Sipuleucel-TÂ : un vaccin contre le cancer de la
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1. R sultats Le Sipuleucel T a t tudi dans trois essais de phase Ill en double insu contre placebo 2 4 Les deux premiers essais ont inclus 225 patients 3 4 L tude pivot Impact 2 au d cours de laquelle l AMM a t accord e tait un essai randomis en double insu Cette tude a inclus 512 patients peu ou asymptomatique de CPRC avec une esp rance de vie estim e sup rieure six mois et un score ECOG inf rieur 2 La randomisation a t faite avec un ratio 2 1 affectant 341 patients dans le bras Sipuleucel T et 171 patients dans le bras placebo perfusion de monocytes non activ s Apr s un suivi m dian de 34 mois le hasard ratio ajust sur le d c s tait de 0 78 IC 95 0 61 0 98 Cela s est traduit par une r duction de mort de 22 en faveur du bras trait par rapport au bras contr le La m diane de survie s en est trou v e allong e de 4 1 mois Les r sultats restaient significatifs que la mort ait t due au CaP ou une autre cause La survie calcul e 36 mois apr s la randomisation tait de 31 7 dans le bras trait contre 23 dans le bras placebo En revanche cette tude comme les pr c dentes n ont pas de trouv de diff rence significative en termes de progression objective entre les patients trait s par le Sipuleucel T et Les contr les Discussion L impasse th rapeutique devant les CPRC a ouvert la voie des recherches alternatives L immunoth ra2. 95 CI 0 77 to 1 17 P 0 63 We report herein the treatment modalities side effects and results in the light of recently published randomised trials 2011 Elsevier Masson SAS All rights reserved Introduction En 2010 l incidence projet e du cancer de la prostate CaP en France est estim e 71577 cas Ces donn es sont issues d une mod lisation des donn es d incidence observ es sur les d partements couverts par le Registre de cancer Fran cim jusqu en 2005 et des donn es de mortalit observ es sur la France enti re InsermCepiDC jusqu en 2007 1 Parmi Les patients trait s pour un CaP localis 20 30 vont r cidiver et auront une hormonoth rapie L chappement l hormonoth rapie d finit le cancer de la prostate r sistant la castration CPRC La survie de ces CPRC varie de 12 2 21 7 mois 2 En 2010 le Sipuleucel T Provenge Den dreon Corporation 3005 First Avenue Seattle Washington 98121 tats Unis est la premi re immunoth rapie obte nir une AMM par la Food and Drug Administration FDA aux tats Unis L re des vaccins dans le cancer de la prostate a commenc L objectif de cette mise au point est de pr senter le prin cipe d action les modalit s th rapeutiques et les r sultats obtenus avec ce nouveau traitement la lumi res des essais de phase III d j publi s Principes du traitement Indication Le Sipuleucel T est une immunoth rapie autologue
3. JJ Valone FH et al Placebo controlled phase Ill trial of immu nologic therapy with sipuleucel T APC8015 in patients with metastatic asymptomatic hormone refractory prostate cancer J Clin Oncol 2006 24 3089 94 L C Williams AK Chalasani V Martinez CH Chin J Immuno therapy for metastatic prostate cancer where are we at with sipuleucel T Expert Opin Biol Ther 2010 11 99 108 3 e 4 JT 5 i
4. le bras Sipuleucel T La survie calcul e 36 mois apr s la randomisation tait de 31 7 dans le bras trait contre 23 dans le bras placebo En revanche il n y avait pas de diff rence entre les bras trait s et contr le en termes de progression clinique hazard ratio 0 95 95 IC 0 77 1 17 p 0 63 Nous exposons les modalit s du traitement les effets secondaires et les r sultats obtenus la lumi re des r cents essais randomis s 2011 Elsevier Masson SAS Tous droits r serv s Summary Sipuleucel T is the first approved vaccine for prostate cancer opening the path way for this new treatment approach The treatment process consists in isolating the patient dentritic cells via leukapherisis stimulate and infuse them into the patient These enhanced cells are then able to stimulate patient T lymphocytes to target the tumour cells The median survival in the pivotal study IMPACT as well as in the previously reported randomised trials was Adresse e mail idir ouzaid free fr l Ouzaid 1166 7087 S see front matter 2011 Elsevier Masson SAS Tous droits r serv s doi 10 1016 j purol 2011 06 002 596 Ouzaid V Ravery 4 1 months longer in the sipuleucel T group The estimated probability of survival 36 months after randomisation was 31 7 in the sipuleucel T group and 23 0 in the placebo group Howe ver the median time to objective disease progression was similar in the two groups hazard ratio 0 95
5. Progr s en urologie 2011 21 595 598 SOLS DE DA Disponible en ligne sur Elsevier Masson France PERTE UPS TIP de A SEE o e s EN 7i EMlconsulte KH snr E www sciencedirect com www em consulte com ELSEVIER MASSON a MISE AU POINT Sipuleucel T un vaccin contre le cancer de la prostate mode d emploi pour les urologues Sipuleucel T A prostate cancer vaccine instructions for use for urologists MOTS CL S Cancer de la prostate Immunoth rapie Sipuleucel T KEYWORDS Prostate cancer Immunotherapy Sipuleucel T Auteur correspondant I Ouzaid V Ravery Universit Paris Diderot clinique urologique h pital Bichat Claude Bernard AP HP 46 rue Henri Huchard 75877 Paris cedex 18 France Re u le 4 avril 2011 accept le 7 juin 2011 Disponible sur Internet le 14 juillet 2011 R sum Sipuleucel T est le premier vaccin obtenir PAMM dans le cancer de la prostate ouvrant ainsi une nouvelle voie th rapeutique Son principe d action repose sur le pr l vement de cellules pr sentatrices d antig nes cellules dentritiques au cours d une leucoph r se Ces cellules sont activ es puis r inject es Elles sont alors capables de stimuler Les lymphocytes T pour les diriger vers les cellules tumorales Les r sultats de l tude Impact essai pivot de phase Ill ainsi que les deux autres essais randomis s ont montr un gain m dian de survie de quatre mois dans
6. pie fait partie de ces nouvelles pistes th rapeutiques Au cours de la derni re d cennie plus de dix traitements immu nologiques ciblant les CPRC ont t tudi s dans des essais cliniques Parmi eux tous ont chou a obtenir une AMM aupr s de la FDA ou l agence europ enne des m dicaments EMEA sauf le Sipuleucel T Actuellement ce dernier a un co t de 31000dollars par injection co t total par traitement 93000 dollars soit environ 70000 euros 5 L annonce en mars 2011des autorit s de s curit sociale am ricaine Medicare et Medicaid du remboursement du Sipuleucel T a soulev de vifs Sipuleucel T un vaccin contre le cancer de la prostate 597 PAP GM CSF g ate PA2024 e amp Les CPA sont immunis es contre les PAP en les incubant Stimulation chez avec des prot ines de fusion PAP GM CSF PA2024 la fabricant gt Activation des lymphocytes T par des CPA i immunis es contre PAP des cellules canc reuses CPA Cellule pr sentatrice d antig ne PAP Phosphatases acides prostatiques GM CSF Granulocyte moncyte colony stimulating factor Figure 1 Le principe du traitement par le Sipuleucel T CPA cellule pr sentatrice d antig ne PAP phosphatases acides prostatiques GM CSF granulocyte moncyte colony stimulating factor Tableau 1 Les complications les plus fr quentes li es au Sipuleucel T rapport s dans l tude IMPACT 2 Complica
7. qui a PC AMM dans les CPRC peu ou asymptomatiques Modalit s Il s agit d un vaccin autologue Le traitement consiste en trois perfusions intraveineuses trois cycles espac es de 15 jours Un traitement intercurrent pouvant interf rer avec le syst me immunitaire chimioth rapie cortico des est d conseill risque de diminution de l effet th rapeutique Pour chaque injection trois tapes sont n cessaires Fig 1 e une leucaph r se permet d extraire les cellules dendri tiques CPA du patient qui va b n ficier du traitement e Les CPA sont achemin es au laboratoire du fabricant du Sipuleucel T pour une activation ex vivo par des prot ines PA2024 issues de g nie g n tique r sultant de la fusion des phosphatases acides prostatiques PAP et un facteur de croissance de la lign e granulocytaire et monocytaire GM CSF e les CPA actives pr sentant les PAP GM CSF leur surfaces sont r inject es au patient pr lev Ces cellules stimulent les lymphocytes T qui vont attaquer les cellules tumorales exprimant pour 95 d entre elles les PAP L ensemble du cycle dure trois quatre jours Chaque perfusion dure environ une heure Complications Les complications les plus fr quentes 15 rapport es dans l tude IMPACT sont r sum es dans le Tableau 1 Pour limiter le syndrome de frissons hyperthermie une adminis tration de parac tamol et un antihistaminique est associ e l injection
8. rche clinique et des essais s quentiels afin de trouver les meilleures combinaisons entre de nouvelles th rapeu tiques de plus en plus nombreuses Conclusion Sipuleucel T est le premier vaccin contre le CPRC Son principe de th rapeutique repose sur la le pr l vement stimulation ex vivo puis la r injection des CPA du patient rendu plus immunis contre les phosphatases acides expri m es par les cellules canc reuses IL a prouv une am lioration du gain de survie dans des essais randomis s Ouzaid V Ravery Sa place n est pas encore bien d finie dans la prise en charge du CaP D claration d int r ts Les auteurs d clarent ne pas avoir de conflits d int r ts en relation avec cet article R f rences 1 Rebillard X Grosclaude P Lebret T Patard JJ Pfister C Richaud P et al Projection de l incidence et de la mortalit par cancer urologique en France en 2010 Prog Urol 2010 20 S4 211 4 2 Kantoff PW Higano CS Shore ND Berger ER Small EJ Penson DF et al Sipuleucel T immunotherapy for castration resistant prostate cancer N Engl J Med 2010 363 411 22 Higano CS Schellhammer PF Small EJ Burch PA Nemunaitis J Yuh L et al Integrated data from two randomised double blind placebo controlled phase 3trials of active cellular immuno therapy with sipuleucel T in advanced prostate cancer Cancer 2009 115 3670 9 Small EJ Schellhammer PF Higano CS Redfern CH Nemunaitis
9. tions Sipuleucel T n 338 Placebo n 168 Tous les grades Grades 3 5 Tous les grades Grades 3 5 n n n n Toutes complications 334 98 8 107 31 7 162 96 4 59 35 1 Frissons 183 54 1 4 1 2 21 12 5 0 Fatigue 132 39 1 4 1 2 64 38 1 3 1 8 Lombalgies 116 34 3 12 3 6 61 36 3 8 4 8 Hyperthermie 99 29 3 1 0 3 23 13 7 3 1 8 Naus es 95 28 1 2 0 6 35 20 8 0 Arthralgies 70 20 7 7 2 1 40 23 8 5 3 0 Toxicit li e au citrate 68 20 1 0 34 20 2 0 Vomissements 60 17 8 0 20 11 9 0 C phal es 54 16 0 1 0 3 8 4 8 0 598 d bats au sein de la communaut m dicale En effet le gain m dian obtenu dans les essais tait de quatre mois titre de comparaison le taxot re a obtenu dans les essais randomis s un gain m dian de deux trois mois Aucune tude comparant les deux th rapeutique n est disponible Cela pose la question de la pertinence clinique Une autre question soulev e par l tude Impact est la place de ces nouvelles th rapeu tiques par rapport aux th rapeutiques d j existantes Pour preuve des essais cliniques sont d j en cours avec le Sipuleucel T en n oadjuvant avant la prostatectomie totale 5 Devant la multiplication des outils th rapeutiques les professionnels de sant qui prennent en charge le CaP doivent tre capables de choisir des moyens efficaces au moindre co t Cela am ne le d bat sur les strat gies de reche
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