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1. 12 82 par rapport au placebo tandis que la hausse moyenne de la m me variable pour l thinyl stradiol a t de 38 min max 11 101 par rapport au placebo La diff rence entre ces augmentations et les r sultats enregistr s avec le placebo s est r v l e significative sur le plan statistique Au cours d une troisi me tude on a valu l interaction ventuelle r sultant de l administration d une dose de 300 mg de fluconazole 1 fois par semaine 21 femmes en sant prenant un contraceptif oral base d thinyl stradiol et de nor thindrone Durant cette tude comparative avec placebo double insu avec r partition al atoire et double permutation portant sur trois cycles de prise des contraceptifs oraux le fluconazole a occasionn une l g re augmentation de VY ASC moyenne de l thinyl stradiol et de la nor thindrone par rapport au placebo elle tait de l ordre de 24 IC 95 18 31 et de 13 IC 95 8 18 respectivement Par rapport au placebo le fluconazole n a pas caus de diminution des valeurs individuelles de PASC de l thinyl stradiol Quant aux valeurs individuelles de l ASC de la nor thindrone elles ont diminu tr s l g rement de moins de 5 chez 3 des 21 sujets la suite du traitement par le fluconazole Cim tidine On a d abord administr DIFLUCAN en dose orale unique de 100 mg on l a ensuite administr 2 heures apr s une do
2. min max 5 48 La hausse de la Cmax a t de l ordre de 13 17 min max 13 40 La clairance de la th ophylline a diminu de 16 11 min max 32 5 La demi vie de la th ophylline est pass e de 6 6 1 7 heures 7 9 1 5 heures voir PR CAUTIONS Interactions m dicamenteuses Terf nadine Six volontaires sains ont re u 60 mg de terf nadine 2 fois par jour durant 15 jours On leur a galement administr une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole du 9 au 15 jour Le fluconazole n a pas modifi la concentration plasmatique de la terf nadine L ASC du m tabolite acide de la terf nadine a subi une hausse de 36 36 min max 7 102 du 8 au 15 jour avec l administration concomitante du fluconazole Il n y a eu aucun changement de la repolarisation cardiaque selon les mesures de l intervalle QTc effectu es par la m thode de Holter Cependant une autre tude au cours de laquelle on a administr des doses quotidiennes de 400 mg et de 800 mg de DIFLUCAN a d montr que l administration de doses de 400 mg par jour ou plus augmente significativement la concentration plasmatique de la terf nadine administr e en concomitance voir CONTRE INDICATIONS et PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Hypoglyc miants oraux Les effets du fluconazole sur la pharmacocin tique de trois sulfamides hypoglyc miants oraux le tolbutamide le glipizide et le glyburide o
3. 9 6 jours plus tard et 0 333 mL min kg 56 n 4 12 jours plus tard De m me la demi vie tait de 73 6 heures elle a diminu progressivement pour atteindre 53 2 heures en moyenne 6 jours plus tard et 46 6 heures 12 jours plus tard 38 Le tableau ci dessous indique les doses g n ralement quivalentes entre l enfant et l adulte Enfants Adultes Chez certains enfants plus g s le taux d limination peut tre similaire celui de l adulte On d conseille d administrer des doses de plus de 600 mg jour Distribution Le volume apparent de distribution du fluconazole se rapproche de celui de l eau corporelle totale Le taux de fixation aux prot ines plasmatiques est faible 11 12 et il est constant en ce qui concerne la gamme des concentrations qui ont t valu es 0 1 mg L 10 mg L Ce taux n a pas d importance sur le plan clinique Apr s l administration d une ou de plusieurs doses par la voie orale pendant une p riode allant jusqu 14 jours le fluconazole a diffus dans tous les tissus et les liquides de l organisme qui ont t analys s voir le tableau III Chez des volontaires sains la concentration du fluconazole dans la salive s est r v l e quivalente ou l g rement sup rieure sa concentration plasmatique peu importent la dose la voie d administration et la dur e du traitement Chez des malades souffrant de dilatation des bronches la concentration du
4. Les raisons d utiliser ce m dicament DIFLUCAN appartient a une famille de m dicaments appel s antifongiques Votre m decin vous a prescrit DIFLUCAN qui est employ pour traiter les infections fongiques c est dire qui sont caus es par des champignons comme les levures Ce m dicament peut aussi tre utilis pour vous emp cher d attraper une infection fongique La levure Candida est la cause la plus fr quente d infection fongique Les effets de ce m dicament DIFLUCAN emp che de fa on s lective la production normale de st rols dans les champignons et contribue ainsi stopper la croissance de ces derniers Les circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament Vous ne devez pas utiliser DIFLUCAN si vous avez d j fait une r action allergique e an importe lequel des ingr dients de DIFLUCAN voir les ingr dients non m dicinaux num r s ci apr s dans la section Les ingr dients non m dicinaux importants e d autres m dicaments pour traiter une infection fongique Les sympt mes d une r action allergique peuvent inclure d mangeaisons rougeur de la peau ou difficult respirer Ne prenez pas DIFLUCAN si vous prenez en particulier l un ou l autre des m dicaments suivants e cisapride un m dicament qui agit sur la motilit gastro intestinale e terf nadine ou ast mizole des antihistaminiques contre les allergies La solution aqueu
5. par la CYP3A4 comme l atorvastatine et la simvastatine ou par la CYP2C9 comme la fluvastatine Si un traitement concomitant est absolument n cessaire il importe d tre l aff t des sympt mes de myopathie et de rhabdomyolyse et de surveiller les taux de cr atine kinase Il faut mettre fin au traitement par inhibiteur de HMG CoA r ductase si on observe une hausse marqu e du taux de cr atine kinase ou qu on observe ou confirme la pr sence d une myopathie rhabdomyolyse Losartan Le fluconazole inhibe la biotransformation du losartan en E 3174 m tabolite actif responsable en majeure partie de l effet antagoniste du losartan sur les r cepteurs de l angiotensine IL Il faut donc surveiller continuellement la tension art rielle des patients sous losartan M dicaments entra nant l allongement de l intervalle QTc L administration du fluconazole chez les patients prenant aussi des m dicaments m tabolis s par le cytochrome P450 peut s associer des hausses de la concentration plasmatique de ces m dicaments En l absence de renseignements formels ce sujet on doit exercer une surveillance troite lorsqu on administre de tels m dicaments en concomitance avec DIFLUCAN voir PRECAUTIONS Allongement de l intervalle QT L emploi concomitant des m dicaments num r s ci apr s avec le fluconazole est contre indiqu Ast mizole L administration concomitante de fluconazole et d ast mizole p
6. pour laquelle ils recevaient de nombreux m dicaments pouvant exercer un effet h patotoxique ou s associant une atteinte cutan e exfoliative la relation de cause effet entre ces r actions et le fluconazole n est pas clairement tablie Deux cas de n crose h patique et un cas d atteinte cutan e exfoliative syndrome de Stevens Johnson ont eu une issue fatale voir MISE EN GARDE La liste ci dessous regroupe les effets ind sirables reli s au traitement qui se sont manifest s une fr quence de 1 ou plus chez les 4048 sujets ayant re u du fluconazole au cours des tudes cliniques d une dur e de 7 jours ou plus Syst mes nerveux central et p riph rique c phal es 1 9 Peau et annexes cutan es ruption cutan e 1 8 Appareil digestif douleurs abdominales 1 7 diarrh e 1 5 naus es 3 7 et vomissements 1 7 Syst me h patobiliaire augmentation des taux d alanine aminotransf rase d aspartate aminotransf rase ou de phosphatases alcalines Les autres effets ind sirables cliniques num r s ci dessous qui sont regroup s en fonction de l appareil ou du syst me en cause se sont produits moins fr quemment entre 0 2 et lt 1 Peau et annexes cutan es prurit urticaire ruption iatrog ne Appareil locomoteur myalgie Syst mes nerveux central et p riph rique convulsions tourdissements paresth sies tremblements vertiges et crises pileptiques Syst
7. r currente ont habituellement besoin d un traitement d entretien pour viter les rechutes DANS LES DIRECTIVES PR SENT ES CI APR S LA DOSE QUOTIDIENNE DE FLUCONAZOLE EST LA M ME POUR LES VOIES ORALE COMPRIM S ET SUSPENSION ET INTRAVEINEUSE TANT DONN QUE L ABSORPTION PAR VOIE ORALE EST RAPIDE ET PRESQUE COMPLETE POSOLOGIE RECOMMANDEE CHEZ L ADULTE ET CHEZ L ENFANT voir aussi PHARMACOLOGIE TRAITEMENT Dose d attaque Le premier jour du traitement l administration d une dose d attaque quivalant deux fois la dose quotidienne habituelle permet d atteindre une concentration plasmatique pr s de l tat d quilibre d s le deuxi me jour Chez les malades souffrant d une infection aigu on recommande d administrer le premier jour une dose d attaque quivalant deux fois la dose quotidienne cependant cette dose ne doit pas d passer 400 mg chez l adulte et 12 mg kg chez l enfant Tableau des quivalences posologiques Enfants Adultes 3 mg kg 100 mg 6 mg kg 200 mg 12 mg kg 400 mg 22 Chez certains enfants plus g s le taux d limination peut tre similaire celui de l adulte On d conseille d administrer des doses de plus de 600 mg jour Lignes directrices recommand es en mati re de traitement Chez l adulte Chez l enfant Candidose buccale Candidose cesophagienne Candidose profonde candid mie et candidoses diss min es M ningite cryptococci
8. rance au fructose une malabsorption du glucose galactose ou un d ficit en sucrase isomaltase h r ditaires car la poudre DIFLUCAN pour suspension orale renferme du sucrose vous pr sentez une intol rance au galactose un d ficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose galactose h r ditaires car les capsules DIFLUCAN renferment du lactose Administration l enfant INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Votre m decin d terminera si ce m dicament convient votre enfant M dicaments qui sont susceptibles d interagir avec DIFLUCAN alfentanil fentanyl ou m thadone pour soulager la douleur amitriptyline nortriptyline pour traiter la migraine et d autres maladies amphot ricine B et voriconazole pour traiter les infections fongiques anticoagulants de type coumarinique pour claircir le sang et emp cher la formation de caillots anti inflammatoires non st ro diens comme l acide ac tylsalicylique aspirine et l ibuprof ne qui sont utilis s pour soulager la douleur et faire baisser la fi vre benzodiaz pines p ex midazolam triazolam ou m dicaments similaires pour aider dormir ou soulager l anxi t bloqueurs des canaux calciques ou losartan pour faire baisser la pression sanguine carbamaz pine ou ph nyto ne pour traiter l pilepsie c l coxib pour traiter certaines formes d arthrite et d autres types de douleur cim tidine pour traiter les br
9. vidence Il n est pas recommand d administrer DIFLUCAN fluconazole la femme enceinte sauf si les bienfaits escompt s l emportent sur les risques pour la m re et l enfant Si le m dicament est utilis en cours de grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement il importe d informer la patiente du risque auquel le f tus est expos voir PRECAUTIONS Administration durant la grossesse PR CAUTIONS Allongement de l intervalle QT Certains d riv s azol s y compris le fluconazole ont t associ s un allongement de l intervalle QT not l lectrocardiogramme Apr s la commercialisation du produit des rapports ont fait tat de cas tr s rares d allongement de l intervalle QT et de torsades de pointes chez des patients trait s par le fluconazole Ces rapports concernent des patients gravement malades qui pr sentaient de multiples facteurs de confusion tels que cardiopathie structurale anomalies lectrolytiques et prise concomitante de m dicaments lesquels auraient pu contribuer la survenue de ce ph nom ne Il faut faire preuve de prudence lorsqu on administre le fluconazole des patients pr dispos s aux troubles du rythme cardiaque voir PR CAUTIONS Interactions m dicamenteuses Les m dicaments entra nant l allongement de l intervalle QTc et EFFETS IND SIRABLES M dicaments m tabolis s par la CYP2C9 la CYP2C19 ou la CYP3A4 Le fluconazole exerce une forte inhib
10. vol 21 n 5 1988 p 665 672 VISCOLI C E CASTAGNOLA F FIOREDDA et coll Fluconazole in the treatment of candidiasis in immunocompromised children Antimicrob Agents Chemother vol 35 n 2 1991 p 365 367 WIEST D B S L FOWLER S S GARNER et coll Fluconazole in neonatal disseminated candidiasis Arch Dis Child vol 66 1991 p 1002 53 RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR DIFLUCAN fluconazole Poudre pour suspension orale 50 mg 5 mL apr s reconstitution Solution aqueuse st rile pour perfusion 2 mg mL Le pr sent d pliant s adresse tout particuli rement aux consommateurs Ce d pliant n est qu un r sum et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de DIFLUCAN Pour toute question au sujet de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien e rythromycine un antibiotique pour traiter les infections e pimozide pour le traitement de la schizophr nie et e quinidine un m dicament utilis pour traiter les battements de c ur irr guliers Non commercialis au Canada L ingr dient m dicinal fluconazole Les ingr dients non m dicinaux importants La poudre DIFLUCAN pour suspension orale contient les ingr dients non m dicinaux suivants sucrose citrate de sodium acide citrique benzoate de sodium bioxyde de titane silice collo dale gomme de xanthane et parfum 7 orange naturel AU SUJET DE CE MEDICAMENT
11. Fentanyl Halofantrine Hydrochlorothiazide Hypoglyc miants oraux Inhibiteurs calciques Inhibiteurs de HMG CoA r ductase Losartan M dicaments entra nant l allongement de l intervalle QTc ast mizole cisapride terf nadine pimozide quinidine rythromycine M thadone Ph nyto ne Prednisone Rifabutine Rifampine Saquinavir Sirolimus Sulfonylur es Tacrolimus Th ophylline Tofacitinib Triazolam Vitamine Voriconazole inhibiteurs de la CYP2C9 de la CYP2C19 et de la CYP3A4 Zidovudine Alcaloides de la pervenche Bien que l association n ait pas fait l objet d tudes on croit que le fluconazole pourrait accro tre le taux plasmatique des alcaloides de la pervenche comme la vincristine et la vinblastine et engendrer ainsi une neurotoxicit probablement par inhibition de la CYP3A4 La prudence s impose et l on doit surveiller l apparition d une toxicit plus marqu e des alcaloides de la pervenche Alfentanil Au cours d une tude on a observ une diminution de la clairance et du volume de distribution ainsi qu une prolongation du ty de l alfentanil la suite d un traitement concomitant par le fluconazole Ce r sultat est probablement attribuable l inhibition de la CYP3A4 par le fluconazole Un ajustement de la posologie de l alfentanil pourrait tre n cessaire Amitriptyline nortriptyline Le fluconazole amplifie l effet de l amitriptyline et de la nor
12. Prous 1987 p 81 92 MEUNIER F et M AOUN Fluconazole an alternative to treat fungemia r sum dans Xth Congress of the International Society for Human and Animal Mycology Barcelone du 27 juin au 1 juillet 1988 Rev Iber Micol vol 5 suppl 1 p 35 r sum n 0 98 MEUNIER F J GERAIN R SNOECK et coll Fluconazole therapy of oropharyngeal candidiasis in cancer patients dans Fromtling R A r d Recent trends in the discovery development and evaluation of antifungal agents Barcelone J R Prous 1987 p 169 174 MILLIKEN S G HELENGLASS et R POWLES Fluconazole pharmacokinetics following oral dosage in leukaemic patients receiving autologous bone marrow transplantation Bone Marrow Transplant vol 3 suppl 1 1988 p 324 325 RINALDI M G P A ROBINSON J R GRAYBILL et coll Fluconazole concentrations in patients undergoing antifungal therapy r sum dans Program and abstracts of the 28th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy Los Angeles du 23 au 26 octobre 1988 vol 121 r sum n 66 ROBINSON P A A K KNIRSCH et J A JOSEPH Fluconazole for life threatening fungal infections in patients who cannot be treated with conventional antifungal agents Rev Infect Dis vol 12 suppl 3 1990 p S349 S363 SHAW J T B MH TARBIT et P F TROKE Cytochrome P 450 mediated sterol synthesis and metabolism differences in sensitivity to flucona
13. antifongique que l on a observ e chez ces pr matur s dur e de la gestation de 26 29 semaines on recommande d administrer aux nouveau n s pr matur s g s de 2 semaines ou moins la m me dose en mg kg que celle indiqu e pour les enfants plus g s mais intervalles de 72 heures Apr s l ge de 2 semaines on peut passer un intervalle de 24 heures 23 CHEZ LE NOUVEAU NE On ne dispose d aucun renseignement sur la pharmacocin tique de DIFLUCAN chez les nouveau n s terme PROPHYLAXIE CHEZ L ADULTE Pour pr venir la candidose chez les receveurs d une greffe de moelle osseuse la dose quotidienne recommand e pour DIFLUCAN est de 400 mg une fois par jour Dans le cas des patients chez qui on pr voit une granulop nie grave moins de 500 granulocytes neutrophiles par mm on devrait amorcer le traitement prophylactique par DIFLUCAN plusieurs jours avant le d but pr vu de la neutrop nie et le poursuivre durant 7 jours apr s que la num ration des granulocytes neutrophiles a atteint plus de 1000 cellules par mm DIFLUCAN peut tre administr par voie orale ou par perfusion intraveineuse La solution intraveineuse DIFLUCAN doit tre administr e un d bit maximal d environ 200 mg l heure en perfusion continue voir MODE D EMPLOI sous la rubrique RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES CHEZ LES PERSONNES EN DYSFONCTION RENALE Chez l adulte Le fluconazole est limin principalement par la voie r nale sous
14. attribu s une baisse moyenne l ET de la clairance r nale de 30 12 min max 10 50 voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Rifampine On a administr une dose quotidienne de 600 mg de rifampine 8 volontaires sains de sexe masculin durant 15 jours puis on leur a donn une dose unique de 200 mg de DIFLUCAN On a alors observ une baisse significative de l ASC du fluconazole et une hausse 29 significative de sa clairance orale apparente La baisse moyenne l E T de l ASC du fluconazole a t de 23 9 min max 13 42 Sa clairance orale apparente a augment de 32 17 min max 16 72 La demi vie du fluconazole a subi une baisse passant de 33 4 4 4 heures 26 8 3 9 heures voir PR CAUTIONS Interactions m dicamenteuses Warfarine Compar l administration de la warfarine seule il y a eu une hausse significative du temps de prothrombine aire sous la courbe du temps de prothrombine en fonction du temps apr s l administration d une dose unique de warfarine 15 mg 13 volontaires sains de sexe masculin lors d un essai clinique apr s qu ils eurent re u DIFLUCAN raison d une dose orale quotidienne de 200 mg durant 14 jours On a not une augmentation moyenne l E T du temps de prothrombine aire sous la courbe du temps de prothrombine en fonction du temps de 7 4 min max 2 13 La moyenne est calcul e selon les r s
15. c phal es 13 naus e 7 et douleurs abdominales 6 Autres effets ind sirables signal s chez au moins 1 des patientes diarrh e 3 dyspepsie 1 tourdissements 1 et dysgueusie 1 La plupart des effets ind sirables signal s taient l gers ou mod r s De rares cas d d me angioneurotique et de r action anaphylactique ont t signal s depuis la mis sur le march du produit CHEZ L ADULTE Lors d essais cliniques men s chez plus de 4000 malades qui ont re u DIFLUCAN fluconazole pendant 7 jours ou plus on a observ des effets ind sirables dans 16 des cas On a d mettre fin au traitement chez 1 5 des malades trait s cause des effets ind sirables et chez 1 3 a cause d anomalies des r sultats d analyses On a observ une plus grande fr quence d effets ind sirables chez les sujets infect s par le VIH 21 que chez les sujets non infect s 13 cependant l expression des effets ind sirables du fluconazole s est r v l e comparable La proportion de malades ayant abandonn le traitement cause des effets ind sirables a t similaire dans les 2 groupes 1 5 Les effets ind sirables les plus graves observ s lors des essais cliniques avec DIFLUCAN ont t les suivants 1 les atteintes cutan es exfoliatives et 2 la n crose h patique tant donn que la plupart des patients souffraient d une maladie sous jacente grave principalement de sida et de cancer
16. concomitance un inhibiteur de la CYP3A et de l rythromycine que chez ceux qui ne prenaient ni inhibiteurs de la CYP3A ni les antibiotiques l tude Pimozide Bien qu on ne dispose pas de r sultats d tude in vitro ou in vivo pour le confirmer on croit que l administration concomitante de fluconazole et de pimozide inhibe la biotransformation de ce dernier La hausse de la concentration plasmatique de pimozide peut entra ner un allongement de l intervalle QT et dans de rares cas des torsades de pointes L administration conjointe de ces deux agents est donc contre indiqu e voir PRECAUTIONS Quinidine Bien qu on ne dispose pas de r sultats d tude in vitro ou in vivo pour le confirmer on croit que l administration concomitante de fluconazole et de quinidine pourrait inhiber la biotransformation de cette derni re Le traitement par la quinidine a t associ un allongement de l intervalle QT et de rares cas de torsades de pointes L administration conjointe de ces deux agents est donc contre indiqu e voir CONTRE INDICATIONS Terf nadine Des tudes sur les interactions m dicamenteuses ont t men es la suite de l apparition de graves troubles du rythme cardiaque dus l allongement de l intervalle QTc chez des patients recevant d autres antifongiques azol s en concomitance avec de la terf nadine Au cours d une de ces tudes 6 volontaires sains ont re u 60 mg de terf nadine 2
17. de 1000 mg kg sont morts en l espace de 1 3 jours On a observ des signes de toxicit chez les animaux ayant re u une dose sup rieure 500 mg kg parmi ces signes on a not une baisse de l activit et de la fr quence respiratoire de l hypothermie et une baisse du comportement d allaitement Lors de l autopsie on a constat une congestion h patique ou pulmonaire chez ces animaux On a administr une seule dose orale de 300 mg kg ou une dose intraveineuse de 100 mg kg de fluconazole des chiens Beagle m les et femelles g s de 20 ou 21 jours Chez les chiens ayant re u la dose orale on a observ une baisse de l activit et de l ataxie 20 minutes apr s l administration Six heures apr s l administration on a d cel une l g re hausse de l azote ur ique sanguin et de la triglyc rid mie L tat des chiens est revenu la normale 24 heures apr s l administration Apr s avoir re u 100 mg kg par la voie 1 v les chiens sont devenus apathiques et ataxiques et leur degr d activit a diminu Ces signes ont disparu en l espace de 1 heure environ On a observ une l g re baisse des crit res d valuation des rythrocytes durant 2 jours ainsi qu une l g re hausse de la triglyc rid mie 6 heures apr s l administration 42 b Toxicit subaigu et chronique Chez l animal adulte Des tudes de toxicit subaigu et chronique ont t men es apr s l administration du m dicament par voies orale et intr
18. de sexe masculin il s est produit une hausse significative de l ASC et de la Cmax du tolbutamide dose unique de 500 mg la suite de l administration du fluconazole La hausse moyenne I E T de l ASC du tolbutamide a t de 26 9 min max 12 39 et celle de la Cmax a t de 11 9 min max 6 27 voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Rifabutine On a rapport l existence d une interaction entre le fluconazole et la rifabutine administr s conjointement entra nant une augmentation de la concentration plasmatique de la rifabutine voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Tacrolimus On a rapport l existence d une interaction entre le fluconazole et le tacrolimus administr s conjointement entrainant une augmentation de la concentration plasmatique du tacrolimus voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Cisapride Au moyen d une tude comparative avec placebo a r partition al atoire et comportant l administration de doses multiples on a examin l interaction possible entre le fluconazole et le cisapride Ainsi deux groupes de 10 sujets sains ont re u 200 mg de fluconazole ou un placebo chaque jour Ils ont commenc prendre du cisapride 20 mg 4 fois par jour apr s 7 jours de prise du fluconazole ou du placebo Apr s une seule dose de fluconazole on a observ une hausse de 101 de l ASC du cisapride et de 91 de sa Cmax Apr s plusieurs
19. doses de fluconazole on a observ des hausses de 192 et de 154 des m mes param tres Le fluconazole a de plus allong significativement l intervalle QTc chez les sujets qui avaient re u 20 mg de cisapride 4 fois par jour pendant 5 jours voir CONTRE INDICATIONS et PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Midazolam On a tudi l effet du fluconazole sur la pharmacocin tique et la pharmacodynamie du midazolam au cours d un essai crois avec r partition al atoire r unissant 12 volontaires Le jour 1 les sujets prenaient un placebo ou 400 mg de fluconazole du jour 2 au jour 6 ils en recevaient 200 mg par jour En outre les sujets ont re u du midazolam la dose de 7 5 mg par voie orale le jour 1 de 0 05 mg kg par voie i v le jour 4 puis de 7 5 mg par voie orale le jour 6 Le fluconazole a r duit de 51 la clairance du midazolam administr par voie i v Le jour 1 le fluconazole a provoqu des hausses de l ASC et de la Cmax du midazolam de 259 et de 150 respectivement Le jour 6 les m mes param tres avaient augment de 259 et de 74 L administration orale du midazolam s est traduite par une augmentation significative de ses effets psychomoteurs mais l administration i v n a pas entra n de changement notable sur ce plan Au cours d une tude comparative avec double placebo r partition al atoire et permutation des sujets r alis e en trois phases on a d termin l effet de la voie d
20. e dans les tudes du 1 volet soit un retard dans le d clenchement de la parturition Ces troubles de la parturition ont entra n une hausse du nombre de port es comportant des rejetons mort n s ainsi qu une l g re baisse du taux de survie des rejetons jusqu au 4 jour dans les groupes ayant recu les doses moyennes et lev es Etudes sp ciales de toxicit i Compatibilit sanguine La pr paration de fluconazole dans une solution saline n a pas entra n d h molyse de floculation de pr cipitation ni de coagulation dans le plasma chez l humain Elle n a pas alt r non plus l agr gation plaquettaire ii Ototoxicit chez le rat On a administr du fluconazole par la voie orale des rates raison de 100 ou de 400 mg kg pendant 28 jours On n a observ aucun effet ototoxique l issue de l preuve d valuation du r flexe de Preyer 11 fr quences diff rentes ni aucune alt ration histopathologique de la cochl e iii Interaction avec l AZT On a administr des doses orales de 20 mg kg de fluconazole 2 fois par jour des rats en concomitance avec de l AZT raison de 40 mg kg 2 fois par jour pendant 5 jours Cette association m dicamenteuse a entra n une l g re hausse du taux s rique de sorbitol d shydrog nase comme unique effet reli au traitement Autres tudes Effets sur la synth se des strog nes Des rates gravides ont re u une dose quotidienne orale de fluconazole 20 ou 125 mg
21. fluconazole s est montr efficace contre diverses mycoses provoqu es chez l animal de laboratoire Il s est montr efficace contre les mycoses opportunistes caus es entre autres par le genre Candida y compris la candidose profonde ainsi que chez des animaux immunod prim s par Cryptococcus neoformans y compris les atteintes intracraniennes par le genre Aspergillus y compris les infections profondes chez des animaux immunod prim s et par les genres Microsporum et Trichophyton Le fluconazole s est galement r v l efficace contre les mycoses end miques provoqu es chez l animal de laboratoire y compris les infections caus es par Blastomyces dermatitidis par Coccidioides immitis y compris les infections intracraniennes et par Histoplasma capsulatum tant chez l animal sain que chez l animal immunod prim Etudes in vitro tant donn que les CMI concentrations minimales inhibitrices peuvent varier consid rablement en fonction de la technique et du milieu de culture employ s la pertinence clinique des r sultats obtenus in vitro avec les d riv s azol s n est pas tablie Cependant dans un milieu de culture bien d fini la moyenne g om trique de la CMI du fluconazole l gard de la plupart des esp ces du genre Candida se situe entre 0 5 et 1 5 ug mL Le fluconazole semble moins efficace contre les dermatophytes et d autres champignons 33 myc liens chez l animal de laboratoire toutefois c est dire in vivo
22. forme inchang e Chez les malades en dysfonction r nale on peut administrer une dose d attaque variant entre 50 et 400 mg chez l enfant voir ci apr s Apr s cette dose initiale la dose quotidienne d apr s l indication doit correspondre au tableau suivant 24 Clairance de la cr atinine mL min gt 50 21 50 sans dialyse 11 20 sans dialyse H modialyse p riodique Clairance de la cr atinine mL s gt 0 83 0 35 0 83 sans dialyse 0 18 0 34 sans dialyse H modialyse p riodique Fraction de la dose recommand e 100 50 25 100 apr s chaque s ance Les patients dialys s r guli rement doivent recevoir la totalit de la dose recommand e apr s chaque dialyse la dose doit par contre tre r duite en fonction de la clairance de la cr atinine les jours o les patients ne sont pas dialys s Dans les cas o l on ne conna t que la cr atinin mie la formule suivante d apr s le sexe le poids et l ge du malade devrait permettre d estimer la clairance de la cr atinine Calcul de la clairance de la cr atinine mL min mL s Hommes poids en kg x 140 ge poids kg x 140 ge 72 x cr atinin mie en mg 100 mL 50 x cr atinin mie umol L Femmes 0 85 x la formule ci dessus 0 85 x la formule ci dessus Chez l enfant M me si on n a pas tudi la pharmacocin tique du fluconazole chez les enfants atteints
23. l aff t de toute manifestation de toxicit accrue du triazolam Vitamine A On a signal chez un patient recevant en m me temps de la tr tino ne d riv acide de la vitamine A et du fluconazole des effets ind sirables touchant le SNC s tant manifest s sous la forme d un syndrome d hypertension intracranienne b nigne et s tant r sorb s l arr t du traitement par le fluconazole L association peut tre utilis e mais il importe de garder a I esprit la possibilit d effets ind sirables sur le SNC Voriconazole inhibiteurs de la CYP2C9 de la CYP2C19 et de la CYP3A4 viter l administration conjointe de voriconazole et de fluconazole quelles que soient les doses Surveiller apparition d effets ind sirables ou de manifestations de toxicit du voriconazole surtout si le traitement par le voriconazole est amorc dans les 24 heures suivant la prise de la derni re dose de fluconazole voir ETUDES SUR LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Zidovudine Le flucolazole diminue d environ 45 la clairance de la zidovudine administr e par voie orale augmentant sa Cmax et son ASC de 84 et de 74 respectivement On note galement une prolongation de la demi vie de la zidovudine d environ 128 On doit donc surveiller troitement l apparition d effets ind sirables reli s la prise de zidovudine chez les patients recevant aussi du fluconazole Il pourrait y avoir lieu d envisager une diminution
24. lures d estomac et les ulc res gastroduod naux contraceptifs oraux cyclophosphamide ou alcalo des de la pervenche pour traiter certaines formes de cancer cyclosporine sirolimus ou tacrolimus pour pr venir le rejet d organes diur tiques m dicaments qui font uriner comme l hydrochlorothiazide utilis s pour diminuer la r tention d eau et abaisser la pression sanguine halofantrine pour traiter la malaria inhibiteurs de HMG CoA r ductase statines pour abaisser le taux de cholest rol e m dicaments pour traiter les infections antibiotiques comme l azithromycine l rythromycine la rifampine ou la rifabutine e prednisone pour traiter de nombreux types de maladies inflammatoires et d allergies e saquinavir ou zidovudine aussi appel e AZT pour traiter les patients atteints du VIH e sulfonylur es et autres hypoglyc miants oraux m dicaments contre le diab te e th ophylline pour traiter l asthme e tofacitinib pour traiter la polyarthrite rhumato de e vitamine A sous forme d acide r tino que utilis pour traiter l acn UTILISATION APPROPRI E DE CE M DICAMENT Posologie habituelle Prenez DIFLUCAN exactement tel que vous l a prescrit votre m decin Surdosage En cas de surdosage communiquez sans tarder avec un professionnel de la sant le service des urgences d un h pital ou le centre antipoison r gional m me en l absence de symp
25. majeure partie du m dicament administr passe dans la circulation sanguine Par cons quent il ne semble y avoir aucun signe de biotransformation du m dicament lors du premier passage En outre il n est pas n cessaire de modifier la posologie quand on passe de la voie orale la voie intraveineuse et vice versa Chez des volontaires sains jeun le m dicament administr par la voie orale atteint rapidement sa concentration plasmatique maximale Cmax en g n ral 1 2 heures apr s la prise la demi vie d limination plasmatique du fluconazole est d environ 30 heures entre 20 et 50 heures apr s 37 l administration orale Gr ce sa longue demi vie d limination plasmatique on peut administrer une seule dose par jour de DIFLUCAN pour traiter les mycoses Chez des volontaires sains jeun l administration d une dose orale unique de 400 mg de DIFLUCAN a donn une Cmax moyenne de 6 72 ug mL de 4 12 8 08 ug mL apr s des doses orales uniques de 50 400 mg la concentration plasmatique du fluconazole et l ASC aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sont proportionnelles la dose Chez des volontaires sains on a valu la biodisponibilit de DIFLUCAN apr s administration orale soit une seule capsule de 50 mg on a constat que la Cmax et l ASC n taient pas affect es par la prise d aliments mais que le Tmax par contre doublait Administr raison de 50 400 mg une
26. mg kg jour et chez les ratons m les et femelles ayant re u 100 mg kg jour on a observ une augmentation du poids absolu et relatif du foie 43 c d l examen microscopique on a d cel une hypertrophie h patocellulaire chez quelques rats du groupe ayant re u 50 mg kg jour et chez tous les rats ayant re u 100 mg kg jour Ce signe s associait une vacuolisation graisseuse des h patocytes centrolobulaires chez quelques uns des rats du groupe 100 mg kg jour On n a rien d cel de particulier chez les animaux ayant re u des doses intrap riton ales de 10 ou de 30 mg kg jour On a administr des rats des doses intrap riton ales de 2 5 5 ou 25 mg kg jour de fluconazole durant 12 mois On a d cel certains effets d favorables du fluconazole chez les animaux ayant re u la dose de 25 mg kg jour entre autres chez les m les une l g re baisse du gain de poids une baisse de la cholest rol mie totale et une hausse du poids relatif du foie chez les 2 sexes on a observ une baisse de la triglyc rid mie l autopsie on n a pas d cel de signes d alt ration li s au fluconazole On n a pas effectu d examen histologique l issue d une tude de 4 semaines au cours de laquelle on a administr des doses orales de 2 5 7 5 et 30 mg kg jour de fluconazole des chiens Beagle g s de 21 ou de 22 jours on n a observ aucun signe d effets d favorables du traitement Les observations recueillies chez le
27. nale 1 4 5 1 8 0 30 0 46 0 27 0 26 mL min kg Excr tion urinaire 70 68 82 63 72 80 75 du m dicament sous forme inchang e Total excr t dans 79 78 72 80 91 l urine de la dose Les chiffres entre parenth ses correspondent l administration intraveineuse les autres l administration orale 40 a Radioactivit totale Chez toutes les esp ces animales et chez l humain 1 les Cmax ont t similaires une fois limin es les diff rences attribuables la masse corporelle 2 le volume de diffusion est d environ 0 8 L kg 3 le taux de fixation aux prot ines plasmatiques se situe entre 11 et 12 4 la biodisponibilit est sup rieure a 80 La concentration plasmatique du fluconazole diminue g n ralement de fa on monophas e selon une cin tique de premier ordre Sa demi vie d limination varie de 2 5 heures chez la souris elle est de 30 heures environ chez l humain soit de 20 50 heures Cette demi vie d limination est plus longue chez l humain cause d une faible clairance plasmatique 0 28 mL min kg proportionnellement la filtration glom rulaire normale 1 8 mL min kg PHARMACOLOGIE GENERALE Les propri t s pharmacologiques g n rales du fluconazole ont fait l objet d tudes in vitro et in vivo Ce compos a t bien tol r par des rats apr s une administration rapide de 2 5 et 5 mg kg par voie orale ou intraveineuse Le comportement normal des animaux n
28. par la CYP3A4 et inhibition de la glycoprot ine P Un ajustement de la posologie du saquinavir pourrait s imposer La prudence est de rigueur et il importe d tre l aff t de toute manifestation de toxicit accrue du saquinavir Sirolimus Le fluconazole accro t la concentration plasmatique du sirolimus vraisemblablement en inhibant la biotransformation de ce dernier par la CYP3A4 et la glycoprot ine P On peut associer ces deux agents moyennant un ajustement de la posologie du sirolimus en fonction de l effet observ 14 ou des concentrations mesur es La prudence est de rigueur et il importe d tre l aff t de toute manifestation de toxicit accrue du sirolimus Sulfonylur es Il a t d montr chez des volontaires sains que le fluconazole prolonge la demi vie s rique des sulfonylur es a prise orale comme le chlorpropamide le glibenclamide le glipizide et le tolbutamide Lors d un traitement concomitant il est conseill de v rifier souvent la glyc mie et r duire en cons quence la posologie de la sulfonylur e Tacrolimus Le fluconazole inhibe la biotransformation par la CYP3A4 du tacrolimus administr par voie orale augmentant consid rablement sa concentration s rique pouvant m me la multiplier par 5 Or les taux lev s de tacrolimus sont associ s une n phrotoxicit Il faut donc modifier la posologie de cet agent en fonction de la concentration mesur e Chez les patients qui
29. pas 10 affect la biodisponibilit ni la pharmacocin tique du fluconazole chez 24 volontaires sains de sexe masculin voir ETUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Contraceptifs oraux Deux tudes de pharmacocin tique portant sur un contraceptif oral combin et comportant l administration de doses multiples de fluconazole ont t r alis es On n a relev aucun effet pertinent sur les taux d hormones lorsque la dose de fluconazole tait de 50 mg toutefois 200 mg de fluconazole par jour on observait une augmentation de l ASC de l thinylestradiol et du l vonorgestrel de 40 et de 24 respectivement Ainsi la prise multiple de telles doses de fluconazole risque peu de nuire l efficacit du contraceptif oral combin voir TUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Cyclophosphamide L association du cyclophosphamide et du fluconazole entraine une augmentation de la bilirubin mie et de la cr atinin mie On peut y recourir en gardant toutefois l esprit la possibilit de tels ph nom nes La prudence est de rigueur et il importe d tre a l aff t de toute manifestation de toxicit accrue du cyclophosphamide Cyclosporine Le fluconazole peut augmenter de fa on significative les taux et l ASC de la cyclosporine chez les patients ayant re u une greffe de rein que leur fonction r nale soit alt r e ou non Il est donc recommand de surveiller de pr s les concentrations d
30. re oivent la fois du tacrolimus et DIFLUCAN il importe d tre l aff t des effets ind sirables du tacrolimus et tout particuli rement de manifestations de n phrotoxicit voir TUDES SUR LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Th ophylline Chez les patients qui re oivent de fortes doses de th ophylline ou qui pour toute autre raison sont particuli rement expos s aux effets toxiques de la th ophylline on recommande d exercer une surveillance troite afin de d celer tout signe d effet toxique de la th ophylline au cours d un traitement concomitant par DIFLUCAN Si des signes de toxicit apparaissent il est recommand de modifier le traitement en cons quence DIFLUCAN accro t la concentration s rique de th ophylline Il est donc recommand de surveiller attentivement cette derni re chez les personnes recevant DIFLUCAN et de la th ophylline voir TUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Tofacitinib L exposition augmente lorsque le tofacitinib est administr en concomitance avec des m dicaments entra nant la fois une inhibition mod r e de la CYP3A4 et une inhibition puissante de la CYP2C19 p ex le fluconazole Triazolam Le fluconale inhibe la biotransformation du triazolam dose unique augmentant son ASC d environ 50 sa Cmax de 20 32 et sa t12 de 25 50 Un ajustement de la posologie du triazolam pourrait s imposer La prudence est de rigueur et il importe d tre
31. sur le fluconazole administr des rats on a observ une modification de l expression clinique des tumeurs laquelle est une cons quence normale d un tel d s quilibre hormonal La Etude du pouvoir mutag ne Pour effectuer l preuve d Ames on a utilis quatre souches diff rentes de Salmonella avec ou sans activation m tabolique On a valu le taux de mutation ponctuelle dans le lymphome de souris L5178Y avec ou sans activation m tabolique On a galement effectu la recherche d l ments mutag nes dans l urine de souris ayant re u du fluconazole par la voie orale On a effectu des tudes cytog niques in vivo sur la moelle osseuse de souris apr s l administration d une dose unique allant jusqu 600 mg kg et apr s l administration d une dose de 80 mg kg pendant 5 jours Les tudes in vitro effectu es sur des lymphocytes humains ont port sur des concentrations m dicamenteuses allant jusqu 1000 ug mL Le fluconazole n a fait preuve d aucun pouvoir mutag ne l issue de ces preuves La Etudes sur la reproduction et t ratologie Etudes sur la fertilit g n rale chez le rat 1 et 3 volets On a administr le fluconazole des rats m les pendant 80 jours avant et pendant le rut alors que les rates ont t trait es pendant 14 jours avant le rut au cours de celui ci ainsi que tout au long de la gestation et de la p riode de lactation Les deux sexes ont re u des doses orales de 5 10 ou 20 mg
32. E LV 5 6 2916 4 2 5 2800 4 7 AGES DE gt 65 ANS AGES DE lt 65 ANS 4 3 2783 4 3 3 9 2681 4 8 NOTER On a inclus dans ce tableau uniquement les patients chez qui on a d termin les constantes biologiques avant l tude et au cours du traitement Fonction r nale On a observ une hausse d importance clinique des constantes biologiques suivantes chez les patients azote ur ique sanguin 0 4 et cr atinin mie 0 3 H matologie On a observ des carts d importance clinique par rapport aux valeurs initiales de certaines constantes sanguines qui pourraient tre reli s DIFLUCAN chez les patients dans les proportions suivantes h moglobin mie 0 5 num ration leucocytaire 0 5 et num ration plaquettaire 0 6 20 CHEZ L ENFANT La nature et la fr quence des effets ind sirables et des anomalies des constantes biologiques observ es au cours des essais cliniques r alis s chez l enfant sont comparables celles not es chez l adulte Au cours d essais cliniques de phase II et III men s aux tats Unis et en Europe on a trait 577 jeunes patients g s de 1 jour 17 ans l aide de DIFLUCAN des doses allant jusqu 15 mg kg jour durant une p riode allant jusqu 1616 jours On a observ des effets ind sirables li s au traitement chez 13 des enfants Les vomissements 5 4 la douleur abdominale 2 8 les naus es 2 3 et la diarrh e 2 1 ont t les effets le plus
33. M n a pas inhib la s cr tion de corticost rone par des cellules surr naliennes de rats en suspension incub es in vitro avec de l ACTH Par contre le k toconazole 1 uM et plus a entra n une telle inhibition De m me les concentrations maximales de fluconazole 100 uM n ont entra n qu une faible inhibition environ 23 de l activit in vitro de la 118 hydroxylase dans les mitochondries des cellules surr naliennes de rats comparativement au k toconazole 3 et 10 uM qui a caus une inhibition marqu e proportionnelle la concentration La comparaison des effets du fluconazole et du k toconazole sur la synth se des strog nes in vitro par des microsomes de cellules ovariennes de rates a montr que le 48 fluconazole est environ 20 fois moins puissant que le k toconazole en tant qu inhibiteur de l aromatase ovarienne de la rate Cl de 1 4 uM et 29 6 uM respectivement Il semble donc que le fluconazole soit relativement d pourvu d effets sur la synth se des st ro des chez les mammif res et qu il risque peu de provoquer des effets secondaires de nature endocrinienne chez l humain ou d inhiber le m tabolisme des st roides surr naliens in vivo 49 10 11 12 BIBLIOGRAPHIE BRAMMER K W et P E COATES Pharmacokinetics of fluconazole in pediatric patients Eur J Clin Microbiol Infect Dis vol 13 n 4 1994 p 325 329 BRAMMER K W P R FARRAN et J K FAULKNER Pharmacokinetics and
34. MONOGRAPHIE DE PRODUIT P DIFLUCAN fluconazole Comprim s 50 et 100 mg Poudre pour suspension orale 50 mg 5 mL apr s reconstitution Injection 100 mL fiole 2 mg mL de solution pour perfusion i v Antifongique Pfizer Canada inc DATE DE R DACTION 17300 autoroute Transcanadienne le 24 ao t 1990 Kirkland Qu bec H9J 2M5 DATE DE REVISION 22 ao t 2014 N de contr le 175498 M C de Pfizer Products Inc Pfizer Canada inc licenci Pfizer Canada inc 2014 MONOGRAPHIE NOM DU MEDICAMENT P DIFLUCAN fluconazole Comprim s 50 et 100 mg Poudre pour suspension orale 50 mg 5 mL apr s reconstitution Injection 100 mL fiole 2 mg mL de solution pour perfusion i v CLASSIFICATION THERAPEUTIC YUE Antifongique MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Le fluconazole est un inhibiteur tr s s lectif de la C 14 a d m thylation d un st rol fongique sous la m diation d une enzyme li e au cytochrome P450 par ailleurs la capacit inhibitrice du fluconazole sur la d m thylation dans les cellules mammaliennes est bien moindre Dans les cellules fongiques le fluconazole entraine une d pl tion du st rol normal qui coincide avec une accumulation de 14 a m thyl st rol cette r action est probablement a l origine de son effet fongistatique INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE Traitement DIFLUCAN fluconazole est indiqu dans les cas suivants 1 Les candidoses buccales e
35. S patients r sum dans Sth International Symposium on Infections in the Immunocompromised Host Noordwijkerhout Pays Bas du 5 au 8 juin 1988 R sum n 184 DEWIT S et N CLUMECK Fluconazole in the treatment of fungal infections associated with AIDS Infection vol 17 n 3 1989 p 121 123 DEWIT S H GOOSSENS D WEERTS et coll Comparison of fluconazole and ketoconazole for oropharyngeal candidiasis in AIDS Lancet vol 1 1989 p 746 748 DISMUKES W E Cryptococcal meningitis in patients with AIDS J Infect Dis vol 157 n 4 1988 p 624 628 50 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 DUPONT B et E DROUHET Fluconazole in the management of oropharyngeal candidiasis in a predominantly HIV antibody positive group of patients dans Fromtling R A r d Recent trends in the discovery development and evaluation of antifungal agents Barcelone J R Prous 1987 p 163 168 DUPONT B et E DROUHET Fluconazole in the management of oropharyngeal candidosis in a predominantly HIV antibody positive group of patients J Med Vet Mycol vol 26 n 1 1988 p 67 71 FASANO C J O KEEFE et D GIBBS Fluconazole treatment of neonates and infants with severe fungal infections not treatable with conventional agents Eur J Clin Microbiol Infect Dis vol 13 n 4 1994 p 351 354 FOULDS G D R BRENNAN C WAJSZCZUK et coll Fluconazole penetra
36. Un effet de cette ampleur ne devrait pas commander de modification de la posologie du 11 fluconazole chez les patients prenant des diur tiques en concomitance voir ETUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Hypoglyc miants oraux Une hypoglyc mie d importance clinique peut tre d clench e par l administration concomitante de fluconazole et d un hypoglyc miant oral on a rapport un cas de d c s par hypoglyc mie associ l administration concomitante de fluconazole et de glyburide Le fluconazole diminue la biotransformation du tolbutamide du glyburide et du glipizide et augmente leur concentration plasmatique Lorsqu on administre DIFLUCAN en association avec ces agents ou avec d autres hypoglyc miants oraux de la classe des sulfamides on doit donc surveiller troitement la glyc mie et modifier au besoin la dose de l hypoglyc miant voir TUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Inhibiteurs calciques Certains inhibiteurs calciques nif dipine isradipine amlodipine v rapamil et f lodipine sont m tabolis s par la CYP3A4 Le fluconazole peut accro tre l exposition g n rale aux inhibiteurs calciques Il est recommand de v rifier souvent l apparition d effets ind sirables Inhibiteurs de 1 HMG CoA r ductase On observe une augmentation du risque de myopathie et de rhabdomyolyse lorsque le fluconazole est administr a des patients prenant un inhibiteur de HMG CoA r ductase m tabolis
37. a t de 60 48 min max 5 133 et celle de la Cmin de 157 96 min max 33 360 La baisse de la clairance orale apparente a t de 45 15 min max 15 60 voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Zidovudine Les concentrations plasmatiques de la zidovudine ont t d termin es deux occasions avant et apr s l administration d une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole durant 15 jours chez 13 volontaires atteints du sida ou du para sida ARC recevant une dose stable de zidovudine depuis au moins 2 semaines Apr s l administration du fluconazole l ASC de la zidovudine a subi une hausse significative moyenne l E T de 20 32 min max 27 104 Le rapport entre le m tabolite GZDV et la substance m re a connu une baisse significative passant de 7 6 3 6 5 7 2 2 apr s l administration de fluconazole voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses 30 Th ophylline On a d termin la pharmacocin tique de la th ophylline a partir de l administration d une dose intraveineuse unique d aminophylline 6 mg kg avant et apr s l administration d une dose orale quotidienne de 200 mg de fluconazole durant 14 jours chez 16 volontaires sains de sexe masculin On a observ une hausse significative de l ASC de la Cmax et de la demi vie de la th ophylline accompagn e d une baisse de la clairance L ASC moyenne l E T a subi une hausse de 21 16
38. a pas t tellement modifi et on n a observ aucun signe d alt ration des diverses fonctions physiologiques part une l g re apathie chez certains animaux apr s l administration d une dose de 5 mg kg par voie intraveineuse et une baisse de la consommation d aliments le premier jour apr s l administration de la dose de 5 mg kg par voie orale ou intraveineuse Chez la souris le test de la tige tournante preuve con ue pour d celer tout effet s datif ou myorelaxant a r v l que le fluconazole raison de 5 mg kg par voie orale n avait eu aucun effet de ce genre une heure apr s l administration et avait entra n une l g re baisse de la capacit d effort apr s 3 heures Le fluconazole n a pas affect non plus la dur e du sommeil provoqu par l alcool chez les souris mais il a prolong consid rablement la dur e du sommeil provoqu par le pentobarbital des doses allant jusqu 100 uM le fluconazole n a pas directement stimul les muscles intestinaux ni d montr d effet antimuscarinique ou antihistaminique sur un il on pr lev chez le cobaye Des chats anesth si s ont bien tol r des doses de fluconazole allant jusqu 5 mg kg administr es par la voie intraveineuse Le m dicament a entra n des alt rations cardiovasculaires mod r es et transitoires mais l tat des animaux est revenu la normale moins de 10 minutes apr s l administration Chez le chat le fluconazole n a pas exerc d effets s
39. administration du fluconazole sur l interaction entre le fluconazole et le midazolam Selon la phase les sujets ont re u 400 mg de fluconazole par voie orale et une solution physiologique par voie i v un placebo par voie orale et 400 mg de fluconazole par voie 1 v un placebo par voie orale et une solution physiologique par voie i v la suite de l administration du fluconazole placebo les sujets recevaient 7 5 mg de midazolam par voie orale L ASC et la Cmax du midazolam taient significativement plus lev es apr s l administration orale qu apr s l administration i v du fluconazole Le fluconazole administr par voie orale a provoqu des hausses respectives de 272 et de 129 de PASC et de la Cmax du midazolam Administr par voie i v il a entra n des l vations de 244 et de 79 des m mes param tres Les administrations orale et i v du 32 fluconazole ont toutes deux accru les effets pharmacodynamie du midazolam voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Azithromycine On a r alis une tude ouverte avec triple permutation et r partition al atoire aupr s de 18 sujets sains afin d valuer l effet d une dose unique de 1200 mg d azithromycine administr e par voie orale sur la pharmacocin tique d une dose unique de 800 mg de fluconazole administr e par voie orale ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocin tique de l azithromycine On n a not aucune interaction im
40. asma n tait fonction ni de l ge du patient ni de la voie d administration voies orale ou intraveineuse Cependant on a observ qu elle tait sup rieure chez les malades qui recevaient DIFLUCAN en concomitance avec un ou plusieurs des m dicaments suivants rifampicine ph nytoine isoniazide acide valpro que ou un hypoglyc miant oral De plus on a constat que les hausses d importance clinique taient plus fr quentes chez les patients 1 qui pr sentaient d j une l vation de l ASAT ou de l ALAT sup rieure plus de 3 fois la limite sup rieure de la normale gt 3 x Ls n au moment de leur admission l tude valeur initiale 2 qui ont fait une h patite un moment ou l autre au cours de l tude et 3 chez ceux qui taient alcooliques La fr quence globale des hausses du taux s rique de transaminases jusqu des valeurs d passant 8 fois la limite sup rieure de la normale tait d environ 1 chez les patients trait s par DIFLUCAN au cours des essais cliniques voir le tableau I TABLEAU I CONSTANTES N 8 DE TAUX GLOBAL NPRE DE TAUX GLOBAL BIOLOGIQUES PATIENTS D ANOMALIES PATIENTS D ANOMALIES VALEUR INITIALE VALEUR INITIALE gt 3xLS N lt 3XL S N ASAT 9 4 3007 4 2 ALAT 3 1 2874 4 8 CAS D H PATITE ABSENCE D H PATITE ASAT 10 6 2900 3 9 ALAT 11 4 2799 4 4 ALCOOLISME ABSENCE D ALCOOLISME ASAT 9 5 3018 4 2 ALAT 10 2899 4 7 TRAITEMENT AU AUCUN FLUCONAZOLE TRAITEMENT AU LV FLUCONAZOL
41. ataxie hypoventilation respiration courte ptosis larmoiement ptyalisme incontinence urinaire et cyanose La mort a parfois t pr c d e de convulsions cloniques 21 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION VOIES ORALE COMPRIMES ET SUSPENSION ET INTRAVEINEUSE Apr s l administration par voie orale chez l humain DIFLUCAN fluconazole est bien absorb il est excr t principalement sous forme inchang e dans l urine La biodisponibilit du fluconazole apr s administration par voie orale est pratiquement compl te plus de 90 et elle ne d pend pas de la dose Apr s administration orale le m dicament atteint rapidement sa concentration plasmatique maximale habituellement 2 heures apr s la prise tant donn que l absorption par voie orale est rapide et presque compl te la dose quotidienne de DIFLUCAN est la m me pour les voies orale comprim s et suspension et intraveineuse La demi vie d limination plasmatique est d environ 30 heures de 20 50 heures On doit choisir la dose quotidienne et la voie d administration de DIFLUCAN en fonction du micro organisme en cause de l tat du malade et de sa r ponse au traitement On doit poursuivre le traitement jusqu ce que les constantes biologiques et les signes cliniques indiquent que la mycose volutive a disparu ou r gress Un traitement trop court peut entra ner une r currence de l infection Les sidatiques atteints de m ningite cryptococcique ou de candidose buccale
42. ation concomitante de terf nadine est contre indiqu e chez les patients recevant des doses multiples de 400 mg ou plus de DIFLUCAN d apr s les r sultats d une tude sur les interactions avec des doses multiples Celle d autres m dicaments r put s allonger l intervalle QT et m tabolis s par la CYP3A4 comme le cisapride l ast mizole l rythromycine le pimozide et la quinidine est contre indiqu e chez les patients recevant du fluconazole voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses MISES EN GARDE Il convient d administrer le fluconazole avec prudence en pr sence de dysfonction h patique L sions h patiques On a associ DIFLUCAN fluconazole de rares cas d h patotoxicit grave y compris des cas mortels principalement chez des patients atteints d une grave maladie sous jacente Dans les cas d h patotoxicit associ e au fluconazole on n a pas mis en vidence de lien direct avec la dose quotidienne la dur e du traitement le sexe ou l ge du patient Sauf exception l h patotoxicit du fluconazole s est r v l e r versible avec l arr t du traitement Les patients qui pr sentent des anomalies des r sultats d exploration de la fonction h patique durant un traitement au fluconazole doivent donc faire l objet d une troite surveillance pour d celer toute l sion h patique grave d s son apparition On doit interrompre l administration de DIFLUCAN d s l apparition de tout signe ou sym
43. ativement a des patients plus jeunes 1 7 Administration en pr sence de certains probl mes h r ditaires La poudre DIFLUCAN pour suspension orale renferme du sucrose et ne doit pas tre prescrite a des patients pr sentant les probl mes h r ditaires rares que sont l intol rance au fructose la malabsorption du glucose galactose et le d ficit en sucrase isomaltase Le sirop DIFLUCAN renferme du glyc rol substance qui peut causer des c phal es des d rangements d estomac et de la diarrh e voir EFFETS INDESIRABLES Les capsules DIFLUCAN renferment du lactose et ne doivent pas tre prescrites aux patients pr sentant les probl mes h r ditaires rares que sont l intol rance au galactose le d ficit en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose galactose Effets sur la capacit de conduire une automobile et d utiliser des machines Toute personne qui conduit un v hicule ou qui utilise des machines doit tenir compte du fait que le m dicament peut parfois causer des tourdissements ou des crises convulsives Surinfections On n a pas tudi l ventualit de l apparition d une r sistance au fluconazole Cependant on a rapport des cas de surinfection par des esp ces du genre Candida autres qu albicans lesquelles sont reconnues insensibles au fluconazole par ex Candida krusei En pareils cas il peut tre n cessaire d administrer un autre antifongique Comme dans le cas des autres agents antimicro
44. aveineuse des souris des rats et des chiens sur des p riodes de 1 3 6 et 12 mois Des tudes de toxicit d une dur e de 1 mois chez les souris et les chiens une dose variant entre 2 5 et 30 mg kg ont mis en vidence un effet toxique sur les organes cibles qui n a pas affect le taux de survie On a administr ces m mes doses au cours des tudes d une dur e de 6 mois mais on les a l g rement r duites pour celles de 12 mois Chez les 3 esp ces on a constat que le foie tait la principale cible des effets toxiques du fluconazole En effet dans les tudes de 3 et 6 mois on a mis en vidence une hausse de la concentration des aminotransf rases dans le sang une hausse du poids relatif du foie et l apparition d une vacuolation h patique et d une accumulation graisseuse Ces observations ont t plus fr quentes chez les m les que chez les femelles Les tudes de 12 mois effectu es chez des rats et des chiens ont confirm les r sultats obtenus l issue des tudes de 6 mois Les alt rations h patiques chez les 3 esp ces n ont jamais t tr s marqu es En outre chez les souris et les rats soumis un traitement pendant 6 et 12 mois respectivement les alt rations ont compl tement disparu en l espace de 3 mois apr s l arr t du m dicament Chez les 3 esp ces les fortes doses de fluconazole ont augment la concentration du cytochrome P450 et ont entra n une prolif ration du r ticulum endoplasmi
45. biens administr s titre prophylactique la prudence dicte au m decin de faire un usage judicieux de DIFLUCAN en prophylaxie compte tenu du risque th orique d apparition de souches r sistantes Interactions m dicamenteuses Le fluconazole exerce une forte inhibition sur la CYP2C9 et la CYP2C19 isoenzymes du cytochrome P 450 et une inhibition mod r e sur la CYP3A4 part les interactions observ es ou document es et mentionn es ci apr s 1l est possible que la concentration plasmatique d autres compos s m tabolis s par la CYP2C9 la CYP2C19 ou la CYP3A4 augmente si ces derniers sont administr s avec du fluconazole Il convient donc d utiliser avec prudence de telles associations et de surveiller attentivement l tat des patients L inhibition des enzymes persiste pendant 4 5 jours apr s l interruption du traitement par le fluconazole vu la longue demi vie de ce dernier Des interactions m dicamenteuses d importance clinique ou potentiellement d importance clinique ont t observ es lorsque le fluconazole a t administr en concomitance avec les m dicaments ou classe de m dicaments suivants Alcalo des de la pervenche Alfentanil Amitriptyline nortriptyline Amphot ricine B Anticoagulants coumariniques Anti inflammatoires non st roidiens Azithromycine Benzodiaz pines courte dur e d action Carbamaz pine C l coxib Cim tidine Contraceptifs oraux Cyclophosphamide Cyclosporine
46. cryptococcique on a observ une augmentation statistiquement significative de la m diane des taux d AST SGOT par rapport la valeur initiale qui variait entre 30 et 41 UI L dans un essai et entre 34 et 66 UI L dans l autre La fr quence globale des hausses du taux s rique de transaminases jusqu des valeurs d passant 8 fois la limite sup rieure de la normale tait d environ 1 chez les patients trait s par le fluconazole au cours des essais cliniques Ces l vations se sont produites chez des patients atteints d une maladie sous jacente grave principalement le sida ou le cancer qui pour la plupart prenaient plusieurs m dicaments en concomitance dont bon nombre taient clairement h patotoxiques La fr quence d l vation anormale des taux de transaminases tait plus importante chez les patients qui outre DIFLUCAN prenaient au moins l un des m dicaments suivants rifampine ph nytoine isoniazide acide valpro que et sulfamides hypoglyc miants oraux Donn es obtenues apr s la commercialisation De plus les effets ind sirables num r s ci dessous se sont produits dans des conditions o la relation de cause effet est incertaine par ex essais sans insu ou durant la p riode post rieure la commercialisation Syst me cardiovasculaire allongement de l intervalle QT et torsades de pointes voir PR CAUTIONS Allongement de l intervalle QT Organisme entier asth nie fatigue fi vre
47. d une insuffisance r nale on recommande en pareil cas de r duire la posologie dans les m mes proportions que chez l adulte On peut se servir de la formule ci dessous pour estimer la clairance de la cr atinine chez l enfant K x longueur ou taille en cm cr atinin mie en mg 100 mL o K 0 55 chez l enfant de plus de 1 an et K 0 45 chez le nouveau n 25 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Description du m dicament Marque s d pos e s comprim s DIFLUCAN poudre DIFLUCAN pour suspension orale injection DIFLUCAN D nomination commune fluconazole D nomination chimique difluoro 2 4 ph nyl 2 bis 1H triazole 1 2 4 yl 1 1 3 propanol 2 Formule d velopp e r N N LS N CHa C CH N X N F N F Formule mol culaire C13H12P2N60 Poids mol culaire 306 3 Description Le fluconazole est un solide blanc cristallin qui se dissout enti rement dans le m thanol qui est soluble dans l ac tone l g rement soluble dans l acide chlorhydrique 0 1 molaire et dans l thanol peu soluble dans l eau et la solution physiologique sal e solution saline et tr s peu soluble dans l hexane Le fluconazole est une base tr s faible dont le pKa est de 1 76 24 C Par cons quent un pH de 3 5 ou plus il sera essentiellement d pourvu d ions hydrog ne Point de fusion 140 3 C Le logarithme P du coefficient de partage 0 5 Composition Les comprim s DIFLUCAN de cou
48. de la posologie de la zidovudine voir TUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES On n a pas encore men d tudes sur les interactions avec des m dicaments autres que ceux mentionn s ci dessus Cependant de telles interactions peuvent se produire Interaction entre le m dicament et les r sultats d analyse Il n y a aucune interaction connue EFFETS IND SIRABLES Chez certains patients surtout ceux qui ont une maladie sous jacente grave telle que le sida ou le cancer on a observ une variation des r sultats d exploration des fonctions h matologique et r nale ainsi que des anomalies h patiques voir MISE EN GARDE et PRECAUTIONS durant un traitement par le fluconazole et des agents de comparaison mais on n a pas clairement tabli la port e clinique de ces ph nom nes ni leur lien avec le traitement Chez les patientes recevant une seule dose pour une candidose vaginale Au cours d tudes cliniques comparatives r alis es aux Etats Unis 448 femmes pr sentant une candidose vaginale ont t trait es au moyen d une dose unique de 150 mg de DIFLUCAN Le taux global de manifestations ind sirables possiblement imputables DIFLUCAN s est tabli 26 Chez les 422 patientes trait es par un t moin actif ce taux tait de 16 Les effets ind sirables du traitement signal s le plus souvent par les patientes ayant re u une dose de 150 mg de fluconazole pour le traitement d une vaginite taient les suivants
49. dur e de 24 mois a galement t men e chez des rats qui ont re u des doses de 2 5 5 et 10 mg kg Encore une fois le foie a t la cible des effets du m dicament On a observ une accumulation graisseuse centrolobulaire chez les m les a toutes les doses On a not galement une hausse l g re mais significative sur le plan statistique de la fr quence des ad nomes h patiques chez les rats males Cette hausse tait proportionnelle la dose de fluconazole On n a observ aucun pith lioma h patique chez les animaux l tude La fr quence des ad nomes h patiques a galement t plus lev e 44 e chez ces rats que chez les animaux t moins lev s sur place On a galement observ une baisse de la fr quence des fibroad nomes mammaires chez les femelles et des ph ochromocytomes b nins de la m dullosurr nale chez les m les Ces baisses taient significatives sur le plan statistique On sait que le fluconazole administr fortes doses chez les rongeurs alt re l quilibre biochimique des hormones sexuelles m les et femelles Une tude long terme a d montr que le fluconazole r duit les concentrations de plusieurs st ro des y compris la s cr tion ovarienne de 17 B stradiol chez les rates et qu il entra ne une hausse du poids du placenta et une baisse du poids de l ut rus chez les femelles ainsi qu une hausse du poids des testicules chez les m les l issue de cette tude long terme
50. e les m mes param tres se chiffraient 41 0 mg kg et gt 50 mg kg respectivement Les souris trait es avec une dose quotidienne de dexam thasone sont deux fois plus sensibles une infection subaigu que les animaux normaux Dans ce cas les souris t moins sont mortes en l espace de 10 jours Par contre l administration du fluconazole par voie orale pendant 10 jours a donn une DE de 0 09 mg kg 9 jours apr s l infection et de 3 5 mg kg 15 jours apr s l infection Dans le cas du k toconazole les m mes param tres se sont chiffr s 17 mg kg et gt 50 mg kg respectivement On constate donc que le fluconazole demeure environ 50 fois plus puissant que le k toconazole pour traiter la candidose profonde ou diss min e chez les animaux immunod prim s Comparativement des souris immunocomp tentes les souris immunod prim es par suite de l administration de cortisone et de m chlor thamine moutarde azot e sont sensibles des inoculums beaucoup plus faibles de C albicans On a administr du fluconazole faibles doses 0 1 0 2 0 4 ou 0 6 mg kg par voie orale ou du k toconazole 6 2 12 5 ou 25 mg kg par voie orale 2 fois par jour en amor ant le traitement une heure apr s l inoculation pour le poursuivre pendant 2 9 jours Ces deux m dicaments ont t administr s seuls ou associ s de l amphot ricine B 1 mg kg par voie intrap riton ale 1 fois par jour pendant 7 jours compter de 48 heure
51. e cyclosporine de m me que la cr atinin mie chez les patients recevant DIFLUCAN et de la cyclosporine Cette association peut tre utilis e condition de r duire la posologie de la cyclosporine en fonction de la concentration de cyclosporine observ e voir TUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Fentanyl Un cas de d c s ayant pu r sulter d une interaction entre le fentanyl et le fluconazole a t signal L auteur a imput le d c s une intoxication par le fentanyl Par ailleurs au cours d une tude crois e r partition al atoire r alis e aupr s de 12 volontaires sains on a constat que le fluconazole retardait consid rablement l limination du fentanyl Une concentration lev e de fentanyl peut entra ner une d pression respiratoire Il importe d tre l aff t d effets ind sirables graves tels que la d pression respiratoire Halofantrine Le fluconazole peut accro tre la concentration plasmatique de l halofantrine parce qu il inhibe la CYP3A4 La prudence est de rigueur et il importe d tre l aff t de toute manifestation de toxicit accrue de l halofantrine Hydrochlorothiazide Au cours d une tude sur les interactions d ordre pharmacocin tique on a constat une augmentation de 40 de la concentration plasmatique du fluconazole chez des volontaires sains trait s par cet agent qui avaient re u en concomitance des doses multiples d hydrochlorothiazide
52. e de d claration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir par t l copieur au num ro sans frais 1 866 678 6789 par la poste au Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice de l adresse 0701D Ottawa Ontario K1A 0K9 Les tiquettes pr affranchies le formulaire de d claration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la d claration d effets ind sirables sont disponibles sur le site Web de MedEffet Canada www santecanada ge ca medeffet REMARQUE Pour obtenir des renseignements relatifs la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la sant Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Vous pouvez obtenir ce document et la monographie compl te du produit pr par e pour les professionnels de la sant l adresse www pfizer ca ou en communiquant avec le promoteur Pfizer Canada inc au 1 800 463 6001 Information pharmaceutique Pfizer Canada inc a r dig ce d pliant Derni re r vision 22 ao t 2014 57
53. eut r duire la clairance de ce dernier entra nant une hausse de la concentration plasmatique de l ast mizole d o la possibilit d un allongement de l intervalle QT et de rares cas de torsades de pointes L administration concomitante de ces deux agents est donc contre indiqu e voir CONTRE INDICATIONS 12 Cisapride On a signal des accidents cardiaques y compris des torsades de pointes chez des patients ayant re u en concomitance du fluconazole et du cisapride Selon les r sultats d une tude comparative l administration concomitante de 200 mg de fluconazole 1 fois par jour et de 20 mg de cisapride 4 fois par jour a entrain une hausse notable de la concentration plasmatique du cisapride et un allongement de l intervalle QTc L administration de cisapride est contre indiqu e chez les patients qui re oivent DIFLUCAN voir CONTRE INDICATIONS ef ETUDES SUR LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES rythromycine L association de fluconazole et d rythromycine pourrait accro tre le risque de cardiotoxicit allongement de l intervalle QT torsades de pointes et en cons quence de mort subite d origine cardiaque L administration concomitante de ces deux agents est donc contre indiqu e voir CONTRE INDICATIONS Au sein d une vaste cohorte on a not que le taux de mort subite d origine cardiaque ajust en fonction de plusieurs variables tait 5 fois plus lev chez les patients qui utilisaient en
54. examiner la solution la recherche de particules ou de toute alt ration de la coloration Ne pas administrer la solution si elle est trouble ou si on peut y voir un d p t Consid rer le contenu comme non st rile si la bague de m tal a t bris e LE CONTENU D UNE FIOLE NE PEUT PAS TRE ADMINISTR EN PLUSIEURS DOSES Jeter toute fraction inutilis e une fois que la bague est bris e Relier la fiole d injection DIFLUCAN fluconazole une perfuseuse et installer un dispositif de prise d air travers le bouchon de caoutchouc Le d bit de perfusion de l injection DIFLUCAN ne doit pas exc der 200 mg l heure Vidanger la solution intraveineuse DIFLUCAN qui reste dans la perfuseuse l aide d une solution saline st rile normale tant donn que DIFLUCAN est pr sent sous forme de solution saline on doit tenir compte du d bit de perfusion chez les patients devant restreindre leur apport sodique et hydrique Incompatibilit On recommande d administrer s par ment l injection DIFLUCAN pour perfusion intraveineuse Compatibilit Compatibilit avec les dispositifs d administration L injection DIFLUCAN pour perfusion intraveineuse peut tre administr e sans risque d absorption l aide des perfuseuses munies d un cath ter d administration en plastique PVC d un embout Luer Lock en oxyde de ph nyl ne modifi d un r gulateur de d bit en latex d une chambre de goutte goutte en polypropyl ne et d un perf
55. fluconazole dans les expectorations enregistr e 4 heures et 24 heures apr s l administration d une dose orale unique de 150 mg tait quivalente la concentration plasmatique Chez des malades atteints d une m ningite fongique la concentration du fluconazole dans le liquide c phalorachidien quivalait 80 environ de sa concentration plasmatique D apr s la concentration du fluconazole dans le sang complet on peut conclure que le m dicament p n tre facilement dans les rythrocytes o il maintient une concentration quivalente sa concentration plasmatique TABLEAU Ul Rapport des concentrations de fluconazole Tissu ou liquide concentration tissulaire ou liquidienne sur concentration plasmatique Salive Expectorations Liquide de v sicule Urine Peau saine Ongles Peau v siculeuse Par rapport aux teneurs plasmatiques concomitantes chez des sujets dont la fonction r nale est normale L inflammation m ning e n alt re pas l absorption 39 Biotransformation et excr tion Le fluconazole est limin principalement par les reins et environ 80 de la dose administr e est excr t e dans l urine sous forme inchang e A la suite de l administration de fluconazole marqu plus de 90 du traceur radioactif est excr t dans l urine A peu pr s 11 de la radioactivit de l urine est attribuable aux m tabolites En outre 2 de la substance radioactive est excr t e dans les f ces Les p
56. fois par jour par la voie orale le fluconazole atteint l tat d quilibre 5 10 jours apr s le d but du traitement L administration d une dose d attaque le premier jour du traitement quivalant 2 fois la dose quotidienne habituelle permet d atteindre une concentration plasmatique pr s de l tat d quilibre d s le deuxi me jour Pharmacocin tique chez l enfant On a observ les param tres pharmacocin tiques suivants chez l enfant moyenne avec c v en ge des enfants Dose s Taux Demi vie Cis Va mg kg d limination h ug mL L kg mL min kg 9 mois 13 ans 0 40 38 2 9 22 2 mg kg n 14 n 16 9 mois 13 ans 0 51 60 19 5 9 8 20 oy 8 mg kg n 15 n 15 5 15 ans 0 49 40 17 4 5 5 25 0 722 36 2 mg kg n 4 n 5 n 4 5 15 ans 0 59 64 15 2 11 4 44 0 729 33 4 mg kg n 5 n 6 n 5 5 15 ans 0 66 31 17 6 14 1 22 1 069 37 8 mg kg n 7 n 8 n 7 J s agit du volume apparent de distribution Le taux d limination ajust en fonction du poids n a pas vari avec l ge selon ces tudes Chez l adulte on a rapport un taux d limination moyen de 0 23 mL min kg 17 Chez des pr matur s gestation de 26 29 semaines le taux moyen d limination c v en moins de 36 heures apr s la naissance se chiffrait 0 180 mL min kg avec un c v de 35 n 7 il a augment graduellement jusqu une moyenne de 0 218 mL min kg 31 n
57. fois par jour durant 15 jours L administration d une dose quotidienne de 200 mg dans le cadre d une tude n a pas entra n d allongement de l intervalle QTc Cependant une autre tude au cours de laquelle on a administr des doses quotidiennes de 400 mg et de 800 mg de fluconazole a d montr que l administration de doses de 400 mg par jour ou plus augmente significativement la concentration plasmatique de la terf nadine administr e en concomitance Par cons quent l administration conjointe de terf nadine et de doses de 400 mg ou plus de fluconazole est contre indiqu e voir CONTRE INDICATIONS et TUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Il 13 faut surveiller de pr s les patients qui on prescrit conjointement de la terf nadine et des doses multiples de DIFLUCAN de moins de 400 mg jour Methadone Le fluconazole peut faire augmenter la concentration s rique de m thadone Un ajustement de la posologie de la m thadone pourrait donc s imposer Ph nytoine Le fluconazole entra ne une augmentation de la concentration plasmatique de la ph nytoine Il est donc recommand de surveiller attentivement cette derni re chez les patients recevant la fois DIFLUCAN et de la ph nytoine voir ETUDES SUR LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Prednisone On a signal le cas d un receveur de greffe h patique sous prednisone chez lequel est apparue une insuffisance corticosurr nalienne aigu a l issue d un
58. il s est r v l efficace contre ces microorganismes voir le tableau II TABLEAU II CMI moyenne ug mL et tendue de la CMI du fluconazole pour divers champignons pathog nes cultiv s sur un milieu de culture connu d isolats fluconazole la CMI 0 1 1 56 1 56 3 12 0 39 0 78 gt 25 0 39 3 1 Candida pseudotropicalis 6 0 19 0 04 0 39 0 19 3 12 0 39 6 25 6 25 12 5 25 gt 100 12 5 100 Trichophyton soudanense 2 100 100 gt 100 Trichophyton tonsurans 4 42 125 100 Trichophyton verrucosum _ 37 5 125 50 Aspergillus flavus 3 gt 10 gt 100 Aspergillus fumigatus 7 gt 10 gt 100 Aspergillus niger 5 gt 10 gt 100 partir de trois souches on a calcul la moyenne g om trique des donn es obtenues I s agit d un milieu de culture MEM Eagle renfermant des sels Earle une base carbon e pour levures et du tampon phosphate pH de 7 5 avec ou sans g lose MI Qo Go BIN Etudes in vivo Candidose profonde chez des animaux sains Au cours d une tude chez des souris et des rats on a provoqu une candidose aigu a Candida albicans Les animaux non trait s sont morts en l espace de 2 jours L administration orale de fluconazole 1 heure 4 heures et 24 heures apr s l infection a donn apr s 2 jours une DEs5 de 0 08 mg kg chez la souris et de 0 22 mg kg chez le rat Le fluconazole s est r v l de 20 100 fo
59. ion in vitro par les granulocytes humains des blastospores de Candida albicans marqu s l uridine triti e Cela laisse pr sumer que le fluconazole n a que peu ou pas d effets sur les m canismes de la lyse microbienne par les granulocytes Par contre le k toconazole raison de 10 et 20 ug mL a r duit de fa on significative 20 9 et 55 9 d inhibition respectivement la lib ration d uridine triti e ce qui indique qu il peut inhiber la destruction des blastospores de C albicans par les granulocytes humains in vitro De m me le fluconazole des concentrations de 0 25 8 ng mL n a eu que peu d effet sur la prolif ration des lymphocytes spl niques stimul s par la concanavaline A et les lipopolysaccharides chez la souris d apr s le taux de captation de la thymidine triti e Par contre des concentrations allant jusqu 8 ug mL le k toconazole a r duit de fa on significative la captation de la thymidine triti e en pr sence des deux mitog nes Effets sur les principales glandes endocrines M me la concentration maximale de 10 ug mL le fluconazole n a entra n qu une faible baisse de la s cr tion in vitro de testost rone basale ou stimul e par la gonadotropine chorionique humaine hcG par les cellules de Leydig du rat taux d inhibition de 27 et 11 respectivement comparativement au k toconazole qui a entra n une baisse marqu e gt 50 des deux modes de s cr tion De m me le fluconazole 25 u
60. is plus puissant que le k toconazole pour traiter les candidoses aigu s La DEso du fluconazole par voie intraveineuse chez la souris a t de 0 06 mg kg apr s 2 jours ce qui est comparable celle de l amphot ricine B 0 07 mg kg Cependant apr s 5 jours le fluconazole n tait plus aussi efficace que l amphot ricine B Au cours d une autre tude o l infection tait moins aigu les souris non trait es sont mortes en l espace de 7 25 jours Apr s l administration d une dose orale quotidienne pendant 10 jours la 34 DEso valu e 20 jours apr s l infection tait de 0 6 mg kg pour le fluconazole et gt 10 mg kg pour le k toconazole Quand le traitement a t prolong a 30 jours 90 des souris qui recevaient 2 mg kg de fluconazole taient toujours en vie 90 jours apr s l infection comparativement a 50 seulement de celles qui avaient re u 100 mg kg de k toconazole Candidose profonde chez des souris immunod prim es Les souris rendues neutrop niques par l administration de cyclophosphamide sont environ 10 fois plus sensibles la candidose aigu que les animaux immunocomp tents En effet les souris immunod prim es non trait es sont mortes en l espace de 24 heures L administration orale de fluconazole 1 heure 4 heures et 24 heures apr s l infection a donn une DEso chez ces animaux qui se chiffrait 2 jours et 5 jours plus tard 0 39 mg kg et 0 88 mg kg respectivement Dans le cas du k toconazol
61. ition sur la CYP2C9 et la CYP2C19 et une inhibition mod r e sur la CYP3A4 Les patients qui re oivent du fluconazole et des m dicaments intervalle th rapeutique troit m tabolis s par la CYP2C9 la CYP2C19 ou la CYP3A4 devraient faire l objet d une surveillance particuli re voir CONTRE INDICATIONS Administration durant la grossesse Chez la femme enceinte on n a pas encore men d tudes rigoureusement contr l es On a signal des cas d anomalies cong nitales multiples chez des enfants dont les m res avaient re u des doses lev es de fluconazole 400 800 mg jour pour le traitement de la coccidioidomycose une indication non autoris e Dans tous les cas l exposition au fluconazole a commenc durant le premier trimestre de la grossesse et a dur au moins trois mois Par cons quent il n est pas 4 recommand d administrer DIFLUCAN fluconazole la femme enceinte sauf si les bienfaits escompt s l emportent sur les risques pour la m re et l enfant Au cours de deux tudes on a administr du fluconazole par la voie orale des lapines gravides en phase d organogen se a raison de 5 10 et 20 mg kg et de 5 25 et 75 mg kg respectivement Toutes les doses ont entra n une alt ration du gain pond ral maternel et la dose de 75 mg kg environ 9 4 fois la dose maximale recommand e chez l humain a fait avorter des lapines Cependant on n a d cel aucun effet d favorable sur les foetus Dans p
62. kg ou de k toconazole 10 ou 40 mg kg du 6 au 15 jour de gestation On a pr lev des chantillons de sang 3 heures et 24 heures apr s la derni re dose afin de d terminer les taux de 178 stradiol et de progest rone Les r sultats obtenus montrent que le fluconazole et le k toconazole affectent le m tabolisme des st ro des ces 2 doses le fluconazole a entra n une baisse du taux d cestradiol 3 heures apr s la derni re prise mais 47 il a eu cet effet seulement a la dose la plus lev e 24 heures apr s son administration Le k toconazole a entra n une baisse du taux d cestradiol seulement 3 heures apr s son administration aux 2 doses Par ailleurs le fluconazole a abaiss les taux de progest rone seulement la dose la plus lev e apr s 24 heures alors que le k toconazole a entra n cette baisse apres 3 heures et 24 heures pour les 2 doses En outre on a valu le taux d inhibition in vitro de la synth se de l stradiol dans une pr paration a base de cellules ovariennes bris es pr lev es chez une rate gravide La Clso a t de 0 55 uM pour le k toconazole et de 8 10 uM pour le fluconazole Par cons quent le fluconazole serait un inhibiteur beaucoup plus faible de la synth se de l cestradiol Effets in vitro sur les m canismes de d fense de l h te Le fluconazole raison de 5 10 et 20 ug mL n a eu que peu d effet 3 4 5 6 et 1 9 d inhibition respectivement sur la destruct
63. kg de fluconazole Le traitement n a eu aucun effet sur la fertilit des m les ou des femelles ni sur la p riode de travail de ces derni res Il n a pas alt r le d veloppement le comportement ni la f condit des rejetons Les f tus pr lev s chez les femelles sacrifi es le 20 jour de la gestation montraient un retard de croissance hausse de la fr quence des c tes surnum raires toutes les doses et des ur t ro hydroses la dose de 20 mg kg Chez les femelles qui ont mis bas on a observ une tendance la prolongation de la gestation dans le groupe ayant re u la dose maximale m me si la dur e de la gestation est demeur e dans les limites de la normale d apr s les animaux t moins lev s sur place On n a observ aucun effet sur le d veloppement le comportement ni la fertilit des rejetons T ratologie chez le rat 2 volet Les r sultats des tudes t ratologiques men es dans 4 laboratoires diff rents se sont r v l s d une constance remarquable 45 Dans une tude on a administr des doses de 5 10 et 20 mg kg de fluconazole par la voie orale des femelles gravides du 6 au 15 jour de gestation A toutes les doses on n a observ aucun signe de toxicit chez la m re ni chez l embryon ni aucun effet t ratog ne Dans une deuxi me tude on a administr des doses orales de 5 25 ou 125 mg kg a des femelles gravides du 7 au 17 jour de gestation On a observ une hausse du poid
64. leur rose renferment 50 ou 100 mg de fluconazole Les comprim s renferment galement les excipients suivants cellulose microcristalline phosphate dicalcique anhydre polyvidone croscarmellose sodique laque d aluminium de couleur rouge n 40 F D C et st arate de magn sium Non commercialis s au Canada 26 La poudre DIFLUCAN pour suspension orale renferme 350mg de fluconazole et les excipients suivants sucrose citrate de sodium acide citrique benzoate de sodium bioxyde de titane silice colloidale gomme de xanthane et parfum d orange naturel Une fois reconstitu avec de l eau 24 mL un millilitre de suspension parfum d orange renferme 10 mg de fluconazole soit l quivalent de 50 mg de fluconazole par 5 mL L injection DIFLUCAN pour perfusion intraveineuse est st rile Elle renferme 2 mg de fluconazole par millilitre de solution elle est rendue iso osmotique par l addition de 9 mg de chlorure de sodium par millilitre MODE D EMPLOI POUDRE DIFLUCAN POUR SUSPENSION ORALE Ne pr parer la suspension qu au moment de l administrer Tapoter le flacon de fa on d tacher la poudre de la paroi Ajouter 24 mL d eau et agiter vigoureusement pour obtenir une suspension 35 mL Une cuiller e de 5mL renferme 50mg de fluconazole 4 une concentration de 10 mg mL pour un total de 350 mg de fluconazole par flacon Bien agiter la suspension avant l emploi MODE D EMPLOI INJECTION DIFLUCAN Avant de l administrer
65. lin Microbiol Infect Dis vol 13 n 4 1994 p 340 344 HUGHES C E R L BENNETT ILC TUNA et coll Activities of fluconazole UD 49858 and ketoconazole against ketoconazole susceptible and resistant Candida albicans Antimicrob Agents Chemother vol 32 1988 p 209 212 51 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 JEVONS S L LEES et M H TARBIT Early clinical experience with UK 49 858 in human volunteers and patients r sum 74th International Congress of Chemotherapy Kyoto du 23 au 28 juin 1985 r sum n S 64 3 JUST G C LAUBENBERGER M SCHNELLBACK et coll Therapy of fungal infections with fluconazole in AIDS patients r sum dans Xth Congress of the International Society for Human and Animal Mycology Barcelone du 27 juin au 1 juillet 1988 Rev Iber Micol vol 5 suppl 1 1988 p 35 r sum n 0 99 KRUGER H U U SCHULER R ZIMMERMAN et coll Absence of significant interaction of fluconazole with cyclosporin J Antimicrob Chemother vol 24 n 5 1989 p 781 786 LIND P O B HURLEN et I OLSEN Fungal candidiasis treated with a new triazole fluconazole r sum J Dent Res vol 67 n 4 1988 r sum n 157 MARRIOTT M S et K RICHARDSON The discovery and mode of action of fluconazole dans Fromtling R A r d Recent trends in the discovery development and evaluation of antifungal agents Barcelone J R
66. lusieurs tudes au cours desquelles des rates gravides ont re u du fluconazole par voie orale au cours de l organogen se on a observ une alt ration du gain pond ral maternel et une augmentation du poids du placenta a la dose de 25 mg kg Les doses de 5 et 10 mg kg n ont t associ es a aucun effet chez les foetus Les doses de 25 50 mg kg et plus se sont associ es une hausse des anomalies anatomiques chez les f tus c te surnum raire dilatation du bassinet r nal et un retard de l ossification Les doses variant entre 80 et 320 mg kg environ 10 40 fois la dose maximale recommand e chez l humain ont entra n une hausse du taux de mortalit des embryons chez les rats ainsi que des anomalies des f tus soit des malformations des c tes c tes ondul es des fentes palatines et une ossification cranio faciale anormale Ces effets s expliqueraient par l inhibition de la synth se des strog nes chez la rate ils pourraient r sulter des effets connus d une baisse du taux d strog nes sur la grossesse l organogen se et la parturition On a signal quelques cas d anomalies cong nitales rares et typiques chez des enfants dont les m res avaient re u des doses lev es de fluconazole 400 800 mg jour pendant une grande partie ou la totalit du premier trimestre de grossesse Les anomalies not es taient les suivantes brachyc phalie faci s anormal d veloppement anormal de la vo te cr nienne fente
67. malaise et urticaire Syst mes nerveux central et p riph rique crises convulsives tourdissements Peau et annexes cutan es alop cie pustulose exanth matique aigu g n ralis e d me du visage atteintes cutan es exfoliatives y compris le syndrome de Stevens Johnson et l pidermolyse n crosante suraigu dermatite exfoliative voir MISE EN GARDE ruptions iatrog nes et sudation accrue Appareil digestif cholostase x rostomie l sions h patocellulaires dyspepsie vomissements Syst mes h matopo tique et lymphatique leucop nie y compris la neutrop nie et l agranulocytose et thrombop nie Syst me immunitaire rares cas d anaphylaxie se manifestant par un d me angioneurotique un ced me du visage et un prurit Foie et voies biliaires h patotoxicit rarement mortelle insuffisance h patique n crose h patocellulaire h patite et l sions h patocellulaires M tabolisme hypercholest rol mie hypertriglyc rid mie et hypokali mie Appareil locomoteur myalgie Syst me nerveux tremblements insomnie paresth sie somnolence vertige Organes sensoriels dysgueusie Anomalies des constantes biologiques Fonction h patique On a observ une hausse d importance clinique de la concentration des constantes biologiques suivantes ASAT SGOT 1 ALAT SGPT 1 2 phosphatase alcaline 1 2 et bilirubin mie totale 0 3 La hausse de la teneur en aminotransf rases du pl
68. me nerveux autonome s cheresse de la bouche et hausse de la sudation Psychisme insomnie et somnolence Appareil digestif anorexie constipation dyspepsie et flatulence Foie et voies biliaires cholostase augmentation de la bilirubin mie et ict re Appareil sensoriel dysgueusie H matopo se an mie Autres fatigue malaise asth nie et fi vre R actions immunitaires on a rapport de rares cas d anaphylaxie Systeme h patobiliaire Tant au cours des essais cliniques qu apr s la commercialisation de DIFLUCAN on n a signal que de rares cas de r actions h patiques graves en cours de traitement voir MISE EN GARDE qui allaient d une l g re l vation transitoire des taux de transaminases la mort en passant par l h patite clinique la cholostase et l insuffisance h patique fulminante Les r actions h patiques fatales se sont surtout produites chez des patients ayant une maladie sous jacente grave principalement le sida ou le cancer et prenant souvent plusieurs m dicaments en concomitance Les r actions h patiques passag res y compris l h patite et l ict re se sont produites chez des patients ne pr sentant aucun autre facteur de risque connu Dans chacun de ces cas la fonction h patique a repris son tat initial l arr t du traitement par DIFLUCAN Durant deux essais comparatifs visant valuer l efficacit de DIFLUCAN pour la pr vention des r currences de m ningite
69. n doit conserver l injection DIFLUCAN fluconazole 2 mg mL une temp rature se situant entre 15 et 30 C Ne pas congeler TUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Contraceptifs oraux On a donn une seule dose de contraceptifs oraux avant et apr s administration par voie orale de 50 mg DIFLUCAN 1 fois par jour pendant 10 jours 10 femmes en bonne sant On n a pas relev de variation significative de PASC de l thinyl stradiol ou du l vonorgestrel apr s l administration de 50mg de DIFLUCAN L augmentation moyenne de l ASC a t de 6 pour l thinyl stradiol min max 47 108 et de 17 pour le l vonorgestrel min max 33 141 voir PR CAUTIONS Interactions m dicamenteuses Dans une deuxi me tude durant 2 p riodes de 10 jours 25 femmes en sant ont re u des doses quotidiennes de 200 mg de fluconazole ou d un placebo Un intervalle de 1 mois s parait les deux p riodes de traitement toutes les femmes ont re u DIFLUCAN durant une p riode donn e et un placebo durant l autre p riode L ordre des p riodes d administration du m dicament ou du placebo tait al atoire De plus les femmes ont re u une dose unique d un contraceptif oral 28 base de l vonorgestrel et d thinyloestradiol le dernier jour de chaque p riode c est dire le 10 jour Apr s l administration de 200 mg de DIFLUCAN la hausse moyenne de l ASC du l vonorgestrel a t de 25 min max
70. n n a not aucune interaction importante d ordre pharmacocin tique entre les deux agents voir ETUDES SUR LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Benzodiaz pines courte dur e d action L administration de fluconazole la suite de celle de midazolam par voie orale ou intraveineuse a entra n une augmentation substantielle de la concentration de midazolam et de ses effets psychomoteurs Cet effet sur le midazolam semble plus prononc la suite de l administration orale que de l administration intraveineuse de fluconazole Si on entreprend un traitement concomitant par le fluconazole et une benzodiaz pine courte dur e d action m tabolis e par le cytochrome P 450 on doit envisager de r duire la dose de benzodiaz pine et exercer une surveillance ad quate des patients voir TUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Le fluconale accro t l ASC du triazolam dose unique d environ 50 la Cmax de 2032 et le t2 de 25 50 parce qu il inhibe la biotransformation de cet agent Un ajustement de la posologie du triazolam pourrait s imposer Carbamaz pine Le fluconazole inhibe la biotransformation de la carbamaz pine on a observ une augmentation de 30 de la concentration s rique de carbamaz pine Il y a donc risque de voir appara tre les effets toxiques de la carbamaz pine Un ajustement de la posologie de la carbamaz pine pourrait s imposer selon les concentrations mesur es ou les effe
71. ne baisse de l activit des doses plus fortes on a not de l ataxie de l apathie de l exophtalmie un ptosis du larmoiement du ptyalisme de l incontinence urinaire la perte du r flexe de redressement et de la cyanose Certains signes se sont manifest s 10 minutes peine apr s l administration mais la plupart se sont att nu s d s le deuxi me jour Aux doses sup rieures 1000 mg kg la mort est survenue moins de 5 heures apr s la dose mais l occasion jusqu 3 jours plus tard Certains animaux ont subi des convulsions cloniques avant de mourir De m me l administration d une dose intraveineuse unique de fluconazole s est r v l e peu toxique Aucune mort n est survenue chez les souris m les ou femelles des doses de 200 mg kg chez les rats des doses de 165 mg kg ni chez les chiens des doses de 100 mg kg Les signes cliniques d une dur e de 5 7 heures comprenaient de l ataxie de l exophtalmie et une baisse de l activit et du rythme respiratoire Les chiens qui ont re u une dose unique de 100 mg kg par voie intraveineuse n ont montr que des signes cliniques transitoires ataxie r duction des mouvements spontan s et du rythme respiratoire Chez l animal nouveau n On a administr des doses orales uniques de 500 ou 1000 mg kg de fluconazole ou une dose de 200 mg kg par voie intrap riton ale des ratons m les et femelles g s de 5 jours Les 4 5 des ratons m les et femelles ayant re u la dose
72. ne r cidive de candidose cutan omuqueuse chronique au cours d un traitement au k toconazole a fait montre non seulement d une r sistance crois e tous les antifongiques azol s in vitro mais galement in vivo chez des animaux de laboratoire Une forte r sistance aux d riv s azol s semble entra ner une r sistance crois e in vivo contre tous les d riv s imidazol s et triazol s Cependant l heure actuelle les r percussions cliniques de toutes ces donn es n ont pas encore t tablies avec pr cision PHARMACOLOGIE Le fluconazole est un antifongique polaire deux cycles triazole Des tudes ont d montr que le fluconazole inhibe de fa on tr s s lective les r actions sous la m diation du cytochrome P450 fongique cependant son effet est beaucoup moindre sur les r actions li es au cytochrome P450 mammalien y compris la biosynth se des st ro des et la biotransformation des m dicaments Un bon nombre des avantages cliniques de DIFLUCAN fluconazole r sultent de ses propri t s pharmacocin tiques uniques CHEZ L HUMAIN D ge adulte Taux d absorption La voie d administration intraveineuse ou orale n affecte pas les propri t s pharmacocin tiques du fluconazole le pH gastrique ne semble pas avoir d effet non plus Chez des volontaires sains on a constat que la biodisponibilit du fluconazole administr par la voie orale quivaut 90 de celle qui suit l administration intraveineuse La
73. nfaits escompt s l emportent sur les risques pour le foetus Administration durant l allaitement Le fluconazole passe dans le lait maternel une concentration semblable sa concentration plasmatique L administration de DIFLUCAN la femme qui allaite n est donc pas recommand e Administration l enfant Un essai comparatif men en mode libre apr s r partition al atoire a d montr que DIFLUCAN est efficace pour les candidoses buccales chez les enfants de 6 mois 13 ans l issue d une tude non comparative men e chez des enfants atteints de mycoses profondes graves DIFLUCAN s est r v l efficace pour traiter la candid mie 10 patients sur 11 ont gu ri et la candidose diss min e 5 patients sur 6 ont gu ri ou b n fici d une am lioration de leur tat DIFLUCAN s est r v l efficace pour enrayer la m ningite cryptococcique et la cryptococcose diss min e chez un groupe de 6 enfants trait s dans le cadre d un programme d tude humanitaire portant sur DIFLUCAN pour le traitement des mycoses graves ou qui menacent la vie du malade On ne dispose d aucun renseignement quant l efficacit du fluconazole pour le traitement de fond de la m ningite cryptococcique chez l enfant En outre le fait que DIFLUCAN soit indiqu chez l adulte pour traiter la m ningite cryptococcique la candidose cesophagienne et la candidose profonde vient plaider en faveur de l administration de cet antifongique aux enfants s
74. nt t valu s dans trois tudes comparatives avec placebo men es chez des volontaires sains Tous les sujets ont recu le sulfamide seul en dose unique puis ils ont re u une autre dose apr s l administration de DIFLUCAN raison de 100 mg par jour durant 7 jours Dans ces trois tudes 22 des 46 sujets ayant re u DIFLUCAN 47 8 et 9 des 22 sujets ayant re u un placebo 40 1 ont souffert de sympt mes d hypoglyc mie voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Glipizide L ASC et la Cmax du glipizide dose unique de 2 5 mg ont augment de fa on significative apr s l administration du fluconazole 13 volontaires sains de sexe masculin Les hausses moyennes I E T de l ASC et de la Cmax ont t de 49 13 min max 27 73 et de 19 23 min max 11 79 respectivement voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Glyburide L ASC et la Cmax du glyburide dose unique de 5 mg ont augment de fa on significative apr s l administration du fluconazole 20 volontaires sains de sexe masculin Les hausses moyennes I E T de l ASC et de la Cmax ont t de 44 29 min max 13 115 et de 19 19 min max 23 62 respectivement On a d administrer du glucose par voie orale 5 sujets ayant re u du glyburide apr s 7 jours d administration de fluconazole voir PR CAUTIONS Interactions m dicamenteuses 31 Tolbutamide Chez 13 volontaires sains
75. orateur en polypropyl ne galement 27 FORMES PHARMACEUTIQUES PRESENTATION Les comprim s DIFLUCAN fluconazole de couleur rose renferment 50 ou 100 mg de fluconazole Ils sont offerts en flacons de poly thyl ne opaque renfermant 50 ou 100 comprim s Non commercialis au Canada La poudre DIFLUCAN pour suspension orale Une fois la suspension parfum d orange reconstitu e une cuiller e de 5 mL renferme 50 mg de fluconazole La poudre est pr sent e en flacons de PEHD de 35 mL renfermant 350 mg de fluconazole L injection DIFLUCAN est pr sent e dans une solution aqueuse st rile pour perfusion directe Chaque mL renferme 2 mg de fluconazole et 9 mg de chlorure de sodium La solution est offerte en fioles de verre transparent de 100 mL ce qui correspond 200 mg de fluconazole Les fioles sont scell es l aide d un bouchon de caoutchouc CONSERVATION On doit conserver les comprim s DIFLUCAN fluconazole 50 et 100 mg une temp rature se situant entre 15 et 30 C Non commercialis au Canada La poudre DIFLUCAN pour suspension orale fluconazole 50 mg 5 mL Avant reconstitution produit en poudre Conserver une temp rature se situant entre 15 et 30 C Apr s reconstitution La suspension reconstitu e est stable durant 14 jours une temp rature se situant entre 5 et 30 C Craint le gel Bien agiter avant l administration Jeter la suspension apr s 2 semaines 14 jours O
76. ouffrant de ces m mes affections il y a galement les tudes de pharmacocin tique men es chez l enfant voir PHARMACOLOGIE qui y sont favorables car elles ont d montr la proportionnalit des doses indiqu es pour les enfants avec celles pour les adultes voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION On a tabli l innocuit de DIFLUCAN chez l enfant apr s l avoir administr 577 enfants g s de 1 jour 17 ans qui ont re u des doses variant entre 1 et 15 mg kg jour durant des p riodes variant entre 1 et 1616 jours voir EFFETS IND SIRABLES On n a pas d montr l efficacit de DIFLUCAN chez les nourrissons de moins de 6 mois Toutefois on a trait sans probl mes un petit nombre de patients 29 dont l ge variait entre 1 jour et 6 mois Administration aux personnes g es Des patients g s de 65 ans ou plus ont bien tol r DIFLUCAN Le fluconazole est limin principalement par la voie r nale sous forme inchang e tant donn qu une alt ration de la fonction r nale est plus probable chez la personne g e il faut faire preuve de prudence et ajuster la posologie en fonction de la clairance de la cr atinine Il peut tre utile de surveiller la fonction r nale Chez un petit nombre de patients g s ayant re u une greffe de moelle osseuse apr s un traitement prophylactique par DIFLUCAN on a observ une fr quence plus lev e d arr t du 6 traitement pour cause d effets ind sirables 4 3 compar
77. oumarinique voir TUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Anti inflammatoires non st ro diens La Cmax et ASC du flurbiprof ne ont augment de 23 et de 81 respectivement la suite de l administration concomitante de cet agent et du fluconazole par rapport aux valeurs obtenues avec le flurbiprof ne seul De m me la Cmax et PASC de l nantiom re actif S de l ibuprof ne ont augment de 15 et de 82 respectivement la suite de l administration concomitante du fluconazole et d un m lange rac mique d ibuprof ne 400 mg par rapport aux valeurs obtenues avec ce dernier seul Bien que des tudes n aient pas t r alis es ce sujet on a constat que le fluconazole peut accro tre l exposition g n rale aux AINS m tabolis s par la CYP2C9 comme le naprox ne le lornoxicam le m loxicam et le diclof nac On recommande de surveiller fr quemment l apparition d effets ind sirables et toxiques dus aux AINS Un ajustement de la posologie des AINS pourrait tre n cessaire Azithromycine On a r alis une tude ouverte avec triple permutation et r partition al atoire aupr s de 18 sujets sains afin d valuer l effet d une dose unique de 1200 mg d azithromycine administr e par voie orale sur la pharmacocin tique d une dose unique de 800 mg de fluconazole administr e par voie orale ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocin tiques de l azithromycine O
78. outes les doses ainsi qu un effet suppl mentaire reli au m dicament la dose la plus lev e toutes les doses le fluconazole a entra n une augmentation du nombre de morts f tales et des foyers de r sorption ainsi qu une baisse du poids des ratons la naissance la dose de 320 mg kg l effet toxique chez la m re a t mis en vidence par une baisse de la consommation d aliments et du gain pond ral toutes les doses l effet t ratog ne a t mis en vidence par la pr sence de malformations visc rales et squelettiques multiples La macroglossie la brachygnathie et la fente palatine constituent les principales malformations dont la fr quence a augment apr s l administration du fluconazole Les cas de brachygnathie et de fente palatine ont augment apr s l administration des doses de 160 et 320 mg kg alors que la hausse de la fr quence des macroglossies s est manifest e partir de la dose de 80 mg kg D autres malformations moins fr quentes ont t observ es la dose de 320 mg kg au niveau des paupi res abl pharie et des oreilles bifidit auriculaire toutes les doses de fluconazole on a observ une tr s forte fr quence d apparition d une 14 c te rudimentaire signe de perturbation de la croissance f tale T ratologie chez les lapins 2 volet Apr s avoir administr des doses de 5 10 ou 20 mg kg de fluconazole par la voie orale des lapines gravides du 6 au 18 jour de gesta
79. palatine incurvation du f mur c tes anormalement minces et os anormalement longs arthrogrypose et cardiopathie cong nitale Les anomalies signal es sont comparables celles que les tudes r alis es chez des animaux ont mises en vidence Il n est pas recommand d administrer DIFLUCAN la femme enceinte sauf si les bienfaits escompt s l emportent sur les risques pour la m re et l enfant Si le m dicament est utilis en cours de grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement il importe d informer la patiente du risque auquel le f tus est expos Administration la femme en ge de procr er Puisqu on ne conna t pas les effets t ratog nes du fluconazole chez l humain les femmes qui prennent DIFLUCAN devraient employer une m thode contraceptive s re voir Administration durant la grossesse On a signal des cas d anomalies cong nitales multiples chez des enfants dont les m res avaient re u des doses lev es de fluconazole 400 800 mg jour pour le traitement de la coccidioidomycose une indication non autoris e Dans tous les cas l exposition au fluconazole a commenc durant le premier trimestre de la grossesse et a dur au moins trois mois tant donn que chez la femme enceinte on n a pas encore men d tudes rigoureusement contr l es pour valuer la possibilit de risque pour le f tus il n est pas recommand d administrer DIFLUCAN la femme enceinte sauf si les bie
80. portante d ordre pharmacocin tique entre les deux agents voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Voriconazole inhibiteurs de la CYP2C9 de la CYP2C19 et de la CYP3A4 L administration orale conjointe de voriconazole 400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2 5 jours et de fluconazole 400 mg le jour 1 puis 200 mg toutes les 24 heures pendant 4 jours 6 hommes en bonne sant a amen une augmentation moyenne de la Cmax et de l ASC du voriconazole de 57 IC 90 20 107 et de 79 IC 90 40 128 respectivement Au cours d un suivi d tude clinique r unissant 8 sujets en bonne sant le fait de r duire la dose ou la fr quence d administration du voriconazole et du fluconazole n a ni limin ni att nu cet effet C est pourquoi il est d conseill d administrer le voriconazole et le fluconazole en concomitance quelque dose que ce soit voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses MICROBIOLOGIE Le fluconazole est un antifongique polaire deux cycles triazole qui exerce un effet fongistatique in vitro contre diverses esp ces de champignons y compris les levures et in vivo contre une vaste gamme de mycoses profondes et superficielles Comme les autres antifongiques azol s le fluconazole semble plus efficace in vivo qu in vitro contre la plupart des champignons Qu il ait t administr par la voie orale ou intraveineuse le
81. pt me d atteinte h patique attribuable au fluconazole Il convient d administrer le fluconazole avec prudence en pr sence de dysfonction r nale voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION CHEZ LES PERSONNES EN DYSFONCTION RENALE Anaphylaxie On a rapport de rares cas d anaphylaxie Atteintes cutan es On a rapport de rares cas d atteinte cutan e exfoliative durant le traitement par DIFLUCAN Chez les patients atteints d une grave affection sous jacente principalement le sida et le cancer ces atteintes n ont eu une issue fatale qu en de rares occasions Par cons quent 3 les patients qui pr sentent une ruption cutan e au cours d un traitement par DIFLUCAN doivent faire l objet d une troite surveillance on devra interrompre le traitement si les l sions voluent Administration durant la grossesse Chez la femme enceinte trait e par DIFLUCAN on n a pas encore men d tudes rigoureusement contr l es D apr s les donn es dont on dispose pour l humain la prise d une seule dose de 150 mg par la m re ne semble pas accro tre le risque d anomalies cong nitales On a signal des cas d anomalies cong nitales rares et typiques chez des enfants dont les m res avaient re u des doses lev es de fluconazole 400 800 mg jour pendant une grande partie ou la totalit du premier trimestre de grossesse Les anomalies signal es sont comparables celles que les tudes r alis es chez des animaux ont mises en
82. que Pr vention des r currences de m ningite cryptococcique chez les sidatiques 100 mg 1 f p j durant au moins 2 semaines afin de r duire les risques de rechute De 100 200 mg 1 fp durant un minimum de 3 semaines dont 2 semaines au moins apr s la disparition des sympt mes De 200 400 mg 1 fp durant un minimum de 4 semaines dont 2 semaines au moins apr s la disparition des sympt mes De 200 400 mg 1 fp M me si on ne conna t pas la dur e exacte du traitement de la m ningite cryptococcique on recommande un traitement initial d au moins 10 semaines 200 mg 1 fp j CHEZ LE NOUVEAU N PR MATUR L administration de DIFLUCAN chez des nouveau n s se 3 mg kg 1 f p j durant au moins 2 semaines afin de r duire les risques de rechute De 3 6 mg kg 1 f p j durant un minimum de 3 semaines dont 2 semaines au moins apr s la disparition des sympt mes Au cours d un essai non comparatif sans insu un petit nombre de patients ont t trait s raison de 6 12 mg kg jour De 6 12 mg kg 1 fp j On recommande un traitement initial qui doit se prolonger durant 10 12 semaines apr s qu on aura obtenu un r sultat n gatif la culture du liquide c phalorachidien 6 mg kg 1 f p limite aux tudes de pharmacocin tique qui ont t men es chez des pr matur s voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE Compte tenu de la demi vie prolong e de l
83. que lisse La hausse du poids du foie semblait tre caus e en partie par une induction enzymatique et une hypertrophie d adaptation On a galement men des tudes d une dur e de 2 semaines et de 6 mois o le m dicament a t administr par la voie parent rale des souris des rats et des chiens l issue des tudes chez les souris et les rats on a constat des alt rations h patiques b nignes semblables celles observ es l issue des tudes sur le m dicament administr par la voie orale Chez le rat toutes les alt rations ont diminu en l espace de 2 mois apr s l arr t du traitement Chez l animal nouveau n Du 4 au 21 jour apr s la mise bas on a administr des ratons des doses orales de 10 30 et 90 mg kg jour de fluconazole durant 18 jours On a observ une baisse du gain de poids chez les ratons recevant 30 ou 90 mg jour Chez les ratons recevant la dose de 90 mg kg on a observ galement une l g re augmentation du poids relatif du foie l examen microscopique on a not une vacuolisation des h patocytes centrolobulaires Les vacuoles renfermaient des d p ts graisseux Du 5 au 32 jour apr s la mise bas on a administr des ratons des doses quotidiennes orales ou intrap riton ales de fluconazole durant 4 semaines Les doses orales taient de 20 50 et 100 mg kg et les doses intrap riton ales de 10 et 30 mg kg jour Chez les ratons femelles ayant re u des doses orales de 50
84. ques battements du c ur irr guliers ou anomalies du rythme cardiaque p ex prolongement de l intervalle QT torsades de pointes EFFETS SECONDAIRES GRAVES FREQUENCE ET MESURES A PRENDRE Cessez de prendre le m dicament et t l phonez a votre m decin ou a votre pharmacien Consultez votre m decin ou votre pharmacien Sympt me effet Seule Dans ment tous dans les les cas cas graves R action allergique accompagn e de sympt mes tels que enflure du visage de la gorge de la bouche ou des extr mit s difficult respirer ruption ou d mangeaisons Cette liste d effets secondaires n est pas compl te Si vous ressentez un effet inattendu lors de la prise de DIFLUCAN veuillez communiquer avec votre m decin ou votre pharmacien COMMENT CONSERVER LE M DICAMENT Conserver la temp rature ambiante entre 15 et 30 C Ne pas congeler Garder hors de la port e et de la vue des enfants La suspension reconstitu e est stable durant 2 semaines une temp rature se situant entre 5 et 30 C 56 DECLARATION DES EFFETS INDESIRABLES SOUPCONNES Vous pouvez d clarer les effets ind sirables soup onn s associ s l utilisation des produits de sant au Programme Canada Vigilance de l une des 3 fa ons suivantes en ligne l adresse www santecanada gc ca medeffet Par t l phone num ro sans frais 1 866 234 2345 en remplissant un formulair
85. ropri t s pharmacocin tiques du fluconazole ne semblent pas affect es par l ge cependant toute baisse de la fonction r nale les alt re de fa on marqu e Il y a une relation inversement proportionnelle entre la demi vie d limination et la clairance de la cr atinine Il peut tre n cessaire de r duire la dose de DIFLUCAN chez les personnes en insuffisance r nale voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Une s ance d h modialyse de 3 heures r duit la concentration plasmatique du fluconazole d environ 50 Pharmacodynamie On a valu les effets du fluconazole sur le m tabolisme des glucides des lipides et des hormones surr naliennes et sexuelles Chez des volontaires sains l administration de DIFLUCAN des doses variant entre 200 et 400 mg une fois par jour pendant 14 jours au maximum a alt r faiblement et de fa on inconstante les concentrations de la testost rone et des corticost roides endog nes ainsi que la r ponse du cortisol une stimulation par l ACTH Par ailleurs le fluconazole ne semble avoir aucun effet d importance clinique sur le m tabolisme des glucides ou des lipides chez l humain Chez l animal Le tableau IV indique les principaux param tres pharmacocin tiques du fluconazole chez la souris le rat et le chien comparativement l humain TABLEAU IV Demi vie 5 2 6 4 15 13 20 50 d limination en h Clairance 2 6 2 22 0 62 0 65 0 28 plasmatique mL min kg Clairance r
86. s placentaire aux doses de 25 et 125 mg kg ainsi que trois cas d adactylie une malformation rare chez cette lign e de souris la dose maximale On a observ galement une hausse de la fr quence de certaines variations anatomiques chez le f tus dilatation du bassinet r nal et courbure de l uret re la dose maximale ainsi qu une hausse de la fr quence des c tes surnum raires aux doses moyennes et maximales Dans une troisi me tude on a administr des femelles gravides des doses de 25 50 100 ou 250 mg kg de fluconazole par la voie orale du 6 au 15 jour de gestation On a observ une hausse du poids placentaire partir de la dose de 50 mg kg Aux doses de 100 et 250 mg kg on a observ une hausse de la mortalit des embryons et diverses anomalies f tales telles une r duction ou un retard de l ossification des stern bres des atteintes posturales caus es par une sinuosit des c tes et une ossification anormale des os du cr ne toutes les doses on a observ une hausse de la fr quence des c tes surnum raires Dans une autre tude on a administr du fluconazole par la voie orale du 5 au 15 jour de gestation raison de 80 160 et 320 mg kg L excipient employ poly thyl neglycol PEG 400 tait diff rent de l excipient utilis dans les tudes pr c dentes sur le fluconazole Il a eu des effets chez les femelles gravides alt ration du poids corporel et de la consommation d aliments t
87. s animaux nouveau n s tudi s n ont rien r v l de nouveau par rapport celles que l on avait obtenues chez des animaux adultes tude de la toxicit cardiaque L administration de fluconazole 30 mg kg pendant 14 jours concentration plasmatique moyenne 39 9 71 9 ug mL des chiens reli s en permanence des instruments d enregistrement des param tres cardiovasculaires n a eu aucun effet sur la contractilit cardiaque Cependant on a observ une hausse de la tension art rielle des pressions systolique et t l diastolique du ventricule gauche ainsi qu un allongement de l intervalle QTc par rapport aux animaux n ayant re u que les excipients Ces effets ont t proportionnels aux concentrations plasmatiques du m dicament tude du pouvoir canc rig ne Une tude d une dur e de 24 mois a t effectu e chez des souris des doses de 2 5 5 et 10 mg kg La dose maximale a t d termin e en fonction des alt rations h patiques not es au cours de l tude sur la toxicit d une dur e de 6 mois toutes les doses on a constat un d p t graisseux b nin dans le foie Quelques cas d hypertrophie centrolobulaire ont t observ s chez les m les la suite de l administration de doses de 5 et 10 mg kg Les seules tumeurs que l on a d cel es se produisent de fa on spontan e dans la lign e de souris ayant servi l tude et leur fr quence n tait pas reli e au traitement Une tude d une
88. s apr s l infection Les animaux non trait s ont eu un taux de survie moyen t s m de 5 2 jours Le fluconazole administr seul a prolong la survie proportionnellement la dose pour les doses allant jusqu 0 4 mg kg par voie orale de m me que le k toconazole pour les doses variant entre 6 2 et 25 mg kg par voie orale Seulement trois des animaux ayant re u de l amphot ricine B sont morts au cours de l tude d une dur e de 30 jours L association de fluconazole 0 4 ou 0 6 mg kg par voie orale ou de k toconazole 12 5 ou 25 mg kg par voie orale de l amphot ricine B pendant 2 9 jours a augment davantage la survie de telle sorte que deux animaux seulement sur les 160 tudi s sont morts au cours de l essai d une dur e de 30 jours Cryptococcose chez des souris saines L inoculation intraveineuse de levures de Cryptococcus neoformans entra ne la mort des souris non trait es en l espace de 14 jours Un traitement par voie orale raison de 5 mg kg de fluconazole a augment consid rablement environ 20 fois le taux de survie des souris ainsi trait es comparativement celles qui ont re u 50 mg kg de k toconazole Les souris ayant re u 50 mg kg de fluconazole ont eu un taux de survie similaire celui des souris ayant re u 3 mg kg 35 d amphot ricine B par voie intrap riton ale la suite d une inoculation intracr nienne de levures cryptococciques l amphot ricine B 3 mg kg i p a permis un taux de sur
89. se pour perfusion DIFLUCAN contient les ingr dients non m dicinaux suivants chlorure de sodium 9 mg mL La pr sentation Comprim s DIFLUCAN 50 et 100 mg Poudre DIFLUCAN pour suspension orale 50 mg 5 mL apr s reconstitution Solution aqueuse st rile DIFLUCAN pour perfusion 2 mg mL Non commercialis s au Canada MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Informez votre m decin si vous tombez enceinte pendant votre traitement par DIFLUCAN Consultez votre m decin ou votre pharmacien AVANT d utiliser DIFLUCAN si e vous avez une maladie du foie ou des reins e vous tes allergique tout autre m dicament y compris ceux employ s pour traiter les infections levures ou d autres infections fongiques e la teneur de votre sang en potassium en calcium ou en magn sium est anormale e vous tes enceinte ou pr voyez une grossesse e vous allaitez votre b b ou pr voyez le faire car DIFLUCAN passe dans le lait maternel On recommande aux m res prenant DIFLUCAN de ne pas allaiter e vous avez une maladie du c ur ou des probl mes cardiaques une maladie du sang ou tout autre probl me m dical e vous conduisez un v hicule ou utilisez des machines On doit tenir compte du fait que le m dicament peut parfois causer des tourdissements ou des crises convulsives 54 vous prenez ou avez pris r cemment d autres m dicaments y compris ceux qui sont vendus sans ordonnance vous pr sentez une intol
90. se unique de 400 mg de cim tidine chez 6 volontaires sains de sexe masculin Apr s l administration de la cim tidine on a not une baisse significative de l ASC et de la Cmax du fluconazole L ASC du fluconazole a subi une baisse moyenne l ET de 13 11 min max 3 4 31 et la Cmax a diminu de 19 14 min max 5 40 Toutefois l administration intraveineuse de 600 900 mg de cim tidine pendant une p riode de 4 heures partir d une heure avant jusqu 3 heures apr s l administration d une dose orale unique de 200 mg de DIFLUCAN n a pas affect la biodisponibilit ni la pharmacocin tique du fluconazole chez 24 volontaires sains de sexe masculin voir PRECAUTIONS Interactions m dicamenteuses Antiacide L administration de Maalox 20 mL 14 volontaires sains de sexe masculin imm diatement avant une dose unique de 100 mg de fluconazole n a pas eu d effet sur l absorption ni sur l limination de ce dernier Hydrochlorothiazide L administration concomitante de DIFLUCAN dose orale de 100 mg et d hydrochlorothiazide 50 mg durant 10 jours 13 volontaires sains a entra n une hausse significative de l ASC et de la Cmax du fluconazole compar e l administration de DIFLUCAN seul Les hausses moyennes I E T de l ASC et de la Cmax du fluconazole ont t de 45 31 min max 19 114 et de 43 31 min max 19 122 respectivement Ces changements sont
91. souvent rapport s On a mis fin au traitement chez 2 6 des patients cause de r actions d favorables et chez 1 0 cause d anomalies des r sultats d analyse de laboratoire Les anomalies des constantes biologiques taient en majorit des l vations des taux de transaminases ou de phosphatases alcalines Pourcentage de patients ayant subi des effets ind sirables li s au traitement Fluconazole T moin n 577 n 451 Effet ind sirable quel qu il soit 13 0 9 3 Vomissements 5 4 5 1 Douleur abdominale 2 8 1 6 Naus e 2 3 1 6 Diarrh e 2 1 2 2 SYMPTOMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE En cas de surdosage soup onn communiquez avec le centre antipoison de votre r gion L administration de charbon activ peut aider liminer le m dicament non absorb On recommande de prendre des mesures g n rales de soutien Sympt mes On a rapport des cas de surdose avec DIFLUCAN fluconazole qui s accompagnaient d hallucinations et d un comportement parano de Traitement En cas de surdosage un traitement symptomatique peut suffire mesures de soutien et lavage d estomac au besoin Le fluconazole est excr t principalement dans l urine Une s ance d h modialyse d une dur e de 3 heures en r duit la concentration plasmatique d environ 50 Des souris et des rats ayant re u de fortes doses de fluconazole par voies orale ou intraveineuse ont pr sent l agonie divers signes non sp cifiques apathie
92. spergillose diss min e chez des souris en immunosuppression Des souris en immunosuppression grave apr s administration de cortisone et de m chlor thamine ont re u une inoculation d Aspergillus fumigatus Elles sont mortes en l espace de 6 jours L administration de 50 mg kg de fluconazole ou de k toconazole par voie orale 2 fois par jour pendant 2 9 jours n a pas augment le taux de survie par rapport aux animaux t moins L administration d amphot ricine B 1 mg kg par voie intrap riton ale pendant 7 jours amorc e deux jours apr s l inoculation a augment consid rablement le taux de survie par rapport celui 36 des animaux t moins et des animaux trait s avec un d riv azol Chez les animaux qui ont re u un des d riv s azol s associ a l amphot ricine B le taux de survie a t inf rieur celui des animaux trait s l amphot ricine B seule Apparition d une r sistance et r sistance crois e au fluconazole L apparition d une r sistance au fluconazole et les effets long terme de cet antifongique sur la flore normale n ont pas encore t l objet d tudes syst matiques On a observ un effet fongistatique important du fluconazole contre des souches de Candida albicans r sistantes au k toconazole chez des lapins en neutrop nie toutefois les doses n cessaires taient de l ordre de 80 mg kg Dans une autre tude cependant une souche de Candida albicans isol e chez un patient souffrant d u
93. t mes Dose oubli e Si vous oubliez une dose prenez la d s que possible Toutefois s il est presque temps de prendre la dose suivante sautez la dose oubli e et reprenez l horaire posologique prescrit par votre m decin Ne doublez pas la dose pour compenser la dose oubli e EFFETS SECONDAIRES ET MESURES PRENDRE Comme c est le cas pour tous les m dicaments DIFLUCAN peut causer des effets secondaires Les effets secondaires les plus fr quents sont les suivants e maux de t te ruption cutan e douleur au ventre diarrh e naus es et vomissements 55 EFFETS SECONDAIRES GRAVES FREQUENCE ET MESURES A PRENDRE Cessez de prendre le m dicament et t l phonez votre m decin ou votre pharmacien Consultez votre m decin ou votre pharmacien Sympt me effet Seule Dans ment tous dans les les cas cas graves Atteintes cutan es exfoliatives r action cutan e grave comme une ruption accompagn e de cloques ou de d mangeaisons partout sur le corps de rougeur de la peau ou de taches rouges qui d mangent d un gonflement des paupi res du visage ou des l vres ou de desquamation peau qui p le N crose h patique mort des cellules du foie qui peut tre accompagn e de douleur au ventre d une urine fonc e de fi vre de selles de couleur p le et de jaunisse coloration jaune de la peau et du blanc des yeux Troubles cardia
94. t cesophagiennes DIFLUCAN est galement efficace pour traiter les candidoses profondes graves y compris les candidoses urinaires p riton ales et pulmonaires 2 La m ningite cryptococcique 3 La pr vention des r currences de m ningite cryptococcique chez les patients atteints du syndrome d immunod ficience acquise sida Avant d amorcer le traitement on doit d abord faire des pr l vements pour les cultures fongiques et autres analyses de laboratoire pertinentes s rologie histopathologie afin d isoler et d identifier le micro organisme en cause On peut amorcer le traitement avant l obtention des r sultats de cultures et des autres analyses de laboratoire Cependant une fois que l on conna t les r sultats on doit modifier le traitement en cons quence Prophylaxie DIFLUCAN est indiqu galement pour r duire la fr quence des candidoses chez les receveurs d une greffe de moelle osseuse qui sont soumis a une chimioth rapie cytotoxique ou a une radioth rapie CONTRE INDICATIONS DIFLUCAN fluconazole est contre indiqu chez les malades qui se sont montr s hypersensibles au fluconazole ou aux excipients du m dicament On ne dispose d aucune donn e concernant une hypersensibilit crois e entre le fluconazole et les autres antifongiques azol s On devra donc faire preuve de prudence au moment de prescrire DIFLUCAN des patients qui se sont montr s hypersensibles d autres d riv s azol s L administr
95. tion on a observ comme unique effet une alt ration du gain de poids maternel aux doses moyennes et sup rieures On n a not aucun signe de toxicit f tale ni d effets t ratog nes Il y a eu une baisse du poids maternel aux doses de 25 et 75 mg kg et une hausse du poids placentaire la dose de 75 mg kg La dose 46 g h maximale s est r v l e toxique pour les lapines gravides dont 6 sur 8 n ont pas pu mener leur gestation terme Les doses de 5 et 25 mg kg n ont eu aucun effet sur les foetus alors qu la dose de 75 mg kg il y a eu trop peu de f tus survivants pour permettre une valuation valable de l effet du m dicament chez ces derniers R sum sur les tudes t ratologiques Le fluconazole n a pas entra n de malformations foetales des doses allant jusqu 25 mg kg chez le lapin et 50 mg kg chez le rat ces doses on a cependant observ chez la m re des effets toxiques et une alt ration hormonale Les effets chez le f tus aux doses plus lev es ainsi que les effets sur la parturition la dose de 10 mg kg et plus s expliqueraient par la capacit du fluconazole d abaisser le taux d strog nes propri t mise en vidence chez le rat tude sur la p riode pr et post natale 3 volet chez le rat Des rates gravides ont re u par la voie intraveineuse des doses de 5 20 ou 40 mg kg du 17 jour de gestation jusqu au 21 jour apr s la mise bas Cette tude confirme la tendance observ
96. tion into cerebrospinal fluid in humans J Clin Pharmacol vol 28 n 4 1988 p 363 366 GRANT S M et S P CLISSOLD Fluconazole a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in superficial and systemic mycoses Drugs vol 39 n 6 1990 p 877 916 GRAYBILL J R Fluconazole efficacy in animal models of mycotic diseases dans Fromtling R A r d Recent trends in the discovery development and evaluation of antifungal agents Barcelone J R Prous 1987 p 113 124 HANGER D P S JEVONS et J T SHAW Fluconazole and testosterone in vivo and in vitro studies Antimicrob Agents Chemother vol 32 n 5 1988 p 646 648 HAY R J M K MOORE Y M CLAYTON et coll Chronic mucocutaneous candidosis long term follow up and therapeutic use of fluconazole r sum dans Xth Congress of the International Society for Human and Animal Mycology Barcelone du 27 juin au 1 juillet 1988 Rev Iber Micol vol 5 suppl 1 1988 p 34 R sum n 0 96 HENDERSON J T Fluconazole a significant advance in the management of human fungal disease dans Fromtling R A r d Recent trends in the discovery development and evaluation of antifungal agents Barcelone J R Prous 1987 p 77 79 HERNANDEZ SAMELAYO T et un groupe d tude multicentrique Fluconazole versus ketoconazole in the treatment of oropharyngeal candidiasis in HIV infected children Eur J C
97. tissue penetration of fluconazole in humans Rev Infect Dis vol 12 suppl 3 1990 p S318 S326 BRAMMER K W et M H TARBIT A review of the pharmacokinetics of fluconazole UK 49 858 in laboratory animals and man dans Fromtling R A r d Recent trends in the discovery development and evaluation of antifungal agents Barcelone J R Prous 1987 p 141 149 BRU J P B LEBEAU J P STAHL Oral fluconazole treatment of urinary mycoses r sum dans le Xth Congress of the International Society for Human and Animal Mycology Barcelone du 27 juin au 1 juillet 1988 Rev Iber Micol vol 5 suppl 1 1988 p 34 R sum n 0 94 BUNIN N Oral fluconazole for the treatment of disseminated fungal infection Pediatr Infect Dis J vol 8 1989 p 62 BYRNE W R et C P WAJSZCZUK Cryptococcal meningitis in the acquired immunodeficiency syndrome AIDS successful treatment with fluconazole after failure of amphotericin B Ann Intern Med vol 108 n 3 1988 p 384 385 CATANZARO A J FIERER et P J FRIEDMAN Fluconazole in the treatment of coccidioidomycosis Chest vol 97 n 3 1990 p 666 669 CLASSEN D C J P BURKE et C B SMITH Treatment of coccidioidal meningitis with fluconazole lettre J Infect Dis vol 158 n 4 1988 p 903 904 DELLAMONICA P E BERNARD Y LEFICHOUX et coll Fluconazole treatment of amphotericin B resistant mucosal candidiasis infection in AID
98. traitement de 3 mois par le fluconazole On croit que le retrait du fluconazole a caus une intensification de l activit de la CYP3A4 d o une biotransformation accrue de la prednisone Il faut donc tre a l aff t de tout signe d insuffisance corticosurr nalienne apr s l arr t d un traitement par le fluconazole chez les patients ayant re u longtemps du fluconazole et de la prednisone en concomitance Rifabutine On a rapport l existence d une interaction entre le fluconazole et la rifabutine entra nant une augmentation de la concentration plasmatique de la rifabutine par un facteur pouvant atteindre 80 On a signal des cas d uv ite chez des patients ayant re u du fluconazole et de la rifabutine en concomitance On doit donc surveiller troitement les patients qui re oivent la fois de la rifabutine et DIFLUCAN vir ETUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Rifampine La rifampine augmente la biotransformation du fluconazole Selon la situation clinique on doit donc envisager la possibilit d avoir augmenter la dose de DIFLUCAN lorsqu il est donn en concomitance avec de la rifampine voir TUDES SUR LES INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Saquinavir Le fluconacozole a les effets suivants sur le saquinavir augmentation de l ASC d environ 50 augmentation de la Cmax d environ 55 et diminution de la clairance d environ 50 par inhibition de la biotransformation h patique du saquinavir
99. triptyline Il est conseill de mesurer les taux de 5 nortriptyline ou de S amitriptyline au d but d une association avec le fluconazole puis une semaine plus tard Modifier la posologie de l amitriptyline de la nortriptyline au besoin Amphot ricine B L administration concomitante de fluconazole et d amphot ricine B des souris infect es dont le syst me immunitaire tait normal ou affaibli a donn les r sultats suivants l ger effet antifongique additif dans les cas d infection g n rale par C albicans aucune interaction dans les cas d infection intracr nienne par Cryptococcus neoformans et antagonisme des deux agents dans les cas d infection g n rale par Aspergillus fumigatus On ignore la port e clinique de ces r sultats Anticoagulants coumariniques Le temps de prothrombine peut augmenter chez les patients recevant du fluconazole en concomitance avec des anticoagulants coumariniques Depuis le lancement du produit comme dans le cas d autres antifongiques azol s on a rapport des saignements ecchymoses pistaxis saignements gastro intestinaux h maturie et m l na conjointement avec une augmentation du temps de prothrombine chez des patients ayant re u du fluconazole et de la warfarine en concomitance Un ajustement de la posologie de la warfarine pourrait tre n cessaire On recommande de surveiller troitement le temps de prothrombine chez les patients recevant DIFLUCAN et un anticoagulant c
100. ts observ s C l coxib Au cours d un traitement concomitant par le fluconazole 200 mg jour et le c l coxib 200 mg on a observ une augmentation de 68 de la Cmax et de 134 de l ASC du c l coxib Il pourrait s av rer n cessaire de r duire de moiti la dose de c l coxib lors d un traitement concomitant par le fluconazole La prudence est de rigueur et il importe d tre l aff t de toute manifestation de toxicit accrue du c l coxib ainsi que des effets ind sirables de ce dernier Cim tidine L absorption du fluconazole pris par voie orale ne semble pas affect e par le pH gastrique Chez 6 volontaires sains de sexe masculin on a d abord administr une dose orale unique de 100 mg de fluconazole seul on a ensuite administr la m me dose de fluconazole mais 2 heures apr s une dose unique de 400 mg de cim tidine Apr s l administration de la cim tidine on a not une baisse significative de l ASC aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps et de la Cmax du fluconazole Dans le cas de l ASC la baisse moyenne l E T tait de 13 11 min max 3 4 31 et dans le cas de la Cma elle tait de 19 14 min max 5 40 Toutefois l administration intraveineuse de 600 a 900 mg de cim tidine pendant une p riode de 4 heures partir d une heure avant jusqu 3 heures apr s l administration d une dose orale unique de 200 mg de de fluconazole n a
101. ultats obtenus chez 12 sujets 1 des 13 volontaires ayant vu son temps de prothrombine doubler Ph nytoine On a d termin l ASC de la ph nyto ne apr s 4 jours d administration de ce m dicament une dose orale quotidienne de 200 mg durant 3 jours puis une dose intraveineuse unique de 250 mg avec ou sans administration concomitante de DIFLUCAN une dose orale quotidienne de 200 mg durant 16 jours chez 10 volontaires sains de sexe masculin Il s est produit une hausse significative moyenne I E T de l ASC de la ph nyto ne de 88 68 min max 16 247 cause de l limination intrins quement non lin aire de la ph nyto ne on ne conna t pas l importance de cette interaction en termes absolus voir PR CAUTIONS Interactions m dicamenteuses Cyclosporine On a d termin l ASC et la Cmax de la cyclosporine avant et apr s l administration quotidienne de 200 mg de fluconazole durant 14 jours chez 8 receveurs d une greffe de rein qui taient trait s par la cyclosporine depuis au moins 6 mois et recevaient une dose stable de ce m dicament depuis au moins 6 semaines Apr s l administration du fluconazole il s est produit une hausse significative de l ASC de la Cmax et de la Cin concentration sur une p riode de 24 heures de la cyclosporine de m me qu une baisse significative de sa clairance orale apparente La hausse moyenne I E T de l ASC a t de 92 43 min max 18 147 La hausse de la Cmax
102. vie quelque peu sup rieur celui obtenu avec le fluconazole 5 mg kg par voie orale cependant le nombre de cryptocoques pr sents dans le cerveau les poumons et la rate tait similaire pour les deux m dicaments Le k toconazole administr raison de 50 mg kg par voie orale s est r v l moins efficace Lors d une tude o l on a provoqu une cryptococcose pulmonaire chronique par instillation intranasale de 2 x 10 levures le fluconazole 10 50 mg kg par voie orale a entra n une r duction proportionnelle la dose entre 10 et 10 environ du nombre de cellules cryptococciques par gramme de tissu pulmonaire comparativement au degr de colonisation pulmonaire chez les animaux t moins cet gard le fluconazole administr par voie orale raison de 50 mg kg s est r v l beaucoup plus efficace que le k toconazole 50 mg kg par voie orale et aussi efficace que l amphot ricine B 1 mg kg 1 p L inoculation intracranienne de souches de C neoformans provoque une infection lentement volutive chez des souris immunocomp tentes On a amorc un traitement au fluconazole seul 1 25 2 5 5 ou 10 mg kg par voie orale raison d une dose le jour de l infection et de 2 doses par jour pendant 9 jours ou en association avec de l amphot ricine B 0 125 0 175 0 25 0 5 ou 1 mg kg par voie intrap riton ale une fois par jour d s le jour de l inoculation On a valu l efficacit d apr s le nombre de cellules
103. vivantes de C neoformans par gramme de tissu c r bral 24 heures apr s la fin du traitement Le fluconazole doses de 1 25 10 mg kg et l amphot ricine B doses de 0 175 1 mg kg administr s seuls ont entra n une baisse proportionnelle la dose du nombre de cellules vivantes de C neoformans dans le cerveau comparativement aux animaux t moins Administr s seuls ou en association ces m dicaments n ont pas r ussi liminer compl tement les cryptocoques du cerveau On n a observ aucun signe d interaction positive ou n gative entre les deux m dicaments Aspergillose diss min e chez des souris saines On a administr du fluconazole 50 mg kg par voie orale 2 fois par jour ou du k toconazole 50 mg kg par voie orale 2 fois par jour seuls ou en association avec de l amphot ricine B 2 mg kg par voie intrap riton ale une fois par jour en commen ant une heure apr s l inoculation Comparativement aux animaux ayant re u un d riv azol et aux t moins les animaux trait s par l amphot ricine B ont surv cu plus longtemps Le fluconazole seul a galement permis de prolonger la survie comparativement au k toconazole seul et aux t moins Le fluconazole administr pendant 9 jours et le k toconazole administr pendant 2 ou 9 jours tous les deux une dose de 50 mg kg par voie orale en association avec l amphot ricine B ont r duit la survie comparativement aux animaux trait s l amphot ricine B seule A
104. ympathomim tiques cholinergiques ni gangliopl giques On a observ de l g res modifications de la r ponse cardiovasculaire la nor pin phrine l isoprot r nol l histamine et l ac tylcholine qui n taient pas assez prononc es ni assez constantes pour t moigner d un effet direct du fluconazole sur les r cepteurs sensibles ces m dicaments En outre le fluconazole n a montr aucun effet antagoniste sur la s rotonine La fonction somatique est demeur e essentiellement la m me et la respiration n a pas chang Une dose de 5 mg kg de fluconazole par voie orale n a pas alt r de fa on importante le taux de s cr tion basale de l acide gastrique ni la motilit du tube digestif chez le rat Le m dicament n a pas eu d effet important sur la fonction r nale valu e d apr s le taux d excr tion de liquide et d lectrolytes chez une rate gav e de solution saline 41 a TOXICOLOGIE Toxicit aigu Chez l animal adulte Le fluconazole s est montr tr s peu toxique apr s l administration par voie orale d une dose unique des rats et des souris m les et femelles Il n y a eu aucune mort aux doses inf rieures 1000 mg kg parmi les deux esp ces Les premiers signes cliniques observ s taient un manque de coordination et une baisse de l activit et de la fr quence respiratoire des doses sup rieures 500 mg kg chez la souris la dose de 500 mg kg chez le rat le seul effet observ a t u
105. zole and other azoles dans Fromtling R A r d Recent trends in the discovery development and evaluation of antifungal agents Barcelone J R Prous 1987 p 125 139 52 35 36 37 38 39 40 41 42 SMITH K J D W WARNOCK et C T C KENNEDY Azole resistance in Candida albicans J Med Vet Mycol vol 24 1986 p 133 144 STERN J K SHARKEY B HARTMAN et coll Fluconazole therapy in AIDS patients with cryptococcosis r sum dans Program and abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy New York du 4 au 7 octobre 1987 vol 262 r sum n 948 STERN J J B J HARTMAN P SHARKEY et coll Oral fluconazole therapy for patients with acquired immunodeficiency syndrome and cryptococcosis experience with 22 patients Am J Med vol 85 n 4 1988 p 477 480 SUGAR A M et C SAUNDERS Oral fluconazole as suppressive therapy of disseminated cryptococcosis in patients with acquired immunodeficiency syndrome Am J Med vol 85 n 4 1988 p 481 489 TUCKER RM P L WILLIAMS E G ARATHOON et coll Pharmacokinetics of fluconazole in cerebrospinal fluid and serum in human coccidioidal meningitis Antimicrob Agents Chemother vol 32 n 3 1988 p 369 373 VAN T WOUT J W H MATTIE et R VAN FURTH A prospective study of the efficacy of fluconazole UK 49 858 against deep seated fungal infections J Antimicrob Chemother

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