1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Ventavis 10 microgrammes
Contents
1. une r ponse aigu avec effet pr f rentiel de l iloprost lorsqu il est administr par voie inhal e sur les vaisseaux pulmonaires L effet vasodilatateur pulmonaire d une inhalation unique dispara t en une deux heures La valeur pronostique de ces observations h modynamiques aigu s est cependant limit e car la r ponse en aigu n est pas toujours corr l e avec un b n fice long terme d un traitement par l iloprost inhal Donn es d efficacit chez des patients adultes atteints d hypertension art rielle pulmonaire Une tude de phase II randomis e en double aveugle multicentrique contr l e contre placebo tude RRA02997 a t conduite chez 203 patients adultes iloprost inhal la concentration de 10 microgrammes ml n 101 placebo n 102 pr sentant une hypertension pulmonaire stable L iloprost inhal ou le placebo venait s ajouter aux diff rents traitements d j utilis s par le patient et pouvant inclure des anticoagulants vasodilatateurs ex inhibiteurs calciques diur tiques oxyg ne ou digitaliques mais pas de PGI prostacycline ou ses analogues Parmi les patients inclus 108 patients pr sentaient une hypertension art rielle pulmonaire primitive 95 une hypertension art rielle pulmonaire secondaire associ e pour 56 d entre eux une maladie thromboembolique chronique pour 34 d entre eux une connectivite incluant CREST et scl rodermie et pour 4 d2. L exposition syst mique apr s inhalation calcul e sur la base des valeurs de l aire sous la courbe des concentrations ASC chez le rat tait environ 13 fois sup rieure l exposition th rapeutique correspondante chez l homme Potentiel g notoxique et tumorig ne Les tudes in vitro sur bact ries cellules de mammif res et lymphocytes humains et in vivo test du micronucleus sur les effets g notoxiques n ont pas mis en vidence de potentiel mutag ne Aucun potentiel tumorig ne de l iloprost n a t observ au cours des tudes men es chez le rat et la souris Toxicit sur la reproduction Au cours des tudes de toxicit embryo f tale chez le rat l administration intraveineuse continue d iloprost a entra n des anomalies non dose d pendantes de phalanges uniques des pattes ant rieures chez certains f tus petits Ces alt rations ne sont pas consid r es comme des effets t ratog nes mais sont plus probablement li es l induction par l iloprost d un retard de croissance au cours de la phase finale de l organog n se en raison de modifications h modynamiques au niveau f to placentaire Aucun trouble du d veloppement post natal ni des fonctions de reproduction n a t constat t moignant du fait que le retard de croissance intra ut rin a t compens au cours du d veloppement post natal Lors d tudes comparables d embryotoxicit men es chez le lapin et le sin
3. Compte tenu de l effet inhibiteur de l iloprost sur les fonctions plaquettaires son association avec des anticoagulants comme l h parine ou les coumariniques ou d autres inhibiteurs de l agr gation plaquettaire comme l acide ac tylsalicylique les anti inflammatoires non st ro diens la ticlopidine le clopidogrel et les antagonistes de la glycoprot ine IIb IIla tels que l abciximab l eptifibatide et le tirofiban est susceptible de majorer le risque h morragique Une surveillance attentive des patients sous anticoagulants ou autres inhibiteurs de l agr gation plaquettaire selon les modalit s conventionnelles de la pratique m dicale est recommand e La perfusion intraveineuse d iloprost n a aucun effet sur la pharmacocin tique de la digoxine lorsqu elle est administr e en doses r p t es par voie orale ou sur celle de l activateur tissulaire du plasminog ne t PA lors d une administration concomitante aux patients Bien qu aucune tude clinique n ait t r alis e des tudes in vitro tudiant le potentiel inhibiteur de l iloprost sur l activit des enzymes du cytochrome P450 n ont pas mis en vidence d effet pr dictif d une inhibition significative du m tabolisme des m dicaments subissant cette voie de d gradation 4 6 Fertilit grossesse et allaitement Grossesse Les tudes men es chez l animal ont mis en vidence des effets sur la reproduction voir rubrique 5 3 I
4. Dans le groupe iloprost la classe NYHA a t am lior e chez 26 des patients placebo 15 p 0 032 inchang e chez 67 7 des patients placebo 76 et diminu e chez 6 3 des patients placebo 9 Les param tres h modynamiques invasifs ont t mesur s au d but et apr s 12 semaines de traitement L analyse en sous groupes a montr l absence d effet du traitement comparativement au placebo sur le test de marche 6 minutes pour le sous groupe de patients pr sentant une hypertension pulmonaire secondaire Une augmentation moyenne de la distance parcourue en 6 minutes de 44 7 m tres par rapport une valeur moyenne l inclusion de 329 m tres tait retrouv e apr s 12 semaines de traitement par 1loprost inhal dans le sous groupe des 49 patients pr sentant une hypertension pulmonaire primitive Dans le groupe placebo la variation observ e par rapport la valeur initiale moyenne de 324 m tres tait de 7 4 m tres analyse r alis e sans valeur substitutive pour les d c s ou les donn es manquantes dans chacun des groupes Aucune tude n a t r alis e avec Ventavis dans l hypertension pulmonaire chez l enfant 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Absorption Apr s administration d iloprost par inhalation la concentration de 10 microgrammes ml chez des patients atteints d hypertension pulmonaire dose d iloprost d livr e au niveau de l embout buccal 5 microgrammes dur
5. d livr e Dur e estim e de la n bulisation au niveau de l embout buccal Venta Neb 2 5 microgrammes 4 min 5 microgrammes 8 min Le syst me I Neb AAD est un n buliseur portable manuel tamis vibrant technologie VMT Vibrating Mesh Technology Des ultrasons g n rent un a rosol en entra nant la solution travers le tamis lib rant un a rosol selon des caract ristiques de n bulisation satisfaisantes pour l administration de Ventavis Le diam tre massique m dian MMAD mesur sur l a rosol d livr l embout buccal tait de 2 1 microm tres Ce n buliseur d termine en ad quation avec la fr quence respiratoire du patient la dur e requise pour qu une dose pr sp cifi e de 2 5 ou 5 microgrammes d iloprost soit d livr e La dose pr s lectionn e du syst me I Neb AAD est r gul e par la cuve du n buliseur et le disque de contr le correspondant Il existe deux cuves diff rentes identifi es par un code couleur Chacune des cuves dispose d un disque de contr le avec code couleur La cuve avec le clapet rouge doit tre utilis e avec le disque de contr le rouge pour la dose de 2 5 microgrammes La cuve avec le clapet violet doit tre utilis e avec le disque de contr le violet pour la dose de 5 microgrammes Le contenu d une ampoule de 1 ml de Ventavis identifi e par un code couleur compos de deux anneaux blanc et jaune sera vers dans la cuve appropri e du n buli
6. entre eux la prise d un anorexig ne Les valeurs du test de marche 6 minutes l inclusion ont r v l une limitation mod r e de la capacit l effort valeur moyenne 332 m tres dans le groupe iloprost valeur m diane 340 m tres et 315 m tres dans le groupe placebo valeur m diane 321 m tres Dans le groupe iloprost la valeur m diane de la dose quotidienne inhal e tait de 30 microgrammes valeurs extr mes 12 5 et 45 microgrammes jour Le crit re principal d efficacit d fini pour cette tude tait un crit re combin associant une am lioration par rapport la valeur initiale d au moins 10 de la capacit l effort mesur e par un test de marche 6 minutes 12 semaines et une am lioration par rapport la valeur initiale d au moins une classe sur la classification NYHA 12 semaines et l absence d aggravation de l hypertension pulmonaire ou de d c s durant ces 12 semaines Sur ce crit re combin le taux de r ponses tait de 16 8 17 101 dans le groupe iloprost et de 4 9 5 102 dans le groupe placebo p 0 007 Le test de marche 6 minutes tait augment en moyenne de 22 m tres apr s 12 semaines de traitement dans le groupe iloprost 3 3 m tres dans le groupe placebo analyse r alis e sans valeur substitutive pour les d c s ou les valeurs manquantes dans chacun des groupes Date de mise jour 09 01 2015 Page 9 sur 15 Ci Bayer HealthCare
7. Ci Bayer HealthCare 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Ventavis 10 microgrammes ml solution pour inhalation par n buliseur 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 1 ml de solution contient 10 microgrammes d iloprost sous forme d iloprost trom tamol Une ampoule de 1 ml de solution contient 10 microgrammes d iloprost Une ampoule de 2 ml de solution contient 20 microgrammes d iloprost Excipient effet notoire 1 ml contient 0 81 mg d thanol 96 quivalent 0 75 mg d thanol Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution pour inhalation par n buliseur Solution limpide et incolore 4 DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Traitement de l hypertension art rielle pulmonaire primitive dans le but d am liorer la tol rance l effort et les sympt mes chez les patients adultes en classe fonctionnelle II NYHA 4 2 Posologie et mode d administration Le traitement par Ventavis doit tre instaur et surveill uniquement par un m decin exp riment dans la prise en charge de l hypertension pulmonaire Posologie Dose par s ance de n bulisation Le traitement par Ventavis sera d but avec une dose de 2 5 microgrammes d iloprost dose d livr e au niveau de l embout buccal du n buliseur Si cette dose est bien tol r e les administrations suivantes seront r alis es la dose de 5 microgrammes Si la dose de 5 micr
8. E PRESCRIPTION ET DELIVRANCE Liste I M dicament soumis prescription hospitali re r serv e aux sp cialistes en pneumologie ou en cardiologie Inscrit sur la liste de r trocession Inscrit sur la liste des sp cialit s prises en charge hors TA Agr aux collectivit s Repr sentant local Bayer HealthCare 220 avenue de la recherche 59120 Loos Pharmacovigilance num ro vert 0 800 87 54 54 Date de mise jour 09 01 2015 Page 14 sur 15 Ci Bayer HealthCare www bayerhealthcare fr Conform ment la charte de la visite m dicale et en vertu des dispositions des articles 38 et suivants de la loi informatique et Libert s nous vous informons que vous disposez d un droit d acc s de modification et d opposition pour des motifs l gitimes aux donn es caract re personnel collect es vous concernant Vous pouvez exercer ce droit en vous adressant au Pharmacien Responsable Bayer HealthCare Parc Eurasant 220 Avenue de la recherche 59373 LOOS Cedex Si vous souhaitez faire conna tre votre appr ciation sur la qualit de la visite d livr e vous pouvez crire au Pharmacien Responsable de Bayer HealthCare PR France bayer com VO02 14 Date de mise jour 09 01 2015 Page 15 sur 15
9. TION DE MISE SUR LE MARCH Bayer Pharma AG D 13342 Berlin Allemagne 8 NUM ROS D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 03 255 001 34009 564 92022 Ventavis 10 ug ml Solution pour inhalation par n buliseur Voie inhal e ampoule verre 2 ml 10 ug ml 30 ampoules EU 1 03 255 002 34009 564 92190 Ventavis 10 ug ml Solution pour inhalation par n buliseur Voie inhal e ampoule verre 2 ml 10 ug ml 100 ampoules EU 1 03 255 003 34009 564 92251 Ventavis 10 ug ml Solution pour inhalation par n buliseur Voie inhal e ampoule verre 2 ml 10 ug ml 300 ampoules EU 1 03 255 004 34009 375 48052 Ventavis 10 ug ml Solution pour inhalation par n buliseur Voie inhal e ampoule verre 1 ml 10 ug ml 30 ampoules EU 1 03 255 005 34009 375 48113 Ventavis 10 ug ml Solution pour inhalation par n buliseur Voie inhal e ampoule verre 1 ml 10 ug ml 168 ampoules EU 1 03 255 011 34009 300 078 1 5 Ventavis 10 ug ml Solution pour inhalation par n buliseur Voie inhal e ampoule verre 1 ml 10 ug ml 42 ampoules 9 DATE DE PREMI RE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de premi re autorisation 16 Septembre 2003 Date de dernier renouvellement 26 ao t 2013 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Novembre 2014 Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http wWww ema europa eu CONDITIONS D
10. Ventavis solution pour inhalation par n buliseur identifi e par un code couleur compos de deux anneaux blanc et rose Date de mise jour 09 01 2015 Page 2 sur 15 Ci Bayer HealthCare Venta Neb un n buliseur portable ultrasons aliment par piles pr sente galement des caract ristiques de n bulisation satisfaisantes pour l administration de Ventavis Le MMAD mesur de l a rosol tait de 2 6 microm tres Le contenu d une ampoule de 2 ml de Ventavis solution pour inhalation par n buliseur identifi e par un code couleur compos de deux anneaux blanc et rose sera vers dans la cuve du n buliseur imm diatement avant chaque s ance de n bulisation Deux programmes peuvent tre ex cut s P1 Programme 1 5 microgrammes de substance active sur l embout buccal 25 cycles de n bulisation P2 Programme 2 2 5 microgrammes de substance active sur l embout buccal 10 cycles de n bulisation Le programme pr r gl est s lectionn par le m decin Venta Neb invite le patient inhaler par un signal optique et acoustique La n bulisation s interrompt automatiquement lorsque la dose pr s lectionn e par la programmation de l appareil a t d livr e Pour obtenir la taille de gouttelettes optimale pour l administration de Ventavis il est n cessaire d utiliser le d flecteur vert Pour plus de d tails consulter le mode d emploi du n buliseur Venta Neb Appareil Dose d iloprost
11. ant simultan ment des inhibiteurs potentiels de l agr gation plaquettaire ou des anticoagulants voir rubrique 4 5 Les cas fatals ont inclus des h morragies c r brales et intracr niennes Les syncopes sont une manifestation fr quente de la maladie elle m me mais elles peuvent galement survenir sous traitement L augmentation de la fr quence des syncopes doit faire voquer une aggravation de la maladie ou un manque d efficacit du m dicament voir rubrique 4 4 Les d mes p riph riques sont une manifestation tr s fr quente de la maladie elle m me mais ils peuvent galement survenir sous traitement La fr quence des d mes p riph riques doit faire voquer une aggravation de la maladie ou un manque d efficacit du m dicament D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration Agence nationale de s curit du m dicament et des produits de sant Ansm et r seau des Centres R gionaux de Pharmacovigilance Site internet www ansm sante fr 49 Surdosage Sympt mes En cas de surdosage peuvent survenir hypotension malaise vagal ainsi que c phal es bouff es vasomotrices naus es vomissements
12. bolisme du CYP 450 ne joue qu un r le mineur dans la biotransformation de l iloprost D autres tudes in vitro indiquent que le m tabolisme pulmonaire de l iloprost est similaire apr s administration par voie intraveineuse ou par inhalation Elimination Aucune tude de l limination n a t effectu e apr s inhalation Date de mise jour 09 01 2015 Page 10 sur 15 Ci Bayer HealthCare Chez des sujets dont les fonctions h patiques et r nales sont normales l limination de l iloprost apr s perfusion intraveineuse se caract rise dans la plupart des cas par un sch ma bi phasique avec des demi vies moyennes respectives de 3 5 minutes et de 15 30 minutes La clairance totale de l iloprost est de l ordre de 20 ml kg min ce qui sugg re une contribution extra h patique dans le m tabolisme de l iloprost Une tude d quilibre des masses a t r alis e l aide de H iloprost chez des sujets sains Apr s perfusion intraveineuse la r cup ration de la radioactivit totale a t de 81 et les r cup rations dans les urines et les f ces ont t respectivement de 68 et de 12 Les m tabolites sont limin s du plasma et des urines en 2 phases dont les demi vies calcul es sont d environ 2 et 5 heures plasma et 2 et 18 heures urine Caract ristiques pharmacocin tiques apr s utilisation des diff rents n buliseurs Une tude crois e randomis e men e chez 20 hommes a
13. compte tenu des doses unitaires utilis es pour l usage th rapeutique les r sultats observ s lors des tudes de toxicit aigu ne sont pas pr dictifs d un risque d effets ind sirables en administration aigu chez l homme Comme attendu avec une prostacycline l iloprost a entra n des effets h modynamiques vasodilatation rougeur cutan e hypotension inhibition des fonctions plaquettaires d tresse respiratoire et des signes g n raux d intoxication tels qu apathie troubles de la marche et modifications posturales La perfusion intraveineuse sous cutan e continue d iloprost pendant des p riodes allant jusqu 26 semaines chez des rongeurs et des non rongeurs n a pas provoqu de toxicit organique des doses 14 47 fois sup rieures l exposition syst mique chez l homme Les seules observations ont t les effets pharmacologiques attendus hypotension rougeur cutan e dyspn e acc l ration de la motilit intestinale Selon les valeurs de Cmax chez le rat l exposition syst mique lors de ces tudes par voie parent rale tait environ 3 5 fois sup rieure l exposition maximale pouvant tre atteinte apr s une inhalation Cette dose maximale de 48 7 microgrammes kg jour a galement constitu la dose sans effet ind sirable NOAEL no observed adverse effect level valu e lors des tudes de toxicit de l iloprost par inhalation chez le rat allant jusqu 26 semaines
14. dultes sains a tudi les caract ristiques pharmacocin tiques de Ventavis 5 microgrammes d iloprost apr s inhalation l aide du n buliseur I Neb AAD par comparaison avec le n buliseur Prodose programmation avec le disque de 5 microgrammes Les concentrations s riques maximales Cmax observ es taient plus lev es et atteintes plus rapidement Tmax apr s inhalation de Ventavis par l interm diaire du n buliseur I Neb AAD par rapport au n buliseur Prodose De m me les expositions syst miques mesur es par le calcul de l aire sous la courbe ASC 0 des concentrations s riques apr s n bulisation taient plus lev es avec le n buliseur I Neb AAD Les r sultats pharmacocin tiques refl tent les l g res diff rences observ es sur les caract ristiques des n bulisats in vitro avec ces deux n buliseurs voir rubrique 4 2 Param tres pharmacocin tiques de l iloprost apr s inhalation de 5 microgrammes d iloprost l aide du n buliseur I Neb AAD par comparaison avec le n buliseur Prodose Cmax Tax ASC 0 pg ml h pg h ml moyenne g om trique m diane intervalle moyenne g om trique CV en CV en l Neb 119 41 2 0 147 0 086 0 268 28 9 47 4 Prodose 80 0 46 7 0 183 0 133 0 279 18 7 50 5 ASCw aire sous la courbe des concentrations s riques en fonction du temps entre Ton et la derni re concentration s rique mesurable CV coefficient de variation Populations part
15. e de n bulisation comprise entre 4 6 et 10 6 minutes les concentrations s riques maximales d iloprost mesur es en fin d inhalation ont t de 100 200 picogrammes ml Elles diminuaient ensuite avec des demi vies comprises entre environ 5 et 25 minutes Dans les 30 60 minutes suivant la fin de l inhalation l iloprost n est plus d celable dans le compartiment central limite de quantification 25 picogrammes ml Distribution Aucune tude de la distribution n a t effectu e apr s inhalation Apr s perfusion intraveineuse chez des volontaires sains le volume de distribution apparent l tat d quilibre tait de 0 6 0 8 1 kg La fixation de l iloprost aux prot ines plasmatiques totales est ind pendante de la concentration entre 30 et 3 000 picogrammes nl et se situe autour de 60 dont 75 li s l albumine Biotransformation Aucune tude du m tabolisme de l iloprost apr s inhalation de Ventavis n a t effectu e Apr s administration intraveineuse l iloprost est largement m tabolis par beta oxydation de la cha ne lat rale carboxylique L iloprost n est pas limin sous forme inchang e Son principal m tabolite est le t tranor iloprost qui est retrouv dans les urines sous forme libre et conjugu e Les tudes chez l animal ont montr que le t tranor iloprost est pharmacologiquement inactif Les r sultats d tudes in vitro sugg rent que la voie de m ta
16. e raccourci en fonction de la tol rance individuelle Apr s plusieurs jours de traitement l accumulation syst mique de l iloprost est peu probable du fait de l interruption des prises pendant la nuit Patients atteints d insuffisance r nale Il n est pas n cessaire d ajuster les doses chez les patients ayant une clairance de la cr atinine gt 30 ml min valeur d termin e partir de la cr atinin mie en utilisant la formule de Cockcroft et Gault Les essais cliniques men s n ont pas inclus de patient pr sentant une clairance de la cr atinine lt 30 ml min Les donn es acquises avec l administration de l iloprost par voie intraveineuse montrent une diminution de l limination de l iloprost chez les patients pr sentant une insuffisance r nale n cessitant une dialyse Par cons quent la dose sera adapt e en suivant les m mes recommandations que celles pr conis es en cas d insuffisance h patique cf paragraphe ci dessus Population p diatrique La s curit et l efficacit de Ventavis chez les enfants jusqu l ge de 18 ans n ont pas t tablies Aucune donn e issue d tudes cliniques contr l es n est disponible Mode d administration ZAA Ventavis est destin tre administr par voie inhal e l aide d un n buliseur La solution pour inhalation par n buliseur pr te l emploi de Ventavis 10 microgrammes ml doit tre administr e l aide d un dispo
17. es vasculaires c r braux tels que accident isch mique transitoire accident vasculaire c r bral au cours des 3 mois pr c dents Hypertension pulmonaire li e une maladie veino occlusive Anomalie valvulaire cong nitale ou acquise avec troubles de la fonction myocardique cliniquement significatifs non li s l hypertension pulmonaire 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi L utilisation de Ventavis est d conseill e chez les patients atteints d hypertension pulmonaire instable avec insuffisance cardiaque droite avanc e En cas de d t rioration ou d aggravation de l insuffisance cardiaque droite le relais par un autre traitement devra tre envisag Hypotension La pression art rielle syst mique devra tre surveill e lors de la mise en route du traitement par Ventavis Afin d viter une majoration de l hypotension la prudence est notamment recommand e en cas de pression art rielle syst mique basse d hypotension orthostatique ou de traitements en cours par des m dicaments pouvant diminuer la pression art rielle syst mique Le traitement par Ventavis ne doit pas tre instaur chez des patients dont la pression art rielle systolique est inf rieure 85 mmHg Il convient de rester vigilant quant l existence d affections intercurrentes ou de traitements concomitants susceptibles de majorer le risque d hypotension et de syncope voir rubrique 4 5 Syncope L ef
18. et diarrh e Peuvent galement tre observ es augmentation de la pression art rielle bradycardie ou tachycardie douleurs dans les membres ou le dos Conduite tenir Aucun antidote n est connu En cas de surdosage il conviendra d interrompre la n bulisation d assurer une surveillance clinique et d instaurer un traitement symptomatique si besoin 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique agents anti thrombotiques antiagr gants plaquettaires l exception de l h parine code ATC BO1ACI1 L iloprost principe actif de Ventavis est un analogue synth tique de la prostacycline Les effets pharmacologiques suivants ont t observ s in vitro Inhibition de l agr gation de l adh sion et de la s cr tion plaquettaire Dilatation des art rioles et des veinules Augmentation de la densit capillaire et diminution de l hyperperm abilit vasculaire induite par des m diateurs tels que la s rotonine ou l histamine dans la microcirculation Stimulation du potentiel fibrinolytique endog ne Date de mise jour 09 01 2015 Page 8 sur 15 Ci Bayer HealthCare Les effets pharmacologiques apr s inhalation de Ventavis sont les suivants Vasodilatation directe au niveau de la circulation art rielle pulmonaire entra nant une am lioration significative de la pression art rielle pulmonaire de la r sistance vasculaire pulmonaire
19. et du d bit cardiaque ainsi que de la saturation de l oxyg ne dans le sang veineux m l Dans une tude randomis e de faible effectif conduite en double aveugle et contr l e contre placebo sur une dur e de 12 semaines Etude STEP 34 patients initialement trait s par bosentan 125 mg deux fois par jour depuis au moins 16 semaines et dont l tat clinique h modynamique tait stable avant inclusion ont bien tol r l association d iloprost inhal la concentration de 10 microgrammes ml jusqu 5 microgrammes 6 9 fois par jour durant les heures d veil La moyenne de la dose quotidienne inhal e tait de 27 microgrammes et la moyenne du nombre d inhalations par jour tait de 5 6 Les effets ind sirables aigus chez les patients recevant de fa on concomitante le bosentan et l iloprost correspondaient ceux observ s au cours d une tude de phase II sur un plus large effectif de patients et au cours de laquelle les patients n taient trait s que par l iloprost Il ne peut tre tir de conclusion fiable concernant l efficacit de cette association compte tenu de la courte dur e de l tude et de la faible taille de l chantillon tudi Aucune donn e clinique comparant directement chez un m me patient la r ponse h modynamique aigu l iloprost administr par voie intraveineuse et en inhalation n est actuellement disponible Les variations h modynamiques observ es sont en faveur d
20. et du h morragiques syst me lymphatique Affections du syst me Hypersensibilit immunitaire Affections du syst me C phal es Etourdissements nerveux Affections cardiaques Tachycardie Palpitations Affections vasculaires Vasodilatation Syncope voir Bouff es rubrique 4 4 vasomotrices Hypotension Affections respiratoires Sensation de Dyspn e Bronchospasme thoraciques et g ne douleur Douleurs voir m diastinales thoracique laryngopharyng es rubrique 4 4 Sibil Toux Irritation ants laryngopharyng e Affections gastro Naus es Diarrh e Dysgueusie intestinales Vomissements Irritations incluant des douleurs au niveau de la bouche et de la langue Affections de la peau et Rash cutan du tissu sous cutan Affections musculo Douleur des squelettiques et m choires trismus syst miques Troubles g n raux et d me p riph rique anomalies au site d administration Des cas ayant engag le pronostic vital et ou fatals ont t rapport s Voir rubrique Description de certains effets ind sirables particuliers Date de mise jour 09 01 2015 Page 7 sur 15 Ci Bayer HealthCare Description de certains effets ind sirables particuliers Les accidents h morragiques pistaxis et h moptysie principalement ont t tr s fr quents comme cela est attendu dans cette population sous traitement anticoagulant associ Le risque d h morragie peut tre accru chez les patients recev
21. fet vasodilatateur pulmonaire de l iloprost inhal est de courte dur e une deux heures La syncope est un sympt me fr quent de la maladie elle m me et peut galement survenir sous traitement Les patients pr sentant des syncopes en rapport avec l hypertension pulmonaire doivent viter tout effort inhabituel notamment pendant leurs activit s physiques Une inhalation peut tre utile avant tout exercice physique L augmentation de la fr quence de survenue de syncopes peut traduire un chappement th rapeutique un manque d efficacit et ou une aggravation de la maladie Il faut alors envisager un ajustement et ou le changement du traitement voir rubrique 4 8 Patients atteints d affections respiratoires L inhalation de Ventavis peut induire le risque de survenue de bronchospasme en particulier chez les patients pr sentant une hyperr activit bronchique voir rubrique 4 8 En outre le b n fice de Ventavis n est pas tabli en cas de broncho pneumopathie chronique obstructive BPCO ou d asthme s v re Les patients pr sentant une infection pulmonaire aigu une BPCO ou un asthme s v re doivent tre surveill s attentivement Date de mise jour 09 01 2015 Page 4 sur 15 Ci Bayer HealthCare En cas de survenue de signes d d me pulmonaire lors de l inhalation d iloprost par des patients pr sentant une hypertension pulmonaire la possibilit d une pathologie veino occlusive associ e doi
22. ge aucune anomalie digitale de ce type ni aucune anomalie structurelle macroscopique n a t observ e m me apr s des doses beaucoup plus lev es d passant plusieurs fois la dose utilis e en th rapeutique Chez le rat l iloprost et ou ses m tabolites sont excr t s dans le lait maternel en faibles quantit s moins de 1 de la dose Date de mise jour 09 01 2015 Page 12 sur 15 Ci Bayer HealthCare d iloprost administr e par voie intraveineuse Aucun trouble du d veloppement post natal ni des fonctions de reproduction n a t constat chez les animaux expos s lors de l allaitement Tol rance locale potentiel de sensibilisation par contact et d antig nicit Chez le rat l inhalation d iloprost la concentration de 20 microgrammes ml jusqu 26 semaines n a provoqu aucune irritation locale des voies respiratoires sup rieures et inf rieures Une tude de sensibilisation dermique test de maximisation et un test d antig nicit chez le cobaye n ont r v l aucun potentiel induire une sensibilisation 6 DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Trom tamol thanol 96 Chlorure de sodium Acide chlorhydrique pour ajustement du pH Eau pour pr parations injectables 6 2 Incompatibilit s En l absence d tudes de compatibilit ce m dicament ne doit pas tre m lang avec d autres m dicaments 6 3 Dur e de conservation 2 ans 6 4 Pr caut
23. iculi res de patients Insuffisance r nale Une tude par perfusion intraveineuse de l iloprost a montr que la clairance du m dicament est significativement plus faible chez des patients atteints d insuffisance r nale au stade terminal et en dialyse discontinue CL moyenne 5 2 ml minute kg que chez des insuffisants r naux non dialys s CL moyenne 18 2 ml minute ko Insuffisance h patique L iloprost tant intens ment m tabolis au niveau h patique les alt rations de la fonction h patique influent sur les concentrations plasmatiques du produit Au cours d une tude par voie intraveineuse les r sultats obtenus chez 8 patients atteints de cirrhose h patique ont permis d estimer la clairance moyenne 10 ml minute kg Date de mise jour 09 01 2015 Page 11 sur 15 Ci Bayer HealthCare Age et sexe Il n a pas t mis en vidence de retentissement du sexe sur la pharmacocin tique de l iloprost Aucune donn e de pharmacocin tique n est disponible chez les sujets g s 5 3 Donn es de s curit pr clinique Toxicit syst mique Au cours des tudes de toxicit aigu l administration par voie orale et intraveineuse d iloprost en dose unique a entra n des sympt mes s v res d intoxication ou la mort des animaux IV des posologies environ deux fois plus lev es que la dose th rapeutique intraveineuse Du fait de la forte activit pharmacologique de l iloprost et
24. ions particuli res de conservation Ce m dicament ne n cessite pas de pr cautions particuli res de conservation 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Ampoules de 1 ml incolores en verre de type I contenant 1 ml de solution pour inhalation par n buliseur identifi es par un code couleur compos de deux anneaux blanc et jaune Ampoules de 3 ml incolores en verre de type I contenant 2 ml de solution pour inhalation par n buliseur identifi es par un code couleur compos de deux anneaux blanc et rose 1 ml de solution pour inhalation par n buliseur Bo tes de 30 42 ou 168 ampoules 2 ml de solution pour inhalation par n buliseur Bo tes de 30 90 100 ou 300 ampoules Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation Lors de chaque s ance de n bulisation verser tout le contenu d une ampoule de Ventavis dans la cuve du n buliseur imm diatement avant l emploi Date de mise jour 09 01 2015 Page 13 sur 15 Ci Bayer HealthCare Eliminer toute solution restant dans le n buliseur apr s la s ance de n bulisation En outre les instructions d hygi ne et de nettoyage des n buliseurs fournies par les fabricants des dispositifs doivent tre soigneusement respect es Tout m dicament non utilis ou d chet doit tre limin conform ment la r glementation en vigueur 7 TITULAIRE DE L AUTORISA
25. l existe des donn es limit es sur l utilisation de l iloprost chez la femme enceinte Il convient n anmoins de prendre en consid ration le b n fice du traitement et l utilisation de Ventavis pourra tre envisag e chez les femmes qui d cident de poursuivre leur grossesse malgr les risques connus en cas d hypertension art rielle pulmonaire pendant la grossesse Allaitement Le passage de l iloprost ses m tabolites dans le lait maternel n a pas t valu De tr s faibles concentrations d iloprost ont t retrouv es dans le lait chez les rates voir rubrique 5 3 L ventualit d un risque pour l enfant allait ne pouvant tre exclue il est pr f rable de ne pas allaiter pendant le traitement par Ventavis Fertilit Les tudes men es chez l animal n ont pas mis en vidence d effets d l t res de l iloprost sur la fertilit 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Chez les patients pr sentant des sympt mes d hypotension tels que des sensations vertigineuses le traitement par Ventavis a un retentissement important sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines La prudence est de rigueur en d but du traitement et jusqu ce que la tol rance individuelle du patient soit d termin e 4 8 Effets ind sirables R sum du profil de s curit Les effets ind sirables r sultent de l effet local li l admini
26. ogrammes est mal tol r e elle sera ramen e 2 5 microgrammes par n bulisation Dose quotidienne Les s ances de n bulisation seront r p t es 6 9 fois par jour en fonction des besoins et de la tol rance du patient Dur e du traitement La dur e du traitement d pend de l tat clinique du patient et est d termin e par le m decin Si l tat clinique du patient se d t riore malgr ce traitement l administration intraveineuse de prostacycline doit tre envisag e Patients atteints d insuffisance h patique L limination de l iloprost est diminu e en cas d insuffisance h patique voir rubrique 5 2 Date de mise jour 09 01 2015 Page 1 sur 15 Ci Bayer HealthCare Afin d viter toute accumulation syst mique du produit pendant la journ e la prudence s impose chez ces patients lors de la phase initiale d ajustement de la posologie Il conviendra de d buter le traitement avec des doses de 2 5 microgrammes en s parant chaque s ance de n bulisation d une dur e de 3 4 heures soit six prises quotidiennes au maximum L intervalle entre les s ances de n bulisation peut ensuite tre raccourci avec prudence en fonction de la tol rance individuelle Si une dose allant jusqu 5 microgrammes est indiqu e il conviendra lors de la mise en route du traitement de respecter nouveau un intervalle de 3 4 heures entre chaque s ance de n bulisation Cet intervalle pourra ensuite tr
27. seur I Neb AAD imm diatement avant chaque s ance de n bulisation Appareil Dose d iloprost d livr e Dur e estim e de la n bulisation au niveau de l embout buccal LNeb AAD 2 5 microgrammes 3 2 min 5 microgrammes 6 5 min Les caract ristiques de l a rosol d livr par le n buliseur I Neb tant l g rement diff rentes de celles des a rosols d livr s avec les dispositifs HaloLite Prodose et Venta Neb et la solution n bulis e tant d livr e plus rapidement voir rubrique 5 2 les patients stabilis s avec un type de n buliseur ne doivent pas en changer sans surveillance m dicale Date de mise jour 09 01 2015 Page 3 sur 15 Ci Bayer HealthCare L efficacit et la tol rance de l iloprost inhal n ont pas t tablies avec d autres n buliseurs offrant des caract ristiques de n bulisation diff rentes 4 3 Contre indications Hypersensibilit au principe actif ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 Pathologies au cours desquelles le risque h morragique peut tre major par les effets de Ventavis sur les plaquettes telles que ulc res gastro duod naux en volution traumatismes h morragie intracr nienne Coronaropathie s v re ou angor instable Infarctus du myocarde au cours des 6 mois pr c dents Insuffisance cardiaque d compens e hors d une surveillance m dicale troite Arythmies s v res Troubl
28. sitif d inhalation n buliseur adapt voir rubrique 6 6 Les travaux men s avec deux n buliseurs air comprim HaloLite et Prodose ont mis en vidence des caract ristiques de n bulisation satisfaisantes pour l administration de Ventavis Avec ces deux appareils le diam tre m dian a rodynamique massique MMAD de l a rosol d iloprost d livr tait compris entre 2 6 et 2 7 microm tres Le contenu d une ampoule de 2 ml de Ventavis solution pour inhalation par n buliseur sera vers dans la cuve du n buliseur imm diatement avant chaque s ance de n bulisation HaloLite et Prodose sont des appareils dosim triques La n bulisation s interrompt automatiquement lorsque la dose pr d termin e par la programmation de l appareil a t d livr e La dur e de la n bulisation d pend de la fr quence respiratoire du patient Appareil Dose d iloprost d livr e au Dur e de la n bulisation valeur niveau de l embout buccal estim e pour une fr quence respiratoire de 15 mouvements par minute HaloLite et Prodose 2 5 microgrammes 4 5 min 5 microgrammes 8 10 min Pour obtenir une dose de 5 microgrammes d iloprost au niveau de l embout buccal du n buliseur 1l est recommand de r p ter deux fois de suite la n bulisation avec la programmation pr s lectionn e pour la dose de 2 5 microgrammes avec le volume de remplissage correspondant au contenu d une ampoule de 2 ml de
29. stration par inhalation de l iloprost tels qu une toux et de l activit li e aux propri t s pharmacologiques des prostacyclines Les effets ind sirables observ s le plus fr quemment gt 20 dans les essais cliniques taient vasodilatation dont hypotension c phal es et toux Les effets ind sirables les plus graves ont t hypotension accidents h morragiques et bronchospasme Date de mise jour 09 01 2015 Page 6 sur 15 Tableau r capitulatif des effets ind sirables Ci Bayer HealthCare Les effets ind sirables rapport s ci dessous sont issus des donn es regroup es partir des essais cliniques de phase II et de phase IT qui ont inclus 131 patients trait s par Ventavis 10 microgrammes ml et des donn es de pharmacovigilance Les fr quences des effets ind sirables sont d finies comme suit tr s fr quent gt 1 10 et fr quent 21 100 lt 1 10 Les effets ind sirables rapport s depuis la commercialisation et dont la fr quence ne peut tre estim e partir des donn es issues des essais cliniques figurent dans la colonne intitul e Fr quence ind termin e Au sein de chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s par ordre d croissant de gravit Classe de syst mes Tr s fr quent Fr quent Fr quence d organes 21 10 21 100 lt 1 10 ind termin e MedDRA Affections Accidents Thrombop nie h matologiques
30. t tre envisag e Le traitement doit tre arr t Maladie veino occlusive pulmonaire Les traitements vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver de fa on significative l h modynamique des patients ayant une maladie veino occlusive pulmonaire En cas d apparition d un d me aigu du poumon la possibilit d une maladie veino occlusive sous jacente doit tre envisag e et le traitement par Ventavis doit tre interrompu Interruption du traitement En cas d interruption du traitement par Ventavis le risque d effet rebond ne peut tre formellement exclu Une surveillance troite des patients est de rigueur en cas d arr t de l iloprost et le relais par un autre traitement doit tre envisag chez les patients pr sentant un tat clinique critique Insuffisance r nale ou h patique Les donn es acquises avec l administration intraveineuse de l iloprost montrent une diminution de l limination en cas d alt ration de la fonction h patique et chez les insuffisants r naux dialys s voir rubrique 5 2 L initiation du traitement devra tre prudente Il est recommand de respecter un intervalle de 3 4 heures entre les prises voir rubrique 4 2 Glyc mie L administration orale prolong e d iloprost clathrate chez le chien pendant une dur e atteignant un an s est accompagn e d une l g re augmentation de la glyc mie jeun Il n est pas exclu qu il en soit de m me chez l tre h
31. umain en cas de traitement prolong par Ventavis Exposition accidentelle Ventavis Pour viter toute exposition accidentelle il est recommand d utiliser Ventavis avec des n buliseurs d clench s par l inspiration tels que HaloLite Prodose I Neb et dans une pi ce bien ventil e Les nouveau n s les jeunes enfants et les femmes enceintes ne doivent pas tre expos s Ventavis dans l air ambiant Contact avec la peau et les veux ingestion orale La solution de Ventavis pour inhalation par n bulisation ne doit pas entrer en contact avec la peau et les yeux l ingestion orale de Ventavis doit tre vit e L inhalation du produit devra tre r alis e uniquement l aide d un embout buccal en vitant toute administration par l interm diaire d un masque facial Ventavis contient de l thanol Ventavis contient une faible quantit d thanol alcool inf rieure 100 mg par dose 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions L iloprost peut potentialiser l effet des agents vasodilatateurs et antihypertenseurs et ainsi favoriser le risque d hypotension voir rubrique 4 4 La prudence est recommand e en cas d administration concomitante de Ventavis et d autres agents antihypertenseurs ou vasodilatateurs une adaptation de la posologie pouvant alors tre n cessaire Date de mise jour 09 01 2015 Page 5 sur 15 Ci Bayer HealthCare
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