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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

1. Classification syst me organe Nombisde Nombre de Terme pr f r patients N 59 or n Ev nements ind sirables 30 50 8 271 Troubles cutan s et sous cutan s 17 28 8 71 Urticaire 8 13 6 28 Exanth me 6 10 2 12 Eruption maculo papulaire 3 5 1 5 Troubles g n raux et r actions au point d administration 15 25 4 43 Pyrexie 13 22 0 33 Raideur 3 5 1 4 Tests et analyses 14 23 7 47 Diminution de la saturation en oxyg ne 8 13 6 22 Diminution de la pression art rielle 4 6 8 5 Augmentation de la pression art rielle 3 5 1 4 Acc l ration de la fr quence cardiaque 3 5 1 7 Troubles vasculaires 11 18 6 29 Bouff es de chaleur 7 11 9 19 Hypertension 4 6 8 5 Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux 9 15 3 28 Toux 5 8 5 17 Tachypn e 5 8 5 8 Troubles cardiaques 6 10 2 18 Tachycardie 6 10 2 15 Troubles psychiatriques 6 10 2 10 Agitation 3 5 1 5 Trritabilit 3 5 1 3 Troubles gastrointestinaux 4 6 8 17 Vomissements 4 6 8 9 Les r actions li es aux perfusions survenues une fr quence inf rieure 5 des patients rapport es chez plus d un patient comprenaient selon la classification syst me organe MedDRA Troubles cutan es et sous cutan es l hyperhydrose le livedo r ticulaire le prurit et l ruption maculaire selon la classe Tests et analyses l augmentation de la temp rature corporelle selon la classe Troubles vasculaires la p leur s
2. Dans le muscle squelettique l activit de la GAA a t mesur e au d part puis la 12 semaine lors des deux tudes ainsi qu a la 52 semaine de la premi re tude Dans les deux tudes l activit de la GAA dans le muscle a augment durant le traitement par MYOZYME Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 27 de 56 La quantit de glycog ne contenu a t mesur e par des m thodes biochimiques et histomorphom triques dans des chantillons de biopsies musculaires pr lev es sur les patients au d part la 12 semaine pour les deux tudes et la 52 semaine pour la premi re tude Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 28 de 56 Tableau 7 Activit de la GAA et quantit de glycog ne contenu dans des biopsies de muscle squelettique dans l tude AGLU01602 Activit de Quantit de glycog ne Modification de la quantit de glycog ne entre les valeurs de d part et de la 12 semaine la GAA Histomorph Identification Posologie nmol h g Biochim de surface de tissu du patient mg kg Visite tissu frais mg g tissu Moyenne E T Biochim Histomorph 1602 301 40 Valeur de d part NQ 46 5 31 2 6 19 Semaine Augmentation Augmentation 12 279 5 108 2 58 5 6 64 1602 302 20 Valeur de d part 8 8 11 9 8 3 5 05 Semaine Augmentation Stable 12 62 3 36 3 20 2 10 26 1602 303 40 Valeur de d pa
3. La d tection pr coce des signes et sympt mes d une hypersensibilit ou d une r action anaphylactique peut permettre une prise en charge efficace des patients et viter les probl mes potentiellement importants ou irr versibles Un syndrome n phrotique a t observ chez quelques patients atteints de la maladie de Pompe trait s avec l alglucosidase alpha et ayant des titres d anticorps anti IgG lev s gt 102 400 Chez ces patients la biopsie r nale correspondait un d p t du complexe immun L tat des patients s est am lior suite l interruption du traitement Il est par cons quent recommand de proc der r guli rement des analyses d urine chez les patients qui pr sentent des titres d anticorps anti IgG lev s Des r actions r currentes compos es d une maladie pseudo grippale ou d une combinaison d v nements comme de la fi vre des frissons des myalgies des arthralgies des douleurs ou de la fatigue survenant apr s la fin des perfusions et durant habituellement quelques jours ont t observ es chez certains patients trait s par de l alglucosidase alpha La majorit des patients ont t de nouveau expos s avec succ s l alglucosidase alpha en utilisant des doses plus faibles et ou un pr traitement avec des m dicaments anti inflammatoires et ou des corticoides et ont continu b n ficier d un traitement sous une surveillance clinique troite INTERACTIONS M DICAMENTEUSES
4. Les donn es ci dessous concernent l exposition de 90 patients 45 hommes 45 femmes atteints de la maladie de Pompe tardive g s de 10 70 ans 20 mg kg de MYOZYME ou un placebo au cours d une tude randomis e r alis e en double insu contre placebo Aucun patient n avait d j re u de traitement enzymatique substitutif La randomisation a t effectu e selon un rapport de 2 1 pour recevoir le MYOZYME ou le placebo une semaine sur deux pendant 78 semaines 18 mois La population tudi e comprenait 34 hommes et 26 femmes N 60 dans le groupe recevant MYOZYME et 11 hommes et 19 femmes N 30 dans le groupe sous placebo Dans le groupe MYOZYME 32 patients 53 ont pr sent des r actions ind sirables par rapport a 17 patients 57 dans le groupe placebo En majorit ces r actions ind sirables ont t identifi es comme tant des r actions aux perfusions chez 17 patients 28 du groupe MYOZYME et 7 patients 23 ont pr sent des r actions aux perfusions dans le groupe placebo Treize patients 22 ont pr sent des r actions ind sirables graves dans le groupe MYOZYME contre 6 patients 20 dans le groupe placebo Les r actions ind sirables les plus graves signal es avec MYOZYME lors de I tude randomis e r alis e en double insu contre placebo taient des r actions anaphylactiques Ces r actions incluaient la g ne les douleurs thoraciques non cardiaques la sensation
5. MYOZYME doit tre reconstitu dilu et administr par un professionnel de la sant Utiliser une technique aseptique pendant la pr paration Ne pas utiliser d aiguille filtre pendant la pr paration 1 D terminer le nombre de flacons reconstituer en fonction du poids de chaque patient et de la dose de 20 mg kg recommand e Arrondir au nombre de flacons sup rieur Sortir du r frig rateur le nombre de flacons n cessaires et les laisser revenir la temp rature ambiante avant de les reconstituer environ 30 minutes Poids du patient kg x dose mg kg dose pour le patient en mg Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 25 de 56 Dose pour le patient en mg 50 mg flacon nombre de flacons reconstituer Si le nombre de flacons n est pas un nombre entier arrondir au nombre entier sup rieur Exemple Poids du patient 16 kg x 20 mg kg dose pour le patient 320 mg 320 mg 50 mg flacon 6 4 flacons il faudra donc reconstituer sept flacons 2 Reconstituer chaque flacon de MYOZYME en injectant lentement 10 3 mL d eau st rile pour injection USP sur la paroi interne de chaque flacon viter un contact trop brutal entre l eau pour injection et la poudre et viter la formation de bulles Pour ce faire ajouter l eau pour injection goutte a goutte le long de la paroi interne du flacon et non directement sur le lyophilisat Faire incliner et rouler d licatement chaque flacon Ne
6. tre plac e l abri de la lumi re Dose pour le patient en mg 5 mg mL nombre de millilitres de MYOZYME reconstitu n cessaire pour la dose du patient Par exemple Dose pour le patient 320 mg 320 mg 5 mg mL 64 mL de MYOZYME Tableau 6 Volume total recommand Dose Poids du patient Volume de la mg kg kg perfusion mL 20 1 10 50 20 10 1 20 100 20 20 1 30 150 20 30 1 35 200 20 35 1 50 250 20 50 1 60 300 20 60 1 100 500 20 100 1 120 600 Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 26 de 56 20 120 1 140 700 20 140 1 160 800 20 160 1 180 900 20 180 1 200 1000 5 Retourner doucement le sac a perfusion de haut en bas pour m langer la solution Eviter de l agiter ou de la remuer trop vigoureusement 6 MYOZYME ne doit pas tre administr avec d autres produits par la m me voie intraveineuse 7 Pendant l administration la solution dilu e doit tre filtr e au moyen d un filtre de 0 2 um par fixation aux prot ines plac dans la tubulure afin d liminer toute particule visible SURDOSAGE Aucun surdosage n a t signal lors de l administration de MYOZYME alglucosidase alpha Au cours des essais cliniques les patients ont re u des doses pouvant aller jusqu 40 mg kg de poids corporel MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d actio
7. 12 39 6 77 1 21 5 9 21 1602 313 40 Valeur de d part NQ 21 8 21 0 4 55 Semaine Diminution Diminution 12 638 3 10 0 5 6 4 31 1602 314 20 Valeur de d part NQ 48 9 17 0 7 46 Semaine Diminution Diminution 12 65 2 24 8 5 9 2 36 1602 315 40 Valeur de d part NQ 40 0 13 4 7 38 Semaine Diminution Diminution 12 88 6 3 4 0 01 0 02 1602 316 20 Valeur de d part NQ 34 2 28 1 6 45 Semaine Diminution Stable 12 79 6 20 5 16 8 7 23 1602 317 40 Valeur de d part NQ 112 9 55 4 12 57 Semaine Diminution Stable 12 197 1 68 2 51 6 7 55 1602 318 40 Valeur de d part NQ 74 7 42 1 8 28 Semaine Diminution Stable 12 799 9 47 3 27 6 12 13 1602 319 20 Valeur de d part NQ 57 6 27 6 5 85 Semaine Diminution Stable 12 428 9 45 9 29 7 6 65 NQ non quantifiable Biochim Biochimie Histomorph Histomorphom trie Pour calculer la proportion de poids frais la quantit de glycog ne mg de glycog ne g de tissu est divis e par 10 Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 30 de 56 Tableau 8 Activit du GAA et quantit de glycog ne contenu dans des biopsies de muscle squelettique dans l tude AGLU01702 Quantit de glycog ne Modification de la quantit de glycog ne entre la base de r f rence et la 52 semaine Histomorph de surface Activit de la oe de tissu Identification GAA nmol h g Biochim moyenne du pat
8. Tests et analyses 4 6 7 0 Hypertension art rielle 3 5 0 0 Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 21 de 56 Les r actions ind sirables survenues a une fr quence inf rieure 4 5 chez les patients trait s avec MYOZYME rapport es chez un patient au moins selon la classification syst me organe MedDRA Troubles g n raux et r actions au point d administration l d me localis la pyrexie la sensation de chaleur l d me p riph rique la douleur au site de pose du cath ter les frissons les h matomes au point de perfusion la paresth sie au point de perfusion le malaise la douleur thoracique non cardiaque selon la classe Troubles du syst me nerveux la paresth sie la l thargie la somnolence selon la classe Troubles cutan s et sous cutan s le prurit l exanth me prurigineux l exanth me l exanth me papulaire le nodule cutan l exanth me maculaire les sueurs froides l exanth me maculo papulaire l ryth me l angiced me l anomalie de odeur cutan e le nodule sous cutan selon la classe Troubles digestifs la diarrh e le gonflement des l vres le prurit buccal la distension abdominale la dyspepsie la g ne pigastrique les hauts le coeur la g ne gastrique le gonflement de la langue selon la classe Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs les spasmes musculaires la douleur dans les extr mit s la sensation de lourdeur selo
9. Winkel LP Van den Hout HM Bijman J De Zeeuw CI et al Hearing loss in infantile Pompe s disease and determination of underlying pathology in the knockout mouse Neurobiol Dis 2004 16 1 14 20 Kishnani PS Goldenberg PC DeArmey SL Heller J Benjamin D Young S Bali D Smith SA Li JS Mandel H Koeberl D Rosenberg A Chen Y T Cross reactive immunologic material status affects treatment outcomes in Pompe disease infants Mol Genet Metab 2009 doi 10 1016 j ymgme 2009 09 003 Raben N Plotz P Byrne BJ Acid alpha glucosidase deficiency glycogenosis type II Pompe disease Curr Mol Med 2002 Mar 2 2 145 66 Redelmeier DA Bayoumi AM Goldstein RS Interpreting small differences in functional status the six minute walk test in chronic lung disease patients Am J Respir Crit Care 1997 155 1278 1282 Slonim AE Bulone L Ritz S Goldberg T Chen A Martiniuk F Identification of two subtypes of infantile acid maltase deficiency J Pediatr 2000 137 2 283 5 Van den Hout H Reuser AJ Vulto AG Loonen MC Cromme Dijkhuis A van der Ploeg AT Recombinant human alpha glucosidase from rabbit milk in Pompe patients Lancet 2000 356 9227 397 8 Van den Hout HM Hop W van Diggelen OP Smeitink JA Smit GP Poll The BT et al The natural course of infantile Pompe s disease 20 original cases compared with 133 cases from the literature Pediatrics 2003 112 2 332 40 Winkel LPF Van den Hout JMP Kamphoven JHJ Disseldorp JAM Remmersw
10. dans tous les groupes posologiques Les m les ayant re u 10 et 100 mg kg de MYOZYME pr sentaient une diminution du poids corporel et des modifications du poids corporel li es la dose Aucun autre effet li au traitement n a t observ D apr s les r sultats la DSEIO de MYOZYME administr e en IV une fois par semaine pendant quatre semaines est gt 10 mg kg MYOZYME 60 L Lot GW10124094 6354 133 Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 48 de 56 Type et dur e Voie Esp ce Dose mg kg Toxicit observ e Produit test N Num ro de de l tude d administration et mode d adm de lot l tude Toxicit des IV bolus Rat 1 5 10 et 50 Des d c s li s au traitement r sultant de r actions MYOZYME 30 6354 140 adm r p t es pour d hypersensibilit ont t observ s des doses L 60 L 4 semaines MYOZYME et gt 10 mg kg pour MYOZYME et Synpac 2000L et Lot GA028 Synpac rhGAA des doses gt 5 mg kg pour Synpac 2000L 4000 L Une augmentation de l activit des enzymes h patiques Synpac rhGAA et a t observ e chez deux des 62 animaux ayant re u 4000 L 1 10 et 25 pour MYOZYME Lot E1585AM03 Synpac rhGAA 2000 La n cropsie a r v l la pr sence de l sions de Synpac rhGAA L l estomac li es au traitement chez les rats ayant re u 2000 L e xemaine MYOZYME toutes les doses et Syn
11. pour le groupe placebo dans l tude sur les patients atteints de la forme tardive AGLU02704 MYOZYME Placebo N 60 N 30 Capacit vitale forc e pourcentage pr vu par rapport a la normale Base de r f rence avant traitement Maik 55 43 14 44 53 00 15 66 78 semaine Derni re observation Moyenne t 56 67 16 17 50 70 14 88 Estimation du changement entre la base de Mon 2 20 r f rence et la 78 semaine Derni re IC 95 1 20 4 12 0 28 observation ANCOVA 0 16 2 57 ESE Estimation de la diff rence du changement gt 3 40 entre les groupes de la base de r f rence Moyenne 1 03 5 77 la 78 semaine Derni re observation IC a 95 0 00 55 i ANCOVA valeur p Distance parcourue au test de marche de 6 minutes m tres Base de r f rence avant traitement Mome 26 332 20 126 69 317 93 132 29 78 semaine Derni re observation Moyenne t 357 85 141 32 313 07 144 69 Estimation du changement entre la base de ce A Aa Moyenne 2 99 r f rence et la 78 semaine Derni re IC 95 25 13 24 16 18 18 observation ANCOVA k 10 07 40 19 Ha Estimation de la diff rence du changement ee 28 12 entre les groupes de la base de r f rence Moyenne 2 07 54 17 la 78 semaine Derni re observation IC a 95 0 03 47 i ANCOVA valeur p Les estimations sont bas es sur ANCOVA avec aj
12. rapeutiques standard qui conviennent au traitement du des sympt me s rencontr s Ind pendamment de la pr m dication la diminution du d bit de perfusion l interruption temporaire de la perfusion et ou l administration d antihistaminiques d antipyr tiques et ou de corticost ro des peuvent am liorer les sympt mes En cas de r actions s v res la perfusion il faut envisager l arr t imm diat de la perfusion de MYOZYME et pr voir des mesures d assistance m dicale appropri es y compris un quipement de r animation cardio pulmonaire En g n ral les r actions s v res aux perfusions sont prises en charge par l administration d antihistaminiques de corticost ro des de fluides intraveineux et ou d oxyg ne selon l indication clinique De l adr naline a t administr e dans Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 7 de 56 certains cas de r action anaphylactique Les patients ayant pr sent des r actions aux perfusions doivent tre trait s avec prudence lors de la reprise des administrations de MYOZYME Immunog nicit Dans les tudes cliniques la plupart des patients ont d velopp des anticorps de type IgG dirig s contre l alglucosidase alpha typiquement dans les 3 mois suivant le d but du traitement Une s roconversion est donc attendue chez la plupart des patients trait s par MYOZYME Les patients atteints de la forme d apparition infantile de la m
13. sur deux ou 40 mg kg une semaine sur deux IV 52 semaines MYOZYME 20 mg kg une semaine sur deux IV les patients ont regu un minimum d 1 perfusion et un maximum de 85 perfusions jusqu a 168 semaines de traitement MYOZYME ou placebo 20 mg kg une semaine sur deux IV 78 semaines Age moyen Sexe tranche Sujets d tude n nombre 4 6 mois 11H 7F 1 2 6 1 mois 15 7 mois 10H 11F 3 7 43 1 mois 45 3 ans 15 9 70 0 ans 34H 26F Placebo 42 6 ans 30 10 1 68 4 ans 11H 19F L innocuit et l efficacit de MYOZYME alglucosidase alpha a t valu e au cours d un essai clinique pivot randomis ouvert avec sujets t moins historiques AGLU01602 portant sur 18 patients atteints de la forme infantile et g s de six mois au plus au moment de l instauration du traitement Aucun des patients n avait jusqu alors b n fici d une enzymoth rapie substitutive Les patients ont re u 20 mg kg ou 40 mg kg de MYOZYME toutes les deux semaines pendant 52 semaines Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 39 de 56 L objectif principal de I tude pivot tait de d terminer la proportion de patients vivants et sans ventilation assist e effractive l ge de 18 mois par rapport la survie l ge de 18 mois au sein d une cohorte historique de patients atteints de la maladie de Pompe ne recevant pas de trait
14. 2 de 56 Pr MYOZYME Alglucosidase alpha alpha glucosidase acide recombinante humaine PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE SANT RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie Forme posologique et Ingr dients non m dicamenteux d administration concentration cliniquement importants Perfusion Solution st rile 50 mg Aucun ingr dient non m dicamenteux intraveineuse cliniquement important Pour obtenir une liste compl te veuillez consulter la section sur les FORMES POSOLOGIQUES la COMPOSITION ET le CONDITIONNEMENT DESCRIPTION MYOZYME alglucosidase alpha est une forme commune de l enzyme humaine a glucosidase acide GAA produite au moyen de la technologie de recombinaison de l ADN sur une lign e de cellules ovariennes de hamster chinois L alglucosidase alpha d grade le glycog ne en catalysant l hydrolyse des liaisons glycosidiques a 1 4 et a 1 6 du glycog ne des lysosomes INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE MYOZYME alglucosidase alpha est indiqu chez les patients atteints de la maladie de Pompe d ficit en GAA Il a t d montr que MYOZYME am liore la survie sans ventilation assist e des patients atteints de la maladie de Pompe infantile par comparaison avec des sujets t moins historiques Il a galement t d montr que MYOZYME stabilise le pourcentage de capacit vitale forc e pr vu chez les patients atteints de la maladie de Pompe tardive La survie sans ventil
15. 59 ind sirables n N 2725 Effets ind sirables 58 98 3 2725 Edeme p riorbitaire 3 5 1 3 Exanth me ryth mateux 3 5 1 5 Troubles digestifs 44 74 6 275 Diarrh e 28 47 5 75 Vomissements 24 40 7 74 Constipation 14 23 7 21 Reflux gastro cesophagien 12 20 3 15 Dysphagie 7 11 9 9 ruption dentaire 6 10 2 8 Selles liquides 5 8 5 8 Ballonnement 3 5 1 3 Douleurs abdominales 3 5 1 3 Naus es 3 5 1 4 Maux de dents 3 5 1 3 Tests et analyses 42 71 2 251 Diminution de la saturation en 21 35 6 57 oxyg ne Culture des expectorations positive 9 15 3 56 Acc l ration de la fr quence 7 11 9 15 cardiaque Diminution du potassium sanguin 6 10 2 7 Diminution de la pression art rielle 6 10 2 7 El vation de la cr atine 5 8 5 5 phosphokinase MB sanguine El vation de la cr atine 5 8 5 6 phosphokinase sanguine Augmentation de la pression 5 8 5 6 art rielle Diminution du bicarbonate sanguin 4 6 8 5 Diminution de la fraction d jection 4 6 8 4 Diminution du chlorure sanguin 3 5 1 3 Augmentation du phosphore 3 5 1 4 sanguin Augmentation de la pression 3 5 1 4 art rielle systolique Augmentation de la temp rature 3 5 1 7 corporelle Diminution de l h moglobine 3 5 1 3 Diminution de l excr tion urinaire 3 5 1 3 Perte pond rale 3 5 1 3 Augmentation des leucocytes 3 5 1 3 Troubles cardiaques 34 57 6 130 Tachycardie 12 20 3 42 Bradycardie 9 15 3 20 Insuffisance card
16. Il est important de prendre soigneusement en compte l tat clinique du patient avant l administration de MYOZYME voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS G n ralit s Les r actions aux perfusions sont galement plus susceptibles de se produire lorsque le d bit de perfusion est rapide De mani re g n rale les patients atteints de la forme infantile et ayant re u la dose la plus lev e de m dicament 40 mg kg ont pr sent une r ponse immunitaire plus marqu e et ont manifest un plus grand nombre de r actions li es aux perfusions Les patients atteints d une forme avanc e de la maladie de Pompe peuvent souffrir d une dysfonction cardiaque et respiratoire susceptible de les pr disposer un risque accru de complications s v res aux r actions provoqu es par la perfusion Au cours d essais cliniques certains patients ont t pr trait s par des antihistaminiques des antipyr tiques et ou des corticost ro des Des r actions la perfusion sont survenues chez certains patients apr s l administration d antipyr tiques d antihistaminiques et ou de corticost ro des Les patients doivent tre surveill s attentivement pendant les perfusions de MYOZYME Des r actions la perfusion peuvent se produire tout moment ou peu de temps apr s la fin de la perfusion de MYOZYME Si un patient pr sente une r action la perfusion de MYOZYME il doit tre pris en charge conform ment aux normes th
17. Interactions m dicament m dicament Aucune interaction avec d autres m dicaments n a t tablie Interactions m dicament aliment Aucune interaction avec des aliments n a t tablie Interactions m dicament herbe m dicinale Aucune interaction avec des produits base d herbes m dicinales n a t tablie Interactions au m dicament sur les essais de laboratoire Aucune interaction avec des essais de laboratoire n a t tablie POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques MYOZYMF alglucosidase alpha est con u pour une utilisation prolong e et long terme sous le contr le et la supervision d un m decin Posologie recommand e et modification posologique La posologie recommand e de MYOZYME est une dose de 20 mg kg de poids corporel administr e toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse L utilisation de doses de Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 24 de 56 MYOZYME sup rieures 4 20 mg kg de poids corporel lors des essais cliniques n a pr sent aucun int r t suppl mentaire Le volume total perfus est d termin en fonction du poids corporel du patient et doit tre administr durant environ quatre heures Au cours des essais cliniques des m dicaments ont t utilis s en pr m dication mais n ont pas t administr s de fa on syst matique aux patients Les perfusions doivent tre administr es par tapes au m
18. Les effets secondaires se sont principalement manifest s pendant ou peu de temps apr s l administration du m dicament effets li s la perfusion Certains de ces effets secondaires li s la perfusion se sont aggrav s Si vous pr sentez la moindre r action de cette nature veuillez en informer imm diatement votre m decin Quel que soit le pr traitement que vous avez re u il sera peut tre n cessaire de ralentir ou d arr ter votre perfusion et vous devrez peut tre prendre d autres m dicaments pour traiter une r action allergique Les r actions li es aux perfusions les plus significatives taient notamment des r actions allergiques et des chocs allergiques apr s l administration de MYOZYME D autres r actions s v res li es aux perfusions comprenaient l urticaire les bruits respiratoires anormaux l acc l ration de la fr quence cardiaque la difficult respirer l acc l ration de la respiration le gonflement autour des yeux l l vation de la pression sanguine la diminution de la concentration en oxyg ne dans le sang et la fi vre la crise cardiaque les douleurs thoraciques les douleurs abdominales la diminution de la pression sanguine Pessoufflement Certains patients ont pr sent des effets secondaires li s a la perfusion sous la forme de sympt mes pseudo grippaux ou d une combinaison d v nements comme de la fi vre des frissons des douleurs musculaires de
19. Toutes les r actions li es la perfusion 17 28 3 7 23 3 Troubles du syst me nerveux 9 15 0 6 20 0 C phal e 5 8 3 5 16 7 Vertiges 4 6 7 2 6 7 Troubles g n raux et r actions au point 10 16 7 2 6 7 d administration G ne thoracique 4 6 7 0 Troubles digestifs 8 13 3 3 10 0 Naus es 5 8 3 3 10 0 Vomissements 3 5 0 0 Troubles cutan s et sous cutan s 10 16 7 0 Urticaire 5 8 3 0 Hyperhidrose 3 5 0 0 Troubles vasculaires 3 5 0 1 3 3 Bouff es vasomotrices 3 5 0 0 Tests et analyses 3 5 0 0 Hypertension art rielle 3 5 0 0 Les pourcentages sont bas s sur le nombre total de patients trait s dans le groupe d tude Un patient qui pr sente plus d une r action li e la perfusion au sein d une classification organe syst me ou d un terme pr f r n est comptabilis qu une seule fois dans cette classification ou ce terme Les v nements qui se produisent chez au moins 5 des patients dans l un ou l autre groupe de traitement sont pr sent s le pourcentage correspondant de patients dans l autre groupe de traitement est pr sent ce qui peut repr sent moins de 5 des patients Les r actions li es la perfusion survenues une fr quence inf rieure 5 chez les patients trait s avec MYOZYME rapport es chez un patient au moins selon la classification syst me organe MedDRA Troubles du syst me nerveux comprenaient la paresth sie la somnolence selo
20. d p t du complexe immun L tat des patients s est am lior suite l interruption du traitement Il est par cons quent recommand de proc der r guli rement des analyses d urine chez les patients qui pr sentent des titres d anticorps anti IgG lev s Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 8 de 56 Lors du traitement avec MYOZYMES les signes et les sympt mes de r actions syst miques m di es par complexe immun doivent tre recherch s y compris sur la peau et d autres organes En cas de r action m diation immunitaire 1l convient d envisager l arr t des administrations de MYOZYME et d instaurer un traitement m dical appropri Les patients qui d veloppent des anticorps de type IgE dirig s contre l alglucosidase alpha semblent tre plus risque pour l apparition de r actions li es la perfusion lorsque Myozyme est administr de nouveau Les risques et les bienfaits de la reprise du traitement avec MYOZYME apr s une r action m diation immunitaire doivent tre pris en compte Certains patients ont pu reprendre le traitement avec succ s et ont continu de recevoir MYOZYME sous supervision clinique troite Immunomodulation Les patients atteints de la maladie de Pompe sont risque accru d infections respiratoires dues des effets progressifs de la maladie sur les muscles respiratoires Des agents immunosuppresseurs ont t administr s chez un petit nombre de patients
21. de chocs anaphylactiques dont certaines r actions taient m di es par les IgE Ces r actions sont g n ralement survenues peu de temps apr s le d but des perfusions Les patients pr sentaient de multiples signes et sympt mes principalement de nature respiratoire cardiovasculaire ced mateuse et ou cutan e Il s agissait notamment de bronchospasme respiration sifflante arr t respiratoire d tresse respiratoire apn e stridor dyspn e diminution de la saturation en oxyg ne courts pisodes d arr t cardiaque hypotension bradycardie tachycardie cyanose vasoconstriction bouff es de chaleur douleurs thoraciques g ne thoracique sensation de boule pharyng e d me angioneurotique d me facial d me p riph rique urticaire et exanth me De mani re g n rale la prise en charge de ces r actions a consist interrompre temporairement et ou d finitivement la perfusion et administrer des antihistaminiques des cortico des des fluides intraveineux et ou de l oxyg ne selon les indications cliniques L administration Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 23 de 56 d adr naline et ou une r animation cardiopulmonaire ont galement t employ es dans certains cas de r action anaphylactique La totalit des patients a pu se remettre de ces r actions La majorit d entre eux a pu continuer d tre trait e par MYOZYME certains sous surveillance clinique troite
22. risque plus grand de complications s v res des r actions provoqu es par la perfusion Les patients doivent tre surveill s troitement pendant les perfusions de MYOZYME En cas de r action d hypersensibilit significative pendant la perfusion de MYOZYME il faut envisager l arr t imm diat de la perfusion et instaurer un traitement m dical appropri Lors de l administration de MYOZYME pr voir des mesures d assistance m dicale appropri es y compris un quipement de r animation cardio pulmonaire en particulier pour les patients pr sentant une cardiom galie et ceux dont la fonction respiratoire est fortement atteinte en raison du risque de r actions d hypersensibilit significatives Les patients qui b n ficient nouveau de l administration de MYOZYME apr s avoir rencontr des r actions d hypersensibilit doivent faire l objet d une surveillance accrue R actions li es la perfusion Au cours de trois tudes cliniques r alis es sur 59 patients p diatriques trait s par MYOZYME AGLU01602 AGLU01702 AGLU02203 30 patients 51 ont pr sent des r actions li es aux perfusions Chez 17 de ces 30 patients 57 la premi re r action li e aux perfusions est survenue dans les trois premiers mois apr s le d but du traitement Chez les patients restant 43 la premi re r action est survenue jusqu 95 semaines apr s le d but du traitement Chez 21 des 30 patients 70 les
23. tre Semaine 0 Semaine 12 Semaine 52 Cmax mcg mL 385 106 349 79 370 88 ASC 0 00 mcg h mL 2672 1140 2387 555 2700 1000 CL mL h 633 175 700 244 645 198 Volume l tat d quilibre L 69 92 70 91 70 92 Demi vie effective h 2 4 0 4 2 4 0 3 2 5 0 4 Aucun l ment probant n indiquait que les anticorps IgG anti alglucosidase alpha influaient sur la pharmacocin tique Au cours de l tude randomis e r alis e en double insu contre placebo AGLU02704 5 patients test s positifs pour l inhibition du captage cellulaire de l enzyme pr sentaient une clairance moyenne plus lev e une ASC moyenne inf rieure et une Cmax moyenne plus faible voir la section REACTIONS INDESIRABLES Effets ind sirables du m dicament observ s au cours des essais cliniques Maladie de Pompe de forme tardive Immunog nicit Effets des anticorps La plupart des patients ayant re u des perfusions de MYOZYME avaient d velopp des anticorps l alglucosidase alpha la 12 semaine ENTREPOSAGE ET STABILIT Conserver MYOZYME alglucosidase alpha au r frig rateur entre 2 et 8 C 36 et 46 F NE PAS CONGELER NI AGITER NE PAS UTILISER MYOZYME apr s la date de p remption indiqu e sur le flacon MYOZYME ne contient pas d agents de conservation Appliquer des r gles d asepsie strictes pour la reconstitution des flacons et leur dilution dans le sac perfusion Diluer imm diatemen
24. un gain de la fonction motrice apr s 12 mois de traitement par MYOZYME et qui faisaient l objet d un suivi ont fini par r gress en d pit de la poursuite du traitement tant donn la grande disparit des ges au d but du traitement lors de l tude AGLU01702 de 3 7 43 1 mois deux instruments ont t utilis s pour valuer la fonction motrice Treize des 21 patients 61 9 avaient des gains mesurables aux preuves administr es comp tences motrices globales et fines AIMS et ou PDMS 2 tablis par l augmentation des scores bruts et des scores pour un ge quivalent par rapport au d part Les autres patients 8 sur 21 38 9 n ont b n fici d aucun gain mesurable lors de ces valuations de la motricit Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 43 de 56 tat cardiaque Dans l tude AGLUO1602 les modifications de l indice de masse ventriculaire gauche IMVG une mesure de la bioactivit entre le d part le 12 mois ont t mesur es au moyen d une chographie Les 15 patients qui avaient pass une chographie au d part ainsi qu au 12 mois pr sentaient tous une diminution de leur IMVG diminution moyenne 118 g m fourchette entre 45 et 193 g m La magnitude de la diminution de IMVG n tait pas en corr lation avec la mesure du crit re clinique de survie sans ventilation assist e Le traitement par MYOZYME dans l tude AGLUO1702 a entra n une
25. 0 0 qui avaient t valu s a plusieurs reprises jusqu a la 12 semaine au moins tait rest constant ou s tait am lior gt au troisi me percentile entre le d part et la 52 semaine ou jusqu la derni re valuation disponible tandis que le percentile de la taille par rapport au poids de 13 patients sur 14 92 8 tait rest constant ou s tait am lior a la 52 semaine ou a la derni re valuation En d pit de l volution avanc e de leur maladie au d part 17 patients sur 21 81 pr sentaient une stabilisation des valeurs de poids par rapport l ge au dessus du 3 percentile la derni re valuation Semaine 4 168 19 patients sur 21 90 pr sentaient une stabilisation des valeurs de taille par rapport l ge au dessus du 3 percentile la derni re valuation Semaine 4 168 Maladie de Pompe de forme tardive La s curit et l efficacit de MYOZYME ont t valu es lors d une tude randomis e r alis e en double insu contre placebo AGLU02704 sur 90 patients 45 hommes 45 femmes atteints de la maladie de Pompe tardive dont l ge tait compris entre 10 et 70 ans a Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 44 de 56 Pinstauration du traitement Aucun patient n avait d j re u de traitement enzymatique substitutif Les patients ont t randomis s selon un rapport de 2 1 pour recevoir 20 mg kg de MYOZYME n 60 ou un placebo
26. 1 Base de 4 8 87 9 40 60 11 93 r f rence Semaine 63 3 76 1 67 02 Stable Augmentation 52 1702 412 Base de NQ 75 9 53 43 6 85 r f rence Semaine D D D S O S O 52 1702 413 Base de NQ 46 3 24 56 8 31 r f rence Semaine 153 9 89 0 48 17 8 36 Augmentation Augmentation 52 1702 414 Base de 28 0 40 1 36 98 13 25 r f rence Semaine 86 5 NQ 2 59 2 14 Diminution Diminution 52 1702 415 Base de 16 8 63 4 30 68 8 06 r f rence Semaine 72 9 39 7 47 43 20 71 Diminution Stable 52 1702 416 Base de 7 2 70 9 63 62 4 68 r f rence Semaine ND ND 58 00 12 54 NR Stable 52 Remarque NQ non quantifiable D d c d S O sans objet ND non disponible NR non r alis Diviser la valeur par 10 pour exprimer la quantit de glycog ne en pourcentage de tissu frais Des r sultats sont uniquement pr sent s pour les patients dont on dispose de donn es recueillies au d part et la 52 semaine par des m thodes biochimiques et histomorphom triques gt Appel e visite de s lection dans l annexe Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 32 de 56 Pharmacocin tique La pharmacocin tique de MYOZYME a t valu e chez 13 patients atteints de la maladie de Pompe ag s de un a sept mois et qui recevaient 20 mg kg par perfusion durant environ quatre heures ou 40 mg kg par perfusion durant environ 6 5 heures de MYOZYME toutes les deux semaines La mesure de la concent
27. 608341 segment I pendant groupe recevant la dose de 20 mg kg On pense que la cause de la 9 semaines mort de ces souris serait due une r action de type anaphylactique au minimum r sultant de l administration r p t e de rhGAA et non d une m les et toxicit directement associ e au produit test e jusqu au 7 Une souris m le recevant 40 mg kg a t retrouv e morte au 53 8 JG jour tant donn que la mort de cette souris n est pas survenue le femelles jour d une administration on pense qu elle serait due des facteurs ind termin s qui pourraient avoir compromis l tat de sant g n ral de cet animal et qu elle n est pas due a une r action de type anaphylactique telle que celle observ e chez les deux autres souris mortes de fa on inattendue Aucun signe de toxicit maternelle n a t d tect D apr s les donn es issues des c sariennes la DSEO pour la viabilit embryonnaire et f tale est de 40 mg kg Une diminution de la num ration des spermatozo des de l pididyme dans les groupes recevant des doses de 20 et 40 mg kg et une augmentation des anomalies morphologiques des spermatozo des dans le groupe recevant 40 mg kg ont t observ es Des diminutions de l indice de fertilit dans les divers groupes y compris le groupe des contr les ont t constat es et pourraient tre attribu es au v hicule pharmaceutique ou administration de diphenhydra
28. IMS offre une mesure de la performance motrice du nourrisson au moyen de l valuation de la maturation motrice des b b s jusqu l ge de 18 mois et a t valid e par comparaison avec des b b s normaux et en bonne sant L chelle PDMS 2 Folio 2000 Peabody Developmental Motor Scales 2nd Edition qui mesure les comp tences motrices globales et fines chez le nouveau n jusqu l enfant de six ans a t principalement utilis e chez les patients g s de plus de 18 mois Les indices chocardiographiques de cardiomyopathie ont t mesur s comme une modification de la masse ventriculaire gauche MVG La croissance a t estim e constante ou sup rieure si les percentiles du poids et de la taille ajust s pour l ge et le sexe des patients les percentiles ont t calcul au moyen des courbes de croissance du CDC NCHS Kuczmarski 2000 Advance data from vital and health statistics no 314 avaient augment et ou taient rest s au dessus du troisi me percentile pendant le traitement Fonction motrice Dans l tude AGLU01602 des gains de la fonction motrice valu s par l chelle AIMS ont t constat s chez 13 patients Chez la majorit des patients la fonction motrice tait fortement en retard par rapport des nourrissons normaux d ge comparable On ignore quel est l effet continu dans le temps du traitement par MYOZYME sur la fonction motrice Deux patients sur neuf qui pr sentaient
29. ME dans le cadre du programme d laboration Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 47 de 56 Tableau 16 Pr sentation des tudes de toxicologie Type et dur e de P tude Voie d administration Esp ce Dose mg kg et mode d adm Toxicit observ e Produit test N de lot Num ro de l tude Toxicit de l adm unique I V bolus Rat 1 10 et 100 Adm unique Aucun effet toxique ind sirable jusqu 100 mg kg La dose sans effet ind sirable observ DSEIO est gt 100 mg kg MYOZYME 60 L Lot GW10124094 6354 134 I V bolus Chien 1 10 et 100 Adm unique Un m le et une femelle ayant re u 10 mg kg et deux m les et une femelle ayant re u 100 mg kg ont eu des tremblements 60 minutes apr s l injection Aucun autre effet li au traitement n a t observ ces doses MYOZYME 60 L Lot GW10124094 6354 132 Toxicit des adm r p t es 4 semaines I V bolus Rat 1 10 et 100 1 x semaine pendant quatre semaines Apr s la 3 adm de 100 mg kg de MYOZYME au 15 jour un m le et une femelle pr sentaient des signes de r ponse anaphylactique En raison de ces r ponses anaphylactiques les animaux des trois groupes posologiques ont re u une injection de 5 mg kg de diphenhydramine au 15 puis au 22 jour Ces r ponses se sont reproduites apr s la 4 adm
30. MONOGRAPHIE DE PRODUIT Pr MYOZYME Alglucosidase alpha alpha glucosidase acide recombinante humaine Lyophilisat Flacon de 50 mg Traitement enzymatique substitutif Genzyme Canada une division de Sanofi Aventis Inc Date d approbation 800 2700 boul Matheson est tour ouest 05 novembre 2014 Mississauga ON L4W 4V9 CANADA Www genzyme ca Date d approbation N de contr le 173862 Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 1 de 56 Table des mati res PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT se DESCRIPTION td niet oct aaa e amin eal dedo cl INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE coococcocononiccucononononncncncononononncnconononinncncnns CONTRE INDICATIONS cccscsscsesecececeseseececsvsesesesecececevsucecsesvavsvsusacacavevsececesanes MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS serre REACTIONS IND SIRABLES rennes INTERACTIONS M DICAMENTEUSES ne POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION ne SURDOS GE a cl a e tal e Far aN St MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE sm CONSERVATION ET STABILIT seen FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES seems RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES mme ESSAIS USING cs Sach ee oo tado an rte PHARMACOLOGIE D TAILL E serres OPTS OL A A uv REFERENCES a ae PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ss Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page
31. OZYME est administr une femme qui allaite voir la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Populations particuli res pour des informations sur le programme du registre Les femmes qui allaitent sont encourag es participer au programme du registre P diatrie lt 18 ans Des enfants g s de un mois a 18 ans au moment de leur premi re perfusion ont t trait s par MYOZYME au cours d essais cliniques G riatrie gt 65 ans Les tudes cliniques incluaient un nombre insuffisant de patients g s de 65 ans et plus Surveillance et essais de laboratoire Il n existe sur le march aucun test permettant de d tecter la pr sence d anticorps contre MYOZYME Il est recommand de surveiller r guli rement la formation d anticorps IgG La pr sence d anticorps IgE anti alglucosidase alpha ou d autres m diateurs d anaphylaxie peut galement tre test e chez les patients qui pr sentent des r actions susceptibles d tre de nature anaphylactique ou allergique S il est n cessaire de r aliser des tests contacter votre repr sentant local Genzyme ou Genzyme Corporation au 1 800 589 6215 EFFETS INDESIRABLES Apercu des effets ind sirables au m dicament Les effets ind sirables les plus graves observ s chez des patients atteints des formes infantile et tardive trait s avec MYOZYME alglucosidase alpha taient les r actions d hypersensibilit y compris des r actions anaphylactiques l insuf
32. YOZYME diminuait le risque de d c s de 79 risque relatif 0 209 IC de 95 0 083 0 524 Tableau 14 R sultats de P tude AGLU01702 forme infantile obtenus au moyen du mod le de r gression de Cox Risque relatif Patients Sujet t moin des effets du Intervalle de trait s historique Crit re traitement confiance de 95 valeur p N 21 N 84 Survie 0 209 0 083 0 524 0 0009 Remarque Les r sultats proviennent d une analyse de Cox de r gression proportionnelle du risque qui int gre le traitement comme covariable variant en fonction du temps ainsi que l ge au moment du diagnostic et de l apparition des sympt mes Les b n fices cliniques de MYOZYME chez les patients sous ventilation assist e n ont pas t clairement tablis Au cours des 12 premiers mois de traitement trois des 18 patients trait s par MYOZYME dans l tude AGLU01602 ont n cessit une ventilation assist e effractive 17 avec un intervalle de confiance de 95 de 4 41 et aucun d c s n est survenu Lors de la poursuite du traitement au del des 12 mois quatre autres patients ont n cessit une ventilation assist e effractive apr s avoir re u MYOZYME pendant 13 18 mois deux de ces Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 42 de 56 quatre patients sont d c d s apr s le 14 et le 25 mois de traitement et apr s 11 jours et 7 5 mois sous ventilation assist e
33. a pneumonie ou la septic mie une respiration sifflante un bronchospasme une insuffisance cardiaque d compens e etc au moment de la perfusion de MYOZYME alglucosidase alpha pr sentent un risque accru de r actions li es la perfusion Il est important de prendre soigneusement en compte l tat clinique du patient avant l administration de MYOZYME Carcinogen se et mutagen se Le potentiel carcinog ne ou mutag ne du MYOZYME n a fait l objet d aucune tude chez l animal ni chez l tre humain Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 4 de 56 Une seule tude destin e valuer les effets de MYOZYME sur la fertilit ne s est pas r v l e concluante en raison d une diminution de la fertilit constat e dans l ensemble des groupes y compris chez les t moins sous excipient seulement voir la section TOXICOLOGIE Effets ind sirables cardiaques pendant une anesth sie g n rale destin e la mise en place d un cath ter veineux central Des pr cautions doivent tre observ es lors de la r alisation d une anesth sie g n rale chez les patients atteints de la maladie de Pompe infantile Des cas d arr t cardiaque perop ratoire suivant une induction anesth sique dans le cadre d interventions effractives ont t rapport s certains d entre eux ont t fatals L existence d une cardiomyopathie hypertrophique s v re chez une personne atteinte de la maladie d
34. a pharmacocin tique et le titre d anticorps pour la 12 taient disponibles 19 ont d velopp des anticorps anti MYOZYME Cinq patients dont le titre d anticorps tait gt 12 800 la 12 semaine ont pr sent une augmentation moyenne de la clairance de 50 entre 5 et 90 entre la 1 et la 12 semaine Les 14 autres patients dont le titre d anticorps tait lt 12 800 a la 12 semaine avaient des valeurs de clairance moyenne identique pour la 1 et la 12 semaine La pharmacocin tique de l alglucosidase alpha a t tudi e au cours d une analyse de population portant sur 32 patients atteints de la maladie de Pompe tardive et provenant de tude randomis e r alis e en double insu contre placebo AGLU02704 dont l ge tait compris entre 21 ans et 70 ans et qui recevaient des administrations de 20 mg kg de MYOZYME une semaine sur deux La mesure de la concentration plasmatique en alglucosidase alpha tait bas e sur un dosage de l activit r alis au moyen d un substrat artificiel L ASC et la Cmax taient identiques la visite des semaines 0 12 et 52 ce qui indique que la pharmacocin tique de Palglucosidase alpha n est pas fonction du temps Tableau 10 Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 33 de 56 Tableau 10 Pharmacocin tique de Palglucosidase alpha apr s une dose unique et apr s 12 et 52 semaines de traitement AGLU02704 Param
35. aal M Arts WFM et al Enzyme replacement therapy in late onset Pompe s disease A three year follow up Ann Neurol 2004 55 495 502 Myozyme alglucosidase aphfa Monographie de produit Page 53 sur 56 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR MYOZYME alglucosidase alpha Le pr sent d pliant constitue la troisi me et derni re partie de la Monographie de produit publi e a la suite de l approbation de la vente au Canada de MYOZYME et s adresse tout particuli rement aux consommateurs Le pr sent d pliant n est qu un r sum et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de MYOZYME Pour toute question au sujet de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien AU SUJET DE CE M DICAMENT Les raisons d utiliser ce m dicament MYOZYME sert traiter les personnes chez qui un diagnostic de maladie de Pompe a t confirm Il a t d montr que MYOZYME am liore la survie sans ventilation assist e chez les personnes atteintes de la maladie de Pompe infantile Il a galement t montr que MYOZYME stabilise le de capacit vitale forc e pr vu chez les patients atteints de la maladie de Pompe tardive La survie sans ventilation n a pas t valu e chez les patients atteints de la maladie de Pompe tardive Les effets de ce m dicament Les personnes atteintes de la maladie de Pompe ont des taux faibles d une enzyme appel e a
36. aires obtenues avec une administration hebdomadaire et une administration une semaine sur deux militent en faveur d un plus long intervalle Deux tudes de d pl tion nouvelle accumulation de glycog ne men es chez des souris GAA KA avec MYOZYME dos 100 mg kg la premi re apr s une administration unique et la seconde apr s Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 46 de 56 quatre administrations hebdomadaires ont montr la persistance d une d pl tion en glycog ne 14 21 jours apr s l administration Ces deux tudes indiquent qu un intervalle de deux semaines entre les administrations coincide avec le point le plus bas du substrat apr s la derni re administration Cette observation sugg re que plusieurs administrations espac es de deux semaines seraient optimales pour maintenir la d pl tion du substrat Elle favorise donc un mode d administration clinique qui repose sur des intervalles de 14 jours Une tude pharmacologique d innocuit r alis e chez le chien pour valuer les effets de MYOZYME sur le syst me cardiovasculaire et pulmonaire n a r v l aucun effet clinique sur les plans de l lectrocardiogramme de la fr quence cardiaque de la fr quence respiratoire et de la pression art rielle Bien qu aucune tude d innocuit pharmacologique approfondie n ait encore t men e sur l ensemble des syst mes et organes vitaux chez le chien l exp rience clinique ac
37. aladie trait s par des doses plus lev es d alglucosidase alpha ont tendance a d velopper une r ponse immunitaire plus robuste et ont prouv plus de r actions li es a la perfusion voir la section EFFETS INDESIRABLES Effets ind sirables au m dicament d termin s au cours des essais cliniques Maladie de Pompe infantile Immunog nicit I est recommand de surveiller la formation d anticorps de type IgG p riodiquement L effet du d veloppement des anticorps sur l efficacit long terme de l alglucosidase alpha n est pas enti rement compris Il a t observ que certains patients qui d veloppent des titres d anticorps de type IgG lev s et soutenus y compris des patients CRIM n gatifs Cross Reactive Immunologic Material c est dire des patients chez qui aucune prot ine GAA n a t d tect e par r action de Western blot peuvent prouver une r duction de l efficacit du traitement clinique Les causes d une faible r ponse clinique chez certains de ces patients seraient multiples Certains des patients atteints de la forme infantile et de la forme d apparition tardive de la maladie ayant obtenu un r sultat d IgG positif dans les essais cliniques et qui ont t valu s r trospectivement pour d tecter la pr sence d anticorps inhibiteurs ont obtenu des r sultats positifs l inhibition de l activit enzymatique et ou la captation d enzyme in vitro Cependant la perti
38. ation assist e des patients atteints de la maladie de Pompe tardive n a pas t valu e voir la section ESSAIS CLINIQUES Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 3 de 56 CONTRE INDICATIONS Les patients qui pr sentent une hypersensibilit ce m dicament ou l un des composants du produit ou du contenant Pour obtenir une liste compl te consulter la section FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS MISE EN GARDE RISQUE DE R ACTIONS ANAPHYLACTIQUES L EXISTENCE D UN RISQUE DE REACTIONS ANAPHYLACTIQUES MENACANT LE PRONOSTIC VITAL Y COMPRIS DE CHOC ANAPHYLACTIQUE A T CONSTAT E CHEZ CERTAINS PATIENTS PENDANT LA PERFUSION DE MYOZYME LORS DE L ADMINISTRATION DE MYOZYME PR VOIR DES MESURES D ASSISTANCE MEDICALE EN RAISON DU RISQUE DE REACTIONS S VERES AUX PERFUSIONS RISQUE D INSUFFISANCE CARDIORESPIRATOIRE LES PATIENTS ATTEINTS DE LA FORME INFANTILE DONT LA FONCTION CARDIAQUE OU RESPIRATOIRE EST ALTEREE PEUVENT PRESENTER UN RISQUE D AGGRAVATION DE LEUR ALTERATION CARDIAQUE OU RESPIRATOIRE EN RAISON DE REACTIONS AUX PERFUSIONS UNE SURVEILLANCE SUPPL MENTAIRE PEUT S AV RER N CESSAIRE G n ralit s D apr s l exp rience acquise au cours des tudes cliniques r alis es il appara t que les patients souffrant d une maladie aigu sous jacente p ex une maladie aigu f brile comme l
39. complete du produit pr par e pour les professionnels de sant a l adresse www genzyme ca ou en contactant le promoteur Genzyme Canada au 1 877 220 8918 MYOZYME est une marque commerciale d pos e de Genzyme Corporation Genzyme Canada une division de Sanofi Aventis Inc a r dig ce d pliant Date d approbation 09 juin 2014 Myozyme alglucosidase aphfa Monographie de produit Page 56 sur 56
40. dans une tentative pour r duire ou pr venir le d veloppement d anticorps dirig s contre l alglucosidase alpha Des infections respiratoires fatales et potentiellement mortelles ont t observ es chez certains de ces patients Par cons quent les patients atteints de la maladie de Pompe trait s avec des agents immunosuppresseurs peuvent tre risque accru de d velopper des infections graves la vigilance est recommand e Risque d insuffisance cardiorespiratoire aigu Une insuffisance cardiorespiratoire aigu n cessitant l intubation et un support inotrope a t observ e apr s la perfusion de MYOZYME chez quelques patients atteints de la maladie de Pompe infantile qui pr sentaient une hypertrophie cardiaque sous jacente potentiellement associ e une hypervol mie lors de l administration intraveineuse de MYOZYME voir la section POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION Administration Mode d emploi pour obtenir des informations sur les volumes de perfusion ad quats Lors de l administration de MYOZYME pr voir des mesures d assistance m dicale appropri es en raison du risque d exc s de fluide Populations particuli res Les patients doivent tre inform s de l existence d un registre recensant les patients atteints de la maladie de Pompe tabli dans le but d acqu rir une meilleure compr hension de la variabilit et de l volution de la maladie et de poursuivre la surveillance et
41. de boule pharyng e et l angi d me voir l encadr MISE EN GARDE RISQUE D ANAPHYLAXIE et R actions d hypersensibilit dans la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Les autres r actions ind sirables graves rapport es incluaient un pisode de tachycardie supraventriculaire chez un seul patient Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 19 de 56 Les r actions ind sirables les plus fr quemment observ es taient des r actions aux perfusions Au cours de l tude randomis e r alis e en double insu contre placebo des r actions aux perfusions sont survenues chez environ 28 des patients trait s avec MYOZYME par rapport 23 des patients du groupe placebo En majorit ces r actions taient d intensit l g re a mod r e et ont disparu spontan ment Les r actions aux perfusions signal es par gt 5 des patients trait s par MYOZYME incluaient les c phal es les naus es l urticaire les vertiges la g ne thoracique l hyperhidrose les bouff es vasomotrices l hypertension et les vomissements Tableau 3 Synth se des r actions li es la perfusion survenant chez au moins 5 des patients atteints de la forme tardive dans les deux groupes de traitement Patients sous Myozyme Patients sous placebo Nombre de patients Nombre de patients Classification syst me organe N 60 N 30 Terme pr f r n n
42. de r actions aux perfusions plus lev voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS R actions d hypersensibilit Par cons quent ces patients doivent tre surveill s plus troitement pendant l administration de MYOZYME Effets ind sirables d termin s la suite de la surveillance apr s commercialisation Apr s l obtention de la mise sur le march d autres r actions li es aux perfusions ont t rapport es pendant la p riode post rieure la commercialisation par des sources internationales y compris au cours de programmes cliniques continus notamment arr t cardiaque bradycardie d me angioneurotique d me pharyng ced me p riph rique locale douleurs abdominales arthralgie douleurs thoraciques g ne thoracique dyspn e spasmes musculaires fatigue et conjonctivite Parmi ces r actions li es aux perfusions certaines ont t consid r es comme tant s v res arr t cardiaque bradycardie douleurs thoraciques et dyspn e D autres r actions ind sirables taient notamment prot inurie et syndrome n phrotique chez des patients pr sentant un titre d anticorps anti IgG lev gt 102 400 Des r actions d hypersensibilit significatives ont t observ es chez des enfants et des patients atteints de la forme tardive de la maladie trait s par MYOZYME Certains patients ont t victimes de r actions anaphylactiques susceptibles de menacer leur pronostic vital notamment
43. des anticorps IgG au cours des trois premiers mois de traitement voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Immunog nicit Des r actions li es aux perfusions ont t rapport es chez 30 des 59 patients 51 trait s avec MYOZYME et semblent avoir t plus fr quentes chez les patients test s positifs pour les anticorps 16 patients sur 20 80 qui pr sentaient des titres d anticorps lev s gt 12 800 ont t victimes de r actions aux perfusions contre un seul des cinq patients n ayant pas d velopp d anticorps 20 De mani re g n rale les patients atteints de la forme infantile ayant re u une dose plus lev e de m dicament 40 mg kg ont pr sent une r ponse immunitaire plus marqu e et ont manifest un nombre plus grand de r actions li es aux perfusions On ignore en partie l effet de la formation d anticorps sur l efficacit long terme de MYOZYME Il conviendrait de tester la pr sence d anticorps IgE anti alglucosidase alpha chez les patients qui d veloppent des r actions li es aux perfusions de type r actions anaphylactiques ou allergiques voir la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Surveillance et essais de laboratoire Au cours d essais cliniques sur MYOZYME et de programmes humanitaires d acc s environ 40 patients qui pr sentaient des r actions li es aux perfusions mod r es s v res ou r currentes ont t obtenu des r sultats positifs aux tests de d p
44. diminution marqu e de PIMVG et des z scores de MVG ce qui concordait avec l am lioration de la cardiomyopathie observ e chez les patients trait s par MYOZYME au cours de l tude AGLUO1702 Dix sept de ces 21 patients 81 de l tude AGLUO1702 ont pr sent une am lioration ou une stabilisation du MVG normal entre la premi re et la derni re valuation de l tude La baisse du MVG et de PIMVG repr sentait un vrai changement gt 2 erreurs types apr s 26 semaines de traitement L IMVG moyen avait diminu de 42 la 52 semaine et de 63 la 104 semaine L interpr tation des r sultats de la visite finale est ardue car ils incluent une exposition variable a MYOZYME Croissance Dans l tude AGLU01602 15 patients sur 18 83 3 ont maintenu ou am lior leur percentile de poids par rapport leur ge gt au troisi me percentile pendant la p riode de traitement de 52 semaines Les trois patients qui n ont pas conserv un poids normal avaient un percentile de poids lt 3 avant le traitement par MYOZYME En outre 15 des 16 patients 93 8 dont la taille avait t mesur e au d part ont conserv un percentile de taille corporelle normal pour leur age durant la p riode de traitement de 52 semaines Le poids et la taille ont galement t mesur s a intervalles r guliers pendant toute la dur e de l tude AGLU01702 Le percentile du poids par rapport l ge de 12 patients sur 15 8
45. e 6 minutes TM6 et le de CVF pr vu en position assise Le changement total par rapport aux valeurs avant traitement a t examin pendant toute la dur e de l tude au moyen d un mod le d analyse de covariance ANCOVA Apr s 78 semaines les patients trait s par MYOZYME b n ficiaient d une stabilisation de la fonction pulmonaire mesur e par le de CVF pr vu et l am lioration de la distance parcourue en marchant mesur e par le TM6 par rapport aux patients trait s avec un placebo Tableau 15 L estimation du de CVF moyenne pr vu a augment de 1 20 pour les patients du groupe MYOZYME et a diminu de 2 20 pour les patients du groupe placebo Ceci indique un effet statistiquement significatif du traitement avec MYOZYME de 3 40 p 0 0055 L estimation de la distance moyenne parcourue en 6 minutes a augment de 25 13 metres pour les patients du groupe MYOZYME et a diminu de 2 99 m tres pour les patients du groupe placebo Ceci indique un effet statistiquement significatif du traitement avec MYOZYME de 28 12 m tres p 0 0347 Il convient cependant de noter que chez 3 patients trait s avec MYOZYME sur les 4 ayant obtenu des performances lev es l am lioration de la distance moyenne parcourue la marche lors du TM6 tait sup rieure aux attentes 194 m tres Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 45 de 56 Tableau 15 Changement des param tres d efficacit
46. e Pompe infantile augmente le risque de complications lors d une anesth sie g n rale Ing 2004 Paediatr Anaesth R actions d hypersensibilit R actions d hypersensibilit significatives L tude de la s curit lors des essais cliniques et de la p riode post rieure la commercialisation a r v l que 1 des patients environ ont t victimes d un choc anaphylactique et ou d un arr t cardiaque pendant une perfusion de MYOZYME et ont d tre r anim s Certaines de ces r actions taient m di es par les IgE En outre lors d une tude randomis e r alis e en double insu contre placebo chez des patients atteints de la maladie de Pompe tardive 5 des patients 3 60 trait s avec MYOZYME ont pr sent des r actions anaphylactiques Deux d entre elles taient m di es par les IgE Au 12 avril 2006 sur 280 patients trait s par MYOZYME lors d essais cliniques et de programmes humanitaires d acc s huit patients 3 ont pr sent des r actions d hypersensibilit significatives Un patient sur 59 patients p diatriques environ 2 a pr sent une r action d hypersensibilit ayant menac son pronostic vital et consistant en un bronchospasme une diminution de la saturation en oxyg ne de la tachycardie un urticaire et un ced me p riorbitaire Parmi les huit patients cinq taient atteints de la maladie de Pompe infantile et trois de la forme tardive Les r actions d hypersensibi
47. e dysfonction de l oreille moyenne au d part et ou ult rieurement a compliqu l interpr tation des r sultats des preuves d audition Ces donn es sugg rent que la perte auditive chez les patients atteints de la maladie de Pompe est li e la maladie elle m me et n est pas une complication du traitement selon la classe Troubles oculaires la bl pharite et la Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 17 de 56 k ratoconjonctivite s che selon la classe Troubles r naux et urinaires la dysurie l oligurie et la pyurie selon la classe Troubles du syst me nerveux l ar flexie les c phal es l hypokin sie et les tremblements selon la classe Troubles du syst me immunitaire l hypersensibilit selon la classe Troubles cong nitaux familiaux et g n tiques le pied bot selon la classe Troubles des organes de la reproduction et du sein le phimosis et selon la classe Troubles endocriniens l hypoparathyro die Immunog nicit Au cours des trois essais cliniques r alis s chez des enfants AGLU01602 AGLU01702 AGLU02203 des anticorps IgG anti alglucosidase alpha ont t retrouv s chez 49 des 54 patients valuables 91 Ces donn es refl tent la proportion de patients test s positifs l gard des anticorps IgG sp cifiques de l alglucosidase alpha par dosage immunoenzymatique ELISA et radioimmunopr cipitation RIP La majorit des patients 45 sur 49 soit 92 a d velopp
48. e interruption temporaire de la perfusion et ou l administration d antipyr tiques d antihistaminiques ou de corticost roides Tous les patients se sont r tablis de leurs r actions sans aucune s quelle Au 12 avril 2006 environ 92 patients sur 280 patients 33 trait s par MYOZYME au cours d essais cliniques et de programmes humanitaires d acc s ont pr sent des r actions aux perfusions Lors d une tude r alis e en double insu contre placebo chez des patients atteints de la forme tardive environ 28 des patients trait s par MYOZYME ont d velopp des r actions li es la perfusion par rapport 23 des patients ayant re u le placebo En majorit ces r actions taient d intensit l g re mod r e et ont spontan ment disparu Les r actions la perfusion signal es chez gt 5 des patients trait s par MYOZYME taient notamment les c phal es les naus es l urticaire les vertiges la g ne thoracique l hyperhidrose les bouff es vasomotrices hypertension et les vomissements D apr s l exp rience acquise au cours des tudes cliniques il appara t que les patients souffrant d une maladie aigu sous jacente p ex une maladie aigu f brile comme la pneumonie ou la septic mie une respiration sifflante un bronchospasme une insuffisance cardiaque d compens e etc au moment de la perfusion de MYOZYME pr sentent un risque accru de r actions li es la perfusion
49. effractive respectivement La survie sans ventilation assist e effractive chez les patients trait s par MYOZYME dans cette tude tait nettement sup rieure aux r sultats escompt s d apr s le faible taux de survie chez les patients servant de t moins historiques Au terme de 52 semaines de traitement avec MYOZYME dans tude AGLUO1702 le taux de survie sans ventilation pour 16 patients qui taient sans ventilation assist e effractive au d part tait de 62 5 IC de 95 35 4 84 8 Parmi ces patients quatre sont d c d s avant la 52 semaine et deux ont d tre plac s sous ventilation assist e Au cours des 52 semaines suivantes un autre de ces patients est d c d un patient a d tre plac sous ventilation assist e et un patient a quitt l tude Le taux de survie sans ventilation tait donc de 46 7 a la 104 semaine et de 43 8 la fin de I tude D autres param tres d efficacit comprenant la fonction motrice l tat cardiaque et la croissance ont t valu s au cours des tudes AGLU01602 et AGLUO1702 Ces mesures param triques incluaient des valuations apr s lev e d insu de la fonction motrice l aide de l chelle d valuation de la fonction motrice du nourrisson Alberta Infant Motor Scale AIMS AGLU01602 et AGLU01702 et ou de l chelle d valuation du d veloppement moteur Peabody Development Motor Scale PDMS 2 AGLU01702 uniquement L A
50. elon la classe Troubles cardiaques la cyanose selon la classe Troubles psychiatriques la nervosit selon la classe Troubles digestifs les hauts le c ur et selon la classe Troubles du syst me nerveux les tremblements Effets ind sirables du traitement Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 12 de 56 Les effets ind sirables du traitement quel que soit le lien les plus fr quents observ s chez au moins 18 des 59 patients comprenaient l infection des voies respiratoires sup rieures lotite moyenne la pneumonie la toux l insuffisance respiratoire la pyrexie l exanth me la diarrh e les vomissements et la diminution de la saturation en oxyg ne Le Tableau 2 num re les effets ind sirables du traitement quel que soit le lien survenus chez au moins 5 des enfants trait s par MYOZYME au cours des essais cliniques Les fr quences des v nements ind sirables rapport es ont t class es selon la terminologie MedDRA Tableau 2 R sum des effets ind sirables rencontr s pendant le traitement chez au moins 5 des patients p diatriques trait s par MYOZYME au cours des essais cliniques selon la classification syst me organe et terme pr f r Classification syst me organe Nombre de patients Nombre d v nements Terme pr f r N 59 ind sirables n N 2 725 Effets ind sirables 58 98 3 2725 Infections et infestations 54 91 5 466 Infection des voies respi
51. ement Apr s 52 semaines les patients trait s par MYOZYME b n ficiaient d une survie sans ventilation assist e effractive prolong e 83 3 95 IC 66 1 100 par rapport a la survie au sein de la cohorte historique non trait e 1 9 95 IC 0 0 5 5 Voir le Tableau 12 et la Figure 2 Tableau 12 Principal param tre d efficacit chez les patients atteints de la forme infantile AGLU01602 Proportion de patients trait s vivants sans ventilation assist e effractive l ge de 18 mois Estimation Patients vivants de la sans ventilation proportion et Dose assist e effractive Patients ignor s IC de 95 83 3 Ensemble 66 1 100 88 9 20 mg kg 68 4 100 77 8 40 mg kg 50 6 100 Proportion de patients vivants l ge de 18 mois chez les sujets t moins historiques Estimation de la proportion et IC 3 N de 95 1 9 61 1 0 0 5 5 1 Les patients dont l ge tait inf rieur 18 mois apr s les 52 semaines de traitement par MYOZYME ont t ignor s dans l analyse 2 Analyse Kaplan Meier du temps coul avant le recours la ventilation assist e effractive ou le d c s 3 Analyse Kaplan Meier du temps de survie Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 40 de 56 Figure 2 Estimation de Kaplan Meier du temps coul avant le recours la ventilation assist e effractive ou le d c s chez les patients atteints de la forme infantile AGLU01602 G
52. enzyme Corporatior Page of 1 Myozyme BLA CTD Integrated Summary of Efficacy ISE FIGURE 2 7 3 6 2 KAPLAN MEIER PLOT OF INVASIVE VENTILATOR FREE SURVIVAL TO 18 MONTH Re a IN 1602 IN COMPARISON TO HISTORICAL CONTROL UPDATED WITH 15 JUNE DATA 100 90 80 70 60 50 40 307 20 107 04 Proportion 0 5 10 15 20 No of Patients at Risk Age months AGLU01602 18 17 15 Historical 61 60 59 51 38 29 z 16 11 9 5 4 Legend AGLUOL602 Invasive Vent Free Survival Product Limit Estimate Curve Censored Observations 95 Confidence Intervals AGLU01602 Reference Population Survival Product Limit Estimate Curve Censored Observations 95 Confidence Intervals Note AGLUO1602 results are based on analysis using the failure date for the Alive and Free of Invasive Ventilation at 18 Months of Age endpo Y POMPES AGLU01602 PROGRAMS OUTPUT FDA UPDATE F INV VENT A OVERLAY ISE CGM S 10 11 29JUNOS Figure 2 Genzyme Corporation MYOZYME BLA CTD Synth se int gr e de l efficacit SIE Proportion vs ge mois Nombre de patients qui pr sentent un risque AGLUO1602 18 T moins historiques L gende AGLUO1602 Survie sans Courbe d estimation des Observations ignor es Intervalles de confiance de 95 ventilation assist e effractive limites du produit AGLU01602 Population Courbe d estimation des Observations ignor es Intervalles de confiance de 95 compar e Su
53. er MYOZYME si vous avez d j t victime de r actions d hypersensibilit ou anaphylactiques s v res MYOZYME vous tes allergique ce m dicament ou ses composants ou aux composants du contenant vous tes enceinte ou pr voyez de le devenir ou encore vous allaitez INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Aucune tude formelle n a t men e sur les interactions Si vous prenez d autres m dicaments veuillez en informer votre m decin tant donn le risque que ceux ci entravent le captage de l alglucosidase alpha UTILISATION APPROPRI E DE CE M DICAMENT Myozyme alglucosidase aphfa Monographie de produit Page 54 sur 56 Dose habituelle La posologie recommand e de MYOZYME est une dose de 20 mg kg de poids corporel administr e toutes les deux semaines en perfusion intraveineuse Surdose Il n existe aucune donn e concernant un surdosage de MYOZYME pour des doses pouvant atteindre 40 mg kg de poids corporel Dose oubli e Si vous avez manqu une perfusion de MYOZYME veuillez contacter votre m decin Il est important que vous receviez vos perfusions intervalles r guliers pour viter l accumulation de GAA La dose mensuelle totale doit demeurer essentiellement la m me PROC DURES SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES EFFETS SECONDAIRES Comme tout m dicament MYOZYME peut provoquer des effets secondaires bien que cela ne concerne pas tout le monde
54. euse la culture positive du pharynx l augmentation des polynucl aires osinophiles l existence d un rythme de galop et le ralentissement de la fr quence cardiaque selon la classe Troubles cardiaques l arr t cardiaque la cardiomyopathie hypertrophique obstructive et la tachycardie supraventriculaire selon la classe Blessure intoxication et complications li es l intervention les morsures d arthropodes selon la classe Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs la scoliose selon la classe Troubles m taboliques et alimentaires le d s quilibre lectrolytique le d s quilibre hydrique l hypercalc mie l hyperuric mie l hypocalc mie l hypochlor mie l hypomagn si mie et l acidose m tabolique selon la classe Troubles du syst me sanguin et lymphatique l osinophilie et la lymphad nite selon la classe Troubles vasculaires la p leur selon la classe Troubles auditifs et labyrinthiques 25 des 39 patients de la population atteinte de la forme infantile ont subi des tests afin de d tecter la pr sence de troubles de l audition Parmi eux 15 patients 60 pr sentaient une perte auditive avant le traitement alors que 10 patients ont obtenu des r sultats normaux aux tests d audition Parmi ces 10 patients ayant une audition normale avant le traitement 5 patients 50 ont obtenu des r sultats anormaux aux tests auditifs la 26 semaine Chez de nombreux patients la pr sence d un
55. fisance cardiorespiratoire aigu et l arr t cardiaque L insuffisance cardiorespiratoire aigu potentiellement associ e une hypervol mie a t rapport e chez un patient atteint de la maladie de Pompe infantile souffrant d une cardiomyopathie hypertrophique pr existante voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Risque d insuffisance cardiorespiratoire aigu et l encadr MISE EN GARDE RISQUE D ANAPHYLAXIE Effets ind sirables au m dicament d termin s au cours des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont men s dans des conditions tr s particuli res les taux des effets ind sirables qui sont observ s peuvent ne pas refl ter les taux observ s en Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 10 de 56 pratique et ne doivent pas tre compar s aux taux observ s dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre m dicament Les renseignements sur les effets ind sirables un m dicament qui sont tir s d essais cliniques s av rent utiles pour la d termination des v nements ind sirables li s aux m dicaments et pour l approximation des taux Maladie de Pompe infantile Les donn es suivantes refl tent l exposition de 59 patients p diatriques une dose de 20 ou 40 mg kg de MYOZYME administr e une semaine sur deux pendant un maximum de 76 semaines lors de trois essais cliniques distincts AGLU01602 AGLU01702 AGLUO2203 Ces trois tudes incluaient une p
56. glucosidase Cette enzyme aide l organisme contr ler les taux de glycog ne un type de glucide Le glycog ne apporte de l nergie l organisme mais dans la maladie de Pompe son taux peut tre trop lev MYOZYME est une enzyme artificielle appel e alglucosidase alpha qui est capable de remplacer l enzyme naturelle d ficiente dans la maladie de Pompe Les circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament N utilisez pas MYOZYME si vous pr sentez une allergie hypersensibilit l alglucosidase alpha ou l un des composants du produit ou du contenant L ingr dient m dicinal est L alglucosidase alpha Les ingr dients non m dicinaux importants sont Mannitol phosphate de sodium dibasique heptahydrat phosphate de sodium monobasique monohydrat polysorbate 80 Pour obtenir une liste compl te des ingr dients non m dicinaux consulter la Partie I de la monographie de produit Les formes posologiques sont MYOZYME 50 mg est pr sent sous forme de lyophilisat st rile pour perfusion intraveineuse reconstituer MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes Ne pas utiliser MYOZYME si vous tes gravement allergique l alglucosidase alpha ou l un des composants du produit Si vous tes trait e par MYOZYME il est possible que vous manifestiez une r action associ e aux perfusions d finie co
57. gt 100 mg kg dose 26 semaines Toxicit des TV perfusion Singe 200 Un singe femelle est mort au 5 jour de l tude L examen MYOZYME 6354 157 adm r p t es 1x une pathologique indiquait que la cause de la mort tait tr s 160 L Lot 3 mois semaine sur probablement la combinaison d une insuffisance r nale et 996793 deux pendant 13 semaines d un collapsus cardiovasculaire provoqu s par une embolie septique touchant plusieurs organes Les observations faites avant l instauration du traitement ont permis d attribuer la mort une infection bact rienne pr existante et non au produit test Tous les autres singes ont surv cu jusqu au sacrifice pr vu La dose sans effet observ DSEO de MYOZYME administr par perfusion IV de 12 heures une semaine sur deux des singes pour un total de sept doses est gt 200 mg kg dose Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 50 de 56 Type et Voie Esp ce Dose Toxicit observ e Produit Num ro dur e de d administration mg kg et test N de de l tude l tude mode lot d adm Toxicit sur IV bolus Souris 10 20 et 40 Trois morts inattendues sont survenues au cours de l tude Une MYOZYME 6354 155 la un jour sur souris m le est morte au 12 jour de l tude et une souris femelle a 160 L Lot reproduction deux t retrouv e morte au 1 JG Ces deux animaux appartenaient au
58. iaque 6 10 2 6 Arr t cardiorespiratoire 5 8 5 7 Cyanose 5 8 5 7 Hypertrophie ventriculaire 4 6 8 6 Arythmie 3 5 1 3 Cardiom galie 3 5 1 3 Cardiomyopathie 3 5 1 3 Troubles musculosquelettiques et 32 54 2 54 des tissus conjonctifs Contracture articulaire 11 18 6 15 Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 15 de 56 Classification syst me organe Nombre de patients Nombre d v nements Terme pr f r N 59 ind sirables n N 2725 Effets ind sirables 58 98 3 2725 Ost op nie 10 16 9 10 Arthralgie 5 8 5 8 Douleurs aux extr mit s 4 6 8 4 Myopathie 3 5 1 6 Ost oporose 3 5 1 3 Blessure intoxication et 30 50 8 94 complications li es 4 Pintervention Douleurs survenues apr s 11 18 6 22 P intervention Complication li e aux instruments 9 15 3 28 m dicaux Excoriation 6 10 2 6 V sicule 4 6 8 4 Chute 4 6 8 4 Fracture du f mur 4 6 8 5 Contusions 3 5 1 3 Troubles auditifs et labyrinthiques 23 39 0 37 Hypoacousie 7 11 9 11 Ecoulement de oreille moyenne 7 11 9 7 Surdit de transmission 3 5 1 4 Otalgie 3 5 1 3 Otorrh e 3 5 1 4 Troubles m taboliques et 22 37 3 66 alimentaires D shydratation 7 11 9 7 Troubles alimentaires 5 8 5 6 Hypokali mie 5 8 5 6 Hypoglyc mie 3 5 1 3 Troubles du syst me lymphatique et 21 35 6 49 sanguin An mie 16 27 1 27 Lymphad nopathie 4 6 8 8 Troubles vasculaires 19 32 2 48 Bouff e
59. ient Visite tissu frais mg g tissu T Biochim Histomorph 1702 402 Base de 12 1 46 9 17 41 2 83 r f rence Semaine 101 1 31 6 23 09 10 87 Diminution Stable 52 1702 403 Base de ND ND 53 25 7 14 r f rence Semaine NR NR NR NR NR 52 1702 404 Base de 8 9 71 4 37 71 11 26 r f rence Semaine 132 6 76 6 71 67 4 63 Stable Augmentation 52 1702 405 Base de NQ 90 2 64 87 5 42 r f rence Semaine D D D S O S O 52 1702 406 Base de 9 3 66 9 67 25 7 17 r f rence Semaine 59 6 56 6 61 63 9 34 Stable Stable 52 1702 407 Base de NQ 75 8 42 08 5 44 r f rence Semaine D D D S O S O 52 1702 408 Base de 23 2 72 62 87 10 24 r f rence Semaine 105 4 43 4 57 56 9 66 Diminution Stable 52 1702 409 Base de NQ 79 1 56 06 14 98 r f rence Semaine D D D S O S O 52 1702 410 Base de 19 8 98 6 58 05 13 16 r f rence Semaine 44 6 64 7 45 20 8 02 Diminution Stable 52 Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 31 de 56 Tableau 8 Activit du GAA et quantit de glycog ne contenu dans des biopsies de muscle squelettique dans l tude AGLU01702 continu Quantit de glycog ne Modification de la quantit de glycog ne entre la base de r f rence et la 52 semaine Histomorph de surface Activit de la et de tissu a Identification GAA nmol h g Biochim i moyenne E du patient Visite tissu frais mg g tissu T Biochim Histomorph 1702 41
60. iers mois d exposition le d lai m dian avant la s roconversion tait de 4 semaines voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Immunog nicit Les patients qui ont d velopp des anticorps IgG anti alglucosidase alpha ont galement fait l objet d une valuation de l inhibition de l activit enzymatique ou du captage cellulaire de l enzyme dans des dosages in vitro Aucun des 59 patients valuables n a t test positif pour l inhibition de l activit enzymatique Dix des 59 patients avaient un titre d anticorps pour Pinhibition du captage gt 40 lors de deux mesures cons cutives Huit autres patients ont t test s positifs au moins une fois pour l inhibition du captage mais leur titre d anticorps pour Pinhibition du captage n taient pas gt 40 lors l une ou l autre des deux mesures cons cutives Tous les autres patients ont t test s n gatifs pour l inhibition du captage cellulaire Les patients qui taient positifs pour l inhibition du captage avaient g n ralement un pic moyen de titre IgG sup rieur celui des patients test s n gatifs pour l inhibition du captage Parmi les 32 patients pour lesquels des chantillons pharmacocin tiques PK taient valuables 5 patients ont t test s positifs pour l inhibition du captage des moments correspondant aux moments de pr l vement des chantillons PK et leur clairance moyenne tait plus lev e leur ASC moyenne My
61. ise sant et non a une augmentation g n rale de la r sorption pr coce ou tardive r sultant du traitement par MYOZYME La DSEIO pour la toxicit maternelle et pour la viabilit et la croissance embryonnaire et foetale ainsi que pour le d veloppement foetal t ratog nicit chez la souris est de 40 mg kg jour JG jour de gestation Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 52 de 56 R F RENCES 10 11 12 13 Amalfitano A Bengur AR Morse RP Majure JM Case LE Veerling DL et al Recombinant human acid a glucosidase enzyme therapy for infantile glycogen storage disease type II results of a phase VII clinical trial Genet Med 2001 3 2 132 8 An Y Young S Kishnani P et al Glucose tetrasaccharide as a biomarker for monitoring the therapeutic response to enzyme replacement therapy for Pompe disease Mol Genet Metabol 2005 85 4 247 54 Chen YT Amalfitano A Towards a molecular therapy for glycogen storage disease type II Pompe disease Mol Med Today 2000 6 6 245 51 Hagemans MLC Hop WJC Van Doorn PA et al Course of disability and respiratory function in untreated late onset Pompe disease Neurology 2006 66 581 583 Hirschhorn R Reuser A Glycogen storage disease type II acid alpha glucosidase acid maltase deficiency In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease New York McGraw Hill 2001 3389 3420 Kamphoven JH de Ruiter MM
62. istage des anticorps IgE sp cifiquement dirig s contre MYOZYME La pr sence d anticorps IgE a t d tect e chez un petit nombre de patients valu s dont certains ont t victimes de r actions anaphylactiques L existence de r actions li es aux perfusions sugg rant des r actions d hypersensibilit a donc t recherch e voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS R actions d hypersensibilit significatives Certains patients ont pu b n ficier de nouveau du traitement par MYOZYME en diminuant la vitesse de perfusion et ou les doses initiales et ont continu tre trait s par MYOZYME sous surveillance clinique troite Maladie de Pompe tardive Cinq autres enfants atteints de la maladie de Pompe ont t valu s au cours d un essai clinique monocentrique ouvert non randomis et non contr l Les patients taient g s de 5 15 ans ambulatoires capables de parcourir au moins 10 m tres en six minutes en marchant et ne n cessitaient pas de ventilation assist e au d but de l tude Les cinq patients ont re u un Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 18 de 56 traitement de 20 mg kg de MYOZYME pendant 26 semaines Les effets ind sirables du traitement quelle qu en soit la cause les plus fr quemment observ s dans cette tude lors du traitement par MYOZYME taient les c phal es la pharyngite les douleurs abdominales hautes les malaises et la rhinite
63. ive et la survie sans ventilation assist e donnent une estimation tr s conservatrice de l effet du traitement par MYOZYME car seuls les d c s peuvent tre utilis s comme crit re dans le groupe de sujets t moins historiques non trait s Un second essai clinique ouvert AGLU01702 a galement valu l innocuit et l efficacit de MYOZYME chez 21 patients atteints de la maladie de Pompe infantile et g s de 3 7 mois a 43 1 mois au moment de l instauration du traitement Les patients ont re u 20 mg kg de MYOZYME une semaine sur deux pendant 52 semaines Les patients ont regu un minimum de 1 perfusion et un maximum de 85 perfusions 168 semaines de traitement de MYOZYME Le principal critere d efficacit tait la survie des patients pendant toute la dur e du traitement avec MYOZYME Quinze patients taient en vie au moment de l arr t ou la fin de l tude Aucun des d c s n tait li au traitement avec MYOZYME L estimation de probabilit de survie de Kaplan Meier tait de 76 2 la 52 semaine et de 71 1 la 104 semaine et l estimation binomiale de la survie la fin de l tude tait de 71 4 Le Tableau 14 r capitule les r sultats du temps de survie pour les 21 patients trait s dans l tude AGLU01702 par rapport au groupe de sujets t moins historiques non trait s obtenus au moyen du mod le de Cox de r gression proportionnelle du risque Dans cette analyse il est apparu que M
64. l valuation des traitements Les patients doivent tre encourag s participer et il faut les informer que leur participation peut entra ner un suivi long terme Des renseignements sur le programme du registre sont disponibles sur Internet l adresse www pomperegistry com ou par t l phone au 1 800 745 4447 en anglais seulement Femmes enceintes Des tudes sur la reproduction ont t r alis es chez des souris soumises des doses allant jusqu 40 mg kg de MYOZYME pendant 10 jours ces tudes n ont apport aucune preuve d anomalie embryonnaire et f tale due l utilisation de MYOZYME Il n existe aucune tude appropri e et bien contr l e sur MYOZYME chez la femme enceinte Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 9 de 56 Les tudes sur la reproduction pratiqu es chez l animal ne permettent pas d anticiper syst matiquement la r action de l organisme humain Par cons quent MYOZYME ne doit tre utilis chez la femme enceinte qu en cas d absolue n cessit Les femmes en ge de procr er doivent tre encourag es s inscrire au registre de patients atteints de la maladie de Pompe voir la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Populations particuli res Femmes qui allaitent On ignore si MYOZYME est excr t dans le lait maternel humain Puisque de nombreux m dicaments passent dans le lait maternel il faut faire preuve de prudence lorsque MY
65. le traitement chez au moins 5 des patients pendant l tude randomis e r alis e en double insu contre placebo Les r actions ind sirables rapport es ont t class es par classification syst me organe et terme pr f r du dictionnaire MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities Tableau 4 Synth se des r actions ind sirables survenant chez gt 5 des patients atteints de la forme tardive par groupe de traitement MYOZYME Placebo Classification systeme organe N 60 N 30 Terme pr f r n n Tous les v nements ind sirables 32 53 3 17 56 7 Troubles g n raux et r actions au point d administration 15 25 0 7 23 3 Fatigue 3 5 0 4 13 3 G ne thoracique 4 6 7 1 3 3 Asth nie 0 2 6 7 Troubles du syst me nerveux 10 16 7 8 26 7 C phal s 5 8 3 6 20 0 Vertiges 4 6 7 2 6 7 Troubles cutan s et sous cutan s 13 21 7 4 13 3 Urticaire 5 8 3 0 Hyperhidrose 5 8 3 0 Troubles digestifs 9 15 0 4 13 3 Naus es 5 8 3 3 10 0 Vomissements 3 5 0 0 Troubles musculosquelettiques et des tissu conjonctifs 8 13 3 2 6 7 Contraction musculaire 4 6 7 1 3 3 Myalgie 3 5 0 1 3 3 Troubles oculaires 6 10 0 2 6 7 Cataracte 4 6 7 1 3 3 Troubles auditifs et labyrinthiques 4 6 7 2 6 7 Hypoaccousie 2 3 3 2 6 7 Troubles vasculaires 4 6 7 2 6 7 Bouff es vasomotrices 3 5 0 0
66. leur thoracique sensation de boule pharyng e gonflement de la langue des patients des patients Cette liste d effets secondaires n est pas exhaustive En cas d effet inattendu ressenti lors de la prise de MYOZYME veuillez contacter votre m decin ou votre pharmacien Si vous choisissez Vadministration de MYOZYME au moyen d un cath ter central discutez avec votre m decin des complications potentielles rencontr es lors de l utilisation de ce type de syst me d administration COMMENT CONSERVER LE M DICAMENT Myozyme alglucosidase aphfa Monographie de produit Page 55 sur 56 MYOZYME doit tre gard au r frig rateur entre 2 et 8 C hors de la port e et de la vue des enfants NE PAS CONGELER NI AGITER NE PAS UTILISER MYOZYME apr s la date de p remption indiqu e sur le flacon Il est recommand d utiliser imm diatement MYOZYME apr s l avoir m lang a de l eau st rile Toutefois il est possible de le conserver pendant 24 heures au r frig rateur entre 2 C et 8 C et dans le noir Registre sur la maladie de Pompe Genzyme informe tous les patients atteints de la maladie de Pompe de l existence d un registre tabli dans le but d acqu rir une meilleure compr hension de la variabilit et de l volution de la maladie et de poursuivre la surveillance et l valuation de l innocuit et de l efficacit des traitements par MYOZYME Tous les patients son
67. lit significatives se composaient g n ralement d une large palette de signes et sympt mes Les sympt mes rencontr s chez plus d un patient taient notamment le bronchospasme la diminution de la saturation en oxyg ne l hypotension et l urticaire Les autres sympt mes taient des cas uniques d ced me p riorbitaire de gonflement de la langue d d me angioneurotique de g ne thoracique de sensation de boule pharyng e de tachycardie et d exanth me Les r actions sont g n ralement survenues au cours des trois premiers mois apr s le d but du traitement les huit patients ont pr sent leur premi re r action entre la 1 et la 8 perfusion environ Le temps coul entre le d but de la perfusion et l apparition de la r action s talait de quelques minutes apr s le d but de la perfusion jusqu 20 minutes incluses apr s la fin de la perfusion La majorit des r actions tait d intensit mod r e ou s v re La prise en charge des r actions a tout d abord consist en une diminution du d bit de perfusion et ou une interruption de la perfusion et en l administration d antihistaminiques de corticost ro des de bronchodilatateurs y compris d pin phrine chez deux patients et ou d oxyg ne Les huit patients se sont tous r tablis de leurs r actions sans aucune s quelle Chez deux des huit patients les r actions ont conduit l arr t d finitif des perfusions Chez les six autre
68. mine D apr s les observations cliniques de type anaphylactiques constat es dans les autres groupes posologiques il appara t que la DSEO pour les effets paternels et maternels est lt 10 mg kg Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 51 de 56 Type et Voie Esp ce Dose Toxicit observ e Produit Num ro dur e de d administration mg kg et test N de de l tude P tude mode lot d adm Toxicit sur IV bolus Souris 10 20 et 40 Une femelle recevant 40 mg kg a t retrouv e morte au 10 jour MYOZYME 6354 163 la un jour sur jour de la 6 administration La cause de la mort n a pas pu tre 160 L reproduction deux d termin e Lot 1369017 ST ae girs Des signes cliniques ont t uniquement observ s pendant la gestation hyperactivit et position recroquevill e et ont t femelles hos associ s au traitement par DPH uniquement Aucun autre effet li au traitement n a t observ La DSEO pour les indices de fertilit maternelle et pour la viabilit embryonnaire et foetale est de 40 mg kg Toxicit sur IV bolus Souris 10 20 et Une augmentation du nombre moyen d avortements spontan s MYOZYME 6354 153 la 40 mg kg post implantation a t constat e dans le groupe recevant 160 L Lot reproduction 1x jour 6 40 mg kg jour mais a t attribu e une anomalie de la gestation 751295 segment IT 15 JG port e en mauva
69. mme tout effet secondaire li qui survient durant la perfusion ou au cours des deux heures qui suivent la perfusion Des cas de r actions allergiques mena ant le pronostic vital y compris de choc anaphylactique ont t observ s chez les patients lors des perfusions de MYOZYME Lors de l administration de MYOZYME pr voir des mesures d assistance m dicale appropri es en raison du risque de r actions s v res aux perfusions Les personnes atteintes d une maladie sous jacente aigu p ex fi vre pneumonie ou septic mie infection s v re respiration sifflante difficult respirer insuffisance cardiaque au moment de la perfusion de MYOZYME semblent pr senter un risque plus grand de r action aux perfusions Il est important de prendre soigneusement en compte votre tat clinique avant l administration de MYOZYME Des pr cautions doivent tre observ es lors de la r alisation d une anesth sie g n rale chez les personnes atteintes de la maladie de Pompe infantile Des cas d arr t cardiaque perop ratoire suivant une induction anesth sique dans le cadre d interventions effractives ont t rapport s certains d entre eux ont t fatals L existence d une cardiomyopathie hypertrophique s v re chez une personne atteinte de la maladie de Pompe infantile augmente le risque de complications lors d une anesth sie g n rale Consultez votre m decin ou votre pharmacien AVANT d utilis
70. mpt mes apparaissent Sur les trois principaux essais tudiant l efficacit de MYOZYME dans le traitement de la maladie de Pompe deux AGLU01602 n 18 et AGLU017012 n 21 portaient sur des patients atteints de la forme traditionnellement qualifi e d infantile et un AGLU02704 n 90 portaient sur des patients atteints de la forme traditionnellement qualifi e de tardive Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 38 de 56 Aspects d mographiques de l tude et organisation de l essai Tableau 11 R sum des donn es d mographiques sur les patients patients qui concerne les essais cliniques selon des indications pr cises N de l essai de l tude AGLU01602 AGLU01702 AGLU02704 Population maladie de Pompe tardive Organisation de Pessai Population maladie de Pompe infantile tude randomis e multicentrique ouverte sur l innocuit Vefficacit la pharmacocin tique la pharmacodynamie et l tablissement des doses de MYOZYME tude ouverte multicentrique et randomis e portant sur l innocuit l efficacit la pharmacocin tique et la pharmacodynamie de MYOZYME Etude randomis e multicentrique internationale et r alis e en double insu contre placebo sur la s curit l efficacit et la pharmacocin tique de MYOZYME Maladie de Pompe infantile Posologie voie d administration et dur e MYOZYME 20 mg kg une semaine
71. n La maladie de Pompe est une maladie musculaire volutive d origine h r ditaire r sultant d un d ficit en GAA une enzyme lysosomale Le d ficit en GAA entra ne l accumulation de glycog ne li aux organites lysosomal et extra lysosomal L alglucosidase alpha d grade le glycog ne en catalysant l hydrolyse des liaisons glycosidiques a 1 4 et a 1 6 du glycog ne des lysosomes Dans la maladie de Pompe le glycog ne s accumule dans divers tissus en particulier dans les muscles cardiaque respiratoires et squelettiques et entra ne apparition d une cardiomyopathie et d une faiblesse musculaire volutive qui peut atteindre la fonction respiratoire MYOZYME alglucosidase alpha est con u pour apporter une source exog ne de GAA aux patients atteints de la maladie de Pompe Pharmacodynamique Les param tres pharmacodynamiques ont t valu s au cours de deux tudes incluant des patients atteints de la maladie de Pompe infantile Dans la premi re tude les patients taient plus ag s ge m dian de 15 mois au moment de la premi re perfusion et pr sentaient des signes d volution de la maladie plus avanc s que les patients recrut s pour la seconde tude ge m dian de 5 3 mois au moment de la premi re perfusion L valuation de la pharmacodynamie a t r alis e par la mesure de l activit de la GAA dans les tissus et de la quantit de glycog ne contenu dans des biopsies de quadriceps
72. n 30 une semaine sur deux pendant 78 semaines 18 mois Avant le d but du traitement tous les patients taient ambulatoires certains avaient besoin de dispositifs d aide la marche ils ne n cessitaient pas d assistance ventilatoire effractive ou non effractive pendant la veille en position assise et le dos droit et leur capacit vitale forc e CVF tait comprise entre 30 et 79 de la valeur pr vue en position assise L tude excluait les patients qui n taient pas capables de parcourir 40 m tres en marchant pendant 6 minutes ou de r aliser les tests des fonction pulmonaire et musculaire n cessaires Au total 81 patients sur 90 ont suivi l tude jusqu son terme Sur les 9 patients l ayant quitt 5 appartenaient au groupe MYOZYME et 4 au groupe placebo Trois patients ont quitt l tude en raison d un v nement ind sirable 1 patient du groupe MYOZYME est d c d pendant l tude pour des raisons n ayant aucun lien avec le MYOZY MES 4 patients ont quitt l tude pour continuer leur traitement avec un produit disponible dans le commerce et 1 patient a quitt l tude pour des raisons personnelles Sur les 3 patients qui ont quitt l tude cause d v nements ind sirables 2 taient dans le groupe MYOZYME et 1 dans le groupe placebo Les valuations du param tre d efficacit co principal reposaient sur la distance parcourue la marche m tres en 6 minutes test de marche d
73. n e 11 18 6 17 At lectasie 10 16 9 23 Congestion des voies respiratoires 9 15 3 15 sup rieures Congestion nasale 8 13 6 9 Douleurs pharyngolaryng es 8 13 6 11 Pneumonie d aspiration 8 13 6 23 Bronchospasme 6 10 2 12 Rhinite 6 10 2 8 Respiration sifflante 6 10 2 8 Asthme 5 8 5 10 Asphyxie 5 8 5 10 Dyspn e 5 8 5 7 Congestion des voies respiratoires 4 6 8 4 Trouble de la trach e 4 6 8 5 Infiltration pulmonaire 3 5 1 3 Ronchi 3 5 1 3 Troubles g n raux et r actions au 49 83 1 369 point d administration Pyrexie 46 78 0 252 Complication li e au cath ter 10 16 9 22 Granulome 7 11 9 11 d me p riph rique 7 11 9 9 Douleurs 4 6 8 7 Asth nie 3 5 1 11 Hyperthermie 3 5 1 3 Inflammation localis e 3 5 1 6 L thargie 3 5 1 6 d me 3 5 1 3 Raideur 3 5 1 4 Troubles cutan s et sous cutan s 46 78 0 232 Exanth me 18 30 5 46 Eryth me fessier du nourrisson 17 28 8 40 Urticaire 12 20 3 32 ryth me 7 11 9 11 Hyperhydrose 6 10 2 7 Exanth me maculaire 6 10 2 18 S cheresse cutan e 5 8 5 5 Ecz ma 5 8 5 9 Prurit 5 8 5 6 ruption maculo papulaire 4 6 8 8 Exantheme papulaire 4 6 8 6 Irritation cutan e 4 6 8 4 Ulc re cutan 4 6 8 4 d me du visage 3 5 1 4 Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 14 de 56 Classification syst me organe Nombre de patients Nombre d v nements Terme pr f r N
74. n la classe Troubles g n raux et r actions au point d administration la pyrexie l d me localis la sensation de chaleur les frissons la g ne thoracique non cardiaque l d me p riph rique selon la classe Troubles digestifs le gonflement des l vres le prurit buccal la dyspepsie la g ne pigastrique les hauts le c ur la g ne gastrique le gonflement de la langue selon la classe Troubles cutan s et sous cutan s le prurit l exanth me papulaire le nodule cutan l exanth me maculaire les sueurs froides l exanth me maculo papulaire l ryth me Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 20 de 56 l exanth me l exanth me prurigineux l d me angioneurotique le nodule sous cutan selon la classe Tests et analyses la diminution de la saturation en oxygene selon la classe Troubles oculaires l asth nopie le prurit oculaire selon la classe Troubles du syst me immunitaire l hypersensibilit selon la classe Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs la sensation de lourdeur les contractions musculaires selon la classe Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux la sensation de boule pharyng e la respiration sifflante selon la classe Troubles cardiaques la tachycardie sinusale selon la classe Troubles auditifs et labyrinthiques la g ne de l oreille le gonflement auriculaire Le tableau 4 num re les r actions ind sirables apparues apr s
75. n la classe Troubles oculaires l asth nopie le prurit oculaire la photophobie selon la classe Troubles auditifs et labyrinthiques l hypoaccousie la g ne de l oreille l d me auriculaire l acouph ne selon la classe Troubles vasculaires le bouff es vasomotrices selon la classe Troubles cardiaques le bloc de branche gauche le bloc de branche droit la tachycardie sinusale la tachycardie supraventriculaire selon la classe Tests et analyses l intervalle QT corrig prolong la diminution de la saturation en oxyg ne selon la classe Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux la sensation de boule pharyng e respiration sifflantes selon la classe Troubles r naux et urinaires l h maturie l anomalie de l odeur cutan e selon la classe Troubles du syst me immunitaire l hypersensibilit Immunog nicit Au cours de l tude randomis e r alis en double insu contre placebo tous les patients trait s avec MYOZYME N 59 100 dont les chantillons taient disponibles ont d velopp des anticorps IgG anti alglucosidase alpha Les patients ont t valu s comme tant positifs aux anticorps anti alglucosidase alpha au moyen d un dosage immunoenzymatique ELISA et le test a t confirm par radioimmunopr cipitation RIPA pour les anticorps IgG sp cifiques l alglucosidase alpha Chez tous les patients ayant d velopp des anticorps IgG les anticorps sont apparus au cours des 3 prem
76. nence clinique de cette inhibition in vitro n est pas claire voir les sections EFFETS IND SIRABLES Effets ind sirables au m dicament d termin s au cours des essais cliniques Maladie de Pompe infantile Immunog nicit et Maladie de Pompe tardive Immunog nicit Un petit nombre de patients valu s ont obtenu un r sultat positif pour les anticorps de type IgE sp cifiquement dirig s contre l alglucosidase alpha certains d entre eux ont prouv des r actions anaphylactiques Les tests ont g n ralement t effectu s pour les r actions li es la perfusion sugg rant des r actions d hypersensibilit Certains patients ont t de nouveau expos s avec succ s en utilisant un d bit plus lent et ou des doses initiales plus faibles et ont continu recevoir un traitement par de l alglucosidase alpha sous troite surveillance clinique Plusieurs r actions cutan es s v res m diation potentiellement immunitaire ont t signal es avec MYOZYME y compris des l sions cutan es ulc ratives et n crotiques Une biopsie de peau r alis e chez un patient atteint de la maladie infantile a r v l la pr sence de d p t d anticorps anti rhGAA dans la l sion Un syndrome n phrotique a t observ chez quelques patients atteints de la maladie de Pompe trait s avec l alglucosidase alpha et ayant des titres d anticorps anti IgG lev s gt 102 400 Chez ces patients la biopsie r nale correspondait un
77. opulation de patients g s de un mois 16 ans au d but du traitement R actions li es la perfusion Au cours de trois tudes cliniques r alis es sur 59 patients p diatriques trait s par MYOZYME 30 patients 51 ont pr sent des r actions li es aux perfusions Les r actions li es aux perfusions survenues chez gt 5 des patients comprenaient l urticaire l exanth me l ruption maculo papulaire la pyrexie la raideur la diminution de la saturation en oxyg ne la diminution de la pression art rielle l l vation de la pression art rielle l l vation de la fr quence cardiaque les bouff es de chaleur l hypertension la toux la tachypn e la tachycardie l agitation l irritabilit et les vomissements voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS R actions li es la perfusion Le Tableau 1 num re les r actions li es aux perfusions survenues chez au moins 5 des enfants trait s par MYOZYME au cours des essais cliniques d crits pr c demment Les fr quences des r actions li es aux perfusions rapport es ont t class es selon la terminologie MedDRA Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 11 de 56 Tableaul R sum des r actions li es aux perfusions observ es pendant le traitement chez au moins 5 des patients p diatriques trait s par MYOZYME au cours des essais cliniques selon la classification syst me organe et terme pr f r
78. oyen d une pompe perfusion Le d bit initial de la perfusion doit tre inf rieur 1 mg kg h Il peut ensuite tre augment de 2 mg kg h toutes les 30 minutes apr s que la tol rance du patient au d bit de perfusion a t tablie jusqu concurrence de 7 mg kg h On peut diminuer le d bit de perfusion et ou interrompre temporairement cette derni re en cas de r actions la perfusion Tableau 5 Mode d administration recommand pour MYOZYME 1 mg kg h x 30 minutes V rifier les signes vitaux Si stables augmenter le d bit a 3 mg kg h x 30 minutes V rifier les signes vitaux Si stables augmenter le d bit a 5 mg kg h x 30 minutes V rifier les signes vitaux Si stables augmenter le d bit a 7 mg kg h Administrer ce d bit jusqu la fin de la perfusion Administration Mode d emploi Les flacons de MYOZYME sont conserv s au r frig rateur entre 2 et 8 C MYOZYME ne contenant aucun agent de conservation des techniques strictes d asepsie doivent imp rativement tre utilis es lors de la pr paration d une dose pour un patient Apr s reconstitution utiliser imm diatement les flacons de MYOZYME en les diluant dans un sac perfusion La solution de MYOZYME dilu e dans le sac perfusion doit galement tre utilis e imm diatement dans les 3 heures La solution reconstitu e et dilu e doit tre plac e l abri de la lumi re Jeter tout produit inutilis
79. ozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 22 de 56 tait inf rieure et leur Cmax moyenne tait galement inf rieure voir la section MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocin tique par rapport aux autres patients Dix patients de l tude randomis e r alis e en double insu contre placebo ont subi des tests pour d tecter la pr sence d anticorps IgE sp cifiques de l alglucosidase alpha Les tests ont t effectu s chez les patients ayant pr sent des r actions aux perfusions d intensit mod r e a s v re ou des r actions aux perfusions r currentes pour lesquelles une activation des mastocytes tait suspect e Deux des 10 patients valu s ont t test s pour les anticorps IgE anti alglucosidase alpha et tous deux ont pr sent des r actions anaphylactiques voir l encadr MISE EN GARDE RISQUE D ANAPHYLAXIE et R actions d hypersensibilit dans la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Un patient ayant d velopp des anticorps IgE a quitt tude suite une r action anaphylactique Les deux patients positifs aux IgE ont pu reprendre avec succ s le MYOZYME pendant l tude ou apr s l avoir quitt e avec un d bit de perfusion plus lent et une dose de d part plus faible et ils ont continu recevoir le traitement sous supervision clinique troite Les patients qui d veloppent des anticorps IgE MYOZYME semblent pr senter un risque d apparition
80. pac rhGAA Lot 105067 pendant 2000 et 4000L aux doses gt 1 mg kg quatre semaines Toxicit des IV bolus Souris 1 5 10 et 100 Une l gere l thargie a t constat e chez MYOZYME 30 02009 adm r p t es pour quatre animaux apr s la 1 ou la 3 dose La seule autre L 60 Ly 4 semaines MYOZYME et observation est une l g re l vation de l aspartate Lot GA028 Synpac rhGAA aminotransf rase et de l alanine aminotransf rase chez 4000 L deux femelles une avait regu 100 mg kg de Synpac rhGAA et MYOZYME et l autre avait re u 100 mg kg de 4000 Ly 1 10 et 25 pour Synpac 4000L rhGAA La DSEIO de MYOZYME Lot E1585AM03 Synpac administr e aux souris une fois par semaine pendant rhGAA 2000 quatre semaines est gt 100 mg kg Synpac rhGAA L 2000 L 1 x semaine Lot 105067 pendant quatre semaines Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 49 de 56 Type et Voie Esp ce Dose mg kg Toxicit observ e Produit Num ro de dur e de d administration et mode test N de lot P tude P tude d adm Toxicit des IV perfusion Singe 4 20 et 100 Aucune mort inattendue n est survenue dans cette tude MYOZYME 6354 152 adm r p t es 1 x une La DSEIO de MYOZYME administr par perfusion IV 160 L Lot 6 mois semaine sur de 6 heures une semaine sur deux des singes pour un 608341 deux pendant total de 13 doses au minimum est
81. pas renverser agiter ni brasser Chaque flacon contient 5 mg mL La dose totale disponible par flacon est de 50 mg par 10 mL Garder MYOZYME reconstitu l abri de la lumi re 3 Examiner le contenu des flacons reconstitu s l il nu La solution reconstitu e doit tre limpide de transparente jaune p le Il est possible qu elle contienne quelques particules ayant la forme de fin filaments blancs ou de fibres translucides L analyse de ces particules a montr qu elles taient compos es d alglucosidase alpha qui peut tre facilement filtr e pendant la perfusion Ne pas utiliser de flacons contenant des corps trangers ou une solution pr sentant une d coloration 4 Extraire lentement la solution reconstitu e de chaque flacon et la diluer avec du chlorure de sodium 0 9 pour injection USP viter la formation de mousse dans la seringue La solution finale qui sera perfus e doit tre pr par e pour tre concentr e 0 5 4 mg mL Purger l air de la poche perfusion afin de minimiser la formation de particules en raison de la sensibilit de MYOZYME au contact air liquide Injecter la solution de MYOZYME reconstitu e directement dans la solution de chlorure de sodium plut t que dans l air contenu dans le sac perfusion viter la formation de mousse dans la poche perfusion Jeter tout flacon contenant un reste de solution reconstitu e inutilis e La solution de MYOZYME reconstitu e doit
82. quise ce jour n a r v l l existence d aucun probl me significatif lorsque MYOZYME est administr par voie intraveineuse MYOZYME est en outre peu susceptible de traverser la barri re h mato enc phalique et d entra ner l apparition d effets sur le SNC TOXICOLOGIE Des tudes de toxicit ont t labor es pour tablir une dose maximale tol r e ainsi qu un profil d innocuit chez la souris le rat le chien et le singe Cynomolgus Deux tudes de toxicit aigu administration unique chez le rat et le chien deux tudes de toxicit subchronique administration r p t e chez le rat une tude de toxicit subchronique administration r p t e chez la souris et deux tudes de toxicit chronique administration r p t e chez le singe Cynomolgus ont t conduites pour valuer l innocuit de MYOZYME alglucosidase alpha administr en intraveineuse IV De plus deux tudes de toxicit sur la reproduction ont t r alis es chez la souris pour valuer l effet de MYOZYME sur la fertilit le d veloppement pr coce de l embryon et le d veloppement embryonnaire et f tal tant donn que MYOZYME est une prot ine humaine recombinante et compte tenu de indication th rapeutique du profil b n fices risques et de la taille restreinte cette population de patients dont la mortalit est significative aucune tude n a port sur le potentiel mutag ne et carcinog ne de MYOZY
83. r actions se sont manifest es apr s plusieurs perfusions chez les 9 autres patients elles se sont manifest es apr s une seule perfusion Les r actions li es aux perfusions survenues chez gt 5 des patients comprenaient l urticaire l exanth me l ruption maculo papulaire la pyrexie la raideur la diminution de la saturation en oxyg ne la diminution de la pression art rielle l l vation de la pression art rielle l l vation de la fr quence cardiaque les bouff es de chaleur l hypertension la toux la tachypn e la tachycardie l agitation l irritabilit et les vomissements voir la section EFFETS IND SIRABLES La majorit des r actions li es aux perfusions a t jug e sans gravit et d intensit l g re ou mod r e Deux r actions acc l ration de la fr quence cardiaque et pyrexie ont t jug es s v res Quatre patients 4 59 7 ont pr sent des r actions s v res li es aux perfusions Les r actions s v res li es aux perfusions comprenaient les r les le bronchospasme la diminution de la saturation en oxyg ne la tachypn e la tachycardie ced me p riorbitaire l urticaire hypertension l l vation de la fr quence cardiaque et la fi vre La plupart des r actions li es aux perfusions qui ont n cessit une intervention a pu tre am lior e par une r duction du d bit Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 6 de 56 de perfusion un
84. ration plasmatique de MYOZYME tait bas e sur un dosage d activit au moyen d un substrat artificiel L exposition syst mique tait peu pr s proportionnelle a la dose entre les doses de 20 a 40 mg kg voir le Tableau 9 Tableau 9 Param tres pharmacocin tiques moyenne E T apr s une seule perfusion de MYOZYME AGLU01602 Param tre pharmacocin tique 20 mg kg n 5 40 mg kg n 8 Cmax mcg mL 162 31 276 64 ASC mcg h mL 811 141 1781 520 CL mL h kg 2544 2447 Volume l tat d quilibre 96 16 11928 mL kg ti2 h 2 3 0 4 2 9 0 5 REMARQUE A l exception de la Cmax les param tres pharmacocin tiques pr sent s dans ce tableau ont t estim s en comparant un mod le deux compartiments avec limination du compartiment central aux donn es observ es La pharmacocin tique de MYOZYME a galement t valu e dans un autre essai AGLU01702 chez 14 patients atteints de la maladie de Pompe infantile g s de six mois 3 5 ans et qui recevaient 20 mg kg de MYOZYME par perfusion de quatre heures environ toutes les deux semaines Les param tres pharmacocin tiques taient identiques ceux observ s dans le groupe recevant 20 mg kg au cours de l essai portant sur des patients g s de un sept mois Parmi les 21 patients ayant t trait s par MYOZYME au cours des essais AGLU01602 et AGLUO1702 et pour qui des donn es concernant l
85. ratoires 25 42 4 58 sup rieures Otite moyenne 24 40 7 45 Pneumonie 20 33 9 49 Infection virale 16 27 1 24 Infection li e au cath ter 14 23 7 22 Infection de l oreille 14 23 7 26 Gastroent rite 12 20 3 12 Rhinopharyngite 12 20 3 32 Candidose orale 11 18 6 13 Pharyngite 11 18 6 19 Bronchiolite 10 16 9 13 Infection a virus respiratoire 9 15 3 12 syncytial Trach ite 9 15 3 31 Gastroent rite virale 8 13 6 8 Grippe 8 13 6 17 Bact ri mie 7 11 9 11 Candidose 7 11 9 10 Infection des voies urinaires 7 11 9 8 Otite moyenne aigu 6 10 2 11 Bronchopneumonie 5 8 5 7 Infection des voies respiratoires 5 8 5 5 Sinusite 5 8 5 6 Bronchite 4 6 8 13 Caries dentaires 4 6 8 6 Amygdalite aigu 3 5 1 5 Bronchite aigu 3 5 1 9 Cellulite 3 5 1 4 Mycose cutan e 3 5 1 3 Infection localis e 3 5 1 7 Pharyngite streptocoque 3 5 1 6 Septic mie 3 5 1 4 Sinusite 3 5 1 3 Amygdalite 3 5 1 3 Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 13 de 56 Classification syst me organe Nombre de patients Nombre d v nements Terme pr f r N 59 ind sirables n N 2 725 Effets ind sirables 58 98 3 2725 Troubles respiratoires thoraciques 51 86 4 423 et m diastinaux Toux 20 33 9 76 Insuffisance respiratoire 18 30 5 43 D tresse respiratoire 16 27 1 24 Rhinorrh e 12 20 3 19 Augmentation des s cr tions 11 18 6 24 bronchiques Tachyp
86. roduit Page 36 de 56 Formule d velopp e Figure 1 Formule d velopp e de MYOZYME 56 1 5 MGVRHPPCSHRLLAVCALVSLATAALLGHILLHDFLLVPRELSGSSPVLEETHPAHOQOGAS 6 66 RPGPRDAQAHPGRPRAVPTOCDVPPNSREDCAPDKATTOEQCEARGCCY I PAKOGLOGAQM 67 84 127 GQPWCFFPPSYPSYKLENLSSSEMGYTATLTRTTPTFFPKDILTLRLDVMMETENRLHFTI 128 177 188 KDPANRRYEVPLETPRVHSRAPS PLYSVEFSEEPFGVIVHROLDGRVLLNTTVAPLFFADO 189 249 FLOLSTSLPSQYITGLAEHLSPLMLSTSWTRITLWNRDLAPTPGANLYGSHPFYLALEDGG 250 310 SAHGVFLLNSNAMDVVLOPSPALSWRSTGGILDVYIFLGPEPKSVVOQYLDVVGYPFMPPY 311 334 371 WGLGFHLCRWGYSSTAITROVVENMTRAHF PLDVQWNDLDYMDSRRDFTFNKDGFRDFPAM 372 414 432 VOELHOGGRRYMMIVDPAISSSGPAGSYRPYDEGLRRGVFITNETGOPLIGKVWPGSTAFP 433 493 DFTNPTALAWWEDMVAEFHDOVPFDGMWIDMNEPSNFIRGSEDGCPNNELENPPYVPGVVG 494 554 GTLOQAATICASSHOFLSTHYNLHNLYGLTEATASHRALVKARGTRPFVISRSTFAGHGRYA 555 596 615 GHWTGDVWSSWEQLASSVPEILOFNLLGVPLVGADVCGFLGNTSEELCVRWTOLGAFYPFM 616 676 RNHNSLLSLPOEPYSFSEPAQQAMRKALTLRYALLPHLYTLFHQAHVAGETVARPLFLEFP 677 737 KDSSTWTVDHOLLWGEALLITPVLOAGKAEVTGYFPLGTWYDLOTVPIEALGSLPPPPAAP 738 798 REPATHSEGOQWVTLPAPLDTINVHLRAGY II PLOGPGLTTTESRQQPMALAVALTKGGEAR 799 826 859 GELFWDDGESLEVLERGAYTOVIFLARNNTIVNELVRVTSEGAGLOLOKVTVLGVATAPQO 860 869 896 VLSNGVPVSNFTYSPDTKVLDICVSLLMGEQFLVSWC Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 37 de 56 Caract ristiques du produit MYOZYME alglucosidase alpha est pr vu pour une administration en perfu
87. rt NQ 56 4 22 1 6 39 Semaine Diminution Stable 12 225 1 43 2 25 1 8 11 1602 305 20 Valeur de d part NQ 98 1 38 9 8 03 Semaine Stable Augmentation 12 22 3 99 1 59 9 5 83 1602 306 20 Valeur de d part 8 5 35 2 45 5 9 34 Semaine Augmentation Stable 12 33 4 74 2 39 4 6 22 1602 307 40 Valeur de d part NQ 53 1 20 6 8 04 Semaine Diminution Diminution 12 407 9 24 0 6 6 4 11 1602 308 40 Valeur de d part NQ 69 7 39 1 4 91 Semaine Diminution Stable 12 213 4 37 5 31 0 7 67 1602 309 20 Valeur de d part 4 6 39 4 16 7 5 91 Semaine Diminution Stable 12 95 8 18 0 9 9 3 03 1602 310 20 Valeur de d part NQ 37 1 15 7 9 34 Semaine Stable Augmentation 12 82 7 40 3 47 8 6 62 Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 29 de 56 Tableau 7 Activit de la GAA et quantit de glycog ne contenu dans des biopsies de muscle squelettique dans tude AGLU01602 continu Activit de Quantit de glycog ne Modification de la quantit de glycog ne entre les valeurs de d part et de la 12 semaine laGAA Histomorph Identification Posologie nmol h g Biochim de surface de tissu du patient mg kg Visite tissu frais mg g tissu Moyenne E T Biochim Histomorph 1602 311 40 Valeur de d part NQ 85 5 30 2 11 78 Semaine Stable Stable 12 228 8 72 3 31 3 9 75 1602 312 20 Valeur de d part NQ 96 1 32 2 9 76 Semaine Stable Stable
88. rvie limites du produit Remarque Les r sultats de l tude AGLUO1602 sont tir s de l analyse qui utilise la date de d faillance pour le crit re survie sans ventilation assist e l ge de 18 mois Les risques relatifs les intervalles de confiance de 95 pour les risques relatifs et les valeurs p sont indiqu s au Tableau 13 Ces r sultats apportent la preuve que le traitement avec MYOZYME conf re un avantage rapport des risques lt 1 par rapport aux sujets t moins historiques Ces r sultats comprennent des informations obtenues jusqu la fin de I tude Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 41 de 56 Tableau 13 R sultats de tude AGLU01602 forme infantile au moyen du mod le de r gression de Cox Sujets Risque relatif Patients t moins des effets du Intervalle de trait s historiques Crit re traitement confiance de 95 valeur p Survie 0 01 0 00 0 10 lt 0 0001 N 18 N 61 Survie sans ventilation assist e effractive 0 08 0 03 0 21 lt 0 0001 Survie sans ventilation assist e 0 12 0 05 0 29 lt 0 0001 Remarque Les r sultats proviennent d une analyse de r gression des risques proportionnels de Cox qui int gre le traitement comme covariable variant en fonction du temps ainsi que l ge au moment du diagnostic et de l apparition des sympt mes Les r sultats concernant la survie sans ventilation assist e effract
89. s le traitement par MYOZYME a t repris en Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 5 de 56 association pour la prise en charge des perfusions de cinq patients avec une pr m dication p ex antihistaminiques corticost roides et ou parac tamol Deux des 8 patients ont pr sent des r actions anaphylactiques caract ris es par un angiced me une sensation de boule pharyng e et une g ne thoracique pendant l tude r alis e en double insu contre placebo chez des patients atteints de la forme tardive Un troisi me patient de l tude sur la forme tardive a souffert d une r action anaphylactique caract ris e par des douleurs et une g ne thoraciques D apr s l exp rience acquise au cours des tudes cliniques il appara t que les patients souffrant d une maladie aigu sous jacente p ex une maladie aigu f brile comme la pneumonie ou la septic mie une respiration sifflante un bronchospasme une insuffisance cardiaque d compens e etc au moment de la perfusion de MYOZYME pr sentent un risque accru de r actions li es la perfusion Il est important de prendre soigneusement en compte l tat clinique du patient avant l administration de MYOZYME voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS G n ralit s Les patients atteints d une forme avanc e de la maladie de Pompe peuvent souffrir d une dysfonction cardiaque et respiratoire susceptible de les pr disposer un
90. s douleurs articulaires des douleurs ou de la fatigue qui se sont prolong s pendant quelques jours apres la fin de la perfusion Les r actions aux perfusions les plus fr quemment rencontr es et survenues chez au moins 5 des patients comprenaient la fievre la diminution de la concentration en oxygene dans le sang l urticaire les bouff es de chaleur l l vation de la fr quence cardiaque et l exanth me Les observations peu fr quentes de r actions m diation immunitaire qui ont t signal es chez des patients trait s avec l alglucosidase alpha comprenaient les douleurs articulaires les l sions cutan es avec plaies ouvertes la pr sence de prot ines dans l urine et les maladies r nales EFFETS SECONDAIRES GRAVES REACTIONS AUX PERFUSIONS QUELLE FREQUENCE ET MESURES A PRENDRE Sympt me effet Contactez votre m decin ou votre pharmacien fi vre diminution de la oul Fr quent concentration en oxyg ne survenu chez gt 5 dans le sang urticaire bouff es de chaleur acc l ration de la fr quence cardiaque exanth me tremblements diminution de la pression art rielle augmentation de la pression art rielle toux acc l ration de la respiration agitation irritabilit vomissements g ne thoracique Peu fr quent transpiration abondante survenu marbrures chez lt 5 d mangeaisons exanth me fi vre p leur cyanose nervosit hauts le c ur tremblements dou
91. s vasomotrices 8 13 6 20 Hypertension 8 13 6 10 Hypotension 5 8 5 11 Troubles oculaires 16 27 1 20 Conjonctivite 7 11 9 8 Ecoulement oculaire 3 5 1 3 Troubles psychiatriques 16 27 1 31 Insomnie 6 10 2 6 Agitation 5 8 5 8 Irritabilit 5 8 5 7 Anxi t 3 5 1 6 Nervosit 3 5 1 3 Troubles r naux et urinaires 16 27 1 34 H maturie 4 6 8 7 Hypercalciurie 4 6 8 6 Prot inurie 3 5 1 3 Insuffisance r nale 3 5 1 3 Troubles du syst me nerveux 13 22 0 22 Hypotonie 3 5 1 4 Troubles du syst me immunitaire 9 15 3 13 Hypersensibilit au m dicament 5 8 5 8 Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 16 de 56 Classification syst me organe Nombre de patients Nombre d v nements Terme pr f r N 59 ind sirables n N 2725 Effets ind sirables 58 98 3 2725 Troubles cong nitaux familiaux et 7 11 9 8 g n tiques Macroglossie 3 5 1 3 Troubles des organes de 6 10 2 6 reproduction et du sein Troubles endocriniens 4 6 8 5 Les effets ind sirables survenus une fr quence inf rieure chez 5 des patients rapport s chez plus d un patient comprenaient selon la classification syst me organe MedDRA Infections et Infestations la bact riurie la colite Clostridium l infection oculaire la gastroent rite rotavirus l infection l infection des voies respiratoires inf rieures l infection virale des voies respiratoires l infec
92. sion intraveineuse Il se pr sente sous forme de lyophilisat ou de poudre st rile apyrog ne de couleur blanche blanc cass devant tre reconstitu avec 10 3 mL d eau st rile pour injection USP Chaque flacon de 50 mg contient 52 5 mg d alglucosidase alpha 210 mg de mannitol 0 5 mg de polysorbate 80 9 9 mg de phosphate de sodium dibasique heptahydrat 31 2 mg de phosphate de sodium monobasique monohydrat Apr s reconstitution selon le mode d emploi chaque flacon contient 10 5 mL de solution reconstitu e et un volume extractible total de 10 mL raison de 5 0 mg mL d alglucosidase alpha MYOZYME ne contient aucun agent de conservation Chaque flacon est destin un usage unique Inactivation virale L innocuit virale de MYOZYME est confirm e la fois par la s lection et la qualification des fournisseurs l analyse des mati res premi res les tudes de caract risation des banques de cellules la confirmation de la capacit du processus de purification d liminer et d inactiver les virus et les essais habituels en cours de fabrication ESSAIS CLINIQUES La maladie de Pompe est une affection h t rog ne qui varie selon l ge d apparition la vitesse d volution de la maladie et l tendue de l atteinte des organes Elle est traditionnellement d crite par les m decins comme tant soit de forme infantile soit de forme tardive en fonction de l ge auquel les premiers signes et sy
93. t les flacons reconstitu s L administration des sacs perfusion contenant MYOZYME dilu doit d buter sans attendre dans les trois heures Lorsqu une utilisation imm diate n est pas possible il a t montr que MYOZYME demeurait stable physiquement et chimiquement jusqu 24 heures une temp rature de 2 8 C 36 et 46 F condition qu une technique aseptique ait t appliqu e toutes les tapes de la reconstitution Placer la solution de MYOZYME reconstitu e et dilu e 1 abri de la lumi re FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT MYOZYME alglucosidase alpha est pr vu pour administration intraveineuse en perfusions Il se pr sente sous forme de lyophilisat ou de poudre st rile apyrog ne de couleur blanche blanc cass devant tre reconstitu avec 10 3 mL d eau st rile pour injection USP Chaque flacon de 50 mg contient 52 5 mg d alglucosidase alpha 210 mg de mannitol 0 5 mg de polysorbate 80 9 9 mg de phosphate de sodium dibasique heptahydrat 31 2 mg de phosphate de sodium Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 34 de 56 monobasique monohydrat Apr s reconstitution selon le mode d emploi chaque flacon contient 10 5 mL de solution reconstitu e et un volume extractible total de 10 mL a raison de 5 0 mg mL d alglucosidase alpha MYOZYME ne contient aucun agent de conservation Chaque flacon est destin un usage unique MYOZYME es
94. t encourag s participer et sont inform s que leur participation peut entra ner un suivi long terme Des renseignements sur le programme du registre sont disponibles sur Internet l adresse www pomperegistry com ou par t l phone au 1 800 745 4447 en anglais seulement D claration des effets secondaires soup onn s Vous pouvez d clarer les effets ind sirables soup onn s associ s l utilisation des produits de sant au Programme Canada Vigilance de l une des 3 fa ons suivantes e En ligne www healthcanada gc ca medeffect e Par t l phone en composant sans frais le 1 866 234 2345 e En remplissant un formulaire de d claration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir o par t l copieur au num ro sans frais 1 866 678 6789 ou o par la poste a Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice de l adresse 0701D Ottawa Ontario K1A 0K9 Les tiquettes pr affranchies le formulaire de d claration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la d claration d effets ind sirables sont disponibles sur le site Web de MedEffect Canada a www healthcanada gc ca medeffect REMARQUE pour obtenir des renseignements relatifs a la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la sant Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Vous pouvez trouver ce document et la monographie
95. t fourni dans des flacons de verre transparent de type I d une capacit de 20 mL cc usage unique Chaque flacon est ferm au moyen d un bouchon de butyle silicon tenu en place par un col d aluminium surmont d une capsule de plastique amovible de couleur bleu rol Myozyme alglucosidase alpha Monographie de produit Page 35 de 56 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique Nom propre Alglucosidase alpha Nom chimique Alpha glucosidase acide recombinante humaine Formule mol culaire et masse mol culaire Ca190H6818N 119701299832 99 377 daltons l exclusion de la masse des hydrates de carbone Propri t s physicochimiques L alglucosidase alpha est une glycoprot ine dont la masse calcul e est de 99 377 daltons l exclusion de la masse des hydrates de carbone Sa s quence d acides amin s est identique une forme de GAA rencontr e commun ment chez l homme La prot ine recombin e contient sept sites de glycosylation li s l asparagine L alglucosidase alpha contient galement 13 r sidus de cyst ine dont 12 sont li s par un pont disulfure L alglucosidase alpha a une activit sp cifique de 3 5 U mg une unit est d finie comme la quantit d activit qui entra ne l hydrolyse d 1 umol min de substrat synth tique dans les conditions o est effectu le dosage Myozyme alglucosidase alpha Monographie de p
96. tion cutan e l exanth me viral et l infection virale des voies respiratoires sup rieures selon la classe Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux la pneumopathie d aspiration l pistaxis l hypercapnie l hypoventilation l hypoxie les cr pitements pulmonaires les troubles pulmonaires l panchement pleural la congestion pulmonaire l acidose respiratoire l arr t respiratoire l irritation des voies respiratoires l augmentation des s cr tions bronchiques et les douleurs de la trach e selon la classe Troubles g n raux et r actions au point d administration r actions au point d application r actions associ es au point de ponction du cath ter la fatigue la sensation de chaleur les r actions au point de perfusion et l ced me localis selon la classe Troubles cutan s et sous cutan s l ulc re de d cubitus la dermatite de contact l anomalie de la pilosit le livedo r ticulaire les troubles de la peau et les l sions cutan es selon la classe Troubles digestifs l ulc ration buccale la r gurgitation de nourriture les hauts le c ur et l h morragie digestive haute selon la classe Tests et analyses les anomalies aux preuves de stimulation acoustique l augmentation de l alanine aminotransf rase l augmentation de l aspartate aminotransf rase l augmentation de la calc mie la culture sanguine positive l augmentation de l ur mie la perte de densit oss
97. ustement pour les strates de randomisation et l observation en base de r f rence PHARMACOLOGIE D TAILL E Des souris GAA KO ont t utilis es au cours du programme non clinique titre de mod le murin de la maladie de Pompe Les souris homozygotes l gard du g ne codant la GAA inactiv sont d pourvues d activit enzymatique et accumulent le glycog ne d une mani re similaire ce que l on observe dans la forme humaine de la maladie de Pompe La dose et la posologie utilis es dans les tudes cliniques sont tir es des donn es pharmacodynamiques recueillies lors du programme non clinique Une tude d tablissement des doses r alis es sur les mod les de souris GAA KO et comprenant l administration hebdomadaire de 0 de 20 et de 100 mg kg de MYOZYME alglucosidase alpha a permis d observer un effet sur l limination du glycog ne et une r ponse dose d pendante Les doses plus lev es de MYOZYME ont permis d liminer une proportion plus importante de glycog ne stock en particulier dans le c ur D autres tudes non cliniques conduites diff rentes doses sur le m me mod le de souris GAA KO ont montr que l administration une semaine sur deux tait tout aussi efficace qu une administration hebdomadaire pour liminer le glycog ne stock dans de nombreux tissus y compris le c ur le diaphragme et les quadriceps Malgr quelques variations d un muscle un autre les r ponses simil

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