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1. 8 000 mg Poy done 25000 En e eee E OAE Ea 1 000 mg Cellulose microcristalline sseesseesseesseeesseresseeessresseesseessees 20 000 mg St arate de magn sium ES MESSE IR 1 000 mg Oxyde de fer jaune El 72 ans anne cine nee er 0 050 mg 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation La date de p remption est indiqu e sur le conditionnement ext rieur 44 La dur e de stabilit d AMARYL est de 3 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation Conserver dans un endroit sec temp rature ambiante 15 25 C et laisser hors de port e des enfants 6 5 Nature et contenance du r cipient 30 et 120 comprim s d AMARYL en blisters de 10 comprim s chacun Les comprim s sont oblongs et comportent une barrette de s cabilit des deux c t s Les comprim s d AMARYL 3 mg mesurent 10 x 5 mm AMARYL 3 mg est jaune p le 6 6 Mode d emploi instructions concernant la manipulation Sans objet 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 8 NUMERO D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9 DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10 DATE DE REVISION DU TEXTE 45 1 DENOMINATION AMARYL 2 COMPOSITION QUANTITATIVE ET QUALITATIVE Pour un comprim AMARYL 4 mg DHM PINUE hs ennemi tn 4 000 mg 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim s 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques AMARYL est indiqu dans
2. Les param tres pharmacocin tiques du glim piride ne sont pas modifi s par l administration r p t e 1 administration quotidienne Les variations intraindividuelles sont tr s faibles et il n y a pas de risque d accumulation Les param tres pharmacocin tiques sont identiques dans les 2 sexes et ne sont pas modifi s par l ge Chez les sujets dont la clairance de la cr atinine est mod r ment diminu e la clairance plasmatique du glim piride augmente probablement par suite d une limination plus rapide en raison d une diminution de la fixation prot ique L limination r nale des deux m tabolites est diminu e Il n y a pas de risque d accumulation chez ces patients La pharmacocin tique chez cinq patients non diab tiques ayant subit une op ration des canaux biliaires s est av r e identique celle observ e chez des sujets sains Chez l animal le glim piride passe dans le lait maternel Le glim piride franchit la barri re placentaire le passage de la barri re h mato enc phalique est faible 5 3 Donn es de tol rance pr cliniques Les tudes de toxicit chronique et sub chronique men es chez le rat la souris et le chien ont montr une diminution de la glyc mie ainsi qu une d granulation des cellules b ta du pancr as Ces modifications ont t g n ralement r versibles et correspondent l effet pharmacodynamique du produit Lors d une tude de toxicit chronique ch
3. 4 mg jour de glim piride ne donne de meilleurs r sultats que dans des cas exceptionnels La dose maximale recommand e est de 6 mg de glim piride par jour En r gle g n rale une prise unique quotidienne d AMARYL suffit Il est recommand de prendre le m dicament imm diatement avant ou pendant un petit d jeuner substantiel ou si le patient ne prend pas de petit d jeuner imm diatement avant ou pendant le premier repas principal L oubli d une dose ne doit jamais tre corrig par la prise ult rieure d une plus forte dose Les comprim s sont avaler entiers avec un peu de liquide Si le patient pr sente une r action hypoglyc mique avec un comprim d AMARYL 1 mg ceci sugg re que l quilibre par le r gime seul peut tre envisag chez ce patient L am lioration du contr le du diab te tant associ une plus grande sensibilit l insuline les besoins en AMARYL peuvent diminuer au cours du traitement Pour diminuer le risque d hypoglyc mie il faut alors envisager une diminution de la posologie ou une interruption du traitement par AMARYL Une modification de la posologie doit tre galement envisag e dans les cas suivants variation du poids du patient modification du style de vie du patient apparition d autres facteurs susceptibles d augmenter le risque d hypoglyc mie ou d hyperglyc mie Relais d un autre antidiab tique oral par AMARYL Le relais d
4. 66 4 8 Effets ind sirables 2 Ze gt Bas s sur l exp rience avec AMARYL et les autres sulfonylur es les effets ind sirables suivants doivent tre mentionn s Hypoglyc mie Dans de rares cas des r actions hypoglyc miques ont t observ es apr s administration d AMARYL Ces r actions surviennent principalement de fa on directe peuvent tre s v res et ne sont pas toujours faciles corriger Les circonstances d apparition de telles r actions d pendent comme pour tout traitement m dicamenteux du diab te de facteurs individuels tels que les habitudes alimentaires et la posologie cf Mises en garde sp ciales et Pr cautions particuli res d emploi Effets ophtalmologiques Les modifications glyc miques peuvent entra ner surtout en d but de traitement des troubles transitoires de la vision Troubles digestifs Des naus es vomissements diarrh e sensation de pesanteur ou de pl nitude gastrique douleurs abdominales sont rarement observ s et conduisent exceptionnellement l arr t du traitement Des cas isol s d augmentation des enzymes h patiques ont t rapport s au cours du traitement avec les sulfonylur es ainsi qu une alt ration de la fonction h patique accompagn e d une cholestase avec ict re et d une h patite Les sympt mes disparaissent g n ralement apr s arr t du traitement mais une h patite s v re peut engendrer une insuffisance h pati
5. hypoglyc mie peut r appara tre En cas d hypoglyc mie s v re ou sur une p riode prolong e contr l e temporairement par les quantit s usuelles de sucre un traitement m dical imm diat et parfois une hospitalisation s imposent Facteurs favorisant l hypoglyc mie Refus ou plus particuli rement chez les patients g s incapacit du patient coop rer Malnutrition horaire irr gulier des repas saut de repas ou p riode de je ne Modification du r gime _ D s quilibre entre exercice physique et prise d hydrates de carbone Consommation d alcoo l particuli rement combin e l absence de repas Insuffisance r nale Insuffisance h patique s v re _ Surdosage en AMARYL Certains d sordres non compens s du syst me endocrinien affectant le m tabolisme des hydrates de carbone ou la contre r gulation de l hypoglyc mie comme par exemple dans certains d sordres des fonctions thyro diennes et dans les insuffisances hypophysaire ou surr nalienne Administration concomitante de certains autres m dicaments cf Interactions Le traitement par AMARYL n cessite des dosages r guliers du glucose sanguin et urinaire De plus la d termination du taux d h moglobine Al est recommand e et si possible de la fructosamine Un contr le sanguin r gulier particuli rement leucocytes et thrombocytes et de la fonction h patique est n cessaire pendant le traitement par AMAR
6. y a pas de risque d accumulation chez ces patients La pharmacocin tique chez cinq patients non diab tiques ayant subit une op ration des canaux biliaires s est av r e identique celle observ e chez des sujets sains Chez l animal le glim piride passe dans le lait maternel Le glim piride franchit la barri re placentaire le passage de la barri re h mato enc phalique est faible 5 3 Donn es de tol rance pr cliniques Les tudes de toxicit chronique et sub chronique men es chez le rat la souris et le chien ont montr une diminution de la glyc mie ainsi qu une d granulation des cellules b ta du pancr as Ces modifications ont t g n ralement r versibles et correspondent l effet pharmacodynamique du produit Lors d une tude de toxicit chronique chez le chien une cataracte a t observ e chez deux animaux recevant la plus forte dose 320 mg kg Des 57 essais in vitro sur le cristallin de bovins ont montr l absence de potentiel cataractog ne ou cocataractog ne du glim piride Le glim piride est d nu d effets mutag ne ou g notoxique Le glim piride peut entra ner une l g re augmentation de l incidence des ad nocarcinomes ut rins chez les rates recevant la plus forte dose 345 mg kg Les facteurs de s curit bas s sur la comparaison de l exposition syst mique ASC chez la rate et chez l homme sont suffisamment lev s environ 20 fois pour ex
7. Il agit principalement en stimulant la lib ration d insuline par les cellules b ta des flots de Langerhans pancr atiques La r ponse de ces cellules au glucose le stimulus physiologique est augment e De plus le glim piride comme d autres sulfonylur es semble exercer des effets extrapancr atiques prononc s Effets sur la lib ration d insuline Les sulfonylur es r gulent la s cr tion d insuline en fermant les canaux potassiques d pendants de l ATP au niveau de la membrane de la cellule b ta La fermeture de ces canaux potassiques induit une d polarisation de la membrane entra nant une augmentation de l entr e de calcium dans la cellule par ouverture des canaux calciques L augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la lib ration d insuline par exocytose Le glim piride se distingue des autres sulfonylur es d une part par la nature m me de sa prot ine de liaison associ e aux canaux potassiques d pendants de lI ATP et d autre part par la rapidit du ph nom ne d association dissociation cette prot ine Effets extra pancr atiques Les effets extra pancr atiques sont par exemple une am lioration de la sensibilit des tissus p riph riques l insuline et une diminution de la captation d insuline par le foie La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes est r alis e par l interm diaire d un transporteur membranair
8. comme pour tout traitement m dicamenteux du diab te de facteurs individuels tels que les habitudes alimentaires et la posologie cf Mises en garde sp ciales et Pr cautions particuli res d emploi Effets ophtalmologiques Les modifications glyc miques peuvent entra ner surtout en d but de traitement des troubles transitoires de la vision Troubles digestifs Des naus es vomissements diarrh e sensation de pesanteur ou de pl nitude gastrique douleurs abdominales sont rarement observ s et conduisent exceptionnellement l arr t du traitement Des cas isol s d augmentation des enzymes h patiques ont t rapport s au cours du traitement avec les sulfonylur es ainsi qu une alt ration de la fonction h patique accompagn e d une cholestase avec ict re et d une h patite Les sympt mes disparaissent g n ralement apr s arr t du traitement mais une h patite s v re peut engendrer une insuffisance h patique Allergies Des r actions d hypersensibilit prurit urticaire ou ruptions cutan es peuvent parfois survenir Dans des cas isol s de l g res r actions peuvent voluer vers des r actions graves avec dyspn e chute tensionnelle et parfois choc Dans de rares cas une hypersensibilit la lumi re peut appara tre Une vascularite allergique est possible dans des cas isol s Une allergie crois e avec les sulfonylur es les sulfamides et d riv s est possible
9. d pression confusion troubles visuels et de la parole aphasie tremblements par sie troubles sensoriels vertiges impuissance perte de ma trise de soi d lire convulsions c r brales somnolence et perte de connaissance jusqu au coma respiration superficielle et bradycardie 20 De plus des signes de contre r gulation adr nergique peuvent tre pr sents comme hypersudation peau moite anxi t tachycardie hypertension palpitations angine de poitrine et arythmie cardiaque Le tableau clinique d une crise s v re d hypoglyc mie peut simuler un accident vasculaire c r bral Les sympt mes disparaissent presque toujours par l utilisation d hydrates de carbone sucre Les dulcorants artificiels n ont aucun effet L exp rience avec les autres sulfonylur es montre que en d pit de contre mesures initialement efficaces l hypoglyc mie peut r appara tre En cas d hypoglyc mie s v re ou sur une p riode prolong e contr l e temporairement par les quantit s usuelles de sucre un traitement m dical imm diat et parfois une hospitalisation s imposent Facteurs favorisant l hypoglyc mie Refus ou plus particuli rement chez les patients g s incapacit du patient coop rer Malnutrition horaire irr gulier des repas saut de repas ou p riode de je ne Modification du r gime D s quilibre entre exercice physique et prise d hydrates de carbone Consommati
10. Atteintes h matologiques 1 Les modifications sanguines sont rares sous traitement par AMARYL thrombocytop nie mod r e s v re leucop nie rythrocytop nie agranulocytose an mie h molytique et pancytop nie Elles sont en g n ral r versibles apr s arr t du traitement Autres effets ind sirables Des cas d hyponatr mie peuvent survenir Dans des tudes contr l es contre placebo les infections des voies respiratoires sup rieures taient plus fr quentes avec le glim piride 14 2 qu avec le placebo 7 8 Ceci n tait en aucun cas consid r comme li au traitement par l investigateur L incidence des infections des voies respiratoires sup rieures tait similaire pour le glim piride 4 6 et le glibenclamide 4 2 4 9 Surdosage Le surdosage conduit l hypoglyc mie qui peut durer de 12 72 h et r appara tre apr s r tablissement Les sympt mes peuvent survenir jusqu 24 heures apr s l ingestion En g n ral une surveillance en h pital est recommand e Naus es vomissements et douleurs pigastriques peuvent appara tre L hypoglyc mie peut g n ralement tre accompagn e de sympt mes neurologiques tels que agitation tremblements troubles visuels probl mes de coordination somnolence coma et convulsions Le traitement initial consiste emp cher le glim piride d tre absorb en provoquant des vomissements puis en buvant de l
11. acide para amino salicylique St ro des anabolisants et hormones sexuelles m les _ Chloramph nicol Anticoagulants coumariniques Fenfluramine Fibrates Inhibiteurs de l enzyme de conversion Fluox tine 36 Allopurinol Sympatholytiques Cyclo tro et iphosphamides Sulphinpyrazone Certains sulfamides longue action T tracyclines IMAO Antibiotiques de la famille des quinolones Prob n cide Miconazole Pentoxifylline forte dose par voie parent rale Tritoqualine Diminution de l effet hypoglyc miant des sulfonylur es notamment par les m dicaments suivants Oestrog nes et progestatifs Salidiur tiques et diur tiques thiazidiques Thyr omim tiques glucocortico des D riv s de la ph nothiazine chlorpromazine Adr naline et sympathicomim tiques Acide nicotinique forte posologie et d riv s de l acide nicotinique Laxatifs usage long terme Ph nyto ne diazoxide Glucagon barbituriques et rifampicine Ac tazolamide Potentialisation ou diminution de l effet hypoglyc miant Te B ta bloquants clonidine r serpine guan thidine de plus ces associationspeuvent masquer les signes de contre r gulation adr nergique l hypoglyc mie Anti H2 L alcool en aigu ou de fa on chronique peut potentialiser ou diminuer l effet hypoglyc miant du glim piride de fa on impr visible Le glim piride peut potentialiser ou att nuer les effets d
12. cas d quilibre non satisfaisant le dosage doit tre augment en fonction de la situation m tabolique 2 3 ou 4 mg de glim piride par jour par paliers successifs avec un intervalle d environ 1 2 semaines entre chaque palier Bey Un dosage sup rieur 4 mg jour de glim piride ne donne de meilleurs r sultats que dans des cas exceptionnels La dose maximale recommand e est de 6 mg de glim piride par jour En r gle g n rale une prise unique quotidienne d AMARYL suffit Il est recommand de prendre le m dicament imm diatement avant ou pendant un petit d jeuner substantiel ou si le patient ne prend pas de petit d jeuner imm diatement avant ou pendant le premier repas principal L oubli d une dose ne doit jamais tre corrig par la prise ult rieure d une plus forte dose Les comprim s sont avaler entiers avec un peu de liquide Si le patient pr sente une r action hypoglyc mique avec un comprim d AMARYL 1 mg ceci sugg re que l quilibre par le r gime seul peut tre envisag chez ce patient L am lioration du contr le du diab te tant associ une plus grande sensibilit l insuline les besoins en AMARYL peuvent diminuer au cours du traitement Pour diminuer le risque d hypoglyc mie il faut alors envisager une diminution de la posologie ou une interruption du traitement par AMARYL Une modification de la posologie doit tre galement envisag e dans les cas
13. de l acide nicotinique Laxatifs usage long terme Ph nyto ne diazoxide Glucagon barbituriques et rifampicine Ac tazolamide Potentialisation ou diminution de l effet hypoglyc miant Die B ta bloquants clonidine r serpine guan thidine de plus ces associationspeuvent masquer les signes de contre r gulation adr nergique l hypoglyc mie Anti H2 L alcool en aigu ou de fa on chronique peut potentialiser ou diminuer l effet hypoglyc miant du glim piride de fa on impr visible Le glim piride peut potentialiser ou att nuer les effets des anticoagulants coumariniques 4 6 Grossesse et allaitement Grossesse AMARYL est formellement contre indiqu pendant la grossesse d autant plus que le diab te chez la femme enceinte rel ve le plus souvent de l insulinoth rapie pendant toute la dur e de la grossesse Les patientes qui envisagent une grossesse doivent en informer leur m decin Des tudes de toxicit montrent une embryotoxicit une t ratog nicit ainsi qu une toxicit au cours du d veloppement Tous ces effets toxiques sur la reproduction sont probablement dus aux effets pharmacologiques tr s forte dose et ne sont pas sp cifiques de la substance Allaitement Les sulfonylur es comme le glim piride passent dans le lait maternel de telle sorte que l allaitement est contre indiqu 4 7 Effets sur la capacit de conduire des v hicules ou d utiliser
14. des machines Avant l obtention d un contr le optimal par exemple lors de changement d un antidiab tique un autre ou si les comprim s n ont pas t pris r guli rement la vigilance et le temps de r action peuvent tre alt r s tel point que le patient ne peut conduire sans risque un v hicule ou utiliser des machines 4 8 Effets ind sirables Bas s sur l exp rience avec AMARYL et les autres sulfonylur es les effets ind sirables suivants doivent tre mentionn s Hypoglyc mie UE Dans de rares cas des r actions hypoglyc miques ont t observ es apr s administration d AMARYL Ces r actions surviennent principalement de fa on directe peuvent tre s v res et ne sont pas toujours faciles corriger Les circonstances d apparition de telles r actions d pendent comme pour tout traitement m dicamenteux du diab te de facteurs individuels tels que les habitudes alimentaires et la posologie cf Mises en garde sp ciales et Pr cautions particuli res d emploi Effets ophtalmologiques Les modifications glyc miques peuvent entra ner surtout en d but de traitement des troubles transitoires de la vision Troubles digestifs Des naus es vomissements diarrh e sensation de pesanteur ou de pl nitude gastrique douleurs abdominales sont rarement observ s et conduisent exceptionnellement l arr t du traitement Des cas isol s d augmentation des enzymes h patique
15. du r cipient 30 et 120 comprim s d AMARYL en blisters de 10 comprim s chacun Les comprim s sont oblongs et comportent une barrette de s cabilit des deux c t s Les comprim s d AMARYL 4 mg mesurent 10 x 5 mm AMARYL 4 mg est bleu p le 6 6 Mode d emploi instructions concernant la manipulation Sans objet 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 8 NUMERO D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9 DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10 DATE DE REVISION DU TEXTE 59 1 DENOMINATION AMARYL 2 COMPOSITION QUANTITATIVE ET QUALITATIVE Pour un comprim AMARYL 6 mg glim piri dey se ni A ne sc the es 6 000 mg 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim s 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques AMARYL est indiqu dans le diab te sucr non insulino d pendant de type ID lorsque le r gime alimentaire l exercice physique et la r duction pond rale seuls ne sont pas suffisants pour r tablir l quilibre glyc mique 4 2 Posologie et mode d administration La base d un traitement efficace du diab te est un bon r gime alimentaire une activit physique r guli re ainsi que des contr les sanguins et urinaires r guliers Des effets n gatifs caus s par le non respect du r gime ne peuvent tre compens s par la prise de comprim s ou d insuline La posologie est bas e sur le r sultat du bilan m tabolique glyc mie e
16. eau ou de la limonade avec du charbon actif adsorbant et du sulfate de sodium laxatif Au cas o de grandes quantit s seraient ing r es un lavage gastrique est indiqu le charbon actif et le sulfate de sodium tant utilis s ult rieurement En cas de grave surdosage une hospitalisation dans une unit de soins intensifs est indiqu e Commencer d s que possible par une administration de glucose si besoin tout d abord par 50 ml d une solution 50 en bolus suivie par administration d une solution 10 en perfusion sous un contr le strict de la glyc mie Puis traitement symptomatique cl 2r2 En particulier au cours du traitement d une hypoglyc mie due une ingestion accidentelle d AMARYL chez les nourrissons et les jeunes enfants la dose de glucose donn e doit tre soigneusement ajust e du fait de la possibilit de survenue d une hyperglyc mie dangereuse et doit tre contr l e par une surveillance troite de la glyc mie 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Le glim piride est un sulfamide hypoglyc miant d riv de la sulfonylur e Il peut tre utilis dans le diab te sucr non insulino d pendant Il agit principalement en stimulant la lib ration d insuline par les cellules b ta des flots de Langerhans pancr atiques La r ponse de ces cellules au glucose le stimulus physiologique est augment e De plus le glim piride comme d autres su
17. et mode d administration La base d un traitement efficace du diab te est un bon r gime alimentaire une activit physique r guli re ainsi que des contr les sanguins et urinaires r guliers Des effets n gatifs caus s par le non respect du r gime ne peuvent tre compens s par la prise de comprim s ou d insuline La posologie est bas e sur le r sultat du bilan m tabolique glyc mie et glycosurie La dose initiale est de 1 mg de glim piride par jour En cas de bon quilibre cette posologie peut tre adopt e comme traitement d entretien En cas d quilibre non satisfaisant le dosage doit tre augment en fonction de la situation m tabolique 2 3 ou 4 mg de glim piride par jour par paliers successifs avec un intervalle d environ 1 2 semaines entre chaque palier 18 Un dosage sup rieur 4 mg jour de glim piride ne donne de meilleurs r sultats que dans des cas exceptionnels La dose maximale recommand e est de 6 mg de glim piride par jour En r gle g n rale une prise unique quotidienne d AMARYL suffit Il est recommand de prendre le m dicament imm diatement avant ou pendant un petit d jeuner substantiel ou si le patient ne prend pas de petit d jeuner imm diatement avant ou pendant le premier repas principal L oubli d une dose ne doit jamais tre corrig par la prise ult rieure d une plus forte dose Les comprim s sont avaler entiers avec un peu de li
18. insuffisance r nale ou h patique s v re un passage l insuline est recommand 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions La prise simultan e d AMARYL avec certains autres m dicaments peut entra ner une augmentation ou une diminution non d sir e de l effet du glim piride Pour cette raison la prise de tout autre m dicament ne doit se faire qu en accord ou sur prescription d un m decin 2 2 2 Bas es sur l exp rience avec AMARYL et d autres sulfonylur es les interactions suivantes doivent tre mentionn es Potentialisation de l effet hypoglyc miant des sulfonylur es notamment dans les cas suivants Ph nylbutazone azapropazone et oxyphenbutazone Insuline et antidiab tiques oraux Metformine Salicyl s et acide para amino salicylique St ro des anabolisants et hormones sexuelles m les _ Chloramph nicol Anticoagulants coumariniques Fenfluramine Fibrates Inhibiteurs de l enzyme de conversion Fluox tine 50 Allopurinol Sympatholytiques Cyclo tro et iphosphamides Sulphinpyrazone Certains sulfamides longue action T tracyclines IMAO Antibiotiques de la famille des quinolones Prob n cide Miconazole Pentoxifylline forte dose par voie parent rale Tritoqualine Diminution de l effet hypoglyc miant des sulfonylur es notamment par les m dicaments suivants Oestrog nes et progestat
19. iphosphamides Sulphinpyrazone Certains sulfamides longue action T tracyclines IMAO Antibiotiques de la famille des quinolones Prob n cide Miconazole Pentoxifylline forte dose par voie parent rale Tritoqualine Diminution de l effet hypoglyc miant des sulfonylur es notamment par les m dicaments suivants _ Oestrog nes et progestatifs Salidiur tiques et diur tiques thiazidiques _ Thyr omim tiques glucocortico des D riv s de la ph nothiazine chlorpromazine Adr naline et sympathicomim tiques Acide nicotinique forte posologie et d riv s de l acide nicotinique Laxatifs usage long terme Ph nyto ne diazoxide Glucagon barbituriques et rifampicine Ac tazolamide Potentialisation ou diminution de l effet hypoglyc miant B ta bloquants clonidine r serpine guan thidine de plus ces associationspeuvent masquer les signes de contre r gulation adr nergique l hypoglyc mie Anti H2 L alcool en aigu ou de fa on chronique peut potentialiser ou diminuer l effet hypoglyc miant du glim piride de fa on impr visible Le glim piride peut potentialiser ou att nuer les effets des anticoagulants coumariniques 4 6 Grossesse et allaitement Grossesse AMARYL est formellement contre indiqu pendant la grossesse d autant plus que le diab te chez la femme enceinte rel ve le plus souvent de l insulinoth rapie pendan
20. le diab te sucr non insulino d pendant de type ID lorsque le r gime alimentaire l exercice physique et la r duction pond rale seuls ne sont pas suffisants pour r tablir l quilibre glyc mique 4 2 Posologie et mode d administration La base d un traitement efficace du diab te est un bon r gime alimentaire une activit physique r guli re ainsi que des contr les sanguins et urinaires r guliers Des effets n gatifs caus s par le non respect du r gime ne peuvent tre compens s par la prise de comprim s ou d insuline La posologie est bas e sur le r sultat du bilan m tabolique glyc mie et glycosurie La dose initiale est de 1 mg de glim piride par jour En cas de bon quilibre cette posologie peut tre adopt e comme traitement d entretien En cas d quilibre non satisfaisant le dosage doit tre augment en fonction de la situation m tabolique 2 3 ou 4 mg de glim piride par jour par paliers successifs avec un intervalle d environ 1 2 semaines entre chaque palier 46 Un dosage sup rieur 4 mg jour de glim piride ne donne de meilleurs r sultats que dans des cas exceptionnels La dose maximale recommand e est de 6 mg de glim piride par jour En r gle g n rale une prise unique quotidienne d AMARYL suffit Il est recommand de prendre le m dicament imm diatement avant ou pendant un petit d jeuner substantiel ou si le patient ne prend pas de petit d j
21. nergique l hypoglyc mie Anti H2 L alcool en aigu ou de fa on chronique peut potentialiser ou diminuer l effet hypoglyc miant du glim piride de fa on impr visible Le glim piride peut potentialiser ou att nuer les effets des anticoagulants coumariniques 4 6 Grossesse et allaitement Grossesse AMARYL est formellement contre indiqu pendant la grossesse d autant plus que le diab te chez la femme enceinte rel ve le plus souvent de l insulinoth rapie pendant toute la dur e de la grossesse Les patientes qui envisagent une grossesse doivent en informer leur m decin Des tudes de toxicit montrent une embryotoxicit une t ratog nicit ainsi qu une toxicit au cours du d veloppement Tous ces effets toxiques sur la reproduction sont probablement dus aux effets pharmacologiques tr s forte dose et ne sont pas sp cifiques de la substance Allaitement Les sulfonylur es comme le glim piride passent dans le lait maternel de telle sorte que l allaitement est contre indiqu 4 7 Effets sur la capacit de conduire des v hicules ou d utiliser des machines Avant l obtention d un contr le optimal par exemple lors de changement d un antidiab tique un autre ou si les comprim s n ont pas t pris r guli rement la vigilance et le temps de r action peuvent tre alt r s tel point que le patient ne peut conduire sans risque un v hicule ou utiliser des machines
22. suivants variation du poids du patient modification du style de vie du patient apparition d autres facteurs susceptibles d augmenter le risque d hypoglyc mie ou d hyperglyc mie Relais d un autre antidiab tique oral par AMARYL Le relais d un autre antidiab tique oral par AMARYL peut g n ralement tre envisag Pour le passage AMARYL le dosage et la demi vie de l antidiab tique pr c dent doivent tre pris en compte Dans certains cas particuli rement avec les antidiab tiques demi vie longue ex chlorpropamide il peut s av rer n cessaire de pratiquer une fen tre th rapeutique de quelques jours afin d viter l addition des effets des deux produits qui risquerait d entra ner une hypoglyc mie ie Lorsque AMARYL doit prendre le relais d un autre antidiab tique oral il est recommand de suivre la m me proc dure que pour l instauration du traitement c est dire de commencer par une posologie de 1 mg jour et d augmenter la posologie par paliers successifs en fonction des r sultats m taboliques Relais de l insuline par AMARYL Dans des cas exceptionnels de patients diab tiques de type II quilibr s pr c demment par l insuline un relais par AMARYL peut tre indiqu Ce relais doit tre g n ralement r alis en milieu hospitalier 4 3 Contre indications AMARYL ne doit pas tre pris dans les cas suivants Diab te insulino d pen
23. totale La prise d aliments ne modifie pas son absorption de fa on significative seule la vitesse d absorption est l g rement ralentie La concentration plasmatique maximale Cmax est atteinte environ 2h 30 apr s la prise en moyenne 0 3 mg ml apr s administration r p t e d une dose de 4 mg La relation entre la dose administr e et le Cmax ou l aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps ASC est lin aire Le glim piride a un volume de distribution tr s faible environ 8 8 1 qui correspond pratiquement celui de l albumine le glim piride a une forte fixation aux prot ines plasmatiques gt 99 et une faible clairance 48 ml min La demi vie d limination prise en consid ration pour le calcul des concentrations s riques lors des administrations r p t es est de 5 8 heures Cependant avec de tr s fortes doses la demi vie observ e est nettement plus longue 249 Apr s administration de glim piride radiomarqu on retrouve 58 de la radioactivit dans les urines et 35 dans les f c s Les urines ne contiennent aucune trace de produit inchang Deux m tabolites form s probablement dans le foie ont t identifi s la fois dans les urines et dans les f c s Il s agit d un d riv hydroxy et d un d riv carboxy du glim piride Apr s administration orale de glim piride les demi vies terminales de ces m tabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 et 5 et 6 heures
24. un autre antidiab tique oral par AMARYL peut g n ralement tre envisag Pour le passage AMARYL le dosage et la demi vie de l antidiab tique pr c dent doivent tre pris en compte Dans certains cas particuli rement avec les antidiab tiques demi vie longue ex chlorpropamide il peut s av rer n cessaire de pratiquer une fen tre th rapeutique de quelques jours afin d viter l addition des effets des deux produits qui risquerait d entra ner une hypoglyc mie Lorsque AMARYL doit prendre le relais d un autre antidiab tique oral il est recommand de suivre la m me proc dure que pour l instauration du traitement c est dire de commencer par une posologie de 1 mg jour et d augmenter la posologie par paliers successifs en fonction des r sultats m taboliques Relais de l insuline par AMARYL Dans des cas exceptionnels de patients diab tiques de type II quilibr s pr c demment par l insuline un relais par AMARYL peut tre indiqu Ce relais doit tre g n ralement r alis en milieu hospitalier 4 3 Contre indications AMARYL ne doit pas tre pris dans les cas suivants Diab te insulino d pendant de type D Coma diab tique Acido c tose Insuffisance r nale ou h patique s v re dans ces situations il est recommand de recourir l insuline Hypersensibilit connue au glim piride aux autres sulfonylur es aux sulfamides ou aux autres subst
25. ANNEXE R SUM S MODIFIES DES CARACT RISTIQUES DU PRODUIT les modifications sont indiqu es en italique et en gras 1 DENOMINATION AMARYL 2 COMPOSITION QUANTITATIVE ET QUALITATIVE Pour un comprim AMARYL 1 mg DHM PINUE he nn See a ne nt E S 1 000 mg 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim s 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques AMARYL est indiqu dans le diab te sucr non insulino d pendant de type ID lorsque le r gime alimentaire l exercice physique et la r duction pond rale seuls ne sont pas suffisants pour r tablir l quilibre glyc mique 4 2 Posologie et mode d administration La base d un traitement efficace du diab te est un bon r gime alimentaire une activit physique r guli re ainsi que des contr les sanguins et urinaires r guliers Des effets n gatifs caus s par le non respect du r gime ne peuvent tre compens s par la prise de comprim s ou d insuline La posologie est bas e sur le r sultat du bilan m tabolique glyc mie et glycosurie La dose initiale est de 1 mg de glim piride par jour En cas de bon quilibre cette posologie peut tre adopt e comme traitement d entretien En cas d quilibre non satisfaisant le dosage doit tre augment en fonction de la situation m tabolique 2 3 ou 4 mg de glim piride par jour par paliers successifs avec un intervalle d environ 1 2 semaines entre chaque palier Un dosage sup rieur
26. YL Dans des situations de stress par exemple accident op rations graves infections avec fi vre etc un passage temporaire l insuline peut tre indiqu Aucune exp rience n est disponible concernant l utilisation d AMARYL chez des patients avec une insuffisance h patique s v re et chez des patients dialys s Chez les patients en insuffisance r nale ou h patique s v re un passage l insuline est recommand 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions La prise simultan e d AMARYL avec certains autres m dicaments peut entra ner une augmentation ou une diminution non d sir e de l effet du glim piride Pour cette raison la prise de tout autre m dicament ne doit se faire qu en accord ou sur prescription d un m decin 2 2 2 Bas es sur l exp rience avec AMARYL et d autres sulfonylur es les interactions suivantes doivent tre mentionn es Potentialisation de l effet hypoglyc miant des sulfonylur es notamment dans les cas suivants Ph nylbutazone azapropazone et oxyphenbutazone Insuline et antidiab tiques oraux Metformine Salicyl s et acide para amino salicylique __St ro des anabolisants et hormones sexuelles m les _ Chloramph nicol Anticoagulants coumariniques Fenfluramine Fibrates _ Inhibiteurs de l enzyme de conversion Fluox tine Allopurinol Sympatholytiques Cyclo tro et
27. acocin tiques sont identiques dans les 2 sexes et ne sont pas modifi s par l ge Chez les sujets dont la clairance de la cr atinine est mod r ment diminu e la clairance plasmatique du glim piride augmente probablement par suite d une limination plus rapide en raison d une diminution de la fixation prot ique L limination r nale des deux m tabolites est diminu e Il n y a pas de risque d accumulation chez ces patients La pharmacocin tique chez cinq patients non diab tiques ayant subit une op ration des canaux biliaires s est av r e identique celle observ e chez des sujets sains Chez l animal le glim piride passe dans le lait maternel Le glim piride franchit la barri re placentaire le passage de la barri re h mato enc phalique est faible 5 3 Donn es de tol rance pr cliniques Les tudes de toxicit chronique et sub chronique men es chez le rat la souris et le chien ont montr une diminution de la glyc mie ainsi qu une d granulation des cellules b ta du pancr as Ces modifications ont t g n ralement r versibles et correspondent l effet pharmacodynamique du produit Lors d une tude de toxicit chronique chez le chien une cataracte a t observ e chez deux animaux recevant la plus forte dose 320 mg kg Des essais in vitro sur le cristallin de bovins ont montr l absence de potentiel cataractog ne ou cocataractog ne du glim piride Le glim piride est
28. ances pr sentes dans le comprim Grossesse et allaitement 4 4 Mises en garde et pr cautions particuli res d emploi AMARYL doit tre pris peu de temps avant ou pendant un repas En cas de repas pris intervalles irr guliers ou plus particuli rement de saut de repas le traitement par AMARYL peut entra ner une hypoglyc mie Les sympt mes possibles d une hypoglyc mie sont par exemple c phal es faim intense naus es vomissements lassitude somnolence troubles du sommeil agitation agressivit diminution de la concentration de la vigilance et des r actions d pression confusion troubles visuels et de la parole aphasie tremblements par sie troubles sensoriels vertiges impuissance perte de ma trise de soi d lire convulsions c r brales somnolence et perte de connaissance jusqu au coma respiration superficielle et bradycardie De plus des signes de contre r gulation adr nergique peuvent tre pr sents comme hypersudation peau moite anxi t tachycardie hypertension palpitations angine de poitrine et arythmie cardiaque Le tableau clinique d une crise s v re d hypoglyc mie peut simuler un accident vasculaire c r bral Les sympt mes disparaissent presque toujours par l utilisation d hydrates de carbone sucre Les dulcorants artificiels n ont aucun effet L exp rience avec les autres sulfonylur es montre que en d pit de contre mesures initialement efficaces l
29. atient coop rer Malnutrition horaire irr gulier des repas saut de repas ou p riode de je ne Modification du r gime D s quilibre entre exercice physique et prise d hydrates de carbone Consommation d alcoo particuli rement combin e l absence de repas Insuffisance r nale Insuffisance h patique s v re _ Surdosage en AMARYL Certains d sordres non compens s du syst me endocrinien affectant le m tabolisme des hydrates de carbone ou la contre r gulation de l hypoglyc mie comme par exemple dans certains d sordres des fonctions thyro diennes et dans les insuffisances hypophysaire ou surr nalienne Administration concomitante de certains autres m dicaments cf Interactions Le traitement par AMARYL n cessite des dosages r guliers du glucose sanguin et urinaire De plus la d termination du taux d h moglobine Al est recommand e et si possible de la fructosamine 49 Un contr le sanguin r gulier particuli rement leucocytes et thrombocytes et de la fonction h patique est n cessaire pendant le traitement par AMARYL Dans des situations de stress par exemple accident op rations graves infections avec fi vre etc un passage temporaire l insuline peut tre indiqu Aucune exp rience n est disponible concernant l utilisation d AMARYL chez des patients avec une insuffisance h patique s v re et chez des patients dialys s Chez les patients en
30. bserv e est nettement plus longue Apr s administration de glim piride radiomarqu on retrouve 58 de la radioactivit dans les urines et 35 dans les f c s Les urines ne contiennent aucune trace de produit inchang Deux m tabolites form s probablement dans le foie ont t identifi s la fois dans les urines et dans les f c s Il s agit d un d riv hydroxy et d un d riv carboxy du glim piride Apr s administration orale de glim piride les demi vies terminales de ces m tabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 et 5 et 6 heures DRE Les param tres pharmacocin tiques du glim piride ne sont pas modifi s par l administration r p t e 1 administration quotidienne Les variations intraindividuelles sont tr s faibles et il n y a pas de risque d accumulation Les param tres pharmacocin tiques sont identiques dans les 2 sexes et ne sont pas modifi s par l ge Chez les sujets dont la clairance de la cr atinine est mod r ment diminu e la clairance plasmatique du glim piride augmente probablement par suite d une limination plus rapide en raison d une diminution de la fixation prot ique L limination r nale des deux m tabolites est diminu e Il n y a pas de risque d accumulation chez ces patients La pharmacocin tique chez cinq patients non diab tiques ayant subit une op ration des canaux biliaires s est av r e identique celle observ e chez des sujets sains Che
31. bstance Allaitement Les sulfonylur es comme le glim piride passent dans le lait maternel de telle sorte que l allaitement est contre indiqu 4 7 Effets sur la capacit de conduire des v hicules ou d utiliser des machines Avant l obtention d un contr le optimal par exemple lors de changement d un antidiab tique un autre ou si les comprim s n ont pas t pris r guli rement la vigilance et le temps de r action peuvent tre alt r s tel point que le patient ne peut conduire sans risque un v hicule ou utiliser des machines 50 4 8 Effets ind sirables 2 Ze gt Bas s sur l exp rience avec AMARYL et les autres sulfonylur es les effets ind sirables suivants doivent tre mentionn s Hypoglyc mie Dans de rares cas des r actions hypoglyc miques ont t observ es apr s administration d AMARYL Ces r actions surviennent principalement de fa on directe peuvent tre s v res et ne sont pas toujours faciles corriger Les circonstances d apparition de telles r actions d pendent comme pour tout traitement m dicamenteux du diab te de facteurs individuels tels que les habitudes alimentaires et la posologie cf Mises en garde sp ciales et Pr cautions particuli res d emploi Effets ophtalmologiques Les modifications glyc miques peuvent entra ner surtout en d but de traitement des troubles transitoires de la vision Troubles digestifs Des naus
32. clure un risque pour les patients recevant les doses th rapeutiques Chez la souris on a observ une incidence accrue d hyperplasie et d ad nomes des cellules des lots de Langerhans consid r e comme r sultant de la stimulation chronique de ces cellules L administration de glim piride chez le rat n a pas modifi la fertilit l volution de la gestation ou la mise bas Des malformations au niveau des yeux et du squelette sont survenues chez la lapine et la rate et chez la Lapine seulement une augmentation des avortements et des morts intra ut rines a t constat e 6 DONNEES PHARMA CEUTIQUES 6 1 Liste des excipientss AMARYL 4 mg Glim piride issisisitunennianininimadienantunnntiss 4 000 mg Lactose monohydrat suisses desininessintens 135 850 mg Carboxym thylamidon sodique 8 000 mg Polyvidone 25000 neinna n 1 000 mg Cellulose microcristalline s s tisse tes 20 000 mg St arate de MAaSN SIUAERE Nas Riad 1 000 mg Laque d aluminium et d indigotine E132 0 150 mg 6 2 Incompatibilit s Sans objet _ 58 6 3 Dur e de conservation La date de p remption est indiqu e sur le conditionnement ext rieur La dur e de stabilit d AMARYL est de 3 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation Conserver dans un endroit sec temp rature ambiante 15 25 C et laisser hors de port e des enfants 6 5 Nature et contenance
33. cth m re Le m tabolite hydroxy du glim piride exerce un faible effet hypoglyc miant qui ne contribue que pour une faible part l effet hypoglyc miant total 5 2 Propri t s pharmacocin tiques La biodisponibilit du glim piride est totale La prise d aliments ne modifie pas son absorption de fa on significative seule la vitesse d absorption est l g rement ralentie La concentration plasmatique maximale Cmax est atteinte environ 2h 30 apr s la prise en moyenne 0 3 mg ml apr s administration r p t e d une dose de 4 mg La relation entre la dose administr e et le Cmax ou l aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps ASC est lin aire Le glim piride a un volume de distribution tr s faible environ 8 8 1 qui correspond pratiquement celui de l albumine le glim piride a une forte fixation aux prot ines plasmatiques gt 99 et une faible clairance 48 ml min 70 La demi vie d limination prise en consid ration pour le calcul des concentrations s riques lors des administrations r p t es est de 5 8 heures Cependant avec de tr s fortes doses la demi vie observ e est nettement plus longue Apr s administration de glim piride radiomarqu on retrouve 58 de la radioactivit dans les urines et 35 dans les f c s Les urines ne contiennent aucune trace de produit inchang Deux m tabolites form s probablement dans le foie ont t identifi s la fois dans les
34. d nu d effets mutag ne ou g notoxique 15 Le glim piride peut entra ner une l g re augmentation de l incidence des ad nocarcinomes ut rins chez les rates recevant la plus forte dose 345 mg kg Les facteurs de s curit bas s sur la comparaison de l exposition syst mique ASC chez la rate et chez l homme sont suffisamment lev s environ 20 fois pour exclure un risque pour les patients recevant les doses th rapeutiques Chez la souris on a observ une incidence accrue d hyperplasie et d ad nomes des cellules des lots de Langerhans consid r e comme r sultant de la stimulation chronique de ces cellules L administration de glim piride chez le rat n a pas modifi la fertilit l volution de la gestation ou la mise bas Des malformations au niveau des yeux et du squelette sont survenues chez la lapine et la rate et chez la Lapine seulement une augmentation des avortements et des morts intra ut rines a t constat e 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipientss AMARYL 1 mg Glim pirniders Satin inner 1 000 mg Lactose MOnoNydrat issue lranteiteedsisleieanee 68 975 mg Carboxym thylamidon sodique 4 000 mg Poy done 25000 En e eee E OAE Ea 0 500 mg Cellulose microcristalline sseesseesseesseeesseresseeessresseesseessees 10 000 mg St arate de magn sium ssseessseesessseeeseeeesseessressersseesseeesseee 0 500 mg Oxyd
35. dant de type D Coma diab tique Acido c tose Insuffisance r nale ou h patique s v re dans ces situations il est recommand de recourir l insuline Hypersensibilit connue au glim piride aux autres sulfonylur es aux sulfamides ou aux autres substances pr sentes dans le comprim Grossesse et allaitement 4 4 Mises en garde et pr cautions particuli res d emploi AMARYL doit tre pris peu de temps avant ou pendant un repas En cas de repas pris intervalles irr guliers ou plus particuli rement de saut de repas le traitement par AMARYL peut entra ner une hypoglyc mie Les sympt mes possibles d une hypoglyc mie sont par exemple c phal es faim intense naus es vomissements lassitude somnolence troubles du sommeil agitation agressivit diminution de la concentration de la vigilance et des r actions d pression confusion troubles visuels et de la parole aphasie tremblements par sie troubles sensoriels vertiges impuissance perte de ma trise de soi d lire convulsions c r brales somnolence et perte de connaissance jusqu au coma respiration superficielle et bradycardie sa De plus des signes de contre r gulation adr nergique peuvent tre pr sents comme hypersudation peau moite anxi t tachycardie hypertension palpitations angine de poitrine et arythmie cardiaque Le tableau clinique d une crise s v re d hypoglyc mie peut simuler un accident
36. des deux c t s Les comprim s d AMARYL 2 mg mesurent 10 x 5 mm AMARYL 2 mg est vert 6 6 Mode d emploi instructions concernant la manipulation Sans objet 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 8 NUMERO D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9 DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10 DATE DE REVISION DU TEXTE al 1 DENOMINATION AMARYL 2 COMPOSITION QUANTITATIVE ET QUALITATIVE Pour un comprim AMARYL 3 mg DHM PINUE he nn See a nent tn sr 3 000 mg 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim s 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques AMARYL est indiqu dans le diab te sucr non insulino d pendant de type ID lorsque le r gime alimentaire l exercice physique et la r duction pond rale seuls ne sont pas suffisants pour r tablir l quilibre glyc mique 4 2 Posologie et mode d administration La base d un traitement efficace du diab te est un bon r gime alimentaire une activit physique r guli re ainsi que des contr les sanguins et urinaires r guliers Des effets n gatifs caus s par le non respect du r gime ne peuvent tre compens s par la prise de comprim s ou d insuline La posologie est bas e sur le r sultat du bilan m tabolique glyc mie et glycosurie La dose initiale est de 1 mg de glim piride par jour En cas de bon quilibre cette posologie peut tre adopt e comme traitement d entretien En
37. diminution de la glyc mie ainsi qu une d granulation des cellules b ta du pancr as Ces modifications ont t g n ralement r versibles et correspondent l effet pharmacodynamique du produit Lors d une tude de toxicit chronique chez le chien une cataracte a t observ e chez deux animaux recevant la plus forte dose 320 mg kg Des 71 essais in vitro sur le cristallin de bovins ont montr l absence de potentiel cataractog ne ou cocataractog ne du glim piride Le glim piride est d nu d effets mutag ne ou g notoxique Le glim piride peut entra ner une l g re augmentation de l incidence des ad nocarcinomes ut rins chez les rates recevant la plus forte dose 345 mg kg Les facteurs de s curit bas s sur la comparaison de l exposition syst mique ASC chez la rate et chez l homme sont suffisamment lev s environ 20 fois pour exclure un risque pour les patients recevant les doses th rapeutiques Chez la souris on a observ une incidence accrue d hyperplasie et d ad nomes des cellules des lots de Langerhans consid r e comme r sultant de la stimulation chronique de ces cellules L administration de glim piride chez le rat n a pas modifi la fertilit l volution de la gestation ou la mise bas Des malformations au niveau des yeux et du squelette sont survenues chez la lapine et la rate et chez la Lapine seulement une augmentation des avortements et des morts in
38. diqu Ce relais doit tre g n ralement r alis en milieu hospitalier 4 3 Contre indications AMARYL ne doit pas tre pris dans les cas suivants _ Diab te insulino d pendant de type D Coma diab tique Acido c tose Insuffisance r nale ou h patique s v re dans ces situations il est recommand de recourir l insuline Hypersensibilit connue au glim piride aux autres sulfonylur es aux sulfamides ou aux autres substances pr sentes dans le comprim Grossesse et allaitement 4 4 Mises en garde et pr cautions particuli res d emploi AMARYL doit tre pris peu de temps avant ou pendant un repas En cas de repas pris intervalles irr guliers ou plus particuli rement de saut de repas le traitement par AMARYL peut entra ner une hypoglyc mie Les sympt mes possibles d une hypoglyc mie sont par exemple c phal es faim intense naus es vomissements lassitude somnolence troubles du sommeil agitation agressivit diminution de la concentration de la vigilance et des r actions d pression confusion troubles visuels et de la parole aphasie 62 tremblements par sie troubles sensoriels vertiges impuissance perte de ma trise de soi d lire convulsions c r brales somnolence et perte de connaissance jusqu au coma respiration superficielle et bradycardie De plus des signes de contre r gulation adr nergique peuvent tre pr sents comme hypersudation
39. e Ce ph nom ne est le facteur limitant de la vitesse d utilisation du glucose _ 41 Le glim piride augmente tr s rapidement le nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses stimulant ainsi la captation du glucose Le glim piride augmente l activit de la phospholipase C sp cifique du glycosyl phosphatidylinositol cette augmentation est en rapport avec la lipog n se et la glycog n se induites par le m dicament dans les cellules adipeuses et musculaires isol es Le glim piride inhibe la production h patique de glucose en favorisant la concentration intracellulaire de fructose 2 6 diphosphate qui son tour inhibe la n oglucog n se Action g n rale Chez l homme sain la dose minimale efficace par voie orale est de 0 6 mg L effet du glim piride est dose d pendant et reproductible La r ponse physiologique l effort diminution de l insulinos cr tion persiste sous glim piride L effet du m dicament est similaire que son administration ait lieu au moment du repas ou 30 minutes avant Chez le diab tique une dose quotidienne unique permet un contr le m tabolique satisfaisant pendant toute la dur e du nycth m re Le m tabolite hydroxy du glim piride exerce un faible effet hypoglyc miant qui ne contribue que pour une faible part l effet hypoglyc miant total 5 2 Propri t s pharmacocin tiques La biodisponibilit du glim piride est
40. e de fer rouge T2 nes nn einen nee 0 025 mg 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation La date de p remption est indiqu e sur le conditionnement ext rieur 16 La dur e de stabilit d AMARYL est de 3 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation Conserver dans un endroit sec temp rature ambiante 15 25 C et laisser hors de port e des enfants 6 5 Nature et contenance du r cipient 30 et 120 comprim s d AMARYL en blisters de 10 comprim s chacun Les comprim s sont oblongs et comportent une barrette de s cabilit des deux c t s Les comprim s d AMARYL 1 mg mesurent 8 x 4 mm AMARYL 1 mg est rose 6 6 Mode d emploi instructions concernant la manipulation Sans objet 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 8 NUMERO D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9 DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10 DATE DE REVISION DU TEXTE 17 1 DENOMINATION AMARYL 2 COMPOSITION QUANTITATIVE ET QUALITATIVE Pour un comprim AMARYL 2 mg D HM PINUE he nn See Nm en E ie 2 000 mg 3 FORME PHARMACEUTIQUE Comprim s 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques AMARYL est indiqu dans le diab te sucr non insulino d pendant de type ID lorsque le r gime alimentaire l exercice physique et la r duction pond rale seuls ne sont pas suffisants pour r tablir l quilibre glyc mique 4 2 Posologie
41. e suivre la m me proc dure que pour l instauration du traitement c est dire de commencer par une posologie de 1 mg jour et d augmenter la posologie par paliers successifs en fonction des r sultats m taboliques Relais de l insuline par AMARYL Dans des cas exceptionnels de patients diab tiques de type II quilibr s pr c demment par l insuline un relais par AMARYL peut tre indiqu Ce relais doit tre g n ralement r alis en milieu hospitalier 4 3 Contre indications AMARYL ne doit pas tre pris dans les cas suivants Diab te insulino d pendant de type D Coma diab tique Acido c tose Insuffisance r nale ou h patique s v re dans ces situations il est recommand de recourir l insuline Hypersensibilit connue au glim piride aux autres sulfonylur es aux sulfamides ou aux autres substances pr sentes dans le comprim Grossesse et allaitement 4 4 Mises en garde et pr cautions particuli res d emploi AMARYL doit tre pris peu de temps avant ou pendant un repas En cas de repas pris intervalles irr guliers ou plus particuli rement de saut de repas le traitement par AMARYL peut entra ner une hypoglyc mie Les sympt mes possibles d une hypoglyc mie sont par exemple c phal es faim intense naus es vomissements lassitude somnolence troubles du sommeil agitation agressivit diminution de la concentration de la vigilance et des r actions
42. entr e de calcium dans la cellule par ouverture des canaux calciques L augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la lib ration d insuline par exocytose Le glim piride se distingue des autres sulfonylur es d une part par la nature m me de sa prot ine de liaison associ e aux canaux potassiques d pendants de l ATP et d autre part par la rapidit du ph nom ne d association dissociation cette prot ine Effets extra pancr atiques Les effets extra pancr atiques sont par exemple une am lioration de la sensibilit des tissus p riph riques l insuline et une diminution de la captation d insuline par le foie 55 La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes est r alis e par l interm diaire d un transporteur membranaire Ce ph nom ne est le facteur limitant de la vitesse d utilisation du glucose Le glim piride augmente tr s rapidement le nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses stimulant ainsi la captation du glucose Le glim piride augmente l activit de la phospholipase C sp cifique du glycosyl phosphatidylinositol cette augmentation est en rapport avec la lipog n se et la glycog n se induites par le m dicament dans les cellules adipeuses et musculaires isol es Le glim piride inhibe la production h patique de glucose en favorisant la concentration intracellulaire de fructose 2 6 d
43. es vomissements diarrh e sensation de pesanteur ou de pl nitude gastrique douleurs abdominales sont rarement observ s et conduisent exceptionnellement l arr t du traitement Des cas isol s d augmentation des enzymes h patiques ont t rapport s au cours du traitement avec les sulfonylur es ainsi qu une alt ration de la fonction h patique accompagn e d une cholestase avec ict re et d une h patite Les sympt mes disparaissent g n ralement apr s arr t du traitement mais une h patite s v re peut engendrer une insuffisance h patique Allergies Des r actions d hypersensibilit prurit urticaire ou ruptions cutan es peuvent parfois survenir Dans des cas isol s de l g res r actions peuvent voluer vers des r actions graves avec dyspn e chute tensionnelle et parfois choc Dans de rares cas une hypersensibilit la lumi re peut appara tre Une vascularite allergique est possible dans des cas isol s Une allergie crois e avec les sulfonylur es les sulfamides et d riv s est possible re Atteintes h matologiques Les modifications sanguines sont rares sous traitement par AMARYL thrombocytop nie mod r e s v re leucop nie rythrocytop nie agranulocytose an mie h molytique et pancytop nie Elles sont en g n ral r versibles apr s arr t du traitement Autres effets ind sirables Des cas d hyponatr mie peuvent survenir Dans des tudes co
44. es anticoagulants coumariniques 4 6 Grossesse et allaitement Grossesse AMARYL est formellement contre indiqu pendant la grossesse d autant plus que le diab te chez la femme enceinte rel ve le plus souvent de l insulinoth rapie pendant toute la dur e de la grossesse Les patientes qui envisagent une grossesse doivent en informer leur m decin Des tudes de toxicit montrent une embryotoxicit une t ratog nicit ainsi qu une toxicit au cours du d veloppement Tous ces effets toxiques sur la reproduction sont probablement dus aux effets pharmacologiques tr s forte dose et ne sont pas sp cifiques de la substance Allaitement Les sulfonylur es comme le glim piride passent dans le lait maternel de telle sorte que l allaitement est contre indiqu 4 7 Effets sur la capacit de conduire des v hicules ou d utiliser des machines Avant l obtention d un contr le optimal par exemple lors de changement d un antidiab tique un autre ou si les comprim s n ont pas t pris r guli rement la vigilance et le temps de r action peuvent tre alt r s tel point que le patient ne peut conduire sans risque un v hicule ou utiliser des machines re 4 8 Effets ind sirables 2 Ze gt Bas s sur l exp rience avec AMARYL et les autres sulfonylur es les effets ind sirables suivants doivent tre mentionn s Hypoglyc mie Dans de rares cas des r actions hypoglyc miqu
45. es hypophysaire ou surr nalienne Administration concomitante de certains autres m dicaments cf Interactions 6 Le traitement par AMARYL n cessite des dosages r guliers du glucose sanguin et urinaire De plus la d termination du taux d h moglobine Al est recommand e et si possible de la fructosamine Un contr le sanguin r gulier particuli rement leucocytes et thrombocytes et de la fonction h patique est n cessaire pendant le traitement par AMARYL Dans des situations de stress par exemple accident op rations graves infections avec fi vre etc un passage temporaire l insuline peut tre indiqu Aucune exp rience n est disponible concernant l utilisation d AMARYL chez des patients avec une insuffisance h patique s v re et chez des patients dialys s Chez les patients en insuffisance r nale ou h patique s v re un passage l insuline est recommand 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions La prise simultan e d AMARYL avec certains autres m dicaments peut entra ner une augmentation ou une diminution non d sir e de l effet du glim piride Pour cette raison la prise de tout autre m dicament ne doit se faire qu en accord ou sur prescription d un m decin 2 2 2 Bas es sur l exp rience avec AMARYL et d autres sulfonylur es les interactions suivantes doivent tre mentionn es Potentialisation de l effe
46. es m dicaments peut entra ner une augmentation ou une diminution non d sir e de l effet du glim piride Pour cette raison la prise de tout autre m dicament ne doit se faire qu en accord ou sur prescription d un m decin 2 2 2 Bas es sur l exp rience avec AMARYL et d autres sulfonylur es les interactions suivantes doivent tre mentionn es Potentialisation de l effet hypoglyc miant des sulfonylur es notamment dans les cas suivants Ph nylbutazone azapropazone et oxyphenbutazone Insuline et antidiab tiques oraux Metformine Salicyl s et acide para amino salicylique St ro des anabolisants et hormones sexuelles m les _ Chloramph nicol Anticoagulants coumariniques Fenfluramine Fibrates Inhibiteurs de l enzyme de conversion Fluox tine LE Allopurinol Sympatholytiques Cyclo tro et iphosphamides Sulphinpyrazone Certains sulfamides longue action T tracyclines IMAO Antibiotiques de la famille des quinolones Prob n cide Miconazole Pentoxifylline forte dose par voie parent rale Tritoqualine Diminution de l effet hypoglyc miant des sulfonylur es notamment par les m dicaments suivants Oestrog nes et progestatifs Salidiur tiques et diur tiques thiazidiques Thyr omim tiques glucocortico des D riv s de la ph nothiazine chlorpromazine Adr naline et sympathicomim tiques Acide nicotinique forte posologie et d riv s
47. es ont t observ es apr s administration d AMARYL Ces r actions surviennent principalement de fa on directe peuvent tre s v res et ne sont pas toujours faciles corriger Les circonstances d apparition de telles r actions d pendent comme pour tout traitement m dicamenteux du diab te de facteurs individuels tels que les habitudes alimentaires et la posologie cf Mises en garde sp ciales et Pr cautions particuli res d emploi Effets ophtalmologiques Les modifications glyc miques peuvent entra ner surtout en d but de traitement des troubles transitoires de la vision Troubles digestifs Des naus es vomissements diarrh e sensation de pesanteur ou de pl nitude gastrique douleurs abdominales sont rarement observ s et conduisent exceptionnellement l arr t du traitement Des cas isol s d augmentation des enzymes h patiques ont t rapport s au cours du traitement avec les sulfonylur es ainsi qu une alt ration de la fonction h patique accompagn e d une cholestase avec ict re et d une h patite Les sympt mes disparaissent g n ralement apr s arr t du traitement mais une h patite s v re peut engendrer une insuffisance h patique Allergies Des r actions d hypersensibilit prurit urticaire ou ruptions cutan es peuvent parfois survenir Dans des cas isol s de l g res r actions peuvent voluer vers des r actions graves avec dyspn e chute tension
48. estigateur L incidence des infections des voies respiratoires sup rieures tait similaire pour le glim piride 4 6 et le glibenclamide 4 2 4 9 Surdosage Le surdosage conduit l hypoglyc mie qui peut durer de 12 72 h et r appara tre apr s r tablissement Les sympt mes peuvent survenir jusqu 24 heures apr s l ingestion En g n ral une surveillance en h pital est recommand e Naus es vomissements et douleurs pigastriques peuvent appara tre L hypoglyc mie peut g n ralement tre accompagn e de sympt mes neurologiques tels que agitation tremblements troubles visuels probl mes de coordination somnolence coma et convulsions Le traitement initial consiste emp cher le glim piride d tre absorb en provoquant des vomissements puis en buvant de l eau ou de la limonade avec du charbon actif adsorbant et du sulfate de sodium laxatif Au cas o de grandes quantit s seraient ing r es un lavage gastrique est indiqu le charbon actif et le sulfate de sodium tant utilis s ult rieurement En cas de grave surdosage une hospitalisation dans une unit de soins intensifs est indiqu e Commencer d s que possible par une administration de glucose si besoin tout d abord par 50 ml d une solution 50 en bolus suivie par administration d une solution 10 en perfusion sous un contr le strict de la glyc mie Puis traitement symptomatique En partic
49. euner imm diatement avant ou pendant le premier repas principal L oubli d une dose ne doit jamais tre corrig par la prise ult rieure d une plus forte dose Les comprim s sont avaler entiers avec un peu de liquide Si le patient pr sente une r action hypoglyc mique avec un comprim d AMARYL 1 mg ceci sugg re que l quilibre par le r gime seul peut tre envisag chez ce patient L am lioration du contr le du diab te tant associ une plus grande sensibilit l insuline les besoins en AMARYL peuvent diminuer au cours du traitement Pour diminuer le risque d hypoglyc mie il faut alors envisager une diminution de la posologie ou une interruption du traitement par AMARYL Une modification de la posologie doit tre galement envisag e dans les cas suivants variation du poids du patient modification du style de vie du patient apparition d autres facteurs susceptibles d augmenter le risque d hypoglyc mie ou d hyperglyc mie Relais d un autre antidiab tique oral par AMARYL Le relais d un autre antidiab tique oral par AMARYL peut g n ralement tre envisag Pour le passage AMARYL le dosage et la demi vie de l antidiab tique pr c dent doivent tre pris en compte Dans certains cas particuli rement avec les antidiab tiques demi vie longue ex chlorpropamide il peut s av rer n cessaire de pratiquer une fen tre th rapeutique de q
50. eurologiques tels que agitation tremblements troubles visuels probl mes de coordination somnolence coma et convulsions Le traitement initial consiste emp cher le glim piride d tre absorb en provoquant des vomissements puis en buvant de l eau ou de la limonade avec du charbon actif adsorbant et du sulfate de sodium laxatif Au cas o de grandes quantit s seraient ing r es un lavage gastrique est indiqu le charbon actif et le sulfate de sodium tant utilis s ult rieurement En cas de grave surdosage une hospitalisation dans une unit de soins intensifs est indiqu e Commencer d s que possible par une administration de glucose si besoin tout d abord par 50 ml d une solution 50 en bolus suivie par administration d une solution 10 en perfusion sous un contr le strict de la glyc mie Puis traitement symptomatique 40 En particulier au cours du traitement d une hypoglyc mie due une ingestion accidentelle d AMARYL chez les nourrissons et les jeunes enfants la dose de glucose donn e doit tre soigneusement ajust e du fait de la possibilit de survenue d une hyperglyc mie dangereuse et doit tre contr l e par une surveillance troite de la glyc mie 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Le glim piride est un sulfamide hypoglyc miant d riv de la sulfonylur e Il peut tre utilis dans le diab te sucr non insulino d pendant
51. ez le chien une cataracte a t observ e chez deux animaux recevant la plus forte dose 320 mg kg Des essais in vitro sur le cristallin de bovins ont montr l absence de potentiel cataractog ne ou cocataractog ne du glim piride Le glim piride est d nu d effets mutag ne ou g notoxique s g Le glim piride peut entra ner une l g re augmentation de l incidence des ad nocarcinomes ut rins chez les rates recevant la plus forte dose 345 mg kg Les facteurs de s curit bas s sur la comparaison de l exposition syst mique ASC chez la rate et chez l homme sont suffisamment lev s environ 20 fois pour exclure un risque pour les patients recevant les doses th rapeutiques Chez la souris on a observ une incidence accrue d hyperplasie et d ad nomes des cellules des lots de Langerhans consid r e comme r sultant de la stimulation chronique de ces cellules L administration de glim piride chez le rat n a pas modifi la fertilit l volution de la gestation ou la mise bas Des malformations au niveau des yeux et du squelette sont survenues chez la lapine et la rate et chez la Lapine seulement une augmentation des avortements et des morts intra ut rines a t constat e 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipientss AMARYL 3 mg G M PITI dE Saint inner 3 000 mg Lactose MOnoNydrat issue lranteiteedsisleieanee 136 950 mg Carboxym thylamidon sodique
52. faible clairance 48 ml min 56 La demi vie d limination prise en consid ration pour le calcul des concentrations s riques lors des administrations r p t es est de 5 8 heures Cependant avec de tr s fortes doses la demi vie observ e est nettement plus longue Apr s administration de glim piride radiomarqu on retrouve 58 de la radioactivit dans les urines et 35 dans les f c s Les urines ne contiennent aucune trace de produit inchang Deux m tabolites form s probablement dans le foie ont t identifi s la fois dans les urines et dans les f c s Il s agit d un d riv hydroxy et d un d riv carboxy du glim piride Apr s administration orale de glim piride les demi vies terminales de ces m tabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 et 5 et 6 heures Les param tres pharmacocin tiques du glim piride ne sont pas modifi s par l administration r p t e 1 administration quotidienne Les variations intraindividuelles sont tr s faibles et il n y a pas de risque d accumulation Les param tres pharmacocin tiques sont identiques dans les 2 sexes et ne sont pas modifi s par l ge Chez les sujets dont la clairance de la cr atinine est mod r ment diminu e la clairance plasmatique du glim piride augmente probablement par suite d une limination plus rapide en raison d une diminution de la fixation prot ique L limination r nale des deux m tabolites est diminu e Il n
53. faut alors envisager une diminution de la posologie ou une interruption du traitement par AMARYL Une modification de la posologie doit tre galement envisag e dans les cas suivants variation du poids du patient modification du style de vie du patient apparition d autres facteurs susceptibles d augmenter le risque d hypoglyc mie ou d hyperglyc mie Relais d un autre antidiab tique oral par AMARYL Le relais d un autre antidiab tique oral par AMARYL peut g n ralement tre envisag Pour le passage AMARYL le dosage et la demi vie de l antidiab tique pr c dent doivent tre pris en compte 61 Dans certains cas particuli rement avec les antidiab tiques demi vie longue ex chlorpropamide il peut s av rer n cessaire de pratiquer une fen tre th rapeutique de quelques jours afin d viter l addition des effets des deux produits qui risquerait d entra ner une hypoglyc mie Lorsque AMARYL doit prendre le relais d un autre antidiab tique oral il est recommand de suivre la m me proc dure que pour l instauration du traitement c est dire de commencer par une posologie de 1 mg jour et d augmenter la posologie par paliers successifs en fonction des r sultats m taboliques Relais de l insuline par AMARYL Dans des cas exceptionnels de patients diab tiques de type H quilibr s pr c demment par l insuline un relais par AMARYL peut tre in
54. ifs Salidiur tiques et diur tiques thiazidiques Thyr omim tiques glucocortico des D riv s de la ph nothiazine chlorpromazine Adr naline et sympathicomim tiques Acide nicotinique forte posologie et d riv s de l acide nicotinique Laxatifs usage long terme Ph nyto ne diazoxide Glucagon barbituriques et rifampicine Ac tazolamide Potentialisation ou diminution de l effet hypoglyc miant sl B ta bloquants clonidine r serpine guan thidine de plus ces associationspeuvent masquer les signes de contre r gulation adr nergique l hypoglyc mie Anti H2 L alcool en aigu ou de fa on chronique peut potentialiser ou diminuer l effet hypoglyc miant du glim piride de fa on impr visible Le glim piride peut potentialiser ou att nuer les effets des anticoagulants coumariniques 4 6 Grossesse et allaitement Grossesse AMARYL est formellement contre indiqu pendant la grossesse d autant plus que le diab te chez la femme enceinte rel ve le plus souvent de l insulinoth rapie pendant toute la dur e de la grossesse Les patientes qui envisagent une grossesse doivent en informer leur m decin Des tudes de toxicit montrent une embryotoxicit une t ratog nicit ainsi qu une toxicit au cours du d veloppement Tous ces effets toxiques sur la reproduction sont probablement dus aux effets pharmacologiques tr s forte dose et ne sont pas sp cifiques de la su
55. inistration de glucose si besoin tout d abord par 50 ml d une solution 50 en bolus suivie par 54 administration d une solution 10 en perfusion sous un contr le strict de la glyc mie Puis traitement symptomatique En particulier au cours du traitement d une hypoglyc mie due une ingestion accidentelle d AMARYL chez les nourrissons et les jeunes enfants la dose de glucose donn e doit tre soigneusement ajust e du fait de la possibilit de survenue d une hyperglyc mie dangereuse et doit tre contr l e par une surveillance troite de la glyc mie 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Le glim piride est un sulfamide hypoglyc miant d riv de la sulfonylur e Il peut tre utilis dans le diab te sucr non insulino d pendant Il agit principalement en stimulant la lib ration d insuline par les cellules b ta des flots de Langerhans pancr atiques La r ponse de ces cellules au glucose le stimulus physiologique est augment e De plus le glim piride comme d autres sulfonylur es semble exercer des effets extrapancr atiques prononc s Effets sur la lib ration d insuline Les sulfonylur es r gulent la s cr tion d insuline en fermant les canaux potassiques d pendants de l ATP au niveau de la membrane de la cellule b ta La fermeture de ces canaux potassiques induit une d polarisation de la membrane entra nant une augmentation de l
56. inistration r p t e d une dose de 4 mg La relation entre la dose administr e et le Cmax ou l aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps ASC est lin aire Le glim piride a un volume de distribution tr s faible environ 8 8 1 qui correspond pratiquement celui de l albumine le glim piride a une forte fixation aux prot ines plasmatiques gt 99 et une faible clairance 48 ml min La demi vie d limination prise en consid ration pour le calcul des concentrations s riques lors des administrations r p t es est de 5 8 heures Cependant avec de tr s fortes doses la demi vie observ e est nettement plus longue 14 Apr s administration de glim piride radiomarqu on retrouve 58 de la radioactivit dans les urines et 35 dans les f c s Les urines ne contiennent aucune trace de produit inchang Deux m tabolites form s probablement dans le foie ont t identifi s la fois dans les urines et dans les f c s Il s agit d un d riv hydroxy et d un d riv carboxy du glim piride Apr s administration orale de glim piride les demi vies terminales de ces m tabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 et 5 et 6 heures Les param tres pharmacocin tiques du glim piride ne sont pas modifi s par l administration r p t e 1 administration quotidienne Les variations intraindividuelles sont tr s faibles et il n y a pas de risque d accumulation Les param tres pharm
57. iologique l effort diminution de l insulinos cr tion persiste sous glim piride L effet du m dicament est similaire que son administration ait lieu au moment du repas ou 30 minutes avant Chez le diab tique une dose quotidienne unique permet un contr le m tabolique satisfaisant pendant toute la dur e du nycth m re Le m tabolite hydroxy du glim piride exerce un faible effet hypoglyc miant qui ne contribue que pour une faible part l effet hypoglyc miant total 5 2 Propri t s pharmacocin tiques La biodisponibilit du glim piride est totale La prise d aliments ne modifie pas son absorption de fa on significative seule la vitesse d absorption est l g rement ralentie La concentration plasmatique maximale Cmax est atteinte environ 2h 30 apr s la prise en moyenne 0 3 mg ml apr s administration r p t e d une dose de 4 mg La relation entre la dose administr e et le Cmax ou l aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps ASC est lin aire Le glim piride a un volume de distribution tr s faible environ 8 8 1 qui correspond pratiquement celui de l albumine le glim piride a une forte fixation aux prot ines plasmatiques gt 99 et une faible clairance 48 ml min La demi vie d limination prise en consid ration pour le calcul des concentrations s riques lors des administrations r p t es est de 5 8 heures Cependant avec de tr s fortes doses la demi vie o
58. iphosphate qui son tour inhibe la n oglucog n se Action g n rale Chez l homme sain la dose minimale efficace par voie orale est de 0 6 mg L effet du glim piride est dose d pendant et reproductible La r ponse physiologique l effort diminution de l insulinos cr tion persiste sous glim piride L effet du m dicament est similaire que son administration ait lieu au moment du repas ou 30 minutes avant Chez le diab tique une dose quotidienne unique permet un contr le m tabolique satisfaisant pendant toute la dur e du nycth m re Le m tabolite hydroxy du glim piride exerce un faible effet hypoglyc miant qui ne contribue que pour une faible part l effet hypoglyc miant total 5 2 Propri t s pharmacocin tiques La biodisponibilit du glim piride est totale La prise d aliments ne modifie pas son absorption de fa on significative seule la vitesse d absorption est l g rement ralentie La concentration plasmatique maximale Cmax est atteinte environ 2h 30 apr s la prise en moyenne 0 3 mg ml apr s administration r p t e d une dose de 4 mg La relation entre la dose administr e et le Cmax ou l aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps ASC est lin aire Le glim piride a un volume de distribution tr s faible environ 8 8 1 qui correspond pratiquement celui de l albumine le glim piride a une forte fixation aux prot ines plasmatiques gt 99 et une
59. lfonylur es semble exercer des effets extrapancr atiques prononc s Effets sur la lib ration d insuline Les sulfonylur es r gulent la s cr tion d insuline en fermant les canaux potassiques d pendants de l ATP au niveau de la membrane de la cellule b ta La fermeture de ces canaux potassiques induit une d polarisation de la membrane entra nant une augmentation de l entr e de calcium dans la cellule par ouverture des canaux calciques L augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la lib ration d insuline par exocytose Le glim piride se distingue des autres sulfonylur es d une part par la nature m me de sa prot ine de liaison associ e aux canaux potassiques d pendants de lI ATP et d autre part par la rapidit du ph nom ne d association dissociation cette prot ine Effets extra pancr atiques Les effets extra pancr atiques sont par exemple une am lioration de la sensibilit des tissus p riph riques l insuline et une diminution de la captation d insuline par le foie La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes est r alis e par l interm diaire d un transporteur membranaire Ce ph nom ne est le facteur limitant de la vitesse d utilisation du glucose TS Le glim piride augmente tr s rapidement le nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses stimulant ainsi la captation du g
60. llance troite de la glyc mie 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Le glim piride est un sulfamide hypoglyc miant d riv de la sulfonylur e Il peut tre utilis dans le diab te sucr non insulino d pendant Il agit principalement en stimulant la lib ration d insuline par les cellules b ta des flots de Langerhans pancr atiques La r ponse de ces cellules au glucose le stimulus physiologique est augment e De plus le glim piride comme d autres sulfonylur es semble exercer des effets extrapancr atiques prononc s Effets sur la lib ration d insuline Les sulfonylur es r gulent la s cr tion d insuline en fermant les canaux potassiques d pendants de l ATP au niveau de la membrane de la cellule b ta La fermeture de ces canaux potassiques induit une d polarisation de la membrane entra nant une augmentation de l entr e de calcium dans la cellule par ouverture des canaux calciques L augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la lib ration d insuline par exocytose Le glim piride se distingue des autres sulfonylur es d une part par la nature m me de sa prot ine de liaison associ e aux canaux potassiques d pendants de l ATP et d autre part par la rapidit du ph nom ne d association dissociation cette prot ine Effets extra pancr atiques Les effets extra pancr atiques sont par exemple une am lioration de la sen
61. lucose Le glim piride augmente l activit de la phospholipase C sp cifique du glycosyl phosphatidylinositol cette augmentation est en rapport avec la lipog n se et la glycog n se induites par le m dicament dans les cellules adipeuses et musculaires isol es Le glim piride inhibe la production h patique de glucose en favorisant la concentration intracellulaire de fructose 2 6 diphosphate qui son tour inhibe la n oglucog n se Action g n rale Chez l homme sain la dose minimale efficace par voie orale est de 0 6 mg L effet du glim piride est dose d pendant et reproductible La r ponse physiologique l effort diminution de l insulinos cr tion persiste sous glim piride L effet du m dicament est similaire que son administration ait lieu au moment du repas ou 30 minutes avant Chez le diab tique une dose quotidienne unique permet un contr le m tabolique satisfaisant pendant toute la dur e du nycth m re Le m tabolite hydroxy du glim piride exerce un faible effet hypoglyc miant qui ne contribue que pour une faible part l effet hypoglyc miant total 5 2 Propri t s pharmacocin tiques La biodisponibilit du glim piride est totale La prise d aliments ne modifie pas son absorption de fa on significative seule la vitesse d absorption est l g rement ralentie La concentration plasmatique maximale Cmax est atteinte environ 2h 30 apr s la prise en moyenne 0 3 mg ml apr s adm
62. n chronique de ces cellules L administration de glim piride chez le rat n a pas modifi la fertilit l volution de la gestation ou la mise bas Des malformations au niveau des yeux et du squelette sont survenues chez la lapine et la rate et chez la Lapine seulement une augmentation des avortements et des morts intra ut rines a t constat e 6 DONNEES PHARMA CEUTIQUES 6 1 Liste des excipientss AMARYL 2 mg Ghm pinde sn ainsi ne en niet nt 2 000 mg Eactose MOnGhVATAlL ns Re nie ne te ne a 137 200 mg Carboxym thylamidon sodique 8 000 mg Polyyidone 25000 ES NES SE ia 1 000 mg Cellulose microcristalline sennneeeseeesenssssseseesenssssssseererss 20 000 mg St arate de magn sium immense 1 000 mg Oxyde de fer jaune E172 nssassiite assessment 0 400 mg Laque d aluminium et d indigotine 0 400 mg 6 2 Incompatibilit s Sans objet 6 3 Dur e de conservation La date de p remption est indiqu e sur le conditionnement ext rieur La dur e de stabilit d AMARYL est de 3 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation Conserver dans un endroit sec temp rature ambiante 15 25 C et laisser hors de port e des enfants 30 6 5 Nature et contenance du r cipient 30 et 120 comprim s d AMARYL en blisters de 10 comprim s chacun Les comprim s sont oblongs et comportent une barrette de s cabilit
63. nelle et parfois choc Dans de rares cas une hypersensibilit la lumi re peut appara tre Une vascularite allergique est possible dans des cas isol s Une allergie crois e avec les sulfonylur es les sulfamides et d riv s est possible Atteintes h matologiques 39 Les modifications sanguines sont rares sous traitement par AMARYL thrombocytop nie mod r e s v re leucop nie rythrocytop nie agranulocytose an mie h molytique et pancytop nie Elles sont en g n ral r versibles apr s arr t du traitement Autres effets ind sirables Des cas d hyponatr mie peuvent survenir Dans des tudes contr l es contre placebo les infections des voies respiratoires sup rieures taient plus fr quentes avec le glim piride 14 2 qu avec le placebo 7 8 Ceci n tait en aucun cas consid r comme li au traitement par l investigateur L incidence des infections des voies respiratoires sup rieures tait similaire pour le glim piride 4 6 et le glibenclamide 4 2 4 9 Surdosage Le surdosage conduit l hypoglyc mie qui peut durer de 12 72 h et r appara tre apr s r tablissement Les sympt mes peuvent survenir jusqu 24 heures apr s l ingestion En g n ral une surveillance en h pital est recommand e Naus es vomissements et douleurs pigastriques peuvent appara tre L hypoglyc mie peut g n ralement tre accompagn e de sympt mes n
64. nguin et urinaire De plus la d termination du taux d h moglobine Al est recommand e et si possible de la fructosamine 35 Un contr le sanguin r gulier particuli rement leucocytes et thrombocytes et de la fonction h patique est n cessaire pendant le traitement par AMARYL Dans des situations de stress par exemple accident op rations graves infections avec fi vre etc un passage temporaire l insuline peut tre indiqu Aucune exp rience n est disponible concernant l utilisation d AMARYL chez des patients avec une insuffisance h patique s v re et chez des patients dialys s Chez les patients en insuffisance r nale ou h patique s v re un passage l insuline est recommand 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions La prise simultan e d AMARYL avec certains autres m dicaments peut entra ner une augmentation ou une diminution non d sir e de l effet du glim piride Pour cette raison la prise de tout autre m dicament ne doit se faire qu en accord ou sur prescription d un m decin 2 2 2 Bas es sur l exp rience avec AMARYL et d autres sulfonylur es les interactions suivantes doivent tre mentionn es Potentialisation de l effet hypoglyc miant des sulfonylur es notamment dans les cas suivants Ph nylbutazone azapropazone et oxyphenbutazone Insuline et antidiab tiques oraux Metformine Salicyl s et
65. ntr l es contre placebo les infections des voies respiratoires sup rieures taient plus fr quentes avec le glim piride 14 2 qu avec le placebo 7 8 Ceci n tait en aucun cas consid r comme li au traitement par l investigateur L incidence des infections des voies respiratoires sup rieures tait similaire pour le glim piride 4 6 et le glibenclamide 4 2 4 9 Surdosage Le surdosage conduit l hypoglyc mie qui peut durer de 12 72 h et r appara tre apr s r tablissement Les sympt mes peuvent survenir jusqu 24 heures apr s l ingestion En g n ral une surveillance en h pital est recommand e Naus es vomissements et douleurs pigastriques peuvent appara tre L hypoglyc mie peut g n ralement tre accompagn e de sympt mes neurologiques tels que agitation tremblements troubles visuels probl mes de coordination somnolence coma et convulsions Le traitement initial consiste emp cher le glim piride d tre absorb en provoquant des vomissements puis en buvant de l eau ou de la limonade avec du charbon actif adsorbant et du sulfate de sodium laxatif Au cas o de grandes quantit s seraient ing r es un lavage gastrique est indiqu le charbon actif et le sulfate de sodium tant utilis s ult rieurement En cas de grave surdosage une hospitalisation dans une unit de soins intensifs est indiqu e Commencer d s que possible par une adm
66. on d alcoo particuli rement combin e l absence de repas Insuffisance r nale Insuffisance h patique s v re _ Surdosage en AMARYL Certains d sordres non compens s du syst me endocrinien affectant le m tabolisme des hydrates de carbone ou la contre r gulation de l hypoglyc mie comme par exemple dans certains d sordres des fonctions thyro diennes et dans les insuffisances hypophysaire ou surr nalienne Administration concomitante de certains autres m dicaments cf Interactions Le traitement par AMARYL n cessite des dosages r guliers du glucose sanguin et urinaire De plus la d termination du taux d h moglobine Al est recommand e et si possible de la fructosamine 91 Un contr le sanguin r gulier particuli rement leucocytes et thrombocytes et de la fonction h patique est n cessaire pendant le traitement par AMARYL Dans des situations de stress par exemple accident op rations graves infections avec fi vre etc un passage temporaire l insuline peut tre indiqu Aucune exp rience n est disponible concernant l utilisation d AMARYL chez des patients avec une insuffisance h patique s v re et chez des patients dialys s Chez les patients en insuffisance r nale ou h patique s v re un passage l insuline est recommand 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions La prise simultan e d AMARYL avec certains autr
67. peau moite anxi t tachycardie hypertension palpitations angine de poitrine et arythmie cardiaque Le tableau clinique d une crise s v re d hypoglyc mie peut simuler un accident vasculaire c r bral Les sympt mes disparaissent presque toujours par l utilisation d hydrates de carbone sucre Les dulcorants artificiels n ont aucun effet L exp rience avec les autres sulfonylur es montre que en d pit de contre mesures initialement efficaces l hypoglyc mie peut r appara tre En cas d hypoglyc mie s v re ou sur une p riode prolong e contr l e temporairement par les quantit s usuelles de sucre un traitement m dical imm diat et parfois une hospitalisation s imposent Facteurs favorisant l hypoglyc mie Refus ou plus particuli rement chez les patients g s incapacit du patient coop rer Malnutrition horaire irr gulier des repas saut de repas ou p riode de je ne Modification du r gime D s quilibre entre exercice physique et prise d hydrates de carbone Consommation d alcool particuli rement combin e l absence de repas Insuffisance r nale Insuffisance h patique s v re Surdosage en AMARYL Certains d sordres non compens s du syst me endocrinien affectant le m tabolisme des hydrates de carbone ou la contre r gulation de l hypoglyc mie comme par exemple dans certains d sordres des fonctions thyro diennes et dans les insuffisanc
68. que Allergies Des r actions d hypersensibilit prurit urticaire ou ruptions cutan es peuvent parfois survenir Dans des cas isol s de l g res r actions peuvent voluer vers des r actions graves avec dyspn e chute tensionnelle et parfois choc Dans de rares cas une hypersensibilit la lumi re peut appara tre Une vascularite allergique est possible dans des cas isol s Une allergie crois e avec les sulfonylur es les sulfamides et d riv s est possible 67 Atteintes h matologiques Les modifications sanguines sont rares sous traitement par AMARYL thrombocytop nie mod r e s v re leucop nie rythrocytop nie agranulocytose an mie h molytique et pancytop nie Elles sont en g n ral r versibles apr s arr t du traitement Autres effets ind sirables Des cas d hyponatr mie peuvent survenir Dans des tudes contr l es contre placebo les infections des voies respiratoires sup rieures taient plus fr quentes avec le glim piride 14 2 qu avec le placebo 7 8 Ceci n tait en aucun cas consid r comme li au traitement par l investigateur L incidence des infections des voies respiratoires sup rieures tait similaire pour le glim piride 4 6 et le glibenclamide 4 2 4 9 Surdosage Le surdosage conduit l hypoglyc mie qui peut durer de 12 72 h et r appara tre apr s r tablissement Les sympt mes peuvent survenir jusq
69. quide Si le patient pr sente une r action hypoglyc mique avec un comprim d AMARYL 1 mg ceci sugg re que l quilibre par le r gime seul peut tre envisag chez ce patient L am lioration du contr le du diab te tant associ une plus grande sensibilit l insuline les besoins en AMARYL peuvent diminuer au cours du traitement Pour diminuer le risque d hypoglyc mie il faut alors envisager une diminution de la posologie ou une interruption du traitement par AMARYL Une modification de la posologie doit tre galement envisag e dans les cas suivants variation du poids du patient modification du style de vie du patient apparition d autres facteurs susceptibles d augmenter le risque d hypoglyc mie ou d hyperglyc mie Relais d un autre antidiab tique oral par AMARYL Le relais d un autre antidiab tique oral par AMARYL peut g n ralement tre envisag Pour le passage AMARYL le dosage et la demi vie de l antidiab tique pr c dent doivent tre pris en compte Dans certains cas particuli rement avec les antidiab tiques demi vie longue ex chlorpropamide il peut s av rer n cessaire de pratiquer une 19 fen tre th rapeutique de quelques jours afin d viter l addition des effets des deux produits qui risquerait d entra ner une hypoglyc mie Lorsque AMARYL doit prendre le relais d un autre antidiab tique oral il est recommand d
70. s d une part par la nature m me de sa prot ine de liaison associ e aux canaux potassiques d pendants de l ATP et d autre part par la rapidit du ph nom ne d association dissociation cette prot ine Effets extra pancr atiques Les effets extra pancr atiques sont par exemple une am lioration de la sensibilit des tissus p riph riques l insuline et une diminution de la captation d insuline par le foie La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes est r alis e par l interm diaire d un transporteur membranaire Ce ph nom ne est le facteur limitant de la vitesse d utilisation du glucose Le glim piride augmente tr s rapidement le nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses stimulant ainsi la captation du glucose Le glim piride augmente l activit de la phospholipase C sp cifique du glycosyl phosphatidylinositol cette augmentation est en rapport avec la lipog n se et la glycog n se induites par le m dicament dans les cellules adipeuses et musculaires 97a isol es Le glim piride inhibe la production h patique de glucose en favorisant la concentration intracellulaire de fructose 2 6 diphosphate qui son tour inhibe la n oglucog n se Action g n rale Chez l homme sain la dose minimale efficace par voie orale est de 0 6 mg L effet du glim piride est dose d pendant et reproductible La r ponse phys
71. s ont t rapport s au cours du traitement avec les sulfonylur es ainsi qu une alt ration de la fonction h patique accompagn e d une cholestase avec ict re et d une h patite Les sympt mes disparaissent g n ralement apr s arr t du traitement mais une h patite s v re peut engendrer une insuffisance h patique Allergies Des r actions d hypersensibilit prurit urticaire ou ruptions cutan es peuvent parfois survenir Dans des cas isol s de l g res r actions peuvent voluer vers des r actions graves avec dyspn e chute tensionnelle et parfois choc Dans de rares cas une hypersensibilit la lumi re peut appara tre Une vascularite allergique est possible dans des cas isol s Une allergie crois e avec les sulfonylur es les sulfamides et d riv s est possible Atteintes h matologiques Les modifications sanguines sont rares sous traitement par AMARYL thrombocytop nie mod r e s v re leucop nie rythrocytop nie agranulocytose an mie h molytique et pancytop nie Elles sont en g n ral r versibles apr s arr t du traitement 15 Autres effets ind sirables Des cas d hyponatr mie peuvent survenir Dans des tudes contr l es contre placebo les infections des voies respiratoires sup rieures taient plus fr quentes avec le glim piride 14 2 qu avec le placebo 7 8 Ceci n tait en aucun cas consid r comme li au traitement par l inv
72. sibilit des tissus p riph riques l insuline et une diminution de la captation d insuline par le foie 69 La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes est r alis e par l interm diaire d un transporteur membranaire Ce ph nom ne est le facteur limitant de la vitesse d utilisation du glucose Le glim piride augmente tr s rapidement le nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses stimulant ainsi la captation du glucose Le glim piride augmente l activit de la phospholipase C sp cifique du glycosyl phosphatidylinositol cette augmentation est en rapport avec la lipog n se et la glycog n se induites par le m dicament dans les cellules adipeuses et musculaires isol es Le glim piride inhibe la production h patique de glucose en favorisant la concentration intracellulaire de fructose 2 6 diphosphate qui son tour inhibe la n oglucog n se Action g n rale Chez l homme sain la dose minimale efficace par voie orale est de 0 6 mg L effet du glim piride est dose d pendant et reproductible La r ponse physiologique l effort diminution de l insulinos cr tion persiste sous glim piride L effet du m dicament est similaire que son administration ait lieu au moment du repas ou 30 minutes avant Chez le diab tique une dose quotidienne unique permet un contr le m tabolique satisfaisant pendant toute la dur e du ny
73. t glycosurie La dose initiale est de 1 mg de glim piride par jour En cas de bon quilibre cette posologie peut tre adopt e comme traitement d entretien 60 En cas d quilibre non satisfaisant le dosage doit tre augment en fonction de la situation m tabolique 2 3 ou 4 mg de glim piride par jour par paliers successifs avec un intervalle d environ 1 2 semaines entre chaque palier Un dosage sup rieur 4 mg jour de glim piride ne donne de meilleurs r sultats que dans des cas exceptionnels La dose maximale recommand e est de 6 mg de glim piride par jour En r gle g n rale une prise unique quotidienne d AMARYL suffit Il est recommand de prendre le m dicament imm diatement avant ou pendant un petit d jeuner substantiel ou si le patient ne prend pas de petit d jeuner imm diatement avant ou pendant le premier repas principal L oubli d une dose ne doit jamais tre corrig par la prise ult rieure d une plus forte dose Les comprim s sont avaler entiers avec un peu de liquide Si le patient pr sente une r action hypoglyc mique avec un comprim d AMARYL 1 mg ceci sugg re que l quilibre par le r gime seul peut tre envisag chez ce patient L am lioration du contr le du diab te tant associ une plus grande sensibilit l insuline les besoins en AMARYL peuvent diminuer au cours du traitement Pour diminuer le risque d hypoglyc mie il
74. t hypoglyc miant des sulfonylur es notamment dans les cas suivants Ph nylbutazone azapropazone et oxyphenbutazone Insuline et antidiab tiques oraux Metformine Salicyl s et acide para amino salicylique __St ro des anabolisants et hormones sexuelles m les _ Chloramph nicol Anticoagulants coumariniques Fenfluramine Fibrates 64 _ Inhibiteurs de l enzyme de conversion Fluox tine Allopurinol Sympatholytiques Cyclo tro et iphosphamides Sulphinpyrazone Certains sulfamides longue action T tracyclines IMAO Antibiotiques de la famille des quinolones Prob n cide Miconazole Pentoxifylline forte dose par voie parent rale Tritoqualine Diminution de l effet hypoglyc miant des sulfonylur es notamment par les m dicaments suivants _ Oestrog nes et progestatifs Salidiur tiques et diur tiques thiazidiques _ Thyr omim tiques glucocortico des D riv s de la ph nothiazine chlorpromazine Adr naline et sympathicomim tiques Acide nicotinique forte posologie et d riv s de l acide nicotinique Laxatifs usage long terme Ph nyto ne diazoxide Glucagon barbituriques et rifampicine 65 Ac tazolamide Potentialisation ou diminution de l effet hypoglyc miant B ta bloquants clonidine r serpine guan thidine de plus ces associations peuvent masquer les signes de contre r gulation adr
75. t toute la dur e de la grossesse Les patientes qui envisagent une grossesse doivent en informer leur m decin Des tudes de toxicit montrent une embryotoxicit une t ratog nicit ainsi qu une toxicit au cours du d veloppement Tous ces effets toxiques sur la reproduction sont probablement dus aux effets pharmacologiques tr s forte dose et ne sont pas sp cifiques de la substance Allaitement Les sulfonylur es comme le glim piride passent dans le lait maternel de telle sorte que l allaitement est contre indiqu 4 7 Effets sur la capacit de conduire des v hicules ou d utiliser des machines Avant l obtention d un contr le optimal par exemple lors de changement d un antidiab tique un autre ou si les comprim s n ont pas t pris r guli rement la vigilance et le temps de r action peuvent tre alt r s tel point que le patient ne peut conduire sans risque un v hicule ou utiliser des machines 4 8 Effets ind sirables 10 2 2 2 Bas s sur l exp rience avec AMARYL et les autres sulfonylur es les effets ind sirables suivants doivent tre mentionn s Hypoglyc mie Dans de rares cas des r actions hypoglyc miques ont t observ es apr s administration d AMARYL Ces r actions surviennent principalement de fa on directe peuvent tre s v res et ne sont pas toujours faciles corriger Les circonstances d apparition de telles r actions d pendent
76. tra ut rines a t constat e 6 DONNEES PHARMA CEUTIQUES 6 1 Liste des excipientss AMARYL 6mg Glim piride ssissiiisannnianininimasenanissiieteirs 6 000 mg Lactose monohydrat sssssrsneninniaaineansinenn 133 600 mg Carboxym thylamidon sodique 8 000 mg Polyvidone 25000 ninnan n 1 000 mg Cellulose microcristalline ss sites n 20 000 mg St arate de MAN SIUER 8 Nas Seine uinlen ns 1 000 mg Laque d aluminium et de jaune orang S E110 0 400 mg 6 2 Incompatibilit s Sans objet ee 6 3 Dur e de conservation La date de p remption est indiqu e sur le conditionnement ext rieur La dur e de stabilit d AMARYL est de 3 ans 6 4 Pr cautions particuli res de conservation Conserver dans un endroit sec temp rature ambiante 15 25 C et laisser hors de port e des enfants 6 5 Nature et contenance du r cipient 30 et 120 comprim s d AMARYL en blisters de 10 comprim s chacun Les comprim s sont oblongs et comportent une barrette de s cabilit des deux c t s Les comprim s d AMARYL 6 mg mesurent 10 x 5 mm AMARYL 6 mg est orange 6 6 Mode d emploi instructions concernant la manipulation Sans objet 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 8 NUMERO D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9 DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10 DATE DE REVISION DU TEXTE re 74
77. u 24 heures apr s l ingestion En g n ral une surveillance en h pital est recommand e Naus es vomissements et douleurs pigastriques peuvent appara tre L hypoglyc mie peut g n ralement tre accompagn e de sympt mes neurologiques tels que agitation tremblements troubles visuels probl mes de coordination somnolence coma et convulsions Le traitement initial consiste emp cher le glim piride d tre absorb en provoquant des vomissements puis en buvant de l eau ou de la limonade avec du charbon actif adsorbant et du sulfate de sodium laxatif Au cas o de grandes quantit s seraient ing r es un lavage gastrique est indiqu le charbon actif et le sulfate de sodium tant utilis s ult rieurement En cas de grave surdosage une hospitalisation dans une unit de soins intensifs est indiqu e Commencer d s que possible par une administration de glucose si besoin tout d abord par 50 ml d une solution 50 en bolus suivie par 68 administration d une solution 10 en perfusion sous un contr le strict de la glyc mie Puis traitement symptomatique En particulier au cours du traitement d une hypoglyc mie due une ingestion accidentelle d AMARYL chez les nourrissons et les jeunes enfants la dose de glucose donn e doit tre soigneusement ajust e du fait de la possibilit de survenue d une hyperglyc mie dangereuse et doit tre contr l e par une survei
78. uelques jours afin d viter l addition des effets des deux produits qui risquerait d entra ner une hypoglyc mie 47 Lorsque AMARYL doit prendre le relais d un autre antidiab tique oral il est recommand de suivre la m me proc dure que pour l instauration du traitement c est dire de commencer par une posologie de 1 mg jour et d augmenter la posologie par paliers successifs en fonction des r sultats m taboliques Relais de l insuline par AMARYL Dans des cas exceptionnels de patients diab tiques de type II quilibr s pr c demment par l insuline un relais par AMARYL peut tre indiqu Ce relais doit tre g n ralement r alis en milieu hospitalier 4 3 Contre indications AMARYL ne doit pas tre pris dans les cas suivants Diab te insulino d pendant de type D Coma diab tique Acido c tose Insuffisance r nale ou h patique s v re dans ces situations il est recommand de recourir l insuline Hypersensibilit connue au glim piride aux autres sulfonylur es aux sulfamides ou aux autres substances pr sentes dans le comprim Grossesse et allaitement 4 4 Mises en garde et pr cautions particuli res d emploi AMARYL doit tre pris peu de temps avant ou pendant un repas En cas de repas pris intervalles irr guliers ou plus particuli rement de saut de repas le traitement par AMARYL peut entra ner une hypoglyc mie Les sympt mes possibles d
79. ulier au cours du traitement d une hypoglyc mie due une ingestion accidentelle d AMARYL chez les nourrissons et les jeunes enfants la dose de glucose donn e doit tre soigneusement ajust e du fait de la possibilit de survenue d une hyperglyc mie dangereuse et doit tre contr l e par une surveillance troite de la glyc mie 26 gt 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Le glim piride est un sulfamide hypoglyc miant d riv de la sulfonylur e Il peut tre utilis dans le diab te sucr non insulino d pendant Il agit principalement en stimulant la lib ration d insuline par les cellules b ta des flots de Langerhans pancr atiques La r ponse de ces cellules au glucose le stimulus physiologique est augment e De plus le glim piride comme d autres sulfonylur es semble exercer des effets extrapancr atiques prononc s Effets sur la lib ration d insuline Les sulfonylur es r gulent la s cr tion d insuline en fermant les canaux potassiques d pendants de l ATP au niveau de la membrane de la cellule b ta La fermeture de ces canaux potassiques induit une d polarisation de la membrane entra nant une augmentation de l entr e de calcium dans la cellule par ouverture des canaux calciques L augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la lib ration d insuline par exocytose Le glim piride se distingue des autres sulfonylur e
80. une hypoglyc mie sont par exemple c phal es faim intense naus es vomissements lassitude somnolence troubles du sommeil agitation agressivit diminution de la concentration de la vigilance et des r actions d pression confusion troubles visuels et de la parole aphasie tremblements par sie troubles sensoriels vertiges impuissance perte de ma trise de soi d lire convulsions c r brales somnolence et perte de connaissance jusqu au coma respiration superficielle et bradycardie 48 De plus des signes de contre r gulation adr nergique peuvent tre pr sents comme hypersudation peau moite anxi t tachycardie hypertension palpitations angine de poitrine et arythmie cardiaque Le tableau clinique d une crise s v re d hypoglyc mie peut simuler un accident vasculaire c r bral Les sympt mes disparaissent presque toujours par l utilisation d hydrates de carbone sucre Les dulcorants artificiels n ont aucun effet L exp rience avec les autres sulfonylur es montre que en d pit de contre mesures initialement efficaces l hypoglyc mie peut r appara tre En cas d hypoglyc mie s v re ou sur une p riode prolong e contr l e temporairement par les quantit s usuelles de sucre un traitement m dical imm diat et parfois une hospitalisation s imposent Facteurs favorisant l hypoglyc mie Refus ou plus particuli rement chez les patients g s incapacit du p
81. urines et dans les f c s Il s agit d un d riv hydroxy et d un d riv carboxy du glim piride Apr s administration orale de glim piride les demi vies terminales de ces m tabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 et 5 et 6 heures Les param tres pharmacocin tiques du glim piride ne sont pas modifi s par l administration r p t e 1 administration quotidienne Les variations intraindividuelles sont tr s faibles et il n y a pas de risque d accumulation Les param tres pharmacocin tiques sont identiques dans les 2 sexes et ne sont pas modifi s par l ge Chez les sujets dont la clairance de la cr atinine est mod r ment diminu e la clairance plasmatique du glim piride augmente probablement par suite d une limination plus rapide en raison d une diminution de la fixation prot ique L limination r nale des deux m tabolites est diminu e Il n y a pas de risque d accumulation chez ces patients La pharmacocin tique chez cinq patients non diab tiques ayant subit une op ration des canaux biliaires s est av r e identique celle observ e chez des sujets sains Chez l animal le glim piride passe dans le lait maternel Le glim piride franchit la barri re placentaire le passage de la barri re h mato enc phalique est faible 5 3 Donn es de tol rance pr cliniques Les tudes de toxicit chronique et sub chronique men es chez le rat la souris et le chien ont montr une
82. vasculaire c r bral Les sympt mes disparaissent presque toujours par l utilisation d hydrates de carbone sucre Les dulcorants artificiels n ont aucun effet L exp rience avec les autres sulfonylur es montre que en d pit de contre mesures initialement efficaces l hypoglyc mie peut r appara tre En cas d hypoglyc mie s v re ou sur une p riode prolong e contr l e temporairement par les quantit s usuelles de sucre un traitement m dical imm diat et parfois une hospitalisation s imposent Facteurs favorisant l hypoglyc mie Refus ou plus particuli rement chez les patients g s incapacit du patient coop rer Malnutrition horaire irr gulier des repas saut de repas ou p riode de je ne Modification du r gime D s quilibre entre exercice physique et prise d hydrates de carbone Consommation d alcoo particuli rement combin e l absence de repas Insuffisance r nale Insuffisance h patique s v re _ Surdosage en AMARYL Certains d sordres non compens s du syst me endocrinien affectant le m tabolisme des hydrates de carbone ou la contre r gulation de l hypoglyc mie comme par exemple dans certains d sordres des fonctions thyro diennes et dans les insuffisances hypophysaire ou surr nalienne Administration concomitante de certains autres m dicaments cf Interactions Le traitement par AMARYL n cessite des dosages r guliers du glucose sa
83. z l animal le glim piride passe dans le lait maternel Le glim piride franchit la barri re placentaire le passage de la barri re h mato enc phalique est faible 5 3 Donn es de tol rance pr cliniques Les tudes de toxicit chronique et sub chronique men es chez le rat la souris et le chien ont montr une diminution de la glyc mie ainsi qu une d granulation des cellules b ta du pancr as Ces modifications ont t g n ralement r versibles et correspondent l effet pharmacodynamique du produit Lors d une tude de toxicit chronique chez le chien une cataracte a t observ e chez deux animaux recevant la plus forte dose 320 mg kg Des essais in vitro sur le cristallin de bovins ont montr l absence de potentiel cataractog ne ou cocataractog ne du glim piride Le glim piride est d nu d effets mutag ne ou g notoxique Le glim piride peut entra ner une l g re augmentation de l incidence des ad nocarcinomes ut rins chez les rates recevant la plus forte dose 345 mg kg Les facteurs de s curit bas s sur la comparaison de l exposition syst mique ASC chez la rate et chez l homme sont suffisamment lev s environ 20 fois pour exclure un risque pour les patients recevant les doses th rapeutiques 29 Chez la souris on a observ une incidence accrue d hyperplasie et d ad nomes des cellules des lots de Langerhans consid r e comme r sultant de la stimulatio

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