prescriptions nominatives doivent tre r dig es sur des fiches individuelles de prescription de dispensation et de suivi fournies par l tablissement pharmaceutique o figurent notamment l indication th rapeutique pour laquelle le m dica ment est prescrit et le num ro de lot de la bouteille la dispensation du m dicament est individuelle et est accom pagn des annexes de ATU ainsi que de la fiche individuelle de prescription de dispensation et de suivi et fait l objet d une transcription su
43. e surveiller la stabilit des valeurs obtenues et surtout de v rifier l absence d hypotension syst mique sous NO contrairement ce qui est observ avec la plupart des autres vasodilatateurs Qs Qt rapport appr ciant le shunt pulmonaire il baisse sous NO Le Point sur 4 Score de Murray Le Score de Murray est utilis essentiellement en r anima tion Il est compos de 3 crit res score radiographique score d hypox mie PaO2 FiO2 score de PEEP Chaque score comporte 5 stades de gravit Le score de Murray est obtenu en faisant la moyenne de ces 3 scores Plus ce score est lev plus l tat du patient s aggrave gt 3 tat grave gt 4 tat tr s grave 5 Meth moglobin mie Si la meth moglobin mie est sup rieure 3 il faut exer cer une surveillance particuli re si elle d passe 5 il faut arr ter le traitement par le NO E Contre indications D ficit en meth moglobine r ductase D ficit en G6PD Existence d un canal art riel malin gauche droit du nouveau n H moglobinopathies et h moglobinoses connues en l ab sence de donn es chez les patients porteurs de cette anoma lie et en raison du risque de fixation irr versible du NO sur Vh moglobine Syndrome h morragique en particulier le syndrome c r brom ning E Pr cautions d emploi Li es la formation de meth moglobin mie Chez l adulte et l en
44. es atteintes pulmonaires s v res comme le syndrome de d tresse respiratoire aigu SDRA la bronchopneumonie chronique obstructive BPCO de l adulte et la dysplasie bronchopulmonaire DBP du nourrisson le syndrome d hypertension art rielle pulmonaire primiti ve HTAPP Le m canisme de dilatation d pendant du NO devient anor mal chez les patients hypertendus pulmonaires Une r duc tion de la vasodilatation endoth lium d pendant m di e par le NO est maintenant clairement d montr e dans la circula tion pulmonaire au cours de l hypertension art rielle pul monaire qu elle soit secondaire un shunt gauche droit chez l enfant ou primitive Une inflammation aigu ou une infection pulmonaires peu vent alt rer la fonction endoth liale Remarque En contre partie l augmentation de l activit EDRF NO est la base de nombreux tableaux patholo giques asthme colite cardiomyopathie cancer rejet de greffe et les grandes quantit s de NO expliquent l hypo tension majeure de certains chocs septiques 73 LE MONOXYDE D AZOTE NO Le Point sur E Renseignements g n raux et gal niques Le monoxyde d azote NO a longtemps t un gaz indus triel non m dicamenteux Les laboratoires pharmaceutiques Air Liquide Sant anciennement CFPO viennent d obtenir une ATU 13 f vrier 1996 pour les formes 225 ATU 589 057 6 et 450 ppm ATU 589 055 3 et les laboratoires
45. es canaux calciques L endoth lium lib re aussi l tat basal des facteurs contractants appel s Endothelium Derived Contracting Factors EDCFs 1 Mise en vidence de l EDRF EDRF L EDRF a t identifi en 1987 Il s agit de l oxyde nitrique NO ou d un d riv proche contenant de l oxyde nitrique 76 Il semble jouer un r le pr pond rant dans la vasorelaxa tion et est symbolis dans cet article par le sigle EDRF NO EDHF L EDHF agit au niveau de la membrane cellulaire sur la pompe Na K en augmentant l entr e du potassium intra cellulaire Il entra ne ainsi une hyperpolarisation membra naire Sa structure chimique n est pas encore connue Son r le physiologique exact n est pas clairement tabli 91 100 EDCFs Les EDCFs repr sentent en fait un groupe h t rog ne de plusieurs substances d nomm es EDCF1 EDCF2 EDCF3 LEDCF serait soit un ion superoxyde soit un d riv de l acide arachidonique LEDCF non identifi semble lib r en cas d hypoxie LEDCF3 correspond au groupe des endoth lines poly peptides de 21 acides amin s responsables d une vasocons triction lente et durable 106 2 Biosynth se de Il EDRF NO 2 1 Synth se L EDRF NO endog ne est synth tis dans les cellules endo th liales a partir d un acide amin la L Arginine 68 qui se transforme en citrulline en lib rant son groupement NO Cette r action s effectue sous l influence d une NO synth
46. et de sant de l enfant Dans le traitement des pouss es d hypertension art rielle pulmonaire p ri op ratoire une efficacit est habituelle ment obtenue avec des concentrations inspiratoires de 5 15 ppm Exceptionnellement en cas d hypertension art rielle pulmo naire mena ant le pronostic vital des concentrations sup rieures peuvent tre utilis es pendant un temps bref sans d passer 80 ppm 2 Dur e du traitement La dur e du traitement est fonction de l am lioration de l tat respiratoire du patient Elle doit tre la plus courte possible afin de limiter les effets toxiques li s l adminis tration de monoxyde d azote Le Point sur Si apr s la mise en route du traitement l am lioration de la PaO2 ne d passe pas 20 ou si la diminution des r sis tances vasculaires pulmonaires reste inf rieure 30 le patient peut tre consid r comme non r pondeur et compte tenu du rapport b n fice risque le traitement doit tre interrompu Toutefois si l arr t du traitement une d t rioration signi ficative soit de l oxyg nation soit de la pression art rielle pulmonaire est observ e il est licite de reprendre le traitement Dans le cadre de l exploration fonctionnelle une r ponse significative est obtenue chez les patients r pondeurs en moins de 5 minutes d inhalation de NO En r animation n onatale la dur e du traitement est habi tuellement de 1 3 jours 3
47. eutrophil adherence to coronary arteries Circulation Res 1993 72 2 403 12 63 Martin WN Vukkabu G Jonathianandian D Furchgott R Selective blockade of endotheliumdependent and glyce ril trinitrate induce relaxation by hemoglobin and methyle ne blue in the rabbit aorta J Pharmacol Exp Ther 1985 232 703 16 64 Mayer B Schmidt K Humbert R et al Biosynthesis of EDRF acytosolic enzyme in porcine aortic endothelial cells Ca dependently converts L Arginine into an acti vator of soluble guanylate cyclase Biochem Biophys Res Commun 1989 164 678 85 65 Mc Lenachan JM Vita J Fish RD et al Early evidence endothelium vasodilator dysfunction at coronary branchs points Circulation 1990 82 1169 73 66 MC Veigh GE Brennan GM Jonhston GD et al Impaired endothelium dependent and independent vasodi lation in patients with type 2 NID diabetus mellitus Diabetologie 1992 35 771 6 67 Mercier JC Zupan V Renaudin MH et al Inhalation de monoxyde d azote espoirs et pr cautions en n onatalo gie RBM 1993 15 3 68 Moncada S The L Arginine nitric oxide pathway Acta Physiol Scand 1992 145 201 27 69 Moncada S Palmer rm Higgs EA Nitric oxide phy siology pathophysiology and pharmacology Pharmacol Rev 1991 43 109 42 70 Moutafis M Mercier JC Renaudin MH et al Comparaison de 2 modes d inhalation continu vs cyclique du monoxyde d azote Abs R 78 SFAR 12 1993 71
48. fait appel des mesures effec tu es par des m thodes non invasives SpO2 PcO2 PtO2 la mesure de la pression art rielle et l chogra phie Chez l adulte et l enfant les param tres mesur s sont fonc tion de la pose d une sonde de Swann Ganz SpO2 CO2 expir d bit cardiaque index cardiaque fr quence car diaque cath t risation art rielle ou non PvO2 SvO2 CvO2 2 1 Param tres mesur s cf glossaire page 32 FiO2 PaCO2 baisse sous NO PaO2 augmente apr s inhalation de NO PEEP certains patients non r pondeurs au NO peu vent le devenir gr ce l adjonction d une PEP c est dire une ventilation forc e ayant pour but de rendre accessible certains territoires non ventil s PtcCQ2 baisse sous NO PtcO2 augmente sous NO RVP baisse sous NO SaO SpO2 sus ductale et SpO2 sous ductale SvO2 baisse sous NO 3 Rapports calcul s PaO2 F102 mm Hg le calcul de ce param tre est essen tiel car il est pr dictif de hypoxie il augmente sous NO PAPS PAPM le rapport pression art rielle pulmonaire systolique PAPS mm Hg pression art rielle pulmonaire moyenne PAPM mm Hg refl te l volution h modyna mique au niveau pulmonaire et permet de savoir si le patient est r pondeur ou non PAS PAPM le rapport pression art rielle systolique PAS mm Hg pression art rielle moyenne PAM mm Hg per met d
49. fant avant le traitement 4 heures apr s le d but de l inhalation de NO puis toutes les 24 heures jusqu au sevrage Chez le nouveau n avant le traitement 4 heures apr s le d but de l inhalation de NO puis toutes les 12 heures au moins Li es l inhibition de l agr gation plaquettaire Une surveillance de l h mostase avec temps de saignement doit tre pratiqu e au cours de l administration de NO de plus de 24 h chez des patients pr sentant des anomalies fonctionnelles ou num riques des plaquettes un d ficit en facteurs de la coagulation un traitement anticoagulant Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO E Mises en garde En cas de communication interventriculaire ou interauricu laire l administration de NO entra ne une accentuation du shunt gauche droit L augmentation du d bit sanguin pul monaire qui en r sulte peut entra ner une d faillance ven triculaire gauche chez l insuffisant cardiaque et le nourris son La mise en vidence d un shunt malin gauche droit l cho doppler contre indique l administration de NO chez le nourrisson L administration de monoxyde d azote au cours des trans ports m dicalis s est strictement limit e aux transferts intra ou inter hospitaliers de patients d j trait s par le monoxy de d azote afin d viter les cons quences d un sevrage trop brutal L administration est aussi possible chez les patients non trait s mais chez qui l i
50. fois plus basses que les pressions syst miques alors que les d bits sont strictement identiques entre le flux pul monaire et le flux aortique Cela signifie que les r sistances pulmonaires sont gales au 1 6 des r sistances p riph riques Les cellules endoth liales pulmonaires synth tisent et relar guent de l EDRF NO Elles repr sentent 30 des cellules pulmonaires totales En condition de normoxie chez l homme sain une produc tion basale et continue d EDRF NO contribue au maintien de r gime basse pression caract ristique de la circulation pulmonaire 21 Lors d une vasoconstriction pulmonaire hypoxique celle ci voit son intensit modul e par le relargage de NO dans le m me territoire ce qui permet de r duire l intensit de la vasoconstriction hypoxique 90 Chez le f tus Chez le f tus la circulation pulmonaire ne re oit que 10 15 du d bit cardiaque le r gime de pression est voisin de celui de la circulation syst mique Au moment de la naissance les m canismes impliqu s dans la production d EDRF NO sont la ventilation l augmenta tion de la pression en oxyg ne PaO2z et l augmentation du d bit et des forces de cisaillement dans la circulation pul monaire 13 Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 2 2 Dysfonctionnement endoth lial et pathologie pulmonaire Un dysfonctionnement endoth lial pulmonaire et des modi fications anatomiques vasculaires accompagnent l
51. g ne FiO2 directement propor tionnelles la concentration de NO dans la bouteille et au rapport des deux d bits Un faible d bit de gaz NO de concentration suffisante par rapport au d bit continu d livr par le ventilateur est n ces saire afin de minimiser la diminution de la F102 induite chez le nouveau n De m me le ventilateur doit d livrer un d bit continu suf fisant gt 10 l min afin de r duire le temps de contact du gaz NO avec l oxyg ne et ainsi viter la formation de NO2 dont la cin tique d pend de la F102 et du carr de la concen tration en NO Les ventilateurs d bit continu privil gient le maintien de la pression ou du d bit une valeur donn e et modifient peu la concentration finale de gaz NO Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO Cependant il existe encore des ventilateurs d bits inter mittents et plus faibles qui exposent des concentrations de NO et de NO2 beaucoup plus lev es et pas toujours pr dictibles 67 1 2 Autres techniques Pour minimiser la formation de NO2 deux mesures peu vent tre envisag es rendre le plus bref possible le contact du gaz NO avec l oxyg ne faire passer le gaz sur de la chaux sod e qui absorbe le NO imm diatement avant son inhalation 18 96 cette proc dure est anglo saxonne elle minimise les concentra tions de NO2 inhal es par le volontaire ou patient Elle est rarement utilis e en France Ce
52. induit par l exercice musculaire Infections virales Le NO entra ne une susceptibilit aux infections virales par diminution de l activit phagocytaire macrophagique 3 Concentrations toxiques de NO et NO2 Chez le volontaire sain l inhalation de NO la concentra tion de 30 ppm est responsable d une augmentation des concentrations plasmatiques de nitrates et de meth moglo bine La d toxification de la meth moglobine form e en pr sence de fortes concentrations de NO n cessite plusieurs heures Le Point sur La toxicit du NO inhal est li e la toxicit propre du NO et celle du NO2 form en pr sence de NO et d oxyg ne notamment au niveau du circuit d inhalation En France la Valeur Moyenne d Exposition VME pour le gaz NO est de 25 ppm 30 mg m3 8h par jour 5 jours d affil e la valeur limite d exposition pour le NO2 est de 3 ppm 6 mg m3 pendant 15 minutes Fiche 133 INRS sur les NOx Institut National de Recherche Scientifique Aux Etats Unis l agence am ricaine de la protection de l environnement recommande pour le NO un taux moyen de 25 ppm raison de 8 h par jour 5 jours sur 7 avec des pics de 100 ppm admis le NO2 un taux moyen de 3 ppm pendant une dur e maxi male de 15 min E Utilisations cliniques En l tat actuel des connaissances le monoxyde d azote peut tre administr chez l adulte et l enfant en traitement de
53. ion veineuse en O2 baisse sous NO ppm abr viation de parties par million d signant une concentration d un gaz dans l air en centim tre cube ou mil lilitre par m tre cube a 25 C sous la pression atmosph rique de 760mm Hg Dossier 1996 XVII 1 32
54. m abilit beaucoup plus longue que les pontages veineux pour diff rentes rai sons 32 41 59 une lib ration accrue de NO du fait de l augmentation de la vitesse sanguine dans ces pontages entrainant une vasodilata tion des art res mammaires une hypertrophie pari tale des pontages veineux li e a une contrainte pari tale beaucoup plus lev e sur ces vaisseaux s accompagnant de vitesses circulatoires plus faibles le d veloppement rapide d une ath roscl rose 1 5 EDRF NO et diab te De nombreuses anomalies de la paroi vasculaire sont d crites au cours du diab te Le Point sur Elles seraient responsables d une diminution de la vasodila tation endoth lium d pendante EDRF NO mais aussi d une alt ration de la vasodilatation endoth lium ind pen dante 66 101 1 6 EDRF NO et h morragie subarachno dienne Une alt ration de la paroi des art res c r brales peut r sul ter de la pr sence de vasospasmes dus notamment une diminution de l activation de la guanylate cyclase du muscle lisse et ou une diminution de la quantit d EDRF NO atteignant le muscle lisse du fait de l inhibition de l EDRF NO par l h moglobine de l h morragie 47 48 50 2 L EDRF NO endoth lial et les pathologies pulmonaires 2 1 R le physiologique de l EDRF NO dans la circula tion pulmonaire Chez l adulte Chez le sujet normal les pressions pulmonaires sont envi ron six
55. mie m thode industrielle moins co teuse mais insuffisante pour doser le NO2 Les deux m thodes seraient tr s bien corr l es 55 mais n emp chent pas le contr le visuel de la pression de la bouteille de NO et surtout du d bit affich Le d bit de NO utilis varie de 0 3 0 6 litres pour une bouteille 450 ppm et le double pour une concentration 225 ppm La concentration en d riv s de degr d oxydation sup rieu re ne doit pas d passer 2 ppm concentration au dessus de laquelle il existe un risque cons quent de toxicit sur la muqueuse respiratoire fort pouvoir mutag ne et irritant 3 2 Mesure de FiO2 En aval de l injection du gaz NO la Fi02 est mesur e par un analyseur sp cifique gr ce une pi ce en T anti reflux sur laquelle est interpos un filtre hydrophobe en effet la Fi02 affich e par le respirateur est erron e en pr sence d eau et doit tre mesur e avant la sonde d intubation Par ailleurs la pr sence d eau entra ne la formation de NOx qui diminue la quantit de NO r ellement inhal e D s que le rapport des d bits de NO et du ventilateur d passe 1 pour 10 litres minute 10 la diminution r elle de la FiO2 devient sup rieure 10 la surveillance de la FiO2 r elle ment d livr e au patient s impose alors par un monitorage en aval de la zone d administration du monoxyde avant la sonde d intubation Remarques D autres param tres du ventilateur peuvent
56. mier GS Singer SJ Loscalzo J Biochemistry of nitric oxide and its Redox actived forms Science 1992 258 1898 902 100 Taylor SG Weston AH Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor new endogenous inhibitor from the vascular endothelium Trends Pharmacol Sci 1988 9 272 4 101 Vallance P Calver A Collier J The vascular endothe lium in diabetes and hypertension J Hypertens 1992 10 25 7 102 Vanhoutte PM the endothelium modulator of vascu lar smooth muscle tone N Engl J Med 1988 319 512 3 103 Weitzberg E Rudehill A Nitric oxide inhalation selectively attenuates pulmonary hypertension and impro ved gaz exchange in endotoxin shock Eur J Pharmacol 1993 233 85 94 Le Point sur 104 Weitzberg E Rudehill A Alving K et al Nitric oxide inhalation selectively attenuates pulmonaly hypertension and arterial hypoxia in porcine endotoxin shock Acta Physiol Scand 1991 143 451 2 105 Wennman A Benthin G Edlung A et al Metabolism and excretion of nitric oxide in humans An experimental and clinical study Circ Res 1993 73 1121 7 106 Yanagisawa M Kurihara H Kimura S et al A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endo thelial cells Nature 1988 332 411 5 Monoxyde d azote NO 107 Zapol WM Falke KJ Hurford WE Roberts JD Inhaling nitric oxide A selective pulmonary vasodilator and bronchodilator Am J Respir Crit Care Med 1994 149 1375 80
57. n 1 Toxicit du NO 22 Meth moglobin mie dose d pendante major e en cas de d ficit en G6PD en meth moglobine r ductase et chez les pr matur s Possibilit d augmentation du temps de saignement par inhibition de l agr gation plaquettaire Risque de l sions locales lors de l administration de monoxyde d azote au contact direct de la muqueuse respiratoire Les effets bronchodilatateurs retrouv s chez l animal 16 ne sont pas d montr s chez l homme A long terme en clinique les effets toxiques restent va luer Remarque Le gaz NO est connu dans le litt rature comme tant un polluant atmosph rique La fum e d une cigarette contient 100 250 ppm de NO Dossier 1996 XVII 1 21 2 Toxicit du NO2 Le NO2 en pr sence d eau forme du NO et du HNO3 Le potentiel toxique du NO2 est cinq fois sup rieur celui du NO Toxicit bronchique In vitro le NO2 entra ne une constriction des bronches humaines Le N02 commence induire des alt rations cellulaires dans les poumons des doses de quelques ppm Lors d exposi tions prolong es plusieurs jours de l ordre de 10 ppm le NO peut attaquer le surfactant Chez le volontaire sain l exposition des concentrations de NO2 de 0 1 ppm pendant 3 heures est responsable d une hyperr activit bronchique Chez les sujets asthmatiques des concentrations de NO2 aussi faibles que 0 3 ppm potentialisent le bronchospasme
58. ncentrations lev es de NO Conduite tenir en cas de surdosage accidentel traitement symptomatique des troubles respiratoires traitement sp cifique de l ventuelle meth moglobin mie bleu de m thyl ne Conduite tenir en cas d inhalation massive la suite de fuites intempestives surveillance m dicale des victimes pendant au moins 24 heures en cas de troubles respiratoires traitement symptomatique en cas de meth moglobin mie traitement sp cifique bleu de m thyl ne CONCLUSION Le monoxyde d azote NO ou oxyde nitrique en inhalation est en cours d valuation clinique Une ATU de cohorte vient d tre accord e dans des indica tions restrictives adulte et enfant hypox mie s v re ne r pondant pas aux th rapeutiques habituelles au cours des atteintes parenchy mateuses pulmonaires aigu s ex SDRA nouveau n hypox mie r fractaire associ e ou non un syndrome d hypertension art rielle pulmonaire persistante hypertension art rielle pulmonaire p ri op ratoire dans le cadre de la chirurgie cardio thoracique test de r versibilit au cours de l exploration de l hyper tension art rielle pulmonaire s v re afin de guider l attitude th rapeutique Assimil l EDRF physiologique le NO est un puissant vasodilatateur pulmonaire s lectif de demi vie br ve Il exerce ses effets relaxants dans les zones bien ventil es du poumon et favorise
59. ndication est clairement reconnue et dont l administration de monoxyde d azote am liore l tat clinique permettant ainsi un transport dans de meilleures conditions L administration domicile ou au cours des interventions dites primaires est exclue E Interactions En pr sence d oxyg ne le NO s oxyde tr s rapidement en d riv s d oxydation toxiques pour l pith lium bronchique et la membrane alv olo capillaire La vitesse d oxydation est proportionnelle au carr de la concentration initiale de NO la concentration en oxyg ne dans l air inhal FiO2 et la dur e de contact entre le NO et l oxyg ne Par cons quent il conviendra de respecter les modalit s d administration pr conis es afin de minimiser les risques d interaction Associations n cessitant une pr caution d emploi M dicaments meth moglobinisants possibilit d augmen tation du risque de formation de meth moglobine en cas d administration concomitante de m dicaments ayant un effet meth moglobinisant E Grossesse et allaitement La toxicit au cours de la gestation n a pas t tudi e chez l animal Le retentissement de l administration de monoxy de d azote chez la femme enceinte n est pas connu Le passage dans le lait n est pas connu E Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Le Point sur E Surdosage Il a t d crit des cas d d me pulmonaire l sionnel apr s administration de co
60. nistes NO synth tases inductibles Les NOS inductibles sont calcium calmoduline ind pen dantes Leur activit ne s exprime que sous l influence de certains stimuli comme l action des cytokines ou des lipo polysaccharides Elles entra nent la production de nano moles de NO pendant un temps prolong 17 61 3 Lib ration de l EDRF NO De nombreux facteurs stimulent cette lib ration 26 27 102 les m diateurs pharmacologiques circulants et les neuro m diateurs ac tylcholine arginine vasopressine cat cho lamines les produits de l agr gation plaquettaire ad nosine diphosphate ou ADP s rotonine et la thrombine les contraintes m caniques ou forces de cisaillement shear stress endoth liales subies par la paroi vasculaire augmentation du flux sanguin ou de la viscosit sanguine Ces derni res sont pr pond rantes car elles induisent la dilatation d bit d pendante permettant une adaptation vas culaire rapide en r ponse aux soudaines variations de d bit 89 La demi vie de l EDRF NO dans les milieux biologiques est extr mement br ve de l ordre de quelques secondes Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO 4 Mode d action cellulaire de l EDRF NO Figure 1 L EDRF NO p n tre dans sa cellule cible cellule muscu laire lisse plaquette o il stimule la guanylate cyclase soluble Il y a augmentation du taux de GMPc intra cellu laire qui entraine la
61. non occlusive dans un poumon artificiel membrane o il est oxyg n et d carboxyl il est ensuite r inject par la m me canule veineuse 12 Ces techniques de CEC obligent une h parinoth rapie exposant des h morragies notamment cr niennes et n cessitent des transfusions de sang de plasma frais conge l et de plaquettes en quantit s importantes Elles sont de plus co teuses invasives et associ es des s quelles neurologiques Etude randomis e en cours Une tude multicentrique 28 centres francais 9 belges randomis e NO contre traitement conventionnel non aveugle a t entreprise en F vrier 1995 A ce jour 100 patients ont t inclus Le traitement m dical conventionnel fait appel a la Ventilation M canique VM en utilisant soit un Ventilateur n onatal a d bit continu VEM PEP soit par un Ventilateur Haute Fr quence VHF R sultats La r ponse au NO d pend du diagnostic associ au syndro me d HTAPPN Elle est Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO excellente en cas de pathologie alv olaire pure MMH excellente en cas de pathologie vasculaire pure HTAPPN iodiopathique moins bonne en cas de sepsis choc septique associ ou d inhalation m coniale faible en cas de hernie diaphragmatique cong nitale La survie globale obtenue avec le NO environ 80 est aussi bonne que celle obtenue apr s CEC dans les patholo gies
62. o drugs Annu Rev Pharmacol Toxicol 1984 24 175 97 28 Furchgott RE Zawadzki JV The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine Nature 1980 299 373 6 29 Garg UC Hassid A Nitric oxide generating vasodila tators and 8 bromo cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smoo th muscle cells J Clin Invest 1989 83 1774 7 30 Gerlach H Rossaint R Pappert D et al Times courbe dose responseof nitric oxide for systemic oxygenation and pulmonary hypertension in patients with adult respiratory distress syndrome Eur J Clin invest 1993 23 499 502 31 Gerrard W In gas solubilities widespread applications 1980 Pergamon Press O xford 1980 347 58 32 Girard C Dalmas JP Lehot JJ NO r le physiologique et int r t th rapeutique in Anesth sie R animation Pratique n 61 avril 1995 33 Girard C Lehot JJ Pannetier JC et al Inhaled nitric oxide after mitral valve replacement in patients with chro nic pulmonary artery hypertension Anesthesiology 1992 77 880 3 34 Girard C Lehot JJ Nitric oxide physiology pathophy siology and implications in intensive care Intens Crit Care Digest 1993 12 2 35 Girard C Neidecker J Laroux MC et al Inhaled nitric oxide in pulmonary artey hypertension after total repair of total anomalous pulmonary venous return J Thor cardio vasc Sur 1993 106
63. r l ordonnancier o le pharmacien doit inscrire le num ro de lot de la bouteille dispens e la bouteille de monoxyde d azote l arr t du traitement est rendue la pharmacie o la dur e de traitement est report e sur la fiche individuelle de prescription et de suivi la dose administr e et l heure d administration sont enregis tr es sur un document conserv dans le dossier m dical du patient toute administration chez le nourrisson et l enfant est men tionn e de fa on d taill e dans son carnet de sant une fiche individuelle de recueil des effets ind sirables est mise disposition du prescripteur par l tablissement phar maceutique E Propri t s physicochimiques Le NO est un radical poss dant un lectron non appari Il r agit tr s rapidement avec l anion superoxyde et l oxyg ne pour former l anion peroxynitrique qui se transforme en nitrate en milieu acide mais peut se d composer en radical hydroxyle et en ion nitrosonium 99 Le NO inhal se dissout dans les milieux biologiques Il se complexe avec les prot ines h miniques comme la guany late cyclase l h moglobine et certaines prot ines contenant du fer et du soufre Il est tr s diffusible 7 et poss de des solubilit s dans l eau et les lipides comparables celles du monoxyde de carbone CO et l oxyg ne 15 M Toxicologie 20 1 Toxicit du NO 1 1 Toxicit aigu Chez l animal chien et ra
64. rtains cliniciens ont recours une administration intra trach ale directe de NO ils utilisent pour l injection du gaz des sondes de charri re adapt e qui peuvent tre introduites dans la sonde endotrach ale en particulier dans le SDRA de l adulte Le monitorage dans ce cas est impossible En cas de mau vais positionnement du cath ter d passement de l extr mi t distale de la sonde endotrach ale persiste le risque que le m lange NO O2 ne soit pas homog ne le gaz NO se trouvant en contact direct avec la muqueuse trach ale Cette technique est aujourd hui proscrite du fait du risque de l sions locales au contact de la muqueuse Remarque Au cours du transport intra ou interhospitalier des malades sous monoxyde d azote l administration devra s effectuer selon les modalit s les plus voisines possibles de celles de l h pital et utiliser les m mes syst mes d adminis tration 2 Chez les patients non ventil s Chez les patients non ventil s dans le cadre du test de r ver sibilit un m lange air oxyg ne est administr un d bit de l ordre de 10 l min dans un circuit inspiratoire compor tant un ballon de 5 litres faisant office de chambre de m lange L arriv e du m lange NO N2 dans le circuit inspiratoire sera r alis en amont de la chambre de m lange le patient res pirant au travers d un masque reli au circuit par une pi ce en T Un analyseur d oxyg ne est reli au circuit inspiratoire
65. sion art rielle l sions de reperfu sion pontage veineux diab te h morragie subarachnoidienne d atteintes pulmonaires s v res comme le syndrome de d tresse respiratoire aigu SDRA la bronchopneumonie chronique obstructive BPCO de l adulte la dysplasie broncho pulmonaire DBP du nourrisson le syndrome d hypertension art rielle pulmonaire primitive HTAPP Le monoxyde d azote se pr sente sous forme d un m lange basse teneur de NO avec un gaz inerte l azote condi tionn en bouteille de 20 1 200 bars aux concentrations de 225 et 450 ppm mole mole par Air Liquide Sant et en bou teille de 20 1 150 bars la concentration de 300 ppm mole mole par Aga M dical La circulaire DGS DE n 96 72 du 6 f vrier 1996 de la Direction G n rale de la Sant pr cise les conditions de stockage de prescription de dispensation et de suivi du NO permettant une tra abilit du m dicament dans les indications arr t es dans les ATU Il exerce une action s lective sur la circulation art rielle pulmonaire du fait de sa dur e de vie tr s courte 6 10 secondes Il est en effet rapidement inactiv par l h moglobine circulante au voisinage de son point de diffusion travers la barri re alv olo capillaire Il semble ainsi d pourvu d effets syst miques Il diminue les r sistances vasculaires pulmonaires et ne peut tre efficace qu en pr sence d une vasoconstriction pr alable dans la zone ventil e du poumon
66. sponsable d une aug mentation des concentrations plasmatiques de nitrates et de meth moglobine La concentration de 10 ppm est la limite ne pas d passer pour viter cette augmentation 105 Cette r action est tr s rapide De ce fait son action reste loca le et se limite aux vaisseaux pulmonaires en regard des alv oles ventil es 31 46 Son absorption est de 80 Cette fixation est alt r e en cas de d ficit en G6PD et meth moglobine r ductase Le Point sur Les nitrates sont limin s en majorit par voie urinaire et la meth moglobine est m tabolis e en plusieurs heures en h moglobine par les r ductases endog nes La demi vie du NO est tr s br ve 6 10 secondes Diff rentes formes de transport du NO ont t propos es comme formes de stockage du NO les complexes fer nitrosyl et les S nitrosothiols formes r duites plasmatiques de NO Leur demi vie est galement tr s br ve 3 M canisme d action cf p 7 1 3 Mode d action cellulaire de l EDRF NO 4 Actions du NO inhal Le NO inhal est un vasodilatateur s lectif de la circulation art rielle pulmonaire vasoconstrict e Il relaxe le muscle lisse vasculaire pulmonaire selon le m me m canisme que l EDRF NO endog ne Contrairement aux vasodilatateurs pulmonaires classiques administr s par voie intraveineuse le NO inhal ne semble pas avoir d action syst mique Sa dur e de vie tr s courte semble li e sa rapide in
67. t le NO inhal des concentra tions sup rieures ou gales 200 500 ppm est l thal par meth moglobin mie et d me pulmonaire 96 Le Point sur L inhalation de 1000 ppm pendant 30 minutes et de 320 ppm pendant 8 heures a entra n une mortalit de 50 res pectivement chez le rat et la souris 1 2 Toxicit chronique La plupart des tudes montrent que l exposition de fa on continuelle d animaux une atmosph re contenant du monoxyde d azote 1 plusieurs ppm pendant plusieurs mois entra ne des modifications histologiques type d hy perplasie pith liale bronchique 1 3 T ratogen se mutagen se canc rogen se Les effets du monoxyde d azote sur les fonctions de repro duction n ont pas t valu s chez l animal Dans tous les mod les tudi s bact ries et cellules de mammif res le monoxyde d azote s est r v l mutag ne Il agit par d amination de l ADN Les compos s secondaires N nitroso fort pouvoir mutag ne form s apr s administration de monoxyde d azote ne sont l heure actuelle pas tous connus Aucune tude de canc rogen se n a t men e 1 4 Toxicit cellulaire 40 Le NO est un des effecteurs de la cytotoxicit des macrophages Sa r activit avec l anion superoxyde conduit un oxy dant puissant responsable d une peroxydation lipidique et d une alt ration du surfactant 2 Toxicit du NO2 La toxicit du NO2 es
68. t sup rieure celle du NO Elle d pend du temps de contact du NO avec l oxyg ne et de la FiO2 19 de la concentration en NO mais aussi de la tem p rature du pH et du degr d hygrom trie Chez le chien des tudes ont montr l apparition d un d me alv olaire r versible apr s 7 jours 80 La toxicit aigu se traduit par une augmentation de la per m abilit de la membrane alv olo capillaire une hyperr ac tivit bronchique et une susceptibilit accrue aux infections virales Sa toxicit chronique est comparable celle de l oxyg ne ou de l ozone emphys me augmentation de la taille des cavit s Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO De jeunes rats expos s des concentrations de 17 ppm de NOz pendant un an ont pr sent des l sions histologiques pulmonaires pr coces mais r solutives en quelques semaines Par contre des lapins respirant pendant 6 jours 3 6 ppm de NO2 et 40 ppm de NO n ont pr sent aucune anomalie histologique pulmonaire 1 E Propri t s pharmacologiques 1 Pharmacocin tique Apr s avoir franchi la barri re alv olo capillaire le NO inhal r agit pratiquement instantan ment avec l oxyg ne dissout pour former des nitrites ou se fixe sur le groupe ment h minique de l h moglobine circulante avec une gran de affinit mille fois celle du CO produisant rapidement meth moglobine et nitrates A 25 ppm l inhalation de NO est re
69. thologies cardiovasculaires La perte du tonus vasodilatateur NO d pendant pourrait tre mise en cause dans un certain nombre d hypertensions et de spasmes vasculaires Des l sions endoth liales extensives soit par ath roscl ro se soit par isch mie entra nent des perturbations de la syn th se de NO non seulement au niveau des gros vaisseaux mais aussi de la microcirculation 42 95 1 1 EDRF NO et ath roscl rose Un dysfonctionnement endoth lial pr coce se produit au cours de la maladie ath roscl reuse Les relaxations d pendantes de l endoth lium sont tr s alt r es ce qui se traduit par une vasoconstriction anormale certains stimuli Il est observ une diminution de l EDRF NO dans l ath ro me coronarien et chez les personnes g es cette diminu tion est retrouv e au niveau des mod les d angor spastique reproduisant une st nose coronarienne 65 96 97 Ce dysfonctionnement est pr sent chez des patients hyper cholest rol miques coronarographie normale 108 1 2 EDRF NO et hypertension art rielle Le m canisme de dilatation d pendant de l EDRF NO semble tre anormal chez les patients hypertendus Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO L injection d un inhibiteur des NO synth tases L NMMA entra ne une diminution du d bit sanguin moins importante chez les patients hypertendus que chez les sujets dont l hyper tension est contr l e par un traitement classique
70. tivate EDRF Am J Physiol 1986 250 222 7 91 Rubanyi GM Vanhoutte PM Nature of Endothelium Derived Relaxing Factor Are there two relaxing mediators Circulation Res 1987 61 suppl 11 61 7 92 Schini V Vanhoutte PM Inhibitors of calmoduline impair the constitutive but not the inducible nitric oxide synthetase activity in the rat aorta J Pharmacol Exp Ther 1992 261 2 553 9 93 Schulz R Smith J Lewis M Moncada S Nitric oxide synthetase in porcine cultured endocardial cells Br J Pharmacol 1991 104 21 4 94 Seliden H Winberg P Gustafsson LE et al Inhaled nitric oxide reduced pulmonary hypertension after cardiac surgery in a 3 2 kg infant Anesthesiology 1992 77 880 3 95 Shepherd J Katusic Z Vedernokov Y Vanhoutte PM Mechanisms of coronary vasospasm role of endothelium J Mol Cell Cardiol 1991 23 125 31 96 Shimokawa H Flavahan PM Natural course of the impairement of endothelium dependent relaxation after bal loon removal in porcine coronary arteries Cir Res 1989 65 740 53 97 Shimokawa H Vanhoutte PM Impairement endothe lium dependent relaxation to aggregating platelets and rela ted vasoactive substance in porcine coronary arteries in hypercholesterolemia and atherosclerosis Cir Res 1989 64 900 14 98 Smith J Shah A Lewis M Factors released from the endocardium of the ferret and pig modulate myocardial contraction J Physiol 1991 439 1 14 99 Sta
71. tre mesur s comme la pression moyenne pulmonaire la pression de cr te Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO E Posologie La posologie d livr e au patient peut tre approch e en adaptant le d bit de NO en fonction de la ventilation minu te donn e VM Le d bit du gaz Y la sortie de la bouteille de NO concentration en NO n ppm qui permet d obtenir une concentration X de NO est obtenu par l quation Y VM X n Le VM est souvent de 10 l min Tout doit tre fait pour viter de d passer des concentra tions en NO2 de 0 5 voire 1 ppm 1 Posologies en fonction de l indication Il n existe pas de courbe dose r ponse et donc de posologie optimale La posologie est d termin e par l tat clinique du patient La dose efficace la plus faible possible doit tre utilis e La posologie doit toujours tre inf rieure 80 ppm Dans le traitement du syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte et de l enfant une efficacit peut appa ra tre d s la dose de 0 5 ppm l effet optimal est g n rale ment obtenu des concentrations inspiratoires situ es entre 1 3 ppm voire 4 5 ppm En cas de choc septique des doses sup rieures 10 30 ppm peuvent tre n cessaires En r animation n onatale la posologie recommand e se situe entre 2 et 20 ppm avec une dose d attaque de 10 20 ppm la quantit de NO administr e doit tre inscrite sur le carn
72. ulmonaires de la zone ventil e leur association devrait potentialiser la redistribu tion du d bit sanguin pulmonaire des zones non ventil es vers les zones ventil es Les faibles doses d almitrine 4 416 ug kg min r duisent le risque d hypertension art rielle pulmonaire que fait courir ce m dicament ainsi que celui de survenue de neuropathie p riph rique a Cette association serait r serv e aux cas d hypox mie les plus s v res Hypercapnie permissive Dans les formes graves de SDRA plus de 50 du paren chyme pulmonaire peut tre condens et inaccessible au m lange gazeux Dans les zones restant ventil es il se forme des espaces morts alv olaires avec constitution d un gradient alv olo art riel en CO2 Pour maintenir la normocapnie des volumes courants sup rieurs 10 ml kg deviennent alors n cessaires et risquent de provoquer un barotraumatisme pulmonaire l origine d une aggravation de l insuffisance respiratoire aigu La r duction du volume courant au niveau de la respiration artificielle avec pour corollaire obligatoire la survenue d une hypercapnie dite permissive et d une acidose res piratoire sont toutes deux responsables d une hypertension pulmonaire qui peut entra ner une insuffisance ventriculai re droite 87 L adjonction de gaz NO lors de l hypercapnie permissive permet de diminuer en partie l hypertension art rielle pul monaire induite et d
73. une meilleure redistribution du d bit sanguin pulmonaire Le gaz NO a t utilis avec succ s dans de nombreuses situations pathologiques aigu s gravissimes au pronostic auparavant souvent fatal comme l HTAPPN ou le SDRA Dans ces pathologies il constitue une alternative des tech niques invasives comme l AREC ECMO ou des th ra peutiques au retentissement h modynamique non n gli geable limitant leur utilisation comme la prostacycline et l alprostadil Le recours pr coce au gaz NO doit tre envi sag chez les patients non r pondeurs ces techniques ou aux th rapeutiques classiques Dossier 1996 XVII 1 Monoxyde d azote NO Cependant l administration continue et ou chronique de NO par voie inhal e se heurte des difficult s pratiques de mesure des concentrations en NO et en oxydes sup rieurs dont le NO2 fortes potentialit s toxiques dont l inciden ce en clinique est encore pr ciser Chez les patients atteints d HTAP s v re primitive ou secondaire l inhalation de NO des concentrations de l ordre de 20 40 ppm permet d obtenir en quelques minutes une baisse des r sistances vasculaires comparable celle obtenue lors de la perfusion intraveineuse d po prost nol prostacycline priori 30 35 des patients atteints d HTAP primitive seraient am lior s Pour les autres situations d HTAP le succ s th rapeutique d pend de nombreux facteurs Les concentrations de gaz

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