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Bonnes pratiques de fabrication

1. 226 Quarantaine Statut des mati res isol es physiquement ou par d autres moyens efficaces en attendant une d cision ult rieure d acceptation ou de rejet Rendement attendu Quantit de mati re ou pourcentage du rendement th orique escompt tout stade appropri de la production bas sur les donn es pr c dentes issues du laboratoire du pilote ou de la fabrication Rendement th orique Quantit qui serait produite tout stade appropri de la production bas e sur la quantit de mati re qui doit tre utilis e en l absence de toute perte ou d erreur dans la production r elle Retraitement sp cifique Soumettre un interm diaire ou une substance active qui n est pas conforme aux standards ou aux sp cifications une ou plusieurs tapes diff rentes de celles du proc d de fabrication tabli afin d obtenir un interm diaire ou une substance active de qualit acceptable par exemple recristallisation avec un solvant diff rent Retraitement standard Introduire un interm diaire ou une substance active en amont du proc d y compris s il n est pas conforme aux standards ou aux sp cifications en r p tant une tape de cristallisation ou d autres tapes chimiques ou de traitement physique appropri es par exemple une distillation une filtration une chromatographie un broyage qui sont parties int grantes du proc d de fabrication tabli La poursuite d une tape du proc d
2. tre en contact avec eux Les diff rentes recommandations concernant 59 l alimentation en air et les diff rences de pression peuvent au besoin tre modifi es lorsqu il s agit de locaux contenant du mat riel ou des produits pathog nes hautement toxiques radioactifs ou contenant des virus ou bact ries vivants Des moyens de d contamination de la zone et le traitement de l air extrait de la zone peuvent s av rer n cessaires dans certains cas 54 Il doit tre d montr que le sch ma a raulique ne pr sente pas de risque de contamination Il faut par exemple viter que la circulation de l air n entra ne les particules provenant d une personne d une op ration ou d une machine vers une zone de plus haut risque pour le produit 55 L alimentation en air doit tre munie d un syst me d alarme d tectant toute d ficience Les zones entre lesquelles il est important de maintenir une diff rence de pression doivent tre quip es d un indicateur de diff rentiel de pression et ce diff rentiel de pression doit tre r guli rement relev ou consign de toute autre mani re MATERIEL 56 Les tapis roulants ne peuvent franchir les parois entre une zone de classe A ou B et une zone de classe inf rieure sauf dans le cas o le tapis roulant lui m me est continuellement st rilis ex tunnel de st rilisation 57 Dans la mesure du possible le mat riel les appareils et les installations techniques doivent t
3. 42 43 44 45 46 47 Avant la r alisation des tests il est possible de stocker des chantillons afin de permettre une d croissance suffisante de la radioactivit Tous les tests y compris le test de st rilit doivent tre effectu s d s que possible Il convient d tablir une proc dure crite d taillant l valuation des donn es analytiques et des donn es de production qui doivent tre examin es avant l exp dition du lot Les produits qui ne r pondent pas aux crit res d acceptation doivent tre rejet s Si le produit est retrait il convient de suivre des proc dures pr tablies et le produit fini doit tre conforme aux crit res d acceptation avant lib ration Les produits finis retourn s ne peuvent tre retrait s et doivent tre stock s comme des d chets radioactifs Une proc dure doit aussi d crire les mesures prendre par le Pharmacien responsable si des r sultats de contr le non conformes hors sp cifications sont obtenus apr s exp dition et avant l expiration du produit De tels incidents doivent faire l objet d investigations et d actions correctives appropri es et suivies Des mesures doivent tre prises afin d viter la r p tition des incidents Cette activit doit faire l objet de compte rendus Les informations sont transmises si n cessaire la personne responsable du service hospitalier Dans ce but un syst me de tra abilit des m dicaments radiop
4. Des sp cimens approuv s d tiquettes doivent tre conserv s afin de les comparer aux tiquettes mises Instructions du dossier ma tre de production dossiers ma tre de production et de contr le Afin d assurer l uniformit d un lot l autre des instructions pour chaque interm diaire et substance active doivent tre pr par es sur un document ma tre dat es et sign es par une personne et v rifi es dat es et sign es de mani re ind pendante par une personne de l unit qualit Le dossier ma tre de production doit comprendre le nom de l interm diaire ou de la substance active fabriqu avec un code de r f rence identifiant le document si cela est applicable une liste compl te des mati res premi res et des interm diaires d sign s par des noms ou des codes suffisamment sp cifiques pour identifier toute caract ristique particuli re de leur qualit un tat pr cis des quantit s ou des proportions de chaque mati re premi re ou interm diaire utiliser en pr cisant les unit s de mesure lorsque la quantit n est pas fix e son calcul pour chaque taille de lot ou pour chaque partie de la production doit tre inclus toute variation par rapport ces quantit s doit tre mentionn e lorsque cela est justifi le lieu de production et les principaux quipements utilis s les instructions d taill es de production avec les s quences suivre les fourch
5. titre r trospectif En ce qui concerne la validation r trospective il convient g n ralement d examiner les donn es provenant de dix trente lots cons cutifs pour valuer la coh rence du proc d Toutefois l examen peut porter sur un nombre de lots moins importants si cela est justifi Validation du nettoyage 36 37 38 39 40 41 Les op rations de nettoyage doivent tre valid es en vue de confirmer l efficacit de la proc dure de nettoyage Les teneurs limites en r sidus produits de nettoyage et contamination microbienne doivent logiquement tre fix es en fonction des mat riaux et des produits utilis s Ces limites doivent pouvoir tre atteintes et v rifi es Des m thodes analytiques valid es dont la sensibilit permette la d tection des r sidus ou contaminants doivent tre utilis es La limite de d tection de chaque m thode analytique doit tre suffisamment basse pour permettre de d tecter le niveau de r sidu ou de contaminant acceptable tabli En g n ral seules les proc dures de nettoyage applicables aux surfaces de l quipement en contact avec les produits doivent tre valid es Il pourrait tre envisag d inclure les parties qui ne sont pas en contact avec les produits Les intervalles entre l utilisation et le nettoyage ainsi qu entre le nettoyage et la r utilisation doivent tre valid s Les intervalles et les m thodes de nettoyage doivent tre d termin s
6. toutes les investigations r alis es sur les non conformit s aux sp cifications Revue des dossiers de production de lot Des proc dures crites doivent tre tablies et suivies pour la revue et l approbation des dossiers de production et de contr les en laboratoire des lots y compris pour le conditionnement et l tiquetage afin de d terminer la conformit de l interm diaire ou de la substance active aux sp cifications tablies avant la lib ration ou la distribution du lot Pour les tapes critiques du proc d les dossiers de production et de contr le en laboratoire des lots doivent tre revus et approuv s par l unit qualit avant la lib ration ou la distribution de chaque lot de substance active Pour les tapes non critiques du proc d les dossiers de production et de contr le des lots en laboratoire peuvent tre revus par le personnel qualifi de production ou par d autres unit s suivant des proc dures approuv es par l unit qualit 192 6 72 Tout rapport relatif un cart une enqu te ou une non conformit aux sp cifications 6 73 doit tre revu comme partie int grante du dossier de lot avant que le lot ne soit lib r L unit qualit peut d l guer l unit de production la responsabilit et l autorit pour lib rer les interm diaires except s pour ceux qui sont exp di s hors du contr le du fabricant 193 7 1 7 10 7 11 7 12 7 13 7 14
7. S agissant des proc dures de nettoyage applicables des produits et des proc d s similaires la s lection d une gamme repr sentative de produits et de proc d s similaires est jug e acceptable Une seule tude de validation peut tre r alis e en se fondant sur la m thode du pire cas qui tient compte des points critiques G n ralement la mise en uvre de la proc dure de nettoyage trois reprises cons cutives et donnant un r sultat favorable est n cessaire pour prouver la validit de la m thode La m thode consistant r it rer les essais jusqu obtention de la propret ad quate test until clean n est pas consid r e comme une alternative appropri e la validation du nettoyage 132 42 A titre exceptionnel des produits simulant les propri t s physico chimiques des substances liminer peuvent tre utilis s comme substitut aux substances en tant que telles lorsqu il s agit de substances toxiques ou dangereuses Ma trise des changements 43 Des proc dures crites doivent tre tablies en vue de d crire les mesures mettre en uvre en cas de modification d une mati re premi re d un composant du produit du mat riel de production de l environnement ou du site de fabrication de la m thode de production ou d essai ou de tout autre changement susceptible d influer sur la qualit du produit ou la reproductibilit du proc d Les proc dures de ma trise de
8. SOMMAIRE PR AMBU E iniaa ARR RS RM aAa entre INTRODUCTION 2 EE EE E ner d de ta ann eat fade ras aue Dora t ennede la E T CHAPITRE 1 GESTION DE LA QUALIT srrrsrerserscerenerenenrrenenecnennnnenenanenennnenennaneneennenennneneenanennnnneee PRINCIPE 15 ASSURANCE DE LA QUALIT 15 LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES M DICAMENTS BPF 16 CONTROLE DE LA QUALIT 17 REVUE QUALITE DES PRODUITS 18 GESTION DU RISQUE QUALITE 19 CHAPITRE 2 PERSONNEL a e a ea a canot agen aaa a E aa a eaa a ra Ea aea a and du died dau auaqunneerisatane tee tite PRINCIPE 20 G N RALIT ES 20 LES POSTES CLES 20 FORMATION 22 HYGIENE DU PERSONNEL 23 CHAPITRE 3 LOCAUX ET MAT RIEL sirrrrrrrrrenenrsnenenesnenennsnenenesnenennenenenennaneneennenenneneneennennnene PRINCIPE 24 LOCAUX 24 GENERALITES 24 ZONES DE PRODUCTION 24 ZONES DE STOCKAGE 25 ZONES DE CONTROLE DE LA QUALITE 26 ZONES ANNEXES 26 MAT RIEL 26 CHAPITRE DOCUMENTATION hi Th han Mit ere area a lat nn nat ente E ste di ame unr E rar Taaie PRINCIPE 28 G N RALITES 28 DOCUMENTS NECESSAIRES 29 Sp cifications 29 Formule de fabrication et instructions de fabrication 30 Instructions de conditionnement 31 Dossiers de fabrication de lot 31 Dossiers de conditionnement de lot 32 Proc dures et enregistrements 32 CHAPITRE 5 PRODUCTION ice ci irandage ner enciatn nadare cena cas a ne aaana a des annue dant ann an ac K Aaaa CES EAEE EA ri EKEN PRINCIPE 35 G N RALIT S 35 PREVENT
9. l usage pr vu et ne doit pr senter aucun danger Un entretien et un talonnage r gulier doivent tre r alis s et faire l objet d un rapport conform ment aux proc dures tablies La pr paration des m dicaments d riv s du plasma fait appel des m thodes d limination ou d inactivation des virus et des mesures doivent tre prises pour viter une contamination crois e entre produits trait s et produits non trait s les locaux et le 125 mat riel utilis s pour les produits trait s doivent tre sp cifiques et distincts de ceux utilis s pour les produits non trait s COLLECTE DE SANG ET DE PLASMA 9 10 11 12 13 En France la collecte du sang et du plasma doit tre effectu e selon les bonnes pratiques transfusionnelles prises en application de l article L 1223 3 du code de la sant publique Un contrat type doit tre tabli entre le fabricant du m dicament d riv du sang ou du plasma humains et l tablissement ou organisme charg de la collecte du sang ou du plasma Des renseignements sur le contenu de ce contrat type figurent dans le document Contribution la partie II du dossier de demande d autorisation de mise sur le march contr le des mati res premi res pour la production de d riv s sanguins 11 5272 94 Chaque donneur doit tre clairement identifi lors de son accueil puis de nouveau avant le pr l vement voir galement la recommandation 98 463 CE du Co
10. est bas e sur la connaissance scientifique l exp rience du proc d et au final est li e la protection du patient par la communication avec l utilisateur de la substance active le degr d effort de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque qualit est proportionn au niveau de risque consid r 179 Des exemples de processus et d application de la gestion du risque qualit sont pr sent s entre autres dans la ligne directrice 20 2 3 Responsabilit s de l unit qualit 2 30 L unit qualit doit tre impliqu e dans tous les sujets en rapport avec la qualit 2 31 L unit qualit doit revoir et approuver tous les documents appropri s en rapport avec la qualit 2 32 Les principales responsabilit s de l unit qualit ind pendante ne doivent pas tre d l gu es Ces responsabilit s doivent tre d finies par crit et doivent inclure notamment 10 11 12 13 14 15 La lib ration ou le refus de toutes les substances actives La lib ration ou le refus de tous les interm diaires pour une utilisation hors du contr le du fabricant La mise en place d un syst me de lib ration ou de refus des mati res premi res des interm diaires des articles de conditionnement et d tiquetage La revue des dossiers de production de lot et des enregistrements du laboratoire de contr le pour les tapes critiques du proc d avant la lib ration des l
11. et les tuyauteries fixes utilis s pour la production d un interm diaire ou d une substance active doivent tre identifi s de mani re appropri e Aucune substance utilis e pour la mise en uvre d un quipement telle que lubrifiant ou fluide caloporteur ne doit entrer en contact avec les interm diaires ou les substances actives si elle peut alt rer leur qualit au del des sp cifications officielles ou tablies selon d autres crit res Tout cart ce principe doit tre valu afin de s assurer qu il ne porte pas pr judice l utilisation d une mati re Chaque fois que cela est possible des lubrifiants ou des huiles de qualit alimentaire doivent tre utilis s Des quipements ferm s ou confin s doivent tre utilis s chaque fois que cela est n cessaire Lorsqu un quipement ouvert est utilis ou qu un quipement est ouvert des pr cautions appropri es doivent tre prises pour r duire au minimum le risque de contamination Pour les quipements et les installations critiques des plans doivent tre disponibles et maintenus jour par exemple plan de l instrumentation et des utilit s Maintenance et nettoyage des quipements Des proc dures incluant l attribution des responsabilit s et un planning doivent tre tablis pour la maintenance pr ventive des quipements Des proc dures crites doivent tre tablies pour le nettoyage des quipements et leur remise disposition pour la fabri
12. et lib r conform ment ses sp cifications En outre sa conformit l int gralit des exigences pertinentes de la pharmacop e doit tre v rifi e une fr quence suffisante pour s assurer de son respect dans le temps Le gaz en vrac doit tre lib r en vue du remplissage voir 24 Lorsqu un gaz usage m dical simple est conditionn sur une rampe de remplissage comportant plusieurs bouteilles il faut contr ler l identit le dosage et si n cessaire la teneur en eau du contenu d au moins une bouteille pour chaque cycle de remplissage chaque changement de bouteilles sur la rampe Lorsqu un gaz usage m dical simple est conditionn dans des bouteilles une par une par des op rations de remplissage individuelles l identit et le dosage du produit doivent tre contr l s sur au moins une bouteille pour chaque cycle de remplissage continu Par cycle de remplissage continu on entend par exemple la production r alis e par une m me quipe utilisant le m me mat riel et le m me lot de gaz en vrac Dans le cas d un gaz usage m dical obtenu par m lange dans une bouteille d au moins deux gaz provenant de la m me rampe de remplissage l identit le dosage et si 85 6 7 6 8 6 9 6 10 6 11 6 12 n cessaire la teneur en eau de chaque gaz principe actif component gas ainsi que l identit du gaz excipient balance gas doivent tre contr l s sur au moins une bouteille p
13. il s av re que le donneur ne r pondait pas aux crit res de sant requis pour les donneurs un des tests de marqueurs viraux s av re positif alors qu ils taient tous n gatifs lors d un pr c dent don du m me donneur il appara t que la recherche des marqueurs viraux n a pas t effectu e conform ment aux proc dures agr es le donneur a contract une maladie infectieuse due un agent potentiellement transmissible par des produits d riv s du plasma VHB VHC VHA et autres virus des h patites non A non B non C VIH 1 et 2 et autres agents en fonction de l volution des connaissances le donneur contracte la maladie de Creutzfeldt Jakob MCJ ou Nv MCJ le receveur de sang ou d un composant sanguin contracte la suite d une transfusion perfusion une infection qui met en cause le donneur ou dont on peut retrouver l origine en remontant jusqu au donneur Les proc dures suivre dans les cas susmentionn s doivent tre d crites dans la proc dure op ratoire standard La recherche r trospective doit porter au moins sur les dons effectu s au cours des six mois pr c dant le dernier don n gatif Lorsqu un des cas 126 susmentionn s se pr sente il devrait toujours y avoir r valuation de la documentation relative au lot L opportunit d un retrait du lot concern doit tre tudi e avec soin en tenant compte de crit res tels que l agent infectieux impliqu la taille du m lange l
14. la d finition de la qualit d une substance active et d un m dicament de la ligne directrice ICHQ6A R duction du risque mesures prises pour diminuer la probabilit d apparition d un dommage et la gravit de celui ci Risque combinaison de la probabilit d apparition d un dommage et de sa gravit Guide ISO IEC 51 Syst me qualit ensemble de tous les aspects d un syst me qui met en uvre une politique qualit et veille ce que les objectifs soient atteints Tendance terme statistique se r f rant la variabilit d une ou de plusieurs donn e s 8 REFERENCES ICH Q8 D veloppement pharmaceutique ISO IEC Guide 73 2002 Gestion du risque Vocabulaire lignes directrices employer dans les normes ISO IEC Guide 51 1999 Aspects li s la s curit lignes directrices inclure dans les normes Process Mapping by the American Productivity amp Quality Center 2002 ISBN 1928593739 IEC 61025 Analyse de l arbre des d faillances Fault Tree Analysis FTA IEC 60812 Techniques d analyse de la fiabilit des syst mes Proc dures d analyse des modes de d faillance et de leurs effets Analysis Techniques for system reliability Procedures for failure mode and effects analysis FMEA Failure Mode and Effect Analysis FMEA from Theory to Execution 2nd Edition 2003 D H Stamatis ISBN 0873895988 Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis FMEA for Medical Devic
15. ou modifi s par des m thodes conventionnelles par exemple l irradiation ou la mutag n se chimique afin de produire des substances actives Les substances actives produites par fermentation classique sont normalement des produits de bas poids mol culaire tels que les antibiotiques les acides amin s les vitamines et les hydrates de carbone La production des substances actives ou des interm diaires par culture cellulaire ou par fermentation met en uvre des proc d s biologiques tels que la culture de cellules ou l extraction et la purification de substances issues d organismes vivants Il faut noter qu il peut y avoir des tapes suppl mentaires du proc d telles que des modifications physico chimiques qui font partie int grante du proc d de fabrication Les mati res premi res utilis es milieux de culture composants du tampon peuvent favoriser la croissance potentielle de contaminants microbiologiques Selon la source la m thode de pr paration et l utilisation pr vue de la substance active ou de l interm diaire le contr le de la biocharge de la contamination virale et ou des endotoxines pendant la fabrication et la surveillance du proc d aux tapes appropri es peuvent tre n cessaires Des contr les appropri s doivent tre tablis tous les stades de la fabrication pour assurer la qualit de l interm diaire et ou de la substance active Bien que les dispositions ne d butent qu l tape de cul
16. par exemple lib ration param trique concept PAT Process Analytical Technology II 3 Int gration de la gestion du risque qualit dans le d veloppement Concevoir un m dicament et son proc d de fabrication pour obtenir de fa on constante la qualit attendue voir ICH Q8 Renforcer la connaissance d un m dicament au travers d un large ventail de sp cifications par exemple granulom trie teneur en eau fluidit et de param tres du proc d valuer les sp cifications cl s des mati res premi res solvants substances actives Active Pharmaceutical Ingredient ou API excipients ou articles de conditionnement tablir les sp cifications appropri es identifier les param tres critiques des proc d s et tablir les contr les en cours de fabrication par exemple en utilisant des informations provenant du d veloppement pharmaceutique en fonction de l importance clinique des sp cifications qualit et l aptitude les contr ler pendant la fabrication 164 Diminuer la variabilit des sp cifications qualit r duire les d fauts des mati res et du produit r duire les d fauts de fabrication valuer le besoin d tudes compl mentaires par exemple bio quivalence stabilit lors du passage au stade industriel et pendant les transferts de technologie Utiliser le concept de design space cf ICH Q8 I 4 La gestion du risque qualit pour les locaux quipements et utilit s
17. tre de port e et de pr cision appropri es aux op rations de production et de contr le Le mat riel de mesure de pes e d enregistrement et de contr le doit tre talonn et v rifi intervalles d finis et par des m thodes appropri es Les comptes rendus de ces contr les doivent tre conserv s Les tuyaux et les robinets inamovibles doivent tre clairement tiquet s pour indiquer leur contenu et le cas ch ant le sens du courant Les canalisations d eau distill e ou d sionis e et lorsque cela s av re n cessaire les autres conduites d eau doivent tre d sinfect es conform ment des proc dures crites celles ci doivent pr ciser les seuils d action en mati re de contamination microbienne ainsi que les mesures prendre Le mat riel d fectueux doit tre retir des zones de production et de contr le ou au moins clairement tiquet en tant que tel 27 CHAPITRE 4 DOCUMENTATION PRINCIPE De bons documents sont un l ment essentiel du syst me d assurance de la qualit Des crits clairs vitent les erreurs inh rentes aux communications verbales et permettent de retracer l historique d un lot Les sp cifications les formules de fabrication les instructions de fabrication et de conditionnement les proc dures et les relev s comptes rendus et enregistrements couvrant les diff rentes op rations de fabrication ne doivent pas contenir d erreur et doivent tre disponibles par cr
18. viter la contamination de la charge st rilis e au cours du refroidissement Tout fluide ou gaz de refroidissement en contact avec le produit doit tre st rile sauf s il peut tre d montr que tout flacon non tanche sera refus Chaleur humide 63 94 La temp rature et la pression doivent tre toutes deux utilis es pour contr ler le proc d Le syst me de pilotage doit normalement tre ind pendant du syst me de surveillance et des enregistrements Les syst mes de pilotage et de contr le automatiques sont valid s pour garantir le respect des exigences li es aux tapes critiques du proc d Les d faillances du syst me ou du cycle de st rilisation sont enregistr es et contr l es par l op rateur Les r sultats des enregistreurs de temp rature ind pendants de l autoclave sont compar s en routine ceux enregistr s durant le cycle de st rilisation Pour des st rilisateurs munis d une vacuation dans le bas de la chambre il peut aussi s av rer n cessaire d enregistrer la temp rature cet endroit tout au long du cycle de st rilisation La chambre doit subir r guli rement des tests d tanch it lorsque le cycle comprend une phase de d pression 95 Les produits st riliser l exception des r cipients scell s sont emball s dans un mat riau qui permet la sortie de l air et la p n tration de la vapeur mais qui prot ge de la recontamination apr s st rilisation Toute la charge doit
19. 2 14 2 15 2 16 2 17 2 18 2 19 2 2 2 20 2 21 MANAGEMENT DE LA QUALITE Principes La qualit doit tre de la responsabilit de toutes les personnes impliqu es dans la fabrication Chaque fabricant doit tablir documenter et mettre en uvre un syst me efficace de gestion de la qualit qui implique la participation active de la direction et du personnel de fabrication concern Le syst me de gestion de la qualit doit couvrir la structure organisationnelle les proc dures les proc d s et les ressources ainsi que les activit s n cessaires pour garantir la conformit de la substance active aux sp cifications attendues de qualit et de puret Toutes les activit s relatives la qualit doivent tre d finies et document es Il doit exister une unit ou des unit s qualit ind pendante de la production responsable la fois de l assurance de la qualit et du contr le de la qualit Cela peut tre sous la forme d unit s d assurance de la qualit et de contr le de la qualit s par es ou d une seule personne ou d un groupe de personnes en fonction de la taille et de la structure de l organisation Les personnes autoris es lib rer les interm diaires et les substances actives doivent tre sp cifi es Toutes les activit s relatives la qualit doivent tre enregistr es au moment o elles sont r alis es Tout cart aux proc dures tablies doit tre document
20. Ces bonnes pratiques sont destin es fournir un guide de Bonnes Pratiques de Fabrication BPF pour la fabrication des substances actives sous un syst me appropri de management de la qualit Elles sont galement destin es fournir une aide pour s assurer que les substances actives sont conformes aux exigences de qualit et de puret qu elles pr tendent ou sont cens es avoir Dans ces bonnes pratiques la fabrication inclut toutes les op rations de r ception des mati res de production de conditionnement de reconditionnement d tiquetage de r tiquetage de contr le de la qualit de lib ration de stockage et de distribution des substances actives ainsi que les contr les associ s Le terme doit indique les recommandations qui sont suppos es tre suivies moins de d montrer qu elles ne sont pas applicables qu elles sont compl t es par les lignes directrices particuli res des BPF ou qu elles sont remplac es par d autres mesures apportant un niveau d assurance qualit au moins quivalent Ces bonnes pratiques ne couvrent ni les aspects relatifs la s curit du personnel engag en fabrication ni ceux relatifs la protection de l environnement Le respect de ces l gislations rel ve de la responsabilit du fabricant Ces bonnes pratiques ne sont pas destin es d finir des exigences pour un enregistrement ni modifier celles de la Pharmacop e Elles n affectent pas les pr rogatives de l aut
21. Les mati res doivent tre maintenues sous quarantaine jusqu ce qu elles aient t chantillonn es examin es ou contr l es si n cessaire et lib r es pour utilisation Avant de m langer les mati res r ceptionn es avec les stocks existants par exemple les solvants ou les mati res stock es en silos elles doivent tre correctement identifi es contr l es si n cessaire et lib r es Des proc dures doivent tre disponibles pour viter toute erreur de d chargement des mati res r ceptionn es dans les stocks existants Lorsque des livraisons en vrac sont effectu es dans des citernes non d di es l absence de contamination crois e provenant des citernes doit tre garantie Cette assurance peut tre donn e par l un ou plusieurs des moyens suivants un certificat de lavage le contr le des impuret s l tat de traces un audit du fournisseur Les r servoirs de stockage et leurs collecteurs associ s leurs lignes de remplissage et de soutirage doivent tre identifi s de mani re appropri e Un code distinctif un num ro de lot ou un num ro de r ception doivent tre attribu s pour identifier chaque contenant ou ensemble de contenants de mati re Ce num ro doit tre utilis lors de la mise disposition de chaque lot Un syst me doit tre en place pour identifier le statut de chaque lot Echantillonnage et contr le des mati res entrant en production Au moins un test d iden
22. Les mati res premi res utilis es dans la production des substances actives pour essais cliniques doivent tre valu es par contr le ou re ues avec une analyse du 221 19 41 19 5 19 50 19 51 19 6 19 60 19 61 19 7 19 70 19 8 19 80 19 81 19 82 19 9 fournisseur et tre soumises un test d identification Lorsqu une mati re est consid r e comme dangereuse une analyse du fournisseur peut suffire Dans certains cas l aptitude d une mati re premi re tre utilis e peut tre d termin e avant son utilisation sur la base de son acceptabilit dans des r actions petite chelle par exemple par un test d utilisation plut t que par contr le analytique seul Production La production des substances actives utilis es en essais cliniques doit tre document e dans des cahiers de laboratoire des dossiers de lot ou par d autres moyens appropri s Ces documents doivent inclure l information sur l utilisation des mati res en production sur les quipements les proc d s et les observations scientifiques Les rendements attendus peuvent tre plus variables et moins bien d finis que ceux fix s pour les proc d s de lots commerciaux Des enqu tes la suite de variations de rendement ne sont pas exig es Validation La validation des proc d s pour la production des substances actives pour essais cliniques est normalement inappropri e lorsqu un seul lot est produ
23. Unit organisationnelle ind pendante de la production qui exerce la fois les responsabilit s de l assurance de la qualit et du contr le de la qualit Cela peut tre sous la forme d unit s AQ et CQ s par es ou d une seule personne ou d un groupe de personnes selon la taille et la structure de l organisation Validation Programme document qui apporte un haut degr d assurance qu un proc d sp cifique une m thode ou un syst me fournira de mani re r guli re un r sultat conforme des crit res d acceptation pr d termin s 0 0 0 0 0 0 0 228 FIN DE DOCUMENT Li R PUBLIQUE FRAN AISE Premier ministre Direction de l information l gale gal et administrative DIRECTION DE L INFORMATION L GALE ET ADMINISTRATIVE 26 RUE DEsaix 75727 PARIS CEDEX 15 ACCUEIL COMMERCIAL 01 40 15 70 10 N 2011 8 bis
24. abilit de la production et de la distribution peut tre tablie Proc dure Description document e des op rations r aliser des pr cautions prendre et des mesures appliquer directement ou indirectement li es la fabrication d un interm diaire ou d une substance active Production Toutes les op rations mises en oeuvre dans la pr paration d une substance active depuis la r ception des mati res en passant par le proc d et jusqu au conditionnement de la substance active Profil d impuret s Description des impuret s identifi es et non identifi es pr sentes dans la substance active Protocole de validation Plan crit pr cisant comment la validation doit tre conduite et d finissant les crit res d acceptation Par exemple le protocole pour un proc d de fabrication identifie les quipements du proc d les limites des param tres critiques ou les limites op ratoires critiques les caract ristiques du produit l chantillonnage les donn es de contr le collecter le nombre de lots de validation et les r sultats acceptables pour les contr les Qualification Action de prouver et de documenter qu un quipement ou ses syst mes auxiliaires sont install s convenablement travaillent correctement et conduisent r ellement aux r sultats attendus La qualification fait partie de la validation mais les tapes de qualification elles seules ne constituent pas une validation de proc d
25. ce guide ne devrait en aucune fa on freiner l volution de nouvelles technologies ou de nouveau concepts condition qu ils aient t valid s et qu ils procurent un niveau de garantie au moins quivalent celui pr vu par ce guide En ce qui concerne la fabrication des principes actifs il est convenu au niveau des Etats membres de l UE ou d un autre Etat partie l accord sur l Espace Economique Europ en que leurs fabricants peuvent se r f rer aux Bonnes Pratiques de Fabrication pour les substances actives utilis es comme mati res premi res dans les m dicaments de la partie Il de ce guide des Bonnes Pratiques de Fabrication 14 CHAPITRE 1 GESTION DE LA QUALIT PRINCIPE Le pharmacien responsable de l tablissement de fabrication doit fabriquer des m dicaments adapt s l emploi r pondant aux exigences du dossier d autorisation de mise sur le march et n exposant les patients aucun risque li des carences en mati re de s curit de qualit ou d efficacit La r alisation de cet objectif de qualit engage la responsabilit de la direction de l entreprise et du pharmacien responsable Elle requiert la participation et l engagement du personnel dans les diff rents d partements et tous les niveaux de l entreprise de ses fournisseurs et des distributeurs Pour atteindre plus s rement cet objectif l entreprise doit poss der un syst me d assurance de la qualit bien con u correctement mis e
26. cf S rie de Rapports techniques de l OMS N 908 2003 Annexe 7 Il s agit d une approche structur e qui applique des principes techniques et scientifiques l analyse l valuation la pr vention et la ma trise du risque ou de s cons quence s de dangers dus la conception au d veloppement la production et l utilisation de produits L HACCP se compose des sept tapes suivantes 1 mener une analyse des dangers et identifier les mesures pr ventives pour chaque tape du processus 2 d terminer les points de contr le critiques 3 tablir les limites critiques 4 cr er un syst me de surveillance des points de contr le critiques 5 laborer l action corrective entreprendre lorsque la surveillance montre que les points de contr le critiques ne sont plus ma tris s 6 tablir un syst me de v rification de l efficacit du fonctionnement du syst me HACCP 7 mettre en place un syst me d enregistrement Cas possibles d utilisations Il est possible d utiliser l HACCP pour identifier et g rer les risques associ s aux dangers d origine physique chimique et biologique y compris la contamination microbiologique L HACCP est plus utile lorsque la connaissance des produits et des processus est suffisamment approfondie pour aider l identification des points de contr le critiques Les donn es r sultant d une analyse HACCP donnent une information sur la gestion du risque qui am l
27. crites ils doivent tre investis de l autorit n cessaire pour exercer leurs responsabilit s Leurs fonctions peuvent tre d l gu es des rempla ants d sign s et poss dant des qualifications ad quates Il ne devrait pas y avoir de lacune ou de double emploi inexpliqu dans les responsabilit s du personnel concern par l application des bonnes pratiques de fabrication Les organigrammes et les fiches de fonction sont approuv s suivant les proc dures internes du fabricant LES POSTES CL S 2 3 2 4 Les postes cl s comprennent les postes de pharmacien responsable de chef du d partement de production et de chef du d partement du contr le de la qualit Les postes cl s doivent normalement tre occup s par du personnel travaillant plein temps Les chefs des d partements de production et de contr le de la qualit doivent tre ind pendants l un de l autre Au sein de grandes entreprises il peut s av rer n cessaire de d l guer certaines des fonctions cit es aux points 2 5 2 6 et 2 7 Les t ches des personnes qualifi es peuvent tre r sum es de la fa on suivante a en France pour les m dicaments fabriqu s dans un Etat membre de l UE ou dans un autre Etat partie l accord sur l E garantir que chaque lot de m dicament a t fabriqu et contr l selon les directives europ ennes et le dossier d autorisation Les lots de m dicaments ainsi contr l s dans un Etat membre ou dans un a
28. de sa st rilisation ou non Des indicateurs comme les bandelettes pour autoclave peuvent tre utilis s le cas ch ant pour indiquer si un lot ou un sous lot a t ou non soumis un processus de st rilisation mais elles ne garantissent pas la st rilit du lot 89 Les enregistrements de chaque cycle de st rilisation doivent pouvoir tre consult s lls doivent tre approuv s dans le cadre de la proc dure de lib ration des lots St rilisation par la chaleur 90 Chaque cycle de st rilisation par la chaleur doit tre enregistr sur un diagramme indiquant le temps et la temp rature sur une chelle suffisamment grande ou par tout autre dispositif suffisamment juste et pr cis La position des sondes permettant l enregistrement et ou le contr le de la temp rature doit tre d termin e au cours de la validation La temp rature doit tre s il y a lieu contr l e gr ce une seconde sonde de temp rature ind pendante situ e au m me endroit 91 Des indicateurs chimiques ou biologiques peuvent aussi tre utilis s mais ne doivent pas remplacer les contr les physiques 92 II faut pr voir un temps de chauffage suffisant pour que la totalit de la charge atteigne la temp rature requise avant de commencer mesurer le temps de st rilisation Ce temps doit tre d termin pour chaque type de charge st riliser 93 Apr s le plateau de st rilisation d un cycle des pr cautions doivent tre prises pour
29. diaire ou la substance active de la contamination particuli rement lorsqu elle est de nature microbiologique et d une perte de qualit la surveillance de la biocharge et si besoin est du niveau d endotoxines aux tapes appropri es de la production les aspects de s curit virale tels que d crits dans le guide Q5A de l ICH Qualit des produits biotechnologiques Evaluation de la s curit virale des produits biotechnologiques issus de lign es cellulaires d origine humaine ou animale Si n cessaire l limination des composants des milieux de culture des prot ines des cellules h tes des autres impuret s inh rentes au proc d des impuret s li es au produit et des contaminants doit tre d montr e Maintenance de la banque de cellules et conservation des enregistrements L acc s aux banques de cellules doit tre limit au personnel autoris Les banques de cellules doivent tre conserv es dans des conditions de stockage con ues pour maintenir leur viabilit et pr venir leur contamination Les enregistrements de l utilisation des ampoules extraites des banques de cellules et des conditions de stockage doivent tre conserv s Si n cessaire les banques de cellules doivent tre p riodiquement contr l es afin de v rifier leur aptitude tre utilis es Pour une description plus compl te des banques de cellules il convient de se r f rer au guide Q5D de l ICH Qualit des produits biotec
30. doivent tre en conformit avec l autorisation de mise sur le march du produit concern LE DONNEUR D ORDRE 7 3 Il appartient au donneur d ordre d valuer la capacit du sous traitant r aliser correctement le travail demand il est aussi de sa responsabilit de s assurer par contrat que les principes des bonnes pratiques de fabrication d crites dans ce guide sont respect s 7 4 Le donneur d ordre doit procurer au sous traitant toute l information n cessaire la r alisation correcte des op rations sous contrat et cela en conformit avec l autorisation de mise sur le march et avec toute autre exigence l gale Le donneur d ordre doit s assurer que le sous traitant est pleinement conscient de tous les probl mes li s la fabrication du produit ou au travail demand probl mes qui pourraient constituer un risque pour ses locaux son mat riel son personnel o d autres produits ou articles 7 5 Le donneur d ordre doit s assurer que tous les produits fabriqu s et les articles qui lui sont livr s par le sous traitant situ en France r pondent bien leurs sp cifications ou qu ils ont t lib r s par le pharmacien responsable si l op ration pharmaceutique est r alis e dans un tablissement pharmaceutique en France Si le sous traitant est situ dans un autre Etat membre de l U E ou dans un autre Etat partie l accord sur l EE le donneur d ordre doit s assurer que tous les produits fabriqu s et
31. l existence la nature la forme la probabilit la gravit l acceptabilit la ma trise le traitement la d tectabilit ou d autres aspects des risques qualit Il n est pas n cessaire de communiquer sur chacune ou sur toutes les acceptations d un risque Entre l industrie et les autorit s comp tentes la communication sur les d cisions de gestion du risque qualit peut tre effectu e par les voies existantes pr cis es dans les r glements et les guides 4 6 Revue du risque La gestion du risque fait partie int grante du processus de gestion de la qualit Un syst me de revue et de suivi des v nements est mis en uvre Les r sultats du processus de gestion du risque sont examin s pour prendre en compte les nouvelles connaissances et l exp rience Une fois le processus de gestion du risque qualit initi il continue tre utilis pour les v nements qui peuvent avoir un impact sur la d cision initiale de gestion du risque qualit que ces v nements soient planifi s par exemple r sultats de revue des produits des inspections des audits de la ma trise des changements ou non par exemple cause origine d termin e par les investigations men es sur les anomalies rappels La fr quence de tout examen repose sur le niveau de risque L examen des risques peut inclure une nouvelle valuation des d cisions d acceptation du risque section 4 4 5 METHODOLOGIE DE GESTION DU RISQUE La gestio
32. le cas ch ant la barbe et la moustache cette cagoule doit tre reprise dans le col de la veste un masque doit couvrir le visage pour viter l mission de gouttelettes des gants de caoutchouc ou de plastique st rilis s et non poudr s ainsi que des bottes st rilis es ou d sinfect es doivent tre port s Le bas du pantalon doit tre enserr dans les bottes de m me que les manches 58 dans les gants Ce v tement protecteur ne doit pratiquement pas lib rer ni fibres ni particules et ne doit pas retenir les particules mises par l op rateur 44 Les v tements personnels ne doivent pas tre introduits dans les vestiaires menant aux locaux de classe B et C Un v tement protecteur propre et st rile st rilis ou d sinfect efficacement doit tre fourni chaque op rateur en zones de classe A B lors de chaque s ance de travail Les gants doivent tre r guli rement d sinfect s pendant les op rations les masques et les gants doivent tre chang s au moins chaque s ance de travail 45 Les v tements des zones d atmosph re contr l e doivent tre nettoy s et manipul s de fa on ce qu ils ne se chargent pas de contaminants qui pourraient tre lib r s ult rieurement Ces op rations doivent s effectuer selon des proc dures crites Il est souhaitable de disposer d une installation de nettoyage r serv e ces v tements Certains traitements inadapt s peuvent endommager les fibres et ac
33. ne continue et automatis e d op rations Une unit de 56 formage remplissage scellage pour la production aseptique quip e d une douche d air efficace de classe A peut tre install e dans un local de classe C au moins pour autant que des v tements de protection de classe A B soient utilis s Au repos le local se doit tre conforme aux limites microbiologiques et particulaires et en activit aux limites microbiologiques seulement Le mat riel de formage remplissage scellage utilis pour la fabrication de produits destin s tre st rilis s dans leur r cipient final doit tre install dans des locaux de classe D au moins 27 En raison de la sp cificit de cette technologie il convient notamment de pr ter une attention particuli re aux points suivants conception et qualification du mat riel validation et reproductibilit des op rations de nettoyage et de st rilisation en place classe du local dans lequel le mat riel est install formation et tenue vestimentaire de l op rateur interventions dans la zone critique de la machine et notamment toute op ration d assemblage aseptique pr alable au remplissage Produits st rilis s dans leur r cipient final 28 La pr paration des accessoires et de la plupart des produits doit tre effectu e au moins dans un local de classe D en vue d obtenir de faibles niveaux de contamination microbiologique et particulaire adapt s aux
34. on lisible et de les transmettre sur demande l autorit comp tente DOCUMENTS N CESSAIRES Sp cifications 4 10 Des sp cifications d ment approuv es et dat es doivent tre tablies pour les mati res premi res les articles de conditionnement et les produits finis le cas ch ant les produits interm diaires et les produits vrac doivent galement faire l objet de sp cifications Sp cifications pour les mati res premi res et les articles de conditionnement 4 11 Les sp cifications pour les mati res et les articles de conditionnement primaire ou imprim s doivent comporter en fonction des cas a leur description y compris le nom utilis dans l tablissement et le num ro de code interne la r f rence le cas ch ant une monographie de la pharmacop e le nom des fournisseurs agr s et si possible le producteur d origine des produits un sp cimen des articles de conditionnement imprim s b des instructions pour l chantillonnage et le contr le ou les r f rences des proc dures correspondantes c les caract ristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites d acceptation d les conditions et les pr cautions de stockage e la dur e maximale de stockage avant recontr le Sp cifications pour les produits interm diaires et vrac 4 12 Des sp cifications pour les produits interm diaires et les produits vrac doivent tre tablis lorsque ceux ci sont ach
35. parties du lot que l on consid re comme davantage risques par exemple a pour les produits qui ont t r partis de fa on aseptique des chantillons doivent tre pr lev s parmi les r cipients r partis au d but et la fin de l op ration ainsi qu apr s chaque intervention importante b pour les produits qui ont t st rilis s par la chaleur dans leur r cipient final il faut envisager de prendre des chantillons provenant de la partie potentiellement la plus froide de la charge 67 LD 2 FABRICATION DES M DICAMENTS BIOLOGIQUES USAGE HUMAIN CHAMP D APPLICATION La m thode de fabrication des m dicaments biologiques joue un r le essentiel dans la d termination des contr les r glementaires la classification qui en d coule fournit une bonne approche pour la d finition de ces produits La pr sente ligne directrice est applicable aux produits biologiques pr par s selon les m thodes de fabrication suivantes les m dicaments biologiques fabriqu s selon ces m thodes comprennent les vaccins les immunos rums les antig nes les hormones les cytokines les enzymes et les autres produits de fermentation notamment les anticorps monoclonaux et les produits d riv s de l ADNfr a cultures de microorganismes l exclusion de celles obtenues par des techniques d ADN recombinant b cultures de microorganismes et de cellules y compris celles obtenues par des techniques d ADN recombinant ou
36. qui pourrait rester non d cel e par un chantillonnage et ou une analyse Validation des m thodes analytiques Les m thodes analytiques doivent tre valid es moins que la m thode utilis e ne soit incluse dans la Pharmacop e appropri e ou dans un autre standard de r f rence reconnu La pertinence de toutes les m thodes d analyse utilis es doit n anmoins tre v rifi e dans les conditions r elles d utilisation et tre document e Les m thodes doivent tre valid es en prenant en compte les crit res inclus dans les guides ICH sur la validation des m thodes analytiques Le degr de la validation analytique r alis e doit refl ter le but de l analyse et l tape du proc d de production de la substance active La qualification appropri e des appareils d analyse doit tre prise en compte avant de d buter la validation des m thodes analytiques Les enregistrements complets de toute modification d une m thode analytique valid e doivent tre conserv s De tels enregistrements doivent inclure la raison de la modification et les donn es appropri es pour v rifier que la modification donne des r sultats aussi pr cis et fiables que la m thode tablie 209 13 13 10 13 11 13 12 13 13 13 14 13 15 13 16 13 17 MAITRISE DES MODIFICATIONS Un syst me de ma trise des modifications formalis doit tre tabli pour valuer toutes les modifications qui peuvent affecter la producti
37. quipements tels qu ils ont t install s ou modifi s fonctionnent comme pr vu sur toute la gamme d exploitation QUALIFICATION DES PERFORMANCES QP V rification document e que les installations syst mes et quipements tels qu ils ont t agenc s sont en mesure de fonctionner de mani re efficace et reproductible sur la base de la m thode op rationnelle approuv e et de la sp cification du produit REVALIDATION Renouvellement de la validation du proc d en vue de d montrer que les changements introduits dans le proc d quipement conform ment aux proc dures de ma trise des changements ne comportent aucun risque pour les caract ristiques du proc d et la qualit du produit SYST ME Groupe d quipements concourant un usage commun VALIDATION DU NETTOYAGE Preuve document e qu une proc dure de nettoyage approuv e fournira des quipements adapt s la fabrication de m dicaments VALIDATION DU PROCEDE Preuve document e que le proc d exploit dans le cadre de param tres tablis est en mesure de fonctionner de mani re efficace et reproductible en vue de produire un m dicament conforme ses sp cifications et ses attributs qualificatifs pr d finis VALIDATION PROSPECTIVE Validation effectu e avant la production de routine de produits destin s la vente VALIDATION RETROSPECTIVE Validation d un proc d pour un produit qui a t commercialis sur la base d
38. s juridiquement acceptables Elle ne couvre pas non plus la lib ration des lots par une autorit de contr le officielle qui peut tre sp cifi e pour certains produits sanguins et immunologiques conform ment l article 11 point 5 4 et aux articles 109 et 110 de la directive 2001 83 CE modifi e instituant un code communautaire relatif aux m dicaments usage humain Les modalit s de base applicables la lib ration des lots d un produit sont d finies par son autorisation de mise sur le march Rien dans cette ligne directrice ne saurait annuler ces modalit s PRINCIPE Chaque lot de produit fini doit tre certifi par une personne qualifi e au sein de la CE EEE avant d tre lib r pour la vente ou la distribution dans la CE EEE ou encore pour l exportation L objectif de la certification des lots est le suivant s assurer de la conformit de la fabrication et du contr le du lot aux exigences de l AMM aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication europ ennes ou des bonnes pratiques de fabrication d un pays tiers reconnues quivalentes aux termes d un accord de reconnaissance mutuelle et de toute autre exigence l gale pertinente avant sa mise sur le march S assurer dans l ventualit d un produit d fectueux n cessitant une investigation ou un rappel de lot que la personne qualifi e qui a certifi le lot et les enregistrements correspondants sont facilement identif
39. sur l Espace conomique Les donn es de ces op rations sont enregistr es et conserv es pour que soit garantie la tra abilit R CLAMATIONS 48 Les conclusions de toute enqu te men e la suite d une r clamation pouvant tre li e la qualit du produit doivent faire l objet d une discussion entre le fabricant ou l importateur et le promoteur s ils sont distincts Aux vues de ces conclusions le pharmacien responsable ainsi que les personnes responsables de la recherche biom dicale concern sont amen es valuer toute cons quence sur la recherche le d veloppement du m dicament et sur les personnes qui se pr tent la recherche Le fabricant en collaboration avec le promoteur met en uvre un syst me d enregistrement et de traitement des r clamations ainsi qu un syst me efficace pour rappeler rapidement et tout moment des m dicaments exp rimentaux qui sont d j 3 Un mod le harmonis de certificat de lot est fourni en annexe 3 pour faciliter les changes entre les Etats membres 116 distribu s Le fabricant enregistre et examine toute r clamation concernant un d faut du produit Il informe l Agence fran aise de s curit sanitaire des produits de sant de tout d faut qui pourrait tre l origine d un rappel de m dicament ou d un d faut d approvisionnement des lieux de recherches susceptible d affecter la s curit des personnes ou la conduite de la recherche Tous les lieux de
40. 11 Les syst mes de surveillance des particules en suspension peuvent tre des compteurs de particules ind pendants un r seau de points d chantillonnage en acc s s quentiel raccord un compteur unique ou une combinaison des deux Le syst me retenu doit tre adapt la taille de particule recherch e Lorsque les compteurs de particules sont loign s des t tes d chantillonnage les longueurs des tubulures et les diam tres de chacune des tubulures des syst mes d chantillonnage doivent tre prises en compte quant aux risques de perte de particules dans la tubulure Le choix du syst me de surveillance doit prendre en compte tous les risques pr sent s par les mati res utilis es en production par exemple celles qui entrent dans les productions d organismes vivants ou de produits radiopharmaceutiques 12 Les volumes d chantillons pr lev s par des syst mes automatis s pour la surveillance des zones sont fonction de leur vitesse d chantillonnage Il n est pas n cessaire que le volume d chantillonnage soit le m me que celui utilis pour la classification des zones et des dispositifs d atmosph re contr l e 13 Dans les zones de classe A et B la surveillance de la concentration en particules 25 0 um rev t une importance particuli re car elle constitue un indicateur pr coce des d faillances La d tection ponctuelle de particules 25 0 um peut tre attribu e des faux comptages li s au bruit de f
41. 25 19 3 19 30 19 31 19 4 19 40 SUBSTANCES ACTIVES UTILIS ES EN ESSAIS CLINIQUES G n ralit s Les contr les d crits dans les chapitres pr c dents de ces bonnes pratiques ne sont pas tous appropri s pour la fabrication d une nouvelle substance active utilis e en recherche lors de sa phase de d veloppement Le chapitre 19 pr voit des dispositions uniquement utilisables dans ces circonstances Les contr les utilis s dans la fabrication d une substance active utilis e en essais cliniques doivent tre coh rents avec l tape de d veloppement du m dicament incorporant la substance active Le proc d et les proc dures de contr le doivent tre flexibles de mani re r pondre aux modifications au fur et mesure de l acquisition de la connaissance du proc d et que les essais cliniques du m dicament progressent depuis la phase d essais non cliniques jusqu aux phases d essais cliniques D s que le d veloppement du m dicament atteint l tape o la substance active est produite pour une utilisation dans les m dicaments pour essais cliniques les fabricants doivent assurer que les substances actives sont fabriqu es dans des installations adapt es avec des proc dures appropri es de production et de contr le assurant la qualit de la substance active Qualit Des concepts de BPF appropri s doivent tre appliqu s la production des substances actives utilis es en essais cliniques avec un m can
42. 35 La validation r trospective n est acceptable que pour les proc d s bien tablis Elle ne s applique pas dans les cas o de r cents changements sont intervenus dans la composition du produit dans les proc dures d exploitation ou les quipements La validation de tels proc d s doit se fonder sur des donn es historiques Les tapes qu elle comporte consistent laborer un protocole sp cifique et rendre compte des r sultats de l examen des donn es en vue d en tirer une conclusion et une recommandation La source des donn es destin es cette validation doit comporter au minimum les dossiers de lot de fabrication et de conditionnement des cartes de contr le des proc d s des cahiers de route concernant l entretien des registres des changements de personnel des tudes de capabilit du proc d des donn es concernant le produit fini y compris des analyses de tendances et les r sultats de stabilit durant le stockage Les lots s lectionn s aux fins de la validation r trospective doivent tre repr sentatifs de tous les lots fabriqu s au cours de la p riode d tude y compris les lots ne satisfaisant pas aux sp cifications et doivent tre en nombre suffisant pour d montrer la coh rence du proc d Il peut tre n cessaire de soumettre des produits conserv s en chantilloth que des tests suppl mentaires en vue d obtenir la quantit et le type de donn es n cessaires pour valider le proc d
43. 4 du code de la sant publique 40 L valuation de chaque lot en vue de sa certification avant sa lib ration inclut le cas ch ant les documents suivants les dossiers de lots y compris les bulletins de contr le les bulletins de contr le en cours et les comptes rendus de lib ration d montrant la bonne conformit avec le dossier de sp cification du m dicament la commande le protocole et le code de randomisation Ces dossiers incluent tout cart ou modification pr vu ainsi que tout contr le ou tests additionnels r alis s ils sont constitu s approuv s et sign s par le personnel autoris en vertu du syst me de la qualit la description des conditions de production les informations concernant la qualification des locaux du mat riel et la validation des proc d s et des m thodes les r sultats de l examen des produits conditionn s le cas ch ant les r sultats des analyses ou des contr les effectu s apr s importation 114 41 42 les rapports de stabilit les informations concernant l origine des produits et la v rification des conditions de stockage et d exp dition les rapports d audit relatifs au syst me de la qualit adopt par le fabricant les documents certifiant que le fabricant est autoris fabriquer des m dicaments exp rimentaux ou des m dicaments utilis s comme r f rence destin s l exportation par les autorit s comp te
44. 5121 5 L 5124 1 L 5138 1 et L 5138 3 Vu l avis de l Agence nationale de s curit sanitaire de l alimentation de l environnement et du travail en date du 27 juillet 2010 Consid rant les modifications successives apport es aux principes de bonnes pratiques de fabrication Consid rant qu afin d am liorer la lisibilit de ces principes et de faciliter leur connaissance et leur bonne application par les op rateurs il y a lieu d int grer dans un document unique les bonnes pratiques de fabrication des m dicaments telles que figurant dans la d cision du 24 juillet 2009 et celles relatives aux substances actives mentionn es dans la d cision du 6 juillet 2007 en tenant compte de la division en deux parties et de la num rotation des annexes d finies par les principes et lignes directrices de fabrication tablies par la directive 2003 94 CE de la Commission du 8 octobre 2003 Consid rant que dans l attente de la transposition des modifications en cours des dispositions sp cifiques relatives aux substances actives figurant actuellement dans la partie et les annexes du guide europ en des bonnes pratiques de fabrication relatives aux m dicaments il y a lieu de permettre aux tablissements fabriquant des substances actives titre transitoire de se conformer soit aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux m dicaments soit aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux substances actives et aux dispositions des ligne
45. 7 2 7 20 7 21 7 22 7 23 7 24 7 3 7 30 7 31 GESTION DES MATIERES Ma trise globale Il doit exister des proc dures crites d crivant la r ception l identification la mise en quarantaine le stockage la manutention l chantillonnage les contr les l approbation ou le refus des mati res Les fabricants d interm diaires et ou de substances actives doivent disposer d un syst me d valuation des fournisseurs de mati res critiques Les mati res doivent tre achet es selon des sp cifications approuv es chez un fournisseur ou des fournisseurs approuv s par l unit qualit Lorsque le fournisseur d une mati re critique n est pas le fabricant de cette mati re le nom et l adresse de ce fabricant doivent tre connus du fabricant d interm diaire et ou de substance active Le changement de la source d approvisionnement d une mati re premi re critique doit tre trait selon le chapitre 13 Ma trise des modifications R ception et quarantaine Lors de la r ception et avant acceptation chaque contenant ou ensemble de contenants de mati res doit tre examin visuellement afin de v rifier la conformit de l tiquetage y compris la correspondance entre le nom utilis par le fournisseur et celui utilis de mani re interne s il est diff rent l int grit des scell s d identifier les contenants endommag s et les ventuelles alt rations ou contaminations du produit
46. BPF telles que stipul es dans ces bonnes pratiques afin d viter les confusions et la perte d identit ou de puret des substances actives ou des interm diaires Le reconditionnement doit tre r alis dans des conditions environnementales appropri es afin d viter la contamination et la contamination crois e Stabilit Des tudes de stabilit pour justifier les dates de p remption ou de recontr le tablies doivent tre r alis es lorsque la substance active ou l interm diaire est reconditionn dans un contenant de type diff rent de celui utilis par le fabricant de la substance active ou de l interm diaire Transmission de l information 215 17 60 17 61 17 62 17 63 17 7 17 70 17 71 17 72 17 8 17 80 Les agents courtiers n gociants distributeurs reconditionneurs et r tiqueteurs doivent transmettre au client toutes les informations relatives la qualit et la r glementation qui leurs sont communiqu es par le fabricant de substance active ou d interm diaire et transmettre celles qui leurs sont communiqu es par le client au fabricant de substance active ou d interm diaire L agent le courtier le n gociant le distributeur le reconditionneur ou le r tiqueteur qui fournit la substance active ou l interm diaire au client doit lui communiquer le nom du fabricant de la substance active ou de l interm diaire d origine et le ou les num ro s du ou des lot s fou
47. CE EEE avant la certification du lot de produit fini par une personne qualifi e Il n est pas n cessaire que l importation et les contr les se d roulent dans le m me Etat membre 6 1 4 Les principes de la pr sente section sont galement applicables dans le cas d une ventuelle importation de produits interm diaires et de produits vrac 6 2 Un lot complet ou la premi re partie d un lot de m dicaments est import Le lot ou la partie du lot doit tre certifi par une personne qualifi e de l importateur avant sa lib ration Cette personne qualifi e peut prendre en compte les r sultats des examens de l chantillonnage ou des contr les du lot import confirm s par une personne qualifi e d un autre tablissement titulaire d une autorisation de fabrication au sein de la CE EEE 6 3 Une partie d un lot de produit fini est import e apr s qu une autre partie du m me lot ait t pr c demment import e dans le m me tablissement ou dans un tablissement diff rent 6 3 1 Une personne qualifi e de l importateur recevant ult rieurement une autre partie du lot peut tenir compte des contr les et de la certification r alis s par une personne qualifi e responsable de la premi re partie du lot Dans ce cas la personne qualifi e doit attester preuve l appui que les deux parties proviennent effectivement du m me lot que l autre partie a t transport e dans les m mes conditions que la premi re e
48. CHANTILLON MOD LE rnmnnnnnnnnrs 146 1 CHAMP DE LA LIGNE DIRECTRICE 146 2 PRINCIPE 146 3 DUR E DE CONSERVATION bnd s 147 4 TAILLE DES ECHANTILLONS DE REFERENCE ET DES ECHANTILLONS MODELES 147 5 CONDITIONS DE CONSERVATION 147 6 CONTRATS DE SOUS TRAITANCE 147 7 CHANTILLONS DE REFERENCE GENERALITES 148 8 CHANTILLONS MODELES G N RALITES 148 9 ECHANTILLONS DE REFERENCE ET ECHANTILLONS MODELES DE PRODUITS D IMPORTATION PARALL LE ET DE DISTRIBUTION PARALL LE 3 149 10 ECHANTILLONS DE REFERENCE ET CHANTILLONS MODELES EN CAS DE FERMETURE D UN TABLISSEMENT FABRICANT 149 LD 20 GESTION DU RISQUE QUALIT isitstiessegereeerasnmnsnnteineiareenensnnarensensennntesnriancnenten semesnni nntealeees 150 Pr ambule 150 1 INTRODUCTION 150 2 CHAMP D APPLICATION 151 3 PRINCIPES DE LA GESTION DU RISQUE QUALITE 151 4 PROCESSUS GENERAL DE GESTION DU RISQUE QUALITE 152 4 1 Responsabilit s 152 4 2 Mise en place d un processus de gestion du risque qualit 153 4 3 Appr ciation du risque 153 4 4 Ma trise du risque 154 4 5 Communication relative au risque 155 4 6 Revue du risque 155 5 METHODOLOGIE DE GESTION DU RISQUE 155 6 INTEGRATION DE LA GESTION DU RISQUE QUALITE AUX ACTIVITES DE L INDUSTRIE ET DE LA REGLEMENTATION 156 7 DEFINITIONS 157 8 REFERENCES 158 ANNEXE M thodes et outils de gestion du risque 159 ANNEXE II Exemples d application de la gestion du risque qualit 163 C OSSAIRE 52 etan
49. Conception des locaux et quipements D terminer la conception des locaux en tenant compte par exemple des flux de mati res et de personnel de la ma trise de la contamination des mesures de lutte contre les nuisibles de la pr vention des contaminations crois es des types d quipements clos ou non de l utilisation de zones d atmosph re contr l e ou d isolateurs des locaux ou quipements d di s ou isol s D terminer la qualit des mat riaux pour les quipements et conteneurs en contact avec les produits par exemple s lection de la qualit d acier inoxydable des joints d tanch it des lubrifiants D terminer les utilit s n cessaires par exemple vapeur gaz source d nergie air comprim chauffage centrales de traitement d air CTA eau D terminer le niveau de maintenance pr ventive pour les quipements associ s par exemple stock de pi ces d tach es n cessaires L hygi ne dans les locaux Prot ger les produits des dangers environnementaux y compris des dangers chimiques microbiologiques et physiques par exemple en d terminant un habillage appropri et des r gles d hygi ne Prot ger l environnement des dangers li s au produit fabriqu personnel risque de contaminations crois es Qualification des locaux du mat riel des utilit s D terminer la port e et l tendue de la qualification des locaux des b timents et des quipement
50. Dans de tels cas le nombre d unit s remplies lors de la validation peut correspondre au nombre maximum d unit s remplies lors de la production Lorsque cela est possible et compatible avec l essai de simulation du proc d un grand nombre d unit s pourra tre rempli avec un milieu de culture afin de conforter la validit des r sultats obtenus Le remplissage et la fermeture sont souvent des op rations manuelles ou semi automatis es tr s d licates qui risquent de compromettre les conditions d asepsie la formation du personnel et la validation de la technique aseptique de chaque op rateur doivent donc faire l objet d une attention accrue Principes applicables au m dicament utilis comme r f rence 19 20 Si un m dicament doit subir des modifications des donn es sont disponibles par exemple stabilit dissolution comparative biodisponibilit pour prouver que ces modifications n alt rent pas de mani re significative les caract ristiques initiales de qualit du m dicament La date de p remption indiqu e sur le conditionnement d origine du m dicament utilis comme r f rence peut ne plus tre valable si le produit a t reconditionn dans un conditionnement diff rent n offrant pas une protection quivalente ou n tant pas compatible avec le m dicament Il appartient au promoteur ou une personne agissant pour son compte de d terminer en fonction de la nature du produit les caract ristiqu
51. Nom du pharmacien responsable en France ou de la personne qualifi e dans un Etat membre la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur EEE personne qualifi e qui signe le certificat de lot 15 Signature 16 Date de la signature Note explicative Les m dicaments exp rimentaux ne peuvent pas tre utilis s dans une recherche biom dicale conduite dans un Etat partie l accord sur EEE avant la fin de la proc dure en deux tapes pr vue au point 43 de la pr sente ligne directrice La premi re tape est la certification de chaque lot par le pharmacien responsable en France ou la personne qualifi e dans un Etat membre la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur l EE du fabricant ou de l importateur indiquant que les dispositions des articles R 5124 57 2 et R 5124 57 4 du code de la sant publique transposant l article 13 3 a b ou c de la directive 2001 20 CE ont t respect es et document es conform ment l article 13 4 de la m me directive Selon la directive 2001 20 CE un lot de m dicament exp rimental ne fait pas l objet des contr les suppl mentaires pr vus aux articles 13 3 a b ou c de la m me directive quand il circule entre les Etats membres de la Communaut europ enne accompagn du certificat de lot sign par le pharmacien responsable ou la personne qualifi e point transpos par l article R 5124 57 3 du code de la sant publique Afi
52. a t ouvert par exemple pour remplacer l tui ou la notice alors un chantillon mod le contenant le produit doit tre pr lev pour chaque op ration de conditionnement compte tenu du risque de confusion entre les produits durant le proc d de re conditionnement Il est important de pouvoir identifier rapidement le responsable dans le cas d une confusion entre produits fabricant d origine ou importateur parall le en raison des r percussions sur un ventuel rappel de lot 10 CHANTILLONS DE R F RENCE ET CHANTILLONS MOD LES EN CAS DE 10 1 10 2 10 3 FERMETURE D UN TABLISSEMENT FABRICANT Lorsqu un tablissement fabricant ferme et que l autorisation de fabrication est abandonn e abrog e ou cesse d exister il est possible que de nombreux lots de m dicaments en cours de validit fabriqu s par ce fabricant soient encore sur le march De mani re poursuivre la commercialisation de ces lots le fabricant doit tablir des modalit s d taill es pour le transfert des chantillons de r f rence et des chantillons mod les ainsi que la documentation BPF appropri e vers un site de stockage autoris Le fabricant doit prouver aux autorit s comp tentes que les modalit s de stockage sont satisfaisantes et que les chantillons sont si n cessaire facilement accessibles pour tre analys s Si le fabricant n est pas en situation de prendre les mesures n cessaires cette op ration peut t
53. accessoires des r cipients et du mat riel ainsi qu entre la st rilisation et l utilisation doit tre le plus court possible Une dur e limit e doit tre fix e en fonction des conditions de stockage 79 L intervalle de temps entre le d but de la pr paration de la solution et sa st rilisation ou sa filtration sur un filtre antimicrobien doit tre le plus bref possible Une dur e limite est fix e pour chaque produit compte tenu de sa composition et des conditions de stockage 80 La biocharge contamination microbienne doit tre contr l e avant la st rilisation Une valeur limite doit tre fix e pour la contamination microbienne imm diatement avant la st rilisation limite qui est fonction de l efficacit de la m thode utilis e La d termination de la biocharge doit tre r alis e sur chaque lot qu il soit produit aseptiquement ou st rilis dans son conditionnement final Quand des param tres de st rilisation exc dant les valeurs st rilisatrices recommand es surdestruction sont d finis pour les st rilisations finales la biocharge peut tre surveill e une fr quence pr tablie et justifi e Pour les produits autoris s en lib ration param trique la d termination de la biocharge doit tre r alis e sur chaque lot et est consid r e comme un contr le en cours de proc d Le niveau de contamination en endotoxines doit tre contr l si n cessaire Toutes les solutions et notamment les pr pa
54. actions et l efficacit de l application de ces proc dures doit tre v rifi e lors des auto inspections 18 Les revues de qualit peuvent tre regroup es par type de produit par exemple les formes s ches les formes liquides ou les formes st riles etc quand cela est scientifiquement justifi Quand le titulaire de l autorisation de mise sur le march n est pas le fabricant et ou l exploitant un contrat et ou cahier des charges technique doit tre tabli entre les diff rentes parties d finissant leurs responsabilit s respectives dans la r alisation des revues qualit Le pharmacien responsable en charge de la certification des lots en accord avec le titulaire de l autorisation de mise sur le march ou l exploitant doit s assurer que la revue qualit est r alis e de mani re pr cise et dans les temps GESTION DU RISQUE QUALITE 1 5 La gestion du risque qualit est un processus syst matique d valuation de ma trise de communication et de revue des risques qualit du m dicament Elle peut tre appliqu e de fa on prospective ou r trospective 1 6 Le syst me de gestion du risque qualit doit garantir que l valuation du risque qualit est bas e sur la connaissance scientifique l exp rience du proc d et au final est troitement li e la protection des patients le degr d effort de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque qualit est proportionn au
55. active fabriqu e moins qu aucun lot n ait t produit dans l ann e doit tre ajout au programme de surveillance de la stabilit et contr l au moins annuellement pour confirmer la stabilit Pour les substances actives faible dur e de conservation des contr les doivent tre faits plus fr quemment Par exemple pour celles d origine biologique ou issues des biotechnologies et pour les autres substances actives dur e de conservation inf rieure ou gale un an les chantillons utilis s pour le contr le de stabilit doivent tre pr lev s et contr l s mensuellement pendant les trois premiers mois et ensuite intervalle trimestriel Lorsque les donn es existantes confirment que la stabilit de la substance active n est pas compromise l limination de contr les des intervalles sp cifiques peut tre envisag e par exemple le contr le 9 mois Le cas ch ant les conditions de stockage pour les contr les de stabilit doivent tre coh rentes avec les guides ICH sur la stabilit Dates de p remption et de recontr le Lorsqu un interm diaire est destin tre transf r hors du contr le du syst me de gestion des mati res du fabricant et qu une date de p remption ou une date de recontr le lui est attribu e les informations sur lesquelles est bas e la stabilit doivent tre disponibles par exemple donn es publi es r sultats des contr les Une date de p remption ou
56. afin d valuer leurs tendances leurs fr quences d apparition par produit et leur gravit avec l objectif de mettre en uvre des actions correctives suppl mentaires et si n cessaire imm diates Il doit exister une proc dure crite qui d finit les circonstances dans lesquelles le rappel d un interm diaire ou d une substance active doit tre envisag La proc dure de rappel doit d signer qui doit tre impliqu dans l valuation de l information comment un rappel doit tre initi qui doit tre inform du rappel et comment la mati re rappel e doit tre trait e Dans l ventualit d une situation grave ou pouvant mettre la vie en danger les autorit s locales et nationales et ou les autorit s internationales doivent tre inform es et leurs avis demand s 213 16 16 10 16 11 16 12 16 13 16 14 16 15 16 16 FABRICANTS SOUS CONTRAT INCLUANT LES LABORATOIRES Tous les fabricants sous contrat y compris les laboratoires doivent tre en conformit avec les BPF d finies dans ces bonnes pratiques Un soin particulier doit tre apport la pr vention de la contamination crois e et au maintien de la tra abilit Les fabricants sous contrat incluant les laboratoires doivent tre valu s par le donneur d ordre afin de s assurer de la conformit aux BPF des op rations sp cifiques qui sont r alis es sur les sites des contractants Il doit exister un contrat crit et appr
57. apr s un contr le en cours de proc d montrant que l tape est inachev e est consid r e comme faisant partie du proc d de fabrication et n est pas consid r e comme un retraitement standard Signature sign Voir la d finition de sign Sign Signature Enregistrement de la personne qui a r alis une action ou une revue particuli re Cet enregistrement peut tre des initiales une signature compl te crite la main un sceau personnel ou une signature lectronique authentifi e et s curis e Solvant Liquide organique ou inorganique utilis comme support pour la pr paration de solutions ou de suspensions dans la fabrication d un interm diaire ou d une substance active Substance active ou substance pharmaceutique Toute substance ou m lange de substances destin s tre utilis s pour la fabrication d un m dicament et qui lorsqu ils sont utilis s dans la production d un m dicament devient un principe actif du m dicament De telles substances sont destin es fournir une activit pharmacologique ou un autre effet direct pour le diagnostic la gu rison le traitement l att nuation ou la pr vention des maladies ou produire un effet sur la structure et la fonction du corps 227 Sp cification Liste de contr les de r f rences des m thodes analytiques et de crit res d acceptation appropri s qui sont des limites num riques des fourchettes ou d autres crit res pour le
58. autoris es Les zones de production de stockage et de contr le de la qualit ne doivent pas tre utilis es comme lieu de passage par le personnel qui n y travaille pas ZONES DE PRODUCTION 3 6 3 7 3 8 Afin de r duire les risques d accidents s rieux imputables des contaminations crois es des locaux autonomes doivent tre r serv s la production de m dicaments particuliers comme certains agents hautement sensibilisants par exemple les p nicillines ou des pr parations biologiques par exemple obtenues partir de micro organismes vivants La production de certains autres m dicaments comme certains antibiotiques certaines hormones certains cytostatiques certains m dicaments hautement actifs ou de produits non m dicamenteux ne devrait pas s effectuer dans les m mes locaux Pour ces produits et dans des cas exceptionnels le principe des fabrications par campagne dans les m mes locaux peut tre accept condition que des pr cautions particuli res soient prises et les validations n cessaires r alis es La fabrication de substances chimiques dangereuses tels que les pesticides et les herbicides ne peut s effectuer dans des locaux o l on fabrique des m dicaments Les locaux doivent de pr f rence tre dispos s selon l ordre logique des op rations de fabrication effectu es et selon les niveaux de propret requise L agencement de l espace r serv la fabrication et au stockage en
59. av rait indispensable une information suffisante devrait leur tre donn e au pr alable en particulier au sujet de l hygi ne personnelle et des ventuelles exigences en mati re de v tements protecteurs Ces personnes doivent alors tre toujours accompagn es Le concept d assurance de la qualit et toutes les mesures de nature en am liorer la compr hension et la mise en uvre doivent tre discut s en d tail au cours de s ances de formation 22 HYGI NE DU PERSONNEL 2 13 2 14 2 15 2 16 2 17 2 18 2 19 2 20 Des programmes d taill s consacr s l hygi ne doivent tre tablis et adapt s aux diff rents besoins de l entreprise Ils doivent comporter des proc dures relatives la sant l hygi ne et l habillage du personnel Les proc dures doivent tre comprises et observ es de fa on stricte par toute personne appel e p n trer dans les zones de fabrication et de contr le Les programmes d hygi ne doivent tre promus par la direction et discut s de fa on approfondie au cours de s ances de formation Tout membre du personnel doit subir une visite m dicale lors de l embauche Il est de la responsabilit du fabricant de pr voir des instructions qui garantissent que toute affection pouvant avoir de l importance lui soit signal e Apr s cette premi re visite d autres devront tre pratiqu es en fonction du type de travail et de l tat de sant du personnel Il
60. ces mati res et que 211 14 41 14 42 14 43 14 5 14 50 14 51 14 52 les mati res r cup r es sont conformes des sp cifications appropri es leur utilisation pr vue Les solvants peuvent tre r cup r s et r utilis s dans les m mes proc d s ou dans des proc d s diff rents dans la mesure o les proc dures de r cup ration sont ma tris es et surveill es afin de s assurer que les solvants sont conformes des normes appropri es avant leur r utilisation ou leur m lange avec d autres mati res approuv es Les solvants et les r actifs r cup r s peuvent tre m lang s aux solvants et aux r actifs neufs si des contr les appropri s ont montr qu ils peuvent tre utilis s dans tous les proc d s de fabrication dans lesquels ils peuvent intervenir L utilisation de solvants r cup r s des jus m res et des autres mati res r cup r es doit tre document e de mani re appropri e Retours Les interm diaires et les substances actives retourn s doivent tre identifi s comme tels et mis en quarantaine Si les conditions dans lesquelles les interm diaires ou les substances actives retourn s ont t stock s ou transport s avant ou pendant leur retour ou si l aspect des contenants font douter de leur qualit les interm diaires ou substances actives retourn s doivent tre retrait s de mani re standard ou sp cifique ou bien d truits si n cessaire Des enregistre
61. contr le d crit Elle tablit un ensemble de crit res auxquels une mati re doit se conformer pour tre consid r e comme acceptable pour son utilisation pr vue La conformit aux sp cifications signifie que la mati re lorsqu elle est contr l e conform ment aux m thodes analytiques r pertori es est conforme aux crit res d acceptation r pertori s Substance pharmaceutique Voir substance active Substance de r f rence primaire Substance dont il a t d montr par un ensemble de contr les analytiques approfondis qu elle est une mati re authentique de haute puret Cette substance peut tre 1 obtenue partir d une source officiellement reconnue ou 2 pr par e par une synth se ind pendante ou 3 obtenue partir d une mati re existante de la production de haute puret ou 4 pr par e par purification suppl mentaire d une mati re existante de la production Substance de r f rence secondaire Substance de qualit et de puret tablies tel que d montr par comparaison une substance de r f rence primaire utilis e comme substance de r f rence pour les analyses de routine en laboratoire Syst me informatique Ensemble de composants mat riels et leurs logiciels associ s con us et assembl s pour r aliser une fonction sp cifique ou un groupe de fonctions Syst me informatis Un proc d ou une op ration int gr e au moyen d un syst me informatique Unit s qualit
62. contrats de sous traitance correspondants avec les donneurs d ordre le cas ch ant les donn es de stabilit les conditions de stockage et d exp dition La liste num r e ci dessus n est ni limitative ni exhaustive Son contenu pourra varier en fonction du produit et de son niveau de d veloppement Ces informations doivent constituer une base permettant d valuer si le lot de produit r pond aux conditions de certification et de lib ration en France par le pharmacien responsable Le pharmacien responsable doit donc pouvoir disposer de ces informations Lorsque diff rentes tapes de fabrication sont men es sur diff rents sites sous la responsabilit de diff rents pharmaciens responsables en France ou personnes qualifi es dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur l EEE il est possible de conserver des dossiers s par s limit s aux informations relatives aux activit s r alis es sur chaque site Formules de fabrication et instructions de fabrication 10 Pour chaque op ration de fabrication ou d approvisionnement il existe des instructions crites ainsi que des enregistrements crits clairs et ad quats Si une Des indications concernant les changements n cessitant une demande de modification substantielle du dossier du m dicament exp rimental soumis l autorit comp tente sont pr cis es dans la ligne directrice concernant les Exigences relatives l
63. convient d tablir et de mettre en uvre des mesures destin es pr venir les risques de contamination crois e par le personnel les mat riaux les radionucl ides etc Des quipements ferm s ou totalement isol s sont utilis s lorsque cela est n cessaire Lorsque des quipements ouverts sont utilis s ou lorsque les quipements sont ouverts des dispositions sont prises pour minimiser le risque de contamination L valuation des risques doit d montrer que le niveau de propret de l environnement propos convient au type de produit en cours de fabrication L acc s aux zones de fabrication se fait par un vestiaire r serv au personnel autoris Les postes de travail et leur environnement sont soumis un contr le de la radioactivit de la qualit particulaire et microbiologique conform ment aux exigences tablies lors de la qualification de performance La maintenance pr ventive les programmes d talonnage et de qualification sont suivis de mani re s assurer que l ensemble des installations et du mat riel utilis s lors de la fabrication de m dicaments radiopharmaceutiques sont adapt s et qualifi s Ces activit s sont men es par du personnel comp tent et les enregistrements doivent tre tenus jour La contamination par des produits radioactifs est surveill e soit directement en utilisant des d tecteurs de radioactivit soit indirectement par des frottis pratiqu s sur les surfaces et des pr cauti
64. convient de prendre les dispositions n cessaires en vue d viter qu une personne souffrant d une maladie infectieuse ou pr sentant des plaies non recouvertes soit employ e la fabrication de m dicaments Toute personne p n trant dans une zone de fabrication doit porter des v tements protecteurs appropri s aux op rations qui s y d roulent Dans les zones de production et de stockage il doit tre interdit de manger de boire de m cher ou de fumer ainsi que de garder de la nourriture des boissons du tabac ou des m dicaments personnels D une fa on g n rale toute pratique non hygi nique doit tre prohib e dans les zones de fabrication et dans toute zone o les produits pourraient en tre affect s Le contact direct entre les mains de l op rateur et les produits non prot g s doit tre vit de m me qu avec les l ments du mat riel qui entrent en contact avec les produits Le personnel doit tre invit utiliser les lavabos mis sa disposition Les exigences particuli res sp cifiques la fabrication de certains groupes de m dicaments comme les m dicaments st riles sont d crites dans les lignes directrices particuli res 23 CHAPITRE 3 LOCAUX ET MAT RIEL PRINCIPE Les locaux et le mat riel doivent tre situ s con us construits adapt s et entretenus de fa on convenir au mieux aux op rations effectuer Leur plan leur agencement leur conception et leur utilisation
65. cours de production doit permettre de ranger de fa on ordonn e et logique le mat riel et les produits afin que les risques de confusion entre les diff rents m dicaments ou leurs constituants soient minimum d viter la contamination crois e et de diminuer le risque d omission ou d erreur dans le d roulement de toute tape de fabrication ou de contr le 24 3 9 3 10 3 11 3 12 3 13 3 14 3 15 3 16 3 17 Lorsque des mati res premi res des articles de conditionnement primaire des produits interm diaires ou des produits vrac sont directement en contact avec l air ambiant les surfaces int rieures murs plafonds et sols doivent tre lisses exemptes de fissures ou de joints ouverts et ne doivent pas lib rer de particules elles doivent permettre un nettoyage ais et efficace et si n cessaire la d sinfection Les canalisations les appareils d clairage les conduites de ventilation et les autres quipements devraient tre con us et situ s de fa on viter la cr ation de recoins difficiles nettoyer Dans la mesure du possible ils devraient tre accessibles par l ext rieur de la zone de fabrication pour en assurer l entretien Les canalisations d vacuation doivent tre de taille convenable et tre munies de siphons anti retour Les canalisations ouvertes doivent tre vit es dans la mesure du possible mais lorsqu elles se justifient elles devraient tre peu profondes de
66. dans la ligne directrice 13 LD 13 de la partie du pr sent guide ASSURANCE QUALITE 9 Il est plus particuli rement important de s assurer de la qualit des m dicaments radiopharmaceutiques lors de leur fabrication en raison de leurs caract ristiques propres des faibles volumes et dans certains cas de la n cessit d administrer le produit avant l ach vement de tous les contr les 10 l instar de tous les produits pharmaceutiques ces m dicaments doivent tre correctement prot g s contre les risques de contamination crois e ou non Il faut toutefois prot ger galement l environnement et les op rateurs des radiations Ceci implique qu il est tr s important de disposer d un syst me d assurance qualit efficace 11 Il est important que les donn es de contr le continu des locaux et des processus soient rigoureusement enregistr es et valu es et fassent partie int grante du processus de lib ration 75 12 Les principes de qualification et de validation s appliquent la fabrication des m dicaments radiopharmaceutiques Par ailleurs le recours une d marche de gestion des risques doit servir d terminer l tendue de qualification Validation en privil giant une combinaison du Guide des bonnes pratiques de fabrication et des exigences en vigueur en mati re de protection contre les radiations PERSONNEL 13 14 15 Toutes les op rations de fabrication sont ex cut es sous la respo
67. de la conservation des chantillons de r f rence et ou des chantillons mod les doit tre d finie par contrat crit entre les diff rentes parties La personne qualifi e qui certifie un lot pour la vente ou l exp dition doit s assurer que les quantit s appropri es d chantillons de r f rence et ou d chantillons mod les sont disponibles dans un d lai raisonnable Si n cessaire les modalit s d acc s doivent tre d finies dans un contrat crit Si plusieurs tablissements sont impliqu s dans la fabrication d un produit fini l existence de contrats crits doit garantir la ma trise du pr l vement et du lieu de d tention des chantillons de r f rence et des chantillons mod les CHANTILLONS DE R F RENCE G N RALIT S Les chantillons de r f rence sont destin s l analyse et par cons quent doivent tre mis disposition d un laboratoire poss dant des m thodes valid es Au sein de l Espace Economique Europ en les contr les analytiques des mati res premi res doivent tre effectu s dans l tablissement assurant leur mise en uvre Pour les produits finis fabriqu s dans l Espace Economique Europ en les analyses doivent tre effectu es dans l tablissement o ils sont fabriqu s Concernant les produits finis fabriqu s dans un pays situ hors de l Espace Economique Europ en 7 2 1 Dans le cas o il existe un Accord de Reconnaissance Mutuelle ARM les chantillons de
68. de choisir un syst me de fermeture du r cipient Contr le des tiquettes Concevoir les proc dures de contr le des tiquettes pour pr venir le risque de confusion entre les tiquettes de diff rents produits ou entre les diff rentes versions d une m me tiquette 167 GLOSSAIRE Les d finitions donn es ci dessous s appliquent aux termes utilis s dans ce guide Ils peuvent avoir d autres significations dans d autres contextes AGENTS BIOLOGIQUES Microorganismes y compris les microorganismes obtenus par ing nierie g n tique cultures de cellules et endoparasites pathog nes ou non ARTICLE DE CONDITIONNEMENT Tout l ment utilis lors du conditionnement d un m dicament l exclusion de l emballage destin au transport ou l exp dition Les articles de conditionnement sont appel s primaires ou ext rieurs selon qu ils sont respectivement destin s ou non tre en contact direct avec le m dicament ASSURANCE DE LA QUALIT Voir chapitre 1 point 1 2 BANQUE DE CELLULES Syst me de banque de cellules dans un syst me de banque de cellules les lots successifs d un produit sont fabriqu s par culture dans des cellules d riv es de la m me banque de cellules primaire Un certain nombre de r cipients de la banque de cellules primaire est utilis pour pr parer une banque de cellules de travail Le syst me de banque de cellules est valid un niveau de passage ou pour un nombre de doublement
69. de la mesure de l chantillon utilis pour chaque contr le tel que d crit dans la m thode les donn es ou la r f rence de la pr paration et du contr le des standards de r f rence des r actifs et des solutions de r f rence un enregistrement complet de toutes les donn es brutes g n r es lors de chaque contr le en plus des graphiques des tableaux de r sultats et des spectres obtenus partir des appareils de laboratoires correctement identifi s pour indiquer la mati re et le lot sp cifiquement contr l s un enregistrement de tous les calculs r alis s au cours du contr le o sont notamment indiqu s les unit s de mesure les facteurs de conversion et les facteurs d quivalence un tat de tous les r sultats des contr les et de leur comparaison aux crit res d acceptation tablis la signature de la personne qui a effectu chaque contr le avec la date de r alisation la date et la signature d une seconde personne attestant que les enregistrements originaux sont complets et ont t revus pour leur exactitude et leur conformit aux normes tablies Des enregistrements complets doivent galement tre conserv s pour toute modification apport e une m thode analytique tablie l talonnage p riodique des instruments de laboratoire des appareils des sondes et des appareils d enregistrement tous les essais de stabilit effectu s sur les substances actives
70. de la partie du guide europ en des bonnes pratiques de fabrication publi e par la Commission europ enne prise en application des directives 2001 82 CE et 2001 83 CE susvis es les fabricants de substances actives peuvent se conformer soit aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux m dicaments soit aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux substances actives et aux dispositions des lignes directrices particuli res appropri es des bonnes pratiques de fabrication relatives aux m dicaments Art 4 La d cision du 6 juillet 2007 relative aux bonnes pratiques de fabrication des substances actives et celle du 24 juillet 2009 relative aux bonnes pratiques de fabrication sont abrog es Art 5 Le directeur de l inspection et des tablissements est charg de l ex cution de la pr sente d cision qui sera publi e au Journal officiel de la R publique fran aise Le 13 janvier 2011 Le directeur g n ral Jean MARIMBERT Cette d cision para tra accompagn e de son annexe au Bulletin Officiel Protection sociale et Solidarit du minist re du travail de l emploi et de la sant sous le num ro N 2011 8 bis TABLE DES MATIERES PARTIE I BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN 5 PARTIE Il BONNES PRATIQUES DE FABRICATION POUR LES SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES COMME MATIERES PREMIERES DANS LES MEDICAMENTS 173 PARTIE I BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN
71. de r alisation de copies sur support papier doivent tre facilement accessibles Des sp cifications doivent tre tablies et document es pour les mati res premi res les interm diaires si n cessaire les substances actives les articles de conditionnement et d tiquetage De plus des sp cifications peuvent tre n cessaires pour certaines autres mati res telles que les adjuvants de proc d s les garnitures joints d tanch it ou d autres mati res utilis es lors de la production des interm diaires ou des substances actives qui pourraient avoir un impact critique sur leur qualit Des crit res d acceptation doivent tre tablis et document s pour les contr les en cours de proc d Lorsque des signatures lectroniques sont utilis es sur des documents elles doivent tre certifi es et s curis es Enregistrement des nettoyages et de l utilisation des quipements Les enregistrements de l utilisation du nettoyage de la d contamination et ou de la st rilisation et de l entretien des principaux quipements doivent mentionner la date l heure si n cessaire le produit et le num ro de chaque lot fabriqu dans ces quipements ainsi que la personne ayant r alis le nettoyage ou l entretien 189 6 21 6 3 6 30 6 31 6 4 6 40 6 41 Lorsque des quipements sont d di s la fabrication d un interm diaire ou d une substance active alors les enregistrements individuels de l ut
72. diaires et des substances actives une tiquette repr sentative de la substance active ou de l interm diaire s il est commercialis tout cart constat son valuation l enqu te men e lorsque cela est appropri ou la r f rence cette enqu te si elle est conserv e s par ment les r sultats des contr les de lib ration Des proc dures crites doivent tre tablies et suivies pour la conduite des enqu tes sur les carts critiques ou les non conformit s aux sp cifications d un lot d interm diaire ou de substance active L enqu te doit s tendre aux autres lots qui pourraient tre concern s par la non conformit ou l cart en question 191 6 6 6 60 6 61 6 7 6 70 6 71 Enregistrements des contr les de laboratoire Les enregistrements des contr les de laboratoire doivent contenir toutes les donn es issues de tous les contr les r alis s pour s assurer de la conformit aux sp cifications et aux normes y compris les examens et les dosages comme suit une description des chantillons r ceptionn s pour les contr les y compris le nom de la mati re ou son origine le num ro de lot ou un autre code distinctif la date de pr l vement de l chantillon et si n cessaire la quantit et la date laquelle l chantillon a t r ceptionn pour le contr le l nonc ou la r f rence de chaque m thode de contr le utilis e un relev du poids ou
73. doit tre consid r e le cas ch ant Il convient galement de tenir compte de la solubilit du produit pour toute d cision relative au choix du produit de nettoyage DOCUMENTATION Sp cifications et instructions 6 Les sp cifications relatives aux mati res premi res aux articles de conditionnement primaire aux produits interm diaires aux produits vrac et aux produits finis les formules de fabrication les instructions de production et de conditionnement doivent tre aussi compl tes que possible compte tenu du dernier tat des connaissances Ces sp cifications doivent tre p riodiquement r valu es au cours du d veloppement du produit et actualis es si n cessaire Chaque nouvelle version doit tenir compte des donn es les plus r centes de la technologie actuellement disponible des exigences r glementaires et de celles de la pharmacop e et doit faire r f rence la version pr c dente afin de permettre la tra abilit de ce document Toute modification doit tre apport e conform ment une proc dure crite qui doit prendre en compte toutes les cons quences de cette modification sur le plan de la qualit du produit notamment la stabilit et la bio quivalence 106 7 Les raisons de ces modifications doivent tre enregistr es et les cons quences que pourraient avoir de telles modifications sur la qualit des produits et sur tout essai clinique en cours doivent tre tudi es et docume
74. doivent tendre minimiser les risques d erreurs et permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue d viter les contaminations dont les contaminations crois es le d p t de poussi res ou de salet s et de fa on g n rale toute atteinte la qualit des produits Les locaux et le mat riel destin s tre utilis s dans les op rations de fabrication critiques pour la qualit des produits sont soumis une qualification appropri e LOCAUX G N RALIT S 3 1 3 2 3 3 3 4 3 5 Les locaux doivent tre situ s dans un environnement qui tenant compte des mesures prises pour prot ger la fabrication ne pr sente pas de risque de contamination pour les produits Les locaux et les quipements doivent tre entretenus soigneusement les r parations et l entretien ne doivent pr senter aucun risque pour la qualit des produits Les locaux doivent tre nettoy s et le cas ch ant d sinfect s selon des proc dures crites d taill es L clairage la temp rature l humidit et la ventilation doivent tre appropri s afin de ne pas affecter directement ou indirectement ni les m dicaments durant leur fabrication et leur stockage ni le bon fonctionnement du mat riel Les locaux doivent tre con us construits quip s et entretenus en vue d emp cher au mieux l entr e d insectes et d autres animaux Des mesures doivent tre prises en vue d emp cher l entr e de personnes non
75. endroits expos s une dose extr me de fa on y constituer une grille intervalles de 10 cm Les r sultats de cette proc dure permettront de conna tre les doses minimales et maximales absorb es par le produit et par la surface du r cipient pour des param tres d installation une densit de produit et un sch ma de changement donn s Pour une r partition parfaite de la dose il convient d utiliser des dosim tres de r f rence en raison de leur plus grande pr cision Les dosim tres de routine sont autoris s mais il est conseill de placer des dosim tres de r f rence proximit aux endroits escompt s de dose maximale et de dose minimale ainsi que dans chaque conteneur pour irradiation aux points o s effectue le contr le de routine Les valeurs de doses observ es s accompagnent d une incertitude al atoire qui peut tre estim e d apr s les variations des mesures obtenues 100 21 La dose observ e minimale mesur e par des dosim tres de routine et indispensable pour garantir que tous les conteneurs pour irradiation re oivent la dose minimale requise doit tre tablie en tenant compte de la variabilit al atoire des dosim tres de routine utilis s 22 Les param tres de l irradiateur doivent rester constants et tre contr l s et enregistr s au cours du contr le de la r partition de la dose Les enregistrements et les r sultats de la dosim trie ainsi que tous les autres relev s effectu s doi
76. et d examen des risques qualit du m dicament tout au long du cycle de vie du produit Un mod le de gestion du risque qualit est sch matis dans le diagramme figure 1 D autres mod les peuvent tre utilis s L accent mis sur chaque tape du diagramme peut varier d un cas un autre mais un processus robuste prendra en compte l ensemble des tapes avec un niveau de d tail adapt au risque consid r Figure 1 Aper u d un proc d de gestion du risque qualit classique Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation unacceptable Risk Reduction Risk Acceptance Output Result of the Quality Risk Management Process e D pi z 2 v c 2 e D e E E 3 s7 D O 5 p 2 w 8 x o in Risk Review Les tapes de d cision ne figurent pas dans le diagramme pr c dent parce qu elles peuvent intervenir tout moment du proc d Ces d cisions peuvent amener revenir l tape pr c dente et collecter des informations compl mentaires ajuster le mod le utilis ou m me clore le proc d de gestion du risque Remarque la mention inacceptable dans le diagramme ne fait pas seulement r f rence des exigences l gislatives ou r glementaires mais aussi la n cessit de revenir sur l tape d valuation du risque 4 1 Responsabilit s Les activit s de gestion du risque qualit sont hab
77. exemple modes de d faillance des processus sources de variabilit et la probabilit de d tection des probl mes Le r sultat d une valuation des risques est soit une estimation quantitative du risque soit une description qualitative d une tendue du risque potentiel Lorsque le risque est exprim de fa on quantitative une cotation est employ e Autrement le risque potentiel peut tre exprim l aide d adjectifs qualitatifs comme haut moyen ou bas qui sont d finis le plus pr cis ment possible Parfois une notation du risque est employ e pour d finir de fa on d taill e les adjectifs de classement des risques Dans les valuations quantitatives du risque une estimation du risque permet d valuer la probabilit de survenue d un dommage li un contexte susceptible de g n rer un risque Ainsi l estimation quantitative du risque s applique un dommage donn D autre part certains outils de gestion du risque font r f rence une estimation globale du risque en combinant plusieurs niveaux de gravit et de probabilit d apparition Lors du processus de notation du risque les tapes interm diaires peuvent galement aboutir une estimation quantitative 4 4 Ma trise du risque La ma trise du risque inclut la prise de d cision visant diminuer et ou accepter des risques L objectif de la ma trise du risque est de ramener le risque un niveau acceptable L ampleur des effor
78. fa on faciliter le nettoyage et la d sinfection Les zones de production doivent tre correctement ventil es par des installations de traitement d air temp rature humidit et le cas ch ant filtration adapt s la fois aux produits manipul s aux op rations effectu es et l environnement La pes e des mati res premi res doit normalement s effectuer dans une salle de pes es distincte et con ue cet effet Aux endroits o de la poussi re est lib r e par exemple lors de l chantillonnage de la pes e du m lange de la fabrication et du conditionnement de formes s ches il convient de prendre des dispositions sp cifiques pour viter les contaminations crois es et faciliter le nettoyage Les locaux de conditionnement des m dicaments doivent avoir t con us cette fin et organis s de fa on viter les risques de confusion ou de contamination Les zones de conditionnement doivent tre bien clair es particuli rement lorsque des contr les visuels sont effectu s sur la ligne de conditionnement Les contr les en cours de fabrication peuvent se faire en zone de production s ils n introduisent pas de risque pour les m dicaments ZONES DE STOCKAGE 3 18 3 19 3 20 3 21 3 22 Les zones de stockage doivent tre de taille suffisante pour permettre un stockage ordonn des diff rentes cat gories de produits mati res premi res et articles de conditionnement produits in
79. guli rement de mani re appropri e Il est indispensable de s assurer que chaque gaz est introduit dans le r cipient ad quat Except pour des proc d s de remplissage automatis s qui ont t valid s les canalisations transportant des gaz diff rents ne doivent pas tre reli es entre elles Les rampes de remplissage doivent tre quip es de raccords qui s adaptent uniquement aux robinets des r cipients contenant le gaz ou le m lange de gaz donn de sorte que seuls des r cipients appropri s puissent tre raccord s la rampe de remplissage les raccords des rampes de remplissage et des robinets des r cipients peuvent faire l objet de normes nationales ou internationales Les op rations de r paration et d entretien ne doivent pas affecter la qualit des gaz usage m dical Le remplissage des gaz usage non m dical doit tre vit dans des zones et avec du mat riel destin s la production de gaz usage m dical Des exceptions peuvent tre envisageables condition que la qualit du gaz utilis des fins non m dicales soit au moins gale celle du gaz usage m dical et que les principes des BPF soient respect s Une m thode valid e doit permettre de pr venir tout reflux dans la canalisation alimentant la zone de remplissage des gaz usage non m dical afin d emp cher toute contamination des gaz usage m dical Les r servoirs de stockage et les citernes mobiles doivent tre d di
80. l tiquetage ou au conditionnement ou un signalement de pharmacorvigilance Les enregistrements relatifs la tra abilit des chantillons doivent tre conserv s et tenus la disposition des autorit s comp tentes 146 3 3 2 4 2 4 3 4 4 8 DUR E DE CONSERVATION Les chantillons de r f rence et les chantillons mod les de chaque lot de produit fini doivent tre conserv s pendant au moins un an apr s la date de p remption L chantillon de r f rence doit tre contenu dans son conditionnement primaire ou dans un conditionnement compos du m me mat riau que le conditionnement primaire dans lequel le produit est mis sur le march pour les m dicaments v t rinaires autres que les m dicaments immunologiques voir aussi l annexe 4 paragraphes 8 et 9 des bonnes pratiques de fabrication europ ennes Les chantillons de mati res premi res autres que les solvants les gaz ou l eau utilis s dans les proc d s de fabrication doivent tre conserv s pendant au moins deux ans apr s la lib ration du produit sauf lorsque la l gislation de l Etat Membre o a lieu la fabrication exige une p riode plus longue Cette dur e peut tre raccourcie si la dur e de stabilit de la mati re premi re mentionn e dans ses sp cifications est inf rieure Les articles de conditionnement doivent tre conserv s pendant toute la dur e de vie du produit fini concern TAILLE DES CHANTILLON
81. l gislation en vigueur et dans le respect des exigences retenues pour l autorisation de mise sur le march dispositions de l article 51 de la directive 2001 83 CE avant sa lib ration pour la vente ou la distribution 141 CONFIRMATION D claration sign e certifiant qu un proc d ou un contr le a t r alis conform ment aux BPF et l autorisation de mise sur le march concern e conform ment l accord crit pass avec la personne qualifi e responsable de la certification du lot de produit fini avant sa lib ration Confirmer et confirm ont la m me signification IMPORTATEUR Entreprise ou organisme d fini l article R 5124 2 2 du CSP et titulaire de l autorisation d tablissement pharmaceutique vis e l article L 5124 3 du CSP ou l article 40 3 de la directive 2001 83 CE pour importer des m dicaments en provenance de pays tiers LOT DE PRODUIT FINI En r f rence au contr le du produit fini la d finition du lot de produit fini est celle vis e la partie 1 module 3 point 3 2 2 5 de la directive 2001 83 CE3 Dans le contexte de la pr sente annexe le terme d signe en particulier le lot de produit dans son conditionnement final en vue de sa lib ration LOT DE PRODUIT VRAC Lot de produit d une taille d crite dans la demande d autorisation de mise sur le march soit pr t l assemblage en conditionnement final soit en conditionnement primaire pr t l assemblage en co
82. la qualit des produits finis il importe que toutes les op rations soient r alis es suivant un syst me ad quat d assurance de la qualit et conform ment aux bonnes pratiques de fabrication en vigueur Aux termes de la directive n 2001 83 CE les mesur es n cessaires sont prises pour viter la transmission de maladies infectieuses et les dispositions et normes des monographies de la pharmacop e europ enne concernant le plasma destin au fractionnement et les m dicaments d riv s du sang ou du plasma humains sont applicables Ces mesures comprennent la recommandation 98 463 CE du Conseil du 29 juin 1998 concernant l admissibilit des donneurs de sang et de plasma et le d pistage pratiqu sur les dons de sang dans la Communaut europ enne les recommandations du Conseil de l Europe voir Guide pour la pr paration l utilisation et l assurance de qualit des composants sanguins Council of Europe Press et de l Organisation mondiale de la sant voir rapport du comit d experts de l OMS sur la normalisation biologique s rie de rapports techniques de l OMS n 840 1994 La pr sente ligne directrice doit galement tre interpr t e la lumi re des notes explicatives adopt es par le comit des sp cialit s pharmaceutiques notamment celles intitul es Note explicative relative aux m dicaments d riv s du plasma CPMP BWP 269 95 r vision 2 Etudes de validation conception apport et interpr tatio
83. la r ception des mati res premi res et des articles de conditionnement en passant par leur traitement et le conditionnement jusqu l obtention du produit fini PRODUIT FINI M dicament qui a subi tous les stades de la fabrication y compris le conditionnement PRODUIT INTERM DIAIRE Produit partiellement manufactur qui doit encore subir d autres tapes de fabrication avant de devenir un produit vrac PRODUIT VRAC Produit qui a subi toutes les tapes de la fabrication l exclusion du conditionnement final QUALIFICATION Op ration destin e d montrer qu un mat riel fonctionne correctement et donne r ellement les r sultats attendus Le concept de validation est parfois largi pour comprendre celui de qualification QUARANTAINE Situation des mati res premi res des articles de conditionnement des produits interm diaires vrac ou finis isol s physiquement ou par d autres moyens efficaces dans l attente d une d cision sur leur lib ration ou leur refus R CUP RATION Introduction dans un autre lot et un stade d fini de la fabrication de la totalit ou d une partie d un lot pr c dent de qualit requise RETOUR Renvoi d un m dicament au fabricant ou au distributeur que le m dicament pr sente ou non un d faut de fabrication RETRAITEMENT Reprise un certain stade de la production de la totalit ou d une partie d un lot de produit de qualit non conforme en vue de lui conf rer la qua
84. la recherche dans le cadre de la randomisation 123 LD 14 FABRICATION DES M DICAMENTS D RIV S DU SANG OU DU PLASMA HUMAINS PRINCIPE En vertu de la directive n 2001 83 CE les mati res premi res des m dicaments biologiques d riv s du sang ou du plasma humains comprennent les mati res de d part telles que cellules ou liquides d origine biologique y compris le sang ou le plasma Les m dicaments d riv s du sang ou du plasma humains ont des caract ristiques particuli res qui tiennent la nature biologique de la mati re de d part Par exemple des agents infectieux et particuli rement des virus peuvent contaminer la mati re de d part La s curit de ces produits repose donc sur le contr le des mati res de d part et de leur origine ainsi que sur les proc dures ult rieures de fabrication notamment d limination et d inactivation des virus Sauf indication contraire les chapitres g n raux du guide des bonnes pratiques de fabrication BPF s appliquent aux m dicaments d riv s du sang ou du plasma humains Certaines des lignes directrices particuli res s y appliquent galement notamment celles concernant la fabrication des m dicaments st riles l utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des m dicaments la fabrication des m dicaments biologiques et les syst mes informatis s Dans la mesure o toutes les tapes de la fabrication y compris la collecte du sang ou du plasma influent sur
85. loi n 2004 1343 du 9 d cembre 2004 de simplification du droit a autoris le gouvernement prendre par ordonnance conform ment aux dispositions de l article 38 de la Constitution toutes mesures pour pr ciser harmoniser et compl ter les dispositions relatives aux diff rents tablissements publics nationaux caract re sanitaire notamment en modifiant en tant que de besoin l tendue ou la r partition de leurs comp tences et de leurs moyens d action et en harmonisant les pouvoirs des directeurs dans les tablissements ayant des missions de veille de r gulation ou de s curit sanitaire C est ce titre que les articles 4 9 de l ordonnance n 2005 1087 du 1er septembre 2005 relative aux tablissements publics nationaux caract re sanitaire ont octroy certaines comp tences l Afssaps notamment en mati re d laboration des bonnes pratiques En effet alors que celles ci taient arr t es par le ministre en charge de la sant sur proposition de l Afssaps elles font d sormais l objet d une d cision du Directeur g n ral de l Afssaps Dans ce cadre l Afssaps a labor une nouvelle dition du guide des bonnes pratiques de fabrication BPF Cette version consolid e de l arr t du 10 mai 1995 Journal Officiel du 13 mai 1995 relatif aux bonnes pratiques de fabrication int gre les modifications apport es par les arr t s des 18 d cembre 1997 Journal Officiel du 7 janvier 1998 22 avril 2002
86. m dicaments les m dicaments usage humain a t adopt e par la Commission en 1991 Cette directive a t abrog e par la directive 2003 94 CE du 8 octobre 2003 tablissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les m dicaments usage humain et les m dicaments exp rimentaux usage humain Des lignes directrices d taill es conformes ces principes sont publi es dans le guide des bonnes pratiques de fabrication qui est destin servir de r f rence lors de l examen des demandes d autorisation de fabrication et lors de l inspection des fabricants de m dicaments Les principes des BPF et les lignes directrices d taill es s appliquent toutes les op rations requ rant l autorisation pr vue l article L 5124 3 du code de la sant publique Ils sont aussi applicables tous les autres proc d s de fabrication pharmaceutique en s rie de m me le cas ch ant qu l activit de distribution en gros Ce guide est constitu en chapitres en t te desquels figure une rubrique PRINCIPE Le chapitre 1 GESTION DE LA QUALITE traite du concept fondamental d ASSURANCE DE LA QUALITE tel qu on l entend dans le domaine de la fabrication des m dicaments Le principe nonc au d but de chacun des chapitres suivants souligne les objectifs d assurance de la qualit de ces chapitres le texte d taille les points importants qui doivent tre consid r s par les fabricants lors de l
87. me entreprise qu ils soient ou non couverts par la m me autorisation de fabrication une personne qualifi e doit assumer la responsabilit de chaque tape La certification du lot de produit fini doit tre r alis e par une personne qualifi e de l tablissement titulaire de l autorisation de fabrication responsable de la lib ration du lot pour sa mise sur le march et qui peut soit assumer personnellement la responsabilit de toutes les tapes soit se baser sur la confirmation des tapes ant rieures par les personnes qualifi es responsables des tapes en question Certaines tapes interm diaires de fabrication sont sous trait es une autre entreprise Une ou plusieurs tapes interm diaires de la production et du contr le peuvent tre sous trait es au titulaire d une autorisation de fabrication d une autre entreprise Une personne qualifi e du donneur d ordre peut se baser sur la confirmation de l tape consid r e par une personne qualifi e du sous traitant mais la personne qualifi e du donneur d ordre est responsable de s assurer que ce travail est ex cut conform ment aux conditions d un accord crit Le lot de produit fini doit tre certifi par une personne 137 5 4 9 4 1 5 4 2 5 4 3 5 5 5 5 1 5 5 2 5 6 qualifi e de l tablissement titulaire de lautorisation de fabrication et responsable de la lib ration du lot pour sa mise sur le march Un lot de produit vrac e
88. modifications instantan es 102 DOCUMENTATION 42 Les quantit s des produits re us irradi s et exp di s doivent concorder entre elles et correspondre aux documents qui les accompagnent Toute erreur doit tre rapport e et comprise 43 L exploitant de l installation d irradiation doit certifier par crit la gamme des doses re ues par chaque r cipient d irradiation faisant partie d un lot ou d une livraison 44 Des dossiers relatifs au traitement et au contr le de chaque lot d irradiation doivent tre v rifi s et sign s par un responsable d sign puis conserv s L exploitant de l installation et la personne qui exploite le m dicament doivent convenir de la m thode et du lieu de conservation de ces documents 45 La documentation relative la validation et aux essais de mise en service de l installation doit tre conserv e pendant un an au del de la date de p remption et au moins cinq ans apr s la lib ration du dernier produit trait par l installation CONTR LE MICROBIOLOGIQUE 46 Le contr le microbiologique doit tre assur sous la responsabilit du fabricant pharmaceutique Il peut inclure un contr le de l environnement dans lequel le produit est fabriqu et un contr le du produit pr alable l irradiation comme indiqu dans l autorisation de mise sur le march 103 LD 13 FABRICATION DES MEDICAMENTS EXP RIMENTAUX PRINCIPE Les m dicaments exp rimentaux sont fabriqu s selon
89. moment o chaque action est r alis e de telle sorte que toutes les op rations concernant la fabrication des m dicaments puissent tre 28 reconstitu es lls doivent tre conserv s au moins un an apr s la date de p remption du produit fini et au moins 5 ans apr s la lib ration du lot 4 9 Les donn es peuvent tre enregistr es par des syst mes de traitement lectronique par photographie ou par d autres moyens fiables dans ces cas les proc dures d taill es du fonctionnement du syst me doivent tre disponibles et l exactitude des enregistrements doit tre v rifi e le fabricant doit avoir valid le syst me adopt en prouvant que les donn es pourront tre correctement conserv es pendant la p riode envisag e Si les documents sont trait s par des syst mes informatis s seules les personnes autoris es doivent pouvoir entrer ou modifier des donn es dans l ordinateur et les changements ou suppressions doivent tre relev s l acc s doit tre prot g par des mots de passe ou d autres moyens et la saisie des donn es critiques doit tre v rifi e ind pendamment Les dossiers de lot conserv s par un syst me informatis doivent tre prot g s contre toute perte ou alt ration de donn es par un transfert sur bande magn tique microfilm papier ou tout autre syst me Il est particuli rement important pendant toute la dur e d archivage de pouvoir restituer les donn es dans un d lai convenable et de fa
90. n est normalement pas consid r comme une op ration de conditionnement dans ce cas le flacon rempli mais non encore totalement conditionn est consid r comme le produit vrac CONDITIONNEMENT PRIMAIRE 168 Le r cipient ou toute autre forme de conditionnement avec lequel le m dicament ou le m dicament exp rimental se trouve en contact direct CONDITIONNEMENT EXTERIEUR Tout conditionnement dans lequel se trouve plac le conditionnement primaire CONFINEMENT Action visant maintenir un agent biologique ou une autre entit l int rieur d un espace d termin Confinement primaire syst me de confinement qui emp che le passage d un agent biologique dans l environnement de travail imm diat Ce syst me repose sur l utilisation de r cipients ferm s ou de hottes de s curit biologique et de m thodes de travail comportant des pr cautions particuli res Confinement secondaire syst me de confinement qui emp che le passage d un agent biologique dans l environnement ext rieur ou dans d autres zones de travail Ce syst me repose sur l utilisation de pi ces quip es d un dispositif de traitement de l air sp cialement con u cet effet sur l existence de sas et de st rilisateurs pour la sortie du mat riel ainsi que sur des m thodes de travail comportant des pr cautions particuli res Dans de nombreux cas il compl te l efficacit du confinement primaire CONTAMINATION CROIS E Contamination d un pr
91. ne et d crivant les plannings de nettoyage les m thodes les quipements et les produits utilis s pour le nettoyage des b timents et des installations Si n cessaire des proc dures crites doivent galement tre tablies pour l utilisation des rodenticides des insecticides des fongicides des produits de fumigation des produits nettoyants et d contaminants adapt s la pr vention de la contamination des quipements des mati res premi res des articles de conditionnement et d tiquetage des interm diaires et des substances actives 185 5 1 5 10 5 11 5 12 5 13 5 14 5 15 5 16 5 2 5 20 5 21 EQUIPEMENTS DE FABRICATION Conception et construction Les quipements utilis s pour la fabrication des interm diaires et des substances actives doivent tre con us dimensionn s et implant s de fa on appropri e leur utilisation leur nettoyage leur d contamination si n cessaire et leur entretien Les quipements doivent tre con us de telle mani re que les surfaces en contact avec les mati res premi res les interm diaires ou les substances actives n en alt rent pas la qualit au del des sp cifications officielles ou tablies selon d autres crit res Les quipements de production doivent tre utilis s seulement l int rieur des limites op ratoires de leur qualification Les quipements principaux par exemple les r acteurs les r servoirs de stockage
92. num ro de visite de cette personne aupr s de l investigateur Si le conditionnement primaire se pr sente sous la forme de blisters ou de conditionnement de petite taille telles que des ampoules sur lesquelles les l ments mentionn s dans le point 26 ne peuvent pas figurer le conditionnement ext rieur comporte une tiquette avec ces l ments d information Le conditionnement primaire doit n anmoins comporter les l ments suivants a Nom du promoteur de l organisme prestataire de service ou de l investigateur b Voie d administration cette mention peut tre exclue pour les formes pharmaceutiques solides par voie orale ainsi que le nom ou l identification du produit et son dosage dans le cas d une recherche conduite en ouvert c Num ro de lot et ou de code permettant d identifier le contenu et l op ration de conditionnement d Code de r f rence de la recherche permettant d identifier la recherche le lieu de recherches l investigateur et le promoteur si ces informations ne sont pas fournies par ailleurs e Num ro d identification de la personne qui se pr te la recherche ou le num ro de traitement et le cas ch ant le num ro de visite de cette personne aupr s de l investigateur 111 31 32 33 Des symboles ou pictogrammes visant expliciter certaines des informations susmentionn es peuvent tre ajout s Des informations suppl mentaires telles les mises en garde ou le m
93. op rations de filtration et de st rilisation La pr paration doit tre effectu e dans un local de classe C s il existe un risque important ou inhabituel de contamination microbiologique du produit qui serait d par exemple au fait que celui ci constitue un milieu favorable la croissance des micro organismes que sa st rilisation ne doit pas intervenir avant une longue p riode ou qu une partie seulement de sa fabrication fait appel des r cipients en syst me clos 29 Le remplissage des produits destin s tre st rilis s dans leur r cipient final doit tre r alis dans un local de classe C au moins 30 Lorsqu il existe un risque inhabituel de contamination du produit au contact de l environnement en raison par exemple de la lenteur de l op ration de remplissage de la largeur d ouverture des r cipients ou de la n cessit d exposer les produits pendant plus de quelques secondes avant de les sceller le remplissage doit tre effectu un poste de travail de classe A dans un local de classe C au moins Pour les pommades les cr mes les suspensions et les mulsions la pr paration et le remplissage avant st rilisation finale doivent g n ralement tre effectu s dans un local de classe C Pr paration aseptique 31 Apr s nettoyage les accessoires doivent tre manipul s dans un local de classe D au moins La manipulation des mati res premi res et accessoires st riles qui ne seront pas soumis ult rieur
94. organismes vivants ou des risques radioactifs Dans ces cas la surveillance des op rations de montage des quipements ne peut tre entreprise que pr alablement l exposition au danger Une surveillance doit galement tre r alis e pendant des simulations de proc d s de fabrication Les zones de classe A doivent tre surveill es selon une fr quence et avec des volumes de pr l vements tels que toutes les interventions v nements transitoires et toute d faillance du syst me puissent tre d tect s et les alarmes activ es si les seuils d alerte sont d pass s Il est admis qu il est difficile de d montrer de faibles niveaux de particules 25 0 um au point de remplissage du fait de la g n ration de particules ou de gouttelettes partir du produit lui m me 10 il est recommand d appliquer des principes similaires de surveillance pour les zones de classe B toutefois la fr quence de l chantillonnage peut tre diminu e Le niveau de surveillance particulaire doit tre d termin en fonction de la conception de la zone notamment des dispositions mises en place pour s parer la zone de classe A de la zone de classe B Les zones de classe B doivent tre surveill es avec une fr quence et un volume de pr l vement ad quats de telle fa on que toute modification du niveau de contamination et toute d faillance du syst me soient d tect es et que les alarmes soient activ es si les seuils d alerte sont d pass s
95. par la 144 manipulation dans des salles propres l utilisation de d lais de contr le des proc d s et le cas ch ant des op rations de filtration pr vention de la confusion entre les flux de produits st riles et non st riles pr servation de l int grit du produit proc d de st rilisation la totalit du syst me de qualit qui englobe la syst me d assurance de st rilit par exemple la ma trise des changements la formation les proc dures crites les contr les lib ratoires l entretien pr ventif planifi l analyse des modes de d faillance la pr vention des erreurs humaines la validation l talonnage etc LD 18 Sans objet 145 1 1 1 1 2 1 3 2 2 1 2 2 2 3 2 4 LD 19 CHANTILLON DE R F RENCE ET CHANTILLON MOD LE CHAMP DE LA LIGNE DIRECTRICE Cette Ligne Directrice du guide des bonnes pratiques de fabrication donne des directives relatives au pr l vement et la d tention des chantillons de r f rence des mati res premi res des articles de conditionnement ou des produits finis et des chantillons mod les des produits finis Les exigences sp cifiques aux m dicaments exp rimentaux usage humain sont d crites dans la Ligne Directrice 13 de ce guide Cette annexe contient galement des directives concernant le pr l vement des chantillons mod les pour les m dicaments faisant l objet d d importations ou de distributio
96. pas sup rieur celui utilis pour pr parer le vaccin qui s est av r satisfaisant en ce qui concerne son innocuit et son efficacit lors d essais cliniques L origine et l historique des passages du lot de semence primaire et du lot de semence de travail sont enregistr s Lot de semence primaire une culture d un microorganisme r partie en r cipients en une seule op ration et de mani re assurer l uniformit et la stabilit et pr venir la contamination Un lot de semence primaire sous forme liquide est normalement conserv une temp rature gale ou inf rieure 70 Un lot de semence primaire cryodess ch est conserv une temp rature reconnue pour assurer sa stabilit Lot de semence de travail une culture d un microorganisme d riv e du lot de semence primaire et destin e tre utilis e dans la production Les lots de semence de travail sont r partis en r cipients et conserv s de la m me mani re que celle d crite pour les lots de semence primaire MATI RE PREMI RE Toute substance utilis e dans la fabrication d un m dicament l exclusion des articles de conditionnement M DICAMENT On entend par m dicament toute substance ou composition pr sent e comme poss dant des propri t s curatives ou pr ventives l gard des maladies humaines ou animales ainsi que toute substance ou composition pouvant tre utilis e chez l homme ou chez l animal ou pouvant leur tre administr
97. plans de r alisation et des sp cifications en vigueur b Collecte et examen des instructions op ratoires et des exigences en mati re d entretien du fournisseur c Exigences en mati re d talonnage d V rification des mat riels de construction Qualification op rationnelle 13 La qualification op rationnelle QO doit succ der la qualification de l installation 14 La QO doit comporter au minimum les l ments suivants a Essais d velopp s partir de la connaissance des proc d s syst mes et quipements b Essais visant inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les limites d exploitation sup rieures et inf rieures parfois qualifi es de conditions repr sentatives du pire cas worst case 15 Le fait de franchir avec succ s le stade de la qualification op rationnelle doit permettre d achever les proc dures d talonnage d exploitation et de nettoyage la formation des op rateurs et les exigences en mati re d entretien pr ventif Elle doit permettre une lib ration officielle des installations syst mes et quipements Qualification des performances 16 La qualification des performances QP doit suivre le passage r ussi des stades de qualification installation et de qualification op rationnelle 17 La QP doit comporter au minimum les l ments suivants a Essais r alis s au moyen d quipements de production de substituts qualifi s ou de pro
98. point 11 6 s applique aux substances actives existantes utilis es en essais cliniques Pour les nouvelles substances actives le point 11 6 ne s applique pas aux phases pr liminaires des essais cliniques Documentation 222 19 90 19 91 19 92 Un syst me doit tre en place pour garantir que l information acquise pendant le d veloppement et la fabrication des substances actives pour essais cliniques est document e et disponible Le d veloppement et la mise en uvre des m thodes analytiques utilis es pour appuyer la lib ration d un lot de substance active pour essais cliniques doivent tre document s de mani re appropri e Un syst me de conservation des enregistrements de production et de contr le et des documents doit tre utilis Ce syst me doit garantir que les enregistrements et les documents sont conserv s pendant une dur e appropri e apr s l approbation l arr t temporaire ou d finitif d une demande 223 20 GLOSSAIRE Adjuvants de proc d Mati res l exception des solvants utilis es comme une aide la fabrication d un interm diaire ou d une substance active et qui ne participent pas elles m mes une r action chimique ou biologique par exemple adjuvant de filtration charbon actif etc Article de conditionnement Tout mat riel destin prot ger l interm diaire ou la substance active pendant le stockage ou le transport Assurance qualit AQ L ensemble de toute
99. pour un traitement ult rieur est consid r comme faisant partie du proc d de production et n est pas consid r comme un m lange Des lots non conformes aux sp cifications ne doivent pas tre m lang s avec d autres lots dans le but de r pondre aux sp cifications Chaque lot incorpor dans le m lange doit avoir t fabriqu suivant un proc d tabli avoir t contr l individuellement et trouv conforme aux sp cifications appropri es avant d tre m lang Les op rations acceptables de m lange incluent notamment le m lange de petits lots pour augmenter la taille de lot 197 8 43 8 44 8 45 8 46 8 47 8 5 8 50 8 51 8 52 le m lange de queues de lots du m me interm diaire ou de la m me substance active par exemple des quantit s relativement faibles de mati re isol e pour constituer un lot unique Les proc d s de m lange doivent tre correctement ma tris s et document s et le lot issu du m lange doit tre contr l pour sa conformit aux sp cifications tablies si n cessaire Le dossier de lot du proc d de m lange doit permettre d tablir la tra abilit amont vers les lots individuels qui constituent le m lange Lorsque les caract ristiques physiques de la substance active sont critiques par exemple une substance active destin e tre utilis e dans des formes orales solides ou dans des suspensions les op rations de m lange do
100. pr occupations des parties prenantes L identification du risque potentiel aborde la question Qu est ce qui peut mal tourner y compris l identification des cons quences possibles Ceci forme la base des tapes suivantes du processus de gestion du risque qualit L analyse du risque est l estimation du risque associ aux dangers identifi s C est le processus qualitatif ou quantitatif qui consiste lier la probabilit de la survenue des dommages et leur gravit Avec certains outils de gestion du risque la capacit d tecter les dommages d tectabilit prend galement en compte l estimation du risque 153 L valuation du risque compare le risque identifi et analys des crit res de risque donn s Les valuations de risque tiennent compte de l importance des donn es recueillies pour chacune des trois questions Dans une valuation efficace des risques la fiabilit des donn es est importante car elle d termine la qualit des r sultats La d termination des hypoth ses et des sources raisonnables d incertitude renforce la confiance dans ces r sultats et ou aide identifier ses limites L incertitude est due l association de connaissances non exhaustives relatives un processus et sa variabilit pr visible ou non Les sources habituelles d incertitude sont notamment les lacunes dans la connaissance en sciences pharmaceutiques et dans la connaissance des processus les sources de dommage par
101. proc dures d crites ci dessus doit tre document e et expliqu e Tout r sultat obtenu non conforme aux sp cifications doit faire l objet d une enqu te et tre document selon une proc dure Cette proc dure doit requ rir l analyse des donn es l valuation de l existence d un probl me significatif l affectation des t ches pour les actions correctives et les conclusions Tout r chantillonnage et ou recontr le apr s des r sultats non conformes aux sp cifications doivent tre men s selon une proc dure document e Les r actifs et les solutions de r f rence doivent tre pr par s et tiquet s selon des proc dures crites Des dates limites d utilisation doivent s appliquer si n cessaire aux r actifs d analyse et aux solutions de r f rence Des substances de r f rence primaires doivent tre obtenues si n cessaire pour la fabrication des substances actives L origine de chaque substance de r f rence primaire doit tre document e Des enregistrements doivent tre tenus pour le stockage et l utilisation de chaque substance de r f rence primaire selon les recommandations du fournisseur Les substances de r f rence primaires obtenues aupr s d une source officiellement reconnue sont normalement utilis es sans contr le si elles sont stock es dans des conditions conformes aux recommandations du fournisseur Lorsqu une substance de r f rence primaire n est pas disponible aupr s d une source officiell
102. production 89 DOCUMENTATION 89 Sp cifications pour les mati res premi res 89 _ Instructions relatives au traitement 90 ECHANTILLONNAGE 90 CONTROLE DE LA QUALIT 90 LD 8 CHANTILLONNAGE DES MATI RES PREMI RES ET DES ARTICLES DE CONDITIONNEMENT 91 PRINCIPE 91 PERSONNEL 91 MATI RES PREMIERES 91 ARTICLES DE CONDITIONNEMENT 92 LD 9 LIQUIDES CR MES ET POMMADES rreneneneneneenenrerenenenenenenenenenennneesnnnseenenenenenenenenennennneneee 93 PRINCIPE 93 LOCAUX ET MATERIEL 93 PRODUCTION 93 LD 10 FABRICATION DE PR PARATIONS PRESSURIS ES EN A ROSOL A INHALER PR SENT ES EN R CIPIENTS MUNIS D UNE VALVE DOSEUSE rrrsreneneneneneneneneennnnsnenenenenenenenenanennnneneee 94 PRINCIPE 94 G N RALITES 94 LOCAUX ET MATERIEL 94 PRODUCTION ET CONTROLE DE LA QUALITE 94 LD 11 SYST MES INFORMATIS S mrnenenenersesecnnenenenenenannnenanen eme enaananenen nan eenenenenen een nannanee 96 PRINCIPE 96 PERSONNEL 96 VALIDATION 96 SYST ME 96 LD 12 UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES M DICAMENTS 98 INTRODUCTION 98 RESPONSABILIT S 98 DOSIMETRIE 98 VALIDATION DU PROC D 99 ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L INSTALLATION 99 G n ralit s 99 Irradiateurs gamma 100 Irradiateurs par faisceau lectronique 101 Nouvel essai de mise en service 101 LOCAUX 101 TRAITEMENT 102 Irradiateurs gamma 102 Irradiateurs par faisceau lectronique 102 DOCUMENTATION 103 CONTROLE MICROBIOLOGIQUE 103 LD 13 FABRICAT
103. projet lorsque peu d informations ou de d tail ou de proc dures op ratoires sont disponibles ainsi elle est souvent utilis e lors d tudes pr liminaires et pr c de d autres analyses En r gle g n rale les dangers identifi s dans l analyse pr liminaire des risques sont r valu s avec d autres outils de gestion du risque comme ceux qui sont cit s dans ce chapitre 8 Classement et filtration des risques Risk ranking and filtering La m thode de risk ranking and filtering est un outil de classification et de comparaison des risques entre eux La classification des risques dans les syst mes complexes n cessite l valuation de multiples facteurs qualitatifs et quantitatifs li s chaque risque L outil d compose le risque initial en plusieurs composantes qui permettent d identifier les facteurs de risques La combinaison de ces facteurs de risques permet une cotation qui sera utilis e 161 pour classer les risques La cotation du risque est ensuite pond r e l aide de diff rents filtres qui permettent de positionner le risque par rapport un objectif donn Cas possibles d utilisations La m thode de Risk ranking and filtering peut servir tablir les priorit s en mati re d inspection audit de sites de fabrication par les autorit s comp tentes ou les industriels Les m thodes de classement des risques sont particuli rement utiles pour les situations dans lesquelles l ensembl
104. quip s de tubes courts doivent tre utilis s pour la classification des zones et des dispositifs d atmosph re contr l e Des sondes isocin tiques doivent tre utilis es sous les flux d air unidirectionnels 7 La classification en activit peut tre d montr e pendant les op rations de routine des op rations simul es ou pendant la validation du proc d de fabrication l aide d un milieu de 53 culture puisqu il est demand cette occasion de reproduire les situations les plus d favorables La norme ISO 14644 2 fournit des informations sur les essais r aliser pour d montrer le maintien de la conformit aux classes de propret d finies Surveillance des zones et des dispositifs d atmosph re contr l e 8 Les zones et les dispositifs d atnosph re contr l e doivent tre surveill s en activit de fa on syst matique et les emplacements de pr l vements doivent tre d finis sur la base d une analyse de risque document e et des r sultats obtenus pendant les essais de classification des locaux et ou des dispositifs d atmosph re contr l e 9 Pour les zones de classe A la surveillance particulaire doit tre conduite pendant toute la dur e des tapes critiques y compris pendant le montage des quipements sauf dans les cas justifi s o des contaminants g n r s par le proc d sont susceptibles de d t riorer le compteur de particules ou de pr senter un risque d par exemple des
105. r cipients scell s sous vide le maintien du vide doit tre v rifi apr s un d lai appropri et pr d termin 124 Apr s la r partition les produits usage parent ral doivent subir un contr le individuel destin d tecter tout corps tranger ou autre d faut Lorsque ce contr le est effectu visuellement il doit tre fait dans des conditions appropri es de lumi re et d arri re plan pr alablement d termin es Les op rateurs effectuant ce contr le subissent des examens oculaires r guliers avec leurs verres correcteurs s ils en portent et ont droit des pauses r p t es Lorsque l on utilise d autres m thodes de contr le le proc d doit tre valid et le bon fonctionnement de l appareillage contr l r guli rement Les r sultats des contr les doivent tre enregistr s 66 CONTROLE DE LA QUALITE 125 L essai de st rilit appliqu au produit fini doit tre consid r comme le dernier d une s rie de mesures permettant de garantir la st rilit L essai doit tre valid pour le s produit s concern s 126 Si une lib ration param trique a t autoris e il convient de pr ter une attention particuli re la validation et au contr le en continu de l ensemble des tapes de fabrication 127 Les chantillons pr lev s pour l essai de st rilit doivent tre repr sentatifs de l ensemble du lot et doivent comporter en particulier des chantillons provenant de certaines
106. r f rence peuvent tre pr lev s et stock s dans le site de fabrication Ces dispositions doivent tre couvertes par un contrat crit comme d crit au point 6 tabli entre l tablissement importateur en charge de la lib ration du lot du produit import et le fabricant situ hors de l Espace Economique Europ en 7 2 2 Dans le cas o il n existe aucun Accord de Reconnaissance Mutuelle les chantillons de r f rence des m dicaments doivent tre pr lev s et conserv s dans un tablissement fabricant autoris situ dans l Espace Economique Europ en Les conditions de pr l vement de ces chantillons doivent tre d finies dans un contrat crit tabli entre les diff rentes parties concern es Ces chantillons devront de pr f rence tre conserv s dans l tablissement en charge des contr les apr s importation 7 2 3 Les chantillons de r f rence des mati res premi res et des articles de 8 8 1 8 2 conditionnement doivent tre conserv s sur le site o ils ont t utilis s pour la fabrication du m dicament CHANTILLONS MOD LES G N RALIT S Un chantillon mod le doit tre repr sentatif du lot de produit fini tel que distribu dans l Espace Economique Europ en Il peut tre examin afin de v rifier la conformit d l ments autres que techniques avec l autorisation de mise sur le march ou la l gislation europ enne De pr f rence celui ci doit tre conserv da
107. recherches doivent tre identifi s ainsi que dans la mesure du possible les pays de destination Dans le cas d un m dicament exp rimental pour lequel une autorisation de mise sur le march a t d livr e son fabricant en collaboration avec le promoteur informe le titulaire de l autorisation de mise sur le march de tout d faut qui pourrait avoir trait ce m dicament RAPPELS ET RETOURS Rappels Le promoteur met en place une proc dure d urgence de lev e de l insu des m dicaments exp rimentaux lorsque cela est n cessaire pour un rappel rapide Le promoteur veille ce que la proc dure ne r v le l identit du produit mis en insu qu en cas de stricte n cessit 49 Des proc dures visant rappeler les m dicaments exp rimentaux et consigner ces op rations sont fix es par le promoteur en collaboration avec le fabricant ou l importateur s ils sont distincts L investigateur et le moniteur ont connaissance de leurs obligations dans le cadre de cette proc dure de rappel 50 Le promoteur s assure que le fournisseur du m dicament utilis comme r f rence ou de tout autre m dicament devant tre utilis dans la recherche biom dicale dispose d un syst me lui permettant de rappeler tout produit fourni Retours 51 Les m dicaments exp rimentaux non utilis s sont retourn s dans des conditions d finies par le promoteur et sp cifi es dans des proc dures crites 52 Les m dicaments exp riment
108. recontr le 204 11 7 Echantilloth que 205 12 Valid tiON 2s scsi sentis tent El iscranessetonn terre A A E ete node ta tatnan es et anne nn ns dns uen ad en ee en te sien nn ns lus tes 206 12 1 Politique de validation 206 12 2 Documentation de la validation 206 12 3 Qualification 206 12 4 Approches de la validation des proc d s 207 12 5 Programme de validation des proc d s 207 12 6 Revue p riodique des syst mes valid s 208 12 7 Validation des nettoyages 208 12 8 Validation des m thodes analytiques 209 13 Maitrise des modifications ae ereraa ao raar aaa pa aeaa aaar aaar a aa aea aaraa ae e aa r Aaaa adaa aaa Er aAa dit n ee ares ne dant ste 210 14 Refus et r utilisation des mati res siiresaidiauneii nenia in rinena nunnia aneian iaaa ena Ho e ri Arenaan ideia aA nehanana endian E nia 211 14 1 Refus 211 14 2 Retraitement standard 211 14 3 Retraitement sp cifique 211 14 4 R cup ration des mati res et des solvants 211 14 5 Retours 212 15 R clamations et rappels re ee e ae ara i erma aa aE Earra T raea raaraa eeraa E riaa i ra ar aA aa aP aer i aaaea Sandner Enea 213 16 Fabricants sous contrat incluant les laboratoires sssuuseseunnsnnnnennnnnnnnnnnenunnnnnunnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nnmnnn 214 17 Agents courtiers n gociants distributeurs reconditionneurs et re tiqueteurs ssssesssuneesnnneennneennnnne 215 17 1 Domaine d application 215 17 2 Tra abilit des substances actives et des inter
109. rences du service de transfusion sanguine responsable de la pr paration le num ro de lot du r cipient la temp rature de stockage le volume ou poids total de plasma le type d anticoagulant utilis et la date du pr l vement et ou de la s paration 127 22 Afin de minimiser le risque de contamination microbiologique du plasma destin au fractionnement ou d introduction de mat riel tranger la d cong lation et le m lange doivent tre r alis s au minimum dans une zone propre de classe D en utilisant la tenue vestimentaire appropri e le port d un masque et de gants est en outre requis Les m thodes utilis es pour l ouverture des poches le m lange et la d cong lation doivent tre r guli rement contr l es par exemple en testant la biocharge contamination microbienne Les conditions applicables aux zones d atmosph re contr l e pour toutes les autres manipulations lorsqu elles ne sont pas effectu es en syst me clos doivent tre conformes aux exigences des pr sentes bonnes pratiques 23 Des m thodes doivent tre pr vues pour distinguer clairement les produits ou interm diaires ayant fait l objet d un processus d limination ou d inactivation virale de ceux qui n ont pas t soumis un tel processus 24 La validation des m thodes utilis es pour l limination ou l inactivation des virus ne doit pas tre r alis e dans les installations de production afin d viter tout risque de contamination de
110. risque Cela am liore la surveillance r guli re des points critiques du proc d de fabrication I 7 Analyse pr liminaire des risques PHA L analyse pr liminaire des risques est un outil d analyse bas sur l exp rience et la connaissance d un risque ou d une non conformit d une part pour identifier des dangers des situations de risque ou des v nements susceptibles de g n rer des dommages et d autre part pour estimer leur probabilit d apparition pour une activit un produit des locaux ou un syst me donn s L outil se compose de 1 l identification de l ventualit d apparition d un risque 2 3 4 l identification des mesures correctives possibles l valuation qualitative des cons quences possibles sur la sant publique un classement du danger en combinant la gravit et de la probabilit d apparition Cas possibles d utilisations L analyse pr liminaire des risques peut tre utile pour analyser des syst mes existants ou identifier des dangers dans les cas o le recours une m thode plus sp cifique n est pas possible Elle peut tre utilis e d une part dans le cadre de la conception de locaux de proc d s ou de produits d autre part pour valuer les diff rents types de dangers li s un type de produit une classe de produits ou un produit particulier L analyse pr liminaire des dangers est couramment utilis e dans les premi res tapes du d veloppement d un
111. s respectives dans la fabrication et le contr le du produit Les aspects techniques du contrat doivent tre convenus par des personnes comp tentes poss dant des connaissances appropri es en technologie pharmaceutique en analyse et en bonnes pratiques de fabrication Tous les accords pris pour la fabrication et l analyse doivent tre en conformit avec l autorisation de mise sur le march et agr s par les deux parties 7 11 Le contrat doit pr ciser de quelle fa on le pharmacien responsable lib rant le lot destin la vente doit s assurer de la conformit de la fabrication et du contr le de chaque lot aux exigences de l autorisation de mise sur le march Dans les autres Etats membres de l UE ou dans un autre Etat partie l accord sur l EEE le contrat doit pr ciser de quelle fa on la personne qualifi e reconnue par l autorit comp tente de l Etat membre concern lib rant le lot destin la vente doit s assurer de la conformit de la fabrication et du contr le de chaque lot aux exigences de l autorisation de mise sur le march 7 42 Le contrat doit d finir clairement qui est responsable de l achat des mati res premi res et des articles de conditionnement de leur contr le et de leur acceptation de la d cision d entreprendre la fabrication et les contr les de qualit y compris les contr les en cours de fabrication et qui est responsable du pr l vement d chantillons et de l analyse Dans le cas o l ana
112. sa distribution ainsi que tous les autres l ments influen ant la qualit du produit final 4 2 Les documents doivent tre soigneusement con us pr par s revus et distribu s Ils doivent correspondre aux dossiers d autorisation de fabrication et de mise sur le march 4 3 Les documents doivent tre agr s sign s et dat s par les personnes comp tentes autoris es 4 4 Les documents ne peuvent tre ambigus le titre la nature et l objet doivent tre clairement indiqu s lls doivent tre pr sent s de fa on ordonn e et tre faciles v rifier Les documents reproduits doivent tre clairs et lisibles Le syst me de reproduction des documents de travail partir des originaux doit garantir qu aucune erreur n est introduite 4 5 Les documents doivent tre r guli rement r vis s et tenus jour Lorsqu un document a t r vis l utilisation par inadvertance de documents p rim s ne doit pas tre possible 4 6 Les documents ne doivent pas tre manuscrits cependant lorsqu un document n cessite l inscription de donn es elles peuvent tre crites la main mais de fa on claire lisible et ind l bile L espace r serv ces donn es doit tre suffisant 4 7 Toute correction apport e un document doit tre sign e et dat e la correction permettant la lecture de la mention originale Le cas ch ant le motif de la correction doit tre not 4 8 Les relev s doivent tre effectu s au
113. syst mes d installations ou du proc d de production La validation r trospective peut tre utilis e lorsque les caract ristiques de qualit critiques de la substance active et les param tres critiques du proc d ont t identifi s les contr les en cours de proc d et les crit res d acceptation appropri s ont t tablis il n y a pas eu de d faut critique du proc d ou du produit imputable des causes autres que l erreur humaine ou les pannes des quipements sans rapport avec leur aptitude tre utilis s pour ce proc d des profils d impuret s ont t tablis pour la substance active existante 12 45 12 5 12 50 Les lots s lectionn s pour la validation r trospective doivent tre repr sentatifs de tous les lots fabriqu s pendant la p riode examin e en incluant tous les lots non conformes aux sp cifications et tre en nombre suffisant pour d montrer la r gularit du proc d Les chantillons de l chantilloth que peuvent tre test s pour obtenir des donn es pour valider r trospectivement le proc d Programme de validation des proc d s Le nombre de productions r aliser pour la validation doit d pendre de la complexit ou de l importance des modifications du proc d prendre en compte Pour la validation prospective et la validation simultan e trois lots de production cons cutifs r ussis doivent tre pris comme une valeur guide mais il
114. syst mes informatis s dans les syst mes de fabrication comprenant le stockage la distribution et le contr le de la qualit n enl ve rien l obligation d appliquer les principes figurant dans le guide Lorsqu un syst me informatis remplace une op ration manuelle il ne faut pas que la qualit du produit ou l assurance de la qualit en soit affect e Il faut tenir compte du risque de perdre certains aspects du syst me pr c dent en r duisant l implication des op rateurs PERSONNEL Il est essentiel de veiller ce qu il y ait une coop ration troite entre le personnel occupant les postes cl s et le personnel charg des syst mes informatis s Les personnes assumant des responsabilit s doivent recevoir une formation appropri e en vue de la gestion et de l utilisation de syst mes informatis s dans leur domaine de responsabilit Cela devrait garantir que la comp tence appropri e est disponible et mise profit pour fournir toute assistance dans le domaine de la conception de la validation de l installation et du fonctionnement des syst mes informatis s VALIDATION Le degr de validation n cessaire d pend d un certain nombre de facteurs et notamment de l usage auquel le syst me va tre destin de sa nature prospective ou r trospective et de l introduction ou non de nouveaux l ments La validation doit tre consid r e comme une partie de l ensemble du cycle de vie d un syst me informatique Ce c
115. test E do cn manne nr case mu fan ae danben des gencente 1 1 Objectif 1 2 Champ d application Management de la qualit 2 1 Principes 2 2 Gestion du risque qualit 2 3 Responsabilit s de l unit qualit 2 4 Responsabilit s des activit s de production 2 5 Audits internes auto inspections 2 6 Revue de qualit produit I L Eo p al AE EAEE EE SEERNE EAE EEEE AE nissan AE EAE E AE dec a gasear an ENEA ENEE EE EEA ESEE 3 1 Qualification du personnel 3 2 Hygi ne du personnel 3 3 Consultants B timents et Astala OS aaaea a a a aa aa E a aaa a Aaaa aa esse use ace nusnue nas ntte 4 1 Conception et construction 4 2 Utilit s 4 3 Eau 4 4 Confinement 4 5 Eclairage 4 6 Eaux us es et rejets 4 7 Hygi ne et entretien Equipements de fabrication is sssnnnnnnnnnnnnnnnnnnenennnnnnnnnnenesnnnenennnnnensnnnennnne 5 1 Conception et construction 5 2 Maintenance et nettoyage des quipements 5 3 Etalonnage 5 4 Syst mes informatis s Documentation et enregistrements in isssnnnnnnnnnnnnnennnnennnnneeennnnnenennnneenennneeneee 6 1 Syst me documentaire et sp cifications 6 2 Enregistrement des nettoyages et de l utilisation des quipements 189 189 6 3 Enregistrements sur les mati res premi res les interm diaires les substances actives les articles de conditionnement et d tiquetage 6 4 Instructions du dossier ma tre de production dossiers ma tre de production et de contr le 6 5 Dossiers de
116. tre en contact avec l agent st rilisant la temp rature et la dur e requises 96 La vapeur utilis e pour la st rilisation doit tre de qualit convenable et ne doit pas contenir d additifs en quantit telle qu ils pourraient contaminer le produit ou le mat riel Chaleur s che 97 Le proc d doit comporter une circulation d air dans la chambre et pouvoir maintenir une surpression pour emp cher l entr e d air non st rile Tout air entrant doit passer sur un filtre haute efficacit HEPA Lorsque la m thode est aussi utilis e pour la destruction des pyrog nes la validation doit comporter l utilisation d endotoxines St rilisation par irradiation 98 La st rilisation par irradiation s utilise principalement pour la st rilisation d accessoires et de produits sensibles la chaleur Compte tenu que de nombreux m dicaments et certains articles de conditionnement sont sensibles aux radiations cette m thode n est acceptable que si l absence de d t rioration a t d montr e exp rimentalement Le rayonnement ultraviolet ne constitue pas normalement une m thode acceptable de st rilisation 99 La dose d irradiation doit tre mesur e pendant le processus de st rilisation Dans ce but des dosim tres mesurant la dose r ellement re ue par le produit lui m me ind pendamment de la dose d irradiation doivent tre utilis s Les dosim tres doivent tre introduits dans la charge en nombre suffisant et suf
117. utilisant le sang ou le plasma comme mati res premi res Enfin ces bonnes pratiques ne s appliquent pas aux m dicaments en vrac Elles s appliquent toutes les autres mati res premi res actives soumises toutes les d rogations d crites dans les annexes du guide des BPF en particulier les annexes 2 et 7 dans lesquelles peuvent figurer des indications suppl mentaires pour certains types de substances actives 176 Le chapitre 19 de ces bonnes pratiques fournit un guide qui s applique seulement la fabrication des substances actives utilis es pour la production de m dicaments pour essais cliniques en notant cependant que son application dans ce cas bien que recommand e n est pas exig e Une mati re premi re de d part d une substance active est une mati re premi re un interm diaire ou une substance active qui est utilis e pour la production d une substance active et qui est incorpor e comme fragment structural significatif de cette substance active Une mati re premi re de d part d une substance active peut tre un produit du commerce une mati re achet e chez un ou plusieurs fournisseurs sous contrat ou accord commercial ou produite en interne Normalement les mati res premi res de d part d une substance active ont une structure et des propri t s chimiques d finies Le fabricant doit pr ciser l issue d une tude document e le point partir duquel la production de la substance active d bute Pour
118. zones atmosph re contr l e durant la production Limites recommand es de contamination microbiologique a Classe Echantillon d air bo tes de P tri g loses de empreintes de ufc m diam 90 mm contact diam 55 gant 5 doigts ufc 4heures b mm ufc plaque ufc gant A lt 1 lt 1 lt 1 lt 1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 D 200 100 50 Notes a Il s agit de valeurs moyennes b Certaines bo tes de P tri peuvent tre expos es pendant moins de quatre heures 20 Des seuils d alerte et d action appropri s doivent tre d finis pour les r sultats de la surveillance particulaire et microbiologique En cas de d passement de ces limites des proc dures op rationnelles doivent imposer des mesures correctives Isotechnie 21 Le recours l isotechnie en vue de diminuer les interventions humaines dans les zones de fabrication peut r duire sensiblement le risque de contamination microbiologique au contact de l environnement des produits fabriqu s de fa on aseptique Les isolateurs et les dispositifs de transfert peuvent tre de conceptions tr s vari es La conception de l isolateur et du local dans lequel il se trouve doit permettre d obtenir la qualit d air requise dans chacune des zones Les isolateurs sont construits partir de mat riaux divers plus ou moins sujets la perforation et aux fuites Les dispositifs de transfert peuvent tre quip s d une porte simple d
119. 0 Un ing nieur qualifi et exp riment en mati re d assurance de la st rilit et un microbiologiste qualifi doivent normalement tre pr sents sur le site de production et de st rilisation 3 11 La conception et la validation initiale du produit doivent assurer que l int grit peut tre pr serv e dans toutes les conditions pertinentes 3 12 Le syst me de ma trise des changements doit exiger un examen des changements par le personnel charg de l assurance de st rilit 3 13 Un syst me doit tre mis en place en vue de contr ler la contamination microbiologique du produit avant st rilisation 3 14 Aucune confusion ne doit tre possible entre les produits st rilis s et les produits non st rilis s Des barri res physiques ou des syst mes lectroniques valid s peuvent fournir une telle assurance 3 15 La conformit des enregistrements de st rilisation aux sp cifications doit tre contr l e par au moins deux syst mes ind pendants Ces syst mes peuvent tre constitu s soit de deux personnes soit d un syst me informatique valid et d une personne 3 16 Pr alablement la lib ration de chaque lot de produit il convient de confirmer que le st rilisateur utilis a t soumis tous les contr les de routine et aux op rations d entretien planifi s toutes les r parations et modifications ont t approuv es par l ing nieur charg de l assurance de st rilit et le microbi
120. 27 chaque livraison l int grit des emballages ou des r cipients doit tre contr l e ainsi que leur fermeture et la correspondance entre le bon de livraison et l tiquette du fournisseur 5 28 Lorsqu une livraison de mati res premi res est constitu e de diff rents lots ceux ci doivent tre consid r s s par ment pour l chantillonnage l analyse et l acceptation 5 29 Les mati res premi res stock es doivent tre correctement tiquet es voir chapitre 6 point 13 Les tiquettes doivent porter au moins les informations suivantes le nom utilis dans l tablissement pour le produit et le cas ch ant le code interne un num ro de lot attribu lors de la r ception le statut du contenu par exemple en quarantaine en cours d analyse accept refus le cas ch ant la date de p remption ou une date apr s laquelle un nouveau contr le s impose En cas d utilisation de syst mes de stockage totalement informatis s l ensemble des informations d taill es ci dessus ne doit pas n cessairement appara tre en clair sur l tiquette 5 30 Une proc dure ou des dispositions appropri es doivent donner toutes les garanties concernant l identit du contenu de chaque r cipient de mati re premi re Les r cipients dans lesquels des chantillons ont t pris doivent tre identifi s voir chapitre 6 point 13 37 5 31 Seules peuvent tre utilis es en fabrication les mati r
121. 6 Ensemble de bouteilles maintenues dans une armature et reli es par une tubulure multivoies transport es et utilis es en tant qu unit CENTRALE DE DISTILLATION FRACTIONNEE DE L AIR Installation qui partir de l air atmosph rique et par des proc d s de purification nettoyage compression refroidissement liqu faction et distillation s pare l air en oxyg ne azote et argon CITERNE MOBILE R cipient fix sur un v hicule pour le transport de gaz liqu fi ou cryog nique CLAPET ANTI RETOUR Clapet muni d un dispositif permettant un flux de gaz unidirectionnel uniquement EPREUVE HYDRAULIQUE Contr le effectu des fins de s curit conform ment aux r gles nationales ou internationales en vue de s assurer que les bouteilles ou les r servoirs peuvent r sister de fortes pressions GAZ Substance ou m lange de substances enti rement gazeux 1 013 bars 101 325 kPa et 15 ou ayant une pression de vapeur exc dant 3 ba rs 300 kPa 50 ISO 10286 GAZ COMPRIME Gaz enti rement sous forme gazeuse 50 lorsqu il est conditionn sous pression ISO 10286 GAZ CRYOGENIQUE Gaz se liqu fiant 1 013 bars une temp rature inf rieure 150 GAZ EN VRAC Tout gaz destin tre utilis en tant que m dicament ayant pass tous les stades de la fabrication l exclusion du conditionnement final GAZ LIQUEFIE Gaz partiellement liquide une phase ga
122. AGENCE FRAN AISE DE S CURIT SANITAIRE DES PRODUITS DE SANT Bonnes pratiques de fabrication MINIST RE DU TRAVAIL DE L EMPLOI ET DE LA SANT AGENCE FRAN AISE DE S CURIT SANITAIRE DES PRODUITS DE SANT Bonnes pratiques de fabrication Date de publication juillet 2011 Directeur de la publication Fran ois Carayon R dactrice en chef Catherine Baude R alisation bureau de la politique documentaire 14 avenue Duquesne 75350 Paris 07 SP t l 01 40 56 45 44 D cision du 13 janvier 2011 relative aux bonnes pratiques de fabrication JORF N9055 du 6 mars 2011 page 4267 texte N14 NOR ETSM1120016S Le directeur g n ral de l Agence fran aise de s curit sanitaire des produits de sant Vu les directives 2001 82 CE et 2001 83 CE du Parlement et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux m dicaments usage v t rinaire et un code communautaire relatif aux m dicaments usage humain modifi es respectivement par les directives 2004 27 CE et 2004 28 CE du Parlement et du Conseil du 31 mars 2004 ensemble le guide des bonnes pratiques de fabrication publi par la Commission europ enne Vu la directive 2003 94 CE de la Commission du 8 octobre 2003 tablissant les principes et lignes directrices de fabrication concernant les m dicaments usage humain et les m dicaments exp rimentaux usage humain Vu le code de la sant publique et notamment les articles L
123. EA Analyse des modes de d faillance de leurs effets et de leur criticit AMDEC Failure Mode Effects and Criticality Analysis FMECA Arbre des d faillances Fault Tree Analysis FTA Analyse des risques et ma trise des points critiques Hazard Analysis and Critical Control Points HACCP Analyse de risques et d op rabilit Hazard Operability Analysis HAZOP Analyse pr liminaire des risques Preliminary Hazard Analysis PHA Classement et filtration des risques risk ranking and filtering gt Outils statistiques compl mentaires supporting statistical tools Il peut tre appropri d adapter ces outils pour les utiliser dans certains domaines li s la qualit des substances actives et des m dicaments Les m thodes de gestion du risque qualit et les outils statistiques peuvent tre combin s par exemple valuation du risque par probabilit s Une utilisation combin e d outils facilite l application des principes de gestion du risque qualit Le degr de rigueur et de formalisme de la gestion du risque qualit doit refl ter l tat des connaissances et tre proportionn la complexit et ou la criticit du probl me r soudre 6 INTEGRATION DE LA GESTION DU RISQUE QUALITE AUX ACTIVITES DE L INDUSTRIE ET DE LA REGLEMENTATION La gestion du risque qualit est un processus qui repose sur des d cisions scientifiques et pratiques lorsqu elle est int g
124. EDICAMENTS EXPERIMENTAUX Toute personne impliqu e dans des activit s pour lesquelles l autorisation de fabrication ou d importation de m dicaments exp rimentaux mentionn e l article L 5124 3 du code de la sant publique est requise INVESTIGATEUR La ou les personnes physiques qui dirigent et surveillent la r alisation de la recherche sur un lieu MEDICAMENT EXPERIMENTAL Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo exp riment ou utilis comme r f rence dans une recherche biom dicale y compris les m dicaments b n ficiant d j d une autorisation de mise sur le march mais utilis s ou pr sent s ou conditionn s diff remment de la sp cialit autoris e ou utilis s pour une indication non autoris e ou en vue d obtenir de plus amples informations sur la forme de la sp cialit autoris e MEDICAMENT UTILISE COMME REFERENCE M dicament en exp rimentation ou commercialis c est dire t moin actif ou placebo utilis comme r f rence dans une recherche biom dicale MISE EN INSU Proc dure dans laquelle une ou plusieurs parties intervenant dans la recherche ne sont pas inform es de l identit des traitements attribu s aux personnes qui se pr tent la recherche Dans une proc dure en simple insu la personne qui se pr te la recherche n est g n ralement pas inform e de l identit du traitement qui lui est attribu Dans une proc dure en double insu ni la pers
125. INFECTION 60 PRODUCTION 61 STERILISATION 63 St rilisation par la chaleur 63 St rilisation par irradiation 64 St rilisation l oxyde d thyl ne 65 Filtration des m dicaments qui ne peuvent pas tre st rilis s dans leur r cipient final 65 DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION 66 CONTROLE DE LA QUALITE 67 LD 2 FABRICATION DES M DICAMENTS BIOLOGIQUES USAGE HUMAIN nnn snnnnnnnnon11eo1nrrnnnennnnnernneennneennee CHAMP D APPLICATION 68 PRINCIPE 68 PERSONNEL 68 LOCAUX ET MATERIEL 69 ANIMALERIES ET SOINS DES ANIMAUX 70 DOCUMENTATION 71 PRODUCTION 71 Mati res Premi res 71 Syst me du lot de semence et de la banque de cellules 71 Principes op rationnels 72 CONTR LE DE LA QUALIT 73 LD 3 FABRICATION DES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES nisnesnrnrsnrnnre INTRODUCTION 74 ASSURANCE QUALITE 75 PERSONNEL 76 LOCAUX ET MATERIEL 76 DOCUMENTATION 77 PRODUCTION 78 CONTROLE DE LA QUALITE 78 CHANTILLONS DE REFERENCE ET DE RESERVE 79 DISTRIBUTION 79 GLOSSAIRE 80 LD 4 et LD 5 Sans objet 25 20 nent nissan re ne net ecna nee aa Naaa aAa tag en f roce rate nitrate LD 6 FABRICATION DES GAZ USAGE M DICAL sn 1 PRINCIPE 81 2 PERSONNEL 81 3 LOCAUX ET MATERIEL 81 4 DOCUMENTATION 82 5 PRODUCTION 83 6 CONTROLE DE QUALITE 85 7 STOCKAGE ET LIB RATION 86 GLOSSAIRE 86 LD 7 FABRICATION DES M DICAMENTS BASE DE PLANTES rrrneneneneneeeennnnsnininninee 89 PRINCIPE 89 LOCAUX 89 Zones de stockage 89 Zone de
126. ION DES CONTAMINATIONS CROISEES PENDANT LA FABRICATION 36 VALIDATION 37 MATI RES PREMI RES 37 OPERATIONS DE FABRICATION PRODUITS INTERMEDIAIRES ET VRAC 38 ARTICLES DE CONDITIONNEMENT 38 OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT 38 PRODUITS FINIS PO i 40 PRODUITS REFUSES RECUPERES ET RETOURNES 40 CHAPITRE 6 CONTR LE DE LA QUALIT urrrrerresranenenenesennenenen enr nenenanenenen ee eanenen ere eenenennenenee PRINCIPE 41 GENERALITES 41 BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QUALITE 41 Documentation 41 Echantillonnage 42 Contr le 43 Programme de suivi de la stabilit 43 CHAPITRE 7 FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS TRAITANCE nssssnmmrmrennennmeennenensnnnmeemneeeennennnne PRINCIPE 46 GENERALITES 46 LE DONNEUR D ORDRE 46 LE SOUS TRAITANT 47 LE CONTRAT 47 CHAPITRE 8 R CLAMATIONS ET RAPPELS DE M DICAMENTS senenerenerennnenenennnee PRINCIPE 48 RE CLAMATIONS 48 RAPPELS 48 CHAPITRE 9 AUTO INSPECTION nnnnnnrnnnrrnrrrnrrrennernnmnenennnnmnenenenmnennenennennnnesnmesnnesnnesnnesnnesnnesnnnennnnene PRINCIPE 50 LIGNES DIRECTRICES PARTICULIERES nisssissisnesnesnnnnennnennennnnennnnennnneennnennnneenenesnenennnnennnnne LD 1 FABRICATION DES M DICAMENTS ST RILES nrrrrrrrnenenenereseananenenenannnnenenenenennenanannee PRINCIPE 52 GENERALITES 52 Isotechnie 56 Technologie de formage remplissage scellage 56 Produits st rilis s dans leur r cipient final 57 Pr paration aseptique 57 PERSONNEL 58 LOCAUX 59 MATERIEL 60 DES
127. ION DES MEDICAMENTS EXP RIMENTAUX mrrrrsrsrsrsrenenenenenenenenennnsninnseee 104 PRINCIPE 104 GESTION DE LA QUALIT 106 PERSONNEL 106 LOCAUX ET MATERIEL 106 DOCUMENTATION 106 Sp cifications et instructions 106 Commande 107 Dossier de sp cification du m dicament 107 Formules de fabrication et instructions de fabrication 107 Instructions de conditionnement 108 Dossiers de production de contr le de la qualit et de conditionnement de lot 108 PRODUCTION 108 Articles de conditionnement 108 Op rations de fabrication 108 Principes applicables au m dicament utilis comme r f rence 109 Op rations de mise en insu 109 Code de randomisation 109 Conditionnement 109 Etiquetage 3 110 CONTROLE DE LA QUALITE 112 LIBERATION DES LOTS 113 EXP DITION 115 RECLAMATIONS 116 RAPPELS ET RETOURS 117 Rappels 117 Retours 117 DESTRUCTION 3 117 TABLEAU 1 RESUME DES MENTIONS D ETIQUETAGE points 26 30 118 TABLEAU 2 LIB RATION DES LOTS DES PRODUITS 119 ANNEXE 3 121 GLOSSAIRE 122 LD 14 FABRICATION DES M DICAMENTS D RIV S DU SANG OU DU PLASMA HUMAINS ss 124 PRINCIPE 124 GESTION DE LA QUALIT 125 LOCAUX ET MATERIEL 125 COLLECTE DE SANG ET DE PLASMA 126 TRACABILIT ET MESURES POST COLLECTE 126 PRODUCTION ET CONTROLE DE LA QUALIT 127 CONSERVATION DES CHANTILLONS 128 ELIMINATION DU SANG DU PLASMA O DES INTERM DIAIRES REJETES 128 GLOSSAIRE 128 LD 15 QUALIFICATION ET VALIDATION isancnneranennoranennsennnnnenensnnnennenn
128. ISTRIBUTION 51 La distribution du produit fini dans des conditions contr l es avant obtention de tous les r sultats des contr les est acceptable pour les produits radiopharmaceutiques condition que le produit ne soit pas administr par le destinataire avant que des r sultats de contr le satisfaisants n aient t re us et valu s par une personne d sign e 79 GLOSSAIRE PREPARATION Manipulation et marquage radioactif de trousses avec un radionucl ide lu de g n rateurs ou avec des pr curseurs radioactifs dans un h pital Les trousses g n rateurs et pr curseurs doivent avoir obtenu une autorisation de mise sur le march ou d livr e par l Afssaps FABRICATION Production contr le de la qualit lib ration et livraison de m dicaments radiopharmaceutiques fabriqu s partir de la substance active et des mati res premi res ENCEINTES BLINDEES Hot Cells Postes de travail blind s destin s la fabrication et la manipulation de mati res radioactives Les enceintes blind es ne sont pas obligatoirement con ues comme des isolateurs PERSONNE QUALIFIEE Comme indiqu dans les directives 2001 82 CE et 2001 83 CE Les responsabilit s de la personne qualifi e sont d taill es dans la ligne directrice 16 LD 16 de la partie du pr sent guide LD 4 et LD 5 Sans objet 80 LD 6 FABRICATION DES GAZ USAGE M DICAL 1 PRINCIPE La pr sente annexe trait
129. Journal Officiel du 2 mai 2002 10 ao t 2004 Journal Officiel du 24 ao t 2004 et les d cisions du 26 mai 2006 Journal Officiel du 30 mai 2006 du 11 d cembre 2006 Journal Officiel du 28 d cembre 2006 et du 24 juillet 2009 Journal Officiel du 20 septembre 2009 Elle met galement jour la r f rence certains articles du code de la sant publique dont la num rotation a t modifi e ainsi que la mention certaines directives communautaires qui ont t abrog es et r unies au sein de la directive 2001 83 CE pr cit e Cette nouvelle dition se substitue celle du 24 juillet 2009 publi e au Bulletin Officiel Sant et Sports n 2009 9 bis Ce guide sera r guli rement r vis 11 Ce guide a t labor suivant le mod le europ en du guide de bonnes pratiques de fabrication de m dicaments usage humain et v t rinaire tel qu dit par la Commission Europ enne Direction G n rale Entreprise et Industrie afin d en respecter la num rotation des chapitres et des annexes entra nant la suppression de l annexe sp cifique sur les pr parations hom opathiques dont les dispositions existent d j dans les autres chapitres des BPF et dans la Pharmacop e Europ enne Pour les pr parations hom opathiques il est rappel que la date de p remption d une dilution ne peut en aucun cas tre post rieure celle de la souche de d part Enfin dans la mesure o le pr sent document ne concerne que l
130. S DE R F RENCE ET DES CHANTILLONS MOD LES L chantillon de r f rence doit tre d une taille suffisante pour permettre de r aliser au moins deux analyses compl tes en conformit avec le dossier d autorisation de mise sur le march valu et approuv par les autorit s comp tentes Si n cessaire chaque s rie d analyse sera effectu e sur des unit s de conditionnement non ouvertes Toute d rogation cette r gle doit tre justifi e et approuv e par les autorit s comp tentes Le cas ch ant certaines r glementations nationales concernant la taille des chantillons de r f rence et si n cessaire des chantillons mod les doivent tre appliqu es Les chantillons de r f rence doivent tre repr sentatifs du lot de mati re premi re de produit interm diaire ou de produit fini dont ils sont issus D autres chantillons peuvent galement tre pr lev s dans le but de surveiller les tapes les plus critiques d une production par exemple le d but ou la fin d un proc d de fabrication Lorsqu un lot est conditionn en plusieurs op rations distinctes de conditionnement au moins un chantillon mod le doit tre pr lev pour chaque op ration de conditionnement Toute d rogation cette r gle doit tre justifi e et valid e par les autorit s comp tentes Il convient de s assurer que tout le mat riel et les quipements n cessaires l analyse sont toujours disponibles ou facilement
131. a confirmation du lot par une personne qualifi e du fabricant vendeur 5 7 Le laboratoire de contr le de la qualit et l tablissement de production sont titulaires d autorisations de fabrication diff rentes Une personne qualifi e certifiant un lot de produit fini doit soit assumer personnellement la responsabilit des contr les du laboratoire soit se baser sur la confirmation des contr les et des r sultats par une autre personne qualifi e L autre laboratoire de contr le et sa personne qualifi e ne sont pas tenus de se trouver dans le m me Etat membre que l tablissement titulaire de l autorisation de fabrication lib rant le lot En l absence d une telle confirmation la personne qualifi e doit elle m me conna tre personnellement le laboratoire et ses proc dures applicables au produit fini certifier 6 CONTR LE DE LOTS ET LIB RATION DE PRODUITS IMPORT S EN PROVENANCE D UN PAYS TIERS 6 1 G n ralit s 6 1 1 L importation de produits finis doit tre r alis e par un importateur au sens d fini dans le glossaire de la pr sente ligne directrice 6 1 2 Chaque lot de produit fini import doit tre certifi par une personne qualifi e de l importateur avant d tre lib r en vue de sa vente dans la CE EEE 6 1 3 A moins qu un accord de reconnaissance mutuelle entre la Communaut et le pays tiers soit op rationnel voir section 7 des chantillons de chaque lot doivent tre contr l s dans la
132. a documentation de la qualit chimique et pharmaceutique des m dicaments exp rimentaux utilis s dans les essais cliniques adopt e par le comit des m dicaments usage humain et publi e par l Agence europ enne des m dicaments 107 op ration n est pas destin e tre r p t e il n est pas n cessaire d tablir une formule ma tre et des instructions de fabrication Les dossiers sont tout particuli rement importants pour la pr paration de la version finale des documents utiliser dans le cadre de la fabrication de routine une fois que l autorisation de mise sur le march est accord e 11 Les informations figurant dans le dossier de sp cification du m dicament doivent tre utilis es pour r diger les instructions crites d taill es relatives la production au conditionnement au contr le de la qualit et aux conditions de stockage et d exp dition Instructions de conditionnement 12 Les m dicaments exp rimentaux sont en g n ral conditionn s individuellement pour chaque personne qui se pr te la recherche biom dicale Le nombre d unit s conditionner doit tre sp cifi avant le d but des op rations de conditionnement il doit tenir compte du nombre d unit s n cessaires la r alisation des contr les de la qualit et du nombre d chantillons conserver Un bilan comparatif doit tre tabli pour s assurer que les bonnes quantit s de produits ont t utilis es chaque t
133. a mise en uvre des principes Aux questions d ordre g n ral concernant les BPF abord es dans les 9 chapitres du guide ont t ajout es des lignes directrices particuli res apportant des l ments compl mentaires dans certains domaines d activit plus sp cifiques Certains types de fabrications sont concern s par plusieurs lignes directrices particuli res par exemple la ligne directrice sur les pr parations st riles et sur les m dicaments radiopharmaceutiques ou les m dicaments biologiques Un glossaire explicitant certains termes utilis s dans ce guide se trouve en fin de partie I Ce guide n est pas destin traiter les questions de s curit du personnel de fabrication ces aspects peuvent rev tir une importance capitale dans la fabrication de certains m dicaments hautement actifs ou encore de m dicaments biologiques ou radioactifs mais ils sont r glement s par d autres dispositions l gislatives et r glementaires Tout au long du guide il est postul que les exigences de l autorisation de mise sur le march relatives la s curit la qualit et l efficacit des m dicaments sont syst matiquement prises en compte dans toutes les dispositions prises en mati re de production de contr le et de lib ration des produits par le pharmacien responsable 13 Il est admis que d autres m thodes que celles d crites dans ce guide sont en mesure de r pondre aux principes d assurance de la qualit
134. abrication sous le nom utilis dans l tablissement et avec leur num ro de r f rence et les quantit s utilis es ainsi que la mention de toute substance pouvant dispara tre au cours de la fabrication une valuation du rendement final attendu avec ses limites ainsi que le cas ch ant des rendements interm diaires Les instructions de fabrication doivent au moins comporter a b l endroit o doit tre effectu e la fabrication et les principaux appareils utilis s les m thodes ou la r f rence des m thodes utiliser pour la mise en service du mat riel important par exemple pour le nettoyage l assemblage l talonnage la st rilisation des instructions d taill es pour chaque tape de la fabrication par exemple la v rification du produit les pr traitements la s quence d addition des produits les temps de m lange les temp ratures les instructions pour tous les contr les en cours de fabrication ainsi que les valeurs limites lorsque cela s av re n cessaire les exigences concernant le stockage des produits en vrac y compris les informations sur le r cipient sur l tiquetage et sur toute condition particuli re de stockage toute pr caution particuli re observer 30 Instructions de conditionnement 4 16 Des instructions de conditionnement doivent tre r dig es et d ment approuv es pour chaque produit ainsi que pour chaque type et chaque taille de condition
135. accessibles de mani re r aliser tous les contr les demand s dans les sp cifications jusqu un an apr s la date de p remption du dernier lot fabriqu CONDITIONS DE CONSERVATION La conservation d chantillons de r f rence de produits finis et de substances actives doit tre r alis e en conformit avec les recommandations relatives aux conditions de stockage des m dicaments et des substances actives Les conditions de conservation doivent tre en conformit avec l autorisation de mise sur le march par exemple stockage r frig r si n cessaire CONTRATS DE SOUS TRAITANCE Quand le titulaire de l autorisation de mise sur le march n est pas la m me entit l gale que celle s du des responsable s de la lib ration de lot dans l Espace Economique Europ en la responsabilit du pr l vement et de la conservation des chantillons de r f rence et ou des chantillons mod les doit tre d finie par contrat Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products and Active Substances 147 6 2 6 3 7 7 1 7 2 crit entre les diff rentes parties en conformit avec le Chapitre 7 du pr sent guide Les m mes dispositions s appliquent lorsqu une activit de fabrication ou de lib ration de lot est r alis e sur un tablissement autre que celui responsable de la mise sur le march dans l Espace Economique Europ en la responsabilit du pr l vement et
136. adre d une autorisation de mise sur le march par une personne qualifi e dans la CE EEE n a pas besoin de faire l objet d une nouvelle certification pour autant que celui ci reste l int rieur de la CE EEE Quelles que soient les modalit s particuli res prises en mati re de certification et de lib ration des lots il doit toujours tre possible d identifier et de rappeler imm diatement tous les produits susceptibles de pr senter un danger d un d faut de qualit dans un lot CONTR LE DES LOTS ET LIB RATION DES PRODUITS FABRIQU S DANS LA CE EEE Lorsque l ensemble des tapes de production et de contr le s effectue dans un seul tablissement la conduite de certaines v rifications et de certains contr les peut tre d l gu des tiers mais il incombe la personne qualifi e de l tablissement charg e normalement de certifier le lot de produit fini d endosser personnellement la responsabilit de ces tapes dans le cadre d un syst me de la qualit d fini Toutefois cette personne qualifi e peut galement se baser sur la confirmation des tapes interm diaires par d autres personnes qualifi es de l tablissement qui sont responsables des tapes en question Diff rentes tapes de la fabrication se d roulent dans diff rents tablissements relevant de la m me entreprise Lorsque diff rentes tapes de la fabrication d un lot se d roulent dans diff rents tablissements relevant de la m
137. ages doivent tre conserv s Le statut d talonnage des quipements critiques doit tre connu et v rifiable Les instruments non conformes leurs crit res d talonnage ne doivent pas tre utilis s Les carts constat s aux crit res d talonnage approuv s sur des instruments critiques doivent faire l objet d une enqu te afin de d terminer s ils ont pu avoir un impact sur la qualit des interm diaires ou des substances actives fabriqu s en utilisant ces instruments depuis leur dernier talonnage conforme Syst mes informatis s Les syst mes informatis s concern s par les BPF doivent tre valid s L importance et l tendue de la validation d pendent de la diversit de la complexit et de la criticit de l application informatique Une qualification d installation et une qualification op rationnelle appropri es doivent apporter la preuve que les mat riels et les logiciels sont adapt s la r alisation des travaux qui leurs sont demand s Les logiciels du march qui ont t qualifi s ne demandent pas le m me niveau de v rification Lorsqu un syst me existant n a pas t valid lors de son installation une validation r trospective peut tre r alis e si la documentation appropri e est disponible Les syst mes informatis s doivent avoir des moyens de contr le suffisants afin de pr venir tout acc s ou toute modification de donn es sans autorisation Des contr les doivent exister pou
138. aillance en identifiant les cascades de causes Les r sultats sont repr sent s par des pictogrammes sous la forme d un arbre des modes de d faillance A chaque niveau de l arbre les combinaisons de modes de d faillance sont d crites l aide de suites logiques ET OU etc L arbre des d faillances repose sur la connaissance des experts sur les processus pour identifier les causes de d faillances Cas possibles d utilisation L arbre des d faillances peut servir tablir le lien avec la cause principale de la d faillance L arbre des d faillances peut tre utilis pour enqu ter sur des r clamations ou des d rives afin de mettre en vidence la cause principale et pour veiller ce que les am liorations pr vues r solvent compl tement le probl me et n en entra nent pas d autres c est dire r soudre un probl me en causant un probl me diff rent L Arbre des d faillances est un outil efficace pour valuer l impact de facteurs multiples sur un probl me donn Les donn es r sultant d une analyse de risque par arbre des d faillances pr sentent les modes de d faillance sous forme de graphique Cette m thode est utile la fois l appr ciation du risque et au d veloppement de programmes de surveillance I 5 Analyse des risques et ma trise des points critiques HACCP L HACCP est un outil syst matique proactif et pr ventif destin garantir la qualit la fiabilit et la s curit d un produit
139. ait intervenir des processus et des mat riaux biologiques tels que la culture cellulaire ou d extraction de mati re d organismes vivants Ces processus biologiques sont par nature susceptibles de varier de sorte que la gamme et les propri t s des sous produits sont variables En outre les mat riaux utilis s dans ce type de culture offrent de bons substrats pour le d veloppement de contaminants microbiens Le contr le des m dicaments biologiques fait presque toujours intervenir des techniques d analyse biologiques qui pr sentent une plus grande variabilit que les d terminations physico chimiques Les contr les effectu s en cours de fabrication peuvent donc devenir une composante essentielle de la fabrication des m dicaments biologiques PERSONNEL Toutes les personnes y compris le personnel de nettoyage d entretien ou de contr le de la qualit employ es dans des zones de fabrication de m dicaments 68 6 biologiques doivent recevoir une formation compl mentaire portant sp cifiquement sur les m dicaments qui y sont fabriqu s et sur leur travail Elles doivent tre convenablement form es et inform es en mati re d hygi ne et de microbiologie Les personnes responsables de la production et du contr le de la qualit doivent poss der une formation ad quate dans les disciplines scientifiques pertinentes suivantes bact riologie biologie biom trie chimie m decine pharmacie pharmacologie virologie i
140. alit peut faciliter sans pour autant occulter l obligation pour l industrie de se conformer aux exigences de la r glementation et ne remplace pas la communication entre l industrie et les autorit s comp tentes 2 CHAMP D APPLICATION La pr sente ligne directrice fournit les principes et des exemples d outils de gestion du risque qualit pouvant s appliquer aux diff rents aspects de la qualit pharmaceutique Ces aspects incluent notamment les tapes de d veloppement de fabrication de distribution ainsi que l inspection et la soumission r vision des proc d s tout au long du cycle de vie des substances actives des m dicaments des produits biologiques et biotechnologiques y compris l utilisation des mati res premi res solvants excipients articles de conditionnement et tiquettes des m dicaments produits biologiques et de biotechnologie 3 PRINCIPES DE LA GESTION DU RISQUE QUALITE Les deux grands principes de la gestion du risque qualit sont 151 L valuation du risque qualit doit reposer sur la connaissance scientifique et au final est troitement li e la protection des patients et Le degr d effort de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque qualit doit tre proportionn au niveau de risque consid r 4 PROCESSUS GENERAL DE GESTION DU RISQUE QUALITE La gestion du risque qualit est un processus syst matique d valuation de ma trise de communication
141. allations syst mes quipements ou proc d s L objectif est de d terminer les mesures pouvant s av rer n cessaires pour garantir et d montrer que la validit du syst me perdure PIRE CAS WORST CASE Condition ou ensemble de conditions englobant les circonstances et les limites op rationnelles sup rieures et inf rieures dans les limites des proc dures op ratoires comportant le plus grand risque de d faillance du produit ou du proc d compar aux conditions id ales Ces conditions n entra nent pas n cessairement la d faillance du produit ou du proc d PRODUIT SIMULE Mat riel se rapprochant troitement des caract ristiques physiques et le cas ch ant des caract ristiques chimiques ex viscosit taille des particules pH etc du produit en cours de validation Dans de nombreux cas ces caract ristiques peuvent tre obtenues par un lot de produit placebo QUALIFICATION DE LA CONCEPTION QC V rification document e que la conception propos e des installations syst mes et quipements convient aux usages auxquels ils sont destin s 133 QUALIFICATION DE L INSTALLATION QI V rification document e que les installations syst mes et quipements tels qu ils ont t install s ou modifi s sont conformes la conception approuv e et aux recommandations du fabricant QUALIFICATION OPERATIONNELLE QO V rification document e que les installations syst mes et
142. aments En vertu des BPF les fabricants sont tenus de d finir le travail de validation effectuer en vue de d montrer qu ils contr lent les aspects critiques de leurs op rations sp cifiques Les changements importants apport s aux installations quipements et proc d s susceptibles d influencer la qualit du produit doivent tre valid s Une m thode ax e sur une valuation des risques doit tre utilis e afin de d terminer le champ d application et l tendue de la validation PLANIFICATION DE LA VALIDATION Toutes les activit s de validation doivent tre planifi es Les l ments cl s d un programme de validation doivent tre clairement d finis et document s dans un plan directeur de validation PDV ou documents quivalents Le PDV doit tre un document bref clair et concis Le PDV doit comporter au minimum les donn es suivantes a Politique de validation b Structure organisationnelle des activit s de validation c Relev des installations syst mes quipements et proc d s valider d Format de la documentation format utiliser pour les protocoles et les rapports e Planification et programmation f Ma trise des changements g R f rence aux documents existants Dans le cas de projets importants il peut s av rer n cessaire d laborer des plans directeurs de validation s par s DOCUMENTATION Il convient d tablir un protocole crit pr cisant les modalit s de mise e
143. anis donnant la possibilit de retirer rapidement et efficacement du march tout m dicament d fectueux ou suspect de l tre Le fabricant doit informer l autorit comp tente de tout d faut de fabrication qui pourrait tre l origine d un rappel de m dicaments ou de l instauration de mesures de limitation de leur distribution Dans toute la mesure du possible il indique les pays de destination Pour les m dicaments exp rimentaux les modalit s de la lev e de l insu en cas d urgence et ou de rappel sont d crites dans la ligne directrice particuli re 13 R CLAMATIONS S il ne l assure pas lui m me le pharmacien responsable doit d signer un responsable pour traiter les r clamations et d cider des mesures prendre il doit pouvoir disposer de suffisamment de personnel pour l assister dans sa t che Si cette t che n est pas assur e par le pharmacien responsable celui ci doit tre tenu au courant de toute r clamation ou enqu te Des proc dures crites doivent tre tablies d crivant les actions entreprendre y compris la n cessit d envisager un rappel en cas de r clamation concernant un m dicament suppos d fectueux Toute r clamation concernant un produit d fectueux doit tre enregistr e avec tous les d tails originaux communiqu s puis tudi e de fa on approfondie Le responsable du contr le de la qualit est normalement concern par l tude de tels probl mes Lorsque l on susp
144. ant la m thode d chantillonnage le mat riel utiliser la quantit d chantillons pr lever les instructions pour toute division de l chantillon le type et la nature du r cipient utiliser pour le pr l vement l identification des contenants pr lev s toute pr caution particuli re observer sp cialement lors de l chantillonnage de produits st riles ou dangereux les conditions de stockage les instructions de nettoyage et de stockage du mat riel de pr l vement 6 12 Les chantillons de r f rence doivent tre repr sentatifs du lot dont ils sont issus D autres chantillons peuvent galement tre pr lev s pour surveiller les tapes les plus critiques d une production par exemple le d but ou la fin d un proc d de fabrication 6 13 Les r cipients contenant les chantillons doivent porter une tiquette mentionnant le contenu le num ro de lot la date de pr l vement et les contenants dans lesquels les chantillons ont t pr lev s 6 14 Des informations compl mentaires sur les chantillons de r f rence et les chantillons mod les sont donn es dans l annexe 19 42 Contr le 6 15 6 16 6 17 6 18 6 19 6 20 6 21 6 22 Les m thodes d analyse doivent tre valid es Tous les contr les d crits dans l autorisation de mise sur le march doivent tre effectu s conform ment aux m thodes approuv e
145. ape des op rations Dossiers de production de contr le de la qualit et de conditionnement de lot 13 Les dossiers de lot doivent tre suffisamment d taill s pour permettre de reconstituer avec pr cision l ordre de d roulement des op rations Toutes les remarques pertinentes permettant d am liorer la connaissance du produit de perfectionner les op rations de fabrication et justifiant les proc dures utilis es ainsi que toutes modifications apport es doivent figurer dans ces dossiers 14 Les dossiers de fabrication des lots doivent tre conserv s au moins pendant cinq ans apr s la fin ou l arr t anticip du dernier essai clinique durant lequel le lot a t utilis PRODUCTION Articles de conditionnement 15 Les sp cifications et les op rations de contr le de la qualit doivent inclure des mesures destin es pr venir une lev e non intentionnelle de linsu due des changements d aspects entre diff rents lots d articles de conditionnement Op rations de fabrication 16 Pendant la phase de d veloppement il convient d identifier les param tres critiques et les contr les en cours de fabrication qui permettent de ma triser les processus Il est g n ralement possible de d duire de l exp rience acquise avec des produits analogues des param tres transitoires de production et des contr les en cours de fabrication provisoires Le personnel au poste cl doit faire preuve d une grande vigilance pour fo
146. ation ult rieure dans des op rations de production le contenant qui re oit la mati re doit tre adapt et identifi de telle sorte que les informations suivantes soient disponibles le nom de la mati re et ou le code de l article le num ro de r ception ou de contr le le poids ou la mesure de la mati re dans le nouveau contenant la date de r valuation ou de recontr le si n cessaire Les op rations critiques de pes e de mesure ou de fractionnement doivent tre attest es ou soumises un contr le quivalent Avant leur utilisation le personnel de production doit v rifier que les mati res sont celles sp cifi es dans le dossier de lot pour l interm diaire ou la substance active pr vu e Toutes les autres activit s critiques doivent tre attest es ou soumises un contr le quivalent Les rendements obtenus doivent tre compar s aux rendements attendus des tapes d finies du proc d de production Les rendements attendus doivent tre tablis avec des limites appropri es sur la base de donn es ant rieures provenant du laboratoire de la phase pilote ou de la production Les carts de rendement associ s aux tapes critiques du proc d doivent faire l objet d enqu tes afin de d terminer leur impact ou leur impact potentiel sur la qualit finale des lots concern s Tout cart doit tre document et expliqu Tout cart critique doit faire l objet d une enqu te L
147. ations doivent suivre des proc dures crites et le cas ch ant doivent tre enregistr es L valuation des produits finis doit prendre en compte l ensemble des l ments pertinents y compris les conditions de production les r sultats des contr les en cours de fabrication l examen des documents de fabrication conditionnement compris la conformit aux sp cifications du produit fini et l examen du conditionnement final Le personnel du d partement de contr le de la qualit doit avoir acc s aux zones de production pour pr lever les chantillons et effectuer les investigations n cessaires BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QUALIT 6 5 6 6 Les locaux et quipements des laboratoires de contr le de la qualit doivent r pondre aux crit res correspondants d taill s au chapitre 3 Le personnel les locaux et le mat riel des laboratoires doivent tre adapt s aux t ches impos es par la nature et l importance des op rations de fabrication Le recours des laboratoires ext rieurs conform ment aux principes d taill s au chapitre 7 analyse en sous traitance est acceptable pour des raisons particuli res mais ce recours doit tre mentionn dans les dossiers du contr le de la qualit Documentation 6 7 La documentation du laboratoire de contr le de la qualit doit suivre les principes nonc s au chapitre 4 Une partie importante de la documentation traite du contr le de la q
148. au produit la recherche biom dicale et la lev e de linsu utiliser en cas d urgence 3 Dans le cas des formes pharmaceutiques solides par voie orale Il n est pas n cessaire de pr ciser la voie d administration 4 Il n est pas n cessaire de pr ciser la forme pharmaceutique et le nombre d unit s de prise 5 Lorsque le conditionnement ext rieur mentionne les renseignements num r s dans le point 26 118 TABLEAU 2 LIB RATION DES LOTS DES PRODUITS ELEMENTS A PRENDRE EN COMPTE 3 PRODUIT DISPONIBLE DANS L UE PRODUIT IMPORTE DE PAYS TIERS Produit fabriqu dans Produit avec AMM et Produit Produit M dicament utilis l UE sans AMM disponible sur le sans avec une comme r f rence lorsque march de l UE aucune AMM la documentation certifiant AMM europ en que chaque lot a t europ en ne fabriqu dans des ne conditions au moins quivalentes celles pr vues par la Directive 2003 94 CE ne peut tre obtenue AVANT LES OPERATIONS SPECIFIQUES A LA RECHERCHE BIOM DICALE a conditions d exp dition et de stockage Oui b tous les facteurs pertinents 1 montrant que chaque lot a t fabriqu et lib r conform ment la Directive 2003 94 CE ou Oui _ des normes de BPF au moins quivalentes Oui 2 celles pr vues par la Directive 2003 94 CE c documentation attestant que chaque lot a t lib r au sein de l UE conform ment aux exigence
149. auf s il existe entre eux une s paration physique 5 45 Avant le d but de toute op ration de conditionnement il convient de v rifier que la zone de travail les lignes de conditionnement les machines imprimer et tout autre mat riel sont propres et d barrass s de tout produit l ment ou document utilis pr c demment et devenu inutile 38 Cette v rification de vide de ligne doit tre effectu e suivant une proc dure appropri e 5 46 Le nom et le num ro de lot de chaque produit conditionner doivent tre indiqu s sur chaque ligne ou poste de conditionnement 5 47 La quantit l identit et la conformit aux instructions de conditionnement de tous les produits et articles de conditionnement doivent tre contr l es au moment de leur fourniture l atelier de conditionnement 5 48 Les r cipients doivent tre propres avant le remplissage il faut veiller l absence ou l enl vement de tout contaminant tels que fragments de verre ou particules m talliques 5 49 Normalement l tiquetage doit tre effectu aussi rapidement que possible apr s le remplissage et la fermeture Si ce n est pas le cas des proc dures appropri es doivent tre mises en uvre afin d viter toute substitution ou erreur d tiquetage 5 50 Le d roulement correct de toute op ration d impression du num ro de code ou de la date de p remption par exemple effectu e s par ment ou au cours du conditionnement d
150. auses de la non conformit doit tre r alis e Les lots qui ont t retrait s de mani re sp cifique doivent tre soumis une valuation appropri e des contr les des tests de stabilit si cela est justifi accompagn s d une documentation qui montre que les lots retrait s de mani re sp cifique sont de qualit quivalente ceux produits par le proc d original La validation simultan e est souvent une approche adapt e aux proc d s de retraitement sp cifique Cela permet d avoir un protocole qui d finit le proc d de retraitement sp cifique la fa on dont il doit tre mis en uvre et les r sultats attendus S il n y a qu un seul lot retraiter de mani re sp cifique un rapport doit alors tre r dig et le lot ne doit tre lib r que s il a t jug acceptable Des proc dures doivent pr voir de comparer le profil d impuret s de chaque lot retrait de mani re sp cifique avec celui des lots fabriqu s par le proc d tabli Lorsque les m thodes analytiques de routine sont inappropri es pour caract riser le lot retrait de mani re sp cifique des m thodes suppl mentaires doivent tre utilis es R cup ration des mati res et des solvants La r cup ration par exemple partir des jus m res ou des filtrats de r actifs d interm diaires ou de substance active est consid r e comme acceptable d s lors que des proc dures approuv es existent pour la r cup ration de
151. aux diff rentes parties 150 prenantes dans la mesure o la perception du dommage potentiel de sa probabilit d apparition et de sa gravit peut tre diff rente En ce qui concerne les produits pharmaceutiques bien que la diversit des parties prenantes soit large puisqu elle comprend les patients les professionnels de sant ainsi que les autorit s politiques et l industrie la priorit est donn e la gestion du risque qualit limit e la protection du patient La fabrication et l utilisation d un m dicament y compris ses composants entra nent n cessairement un certain degr de risque Le risque qualit n est qu un des l ments du risque global Il est important de comprendre que la qualit du produit doit tre maintenue pendant tout le cycle de vie du produit afin que les sp cifications importantes pour la qualit du m dicament restent conformes celles d termin es lors des tudes cliniques Une approche efficace de la gestion du risque qualit peut permettre de garantir un haut niveau de qualit du m dicament pour le patient en donnant des moyens proactifs d identification et de ma trise des dommages potentiels pendant le d veloppement et la fabrication Par ailleurs les prises de d cisions li es des probl mes de qualit pourront tre am lior es par l utilisation de m thodes de gestion du risque qualit Une gestion efficace du risque qualit peut permettre une meilleure pris
152. aux retourn s sont clairement identifi s et stock s dans une zone r serv e cet effet et plac e sous un contr le ad quat Des inventaires de ces m dicaments sont tablis et conserv s DESTRUCTION 53 Le promoteur est responsable de la destruction des m dicaments exp rimentaux non utilis s La destruction des m dicaments exp rimentaux ne peut tre r alis e sans l accord crit pr alable du promoteur 54 Les quantit s exp di es de m dicaments et les quantit s utilis es et retourn es de m dicaments sont enregistr es comptabilis es et v rifi es pour chaque lieu de recherche et pour chaque p riode de la recherche par le promoteur ou par une personne agissant pour son compte La destruction des m dicaments exp rimentaux non utilis s est effectu e par lieu de recherches ou par p riode de la recherche apr s que les carts constat s entre les quantit s mentionn es ci dessus ont t tudi s et motiv s de fa on satisfaisante et qu un bilan comparatif a t accept Les op rations de destruction sont enregistr es afin de pouvoir tre comptabilis es Il appartient au promoteur de conserver les dossiers aff rents ces op rations 55 Lors de la destruction des m dicaments exp rimentaux il est remis au promoteur un certificat dat ou une attestation confirmant la r alisation de cette op ration Ces documents identifient clairement ou permettent d assurer la tra abilit des lots et ou du nombr
153. b ration par le promoteur pour utilisation dans l essai clinique dans le respect des exigences nonc es dans la demande d autorisation de la recherche vis e l article 9 Commencement d un essai clinique de la Directive 2001 20 CE et mentionn e 115 44 45 46 47 l article L 1123 8 du code de la sant publique Ces deux tapes sont consign es et la documentation correspondante conserv e dans les documents essentiels relatifs la recherche biom dicale par le promoteur ou par une personne agissant pour son compte Le promoteur s assure que les informations d crites dans la demande d autorisation de l essai clinique et prises en compte par le pharmacien responsable en France ou par une personne qualifi e dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur EEE sont conformes ce qui a t r ellement accept par les autorit s comp tentes Afin de respecter de fa on optimale cette exigence des dispositions appropri es sont tablies en laborant une proc dure de gestion des modifications du dossier de sp cification du m dicament et en mettant en place une convention entre le promoteur et le pharmacien responsable en France ou la personne qualifi e dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur l EE Les m dicaments exp rimentaux sont exp di s conform ment aux instructions donn es dans la demande d exp dition
154. brication au moins quivalentes aux BPF communautaires 3 c les principaux proc d s de fabrication et de contr les ont t valid s les conditions r elles de production et les enregistrements de fabrication ont t pris en compte d toute d viation ou changement pr vu dans la production ou le contr le de la qualit a t autoris par les personnes responsables conform ment un syst me d fini Tout changement n cessitant une modification de l autorisation de mise sur le march ou de fabrication a t notifi l autorit concern e et autoris e par celle ci e tous les examens et contr les n cessaires ont t pratiqu s y compris tous les pr l vements examens ou contr les suppl mentaires mis en uvre en raison de d viations ou de changements pr vus f toute la documentation n cessaire en mati re de production et de contr le de la qualit a t finalis e et approuv e par le personnel habilit g tous les audits ont t effectu s conform ment aux exigences du syst me d assurance de la qualit h la personne qualifi e doit en outre tenir compte de tout autre facteur dont elle a connaissance et susceptible d influer sur la qualit du lot Une personne qualifi e charg e de confirmer la conformit d une tape de fabrication interm diaire telle que d crite au paragraphe 4 3 a les m mes obligations que celles pr cit es eu gard cette tape sp cifique sauf
155. caments doit pouvoir garantir que I les m dicaments sont con us et d velopp s en tenant compte des exigences des bonnes pratiques de fabrication et des bonnes pratiques de laboratoire Il les op rations de production et de contr le sont clairement d crites et les bonnes pratiques de fabrication adopt es IIl les responsabilit s de la direction sont d finies sans quivoque IV des dispositions sont prises pour que la fabrication l approvisionnement et l utilisation des mati res premi res et des articles de conditionnement soient corrects V tous les contr les n cessaires des produits interm diaires ont bien t r alis s de m me que tous les contr les en cours de fabrication et toutes les validations VI le produit fini a t convenablement fabriqu et contr l selon les proc dures d finies VII les m dicaments ne sont pas vendus ou exp di s avant que le pharmacien responsable n ait certifi que chaque lot de production a bien t fabriqu et contr l conform ment aux exigences de l autorisation de mise sur le march et de toute autre r glementation portant sur la production le contr le et la lib ration des m dicaments 15 VIII des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir dans la mesure du possible que le stockage l exp dition et la manutention ult rieure des m dicaments se fassent dans des conditions telles que leur qualit soit pr serv e pendant leu
156. cation des interm diaires et des substances actives Les proc dures de nettoyage doivent tre suffisamment d taill es pour permettre aux op rateurs de nettoyer chaque quipement de mani re efficace et reproductible Ces proc dures doivent inclure l attribution des responsabilit s pour le nettoyage des quipements le planning de nettoyage avec si n cessaire le planning de d contamination une description compl te des m thodes et des mati res utilis es y compris la dilution des agents de nettoyage utilis s pour nettoyer les quipements le cas ch ant les instructions de d montage et de remontage de chaque pi ce de l quipement pour garantir un nettoyage convenable les instructions pour l limination ou l oblit ration de l identification du lot pr c dent 3 les instructions pour la protection des quipements propres contre la contamination avant leur utilisation l inspection de la propret des quipements imm diatement avant leur utilisation si cela est r alisable 186 5 22 5 23 5 24 5 25 5 26 5 3 5 30 5 31 5 32 5 33 5 34 5 35 5 4 5 40 5 41 5 42 5 43 la d termination du temps maximal qui peut s couler entre la fin du proc d et le nettoyage des quipements le cas ch ant Les quipements et les ustensiles doivent tre nettoy s stock s et si n cessaire d contamin s ou st rilis s afin de pr venir la conta
157. cerne les substances instables ou st riles l importance de l examen de l aspect ext rieur des mat riaux des r cipients et des tiquettes l importance de l enregistrement de toute circonstance impr vue ou inhabituelle MATI RES PREMI RES L identit d un lot entier de mati res premi res ne peut normalement tre garantie que si des chantillons individuels sont pr lev s dans tous les r cipients contenant ce m me lot et qu un essai d identification est effectu sur chaque chantillon Il est possible de ne pr lever qu un certain nombre de r cipients lorsqu une proc dure valid e a t tablie afin de garantir que l identit mentionn e sur l tiquette de chaque r cipient renfermant des mati res premi res n est jamais incorrecte Cette validation doit notamment tenir compte des l ments suivants la nature et le statut du fabricant et du fournisseur et leur connaissance des bonnes pratiques de fabrication de l industrie pharmaceutique le syst me d assurance de la qualit du fabricant des mati res premi res les conditions de production et de contr le des mati res premi res la nature des mati res premi res et des m dicaments auxquels elles sont destin es Dans ces conditions il est possible qu une proc dure valid e dispensant de l essai d identification sur chaque r cipient puisse tre admise pour des mati res premi res provenant d un fabricant ou d une usine ne pr
158. ces des bonnes pratiques de fabrication par le sous traitant Le contrat doit pr ciser la fa on selon laquelle le pharmacien responsable lib rant chaque lot de produit destin la vente exerce sa pleine responsabilit Le sous traitant ne doit pas lui m me sous traiter tout ou partie du travail confi par contrat par le donneur d ordre sans y avoir t autoris par crit par celui ci Le sous traitant doit respecter les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication qui le concernent et se soumettre aux inspections des autorit s comp tentes Note ce chapitre traite de la responsabilit des fabricants vis vis des autorit s comp tentes dans le cadre de la r glementation concernant les autorisations de fabrication et de mise sur le march Il ne modifie en rien les responsabilit s respectives du sous traitant et du donneur d ordre vis vis des consommateurs ces responsabilit s sont r gies par d autres dispositions des lois communautaires et nationales G N RALIT S 7 1 Toute op ration de fabrication ou li e la fabrication et l analyse r alis es en sous traitance doivent tre couvertes par un contrat crit qui sp cifie les dispositions techniques prises leur sujet 7 2 Tous les accords pris en mati re d op ration de fabrication ou li e la fabrication et d analyse r alis e en sous traitance y compris toute proposition de modification des dispositions techniques ou autres
159. che ou de dilution ou de m lange du ou des m dicament s exp rimental aux avec d autre s substance s utilis es comme excipient dans le but de l les administrer La reconstitution n est pas le m lange de plusieurs composants dont le principe actif dans le but de fabriquer le m dicament exp rimental On ne peut parler de reconstitution que pour un produit qui est d j un m dicament exp rimental L op ration de reconstitution est effectu e de mani re la plus rapproch e possible de l administration Pour plus d informations se reporter aux indications sur les m dicaments exp rimentaux et autres m dicaments utilis s au cours des essais cliniques publi es par la Commission europ enne 105 1 Cette op ration doit tre d crite dans le dossier de demande d autorisation de l essai ou dans le dossier du m dicament exp rimental et dans le protocole de la recherche ou tout document associ disponible sur le lieu de recherches GESTION DE LA QUALIT Le syst me d assurance de la qualit con u mis en place et contr l par le fabricant ou l importateur est d crit dans des proc dures crites mises la disposition du promoteur et tient compte des bonnes pratiques de fabrication applicables aux m dicaments exp rimentaux Les sp cifications du m dicament et les instructions de fabrication sont susceptibles d tre modifi es lors du d veloppement du produit mais il convient de veiller u
160. cipes nonc s au chapitre 4 et les r sultats doivent faire l objet d un rapport Les quipements utilis s pour mener ce programme notamment les enceintes climatiques doivent tre qualifi s et entretenus conform ment aux principes du chapitre 3 et de la ligne directrice 15 Le protocole tablissant le programme de suivi de la stabilit doit s appliquer toute la dur e de validit du produit et doit inclure notamment les param tres suivants le nombre de lot s par dosage et le cas ch ant les diff rentes tailles de lots les m thodes appropri es de contr les physico chimiques microbiologiques et biologiques les crit res d acceptation les r f rences aux m thodes de contr le la description des conditionnements primaire et ext rieur les intervalles de fr quence des contr les ch ances d analyses la description des conditions de stockage les conditions ICH normalis es pour les essais long terme compatibles avec l tiquetage du produit doivent tre utilis es tout autre param tre sp cifique du m dicament Le protocole pour le programme de suivi de la stabilit peut tre diff rent de celui des tudes de stabilit en temps r el d crit dans le dossier d autorisation de mise sur le march par exemple en ce qui concerne la fr quence des contr les ou lors de la mise jour des recommandations ICH condition que cela soit justifi et document dans le prot
161. contamination crois e par le personnel les mati res etc lors de leurs d placements d un local d di un autre Aucune activit de production y compris les op rations de pes e de broyage de conditionnement de mati res non pharmaceutiques hautement toxiques telles que les herbicides et les pesticides ne doit tre r alis e dans les locaux et ou avec les quipements utilis s pour la production des substances actives Le stockage et la manutention de ces mati res non pharmaceutiques hautement toxiques doivent tre s par s de ceux des substances actives clairage Toutes les zones de fabrication doivent tre quip es d un clairage appropri afin de faciliter le nettoyage l entretien et le bon d roulement des op rations Eaux us es et rejets Les eaux us es les rejets et autres d chets par exemple les sous produits de fabrication solides liquides ou gazeux l int rieur et en provenance des b timents ou dans leur environnement imm diat doivent tre vacu s de mani re appropri e en toute hygi ne et s curit Les r servoirs et ou les tuyauteries utilis s pour les rejets doivent tre clairement identifi s Hygi ne et entretien Les b timents utilis s pour la fabrication des interm diaires et des substances actives doivent tre convenablement entretenus r par s et maintenus propres Des proc dures crites doivent tre tablies attribuant la responsabilit de l hygi
162. cro tre le risque de lib rer des particules LOCAUX 46 Dans les zones d atmosph re contr l e toutes les surfaces apparentes doivent tre lisses imperm ables et sans fissure afin de r duire la lib ration ou l accumulation de particules ou de micro organismes et de permettre l usage r p t de produits de nettoyage et le cas ch ant de d sinfectants 47 Pour diminuer l accumulation de poussi res et pour faciliter le nettoyage il ne doit pas y avoir de recoins difficiles nettoyer Les saillies les tag res les placards et le mat riel doivent tre r duits au minimum Les portes doivent tre d un mod le ne pr sentant pas d anfractuosit s difficiles nettoyer Les portes coulissantes ne sont donc pas souha itables pour cette raison 48 Les faux plafonds doivent tre scell s pour viter les contaminations provenant de l espace sup rieur 49 Les canalisations et les gaines doivent tre install es de fa on ne pas cr er de recoins d orifices non scell s et de surfaces difficiles nettoyer 50 Les viers et les canalisations d vacuation doivent tre exclus des zones de classe A B utilis es pour des fabrications aseptiques Dans les autres zones des syst mes anti retour doivent tre install s entre les machines ou les viers et les canalisations Les vacuations au sol des zones d atmosph re contr l e de classe inf rieure doivent tre quip es de siphons ou de gardes d eau pour v
163. ct ristiques de qualit pr tablies Il existe trois approches pour la validation La validation prospective est pr f rable mais il y a des exceptions pour lesquelles les autres approches peuvent tre utilis es Ces m thodes avec leur domaine d application sont num r es ci apr s La validation prospective doit normalement tre r alis e pour tous les proc d s des substances actives comme d crit au point 12 12 La validation prospective conduite sur le proc d d une substance active doit tre achev e avant la distribution commerciale du m dicament final fabriqu avec cette substance active La validation simultan e peut tre conduite lorsque les donn es sur des lots successifs ne sont pas disponibles du fait qu un nombre limit de lots de substance active a t produit que les lots de substance active sont produits rarement ou que les lots de substance active sont produits avec un proc d valid qui a t modifi Avant l ach vement de la validation simultan e les lots peuvent tre lib r s et utilis s dans le m dicament final pour la distribution commerciale sur la base d une surveillance et d un contr le minutieux des lots de substance active Par exception la validation r trospective peut tre faite pour des proc d s bien tablis qui ont t utilis s sans modification significative de la qualit de la substance active suite des modifications de mati res premi res d quipements de
164. ctions de fabrication L laboration de ce dossier doit se faire avec le souci d viter toute erreur de transcription Le dossier doit porter le num ro du lot fabriqu Avant de commencer la fabrication il convient de v rifier et de noter que le mat riel et la zone de travail sont bien d barrass s de tout produit ou document pr c demment utilis et que le mat riel est propre et adapt Pendant la fabrication les informations suivantes doivent tre relev es au fur et mesure de chaque op ration et la fin le relev doit tre dat et sign pour accord par le responsable des op rations de fabrication a b le nom du produit les dates et heures de d but de chaque tape interm diaire importante et de la fin de la fabrication le nom du responsable de chaque tape de fabrication les initiales des op rateurs des tapes critiques de la production et le cas ch ant de la personne responsable de la v rification de ces op rations par exemple les pes es le num ro de lot le num ro d analyse et la quantit de chaque mati re premi re r ellement pes e y compris le num ro de lot et la quantit de tout produit r cup r ou retrait qui a t ajout 31 f toute op ration de fabrication ou v nement d importance et le mat riel principal utilis g un relev des contr les en cours de fabrication et les initiales des personnes qui les ont effectu s ainsi que les r s
165. ctroy es ou refus es y compris celles de dossiers pour les pays tiers exportation seulement une revue des r sultats du programme de suivi de stabilit et de toute d rive de tendance une revue de tous les retours les r clamations et les rappels li s des probl mes de qualit des produits ainsi que les investigations correspondantes une revue de la pertinence de toute autre mesure corrective ant rieure relative au proc d de fabrication ou aux quipements Dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le march et de variations une revue des engagements pris apr s mise sur le march le statut de qualification des principaux quipements et utilit s tels que les syst mes de traitement d air de production et de distribution d eau ou de gaz comprim s etc une revue des contrats et ou cahiers des charges techniques afin de s assurer qu ils sont jour Le fabricant l exploitant et le titulaire de l autorisation de mise sur le march quand ils sont diff rents doivent examiner les r sultats de cette revue et valuer la n cessit de mettre en oeuvre des actions correctives ou pr ventives ou d effectuer toute revalidation Les raisons de mise en uvre de ces actions correctives doivent tre document es Les actions correctives ou pr ventives approuv es doivent tre mises en uvre de mani re efficace et dans le respect des d lais Des proc dures doivent d crire la gestion et le suivi de ces
166. d chets En raison de la courte dur e de vie des radionucl ides qu ils contiennent certains m dicaments radiopharmaceutiques peuvent tre lib r s avant l ach vement de tous les tests de contr le de la qualit En pareil cas il est essentiel de d crire de mani re d taill e et exacte l int gralit de la proc dure de lib ration notamment les responsabilit s du personnel impliqu et l valuation continue de l efficacit du syst me d assurance qualit La pr sente ligne directrice s applique aux proc dures de fabrication suivies par les fabricants industriels les centres et instituts nucl aires ainsi que les centres de tomographie par mission de positons TEP pour la production et le contr le de la qualit des types de produits suivants M dicaments radiopharmaceutiques M dicaments radiopharmaceutiques metteurs de positons TEP Pr curseurs radioactifs destin s la production de m dicaments radiopharmaceutiques et G n rateurs de radionucl ides 74 Type de fabrication Non inclus dans le BPF Parties Il et I y compris les annexes p rim tre des BPF correspondantes M dicaments R acteur Cyclotron Synth se tapes de Traitement R partition radiopharmaceutiques Production chimique purification formulation aseptique M dicaments et o ou o radiopharmaceutiques distribution st rilisation TEP finale Pr curseurs radioactifs G n rateurs de R acte
167. d une mati re premi re d un article de conditionnement ou d un produit fabriqu en une op ration ou en une s rie d op rations telle qu elle puisse tre consid r e comme homog ne Note certains stades de la fabrication il peut tre n cessaire de diviser un lot en un certain nombre de sous lots qui sont ult rieurement rassembl s en vue de former un lot homog ne Lors d une fabrication en continu le lot doit correspondre une fraction d finie de la production caract ris e par son homog n it escompt e Pour le contr le des produits finis le lot est d fini de la fa on suivante pour le contr le du produit fini le lot d une sp cialit pharmaceutique est l ensemble des unit s d une forme pharmaceutique provenant d une m me masse initiale et ayant t soumis une seule s rie d op rations de fabrication ou une seule op ration de st rilisation Dans le cas d un proc d de production continu le lot est l ensemble des unit s fabriqu es dans un laps de temps d termin LOT DE SEMENCE Syst me de lot de semence dans un syst me de lot de semence les lots successifs d un produit sont d riv s du m me lot de semence primaire un niveau donn de passage Un lot de semence de travail est pr par partir du lot de semence primaire en vue de la production de routine Le produit final est d riv du lot de semence de travail et le nombre de passages subis depuis le lot de semence primaire n est
168. de d montrer qu elle satisfait la production de routine et que le processus choisi avec les produits et le mat riel pr vus donne syst matiquement un produit de la qualit requise 5 23 II convient de valider toute modification importante du processus de fabrication y compris au niveau du mat riel ou des produits lorsque cette modification peut affecter la qualit du produit ou la reproductibilit du processus 5 24 Les proc d s et les proc dures doivent tre p riodiquement soumis une nouvelle validation critique en vue de confirmer leur aptitude conduire aux r sultats escompt s MATI RES PREMI RES 5 25 L achat de mati res premi res est une op ration importante qui requiert un personnel poss dant une connaissance particuli re et approfondie des fournisseurs 5 26 Les mati res premi res ne doivent tre achet es qu aupr s de fournisseurs agr s cit s dans les sp cifications correspondantes si possible l achat doit se faire directement chez le producteur Il est souhaitable que le fabricant du m dicament discute avec les fournisseurs les sp cifications qu il a tablies pour les mati res premi res De m me il est utile que tous les aspects de la production et du contr le des mati res premi res en question y compris la manutention l tiquetage les exigences de conditionnement ainsi que les proc dures de r clamation et de refus soient discut s avec le producteur ou le fournisseur 5
169. de fabrication et le cas ch ant les exigences particuli res pour la fabrication des m dicaments exp rimentaux Le fabricant doit assurer la formation de tout le personnel appel p n trer dans les zones de production ou dans les laboratoires de contr le personnel technique d entretien et de nettoyage inclus de m me que de toute autre personne dont les activit s pourraient pr senter une influence sur la qualit des produits A c t de cette formation de base sur la th orie et la pratique des bonnes pratiques de fabrication les membres du personnel nouvellement recrut s doivent recevoir une formation appropri e aux t ches qui leurs sont attribu es Leur formation continue doit tre assur e et son efficacit pratique p riodiquement valu e Les programmes de formation doivent tre disponibles et approuv s selon le cas soit par le chef de production soit par le chef du contr le de la qualit Les proc s verbaux des s ances de formation doivent tre conserv s Il convient d assurer une formation sp ciale aux personnes travaillant dans les zones o les contaminations peuvent constituer un risque particulier par exemple les zones d atmosph re contr l e ou les zones o sont manipul s des produits hautement actifs toxiques infectieux ou sensibilisants Les visiteurs ou le personnel non form ne devraient pas de pr f rence p n trer dans les zones de production et de contr le de la qualit Si cela s
170. de mani re viter les confusions ou la contamination Il doit exister des zones identifi es ou un autre syst me ma tris pour r aliser les activit s suivantes la r ception l identification l chantillonnage et la quarantaine des mati res entrantes en attendant leur lib ration ou leur refus la quarantaine avant la lib ration ou le refus des interm diaires et des substances actives l chantillonnage des interm diaires et des substances actives le stockage des mati res refus es en attente de d cision par exemple retour retraitement ou destruction le stockage des mati res lib r es les op rations de production les op rations de conditionnement et d tiquetage les op rations de contr le en laboratoire Des installations sanitaires propres et adapt es doivent tre mises disposition du personnel Ces installations sanitaires doivent tre quip es avec de l eau froide et chaude si n cessaire du savon ou des d tergents des s che mains air ou des essuie mains usage unique Les installations sanitaires doivent tre s par es des zones de fabrication tout en restant facilement accessibles Des vestiaires et des douches doivent tre mis disposition le cas ch ant Les laboratoires et les op rations associ es doivent tre normalement s par s des zones de production Certains laboratoires en particulier ceux utilis s pour les contr les en cours de proc d peuve
171. de passage d termin e ou d un irradiateur par lots dont l arrangement des lots l intensit de la source et le type de produit sont d finis le param tre d installation essentiel contr l par l exploitant est soit la vitesse du convoyeur soit le r glage de la minuterie R partition de la dose 17 18 19 20 Pour d terminer la r partition de la dose des r cipients d irradiation remplis de produits fictifs ou d un produit repr sentatif de densit homog ne doivent tre introduits dans l irradiateur Des dosim tres doivent tre plac s dans au minimum trois conteneurs pour irradiation charg s qui cheminent travers l irradiateur et sont entour s de conteneurs semblables ou de produits fictifs Si le produit n est pas conditionn sous une forme homog ne les dosim tres doivent tre plac s dans un plus grand nombre de conteneurs La position des dosim tres d pend de la taille du r cipient d irradiation Par exemple pour les r cipients mesurant jusqu 1m x 1m x 0 5m il peut tre appropri de disposer les dosim tres dans le r cipient et sur ses surfaces externes selon une grille en trois dimensions et intervalles de 20 cm Si les positions escompt es de dose minimale et de dose maximale sont connues gr ce la d termination ant rieure des caract ristiques de l irradiateur il est possible de ne pas disposer de dosim tres certains endroits expos s une dose moyenne mais de les r partir aux
172. de recontr le pour une substance active doit tre fond e sur l valuation des donn es issues des tudes de stabilit La pratique courante est d utiliser une date de recontr le et non pas une date de p remption Les premi res dates de p remption ou de recontr le des substances actives peuvent tre bas es sur des lots de taille pilote lorsque 1 les lots pilotes sont fabriqu s avec un proc d et des proc dures qui simulent le proc d d finitif qui sera utilis pour les lots commerciaux et que 2 la qualit de la substance active est repr sentative de celle qui sera obtenue chelle commerciale 204 11 63 11 70 11 71 11 72 Un chantillon repr sentatif doit tre pr lev avec l objectif de r aliser un recontr le Echantilloth que Le conditionnement et la conservation d chantillons en chantilloth que ont pour objet une ventuelle future valuation de la qualit des lots de substances actives et non de futurs contr les de stabilit Des chantillons convenablement identifi s de chaque lot de substance active doivent tre conserv s en chantilloth que pendant un an apr s la date de p remption du lot fix e par le fabricant ou pendant trois ans apr s la distribution compl te du lot en choisissant celle des deux dur es qui est la plus longue Pour les substances actives ayant une date de recontr le des chantillons de r serve similaires doivent tre conserv s pendant trois an
173. des exigences actuelles de la r glementation Exemples d op rations pour l industrie et les autorit s comp tentes cf Annexe Il Gestion de la qualit Exemples pour les activit s industrielles cf Annexe Il D veloppement Locaux quipements et infrastructures Gestion des quipements Production 156 Laboratoire de contr le et essais de stabilit Conditionnement et tiquetage Exemples d op rations pour les autorit s comp tentes cf Annexe Il Activit s d inspection et d valuation Alors qu en mati re de r glementation les d cisions continuent d tre prises au niveau local une interpr tation et une application communes des principes de la gestion du risque qualit peuvent favoriser une confiance r ciproque et une harmonisation des d cisions entre les autorit s comp tentes bas e sur les m mes informations Cette collaboration peut jouer un r le important dans l laboration de principes et de lignes directrices permettant d int grer et de promouvoir des pratiques de gestion du risque qualit 7 DEFINITIONS Acceptation du risque d cision d accepter un risque Guide ISO 73 Analyse de risque appr ciation du risque associ aux dangers identifi s Appr ciation du risque processus syst matique d organisation des informations afin d tayer les d cisions dans le cadre d une gestion du risque Cela comprend l identification des dangers ainsi que l analyse et l valuat
174. des laboratoires soumis inspection et agr s par une autorit comp tente Les proc dures visant d terminer l admissibilit des donneurs de sang et de plasma utilis s comme mati res de d part pour la fabrication de m dicaments doivent tre d crites par le centre de collecte et consign es avec les r sultats des tests pratiqu s sur les dons dans des documents auxquels le fabricant du m dicament doit avoir acc s Le contr le de la qualit des m dicaments d riv s du sang ou du plasma humains doit tre r alis de mani re que tout cart par rapport aux sp cifications de qualit puisse tre d tect Les m dicaments d riv s de sang ou de plasma humains non utilis s qui ont fait l objet d un retour ne doivent pas tre remis sur le march sauf suivant les modalit s pr vues au point 5 65 du guide des BPF LOCAUX ET MATERIEL Les locaux utilis s pour la collecte du sang ou du plasma doivent tre de dimensions appropri es et tre construits et situ s de mani re faciliter leur utilisation leur nettoyage et leur entretien La collecte le traitement et la r alisation des tests sur le sang et le plasma ne doivent pas tre effectu s au m me endroit Des espaces appropri s doivent tre pr vus pour que les entretiens avec les donneurs puissent se d rouler en priv Le mat riel utilis pour la fabrication la collecte et les tests doit tre con u qualifi et entretenu de mani re convenir
175. des hybridomes c extraction partir de tissus biologiques d propagation d agents vivants chez l embryon ou l animal Tous les points de cette ligne directrice ne s appliquent pas n cessairement aux m dicaments repris sous a Note il a t tenu compte lors de la r daction de ce document des dispositions g n rales propos es par l Organisation mondiale de la sant OMS l intention des fabricants et des laboratoires de contr le La pr sente ligne directrice n tablit pas les exigences d taill es relatives des cat gories pr cises de m dicaments biologiques cet gard il est conseill de se reporter d autres notes explicatives publi es par le Comit des sp cialit s pharmaceutiques CSP comme par exemple la note relative aux anticorps monoclonaux et aux produits issus des techniques de l ADN recombinant La r glementation des m dicaments dans la Communaut europ enne volume Il PRINCIPE La fabrication des m dicaments biologiques soul ve certains probl mes sp cifiques li s la nature des m dicaments et aux proc d s employ s Les modes de production de contr le et d administration des m dicaments biologiques rendent certaines pr cautions particuli res n cessaires Contrairement aux pr parations pharmaceutiques classiques qui sont fabriqu es selon des techniques chimiques et physiques assurant une bonne reproductibilit la production des m dicaments biologiques f
176. des relev s sont tablis manuellement ou par des appareils d enregistrement ou manuellement et par des appareils d enregistrement ils prouvent que les proc dures requises pour l chantilonnage le contr le et l analyse sont effectivement appliqu es Toutes les d viations sont enregistr es de fa on d taill e et examin es V les produits finis contiennent les principes actifs pr vus dans la formule qualitative et quantitative de l autorisation de mise sur le march ils ont la puret requise sont contenus dans l emballage correct et sont correctement tiquet s VI des relev s sont tablis partir des r sultats des contr les des mati res premi res des articles de conditionnement des produits interm diaires vrac et finis en vue d tre compar s aux sp cifications L valuation du produit comporte un examen et une revue critique des documents de fabrication ainsi qu une estimation concernant les d viations par rapport aux rapports aux proc dures tablies VII aucun lot de produit n est lib r pour la vente ou la distribution avant que le pharmacien responsable n ait certifi qu il r pond aux exigences de l autorisation de mise sur le march VIII des chantillons de r f rence des mati res premi res et des produits sont conserv s en quantit suffisante pour permettre un contr le ult rieur si n cessaire Le produit est conserv dans son emballage final sauf lorsqu il s agit de conditionnement
177. dispositions contraires dans l accord conclu entre les personnes qualifi es Une personne qualifi e doit en permanence actualiser ses connaissances et son exp rience la lumi re des progr s techniques et scientifiques et des changements dans la gestion de la qualit concernant le produit qu elle doit certifier Lorsqu une personne qualifi e est appel e certifier un lot d un type de produit avec lequel elle n est pas familiaris e par exemple lors de l introduction d une nouvelle gamme de produits par le fabricant pour lequel elle travaille ou lorsqu elle commence travailler pour un autre fabricant elle doit pr alablement s assurer qu elle poss de les connaissances et l exp rience n cessaires pour satisfaire ses obligations GLOSSAIRE Certains termes contenus dans cette ligne directrice particuli re sont utilis s dans un sens particulier d fini ci dessous Il conviendra galement de se reporter au glossaire figurant dans la partie principale des bonnes pratiques de fabrication ACCORD DE RECONNAISSANCE MUTUELLE ARM Dispositions utiles prises entre la Communaut et un pays tiers exportateur vis es l article 51 2 de la directive 2001 83 CE CERTIFICATION DU LOT DE PRODUIT FINI Certification par une personne qualifi e du fabricant ou de l importateur sur un registre ou document quivalent pr vu cet effet que chaque lot de fabrication a t fabriqu et ou contr l conform ment la
178. dommage ou l impact potentiel sur la sant humaine et animale utile l valuation du risque e Identifier un responsable et allouer les ressources n cessaires Pr ciser le calendrier les mod les de rapport et le niveau de prise de d cision adapt au processus de gestion du risque potentiel 4 3 Appr ciation du risque L appr ciation du risque consiste en l identification des dangers et l analyse et l valuation des risques associ s l exposition ces dangers tels que d finis ci apr s L valuation du risque qualit commence par une description tr s pr cise du probl me ou de la question li e au risque Lorsque le risque en question est bien d fini un outil de gestion du risque potentiel appropri cf exemples de la section 5 et les types d information n cessaires la r solution du probl me li ce risque seront plus facilement identifiables Pour aider d finir pr cis ment le s risque s des fins d valuation trois questions fondamentales sont souvent utiles 1 Qu est ce qui peut mal tourner 2 Quelle est la probabilit que cela tourne mal 3 Quelles sont les cons quences gravit L identification du risque est l usage syst matique d informations pour identifier les dangers aff rents la question li e au risque ou la description du probl me Ces informations peuvent inclure des donn es historiques une analyse th orique des opinions de personnes bien inform es et les
179. double objectif de r aliser des contr les analytiques et de conserver un chantillon du produit fini Deux cat gories d chantillons peuvent ainsi tre distingu es Echantillon de r f rence chantillon d un lot de mati re premi re d article de conditionnement de produit dans son conditionnement primaire ou de produit fini conserv pour tre analys si n cessaire Quand leur stabilit le permet des chantillons de r f rence des tapes interm diaires critiques par exemple celles n cessitant un contr le analytique et une lib ration ou des produits interm diaires qui ne sont pas 112 37 rest s sous le contr le effectif du fabricant par exemple au cours du transport doivent galement tre conserv s Echantillon mod le chantillon d un lot de produit fini dans son conditionnement final pour chaque campagne de conditionnement et chaque p riode de la recherche Il est conserv pour identification si n cessaire par exemple de la pr sentation du conditionnement de l tiquetage de la notice du num ro de lot de la date de p remption Dans de nombreux cas les chantillons de r f rence et les chantillons mod les se pr senteront de mani re identique c est dire sous forme d unit s de produits finis dans leur conditionnement final Dans de telles circonstances les chantillons de r f rence et les chantillons mod les peuvent tre consid r s comme interchangeables Il
180. dresse du fabricant d origine ainsi qu au certificat d origine du lot dont une copie doit tre jointe Surveillance de la stabilit des substances actives Un programme document de contr le continu de la stabilit doit tre con u pour surveiller les caract ristiques de stabilit des substances actives et les r sultats doivent tre utilis s pour confirmer les conditions de stockage appropri es les dates de p remption ou de recontr le Les m thodes utilis es pour les contr les de stabilit doivent tre valid es et doivent tre indicatrices de la stabilit Les chantillons utilis s pour les contr les de stabilit doivent tre stock s dans des contenants qui simulent le contenant commercialis Par exemple si la substance active est commercialis e en sacs l int rieur de f ts en fibres les chantillons peuvent tre conditionn s dans des sacs de la m me mati re et dans des f ts de taille r duite en mati re similaire ou identique celle des f ts commercialis s Normalement les trois premiers lots de production commercialis s doivent tre inclus dans le programme de surveillance de la stabilit pour confirmer les dates de p remption ou de recontr le Cependant lorsque des donn es issues d tudes pr c dentes montrent que la substance active est pr sum e stable pendant au moins deux ann es moins de trois lots peuvent tre utilis s Par la suite au moins un lot par an de la substance
181. du dossier ma tre ce document doit inclure une r f rence au dossier ma tre de production en cours Ces enregistrements doivent tre num rot s avec un num ro de lot ou d identification unique dat s et sign s lors de leur mission Pour les productions en continu le code du produit avec les dates et les horaires de production peut servir comme identifiant unique jusqu l attribution d un num ro de lot final L enregistrement de la r alisation compl te de chaque tape significative dans les dossiers de lot dossiers de production et de contr le de lot doit inclure les dates et le cas ch ant les horaires l identit des principaux quipements utilis s par exemple les r acteurs les s cheurs les broyeurs etc l identification sp cifique de chaque lot comprenant les poids les mesures et les num ros de lot des mati res premi res des interm diaires ou de toute mati re retrait e utilis e lors de la fabrication les valeurs r elles enregistr es pour les param tres critiques du proc d tout chantillonnage effectu les signatures des personnes qui r alisent et supervisent directement ou v rifient chaque tape critique du proc d les r sultats des contr les en cours de proc d et des contr les de laboratoire les rendements r els obtenus aux tapes ou aux moments appropri s la description des articles de conditionnement et d tiquetage des interm
182. du fabricant d origine Fabrication Toutes les op rations de r ception des mati res de production de conditionnement de reconditionnement d tiquetage de r tiquetage de contr le de la qualit de lib ration de stockage et de distribution des substances actives ainsi que les contr les associ s Impuret Tout composant pr sent dans l interm diaire ou la substance active et qui n est pas l entit d sir e Interm diaire Mati re produite pendant les tapes de production d une substance active qui subira des modifications mol culaires suppl mentaires ou des purifications avant de devenir une substance active Les interm diaires peuvent ou non tre isol s Note ces bonnes pratiques concernent uniquement les interm diaires produits apr s le point d fini par la soci t comme tant celui partir duquel d bute la production de la substance active Jus m re Liquide r siduel qui subsiste apr s les proc d s de cristallisation ou d isolement Un jus m re peut contenir des mati res n ayant pas r agi des interm diaires une certaine concentration en substance active et ou en impuret s Il peut tre utilis dans un proc d ult rieur Lot Quantit sp cifi e de mati re produite par un proc d ou une s rie de proc d s de telle sorte qu elle soit homog ne l int rieur de limites sp cifi es En cas de production continue un lot peut correspondre une fraction d finie de la p
183. duits simul s d velopp s partir de la connaissance du proc d et des installations syst mes ou quipements b Essais visant inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les limites d exploitation sup rieures et inf rieures 18 Bien que la QP soit d crite comme une activit distincte il peut dans certains cas s av rer opportun de la pratiquer conjointement avec la QO Qualification des installations syst mes et quipements en service 19 Des l ments de preuve doivent permettre de v rifier les param tres et les limites d exploitation des principales variables de l quipement d exploitation En outre les op rations d talonnage de nettoyage et d entretien pr ventif ainsi que les proc dures d exploitation et les proc dures et enregistrements de formation des op rateurs doivent tre document s VALIDATION DES PROC D S G n ralit s 20 Les exigences et les principes expos s dans le pr sent chapitre sont applicables la fabrication de formes pharmaceutiques lls couvrent la validation initiale des nouveaux proc d s la validation initiale des proc d s modifi s et la revalidation 130 21 22 23 La validation des proc d s doit normalement s effectuer pr alablement la distribution et la vente du m dicament validation prospective Lorsque cela n est pas possible il peut titre exceptionnel s av rer n cessaire de valider les proc d s au cour
184. e en vue d tablir un diagnostic m dical ou de restaurer corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exer ant une action pharmacologique immunologique ou m tabolique M DICAMENT A BASE DE PLANTES M dicament dont les principes actifs sont exclusivement des produits v g taux ou des pr parations base de produits v g taux M DICAMENT RADIOPHARMACEUTIQUE On entend par m dicament radiopharmaceutique tout m dicament qui lorsqu il est pr t l emploi contient un ou plusieurs radionucl ides isotopes radioactifs incorpor s des fins m dicales 170 NUM RO DE LOT Combinaison caract ristique de chiffres ou de lettres ou de chiffres et de lettres qui identifie sp cifiquement un lot ORGANISME EXOTIQUE Agent biologique responsable d une maladie qui n existe pas dans un pays ou dans une r gion g ographique donn s ou qui fait l objet dans ce pays ou cette r gion g ographique de mesures prophylactiques ou d un programme d radication PLANTE M DICINALE Plante utilis e en tout ou partie des fins th rapeutiques PLANTE A L TAT BRUT Plante m dicinale fra che ou s ch e ou parties de celle ci PROC DURE Description des op rations effectuer des pr cautions prendre ou des mesures prendre dans un domaine directement ou indirectement en rapport avec la fabrication des m dicaments PRODUCTION Toutes les op rations concernant la pr paration d un m dicament depuis
185. e m me s il n est pas conforme aux standards ou aux sp cifications pour le retraiter en r p tant une tape de cristallisation ou d autres tapes chimiques ou de traitement physique appropri es par exemple une distillation une filtration une chromatographie un broyage qui sont parties int grantes du proc d de fabrication tabli est g n ralement consid r comme acceptable Cependant si un tel retraitement est r alis pour la majorit des lots il doit alors faire partie int grante du proc d de fabrication standard La poursuite d une tape du proc d apr s un contr le en cours de proc d montrant que l tape est incompl te est consid r e comme faisant partie du proc d de fabrication Cela n est pas consid r comme un retraitement standard L introduction d une mati re n ayant pas r agi en amont dans le proc d et la r p tition d une r action chimique est consid r e comme un retraitement standard moins que cela ne fasse partie du proc d tabli Un tel retraitement doit tre pr c d d une valuation pr cise afin d assurer que la qualit de l interm diaire ou de la substance active n en sera pas d favorablement affect e du fait d une possible formation de sous produits ou de mati res ayant trop r agi Retraitement sp cifique Avant de prendre la d cision de retraiter sp cifiquement les lots non conformes aux normes ou aux sp cifications tablies une enqu te sur les c
186. e remplissage Les r cipients et les valves doivent tre nettoy s selon une proc dure valid e conforme la destination du produit pour garantir l absence de contaminants qu ils soient d origine microbiologique ou qu il s agisse d auxiliaires de fabrication par exemple des lubrifiants Apr s le nettoyage les valves doivent tre stock es dans des r cipients propres et ferm s et des pr cautions doivent tre prises en vue de ne pas introduire de contamination au cours d une manipulation ult rieure par exemple lors du pr l vement d chantillons Les r cipients arrivant au niveau de la cha ne de remplissage doivent soit tre propres soit tre nettoy s juste avant le remplissage 94 7 Des pr cautions doivent tre prises pour garantir l homog n it des suspensions au point de remplissage pendant tout le processus Dans le cas d une fabrication en deux tapes il est indispensable de faire en sorte que les deux remplissages soient de poids correct en vue d obtenir la composition d sir e Dans ce but le contr le syst matique du poids chaque tape est souvent souhaitable Apr s le remplissage des contr les doivent permettre de garantir l absence de fuite Tout contr le de fuite doit tre effectu de fa on viter le d veloppement de contamination microbienne ou la formation d humidit r siduelle 95 1 2 3 LD 11 SYST MES INFORMATIS S PRINCIPE L introduction des
187. e active l identification des param tres du proc d qui peuvent affecter les caract ristiques critiques de la substance active la d termination des limites de chaque param tre critique utiliser en routine lors de la fabrication et du contr le du proc d La validation doit s tendre aux op rations jug es critiques pour la qualit et la puret de la substance active Documentation de la validation Un protocole de validation crit qui sp cifie la fa on dont la validation d un proc d particulier doit tre conduite doit tre tabli Le protocole doit tre revu et approuv par l unit qualit et les autres unit s d sign es Le protocole de validation doit sp cifier les tapes critiques du proc d et les crit res d acceptation de m me que le type de validation qui doit tre conduit par exemple validation r trospective prospective simultan e et le nombre de proc d s r aliser Un rapport de validation qui renvoie au protocole de validation doit tre pr par r sumant les r sultats obtenus commentant toutes les d viations observ es et tirant les conclusions appropri es avec les modifications recommand es pour corriger les insuffisances Tout cart au protocole de validation doit tre document avec une justification appropri e Qualification Avant de d buter les op rations de validation d un proc d une qualification appropri e des quipements critiques et de
188. e cette dose et la dose absorb e par le produit l int rieur du conteneur doit avoir t tabli au cours de la validation du proc d et de l essai de mise en service de l installation Des d tecteurs de rayonnements doivent servir diff rencier les conteneurs irradi s des autres Ils ne doivent pas constituer le seul moyen de diff renciation utilis ni servir indiquer le bon d roulement des op rations Des charges mixtes de r cipients ne peuvent tre trait es dans la cellule d irradiation que lorsque des essais de mise en service ou d autres l ments ont montr que la dose de rayonnements absorb e par chaque conteneur ne d passe pas les limites indiqu es Si la dose de rayonnements requise est administr e par plus d une exposition ou plus d un passage travers l installation l accord de la personne qui exploite le m dicament est n cessaire l op ration doit se d rouler dans un laps de temps pr d termin Les interruptions impr vues de l irradiation doivent tre notifi es la personne qui exploite le m dicament si celles ci prolongent le processus d irradiation au del d une p riode pr alablement convenue Les produits non irradi s doivent tout moment tre isol s des produits irradi s L utilisation de d tecteurs de rayonnements 31 et la conception correcte des locaux 28 contribuent notamment cet objectif Irradiateurs gamma 35 36 37 38 39 En ce qui concerne
189. e con ues de fa on fonctionner de mani re optimale Par exemple il importe d liminer les impuret s susceptibles d interf rer sur l tape de purification suivante 5 2 4 Les tapes de s paration et de purification doivent tre valid es en termes d efficacit et contr l es en s appuyant sur les r sultats de la validation Chaque fois que cela s av re n cessaire les contr les en cours de fabrication doivent comporter une analyse en continu afin d assurer la surveillance du processus La maintenance et le remplacement du petit mat riel d usage courant tels les filtres de purification doivent se fonder sur les r sultats du contr le et de la validation 5 2 5 Chaque fois que cela s av re n cessaire les limites de temp rature du proc d doivent tre document es et les contr les en cours de fabrication doivent inclure la mesure des temp ratures 5 2 6 Les syst mes informatiques utilis s dans les proc d s de contr le ou de surveillance doivent tre valid s 5 2 7 Pour les processus continus la d finition du lot doit tre document e et rapport e l analyse du gaz en vrac 5 2 8 Le niveau de qualit et d impuret s du gaz doit tre contr l en continu au cours de sa production 5 2 9 La qualit microbiologique de l eau utilis e pour le refroidissement au cours de la compression de l air doit tre contr l e si celle ci est en contact avec le gaz 5 2 10 Toutes les op rations de transfe
190. e de d cision donner aux autorit s comp tentes des garanties accrues quant la capacit d une entreprise traiter les risques potentiels et peut influer sur l tendue et le niveau de surveillance directe exerc e par les autorit s comp tentes L objet du pr sent document est de proposer une approche syst matique de la gestion du risque qualit Il sert de base ou de document ressource ind pendamment des autres documents qualit ICH tout en les tayant et compl te les pratiques exigences normes et lignes directrices qualit en vigueur dans l industrie pharmaceutique et dans le domaine r glementaire Il fournit en particulier des indications sur les principes et sur certains outils de gestion du risque qualit pouvant permettre une prise de d cision plus efficace et coh rente la fois par les autorit s comp tentes et par l industrie en ce qui concerne la qualit des substances actives et des m dicaments tout au long de leur cycle de vie Il ne vise pas susciter de nouvelles attentes au del des exigences r glementaires actuelles Il n est pas toujours appropri ni toujours n cessaire d employer un processus formel de gestion du risque l aide d outils reconnus et ou de proc dures internes par exemple proc dures op rationnelles Des proc d s de gestion des risques bas s sur des outils empiriques et ou des proc dures sont galement acceptables Un usage appropri de la gestion du risque qu
191. e de la fabrication des gaz usage m dical activit industrielle sp cialis e men e en g n ral par d autres entreprises que les entreprises pharmaceutiques Elle ne couvre pas la fabrication et la manipulation des gaz usage m dical dans les h pitaux qui rel vent de dispositions sp cifiques Toutefois certaines parties de la pr sente annexe peuvent servir de base l exercice de ces activit s La fabrication des gaz usage m dical se d roule g n ralement en circuit ferm De la sorte la contamination du produit par l environnement est minimale Il subsiste cependant un risque de contamination crois e avec d autres gaz La fabrication des gaz usage m dical doit se conformer aux exigences de base des BPF et de ses annexes applicables aux normes de la pharmacop e et aux lignes directrices nonc es ci dessous 2 PERSONNEL 2 1 Le pharmacien responsable doit avoir une connaissance approfondie de la production et du contr le des gaz usage m dical 2 2 Tous les membres du personnel impliqu s dans la fabrication des gaz usage m dical doivent comprendre les exigences des BPF applicables ces gaz et doivent tre conscients des aspects critiques importants et des risques potentiels que pr sentent ces gaz pour les patients 3 LOCAUX ET MAT RIEL 3 1 Locaux 3 1 1 3 1 3 Le remplissage des gaz usage m dical et celui des gaz usage non m dical doivent s effectuer dans des zones dist
192. e de la plante la description du syst me de s chage lorsque la plante achet e est s che la description de la plante et ses caract ristiques macroscopiques et microscopiques 3 les essais d identification appropri s portant le cas ch ant sur des composants actifs connus o des marqueurs Un sp cimen authentique de r f rence doit tre disponible en vue des essais d identification la m thode de dosage le cas ch ant des constituants d activit th rapeutique connue ou de marqueurs 89 les m thodes appropri es pour la d termination d une ventuelle contamination par des pesticides et les limites admises les essais visant d terminer les contaminations fongique et microbienne y compris les aflatoxines et les infestations parasitaires et les limites admises les essais pour rechercher les m taux toxiques ainsi que les contaminants et les produits de falsification ventuels les essais de recherche de substances trang res Tout traitement destin r duire la contamination fongique ou microbienne doit tre document Les sp cifications comportant des donn es sur le traitement les essais et les limites de r sidus doivent tre disponibles Instructions relatives au traitement 6 Les instructions relatives au traitement doivent d une part d crire les diff rentes op rations que subit la plante l tat brut comme par exemple le s chage le concassage et le crib
193. e de personnes incluses dans la recherche biom dicale concern s ainsi que les quantit s effectivement d truites 117 TABLEAU 1 R SUM DES MENTIONS D TIQUETAGE points 26 30 CAS GENERAL POUR LE CONDITIONNEMENT EXTERIEUR ET POUR RENSEIGNEMENTS 1 x LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE a k point 26 CONDITIONNEMENT PRIMAIRE LORSQUE LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ET LE b cde CONDITIONNEMENT EXTERIEUR RESTENT ASSOCIES point 29 5 CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BLISTERS OU CONDITIONNEMENT DE PETITE TAILLE a 2b tede point 30 5 nom adresse et num ro de t l phone du promoteur de l organisme prestataire de service ou de linvestigateur c est dire le contact principal pour les informations sur le produit la recherche biom dicale et la lev e de linsu en cas d urgence forme pharmaceutique voie d administration nombre d unit s de prise ainsi que le nom ou l identification du produit et son dosage dans le cas d une recherche conduite en ouvert num ro de lot et ou de code permettant d identifier le contenu et l op ration de conditionnement code de r f rence de la recherche permettant d identifier la recherche le lieu de recherches linvestigateur et le promoteur si ces informations ne sont pas fournies par ailleurs num ro d identification de la personne qui se pr te la recherche ou le num ro de traitement et le cas ch ant le num ro de visite de cette personne aupr s de l i
194. e des pannes ou des d faillances du syst me peuvent entra ner une perte d finitive des enregistrements un syst me de sauvegarde doit tre en place Un moyen d assurer la protection des donn es doit tre en place pour tous les syst mes informatis s Les donn es peuvent tre enregistr es par un second dispositif en plus du syst me informatis 188 6 6 1 6 10 6 11 6 12 6 13 6 14 6 15 6 16 6 17 6 18 6 2 6 20 DOCUMENTATION ET ENREGISTREMENTS Syst me documentaire et sp cifications Tous les documents relatifs la fabrication des interm diaires ou des substances actives doivent tre pr par s v rifi s approuv s et distribu s selon des proc dures crites De tels documents peuvent tre sous forme papier ou lectronique L mission la r vision le remplacement et le retrait de tous les documents doivent tre ma tris s avec la conservation de l historique des r visions Une proc dure doit tre tablie pour la conservation de tous les documents appropri s par exemple l historique des rapports de d veloppement les rapports d industrialisation les rapports de transfert de technologie les rapports de validation l enregistrement des formations les dossiers de fabrication de contr le et de distribution La dur e de conservation de ces documents doit tre sp cifi e Tous les enregistrements relatifs la production aux contr les et la distribution doiven
195. e des risques et leurs cons quences sont difficilement g rables avec un seul outil d analyse La classification des risques est utile pour valuer des risques qui ont t appr ci s de fa on quantitative et qualitative au sein d une m me organisation 9 Outils statistiques compl mentaires Les outils statistiques peuvent intervenir en tant qu aide et support la gestion du risque qualit Ils peuvent permettre une estimation efficace des donn es aider d terminer l importance des donn es et fiabiliser la prise de d cision Une liste des principaux outils statistiques couramment utilis s dans l industrie pharmaceutique figure ci apr s i Cartes de contr le par exemple Cartes de contr le pour acceptation cf ISO 7966 Cartes de contr le avec moyenne arithm tique et limites de surveillance cf ISO 7873 Cartes des sommes cumul es cf ISO 7871 Cartes de contr le de Shewhart cf ISO 8258 Moyenne mobile pond r e ii Plan d exp riences iii Histogrammes iv Diagrammes de Pareto v Analyse de capabilit des proc d s 162 ANNEXE II Exemples d application de la gestion du risque qualit L objectif de la pr sente annexe est d identifier l utilisation que l on peut faire des principes et outils de la gestion de la qualit dans l industrie et par les autorit s comp tentes Cependant le choix d outils sp cifiques de gestion du risque d pend du cas consid r et de son c
196. e double portes ou des syst mes enti rement herm tiques int grant des techniques de st rilisation 22 Toutes les op rations de transfert vers l int rieur et vers l ext rieur de l isolateur sont une des plus importantes sources potentielles de contamination D une mani re g n rale les manipulations haut risque se d roulent l int rieur de l isolateur bien qu il soit admis que les postes de travail de ces dispositifs ne soient pas toujours sous flux d air laminaire 23 La qualit de l air requise dans le local d pend de la conception et de l utilisation de l isolateur Celle ci doit tre contr l e et correspond au moins la classe D en cas de fabrication aseptique 24 Les isolateurs ne doivent tre install s qu apr s une validation appropri e Cette validation doit tenir compte de tous les facteurs critiques que comporte cette technologie et notamment la qualit de l air l int rieur et l ext rieur local de l isolateur la st rilisation du syst me le proc d de transfert et l int grit de l isolateur 25 Une surveillance en routine doit tre effectu e et comprendre des essais fr quents de fuite sur l isolateur et sur le syst me manchettes gants Technologie de formage remplissage scellage 26 Les unit s de formage remplissage scellage sont des machines sp cifiquement con ues pour fa onner des r cipients partir de granul s thermoplastiques les remplir puis les sceller en une cha
197. e est exploit e conform ment la description du proc d Dans le cadre de la pr sente ligne directrice les limites pr d termin es sont les doses maximales et minimales d absorption pr vues pour le conteneur pour irradiation Les param tres de l installation ne doivent pas pouvoir varier l insu de l exploitant au point que la dose administr e au r cipient d passe les limites fix es L essai de mise en service doit porter sur les l ments suivants a conception 99 b r partition de la dose c documentation d exigence d un nouvel essai de mise en service Irradiateurs gamma Conception 14 15 16 La dose absorb e par une partie donn e du conteneur pour irradiation quelle que soit sa position sp cifique dans l irradiateur d pend essentiellement des facteurs suivants a l activit et la configuration de la source b la distance entre la source et le conteneur c la dur e d irradiation contr l e gr ce au r glage de la minuterie ou la vitesse du convoyeurs d la composition et la densit des mat riaux y compris d autres produits situ s entre la source et la partie donn e du r cipient qui a re u la dose La dose absorb e totale d pend en outre du passage des r cipients travers un irradiateur en continu ou de leur arrangement dans un irradiateur par lots ainsi que du nombre de cycles d exposition Dans le cas d un irradiateur en continu comprenant une voie
198. e fuite Les effluents susceptibles de renfermer des microorganismes pathog nes doivent tre efficacement d contamin s Eu gard la variabilit des m dicaments ou des processus biologiques il importe de mesurer ou de peser certains additifs ou ingr dients pendant le d roulement de la production par exemple les tampons Dans ces cas il est permis de conserver de petites quantit s de ces substances dans la zone de production ANIMALERIES ET SOINS DES ANIMAUX 21 Des animaux sont utilis s dans la fabrication d un certain nombre de m dicaments biologiques comme par exemple le vaccin antipoliomy litique singes les anti venins de serpent chevaux et ch vres le vaccin antirabique lapins souris et hamsters et le s rum gonadotrophine chevaux En outre les animaux peuvent galement tre utilis s lors du contr le de la qualit de la plupart des s rums et vaccins par exemple 70 le vaccin anticoquelucheux souris la recherche des pyrog nes lapins le vaccin BCG cobayes 22 Les dispositions g n rales relatives aux animaleries aux soins des animaux et la quarantaine sont tablies par le d cret 87 848 du 19 octobre 1987 Journal Officiel du 20 octobre 1987 et l arr t du 19 avril 1988 Journal Officiel du 27 avril 1988 Les animaleries qui abritent les animaux servant la production et au contr le de m dicaments biologiques doivent tre s par es des autres zones de production et de c
199. e les mati res premi res les interm diaires les substances actives les articles de conditionnement et d tiquetage sont conformes des standards tablis de qualit et ou de puret Les sp cifications et les proc dures de contr le doivent tre coh rentes avec celles contenues dans les dossiers r glementaires d enregistrement Il peut exister des sp cifications suppl mentaires celles contenues dans ces dossiers Les sp cifications les plans d chantillonnage et les proc dures de contr le y compris leur modification doivent tre r dig s par l unit organisationnelle appropri e et tre revus et approuv s par l unit qualit Les sp cifications appropri es doivent tre tablies pour les substances actives conform ment aux standards accept s et tre coh rentes avec le proc d de fabrication Les sp cifications doivent inclure un contr le des impuret s par exemple les impuret s organiques les impuret s inorganiques et les solvants r siduels Lorsque la substance active a une sp cification de puret microbiologique des seuils d action appropri s doivent tre tablis et suivis pour le d nombrement des germes totaux et des germes ind sirables Lorsque la substance active a une sp cification pour les endotoxines des seuils d actions appropri s doivent tre tablis et suivis Les contr les de laboratoire doivent tre suivis et document s au moment de leur r alisation Toute d viation aux
200. e men e par du personnel mandat Cette op ration doit faire l objet d un compte rendu 5 56 Toute diff rence significative ou inhabituelle observ e lors de l tablissement du bilan comparatif de la quantit de produit vrac du nombre d articles de conditionnement imprim s et du nombre d unit s produites doit tre analys e et une r ponse satisfaisante doit y avoir t apport e avant la lib ration du lot 5 57 la fin d une op ration de conditionnement tout article non utilis et portant le num ro du lot doit tre d truit et cette destruction enregistr e Une proc dure doit tre pr vue pour le cas o des articles imprim s sans num ro de lot sont retourn s au stock 39 PRODUITS FINIS 5 58 Les produits finis doivent tre maintenus en quarantaine jusqu la lib ration d finitive du lot dans les conditions tablies par le fabricant 5 59 L examen des produits finis et les documents n cessaires pour la lib ration du produit destin la vente sont d crits au chapitre 6 CONTROLE DE LA QUALITE 5 60 Apr s lib ration les produits finis constituants le stock courant doivent tre conserv s selon les conditions tablies par le fabricant PRODUITS REFUS S R CUP R S ET RETOURN S 5 61 Les produits refus s doivent en porter clairement l indication et tre stock s s par ment dans une zone d acc s r serv Ils doivent tre soit retourn s au fournisseur soit le cas ch ant subi
201. e qui le rendent vuln rable Les r sultats de AMDE peuvent servir de base une nouvelle analyse ou guider le d ploiement des ressources 1 3 Analyse des modes de d faillance de leurs effets et de leur criticit AMDEC L AMDE peut tre tendue pour int grer une enqu te sur le degr de gravit des cons quences leurs probabilit s respectives de survenue et leur d tectabilit devenant ainsi une Analyse des Modes de D faillance de leurs effets et de leur Criticit AMDEC cf IEC 60812 Pour pouvoir effectuer une telle analyse les sp cifications du produit ou du processus sont tablies L AMDEC peut identifier les domaines o des mesures pr ventives suppl mentaires peuvent tre appropri es pour minimiser les risques Cas possibles d utilisation L AMDEC est essentiellement utilis e dans l industrie pharmaceutique pour les d faillances et risques associ s aux proc d s de fabrication Toutefois elle ne se limite pas cet usage 159 L issue dune AMDEC est une cotation de risque relatif donn e chaque mode de d faillance utilis e pour les classer sur une base de risque relatif I 4 Arbre des d faillances FTA L arbre des d faillances cf IEC 61025 est une approche qui prend pour hypoth se la d faillance de la fonctionnalit d un produit ou d un processus Cet outil value une par une les d faillances du syst me ou du sous syst me mais peut associer plusieurs causes de d f
202. e statut d utilisation des principaux quipements doit tre indiqu soit directement sur chacun d entre eux soit par une documentation appropri e par des syst mes de contr le informatis s ou par d autres moyens Les mati res retraiter de fa on standard ou sp cifique doivent tre g r es de mani re viter toute utilisation non autoris e Dur es limites Lorsque des dur es limites sont fix es dans les instructions du dossier ma tre de production comme indiqu au point 6 41 ces dur es limites doivent tre respect es pour assurer la qualit des interm diaires et des substances actives Les carts doivent tre document s et valu s Les dur es limites peuvent tre inadapt es lorsque le proc d vise atteindre une valeur cible par exemple lors d un ajustement de pH lors d une hydrog nation ou lors d un s chage avec une sp cification pr d termin e car la fin des r actions ou des tapes de proc d est d termin e par des chantillonnages et des contr les en cours de proc d Les interm diaires conserv s pour tre utilis s dans des proc d s ult rieurs doivent tre stock s dans des conditions appropri es qui maintiennent leur aptitude l utilisation 196 8 3 8 30 8 31 8 32 8 33 8 34 8 35 8 36 8 4 8 40 8 41 8 42 chantillonnage et contr les en cours de proc d Des proc dures crites doivent tre tablies pour suivre l avancemen
203. e tout changement du taux des impuret s ou du profil de dissolution relatif la formulation du produit dans son conditionnement final 43 6 24 6 25 6 26 6 27 6 28 6 29 L objet du programme de suivi de la stabilit est de surveiller le produit pendant toute sa dur e de validit et de d terminer s il est et si on s attend ce qu il reste toujours conforme aux sp cifications d finies dans les conditions de stockage indiqu es sur l tiquetage Ces dispositions s appliquent principalement aux m dicaments dans leur conditionnement final mais il peut tre envisag d inclure galement les produits vracs dans ce programme Par exemple quand un produit vrac est stock pendant une longue p riode avant d tre conditionn et ou exp di d un site de production vers un site de conditionnement l impact sur la stabilit du produit conditionn doit tre valu et tudi dans les conditions ambiantes De plus le programme doit inclure les produits interm diaires qui sont stock s et utilis s pendant des p riodes prolong es Les tudes de stabilit sur les produits reconstitu s sont men es pendant la phase de d veloppement et ne n cessitent pas un programme de suivi de la stabilit Cependant si n cessaire le suivi de la stabilit des produits reconstitu s peut galement tre r alis Le programme de suivi de la stabilit doit tre tabli dans un protocole crit suivant les prin
204. eau utilis e dans le proc d de fabrication est trait e par le fabricant pour obtenir une qualit sp cifi e le proc d de traitement doit tre valid et surveill avec des seuils d action appropri s Lorsque le fabricant d une substance active non st rile pr tend ou revendique qu elle peut tre utilis e dans un proc d ult rieur pour la fabrication d un m dicament produit de sant st rile l eau utilis e pour les tapes finales d isolement et de purification doit tre contr l e et suivie pour le d nombrement des germes totaux des germes ind sirables et pour sa concentration en endotoxines Confinement Des locaux de production d di s qui peuvent inclure des installations des syst mes de traitement d air et ou des quipements de production doivent tre utilis s pour la production de substances hautement sensibilisantes telles que les p nicillines ou les c phalosporines Des locaux de production d di s doivent tre galement utilis s lorsque des substances de nature infectieuse haute activit pharmacologique ou toxique sont mises en uvre par exemple certains st ro des ou agents anticanc reux 184 4 42 4 43 4 5 4 50 4 6 4 60 4 7 4 70 4 71 4 72 cytotoxiques moins que des proc dures valid es d inactivation et ou de nettoyage ne soient tablies et suivies Des mesures appropri es doivent tre tablies et mises en uvre pour viter la
205. ecs sont utilis s des pr cautions particuli res doivent tre prises en vue d viter la production et la diss mination de poussi res Ceci s applique particuli rement la manipulation de produits hautement actifs ou sensibilisants 35 5 12 tout moment de la production tous les produits les r cipients contenant du vrac le mat riel le plus important et le cas ch ant les locaux utilis s doivent tre tiquet s ou identifi s par tout autre moyen en indiquant le nom du produit fabriqu son dosage si n cessaire et le num ro de lot S il y a lieu le stade de production doit galement tre mentionn 5 13 Les tiquettes appos es sur les r cipients le mat riel et les locaux doivent tre claires sans ambigu t et sous la pr sentation propre de l tablissement Outre les indications port es sur les tiquettes il est souvent utile d utiliser des couleurs pour indiquer le statut du produit par exemple en quarantaine accept refus propre 5 14 La bonne ex cution des connexions entre les conduites et les autres appareils utilis s pour transporter certains produits d une zone l autre doit tre contr l e 5 15 Tout cart par rapport aux instructions ou aux proc dures doit tre vit dans la mesure du possible En cas d cart celui ci doit ventuellement faire l objet d une d rogation crite par une personne comp tente Le d partement du contr le de la qualit doit tre im
206. ecte la non conformit d un lot ou que celle ci a t tablie il convient d examiner la n cessit de recontr ler galement d autres lots qui pourraient comporter le m me d faut En particulier les lots qui contiennent une partie r cup r e du lot d fectueux doivent tre contr l s Toutes les d cisions et les mesures prises la suite d une r clamation doivent tre enregistr es et le dossier de lot correspondant doit y faire r f rence Les dossiers de r clamations doivent tre r guli rement r examin s pour rechercher tout indice concernant des probl mes ponctuels ou r p titifs qui m ritent une attention et qui pourraient n cessiter le rappel de m dicaments commercialis s En cas de r clamation l ventualit qu elle soit due une contrefa on doit tre examin e attentivement Les autorit s comp tentes doivent tre inform es lorsqu un fabricant envisage une action apr s la mise en vidence d une ventuelle anomalie dans une fabrication de la d gradation d un m dicament ou encore de tout autre probl me s rieux de qualit RAPPELS Les rappels sont plac s sous la responsabilit du pharmacien responsable il doit disposer de personnel suffisant pour traiter tous les aspects des rappels avec le degr d urgence 48 appropri Le pharmacien responsable et le personnel qu il a affect cette t che sous sa responsabilit doivent tre ind pendants des services commerciaux D
207. eiller ce que le lot du produit concern soit correctement fabriqu Il peut arriver que diff rents lots d un produit soient fabriqu s ou import s et lib r s dans diff rents tablissements de la CE EEE A titre d exemple une autorisation de mise sur le march communautaire peut mentionner des tablissements autoris s lib rer des lots de produits dans plusieurs Etats membres de m me qu une autorisation de mise sur le march nationale peut mentionner plus d un tablissement de lib ration Dans cette situation l exploitant de l autorisation de mise sur le march et chaque tablissement autoris lib rer des lots de produits doivent tre en mesure d identifier l tablissement o chaque lot donn a t lib r ainsi que la personne qualifi e responsable de la certification du lot en question La personne qualifi e certifiant un lot de produit fini avant sa lib ration peut se fonder sur Sa connaissance personnelle de toutes les installations et proc dures employ es des comp tences des personnes concern es et du syst me de la qualit dans le cadre duquel elles op rent Autrement elle peut se baser sur la confirmation par une ou plusieurs autres personnes qualifi es de la conformit des tapes de fabrication interm diaires dans le cadre d un syst me de la qualit qu elle a pr alablement accept Cette confirmation par d autres personnes qualifi es doit tre document e et identifier clairem
208. ement st rilisation ou filtration st rilisante doit tre r alis e un poste de travail de classe A dans un local de classe B 32 La pr paration de solutions qui doivent subir ult rieurement une filtration st rilisante doit tre effectu e dans un local de classe C si non la pr paration du mat riel et des produits doit se faire un poste de travail de classe A dans un local de classe B 33 La manipulation et le remplissage des produits fabriqu s aseptiquement doivent tre effectu s un poste de travail de classe A dans un local de classe B 34 Le transfert avant bouchage de r cipients partiellement clos tels que ceux qui sont utilis s pour la lyophilisation doit s effectuer soit un poste de travail de classe A dans un local de classe B soit dans des chariots de transfert scell s dans un local de classe B 57 35 Pour les formes st riles telles que les pommades les cr mes les suspensions et les mulsions la pr paration et le remplissage doivent se faire un poste de travail de classe A dans un local de classe B si le produit est expos et s il n est pas filtr ult rieurement PERSONNEL 36 Le nombre de personnes pr sentes dans les zones d atmosph re contr l e doit tre r duit au minimum ceci est particuli rement important lors des fabrications aseptiques Les inspections et les contr les doivent s effectuer dans la mesure du possible de l ext rieur des zones 37 Toutes le
209. ement reconnue une substance talon primaire interne peut tre tablie Des contr les appropri s doivent tre r alis s afin d tablir compl tement l identit et la puret de cette substance Une documentation appropri e de ces contr les doit tre conserv e 202 11 19 11 20 11 21 11 22 11 23 11 3 11 4 11 40 11 41 11 42 11 43 Les substances de r f rence secondaires doivent tre convenablement pr par es identifi es contr l es approuv es et stock es L aptitude de chaque lot de substance de r f rence secondaire utiliser doit tre d termin e avant sa premi re utilisation par comparaison avec la substance de r f rence primaire Chaque lot de substance de r f rence secondaire doit tre p riodiquement requalifi selon un protocole crit Contr les des interm diaires et des substances actives Des contr les de laboratoire appropri s doivent tre r alis s sur chaque lot d interm diaire et de substance active pour d terminer leur conformit aux sp cifications Un profil d impuret s d crivant les impuret s identifi es et non identifi es pr sentes dans un lot typique issu d un proc d de production donn et ma tris doit normalement tre tabli pour chaque substance active Le profil d impuret s doit inclure l identit ou une donn e analytique qualitative par exemple le temps de r tention la gamme de concentration de chaque impuret observ e e
210. emplacements o des r sidus s accumulent et contribuent la prolif ration microbienne L utilisation de mat riel en verre doit tre vit e partout o cela est possible L acier inoxydable de qualit sup rieure est souvent le mat riau choisi pour les pi ces destin es entrer en contact avec les produits PRODUCTION La qualit chimique et microbiologique de leau utilis e pour la production doit tre pr cis e et contr l e Il faut viter gr ce l entretien des syst mes d alimentation en eau tout risque de prolif ration microbienne Apr s toute d sinfection chimique de ces syst mes il convient de suivre une proc dure de rin age valid e afin de garantir l limination de tout agent d sinfectant La qualit des mati res livr es en vrac dans des citernes doit tre contr l e avant leur transfert vers des r servoirs de stockage en vrac Lorsque des mati res premi res sont achemin es par des conduites il faut v rifier qu elles sont effectivement livr es leur lieu de destination Les mat riaux susceptibles de lib rer des fibres ou d autres contaminants comme le carton ou les palettes en bois ne doivent pas p n trer dans les zones o les produits ou des r cipients propres sont expos s l air Il faut veiller conserver l homog n it des m langes des suspensions etc au cours du remplissage Les proc d s de m lange e de remplissage doivent tre valid s Il faut tre partic
211. en partie sur l avis et les d cisions d autres personnes Au pr alable la personne qualifi e doit s assurer de la fiabilit des informations fournies par ces personnes soit par connaissance personnelle soit par la confirmation par d autres personnes qualifi es dans le cadre d un syst me de la qualit qu elle a pr alablement accept Le fait que certaines tapes de la fabrication interviennent dans un pays tiers ne supprime pas l obligation que la production et les contr les soient conformes l autorisation de mise sur le march que le fabricant soit autoris conform ment la l gislation du pays concern et que la fabrication respecte des bonnes pratiques de fabrication au moins quivalentes celles de la Communaut europ enne Certains termes utilis s dans la pr sente ligne directrice rev tent une signification particuli re dont la d finition figure dans le glossaire GENERALITES Il est possible que diff rents stades de la fabrication de l importation des contr les et du stockage d un m me lot de produit fini avant sa lib ration se d roulent dans diff rents tablissements Chaque tablissement doit tre autoris dans le cadre d une ou de plusieurs autorisations de fabrication et disposer d au moins une personne qualifi e Toutefois quel que soit le nombre d tablissements impliqu s il incombe totalement la personne qualifi e qui certifie le lot de produit fini avant sa lib ration de v
212. enir et auxquels il est fait r f rence ci dessous Le Tableau 2 r sume les l ments prendre en compte dans les circonstances les plus fr quentes 113 a i Les produits fabriqu s au sein de l Union europ enne UE mais qui ne sont pas soumis une autorisation de mise sur le march europ en les obligations sont celles d finies dans l article R 5124 57 3 du code de la sant publique b ii Les produits provenant de l UE en conformit avec l article 80 b de la Directive 2001 83 CE et soumis une autorisation de mise sur le march de l Union europ enne quelle que soit leur origine de fabrication les obligations sont les m mes que celles du a i Cependant le champ de la certification peut se limiter garantir que les produits sont conformes la d nde d autorisation de conduire une recherche biom dicale et toute autre proc dure ult rieure visant la mise en insu et aux modalit s de conditionnement et d tiquetage sp cifiques aux essais cliniques Le dossier de sp cification du m dicament aura les m mes limitations voir point 9 c Les produits directement import s d un pays tiers les obligations sont celles d finies l article R 5124 57 4 du code de la sant publique Dans le cas o les m dicaments exp rimentaux sont import s d un pays tiers et qu ils sont soumis des accords conclus entre la Communaut Europ enne et le pays concern tels qu un accord de reconnaissa
213. ent tre d cid es par une personne comp tente d sign e cet effet 40 Les montres bracelets le maquillage et les bijoux doivent tre exclus des zones d atmosph re contr l e 41 Le changement et le lavage des v tements doivent tre effectu s selon une proc dure crite destin e minimiser la contamination des v tements port s dans les zones d atmosph re contr l e ou l apport de contaminants dans ces zones 42 Les v tements et leur qualit doivent tre adapt s aux fabrications et aux classes des zones de travail Ils doivent tre port s de fa on prot ger le produit des contaminations 43 Les v tements requis pour chaque classe sont d crits ci dessous Classe D les cheveux et le cas ch ant la barbe doivent tre couverts Un v tement protecteur normal et des chaussures ou des couvre chaussures adapt s doivent tre port s Des mesures appropri es doivent tre prises en vue d viter toute contamination provenant de l ext rieur de la zone d atmosph re contr l e Classe C les cheveux et le cas ch ant la barbe et la moustache doivent tre couverts Un v tement constitu d une veste et d un pantalon o d une combinaison serr aux poignets et muni d un col montant ainsi que des chaussures ou couvre chaussures adapt s doivent tre port s Le tissu ne doit pratiquement pas lib rer ni fibres ni particules Classe A B une cagoule doit totalement enfermer les cheveux et
214. ent les l ments qui ont t confirm s Les modalit s syst matiques tablies cette fin doivent tre d finies dans un accord crit 136 4 4 4 5 4 6 4 7 4 8 5 1 5 2 5 3 Un accord doit imp rativement tre tabli d s qu une personne qualifi e souhaite se baser sur la confirmation d une autre personne qualifi e L accord doit tre conforme au chapitre 7 du pr sent guide La personne qualifi e assurant la certification du lot de produit fini doit veiller ce que les modalit s de l accord soient respect es La forme de l accord doit tre appropri e la relation entre les parties par exemple il peut s agir d une proc dure op ratoire standard au sein d une entreprise ou d un contrat formel entre diff rentes entreprises y compris lorsque celles ci font partie du m me groupe L accord doit pr voir une obligation pour le fournisseur d un produit vrac ou interm diaire de notifier au x destinataire s chaque d viation r sultat hors normes non respect des BPF investigation r clamation ou tout autre probl me devant tre pris en compte par la personne qualifi e responsable de la certification du lot de produit fini Lorsque l enregistrement de la certification et de la lib ration des lots est effectu au moyen d un syst me informatis il importe d accorder une attention particuli re la ligne directrice 5 du pr sent guide Un lot de produit fini certifi dans le c
215. ental except pour les conditionnements primaires dans les cas d crits aux points 29 et 30 Ces renseignements peuvent en outre tre r dig s dans d autres langues Lorsque le produit est dispens la personne qui se pr te la recherche ou d livr la personne administrant le m dicament dans un conditionnement primaire et un conditionnement ext rieur destin s rester associ s et que le conditionnement ext rieur mentionne les renseignements figurant au point 26 l tiquetage du conditionnement primaire ou tout autre dispositif d administration ferm qui contient le conditionnement primaire du m dicament exp rimental comporte les informations suivantes a Nom du promoteur de l organisme prestataire de service ou de l investigateur b Forme pharmaceutique voie d administration cette mention peut tre exclue pour les formes pharmaceutiques solides par voie orale nombre d unit s de prise et dans le cas d une recherche conduite en ouvert le nom ou l identification du produit et son dosage c Num ro de lot et ou de code permettant d identifier le contenu et l op ration de conditionnement d Code de r f rence de la recherche permettant d identifier la recherche le lieu de recherches l investigateur et le promoteur si ces informations ne sont pas fournies par ailleurs e Num ro d identification de la personne qui se pr te la recherche ou le num ro de traitement et le cas ch ant le
216. eptation du risque est une d cision prise pour accepter un risque L acceptation du risque peut tre une d cision formelle d accepter un risque r siduel ou peut tre une d cision passive dans laquelle les risques r siduels ne sont pas pr cis s Pour certains types de dommages m me les meilleures pratiques de gestion du risque qualit peuvent ne pas liminer compl tement le risque Dans ces cas il peut tre accept qu une strat gie 154 adapt e de gestion du risque qualit soit appliqu e et que le risque qualit soit ramen un niveau sp cifi acceptable Ce niveau acceptable d pend de nombreux param tres et doit tre d cid au cas par cas 4 5 Communication relative au risque La communication relative au risque est le partage d informations sur le risque et la gestion du risque entre les personnes en charge de la d cision et d autres intervenants Les parties peuvent communiquer toute tape du processus de gestion du risque cf figure 1 fl ches en pointill Le r sultat du processus de gestion du risque qualit est communiqu et document de fa on appropri e cf figure 1 fl ches continues La communication peut comprendre les changes entre les parties prenantes par exemple les autorit s comp tentes et l industrie l industrie et le patient les changes au sein d une entreprise d une industrie ou de l autorit comp tente etc Les informations fournies peuvent tre li es
217. er la possibilit d utiliser des mati res en quarantaine par exemple utilisation en fabrication D terminer l opportunit des retraitements ou de r utiliser des produits retourn s Stockage logistique et distribution valuer les dispositions prises pour les conditions de transport et de stockage des m dicaments par exemple temp rature humidit type de conteneurs D terminer les cons quences possibles sur la qualit d un m dicament d une d ficience des conditions de stockage ou de transport par exemple gestion de la cha ne du froid conjointement avec d autres lignes directrices ICH Entretenir les infrastructures par exemple capacit garantir des conditions correctes d exp dition de stockage interm diaire de manipulation de produits dangereux et de substances r glement es de stockage sous douane Fournir des informations sur la disponibilit des produits par exemple classification des risques de la cha ne d approvisionnement 11 6 Int gration de la gestion du risque qualit dans la production Validation Identifier le champ et l tendue des activit s de v rification de qualification et de validation par exemple m thodes analytiques proc d s de fabrication proc dures d utilisation et de nettoyage des quipements D terminer les actions de suivi n cessaires par exemple chantillonnage surveillance et revalidation Diff rencier les tapes critiques et non critiques de
218. es 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102 The Basics of FMEA Robin McDermott Raymond J Mikulak Michael R Beauregard 1996 ISBN 0527763209 WHO Technical Report Series No 908 2003 Annex 7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point HACCP methodology to pharmaceuticals IEC 61882 Analyse de risques et d op rabilit Operability Analysis HAZOP ISO 14971 2000 Application de la gestion des risques aux dispositifs m dicaux ISO 7870 1993 Cartes de contr le ISO 7871 1997 Cartes des sommes cumul es ISO 7966 1993 Cartes de contr le pour acceptation ISO 8258 1991 Cartes de contr le de Shewhart What is Total Quality Control The Japanese Way Kaoru Ishikawa Traduit par David J Liu 1985 ISBN 0139524339 158 ANNEXE I M thodes et outils de gestion du risque L objet de cette annexe est d offrir un aper u g n ral de la gestion du risque et des r f rences certains outils principaux qui peuvent tre employ s par l industrie et par les autorit s comp tentes pour g rer le risque qualit Les r f rences sont donn es pour aider am liorer les connaissances et fournir des informations d taill es sur un outil particulier Il ne s agit pas d une liste exhaustive Il est important de noter qu aucun outil ou jeu d outils n est applicable toutes les situations dans lesquelles une proc dure de gestion du risque qualit est employ e l 1 M thodes de base de simplifica
219. es du conditionnement les conditions de stockage auxquelles le produit peut tre soumis et la date limite d utilisation ad quate Cette date fait l objet d une justification et n est pas post rieure la date de p remption indiqu e sur le conditionnement d origine La date de p remption est compatible avec la dur e de la recherche biom dicale Op rations de mise en insu 21 22 Un soin particulier est apport la manipulation des produits durant et apr s toute op ration de la mise en insu A l occasion de la mise en insu des produits des syst mes sont mis en place afin de garantir que cette proc dure est assur e et maintenue tout en permettant si n cessaire leur identification et l identification de leurs num ros de lots avant l op ration de mise en insu Il convient galement de pr voir un syst me d identification rapide du produit en cas d urgence La lib ration des m dicaments mis en insu s accompagne notamment d une v rification en bonne et due forme de la similitude d aspect et de toute autre caract ristique requise des diff rents m dicaments compar s Code de randomisation Des proc dures d crivent les modes d obtention de s curisation de diffusion d utilisation et de conservation de tout code de randomisation utilis pour le conditionnement des m dicaments exp rimentaux ainsi que le syst me de lev e de l insu Il convient de conserver les enregistrements correspondants Conditionne
220. es entr es et modifications succession d audits ou piste pour audits Toute modification d un syst me ou programme informatis doit tre r alis e conform ment une proc dure d finie pr voyant des dispositions relatives la validation au contr le l autorisation et la mise en uvre de la modification Cette modification ne peut tre ex cut e qu avec l autorisation de la personne responsable de la partie du syst me concern e et doit tre enregistr e Toute modification importante doit tre valid e En vue d un audit sur la qualit il doit tre possible d obtenir des sorties en clair de donn es stock es lectroniquement Les donn es doivent tre prot g es par des moyens physiques ou lectroniques contre les dommages accidentels ou volontaires et ce conform ment au point 4 9 du guide Les donn es stock es doivent tre contr l es en vue de garantir leur accessibilit leur stabilit et leur pr cision Si des modifications de l quipement informatique ou des programmes sont propos es les contr les susmentionn s doivent tre effectu s une fr quence appropri e au support du stockage de l information Les donn es doivent tre prot g es par des op rations de sauvegarde effectu es intervalles r guliers Les donn es sauvegard es doivent tre stock es aussi longtemps que cela est n cessaire dans des emplacements s par s et s rs Il convient de pr voir des mesur
221. es bonnes pratiques de fabrication de m dicaments usage humain les dispositions sp cifiques mentionn es aux annexes 4 et 5 relatifs aux m dicaments v t rinaires du guide europ en ne sont pas reprises ici 12 INTRODUCTION L industrie pharmaceutique des Etats membres de l Union Europ enne UE se situe un haut niveau d assurance de la qualit dans le d veloppement la fabrication et le contr le des m dicaments Un syst me d autorisation de mise sur le march des m dicaments garantit que tous les m dicaments commercialis s ont t valu s par une autorit comp tente celle ci s assure de leur conformit avec les normes commun ment admises aujourd hui en mati re de s curit de qualit et d efficacit Un syst me d autorisation de fabrication garantit que les m dicaments autoris s ne sont fabriqu s que par des fabricants titulaires d une autorisation et dont les activit s font l objet d inspections r guli res de la part des autorit s comp tentes Tous les fabricants de m dicaments de la Communaut europ enne ou d un autre Etat partie l accord sur l Espace conomique europ en EEE doivent tre titulaires d une autorisation de fabrication que les m dicaments soient destin s au march europ en ou l exportation y compris ceux uniquement destin s l exportation La directive 91 356 CEE tablissant les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication concernant les
222. es de BPF au moins quivalentes celles pr vues dans la Directive 2003 94 CE Oui Oui Oui Oui Oui APRES LES OPERATIONS SPECIFIQUES A LA RECHERCHE BIOMEDICALE a en plus de l valuation avant les op rations sp cifiques la recherche biom dicale tous les autres facteurs pertinents 1 montrant que chaque lot a t trait en vue de la mise en insu du conditionnement sp cifique la recherche de l tiquetage et des contr les conform ment aux bonnes pratiques de fabrication ou des normes de BPF au moins quivalentes celles pr vues par la Directive 2003 94 CE 2 oui 1 Ces facteurs sont r sum s dans le point 40 2 Lorsqu un accord de reconnaissance mutuelle ou un accord similaire est en vigueur pour les produits concern s les normes de bonnes pratiques de fabrication quivalentes s appliquent 3 Dans tous les cas les informations notifi es dans le cadre de la demande d autorisation d essai clinique vis e l article 9 2 de la Directive 2001 20 CE ou mentionn e l article L 1123 8 du code de la sant publique sont coh rentes avec les l ments r ellement pris en compte par le pharmacien responsable en France ou la personne qualifi e dans la CE EEE qui certifie le lot avant sa lib ration 120 EN TETE DU FABRICANT Contenu du certificat de lot pr vu aux articles R 5124 57 1 R 5124 57 6 du code de la sant publique transposant l a
223. es de fabrication relatif la gestion de la qualit a t r vis afin d inclure les notions de gestion du risque qualit dans le cadre des syst mes qualit Une r vision similaire est pr vue pour les bonnes pratiques de fabrication des mati res premi res usage pharmaceutique qui se trouvent dans la partie du pr sent guide D autres chapitres des bonnes pratiques de fabrication seront modifi s pour tenir galement compte des notions de la gestion du risque qualit l occasion de leur r vision respective Avec la r vision du chapitre de la partie des pr sentes bonnes pratiques de fabrication la gestion du risque qualit devient une partie int grante du syst me qualit des fabricants La ligne directrice 20 n a pas t con ue pour cr er de nouvelles exigences r glementaires elle donne un ensemble de m thodes et d outils de gestion du risque reconnus internationalement avec une liste d exemples d application laiss e la discr tion des fabricants Il est admis que la ligne directrice IQH Q9 a t initialement d velopp e pour la gestion du risque qualit des m dicaments usage humain Avec la publication de la ligne directrice 20 ces dispositions sont galement utilisables dans le secteur v t rinaire Alors que les bonnes pratiques de fabrication taient initialement adress es aux fabricants la ligne directrice ICH Q9 peut s appliquer d autres domaines de la qualit et comporte des paragrap
224. es de remplacement ad quates permettant le fonctionnement des syst mes qui doivent tre mis en oeuvre en cas de panne Le temps n cessaire la mise en place des mesures de remplacement doit tre en rapport avec le degr d urgence A titre d exemple les donn es n cessaires aux rappels doivent tre disponibles rapidement Les proc dures suivre en cas de d faillances ou d arr ts doivent tre d finies et valid es Toutes les d faillances et les mesures prises pour y rem dier doivent tre enregistr es Une proc dure doit tre tablie pour l enregistrement et l analyse des erreurs et pour leur correction Lorsqu il est fait appel une entreprise ext rieure pour une prestation de service dans le domaine de l informatique il faut pr voir un accord formel pr cisant clairement les responsabilit s de ce contractant cf chapitre 7 Lorsque la lib ration des lots en vue de la vente ou de la distribution est effectu e au moyen d un syst me informatis ce syst me devra tre programm de sorte que seul le pharmacien responsable ou le pharmacien qu il a autoris le faire puisse lib rer ces lots L identit de la personne qui a lib r ces lots doit tre clairement relev e et enregistr e 97 LD 12 UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES MEDICAMENTS Note le titulaire ou le demandeur d une autorisation de mise sur le march d un m dicament dont la fabrication comprend une o
225. es de routine et pour mesurer la modification de leur capacit d absorption apr s l irradiation Si un instrument diff rent est utilis la capacit d absorption absolue doit tre tablie pour chaque appareil 98 7 Selon le type de dosim tre utilis il faut tenir compte des ventuelles causes d inexactitudes notamment la modification de la teneur en humidit le temps coul entre l irradiation et la mesure et le taux d irradiation La longueur d onde de l instrument utilis pour mesurer la modification de la capacit d absorption des dosim tres et l appareil servant mesurer leur paisseur doivent tre soumis des contr les d talonnage r guliers des intervalles tablis selon des crit res de stabilit d objectif et d usage VALIDATION DU PROC D 9 10 11 La validation est l tablissement de la preuve qu un proc d dans ce cas la d livrance au produit de la dose absorb e souhait e permet d atteindre le r sultat escompt Les conditions de validation sont donn es avec plus de d tail dans la note explicative sur l utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des m dicaments La validation doit comporter la d termination de la r partition de la dose absorb e l int rieur du conteneur pour irradiation pour une configuration d finie du m dicament contenu La description d un proc d d irradiation doit au moins inclure les l ments suivants h la de
226. es donn es relatives la fabrication aux essais et au contr le du lot VALIDATION SIMULTANEE ou CONCOMITANTE Validation r alis e durant la production de routine de produits destin s la vente 134 1 1 1 1 2 1 3 1 4 2 2 1 2 2 LD 16 CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFI E ET LIB RATION DES LOTS CHAMP D APPLICATION La pr sente ligne directrice nonce des principes concernant la certification par une personne qualifi e et la lib ration au sein de la Communaut europ enne CE ou de l EE des lots de m dicaments ayant une autorisation de mise sur le march AMM ou destin s l exportation Cette ligne directrice vise en particulier les cas dans lesquels diff rents stades de la production ou de l analyse d un lot ont t r alis s dans diff rents lieux ou par diff rents fabricants et ceux dans lesquels un lot de produit interm diaire ou de produit vrac est divis en plusieurs lots de produits finis Elle couvre galement la lib ration des lots import s dans la CE EEE qu il y ait ou non un accord de reconnaissance mutuelle entre la Communaut et le pays tiers Ces principes s appliquent galement aux m dicaments exp rimentaux sous r serve de dispositions l gales particuli res et de principes plus sp cifiques vis s la ligne directrice 13 du pr sent guide Il va de soi que la pr sente ligne directrice ne d crit pas de mani re exhaustive toutes les modalit
227. es premi res qui ont t lib r es par le d partement du contr le de la qualit et qui sont en cours de validit 5 32 Les mati res premi res ne peuvent tre d livr es que par des personnes d sign es cet effet et selon une proc dure crite ceci en vue de garantir que les mati res premi res pr vues sont bien pes es ou mesur es avec pr cision des r cipients propres et correctement tiquet s 5 33 La nature de chaque substance d livr e ainsi que son poids ou son volume doivent tre v rifi s ind pendamment et la v rification not e 5 34 Les produits d livr s en vue de la fabrication d un m me lot doivent tre rassembl s et tiquet s comme tels de fa on visible OP RATIONS DE FABRICATION PRODUITS INTERM DIAIRES ET VRAC 5 35 Avant de commencer toute op ration de fabrication il convient de s assurer de la propret de la zone de travail et du mat riel toute mati re premi re produit r sidu de fabrication ant rieure ou document devenu inutile doivent tre limin s 5 36 Les produits interm diaires et les produits en vrac doivent tre conserv s dans des conditions convenables 5 37 Les processus essentiels doivent tre valid s voir section VALIDATION dans ce chapitre 5 38 Les contr les en cours de fabrication et les contr les de l environnement qui s imposent doivent tre effectu s et enregistr s 5 39 Tout cart significatif par rapport au rendement attendu d
228. es proc dures crites concernant l organisation des rappels doivent tre tablies r guli rement v rifi es et mises jour Les rappels doivent pouvoir tre entrepris rapidement et tout moment Toutes les autorit s comp tentes de tous les pays dans lesquels les m dicaments auraient pu tre distribu s doivent tre rapidement inform es s il est envisag d entreprendre un rappel en raison de la mise en vidence ou de la suspicion d anomalies Les dossiers de distribution doivent tre rapidement mis la disposition du pharmacien responsable et doivent contenir suffisamment d informations sur les grossistes et les acheteurs adresse num ro de t l phone pendant ou hors des heures de bureau lots et quantit s d livr es m me lorsqu il s agit de produits export s ou d chantillons m dicaux Les produits rappel s doivent tre identifi s et stock s s par ment dans une zone s re dans l attente d une d cision sur leur sort Le d roulement du rappel doit tre enregistr et un rapport final doit tre pr par comportant un bilan comparatif des quantit s distribu es et r cup r es L efficacit des dispositions prises pour effectuer les rappels doit tre r guli rement valu e 49 CHAPITRE 9 AUTO INSPECTION PRINCIPE L auto inspection fait partie du syst me d assurance de la qualit et doit tre r alis e de fa on r p t e en vue de contr ler la mise en uvre et le respect des bo
229. es r cipients r partis de fa on aseptique le syst me de fermeture n est pas complet tant que la capsule d aluminium n a pas t sertie sur le bouchon Le sertissage de la capsule doit intervenir le plus rapidement possible apr s l insertion du bouchon 119 Comme l quipement utilis pour le sertissage des capsules peut g n rer d importantes quantit s de particules non viables il doit tre situ dans un emplacement s par et quip d un syst me d extraction d air ad quat 120 Le sertissage des capsules peut tre consid r comme partie int grante du proc d aseptique utilisant des capsules st rilis es ou comme une op ration r alis e en dehors de la zone st rile Dans ce dernier cas les r cipients doivent tre prot g s par un flux d air de classe A de la sortie de la zone st rile jusqu au sertissage de la capsule 121 Les flacons dont le bouchon est manquant ou mal plac doivent tre rejet s avant le sertissage de la capsule Quand l intervention d un op rateur est n cessaire au niveau du sertissage des mesures appropri es doivent tre utilis es pour viter le contact direct avec les r cipients et pour minimiser les risques de contamination microbienne 122 La mise en place de dispositifs de protection ou des isolateurs peuvent permettre d assurer les conditions requises de st rilit et de limiter les interventions humaines directes pendant les op rations de sertissage 123 Pour les
230. est autoris par l unit qualit et si des contr les et une documentation appropri s sont en place Les substances actives et les interm diaires doivent tre transport s dans des conditions qui n alt rent pas leur qualit Les conditions sp ciales de transport ou de stockage d une substance active ou d un interm diaire doivent tre indiqu es sur l tiquette Le fabricant doit s assurer que le contractant pour le transport des substances actives ou des interm diaires conna t et respecte les conditions de transport et de stockage appropri es Un syst me doit tre en place afin de pouvoir d terminer rapidement la localisation de chaque lot d interm diaire et ou de substance active distribu pour permettre son rappel 201 11 11 1 11 10 11 11 11 12 11 13 11 14 11 15 11 16 11 17 11 18 CONTROLES EN LABORATOIRE G n ralit s sur les contr les L unit qualit ind pendante doit disposer d installations de laboratoire suffisantes Il doit y avoir des proc dures document es d crivant l chantillonnage le contr le l acceptation ou le refus des mati res ainsi que l enregistrement et le stockage des donn es de laboratoire Les enregistrements de laboratoire doivent tre tenus en conformit avec le point 6 6 Toutes les sp cifications tous les plans d chantillonnage et toutes les proc dures de contr le doivent tre scientifiquement fond s et appropri s pour assurer qu
231. est recommand de conserver des chantillons mod les jusqu ce que le rapport final de la recherche biom dicale ait t r dig pour permettre le cas ch ant la confirmation de l identit du produit dans le cadre d investigations portant sur des r sultats d essai incoh rents Les chantillons de r f rence et les chantillons mod les du m dicament exp rimental sont conserv s pendant au moins deux ann es apr s la fin ou l arr t anticip des recherches biom dicales dans lesquelles le lot a t utilis y compris pour les produits mis en insu Les chantillons de r f rence et des chantillons mod les sont conserv s dans des locaux d finis dans un cahier des charges entre le promoteur et le s fabricant s et doivent tre facilement accessibles pour les autorit s comp tentes Les chantillons de r f rence sont conserv s dans l EE ou dans un pays tiers dans le cas o des accords appropri s existent entre la Communaut europ enne et le pays exportateur afin d assurer que le fabricant du m dicament exp rimental se conforme des exigences de bonnes pratiques de fabrication au moins quivalentes celles de la Communaut europ enne Dans des circonstances exceptionnelles les chantillons de r f rence du produit fini peuvent tre conserv s par le fabricant dans un autre pays tiers Ce cas doit tre justifi et document dans un cahier des charges tabli entre le promoteur limportateur dan
232. esures physiques et le cas ch ant d indicateurs biologiques qu elle convient au produit et qu elle est capable de r aliser les conditions n cessaires la st rilisation pour tous les types de charge traiter La validit de la m thode doit tre contr l e intervalles d termin s au moins annuellement et apr s chaque modification importante apport e au mat riel Les r sultats doivent tre consign s 85 Pour qu une st rilisation soit efficace la totalit des produits doit tre soumise au traitement requis La conception du proc d doit garantir une bonne exposition au traitement 86 Des sch mas des chargements valid s doivent tre tablis pour chaque m thode de st rilisation 87 Les indicateurs biologiques ne doivent pas tre consid r s comme un moyen suppl mentaire de contr ler la st rilisation Ils doivent tre stock s et utilis s conform ment aux instructions du fabricant Leur qualit doit tre v rifi e l aide de t moins positifs Si des indicateurs biologiques sont utilis s il convient de prendre toutes les pr cautions en vue d viter qu ils soient l origine de contaminations microbiennes 88 La distinction entre les produits d j st rilis s et ceux qui doivent l tre doit tre vidente Chaque panier chariot ou autre dispositif de transport de produits ou d accessoires doit tre tiquet de fa on claire et porter le nom du produit son num ro de lot et l indication
233. et s ou livr s tels quels ou si les donn es obtenues avec ces produits sont exploit es pour l valuation du produit fini Ces sp cifications doivent selon le cas tre comparables celles des mati res premi res ou des produits finis 29 Sp cifications pour les produits finis 4 13 Les sp cifications pour les produits finis doivent comporter a b c d e f 9 le nom utilis dans l tablissement et le cas ch ant le num ro de code la formule ou la r f rence correspondante une description de la forme pharmaceutique et des particularit s du conditionnement les instructions d chantillonnage et de contr le ou la r f rence des proc dures correspondantes les caract ristiques qualitatives et quantitatives avec les limites d acceptation les conditions de stockage et les pr cautions ventuelles la dur e de validit Formule de fabrication et instructions de fabrication Une formule de fabrication et des instructions de fabrication agr es doivent exister pour chaque produit et pour chaque taille de lot fabriquer Ces deux documents sont souvent r unis en un seul 4 14 4 15 La formule de fabrication doit comporter a b c d le nom du produit et la r f rence aux sp cifications correspondantes une description de la forme pharmaceutique le dosage du produit et la taille du lot une liste de toutes les mati res premi res entrant dans la f
234. et expliqu Les carts critiques doivent faire l objet d une enqu te qui doit tre document e de m me que ses conclusions Aucune mati re ne doit tre lib r e ou utilis e avant son valuation compl te et satisfaisante par l unit qualit moins que des syst mes appropri s ne soient en place pour autoriser une telle utilisation par exemple lib ration sous quarantaine telle que d crite au point 10 20 ou utilisation de mati res premi res ou d interm diaires dans l attente de leur compl te valuation Des proc dures doivent exister afin de notifier en temps utile aux responsables du management les inspections r glementaires les manquements graves au respect des BPF les d fauts du produit et les actions s y rattachant par exemple les r clamations relatives la qualit les rappels les mesures r glementaires etc Afin d atteindre l objectif qualit de mani re fiable il doit y avoir un syst me qualit exhaustif et correctement mis en uvre incorporant les bonnes pratiques de fabrication de contr le de la qualit et de gestion du risque qualit Gestion du risque qualit La gestion du risque qualit est un processus syst matique d valuation de ma trise de communication et de revue des risques qualit de la substance active Elle peut tre appliqu e de fa on prospective ou r trospective Le syst me de gestion du risque qualit doit garantir que l valuation du risque qualit
235. etage ou leur incorporation un lot ult rieur ne peuvent tre envisag s qu apr s un examen critique effectu par le d partement du contr le de la qualit selon une proc dure crite Lors de cet examen la nature du produit les conditions de stockage requises son tat et l historique de la situation ainsi que le temps coul depuis sa livraison doivent tre pris en consid ration Ces produits ne doivent pas tre jug s aptes une remise sur le march ou une r utilisation s il subsiste le moindre doute sur leur qualit un retraitement chimique en vue de r cup rer le principe actif peut cependant s av rer acceptable Toute action entreprise doit faire l objet d un compte rendu 40 CHAPITRE 6 CONTR LE DE LA QUALIT PRINCIPE Le contr le de la qualit concerne l chantillonnage l tablissement de sp cifications et l analyse ainsi que l organisation l tablissement des documents et des proc dures de lib ration qui garantissent que des essais n cessaires et appropri s ont bien t effectu s que les mati res premi res et les articles de conditionnement ne sont pas lib r s pour la fabrication ni les produits finis lib r s en vue de leur vente ou de leur distribution avant que leur qualit n ait t jug e satisfaisante Le contr le de la qualit ne se limite donc pas aux activit s de laboratoire mais doit participer toutes les d cisions qui peuvent concerner la qual
236. ettes des param tres du proc d respecter les instructions d chantillonnage et de contr le en cours de proc d avec leurs crit res d acceptation si n cessaire les dur es limites pour la r alisation de chaque tape du proc d et ou pour le proc d complet si n cessaire et 190 6 5 6 50 6 51 6 52 6 53 les fourchettes de rendement attendu aux tapes appropri es du proc d ou des temps donn s du proc d si n cessaire les indications particuli res suivre et les pr cautions prendre ou leurs r f rences documentaires les instructions de stockage de l interm diaire ou de la substance active pour assurer l aptitude leur utilisation en incluant les articles de conditionnement et d tiquetage les conditions particuli res de stockage avec si n cessaire des dur es limites Dossiers de production de lot dossiers de production et de contr le de lots Des dossiers de production de lot doivent tre pr par s pour chaque interm diaire et substance active et inclure une information compl te relative la production et au contr le de chaque lot Le dossier de production de lot doit tre v rifi avant son mission afin de s assurer qu il s agit de la version correcte et d une reproduction fid le et lisible des instructions appropri es du dossier ma tre de production Lorsque le dossier de production de lot est pr par partir d un document diff rent
237. eux cas les chantillons de r f rence et les chantillons mod les de produits finis se pr senteront de mani re identique c est dire sous forme d unit s de produits finis dans leur conditionnement final Dans de telles circonstances les chantillons de r f rence et les chantillons mod les peuvent tre consid r s comme interchangeables Comme pr cis aux points 7 et 8 le site fabricant le site importateur ou le site lib rateur du lot doit conserver des chantillons de r f rence et ou des chantillons mod les de chaque lot de produit fini Le site fabricant doit galement conserver un chantillon de r f rence de chaque lot de mati re premi re sauf exception voir point 3 2 ci dessous et ou de chaque lot de produit interm diaire Des chantillons de r f rence de chaque lot d article de conditionnement primaire et imprim doivent tre conserv s dans chaque site de conditionnement Les articles de conditionnement imprim s faisant partie des chantillons de r f rence et ou des chantillons mod le du produit fini peuvent tre accept s Les chantillons de r f rence et ou les chantillons mod les sont des l ments de tra abilit du lot de produit fini ou du lot de mati re premi re qui peuvent tre valu es par exemple dans le cadre d une r clamation relative la qualit d un produit d une enqu te relative la conformit du produit l autorisation de mise sur le march
238. expos s des organismes ou animaux vivants des zones o d autre produits ou organismes sont manipul s Dans les cas o cela s av re in vitable les personnes participant ce type de production doivent respecter certaines mesures de d contamination clairement d finies comme le changement de v tements et de chaussures et le cas ch ant se doucher LOCAUX ET MAT RIEL Le degr de contr le de la contamination particulaire et microbienne de l environnement dans les locaux de production doit s adapter au produit et chaque stade de production compte tenu du niveau de contamination des mati res premi res et du risque pr sent pour le produit fini Le risque de contamination crois e entre les m dicaments biologiques en particulier au cours des tapes de fabrication comprenant l utilisation d organismes vivants peut requ rir des pr cautions suppl mentaires en ce qui concerne les installations et le mat riel On distingue en principe trois m thodes le recours des locaux et un mat riel sp cifiques la production par campagne et l utilisation de syst mes ferm s Le niveau de s gr gation n cessaire pour viter une contamination crois e est d termin en fonction de la nature du m dicament et du mat riel utilis En principe il convient d utiliser des locaux sp cifiques pour la production du vaccin BCG pour la manipulation d organismes vivants servant la production de m dicaments tuberculini
239. fication du produit et de la recherche et facilite l usage ad quat du m dicament exp rimental Les informations suivantes figurent sur l tiquetage des m dicaments exp rimentaux moins qu il y ait un motif l absence de l une ou l autre d entre elles par exemple le recours un syst me de randomisation lectronique centralis a Nom adresse et num ro de t l phone du promoteur de l organisme prestataire de service ou de l investigateur c est dire le contact principal pour les informations sur le produit la recherche biom dicale et la lev e de linsu en cas d urgence b Forme pharmaceutique voie d administration nombre d unit s de prise ainsi que le nom ou l identification du produit et son dosage dans le cas d une recherche conduite en ouvert c Num ro de lot et ou de code permettant d identifier le contenu et l op ration de conditionnement d Code de r f rence de la recherche biom dicale permettant d identifier la recherche le lieu de recherches linvestigateur et le promoteur si ces informations ne sont pas fournies par ailleurs e Num ro d identification de la personne qui se pr te la recherche ou le num ro de traitement et le cas ch ant le num ro de visite de cette personne aupr s de l investigateur f Nom de l investigateur s il n est pas d j mentionn en application des a et d du pr sent point 26 g Mode d emploi il est possible de faire r f re
240. fisamment rapproch s pour qu il y ait toujours un dosim tre dans l irradiateur Lorsque l on utilise des dosim tres en plastique ils doivent tre employ s dans les limites de validit de leur calibration Les dosim tres sont lus peu de temps apr s leur exposition aux radiations 100 Des indicateurs biologiques peuvent tre utilis s comme un moyen de contr le suppl mentaire 101 Les proc dures de validation doivent d montrer que les variations de densit des conditionnements ont t prises en consid ration 102 Des proc dures doivent permettre d viter les risques de confusion entre produits irradi s et non irradi s Chaque conditionnement doit porter un indicateur radio sensible montrant s il a t ou non soumis au traitement radioactif 103 La dose totale d irradiation doit tre administr e en un intervalle de temps pr d termin 64 St rilisation l oxyde d thyl ne 104 Cette m thode ne doit tre employ e que lorsqu aucune autre m thode n est utilisable Au cours de la validation l absence d effets nuisibles sur le produit doit tre d montr e et il doit tre prouv que les conditions et le temps pr vu pour la d sorption permettent d abaisser le taux de gaz r siduel et les produits de r action jusqu des limites acceptables pour le type de produit ou de mat riel consid r 105 Le contact direct entre le gaz et les micro organismes est essentiel Des pr cautions doivent tre
241. g e pour des produits comme les p nicillines les vaccins vivants les pr parations bact riennes vivantes et certains autres produits biologiques ou en travaillant par campagnes s paration dans le temps suivies d un nettoyage appropri b l installation de sas et de syst mes d extraction d air c la diminution du risque de contamination caus e par la circulation ou la reprise d air insuffisamment ou non trait d le port de v tements protecteurs dans les zones o sont fabriqu s les produits haut risque de contamination crois e e l utilisation de proc dures de nettoyage et de d contamination d efficacit connue un nettoyage insuffisant du mat riel est une source habituelle de contamination crois e f l utilisation de syst mes clos de fabrication g la v rification de l absence de r sidus et l usage d tiquettes mentionnant le statut nettoy ou non nettoy du mat riel 36 5 20 Les mesures prises pour pr venir la contamination crois e ainsi que leur efficacit doivent tre contr l es p riodiquement selon les proc dures pr vues VALIDATION 5 21 Les tudes de validation doivent conforter les bonnes pratiques de fabrication elles doivent tre men es conform ment des proc dures d finies Les r sultats et les conclusions doivent tre consign s 5 22 Lors de l adoption d une nouvelle formule de fabrication ou d une nouvelle m thode de pr paration il convient
242. gale ou sup rieure aux tailles pr cis es 0 5 um d 5 um 0 5 um d 5 um A 3520 20 3520 20 B 3520 29 352000 2900 C 352000 2900 3520000 29000 D 3520000 29000 Non d fini Non d fini 5 Lors des essais de classification des zones d atmosph re contr l e de classe A un volume minimal d chantillon de 1m doit tre pr lev chaque point d chantillonnage Pour les zones de classe A la classification particulaire correspond une classification ISO 4 8 bas e sur la limite fix e pour les particules 25 0 pm Pour les zones de classe B au repos la classification particulaire correspond une classification ISO 5 pour les deux tailles de particules consid r es Pour les zones de classe C au repos et en activit la classification particulaire correspond respectivement une classe ISO 7 et 8 Pour les zones de classe D au repos la classification particulaire correspond une classe ISO 8 Pour les essais de classification la m thodologie EN ISO 14644 1 d finit le nombre minimal de points d chantillonnage et le volume des chantillons en se basant sur la concentration maximale admissible pour la plus grande taille de particules consid r e ainsi que la m thode d interpr tation des r sultats obtenus 6 Compte tenu du taux lev de particules sup rieures ou gales 5 0 pm susceptibles de s dimenter dans les tubes de pr l vements longs des compteurs de particules portables
243. ge les mains et les bras doivent tre port s si n cessaire afin de prot ger les substances actives et les interm diaires de toute contamination Le personnel doit viter tout contact direct avec les interm diaires et les substances actives Fumer manger boire m cher ainsi que stocker de la nourriture doit tre limit certaines zones sp cifi es et s par es des locaux de fabrication Le personnel souffrant d une maladie infectieuse ou pr sentant une ou des l sions ouvertes sur la surface expos e du corps ne doit pas tre engag dans des activit s de fabrication pouvant compromettre la qualit des substances actives Toute personne pr sentant manifestement un moment donn soit l issue d un examen m dical ou d un constat de sa hi rarchie une maladie une ou des l sions ouvertes doit tre exclue des activit s de fabrication dans lesquelles son tat de sant pourrait nuire la qualit des substances actives jusqu ce que son tat de sant redevienne normal ou que le personnel m dical qualifi d termine que sa r int gration est sans danger pour la s curit ou la qualit de la substance active Consultants Les consultants des organismes de conseil pour la fabrication et le contr le des interm diaires et des substances actives doivent avoir acquis par leur formation initiale par leur formation compl mentaire et par leur exp rience une qualification suffisante pour formuler des avis sur
244. harmaceutiques doit tre mis en place Un syst me permettant de v rifier la qualit des mati res premi res doit tre mis en place L agr ment d un fournisseur doit comprendre une valuation qui garantisse que la mati re premi re respecte rigoureusement ses sp cifications de qualit Les mati res premi res les articles de conditionnement et les auxiliaires de fabrication indispensables sont achet s aupr s de fournisseurs approuv s CHANTILLONS DE REFERENCE ET DE RESERVE 48 49 50 Des chantillons en nombre suffisant de m dicaments radiopharmaceutiques pr lev s sur chaque lot de produits finis sont conserv s pendant au moins six mois apr s l expiration de la date de validit du m dicament fini ou moins si cela est justifi par une analyse de risque Des chantillons des mati res premi res autres que les gaz les solvants ou l eau utilis e dans le processus de fabrication doivent tre conserv s pendant au moins deux ans apr s la lib ration du produit Cette dur e peut tre court e si la p riode de stabilit du mat riau indiqu e dans les sp cifications correspondantes est plus courte D autres conditions peuvent tre d finies avec l accord de l autorit comp tente pour l chantillonnage et la conservation des mati res premi res et des produits fabriqu s individuellement ou en petites quantit s ou lorsque leur stockage peut ventuellement poser des probl mes particuliers D
245. hes destin s aux autorit s comp tentes Toutefois pour des raisons d harmonisation et d exhaustivit la ligne directrice ICH Q9 a t int gr e en totalit dans la ligne directrice 20 des bonnes pratiques de fabrication D autres consid rations r glementaires telles que la r vision de la Compilation des proc dures communautaires relatives aux inspections et l change d information et certaines lignes directrices qualit publi es par l EMA suivront au cas par cas 1 INTRODUCTION Les principes de la gestion du risque sont utilis s efficacement dans de nombreux domaines des affaires et de l administration tels que la finance les assurances la sant au travail la sant publique la pharmacovigilance et par les autorit s comp tentes Bien qu il existe quelques exemples de l utilisation de la gestion du risque qualit dans l industrie pharmaceutique ils sont limit s et ne sont pas repr sentatifs des possibilit s offertes par la gestion du risque qualit En outre l importance des syst mes qualit est reconnue dans l industrie pharmaceutique et il devient manifeste que la gestion du risque qualit est une composante importante d un syst me qualit efficace Il est couramment admis que le risque se d finit comme la combinaison de la probabilit d apparition dun dommage et de sa gravit Cependant il est difficile de d velopper pour l application de la gestion du risque qualit une approche commune
246. hnologiques Caract risation des substrats cellulaires utilis s pour la production des produits biotechnologiques biologiques Culture cellulaire Fermentation Lorsque l addition aseptique de substrats cellulaires de milieux de culture de milieux tampons et de gaz est requise des syst mes clos ou confin s doivent tre utilis s si possible Si l inoculation du r cipient initial ou les transferts ult rieurs ou additions milieux de culture milieux tampons sont r alis s dans des r cipients ouverts il doit y avoir des contr les et des proc dures en place pour minimiser le risque de contamination Lorsque la qualit de la substance active peut tre affect e par la contamination microbienne les manipulations utilisant des r cipients ouverts doivent tre r alis es sous un poste de s curit microbiologique ou dans un environnement contr l quivalent Le personnel doit tre habill de mani re appropri e et prendre des pr cautions sp ciales en manipulant les cultures Les param tres critiques de fonctionnement par exemple la temp rature le pH la vitesse d agitation l addition des gaz la pression doivent tre surveill s pour assurer 218 18 34 18 35 18 36 18 37 18 38 18 4 18 40 18 41 18 42 18 43 18 44 18 5 18 50 18 51 la r gularit du proc d tabli La croissance des cellules la viabilit pour la plupart des proc d s de culture cellulaire et
247. iables 5 devenu point 4 4 par la Directive 2004 27 CE du Parlement europ en et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive 2001 83 CE instituant un code communautaire relatif aux m dicaments usage humain JO L 136 30 4 2004 p34 Directive 2002 98 CE du Parlement et du Conseil du 27 janvier 2003 tablissant des normes de qualit et de s curit pour la collecte le contr le la transformation la conservation et la distribution du sang humain et des composants sanguins et modifiant la Directive 2001 83 CE JO L 33 8 2 2003 p 30 135 3 3 1 3 2 3 3 3 4 4 4 1 4 2 4 3 INTRODUCTION La fabrication y compris les tests de contr le de la qualit d un lot de m dicaments s op re en plusieurs tapes qui peuvent tre r alis es dans diff rents tablissements et par diff rents fabricants Chaque tape doit tre conduite dans le respect de l autorisation de mise sur le march du produit concern des bonnes pratiques de fabrication et de la l gislation de l Etat membre concern et doit tre prise en compte par la personne qualifi e charg e de certifier le lot du produit fini avant sa mise sur le march Toutefois dans un contexte industriel une personne qualifi e ne peut g n ralement pas elle seule s impliquer troitement dans chaque tape de la fabrication De ce fait la personne qualifi e charg e de certifier un lot de produit fini peut tre amen e se baser
248. ients b le nom donn au produit dans l tablissement s il est diff rent de a et son code c la date de r ception d le nom du fournisseur et si possible le nom du fabricant e le num ro du lot du fabricant ou son num ro de r f rence la quantit totale et le nombre de r cipients re us g le num ro de lot du produit attribu apr s sa r ception h tout autre commentaire pertinent par exemple l tat des r cipients 4 21 L tiquetage interne la quarantaine le stockage des mati res premi res des articles de conditionnement et des autres produits doivent faire l objet de proc dures crites Echantillonnage 4 22 Des proc dures crites d chantillonnage doivent tre tablies elles comportent des indications sur la ou les personne s autoris e s pr lever des chantillons les m thodes et le mat riel utiliser les quantit s pr lever et toute pr caution observer en vue d viter la contamination du produit ou toute d t rioration de sa qualit voir chapitre 6 point 13 Contr le 4 23 Des proc dures crites doivent tre tablies pour le contr le des produits aux diff rentes tapes de fabrication d taillant les m thodes de l appareillage utiliser Les contr les effectu s doivent tre enregistr s voir chapitre 6 point 17 Autre documents 4 24 Des proc dures crites pour l acceptation et le refus des produits doivent tre tablies et
249. ifs pr par s au laboratoire et destin s un usage prolong doivent porter la date de leur pr paration et la signature de la personne qui les a pr par s La date de p remption des r actifs instables et des milieux de culture doit tre indiqu e sur l tiquette de m me que les conditions particuli res de conservation De plus pour les solutions titr es la derni re date de titrage et le titre en cours doivent tre indiqu s Si n cessaire la date de r ception des produits utilis s pour les analyses par exemple les r actifs et les substances de r f rence doit tre indiqu e sur le r cipient Les instructions pour l utilisation et la conservation doivent tre respect es Dans certains cas il peut s av rer n cessaire d effectuer une identification et ou d autres contr les des r actifs lors de leur r ception ou avant leur emploi Les animaux destines au contr le des produits doivent tre le cas ch ant plac s en quarantaine avant leur utilisation Ils doivent tre gard s et surveill s de mani re s assurer qu ils conviennent bien l utilisation pr vue Ils doivent tre identifi s et faire l objet d un dossier retra ant l historique de leur utilisation Programme de suivi de la stabilit 6 23 Apr s leur mise sur le march la stabilit des m dicaments doit tre surveill e selon un programme appropri et continu permettant la d tection de tout probl me de stabilit par exempl
250. ige un syst me de la qualit extr mement efficace La pr sente ligne directrice fournit galement des indications sur les commandes l exp dition et les retours de m dicaments exp rimentaux en compl ment de celles mentionn es dans les bonnes pratiques cliniques pr vues l article L 1121 3 du code de la sant publique 104 NOTES M dicaments non exp rimentaux Des produits r pondant la d finition du m dicament autres que le m dicament exp rimental peuvent tre fournis aux personnes qui se pr tent une recherche biom dicale De tels produits peuvent tre fournis comme m dicaments associ s ou comme m dicaments de secours pour des raisons pr ventives diagnostiques ou th rapeutiques et ou peuvent tre n cessaires afin de garantir une prise en charge m dicale adapt e de la personne qui se pr te la recherche Il est possible galement que ces produits soient utilis s conform ment au protocole afin d obtenir une r ponse physiologique Ces produits ne r pondent pas la d finition des m dicaments exp rimentaux et peuvent tre fournis par le promoteur ou sur le lieu de recherches Le promoteur veille ce que ces produits soient conformes la demande d autorisation d essai clinique et qu ils pr sentent une qualit appropri e aux objectifs de la recherche en tenant compte de l origine des produits qu ils soient ou non soumis une autorisation de mise sur le march et qu ils aient ou
251. ilisation des quipements ne sont pas n cessaires si la tra abilit de l encha nement des lots d interm diaire ou de la substance active est assur e En cas d utilisation d quipements d di s les enregistrements de leur nettoyage de leur entretien et de leur utilisation peuvent tre int gr s aux dossiers de lots ou conserv s s par ment Enregistrements sur les mati res premi res les interm diaires les substances actives les articles de conditionnement et d tiquetage Des enregistrements doivent tre conserv s comprenant le nom du fabricant l identit et la quantit de chaque livraison pour chaque lot de mati re premi re d interm diaire ou d article de conditionnement et d tiquetage pour les substances actives le nom du fournisseur le ou les num ros de contr le du fournisseur s ils sont connus ou tout autre num ro d identification le num ro attribu la r ception et la date de r ception les r sultats de tous les contr les et de toutes les v rifications effectu es avec leurs conclusions les enregistrements tra ant l utilisation des mati res la documentation de la v rification de la conformit des sp cifications tablies pour les articles de conditionnement et d tiquetage des substances actives la d cision d finitive concernant les articles refus s mati res premi res interm diaires articles de conditionnement et d tiquetage des substances actives
252. inctes et aucun change de r cipients ne doit avoir lieu entre ces zones A titre exceptionnel il peut tre admis d avoir recours un remplissage par campagnes dans une m me zone condition que des pr cautions particuli res soient prises et qu il soit proc d la validation n cessaire Les locaux doivent tre suffisamment spacieux pour que les op rations de fabrication de contr le et de stockage se d roulent sans risque de confusion lls doivent tre propres et ordonn s de fa on favoriser un travail m thodique et un stockage ad quat Les zones de remplissage doivent tre suffisamment grandes et bien agenc es pour pouvoir a Disposer de zones distinctes et d limit es en fonction des diff rents gaz b S parer et identifier de fa on claire les bouteilles vides et les bouteilles diff rents stades de production ex en attente de remplissage rempli en quarantaine lib r refus La m thode employ e pour r aliser ces diff rents niveaux de s paration d pend de la nature de l importance et de la complexit de l ensemble de l op ration mais des zones d limit es au sol des cloisons des barri res des panneaux ou tout autre moyen appropri peuvent tre utilis s 1 Arr t du 10 ao t 2004 81 3 2 Mat riel 3 2 1 3 2 2 3 2 3 3 2 4 3 2 5 Tout le mat riel de fabrication et de contr le doit tre qualifi et talonn r
253. inspection Les mati res doivent tre stock es dans des conditions et pour une dur e qui n affectent pas d favorablement leur qualit et doivent normalement tre g r es de telle sorte que le stock le plus ancien soit utilis en premier Certaines mati res peuvent tre stock es l ext rieur dans des contenants adapt s d s lors que les tiquettes d identification restent lisibles et que les contenants sont nettoy s de fa on appropri e avant leur ouverture et leur utilisation Les mati res refus es doivent tre identifi es et g r es avec un syst me de quarantaine con u pour viter toute utilisation non autoris e en fabrication R valuation Les mati res doivent tre r valu es si n cessaire pour d terminer si elles sont encore propres tre utilis es par exemple apr s un stockage prolong ou apr s une exposition la chaleur ou l humidit 195 8 1 8 10 8 11 8 12 8 13 8 14 8 15 8 16 8 17 8 2 8 20 8 21 PRODUCTION ET CONTROLES EN COURS DE PROCEDE Op rations de production Les mati res premi res utilis es pour la production des interm diaires et des substances actives doivent tre pes es ou mesur es dans des conditions appropri es qui n affectent pas leur aptitude tre utilis es Les balances et les appareils de mesure doivent tre d une pr cision adapt e leur utilisation pr vue Lorsqu une mati re est fractionn e pour une utilis
254. intervalle de temps entre le don et la s roconversion la nature du produit et sa m thode de fabrication S il appara t qu un don ayant servi constituer un m lange de plasma tait en fait infect par le VIH ou le virus de l h patite A B ou C les autorit s comp tentes charg es de l autorisation du m dicament doivent en tre averties et d cider avec l entreprise des mesures prendre Des indications plus pr cises figurent dans la version actuelle des notes explicatives du Comit des sp cialit s pharmaceutiques sur les m dicaments d riv s du plasma PRODUCTION ET CONTR LE DE LA QUALIT 16 17 18 19 20 21 Chaque don de sang ou de plasma ou tout produit d riv doit pr alablement sa distribution et ou son fractionnement tre test l aide d une m thode valid e de sensibilit et de sp cificit appropri e afin de rechercher les marqueurs des agents infectieux sp cifiques suivants HbsAg anticorps anti VIH 1 anti VIH 2 anticorps anti VHC Si un r sultat positif r p table est obtenu pour l un de ces tests le don n est pas acceptable D autres tests peuvent tre requis suivant les exigences des Etats dans lesquels le produit fini sera distribu Les temp ratures de stockage sp cifi es pour le sang le plasma et les produits interm diaires doivent tre contr l es et valid es lors du stockage et du transport entre les centres de collecte et les locaux des fab
255. ion des risques associ s Communication relative au risque partage des informations relatives un risque et sa gestion entre la personne en charge de la d cision et les autres parties prenantes Cycle de vie du produit toutes les phases de la vie d un m dicament jusqu l arr t de sa production comprenant son d veloppement initial et sa commercialisation Danger source potentielle d un dommage ISO IEC Guide 51 D tectabilit capacit mettre en vidence ou identifier un danger Dommage cons quences d favorables pour la sant li un probl me qualit ou de non disponibilit d un m dicament valuation du risque comparaison d un risque estim avec des crit res de risque donn s en utilisant une chelle quantitative ou qualitative pour d terminer l importance du risque Examen du risque examen ou surveillance des donn es provenant du processus de gestion du risque en tenant compte le cas ch ant des nouvelles connaissances scientifiques et de l exp rience li e ce risque Exigences les besoins ou attentes explicites ou implicites des patients ou de ceux qui les repr sentent par exemple professionnels de la sant autorit s comp tentes et l gislateurs Dans ce document le terme exigences ne recouvre pas seulement des exigences administratives l gales ou r glementaires mais aussi des besoins et des attentes Gestion du risque application syst matique de la polit
256. ion doit tre indiqu e sur l tiquette et sur le certificat d analyse Pour les interm diaires ou les substances actives avec une date de recontr le la date de recontr le doit tre indiqu e sur l tiquette et ou sur le certificat d analyse Le certificat d analyse doit mentionner chaque contr le r alis conform ment aux exigences r glementaires ou celles du client avec les limites d acceptation et les r sultats num riques obtenus si les r sultats sont num riques Les certificats d analyse doivent tre dat s et sign s par le personnel autoris de l unit qualit et doivent mentionner le nom l adresse et le num ro de t l phone du fabricant d origine Lorsque les analyses ont t r alis es par une entreprise qui reconditionne ou qui retraite les interm diaires ou les substances actives le certificat d analyse doit mentionner le nom l adresse et le num ro de t l phone de cette entreprise et faire r f rence au nom du fabricant d origine 203 11 44 11 5 11 50 11 51 11 52 11 53 11 54 11 55 11 56 11 6 11 60 11 61 11 62 Lorsque de nouveaux certificats d analyse sont mis par ou pour le compte d entreprises qui reconditionnent retraitent les substances actives d agents ou de courtiers ces certificats doivent indiquer le nom l adresse et le num ro de t l phone du laboratoire qui a r alis l analyse Ils doivent galement faire r f rence au nom et l a
257. ions d celer l absence d uniformit d une livraison de plantes l tat brut etc 9 L identit et la qualit des m dicaments base de plantes et des produits finis doivent tre contr l es en conformit avec la note explicative Qualit des m dicaments base de plantes 90 1 2 LD 8 CHANTILLONNAGE DES MATI RES PREMI RES ET DES ARTICLES DE CONDITIONNEMENT PRINCIPE L chantillonnage est une op ration importante au cours de laquelle on ne pr l ve qu une petite partie d un lot On ne peut tirer de conclusions valables pour l ensemble du lot partir d essais effectu s sur des chantillons non repr sentatifs Un chantillonnage correct constitue donc un l ment essentiel d un syst me d assurance de la qualit Note l chantillonnage fait l objet du chapitre 6 points 11 14 du guide des bonnes pratiques de fabrication des m dicaments Cette ligne directrice donne des indications suppl mentaires sur l chantillonnage des mati res premi res et des articles de conditionnement PERSONNEL Le personnel charg de l chantillonnage doit recevoir une formation initiale et continue pour pouvoir proc der un chantillonnage correct Cette formation doit porter sur les plans d chantillonnage les proc dures crites d chantillonnage les techniques et le mat riel de pr l vement les risques de contamination crois e les pr cautions prendre en ce qui con
258. ions de remplissage Les bouteilles doivent tre pr par es de la mani re suivante le gaz r siduel de chaque bouteille doit tre limin en proc dant une mise sous vide une pression absolue r siduelle inf rieure 150 millibars ou chaque r cipient doit tre vidang puis purg selon des m thodes valid es pressurisation partielle minimale de 7 bars puis vidange Pour les bouteilles munies de robinets pression r siduelle positive il suffit de proc der une mise sous vide 150 millibars lorsque la pression est positive L alternative consiste effectuer une analyse compl te du gaz r siduel de chaque r cipient individuel I importe de proc der aux v rifications appropri es pour garantir que les r cipients ont t remplis On peut avoir une indication du remplissage correct d une bouteille en v rifiant que sa surface ext rieure est chaude si on la touche l g rement au cours du remplissage Chaque bouteille doit tre tiquet e et peinte de la couleur appropri e Le num ro de lot et ou la date de remplissage et la date de p remption peuvent figurer sur une tiquette s par e 6 CONTR LE DE QUALIT 6 1 6 2 6 3 6 4 6 5 6 6 L eau utilis e pour l preuve hydraulique doit tre de qualit au moins quivalente celle de l eau potable et doit faire l objet d une surveillance microbiologique r guli re Tout gaz usage m dical doit tre contr l
259. iore la surveillance des points critiques non seulement au cours du proc d de fabrication mais aussi pendant les phases du cycle de vie 160 I 6 Analyse de risques et d op rabilit HAZOP Le concept d une analyse HAZOP cf IEC 61882 part de l hypoth se que les risques proviennent de d rives par rapport la conception ou la conduite des processus Il s agit d une technique de remue m ninges ou brainstorming visant identifier les dangers l aide de mots cl s Ces mots cl s par exemple Non Plus Autre que Partie de etc sont appliqu s aux param tres pertinents du processus par exemple contamination temp rature pour aider identifier les d rives potentielles par rapport au d roulement normal du processus ou sa conception Elle est souvent men e par une quipe d experts en mati re de conception ou conduite du processus ou de conception du produit Cas possibles d utilisations L HAZOP peut tre appliqu e aux proc d s de fabrication y compris la sous traitance de production et de d veloppement ainsi qu aux fournisseurs aux quipements et aux locaux utilis s pour les substances actives et les m dicaments Elle a initialement t utilis e dans l industrie pharmaceutique pour valuer les risques li s la s curit des proc d s Comme c est le cas avec HACCP les donn es r sultant d une analyse HAZOP donnent une liste des op rations critiques pour la gestion du
260. ique des proc dures et des pratiques de gestion de la qualit lors de l appr ciation de la ma trise de la communication et de l examen du risque Gestion du risque qualit processus syst matique pour l valuation la ma trise la communication et l examen des risques en mati re de qualit d une substance active ou d un m dicament tout au long de son cycle de vie Gravit mesure des cons quences possibles d un danger Identification du risque utilisation syst matique d informations permettant d identifier les sources potentielles de dommages dangers se rapportant un risque ou un probl me donn Ma trise du risque actions mises en uvre pour appliquer les d cisions de gestion du risque Guide ISO 73 157 Parties prenantes personne groupe ou organisation qui peut influer sur un risque tre concern e ou se sentir concern par un risque Les personnes en charge de la d cision peuvent elles aussi tre des parties prenantes Dans le cadre de cette ligne directrice les principales parties prenantes sont les patients les professionnels de sant les autorit s comp tentes et les industriels Personne s en charge de la d cision personne s ayant la comp tence et l autorit pour prendre des d cisions appropri es dans le domaine de la gestion du risque qualit Qualit degr de conformit d un produit d un syst me ou d un proc d aux exigences demand es se r f rer
261. isme adapt d approbation de chaque lot Une unit ou des unit s qualit ind pendante de la production doit tre mise en place pour l approbation ou le refus de chaque lot de la substance active utilis e en essais cliniques Certaines fonctions de contr le habituellement r alis es par l unit qualit peuvent tre r alis es par d autres unit s organisationnelles Les mesures de la qualit doivent inclure un syst me de contr le des mati res premi res des articles de conditionnement des interm diaires et des substances actives Les probl mes relatifs au proc d et la qualit doivent tre valu s L tiquetage des substances actives pr vues pour tre utilis es en essais cliniques doit tre contr l de mani re appropri e et doit identifier la mati re comme tant destin e une utilisation pour essais cliniques Equipements et installations Pendant toutes les phases du d veloppement clinique incluant l utilisation d installations ou de laboratoires petite chelle pour fabriquer les lots des substances actives pour essais cliniques des proc dures doivent tre en place pour s assurer que les quipements sont talonn s propres et aptes leur utilisation pr vue Des proc dures pour l utilisation des installations doivent garantir que les mati res sont manipul es de mani re minimiser les risques de contamination et de contamination crois e Contr le des mati res premi res
262. issements dans le cadre d une m me autorisation de mise sur le march il incombe une personne g n ralement une personne qualifi e du fabricant du lot de produit vrac d assumer pleinement la responsabilit de tous les lots de produit fini lib r s provenant d un m me lot de produit vrac Celle ci est tenue de se tenir inform e de tout probl me de qualit rapport sur tout lot de produit fini et de coordonner toutes les mesures rendues n cessaires par un probl me concernant le lot de produit vrac Dans la mesure o le produit vrac et le produit fini ne portent pas n cessairement le m me num ro de lot un lien document doit tre tabli entre les deux num ros de fa on pouvoir tablir une tra abilit compl te Un lot de produit vrac est conditionn dans diff rents tablissements en plusieurs lots de produits finis lib r s dans le cadre de diff rentes autorisations de mise sur le march Ce cas de figure peut par exemple se pr senter lorsqu une entreprise multinationale d tient des autorisations de mise sur le march nationales pour un produit dans plusieurs Etats membres ou lorsqu un fabricant de m dicaments g n riques ach te des produits vrac puis proc de leur conditionnement et leur lib ration dans le cadre de sa propre autorisation de mise sur le march Une personne qualifi e du fabricant proc dant au conditionnement qui certifie le lot de produit fini doit soit assumer personnelleme
263. it du produit L ind pendance du contr le de la qualit par rapport la production est un l ment fondamental de son bon fonctionnement voir aussi chapitre 1 G N RALIT S 6 1 6 2 6 3 6 4 Chaque titulaire d une autorisation de fabrication doit se doter d un d partement de contr le de la qualit Ce d partement doit tre ind pendant des autres et plac sous l autorit d une personne poss dant des qualifications et une exp rience suffisantes et disposant d un ou plusieurs laboratoires de contr le Des moyens suffisants doivent tre disponibles afin de garantir la mise en uvre efficace et fiable de toutes les dispositions prises par le contr le de la qualit Les principales fonctions attribu es au responsable du contr le de la qualit sont r sum es au chapitre 2 Le d partement du contr le de la qualit a dans son ensemble d autres attributions telles que l tablissement la validation et la mise en uvre des proc dures du contr le de la qualit la conservation des chantillons de r f rence des mati res premi res des articles de conditionnement et des produits finis la v rification de l tiquetage des contenants de mati res premi res d articles de conditionnement de produits finis et de produits vracs le contr le de la stabilit des produits une participation aux investigations effectu es la suite de r clamations concernant la qualit des produits etc Toutes ces op r
264. it ou lorsque les modifications du proc d pendant le d veloppement de la substance active rendent la reproduction d un lot difficile ou inexacte La combinaison des contr les de l talonnage et si n cessaire de la qualification des quipements garantit la qualit de la substance active pendant sa phase de d veloppement La validation des proc d s doit tre conduite en conformit avec le chapitre 12 lorsque les lots sont produits pour un usage commercial m me dans le cas d une production de lots chelle pilote ou r duite Modifications Des modifications sont attendues pendant le d veloppement au fur et mesure de l acquisition des connaissances et de l augmentation d chelle de la production Toute modification dans la production les sp cifications ou les proc dures de contr le doivent tre convenablement enregistr es Contr le en laboratoire Tant que les m thodes analytiques utilis es pour valuer un lot de substance active pour essais cliniques ne peuvent pas encore tre valid es elles doivent tre scientifiquement fond es Un syst me de mise en r serve d chantillons de tous les lots doit tre en place Ce syst me doit garantir qu une quantit suffisante de chaque chantillon mis en r serve est conserv e pendant une dur e appropri e apr s l approbation l arr t temporaire ou d finitif d une demande L attribution d une date de p remption ou de recontr le telle que d finie au
265. it et tenus jour La lisibilit des documents est d importance capitale Le fabricant doit disposer de documents pr tablis relatifs aux op rations et aux conditions g n rales de fabrication et de documents particuliers concernant la fabrication de chaque lot Cet ensemble de documents doit permettre de retracer l historique de chaque lot fabriqu et des modifications apport es au cours de la mise au point d un m dicament exp rimental Les documents relatifs un lot de m dicaments doivent tre conserv s au moins un an apr s la date de p remption du lot concern et au moins cinq ans apr s la lib ration du lot G N RALIT S 4 1 Les sp cifications d crivent en d tail les exigences auxquelles doivent r pondre les produits utilis s ou obtenus au cours de la fabrication Elles servent de base l valuation de la qualit Les formules de fabrication les instructions de fabrication et conditionnement indiquent toutes les mati res premi res et articles de conditionnement utilis s et d crivent toutes les op rations de fabrication et de conditionnement Les proc dures donnent des indications n cessaires la r alisation de certaines op rations comme le nettoyage l habillage les contr les de l environnement l chantillonnage l analyse l utilisation de l quipement Les relev s comptes rendus ou enregistrements r unis dans les dossiers de lot retracent l historique de chaque lot de produit y compris
266. iter tout reflux 51 Les vestiaires doivent tre con us et utilis s comme des sas en vue de fractionner physiquement les diff rentes phases de l habillage et de diminuer ainsi la contamination microbienne et particulaire des v tements protecteurs Ces locaux doivent tre efficacement ventil s avec de l air filtr La derni re partie du vestiaire doit relever au repos de la m me classe que la zone laquelle il m ne L utilisation de vestiaires distincts pour l entr e et la sortie de la zone d atmosph re contr l e est parfois pr f rable De mani re g n rale les lave mains ne doivent tre install s que dans la premi re partie des vestiaires 52 Les diff rentes portes d un sas ne doivent pas tre ouvertes en m me temps Un syst me de blocage altern ou une alerte visuelle et ou sonore doit tre utilis en vue d emp cher l ouverture de plus d une porte la fois 53 Une alimentation en air filtr doit maintenir en toutes circonstances une pression positive et une circulation d air par rapport aux zones voisines de classe inf rieure et doit ventiler efficacement la zone Les carts de pression entre pi ces adjacentes relevant de classes diff rentes doivent tre de 10 15 pascals valeurs guides Une attention particuli re doit tre apport e la protection de la zone de plus haut risque c est dire l environnement imm diat auquel sont expos s les produits et les accessoires propres destin s
267. ituellement mais pas toujours prises en charge par des quipes pluridisciplinaires Lorsque les quipes sont form es elles devraient 152 faire appel des experts dans les domaines concern s par exemple service qualit d veloppement commercial ing nierie affaires r glementaires op rations de production vente et marketing services juridique statistiques et clinique ainsi qu aux personnes comp tentes en mati re de gestion du risque qualit Les personnes en charge de la d cision e assument la responsabilit de coordonner la gestion du risque qualit au travers des diverses fonctions et services de leur organisation veillent ce qu un processus de gestion du risque qualit soit d fini d ploy et examin et que les ressources n cessaires soient disponibles 4 2 Mise en place d un processus de gestion du risque qualit La gestion du risque qualit comporte des processus syst matiques con us pour coordonner faciliter et am liorer le processus d cisionnel fond sur les connaissances scientifiques en lien avec le risque Les tapes possibles employ es pour mettre en place et planifier un processus de gestion du risque qualit peuvent comporter les l ments suivants e D finir le probl me et ou la question relative au risque y compris les hypoth ses pertinentes identifiant le potentiel de risque e R unir les informations contextuelles et ou les donn es sur le danger potentiel le
268. ivantes l s assurer que les produits sont fabriqu s et stock s en conformit avec les instructions correspondantes en vue d obtenir la qualit requise Il approuver les instructions concernant les op rations de fabrication et v rifier leur stricte ex cution Ill v rifier que les dossiers de lot ont t valu s et sign s par une personne autoris e avant de les transmettre au d partement du contr le de la qualit IV contr ler l entretien de son service de ses locaux et de son mat riel V v rifier que les validations n cessaires ont bien t effectu es VI v rifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son d partement est assur e et adapt e aux besoins 2 6 Le chef du d partement du contr le de la qualit assume g n ralement les t ches suivantes I accepter ou refuser les mati res premi res les articles de conditionnement et les produits interm diaires vrac et finis Il valuer les dossiers de lot III v rifier que tous les contr les requis ont bien t effectu s IV approuver les sp cifications les instructions d chantillonnage les m thodes d analyse et les autres proc dures de contr le de la qualit V agr er et contr ler les sous traitants charg s des analyses VI contr ler l entretien de son service de ses locaux et de son mat riel VII s assurer de la r alisation des validations n cessaires VIII v rifier q
269. ivent tre valid es pour d montrer l homog n it des lots m lang s La validation doit inclure le contr le des caract ristiques critiques de la substance active par exemple sa r partition granulom trique sa densit apparente et sa densit apr s tassement qui peuvent tre affect es par le proc d de m lange Lorsque l op ration de m lange peut affecter d favorablement la stabilit du produit des essais de stabilit sur les lots finaux m lang s doivent tre r alis s La date de p remption ou de recontr le d un lot apr s m lange doit tre bas e sur la date de fabrication du lot ou queue de lot le plus ancien pr sent dans le m lange Ma trise de la contamination Un report de mati re r siduelle sur les lots successifs d un m me interm diaire ou d une m me substance active peut s effectuer lorsqu il existe un contr le appropri Les exemples incluent les r sidus adh rents la paroi d un microniseur la couche r siduelle de cristaux humides restant dans le bol d une essoreuse apr s vidange et la vidange incompl te des fluides ou des cristaux d une cuve de fabrication apr s transfert de la mati re vers l tape suivante du proc d De tels reports d un lot sur l autre ne doivent pas engendrer d accumulation de produits de d gradation ou de contamination microbiologique qui pourraient alt rer d favorablement le profil d impuret s tabli de la substance active Les op rations de
270. l mentaires afin de s assurer qu elles ne sont pas contamin es par de l eau ou d autres contaminants Dans ce cas il peut tre proc d un nettoyage selon des m thodes valid es ou un examen visuel selon ce qui est justifi s assurer que toutes les tiquettes de lot et autre tiquettes endommag es ont t enlev es examiner l aspect ext rieur de chaque robinet et bouteille afin de rep rer les bosselures les br lures dues l arc de soudage les d bris et autres dommages ainsi que la pr sence de graisse ou d huile les bouteilles doivent tre nettoy es contr l es et entretenues de mani re appropri e 84 5 3 7 5 3 8 5 3 9 v rifier que le raccord du robinet de chaque bouteille ou r cipient cryog nique est du type appropri pour le gaz usage m dical concern v rifier que chaque bouteille r pond toujours aux exigences de la r glementation nationale ou internationale en contr lant la date de la derni re preuve hydraulique ou test quivalent v rifier que chaque r cipient est de la couleur appropri e selon la norme en vigueur Les bouteilles retourn es au fabricant en vue d un nouveau remplissage doivent tre soigneusement pr par es afin de minimiser les risques de contamination Pour les gaz comprim s le niveau d impuret th orique maximal doit tre de 500 ppm v v pour une pression de remplissage de 200 bars et valeurs quivalentes pour d autres press
271. la fabrication de routine par les virus utilis s pour la validation CONSERVATION DES CHANTILLONS 25 Si possible des chantillons de chaque don doivent tre conserv s afin de faciliter toute proc dure d analyse r trospective pouvant s av rer n cessaire Cette t che incombe normalement au centre de collecte Les chantillons de chaque m lange de plasma doivent tre stock s dans des conditions ad quates pendant au moins un an apr s la date de p remption du produit fini ayant la plus longue dur e de conservation LIMINATION DU SANG DU PLASMA O DES INTERM DIAIRES REJET S 26 Une proc dure op ratoire standard doit tre pr vue pour assurer l limination de mani re s re et efficace du sang du plasma ou des interm diaires GLOSSAIRE SANG Sang total pr lev chez un m me donneur et trait soit pour la transfusion soit pour la fabrication d autres produits COMPOSANTS SANGUINS Composants du sang utilis s des fins th rapeutiques globules rouges globules blancs plasma plaquettes pouvant tre obtenus par centrifugation filtration et cong lation suivant la m thodologie classique des banques de sang MEDICAMENTS DERIVES DU SANG O DU PLASMA M me signification que dans la directive n 2001 83 CE 128 1 2 6 LD 15 QUALIFICATION ET VALIDATION PRINCIPE La pr sente annexe d crit les principes de la qualification et de la validation applicables la fabrication des m dic
272. lage et indiquer d autre part le temps et les temp ratures de la phase de s chage et les m thodes utilis es pour le contr le de la taille des fragments ou des particules Elles doivent galement contenir une description du tamisage de s curit ou d autres m thodes servant liminer les substances trang res Pour la production de pr parations base de drogues v g tales les instructions doivent comporter des indications relatives au v hicule ou au solvant la dur e et la temp rature d extraction et une description de tous les stades de concentration et des m thodes utilis es voir aussi la note explicative Qualit des m dicaments base de plantes volume Ill de La r glementation des m dicaments dans la Communaut europ enne CHANTILLONNAGE 7 Comme la plante l tat brut est constitu e d un m lange de plantes individuelles et qu elle pr sente par cons quent une certaine h t rog n it l chantillonnage doit tre r alis avec un soin particulier par du personnel poss dant les connaissances n cessaires Chaque lot doit tre identifi par les documents qui s y rapportent CONTR LE DE LA QUALIT 8 Les personnes responsables du contr le de la qualit doivent tre sp cialis es dans le domaine des m dicaments base de plantes pour pouvoir proc der aux essais d identification reconna tre les cas d alt ration relever la pr sence du d veloppement fongiques rep rer les infestat
273. le de diffusion ou de maintien en pression La dur e de filtration d un volume connu de solution et la diff rence de pression entre l entr e et la sortie du filtre doivent tre d termin es pendant la validation et toute divergence significative durant le processus habituel de fabrication not e et examin e Les r sultats de ces contr les doivent faire partie du dossier de lot L int grit des filtres vents et des filtres gaz situ s aux points critiques 65 doit tre confirm e apr s usage L int grit des autres filtres doit tre confirm e intervalles de temps appropri s 114 Le m me filtre ne doit pas tre utilis pendant plus d une journ e de travail sans que cette pratique n ait t valid e 115 Le filtre ne doit pas alt rer le produit ni en absorbant ses constituants ni en relargant d autres substances DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION 116 Les r cipients lyophilis s partiellement bouch s doivent tre maintenus sous classe A jusqu ce que le bouchon soit enti rement ins r 117 Les r cipients doivent tre ferm s selon des m thodes convenablement valid es Les r cipients ferm s par fusion par exemple les ampoules de verre et de plastique doivent tre soumis 100 des essais d montrant leur int grit Pour les autres types de r cipients le test d int grit doit tre r alis sur la base d un d chantillonnage selon des proc dures appropri es 118 Pour l
274. le que les bouteilles soient munies de robinets pression r siduelle positive en vue d assurer une protection ad quate contre toute contamination 5 3 3 Les rampes de remplissage des gaz usage m dical et les bouteilles doivent tre d di es un gaz simple o un m lange de gaz donn voir aussi 7 Un syst me doit tre mis en place en vue d assurer la tra abilit des bouteilles et des robinets 5 3 4 Le nettoyage et la purge du mat riel de remplissage et des canalisations doivent se d rouler selon des proc dures crites Cela est particuli rement important apr s des op rations de maintenance ou apr s rupture de l int grit du syst me La v rification de l absence de contaminants doit tre effectu e pr alablement la mise en service de la ligne Des enregistrements doivent tre conserv s 5 3 5 L aspect int rieur des bouteilles doit tre examin visuellement lorsqu il s agit de nouvelles bouteilles apr s toute preuve hydraulique ou test quivalent Apr s fixation du robinet celui ci doit tre maintenu en position ferm e en vue de pr venir toute contamination de la bouteille 5 3 6 Les v rifications effectuer avant le remplissage doivent notamment consister contr ler la pression r siduelle gt 3 5 bars en vue de s assurer que la bouteille n est pas vide mettre de c t les bouteilles sans pression r siduelle en vue de les soumettre des op rations supp
275. le risque de contamination crois e radioactive ou de substitution Une attention particuli re doit tre apport e aux validations notamment la validation des syst mes informatis s La production des lots de validation doit tre effectu e avant l introduction des nouvelles proc dures de fabrication La validation des syst mes informatis s doit tre effectu e conform ment aux principes nonc s dans la ligne directrice 11 LD 11 de la partie du pr sent guide Les param tres critiques doivent normalement tre identifi s avant ou pendant la validation et les limites de reproductibilit du processus doivent tre tablies Les tests d int grit des filtres membranes sont effectu s pour les produits remplis aseptiquement en tenant compte des exigences de radioprotection et de maintien de la st rilit du filtre En raison du risque d exposition aux radiations il est admis que l tiquetage des contenants primaires soit effectu avant la fabrication Les flacons vides et pr bouch s peuvent tre pr tiquet s en n apposant qu une partie des informations avant filtration et remplissage Cette proc dure ne doit avoir aucune incidence sur la st rilit ou ne doit pas emp cher le contr le visuel des flacons remplis CONTROLE DE LA QUALITE 39 40 41 Certains m dicaments radiopharmaceutiques peuvent tre distribu s et utilis s apr s valuation du dossier de lot m me si les contr les microbio
276. les agents courtiers n gociants distributeurs reconditionneurs et r tiqueteurs doivent se conformer aux BPF d finies dans ces bonnes pratiques Tra abilit des substances actives et des interm diaires distribu s Les agents courtiers n gociants distributeurs reconditionneurs et r tiqueteurs doivent maintenir une tra abilit compl te des substances actives et des interm diaires qu ils distribuent Les documents qui doivent tre conserv s et disponibles incluent l identit du fabricant d origine l adresse du fabricant d origine les ordres d achat les connaissements la documentation de transport les documents de r ception le nom ou la d nomination de la substance active ou de l interm diaire le num ro de lot du fabricant les documents de transport et de distribution tous les certificats d analyse authentiques y compris ceux du fabricant d origine les dates de p remption ou de recontr le Management de la qualit Les agents courtiers n gociants distributeurs reconditionneurs et r tiqueteurs doivent tablir documenter et mettre en uvre un syst me efficace de management de la qualit tel que pr vu au chapitre 2 Reconditionnement r tiquetage et d tention des substances actives et des interm diaires Le reconditionnement le r tiquetage et la d tention des substances actives et des interm diaires doivent tre r alis s conform ment aux
277. les articles qui lui sont livr s par le sous traitant r pondent bien leurs sp cifications ou qu ils ont t lib r s par une personne qualifi e reconnue par l autorit comp tente de l Etat concern 46 LE SOUS TRAITANT 7 6 Le sous traitant doit poss der des locaux et du mat riel ad quats une exp rience et une connaissance suffisantes et un personnel comp tent en vue d effectuer de fa on satisfaisante le travail demand par le donneur d ordre La fabrication en sous traitance ne peut tre effectu e que par un fabricant titulaire d une autorisation de fabrication 7 7 Le sous traitant doit v rifier que tous les produits qui lui sont livr s conviennent leur destination 7 8 Le sous traitant ne peut lui m me sous traiter une tierce partie le travail qui lui est confi par contrat sans que le donneur d ordre n ait effectu une valuation pr alable et donn son accord par crit Les dispositions prises entre le premier sous traitant et la tierce partie doivent garantir que les informations concernant la fabrication et l analyse sont disponibles de la m me fa on qu entre le premier donneur d ordre et le premier sous traitant 7 9 Le sous traitant doit s abstenir de toute activit qui pourrait affecter la qualit des produits fabriqu s et de l analyse pour le donneur d ordre LE CONTRAT 7 10 Un contrat doit tre tabli entre le donneur d ordre et le sous traitant pr cisant leurs responsabilit
278. les bonnes pratiques de fabrication Il convient galement de tenir compte des autres recommandations publi es par la Commission europ enne qui s appliquent selon le niveau de d veloppement du produit Les proc dures mises en place sont flexibles afin de permettre des modifications dans la mesure o les connaissances sur les proc d s sont susceptibles d voluer ces proc dures sont galement adapt es au niveau de d veloppement du produit Les personnes qui se pr tent des recherches biom dicales peuvent courir un risque suppl mentaire par rapport aux patients trait s avec des m dicaments d j mis sur le march L application des bonnes pratiques de fabrication la production des m dicaments exp rimentaux est donc destin e garantir d une part que les personnes qui se pr tent la recherche ne sont pas mises en danger et d autre part que les r sultats de la recherche biom dicale ne sont pas affect s par des conditions de fabrication non satisfaisantes ayant un impact sur la s curit la qualit ou l efficacit De la m me fa on ces bonnes pratiques de fabrication visent garantir l homog n it des divers lots d un m me m dicament exp rimental utilis dans le cadre d une recherche biom dicale ou dans le cadre de plusieurs recherches biom dicales diff rentes ces bonnes pratiques de fabrication sont galement utilis es pour documenter et justifier de fa on ad quate toutes modifications appor
279. les modes de traitement en continu des dosim tres doivent tre plac s de telle sorte qu au moins deux d entre eux soient expos s tout moment l irradiation Dans les modes de traitement par lots deux dosim tres doivent au moins tre expos s des emplacements proches du point de dose minimale Dans les modes de traitement en continu il faut indiquer la position correcte de la source et un dispositif de verrouillage doit tre plac entre la position de la source et le m canisme du convoyeur La vitesse du convoyeur doit tre continuellement contr l e et enregistr e Dans les modes de traitement par lots des d placements de la source et les temps d exposition doivent tre contr l s et enregistr s pour chaque lot Pour une dose sp cifique voulue le r glage de la minuterie ou de la vitesse du convoyeur doivent pouvoir s adapter une d croissance ou une croissance de la source La p riode de validit de ce r glage ou de cette vitesse doit tre enregistr e et respect e Irradiateurs par faisceau lectronique 40 41 Un dosim tre doit tre plac sur chaque conteneur Il convient d tablir un relev du courant moyen de faisceau de l nergie des lectrons de la largeur du balayage et de la vitesse du convoyeur Hormis cette derni re lesdites variables doivent tre contr l es dans le cadre de limites pr cises tablies au cours de l essai de mise en service car elles risquent de subir des
280. les proc d s de synth se il est d fini comme le point partir duquel les mati res premi res de d part de la substance active sont introduites dans le proc d Pour les autres proc d s par exemple pour la fermentation l extraction la purification etc cette tude doit tre conduite au cas par cas Le tableau 1 ci apr s fournit un guide pour d terminer le point partir duquel une mati re premi re de d part est normalement introduite dans le proc d A partir de ce point les BPF appropri es telles que d finies dans ces bonnes pratiques doivent tre appliqu es aux tapes de fabrication de l interm diaire et ou de la substance active Ceci inclut la validation des tapes critiques du proc d d finies comme ayant un impact sur la qualit de la substance active Cependant le fait qu un fabricant choisisse de valider une tape du proc d ne d finit pas n cessairement cette tape comme tant critique Les bonnes pratiques doivent en principe tre appliqu es aux tapes gris es dans le tableau 1 Cela n implique pas n cessairement que toutes les tapes indiqu es soient mises en uvre La rigueur d application des BPF pour la fabrication d une substance active doit s accro tre en principe au cours du proc d des premi res tapes aux derni res tapes la purification et le conditionnement Les traitements physiques des substances actives tels que la granulation l enrobage ou l ajustement de la gran
281. les sujets pour lesquels ils ont t retenus Le nom l adresse les qualifications et la nature des prestations r alis es par ces consultants doivent tre enregistr s 182 4 1 4 10 4 11 4 12 4 13 4 14 4 15 4 16 4 2 4 20 BATIMENTS ET INSTALLATIONS Conception et construction Les b timents et les installations utilis s pour la fabrication des substances actives et des interm diaires doivent tre localis s con us et construits de mani re faciliter leur nettoyage leur maintenance et les op rations associ es aux types et aux stades de fabrication Les installations doivent aussi tre con ues pour r duire au minimum les risques de contamination Lorsque des sp cifications microbiologiques ont t tablies pour un interm diaire ou une substance active les installations doivent aussi tre con ues pour limiter l exposition des contaminants microbiologiques ind sirables si n cessaire Les b timents et les installations doivent avoir une surface adapt e pour permettre une implantation rationnelle des quipements et des mati res afin d viter les confusions et toute contamination Lorsque l quipement lui m me par exemple les syst mes clos ou confin s apporte de par sa conception une protection suffisante pour le produit celui ci peut tre implant l ext rieur Le flux des mati res et le flux du personnel dans les locaux et les installations doivent tre con us
282. limentation d air de classe D ainsi que les cons quences d une fuite accidentelle d organismes vivants Le degr de contr le exerc doit refl ter la nature de l organisme utilis Cette zone doit au minimum tre maintenue en d pression par rapport son environnement imm diat et permettre une limination efficace des contaminants de l air ZONE D ATMOSPH RE CONTROL E Zone dont le contr le de la contamination particulaire et microbienne dans l environnement est d fini et qui est construite et utilis e de fa on r duire l introduction la multiplication ou la persistance de substances contaminantes Note les diff rentes classes d environnement sont d finies dans la ligne directrice pour la fabrication des m dicaments st riles ZONE DE CONFINEMENT Zone construite et utilis e et quip e d un syst me appropri de traitement et de filtration de l air de mani re viter que l environnement ext rieur ne soit contamin par des agents biologiques provenant de cette zone ZONE DE CONFINEMENT D ATMOSPH RE CONTROL E Zone construite et utilis e de fa on r pondre en m me temps aux exigences d une zone d atmosph re contr l e et d une zone de confinement 172 PARTIE II BONNES PRATIQUES DE FABRICATION POUR LES SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES COMME MATIERES PREMIERES DANS LES MEDICAMENTS 173 10 Stockage et distribution SOMMAIRE INtrOQUEHION ss EAEE AA E fonda s nat A E ta dent ue
283. lit requise par une ou plusieurs op rations suppl mentaires 171 SAS Espace clos muni de deux ou de plusieurs portes plac es entre deux ou plusieurs pi ces par exemple de diff rentes classes d environnement afin de ma triser le flux d air entre ces pi ces lors des entr es et des sorties Un sas peut tre pr vu et utilis soit pour le personnel soit pour les produits SP CIFICATION Voir chapitre 4 ST RILIT La st rilit est l absence de tout organisme vivant Les conditions de l essai de st rilit sont d crites dans la pharmacop e SYST ME Est utilis dans le sens d un ensemble structur d op rations et de techniques interactives qui sont r unies pour former un tout organis SYST ME INFORMATIS Syst me comprenant la saisie de donn es le traitement lectronique et la sortie d informations destin es tre utilis es des fins soit de rapport soit de contr le automatique VALIDATION Etablissement de la preuve en conformit avec les principes de bonnes pratiques de fabrication que la mise en uvre ou l utilisation de tout processus proc dure mat riel mati re premi re article de conditionnement ou produit activit ou syst me permet r ellement d atteindre les r sultats escompt s voir aussi qualification ZONE CONTROL E Zone construite et utilis e de mani re limiter l introduction de contaminations ventuelles il peut tre appropri d utiliser une a
284. logiques et chimiques ne sont pas encore tous r alis s La lib ration des produits radiopharmaceutiques peut tre effectu e en deux tapes ou plus avant et apr s la r alisation de tous les contr les analytiques requis a Evaluation par une personne d sign e des dossiers de lot qui doivent comprendre les conditions de production et les donn es de contr les analytiques avant exp dition vers les services hospitaliers b Evaluation des donn es analytiques finales en s assurant que tous les carts par rapport aux proc dures normales sont document s justifi s et approuv s avant certification crite par le Pharmacien Responsable et utilisation du produit Quand les r sultats des contr les ne sont pas disponibles avant l utilisation du produit le Pharmacien responsable doit certifier la conformit du lot de mani re conditionnelle avant son utilisation et doit galement le certifier apr s obtention de tous les r sultats des contr les La plupart des m dicaments radiopharmaceutiques est destin e tre utilis e dans un d lai court et la dur e de validit au regard de la stabilit radioactive doit tre clairement indiqu e Les m dicaments radiopharmaceutiques contenant des radionucl ides dont la demie vie est longue doivent faire l objet de tests visant d montrer qu ils satisfont tous les crit res d acceptation applicables avant d tre lib r s et certifi s par le pharmacien responsable 78
285. lyse est sous trait e le contrat doit pr ciser si le sous traitant doit ou non pr lever les chantillons dans les locaux du fabricant 7 143 Les dossiers de fabrication d analyse et de distribution ainsi que les chantillons de r f rence doivent tre conserv s par le donneur d ordre ou mis sa disposition Toute pi ce n cessaire l valuation de la qualit du produit en cas de r clamation ou de suspicion de d faut doit tre imm diatement accessible et sa r f rence pr cis e dans les proc dures de r clamation ou de rappel du donneur d ordre 7 14 Le contrat doit pr voir une disposition autorisant le donneur d ordre visiter les locaux du sous traitant 7 15 Dans le cas d analyse sous contrat le sous traitant doit admettre qu il est soumis aux inspections des autorit s comp tentes 47 CHAPITRE 8 R CLAMATIONS ET RAPPELS DE M DICAMENTS PRINCIPE Tout fabricant doit mettre en uvre un syst me d enregistrement et de traitement des r clamations ainsi qu un syst me de rappel rapide et permanent des m dicaments pr sents dans le circuit de distribution Toute r clamation concernant un d faut de fabrication doit tre enregistr e et tudi e par le fabricant Toute r clamation ou autre information concernant un m dicament suppos d fectueux doit tre examin e soigneusement selon des proc dures crites Pour parer toute ventualit un syst me de rappel des m dicaments doit tre org
286. m diaires distribu s 215 17 3 Management de la qualit 215 17 4 Reconditionnement r tiquetage et d tention des substances actives et des interm diaires 215 17 5 Stabilit 215 17 6 Transmission de l information 215 17 7 Traitement des r clamations et des rappels 216 17 8 Traitement des retours 216 18 Dispositions sp cifiques pour les substances actives fabriqu es par culture cellulaire fermentation E E cus ren ane E E cn eat a teint eee 217 18 1 G n ralit s 217 18 2 Maintenance de la banque de cellules et conservation des enregistrements 218 18 3 Culture cellulaire Fermentation 218 18 4 R colte isolement et purification 219 18 5 Etapes d limination d inactivation virale 219 19 Substances actives utilis es en essais cliniques ennensernse 221 19 1 G n ralit s 221 19 2 Qualit 221 19 3 Equipements et installations 221 19 4 Contr le des mati res premi res 221 19 5 Production 222 19 6 Validation 222 19 7 Modifications 222 19 8 Contr le en laboratoire 222 19 9 Documentation 222 PASERELO XIT U n IEEE A A SP EE A T AEA O en nn me en tent E en mnt nana en A ane sen an meer ent A E R 224 175 1 INTRODUCTION Ces bonnes pratiques sont issues de la partie Il du guide europ en des bonnes pratiques de fabrication des m dicaments usage humain et v t rinaire elle m me issue du guide ICH Q7a labor par la Conf rence Internationale d Harmonisation ICH 1 1 Objectif
287. ment 23 Lors du conditionnement des m dicaments exp rimentaux il peut tre n cessaire de manipuler en m me temps diff rents produits sur la m me ligne de conditionnement Le risque de confusion d erreur ou de contamination crois e est minimis par l utilisation de proc dures appropri es d quipements adapt s et par une formation appropri e du personnel 109 24 25 Le conditionnement et l tiquetage des m dicaments exp rimentaux sont probablement plus complexes et sont susceptibles de donner lieu davantage d erreurs galement plus difficiles d tecter que pour des produits commercialis s en particulier lorsque des produits mis en insu de m me apparence sont utilis s Les pr cautions contre les erreurs d tiquetage telles que le bilan comparatif des tiquettes le vide de ligne et les contr les en cours effectu s par du personnel form cet effet sont renforc es en cons quence Le conditionnement permet la conservation du m dicament exp rimental en bon tat pendant le transport et le stockage aux points de destination interm diaires Toute ouverture ou alt ration intempestive du conditionnement ext rieur au cours du transport devrait tre facilement d celable Etiquetage Les points 26 30 expos s ci dessous sont r sum s dans le tableau 1 26 L tiquetage garantit la protection de la personne qui se pr te la recherche et la tra abilit du produit permet l identi
288. ments relatifs aux interm diaires et aux substances actives retourn s doivent tre conserv s Pour chaque retour la documentation doit inclure le nom et l adresse du consignataire les num ros des lots d interm diaires ou de substances actives retourn s avec la quantit retourn e la raison du retour l utilisation ou la destruction des interm diaires ou des substances actives retourn s 212 15 15 10 15 11 15 12 15 13 15 14 15 15 RECLAMATIONS ET RAPPELS Toutes les r clamations relatives la qualit re ues oralement ou par crit doivent tre enregistr es et faire l objet d une enqu te selon une proc dure crite Les enregistrements des r clamations doivent inclure le nom et l adresse du plaignant le nom et si n cessaire le titre et le num ro de t l phone de la personne ayant effectu la r clamation la nature de la r clamation avec le nom et le num ro de lot de l interm diaire ou de la substance active la date de r ception de la r clamation la mesure prise d s la r ception de la r clamation avec la date et l identit de la personne ayant pris la mesure toute mesure de suivi prise la r ponse faite l auteur de la r clamation avec la date d envoi de la r ponse la d cision d finitive prise pour le lot d interm diaire ou de substance active Des enregistrements des r clamations doivent tre conserv s
289. mination ou le report d une mati re qui pourrait alt rer la qualit de l interm diaire ou de la substance active au del des sp cifications officielles ou tablies selon d autres crit res Lorsque l quipement est affect une production continue ou une campagne de production de lots successifs du m me interm diaire ou de la m me substance active l quipement doit tre nettoy intervalles appropri s pour pr venir l accumulation et le report de contaminants par exemple des produits de d gradation ou un niveau ind sirable de micro organismes Les quipements non d di s doivent tre nettoy s entre la production de deux produits diff rents afin de pr venir la contamination crois e Les crit res d acceptation relatifs aux r sidus ainsi que le choix des proc dures et des agents de nettoyage doivent tre d finis et justifi s Les quipements doivent tre identifi s quant leur contenu et leur statut de propret par des moyens appropri s talonnage Les appareils de contr le de pes e de mesure de surveillance et de test qui sont critiques pour assurer la qualit des interm diaires et des substances actives doivent tre talonn s conform ment des proc dures crites et un planning tabli Les talonnages des appareils doivent tre r alis s en utilisant des standards de r f rence raccord s des standards certifi s s ils existent Les enregistrements de ces talonn
290. mmunologie et m decine v t rinaire de m me qu une exp rience pratique suffisante pour leur permettre d exercer correctement leur responsabilit dans l activit concern e Il peut tre n cessaire de prendre en consid ration l tat immunologique des membres du personnel afin de garantir la s ret des m dicaments Toutes les personnes participant la production l entretien aux essais et aux soins des animaux ainsi que les inspecteurs doivent le cas ch ant tre vaccin es de fa on appropri e et se pr ter r guli rement un examen de sant Outre le probl me vident que pose l exposition du personnel aux agents infectieux aux toxines ou allerg nes tr s actifs il est n cessaire d viter tout risque de contamination d un lot de production par des agents infectieux Les visiteurs ne doivent g n ralement pas tre admis dans les zones de production Toute modification de l tat immunologique pouvant avoir des effets n fastes sur la qualit du m dicament doit donner lieu une interdiction de travailler dans la zone de production La production du vaccin BCG et de produits tuberculiniques ne peut tre assur e que par des personnes plac es sous une troite surveillance m dicale consistant en des examens r guliers de l tat immunologique ou des radiographies thoraciques Au cours d une journ e de travail les membres du personnel ne doivent pas se rendre de zones o ils peuvent avoir t
291. mplissage les bols de bouchons les ampoules et flacons ouverts les points de raccordements aseptiques Les postes de travail sous flux d air laminaire doivent normalement garantir les conditions requises pour ce type d op rations Les syst mes de flux d air laminaire doivent d livrer de lair circulant une vitesse homog ne de 0 36 0 54 m s valeur guide dans les syst mes non clos Le maintien de la laminarit du flux doit tre d montr et valid 52 Un flux d air uni directionnel et des vitesses inf rieures peuvent tre utilis s dans les isolateurs clos et dans les syst mes clos type bo te gants Classe B Pour les op rations de pr paration et de remplissage aseptiques cette classe constitue l environnement imm diat d une zone de travail de classe A Classes C et D Zones atmosph re contr l e destin es aux tapes moins critiques de la fabrication des m dicaments st riles Classification des zones et des dispositifs d atmosph re contr l e 4 Les zones et les dispositifs d atmosph re contr l e doivent tre class s conform ment la norme EN ISO 14644 1 Leur classification doit tre clairement distincte de la surveillance de l environnement en activit La concentration maximale autoris e pour les particules en suspension dans l air est donn e dans le tableau ci dessous Au repos En activit Classe Nombre maximal autoris de particules par m de taille
292. mportation de m dicaments qui assure le suivi de ces lots pour la France Le titulaire de l autorisation tient les autorit s fran aises inform es de l identit du d tenteur de ces comptes rendus de contr le pour les m dicaments directement import s d un pays autre que ceux mentionn s au a garantir que chaque lot de fabrication import a fait l objet en France du contr le du produit fini pr vu au dossier d autorisation Ce contr le est effectu par l importateur Celui ci s assure que les m dicaments ont t fabriqu s par des fabricants d ment autoris s et soumis des normes de BPF au moins quivalentes celles que pr voit l article L 5121 5 du code de la sant publique certifier dans un registre ou document quivalent au moment o les op rations sont effectu es et avant toute lib ration que chaque lot satisfait aux dispositions pr c demment cit es ledit registre ou document quivalent doit tre tenu jour au fur et mesure des op rations effectu es et mis la disposition des agents de l autorit comp tente pendant une p riode d un an apr s la date de p remption et au moins 5 ans apr s la lib ration du dernier lot mentionn Le pharmacien responsable doit se faire assister par d autres pharmaciens conform ment la r glementation en vigueur afin qu il puisse assumer pleinement ses responsabilit s 2 5 Le chef du d partement de production assume g n ralement les t ches su
293. mulation doit permettre d valuer correctement le proc d Pour les lots de petite taille le nombre de contenants remplis doivent tre au moins gal la taille d un lot de production L objectif doit tre de z ro contenant une contamination micro biologique et les r gles suivantes doivent s appliquer Quand le nombre d unit s remplies est inf rieur 5000 contenants aucun contenant contamin ne doit tre d tect Quand le nombre d unit s remplies est de 5000 10 000 unit s a une unit contamin e doit conduire une enqu te incluant la possibilit de r p ter le test de simulation b deux unit s contamin es entra nent une revalidation apr s enqu te Quand le nombre d unit s remplies est sup rieur 10 000 unit s a une unit contamin e doit conduire une enqu te b deux unit s contamin es entra nent une revalidation apr s enqu te 70 Quelle que soit la taille du lot des contaminations microbiennes sporadiques peuvent indiquer un faible niveau de contamination qui doit faire l objet d une enqu te L enqu te men e suite des non conformit s av r es doit int grer l valuation du risque de non st rilit des lots fabriqu s depuis le dernier test de simulation de r partition aseptique conforme 61 71 Il convient de veiller ce que les validations n entra nent aucun risque pour les fabrications 72 Les installations de traitement d eau ainsi que l eau e
294. n uvre et effectivement contr l syst me qui inclut le concept de bonnes pratiques de fabrication de contr le de la qualit et de gestion du risque qualit et implique une participation active des responsables et du personnel des divers services Ce syst me doit b n ficier d une documentation compl te et tre dirig avec efficacit Chaque poste du syst me d assurance de la qualit doit tre dot de personnel comp tent et en nombre suffisant Les locaux le mat riel et les installations doivent convenir leur usage Les concepts d assurance de la qualit de bonnes pratiques de fabrication de contr le de la qualit et de gestion du risque qualit sont intriqu s lls sont d crits ci dessous en vue d insister sur leurs relations r ciproques et sur leur importance fondamentale dans la production et le contr le des m dicaments ASSURANCE DE LA QUALIT 1 1 L assurance de la qualit est un large concept qui couvre tout ce qui peut individuellement ou collectivement influencer la qualit d un produit Elle repr sente l ensemble des mesures prises pour s assurer que les m dicaments et les m dicaments exp rimentaux fabriqu s sont de la qualit requise pour l usage auquel ils sont destin s L assurance de la qualit comprend donc les bonnes pratiques de fabrication mais galement d autres l ments qui sortent du sujet de ce guide Un syst me d assurance de la qualit appropri la fabrication des m di
295. n contr le et une tra abilit stricte de ces modifications PERSONNEL 3 5 Toutes les personnes impliqu es dans la fabrication de m dicaments exp rimentaux sont correctement form es aux exigences sp cifiques propres ce type de produits M me dans les cas o le personnel impliqu est en petit nombre il doit y avoir pour chaque lot des personnes distinctes responsables de la production et du contr le de la qualit Le pharmacien responsable veille en particulier ce que des syst mes soient mis en place pour garantir le respect des exigences nonc es dans la pr sente ligne directrice et a par cons quent des connaissances approfondies du d veloppement pharmaceutique et des proc dures relatives aux essais cliniques Des indications concernant la lib ration des m dicaments exp rimentaux par le pharmacien responsable en France ou par la personne qualifi e dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur EEE sont pr vues aux points 38 41 LOCAUX ET MATERIEL La toxicit l activit et le potentiel sensibilisant des m dicaments exp rimentaux n tant pas toujours compl tement connus il convient de minimiser tous les risques de contamination crois e La conception du mat riel et des locaux les m thodes d analyse et de contr le et les limites d acceptation utiliser apr s nettoyage doivent refl ter la nature de ces risques La production par campagne
296. n amont et en aval de celles ci doivent tre r guli rement contr l es Ce contr le doit porter sur la contamination chimique et biologique et si n cessaire les endotoxines Les r sultats des contr les et de toutes les mesures prises doivent tre consign s et conserv s 73 Les activit s doivent tre limit es au minimum dans les zones d atmosph re contr l e et particuli rement lors de fabrications aseptiques Les mouvements des op rateurs doivent tre mesur s et m thodiques pour viter l mission de particules et d organismes lors de mouvements trop vifs La temp rature ambiante et l humidit ne doivent pas tre trop lev es en raison du type de v tements port s dans ces zones 74 La contamination microbienne des mati res premi res doit tre minimale Les sp cifications doivent comporter des normes de propret microbiologique lorsque les contr les en ont d montr la n cessit 75 Dans la mesure du possible les r cipients et les produits susceptibles de lib rer des fibres ne doivent pas tre introduits dans les zones d atmosph re contr l e 76 Des mesures doivent tre prises le cas ch ant pour minimiser la contamination particulaire des produits finis 77 Apr s le dernier processus de nettoyage les accessoires les r cipients et le mat riel doivent tre manipul s de fa on ne pas tre recontamin s 78 L intervalle de temps entre le lavage le s chage et la st rilisation des
297. n de faciliter la libre circulation des m dicaments exp rimentaux entre les Etats membres de la Communaut europ enne le contenu de ces certificats doit tre conforme au format harmonis pr sent ci dessus Ce format peut aussi tre utilis pour certifier les lots destin s tre utilis s au sein de l Etat membre du fabricant ou de l importateur GLOSSAIRE COMMANDE Instruction de fabriquer de conditionner et ou d exp dier un certain nombre d unit s de m dicaments exp rimentaux DOSSIER DE SPECIFICATION DU MEDICAMENT Dossier de r f rence contenant ou faisant r f rence aux documents recueillant toutes les informations n cessaires la r daction d instructions d taill es concernant la production le conditionnement les essais de contr le de la qualit la lib ration des lots et l exp dition des lots du m dicament exp rimental ESSAI CLINIQUE Toute recherche biom dicale portant sur un ou plusieurs m dicaments visant d terminer ou confirmer leurs effets cliniques pharmacologiques et les autres effets pharmacodynamiques ou mettre en vidence tout effet ind sirable ou en tudier l absorption la distribution le m tabolisme et l limination dans le but de s assurer de leur innocuit ou de leur efficacit EXPEDITION 122 Ensemble des op rations de colisage en vue de l exp dition et de l envoi de commandes de m dicaments exp rimentaux FABRICANT IMPORTATEUR DE M
298. n des tudes de validation des m thodes d inactivation et d limination des virus Volume 3A de la s rie La r glementation des m dicaments dans la Communaut europ enne et Contribution la partie Il du dossier de demande d autorisation de mise sur le march Contr le des mati res premi res destin es la fabrication de d riv s sanguins 111 5272 94 Ces documents sont r guli rement r vis s et les r f rences doivent renvoyer aux derni res versions qui correspondent aux orientations en vigueur Les m dicaments d riv s du sang fabriqu s en France partir de sang ou de plasma collect s en France rel vent des dispositions de la premi re partie livre Il et de la cinqui me partie livre premier du code de la sant publique notamment les articles L 1221 1 L 1221 8 L 1223 3 L 5121 3 L 5121 11 L 5124 14 et L 5124 15 ainsi que des textes r glementaires pris pour leur application Les m dicaments d riv s du sang fabriqu s en France partir de sang ou de plasmas collect s hors de France et destin s au march fran ais rel vent des dispositions de la premi re partie livre Il et de la cinqui me partie livre premier du 124 1 6 code de la sant publique et notamment des articles L 1221 3 L 1221 8 L 1221 12 et L 5121 11 Les m dicaments d riv s du sang fabriqu s en France partir de sang ou de plasma collect s hors de France et destin s l expor
299. n du risque qualit s appuie sur une approche scientifique et pratique de la prise de d cision Elle utilise des m thodes document es exhaustives et reproductibles pour r aliser les tapes du processus de gestion du risque qualit sur la base des connaissances actuelles portant sur l valuation de la probabilit de survenue de la gravit et parfois de la d tectabilit du risque Habituellement les risques en mati re de qualit sont valu s et ma tris s par des moyens divers et informels proc dures empiriques et ou internes reposant par exemple sur la compilation d observations d analyses de tendances et d autres informations De telles approches fournissent des informations utiles qui peuvent tayer des domaines comme le traitement des r clamations la gestion des d fauts de qualit des d rives et l affectation de ressources En outre l industrie pharmaceutique et les autorit s comp tentes peuvent valuer et ma triser le risque l aide d outils de gestion du risque reconnus et ou de proc dures internes par exemple proc dures op rationnelles La liste non exhaustive ci dessous r capitule certains de ces outils des informations suppl mentaires figurent en annexe 1 et au paragraphe 8 M thodes de base pour faciliter la gestion du risque diagrammes formulaires de v rification etc 155 Analyse des modes de d faillance et de leurs effets AMDE Failure Mode Effects Analysis FM
300. n oeuvre des activit s de qualification et validation Le protocole doit tre revu et approuv Il doit d finir les tapes critiques et les crit res d acceptation Un rapport renvoyant au protocole de qualification et ou de validation doit tre labor Celui ci doit r sumer les r sultats obtenus formuler des commentaires sur toute d viation observ e et tirer les conclusions n cessaires y compris sur les changements recommand s en vue de rem dier aux lacunes constat es Toute modification du plan tel que d fini dans le protocole doit tre d ment justifi e et document e Apr s r alisation d une qualification satisfaisante il doit tre proc d une lib ration officielle sous forme d autorisation crite en vue de la prochaine tape de qualification et de validation QUALIFICATION Qualification de la conception 9 10 Le premier l ment de la validation de nouvelles installations syst mes ou quipements peut tre la qualification de la conception QC La conformit de la conception aux BPF doit tre d montr e et document e 129 Qualification de l installation 11 La qualification de l installation QI doit tre r alis e sur les installations syst mes et quipements neufs ou ayant subi des modifications 12 La QI doit comporter au minimum les l ments suivants a Installation des quipements canalisations maintenance et appareillages de mesures contr l s au regard des
301. nce une notice ou un autre document explicatif destin la personne qui se pr te la recherche ou la personne administrant le produit h Mention Pour recherche biom dicale uniquement ou une mention similaire i Conditions de stockage j P riode d utilisation date limite d utilisation date de p remption ou date de re contr le suivant le cas exprim e en mois ann e et d une fa on permettant d viter toute ambigu t k Mention Ne pas laisser la port e des enfants sauf dans le cas o le produit est utilis dans des recherches au cours desquelles le produit n est pas emport au domicile des personnes qui se pr tent la recherche 110 27 28 29 30 Il n est pas n cessaire de faire appara tre sur l tiquetage l adresse et le num ro de t l phone du contact principal pour des informations relatives au produit la recherche biom dicale et la lev e de linsu utiliser en cas d urgence dans le cas o la personne qui se pr te la recherche s est vue remettre un document fournissant ces informations et a re u comme consigne de garder en permanence ce document en sa possession Les renseignements apparaissent dans la ou les langue s officielle s du pays dans lequel le m dicament exp rimental doit tre utilis Les renseignements num r s au point 26 figurent sur le conditionnement primaire et sur le conditionnement ext rieur du m dicament exp rim
302. nce active dans le proc d Les substances Collecte des D coupe et Introduction de Isolement et Traitements actives extraites v g taux extraction s la mati re purification physiques et de sources initiales premi re de conditionnement v g tales d part de la substance active dans le proc d Extraits de Collecte des D coupe et Extraction Traitements plantes utilis s comme substance active plantes extraction s initiales suppl mentaire physiques et conditionnement Les substances actives compos s de plantes broy es ou pulv ris es Collecte des plantes et ou culture et r colte D coupe broyage Traitements physiques et conditionnement Biotechnologie fermentation culture cellulaire Constitution d une banque de cellules souches et d une banque de cellules de travail Entretien de la banque de cellules de travail Culture cellulaire et ou fermentation Isolement et purification Traitements physiques et conditionnement Fermentation Constitution Entretien de Introduction des Isolement et Traitements classique pour d une banque la banque de cellules pour la purification physiques et la production de cellules cellules fermentation conditionnement d une substance active Exigences croissantes des BPF gt mms gt mme gt mms gt mms gt eme gt mm gt gt gt 178 2 1 2 10 2 11 2 12 2 13
303. nce mutuelle ARM les normes quivalentes de bonnes pratiques de fabrication s appliquent condition que de tels accords soient adapt s au produit en question En l absence d un accord de reconnaissance mutuelle le pharmacien responsable en France ou la personne qualifi e dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur IEEE s assure que des normes quivalentes aux bonnes pratiques de fabrication sont appliqu es par une bonne connaissance du syst me de la qualit employ par le fabricant La connaissance de ce syst me s acquiert g n ralement par le biais d un audit des syst mes de la qualit mis en place par le fabricant Dans les deux cas le pharmacien responsable en France ou la personne qualifi e dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur VEEE pourra alors certifier les lots sur la base des documents fournis par le fabricant dans le pays tiers voir point 40 d Pour les m dicaments utilis s comme r f rence import s lorsqu il n est pas possible d obtenir une garantie appropri e permettant de certifier que chaque lot a t fabriqu conform ment des normes quivalentes aux bonnes pratiques de fabrication les obligations du pharmacien responsable en France ou de la personne qualifi e dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur l EEE sont celles d finies l article R 5124 57
304. nditionnement final Un lot de produit vrac peut par exemple tre compos d une quantit en vrac de produit liquide de formes pharmaceutiques solides telles que des comprim s ou capsules ou d ampoules remplies PERSONNE QUALIFIEE Lorsque les op rations ont lieu en France pharmacien responsable ou pharmacien d l gu vis s l article L 5124 2 CSP ou pharmacien adjoint par d l gation du pharmacien responsable form et habilit la certification des lots exer ant au sein d un tablissement pharmaceutique vis l article L 5124 1 CSP Dans les autres tats membres la personne qualifi e s entend au sens de l article 48 de la directive 2001 83 CE modifi e 142 1 1 2 2 2 3 2 3 3 3 4 3 5 3 6 3 7 3 8 3 9 LD 17 LIB RATION PARAM TRIQUE PRINCIPE La d finition du concept de lib ration param trique pr sent e dans cette annexe se fonde sur celle propos e par l Organisation europ enne pour la qualit syst me de lib ration propre assurer que le produit est de la qualit requise sur la base des informations recueillies en cours de fabrication et de la conformit aux exigences sp cifiques des BPF en mati re de lib ration param trique La lib ration param trique doit satisfaire aux exigences de base des BPF ainsi qu aux annexes et lignes directrices particuli res applicables LIBERATION PARAM TRIQUE Il est reconnu qu un ensemble exhau
305. nement Celles ci comportent normalement les l ments suivants ou portent les r f rences correspondantes a b c h le nom du produit la description de la forme pharmaceutique et le cas ch ant le dosage la pr sentation exprim e en termes de nombres d unit s ou de poids ou de volume du produit dans le r cipient final une liste compl te de tous les articles de conditionnement n cessaires la production d un lot standard y compris leurs quantit s formats et types ainsi que le num ro de r f rence des sp cifications de chaque article le cas ch ant un exemple ou une reproduction des articles de conditionnement imprim s et des mod les indiquant o doivent tre appos s le num ro de lot et la date de p remption des produits les pr cautions particuli res observer y compris l examen soigneux pr alable de la zone de conditionnement et du mat riel pour s assurer de l absence de tout l ment tranger au conditionnement une description des op rations de conditionnement y compris toute op ration secondaire importante et le mat riel utiliser les d tails des contr les en cours de fabrication avec les instructions d chantillonnage et les limites d acceptation Dossiers de fabrication de lot 4 17 Un dossier de fabrication de lot doit tre constitu pour chaque lot fabriqu Il doit tre bas sur les l ments correspondants de la formule de fabrication et des instru
306. nement doit notamment tenir compte des l ments suivants la quantit re ue la qualit exig e la nature du mat riel par exemple articles de conditionnement primaire ou imprim s les m thodes de production ainsi que la connaissance du syst me d assurance de la qualit du fabricant de ces articles fond e sur des audits Le nombre d chantillons pr lev s doit tre d fini statistiquement et mentionn dans un plan d chantillonnage 92 1 4 LD 9 LIQUIDES CR MES ET POMMADES PRINCIPE Au cours de leur fabrication les liquides cr mes et pommades peuvent s av rer particuli rement vuln rables aux diverses contaminations notamment celles d origine microbienne Par cons quent des mesures particuli res doivent tre prises pour viter tout type de contamination LOCAUX ET MAT RIEL L utilisation de syst mes ferm s pour la fabrication et le transfert est recommand e en vue de prot ger le produit contre les contaminations Les locaux de production dans lesquels les produits ou les r cipients propres non ferm s sont expos s l air doivent normalement tre ventil s avec efficacit l aide d air filtr Les r servoirs les r cipients les canalisations et les pompes doivent tre con us et install s de sorte qu ils puissent tre facilement nettoy s et si n cessaire d sinfect s En particulier le mat riel doit tre con u de fa on comprendre un minimum de bras morts et d
307. nement imprim s sont des l ments importants pour la conformit des m dicaments et doivent tre stock s dans de bonnes conditions de s curit ZONES DE CONTR LE DE LA QUALIT 3 26 Les laboratoires de contr le doivent normalement tre s par s des zones de production Ceci est particuli rement important pour les laboratoires de contr le des produits biologiques microbiologiques et des radio isotopes qui devraient galement tre s par s les uns des autres 3 27 Les laboratoires de contr le doivent tre con us en vue de leur usage lls doivent tre suffisamment spacieux pour permettre d viter les confusions et les contaminations crois es Une zone de stockage convenable doit tre pr vue pour les chantillons et les dossiers 3 28 Des locaux distincts peuvent s av rer n cessaires pour prot ger des appareils sensibles des vibrations des interf rences lectriques ou de l humidit par exemple 3 29 Des exigences sp ciales s imposent dans les laboratoires o l on manipule des substances particuli res tels que des chantillons de produits biologiques ou radioactifs ZONES ANNEXES 3 30 Les zones de repos et de restaurations doivent tre s par es des autres zones 3 31 Les vestiaires et les sanitaires doivent tre facilement accessibles et adapt s au nombre d utilisateurs Les toilettes ne doivent pas communiquer directement avec les zones de production ou de stockage 3 32 Les ateliers d entre
308. nformit du produit fini valuer l impact sur la qualit du m dicament des changements intervenus en mati re de locaux d quipement de mati res de proc d de fabrication ou de transferts de technologie D terminer les actions n cessaires la mise en uvre d un changement par exemple contr les suppl mentaires re qualification re validation ou communication avec les autorit s comp tentes Am lioration continue Mettre en oeuvre l am lioration continue des proc d s tout au long du cycle de vie du produit II 2 Int gration de la gestion du risque qualit par les autorit s comp tentes Inspection et valuation Aider allouer les ressources par exemple dans le cadre de la p riodicit et de la planification des inspections et du contenu des inspections et des valuations cf la section Audit de l Annexe 11 1 valuer l importance par exemple des d fauts de qualit rappels de lot potentiels et conclusions des inspections D terminer l opportunit et le type de suivi administratif ou r glementaire d une inspection valuer les informations soumises par l industrie y compris les informations relatives au d veloppement pharmaceutique valuer l impact des changements ou des modifications demand s Identifier les risques qui doivent faire l objet d un change entre les inspecteurs et les valuateurs pour mieux comprendre comment ces risques peuvent tre ou sont ma tris s
309. niveau de risque consid r Des exemples de processus et d application de la gestion du risque qualit sont pr sent s entre autres dans la ligne directrice 20 19 CHAPITRE 2 PERSONNEL PRINCIPE G 2 1 2 2 La mise en place et le maintien d un syst me d assurance de la qualit satisfaisant de m me que la qualit de la fabrication des m dicaments reposent sur l ensemble du personnel Pour cette raison le fabricant doit disposer sur chaque site de fabrication d un personnel qualifi et en nombre suffisant pour mener bien toutes les t ches qui lui incombent Les responsabilit s individuelles doivent tre clairement comprises par les int ress s et mises par crit Tous les membres du personnel doivent tre conscients des principes de bonnes pratiques de fabrication qui les concernent il convient d assurer leur formation initiale et continue et notamment de donner les instructions d hygi ne en rapport avec l activit exerc e N RALIT S L tablissement doit disposer de personnel en nombre suffisant et poss dant les qualifications n cessaires ainsi qu une exp rience pratique L tendue des responsabilit s conf r es une seule personne ne doit entra ner aucun risque pour la qualit Un organigramme de l tablissement doit tre tabli Les membres du personnel qui occupent des postes responsabilit s doivent avoir leurs t ches sp cifiques d taill es dans des fiches de fonction
310. nnenneenenenenneenenennnnennnns 129 PRINCIPE 129 PLANIFICATION DE LA VALIDATION 129 DOCUMENTATION 129 QUALIFICATION 129 Qualification de la conception 129 Qualification de l installation 130 Qualification op rationnelle 130 Qualification des performances 130 Qualification des installations syst mes et quipements en service 130 VALIDATION DES PROCEDES 130 G n ralit s 130 Validation prospective 131 Validation simultan e ou concomitante 131 Validation r trospective 132 Validation du nettoyage 132 Ma trise des changements 133 Revalidation 133 GLOSSAIRE 133 LD 16 CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFI E ET LIB RATION DES LOTS ss 135 1 CHAMP D APPLICATION 135 PRINCIPE 135 T LD 17 LIB RATION PARAM TRIQUE INTRODUCTION GENERALITES 136 CONTR LE DE LOTS ET LIB RATION DE PRODUITS IMPORT S EN PROVENANCE D UN PAYS RS 139 3 4 A 5 CONTROLE DES LOTS ET LIBERATION DES PRODUITS FABRIQUES DANS LA CE EEE 137 6 E 7 CONTR LE DES LOTS ET LIB RATION DE PRODUITS IMPORT S D UN PAYS TIERS AVEC LEQUEL LA COMMUNAUTE A CONCLU UN ACCORD DE RECONNAISSANCE MUTUELLE ARM 140 8 OBLIGATIONS COURANTES D UNE PERSONNE QUALIFIEE GLOSSAIRE 140 141 1 PRINCIPE 143 2 LIBERATION PARAM TRIQUE 143 3 LIBERATION PARAMETRIQUE DES PRODUITS ST RILES 143 GLOSSAIRE 144 LD 18 Sans 0Djet 5 22515 28200 nn nee ed fesse teen nues on ten mees ant ne ste sl mnt esn eme une 145 LD 19 CHANTILLON DE R F RENCE ET
311. nnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctives n cessaires L auto inspection et toute mesure corrective subs quente doivent faire l objet de comptes rendus 9 1 Les questions de personnel les locaux le mat riel les documents la production le contr le de la qualit la distribution des m dicaments les dispositions prises pour traiter les r clamations et les rappels et le syst me d auto inspection doivent tre examin s intervalles r guliers suivant un programme pr tabli de fa on v rifier leur conformit avec les principes d assurance de la qualit 9 2 Des auto inspections doivent tre conduites de fa on ind pendante et approfondie par des personnes comp tentes de la firme et d sign es cet effet Des audits ind pendants effectu s par des experts externes peuvent galement s av rer utiles 9 3 Toutes les auto inspections doivent faire l objet d un compte rendu Les rapports doivent contenir toutes les observations faites pendant les auto inspections et le cas ch ant des propositions de mesures correctives Des comptes rendus concernant les mesures prises ult rieurement doivent galement tre labor s 50 LIGNES DIRECTRICES PARTICULIERES LD 1 FABRICATION DES M DICAMENTS ST RILES PRINCIPE La fabrication des m dicaments st riles impose des exigences particuli res en vue de r duire au minimum les risques de contamination microbienne particulaire et pyr
312. non fait l objet d un reconditionnement Le pharmacien responsable en France ou la personne qualifi e dans un Etat membre de la Communaut europ enne CE ou dans un Etat partie l accord sur l Espace conomique europ en EEE peut tre sollicit pour veiller au respect de ces exigences Autorisation de fabrication et reconstitution L autorisation pr vue l article L 5124 3 du code de la sant publique transposant l article 13 1 de la directive 2001 20 CE est exig e tant pour la fabrication totale ou partielle de m dicaments exp rimentaux que pour les op rations de division de conditionnement ou de pr sentation conform ment l article 9 1 de la directive 2005 28 CE Cette autorisation n est toutefois pas requise pour la reconstitution pr alable l utilisation lorsque cette op rations est effectu e dans des tablissements de sant ou des tablissements m dico sociaux publics ou priv s par les pharmaciens ou par d autres personnes l galement autoris es dans ces tablissements effectuer cette op ration et si les m dicaments exp rimentaux sont destin s tre utilis s exclusivement dans ces institutions conform ment l article 9 2 de la directive 2005 28 CE Dans le cadre de cette disposition on entend par reconstitution une simple op ration de dissolution ou de dispersion du m dicament exp rimental en vue de l administration du produit la personne qui se pr te la recher
313. ns l tablissement o se trouve la personne qualifi e qui certifie le lot de produit fini Conform ment aux dispositions du point 8 1 ci dessus lorsqu il existe un Accord de Reconnaissance Mutuelle ARM et que des chantillons de r f rence sont conserv s chez un fabricant situ hors de l Espace Economique Europ en chapitre 7 2 2 ci dessus des chantillons mod les doivent tre conserv s au sein de l espace Economique Europ en 148 8 3 8 4 9 9 1 9 2 Les chantillons mod les doivent tre conserv s dans les locaux d un tablissement fabricant autoris de mani re tre rapidement mis disposition des autorit s comp tentes Si au sein de l Espace Economique Europ en plusieurs sites de fabrication sont impliqu s dans la fabrication l importation le conditionnement le contr le ou la lib ration de lots de produits la responsabilit du pr l vement et de la conservation des chantillons mod les doit tre d finie dans un contrat crit entre les parties concern es CHANTILLONS DE R F RENCE ET CHANTILLONS MOD LES DE PRODUITS D IMPORTATION PARALL LE ET DE DISTRIBUTION PARALL LE Si le conditionnement ext rieur na pas t ouvert seuls les articles de conditionnement utilis s n cessitent d tre conserv s par l importateur ou le distributeur parall le compte tenu de l absence ou du faible risque de confusion entre les produits Si le conditionnement ext rieur
314. ns parall les PRINCIPE Les chantillons sont conserv s dans le double objectif de r aliser des contr les analytiques et de conserver un chantillon du produit fini dans son conditionnement final Les chantillons peuvent ainsi tre divis s en deux cat gories Echantillon de r f rence chantillon d un lot de mati re premi re d article de conditionnement ou de produit fini conserv pour tre analys en tant que de besoin pendant toute la dur e de vie du lot concern Quand leur stabilit le permet des chantillons de r f rence des tapes interm diaires critiques par exemple celles n cessitant un contr le analytique et une lib ration ou des produits interm diaires qui ne sont pas rest s sous le contr le effectif du fabricant par exemple au cours du transport doivent galement tre conserv s Echantillon mod le chantillon de produit fini dans son conditionnement final Il est conserv pour identification par exemple de la pr sentation du conditionnement de l tiquetage de la notice du num ro de lot de la date de p remption en tant que de besoin pendant toute la dur e de vie du lot concern Dans des circonstances exceptionnelles par exemple dans le cas o de petites quantit s de produit sont conditionn es pour diff rentes destinations ou dans le cas de produits tr s on reux cette exigence peut tre satisfaite sans la d tention d chantillons suppl mentaires Dans de nombr
315. nsabilit d un personnel justifiant d une comp tence suppl mentaire en mati re de radioprotection Le personnel participant la production au contr le analytique et la lib ration des m dicaments radiopharmaceutiques re oit une formation appropri e sur les aspects du syst me de gestion qualit qui sont sp cifiques ce type de m dicaments Il incombe au pharmacien responsable d assumer l enti re responsabilit de la lib ration des produits L ensemble du personnel y compris celui affect au nettoyage et la maintenance qui travaille dans les zones de fabrication de produits radioactifs doit galement avoir re u une formation compl mentaire sp cifique adapt e ces types de proc dures et de produits Lorsque les installations de production sont partag es avec des instituts de recherche le personnel de recherche doit avoir re u une formation appropri e sur les BPF de plus l assurance qualit doit valuer et approuver les activit s de recherche afin de s assurer qu elles ne pr sentent aucun danger pour la fabrication de m dicaments radiopharmaceutiques LOCAUX ET MATERIEL Dispositions g n rales 16 17 18 19 20 21 Les produits radioactifs doivent tre fabriqu s dans des locaux contr l s sur le plan de l environnement et de la radioactivit Toutes les tapes de fabrication doivent avoir lieu dans des locaux ind pendants d di s aux m dicaments radiopharmaceutiques Il
316. nsabilit s k Proposition de calendrier En s appuyant sur ce proc d d fini y compris les composantes sp cifi es une s rie de lots du produit final peut tre fabriqu e dans des conditions de routine En th orie le nombre d op rations de fabrications effectu es et les ph nom nes observ s doivent permettre eux seuls d tablir le degr normal de variation et des tendances et fournir suffisamment de donn es aux fins de l valuation On admet g n ralement que trois lots op rations cons cutifs r pondant aux param tres arr t s quivalent une validation du proc d Les lots fabriqu s aux fins de la validation du proc d doivent tre de taille identique aux futurs lots industriels Lorsque les lots de validation sont destin s tre vendus ou distribu s leurs conditions de production doivent tre parfaitement conformes aux BPF ainsi qu l autorisation de mise sur le march Validation simultan e ou concomitante 28 29 30 A titre exceptionnel on peut accepter qu aucun programme de validation ne soit effectu avant le d marrage de la production de routine La d cision de proc der une validation simultan e doit tre justifi e document e et approuv e par le personnel autoris Les exigences documentaires applicables la validation simultan e sont identiques celles de la validation prospective 131 Validation r trospective 31 32 33 34
317. nseil du 29 juin 1998 sur l admissibilit des donneurs de sang et de plasma et le d pistage pratiqu sur les dons de sang dans la Communaut europ enne Les tiquettes portant les num ros de dons doivent tre rev rifi es ind pendamment pour s assurer que le m me num ro figure sur les poches de sang sur les tubes d chantillons et sur le dossier du donneur Les poches sang et les syst mes de plasmaph r se doivent tre examin s pour v rifier l absence d alt ration ou de contamination avant d tre utilis s pour la collecte du sang ou du plasma Afin de garantir la tra abilit il y a lieu de relever le num ro de lot des poches sang et des syst mes de plasmaph r se TRACABILIT ET MESURES POST COLLECTE 14 15 La confidentialit doit tre garantie mais il doit exister un syst me permettant de suivre le cheminement de chaque don partir du donneur d une part et partir du produit fini et permettant l identification du destinataire tablissement hospitalier ou professionnel de sant d autre part En r gle g n rale l identification du receveur incombe au destinataire Mesures intervenant apr s la collecte une proc dure op ratoire standard doit tre mise en place pour d crire le syst me d information mutuelle mis en place entre le centre de collecte du sang plasma et le site de fabrication fractionnement afin que ceux ci puissent s informer mutuellement au cas o apr s un don
318. nt tre conserv s Nouvel essai de mise en service 27 Il doit tre proc d un nouvel essai de mise en service lorsqu une modification apport e l irradiateur risque d avoir une incidence sur la r partition de la dose re ue par le conteneur pour irradiation par exemple le remplacement des barres de combustible L ampleur du nouvel essai d pend de l importance de la modification survenue dans l irradiateur ou de la charge effective En cas de doute il faut proc der un nouvel essai de mise en service LOCAUX 28 Les locaux doivent tre con us et exploit s de fa on isoler les r cipients irradi s de ceux qui ne le sont pas afin d viter une contamination crois e Lorsque les produits manipul s sont renferm s dans des conteneurs pour irradiation clos les produits pharmaceutiques ne doivent pas n cessairement tre isol s des autres s il n y a aucun risque que les premiers soient contamin s par les seconds Toute ventuelle contamination des produits par des radio nucl ides manant de la source doit tre exclue 101 TRAITEMENT 29 30 31 32 33 34 Les r cipients d irradiations doivent tre conditionn s conform ment au x sch ma s de chargement indiqu s et tabli s lors de la validation Pendant le d roulement des op rations la dose de rayonnements absorb e par les r cipients doit tre contr l e au moyen de proc dures de dosim trie valid es Le rapport entr
319. nt tre situ s dans les aires de production dans la mesure o les op rations de production n ont pas d impact sur la pr cision des mesures r alis es au laboratoire et dans la mesure o les op rations de contr le en laboratoire n ont pas d impact sur le proc d de production de l interm diaire ou de la substance active Utilit s Toutes les utilit s qui peuvent avoir un impact sur la qualit des produits par exemple la vapeur les gaz l air comprim le chauffage la ventilation et la 183 4 21 4 22 4 23 4 24 4 3 4 30 4 31 4 32 4 33 4 34 4 4 4 40 4 41 climatisation doivent tre qualifi es et surveill es de mani re appropri e et des actions doivent tre prises lorsque les limites sp cifi es sont d pass es Les plans de ces syst mes d utilit s doivent tre disponibles Une ventilation appropri e une filtration de l air et un syst me d extraction doivent tre mis en place si n cessaire Ces syst mes doivent tre con us et construits de mani re minimiser les risques de contamination et de contamination crois e et doivent inclure des quipements de contr le de la pression de l air de la contamination microbiologique si n cessaire de la contamination particulaire de l humidit et de la temp rature selon le stade de fabrication Une attention particuli re doit tre accord e aux zones o les substances actives sont expos es l environnement Lo
320. nt es Commande 8 La commande peut concerner la production et ou le conditionnement d un certain nombre d unit s et ou leur exp dition et doit tre pass e au fabricant par le promoteur ou par une personne agissant pour son compte Cette commande doit tre formul e par crit bien qu elle puisse tre transmise par des moyens lectroniques et doit tre suffisamment pr cise pour viter toute ambigu t Elle doit tre autoris e par le promoteur ou par une personne d ment mandat e par lui et doit faire r f rence au dossier de sp cification du m dicament et au protocole de la recherche biom dicale correspondant le cas ch ant Dossier de sp cification du m dicament 9 Le dossier de sp cification du m dicament voir glossaire doit tre continuellement mis jour au fur et mesure de la poursuite du d veloppement du produit et doit faire r f rence aux versions ant rieures afin de pouvoir retracer l volution du document Il doit comprendre ou faire r f rence aux documents suivants les sp cifications et m thodes analytiques pour les mati res premi res les articles de conditionnement les produits interm diaires les produits vrac et les produits finis les m thodes de fabrication les contr les en cours et leurs m thodes un exemplaire d tiquette approuv e les protocoles des recherches biom dicales concern s et les codes de randomisation le cas ch ant les
321. nt la responsabilit de toutes les tapes de fabrication soit se baser sur la confirmation du lot de produit vrac par une personne qualifi e du fabricant concern Tout probl me identifi dans l un des lots de produit fini et susceptible d tre survenu lors de la fabrication du lot de produit vrac doit tre communiqu la personne qualifi e responsable de la confirmation du lot de produit vrac qui doit alors prendre toutes les mesures n cessaires l gard de l ensemble des lots de produit fini fabriqu s partir du lot de produit vrac suspect Cette disposition doit tre d finie dans le cadre d un accord crit Un lot de produit fini est achet et lib r par le titulaire d une autorisation de fabrication conform ment sa propre autorisation de mise sur le march 138 Ce cas de figure peut par exemple se pr senter lorsqu une entreprise mettant sur le march des produits g n riques d tient une AMM pour des produits fabriqu s par une autre entreprise ach te des produits finis qui n ont pas t certifi s conform ment sa propre AMM et les certifie dans le cadre de sa propre autorisation conform ment sa propre AMM Dans cette situation une personne qualifi e de l entreprise qui ach te doit certifier le lot de produit fini avant sa lib ration Ce faisant cette personne qualifi e doit soit assumer personnellement la responsabilit de toutes les tapes de fabrication soit se baser sur l
322. ntes du pays d exportation le cas ch ant les exigences r glementaires relatives l autorisation de mise sur le march les normes des bonnes pratiques de fabrication applicables et toute autre v rification officielle du respect des bonnes pratiques de fabrication tous les autres facteurs dont aura connaissance le pharmacien responsable en France ou la personne qualifi e dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur EEE et qui concernent la qualit du lot La pertinence des l ments susmentionn s varie selon le pays d origine du produit le fabricant la situation du m dicament en mati re de commercialisation avec ou sans autorisation de mise sur le march dans l Union Europ enne ou dans un pays tiers et sa phase de d veloppement Le promoteur veille ce que les l ments pris en compte par le pharmacien responsable lors de la certification du lot sont bien conformes aux informations notifi es dans le cadre de la demande d autorisation de la recherche vis e l article 9 2 de la Directive 2001 20 CE ou mentionn e l article L 1123 8 du code de la sant publique Voir galement point 44 Lorsque les m dicaments exp rimentaux sont fabriqu s et conditionn s dans des sites diff rents sous la surveillance de pharmaciens responsables en France ou de personnes qualifi es dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l acco
323. ntit suffisante et dans des conditions de stockage appropri es pour pouvoir recommencer ou confirmer un contr le de lot Une surveillance continue de certaines op rations de production s av re n cessaire comme par exemple pour la fermentation Les enregistrements des mesures forment alors un des l ments du dossier de lot Une attention particuli re doit tre accord e aux exigences du contr le de la qualit lorsqu un syst me de culture continue est utilis 73 1 LD 3 FABRICATION DES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES PRINCIPE La fabrication des m dicaments radiopharmaceutiques doit tre entreprise conform ment aux principes nonc s dans les Parties et Il du Guide des bonnes pratiques de fabrication des m dicaments BPF La pr sente annexe aborde tout particuli rement certaines de ces pratiques qui peuvent tre sp cifiques aux m dicaments radiopharmaceutiques Note i La pr paration de m dicaments radiopharmaceutiques dans les services de pharmacie des tablissements de sant en liaison avec les services de m decine nucl aire impliquant l utilisation de g n rateurs de trousses et de pr curseurs qui b n ficient d une autorisation de mise sur le march ou d une autorisation d livr e par l Afssaps n est pas concern e par la pr sente ligne directrice moins d tre r gie par la r glementation nationale Note ii Conform ment aux prescriptions en vigueur en mati re de p
324. nvestigateur nom de l investigateur s il n est pas d j mentionn en application des a et d ci dessus mentionn Mode d emploi il est possible de faire r f rence une notice ou un autre document explicatif destin la personne qui se pr te la recherche ou la personne administrant le produit mention Pour recherche biom dicale uniquement ou une mention similaire conditions de stockage p riode d utilisation date limite d utilisation date de p remption ou date de re contr le suivant le cas exprim e en mois ann e et d une fa on permettant d viter toute ambigu t mention Ne pas laisser la port e des enfants sauf dans le cas o le produit est utilis dans des recherches au cours desquelles le produit n est pas emport au domicile des personnes qui se pr tent la recherche 1 Il n est pas n cessaire de faire appara tre sur l tiquetage l adresse et le num ro de t l phone du contact principal pour les informations relatives au produit la recherche biom dicale et la lev e de l insu utiliser en cas d urgence dans le cas o la personne qui se pr te la recherche s est vue remettre un document fournissant ces informations et a re u comme consigne de garder en permanence ce document en sa possession point 27 2 Dans ce cas il n est pas n cessaire d inclure l adresse et le num ro de t l phone du contact principal pour des informations relatives
325. ocole Le nombre de lots et la fr quence des contr les doivent fournir suffisamment de donn es pour permettre une analyse de tendance Sauf justification et pour chaque produit fabriqu il doit tre inclus dans le programme d tudes de stabilit au moins un lot par an pour chaque dosage et chaque type de conditionnement primaire si cela est pertinent sauf si aucun lot n a t fabriqu durant cette ann e Pour les produits dont le programme de suivi de la stabilit n cessite normalement l utilisation d animaux et lorsqu aucune m thode alternative valid e n est disponible la fr quence des contr les peut tenir compte d une approche de type b n fice risque Le principe d une approche matricielle ou d encadrement des r sultats peut tre appliqu si cela est scientifiquement justifi dans le protocole 44 6 30 6 31 6 32 6 33 Dans certains cas il est n cessaire d inclure des lots suppl mentaires dans le programme de suivi de la stabilit Par exemple une tude de stabilit doit tre conduite apr s tout changement ou d viation significatif du proc d de fabrication ou de conditionnement Tout retraitement partiel ou total et toute op ration de r cup ration de produit doivent tre galement pris en compte Les r sultats des tudes de stabilit doivent tre communiqu s aux personnes occupant les postes cl s en particulier au pharmacien responsable Lorsque les tudes de stabilit s
326. ode d emploi peuvent y figurer Pour les recherches biom dicales pr sentant les caract ristiques suivantes la conception de la recherche ne requiert pas de fabrication ou de conditionnement particulier la recherche est conduite avec des m dicaments b n ficiant dans les Etats membres concern s par la recherche biom dicale d une autorisation de mise sur le march et fabriqu s ou import s conform ment aux dispositions r glementaires les personnes participant la recherche pr sentent les m mes caract ristiques que celles qui sont vis es par l indication mentionn e dans l autorisation pr cit e Les renseignements suivants sont ajout s au conditionnement d origine mais n occultent pas les mentions figurant d j sur le conditionnement initial Nom du promoteur de l organisme prestataire de service ou de l investigateur Code de r f rence de la recherche permettant d identifier la recherche le lieu de recherches l investigateur et la personne qui se pr te la recherche S il s av re n cessaire de modifier la p riode d utilisation mentionn e au point 26 une tiquette suppl mentaire est appos e sur le m dicament exp rimental Cet tiquette suppl mentaire indique la nouvelle p riode d utilisation et rappelle le num ro de lot Pour des raisons de contr le de la qualit cette tiquette peut occulter l ancienne date mais pas le num ro de lot initial Cette op ration est effect
327. oduction Les responsabilit s pour les activit s de production doivent tre d finies par crit et doivent inclure notamment 1 La pr paration la revue l approbation et la distribution des instructions pour la production des interm diaires ou des substances actives conform ment des proc dures crites 180 2 La production des substances actives et le cas ch ant des interm diaires conform ment des instructions pr alablement approuv es 3 La revue de tous les dossiers de production de lot et la v rification qu ils sont complets et sign s 4 La v rification que tous les carts sont enregistr s et valu s que les carts critiques font l objet d une enqu te dont les conclusions sont enregistr es La v rification que les locaux sont propres et le cas ch ant d sinfect s La v rification que les talonnages n cessaires sont r alis s et les enregistrements correspondants conserv s 7 La v rification que les locaux et les quipements sont entretenus et les enregistrements correspondants conserv s 8 La v rification que les protocoles et les rapports de validation sont revus et approuv s 9 L valuation des propositions de modification relatives aux produits aux proc d s et aux quipements 10 La v rification que les locaux et les quipements nouveaux et le cas ch ant modifi s sont qualifi s 2 5 Audits internes auto inspections 2 50 Afin de v
328. oduisant qu un seul produit des mati res premi res provenant directement d un fabricant ou livr es dans un r cipient scell par le fabricant condition que l exp rience montre sa fiabilit et que l acheteur le fabricant du m dicament ou un organisme officiellement agr proc de r guli rement des audits du syst me d assurance de la qualit du fabricant 91 4 5 Il est peu probable qu une proc dure puisse tre valid e d une mani re satisfaisante pour des mati res premi res fournies par un interm diaire par exemple un courtier et dont le fabricant est inconnu ou ne subit pas d audlits des mati res premi res destin es des produits usage parent ral La qualit d un lot de mati res premi res peut tre valu e gr ce au pr l vement et l analyse d un chantillon repr sentatif Les chantillons utilis s pour les essais d identification peuvent tre employ s cet effet Le nombre d chantillons pr lev s pour la pr paration d un chantillon repr sentatif doit tre d fini statistiquement et mentionn dans un plan d chantillonnage Le nombre d chantillons individuels pouvant tre m lang s pour former un chantillon moyen doit galement tre d fini en tenant compte de la nature de la mati re premi re du fournisseur et de l homog n it de l chantillon moyen ARTICLES DE CONDITIONNEMENT Le plan d chantillonnage des articles de condition
329. oduit par un autre CONTR LE DE LA QUALIT Voir chapitre 1 point 1 4 CONTR LE EN COURS DE FABRICATION Contr le effectu au cours de la fabrication d un m dicament en vue de surveiller et si n cessaire d ajuster le processus afin de s assurer que le produit est conforme ses sp cifications Le contr le de l environnement ou du mat riel peut galement tre consid r comme un l ment du contr le en cours de fabrication CULTURE DE CELLULES R sultat de la croissance in vitro de cellules isol es partir d un organisme pluricellulaire DOSSIER DE CONDITIONNEMENT DE LOT Voir chapitre 4 DOSSIER DE FABRICATION DE LOT Voir chapitre 4 ETALONNAGE Ensemble des op rations qui tablissent sous certaines conditions pr cis es la relation entre les valeurs indiqu es par un appareil ou un syst me de mesure ou encore les valeurs donn es par une mesure mat rielle et les valeurs correspondantes d un talon FABRICANT Titulaire de l autorisation de fabrication mentionn e l article L 5124 3 du code de la sant publique FABRICATION Toutes les op rations concernant l achat des mati res premi res des articles de conditionnement la production le contr le de la qualit la lib ration le stockage la distribution des m dicaments ainsi que les contr les correspondants INFECT Contamin par des agents biologiques trangers et capable de propager l infection 169 LOT Quantit d finie
330. og ne La qualit d pend dans une grande mesure du savoir faire de la formation et du comportement du personnel impliqu L assurance de la qualit rev t ici une importance particuli re et ce type de fabrication doit strictement suivre des m thodes de fabrication et des proc dures soigneusement mises au point et valid es La garantie de la st rilit et des autres aspects de la qualit des m dicaments ne repose pas uniquement sur les choix de traitement terminal ou des tests r alis s sur les produits finis Note Le pr sent guide ne contient pas les m thodes d taill es permettant de d terminer la propret microbiologique et particulaire de l air des surfaces etc Pour cela il faut se r f rer d autres documents tels que les recueils de normes EN ISO GENERALITES 1 La fabrication des m dicaments st riles doit s effectuer dans des zones d atmosph re contr l e l entr e dans ces zones doit se faire par des sas r serv s au personnel et ou au mat riel et aux substances Les zones d atmosph re contr l e doivent tre maintenues un niveau de propret appropri et aliment es en air filtr sur des filtres d efficacit correspondant au niveau de propret requis 2 Les diff rentes op rations de pr paration des accessoires de pr paration du produit et de remplissage doivent tre effectu es dans des locaux s par s au sein de la zone d atmosph re contr l e Les op rations de fabrication sont divi
331. oit tre analys ARTICLES DE CONDITIONNEMENT 5 40 L achat la manutention et le contr le des articles de conditionnement primaire ou imprim s doivent recevoir la m me attention que celle port e aux mati res premi res 5 41 Les articles de conditionnement imprim s doivent tre particuli rement surveill s Ils doivent tre stock s dans les zones convenablement prot g es en vue d emp cher tout acc s non autoris Les tiquettes volantes et les autres articles de conditionnement imprim s en vrac doivent tre stock s et transport s dans les bo tes individuelles et ferm es de fa on viter toute substitution Les articles de conditionnement ne peuvent tre sortis du magasin que par du personnel autoris et conform ment une proc dure agr e et d taill e 5 42 Chaque livraison ou chaque lot d articles de conditionnement primaire ou imprim s doit recevoir un num ro de r f rence particulier ou un autre moyen d identification 5 43 Les articles de conditionnement primaire ou imprim s qui sont p rim s ou hors d usage doivent tre d truits et leur destruction enregistr e OP RATIONS DE CONDITIONNEMENT 5 44 Lors de l tablissement d un programme de conditionnement une attention particuli re doit tre port e la limitation des risques de contaminations crois e de m lange ou de substitution Des produits d apparence semblable ne doivent pas tre conditionn s proximit les uns des autres s
332. oit tre v rifi et la v rification not e Il faut pr ter une attention particuli re toute impression manuelle laquelle doit tre v rifi e intervalles r guliers 5 51 L emploi d tiquettes pr d coup es et les op rations de surimpression effectu es hors ligne n cessitent une attention particuli re En vue d viter les substitutions il est pr f rable d utiliser des tiquettes en rouleaux plut t que des tiquettes pr d coup es 5 52 Le fonctionnement correct de tout lecteur de code lectronique compteur d tiquettes ou dispositif semblable doit tre contr l 5 53 Les donn es imprim es ou marqu es sur les articles de conditionnement doivent tre bien nettes et ne doivent ni s effacer ni se d colorer 5 54 Les contr les du produit en ligne de conditionnement doivent permettre de v rifier au moins les points suivants a l apparence g n rale du conditionnement b la pr sence de tous les l ments de conditionnement l utilisation des produits et des articles de conditionnement corrects l exactitude des surimpressions e le fonctionnement correct des contr les de ligne Les chantillons pr lev s sur une ligne de conditionnement ne devraient pas tre remis dans le lot 5 55 Les produits qui ont subi un traitement inhabituel ne devraient tre r introduits dans le processus normal qu apr s avoir re u une autorisation d livr e apr s un contr le particulier et une enqu t
333. ologiste tous les appareils de mesure taient talonn s __le st rilisateur tait valid pour la charge trait e 3 17 Une fois que la lib ration param trique a t accord e la d cision de lib rer ou de rejeter un lot doit se fonder sur les sp cifications approuv es La non conformit aux sp cifications approuv es ne peut tre invalid e par un essai de st rilit conforme GLOSSAIRE LIBERATION PARAMETRIQUE Syst me de lib ration propre assurer que le produit est de la qualit requise sur la base des informations recueillies en cours de fabrication et de la conformit aux exigences sp cifiques des BPF en mati re de lib ration param trique SYSTEME D ASSURANCE DE LA STERILITE Ensemble des dispositions prises pour assurer la st rilit des produits En ce qui concerne les produits st rilis s dans leur r cipient final celles ci incluent g n ralement les tapes suivantes a conception du produit b connaissance et si possible contr le de la contamination microbienne des mati res premi res et des substances intervenant dans la fabrication ex gaz et lubrifiants c contr le de la contamination du proc d de fabrication en vue d viter l entr e de micro organismes et leur prolif ration dans le produit La r alisation de cet objectif passe g n ralement par le nettoyage et la d sinfection des surfaces en contact avec les produits la pr vention de la contamination a roport e
334. on de chaque m thode analytique doit tre suffisamment basse pour d tecter le niveau acceptable tabli pour chaque r sidu ou contaminant Le niveau de r cup ration r alisable avec la m thode doit tre d termin Les limites de r sidus doivent tre raisonnables r alisables v rifiables et bas es sur le r sidu le plus nuisible la sant Les limites peuvent tre tablies sur la base de la connaissance de l activit minimale pharmacologique toxicologique ou physiologique de la substance active ou de son composant le plus nuisible pour la sant Les tudes de nettoyage d contamination doivent aborder la contamination microbiologique et en endotoxines pour les proc d s pour lesquels il est n cessaire de r duire la charge microbiologique totale ou la teneur en endotoxines de la substance active ou pour d autres proc d s concern s par une telle contamination par exemple les substances actives non st riles utilis es pour la fabrication de m dicaments st riles Les proc dures de nettoyage doivent tre surveill es intervalles appropri s apr s leur validation pour s assurer que de telles proc dures sont efficaces lors de leur utilisation en production de routine La propret des quipements peut tre surveill e par des contr les analytiques et un examen visuel lorsque cela est r alisable Une inspection visuelle peut permettre la d tection d une forte contamination concentr e sur de petites surfaces
335. on et le contr le des interm diaires ou des substances actives Des proc dures crites doivent permettre l identification la documentation une revue appropri e et l approbation des modifications r alis es sur les mati res premi res les sp cifications les m thodes analytiques les locaux les syst mes supports les quipements y compris le mat riel informatique les tapes des proc d s les articles de conditionnement et d tiquetage et les logiciels informatiques Toute proposition de modification en rapport avec les BPF doit tre r dig e revue et approuv e par les unit s organisationnelles concern es et tre revue et approuv e par l unit qualit L impact potentiel des modifications propos es sur la qualit de l interm diaire ou de la substance active doit tre valu Une proc dure de classification peut aider d terminer le niveau de contr le de validation et de documentation requis pour justifier les modifications d un proc d valid Les modifications peuvent tre class es par exemple comme mineures ou majeures selon leur nature et leur tendue et les effets qu elles peuvent avoir sur le proc d Une valuation scientifique doit d terminer quels contr les compl mentaires et quelles tudes de validation sont n cessaires pour justifier une modification dans un proc d valid Lors de la mise en uvre de modifications approuv es des mesures doivent tre prises pour s assurer
336. ond lectronique aux interf rences lumineuses et autres art facts Toutefois la d tection r p t e ou r guli re de faibles quantit s de particules est le signe d une ventuelle contamination et n cessitent une enqu te De tels v nements peuvent indiquer pr cocement une d faillance du syst me de traitement d air de 54 l quipement de r partition ou peuvent galement r v ler des pratiques non satisfaisantes lors des montages de l quipement ou lors des op rations de routine 14 Les limites particulaires indiqu es dans le tableau au repos doivent tre atteintes apr s un bref temps d puration de 15 20 minutes valeur guide en l absence du personnel et apr s la fin des op rations de production 15 La surveillance des classes C et D en activit doit tre r alis e conform ment aux principes de gestion des risques qualit Les exigences et les seuils d alerte et d action sont fonction de la nature des op rations r alis es mais les temps d puration recommand s doivent tre respect s 16 D autres param tres comme la temp rature et l humidit relative d pendent du produit et de la nature des op rations r alis es Ces param tres ne doivent pas interf rer avec les standards d finis de propret 17 Le tableau ci dessous fournit quelques exemples d op rations qui doivent tre r alis es dans les diff rentes classes voir aussi les paragraphes 28 35 Classe Op ra
337. onne qui se pr te la recherche ni l investigateur ni le moniteur ni m me parfois la personne qui analyse les donn es ne sont inform s de l identit des traitements attribu s Pour un m dicament exp rimental la mise en insu consiste cacher d lib r ment l identit du produit conform ment aux instructions du promoteur Un essai pour lequel aucune mise en insu n est r alis e est dit conduit en ouvert Lev e de l insu Communication de l identit d un m dicament ayant fait l objet d une mise en insu MONITEUR Personne mandat e par le promoteur charg e d assurer pour ce dernier le suivi de la recherche biom dicale et le contr le de sa qualit ORGANISME PRESTATAIRE DE SERVICES Personne physique ou morale laquelle un promoteur d l gue par contrat certaines de ses fonctions li es la recherche tout en gardant les responsabilit s y aff rentes PROMOTEUR La personne physique ou la personne morale qui prend l initiative d une recherche biom dicale sur l tre humain qui en assure la gestion et qui v rifie que son financement est pr vu RANDOMISATION ou TIRAGE AU SORT Proc d selon lequel l attribution d un traitement une personne se pr tant la recherche est r alis e de fa on al atoire en vue de r duire les biais dans la r alisation de la recherche Code de randomisation liste permettant d identifier le traitement attribu chaque personne qui se pr te
338. ons doivent tre prises 76 22 Le mat riel est con u de sorte que les surfaces entrant en contact avec le produit ne doivent pas r agir avec celui ci ni l absorber ni lib rer d impuret s susceptibles d alt rer la qualit du m dicament radiopharmaceutique 23 Il convient d viter toute recirculation de l air provenant de la zone de manipulation de produits radioactifs sauf si cela est justifi Les conduites d vacuation d air seront con ues pour minimiser le risque de contamination de l environnement par des particules et gaz radioactifs Par ailleurs il conviendra de prendre des mesures adapt es pour prot ger les zones d atmosph re contr l e contre toute contamination microbienne ou particulaire 24 Afin de contenir les particules radioactives il peut tre n cessaire d abaisser la pression de l air dans les zones o les produits sont expos s par rapport aux zones environnantes Toutefois il reste indispensable de prot ger le produit contre toute contamination de l environnement Cela est possible en utilisant par exemple des syst mes barri re ou des sas agissant comme des puits de pression Production st rile 25 Les m dicaments radiopharmaceutiques st riles peuvent tre r partis en deux cat gories ceux qui sont fabriqu s aseptiquement et ceux qui font l objet d une st rilisation terminale Un niveau de propret de l environnement adapt au type d op ration r aliser est mainten
339. ont men es sur un site diff rent du site de fabrication du produit vrac o du produit fini un contrat crit doit tre tabli entre les parties concern es Les r sultats des tudes de stabilit doivent tre disponibles sur le site de fabrication pour permettre leur examen par l autorit comp tente Les r sultats hors sp cifications ou les tendances anormales doivent faire l objet d une investigation Tout r sultat hors sp cification confirm ou toute d rive significative doit tre communiqu l autorit comp tente L impact ventuel sur les lots mis sur le march doit tre examin selon les principes du chapitre 8 du pr sent guide et en concertation avec les autorit s comp tentes Une synth se de toutes les donn es du programme obtenues incluant toute conclusion provisoire doit tre r dig e et conserv e Cette synth se doit tre soumise une revue p riodique 45 CHAPITRE 7 FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS TRAITANCE PRINCIPE Toute op ration de fabrication ou li e la fabrication et l analyse r alis es en sous traitance doivent tre convenablement pr cis es convenues et contr l es en vue d viter tout malentendu susceptible de conduire un travail ou un produit de qualit insuffisante Un contrat crit doit tre tabli entre le donneur d ordre et le sous traitant en vue de fixer clairement les obligations de chaque partie notamment le respect des principes et lignes directri
340. ontexte Ces applications sont donn es titre dexemple pour illustrer les diff rentes utilisations possibles de la gestion du risque qualit Cette annexe na pas pour but de cr er de nouvelles exigences r glementaires 11 1 Int gration de la gestion du risque qualit dans les syst mes qualit Documentation Examiner les exigences r glementaires actuelles et la fa on de les appliquer V rifier les r gles et proc dures existantes et envisager leur r vision Formation et connaissances D terminer le besoin en termes de formation initiale et continue en se basant sur les connaissances l exp rience et les habitudes de travail du personnel ainsi que sur une valuation p riodique des formations pr c dentes par exemple leur efficacit Mettre en vidence la formation l exp rience les qualifications et les capacit s du personnel ex cuter une op ration avec fiabilit et sans impact n gatif sur la qualit du produit D fauts qualit Donner les principes permettant d identifier d valuer et de communiquer sur l impact qualit d un d faut potentiel d une r clamation d une tendance d un cart d une enqu te d un r sultat analytique hors sp cifications etc Am liorer la communication relative au risque et d terminer les mesures appropri es mettre en uvre pour traiter les signalements de dommages conjointement avec les autorit s comp tentes par exemple rappel Audit Inspec
341. ontr le L tat de sant des animaux dont sont tir es certaines mati res premi res ou qui sont utilis s dans le contr le de la qualit ou en toxicologie doit tre surveill et enregistr Un habillement sp cial et des vestiaires doivent tre mis la disposition des employ s travaillant dans ces zones Un soin particulier doit tre pris lorsque des singes sont utilis s pour la production ou le contr le de la qualit de m dicaments biologiques comme l tablit le texte en vigueur des exigences de l OMS relatives aux substances biologiques n 7 DOCUMENTATION 23 Les sp cifications relatives aux mati res premi res biologiques peuvent n cessiter une documentation suppl mentaire quant leur source leur origine leur m thode de fabrication et aux contr les mis en uvre notamment les contr les microbiologiques 24 Des sp cifications sont couramment exig es pour les m dicaments biologiques interm diaires et en vrac PRODUCTION Mati res Premi res 25 Il importe de d finir pr cis ment la source l origine et l ad quation des mati res premi res Lorsque les essais durent un certain temps il peut tre n cessaire de traiter les mati res premi res pr alablement l obtention des r sultats des contr les analytiques Dans de pareils cas la lib ration d un produit fini n est permise que si les r sultats des essais effectu s sur les mati res premi res s av rent satisfaisants 26 Lo
342. orit comp tente tablir des exigences sp cifiques pour un enregistrement concernant les substances actives dans le cadre des autorisations de fabrication et de mise sur le march de m dicaments Tous les engagements pris dans les dossiers d enregistrement doivent tre respect s 1 2 Champ d application Ces bonnes pratiques s appliquent la fabrication des substances actives entrant dans la composition des m dicaments usage humain et usage v t rinaire Elles s appliquent la fabrication des substances actives st riles seulement jusqu l tape pr c dant la st rilisation La st rilisation et les proc d s aseptiques sur les substances actives st riles ne sont pas couverts Ils doivent tre r alis s conform ment aux principes des bonnes pratiques tels que d crits dans la directive 2003 94 CE et d taill es dans la partie du guide europ en des bonnes pratiques de fabrication des m dicaments usage humain et usage v t rinaire et son annexe 1 Dans le cas des ectoparasiticides v t rinaires d autres standards que ceux de ces bonnes pratiques assurant que la mati re est de qualit appropri e peuvent tre utilis s Ces bonnes pratiques excluent le sang total et le plasma car la directive 2002 98 CE et les exigences techniques explicitant cette directive fixent les exigences d taill es pour la collecte et le contr le du sang Cependant elles incluent les substances actives qui sont produites en
343. ot ou de contr le Les contenants d interm diaires ou de substances actives qui sont transport s hors du contr le du fabricant doivent tre scell s de telle mani re que si des dispositifs d inviolabilit taient rompus ou manquants le destinataire soit alert que leurs contenus peuvent avoir t alt r s 200 10 10 1 10 10 10 11 10 2 10 20 10 21 10 22 10 23 10 24 STOCKAGE ET DISTRIBUTION Proc dures d entreposage Des locaux doivent tre disponibles pour le stockage de toutes les mati res dans des conditions appropri es par exemple temp rature et humidit ma tris e si n cessaire Des enregistrements de ces conditions doivent tre conserv s lorsqu elles sont critiques pour la conservation des caract ristiques des mati res A moins qu un syst me alternatif ne permette de pr venir l utilisation accidentelle ou non autoris e des mati res en quarantaine refus es retourn es ou rappel es des zones s par es doivent tre affect es pour leur stockage temporaire jusqu ce qu une d cision soit prise quant leur future utilisation Proc dures de distribution Les substances actives et les interm diaires doivent tre lib r s pour distribution des tiers seulement apr s leur lib ration par l unit qualit Les substances actives et les interm diaires peuvent tre transf r s sous quarantaine vers une autre unit sous contr le de la soci t lorsque cela
344. ots pour distribution La v rification que les carts critiques font l objet d une enqu te et sont solutionn s L approbation de toutes les sp cifications et des instructions de production dans le dossier ma tre L approbation de toutes les proc dures qui ont un impact sur la qualit des interm diaires ou des substances actives La v rification que les audits internes auto inspections sont bien r alis s L approbation des contrats de fabrication en sous traitance des interm diaires et des substances actives L approbation des modifications qui ont un impact potentiel sur la qualit des interm diaires ou des substances actives La revue et l approbation des protocoles et des rapports de validation La v rification que les r clamations en rapport avec la qualit font l objet d une enqu te et sont solutionn es La v rification que des syst mes efficaces sont utilis s pour la maintenance et l talonnage des quipements critiques La v rification que les mati res sont contr l es de mani re appropri e et que les r sultats sont enregistr s La v rification que des donn es de stabilit permettent de justifier les dates de recontr le ou de p remption et les conditions particuli res de stockage des substances actives et ou des interm diaires si n cessaire La r alisation de revues de qualit par produit telles que d finies au point 2 5 2 4 Responsabilit s des activit s de pr
345. our chaque cycle de remplissage Lorsque les bouteilles sont remplies une par une il faut contr ler l identit et le dosage des gaz principes actifs sur chaque bouteille et l identit du gaz excipient sur au moins une bouteille pour chaque cycle de remplissage continu Lorsque les gaz sont m lang s dans la canalisation avant le remplissage par exemple un m lange de protoxyde d azote et d oxyg ne il est n cessaire d analyser en continu le m lange au cours du remplissage Lorsqu une bouteille est remplie avec plusieurs gaz le proc d de remplissage doit garantir que les gaz sont correctement m lang s dans chaque bouteille de fa on homog ne Afin de rep rer les fuites chaque bouteille remplie doit tre contr l e par une m thode appropri e pr alablement la mise en place du syst me de garantie d inviolabilit Lorsqu un pr l vement et des contr les sont effectu s le test de fuite doit tre r alis apr s les contr les Pour les r cipients cryog niques livr s au domicile des utilisateurs l identit et le dosage du contenu de chaque r cipient doivent tre contr l s Il n est pas n cessaire que les r cipients cryog niques conserv s par les clients et remplis sur place l aide de citernes mobiles d di es soient analys s apr s le remplissage si l entreprise qui a effectu ce remplissage fournit le certificat d analyse d un chantillon pr lev dans la citerne mobile Les r cipients cryog niq
346. ouv ou un agr ment formel entre le donneur d ordre et le contractant qui d finit en d tail les responsabilit s relatives au respect des BPF y compris les mesures de qualit de chaque partie Le contrat doit permettre au donneur d ordre de r aliser un audit de conformit aux BPF des installations du contractant Lorsque la sous traitance est permise le contractant ne doit transf rer une tierce partie aucun des travaux qui lui ont t confi s sous contrat sans une valuation et une approbation pr alable de ces dispositions par le donneur d ordre Les enregistrements des fabrications et des contr les de laboratoire doivent tre conserv s sur le site o les activit s sont r alis es et tre facilement disponibles Les modifications de proc d d quipement de m thodes de contr le de sp cifications ou d autres exigences contractuelles ne doivent pas tre faites sans que le donneur d ordre en soit inform et approuve ces modifications 214 17 17 1 17 10 17 11 17 2 17 20 17 3 17 30 17 4 17 40 17 41 17 5 17 50 17 6 AGENTS COURTIERS NEGOCIANTS DISTRIBUTEURS RECONDITIONNEURS ET REETIQUETEURS Domaine d application Ce chapitre s applique toute partie autre que le fabricant d origine qui peut faire le commerce et ou devenir propri taire reconditionner r tiqueter manipuler distribuer ou stocker une substance active ou un interm diaire Tous
347. p ration d irradiation doit se r f rer la note explicative pr par e par le Comit des sp cialit s pharmaceutiques sur l utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des m dicaments INTRODUCTION L utilisation de rayonnements ionisants au cours de la fabrication peut avoir diverses fins notamment la r duction de la contamination microbienne la st rilisation des mati res premi res des articles de conditionnement ou des m dicaments et le traitement des produits sanguins Il existe deux types de proc d s d irradiation l irradiation gamma provenant d une source radioactive et l irradiation par faisceau lectronique de haute nergie rayons b ta provenant d un acc l rateur Irradiation gamma deux modes de traitement distincts peuvent tre employ s i traitement par lots le produit est dispos des emplacements fix s autour de la source de rayonnement et ne peut tre charg ou d charg tant que celle ci est active ii traitement en continu un syst me automatique achemine les produits dans la cellule d irradiation puis les fait passer devant la source de rayonnement active selon une trajectoire d finie et une vitesse appropri e avant de les entra ner hors de la cellule Irradiation par faisceau lectronique un convoyeur fait passer le produit devant un faisceau continu ou puls d lectrons d nergie lev e rayons b ta qui balaie le produit sur son parcours dans un mo
348. p rations de conditionnement d lesinitiales des op rateurs des diff rentes tapes importantes e les relev s des v rifications portant sur l identit et la conformit aux instructions de conditionnement y compris les r sultats des contr les en cours de conditionnement f des indications sur les op rations de conditionnement effectu es y compris les r f rences du mat riel et des lignes de conditionnement utilis es g si possible des chantillons des articles de conditionnement imprim s utilis s avec les mod les des codes de lot des dates de p remption et de toute surimpression h des notes portant sur tout probl me particulier y compris les pr cisions sur tout cart par rapport aux instructions de conditionnement avec dans ce cas l autorisation crite du responsable i les quantit s et le num ro de r f rence ou marque d identification de tous les articles de conditionnement imprim s ainsi que des produits vrac fournis utilis s d truits ou retourn s au stock et les quantit s du produit obtenu avec le bilan comparatif Proc dures et enregistrements R ception 4 19 La r ception de chaque mati re premi re ou article de conditionnement primaire ou imprim doit faire l objet d une proc dure crite et chaque livraison doit tre enregistr e 32 4 20 Les enregistrements de r ception doivent comporter a le nom du produit inscrit sur le bon de livraison et sur les r cip
349. par le promoteur ou par une personne agissant en son nom Avant l envoi des m dicaments exp rimentaux vers le lieu de recherches les dispositions relatives la lev e de l insu doivent tre disponibles aupr s du personnel responsable d sign par le promoteur Le fabricant ou limportateur tablit un inventaire d taill des exp ditions qu il a effectu identifiant notamment les destinataires de ces exp ditions Les transferts des m dicaments exp rimentaux d un lieu de recherches un autre restent exceptionnels De tels transferts font l objet de proc dures op ratoires standards Il convient d valuer l aptitude du m dicament tre transf r en examinant d une part l historique du produit depuis que le fabricant nen a plus le contr le l aide par exemple des comptes rendus de monitorage des recherches biom dicales et des dossiers relatifs aux conditions de stockage sur le lieu initial de la recherche et en demandant d autre part lavis du pharmacien responsable en France ou celui de la personne qualifi e dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur l Espace conomique Le m dicament est si n cessaire retourn au fabricant ou un autre fabricant autoris pour un r tiquetage et le cas ch ant pour tre certifi par le pharmacien responsable ou par la personne qualifi e dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord
350. peut exister des situations o des r alisations suppl mentaires sont justifi es pour prouver la r gularit du proc d par exemple des proc d s complexes de substance active ou des proc d s de substance active avec des temps d ach vement qui ont t prolong s Pour la validation r trospective en g n ral les donn es sur 10 30 lots cons cutifs 207 12 51 12 52 12 6 12 60 12 7 12 70 12 71 12 72 12 73 doivent tre examin es pour prouver la r gularit du proc d mais moins de lots peuvent tre examin s si cela est justifi Les param tres critiques du proc d doivent tre contr l s et surveill s pendant les tudes de validation du proc d Les param tres du proc d sans rapport avec la qualit comme les variables contr l es pour minimiser la consommation d nergie ou l utilisation des quipements n ont pas besoin d tre inclus dans la validation du proc d La validation des proc d s doit confirmer que le profil d impuret s de chacune des substances actives est compris dans les limites sp cifi es Le profil d impuret s doit tre comparable ou meilleur que celui des donn es historiques et le cas ch ant que le profil d termin lors des tudes de d veloppement ou sur les lots utilis s pour les tudes cl s toxicologiques et cliniques Revue p riodique des syst mes valid s Les syst mes et les proc d s doivent tre p riodiquement valu
351. pliqu si n cessaire 5 16 L acc s aux zones de fabrication doit tre limit au personnel autoris 5 17 Normalement il convient d viter de fabriquer des produits non m dicamenteux dans les locaux et avec le mat riel destin s la fabrication de m dicaments PR VENTION DES CONTAMINATIONS CROIS ES PENDANT LA FABRICATION 5 18 La contamination d une mati re premi re ou d un produit par un autre produit doit tre vit e Ce risque de contamination crois e accidentelle a pour origine la lib ration incontr l e de poussi res gaz vapeurs a rosols ou organismes partir des mati res premi res et des produits en cours de fabrication des r sidus provenant du mat riel et des v tements des op rateurs L importance du risque varie selon le type de contaminant et de produit contamin Parmi les contaminants les plus dangereux on trouve les substances hautement sensibilisantes les pr parations biologiques contenant par exemple des organismes vivants certaines hormones les cytotoxiques ou d autres m dicaments hautement actifs Les m dicaments pour lesquels une contamination crois e rev t probablement une importance majeure sont les m dicaments injectables et les m dicaments administr s fortes doses ou pendant une longue p riode 5 19 Des mesures techniques ou une organisation appropri e doivent pouvoir limiter la contamination crois e comme par exemple a la production dans des zones s par es exi
352. prises pour viter la pr sence d organismes susceptibles d tre inclus dans certaines substances telles que des cristaux ou des prot ines d shydrat es La quantit et la nature des articles de conditionnement peuvent influencer la st rilisation de fa on significative 106 Avant l exposition au gaz les produits doivent atteindre le degr d humidit et la temp rature requis par la m thode Le temps n cessaire l obtention de cet quilibre doit tenir compte de l exigence de diminuer le temps avant st rilisation 107 Chaque cycle de st rilisation doit tre surveill au moyen d indicateurs biologiques appropri s utilis s en nombre convenable et r partis travers la charge L information ainsi obtenue doit faire partie du dossier de lot 108 Les enregistrements de chaque cycle de st rilisation doivent comporter la dur e du cycle la pression la temp rature l humidit et la concentration en gaz dans la chambre ainsi que la quantit totale de gaz utilis e La pression et la temp rature doivent tre enregistr es sur un diagramme durant la totalit du cycle Ces enregistrements doivent faire partie du dossier de lot 109 Apr s la st rilisation la charge doit tre stock e selon une m thode tablie et dans un endroit ventil pour favoriser l limination du gaz r siduel et des produits de r action jusqu au niveau requis Ce proc d doit tre valid Filtration des m dicaments qui ne peuvent pas tre
353. production de lot dossiers de production et de contr le de lots 6 6 Enregistrements des contr les de laboratoire 6 7 Revue des dossiers de production de lot Gestion des mati res aa a a aa a aaa aE A a aaea aa Aaaa A aa dauouanasdinudcageuntesat0i stunt 7 1 Ma trise globale 7 2 R ception et quarantaine 7 8 Echantillonnage et contr le des mati res entrant en production 7 4 Stockage 7 5 R valuation Production et Contr les en cours de proc d isninasnnnnnnnnsnnsnenenennensneennse 8 1 0p rations de production 8 2 Dur es limites 8 3 chantillonnage et contr les en cours de proc d 8 4 M lange de lots d interm diaires ou de substances actives 8 5 Ma trise de la contamination Conditionnement et tiquetage d identification des SUBSTANCES ACTIVES et des interm diaires 9 1 G n ralit s 9 2 Articles de conditionnement 9 8 Emission et contr le des tiquettes 9 4 Op rations de conditionnement et d tiquetage 190 190 191 192 192 10 1 Proc dures d entreposage 201 10 2 Proc dures de distribution 201 11 Contr les en labora Oie a ae ae een a a aa a es nne SA A Eaa nn nine ten s tee into one 202 11 1 G n ralit s sur les contr les 202 11 2 Contr les des interm diaires et des substances actives 203 11 3 Validation des m thodes analytiques voir chapitre 12 203 11 4 Certificats d analyse 203 11 5 Surveillance de la stabilit des substances actives 204 11 6 Dates de p remption et de
354. production doivent tre r alis es de mani re pr venir la contamination des interm diaires ou des substances actives par d autres mati res Lorsque les substances actives sont manipul es apr s leur purification des pr cautions doivent tre prises pour viter leur contamination 198 9 1 9 10 9 11 9 12 9 2 9 20 9 21 9 22 9 3 9 30 9 31 9 32 9 33 9 34 9 35 9 36 CONDITIONNEMENT ET ETIQUETAGE D IDENTIFICATION DES SUBSTANCES ACTIVES ET DES INTERMEDIAIRES G n ralit s Il doit exister des proc dures crites d crivant la r ception l identification la mise en quarantaine l chantillonnage l examen et ou le contr le la lib ration et la manipulation des articles de conditionnement et d tiquetage Les articles de conditionnement et d tiquetage doivent tre conformes des sp cifications tablies Ceux non conformes leurs sp cifications doivent tre refus s afin d viter leur utilisation dans des op rations pour lesquelles ils ne conviennent pas Des enregistrements doivent tre conserv s pour chaque livraison d tiquettes et d articles de conditionnement indiquant la r ception l examen ou le contr le et s ils ont t accept s ou refus s Articles de conditionnement Les contenants doivent apporter une protection suffisante contre toute d t rioration ou contamination de l interm diaire ou de la substance active qui pourrait survenir lors du
355. propulseur est maintenue basse temp rature pour r duire la perte par vaporation b le syst me une tape remplissage froid Le principe actif est mis en suspension dans un m lange de propulseurs et maintenu soit sous haute pression et basse temp rature soit sous haute pression ou basse temp rature La suspension est introduite directement dans le r cipient en une seule op ration LOCAUX ET MAT RIEL La fabrication et le remplissage doivent tre effectu s dans la mesure du possible en syst me ferm Lorsque les produits ou les accessoires propres sont expos s l air la zone doit tre aliment e en air filtr et doit au minimum tre conforme aux exigences de la classe d air D son acc s doit se faire par des sas PRODUCTION ET CONTR LE DE LA QUALIT Les valves doseuses pour pr parations pressuris es en a rosol sont des articles dont la fabrication est plus complexe que celle de la plupart des autres accessoires pharmaceutiques Les sp cifications l chantillonnage et les essais doivent tre adapt s cette situation L audit du syst me d assurance de la qualit chez le fabricant de valves rev t une importance particuli re Tous les fluides par exemple les propulseurs liquides ou gazeux doivent tre filtr s en vue de retenir des particules dont la taille est sup rieure 0 2 micron Il est souhaitable de proc der si possible une nouvelle filtration imm diatement avant l
356. que tous les documents concern s par ces modifications ont t r vis s Apr s la mise en uvre d une modification une valuation des premiers lots produits ou contr l s apr s cette modification doit tre effectu e La possibilit que des modifications critiques affectent les dates de recontr le ou de p remption tablies doit tre valu e Si n cessaire des chantillons de l interm diaire ou de la substance active produit avec le proc d modifi peuvent tre plac s sous un programme de stabilit acc l r et ou peuvent tre ajout s au programme de surveillance de la stabilit Les fabricants des m dicaments existants doivent tre pr venus des modifications des proc dures tablies pour la production et le contr le du proc d qui peuvent avoir un impact sur la qualit de la substance active 210 14 14 1 14 10 14 2 14 20 14 21 14 22 14 3 14 30 14 31 14 32 14 4 14 40 REFUS ET REUTILISATION DES MATIERES Refus Les interm diaires et les substances actives non conformes aux sp cifications tablies doivent tre identifi s comme tels et mis en quarantaine Ces interm diaires ou substances actives peuvent tre retrait s de mani re standard ou sp cifique comme d crit ci dessous La destination d finitive des mati res refus es doit tre enregistr e Retraitement standard Introduire en amont de leur proc d un interm diaire ou une substance activ
357. ques Il convient d utiliser des locaux sp cifiques pour la manipulation du Bacillus anthracis du Clostridium botulinum du Clostridium tetani jusqu au terme du processus d inactivation 69 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 La production par campagne peut tre admise pour la manipulation d autres organismes producteurs de spores pourvu que les locaux soient consacr s ce groupe de m dicaments et que jamais plus d un produit ne soit trait la fois La production simultan e dans les m mes locaux gr ce l utilisation de syst mes ferm s de fermentation biologique peut tre admise pour des productions telles que celle des anticorps monoclonaux et celle des m dicaments pr par s l aide des techniques de l ADNr Les diff rentes tapes de production suivant la r colte peuvent tre effectu es de fa on simultan e dans les m mes locaux de production condition que des mesures ad quates soient prises pour viter les contaminations crois es Pour les vaccins tu s et les toxo des ces traitements ult rieurs ne doivent tre effectu s qu apr s l innovation de la culture ou apr s d toxification Le traitement des m dicaments st riles doit se d rouler dans des zones de pression positive cependant pour des raisons de confinement une pression n gative est admise dans des zones sp cifiques l endroit o sont expos s des agents pathog nes Lorsq
358. r viter l omission de donn es par exemple coupure du syst me et donn es non saisies Toute modification effectu e sur les donn es doit tre 187 5 44 5 45 5 46 5 47 5 48 5 49 enregistr e et sp cifier l enregistrement pr c dent l auteur de la modification et le moment o celle ci a t effectu e Des proc dures crites doivent tre disponibles pour l exploitation et la maintenance des syst mes informatis s En cas de saisies manuelles de donn es critiques un contr le suppl mentaire doit tre r alis afin de v rifier l exactitude de la saisie Cela peut tre r alis par un second op rateur ou par le syst me lui m me Les incidents en rapport avec les syst mes informatis s qui pourraient affecter la qualit des interm diaires ou des substances actives ou la fiabilit des enregistrements ou des r sultats des contr les doivent tre enregistr s et faire l objet d une enqu te Les modifications d un syst me informatis doivent tre r alis es selon une proc dure de modification et doivent tre formellement autoris es document es et test es Des enregistrements de toutes les modifications doivent tre conserv s y compris les modifications et les mises jour r alis es sur les mat riels et sur les logiciels ainsi que sur tout autre l ment critique du syst me Ces enregistrements doivent d montrer que le syst me est maintenu sous un statut valid Lorsqu
359. r e des syst mes qualit cf Annexe Il Comme le souligne l introduction une utilisation appropri e de la gestion du risque qualit ne supprime pas l obligation pour l industrie de se conformer aux exigences de la r glementation Pour autant une gestion efficace du risque qualit peut faciliter une meilleure prise de d cision plus tay e peut fournir aux autorit s comp tentes des garanties sup rieures quant la capacit d une entreprise traiter les risques potentiels et peut influencer la pression de contr le des autorit s comp tentes En outre la gestion du risque qualit peut faciliter un meilleur usage des ressources par toutes les parties La formation du personnel de l industrie comme des autorit s comp tentes aux processus de gestion du risque qualit offre une meilleure connaissance des processus de prise de d cision et am liore la confiance dans les r sultats de la gestion du risque qualit La gestion du risque qualit doit tre int gr e au fonctionnement habituel de la structure et document e de fa on appropri e L Annexe Il donne des exemples de situations o la gestion du risque qualit peut fournir des informations susceptibles d tre utilis es dans diverses activit s pharmaceutiques Ces exemples sont fournis titre d illustration et ne doivent pas tre consid r s comme une liste exhaustive ou ferm e Ces exemples n ont pas pour objectif de susciter de nouvelles attentes au del
360. r p riode de validit une proc dure d auto inspection existe et que des audits de la qualit valuent r guli rement l efficacit et l application du syst me d assurance de la qualit ou que si la proc dure d auto inspection n est pas possible des audits de la qualit valuent r guli rement l efficacit et l application du syst me d assurance de la qualit LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES M DICAMENTS BPF 1 2 Les bonnes pratiques de fabrication des m dicaments constituent un des l ments de l assurance de la qualit qui garantit que les produits sont fabriqu s et contr l s de fa on coh rente et selon les normes de qualit adapt es leur emploi Les bonnes pratiques de fabrication s appliquent la fois la production et au contr le de la qualit Les exigences de base de BPF sont les suivantes VI VII VIII tout proc d de fabrication est clairement d fini et revu syst matiquement la lumi re de l exp rience il doit tre d montr que le proc d est capable de produire de fa on r p t e des m dicaments r pondant leurs sp cifications les tapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes sont valid es tous les moyens n cessaires la mise en uvre des BPF sont fournis y compris un personnel qualifi et form de fa on appropri e des locaux convenables et suffisamment spacieux des produits r cipients et tiq
361. r un retraitement ou tre d truits Quelle que soit l action entreprise elle doit tre approuv e par une personne autoris e et faire l objet d un compte rendu 5 62 Le retraitement de produits refus s devrait tre exceptionnel Il ne peut tre permis que si la qualit du produit final n en est pas affect e si les sp cifications sont bien respect es et si l op ration est effectu e conform ment une proc dure d finie et agr e apr s valuation des risques encourus Le retraitement doit faire l objet d un compte rendu 5 63 L introduction de tout ou d une partie de lots pr c dents conformes la qualit requise dans un lot un stade donn de la fabrication doit tre pr alablement autoris e Cette r cup ration doit tre effectu e conform ment une proc dure tablie apr s valuation des risques encourus notamment une quelconque influence sur la p riode de validit du m dicament La r cup ration doit faire l objet d un compte rendu 5 64 La n cessit de r aliser des contr les suppl mentaires sur tout produit fini qui a t retrait ou dans lequel un produit r cup r a t incorpor doit tre prise en consid ration par le d partement du contr le de la qualit 5 65 Sauf si leur qualit ne fait aucun doute les produits ayant fait l objet d un retour du march doivent tre d truits s ils ne sont pas rest s sous le contr le du fabricant leur remise en vente leur r tiqu
362. rations injectables de grands volumes doivent tre filtr es sur un filtre anti microbien si possible imm diatement avant la r partition 81 Les accessoires les r cipients le mat riel et tout autre article n cessaire en zone d atmosph re contr l e lors de fabrications aseptiques doivent tre st rilis s et introduits dans la zone par des st rilisateurs double porte scell s dans le mur ou suivant une proc dure garantissant une non contamination Les gaz non combustibles doivent passer au travers d un filtre antimicrobien 82 L efficacit de toute nouvelle proc dure doit tre valid e et la validation v rifi e intervalles d termin s sur la base de r sultats ant rieurs ou lors de toute modification significative du proc d ou du mat riel 62 STERILISATION 83 Toutes les m thodes de st rilisation doivent tre valid es Une attention particuli re doit tre port e aux m thodes de st rilisation non d crites dans l dition en vigueur de la Pharmacop e europ enne ou lorsque la m thode est appliqu e un produit autre qu une simple solution aqueuse ou huileuse Lorsqu elle est envisageable la st rilisation par la chaleur est la m thode de choix Dans tous les cas le proc d de st rilisation doit tre conforme l autorisation d ouverture de l tablissement et l autorisation de mise sur le march 84 Avant d adopter une m thode de st rilisation il faut d montrer au moyen de m
363. rd sur EEE qui sont diff rents les recommandations num r es dans la ligne directrice 16 de la partie du pr sent guide transposant l annexe 16 du guide communautaire des bonnes pratiques de fabrication relative la certification par la personne qualifi e et la lib ration des lots sont applicables Lorsque le conditionnement ou l tiquetage sont effectu s dans une pharmacie usage int rieur autoris e cet effet sous la surveillance du pharmacien en assurant la g rance ou par le pharmacien d un lieu de recherches autoris en application de l article L 1121 13 du code de la sant publique il n est pas n cessaire que le pharmacien responsable ou la personne qualifi e de l tablissement pharmaceutique qui a initialement lib r le lot certifie l activit en question N anmoins apr s consultation du pharmacien responsable ou de la personne qualifi e le promoteur est tenu de veiller ce que les op rations soient convenablement document es et r alis es conform ment aux bonnes pratiques en vigueur EXP DITION 43 Les m dicaments exp rimentaux restent sous le contr le du promoteur tant que la proc dure de lib ration n a pas t effectu e Cette proc dure de lib ration comprend les deux tapes suivantes certification par le pharmacien responsable en France ou par la personne qualifi e dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur EEE li
364. re con us et install s afin de permettre que les interventions l entretien et les r parations puissent tre effectu s de l ext rieur de la zone d atmosph re contr l e Si une st rilisation s impose celle ci doit tre effectu e dans la mesure du possible apr s la remise en tat 58 Lorsque l entretien du mat riel a t effectu au sein de la zone d atmosph re contr l e et s il appara t que les conditions de propret requises et ou de st rilit n ont pas pu tre maintenues pendant les op rations d entretien cette zone doit tre nettoy e d sinfect e et ventuellement st rilis e avant toute nouvelle fabrication 59 Les installations de traitement et de distribution de l eau doivent tre con ues construites et entretenues en vue d assurer de fa on fiable une production d eau de qualit appropri e Elles ne doivent pas tre utilis es au del de leur capacit nominale L eau destin e aux pr parations injectables doit tre produite stock e et distribu e de fa on inhiber la croissance de micro organismes par exemple par une circulation constante une temp rature sup rieure 70 60 L ensemble du mat riel tels que les st rilisateurs les syst mes de conditionnement et de filtration de l air les filtres vents et les filtres gaz les syst mes de traitement de production de stockage et de distribution de l eau doit tre valid et entretenu de fa on planifi e Leur remise en se
365. re d l gu e un autre fabricant Le titulaire de l autorisation de mise sur le march AMM est responsable d une telle d l gation ainsi que de la mise disposition des informations n cessaires aux autorit s comp tentes De plus le titulaire de AMM doit consulter les autorit s comp tentes des Etats Membres dans lesquels des lots en cours de validit ont t mis sur le march au sujet de la pertinence des modalit s de stockage des chantillons de r f rence et des chantillons mod les Ces exigences s appliquent aussi dans le cas de la fermeture d un tablissement de fabrication localis en dehors de l Espace Economique Europ en Dans ce cas l importateur a la responsabilit particuli re d assurer que les mesures n cessaires ont t prises et que les autorit s comp tentes ont t consult es 149 LD 20 GESTION DU RISQUE QUALITE Pr ambule La nouvelle ligne directrice 20 des BPF correspond au guide ICH Q9 relatif la gestion du risque qualit Elle propose des recommandations sur une approche syst matique de la gestion du risque qualit permettant l am lioration de la conformit aux bonnes pratiques de fabrication et d autres exigences qualit Elle d crit les principes mettre en uvre et les diff rents proc d s m thodes et outils qui peuvent tre utilis s lors de la mise en application de la gestion du risque qualit Par souci de coh rence le chapitre des bonnes pratiqu
366. rer que l interm diaire ou la substance active sera conforme ses sp cifications Crit res d acceptation Limites num riques fourchettes ou autres mesures adapt es pour l acceptation des r sultats des contr les Critique D crit une tape de proc d une condition du proc d une exigence de contr le ou tout autre param tre ou point pertinents qui doivent tre ma tris s l int rieur de crit res pr d termin s pour garantir que la substance active est conforme ses sp cifications 224 Date de p remption Date appos e sur le contenant ou l tiquette d une substance active sp cifiant la dur e pendant laquelle la substance active est suppos e rester l int rieur des sp cifications tablies pour sa dur e de vie si elle est stock e dans des conditions d finies et apr s laquelle elle ne doit plus tre utilis e Date de recontr le Date laquelle une mati re doit tre r examin e afin de s assurer qu elle est encore apte tre utilis e Ecart D viation par rapport une instruction approuv e ou un standard tabli Etalonnage D monstration qu un instrument ou qu un appareil particulier fournit des r sultats l int rieur de limites sp cifi es par comparaison avec ceux fournis par une r f rence ou un standard de r f rence tra able sur une gamme de mesures appropri e Fabricant sous contrat Fabricant r alisant certaines op rations de fabrication pour le compte
367. res appropri es prises non seulement en ce qui concerne le produit d fectueux lui m me mais galement en vue de pr venir le renouvellement de ces d fauts CONTR LE DE LA QUALIT 1 3 Le contr le de la qualit fait partie des bonnes pratiques de fabrication il concerne l chantillonnage les sp cifications le contr le ainsi que les proc dures d organisation de documentation et de lib ration qui garantissent que les analyses n cessaires et appropri es ont r ellement t effectu es et que les mati res premi res les articles de conditionnement et les produits ne sont pas lib r s pour l utilisation la vente ou l approvisionnement sans que leur qualit n ait t jug e satisfaisante Les exigences fondamentales du contr le de la qualit sont les suivantes l des installations ad quates du personnel form et des proc dures agr es sont disponibles pour l chantillonnage le contr le et l analyse des mati res premi res des articles de conditionnement des produits interm diaires vrac et finis et le cas ch ant pour la surveillance des param tres de l environnement en ce qui concerne les bonnes pratiques de fabrication Il des chantillons des mati res premi res des articles de conditionnement des produits interm diaires vrac et finis sont pr lev s selon des m thodes approuv es par le personnel du contr le de la qualit Il les m thodes de contr le sont valid es IV
368. res dans l accord consid r la personne qualifi e de l importateur peut se baser sur la confirmation du fabricant que le lot a t fabriqu et contr l conform ment son autorisation de mise sur le march et aux BPF du pays tiers et ne doit pas n cessairement r p ter la totalit des contr les La personne qualifi e peut certifier le lot en vue de sa lib ration d s lors qu elle est satisfaite de cette confirmation que le lot a t transport dans les conditions requises et qu il a t r ceptionn et stock dans la CE EEE par un importateur vis la section 9 Les autres proc dures y compris les modalit s de r ception et de certification des parties de lot diff rentes dates et ou dans diff rents tablissements doivent tre identiques celles d finies la section 6 8 OBLIGATIONS COURANTES D UNE PERSONNE QUALIFIEE 8 1 Avant de certifier un lot pr alablement sa lib ration la personne qualifi e doit s assurer au regard des principes pr cit s que les exigences suivantes ont t satisfaites 140 8 2 8 3 8 4 a le lot et sa fabrication sont conformes aux dispositions de l autorisation de mise sur le march y compris l autorisation requise pour l importation le cas ch ant b le produit a t fabriqu conform ment aux bonnes pratiques de fabrication ou dans le cas d un lot import en provenance d un pays tiers conform ment des bonnes pratiques de fa
369. ricants ou entre les diff rents sites de fabrication Les m mes contraintes s appliquent la livraison de ces produits Le premier m lange homog ne de plasma par exemple apr s s paration du cryopr cipit doit tre test l aide d une m thode valid e de sensibilit et de sp cificit appropri e Les r sultats doivent tre n gatifs pour les marqueurs des agents infectieux sp cifiques suivants HbsAg anticorps anti VIH 1 anti VIH 2 anticorps anti VHC Les m langes pour lesquels des r sultats positifs confirm s ont t obtenus doivent tre rejet s Seuls les lots provenant de m langes de plasma test s s tant r v l s n gatifs pour l ARN du VHC par des techniques d amplification nucl ique TAN l aide d une m thode valid e de sensibilit et de sp cificit appropri e peuvent tre accept s pour utilisation Les tests exiger pour le d pistage des virus ou autres agents infectieux doivent tre d termin s en tenant compte des nouvelles connaissances en mati re d agents infectieux et de la disponibilit de m thodes d essai appropri es Les tiquettes figurant sur chaque unit de plasma stock des fins de m lange et de fractionnement doivent tre conformes aux dispositions de la monographie de la pharmacop e europ enne Plasma humain pour fractionnement et porter au minimum le num ro d identification du lot le nom et l adresse du centre de collecte ou les r f
370. rifier la conformit des substances actives aux principes de BPF des audits internes r guliers doivent tre r alis s conform ment un planning approuv 2 51 Les r sultats des audits et les actions correctives doivent tre document s et port s l attention des responsables du management de la soci t Les actions correctives approuv es doivent tre men es terme de fa on opportune et efficace 2 6 Revue de qualit produit 2 60 Des revues de qualit des substances actives doivent tre conduites r guli rement avec l objectif de v rifier la r gularit du proc d De telles revues doivent normalement tre conduites et document es une fois par an et inclure au minimum une revue des contr les en cours de proc d critiques et une revue des r sultats des contr les critiques sur les substances actives une revue de tous les lots non conformes aux sp cifications tablies une revue de tous les carts et non conformit s critiques avec les enqu tes s y rapportant une revue de toutes les modifications mises en uvre pour les proc d s et les m thodes analytiques une revue des r sultats des tudes de stabilit une revue de tous les retours de toutes les r clamations et de tous les rappels relatifs des probl mes de qualit une revue de l efficacit des actions correctives 2 61 Les r sultats de cette revue doivent tre valu s et la n cessit de mettre en
371. rites 30 Il convient d tablir par crit les sp cifications des mati res premi res de l tiquetage et des mat riaux d emballage des produits interm diaires essentiels et du m dicament radiopharmaceutique fini Il convient galement de pr voir des sp cifications pour tout autre l ment important intervenant dans le processus de fabrication comme les auxiliaires de traitement les joints et les kits de filtration st rile qui peuvent avoir une incidence sur la qualit 31 Des crit res d acceptation sont tablis pour les m dicaments radiopharmaceutiques incluant les crit res de lib ration et les sp cifications de stabilit par exemple l identification isotopique l activit volumique la puret et l activit sp cifique 32 Les registres tenus pour l utilisation du mat riel important pour le nettoyage la d sinfection ou la st rilisation et l entretien doivent faire figurer le nom et le num ro de 77 33 lot du produit la date l heure et la signature des personnes ayant effectu ces op rations Les registres sont conserv s pendant une dur e d au moins trois ans sauf si un d lai de conservation autre est pr vu dans la r glementation nationale PRODUCTION 34 35 36 37 38 Il faut viter de fabriquer simultan ment diff rents produits radioactifs un m me poste par exemple dans une m me enceinte blind e ou sous un m me flux d air laminaire afin de minimiser
372. rmuler les instructions n cessaires et les adapter en permanence l exp rience acquise lors de la production Les param tres identifi s et contr l s sont justifi s en s appuyant sur les connaissances disponibles au moment consid r 17 Le proc d de fabrication est valid dans son int gralit dans la mesure o cela est n cessaire en prenant en compte le stade de la mise au point du produit minima les tapes critiques du proc d sont valid es Toutes les tapes de la conception et de la mise au point du proc d de fabrication sont int gralement document es Les proc d s de production des m dicaments exp rimentaux ne sont pas toujours valid s de fa on aussi tendue que dans la production de routine les locaux et le mat riel doivent n anmoins tre qualifi s En ce qui concerne les produits st riles la validation des proc d s de st rilisation r pond aux m mes normes que pour les m dicaments d j pourvus d une autorisation de mise sur le march De m me et le cas ch ant l limination l inactivation des virus et d autres impuret s d origine biologique est 108 18 d montr e afin de garantir la s curit des produits issus des biotechnologies en suivant les principes et techniques scientifiques d finis dans les instructions disponibles dans ce domaine La validation des proc d s de fabrication aseptique pr sente des probl mes particuliers lorsque les lots sont de petite taille
373. rni s L agent doit galement communiquer l identit du fabricant d origine de la substance active ou de l interm diaire la demande des autorit s r glementaires Le fabricant d origine peut r pondre aux autorit s r glementaires directement ou par l interm diaire de ses agents autoris s selon le lien juridique qui existe entre les agents autoris s et le fabricant d origine de la substance active ou de l interm diaire Dans ce contexte autoris s signifie autoris s par le fabricant Les exigences du point 11 4 sp cifiques aux certificats d analyse doivent tre respect es Traitement des r clamations et des rappels Les agents courtiers n gociants distributeurs reconditionneurs ou r tiqueteurs doivent conserver les enregistrements des r clamations et des rappels tel qu indiqu dans le chapitre 15 pour toutes les r clamations et tous les rappels port s leur connaissance Lorsque la situation le justifie les agents courtiers n gociants distributeurs reconditionneurs ou r tiqueteurs doivent examiner la r clamation avec le fabricant d origine de la substance active ou de l interm diaire afin de d terminer si une action suppl mentaire doit tre engag e soit aupr s des autres clients qui ont re u cette substance active ou cet interm diaire soit aupr s des autorit s r glementaires soit aupr s des deux Une enqu te sur la cause de la r clamation ou du rappel doit tre men e et documen
374. roduction La taille du lot peut tre d finie soit par une quantit fix e soit par la quantit produite pendant un intervalle de temps fix 225 Mati re Terme g n ral utilis pour d signer les mati res premi res mati res premi res de d part r actifs solvants les adjuvants de proc d les interm diaires les substances actives les articles de conditionnement et d tiquetage Mati re premi re Terme g n ral utilis pour d signer les mati res premi res de d part les r actifs et les solvants destin s tre utilis s dans la production des interm diaires ou des substances actives Mati re premi re de d part de la substance active Mati re premi re interm diaire ou substance active utilis pour la production d une substance active et incorpor en tant que fragment structural significatif dans la structure de la substance active Une mati re premi re de d part d une substance active peut tre un produit du commerce une mati re achet e chez un ou plusieurs fournisseurs sous contrat ou accord commercial ou produite en interne Les mati res premi res de d part de la substance active ont normalement des propri t s chimiques et une structure d finies M dicament Forme pharmaceutique dans son conditionnement d finitif pour la mise sur le march Num ro de lot Combinaison unique de chiffres de lettres et ou de symboles qui identifie un lot et partir de laquelle la tra
375. roduit Pour l heure la lib ration param trique ne peut tre approuv e que pour les produits st rilis s dans leur r cipient final La lib ration param trique peut tre envisag e pour les m thodes de st rilisation conformes aux exigences de la pharmacop e europ enne utilisant la vapeur la chaleur s che et le rayonnement ionisant Un produit enti rement nouveau ne saurait satisfaire aux conditions de la lib ration param trique dans la mesure o l obtention de r sultats d essais de st rilit satisfaisants sur une certaine p riode fait partie des crit res d acceptation Dans certains cas un nouveau produit peut ne pr senter qu une variation mineure du point de vue de la garantie de st rilit lorsque les donn es des essais de st rilit existantes concernant d autres produits peuvent tre consid r es comme pertinentes Une analyse de risque du syst me d assurance de la st rilit ax e sur une valuation de la lib ration de produits non st rilis s doit tre pratiqu e Le fabricant doit poss der un historique de conformit aux BPF L historique de la non st rilit des produits et les r sultats des essais de st rilit r alis s sur le produit en question ainsi que les produits trait s selon le m me syst me 7 Arr t du 10 ao t 2004 143 d assurance de la st rilit ou un syst me semblable doivent tre pris en consid ration lors de l valuation de conformit aux BPF 3 1
376. rotection contre les radiations il convient de veiller ce que toute exposition des fins m dicales s effectue sous la responsabilit d un praticien Une personne comp tente en mati re de radioprotection du secteur m dical doit tre disponible lors de toute pratique de m decine nucl aire th rapeutique et diagnostique Note iii La pr sente annexe s applique galement aux m dicaments radiopharmaceutiques utilis s dans les recherches biom dicales Note iv Le transport de m dicaments radiopharmaceutiques est r glement par l Agence internationale de l nergie atomique AIEA et les exigences en vigueur en mati re de protection contre les radiations Note v Il est admis qu il existe des m thodes acceptables autres que celles d crites dans la pr sente annexe permettant de satisfaire les principes d assurance qualit Les autres m thodes doivent faire l objet d une validation et fournir un niveau d assurance qualit au moins quivalent ceux vis s dans la pr sente annexe INTRODUCTION La fabrication et la manipulation de m dicaments radiopharmaceutiques comportent un risque Le niveau de risque d pend en particulier des types de radiation de l nergie des radiations et de la demie vie des isotopes radioactifs Il est indispensable de pr ter une attention particuli re la pr vention de la contamination crois e la r tention des radionucl ides contaminants radioactifs et l limination des
377. rsqu une st rilisation des mati res premi res s impose elle doit si possible tre r alis e la chaleur En cas de n cessit d autres m thodes appropri es peuvent galement tre utilis es en vue de l inactivation des mati res biologiques par exemple l irradiation Syst me du lot de semence et de la banque de cellules 27 Afin de pr venir la d g n rescence non souhait e de propri t s qui pourraient r sulter de sous cultures r p t es ou de g n rations multiples la production de m dicaments biologiques obtenue partir de cellules ou par propagation chez l embryon ou l animal doit reposer sur un syst me de lot de semence ou de banque de cellules primaire et de travail 28 Le nombre de g n rations doublements de population passages existant entre le lot de semence ou la banque de cellules et le produit fini doit correspondre aux indications figurant dans le dossier d autorisation de mise sur le march La transposition d chelle du processus ne doit pas donner lieu une modification de ce rapport fondamental 29 Les lots de semence et les banques de cellules doivent tre correctement caract ris s et test s pour v rifier qu ils ne sont pas contamin s il faut galement prouver qu ils sont propres l emploi en mettant en vidence l uniformit des caract ristiques et de la qualit des lots de produits successifs Les lots de semence et les banques de cellules doivent tre cr s stock s e
378. rsque de l air recycl alimente les zones de production des mesures appropri es doivent tre prises pour ma triser les risques de contamination et de contamination crois e La tuyauterie fixe doit tre identifi e de mani re appropri e Cela peut tre r alis en identifiant chaque ligne de tuyauterie par de la documentation par un syst me de contr le informatis ou par tout autre moyen quivalent La tuyauterie doit tre implant e de mani re viter tout risque de contamination des interm diaires ou des substances actives Les canalisations d effluents doivent tre de taille adapt e et munies d un siphon ou d un dispositif anti retour le cas ch ant Eau Il doit tre d montr que l eau utilis e pour la fabrication des substances actives est adapt e son utilisation pr vue En l absence d autres justifications l eau utilis e dans le proc d de fabrication doit au minimum tre conforme aux recommandations de l OMS pour la qualit de l eau potable Lorsque l eau potable ne suffit pas assurer la qualit des substances actives et si des sp cifications plus strictes pour la qualit physico chimique et ou microbiologique sont demand es des sp cifications appropri es de l eau utilis e doivent tre tablies pour la qualit physico chimique pour le d nombrement des germes totaux pour le d nombrement des germes ind sirables et ou pour la concentration en endotoxines Lorsque l
379. rsque l interm diaire ou la substance active est destin tre transf r hors du contr le du syst me de gestion des mati res du fabricant le nom et l adresse du fabricant la quantit par contenant les conditions sp ciales de transport et toutes les exigences r glementaires particuli res doivent galement figurer sur l tiquette Pour les interm diaires ou les substances actives avec une date de p remption la date de p remption doit tre indiqu e sur l tiquette et sur le certificat d analyse Pour les interm diaires et les substances actives avec une date de recontr le la date de recontr le doit tre indiqu e sur l tiquette et ou sur le certificat d analyse Les installations dans lesquelles sont r alis es les op rations de conditionnement et d tiquetage doivent tre inspect es imm diatement avant leur utilisation afin de s assurer que toutes les mati res non n cessaires pour les op rations suivantes ont t retir es Cette inspection doit tre enregistr e dans les dossiers de production de lot sur le registre de l installation ou sur un autre syst me de documentation Les interm diaires ou les substances actives conditionn s et tiquet s doivent tre examin s afin de s assurer que les contenants et les emballages ont un tiquetage correct Cet examen doit faire partie de l op ration de conditionnement Les r sultats de cet examen doivent tre enregistr s dans le dossier de production de l
380. rt de gaz liqu fi s depuis le premier r servoir de stockage ainsi que les contr les effectu s avant ces transferts doivent s effectuer conform ment des proc dures crites r dig es afin d viter toute contamination 83 La ligne de transfert doit tre quip e d un clapet anti retour ou de tout autre dispositif appropri Une attention particuli re doit tre accord e la purge des flexibles et la connexion des raccords 5 2 11 Des livraisons de gaz peuvent tre ajout es aux r servoirs de stockage de vrac contenant un reliquat du m me gaz provenant de livraisons diff rentes Les r sultats d analyse d un chantillon doivent d montrer que la qualit du gaz livr est acceptable Le pr l vement peut tre fait Sur le gaz livr avant l ajout de la livraison ou sur le r servoir de stockage du vrac apr s l ajout et le m lange 5 2 12 Les gaz en vrac destin s tre utilis s en tant que m dicaments doivent tre d finis en tant que lots contr l s conform ment aux monographies de la pharmacop e et lib r s en vue du remplissage 5 3 Remplissage et tiquetage 5 3 1 Le lot doit tre d fini pour le remplissage des gaz usage m dical 5 3 2 Les r cipients destin s aux gaz usage m dical doivent tre conformes aux sp cifications techniques appropri es Les sorties de robinet doivent tre munies apr s remplissage d un syst me de garantie d inviolabilit Il est pr f rab
381. rticle 13 3 de la directive 2001 20 CE 1 Nom s ou identification du ou des produit s tel s que pr vu s dans la demande d autorisation de l essai clinique si applicable 2 Num ro EudraCT et code de r f rence de la recherche attribu par le promoteur si disponibles 3 Dosage Nom ou identification et composition unitaire pour toutes les substances actives de chaque m dicament exp rimental y compris le placebo La fa on dont cette information est fournie ne doit pas permettre de lever l insu dans le cadre de l essai clinique 4 Forme pharmaceutique 5 Composition de l unit de conditionnement pr sentation s c est dire flacons bouteilles blisters et quantit s 6 Num ro de lot 7 Date de p remption date de re contr le date limite d utilisation 8 Nom et adresse du fabricant o se trouve la personne qualifi e d livrant le certificat 9 Num ro d autorisation du fabricant cit au point 8 10 Commentaires Remarques 11 Toute information compl mentaire pertinente selon le pharmacien responsable en France ou la personne qualifi e dans un Etat membre la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur IEEE 12 D claration de conformit 121 13 Je certifie par le pr sent certificat que ce lot est conforme aux exigences des articles R 5124 57 1 R 5124 57 6 du code de la sant publique transposant l article 13 3 de la directive 2001 20 CE 14
382. rvice doit tre approuv e DESINFECTION 61 La d sinfection des zones d atmosph re contr l e est particuli rement importante Elles doivent tre minutieusement nettoy es conform ment un programme crit Lorsque des d sinfectants sont utilis s il convient d en employer plusieurs et de diff rents types Une surveillance microbiologique r guli re est n cessaire en vue de d tecter tout d veloppement de souches r sistantes 62 Les d sinfectants et les d tergents doivent tre contr l s sur le plan de la contamination microbienne leurs dilutions doivent tre conserv es dans des r cipients nettoy s au pr alable et ne peuvent tre stock es pour une dur e d termin e moins qu elles maient t st rilis es Les d sinfectants et d tergents utilis s dans des zones de classe A et B doivent tre st riles 60 63 La fumigation des zones d atmosph re contr l e peut s av rer utile pour diminuer la contamination microbienne dans les endroits inaccessibles PRODUCTION 64 Des pr cautions doivent tre prises aux diff rents stades de la production y compris avant la st rilisation pour diminuer les contaminations 65 Des m dicaments d origine microbienne ne devraient pas tre pr par s ou faire l objet d une r partition dans les zones utilis es pour la fabrication d autres m dicaments cependant la r partition de vaccins base de germes tu s ou constitu s d extraits bact riens peut
383. s Les r sultats doivent tre enregistr s et v rifi s en vue de s assurer de leur coh rence Tout calcul doit tre soigneusement v rifi Les contr les effectu s doivent tre enregistr s et les enregistrements comprendre au moins les donn es suivantes w le nom du produit et le cas ch ant son dosage O le num ro de lot et le nom du fabricant et ou du fournisseur O les r f rences aux sp cifications correspondantes et aux proc dures de contr le Q les r sultats des analyses y compris les observations et les calculs ainsi que les r f rences tout certificat d analyse e les dates des contr les f les initiales des op rateurs g les initiales des personnes qui ont v rifi les analyses et les calculs h une d cision claire d acceptation ou de refus ou toute autre d cision sur le statut du produit la date et la signature du responsable d sign Tous les contr les en cours de fabrication y compris ceux qui sont effectu s en zone de production par du personnel de production doivent tre r alis s selon des m thodes approuv es par le contr le de la qualit et les r sultats doivent tre enregistr s Une attention particuli re doit tre port e la qualit des r actifs de la verrerie gradu e des solutions titr es des substances de r f rence et des milieux de culture Leur pr paration doit se faire selon des proc dures crites Les r act
384. s un gaz et une qualit bien d finie de ce gaz Toutefois un gaz usage m dical liqu fi peut tre stock ou transport dans les m mes r servoirs que le gaz de m me nature destin d autres applications condition que la qualit de ce dernier soit au moins gale celle du gaz usage m dical 4 DOCUMENTATION 4 1 Les donn es incluses dans les dossiers de chaque lot de bouteilles remplies doivent garantir la tra abilit de chaque bouteille eu gard aux principaux aspects des op rations de remplissage concern es Il convient d enregistrer les donn es suivantes nom du produit date et heure des op rations de remplissage r f rence au poste de remplissage utilis mat riel utilis nom et r f rence de la sp cification du gaz ou de chaque gaz d un m lange op rations effectu es pr alablement au remplissage voir point 30 quantit et capacit des bouteilles avant et apr s remplissage nom de la personne ex cutant l op ration de remplissage initiales des op rateurs de chaque tape importante vide de ligne r ception des bouteilles vidage des bouteilles param tres cl s n cessaires pour garantir un remplissage correct dans des conditions standard 82 r sultats des essais de contr le de la qualit et lorsque le mat riel de contr le est talonn avant chaque utilisation sp cification du gaz de r f rence et r sulta
385. s changements doivent garantir la production de donn es suffisantes en vue de d montrer que le proc d modifi aboutira un produit de la qualit souhait e et conforme aux sp cifications approuv es 44 Tous les changements susceptibles d influencer la qualit du produit ou la reproductibilit du proc d doivent tre demand s document s et accept s de fa on formelle Il convient d valuer l impact probable de la modification des installations syst mes et quipements sur le produit y compris en r alisant une analyse de risques La n cessit de r aliser des requalifications et des revalidations ainsi que la port e de celles ci doivent tre d termin es Revalidation 45 Les installations syst mes quipements et proc d s y compris le nettoyage doivent tre r guli rement valu s en vue de confirmer leur validit Lorsqu aucun changement important n est intervenu au niveau du statut valid un examen attestant que les installations syst mes quipements et proc d s satisfont aux exigences prescrites tient lieu de revalidation GLOSSAIRE ANALYSE DES RISQUES M thode visant valuer et caract riser les param tres critiques de la fonctionnalit d un quipement ou proc d MAITRISE DES CHANGEMENTS Syst me formel par lequel des repr sentants qualifi s des disciplines concern es examinent les changements propos s ou effectifs susceptibles de modifier le statut valid des inst
386. s es en deux cat gories premi rement celles o la pr paration est st rilis e dans son r cipient final et deuxi mement celles qui sont men es de fa on aseptique certaines ou toutes les tapes de la fabrication 3 Les zones d atmosph re contr l e destin es la fabrication des produits st riles sont class es selon les qualit s requises pour leur environnement Chaque op ration de fabrication requiert un niveau appropri de propret de l environnement en activit de fa on r duire au minimum le risque de contamination particulaire ou microbienne des produits ou des substances manipul s Afin de satisfaire aux conditions requises en activit ces zones doivent tre con ues de mani re atteindre des niveaux d finis de propret de l air au repos L tat au repos est l tat o les locaux sont op rationnels avec le mat riel de production en place sans que les op rateurs soient leur poste L tat en activit est l tat o les locaux et les quipements fonctionnent selon le mode op ratoire d fini et en pr sence du nombre pr vu d op rateurs Les tats en activit et au repos doivent tre d finis pour chaque zone d atmosph re contr l e Pour la fabrication de m dicaments st riles on distingue quatre classes de zones atmosph re contr l e Classe A Les points o sont r alis es des op rations haut risque tels que le point de re
387. s afin de v rifier qu ils fonctionnent encore de mani re valide Lorsqu aucune modification significative n a t faite sur le syst me ou le proc d et qu une revue de qualit confirme que le syst me ou le proc d produit r guli rement une mati re conforme ses sp cifications il n y a normalement pas besoin de revalider Validation des nettoyages Les proc dures de nettoyage doivent normalement tre valid es En g n ral la validation des nettoyages doit tre orient e vers les situations ou vers les proc d s dans lesquels la contamination ou l accumulation de mati res pr sente le plus grand risque pour la qualit de la substance active Par exemple aux premiers stades de la production il peut ne pas tre n cessaire de valider les proc dures de nettoyage des quipements lorsque les r sidus sont limin s lors des tapes ult rieures de purification La validation des proc dures de nettoyage doit refl ter les sch mas d utilisation r els des quipements Lorsque diverses substances actives ou interm diaires sont fabriqu s dans les m mes quipements et que ces quipements sont nettoy s par le m me proc d un interm diaire ou une substance active repr sentatif peut tre s lectionn pour la validation du nettoyage Cette s lection doit tre bas e sur la solubilit et la difficult de nettoyage ainsi que sur le calcul des limites de r sidus bas es sur l activit la toxicit et la stabili
388. s apr s que le lot ait t compl tement distribu par le fabricant L chantillon de r serve doit tre stock dans le m me type de conditionnement que celui contenant la substance active ou dans un conditionnement quivalent ou plus protecteur que celui de la substance active commercialis e Des quantit s suffisantes doivent tre conserv es pour r aliser au moins deux analyses compl tes selon la Pharmacop e ou lorsqu il n existe pas de monographie la Pharmacop e deux analyses selon les sp cifications compl tes 205 12 12 1 12 10 12 11 12 12 12 2 12 20 12 21 12 22 12 23 12 3 12 30 VALIDATION Politique de validation La politique globale de la soci t son approche et ses intentions en mati re de validation doivent tre document es Ceci inclut la validation des proc d s de production des m thodes de nettoyage des m thodes analytiques des m thodes de contr le en cours de proc d et des syst mes informatis s ainsi que les personnes responsables de la conception de la revue de l approbation et de la documentation de chaque tape de validation Les param tres caract ristiques critiques doivent normalement tre identifi s au stade du d veloppement ou partir de donn es historiques et les limites n cessaires la reproductibilit des op rations doivent tre d finies Ceci doit inclure la d finition des caract ristiques critiques de la substanc
389. s de population sup rieur ce qui est atteint pendant la production de routine Banque de cellules primaire une culture de cellules r partie en r cipients en une seule op ration trait e de mani re assurer l uniformit et conserv e de fa on assurer sa stabilit Une banque de cellules primaire est habituellement conserv e une temp rature gale ou inf rieure 70 Banque de cellules de travail une culture de cellules d riv e de la banque de cellules primaire et destin e tre utilis e dans la pr paration de cultures cellulaires de production BILAN COMPARATIF Comparaison des quantit s de produits r ellement obtenues ou utilis es aux quantit s th oriques compte tenu des variations normales BIOG N RATEUR Syst me clos comme un fermenteur dans lequel on place des agents biologiques et certaines substances de fa on permettre la multiplication de ces agents biologiques ou la production d autres substances par ceux ci Les biog n rateurs sont g n ralement quip s de dispositifs destin s au r glage au contr le au raccordement ainsi qu l addition et au pr l vement de mat riel BONNES PRATIQUES DE FABRICATION Voir chapitre 1 point 1 3 COMPTE RENDU ENREGISTREMENT RELEVE Voir chapitre 4 CONDITIONNEMENT Toutes les op rations y compris le remplissage et l tiquetage que doit subir un produit vrac en vue de devenir un produit fini Note le remplissage st rile
390. s de production de routine validation simultan e ou concomitante Les proc d s en service depuis un certain temps doivent galement tre valid s validation r trospective Les installations syst mes et quipements qui seront utilis s doivent avoir t qualifi s et les m thodes d essais analytiques doivent tre valid es Le personnel participant aux activit s de validation doit avoir re u une formation appropri e Les installations syst mes quipements et proc d s doivent tre r guli rement valu s en vue de v rifier leur tat de bon fonctionnement Validation prospective 24 25 26 27 La validation prospective doit comporter au minimum les l ments suivants a Br ve description du proc d b R sum des tapes critiques de la fabrication tudier c Liste des quipements installations destin s tre utilis s y compris les quipements de mesure contr le et supervision enregistrement assortie de leur statut d talonnage d Sp cifications du produit fini en vue de la lib ration e Liste des m thodes analytiques le cas ch ant f Contr les en cours de fabrication propos s assortis des crit res d acceptation g Essais suppl mentaires pratiquer assortis des crit res d acceptation et de la validation analytique le cas ch ant h Plan d chantillonnage i M thodes d enregistrement et d valuation des r sultats j Fonctions et respo
391. s de production et ou instruments de laboratoire en incluant les m thodes d talonnage Nettoyage des quipements et contr le de l environnement D terminer le niveau de nettoyage en fonction du contexte par exemple quipement d di ou non production en continu ou par lot D terminer des limites acceptables pour la validation de nettoyage talonnage maintenance pr ventive D terminer une fr quence adapt e pour les op rations d talonnage et de maintenance pr ventive Syst mes informatis s et automates 165 S lectionner le mod le de mat riel et de logiciel informatique par exemple module structure tol rance aux d faillances D terminer l tendue de la validation par exemple identification des param tres de performance critique d termination des besoins et du mod le examen des codes sources tendue des tests et m thodologie fiabilit des enregistrements et des signatures lectroniques II 5 Int gration de la gestion du risque qualit pour l valuation et l agr ment des fournisseurs et des sous traitants Fournir une valuation d taill e des fournisseurs et des sous traitants par exemple audits contrats qualit pass s avec les fournisseurs Mati res premi res Estimer les diff rents risques qualit possibles li s la variabilit des mati res premi res par exemple limite de validit voie de synth se Utilisation des mati res D termin
392. s directrices particuli res appropri es des bonnes pratiques de fabrication relatives aux m dicaments DECIDE Art 1er Les principes de bonnes pratiques de fabrication sont d finis en conformit avec les dispositions annex es la pr sente d cision Art 2 Les principes de bonnes pratiques de fabrication de la partie l tels qu annex s la pr sente d cision sont applicables aux tablissements pharmaceutiques mentionn s l article L 5124 1 du code de la sant publique Ils s appliquent galement aux op rations d approvisionnement de conditionnement d tiquetage et de stockage de m dicaments exp rimentaux r alis es par les pharmaciens des lieux de recherches autoris s pour ces op rations au titre du troisi me alin a de l article L 1121 13 du m me code Art 8 Les principes de bonnes pratiques de fabrication de la partie Il tels qu annex s la pr sente d cision sont applicables aux tablissements mentionn s l article L 5138 1 du code de la sant publique se livrant la fabrication des substances actives entrant dans la composition des m dicaments y compris lorsqu il s agit de reconditionnement et de r tiquetage en vue de leur distribution A titre transitoire jusqu la modification des dispositions relatives aux substances actives pr vues dans la partie annex es la pr sente d cision qui interviendra par voie de cons quence la suite de la modification
393. s effectuer apr s inactivation dans les m mes locaux que ceux utilis s pour la r partition d autres m dicaments st riles 66 La validation des proc d s de fabrication aseptique doit comprendre la simulation du proc d l aide d un milieu de culture test de r partition aseptique Le choix du milieu de culture doit d pendre d une part de la forme pharmaceutique du produit et d autre part de la s lectivit de la limpidit de la concentration et de l aptitude la st rilisation du milieu nutritif 67 Le test de simulation du proc d de fabrication doit se rapprocher le plus possible des proc d s de fabrication aseptique habituels et en comprendre les tapes critiques Il doit galement prendre en compte les diverses interventions susceptibles d avoir lieu pendant les productions normales ainsi que les situations consid r es comme les cas les plus d favorables 68 Les tests de simulation du proc d doivent tre r alis s pour la validation initiale avec trois essais de simulation cons cutifs conformes pour chacune des quipes et doivent tre r p t s intervalles r guliers et apr s toute modification significative du syst me d alimentation en air filtr des quipements du proc d ou du nombre d quipes Les tests de simulation doivent normalement tre r p t s deux fois par an pour chaque quipe et chaque proc d 69 Le nombre de contenants utilis s pour la r alisation des tests de si
394. s et dans les proc d s utilisant les organismes recombinants et non recombinants pour la production de prot ines et ou de polypeptides sont les m mes bien que le niveau de contr le diff re Lorsque cela est pertinent ce chapitre mentionnera ces diff rences En g n ral le niveau de contr le des proc d s biotechnologiques utilis s pour la production de prot ines et de polypeptides est plus lev que celui des proc d s de fermentation classiques Le terme proc d biotechnologique biotech se rapporte l utilisation de cellules ou d organismes qui ont t g n r s ou modifi s par la technique de l ADN recombinant par la technique des hybridomes ou par une autre technologie afin de produire des substances actives Les substances actives produites par des proc d s de biotechnologie sont normalement compos es de substances de haut poids mol culaire telles que les prot ines et les polypeptides pour lesquelles des dispositions sp cifiques sont donn es dans ce chapitre Certaines substances actives de bas poids mol culaire telles que les antibiotiques les acides amin s les vitamines et les hydrates de carbone peuvent galement tre produites par la technique de l ADN recombinant Le niveau de contr le pour ces familles de substances actives est similaire celui de la fermentation classique Le terme fermentation classique se rapporte aux proc d s utilisant des microorganismes existants dans la nature et
395. s exceptionnellement grands 17 REVUE QUALIT DES PRODUITS 1 4 Des revues qualit r guli res p riodiques ou continues de tous les m dicaments autoris s y compris ceux seulement destin s l exportation doivent tre men es afin de v rifier la r p tabilit des proc d s existants la pertinence des sp cifications en cours pour les mati res premi res et les produits finis de mettre en vidence toute volution et d identifier les am liorations pour les produits et les proc d s De telles revues doivent normalement tre men es et document es chaque ann e et prendre en compte les revues pr c dentes Elles comprennent notamment VI VII VIII XI XII une revue des mati res premi res et des articles de conditionnement utilis s pour le produit en particulier ceux provenant de nouvelles sources d approvisionnement une revue des contr les en cours de fabrication critiques et des r sultats de contr le des produits finis une revue de tous les lots non conformes aux sp cifications tablies ainsi que les investigations correspondantes une revue de toutes les d viations significatives et des non conformit s des investigations correspondantes et de l efficacit des actions correctives et pr ventives prises une revue de tous les changements intervenus sur les proc d s ou sur les m thodes d analyse une revue des variations d autorisation de mise sur le march d pos es o
396. s l EEE et le fabricant tabli dans le pays tiers L chantillon de r f rence doit tre d une taille suffisante pour permettre de r aliser au moins deux analyses compl tes en conformit avec le dossier du m dicament exp rimental soumis dans le cadre de la demande d autorisation de l essai clinique Dans le cas des chantillons mod les il est acceptable de conserver les informations concernant le conditionnement final sous la forme d enregistrements crits ou lectroniques condition que de tels enregistrements comportent des informations suffisantes En cas d enregistrement lectronique le syst me doit tre conforme aux exigences de la ligne directrice 11 de la partie du pr sent guide LIB RATION DES LOTS 38 39 La lib ration des m dicaments exp rimentaux en France n a pas lieu tant que le pharmacien responsable n a pas certifi que les exigences requises par les dispositions des articles R 5124 57 1 R 5124 57 6 du code de la sant publique transposant l article 13 3 de la Directive 2001 20 CE sont respect es voir point 39 Le pharmacien responsable prend en compte les l ments num r s dans le point 40 le cas ch ant Les obligations du pharmacien responsable en France ou de la personne qualifi e dans un Etat membre de la Communaut europ enne ou dans un Etat partie l accord sur EEE relatives aux m dicaments exp rimentaux d pendent des diff rents cas de figure qui peuvent surv
397. s les dispositions prises avec les objectifs de s assurer que toutes les substances actives sont de la qualit requise pour leur usage pr vu et que des syst mes qualit sont maintenus Biocharge Niveau et nature des microorganismes par exemple ind sirables ou non qui peuvent tre pr sents dans les mati res premi res de base les mati res premi res de d part de la substance active les interm diaires et les substances actives La contamination microbienne ne doit pas tre consid r e comme une contamination moins que les niveaux d finis ne soient d pass s ou que des microorganismes ind sirables n aient t d tect s Contamination Introduction non intentionnelle d impuret s de nature chimique ou microbiologique ou de mati re trang re l int rieur ou la surface d une mati re premi re d un interm diaire ou d une substance active pendant la production l chantillonnage le conditionnement ou le reconditionnement le stockage ou le transport Contamination crois e Contamination d une mati re ou d un produit par une autre mati re ou par un autre produit Contr le de la qualit CQ V rification ou contr le de la conformit aux sp cifications Contr le du proc d Voir contr le en cours de proc d Contr le en cours de proc d ou contr le du proc d V rifications r alis es pendant la production afin de surveiller et si n cessaire d ajuster le proc d et ou de s assu
398. s personnes y compris le personnel de nettoyage et d entretien employ es dans ces zones doivent recevoir une formation continue portant sur les bonnes pratiques de fabrication des m dicaments st riles Cette formation doit comporter des modules relatifs l hygi ne et aux l ments de base en microbiologie Quand du personnel ext rieur qui n a pas b n fici d une telle formation est amen p n trer dans ces locaux par exemple du personnel de soci t s d entretien ou de construction il convient d assurer leur information et leur supervision 38 Lorsque du personnel a particip des op rations de fabrication faisant intervenir des substances provenant de tissus animaux ou de cultures de micro organismes diff rents de ceux utilis s pour la fabrication en cours il ne doit pas p n trer dans les zones consacr es la fabrication de produits st riles qu apr s avoir suivi des proc dures d entr e pr cises et rigoureuses 39 Une propret et une hygi ne personnelle de haut niveau sont essentielles Il doit tre demand aux membres du personnel participant la fabrication de m dicaments st riles de signaler toute affection qui pourrait entra ner la diss mination de contaminants en nombre ou de types anormaux Des contr les m dicaux p riodiques sont souha itables en vue de rechercher ces cas Les actions entreprendre vis vis des op rateurs qui pourraient pr senter un risque microbiologique excessif doiv
399. s proc d s pour faciliter la conception d une tude de validation chantillonnage et contr les en cours de fabrication valuer la fr quence et l tendue des contr les en cours de fabrication par exemple pour justifier un contr le all g 166 valuer et justifier l utilisation de technologies PAT dans le cas d une lib ration param trique et d une lib ration en temps r el Planification des productions D terminer une planification appropri e de la production par exemple production par campagne ou non et production sur des quipements d di s II 7 Int gration de la gestion du risque qualit dans les laboratoires de contr le et pour les essais de stabilit R sultats analytiques hors sp cifications D terminer l origine d un r sultat analytique hors sp cifications et les actions correctives n cessaires Date de recontr le date de p remption Evaluer les fr quences de recontr le des mati res premi res excipients et produits interm diaires en fonction de leurs conditions de stockage I 8 Int gration de la gestion du risque qualit pour le conditionnement et l tiquetage Conception des conditionnements Concevoir le conditionnement secondaire pour prot ger le produit dans son conditionnement primaire par exemple pour garantir l inviolabilit du produit la lisibilit de l tiquette Syst me de fermeture du r cipient D terminer les param tres cl s permettant
400. s stipul es dans les BPF de l UE article L 5121 5 du code de la sant publique et article 51 de la directive 2001 83 CE ou documentation attestant que le produit est disponible sur le march europ en et a t fourni conform ment l article 80 b de la Directive 2001 83 CE ou l article R 5124 3 du code de la sant publique Oui d documentation attestant que le produit est disponible sur le march local et documentation permettant d tablir le respect des exigences r glementaires locales pour l autorisation de mise sur le march et la commercialisation sur le march local Oui 119 e r sultats de toutes les analyses contr les et v rifications effectu s en vue d valuer la qualit du lot import conform ment aux exigences de AMM article R 5124 52 du code de la sant publique ou article 51 de la directive 2001 83 CE ou au dossier de sp cification du m dicament la commande et aux l ments mentionn s dans la demande d autorisation de la recherche vis e l article 9 2 de la directive 2001 20 CE ou mentionn e l article L 1123 8 du code de la sant publique Lorsque ces analyses contr les et v rifications ne sont pas effectu s dans l UE une justification doit tre fournie et le pharmacien responsable en France ou la personne qualifi e dans la CE EEE doit garantir que les analyses ont t men es en conformit avec des norm
401. s syst mes auxiliaires doit tre r alis e La qualification est habituellement conduite en r alisant les op rations suivantes de mani re individuelle ou combin e la qualification de conception QC preuve document e que la conception projet e des locaux des quipements ou des syst mes est bien adapt e l utilisation pr vue la qualification d installation QI preuve document e que les quipements ou les syst mes tels qu install s ou modifi s sont conformes la conception initialement approuv e et ou aux exigences des utilisateurs la qualification op rationnelle QO preuve document e que les quipements ou les syst mes tels qu install s ou modifi s fonctionnent comme pr vu l int rieur des limites op ratoires pr tablies 206 12 4 12 40 12 41 12 42 12 43 12 44 la qualification de performance QP preuve document e que les quipements et les syst mes auxiliaires une fois raccord s ensemble peuvent fonctionner de mani re efficace et reproductible sur la base de la m thode op ratoire et des sp cifications approuv es Approches de la validation des proc d s La validation d un proc d VP est la preuve document e que le proc d mis en uvre l int rieur des param tres tablis peut fonctionner de mani re efficace et reproductible pour produire un interm diaire ou une substance active conforme ses sp cifications et ses cara
402. scription de l emballage du produit i la disposition du produit dans le conteneur pour irradiation Lorsqu un conteneur pour irradiation contient diff rents produits il convient de veiller tout particuli rement ce qu un produit dense ne re oive pas une dose trop faible ou qu il ne masque pas d autres produits Lorsqu il y a diff rents produits dans le conteneur leur disposition doit tre pr cis e et valid e j la disposition des conteneurs pour irradiation autour de la source traitements par lots ou le circuit parcouru travers la cellule mode continu k les limites maximales et minimales de la dose absorb e par le produit et la dosim trie de routine associ e l les limites maximales et minimales de la dose absorb e par le r cipient d irradiation et la dosim trie de routine associ e pour le suivi de cette dose absorb e m les autres param tres intervenant dans le proc d notamment le d bit de dose le temps maximal d exposition le nombre d expositions etc Lorsque l irradiation est effectu e en sous traitance le contrat doit au moins inclure les points e et f de la description du proc d d irradiation ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L INSTALLATION G n ralit s 12 13 L essai de mise en service est l op ration qui consiste prouver pi ces justificatives l appui que l installation d irradiation fonctionne de mani re infaillible dans les limites pr d termin es lorsqu ell
403. si n cessaire la productivit doivent aussi tre surveill s Les param tres critiques peuvent varier d un proc d un autre et pour la fermentation classique certains param tres la viabilit des cellules par exemple peuvent ne pas tre surveill s Les quipements utilis s pour la culture cellulaire doivent tre nettoy s et st rilis s apr s utilisation Si n cessaire les quipements utilis s pour la fermentation doivent tre nettoy s et d contamin s ou st rilis s Les milieux de culture doivent tre st rilis s avant utilisation le cas ch ant afin de prot ger la qualit de la substance active Il doit y avoir des proc dures appropri es en place pour d tecter la contamination et d terminer les mesures prendre Cela doit comprendre des proc dures pour d terminer l impact de la contamination sur le produit et celles pour d contaminer les quipements et les rendre aptes tre utilis s pour la fabrication des lots ult rieurs Les organismes trangers observ s pendant les proc d s de fermentation doivent tre identifi s si n cessaire et les cons quences de leur pr sence sur la qualit du produit doivent tre valu es au besoin Les r sultats de telles valuations doivent tre pris en compte lors de la mise disposition du produit Les enregistrements des cas de contamination doivent tre conserv s Les quipements non d di s multi produits peuvent n cessiter des con
404. sorte qu ils permettent l air de circuler librement 2 Il convient d accorder une attention particuli re la propret et au bon entretien des zones de stockage particuli rement lorsqu une grande quantit de poussi re est produite 3 Le stockage des plantes extraits teintures et autres produits peut r clamer des conditions particuli res d humidit de temp rature et de protection contre la lumi re ces conditions doivent tre assur es et v rifi es Zone de production 4 En vue de faciliter le nettoyage et d viter une contamination crois e des dispositions particuli res telles que l extraction d air l utilisation de locaux sp cifiques etc doivent tre prises en pr sence de d gagements de poussi res dus des op rations d chantillonnage de pes e de m lange et de transformation des plantes l tat brut DOCUMENTATION Sp cifications pour les mati res premi res 5 Outre les donn es d crites dans le guide g n ral chapitre 4 point 4 11 les sp cifications des plantes utilis es comme mati res premi res doivent comporter le nom botanique avec le cas ch ant le nom de l auteur de la classification exemple Linn les donn es sur la source de la plante pays ou r gion d origine et le cas ch ant sur la culture l poque de la r colte les m thodes de cueillette les pesticides ventuellement utilis s etc l indication d une utilisation totale ou partiell
405. st rilis s dans leur r cipient final 110 La filtration seule n est pas consid r e comme suffisante lorsqu il est possible d effectuer une st rilisation dans le r cipient final Parmi les m thodes actuellement disponibles c est la st rilisation la chaleur humide qui doit tre pr f r e Si le produit ne peut pas tre st rilis dans son r cipient final les solutions ou les liquides peuvent tre filtr s sur un filtre st rile pores de diam tre nominal de 0 22 micron ou moins ou sur un filtre poss dant des propri t s de r tention microbienne au moins quivalentes puis recueillis dans un r cipient st rilis Ces filtres peuvent retenir les bact ries et les moisissures mais pas tous les virus ni les mycoplasmes Il convient d envisager de compl ter la filtration par un traitement ult rieur la chaleur 111 Etant donn que la filtration comporte plus de risques que les autres m thodes de st rilisation une seconde filtration sur filtre antimicrobien st rile imm diatement avant la r partition peut tre recommand e La filtration st rilisante finale doit tre effectu e aussi pr s que possible du point de r partition 112 Les caract ristiques des filtres doivent tre telles que le relargage de fibres soit minimal 113 L int grit des filtres st rilis s doit tre contr l e avant usage et confirm e imm diatement apr s usage par une m thode appropri e telle que les tests de point de bul
406. st conditionn dans diff rents tablissements en plusieurs lots de produit fini lib r s dans le cadre de la m me autorisation de mise sur le march Ce cas de figure peut par exemple se pr senter dans le cadre d une autorisation de mise sur le march nationale lorsque tous les tablissements de conditionnement se trouvent dans un m me Etat membre ou dans le cadre d une autorisation communautaire lorsque les tablissements sont r partis entre plusieurs Etats membres Une solution consiste ce qu une personne qualifi e de l tablissement autoris fabriquant le lot de produit vrac certifie tous les lots de produit fini avant leur mise sur le march Ce faisant cette personne qualifi e doit soit assumer personnellement la responsabilit de toutes les tapes de fabrication soit se baser sur la confirmation du conditionnement par les personnes qualifi es des tablissements de conditionnement Une autre solution consiste ce que la certification de chaque lot de produit fini avant sa mise sur le march soit effectu e par une personne qualifi e du fabricant qui a effectu l op ration de conditionnement final Ce faisant cette personne qualifi e doit soit assumer personnellement la responsabilit de l ensemble des tapes de fabrication soit se baser sur la confirmation du lot de produit vrac par une personne qualifi e du fabricant de ce lot Dans tous les cas o le conditionnement est effectu dans diff rents tabl
407. stif d essais et de contr les en cours de fabrication peut constituer un moyen plus efficace de garantir le respect des sp cifications du produit fini que les tests pratiqu s sur le seul produit fini La lib ration param trique peut tre autoris e pour certains param tres sp cifiques comme alternative aux contr les de routine des produits finis L autorisation de proc der une lib ration param trique doit tre accord e refus e ou retir e conjointement par les responsables de l valuation des produits et les inspecteurs BPF d une autorit comp tente d un Etat membre de l Union europ enne ou de l EEE LIBERATION PARAM TRIQUE DES PRODUITS ST RILES La pr sente section ne porte que sur la partie de la lib ration param trique aff rente la lib ration de routine des produits finis non soumis des essais de st rilit L limination des essais de st rilit n est applicable que pour autant qu il ait t d montr que des conditions de st rilisation pr d finies et valid es sont respect es En raison des limites statistiques de la m thode l essai de st rilit permet uniquement de d tecter une d faillance importante du syst me d assurance de la st rilit La lib ration param trique ne peut tre autoris e que si les donn es attestant que le lot a t correctement fabriqu donnent elles seules une assurance suffisante que le proc d a t con u et valid pour assurer la st rilit du p
408. suivre des instructions et des proc dures bien d finies elles doivent r pondre aux principes de bonnes pratiques de fabrication en vue d obtenir des produits de la qualit requise et correspondant leurs autorisations de fabrication et de mise sur le march Des moyens suffisants et adapt s doivent tre disponibles pour effectuer les contr les en cours de fabrication Des mesures caract re technique ou organisationnel doivent tre prises pour viter les contaminations crois es et les substitutions Toute fabrication nouvelle ou modification importante d un proc d de fabrication doit avoir t valid e Les phases critiques des proc d s de fabrication doivent tre p riodiquement revalid es Tous les carts dans le proc d et tous les d fauts observ s dans le produit sont document s et font l objet d investigations approfondies G N RALIT S 5 1 La production doit tre men e et surveill e par des personnes comp tentes 5 2 Toutes les manutentions de produits l occasion de la r ception et de la quarantaine de l chantillonnage du stockage de l tiquetage de la fourniture aux ateliers des op rations de production du conditionnement et de la distribution doivent tre effectu es conform ment des proc dures et des instructions crites et si n cessaire enregistr es 5 3 La conformit du bon de fourniture la commande doit tre contr l e chaque livraison Les r cipients doi
409. t Le protocole de validation d un nettoyage doit d crire les quipements nettoyer les proc dures les mati res les niveaux acceptables de nettoyage les param tres surveiller et contr ler et les m thodes analytiques Le protocole doit galement indiquer la nature des chantillons pr lever et comment ils sont collect s et tiquet s L chantillonnage doit inclure l essuyage le rin age ou des m thodes alternatives par exemple l extraction directe si n cessaire afin de d tecter la fois les r sidus solubles et les r sidus insolubles Les m thodes d chantillonnage utilis es doivent tre capables de mesurer quantitativement les niveaux de r sidus sur les surfaces des quipements apr s leur nettoyage L chantillonnage par essuyage peut tre difficile r aliser lorsque les surfaces en contact avec le produit ne sont pas facilement accessibles de par la conception des quipements et ou des limites du proc d par exemple la surface interne des conduites et des tuyauteries de transfert les cuves des r acteurs avec de petits orifices ou utilisant des mati res toxiques les petits mat riels intriqu s tels que les microniseurs et les microfluidiseurs 208 12 74 12 75 12 76 12 8 12 80 12 81 12 82 12 83 Des m thodes analytiques valid es ayant la sensibilit n cessaire pour d tecter les r sidus ou les contaminants doivent tre utilis es La limite de d tecti
410. t ou les unit s qualit Tous les contr les et les r sultats doivent tre compl tement document s comme une partie int grante du dossier de lot Des proc dures crites doivent d crire les m thodes d chantillonnage pour les mati res les interm diaires et les substances actives en cours de proc d Les plans et les proc dures d chantilonnage doivent tre bas s sur des pratiques d chantillonnage scientifiquement fond es L chantillonnage en cours de proc d doit tre r alis selon des proc dures con ues pour pr venir la contamination de la mati re pr lev e et des autres interm diaires ou des substances actives Des proc dures doivent tre tablies pour assurer l int grit des chantillons apr s leur collecte Des enqu tes sur les non conformit s aux sp cifications ne sont normalement pas requises pour les contr les en cours de proc d qui sont r alis s dans le but de surveiller et ou d ajuster le proc d M lange de lots d interm diaires ou de substances actives Dans le cadre de ce document le m lange est d fini comme le proc d combinant des mati res l int rieur des m mes sp cifications pour produire un interm diaire ou une substance active homog ne Le m lange en cours de proc d de fractions d un m me lot par exemple la r cup ration de plusieurs charges d essoreuse partir d un seul lot de cristallisation ou la combinaison des fractions de plusieurs lots
411. t de ces mati res L absence de contr les internes de ces mati res doit tre justifi e et document e Les chantillons doivent tre repr sentatifs du lot de mati re partir duquel ils sont pr lev s Des m thodes d chantillonnage doivent sp cifier le nombre de contenants chantillonner quelle partie du contenant doit tre chantillonn e ainsi que la quantit de mati re pr lever dans chaque contenant Le nombre de contenants chantillonner et la taille de l chantillon doivent tre bas s sur un plan d chantillonnage prenant en consid ration la criticit de la mati re sa variabilit l historique qualit du fournisseur et la quantit n cessaire l analyse L chantillonnage doit tre r alis en des lieux d finis et selon des proc dures tudi es pour pr venir la contamination tant de la mati re chantillonn e que celle des autres mati res Les contenants partir desquels les chantillons sont pr lev s doivent tre soigneusement ouverts puis referm s Ils doivent tre marqu s afin d indiquer qu un chantillon a t pr lev Stockage Les mati res doivent tre manipul es et stock es de mani re viter leur d gradation leur contamination et la contamination crois e Les mati res conditionn es dans des f ts en fibre en sacs ou en cartons doivent tre stock es hors sol et le cas ch ant de mani re suffisamment espac e pour permettre le nettoyage et l
412. t tre conserv s au moins un an apr s la date de p remption des lots concern s Pour les substances actives avec des dates de recontr le les enregistrements doivent tre conserv s pendant au moins 3 ans apr s la distribution compl te du lot Lorsque des donn es sont enregistr es sur la documentation elles doivent l tre de mani re ind l bile dans des zones pr vues cet effet imm diatement apr s avoir r alis les activit s correspondantes avec l identification de la personne qui les a saisies Les corrections apport es aux donn es doivent tre dat es et sign es et laisser lisibles les donn es d origine Pendant leur dur e de conservation les originaux ou les copies des enregistrements doivent tre facilement disponibles dans l tablissement o les activit s d crites dans ces enregistrements ont t r alis es Les enregistrements qui peuvent tre rapidement retrouv s depuis une autre localisation par un syst me lectronique ou par d autres moyens sont acceptables Les sp cifications les instructions les proc dures et les enregistrements peuvent tre conserv s sous forme soit d originaux ou de copies conformes tels que photocopies microfilms microfiches ou par tout autre moyen fid le de reproduction des documents d origine Lorsque des techniques de r duction tels que les microfilms ou l enregistrement lectronique sont utilis es des quipements de restitution appropri s et des moyens
413. t tre contr l s au sein de la CE EEE A cette fin il peut tre pr f rable de pr lever quelques chantillons en cours de fabrication dans le pays tiers Par exemple les chantillons destin s aux essais de st rilit gagneraient tre pr lev s au cours de l op ration de remplissage Toutefois afin qu ils soient repr sentatifs du lot apr s le stockage et le transport il convient galement de pr lever des chantillons apr s r ception du lot dans la CE EEE Tous les chantillons pr lev s dans un pays tiers doivent tre exp di s avec le lot qu ils repr sentent et dans les m mes conditions que celui ci ou si ces derniers sont envoy s s par ment il doit tre d montr que les chantillons restent repr sentatifs du lot import par exemple en d finissant et en contr lant les conditions de stockage et d exp dition Lorsque la personne qualifi e souhaite se baser sur le contr le des chantillons pr lev s dans un pays tiers des raisons techniques doivent justifier cette d marche 7 CONTR LE DES LOTS ET LIB RATION DE PRODUITS IMPORT S D UN PAYS TIERS AVEC LEQUEL LA COMMUNAUTE A CONCLU UN ACCORD DE RECONNAISSANCE MUTUELLE ARM 7 1 7 2 Sauf dispositions contraires pr cis es dans l accord un ARM ne supprime pas l obligation pour une personne qualifi e de certifier un lot avant sa lib ration pour la vente ou la distribution dans la CE EEE Toutefois sous r serve de dispositions particuli
414. t e par la partie appropri e Lorsqu une r clamation fait r f rence au fabricant d origine de la substance active ou de l interm diaire l enregistrement conserv par les agents courtiers n gociants distributeurs reconditionneurs et r tiqueteurs doit inclure toute r ponse re ue du fabricant d origine de la substance active ou de l interm diaire comprenant la date et les renseignements communiqu s Traitement des retours Les retours doivent tre trait s comme indiqu au point 14 52 Les agents courtiers n gociants distributeurs reconditionneurs ou r tiqueteurs doivent conserver la documentation relative aux substances actives et aux interm diaires retourn s 216 18 18 1 18 10 18 11 18 12 18 13 18 14 18 15 DISPOSITIONS SPECIFIQUES POUR LES SUBSTANCES ACTIVES FABRIQUEES PAR CULTURE CELLULAIRE FERMENTATION G n ralit s Le chapitre 18 a pour but d aborder les contr les sp cifiques des substances actives ou des interm diaires fabriqu s par culture cellulaire ou par fermentation utilisant des organismes naturels ou recombinants et qui n ont pas t pris en compte de mani re adapt e dans les pr c dents chapitres Il n a pas pour objectif d tre un chapitre autonome En g n ral les principes des BPF des autres chapitres de ce document s appliquent Il faut noter que les principes de la fermentation dans les proc d s classiques pour la production de petites mol cule
415. t es au m dicament exp rimental lors de son d veloppement La fabrication de m dicaments exp rimentaux repr sente un niveau de complexit suppl mentaire par rapport celle des produits d j mis sur le march en raison du manque d habitude existant en mati re de production de la diversit de conception des recherches biom dicales des modes de conditionnements correspondants et souvent de la n cessit de recourir aux proc dures de randomisation et de mise en insu ainsi que du risque accru de contamination crois e et de m lange de produits De plus les connaissances relatives l activit et la toxicit du produit peuvent tre incompl tes et la validation de tous les proc d s peut pr senter des lacunes Il est par ailleurs aussi possible d utiliser des m dicaments d j commercialis s et ayant subi un reconditionnement ou ayant t modifi s de quelque fa on que ce soit dans le cadre de ces recherches Face toutes ces difficult s une parfaite compr hension et une formation adapt e l application des bonnes pratiques de fabrication la production des m dicaments exp rimentaux est donc indispensable pour le personnel Il convient galement de veiller une troite collaboration avec le promoteur de la recherche qui est responsable de tous les aspects de la recherche biom dicale et notamment de la qualit des m dicaments exp rimentaux La complexit croissante des op rations de fabrication ex
416. t a om sde aaa nn des sat net nee au EAE aa aa AAS aE aa Eaa A eA AnA A oaa nET 168 10 PR AMBULE La directive 2003 94 CE de la Commission europ enne du 8 octobre 2003 rempla ant la directive 91 356 CE a tabli les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les m dicaments usage humain dont la fabrication requiert l autorisation vis e l article 40 de la directive 2001 83 CE et pour les m dicaments exp rimentaux usage humain dont la fabrication requiert l autorisation vis e l article 13 de la directive 2001 20 CE L article L 5121 5 du code de la sant publique pr cise que la fabrication des m dicaments et des produits mentionn s l article L 5124 6 doit tre r alis e en conformit avec les bonnes pratiques de fabrication L Agence fran aise de s curit sanitaire des produits de sant Afssaps a t cr e par la loi n 98 535 du 1er juillet 1998 relative au renfo rcement de la veille sanitaire et du contr le de la s curit sanitaire des produits destin s l homme et s est substitu e l Agence du m dicament cr e par la loi n 92 1279 du 8 d cembre 1992 Les attributions de l agence sont d finies l article L 5311 1 du code de la sant publique elle est notamment charg e de l application des lois et r glements relatifs la fabrication des m dicaments usage humain et des produits mentionn s l article L 5124 6 Le 1 de l article 73 de la
417. t et contr ler la performance des tapes du proc d l origine de la variabilit des caract ristiques de qualit des interm diaires et des substances actives Les contr les en cours de proc d et leurs crit res d acceptation doivent tre d finis sur la base des informations collect es pendant la phase de d veloppement ou des donn es historiques Les crit res d acceptation le type et l tendue des contr les peuvent d pendre de la nature de l interm diaire ou de la substance active fabriqu de la r action ou de l tape du proc d r alis et du degr avec lequel le proc d introduit une variabilit dans la qualit du produit Des contr les en cours de proc d moins stricts peuvent s av rer suffisants lors des premi res tapes alors que des contr les plus stricts peuvent s av rer n cessaires pour les tapes ult rieures du proc d par exemple pour les tapes d isolement et de purification Les contr les en cours de proc d critiques et les suivis de proc d critiques incluant les points et les m thodes de contr le doivent tre tablis par crit et approuv s par l unit qualit Les contr les en cours de proc d peuvent tre effectu s par le personnel qualifi du d partement production et le proc d peut tre ajust sans l approbation pr alable de l unit qualit lorsque les ajustements sont effectu s l int rieur de limites pr tablies approuv es par l uni
418. t la classe de chaque impuret identifi e par exemple impuret inorganique impuret organique solvant Le profil d impuret s d pend g n ralement du proc d de production et de l origine de la substance active Les profils d impuret s ne sont g n ralement pas n cessaires pour les substances actives issues de v g taux ou de tissus animaux Les questions relatives aux biotechnologies sont trait es dans le guide ICH Q6B Le profil d impuret s doit tre compar intervalles appropri s celui d crit dans le dossier r glementaire d enregistrement ou compar aux donn es historiques afin de d tecter tout changement sur la substance active r sultant de modifications des mati res premi res des param tres de fonctionnement des quipements ou du proc d de production Des contr les microbiologiques appropri s doivent tre r alis s sur chaque lot d interm diaire ou de substance active lorsqu une qualit microbiologique est sp cifi e Validation des m thodes analytiques voir chapitre 12 Certificats d analyse Sur demande des certificats d analyse authentiques doivent tre mis pour chaque lot d interm diaire ou de substance active Le certificat d analyse doit indiquer le nom de l interm diaire ou de la substance active avec si n cessaire sa qualit son num ro de lot et sa date de lib ration Pour les interm diaires ou les substances actives avec une date de p remption la date de p rempt
419. t p rim es doivent tre d truites Les dispositifs d impression des tiquettes pour les op rations de conditionnement doivent tre contr l s afin de s assurer que toutes les ditions sont conformes l dition sp cifi e dans le dossier de production de lot Les tiquettes imprim es mises pour un lot doivent tre soigneusement examin es afin de v rifier leur identit et leur conformit aux sp cifications du dossier ma tre de production Les r sultats de ces examens doivent tre document s Une tiquette imprim e repr sentative de celles utilis es doit tre incluse dans le dossier de production de lot 199 9 4 9 40 9 41 9 42 9 43 9 44 9 45 9 46 Op rations de conditionnement et d tiquetage Il doit exister des proc dures document es con ues pour assurer que des articles de conditionnement et des tiquettes corrects sont utilis s Les op rations d tiquetage doivent tre tudi es pour pr venir les confusions Il doit exister une s paration physique ou spatiale entre les op rations mettant en uvre d autres interm diaires ou substances actives Les tiquettes utilis es sur les contenants d interm diaires ou de substances actives doivent indiquer le nom ou le code d identification le num ro de lot du produit ainsi que les conditions de stockage lorsque cette information est critique pour assurer la qualit de l interm diaire ou de la substance active Lo
420. t que les chantillons qui ont t analys s sont repr sentatifs de l ensemble du lot 139 6 3 2 6 3 3 6 4 6 4 1 6 4 2 Les conditions vis es au paragraphe 6 3 1 ont plus de chances d tre remplies lorsque le fabricant du pays tiers et le ou les importateur s de la CE EEE rel vent de la m me organisation op rant dans le cadre d un syst me d assurance de la qualit commun Lorsque la personne qualifi e ne peut garantir que les conditions vis es au paragraphe 6 3 1 sont remplies chaque partie du lot doit tre trait e comme un lot diff rent Lorsque diff rentes parties du lot sont lib r es dans le cadre de la m me autorisation de mise sur le march il incombe une personne g n ralement une personne qualifi e de l importateur de la premi re partie du lot de s assurer de la tenue des enregistrements relatifs l importation de toutes les parties du lot et de la tra abilit de la distribution de toutes les parties du lot au sein de la CE EEE Cette personne doit tre inform e de tout probl me de qualit rapport sur l une quelconque des parties du lot et doit coordonner toutes les mesures n cessaires concernant ces probl mes et leur r solution Ces dispositions doivent tre d finies dans le cadre d un accord crit entre tous les importateurs concern s Lieu de l chantillonnage aux fins des contr les dans la CE EEE Les chantillons doivent tre repr sentatifs du lot e
421. t utilis s de sorte que les risques de contamination ou d alt ration soient r duits au minimum 71 30 31 32 33 La cr ation du lot de semence et de la banque de cellules doit se d rouler dans un environnement convenablement contr l afin de prot ger l un et l autre et s il y a lieu le personnel charg de leur manipulation Pendant la cr ation du lot de semence et de la banque de cellules aucune autre mati re vivante ou infectieuse par exemple des virus des lign es cellulaires ou des souches de cellules ne doit tre manipul e simultan ment dans les m mes locaux ni par les m mes personnes La preuve de la stabilit et de la reprise des semences et des banques doit tre document e Les r cipients de stockage doivent tre scell s herm tiquement tiquet s de fa on claire et conserv s une temp rature appropri e Il convient d en dresser un inventaire scrupuleux La temp rature des cong lateurs requise pour le stockage doit tre constamment enregistr e et celle de l azote liquide correctement surveill e Tout cart par rapport aux limites fix es et toute action entreprise pour y rem dier doivent tre enregistr s Seules les personnes autoris es ont le droit d acc der aux produits et ce sous la surveillance d un responsable L acc s aux produits stock s doit tre contr l Les diff rents lots de semence ou banques de cellules doivent tre stock s de fa on viter tou
422. tation rel vent des dispositions de la cinqui me partie livre premier du code de la sant publique et notamment des articles L 5121 11 et L 5124 11 Les m dicaments d riv s du sang fabriqu s hors de France et destin s au march fran ais rel vent des dispositions de la cinqui me partie livre premier du code de la sant publique et notamment des articles L 5121 11 et L 5124 13 Les dispositions de la pr sente ligne directrice s appliquent aux m dicaments d riv s du sang et du plasma humains Elles ne s appliquent pas aux composants sanguins utilis s en transfusion puisque pour le moment ces produits ne rel vent d aucune directive communautaire Cependant un grand nombre de ces dispositions pourraient s appliquer de tels composants et les autorit s comp tentes pourraient en exiger le respect GESTION DE LA QUALIT L assurance de qualit doit couvrir toutes les tapes qui aboutissent au produit fini depuis la collecte y compris la s lection des donneurs les poches sang les solutions anticoagulantes et les kits de tests jusqu au stockage au transport au traitement au contr le de la qualit et la livraison du produit fini le tout conform ment aux textes cit s dans la rubrique Principe au d but de la pr sente ligne directrice Le sang ou le plasma utilis s comme mati res de d part pour la fabrication de m dicaments doivent tre collect s dans des centres de collecte et test s dans
423. te confusion ou contamination crois e Il est souhaitable de diviser les lots de semence et les banques de cellules et de stocker les diff rentes parties divers endroits de mani re viter les risques de perte compl te Tous les r cipients contenant les banques de cellules et lots de semence m res ou de travail doivent subir un traitement identique au moment du stockage Une fois retir s de leur lieu de stockage les r cipients ne doivent pas regagner le stock Principes op rationnels 34 35 36 37 38 39 40 La capacit des milieux de culture assurer le degr de croissance recherch doit tre d montr e L ajout de substances ou de cultures aux r cipients de fermentation et autres r cipients de m me que le pr l vement d chantillons doivent tre effectu s dans des conditions soigneusement ma tris es afin de garantir que l absence de contamination est maintenue Il faut veiller ce que les r cipients soient correctement reli s au moment du rajout ou de l chantillonnage La centrifugation et le m lange des produits peuvent donner lieu la formation d a rosols aussi le confinement de telles activit s est il n cessaire pour pr venir la diss mination de microorganismes vivants Les milieux doivent si possible tre st rilis s in situ Pour les ajout ordinaires de gaz de milieux d acides ou de bases d agents antimousse etc dans les r cipients de fermentation des fil
424. term diaires vrac et finis produits en quarantaine lib r s refus s retourn s ou rappel s Les zones de stockage doivent tre con ues et adapt es en vue d assurer de bonnes conditions de stockage En particulier elles doivent tre propres et s ches et maintenues dans des limites acceptables de temp rature Les conditions sp ciales de stockage ventuellement requises par exemple temp rature humidit doivent tre respect es mesur es et contr l es Les zones de r ception et de distribution doivent permettre la protection des produits contre les intemp ries Les zones de r ception doivent tre con ues et quip es de fa on permettre si n cessaire le nettoyage des produits avant leur stockage Lorsqu une zone distincte est r serv e la quarantaine elle doit en porter clairement la mention et son acc s doit tre r serv au personnel autoris Tout autre syst me rempla ant cette quarantaine physique doit procurer un m me niveau de s curit Normalement le pr l vement des chantillons des mati res premi res doit tre effectu dans une zone s par e Si celui ci est effectu dans la zone de stockage il doit tre r alis de fa on viter toute contamination 25 3 23 Une zone distincte doit tre r serv e au stockage des produits refus s rappel s ou retourn s 3 24 Les produits extr mement actifs doivent tre conserv s en lieu s r 3 25 Les articles de condition
425. tien doivent tre autant que possible isol s des zones de production Lorsque des pi ces d tach es et des outils sont conserv s dans une zone de production ils doivent tre rang s dans des locaux ou armoires r serv s cet effet 3 33 Les animaleries doivent tre bien s par es des autres zones avec un acc s distinct pour les animaux et une installation individuelle de traitement d air MAT RIEL 3 34 Le mat riel de fabrication et de contr le doit tre con u install et entretenu en fonction de sa destination 3 35 Les op rations de r paration et d entretien ne doivent pr senter aucun risque pour les produits 3 36 Le mat riel de fabrication doit tre con u de fa on permettre un nettoyage facile et minutieux Il doit tre nettoy selon des proc dures crites d taill es et rang dans un endroit propre et sec 3 37 Le mat riel de lavage et de nettoyage doit tre choisi et utilis de fa on ne pas tre une source de contamination 3 38 Le mat riel doit tre install de fa on viter tout risque d erreur ou de contamination 3 39 Le mat riel de production ne doit pr senter aucun risque pour les produits Les surfaces en contact avec les produits ne doivent pas r agir avec ceux ci ni les absorber ni lib rer d impuret s dans la mesure o la qualit pourrait en tre affect e 26 3 40 3 41 3 42 3 43 3 44 Les balances et le mat riel de mesure doivent
426. tification doit tre effectu sur chaque lot de mati re l exception des mati res d crites au point 7 32 Un certificat d analyse du fournisseur peut tre utilis en remplacement des autres contr les effectuer d s lors que le fabricant dispose d un syst me d valuation des fournisseurs L approbation d un fournisseur doit inclure une valuation qui apporte la preuve par exemple par un historique de la qualit fournie que le fabricant peut fournir 194 7 32 7 33 7 34 7 35 7 4 7 40 7 41 7 42 7 43 7 44 7 5 7 50 r guli rement des mati res conformes aux sp cifications Des analyses compl tes doivent tre r alis es sur au moins trois lots avant de r duire les contr les internes Toutefois minima une analyse compl te doit tre r alis e intervalles appropri s et compar e aux certificats d analyse La fiabilit des certificats d analyse doit tre v rifi e intervalles r guliers Les adjuvants de proc d les mati res dangereuses ou hautement toxiques les autres mati res sp ciales ou les mati res transf r es une autre unit sous le contr le de la soci t n ont pas besoin d tre contr l es si un certificat d analyse du fabricant est obtenu et d montre que la mati re premi re est conforme aux sp cifications tablies L examen visuel des contenants des tiquettes et l enregistrement des num ros de lot doivent permettre d tablir l identi
427. tilis s pour des produits multiples Etapes d limination d inactivation virale Pour une information plus sp cifique il convient de se r f rer au guide Q5A de l ICH Qualit des produits biotechnologiques Evaluation de la s curit virale des produits biotechnologiques issus de lign es cellulaires d origine humaine ou animale Les tapes d limination et d inactivation virale sont des tapes critiques pour certains proc d s et doivent tre r alis es dans les limites de leurs param tres valid s 219 18 52 Des pr cautions appropri es doivent tre prises pour pr venir une contamination 18 53 virale potentielle depuis les tapes pr c dant jusqu celles suivant les tapes d limination d inactivation virale C est pourquoi les proc d s en milieu ouvert doivent tre r alis s dans des zones qui sont s par es des autres proc d s et qui ont des unit s de traitement d air s par es Le m me quipement n est normalement pas utilis pour diff rentes tapes de purification Cependant si le m me quipement doit tre utilis il doit tre nettoy et d contamin de mani re appropri e avant r utilisation Des pr cautions particuli res doivent tre prises afin de pr venir le report potentiel de virus par exemple par l quipement ou par l environnement provenant des tapes pr c dentes 220 19 19 1 19 10 19 11 19 2 19 20 19 21 19 22 19 23 19 24 19
428. tion D finir la p riodicit et le champ des audits internes et externes en prenant en compte des facteurs tels que Les exigences r glementaires existantes Le statut de conformit globale et l historique de l entreprise ou du site La robustesse de la gestion du risque qualit men e par l entreprise La complexit du site La complexit du proc d de fabrication La complexit du m dicament et son importance th rapeutique Le nombre et l importance des dommages par exemple rappel de lot Les r sultats des audits inspections pr c dents Les changements substantiels intervenus en mati re de locaux d quipements de proc d s de personnel cl s L exp rience en mati re de fabrication d un m dicament par exemple fr quence volume nombre de lots Les r sultats des contr les effectu s par des laboratoires de contr le officiels 163 Revue p riodique S lectionner valuer et interpr ter les tendances issues des donn es collect es lors de la revue qualit des produits Interpr ter les donn es obtenues par exemple pour tayer la n cessit d une revalidation ou d un changement en mati re d chantillonnage Gestion du changement Ma trise du changement G rer les changements en tenant compte de l exp rience et des informations disponibles provenant du d veloppement pharmaceutique ou de la fabrication valuer l impact des changements sur la co
429. tion de la gestion du risque Les techniques simples couramment utilis es pour structurer la gestion du risque en organisant les donn es et en facilitant la prise de d cision sont entre autres Les diagrammes Les formulaires de v rification La cartographie de processus Les sch mas de cause effets aussi appel diagramme Ishikawa ou diagramme en ar te de poisson 1 2 Analyse des modes de d faillance et de leurs effets AMDE L AMDE cf IEC 60812 permet une valuation des modes de d faillance potentielle des proc d s et de leur effet probable sur les r sultats et ou la performance du produit Une fois les modes de d faillance tablis la r duction du risque peut tre utilis e pour liminer contenir r duire ou ma triser les d faillances potentielles L AMDE s appuie sur la connaissance des produits et des processus L AMDE d compose l analyse de processus complexes en tapes ma trisables Il s agit d un outil puissant pour r sumer les grands modes de d faillance leurs causes et leurs effets probables Cas possibles d utilisation L AMDE peut tre employ e pour tablir les priorit s en mati re de risque et suivre l efficacit des activit s de ma trise du risque L AMDE peut s appliquer aux locaux et quipements et peut tre utilis e pour analyser une op ration de fabrication et son impact sur un produit ou processus Elle identifie les l ments op rations au sein du syst m
430. tions sur des produits st rilis s dans leur r cipient final voir paragraphes 28 30 A Remplissage de produits si l op ration pr sente des risques inhabituels C Pr paration de solutions si l op ration pr sente des risques inhabituels Remplissage de produits D Pr paration de solutions et d accessoires aux fins de remplissage Classe Op rations sur des pr parations aseptiques voir paragraphe 31 35 A Pr paration et remplissage aseptiques C Pr paration de solutions destin es tre filtr es D Manipulation d accessoires apr s nettoyage 18 Les op rations aseptiques doivent tre fr quemment surveill es par des m thodes telles que l utilisation des bo tes de P tri des chantillons volum triques d air et des pr l vements de surfaces couvillons et g loses de contact par exemple Les m thodes d chantillonnage utilis es en activit ne doivent pas interf rer avec la protection des zones Les r sultats de la surveillance doivent tre pris en compte lors de la revue des dossiers de lots en vue de la lib ration des produits finis Les surfaces et le personnel doivent tre contr l s apr s chaque op ration critique Une surveillance microbiologique suppl mentaire est galement n cessaire en dehors des phases de production par exemple apr s des op rations de validation de nettoyage ou de d sinfection 55 19 Recommandations pour la surveillance microbiologique des
431. tique destin au stockage de gaz liqu fi ou cryog nique ROBINET Dispositif destin ouvrir et fermer les r cipients ROBINET A PRESSION RESIDUELLE POSITIVE Robinet quip d un syst me anti retour maintenant une pression d finie environ 3 5 bars au dessus de la pression atmosph rique en vue d viter toute contamination lors de l utilisation VIDANGE Action visant abaisser la pression jusqu la pression atmosph rique ZONE Partie des locaux consacr e la fabrication des gaz usage m dical 88 LD 7 FABRICATION DES M DICAMENTS BASE DE PLANTES PRINCIPE Compte tenu de la nature souvent complexe et variable du nombre et de la faible teneur en principes actifs d finis de beaucoup de m dicaments base de plantes le contr le des mati res premi res le stockage et le traitement de ces produits rev tent une importance toute particuli re LOCAUX Zones de stockage 1 Les plantes l tat brut non trait es doivent tre stock es dans des zones s par es La zone de stockage doit tre bien ventil e et disposer d un quipement de protection contre la p n tration d insectes ou d autres animaux et sp cialement les rongeurs Des mesures efficaces doivent tre prises pour limiter la prolif ration d esp ces animales et de microorganismes introduits avec les plantes l tat brut et pour viter les contaminations crois es Les r cipients doivent tre dispos s de telle
432. tout particuli rement pour la lib ration du produit fini par le pharmacien responsable voir chapitre 2 point 2 4 4 25 La distribution de chaque lot de produit doit tre consign e afin de faciliter le retrait du lot en cas de n cessit voir chapitre 8 4 26 Des proc dures crites et le cas ch ant les comptes rendus des mesures prises et des r sultats obtenus doivent tre tablis pour les validations le montage des appareils et leur talonnage l entretien le nettoyage et la d sinfection les questions de personnel y compris la formation l habillage et l hygi ne la surveillance de l environnement la lutte contre les parasites les r clamations les retraits les retours 4 27 Des modes d emploi clairs doivent tre disponibles pour les appareils de fabrication et de contr le les plus importants 4 28 Les quipements importants ou essentiels doivent tre accompagn s d un cahier de route mentionnant selon le cas toutes les validations les talonnages les op rations 33 d entretien de nettoyage ou de r paration avec les dates et le nom des personnes ayant effectu ces op rations 4 29 Chaque utilisation de mat riel important doit tre convenablement enregistr e de fa on chronologique de m me que les locaux o se sont effectu es les op rations de fabrication 34 CHAPITRE 5 PRODUCTION PRINCIPE Les op rations de production doivent
433. tr les suppl mentaires apr s leur nettoyage entre les campagnes de produits si n cessaire afin de minimiser le risque de contamination crois e R colte isolement et purification Les tapes de r colte soit pour liminer les cellules ou les composants cellulaires soit pour collecter les composants cellulaires apr s dislocation des cellules doivent tre r alis es dans des quipements et des zones con us pour minimiser le risque de contamination Les proc dures de r colte et de purification qui liminent ou inactivent l organisme producteur les d bris cellulaires les composants des milieux tout en minimisant la d gradation la contamination et la perte de qualit doivent tre adapt es afin de s assurer que l interm diaire ou la substance active est r cup r avec une qualit constante Tous les quipements doivent tre convenablement nettoy s et si n cessaire d contamin s apr s utilisation Des lots multiples peuvent tre produits successivement sans nettoyage lorsque la qualit de l interm diaire ou de la substance active n est pas compromise Si des syst mes ouverts sont utilis s la purification doit tre r alis e dans des conditions environnementales aptes pr server la qualit du produit Des pr cautions suppl mentaires telles que l utilisation de r sines chromatographiques d di es ou des contr les suppl mentaires peuvent s av rer n cessaires lorsque les quipements sont u
434. transport et du stockage dans les conditions recommand es Les contenants doivent tre propres et lorsque la nature de l interm diaire ou de la substance active le n cessite d contamin s pour garantir qu ils conviennent leur utilisation pr vue Ces contenants ne doivent pas r agir avec les interm diaires et les substances actives les absorber ou les impr gner de telle mani re que la qualit de l interm diaire ou de la substance active en soit alt r e au del des limites sp cifi es Lorsque des contenants sont r utilis s ils doivent tre nettoy s selon des proc dures document es et toutes les tiquettes pr c dentes doivent tre enlev es ou rendues illisibles Emission et contr le des tiquettes L acc s au stock des tiquettes doit tre limit au seul personnel autoris Des proc dures doivent tre utilis es pour r concilier les quantit s d tiquettes mises utilis es et retourn es et pour valuer les carts trouv s entre le nombre de contenants tiquet s et le nombre d tiquettes mises De tels carts doivent faire l objet d enqu tes approuv es par l unit qualit Toutes les tiquettes exc dentaires portant des num ros de lot ou d autres indications relatives au lot doivent tre d truites Les tiquettes retourn es doivent tre conserv es et stock es de mani re viter tout m lange et permettre une identification correcte Les tiquettes obsol tes e
435. tres de st rilisation en ligne doivent si possible tre utilis s Il importe d accorder une importance particuli re la validation de tout processus d limination ou d inactivation de virus cf les notes explicatives du Comit des sp cialit s pharmaceutiques Lorsque le processus d inactivation ou d limination d un virus est engag au cours de la fabrication des mesures doivent tre prises pour viter les risques de nouvelle contamination des produits trait par les autres La chromatographie fait intervenir une grande vari t d appareils ceux ci ne doivent g n ralement servir qu la purification d un seul produit et doivent tre st rilis s ou d sinfect s entre chaque lot L utilisation du m me mat riel diff rents stades du traitement doit tre vit e Les crit res d acceptation la dur e de vie et la m thode de nettoyage ou de st rilisation des colonnes doivent tre d finis 72 CONTR LE DE LA QUALIT 41 42 43 44 Les contr les effectu s en cours de fabrication jouent un r le particuli rement important pour garantir l uniformit de la qualit des m dicaments biologiques Ces contr les qui sont fondamentaux pour la qualit par exemple l limination virale mais ne peuvent tre effectu s sur le produit fini doivent intervenir un stade appropri de la production Il est parfois n cessaire de conserver des chantillons de produits interm diaires en qua
436. troduites ou modifi es que par des personnes autoris es Afin d viter l introduction non autoris e de donn es les moyens les plus appropri s comprennent l usage d une cl d une carte d acc s ou d un code personnel ou encore la limite d acc s aux terminaux Il faut pr voir une proc dure pour l octroi le retrait et le changement de l autorisation d introduire et de modifier les donn es y compris pour la modification des mots de passe personnels Il convient d envisager des 96 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 syst mes permettant l enregistrement des tentatives d acc s de personnes non autoris es Lorsque les donn es importantes sont introduites manuellement par exemple le poids et le num ro du lot d un ingr dient au cours d une pr paration il est n cessaire de pr voir un contr le suppl mentaire pour v rifier l exactitude de ce qui est enregistr Ce contr le peut tre effectu par un deuxi me op rateur ou par des moyens lectroniques valid s Le syst me doit enregistrer l identit des op rateurs qui introduisent ou confirment des donn es importantes L autorisation de modifier les donn es introduites doit tre r serv e des personnes d sign es nomm ment Toute modification de donn es importantes doit tre autoris e et enregistr e avec le motif du changement convient d envisager le syst me capable de produire un enregistrement complet de toutes l
437. ts des contr les d talonnage r sultats des contr les appropri s afin de s assurer que les r cipients ont t remplis J exemplaire de l tiquette portant le num ro du lot renseignements concernant tout probl me ou v nement inhabituel et autorisation sign e pour toute d rogation aux instructions de remplissage en signe d accord date et signature de la personne responsable de la surveillance de l op ration de remplissage 5 PRODUCTION 5 1 Toutes les tapes critiques des diff rents proc d s de fabrication doivent faire l objet d une validation 5 2 Production de vrac 5 2 1 Les gaz en vrac destin s tre utilis s en tant que m dicaments peuvent tre pr par s par synth se chimique ou obtenus partir de ressources naturelles apr s avoir t le cas ch ant purifi s par exemple dans une centrale de distillation fractionn e de l air Ces gaz peuvent tre consid r s comme des principes actifs pharmaceutiques ou comme des produits pharmaceutiques en vrac selon la d cision de l autorit nationale comp tente 5 2 2 Les documents relatifs la puret la pr sence d autres composants et d ventuelles impuret s dans le gaz source et aux tapes de purification doivent tre disponibles chaque fois que cela s av re n cessaire Des logigrammes des diff rents proc d s doivent tre disponibles 5 2 3 Toutes les tapes de s paration et de purification doivent tr
438. ts mis en uvre pour la ma trise du risque doit tre proportionnelle l importance du risque Les personnes en charge de la d cision peuvent utiliser des processus diff rents y compris une analyse co t b n fice pour appr hender le niveau optimal de ma trise du risque La ma trise du risque peut se focaliser sur les questions suivantes Le risque d passe t il un niveau acceptable Que peut on faire pour diminuer ou liminer les risques Quel est le juste quilibre entre les avantages les risques et les ressources La ma trise des risques identifi s g n re t elle de nouveaux risques La r duction du risque s attache aux processus permettant de diminuer ou d viter un risque qualit lorsqu il d passe un seuil sp cifi acceptable cf figure 1 La r duction du risque peut comprendre des mesures prises pour diminuer la gravit et la probabilit des dommages Les processus qui am liorent la d tectabilit des dangers et des risques qualit peuvent galement tre utilis s dans le cadre d une strat gie de ma trise du risque La mise en uvre de mesures de r duction du risque peut introduire de nouveaux risques dans le syst me ou accro tre l importance d autres risques existants En cons quence il peut tre appropri de revoir l valuation du risque pour identifier et valuer tout changement possible en mati re de risque apr s mise en uvre d un processus de r duction du risque L acc
439. ture fermentation des cellules les tapes pr c dentes par exemple la cr ation d une banque de cellules doivent tre r alis es suivant des contr les appropri s de proc d Ces dispositions couvrent la culture fermentation des cellules partir de l utilisation en fabrication d une ampoule extraite de la banque de cellule Des quipements et des contr les d environnement appropri s doivent tre utilis s pour minimiser le risque de contamination Les crit res d acceptation pour la qualit 217 18 16 18 17 18 2 18 20 18 21 18 22 18 23 18 24 18 3 18 30 18 31 18 32 18 33 de l environnement et la fr quence des contr les doivent d pendre de l tape de production et des conditions de production syst mes ouverts ferm s ou confin s En g n ral les contr les du proc d doivent prendre en compte la maintenance de la banque de cellules de travail si n cessaire _l inoculation et le d veloppement corrects de la culture la ma trise des param tres critiques de fonctionnement pendant la fermentation culture cellulaire la surveillance du proc d pendant la croissance cellulaire la viabilit pour la plupart des proc d s de cultures cellulaires et la productivit si n cessaire les proc dures de r colte et de purification qui liminent les cellules les d bris cellulaires et les composants des milieux de culture tout en prot geant l interm
440. u e dans un tablissement pharmaceutique autoris pour cette activit dans une pharmacie usage int rieur autoris e cet effet sous la responsabilit du pharmacien en assurant la g rance ou par le pharmacien d un lieu de recherches autoris cet effet en application de l article L 1121 13 du code de la sant publique L op ration est effectu e conform ment aux principes des bonnes pratiques mentionn es l article L 5121 5 du code de la sant publique selon des proc dures sp cifiques et le cas ch ant selon un cahier des charges Cette op ration doit faire l objet d un contr le de qualit Cet tiquetage suppl mentaire doit tre d crit dans la documentation relative la recherche et dans les dossiers de lots correspondants CONTR LE DE LA QUALIT 34 35 36 Les proc d s n tant pas n cessairement normalis s ni totalement valid s les contr les sont d autant plus importants pour garantir la conformit de chaque lot aux sp cifications du produit Le contr le de la qualit est effectu conform ment au dossier de sp cification du m dicament et conform ment aux informations notifi es dans le cadre de la demande d autorisation de la recherche vis e l article 9 2 de la Directive 2001 20 CE ou mentionn e l article L 1123 8 du code de la sant publique Il convient de v rifier et d enregistrer l efficacit de la mise en insu Les chantillons sont conserv s dans le
441. u dans les locaux S agissant de la fabrication de produits st riles les exigences de propret sont conformes celles d crites dans la LD 1 de la partie du pr sent guide dans la zone de travail o les produits ou les conteneurs peuvent tre expos s l environnement 26 Pour la fabrication de m dicaments radiopharmaceutiques une valuation des risques peut tre effectu e afin de d terminer les diff rentiels de pression appropri s le sens de l coulement de l air et la qualit de l air 27 En cas d utilisation de syst mes ferm s et automatis s pour la synth se chimique la purification et la r partition aseptique en enceintes blind es ou Hot cell un environnement de classe C est appropri Une fois ferm es les enceintes blind es doivent atteindre un haut niveau de propret de l air par filtration de l air entrant Les activit s aseptiques doivent tre r alis es dans une zone de classe A 28 Avant le d but du processus de fabrication l assemblage du mat riel et des consommables st rilis s comme les cath ters les filtres les flacons st riles bouch s et les flacons connect s de fa on tanche pour recevoir les fluides provenant de l enceinte de synth se doit tre r alis dans des conditions aseptiques DOCUMENTATION 29 L ensemble des documents relatifs la fabrication de m dicaments radiopharmaceutiques sont r dig s examin s approuv s et diffus s suivant des proc dures c
442. u une zone de pression n gative ou des cabinets de s ret sont employ s en vue de traitement aseptique d agents pathog nes il faut qu une zone st rile de pression positive les entoure Le mat riel de filtration d air doit tre r serv chaque zone de production et l air des zones o sont manipul s des organismes pathog nes ne doit pas tre remis en circulation L agencement et la conception des zones de production et du mat riel doivent permettre un nettoyage et une d contamination efficaces par fumigation par exemple L efficacit des proc dures de d contamination et de nettoyage doit tre valid e Le mat riel utilis au cours de la manipulation d organismes vivants doit tre con u de fa on conserver aux cultures leur puret et l absence de toute contamination par des sources ext rieures et ce tout au long de leur traitement Les syst mes de tuyauterie les valves et les filtres des bouches d a ration doivent tre con us de mani re faciliter le nettoyage et la st rilisation Le recours aux syst mes de nettoyage et de st rilisation en place doit tre encourag Les valves des r cipients de fermentation doivent pouvoir tre enti rement st rilis es la vapeur Les filtres des bouches d a ration doivent tre hydrophobes et valid s pour leur dur e de vie escompt e Le mat riel de confinement primaire doit tre con u et test de fa on prouver qu il ne comporte aucun risque d
443. ualit et les l ments suivants doivent tre facilement disponibles pour ce d partement les sp cifications 41 les proc dures d chantillonnage les proc dures de contr le et les enregistrements y compris les documents de travail et ou les cahiers de laboratoire les rapports et ou les certificats d analyse les donn es concernant la surveillance de l environnement lorsque cela s impose les enregistrements obtenus lors de validation des m thodes de contr le le cas ch ant les proc dures et les enregistrements concernant l talonnage des instruments et la maintenance du mat riel 6 8 Tout document du contr le de la qualit concernant un lot doit tre conserv un an apr s la date de p remption du lot et au moins 5 ans apr s la certification du lot conform ment l article 51 3 de la Directive 2001 83 EC 6 9 Il est conseill de conserver certaines donn es par exemple les r sultats d analyses les rendements les donn es de surveillance de l environnement de fa on permettre l tude de leur volution dans le temps 6 10 Outre l information faisant partie du dossier de lot d autres donn es originales comme les cahiers de laboratoire et ou les enregistrements doivent tre conserv s et pouvoir tre retrouv s facilement Echantillonnage 6 11 Le pr l vement d chantillons doit tre effectu selon des proc dures crites et approuv es pr cis
444. ue la formation initiale et continue requise pour le personnel de son d partement est assur e et adapt e aux besoins 21 D autres t ches attribu es au d partement du contr le de la qualit sont r sum es au chapitre 6 2 7 Les chefs de d partements de production et du contr le de la qualit se partagent ou exercent conjointement certaines t ches en rapport avec la qualit Celles ci peuvent comprendre dans le respect des exigences l gislatives et r glementaires l approbation des proc dures crites et des autres documents y compris les modifications la surveillance et le contr le de l environnement en fabrication l hygi ne dans l usine les validations des proc d s la formation l agr ment et le contr le des fournisseurs l agr ment et le contr le des fabricants sous traitants le choix et la surveillance des conditions de stockage des produits l archivage des dossiers le contr le du respect des exigences des bonnes pratiques de fabrication toute auto inspection enqu te et prise d chantillons en vue de surveiller les facteurs qui peuvent influencer la qualit des produits FORMATION 2 8 2 9 2 10 2 11 2 12 Le personnel doit recevoir initialement puis de fa on r p t e une formation dont l efficacit est v rifi e comprenant les aspects th oriques et pratiques du concept d assurance de la qualit et de bonnes pratiques
445. ues conserv s par les clients doivent tre r guli rement contr l s en vue de confirmer la conformit de leur contenu aux exigences de la pharmacop e Sauf indication contraire l chantilloth que n est pas requise 7 STOCKAGE ET LIB RATION 7 1 7 2 7 3 7 4 Apr s remplissage toutes les bouteilles doivent tre mises en quarantaine jusqu ce que le pharmacien responsable proc de leur lib ration Les bouteilles de gaz doivent tre stock es sous abri et ne doivent pas tre soumises des temp ratures extr mes Les zones de stockage doivent tre propres s ches bien ventil es et d pourvues de mati res inflammables afin que les bouteilles restent propres jusqu leur utilisation L agencement des zones de stockage doit permettre la s paration des diff rents gaz et des bouteilles pleines et vides ainsi que la rotation des stocks selon la m thode premier entr premier sorti Les bouteilles de gaz doivent tre prot g es des intemp ries au cours du transport Des conditions de stockage et de transport particuli res doivent tre mises en uvre pour les m langes de gaz pour lesquels un d m lange survient en cas de gel GLOSSAIRE BOUTEILLE R cipient transportable et sous pression dont la capacit en eau n exc de pas 150 litres Dans le pr sent document le terme bouteille recouvre galement la notion de cadre de bouteilles le cas ch ant CADRE DE BOUTEILLES 8
446. uettes corrects a b C du mat riel et des services ad quats d e des proc dures et instructions approuv es f un stockage et des moyens de transport appropri s les instructions et les proc dures sont r dig es dans un style appropri et utilisent un vocabulaire clair et sans ambigu t particuli rement adapt aux moyens fournis les op rateurs re oivent une formation afin de mettre correctement en oeuvre les proc dures des relev s sont tablis manuellement ou avec des appareils d enregistrement ou manuellement et avec des appareils d enregistrement pendant la fabrication ils prouvent que toutes les tapes requises par les proc dures ont effectivement t suivies et que qualitativement et quantitativement le produit obtenu est conforme ses sp cifications Toute d viation significative est enregistr e de fa on d taill e et examin e des dossiers de fabrication et notamment de distribution commerce en gros sont tablis en vue de retracer l historique complet d un lot ils sont r dig s de fa on claire et restent facilement accessibles la distribution des m dicaments comporte le minimum de risques pour leur qualit 16 IX un syst me de rappel est organis pour le cas o il s av rerait n cessaire de rappeler un lot de produit X les r clamations concernant les produits commercialis s sont examin es les causes des d fauts de fabrication recherch es et les mesu
447. uli rement vigilant au d but d un processus de remplissage apr s chaque interruption et la fin du processus afin de garantir le maintien de l homog n it Lorsque le produit fini n est pas emball imm diatement la p riode maximale de stockage et les conditions de stockage doivent tre sp cifi es et respect es 93 2 3 4 LD 10 FABRICATION DE PR PARATIONS PRESSURIS ES EN A ROSOL A INHALER PRESENTEES EN RECIPIENTS MUNIS D UNE VALVE DOSEUSE PRINCIPE La fabrication de m dicaments pressuris s en a rosol inhaler pr sent s dans des r cipients munis d une valve doseuse requiert des dispositions particuli res eu gard la nature m me de cette forme pharmaceutique Elle doit se d rouler dans des conditions garantissant un degr de contamination microbienne et particulaire faible L assurance de la qualit des composants de la valve et dans le ces des suspensions l homog n it du produit est galement importante G N RALIT S Deux m thodes g n rales de fabrication et de remplissage sont actuellement utilis es a le syst me deux tapes remplissage sous pression Le principe actif est en suspension dans un propulseur point d bullition lev la dose est introduite dans le r cipient la valve est sertie et le propulseur point d bullition moins lev est inject par le tuyau de la valve afin d obtenir le produit fini La suspension du principe actif dans le
448. ulom trie par exemple le broyage la micronisation doivent tre r alis s en suivant au moins les standards de ces bonnes pratiques Ces bonnes pratiques ne s appliquent pas aux tapes pr c dant la premi re introduction des mati res d finies comme mati res premi res de d part de la substance active Dans la suite de ces bonnes pratiques le terme substance active est utilis de mani re r p t e et doit tre consid r comme interchangeable avec le terme principe actif pharmaceutique Le glossaire du chapitre 20 ne doit tre appliqu que dans le contexte des bonnes pratiques relatives la fabrication des substances actives 177 Tableau 1 Application de ces bonnes pratiques la fabrication des substances actives Type de Application de ces bonnes pratiques aux tapes indiqu es en gras utilis es dans ce type fabrication de fabrication Fabrication Production de Introduction Production de Isolement et Traitements chimique la mati re de la mati re des purification physiques et premi re de premi re de l interm diaire s conditionnement d part de la d part de la substance substance active active dans le proc d Les substances Collecte D coupe Introduction de Isolement et Traitements actives issues d organes de m lange la mati re purification physiques et de sources liquides ou de et ou premi re de conditionnement animales tissus traitement d part de la pr liminaire substa
449. ultats obtenus h les quantit s de produit obtenu diff rentes tapes interm diaires de la fabrication rendement i des notes portant sur tout probl me particulier m me de d tail et l autorisation sign e pour toute modification par rapport la formule de fabrication et aux instructions de fabrication Dossiers de conditionnement de lot 4 18 Un dossier de conditionnement de lot doit tre constitu pour chaque lot ou partie de lot conditionn Il doit se baser sur les l ments correspondants des instructions de conditionnement et l laboration d un tel dossier doit tre faite avec le souci d viter les erreurs de transcription Le dossier doit porter le num ro de lot et la quantit de produit vrac conditionner ainsi que le num ro de lot et la quantit pr vue de produit fini obtenir Avant de commencer toute op ration de conditionnement il convient de v rifier et de noter que le mat riel et la zone de travail sont d barrass s de tout produit conditionn pr c demment de documents pr vues et que le mat riel est propre et bien adapt Les informations suivantes doivent tre consign es au fur et mesure de l avancement des op rations et la fin le dossier doit tre dat et sign pour accord par le les responsable s des op rations de conditionnement a le nom du produit b la les date s et heures des op rations de conditionnement c le nom du responsable effectuant les o
450. ur Cyclotron Traitement Radionucl ides Production La cible et le syst me de transfert du cyclotron l enceinte de synth se peuvent tre consid r s comme la premi re tape de la fabrication des substances actives 4 Le fabricant de la forme finale des m dicaments radiopharmaceutiques d crit et justifie les tapes de fabrication de la substance active et du m dicament final ainsi que la partie I ou Il des BPF qui s applique aux tapes de traitement fabrication concern es i 5 La pr paration des m dicaments radiopharmaceutiques exige de se conformer aux prescriptions en vigueur en mati re de protection contre les radiations 6 Les m dicaments radiopharmaceutiques destin s tre administr s par voie parent rale satisfont aux exigences de st rilit applicables aux m dicaments parent raux et lorsqu il y a lieu aux conditions de travail aseptiques fix es pour la fabrication des m dicaments st riles expos es dans la ligne directrice 1 LD 1 de la partie 1 du pr sent guide 7 Les sp cifications et les proc dures relatives aux essais de contr le de la qualit des m dicaments radiopharmaceutiques les plus couramment utilis s sont pr cis es dans la Pharmacop e europ enne ou dans l autorisation de mise sur le march Essais cliniques 8 Les m dicaments radiopharmaceutiques exp rimentaux destin s des recherches biom dicales doivent tre en outre conformes aux principes nonc s
451. utre Etat partie l accord sur IEEE sont dispens s des contr les pr cit s lorsqu ils sont import s en France Les compte rendus du contr le correspondant ces lots sont d tenus par l tablissement situ dans l UE ou dans un autre Etat partie l accord sur l EEE titulaire d une autorisation de fabrication ou d importation de m dicaments qui assure le suivi de ces lots pour la France Le titulaire de l autorisation tient les autorit s fran aises inform es de l identit du d tenteur de ces comptes rendus de contr le b pour les m dicaments fabriqu s dans un pays autre que ceux mentionn s au a garantir que chaque lot de fabrication import a fait l objet dans le pays importateur situ dans l UE ou dans un autre Etat partie l accord sur EEE d une analyse qualitative compl te d une analyse quantitative d au moins tous les principes actifs et de tous les autres essais ou v rifications n cessaires pour assurer la qualit des m dicaments dans le respect des exigences retenues pour le dossier d autorisation Les lots de m dicaments ainsi contr l s dans un Etat 20 membre ou dans un autre Etat partie l accord sur VEEE sont dispens s des contr les pr cit s lorsqu ils sont import s en France Les comptes rendus du contr le correspondant ces lots sont d tenus par l tablissement situ dans l UE ou dans un autre Etat partie l accord sur EEE titulaire d une autorisation de fabrication ou d i
452. uvement de va et vient RESPONSABILIT S 1 Le traitement par irradiation peut tre ex cut par le fabricant pharmaceutique ou en sous traitance par l exploitant d une installation d irradiation sous traitant ils doivent l un comme l autre tre titulaires d une autorisation de fabrication appropri e 2 Le fabricant pharmaceutique est responsable de la qualit du produit y compris de la r alisation de l objectif de l irradiation L exploitant de l installation d irradiation travaillant en sous traitance doit garantir que le conteneur pour irradiation c est dire le conditionnement ext rieur dans lequel les m dicaments sont group s pour l irradiation re oit la dose requise par le fabricant pharmaceutique 3 La dose requise et notamment la justification des limites doit tre mentionn e dans l autorisation de mise sur le march du produit DOSIM TRIE 4 La dosim trie se d finit comme la mesure de la dose absorb e l aide de dosim tres La compr hension et l utilisation correcte de cette technique sont essentielles pour la validation les essais de mise en service et le contr le de ce proc d 5 L talonnage de chaque lot de dosim tres de routine doit tre conforme une norme nationale ou internationale La p riode de validit de l talonnage doit tre indiqu e justifi e et respect e 6 Il convient normalement d utiliser le m me instrument pour tablir la courbe d talonnage des dosim tr
453. uvre des actions correctives ou des revalidations doit tre estim e Les raisons de la mise en uvre de telles actions correctives doivent tre document es Les actions correctives approuv es doivent tre men es terme de mani re opportune et efficace 181 3 3 1 3 10 3 11 3 12 3 2 3 20 3 21 3 22 3 23 3 24 3 3 3 30 3 31 PERSONNEL Qualification du personnel La fabrication des interm diaires et des substances actives doit tre r alis e et supervis e par du personnel qualifi en nombre suffisant ayant une formation initiale une formation compl mentaire et ou une exp rience appropri es Les responsabilit s de toutes les personnes engag es dans la fabrication des interm diaires et des substances actives doivent tre sp cifi es par crit Des formations doivent tre r guli rement dispens es par des personnes qualifi es et doivent au minimum couvrir les op rations sp cifiques que r alisent les employ s et les BPF Les enregistrements de ces formations doivent tre conserv s Les formations doivent tre p riodiquement valu es Hygi ne du personnel Le personnel doit avoir de bonnes pratiques en mati re d hygi ne et de sant Le personnel doit porter des v tements propres adapt s l activit de fabrication dans laquelle il est impliqu et changer ces v tements autant que de besoin Des quipements de protection suppl mentaires pour la t te le visa
454. vent tre conserv s Irradiateurs par faisceau lectronique Conception 23 La dose absorb e par une partie donn e d un produit irradi d pend essentiellement des facteurs suivants g les caract ristiques du faisceau savoir nergie des lectrons courant moyen de faisceau tendue et uniformit du balayage h la vitesse du convoyeur i la composition et la densit du produit j la composition la densit et l paisseur des mat riaux plac s entre la fen tre de sortie et la partie donn e du produit k la distance qui s pare la fen tre de sortie du r cipient 24 Les principaux param tres contr l s par l exploitant sont les caract ristiques du faisceau et la vitesse du convoyeur Contr le de la r partition de la dose 25 Pour le contr le de la r partition de la dose des dosim tres doivent tre plac s parmi des couches de feuilles absorbantes homog nes constituant un produit fictif ou parmi des couches de produits repr sentatifs de densit uniforme de sorte qu au moins dix mesures puissent tre effectu es des points de port e maximale des lectrons Il importe galement de se r f rer aux paragraphes 18 21 de cette ligne directrice 26 Les param tres de l irradiateur doivent rester constants tre contr l s et enregistr s au cours de la r partition de la dose Les enregistrements ainsi que les r sultats de la dosim trie et tous les autres relev s effectu s doive
455. vent tre nettoy s si n cessaire et tiquet s conform ment aux instructions 5 4 Les r cipients endommag s ou tout autre incident qui pourrait porter atteinte la qualit d un produit doivent tre d tect s not s et signal s au contr le de la qualit 5 5 Les produits r ceptionn s et les produits finis doivent tre mis en quarantaine physiquement ou administrativement imm diatement apr s leur r ception ou leur fabrication et jusqu leur lib ration en vue de leur usage ou de leur distribution 5 6 Les produits interm diaires et vrac achet s en tant que tels doivent tre trait s lors de leur r ception comme des mati res premi res 5 7 Tous les produits doivent tre stock s dans les conditions appropri es tablies par le fabricant et de fa on ordonn e en vue de permettre une s paration des lots et une rotation des stocks 5 8 Dans les op rations de production o cela justifie les rendements doivent tre contr l s et les bilans comparatifs effectu s pour s assurer qu il ny a pas d cart sup rieur aux limites acceptables 5 9 Des produits diff rents ne doivent pas faire l objet d op rations de fabrication simultan es ou cons cutives dans le m me local moins qu il n y ait aucun risque de m lange ou de contamination 5 10 A chaque tape de la production les produits doivent tre prot g s des contaminations microbiennes et autres 5 11 Lorsque des substances ou des produits s
456. ycle comprend plusieurs tapes qui sont la planification la sp cification la programmation les essais la r ception la documentation l exploitation le contr le et les modifications SYST ME Le mat riel doit tre install dans un cadre appropri de sorte que des facteurs ext rieurs ne puissent causer des interf rences Une description crite et d taill e du syst me doit tre tablie ventuellement avec des diagrammes et mise jour r guli rement Les principes les objectifs les mesures de s curit et la port e du syst me ainsi que les principales caract ristiques du fonctionnement de l ordinateur et de son interaction avec d autres syst mes et proc dures devront tre d crits Le logiciel est un composant primordial de tout syst me informatis L utilisateur du logiciel doit prendre toute les mesures qui peuvent tre raisonnablement requises pour s assurer que le logiciel a t produit conform ment un syst me d assurance de la qualit Le cas ch ant le syst me doit comprendre des contr les automatiques de la saisie et du traitement exacts des donn es Avant sa mise en service tout syst me informatis doit tre minutieusement contr l et jug capable d atteindre les objectifs fix s S il doit remplacer un syst me manuel les deux doivent fonctionner en parall le pendant un certain temps dans le cadre de la proc dure d essai et de validation Les donn es ne doivent tre in
457. zeuse surmontant une phase liquide 50 lorsqu il est conditionn sous pression GAZ USAGE MEDICAL Tout gaz ou m lange de gaz destin tre administr des patients des fins th rapeutiques diagnostiques ou prophylactiques exer ant son action par des moyens pharmacologiques et class en tant que m dicament IMPURETE RESIDUELLE THEORIQUE MAXIMALE Impuret gazeuse provenant d une ventuelle r tropollution et subsistant apr s le pr traitement des bouteilles avant remplissage Le calcul de l impuret th orique maximale ne s applique qu aux gaz comprim s et s effectue en assimilant les gaz des gaz parfaits MISE SOUS VIDE Elimination du gaz r siduel d un r cipient en le mettant sous vide PURGE Op ration visant vider et nettoyer une bouteille par vidange et mise sous vide ou par vidange pressurisation partielle avec le gaz concern puis vidange 87 RAMPE DE REMPLISSAGE Equipement ou appareillage permettant de vider et de remplir simultan ment un ou plusieurs r cipients RECIPIENT R cipient cryog nique r servoir citerne mobile bouteille cadre de bouteilles ou tout autre emballage se trouvant en contact direct avec le gaz usage m dical RECIPIENT CRYOGENIQUE R cipient isol thermiquement statique ou mobile con u pour contenir des gaz liqu fi s ou cryog niques Le gaz est soutir sous forme gazeuse ou liquide RESERVOIR R cipient sta

Bonnes pratiques de fabrication

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