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1. 11 Sans enlever la seringue agiter doucement la fiole par un mouvement de rotation jusqu ce la poudre nr ADMINISTRATION injection intraveineuse soit dissoute 1 Fixer la seringue l embout Luer de la 12 Avant l administration inspecter la solution tubulure perfusion fournie obtenue pour s assurer de l absence de particules La solution doit tre claire et incolore Note Si plus d une fiole de BeneFIX est utilis e par perfusion reconstituer le contenu de chaque fiole en suivant les directives qui pr c dent 2 Poser un garrot et pr parer le point d injection en frottant bien la peau avec un tampon d alcool fourni dans la trousse 13 En s assurant que le piston de la seringue est encore compl tement enfonc retourner la fiole Aspirer lentement la solution dans la seringue Note Si plus d une fiole de BeneFIX a t pr par e enlever la seringue de diluant de l adaptateur en laissant l adaptateur fix la fiole Fixer rapidement une grosse seringue Luer Lok la fiole et aspirer la solution reconstitu e tel que d crit ci dessus R p ter cette tape tour de r le pour chaque fiole utilis e Ne pas enlever la seringue de diluant ni la grosse seringue Luer Lok avant d tre pr t a fixer cette derni re a l adaptateur de la fiole suivante Une fois que le patient a appris s administrer une perfusion 1l peut suivre les directives suivantes2. R action allergique 1 1 1 5 1 0 01 Diarrh e 1 1 1 5 1 0 01 Trouble pulmonaire 1 1 1 5 1 0 01 Vomissement 1 1 1 5 1 0 01 Infarctus r nal 1 1 1 5 1 0 01 Total 131 27 65 41 5 148 7 573 2 2 Plusieurs effets mentionn s dans le tableau peuvent avoir t associ s une m me perfusion toutefois le total correspond au nombre r el de perfusions administr es 1 Effets survenant moins de 72 heures apr s la perfusion 2 Formation passag re de faible titre d inhibiteur 3 L infarctus r nal est survenu chez un sujet s ropositif pour l h patite C douze jours apr s l administration d une dose de BeneFIX pour un pisode h morragique La relation entre l infarctus et l administration ant rieure de BeneFIX est incertaine voir PR CAUTIONS G n ralit s Un sujet a abandonn le traitement par BeneFIX cause de sympt mes pulmonaires de type allergique Chez les 63 PNTP ayant re u 5 538 perfusions en tout on a relev 22 effets ind sirables dont le lien avec BeneFIX tait certain probable possible ou inconnu Le tableau II r sume ces effets Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 8 de 32 Tableau II Effets ind sirables signal s chez les PNTP R action Nombre total de Nombre et pourcentage Nombre et pourcentage manifestations ayant un de patients pour quices de perfusions en lien certain probable effets ont t signal
3. 3 Faire une ponction veineuse Introduire l aiguille de la tubulure perfusion dans une Monographie de BeneFL facteur IX de coagulation Page 30 de 32 veine et enlever le garrot Apr s sa facteur IX sont des anticorps produits par votre reconstitution BeneFIX doit tre inject par syst me immunitaire qui s opposent au facteur IX voie intraveineuse en quelques minutes Le Ces inhibiteurs emp chent le facteur IX d agir aussi d bit de perfusion d pend du degr de bien qu il le faisait tol rance du patient a lst ta je p Avertissez votre m decin imm diatement si vous devez utiliser de plus en plus de BeneFIX pour r primer une h morragie e Toute injection intraveineuse de m dicament peut avoir des effets secondaires Bien souvent ces effets ne sont pas graves mais ils peuvent parfois tre Vous pourriez avoir besoin d un traitement m dical si vous prouvez certains des effets secondaires du tableau suivant La solution reconstitu e BeneFIX ne doit pas tre administr e dans la m me tubulure ni dans le m me contenant que d autres produits m dicinaux EFFETS SECONDAIRES GRAVES Apres l administration de BeneFIX enlever le FREQUENCE ET MESURES A PRENDRE n cessaire a perfusion et le jeter Jeter tout reste de solution les fioles vides et les aiguilles et Su iad ee seringues utilis es dans un contenant destin de BeneFIX et recueillir les d chets pouvant tre dangereux
4. 2 par sexe ont t observ s la deuxi me semaine avec la Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 24 de 32 Etude Produit l tude Animaux tudi s dose R sultats syst me dur e et si ge ou voie d administration pr sence d anticorps anti FIX humain La posologie de 200 Ul kg a t jug e tre la dose sans effet toxique a L tude PO795002 du Biological Test Center a t r alis e conform ment aux r glements de bonnes pratiques de laboratoire des Etats Unis formul s dans le 21 CFR 58 b L tude 54823 de CTBR BioRecherches Inc a t r alis e conform ment aux r glements de bonnes pratiques de laboratoire des tats Unis formul s dans le 21 CFR 58 c L tude 54595 de CTBR BioRecherches Inc a t r alis e conform ment aux r glements de bonnes pratiques de laboratoire des tats Unis formul s dans le 21 CFR 58 aux r glements de bonnes pratiques de laboratoires du minist re de la Sant et du Bien tre social du Japon notification n 313 aux lignes directrices japonaises relatives la toxicit notification n 88 et aux principes de bonnes pratiques de laboratoire de l OCDE d L tude 53865 de CTBR BioRecherches Inc a t r alis e conform ment aux r glements de bonnes pratiques de laboratoire des tats Unis formul s dans le 21 CFR 58 Biological Test Center 2525 McGaw Avenue Post Office Box 19791 Irvine CA 92713 9791 U S A f CTBR BioRecherches I
5. Aucune r action ind sirable en rapport avec cette observation n a t signal e Pour r duire les risques d une telle agglutination il importe de limiter la quantit de sang susceptible d entrer dans le tube Le sang ne doit pas p n trer dans la seringue Si l on observe une agglutination de globules rouges dans le tube ou la seringue jeter tout le mat riel tube seringue et solution BeneFIX et reprendre l administration avec un nouvel emballage La solution de BeneFIX reconstitu doit tre inject e par voie intraveineuse en quelques minutes Le d bit de perfusion d pend du degr de tol rance du patient La solution de BeneFIX reconstitu contient du polysorbate 80 qui a pour effet connu d augmenter la vitesse d extraction du phtalate de bis 2 thylhexyle partir du polychlorure de vinyle PVC Pendant la pr paration et l administration de BeneFIX il faut tenir compte de cet effet et du temps que la solution reste dans le sac de PVC apr s sa reconstitution Il est important de suivre fid lement les recommandations figurant sous POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Note La tubulure perfusion comprise dans cette trousse ne renferme pas de DEHP Jeter tout reste de solution les fioles vides et les aiguilles et seringues utilis es dans un contenant destin recueillir les d chets pouvant tre dangereux s ils ne sont pas manipul s avec pr caution Le peu d valuations effectu es jusqu maintenant d
6. pendant 21 mois Le r sultat obtenu a t jug excellent ou efficace dans 93 des cas Ces 20 PTP ont re u en tout 2 985 perfusions de BeneFIX comme prophylaxie syst matique Dans les 48 heures ayant suivi la perfusion 26 pisodes h morragiques spontan s en tout sont apparus chez sept de ces PTP Le traitement h mostatique a fait l objet d une valuation en chirurgie Vingt huit patients ont subi 36 interventions chirurgicales Treize 13 interventions chez 12 patients taient mineures soit sept chirurgies dentaires une biopsie cutan e l emporte pi ce une ablation de kyste une st rilisation masculine l ablation d un n vus et l extraction de deux ongles incarn s Vingt trois 23 interventions majeures ont t r alis es chez 19 patients soit une greffe de foie une spl nectomie trois r parations de hernies inguinales 11 interventions orthop diques le parage d une plaie au mollet et six extractions dentaires compliqu es Vingt trois 23 patients ont subi 27 interventions chirurgicales sous administration substitutive intermittente hautes doses La dose p riop ratoire moyenne pr op ratoire et perop ratoire pour ces interventions a t de 85 32 8 Ul kg intervalle de 25 154 9 UT kg La dose post op ratoire moyenne pendant l hospitalisation et domicile a t de 63 1 22 0 Ul kg intervalle de 28 6 129 0 UT kg La dose totale de BeneFIX pendant la p riod
7. s n association temporelle possible ou inconnu avec 63 avec la r action le traitement n 22 n 5 538 Diarrh e 5 1 1 6 11 0 20 Urticaire 3 3 4 8 3 0 05 Inhibiteurs de facteur IX 2 2 3 2 4 0 07 Dyspn e d tresse respiratoire 2 2 3 2 2 0 04 l vation des phosphatases alcalines 1 1 1 6 3 0 05 l vation de PALT 1 1 1 6 0 0 00 ruption sur le corps 1 1 1 6 1 0 02 l vation de l AST 1 1 1 6 0 0 00 Frissons 1 1 1 6 3 0 05 R action de photosensibilit 1 1 1 6 0 0 00 R action au point d injection 1 1 1 6 2 0 04 S roconversion au VHA 1 1 1 6 2 0 04 S roconversion au parvovirus B19 1 1 1 6 1 0 02 Asthme 1 1 1 6 1 0 02 Total 22 11 63 17 5 27 5 538 0 60 Plusieurs effets mentionn s dans le tableau peuvent avoir t associ s 4 une m me perfusion toutefois le total correspond au nombre r el de perfusions administr es 1 Effets survenus moins de 72 heures apr s la perfusion 2 Formation de titre lev d inhibiteurs chez deux sujets pendant le traitement par BeneFIX 3 Le lien entre la s roconversion au VHA et BeneFIX est inconnu Une s roconversion a t observ e deux fois chez le m me patient mais elle tait n gative lors de la derni re visite Le patient ne pr sentait pas de signe clinique ou d anomalie dans le rapport de laboratoire associ une infect
8. 2 500 Ul kg par jour il y a BioRecherches Inc lot 0715C01 1 000 et 2 500 Ul kg par eu en fonction de la dose des morts des signes de tude de toxicologie et de in vivo jour d t rioration de l tat des animaux survivants divers pharmacocin tique du t moins Swiss CD 1 changements dans la pathologie clinique et sur le plan facteur IX humain recombinant ICR injection IP n 32 ophtalmologique Aux doses de 500 1 000 et administr par injection par sexe et par groupe 2 500 Ul kg par jour des thromboses microscopiques intrap riton ale des souris animaux sacrifi s le 2 etle sont apparues dans le c ur le foie les poumons et les albinos pendant une dur e de amp jour ganglions lymphatiques Les l sions soup onn es 1 7 jours cons cutifs d tre secondaires ont t des h morragies par suite de coagulopathie de consommation des d g n rescences ou n croses isch miques dans de multiples organes et tissus une h matopoi se extram dullaire spl nique et h patique compensatoire de m me qu une augmentation de l rythropoi se dans la moelle osseuse La dose sans effet apr s une dur e de 1 7 jours de traitement a t de 100 Ul kg P96056 21 FIXr Souris CD 1 t moins sous Concentrations plasmatiques de FIX non d celables Toxicocin tique du FIXr chez lot0715C01 v hicule 3 100 500 la dose de 100 Ul kg Le 1 jour ASCo tait de des souris CD 1 m les apr s in vivo 1 000 2 500 Ul
9. Cys Leu Leu Gly Tyr Leu Leu Ser Ala Glu CysfThr Val Phe 16 Leu Asp His Glu Asn Ala Asn Lys Ile Leu Asn Arg Pro Lys Argf 1 Tyr Asn Ser Gly Lys Leu Glu Glu Phe Val Gln Gly Asn Leu Glu is a tL aL Arg Glu Cys Met Glu Glu Lys Cys Ser Phe Glu Glu Ala Arg Glu 30 aL at Val Phe Glu Asn Thr Glu Arg Thr Thr Glu Phe Trp Lys Gln Tyr 45 lle a Val Asp Gly Asp Gln Cys Glu Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gly Gly 60 Ser Cys Lys Asp Asp Ile Asn Ser Tyr Glu Cys Trp Cys Pro Phe 75 Gly Phe Glu Gly Lys Asn Cys Glu LeuljAsp Val Thr Cys Asn Ile 90 Lys Asn Gly Arg Cys Glu Gln Phe Cys Lys Asn Ser Ala Asp Asn 105 Lys Val Val Cys Ser Cys Thr Glu Gly Tyr Arg Leu Ala Glu Asn 120 Gln Lys Ser Cys Glu Pro Ala Val Pro Phe Pro Cys Gly Arg Val 135 Ser Val Ser Gln Thr Ser Lys Leu Thr Arg Ala Glu Ala Val Phe 150 Pro Asp Val Asp Thi Val ber far apr Glu Ala Glu Thr Ile Leu 165 Ase gp lle whe Gin sex giy Gin Ser Phe Asn Asp Phe Thr Arg 180 val Val Gly Gly Glu Asp Ala Lys Pro Gly Gln Phe Pro Trp Gln 195 Val Val Leu Asn Gly Lys Val Asp Ala Phe Cys Gly Gly Ser Ile 210 Val Asn Glu Lys Trp Ile val Thr Ala Ala His Cys Val Glu Thr 225 Gly Val Lys Ile Thr val Val Ala Gly Glu His Asn Ile Glu Glu 240 Thr Glu His Thr Glu Gln Lys Arg Asn Val Ile Arg Ile Ile Pro 255 His His Asn Tyr Asn Ala Ala Ile Asn Lys Tyr Asn His Asp Ile 270 Ala Leu Leu Glu Leu Asp Glu Pro Leu Val Leu Asn Ser Tyr Val 285 Thr Pro Ile Cys Ile Ala Asp Lys Glu Tyr Thr Asn Ile Phe Leu 300 Lys Phe Gly Ser Gly Tyr V
10. adultes trait s pr c demment ont re u une dose moyenne de 40 Ul kg min max 13 78 UI kg tous les 3 ou 4 jours Les patients plus jeunes pourraient avoir besoin de doses plus rapproch es ou plus lev es voir TUDES CLINIQUES Administration injection intraveineuse BeneFIX est administr par perfusion apr s reconstitution avec une solution de chlorure de sodium 0 234 BeneFIX doit tre administr au moyen du n cessaire perfusion fourni dans la trousse et de la seringue pr remplie de diluant fournie ou d une seringue st rile en plastique usage unique De plus il faut pr lever la solution de la fiole l aide de l adaptateur fourni Des directives d taill es sur la pr paration et l administration figurent dans la Partie III Renseignements pour le consommateur Reconstituer la poudre lyophilis e pour injection BeneFIX avec le diluant solution de chlorure de sodium 0 234 contenu dans la seringue pr remplie fournie Agiter doucement la fiole par un mouvement de rotation jusqu a ce que la poudre soit dissoute Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 13 de 32 Apr s la reconstitution aspirer la solution dans la seringue La solution doit tre limpide et incolore Jeter la solution si des particules ou un changement de couleur sont observ s Remarque Une agglutination de globules rouges dans le tube ou la seringue a t rapport e avec l administration de BeneFIX
11. appelez votre s ils ne sont pas manipul s avec pr caution m decin imm diatement L agglutination de globules rouges dans la Leo dre suivait tubulure ou la seringue a t observ e avec peuvent signifier que vous faites l administration de BeneFIX Aucune r action une r action allergique ind sirable n a t signal e en rapport avec cette observation Pour r duire le risque d agglutination il importe de limiter la quantit de sang susceptible d entrer dans la tubulure Du sang ne doit pas p n trer dans la seringue Serrement la poitrine Respiration sifflante Note Si l on observe une agglutination de tourdisseimenis globules rouges dans la tubulure ou la seringue jeter tout le mat riel tubulure seringue et solution BeneFix et recommencer avec un nouvel emballage Battements du c ur rapides Ces effets sont rares Eruption cutan e D mangeaisons Urticaire Sensation d vanouissement Difficult respiratoire Gonflement du visage EFFETS SECONDAIRES MESURES A Vision floue PRENDRE Si vous prouvez les effets secondaires suivants et qu ils vous inqui tent dites le votre m decin SRR NN RN RS PAC RK e Pendant votre traitement par BeneFIX on fera des analyses du sang a la recherche d activit d inhibiteurs du facteur IX Les inhibiteurs du sde as Sonde Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 31 de 32 e Ecoulement nasal ou somnolen
12. atique Voir APPAREIL CARDIOVASCULAIRE Syst me immunitaire Des anticorps neutralisants inhibiteurs ont t d cel s chez des patients trait s par des produits base de facteur IX Comme c est le cas pour tous ces produits les patients trait s par BeneFIX doivent faire l objet d une surveillance pour d celer toute apparition d inhibiteurs du facteur IX Les porteurs d inhibiteurs du facteur IX pourraient courir un risque accru d anaphylaxie lors de l administration ult rieure de facteur IX Les patients qui manifestent des r actions allergiques doivent faire l objet d un examen la recherche d inhibiteurs Des donn es pr liminaires laissent entrevoir une corr lation possible entre la pr sence de d l tions majeures dans le g ne du facteur IX d un patient et un risque accru de formation d inhibiteur et d apparition de r actions aigu s d hypersensibilit Les patients qu on sait porteurs de telles mutations majeures doivent donc faire l objet d une troite surveillance quant l apparition de signes et sympt mes de r actions aigu s d hypersensibilit en particulier au cours des premi res phases d exposition au Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 5 de 32 produit Etant donn le risque de r action allergique avec les concentr s de facteur IX les premi res injections de facteur IX de 10 a 20 environ doivent se faire sous surveillance m dicale dans un c
13. chez les patients atteints d h mophilie B d ficit cong nital en facteur IX ou maladie de Christmas y compris pour r primer et pr venir les h morragies en chirurgie BeneFIX n est pas indiqu pour le traitement des autres d ficits en facteurs de coagulation par exemple en facteurs II VII et X ni pour le traitement de l h mophilie A chez des patients porteurs d inhibiteurs du facteur VIII ni pour l inversion de anticoagulation induite par la coumarine ni pour le traitement des h morragies caus es par de faibles taux de facteurs de coagulation d pendant du foie Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 3 de 32 CONTRE INDICATIONS Comme BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant est fabriqu partir d une lign e de cellules ovariennes de hamster chinois il peut tre contre indiqu dans les cas d ant c dents connus d hypersensibilit aux prot ines de hamster MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS G n ralit s Des r actions d hypersensibilit de type allergique y compris l anaphylaxie ont t signal es avec tous les produits base de facteur IX y compris BeneFIX Ces accidents sont fr quemment survenus en troite association temporelle avec l apparition d inhibiteurs de facteur IX Il faut avertir les patients des premiers signes et sympt mes de r actions d hypersensibilit notamment ruptions urticariennes urticaire g n ralis e frissons bouff
14. es vasomotrices ced me de Quincke oppression thoracique laryngospasme bronchospasme dyspn e respiration sifflante lipothymie hypotension tachycardie vision floue et anaphylaxie En cas d apparition de r actions allergiques ou anaphylactiques on doit arr ter imm diatement l administration de BeneFIX et appliquer un traitement m dical pertinent pouvant comprendre le traitement de l tat de choc Il faut avertir les patients d arr ter de prendre leur m dicament de communiquer avec leur m decin ou de recourir imm diatement des soins m dicaux d urgence selon le type et la gravit de la r action si de tels sympt mes se manifestent Un syndrome n phrotique a t signal la suite de l induction d une immunotol rance par des produits base de facteur IX chez des patients atteints d h mophilie B porteurs d inhibiteurs de facteur IX et ayant des ant c dents de r actions allergiques ce facteur de coagulation L innocuit et l efficacit de BeneFIX employ pour induire une immunotol rance ne sont pas tablies Comme l utilisation de concentr s complexes de facteur IX est historiquement associ e un risque de complications thromboemboliques l administration de produits base de facteur IX pourrait tre dangereuse pour les patients qui pr sentent des signes de fibrinolyse ou qui souffrent de coagulation intravasculaire diss min e CIVD On sait que l administration des conce
15. et les parvovirus TUDES CLINIQUES Dans quatre essais cliniques de BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant on a administr plus de 28 millions d unit s internationales de BeneFIX pendant une p riode allant jusqu 64 mois 128 patients 56 patients trait s pr c demment PTP 9 patients n ayant particip qu l essai chirurgical et 63 patients non trait s pr c demment PNTP Ces essais comprenaient 121 patients non porteurs du VIH et 7 patients porteurs du VIH Cinquante six PTP ont re u environ 20 9 millions d unit s internationales de BeneFIX dans deux essais cliniques Le nombre m dian de jours d exposition de ces sujets a t de 83 5 jours Trait s pour r primer des h morragies au besoin ou titre pr ventif ils ont t suivis pendant une dur e m diane de 24 mois intervalle de 1 29 mois moyenne 23 4 5 3 mois Cinquante cinq de ces PTP ont re u une dose m diane de 42 8 UI kg intervalle de 6 5 224 6 UI kg moyenne 46 6 23 5 Ul kg par perfusion pour les pisodes h morragiques Tous ont fait l objet d une valuation de l efficacit Un patient a abandonn l essai apr s un mois de traitement cause d pisodes h morragiques difficiles r primer Il n avait pas de taux d celable d inhibiteur La dose du patient n avait pas t augment e suffisamment Les 55 autres patients ont t trait s avec succ s Les pisodes h morragiques trait s avec
16. malades Des cas de thrombophl bite p riph rique et de thrombose veineuse profonde TVP ont galement t signal s Dans certains de ces cas on avait administr BeneFIX par perfusion continue ce qui n est pas un mode d administration approuve En cas d apparition d une r action ind sirable qu on suppose tre reli e l administration de BeneFIX il faut diminuer le d bit de la perfusion ou arr ter celle ci INTERACTIONS M DICAMENTEUSES G n ralit s On ne conna t aucune interaction entre les produits base de facteur IX de coagulation recombinant et d autres m dicaments Interactions entre le m dicament et les examens de laboratoire On ne conna t aucune interaction entre les produits base de facteur IX de coagulation recombinant et des m thodes de laboratoire POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie Le traitement doit tre instaur sous la surveillance d un m decin exp riment dans le traitement de l h mophilie B Tous les produits base de facteur IX y compris BeneFIX exigent une adaptation individuelle de la posologie La posologie et la dur e du traitement d pendent du degr de d ficit en facteur IX de la localisation et de l ampleur de l h morragie ainsi que de l tat clinique du patient La posologie de BeneFIX peut diff rer de celle des concentr s de facteur IX d origine plasmatique Pour s assurer que l activit en facteur IX a atteint un taux satisfaisant un
17. succ s comprenaient des h marthroses et des h morragies dans les tissus mous et les muscles La gravit des pisodes h morragiques n tait pas indiqu e L effet du traitement a t jug bon ou excellent pour 88 de l ensemble des perfusions administr es en vue de r primer des pisodes h morragiques Une seule perfusion de BeneFIX a suffi pour r primer 81 des pisodes h morragiques Un faible titre d inhibiteur maximum 1 2 UB est apparu de fa on passag re chez un patient Celui ci avait d j t trait par des produits d origine plasmatique sans apparition d inhibiteur Il a pu continuer le traitement par BeneFIX sans l vation anamnestique du taux d inhibiteur ni r action anaphylactique Il a cependant fallu augmenter la fr quence d administration de BeneFIX Par la suite l inhibiteur de facteur IX et son effet sur la demi vie de BeneFIX ont disparu Pendant l tude 20 PTP en tout ont re u un traitement par facteur IX recombinant comme Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 20 de 32 prophylaxie secondaire intervalle r gulier Dix neuf d entre eux l ont pris comme prophylaxie secondaire syst matique au moins deux fois par semaine pendant 345 mois patients au total La dose moyenne administr e ces 19 patients tait de 40 3 Ul kg variant de 13 78 UI kg Un autre patient a re u le m dicament une fois par semaine la dose moyenne de 33 3 UI kg
18. 0 Ul kg chez facteur IX recombinant humain v hicule n 20 50 Ul kg le rat R action anticorps minime au FIXr pour de 4 semaines chez des rats n 10 100 Ul kg n 10 seulement 2 animaux trait s haute dose chez qui un albinos par injection et 200 Ul kg n 20 x faible titre d anticorps est apparu de fagon transitoire intraveineuse en bolus suivie 4 semaines bolus i v d une p riode de r tablissement de 4 semaines tude 538654 de CTBR FIXr Beagles recevant le Pas de mortalit pas d effet reli au traitement sur le BioRecherches Inc substance de v hicule n 10 ou FIXr poids corporel la consommation alimentaire tude de toxicologie du r f rence RB2455 50 Ul kg n 6 100 Ul kg l ophtalmoscopie les param tres cardiovasculaires facteur IX recombinant humain 069 n 6 ou 200 Ul kg n l h matologie les param tres de biochimie clinique les de 14 jours chez le beagle par 10 pendant 14 jours par analyses d urine le poids des organes ni sur les injection intraveineuse en bolus i v P riode de r sultats d examens macroscopiques ou bolus suivie d une p riode de r tablissement de 14 jours histopathologiques Des signes cliniques beagles r tablissement de 14 jours pour les t moins sous couch s au fond de leur cage hypoactivit physique v hicule et le groupe trait salivation diminution du tonus musculaire p leur des 200 Ul kg gencives absence du r flexe de pincement de l orteil n
19. MONOGRAPHIE DU PRODUIT BeneFIX Facteur IX de coagulation recombinant DCI Nonacog alfa BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant se pr sente sous forme de poudre lyophilis e en cing dosages teneur nominale de 250 500 1 000 2 000 et 3 000 UI par fiole Le produit reconstitu est titr 4 environ 50 100 200 400 et 600 UI mL respectivement Etalon international de Organisation mondiale de la sant OMS pour les concentr s de facteur IX Facteur IX de coagulation antih morragique M D de Genetics Institute LLC Date de r vision Pfizer Canada inc licenci Janvier 2012 17300 autoroute Transcanadienne Kirkland Qu bec H9J 2M5 Date d approbation Le 27 d cembre 2012 N de controle 153056 Pfizer Canada inc Table des mati res PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTE 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT iiaii 3 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE eee 3 CONTRE INDICA TIONG 2 see nats eee Season mo Maori at eee ne eta 4 MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS 4 EFFETS INDESIRABLES 0 ccccccccscsscsesececsceseccececsesvsvssucececevevcucessvavsvsvsusacacavavsececavavavaveeeee 7 INTERACTIONS M DICAMENTEUSES ere 11 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION rennes 11 SURDOSAGE one At Aan eth D En ese Nia din sus nue Re 14 MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE eee 14 STABILIT ET CONSERVATION 0 cccccccccsccccsecesecscsesesecscscevsccececscscevevsusecasavavav
20. a solution utiliser BeneFIX reconstitu d s que possible ou dans les trois heures suivantes D CLARATION DES EFFETS IND SIRABLES SOUPCONN S Vous pouvez d clarer les effets ind sirables soup onn s associ s l utilisation des produits de sant au Programme Canada Vigilance de l une des 3 fa ons suivantes En ligne www santecanada gc ca medeffet Par t l phone en composant le num ro sans frais 1 866 234 2345 En remplissant un formulaire de d claration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir par t l copieur au num ro sans frais 1 866 678 6789 par la poste au Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice postal 0701D Ottawa Ontario K1A 0K9 Les tiquettes pr affranchies le formulaire de d claration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la d claration d effets ind sirables sont disponibles sur le site Web de MedEffet Canada a www santecanada gc ca medeffet REMARQUE Pour obtenir des renseignements relatifs la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la sant Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Vous pouvez obtenir ce document et la monographie compl te du produit pr par e l intention des professionnels de la sant au www pfizer ca ou en communiquant avec le promoteur Pfizer Canada inc au 1 800 463 6001 Information pha
21. administration du produit doivent tre utilis s le plus t t possible apr s l ouverture de leur contenant st rile pour r duire toute exposition inutile l environnement BeneFIX est administr par perfusion intraveineuse i v apr s sa reconstitution avec le diluant fourni chlorure de sodium 0 234 1 Si le produit a t conserv au r frig rateur laisser la fiole de BeneFIX lyophilis et la seringue pr remplie de diluant atteindre la temp rature ambiante 2 Enlever le capuchon en plastique de la fiole de BeneFIX pour exposer le centre du bouchon en caoutchouc 3 Essuyer le dessus de la fiole avec le tampon d alcool fourni ou une autre solution antiseptique puis laisser s cher Une fois la fiole nettoy e viter tout contact entre le bouchon en caoutchouc et les mains ou une autre surface 4 Enlever la pellicule de l emballage transparent en plastique de l adaptateur Ne pas retirer l adaptateur de son emballage D poser la fiole sur une surface plane En tenant l adaptateur dans son emballage placer l adaptateur sur la fiole Appuyer fermement sur l emballage jusqu ce que l adaptateur s enclenche sur la fiole et que le perforateur de l adaptateur p n tre dans le bouchon Laisser l emballage de l adaptateur en place Saisir le piston comme le montre l image viter tout contact avec la tige du piston Visser l extr mit filet e du piston au cylin
22. al Ser Gly Trp Gly Arg Val Phe His 315 Lys Gly Arg Ser Ala Leu Val Leu Gln Tyr Leu Arg Val Pro Leu 330 Val Asp Arg Ala Thr Cys Leu Arg Ser Thr Lys Phe Thr Ile Tyr 345 Asn Asn Met Phe Cys Ala Gly Phe His Glu Gly Gly Arg Asp Ser 360 Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro His Val Thr Glu val Glu Gly 375 Thr Ser Phe Leu Thr Gly Ile Ile Ser Trp Gly Glu Glu Cys Ala 390 Met Lys Gly Lys Tyr Gly Ile Tyr Thr Lys Val Ser Arg Tyr Val 405 Asn Trp Ile Lys Glu Lys Thr Lys Leu Thr 415 Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 18 de 32 intracellular processing enzyme cleavage site PACE cleavage site Y carboxylated residue based on published literature Boundary between Gla and EGF1 or between EGFI and EGF2 glycosylated residue based on published literature B hydroxylated residue activation peptide sulfated residue phosphorylated residue in pdFIX L gende t site de clivage de l enzyme de maturation intracellulaire ft site de clivage PACE L r sidu y carboxyl d apr s la documentation publi e limite entre Gla et EGF1 ou entre EGF1 et EGF2 r sidu glycosyl d apr s la documentation publi e r sidu B hydroxyl partie soulign e peptide d activation LL r sidu sulfat 1i r sidu phosphoryl en FIXdp Propri t s physicochimiques La substance m dicamenteuse du facteur IX de coagulation recombinant est une solution contenant du FIXr de la glycine de l histidine du s
23. ans le cadre d essais cliniques ne permet pas de justifier l administration de BeneFIX en perfusion continue BeneFIX ne doit tre reconstitu qu avec le diluant fourni BeneFIX ne doit pas tre m lang au dextrose 5 pour injection ou toute autre solution pour usage parent ral SURDOSAGE On ne conna t aucun sympt me de surdosage En cas de surdosage soup onn communiquez avec le centre antipoison de votre r gion MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d action BeneFIX contient du facteur IX de coagulation recombinant nonacog alfa Le facteur IX de coagulation recombinant est une glycoprot ine constitu e d une seule cha ne de masse mol culaire d environ 55 000 daltons faisant partie des facteurs de coagulation d pendant de la vitamine K qu on nomme s rine prot ases Le facteur IX de coagulation recombinant constitue Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 14 de 32 une th rapeutique a base d une prot ine produite par recombinaison de ADN poss dant des caract ristiques structurelles et fonctionnelles similaires celles du facteur IX endog ne Le facteur IX est activ par le complexe facteur tissulaire facteur VII dans la voie extrins que et par le facteur XIa dans la voie intrins que de la coagulation Le facteur IX activ associ au facteur VIII activ active le facteur X Il en r sulte la conversion de la prothrombine en thrombine La throm
24. bine transforme alors le fibrinog ne en fibrine ce qui permet la formation du caillot L activit du facteur IX est absente ou consid rablement r duite chez les patients atteints d h mophilie B qui peuvent n cessiter un traitement substitutif L h mophilie B est un trouble h r ditaire de la coagulation sanguine li au sexe caus par un d ficit en facteur IX qui entra ne des h morragies abondantes dans les articulations les muscles ou les organes internes spontan ment ou la suite de blessures par accident ou d interventions chirurgicales Le traitement substitutif augmente les taux plasmatiques de facteur IX ce qui permet de corriger temporairement le d ficit et de diminuer la tendance aux h morragies Pharmacodynamie Le facteur IX est activ par le complexe facteur tissulaire facteur VII dans la voie extrins que et par le facteur XIa dans la voie intrins que de la coagulation Le facteur IX activ associ au facteur VIII activ active le facteur X Il en r sulte la conversion de la prothrombine en thrombine La thrombine transforme alors le fibrinog ne en fibrine ce qui permet la formation du caillot Le d ficit en facteur IX caract rise l h mophilie B et les d ficits en facteur IX acquis L administration de BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant augmente les taux plasmatiques de facteur IX et peut corriger temporairement le d faut de coagulation chez les patients atteints de ces affection
25. ce selon le type et la gravit de la r action si de tels sympt mes se manifestent Hypersensibilit et r sistance Voir GENERALITES Fonctions sexuelles et reproduction Voir POPULATIONS PARTICULIERES Peau Voir HYPERSENSIBILIT ET R SISTANCE Populations particuli res Femmes enceintes ou qui allaitent Aucune tude des effets de BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant sur la reproduction et la lactation n a t effectu e chez les animaux On ignore si BeneFIX a un effet quelconque sur la capacit de reproduction ou s il est nocif pour le f tus chez la femme enceinte BeneFIX ne doit donc tre administr une femme enceinte ou qui allaite que s il est clairement indiqu Enfants et adolescents BeneFIX a fait l objet d tudes d innocuit d efficacit et de pharmacocin tique chez des enfants et des adolescents trait s et non trait s pr c demment Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 6 de 32 Des tudes de pharmacocin tique ont t effectu es pendant des p riodes allant jusqu 24 mois chez 19 enfants et adolescents de 4 lt 15 ans trait s pr c demment L activit du facteur IX circulant a augment en moyenne de 0 7 0 2 UI dL par UlI kg de facteur inject intervalle de 0 3 1 1 UI dL par UI kg La demi vie biologique moyenne tait de 20 2 4 0 h intervalle de 14 28 h Cinquante huit 58 patients non trait s pr c demmen
26. ce ou manque nez bouch d nergie e Sensation d bri t e Malaise ou enflure au Fiore point d injection Fins e Alt ration du go t e Bouff es de chaleur e Naus es e Toux e Sensation de br lure dans les m choires ou e Vomissements Done e Diarrh e e Changements de la vue Ce sont des effets b nins de l injection de BeneFIX qui habituellement disparaissent spontan ment Parlez en votre m decin s ils vous inqui tent ou s ils persistent Cette liste d effets secondaires n est pas exhaustive Si vous ressentez un effet inattendu lors de la prise de BeneFIX veuillez communiquer avec votre m decin ou votre centre de traitement de l h mophilie CONSERVATION DU M DICAMENT Avant sa pr paration BeneFIX en poudre NE PAS congeler le produit BeneFIX peut tre conserv la temp rature ambiante moins de 30 C ou r frig r Conserver la seringue de diluant entre 2 et 30 C Jeter toute fiole de poudre BeneFIX ou seringue de diluant inutilis e apr s la date de p remption Garder BeneFIX et les aiguilles hors de la port e de jeunes enfants BeneFIX doit tre utilis avant sa date de p remption Ne pas utiliser BeneFIX apr s la date mois et ann e marqu e sur l tiquette apr s le mot Expire m me si le produit a t conserv comme il faut Apr s sa pr paration BeneFIX en solution Pour viter la contamination bact rienne de l
27. dre de la seringue de diluant en poussant et en tournant fermement seringue de diluant en le pliant de haut en bas jusqu ce qu il se brise aux perforations Ne pas toucher l int rieur du capuchon ni l extr mit de la seringue Comme le capuchon devra peut tre tre remis le placer sur le c t sur une surface propre l endroit o il risquera le moins d tre contamin par l environnement D poser la fiole sur une surface plane introduire l extr mit de la seringue de diluant dans Monographie de BeneFL facteur IX de coagulation Page 29 de 32 louverture de l adaptateur en poussant et en tournant fermement la seringue dans le sens des aiguilles d une montre jusqu a ce que le raccord soit solide LU 14 Enlever la seringue de l adaptateur en tirant et en tournant doucement la seringue dans le sens contraire des aiguilles d une montre Jeter la fiole sans retirer l adaptateur 10 Enfoncer lentement le piston pour injecter tout le Note Si la soluti AN dus diluant dans la fiole de BeneFIX PEA ey o ee imm diatement le capuchon doit tre remis avec soin sur la seringue Ne pas toucher l extr mit de la seringue ni l int rieur du capuchon BeneFIX doit tre administr dans les 3 heures suivant sa reconstitution La solution reconstitu e peut tre conserv e la temp rature ambiante jusqu son administration
28. e 1 4 de facteur IX corporel facteur IX d sir e UI kg par UI dL n cessaire kg x ou UI dL x Posologie dans les cas d pisodes h morragiques et de chirurgie i 3 i z aN ks ros 7 Le tableau suivant peut servir de guide posologique pour r primer les pisodes h morragiques ou en cas d intervention chirurgicale Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 12 de 32 Type d h morragie Taux d activit du Intervalle posologique Dur e du traitement facteur IX circulant heures jours n cessaire ou Ul dL H morragies mineures H marthrose sans complication h morragie superficielle 20 30 12 24h 1 2 jours musculaire ou des tissus mous H morragies mod r es Le Continuer le traitement H morragie intramusculaire ou jusqu l arr t de des tissus mous avec dissection 25 50 12 24h l h morragie et l apparition h morragie des muqueuses de la cicatrisation extractions dentaires ou h maturie de 2 7 jours environ H morragies majeures H morragies pharyngienne r tropharyngienne 50 100 12 24h 7 10 jours r trop riton ale dans le SNC en chirurgie 3 Adapt de Roberts et Eberst Posologie pour la prophylaxie BeneFIX peut tre administr pour la prophylaxie long terme des h morragies chez les patients atteints d une h mophilie B grave Dans le cadre d une tude clinique sur la prophylaxie secondaire syst matique des patients
29. e chirurgicale pour les interventions majeures a vari de 4 230 385 800 UI La dose pr op ratoire pour les interventions majeures a vari de 75 155 UT kg Neuf des interventions majeures ont t effectu es sous perfusion continue Apr s des doses pr op ratoires en bolus de 94 1 144 5 UI kg la perfusion continue de BeneFIX a t administr e au d bit m dian de 6 7 UI kg h intervalle des d bits moyens 4 3 8 6 UI kg h moyenne 6 4 1 5 UI kg h pour une dur e m diane de cinq jours intervalle de 1 11 jours moyenne de 4 9 3 1 jours L administration intermittente hautes doses et la perfusion continue ont toutes deux permis d atteindre les taux de facteur IX circulant cibl s pour r tablir et maintenir l h mostase Dans les cas chirurgicaux l augmentation m diane de l activit du facteur IX circulant a t de 0 7 UI dL par UT kg de facteur inject intervalle de 0 3 1 2 UI dL moyenne 0 8 0 2 UI dL par UI kg La demi vie m diane d limination chez les patients chirurgicaux a t de 19 4h intervalle de 10 37 h moyenne 21 3 8 1 h L h mostase s est maintenue pendant toute la p riode chirurgicale un patient a toutefois n cessit l vacuation d un h matome au si ge de la plaie chirurgicale et un autre patient ayant re u BeneFIX la suite d une extraction dentaire a n cessit une deuxi me intervention chirurgicale cause d un coulement partir du li
30. e surveillance pr cise est recommand e par une m thode de dosage de cette activit en particulier dans les cas d intervention chirurgicale Pour adapter la posologie comme il convient il faut augmenter graduellement la dose en tenant compte de l activit du facteur IX des param tres pharmacocin tiques tels que la demi vie et la r cup ration et de l tat clinique du patient Dans une tude pharmacocin tique crois e r partition al atoire ayant port sur 11 patients la r cup ration avec BeneFIX a t inf rieure celle obtenue avec un lot unique de facteur IX d origine plasmatique hautement purifi Dans les essais cliniques d efficacit on a d abord administr la m me dose de BeneFIX que celle de facteur IX d origine plasmatique utilis e Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 11 de 32 pr c demment M me en l absence d inhibiteur de facteur IX il a fallu augmenter la dose pour environ la moiti des sujets de ces essais Afin d obtenir l effet clinique d sir il faut donc augmenter graduellement la dose initiale lorsque c est n cessaire Comme c est le cas avec certains concentr s de facteur IX d origine plasmatique les patients qui figurent l extr mit inf rieure de la r cup ration du facteur IX observ e peuvent n cessiter une augmentation graduelle de la dose atteignant jusqu deux fois la dose initiale calcul e empiriquement afin d obtenir
31. ecin d cidera de la dose de BeneFIX que vous recevrez e BeneFIX est inject directement dans le sang e La dose la dur e et la fr quence des perfusions Mises en garde et pr cautions importantes ARRETEZ l administration de BeneFIX et seront en fonction de vos propres besoins de appelez votre m decin imm diatement facteur IX pour combler votre d ficit Votre ge e si des r actions allergiques se manifestent votre poids votre degr d activit et la gravit de telles que ruption cutan e d mangeaisons vos h morragies peuvent aussi influer sur la serrement la poitrine respiration sifflante posologie tourdissements urticaire sensation e Votre m decin pourrait vous demander de subir d vanouissement battements du c ur p riodiquement des pr l vements sanguins apr s la rapides vision floue difficult respiratoire ou perfusion afin de s assurer que votre taux sanguin gonflement du visage Des r actions de facteur IX est suffisant pour permettre la allergiques graves BeneFIX et d autres formation de caillots concentr s de facteurs IX ont t signal es e Si vous avez d j suivi un traitement par facteur IX Appelez votre m decin imm diatement si d origine plasmatique il se peut que la dose de e votre h morragie ne s arr te pas comme BeneFIX soit diff rente de celle du facteur IX pr vu utilis pr c demment e Sauf si vous avez une r action allergique ne Consulte
32. entre pouvant procurer les soins n cessaires en cas de r action allergique Consid rations p riop ratoires Voir APPAREIL CARDIOVASCULAIRE Appareil urinaire Un syndrome n phrotique a t signal la suite de l induction d une immunotol rance par des produits base de facteur IX chez des patients atteints d h mophilie B porteurs d inhibiteurs de facteur IX et ayant des ant c dents de r actions allergiques ce facteur de coagulation L innocuit et l efficacit de BeneFIX employ pour induire une immunotol rance ne sont pas tablies Douze jours apr s l administration d une dose de BeneFIX pour r primer un pisode h morragique un infarctus r nal est survenu chez un patient s ropositif pour l h patite C La relation entre l infarctus et l administration ant rieure de BeneFIX est incertaine mais le chercheur l a jug e improbable et le patient a poursuivi le traitement par BeneFIX Appareil respiratoire Il faut avertir les patients des premiers signes et sympt mes de r actions d hypersensibilit notamment ruptions urticariennes urticaire g n ralis e frissons bouff es vasomotrices ced me de Quincke oppression thoracique dyspn e respiration sifflante lipothymie hypotension tachycardie et anaphylaxie Il faut leur donner la consigne d arr ter de prendre leur m dicament de communiquer avec leur m decin ou de recourir imm diatement des soins m dicaux d urgen
33. erser l anticoagulation induite par la coumarine pour le traitement d h morragies caus es par de faibles taux de facteurs de coagulation d pendant du foie e si vous tes allergique aux prot ines de hamster ou tout ingr dient non m dicamenteux indiqu ci dessous e apr s la date de p remption marqu e sur la fiole car il n agira peut tre pas tr s bien apr s cette date e si son emballage est d chir ou s il pr sente des signes de violation Si vous n tes pas certain de devoir utiliser BeneFIX parlez en a votre m decin Ingr dient m dicamenteux e Facteur IX de coagulation recombinant nonacog alfa Ingr dients non m dicamenteux importants e Glycine e Sucrose e Histidine e Polysorbate 80 e Solution de chlorure de sodium Formes posologiques Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 27 de 32 BeneFIX se pr sente sous forme de poudre blanche e Avisez votre m decin ou votre pharmacien de tout dans une fiole de verre teneur nominale de 250 500 autre m dicament que vous prenez m me ceux que 1 000 2 000 ou 3 000 UI par fiole La dose r elle de vous achetez sans ordonnance y compris les facteur IX figure sur l tiquette de chaque fiole produits de sant naturels BeneFIX doit tre reconstitu dissous avec le diluant EE UTILISATION APrRoPRIEE DE CE ERs re ar M DICAMENT respectivement Posologie habituelle MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS e Votre m d
34. ette tude les deux traitements prophylactiques se sont r v l s plus efficaces que le traitement au besoin On n a pas observ de diff rence statistiquement significative dans le taux d h morragie annualis THA entre les deux traitements prophylactiques soit 100 UI kg une fois par semaine et 50 UI kg deux fois par semaine Durant les traitements prophylactiques le THA moyen cart type a t de 4 4 10 0 avec 100 UI kg une fois par semaine et de 2 8 5 7 avec 50 UT kg deux fois par semaine comparativement 34 3 21 8 et 31 1 22 0 durant les p riodes 1 et 2 de traitement au besoin L efficacit de la prophylaxie par BeneFIX c est dire la r duction du nombre d pisodes h morragiques tait n anmoins variable d un sujet l autre Durant la p riode de prophylaxie raison de 50 UI kg deux fois par semaine qui a vari de 84 127 jours 28 patients sur 43 65 1 n ont eu aucun pisode h morragique et 15 35 9 en ont eu le THA variant de 2 99 24 12 Durant la p riode de prophylaxie raison de 100 UI kg une fois par semaine qui a vari de 78 139 jours 25 patients sur 44 56 8 n ont connu aucun pisode h morragique et 19 43 2 en ont connu le THA variant de 2 59 50 51 Au total 35 pisodes h morragiques ont t signal s durant la p riode de prophylaxie bihebdomadaire et 52 durant la p riode de prophylaxie hebdomadaire PHARMACOLOGIE D TAILL E V
35. eu d extraction Aucun de ces patients n a pr sent de signe clinique de complication thrombotique Chez sept patients ayant fait l objet de dosages du fibrinopeptide A et des fragments de prothrombine F1 et F2 avant la perfusion entre quatre et huit Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 21 de 32 heures apr s la perfusion puis toutes les 24 heures jusqu 96 heures il n y a eu aucun signe d augmentation notable de l activation de la coagulation Les donn es de deux autres sujets ont t jug es non valuables Soixante trois PNTP ont re u plus de 6 2 millions d unit s internationales de BeneFIX dans le cadre d une tude d innocuit et d efficacit sans insu pour un nombre m dian de 89 jours d exposition Ces PNTP ont t suivis pendant une p riode m diane de 37 mois intervalle de 4 64 mois moyenne 38 1 16 4 mois Cinquante quatre de ces PNTP ont re u une dose m diane de 62 7 UI kg intervalle de 8 2 292 0 UI kg moyenne 75 6 42 5 UI kg par perfusion pour r primer les pisodes h morragiques Cinquante et un de ces 54 patients ont t trait s avec succ s Les h morragies r prim es comprenaient des h marthroses et des h morragies dans les tissus mous et les muscles La gravit de ces h morragies n tait pas indiqu e On a obtenu un r sultat excellent ou bon pour 94 des perfusions administr es comme traitement antih morragique d attaq
36. harmacovigilance ont fait tat de troubles thrombotiques chez des patients auxquels on administrait une perfusion continue de BeneFIX par un cath ter veineux central y compris le syndrome de la veine cave sup rieure potentiellement mortel chez les nouveau n s gravement malades Canc rogen se et mutagen se BeneFIX ne s est r v l ni mutag ne dans le test d Ames ni clastog ne dans le test d aberrations chromosomiques Aucune tude de canc rogen se et de reproduction n a t effectu e Appareil cardiovasculaire On sait que l administration des concentr s complexes de facteurs de coagulation d riv s de plasma humain contenant les facteurs IL VII IX et X peut s accompagner de complications thromboemboliques Bien que BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant ne contienne que du facteur IX il faut tenir compte du risque de thrombose et de CIVD observ avec les autres produits contenant le facteur IX tant donn le risque de complications thromboemboliques la prudence s impose lorsque l on administre ce produit en pr sence d une maladie h patique en p riode post op ratoire des nouveau n s ou des personnes susceptibles de pr senter une thromboembolie ou une CIVD Dans chacun de ces cas il faut peser soigneusement les avantages du traitement par BeneFIX par rapport aux risques de telles complications H matologie Voir APPAREIL CARDIOVASCULAIRE Fonction h pato biliaire et pancr
37. iculi res Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 15 de 32 Populations et situations particuli res Enfants Voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Populations particuli res Personnes g es Voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Populations particuli res Insuffisance h patique Voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Fonction h pato biliaire et pancr atique Insuffisance r nale Voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Fonction h pato biliaire et pancr atique STABILITE ET CONSERVATION Produit dans son emballage d origine BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant peut tre conserv la temp rature ambiante ou au r frig rateur soit entre 2 et 30 C Le gel doit tre vit pour que la seringue de diluant ne soit pas endommag e Ne pas utiliser BeneFIX apr s la date de p remption indiqu e sur l tiquette Produit reconstitu BeneFIX ne contient aucun agent de conservation et doit tre utilis dans les trois heures suivant la reconstitution INSTRUCTIONS PARTICULI RES DE MANIPULATION Solutions reconstitu es Des directives d taill es sur la pr paration et l administration figurent dans la Partie III Renseignements pour le consommateur Les patients doivent suivre la m thode de reconstitution et le mode d emploi qui leur sont recommand s par leur m decin Toujours bien se laver les mains avant d effectuer les op rations suivantes Pendant la rec
38. ine La purification du facteur IX recombinant se fait par chromatographie n utilisant pas d anticorps monoclonaux ce qui donne un produit actif d une tr s Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 19 de 32 grande puret Comme mesure de s curit suppl mentaire contre les virus BeneFIX subit un proc d de filtration sur membrane qui limine les mol cules de poids mol culaire apparent sup rieur 70 000 daltons cas des grosses prot ines et des particules virales L lectrophor se de BeneFIX sur gel de polyacrylamide en pr sence de SDS montre qu il n est essentiellement compos que d un seul constituant L activit en facteur IX exprim e en unit s internationales ou UD est d termin e par un test de coagulation in vitro phase unique bas sur l talon international de l Organisation mondiale de la sant OMS pour les concentr s de facteur IX Une unit internationale correspond l activit du facteur IX pr sente dans un millilitre de plasma humain normal provenant d un groupe de donneurs L activit sp cifique de BeneFIX est sup rieure ou gale 200 UI par milligramme de prot ine BeneFIX n est pas d riv de sang humain et ne contient aucun agent de conservation ni aucun adjuvant d origine animale ou humaine BeneFIX est intrins quement exempt de tout risque de transmission d agents pathog nes h matog nes humains tels que le VIH les virus de l h patite
39. ion volutive 4 Le lien entre la s roconversion au parvovirus B19 et BeneFIX est inconnu Il est peu probable que la s roconversion soit reli e BeneFIX tant donn la fr quence de l infection extrahospitali re et les mesures de s curit virale appliqu es la fabrication du produit Effets ind sirables moins fr quents dans les essais cliniques lt 1 Sous ce titre les cat gories de fr quence et les termes utilis s pour les d signer sont comme suit Peu fr quent 20 1 et lt 1 Rare gt 0 01 et lt 0 1 Tr s rare lt 0 01 Corps entier Rares Hypersensibilit ou r actions allergiques comprenant notamment des ruptions urticariennes une urticaire g n ralis e des frissons des bouff es vasomotrices un d me de Quincke une oppression thoracique un laryngospasme un bronchospasme une dyspn e une respiration sifflante une lipothymie une hypotension une tachycardie et une anaphylaxie Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 9 de 32 Troubles du syst me nerveux Peu fr quents Etourdissement c phal e Troubles cardiaques Rares Hypotension tachycardie Troubles vasculaires Rare Phl bite au point d injection Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux Rare D tresse respiratoire Tr s rare Toux s che Troubles gastro intestinaux Peu fr quentes Naus es Rares Vomissements Peau Rares d me de Quincke cellulite au point d injecti
40. kg n 39 6 786 500 Ul kg 23 918 1 000 Ul kg et 50 256 ng x injection intrap riton ale injection IP pendant 7 jours h mL 2 500 Ul kg Les facteurs d accumulation au tude 54823 de CTBR 6 jour pour les doses de 500 1 000 et 2 500 Ul kg BioRecherches Inc n indiquent pas d accumulation excessive L ASCo du FIXr de 6 786 ng x h mL a t associ e une toxicit grave chez la souris Les effets toxiques chez la souris ont probablement peu de valeur pr dictive pour l valuation du risque chez les humains tude P02960022 du FIXr Souris ICR m les Mort de cinq des 200 souris trait es 4 par le lot Biological Test Center lots 0715E01 et n 20 par lot et par dose 0715E01 2 35 Ul chacune et 2 10 UI chacune et valuation de 7 jours des 216001A doses de 50 35 20 et2 UI 1 parle lot 216001 A 50 UI L observation clinique la produits l tude 0715E01 et in vivo par souris plus fr quente a t une h morragie dans un oeil ou 216001A apr s injection 1 injection IP unique dans les deux yeux de l animal 16 200 animaux intrap riton ale unique chez la animaux sacrifi s le 8 jour souris tude 54595 f de CTBR FIXr Rats Sprague Dawley Exag ration mod r e de la dose 2 4 fois la dose BioRecherches Inc lot 0725C02 t moins sous solution sal e humaine pendant 28 jours cons cutifs sans toxicit tude de toxicologie du in vivo n 10 t moins sous observ e La dose sans effet a t de 20
41. l l vation souhait e du taux d activit circulante du facteur IX M thode de calcul de la dose La formule suivante indique la m thode de calcul de la dose de facteur IX administrer Nombre d UI Poids Augmentation de Inverse de la de facteur IX corporel facteur IX d sir e r cup ration n cessaire kg x ou UI dL x observ e UI kg par UI dL La pr sence d inhibiteurs peut exiger des doses plus lev es Adultes Chez les adultes trait s pr c demment PTP une unit internationale de BeneFIX par kilogramme de poids corporel augmente en moyenne l activit circulante du facteur IX de 0 8 0 2 UI dL intervalle de 0 4 1 4 UI dL En supposant une augmentation moyenne du facteur IX de 0 8 UI dL par UI kg de poids corporel de facteur IX inject on peut estimer la dose administrer l aide de la formule suivante Nombre d UI Poids Augmentation de 1 2 de facteur IX corporel facteur IX d sir e UI kg par UI dL n cessaire kg x ou UI dL x Enfants lt 15 ans Chez les enfants une unit internationale de BeneFIX par kilogramme de poids corporel augmente en moyenne l activit circulante du facteur IX de 0 7 0 3 UI dL intervalle de 0 2 2 1 UI dL En supposant une augmentation moyenne du facteur IX de 0 7 UI dL par UI kg de poids corporel de facteur IX inject on peut estimer la dose administrer l aide de la formule suivante Nombre d UI Poids Augmentation d
42. nc 87 route de Senneville Senneville Qu bec Canada H9X 3R3 Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 25 de 32 REFERENCES 1 Lusher JM Thrombogenicity associated with factor IX complex concentrates Semin Hematol 1991 28 3 Suppl 6 3 5 2 Shapiro AD Ragni MV Lusher JM et al Safety and efficacy of monoclonal antibody purified factor IX concentrate in previously untreated patients with hemophilia B Thromb Haemost 1996 75 1 30 35 3 Roberts HR Eberst ME Current management of hemophilia B Hematol Oncol Clin North Am 1993 7 6 1269 1280 4 Shapiro AD Di Paola J Cohen A ef al The safety and efficacy of recombinant human blood coagulation factor IX in previously untreated patients with severe or moderately severe hemophilia B Blood 2005 105 2 518 25 Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 26 de 32 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR BeneFIX Facteur IX de coagulation recombinant Le pr sent d pliant constitue la troisi me et derni re partie de la monographie de BeneFIX et s adresse tout particuli rement aux consommateurs Ce d pliant n est qu un r sum et ne contient pas tous les renseignements pertinents sur BeneFIX Pour toute question au sujet de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre centre de traitement de l h mophilie AU SUJET DE CE M DICAMENT Raisons d utiliser ce m dicament e Pour r prime
43. neFIX facteur IX de coagulation Page 7 de 32 7 573 perfusions en tout Le tableau I ci dessous r sume ces effets Tableau I Effets ind sirables signal s chez les PTP R action Nombre total de Nombre et Nombre et pourcentage manifestations ayant un pourcentage de de perfusions en lien certain probable patients pour qui ces association temporelle possible ou inconnu effets ont t signal s avec la r action avec le traitement n 65 n 7 573 n 129 Naus es 27 4 6 2 27 0 36 Alt ration du go t 14 3 4 6 19 0 25 Hypoxie envie de tousser avec hypox mie 11 1 1 5 11 0 15 R action au point d injection 11 5 7 7 12 0 16 Douleur au point d injection 10 4 6 2 16 0 21 C phal e 10 7 10 8 13 0 17 Etourdissements 7 5 7 7 8 0 11 Rhinite allergique 7 3 4 6 9 0 12 Douleur sensation de br lure dans les machoires et le crane 6 1 1 5 7 0 09 Eruption cutan e 6 5 7 7 7 0 09 Urticaire 3 2 3 1 3 0 04 Bouff es vasomotrices 3 2 3 1 4 0 05 Fi vre 2 2 3 1 2 0 03 Tremblement 2 2 3 1 1 0 01 Inhibiteur de facteur IX 1 1 1 5 2 0 03 Oppression thoracique 1 1 1 5 4 0 05 Somnolence 1 1 1 5 1 0 01 Troubles visuels 1 1 1 5 1 0 01 Cellulite au point d injection i v 1 1 1 5 7 0 09 Phl bite au point d injection i v 1 1 1 5 7 0 09 Toux s che 1 1 1 5 0 0 00
44. ntr s complexes de facteurs de coagulation d riv s de plasma humain contenant les facteurs II VIL IX et X peut s accompagner de complications thromboemboliques Bien que BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant ne contienne que du facteur IX il faut tenir compte du risque de thrombose et de CIVD observ avec les autres produits contenant le facteur IX tant donn le risque de complications thromboemboliques la prudence s impose lorsque l on administre ce produit en pr sence d une maladie h patique en p riode post op ratoire des nouveau n s ou des personnes susceptibles de pr senter une thromboembolie ou une CIVD Dans chacun de ces cas il faut peser soigneusement les avantages du traitement par BeneFIX par rapport aux risques de telles complications Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 4 de 32 Douze jours apr s l administration d une dose de BeneFIX pour r primer un pisode h morragique un infarctus r nal est survenu chez un patient s ropositif pour l h patite C La relation entre l infarctus et l administration ant rieure de BeneFIX est incertaine mais le chercheur l a jug e improbable et le patient a poursuivi le traitement par BeneFIX La posologie de BeneFIX peut tre diff rente de celles des concentr s de facteur IX d origine plasmatique L innocuit et l efficacit de la perfusion continue de BeneFIX n ont pas t tablies Des rapports de p
45. oir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE MICROBIOLOGIE Sans objet TOXICOLOGIE Sommaire des tudes pr cliniques de toxicologie de BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant FIX tude Produit l tude Animaux tudi s dose R sultats syst me dur e et si ge ou voie d administration tude P07950022 du FIXr Souris ICR contre t moins Mort d une souris trait e 50 Ul kg par jour le 2 jour Biological Test Center lot 0715B01 trait s par le v hicule Diminutions r versibles du nombre de plaquettes et Evaluation de 7 jours du in vivo 1 2 10 20 35 et 50 Ulde augmentations du fibrinog ne gt 35 UI par souris produit l tude 0715B01 FIXr par souris reli es la dose H morragie p rioculaire gt 20 UI apr s une injection n 20 souris par groupe par souris L sions histologiques de thrombose et intrap riton ale unique chez la 1 injection IP unique d h morragies gt 20 UI par souris Thrombose li e au souris animaux sacrifi s le 2 et le traitement avec coagulopathie de consommation aux 8 jour doses gt 20 UI par souris Dans cette tude la dose sans effet toxique a t de 10 UI par souris 500 Ul kg Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 23 de 32 Etude Produit tude Animaux tudi s dose R sultats syst me dur e et si ge ou voie d administration tude 548234 de CTBR FIXr Souris CD 1 FIXr 100 500 Aux doses de 500 1 000 et
46. on urticaire ruption cutan e Sens Peu fr quente Alt ration du go t Troubles g n raux et tat au point d injection Peu fr quentes R action au point d injection prurit au point de perfusion ryth me au point de perfusion douleur au point de perfusion irritation au point de perfusion Rare Fi vre Anomalies des r sultats des examens h matologiques et biochimiques Une correction temporaire du temps de c phaline a t observ e Aucun effet n est apparu sur le temps de Quick normal On n a pas non plus observ d augmentation significative du fibrinopeptide A ni des fragments F1 et F2 de prothrombine Effets ind sirables signal s en pharmacovigilance La pharmacovigilance apr s commercialisation a permis de relever les effets ind sirables suivants pour BeneFIX ainsi que pour d autres concentr s de facteur IX d origine plasmatique Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 10 de 32 r cup ration insuffisante du facteur IX effet th rapeutique insuffisant apparition d inhibiteurs anaphylaxie d me laryng d me de Quincke cyanose dyspn e hypotension vision floue et thrombose Des rapports de pharmacovigilance ont fait tat de troubles thrombotiques chez des patients auxquels on administrait une perfusion continue de BeneFIX par un cath ter veineux central y compris le syndrome de la veine cave sup rieure potentiellement mortel chez les nouveau n s gravement
47. onstitution du produit il faut respecter les conditions d asepsie BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant doit tre administr par perfusion apr s reconstitution avec une solution de chlorure de sodium a 0 234 diluant BeneFIX doit tre administr dans les trois heures suivant la reconstitution La solution reconstitu e peut rester la temp rature ambiante en attendant son administration Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 16 de 32 Produits usage parent ral pour reconstitution avant l emploi Taille de la fiole Volume de diluant a ajouter dans la fiole Concentration nominale par millilitre 250 UI 5 mL 50 UI 500 UI 5 mL 100 UI 1 000 UI 5 mL 200 UI 2 000 UI 5 mL 400 UI 3 000 UI 5 mL 600 UI reconstituer avec une solution de chlorure de sodium a 0 234 USP FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant est fourni en fioles unidoses teneur nominale de 250 500 1 000 2 000 ou 3 000 UI par fiole Chaque fiole est accompagn e d une seringue pr remplie de solvant 5 mL de solution st rile de chlorure de sodium a 0 234 injectable pour la reconstitution d un piston d un adaptateur st rile pour la reconstitution d un n cessaire a perfusion st rile de deux 2 tampons d alcool d un pansement adh sif et d un tampon de gaze L activit r elle en facteur IX figure en UI sur l tiquette de chaq
48. r traiter ou pr venir les h morragies chez les personnes atteintes d h mophilie B e L emploi de BeneFIX est autoris dans les cas d h mophilie B chez les adultes et les enfants e Pour toute question compl mentaire ce sujet demandez votre m decin de vous expliquer pourquoi il vous a prescrit BeneFIX Effets de ce m dicament e Le facteur IX est une prot ine que le corps produit naturellement Il aide le sang a former des caillots pour arr ter l h morragie e Les personnes atteintes d h mophilie B maladie de Christmas manquent de facteur IX de coagulation e Quand le corps ne produit pas assez de facteur IX le sang ne forme pas de caillots comme il le devrait dans les cas de blessure Le sang peut alors se r pandre dans les muscles et les articulations et les endommager e Les injections de facteur IX servent au traitement de l h mophilie B e BeneFIX est fabriqu par la technologie de recom binaison de l ADN qui permet de produire du facteur IX sans produits sanguins ou plasmatiques humains donc naturellement exempt d agents pathog nes transmis par le sang Circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament Il ne faut pas utiliser BeneFIX e pour le traitement d autres types de d ficits en facteurs de coagulation tels que les d ficits en facteurs II VII et X pour le traitement de l h mophilie A chez les porteurs d inhibiteurs de facteur VIII pour inv
49. rmaceutique Pfizer Canada inc a r dig ce d pliant Derni re r vision 27 d cembre 2012 Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 32 de 32
50. s Pharmacocin tique Apr s l administration d une dose unique par voie intraveineuse 1 v de 50 UI kg de BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant 37 adultes trait s pr c demment gt 15 ans par perfusion de 10 minutes l activit en facteur IX circulant a augment en moyenne partir du taux avant perfusion de 0 8 0 2 UI dL par UI kg de facteur IX inject intervalle de 0 4 a 1 4 UI dL par UI kg avec une demi vie biologique moyenne de 18 8 5 4 h intervalle de 11 36 h Les examens ult rieurs effectu s jusqu 24 mois apr s l administration ont donn des param tres pharmacocin tiques semblables aux premiers r sultats Dans l tude de pharmacocin tique crois e et r partition al atoire men e chez des patients trait s pr c demment PTP la r cup ration in vivo avec BeneFIX a t significativement moindre sur le plan statistique inf rieure de 28 que la r cup ration obtenue avec un facteur IX d origine plasmatique hautement purifi Il n y a pas eu de diff rence notable dans la demi vie biologique Il a t mis en vidence que cette r cup ration plus faible s expliquerait en partie par des diff rences de structure entre la mol cule de facteur IX recombinant et celle de facteur IX d origine plasmatique Les renseignements particuliers se rapportant la pharmacologie p diatrique se trouvent sous la rubrique MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Populations part
51. ssacaceeeves 16 INSTRUCTIONS PARTICULI RES DE MANIPULATION o on 16 FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 17 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES i is 18 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ere 18 ETUDES CLINIQUES 2 580 nn cons ed oo oo Re rt tn ts 20 PHARMACOLOGIE D TAILL E een 23 MICROBIOLOGIE mn Rae Ress tarsal cesta men td ttat ie 23 TOXICOLOGIE RS nt ne aoa a at A A 23 R F RENCES nn pd de net E tt ae Oe ead 26 PARTIE II RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ne 27 Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 2 de 32 BeneFIX Facteur IX de coagulation recombinant PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie Forme posologique et d administration dosage Excipients d importance clinique Injection par voie Poudre lyophilis e Glycine intraveineuse teneur nominale de 250 500 1 000 2 000 ou a 3 000 UI par fiole L histidine Sucrose Polysorbate 80 Le produit reconstitu contient environ 50 100 200 400 et 600 UI mL respectivement DESCRIPTION BeneFIX est une pr paration lyophilis e apyrog ne et st rile sous forme de poudre La solution reconstitu e est limpide et incolore INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant est indiqu pour r primer et pr venir les pisodes h morragiques ainsi que pour la prophylaxie syst matique
52. sujets plus jeunes Comme c est le cas pour tout patient trait par BeneFIX il faut individualiser la posologie de chaque personne g e Surveillance et examens de laboratoire Une correction temporaire du temps de c phaline a t observ e Aucun effet n est apparu sur le temps de Quick normal On n a pas non plus observ d augmentation significative du fibrinopeptide A ni des fragments F1 et F2 de prothrombine EFFETS IND SIRABLES Aper u g n ral des effets ind sirables du m dicament Comme avec tout produit pour injection intraveineuse contenant des prot ines les r actions suivantes peuvent appara tre apr s l administration c phal es fi vre frissons bouff es vasomotrices naus es vomissements l thargie ou manifestations de r actions allergiques En pr sence de signes de r action aigu d hypersensibilit arr ter rapidement la perfusion et appliquer un traitement de soutien ainsi que les mesures pertinentes pour neutraliser la r action Effets ind sirables du m dicament dans les essais cliniques Au cours des essais cliniques sans insu non contr l s valuant l administration de BeneFIX facteur IX de coagulation recombinant des patients trait s pr c demment PTP on a relev 131 effets ind sirables ayant un lien certain probable possible ou inconnu avec le traitement par BeneFIX chez 27 des 65 patients certains ont signal plusieurs effets ayant re u Monographie de Be
53. t PNTP g s de moins de 15 ans au d part 3 nouveau n s 0 lt 1 mois 45 nourrissons gt 1 mois lt 2 ans 9 enfants gt 2 ans lt 12 ans et 1 adolescent gt 12 ans ont fait l objet d au moins une valuation de la r cup ration en l espace de 30 minutes apr s la perfusion en pr sence ou en l absence d h morragie pendant l tude L activit du facteur IX circulant a augment en moyenne de 0 7 0 3 UI dL par UI kg de facteur inject intervalle de 0 2 2 1 UI dL par UI kg De plus il n y a pas eu de diff rence dans les r cup rations tudi es par tranches d ge entre les nourrissons 0 7 0 4 UI dL par UlI kg intervalle de 0 2 2 1 UI dL par UI kg et les enfants 0 7 0 2 UI dL par UI kg intervalle de 0 2 1 5 UI dL par UI kg Les r cup rations dans ces tranches d ges concordaient avec celles de l tude chez les PNTP dans leur ensemble La taille de l chantillon tait insuffisante pour effectuer une analyse dans les groupes de nouveau n s et d adolescents Les donn es de 57 patients ayant fait l objet de multiples valuations de la r cup ration pendant une dur e allant jusqu 60 mois indiquent une augmentation moyenne constante de la r cup ration du facteur IX au fil du temps Personnes g es Les essais cliniques de BeneFIX ne comprenaient pas assez de personnes g es de 65 ans et plus pour d terminer si elles y r agissaient diff remment des
54. ucrose et du polysorbate 80 La solution est limpide incolore et essentiellement exempte de particules clairement visibles Sous forme lyophilis e le concentr de FIXr se pr sente comme un amas solide blanc contenant le FIXr et les excipients glycine histidine sucrose et polysorbate 80 Il est essentiellement exempt de particules clairement visibles Apr s reconstitution la solution de FIXr est limpide incolore et essentiellement exempte de particules clairement visibles Caract ristiques du produit Le facteur IX de coagulation recombinant est une glycoprot ine de masse mol culaire d environ 55 000 daltons constitu e d une seule cha ne de 415 acides amin s Cette glycoprot ine comporte une s quence primaire d acides amin s identique la forme all lique Ala du facteur IX d origine plasmatique avec des caract ristiques structurelles et fonctionnelles similaires celles du facteur IX endog ne Le facteur IX de coagulation recombinant est fabriqu partir d une lign e de cellules ovariennes de hamster chinois CHO g n tiquement modifi es Il est tabli que cette lign e qui a fait l objet d une caract risation compl te est exempte d agents infectieux Les cytoth ques o ces cellules sont gard es ne contiennent aucun produit du sang ni du plasma Les cellules CHO s cr tent le facteur IX recombinant dans un milieu de culture bien d fini exempt de prot ines d origine animale ou huma
55. ue Une seule perfusion de BeneFIX a suffi pour r primer 75 des pisodes h morragiques Le traitement n a pas r ussi chez trois des 54 patients dont un cas d pisode h morragique cause du retard de la perfusion et d une dose insuffisante et deux cas d apparition d inhibiteur Un patient a pr sent un titre lev d inhibiteur maximum 42 UB le septi me jour d exposition Chez le deuxi me patient le titre d inhibiteur s est lev maximum 18 UB apr s 15 jours d exposition Ces deux patients ont eu des manifestations allergiques en association temporelle avec la formation d inhibiteurs BeneFIX a t administr comme prophylaxie syst matique primaire ou secondaire 32 PNTP Sur ce nombre 24 PNTP recevaient le facteur IX recombinant au moins deux fois par semaine pour un total de 2 587 perfusions La dose moyenne par perfusion tait de 72 5 37 1 UI kg et la dur e moyenne de la prophylaxie a t de 13 4 8 2 mois Les huit autres PNTP ont recu le facteur X recombinant une fois par semaine pour un total de 571 perfusions La dose moyenne par perfusion a t de 75 9 17 9 UI kg et la dur e moyenne de la prophylaxie a t de 17 6 7 4 mois Le r sultat du traitement a t jug excellent ou efficace dans 98 des cas Cinq PNTP ont connu au total six pisodes h morragiques spontan s dans les 48 heures suivant la perfusion Vingt trois PNTP ont regu BeneFIX a titre de proph
56. ue fiole Avant l emploi le lyophilisat des fioles de 250 500 1 000 2 000 et 3 000 UI est reconstitu avec 5 mL de solution de chlorure de sodium a 0 234 Les produits ainsi reconstitu s contiennent respectivement environ 50 100 200 400 et 600 UI mL de facteur IX Apr s reconstitution du produit lyophilis les concentrations d excipients sont 0 234 de chlorure de sodium 8 mM de L histidine 0 8 de sucrose 208 mM de glycine et 0 004 de polysorbate 80 BeneFIX est conditionn dans des fioles de verre du type I USP de 10 mL obtur es l aide d un bouchon de caoutchouc gris de 20 mm de diam tre et d une capsule d tachable de 20 mm de diam tre Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 17 de 32 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance m dicamenteuse D nomination commune facteur IX de coagulation recombinant D nomination chimique facteur IX de coagulation recombinant Formule et masse mol culaires La formule mol culaire de BeneFIX en supposant 11 liaisons disulfure 12 r sidus Gla sans autre modification post traductionnelle est C2053H3114N 5580665 525 Le facteur IX de coagulation recombinant est une glycoprot ine de masse mol culaire d environ 55 000 daltons constitu e d une seule cha ne de 415 acides amin s Formule d velopp e Met 46 Gin Arg Val Asn Met Ile Met Ala Glu Ser Pro Gly Leu Ile Thr 31 Ile
57. ylaxie chirurgicale dans le cadre de 30 interventions Toutes les interventions taient mineures sauf deux r parations de hernie La dose pr op ratoire en bolus a vari de 32 3 UI kg 247 2 Ul kg La dose p riop ratoire totale a vari de 385 23 280 UI Pour cinq des interventions chirurgicales on a eu recours une perfusion continue de trois cinq jours BeneFIX a permis d atteindre l h mostase et a t jug bon ou excellent dans toutes les valuations not es L tude 400 WW sur BeneFIX est une tude ouverte avec r partition al atoire et quatre p riodes portant sur 50 sujets de 6 65 ans population de l tude de 6 64 ans ayant des ant c dents document s d h mophilie B mod r e ou grave activit du facteur IX lt 2 Les sujets ont utilis BeneFIX au besoin pendant 4 mois avant d tre randomis s entre deux traitements prophylactiques d une dur e de 4 mois Ce traitement a t suivi d une p riode de 2 mois durant laquelle les sujets ont encore utilis BeneFIX au besoin seulement Les sujets sont Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 22 de 32 ensuite pass s l autre traitement prophylactique pour 4 mois La posologie de BeneFIX utilis e durant les p riodes de traitement au besoin et pour le traitement des pisodes h morragiques survenus durant les p riodes de prophylaxie tait d termin e par l investigateur Dans le cadre de c
58. z votre m decin ou votre centre de diminuez pas la dose de BeneFIX sans consulter traitement de l h mophilie AVANT d utiliser votre m decin BeneFIX si e vous tes enceinte ou pr voyez le devenir Surdose e vous allaitez votre bebe ou pr voyez le faire _ e On ne conna t aucun sympt me de surdosage e vous tes sujet la formation de caillots sanguins e vous tes atteint d une maladie du foie e vous avez r cemment subi une intervention En cas de surdosage soup onn communiquez chirurgicale ou devez en subir une prochainement imm diatement avec votre professionnel de la sant le y compris une chirurgie dentaire service d urgence de l h pital le plus proche ou le centre antipoison de votre r gion m me si vous ne INTERACTIONS M DICAMENTEUSES vous sentez pas malade M dicaments pouvant avoir des interactions avec BeneFIX e On ne conna t aucune interaction de BeneFIX avec d autres m dicaments Monographie de BeneFIX facteur IX de coagulation Page 28 de 32 Dose oubli e e Si vous oubliez de prendre une dose de ce m dicament demandez d s que possible des instructions votre m decin Pr paration et administration RECONSTITUTION Toujours se laver les mains avant d effectuer les op rations suivantes Utiliser une technique aseptique c est dire propre et sans microbe pour reconstituer le produit Tous les l ments qui servent la reconstitution et l
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