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Chlorhydrate trihydraté d`irinotécan pour injection

1. 4 1 niveau de dose 4 2 niveaux de dose Autres effets toxiques n on sanguins 1 2 Pr traitement 4 Sauf l alop cie l anorexi Maintenir le niveau de dose Sauter 1 dose puis 1 niveau de dose apr s retour un grade lt 1 Sauter 1 dose puis 1 niveau de dose apr s retour un grade lt 2 Sauter 1 dose puis 2 niveaux de dose apr s retour un grade lt 2 En cas de mucosite ou de stomatite diminuer seulement la dose de 5 FU pas celle du chlorhydrate trihydrat d irinot can e et l asth nie Maintenir le niveau de dose Maintenir le niveau de dose 4 1 niveau de dose 4 2 niveaux de dose En cas de mucosite ou de stomatite diminuer seulement la dose de 5 FU pas celle du chlorhydrate trihydrat d irinot can a Crit res de toxicit communs du National Cancer Institute b Par rapport la dose initiale utilis e lors du cycle de traitement pr c dent Emploi du chlorhydrate trihydrat d irinot can en monoth rapie Sch mas posologiques Le chlorhydrate trihydrat d irinot can doit tre administr en perfusion intraveineuse de 90 minutes qu il soit administr une fois par semaine ou toutes les 3 semaines Le Tableau 7 illustre les sch mas posologiques relatifs l emploi de cet agent en monoth rapie page 9 of 12 H1258 08June1 1472 Tableau 7 Administration du chlorhydrate trihydrat d irinot can en monoth
2. la fr quence de neutrop nie de grades 3 et 4 voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Emploi du m dicament en association en monoth rapie sch mas posologiques Au cours des essais cliniques pr liminaires effectu s au Japon on a recueilli des donn es selon lesquelles les patients atteints d ascite ou d panchement pleural consid rable taient expos s un plus grand risque de neutrop nie ou de diarrh e Chez les personnes pr sentant certains polymorphismes de l UGT1A1 comme l UGT1A1 28 l activit de cette enzyme pourrait tre r duite Environ 10 de la population nord am ricaine est homozygote pour l all le UGT1A1 28 aussi appel g notype UGT1A1 7 7 Au cours d une tude comportant un seul volet men e chez 66 patients ayant une tumeur solide ou des lymphomes qui ont re u du chlorhydrate trihydrat d irinot can en monoth rapie une dose de 350 mg m une fois toutes les 3 semaines 3 patients sur 6 pr sentant le g notype UGT1A1 28 28 ont subi une neutrop nie de grade 4 par comparaison 3 patients sur 24 porteurs du g notype UGT1A1 1 28 et O patient sur 29 pr sentant le g notype UGT1A1 1 1 voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Le Tableau ci apr s montre la fr quence de neutrop nie de grade 4 observ e au cours d une tude visant comparer l administration de l association chlorhydrate trihydrat d irinot can 100 125 mg m 5 FU LV en bolus s
3. irinot can Pendant les tudes qui portaient sur le sch ma posologique hebdomadaire cet intervalle tait de 11 jours apr s l administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can La diarrh e tardive tous grades confondus est survenue chez environ 80 des patients Chez les patients qui recevaient la dose hebdomadaire de 125 mg m2 la dur e m diane de la diarrh e tardive tous grades confondus a t de 3 jours et de 7 jours pour les cas de grade 3 ou 4 Selon les r sultats d une analyse r trospective la fr quence en fonction de l ge des cas de diarrh e tardive de grade 3 ou 4 s est r v l e significativement plus lev e chez les patients 65 ans que chez les lt 65 ans Cependant les r sultats d une tude prospective portant sur le traitement de patients atteints d un cancer colorectal m tastatique r fractaire une chimioth rapie base de 5 FU qui ont re u du chlorhydrate trihydrat d irinot can en traitement cyclique raison de 125 mg m par semaine 4 semaines de traitement suivies de deux semaines de repos n ont pas r v l de diff rence statistiquement significative des taux de diarrh e tardive de grade 3 ou 4 survenant durant le traitement entre les patients de 65 ans et ceux de lt 65 ans Soulignons cependant une hausse statistiquement significative de l incidence des cas de diarrh e pr coce de grade 3 ou 4 durant le traitement chez les patients de 65 ans comparativement
4. se situe dans l intervalle signal en ce qui a trait au traitement par la prochlorp razine administr dans le cadre de la pr m dication d autres chimioth rapies Agents de blocage neuromusculaire On ne peut carter la possibilit d une interaction entre le chlorhydrate trihydrat d irinot can et les agents de blocage neuromusculaire Comme d autres m dicaments dot s d une activit anticholinest rase l irinot can peut prolonger le blocage neuromusculaire engendr par le suxam thonium et exercer un effet antagoniste sur le blocage neuromusculaire obtenu avec des m dicaments non d polarisants Interactions m dicament herbe m dicinale Millepertuis Chez les patients prenant du chlorhydrate trihydrat d irinot can et du millepertuis en concomitance l exposition au m tabolite actif SN 38 est r duite d environ 40 La prise de millepertuis doit tre interrompue au moins une semaine avant le premier cycle de chlorhydrate trihydrat d irinot can voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Interactions m dicament preuves de laboratoire On ne conna t pas d interaction entre le chlorhydrate trihydrat d irinot can et les preuves de laboratoire POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques Recommandations communes pour les sch mas d administration du chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection en association et en monoth rapie e Emploi non recommand chez les p
5. une tendance nettement lin aire L irinot can et le SN 38 n ont pas t mutag nes lors des preuves in vitro sur des bact ries test d Ames L irinot can s est r v l clastog ne tant in vitro aberrations chromosomiques dans des cellules d ovaire de hamster chinois qu in vivo test du micronoyau chez la souris Par cons quent il se peut que le chlorhydrate trihydrat d irinot can cause des l sions chromosomiques dans les spermatozo des humains c est pourquoi les hommes trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can doivent adopter une m thode contraceptive efficace sur les conseils de leur m decin Pris dans leur ensemble les accidents thromboemboliques dont l angine de poitrine la thrombose art rielle l infarctus c r bral l accident vasculaire c r bral la thrombo phl bite profonde l embole dans un membre inf rieur l arr t cardiaque l infarctus du myocarde l isch mie myocardique les angiopathies p riph riques l embolie pulmonaire la mort subite la thrombophl bite la thrombose et les troubles vasculaires ont souvent t observ s chez les patients trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can La cause pr cise de ces manifestations n a pas pu tre tablie Voir galement EFFETS IND SIRABLES Effets ind sirables du m dicament observ s au cours des essais cliniques Des accidents isch miques myocardiques ont rarement t observ s chez des patients trait s par
6. En raison de la p riode de pr l vement plus longue ces valeurs illustrent de fa on plus pr cise les demi vies terminales d limination de l irinot can et du SN 38 Dans l intervalle posologique recommand allant de 50 350 mg m ASC de irinot can augmente de fa on lin aire avec la dose L ASC du SN 38 augmente moins que proportionnellement avec la dose Le pourcentage de liaison de l irinot can aux prot ines plasmatiques est mod r de 30 68 Le SN 38 se lie aux prot ines plasmatiques chez l humain dans une proportion de 95 principalement l albumine Le sort de toute la dose d irinot can administr e chez l humain n est pas totalement connu La biotransformation de l irinot can en SN 38 d pend essentiellement des carboxylest rases h patiques Ensuite le SN 38 subit une conjugaison par UDP glucuronyl transf rase 1A1 UGT1A1 pour former un glucuronide glucuronide de SN 38 L activit enzymatique de l UGT1A1 est r duite chez les personnes pr sentant certains polymorphismes g n tiques comme UGT1A1 28 Environ 10 de la population nord am ricaine est homozygote pour l all le UGT1A1 28 aussi appel UGT1A1 7 7 Au cours d une tude prospective durant laquelle l irinot can a t administr en monoth rapie 350 mg mi une fois toutes les 3 semaines les patients homozygotes pour l all le UGT1A1 28 UGT1A1 7 7 ont eu des expositions g n rales plus lev es au SN 3
7. 4 3et4 1 4 3et4 Grades Grades Grades Grades Grades Grades Z Effetind sirable 1 4 3et4 1 4 3et4 1 4 3et4 nare TE 109 Teit 100 me TROUBLES SANGUINS TROUBLES DIGESTIFS Neutrop nie 96 9 53 8 98 6 66 7 96 4 31 4 Diarrh e grade 3 298 237 19 3 tardive 72 4 14 4 44 8 6 3 grade 4 _ 24 0 42 5 12 1 grade 3 z 103 42 Leucop nie 96 9 37 8 986 233 964 21 5 dd 71 Z 21 An mie 96 9 8 4 98 6 5 5 96 9 4 5 Syndrome cholinergique 28 3 1 4 0 7 0 Neutrop nie f brile _ 7 1 _ 14 6 _ 5 8 Naus es 66 9 21 55 2 35 Thrombocytop nie 96 0 2 6 986 27 0 17 Douleurs abdominales 17 2 2 1 16 8 0 7 menon i8 0 22 Vomissements 44 8 3 5 32 2 28 neutrop nique 7 ds F 20 E TROUBLES TOUCHANT L ORGANISME ENTIER ee Ta 7 a z Asth nie 70 2 195 644 119 691 139 PTE T m z T Douleur 30 7 31 269 36 229 22 URLS OE 4 Fi vre 42 2 1 7 32 4 3 6 43 5 0 4 oo de TT ra TA Infection 22 0 160 14 139 04 eu a ra TROUBLES M TABOLIQUES ET NUTRITIONNELS E o 1 Bilirubine 87 6 7 1 922 82 839 7 2 a gaw RE T7 5 TROUBLES CUTAN S FT T TT Dermatite exfoliative 0 9 0 32 05 0 0 a TEE 7 7 ruption cutan e 191 0 26 5 o9 143 04 a ene T i 7 n Alop cie 431 25 46 1 romibocytopenie TROUBLES RESPIRATOIRES ENEAN LORGANISME ENTIER i Dyspn e 27 6 6 3 16 0 0 5 22 0 2 2 FR 3 TE I Toux 267 13 183 0 202 04 ee s Pneumonie 62 27 14 10 36
8. ADMINISTRATION Des cas de neutrop nie profonde entra nant la mort par septic mie ont t rapport s chez des patients trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can Les complications neutrop niques doivent tre trait es rapidement au moyen d une antibioth rapie voir INTERACTIONS M DICAMENTEUSES L administration syst matique d un facteur de croissance h matopo tique n est pas n cessaire toutefois le m decin doit consid rer l utilisation de tels facteurs en pr sence de neutrop nie notable sur le plan clinique grade 2 Au cours d une tude un risque accru de neutrop nie a t observ chez des patients homozygotes pour l all le UGT1A1 28 qui ont re u un traitement par un seul agent le chlorhydrate trihydrat d irinot can une dose de 350 mg m2 Chez les personnes porteuses de certains polymorphismes du g ne codant pour l UGT1A1 p ex g notype UGT1A1 28 28 l activit d UGT1A1 est r duite ce qui augmente la concentration de SN 38 m tabolite actif de l irinot can voir MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d action Pharmacocin tique Le risque de neutrop nie de grade 4 a t plus faible chez les patients porteurs de l all le UGT1A1 28 trait s par une association th rapeutique comprenant des doses de chlorhydrate trihydrat d irinot can se situant entre 100 et 180 mg m et du 5 FU LV que celui not lors d tudes men es sur l administration de chlorhydrate
9. Des cas de hoquet ont galement t signal s Une hyponatr mie li e surtout la diarrh e et aux vomissements a t observ e dans de rares cas Des rapports font mention d l vations des taux s riques de transaminases ASAT et ALAT de gamma glutamyl transf rase GGT et de bilirubine en l absence de m tastases h patiques volutives ainsi que de rares cas de pancr atite symptomatique ou d l vations asymptomatiques des taux d enzymes h patiques Des cas peu fr quents d insuffisance r nale d hypotension ou de collapsus cardiovasculaire sont survenus chez des patients ayant pr sent des pisodes de d shydratation li e la diarrh e et ou aux vomissements ou ayant souffert de septic mie voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Des effets pr coces tels que des contractions ou des crampes musculaires et une paresth sie ont t signal s Les effets respiratoires graves sont rares Les cas de pneumopathie interstitielle se manifestant par des infiltrats pulmonaires sont peu fr quents pendant un traitement par l irinot can Des effets pr coces tels qu une dyspn e ont t rapport s voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS On a observ des accidents isch miques du myocarde mortels dans certains cas chez des patients trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can La majorit des patients touch s avaient d j une maladie cardiaque d autres facteurs de risque connus de maladie cardiaque et o
10. G n ralit s Interactions m dicamenteuses ci dessous et INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Interactions m dicamenteuses inhibiteurs de la CYP3A4 e L administration concomitante de chlorhydrate trihydrat d irinot can et d antifongiques azol s k toconazole fluconazole itraconazole est contre indiqu e voir CONTRE INDICATIONS e L administration concomitante de chlorhydrate trihydrat d irinot can et d autres inhibiteurs de la CYP3A4 p ex la cim tidine les antibiotiques de la classe des fluoroquinolones ciprofloxacine et norfloxacine chez les patients dont la fonction r nale est alt r e ou de la classe des macrolides azithromycine clarithromycine rythromycine le sulfate d atazanavir le jus de pamplemousse et les bloqueurs des canaux calciques qui inhibent la CYP3A4 v rapamil diltiazem nif dipine pourrait entra ner une exposition relative accrue au m tabolite actif SN 38 et par cons quent augmenter la toxicit de l irinot can voir INTERACTIONS M DICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION La dose initiale appropri e de chlorhydrate trihydrat d irinot can n a pas t d termin e dans les cas o il est administr en concomitance avec des inhibiteurs de la CYP3A4 Inducteurs de la CYP3A4 e L administration concomitante de chlorhydrate trihydrat d irinot can et d inducteurs de la CYP3A4 p ex millepertuis ph nyto ne ph nobarbital carbamaz pine glucocorticost ro
11. ceux de lt 65 ans En outre pour que le traitement soit tol rable chez les patients de 65 ans il a fallu leur administrer une dose hebdomadaire m diane 10 plus faible qu aux patients de lt 65 ans Au cours des essais cliniques pr liminaires effectu s au Japon on a recueilli des donn es selon lesquelles les patients atteints d ascite ou d panchement pleural consid rable taient expos s un plus grand risque de neutrop nie ou de diarrh e Troubles sanguins Les effets sanguins ind sirables caract ristiques du chlorhydrate trihydrat d irinot can comprenaient la neutrop nie la leucop nie notamment la lymphocytop nie et l an mie La thrombop nie grave est rare Pendant les essais portant sur l administra tion hebdomadaire la fr quence de neutrop nie de grade 3 ou 4 tait significativement plus lev e chez les patients ayant subi pr c demment une radioth rapie pelvienne ou abdominale Durant les tudes portant sur le sch ma posologique hebdomadaire une neutrop nie f brile neutrop nie de grade 4 et fi vre de grade 2 ou plus selon le NCI est survenue chez 3 0 des patients Seulement 5 6 des patients ont re u du G CSF pour traiter la neutrop nie Une an mie de grade 3 ou 4 a t observ e chez 6 9 des patients Des transfusions sanguines ont t effectu es chez 9 9 des patients On n a observ aucune diff rence significative li e l ge ou au sexe des sujets en ce qui a trait
12. chlorhydrate trihydrat d irinot can Dans certains cas on n a pas pu exclure un lien de causalit avec l administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can Voir EFFETS IND SIRABLES Effets ind sirables signal s depuis la commercialisation du produit Syst me endocrinien et m tabolisme Des cas d hyperglyc mie ont t rapport s chez des patients trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can Ces cas ont g n ralement t observ s chez des patients diab tiques ou ayant montr des signes d intol rance au glucose avant l administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can voir INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Interactions m dicament m dicament Dexam thasone Appareil digestif Diarrh e Le chlorhydrate trihydrat d irinot can peut provoquer une diarrh e pr coce survenant pendant ou peu apr s la perfusion de chlorhydrate trihydrat d irinot can ou tardive survenant g n ralement plus de 24 heures apr s l administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can qui semble due diff rents m canismes La diarrh e pr coce est d origine cholinergique Elle est g n ralement passag re et n est que tr s rarement grave Elle peut s accompagner de sympt mes de rhinite de ptyalisme de myosis de larmoiements de transpiration profuse de bouff es vasomotrices et d hyperp ristaltisme intestinal qui peut causer des crampes abdominales La diarrh e pr coce peut tre soulag
13. de neutrop nie d autres m dicaments dans la solution pour perfusion Si elles sont conditionn es dans des contenants base de poly thyl ne de basse densit PEBD ou de polychlorure de vinyle PVC et conserv es l abri de la lumi re une temp rature ambiante contr l e entre 15 et 30 C ou au r frig rateur une temp rature de 2 8 C les solutions pour perfusion sont physiquement et chimiquement stables pendant une p riode pouvant aller jusqu 28 jours Si elles sont conserv es une temp rature ambiante contr l e entre 15 et 30 C mais expos es la lumi re les solutions pour perfusion sont physiquement et chimiquement stables pendant 72 heures 3 jours La cong lation du Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection et de solutions de Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection peut provoquer la pr cipitation du produit et doit donc tre vit e tant donn le risque possible de contamination microbienne pendant le processus de dilution on recommande de pr parer la solution juste avant de l administrer et de proc der la perfusion le plus t t possible par la suite Si la solution n est pas utilis e imm diatement il incombe l utilisateur de respecter la p riode et les conditions de conservation avant l administration et la solution ne doit pas tre gard e plus de 24 heures une temp rature comprise entre 2 et 8 C ou plus de 6 heures u
14. des et rifampine entra ne une r duction de la concentration plasmatique du m tabolite actif SN 38 ce qui pourrait causer une baisse d efficacit voir INTERACTIONS M DICAMENTEUSES La dose initiale appropri e de chlorhydrate trihydrat d irinot can n a pas t d termin e dans les cas o il est administr en concomitance avec des inducteurs de la CYP3A4 Radioth rapie L administration concomitante de chlorhydrate trihydrat d irinot can avec la radioth rapie n est pas recommand e Extravasation Le Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection s administre en perfusion intraveineuse Il faut veiller viter l extravasation du produit Il faut surveiller le point de perfusion afin de d tecter tout signe d inflammation ou d autres effets ind sirables En cas d extravasation il est recommand de rincer le point de perfusion l eau st rile et ou d appliquer de la glace sur la zone affect e Carcinogen se et mutagen se Aucune tude n a t men e sur la carcinog nicit Chez des rates ayant re u de l irinot can raison de 2 mg kg ou de 25 mg kg par voie i v une fois par semaine pendant 13 semaines et soumises une p riode de r cup ration de 91 semaines la variation de l incidence de cas combin s de polypes du stroma de l endom tre des cornes ut rines et de sarcomes du stroma endom trial en fonction de la dose a r v l page 1 of 12 H1258 08June11472
15. m 2 Il a fallu r duire la dose dans 32 des cycles de traitement entrepris la dose initiale de 125 mg m Les raisons le plus fr quemment invoqu es pour r duire la dose taient la diarrh e tardive la neutrop nie et la leucop nie Le Tableau ci dessous pr sente les effets ind sirables survenus chez les 304 patients ayant particip aux trois tudes Tableau 3 Effets ind sirables survenus chez gt 10 des 304 patients ayant d j re u un traitement contre un cancer m tastatique du c lon ou du rectum Tableau 3 Effets ind sirables survenus chez gt 10 des 304 patients ayant d j re u un traitement contre un cancer m tastatique du c lon ou du rectum de patients signalant l effet Appareil ou syst me et effets Grades 1 4 Grades 3 et 4 ind sirables du NCI du NCI TROUBLES M TABOLIQUES ET NUTRITIONNELS 4 poids corporel 30 3 0 7 D shydratation 14 8 43 t phosphatases alcalines 13 2 3 9 f ALAT 10 5 1 3 TROUBLES CUTAN S Alop cie 60 5 8 0 5 Transpiration 16 4 0 ruption cutan e 12 8 0 7 TROUBLES RESPIRATOIRES Dyspn e 22 0 3 6 1 toux 17 4 0 3 Rhinite 15 5 0 TROUBLES DU SYST ME NERVEUX Insomnie 19 4 0 tourdissements 14 8 TROUBLES CARDIOVASCULAIRES Vasodilatation bouff es vasomotrices 11 2 0 a La gravit des effets ind sirables repose sur les crit res de toxicit communs du National Cancer Institute NCI CTC
16. plusieurs complications m dicales dont certaines sont connues comme tant des effets du chlorhydrate trihydrat d irinot can Un de ces patients est mort d une septic mie neutrop nique sans fi vre Une neutrop nie f brile d finie selon la classification du NCI comme tant une neutrop nie de grade 4 et fi vre de grade 2 ou plus a affect 9 3 0 autres patients Ces patients se sont r tablis gr ce aux soins de soutien Treize 4 3 patients ont d interrompre le traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can en raison de complications m dicales Des 304 patients 119 39 1 ont t hospitalis s 156 fois en tout cause d effets ind sirables dont 81 26 6 en raison de r actions jug es li es l administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can Les raisons principales de l hospitalisation li e au traitement taient la diarrh e avec ou sans naus es et ou vomissements 18 4 la neutrop nie ou la leucop nie avec ou sans diarrh e et ou fi vre 8 2 et les naus es et ou les vomissements 4 9 On a adapt la posologie du chlorhydrate trihydrat d irinot can pendant le cycle de traitement et au cours des cycles ult rieurs en fonction de la tol rance de chaque patient La premi re dose administr e au cours d au moins un cycle de traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can a t r duite chez 67 des patients qui recevaient au d part une dose initiale de 125 mg
17. r nale est alt r e par suite d une d shydratation ou de complications d un cancer colorectal Chez ces patients l administration concomitante de chlorhydrate trihydrat d irinot can et d antibiotiques de la classe des fluoroquinolones qui inhibent la CYP3A4 pourrait causer une exposition accrue au SN 38 et augmenter la toxicit de l irinot can En outre l administration concomitante de chlorhydrate trihydrat d irinot can et d inducteurs de la CYP3A4 tels que la carbamaz pine le ph nobarbital la ph nyto ne les glucocorticost ro des et le millepertuis entra ne une r duction de la concentration plasmatique du m tabolite actif SN 38 ce qui pourrait avoir un effet nuisible sur l issue du traitement Une telle interaction a t observ e chez des canc reux recevant en concomitance du chlorhydrate trihydrat d irinot can et du millepertuis et du chlorhydrate trihydrat d irinot can et de la ph nytoine I faut aussi consulter les renseignements posologiques sur les m dicaments concomitants pour rep rer les risques d interactions possibles page 7 of 12 H1258 08June11472 Interactions m dicament m dicament Interactions pharmacocin tiques Ref Effet Commentaire d ordre clinique Inhibiteurs de Risque de toxicit la CYP3A4 accrue Antifongiques azol s k toconazole EC Hausse d environ Voir CONTRE 110 du SN 38 INDICATIONS Baisse d environ 90 de l APC fluconazole T itrac
18. rapie sch mas et modifications posologiques en monoth rapie Tableau 8 Modifications posologiques recommand es pour l administration Adminis 125 mg m en perfusion i v de 90 min une fois par semaine tration jours 1 8 15 22 puis repos de 2 semaines Le Dose initiale et modifications des niveaux de dose mg m Dose initiale Niveau de dose 1 Niveau de dose 2 125 100 75 Adminis 350 mg m en perfusion i v de 90 min une fois par semaine toutes tration les 3 semaines oi Dose initiale et modifications des niveaux de dose semaines Dose initiale Niveau de dose 1 Niveau de dose 2 350 300 250 a Les doses subs quentes peuvent tre port es jusqu 150 mg m ou r duites jusqu 50 mg m par paliers de 25 50 mg m selon la tol rance du patient bLes doses subs quentes peuvent tre r duites jusqu 200 mg m par paliers de 50 mg m selon la tol rance du patient Administration du chlorhydrate trihydrat d irinot can en monoth rapie Modifications posologiques I convient de surveiller troitement l apparition de tout signe de toxicit et de modifier au besoin les doses de chlorhydrate trihydrat d irinot can suivant la tol rance de chaque patient au traitement D apr s les niveaux de dose recommand s d crits au Tableau 7 Administration du chlorhydrate trihydrat d irinot can en monoth rapie sch mas et modifications p
19. vre sans neutrop nie 2 1 1 1 1 6 0 de grade 3 4 avec neutrop nie 2 1 0 3 9 1 6 de grade 3 4 TROUBLES TOUCHANT L ORGANISME ENTIER Douleur 18 5 22 2 16 5 13 2 Asth nie 14 8 18 9 13 4 11 6 SYNDROME 12 2 0 1 6 0 CHOLINERGIQUE TROUBLES M TABOLIQUES ET NUTRITIONNELS Troubles h patiquest 8 5 6 7 8 7 6 2 TROUBLES CUTAN S Syndrome d enflure 1 6 0 0 8 4 7 douloureuse des mains et des pieds Signes cutan s 3 1 TROUBLES 10 1 7 8 4 7 RESPIRATOIRES TROUBLES DU 12 2 13 3 8 7 3 9 SYST ME NERVEUX TROUBLES CARDIO 8 5 3 3 3 9 1 6 VASCULAIRES AUTRE 31 7 27 8 11 8 14 a La gravit des effets ind sirables repose sur les crit res de toxicit communs du National Cancer Institute NCI CTC version 1 0 MSS meilleurs soins de soutien qui soient t Un des sch mas suivants comportant l emploi du 5 FU a t utilis 1 Leucovorine 200 mg m en perfusion de 2 heures ensuite 5 FU en bolus i v de 400 mg m puis 5 FU 600 mg m en perfusion continue de 22 heures les jours 1 et 2 toutes les 2 semaines 2 5 FU raison de 250 300 mg m jour en perfusion continue tal e jusqu l apparition de signes de toxicit 3 5 FU raison de 2 3 g m jour en perfusion de 24 heures chaque semaine pendant 6 semaines avec ou sans leucovorine raison de 20 500 mg m jour par voie i v chaque semaine pendant 6 semaines suivi de 2 semaines de repos avant le cycle suivant Les troubles h patiques comprennent des manifestation
20. 13 a a a ar 5 7 TROUBLES DU SYST ME NERVEUX T a o Fe SENTE An E ioa 0 hi 18 R M TABOLIQUES ET A g Somnolence 12 4 1 8 4 6 1 8 9 4 13 Te Q iA eu due Confusion 71 18 at 0 27 0 TES K 5 2 f TROUBLES CARDIOVASCULAIRES Sd Teri TE E T i7 Vasodilatation o3 o9 50 0 90 0 ore ce des maisel i i i Hypotension 5 8 1 3 2 3 0 5 5 8 17 des pieds Accidents throm 9 3 11 4 5 4 Signes cutan s 17 2 0 7 20 3 0 boemboliques Alop cie 56 6 16 8 a La gravit des effets ind sirables repose sur les crit res de toxicit communs du National Cancer Institute NCI CTC version 1 0 nes RESPIRATOIRES dr A J5 b Perte totale des cheveux grade 2 Y RISS i pM f P TROUBLES CARDIOVASCULAIRES Comprend angine de poitrine thrombose art rielle infarctus c r bral accident vasculaire c r bral thrombophl bite profonde embole dans un membre inf rieur Hypotension 3 4 1 4 0 7 0 arr t cardiaque infarctus du myocarde isch mie myocardique troubles vasculaires Accidents 11 7 m 5 6 p riph riques embolie pulmonaire mort subite thrombophl bite thrombose thromboemboliques troubles vasculaires Remarque La survenue simultan e de certaines manifestations de toxicit syndromes gastro intestinaux et cardiovasculaires peut avoir une incidence sur le tableau de toxicit a La gravit des effets ind sirables repose sur les crit res de toxicit communs du National Cancer I
21. 7 69 4 13 2 83 0 31 0 grade 3 _ 15 1 5 9 18 4 grade 4 7 6 7 3 12 6 pr coce 45 8 4 9 31 5 1 4 43 0 6 7 Naus es 79 1 15 6 67 6 8 2 81 6 16 1 Douleurs 63 1 14 6 50 2 11 5 67 7 13 0 abdominales Vomissements 60 4 9 7 46 1 4 1 62 8 12 1 Anorexie 34 2 5 8 42 0 3 7 43 9 7 2 Constipation 41 3 3 1 31 5 1 8 32 3 0 4 Mucosite 32 4 2 2 76 3 16 9 29 6 2 2 page 4 of 12 H1258 08June11472 Tableau 1 tude 1 Pourcentage des patients ayant eu des effets ind sirables cliniquement notables pendant les traitements d association Tableau 2 tude 2 Pourcentage des patients ayant eu des effets ind sirables cliniquement notables pendant les traitements d association tude 1 Effet ind sirable tude 2 Chlorhydrate Chlorhydrate Chlorhydrate trihydrat trihydrat trihydrat d irinot can d irinot can d irinot can 5 FU LV en perfusion 5 FU LV en perfusion 5 FU LV 5 FU LV en bolus 1 fois par jours 1 et 2 toutes jours 1 et 2 toutes en bolus 1 fois par jour semaine les 2 semaines les 2 semaines x 4 toutes x 5 toutes x 4 toutes n 145 n 143 les 6 semaines les 4 semaines les 6 semaines Gi REF Td ad rades rades rades rades n 225 n 219 n 223 1
22. 8 que ceux qui taient homozygotes pour l all le UGT1A1 de type sauvage UGT1A1 1 1 voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Appareil circulatoire et EFFETS IND SIRABLES Troubles sanguins L excr tion urinaire de l irinot can de 11 20 du SN 38 lt 1 et du glucuronide de SN 38 3 est faible L irinot can est oxyd par l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 CYP3A4 pour former deux m tabolites relativement inactifs l APC 7 thyl 10 4 N 5 acide aminopentano que 1 pip ridino carbonyloxycamptoth cine et la NPC 7 thyl 10 4 amino 1 pip ridino carbonyloxycamptoth cine un m tabolite moins important voir le diagramme ci dessous APC m tabolite inactif CYP3A4 CARBOXYLEST RASE SN 38 ST CPT 11 m tabolite actif irinot can ACIDE UDP GLUCURONIQUE CYP3A4 B GLUCURONIDASE UDP GLUCURONYL TRANSF RASE A1A UDP GLUCURONIDE DE SN 38 m tabolite inactif NPC m tabolite inactif Au cours d une tude sur la pharmacocin tique de l irinot can o les sujets ont re u une dose initiale de 125 mg m la demi vie terminale du m dicament s est r v l e significativement sup rieure sur le plan statistique chez les sujets de 65 ans ou plus comparativement aux patients de moins de 65 ans 6 0 heures vs 5 5 heures respectivement L ASCo 24 corrig e selon la dose s est r v l e sup rieure de 14 8 et la Cmax de 11 3 alors que la clairance s est r v l e inf rie
23. FU Bolus 500 400 300 Sch ma 2 Chlorhydrate 180 mg m en perfusion i v de 90 min une fois trihydrat toutes les 2 semaines jours 1 15 29 puis repos Cycle EN de 6 d irinot can de 1 semaine semaines LV Perfusion 200 mg m en perfusion i v de 2 h les jours 1 et 2 toutes les 2 semaines jours 1 2 15 16 29 30 puis repos de 1 semaine 5 FU Bolus 400 mg m en bolus i v suivis imm diatement de Perfusion 600 mg m en perfusion i v de 22 h les jours 1 et 2 toutes les 2 semaines jours 1 2 15 16 29 30 puis repos de 1 semaine Dose initiale et modifications des niveaux de dose mg m Dose initiale Niveau de Niveau de dose 1 dose 2 Chlorhydrate 180 150 120 trihydrat d irinot can LV Perfusion 200 200 200 5 FU Bolus 400 320 240 5 FU Perfusion 600 480 360 a Des r ductions de la dose au del du niveau de dose 2 par paliers de 20 peuvent tre justifi es en pr sence de manifestations de toxicit persistantes bLa perfusion suit l administration du bolus Emploi du chlorhydrate trihydrat d irinot can en association Modifications posologiques I convient de surveiller troitement l apparition de tout signe de toxicit et d valuer tat du patient avant chaque traitement en particulier pendant le premier cycle de traitement Les doses de chlorhydrate trihydrat d irinot can et de 5 FU doivent tre modifi es selon les besoins de mani re tenir compte de la tol rance de
24. L grade 4 11 5 tude V301 tude V302 TROUBLES TOUCHANT L ORGANISME ENTIER Chlorhydrate Chlorhydrate trihydrat trihydrat Asth nie 75 7 12 2 d irinot can MSS d irinot can 5 FUt Crampes douleurs abdominales 56 9 16 4 Effet ind sirable n 189 n 90 n 127 n 129 Fi vre 45 4 0 7 TOTALIT des 79 4 66 7 69 3 54 3 Douleur 237 23 effets ind sirables LE TT ee de grade 3 ou 4 x Ses e n TROUBLES DIGESTIFS J T 5 Diarrh e 21 7 5 6 22 0 10 9 E a Vomissements 13 8 78 14 2 47 Mee aa Naus es 13 8 3 3 11 0 3 9 E A i 102 TE Douleurs abdominales 13 8 15 6 8 7 7 8 2 ONNEMENS Constipation 9 5 78 79 6 2 Anorexie 5 3 6 7 5 5 3 9 Mucosite 1 6 di 2 4 5 4 page 6 of 12 H1258 08June1 1412 Tableau 4 Pourcentage des patients ayant eu des effets ind sirables de grade 3 ou 4 pendant les tudes comparatives portant sur administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can toutes les 3 semaines tude V301 tude V302 Chlorhydrate Chlorhydrate trihydrat trihydrat d irinot can MSS d irinot can 5 FUt Effet ind sirable n 189 n 90 n 127 n 129 TROUBLES SANGUINS Leucop nie 22 2 0 14 2 2 3 neutrop nie An mie 7 4 6 7 6 3 3 1 H morragie 5 3 3 3 0 8 3 1 Thrombocytop nie 1 1 0 3 9 1 6 Infection sans neutrop nie 8 5 3 3 0 8 3 9 de grade 3 4 avec neutrop nie 1 1 0 1 6 0 de grade 3 4 Fi
25. LV seul ou de chlorhydrate trihydrat d irinot can en monoth rapie Lors des deux tudes de phase III 370 patients ont re u l association chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 FU LV 362 ont re u le 5 FU LV seul et 223 ont re u le chlorhydrate trihydrat d irinot can seul voir le Tableau 5 sous POSOLOGIE ET ADMINISTRATION pour conna tre les sch mas posologiques des traitements d association recommand s Lors de l tude 1 49 7 3 patients sont morts dans les 30 jours suivant le dernier traitement pr vu au protocole 21 9 3 de ces patients avaient re u l association chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 FU LV 15 6 8 avaient re u le 5 FU LV seul et 13 5 8 le chlorhydrate trihydrat d irinot can seul Un certain nombre de cas de mortalit taient potentiellement li s au traitement notamment chez 2 0 9 patients ayant re u l association chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 FU LV 2 cas de neutrop nie f brile ou de septic mie 3 1 4 patients ayant re u le 5 FU LV seul 1 cas de neutrop nie f brile ou de septic mie 1 cas d h morragie du SNC sur fond de thrombop nie 1 cas de cause inconnue et 2 0 9 patients ayant re u le chlorhydrate trihydrat d irinot can seul 2 cas de neutrop nie f brile On a fait tat de la mort toutes causes confondues et dans les 60 jours suivant le premier traitement pr vu au protocole de 15 6 7 patients qui avaient re u l association
26. PHARMACEUTICAL PARTNERS OF CANADA INC PARTENAIRES PHARMACEUTIQUES DU CANADA INC 7220131328 juin 2011 amp Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection Antin oplasique RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie Forme d adminis posologique Ingr dients non m dicinaux cliniquement tration Teneur importants Intra Solution Sorbitol Pour obtenir une liste compl te consulter veineuse 20 mg mL la section FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE Le Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection est indiqu en association avec d autres agents pour le traitement de premi re intention du cancer m tastatique du c lon ou du rectum Le Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection est galement indiqu en monoth rapie en pr sence d un cancer m tastatique du c lon ou du rectum qui a r cidiv ou a volu apr s un traitement base de 5 fluorouracile Le Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection ne doit tre administr que sous la surveillance d un m decin connaissant bien l emploi des agents de chimioth rapie anticanc reuse Le traitement appropri des complications n est possible qu condition d avoir obtenu un diagnostic ad quat et d avoir facilement acc s un tablissement de soins quip pour faire face ce genre de situation G riatrie Des donn es issues d tudes cliniq
27. S EN GARDE ET PR CAUTIONS et EFFETS IND SIRABLES G n ralit s Patients expos s un risque particulier Les m decins doivent surveiller avec une extr me vigilance les effets du chlorhydrate trihydrat d irinot can chez les patients pr sentant un pi tre tat fonctionnel Le chlor hydrate trihydrat d irinot can ne doit pas tre administr des patients ayant un indice fonctionnel de 3 ou de 4 Dans le cadre des essais cliniques visant comparer le chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 FU LV au 5 FU LV on a observ des fr quences plus lev es d hospitalisation de neutrop nie f brile d accidents thromboemboliques d abandon du traitement d s le premier cycle et de mort pr matur e chez les patients trait s dont l indice fonctionnel initial tait de 2 que chez ceux dont l indice fonctionnel initial tait de O ou de 1 Une surveillance troite est recommand e chez les patients qui ont d j re u une radioth rapie pelvienne abdominale de m me que chez les personnes g es car leur tol rance aux effets toxiques du m dicament pourrait tre r duite L utilisation du chlorhydrate trihydrat d irinot can n a pas t tablie chez les patients pr sentant une dysfonction h patique grave voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Fonction h patique biliaire pancr atique existe des interactions m dicamen teuses connues et soup onn es voir CONTRE INDICATIONS MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS
28. atients pr sentant les caract ristiques suivantes voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS o taux de bilirubine s rique gt 35 pmol L taux de transaminases gt 3 fois la limite sup rieure de la normale LSN en l absence de m tastases h patiques ou taux de transaminases gt 5 fois la LSN en pr sence de m tastases h patiques indice fonctionnel ECOG de 3 ou de 4 o preuves de laboratoire recommand es voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS avant pendant le traitement o num ration des globules blancs et formule leucocytaire h moglobine et num ration plaquettaire avant chaque dose preuves de la fonction h patique avant le d but du traitement puis tous les mois ou selon les circonstances cliniques e R duction de dose envisager chez les patients voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS o g s de 70 ans ayant d j subi une radioth rapie pelvienne abdominale ayant un indice fonctionnel de 2 ayant des taux de bilirubine mod r ment lev s entre 17 et 35 umol L pr sentant une chol mie familiale e Sch mas posologiques modifications posologiques et report du traitement o Les patients doivent faire l objet d une surveillance troite en vue du rep rage de signes de toxicit et doivent tre valu s avant chaque traitement o Les sch mas et les modifications posologiques sont r sum s dans les Tableaux 5 et 6 pour l emploi du produit en association et dans les tableaux 7 e
29. atients sur 114 ayant le g notype UGT1A1 1 28 et 2 patients sur 114 porteurs du g notype UGT1A1 1 1 Troubles touchant l organisme entier L asth nie la fi vre et les douleurs abdominales repr sentent en r gle g n rale les effets les plus fr quents de ce type page 3 of 12 H1258 08June11472 Sympt mes cholinergiques Les patients peuvent pr senter des sympt mes cholinergiques tels que la rhinite le ptyalisme le myosis les larmoiements la transpiration profuse les bouff es vasomotrices et l hyperp ristaltisme intestinal pouvant provoquer des crampes abdominales et une diarrh e d apparition pr coce Si ces sympt mes surviennent ils se manifestent pendant ou peu apr s la perfusion du m dicament Ils sembleraient associ s l activit anticholinest rase de la mol cule m re et leur survenue est plus probable mesure que la dose d irinot can augmente Ces sympt mes apparaissent le plus souvent au moment o l irinot can atteint sa concentration s rique maximale durant l administration parent rale Troubles h patiques Durant les tudes cliniques portant sur le sch ma d administration hebdomadaire des anomalies des taux des enzymes h patiques de grade 3 ou 4 ont t not es chez moins de 10 des patients Ces effets sont survenus habituellement chez les patients porteurs de m tastases h patiques diagnostiqu es Troubles cutan s Des cas d alop cie ont t rapport s au cou
30. augment d environ 110 Les patients doivent cesser de prendre du k toconazole au moins 1 semaine avant d amorcer le traitement par l irinot can En ce qui concerne les ventuelles interactions m dicamenteuses avec d autres inhibiteurs ou inducteurs de la CYP3A4 voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Le chlorhydrate trihydrat d irinot can ne doit pas tre administr des patients pr sentant une intol rance h r ditaire au fructose car ce produit contient du sorbitol MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes e Le Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection ne doit tre administr que sous la surveillance d un m decin connaissant bien l emploi des agents de chimioth rapie anticanc reuse e Le chlorhydrate trihydrat d irinot can peut provoquer des diarrh es graves pr coces ou tardives entra nant une d shydratation et un d s quilibre lectrolytique voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS et EFFETS IND SIRABLES e Le chlorhydrate trihydrat d irinot can peut provoquer une typhlite des colites ulc reuse et isch mique un il us et des perforations intestinales voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS et EFFETS IND SIRABLES Effects ind sirables du m dicament signal s depuis la commercialisation du produit e Le chlorhydrate trihydrat d irinot can peut provoquer une aplasie m dullaire grave s associant une neutrop nie de grade 3 ou 4 voir MISE
31. ch ma IFL l association oxaliplatine 85 mg m 5 FU LV en perfusion sch ma FOLFOXA4 et l association oxaliplatine 85 mg m2 chlorhydrate trihydrat d irinot can 200 mg m sch ma IROX Taux de neutrop nie de grade 4 pour le g notype UGT1A1 28 par traitement G notype IFL FOLFOX4 IROX UGT1A1 n 109 n 285 n 103 6 6 6 8 3 44 19 4 26 134 9 6 5 52 6 7 11 1 6 54 22 2 28 126 15 0 6 40 7 7 18 2 2 11 36 0 9 25 54 5 6 11 a FL irinot can raison de 100 125 mg m puis leucovorine 20 mg m et 5 FU 400 mg m administr en bolus les jours 1 8 15 et 22 suivi par une p riode sans traitement de 2 semaines raison de cycles de 6 semaines b FOLFOX4 oxaliplatine 85 mg m le jour 1 leucovorine 200 mg m les jours 1 et 2 et 5 FU 400 mg m administr en bolus suivi de 600 mg m administr en perfusion pendant 22 h les jours 1 et 2 raison de cycles de 2 semaines IROX oxaliplatine 85 mg m puis irinot can 200 mg m administr le jour 1 raison de cycles de 3 semaines Au cours d une tude portant sur le r le du polymorphisme UGT1A1 28 dans apparition d une toxicit chez les patients trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can et 5 FU LV en perfusion des doses de 180 mg m 1 patient sur 22 pr sentant le g notype UGT1A1 28 28 a subi une neutrop nie de grade 4 par comparaison 6 p
32. chaque patient au traitement D apr s les niveaux de dose recommand s au Tableau 5 Sch mas associatifs d administration du m dicament et modifications posologiques il convient d adapter les doses subs quentes conform ment aux propositions du Tableau 6 Modifications posologiques recommand es pour les sch mas associatifs d administration Tableau 6 Modifications posologiques recommand es pour les sch mas associatifs d administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 fluorouracile 5 FU leucovorine LV La s ance suivante ne doit pas commencer tant que le transit intestinal du patient n est pas redevenu ce qu il tait avant le traitement sans prise d un antidiarrh ique pendant au moins 24 heures Ne pas commencer de nouveau cycle de traitement tant que le nombre des granulocytes n est pas remont 1 5 x 10 L que la num ration plaquettaire n est pas remont e 100 x 10 L et que la diarrh e li e au traitement n est pas compl tement r solue Reporter le traitement de 1 ou 2 semaines pour permettre au patient de se r tablir des effets toxiques du traitement Si le patient ne se r tablit pas au bout de 2 semaines il faut envisager l arr t du traitement Effet toxique Grade du NCI CTC valeur Pendant un cycle de traitement Au d but des cycles de traitement subs quents Absence d effet toxique Maintenir le niveau de dose Maintenir le niveau de dose Neut
33. chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 FU LV de 16 7 3 patients ayant re u le 5 FU LV seul et de 15 6 7 patients trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can seul Le traitement a t abandonn en raison des effets ind sirables par 17 7 6 patients trait s par l association chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 FU LV 14 6 4 patients trait s par le 5 FU LV seul et 26 11 7 patients trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can seul Durant l tude 1 les donn es relatives l hospitalisation comprenaient l hospitalisation en raison d effets ind sirables reli s la chimioth rapie ainsi qu en raison de complications dues au cancer Des 225 patients ayant re u le chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 FU LV 113 50 2 ont t hospitalis s dont 68 30 2 une fois 28 12 4 deux fois et les 17 autres 7 6 plus de deux fois Des 223 patients trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can seul 99 44 4 ont t hospitalis s dont 71 31 8 une fois 21 9 4 deux fois et les 7 autres 3 1 plus de deux fois Enfin 86 39 3 des 219 patients trait s par le 5 FU LV ont t hospitalis s dont 60 27 4 une fois 20 9 1 deux fois et les 6 autres 2 7 plus de deux fois Pendant l tude 2 10 3 5 patients sont morts dans les 30 jours suivant le dernier traitement pr vu 6 4 1 de ces patients avaient re u l association chlorhydrate trih
34. e par l administration d atropine L administration prophylactique ou th rapeutique d une dose de 0 25 1 0 mg d atropine par voie intraveineuse ou sous cutan e doit tre envisag e moins qu elle ne soit contre indiqu e voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION La diarrh e tardive peut tre de longue dur e Elle peut entra ner une d shydratation un d s quilibre lectrolytique ou une infection et peut mettre la vie du patient en danger On ne conna t pas la physiopathologie de la diarrh e tardive La diarrh e tardive tous grades confondus est survenue chez 80 des patients La diarrh e tardive doit tre trait e rapidement par lop ramide Les patients atteints de diarrh e doivent faire l objet d une surveillance troite et d une r quilibration hydro lectrolytique en cas de d shydratation Les patients doivent suivre une antibioth rapie voir INTERACTIONS M DICAMENTEUSES en cas d occlusion intestinale de fi vre ou de neutrop nie grave Apr s la premi re s ance de traitement la s ance suivante ne doit pas commencer tant que le transit intestinal du patient n est pas redevenu ce qu il tait avant le traitement sans prise d un antidiarrh ique pendant au moins 24 heures En cas de diarrh e tardive grave du point de vue clinique grade 2 il faut r duire les doses de chlorhydrate trihydrat d irinot can administr es par la suite voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Traitement de la diarr
35. ecommande d administrer rapidement du lop ramide par voie orale pour ma triser et traiter la diarrh e voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Appareil digestif Posologie recommand e et ajustement posologique Emploi du chlorhydrate trihydrat d irinot can en association Sch mas posologiques Le chlorhydrate trihydrat d irinot can doit tre administr en perfusion intraveineuse de 90 minutes Pour tous les sch mas la dose de leucovorine LV doit tre administr e imm diatement apr s le chlorhydrate trihydrat d irinot can l administration du 5 FU ayant lieu imm diatement apr s celle de la LV Le Tableau 5 illustre les sch mas posologiques recommand s Tableau 5 Sch mas associatifs d administration du m dicament et modifications posologiques Sch ma 1 Chlorhydrate 125 mg m en perfusion i v de 90 min une fois trihydrat par semaine jours 1 8 15 22 puis repos de Cycle one de6 d irinot can 2 semaines semaines LV Bolus 20 mg m en bolus i v une fois par semaine jours 1 8 15 22 puis repos de 2 semaines 5 FU Bolus 500 mg m en bolus i v une fois par semaine jours 1 8 15 22 puis repos de 2 semaines Dose initiale et modifications des niveaux de dose mg m Dose initiale Niveau de Niveau de dose 1 dose 2 Chlorhydrate 125 100 75 trihydrat d irinot can LV Bolus 20 20 20 5
36. h e qui constituent des effets ind sirables fr quents et parfois intenses du traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can De rares cas de dysfonctionnement r nal li au syndrome de lyse tumorale ont galement t rapport s L influence de l insuffisance r nale sur les param tres pharmacocin tiques du chlorhydrate trihydrat d irinot can n a pas t valu e Appareil respiratoire Les cas de pneumopathie interstitielle se manifestant par des infiltrats pulmonaires sont rares au cours d un traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can voir EFFETS IND SIRABLES La pneumopathie interstitielle peut tre mortelle Les facteurs de risque ayant un lien possible avec l apparition d une pneumopathie interstitielle sont notamment une affection pulmonaire pr existante l emploi de m dicaments pneumo toxiques la radioth rapie et les facteurs de croissance h matopo tique II faut exercer une surveillance troite chez les patients pr sentant des facteurs de risque afin de d celer tout sympt me respiratoire ventuel avant et pendant le traitement par irinot can Populations particuli res Femmes enceintes Le chlorhydrate trihydrat d irinot can s est r v l embryotoxique chez la rate et la lapine la dose de 6 mg kg jour Il est t ratog ne chez la rate des doses sup rieures 1 2 mg kg jour et chez la lapine la dose de 6 mg kg jour Les alt rations f tales li es l expos
37. h e tardive Au d but de la chimioth rapie il convient de remettre au patient une quantit suffisante de lop ramide et de bien lui en expliquer le mode d emploi Il est recommand de prendre le lop ramide par voie orale sans tarder afin de ma triser et de traiter la diarrh e et d utiliser une dose sup rieure la dose usuelle On ne conseille pas de pr traitement par lop ramide avant l apparition de la diarrh e tardive D s le premier pisode de diarrh e tardive c est dire des selles mal moul es ou plus fr quentes le patient doit prendre 4 mg de lop ramide puis 2 mg toutes les deux heures jusqu ce que la diarrh e ait disparu depuis au moins 12 heures Pendant la nuit le patient peut prendre 4 mg de lop ramide toutes les quatre heures L emploi du lop ramide de telles doses pendant plus de 48 heures cons cutives est d conseill cause du risque d il us paralytique Maladie inflammatoire de l intestin et ou occlusion intestinale On a observ des cas de colite compliqu e d ulc ration de saignements d occlusion intestinale et d infection Des cas d occlusion intestinale non pr c d e de colite sont galement survenus Le patient atteint d une occlusion intestinale doit rapidement recevoir des antibiotiques dans le cadre des soins de soutien voir INTERACTIONS M DICAMENTEUSES et ne doit pas tre trait par irinot can tant que cette occlusion n est pas r solue Naus es et v
38. i s l administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can II se peut que dans certains cas les tourdisse ments constituent un sympt me d hypotension orthostatique chez les patients en tat de d shydratation voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Troubles cardiovasculaires Une vasodilatation bouff es vasomotrices peut se produire pendant l administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can Des cas de bradycardie peuvent galement se manifester ces cas n ont n cessit aucune intervention au cours des tudes cliniques Ces effets ind sirables ont t attribu s au syndrome cholinergique qu on observe parfois pendant ou peu apr s la perfusion de chlorhydrate trihydrat d irinot can Pris dans leur ensemble les accidents thromboemboliques ont t fr quents chez les patients trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can La cause pr cise de ces manifestations n a pas pu tre tablie Hypersensibilit On a signal des r actions d hypersensibilit dont des r actions anaphylactiques ou anaphylacto des graves voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Effets ind sirables du m dicament observ s au cours des essais cliniques Traitement par l association irinot can 5 FU LV Au total 955 patients atteints d un cancer m tastatique du c lon ou du rectum ont suivi divers sch mas th rapeutiques de chlorhydrate trihydrat d irinot can en association avec le 5 FU LV de 5 FU
39. ir le niveau toxique de dose concurrence de de dose 150 mg m Neutrop nie Au d but des cycles suivants grade lt 2 Effet toxique apr s r tablissement ad quat Grade du NCI Pendant un cycle par rapport la dose initiale valeur de traitement administr e au cycle pr c dent Une fois toutes Hebdomadaire Hebdomadaire les 3 semaines Diarrh e 1 2ou3 Maintenir le niveau Maintenir le niveau Maintenir le niveau selles jour de dose de dose de dose gt pr Tt 2 4 6 25 mg m Maintenir si l effet Maintenir le niveau selles jour toxique est de de dose gt pr Tt grade 2 3 7 9 Sauter 1 dose 25 mg m 50 mg m selles jour puis 25 mg m si l effet toxique est gt pr Tt apr s retour un de grade 3 grade lt 2 4 Sauter 1 dose 50 mg m 50 mg m gt 10 selles jour puis 50 mg m gt pr Tt apr s retour un Autres effets toxiques non puis 50 mg m apr s retour un grade lt 2 sanguins grade 1 Maintenir le niveau Maintenir le niveau Maintenir le niveau de dose de dose de dose grade 2 25 mg m 25 mg m 50 mg m grade 3 Sauter 1 dose 25 mg m 50 mg m puis 25 mg m apr s retour un grade lt 2 grade 4 Sauter 1 dose 50 mg m 50 mg m le plus grave c Avant le traitement 4 Sauf l alop cie l anorexie et l asth nie a Crit res de toxicit communs du National Cancer Institute Toutes les modificati
40. irinot can d cro t de fa on multiexponentielle Le Tableau ci dessous pr sente une r capitulation des valeurs moyennes des param tres pharmacocin tiques de l irinot can et du SN 38 observ es chez des patients souffrant d un cancer m tastatique du c lon et du rectum dose de 125 ou de 340 mg m Tableau 9 R capitulation des valeurs moyennes des param tres pharmacocin tiques cart type de l irinot can et du SN 38 observ es chez des patients porteurs de tumeurs solides 125 mg m n 64 340 mg m n 6 lrinot can SN 38 lrinot can SN 38 cart type cart type cart type cart type Cmax ng mL 1 660 797 26 3 11 9 3392 874 56 0 28 2 ASCo 24 10 200 229 108 20 604 474 245 ngeh mL 3 270 6 027 t2 h 5 8 0 7 10 4 3 1 11 71 1 0 21 0 4 3 Vsurt L mM2 110 48 5 234 69 6 CL L h m 13 3 6 01 13 9 4 00 _ Cmax Concentration plasmatique maximale ASCo 1 Aire sous la courbe de la concentration plasmatique de 0 24 heures apr s la perfusion to Demi vie d limination en phase terminale Vsur Volume de distribution en phase d limination terminale CL Clairance corporelle totale L chantillons de plasma pr lev s pendant 24 heures suivant la fin de la perfusion de 90 minutes 1 chantillons de plasma pr lev s pendant 48 heures suivant la fin de la perfusion de 90 minutes
41. ition au m dicament comprenaient des anomalies externes et visc rales et des alt rations et des anomalies du squelette Le chlorhydrate trihydrat d irinot can peut tre nocif pour le f tus lorsqu il est administr la femme enceinte Si la patiente utilise le m dicament pendant la grossesse ou si elle devient enceinte pendant le traitement elle doit tre inform e des risques auxquels le f tus est expos Il faut conseiller aux femmes aptes concevoir d viter toute grossesse pendant qu elles sont trait es par chlorhydrate trihydrat d irinot can Femmes qui allaitent Chez la rate on a d tect de la radioactivit dans le lait maternel dans les 5 minutes suivant l administration par voie intraveineuse d irinot can radiomarqu La radioactivit tait jusqu 65 fois plus lev e dans le lait maternel que dans le plasma 4 heures apr s l administration On ignore si l irinot can est excr t dans le lait maternel Comme de nombreux m dicaments sont excr t s dans le lait maternel et qu il existe un risque d effets ind sirables graves pour le nourrisson il est conseill d interrompre l allaitement pendant le traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can P diatrie L innocuit et l efficacit du chlorhydrate trihydrat d irinot can chez l enfant n ont pas t tablies G riatrie Les patients g s de plus de 65 ans doivent faire l objet d une surveillance troite en raison d
42. la leucovorine LV 26 patients porteurs de tumeurs solides indiquent que l limination de l irinot can et de son m tabolite actif SN 38 n est pas modifi e de fa on substantielle lorsque ces m dicaments sont administr s en concomitance Aucune tude sur les interactions m dicamenteuses in vivo ou in vitro n a t effectu e pour valuer l influence de l irinot can sur l limination du 5 FU et de la LV L administration concomitante de chlorhydrate trihydrat d irinot can avec des inhibiteurs de la CYP3A4 tels que la cim tidine les antibiotiques de la classe des macrolides azithromycine clarithromycine rythromycine les antifongiques azol s luconazole k toconazole itraconazole le jus de pamplemousse et les bloqueurs des canaux calciques qui inhibent la CYP3A4 v rapamil diltiazem nif dipine pourrait entra ner une synth se sensiblement accrue du SN 38 et des effets toxiques Une telle interaction a t observ e chez des canc reux recevant en concomitance du chlorhydrate trihydrat d irinot can et du k toconazole un inhibiteur puissant de la CYP3A4 Chez ces patients l exposition relative l APC un m tabolite obtenu par l action de la CYP3A4 tait r duite de 87 tandis que l exposition relative au m tabolite actif SN 38 tait augment e de 100 L exposition aux fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine ou la norfloxacine peut tre accrue chez les patients dont la fonction
43. n administre de irinot can aux personnes g es tant donn que parmi ce groupe d ge les effets toxiques du m dicament risquent d tre moins bien tol r s Voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS et EFFETS IND SIRABLES Populations particuli res et tats pathologiques Insuffisance r nale L influence de l insuffisance r nale sur le comportement pharmacocin tique de l irinot can n a pas t officiellement tudi e Insuffisance h patique La clairance de l irinot can est r duite chez les patients accusant une dysfonction h patique alors que l exposition relative au m tabolite actif SN 38 est accrue L intensit de ces effets est proportionnelle au degr d insuffisance h patique tel qu il est mesur par les l vations des concentrations s riques de bilirubine totale et de transaminases voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Sexe On n a pas not d influence cliniquement importante li e au sexe sur le comportement pharmacocin tique de l irinot can l influence de l appartenance ethnique n a par ailleurs pas t tudi e CONSERVATION ET STABILIT Conserver temp rature ambiante contr l e entre 15 et 30 C Prot ger de la lumi re et du gel Le Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection est pr sent en fioles de page 11 of 12 H1258 08June11472 verre ambr chacune conditionn e dans une bo te Il est recommand de conser
44. ne temp rature de 15 30 C moins que la reconstitution ait t effectu e dans des conditions aseptiques valid es et contr l es Avant l administration il faut examiner les produits m dicamenteux pour usage parent ral chaque fois que la solution et le contenant le permettent afin d y d celer la pr sence de particules ou de toute coloration anormale page 10 of 12 H1258 08June11472 SURDOSAGE Pour le traitement d une surdose soup onn e communiquez imm diatement avec le Centre antipoison de votre r gion Des doses uniques allant jusqu 750 mg m de chlorhydrate trihydrat d irinot can ont t administr es lors de certains essais et des cas de surdosage ont t signal s des doses pouvant atteindre presque le double de la dose th rapeutique recommand e ce qui peut tre mortel Les effets ind sirables les plus importants ont t une neutrop nie grave et une diarrh e grave Il n existe pas d antidote connu en cas de surdosage par chlorhydrate trihydrat d irinot can II faut assurer le maximum de soins de soutien pour pr venir la d shydratation due la diarrh e et traiter toute complication infectieuse En cas de surdosage il faut surveiller la formule sanguine les plaquettes les lectrolytes la fonction h patique la fonction r nale et l apparition de tout signe ou sympt me de d tresse respiratoire MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d action Le chlorhydrate trihyd
45. nstitute NCI CTC version 1 0 b Comprend rhinite salivation accrue myosis larmoiements transpiration profuse bouff es vasomotrices crampes abdominales ou diarrh e survenant pendant ou peu apr s la perfusion de l irinot can Perte totale des cheveux grade 2 4Comprend angine de poitrine thrombose art rielle infarctus c r bral accident vasculaire c r bral thrombophl bite profonde embole dans un membre inf rieur arr t cardiaque infarctus du myocarde isch mie myocardique troubles vasculaires p riph riques embolie pulmonaire mort subite thrombophl bite thrombose troubles vasculaires Remarque La survenue simultan e de certaines manifestations de toxicit syndromes gastro intestinaux et cardiovasculaires peut avoir une incidence sur le tableau de toxicit page 5 of 12 H1258 08June1 1472 Emploi de l irinot can en monoth rapie Sch ma d administration hebdomadaire Durant trois tudes cliniques portant sur le sch ma d administration hebdomadaire 304 patients atteints d un cancer m tastatique du c lon ou du rectum qui avait r cidiv ou avait volu apr s un traitement base de 5 FU ont t trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can Dix sept patients sont morts au cours des 30 jours suivant l administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can Dans 5 cas 1 6 5 304 la mort pouvait tre li e au m dicament Ces 5 patients ont pr sent
46. omissements Le chlorhydrate trihydrat d irinot can a des effets m tiques voir EFFETS IND SIRABLES L administration d un anti m tique est recommand e avant le d but du traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can Durant les tudes cliniques portant sur le sch ma d administration hebdomadaire cette d marche comportait le plus souvent l administration de 10 mg de dexam thasone en association avec un autre anti m tique Les agents anti m tiques doivent tre administr s le jour du traitement au moins 30 minutes avant l administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can Le m decin doit galement consid rer de prescrire un traitement anti m tique que le patient pourra prendre au besoin par la suite Appareil circulatoire Le chlorhydrate trihydrat d irinot can est une cause fr quente de neutrop nie de leucop nie et d an mie des affections toutes potentiellement graves et ne doit donc pas tre administr des patients souffrant d insuffisance m dullaire grave Le traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can doit tre temporairement interrompu en cas de neutrop nie f brile ou si le nombre de polynucl aires neutrophiles chute au dessous de 1 5 x 10 L Lorsque le nombre de polynucl aires neutrophiles remonte plus de 1 5 x 10 L il faut r duire les doses subs quentes de chlorhydrate trihydrat d irinot can suivant le degr de neutrop nie observ voir POSOLOGIE ET
47. onazole Cim tidine T Antibiotiques de la classe des fluoroquinolones ciprofloxacine T norfloxacine Antibiotiques de la classe des Voir MISES EN macrolides GARDE azithromycine T ET PRECAUTIONS clarithromycine rythromycine Bloqueurs des canaux calciques diltiazem v rapamil T nif dipine Jus de pamplemousse T Sulfate d atazanavir T Voir la monographie de l atazanavir et les renseignements ci apr s Inducteurs de Risque d efficacit la CYP3A4 moindre Anticonvulsivants carbamaz pine EC C Diminution de 60 de l irinot can ph nobarbital Diminution de 75 Voir MISES du SN 38 EN GARDE ET ph nytoine PR CAUTIONS Millepertuis C Diminution de 40 et Interactions Glucocortico des du SN 38 m dicament herbe dexam thasone T m dicinale Rifampine T ci dessous a Niveau de preuve C description de cas EC essai clinique T th orique La dose initiale appropri e pour les patients prenant des m dicaments ayant un effet connu ou probable sur la cin tique du chlorhydrate trihydrat d irinot can n a pas t d finie formellement L administration concomitante d antifongiques azol s et d irinot can est contre indiqu e et les patients doivent cesser de prendre du k toconazole au moins 1 semaine avant le d but de leur traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can voir CONTRE INDICATIONS Les patients ne doivent pas boire de jus de pamplemousse durant le traitement Si la p
48. onocon jugaison de la bilirubine comme dans les cas de chol mie familiale le risque de d pression m dullaire peut tre plus grand pendant le traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can On n a observ aucun lien entre l l vation de la bilirubin mie initiale et l augmentation du risque de diarrh e tardive au cours des tudes comportant une administration hebdomadaire voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Syst me immunitaire On a signal des r actions d hypersensibilit dont des r actions anaphylactiques ou anaphylacto des graves voir EFFETS IND SIRABLES L administration de vaccins vivants ou vivants att nu s des patients devenus immunod ficients par suite de l administration d agents chimioth rapeutiques y compris l irinot can peut occasionner des infections graves parfois mortelles Il faut viter d administrer des vaccins vivants aux patients qui re oivent de l irinot can Les vaccins virus inactiv s ou tu s peuvent cependant leur tre administr s Toutefois la r ponse vaccinale peut tre diminu e dans ces cas Syst me nerveux Troubles de la parole Dans le cadre du programme de pharmacovigilance on a signal des cas de troubles de la parole dysarthrie b gaiement changement de la voix troubles d locution difficult parler chez des patients trait s par irinot can Dans certains cas le trouble de la parole tait associ d autres sympt mes comme un eng
49. ons posologiques doivent reposer sur l effet toxique pr c dent Administration Produits pour usage parent ral La fiole de Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection est destin e un usage unique Tout reste de solution doit tre jet Avant la perfusion il faut diluer le Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection dans une solution de dextrose injectable 5 de pr f rence ou de chlorure de sodium injectable 0 9 jusqu l obtention d une concentration finale allant de 0 12 3 0 mg mL Ne pas ajouter f brile neutrop nie de grade 4 et fi vre puis 50 mg m apr s r solution 1 de 1500 Maintenir le niveau Maintenir le niveau Maintenir le niveau 1999 mm de dose de dose de dose 2 de 1000 25 mg m Maintenir le niveau Maintenir le niveau 1499 mm de dose de dose 3 de 500 Sauter 1 dose 25 mg m 50 mg m 999 mm puis 25 mg m apr s retour un grade lt 2 4 lt 500 mm Sauter 1 dose 50 mg m 50 mg m puis 50 mg m apr s retour un grade lt 2 Neutrop nie Sauter 1 dose 50 mg m 50 mg m de grade gt 2 Autres effets Les modifications posologiques en cas de leucop nie de toxiques thrombop nie et d an mie survenant au cours d un cycle et au sanguins d but des cycles suivants reposent galement sur les crit res de toxicit du NCI et sont identiques celles qui sont recommand es ci dessus en cas
50. osologiques les doses subs quentes devraient tre adapt es conform ment aux recommandations du Tableau 8 Modifications posologiques recommand es pour l administration en monoth rapie Comme la dose de 350 mg m n a pas t valu e chez des patients g s de 70 ans ou plus la dose initiale recommand e est de 300 mg m Tableau 8 Modifications posologiques recommand es pour l administration en monoth rapie La s ance suivante ne doit pas commencer tant que le transit intestinal du patient n est pas redevenu ce qu il tait avant le traitement sans prise d un antidiarrh ique pendant au moins 24 heures Ne pas commencer de nouveau cycle de traitement tant que le nombre des granulocytes n est pas remont 1 5 x 10 L que la num ration plaquettaire n est pas remont e 100 x 109 L et que la diarrh e li e au traitement n est pas compl tement r solue Reporter le traitement de 1 ou 2 semaines pour permettre au patient de se r tablir des effets toxiques du traitement Si le patient ne se r tablit pas au bout de 2 semaines il faut envisager l arr t du traitement Au d but des cycles suivants Effet toxique apr s r tablissement ad quat Grade du NCI Pendant un cycle par rapport la dose initiale valeur de traitement administr e au cycle pr c dent Une fois toutes Hebdomadaire Hebdomadaire les 3 semaines Absence d effet Maintenir le niveau 25 mg m jusqu Mainten
51. ourdissement ou des picotements dans la langue ou la bouche ou encore des sympt mes attribu s au syndrome cholinergique une r action d hypersensibilit allergie des manifestations vasculaires c r brales ou un n oplasme intracr nien Dans d autres cas cependant le trouble de la parole est survenu en l absence d autres sympt mes et s est manifest de nouveau lors de perfusions subs quentes d irinot can De fa on g n rale les troubles de la parole sont apparus pendant ou peu apr s la perfusion d irinot can et se sont r sorb s spontan ment dans les minutes ou les heures qui ont page 2 of 12 H1258 08June11472 suivi l arr t de la perfusion La cause des troubles de la parole signal s chez les patients trait s par irinot can n a pas t tablie Effets sur la capacit de conduire un v hicule et d utiliser des machines Il faut avertir les patients que l administration d irinot can peut provoquer de la fatigue des tourdissements et des troubles de la vue et les pr venir de ne pas conduire ni de faire fonctionner de machines s ils prouvent l un ou l autre de ces sympt mes Appareil r nal On a observ des l vations de la cr atinin mie ou du taux d azote ur ique du sang chez des patients sous irinot can En g n ral il s agissait de complications d une infection ou des cons quences d une d shydratation imputable aux naus es aux vomissements ou la diarr
52. queuse jaune p le et st rile Le Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection est offert en fioles dose unique dans les formats suivants 40 mg dans 2 mL de solution 100 mg dans 5 mL de solution 500 mg dans 25 mL de solution Un mL de Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection contient 20 mg de chlorhydrate trihydrat d irinot can 45 mg de sorbitol et 0 9 mg d acide lactique dans de l eau pour injection Le pH peut tre ajust une valeur situ e entre 3 0 et 3 8 avec de l hydroxyde de sodium et ou de l acide chlorhydrique PARTENAIRES PHARMACEUTIQUES DU CANADA INC Richmond Hill ON L4B 3P6 2 1 877 821 7724 page 12 of 12 H1258 08June11472
53. rat d irinot can est un agent antin oplasique de la cat gorie des inhibiteurs de la topoisom rase I L irinot can est un d riv semi synth tique de a camptoth cine un alcalo de extrait de plantes telles que Camptotheca acuminata Les camptoth cines interagissent sp cifiquement avec l enzyme topoisom rase qui d tend le brin h lico dal de l ADN en induisant des cassures r versibles simple brin L irinot can et son m tabolite actif le SN 38 se lient au complexe topoisom rase I ADN et emp chent la r paration de ces cassures simple brin L irinot can est le pr curseur hydrosoluble du m tabolite lipophile SN 38 qui est form partir de l irinot can principalement par l interm diaire des carboxylest rases h patiques Le m tabolite SN 38 est environ 1000 fois plus puissant que l irinot can en tant qu inhibiteur de la topoisom rase purifi e provenant de lign es de cellules tumorales d tres humains et de rongeurs La contribution pr cise du SN 38 activit du chlorhydrate trihydrat d irinot can chez l humain n a pas t pleinement tablie L irinot can et le SN 38 existent sous forme de lactones actives et d anions hydroxyacide inactifs Un pH acide favorise la formation de lactones alors qu un pH alcalin favorise celle d anions hydroxyacide Pharmacocin tique Apr s une perfusion intraveineuse de chlorhydrate trihydrat d irinot can chez l humain e taux plasmatique de l
54. rise d anticonvulsivants est n cessaire le recours des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques comme traitement initial ou de remplacement doit tre envisag au moins une semaine avant le d but du traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can chez les patients concern s L administration concomitante d irinot can avec du sulfate d atazanavir un inhibiteur de la CYP3A4 et de l UGT1A1 risque d augmenter l exposition syst mique au SN 38 le m tabolite actif de l irinot can Les m decins doivent tenir compte de cette r alit lorsqu ils administrent ces m dicaments en concomitance voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Interactions pharmacodynamiques Antin oplasiques On peut s attendre ce que les effets ind sirables du chlorhydrate trihydrat d irinot can tels que la d pression m dullaire et la diarrh e soient aggrav s par l association d autres antin oplasiques ayant des effets ind sirables similaires Laxatifs On peut s attendre ce que la fr quence ou l intensit de la diarrh e soient aggrav es par l emploi de laxatifs pendant le traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can Diur tiques L administration de diur tiques doit tre surveill e de pr s cause du risque de d shydratation cons cutive aux vomissements et ou la diarrh e entra n s par chlorhydrate trihydrat d irinot can Le m decin pourrait envisager de suspendre la prise de diur tique
55. rop nie 1 de 1500 1999 mms 2 de 1000 1499 mm 3 de 500 999 mmi 4 lt 500 mmi Maintenir le niveau de dose 4 1 niveau de dose Sauter 1 dose jusqu au retour un grade lt 2 puis 4 1 niveau de dose Sauter 1 dose jusqu au retour un grade lt 2 puis 4 2 niveaux de dose Maintenir le niveau de dose Maintenir le niveau de dose 4 1 niveau de dose 4 2 niveaux de dose Neutrop nie f brile neutrop nie de grade 4 et fi vre de grade 2 Sauter 1 dose jusqu r solution puis 2 niveaux de dose 4 2 niveaux de dose Autres effets toxiques sanguins Les modifications posologiques en cas de leucop nie et de thrombop nie survenant au cours d un cycle et au d but des cycles suivants reposent galement sur les crit res de toxicit du NCI et sont identiques celles qui sont recommand es ci dessus en cas de neutrop nie V pr Tt 3 7 9 selles jour gt pr Tt 4 gt 10 selles jour gt pr Tt retour l tat initial puis 1 niveau de dose Sauter 1 dose jusqu au retour l tat initial puis 1 niveau de dose Sauter 1 dose jusqu au retour l tat initial puis 2 niveaux de dose Diarrh e 1 2 ou 3 selles jour Reporter jusqu au retour Maintenir le niveau de dose gt pr Tt l tat initial puis administrer la m me dose 2 4 6 selles jour Sauter 1 dose jusqu au Maintenir le niveau de dose
56. rs du traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can On a galement signal des ruptions cutan es mais elles n ont pas entra n l arr t du traitement Troubles respiratoires Les effets respiratoires graves sont rares Des effets pr coces comme la dyspn e ont t signal s voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Durant les tudes cliniques portant sur le sch ma d administration hebdomadaire plus de la moiti des patients souffrant de dyspn e avaient des m tastases pulmonaires On ignore quel est pr cis ment le r le des m tastases pulmonaires ou d autres affections pulmonaires pr existantes dans la dyspn e Les cas de maladie interstitielle pouvant mettre la vie du patient en danger se manifestant par une dyspn e de la fi vre et des infiltrats pulmonaires alt rations r ticulo nodulaires visibles la radiographie thoracique sont rares au cours d un traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can Ces effets ont g n ralement t observ s pendant les tudes men es au Japon et il a t difficile d valuer dans quelle mesure le chlorhydrate trihydrat d irinot can y a contribu car les patients taient galement porteurs de tumeurs pulmonaires et certains avaient une pneumopathie non canc reuse pr existante Troubles du syst me nerveux Des cas d insomnie et d tourdissements peuvent se produire mais on ne consid re g n ralement pas que ces effets soient directement l
57. s pendant l administration du chlorhydrate trihydrat d irinot can et doit le faire absolument en pr sence de vomissements ou de diarrh e Dexam thasone On a signal des cas de lymphocytop nie chez des patients trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can Il est possible que la probabilit de cet effet ait t accrue par l administration de dexam thasone en prophylaxie des vomissements Cependant les comptes rendus ne font tat d aucune infection opportuniste grave et aucune complication n a t imput e pr cis ment la lymphocytop nie Des cas d hyperglyc mie ont t rapport s chez des patients trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can Cet effet a g n ralement t observ chez des patients ayant des ant c dents de diab te sucr ou d intol rance au glucose avant l administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can Il est probable que la dexam thasone administr e titre d agent anti m tique ait contribu l apparition de l hyperglyc mie chez certains patients Prochlorp razine La fr quence d acathisie dans les tudes cliniques portant sur le sch ma d administration hebdomadaire tait plus lev e 8 5 4 patients sur 47 quand la prochlorp razine tait administr e le m me jour que le chlorhydrate trihydrat d irinot can que lorsque ces deux m dicaments taient administr s des jours diff rents 1 3 1 patient sur 80 Toutefois la fr quence de 8 5
58. s telles que l ascite et l ict re Les signes cutan s comprennent des manifestations telles que l ruption cutan e 1 Les troubles respiratoires comprennent des manifestations telles que la dyspn e et la toux Les troubles du syst me nerveux comprennent des manifestations telles que la somnolence tt Les troubles cardiovasculaires comprennent des manifestations telles que les dysrythmies l isch mie et le dysfonctionnement cardiaque m canique Parmi les autres manifestations citons les traumatismes accidentels l h patom galie les syncopes les vertiges et la perte de poids Effets ind sirables du m dicament signal s depuis la commercialisation du produit Les effets ci apr s ont t signal s pendant l utilisation de chlorhydrate trihydrat d irinot can en pratique clinique depuis sa commercialisation De rares cas de colite y compris de typhlite de colite ulc reuse et de colite isch mique ont t observ s Les complications possibles sont une occlusion intestinale ou des manifestations d crites comme un m gac lon toxique des ulc res des saignements une obstruction et une infection De rares cas de perforation de l intestin ont t rapport s Des cas d occlusion intestinale non pr c d e d une colite se sont aussi produits Une antibioth rapie doit tre amorc e dans les plus brefs d lais chez les patients souffrant d une occlusion intestinale voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS
59. sth nie Un patient 0 8 1 129 trait par le 5 FU est mort au cours des ASST 8 30 premiers jours de traitement sa mort a t attribu e une diarrh e de grade 4 Anorexie 54 9 5 9 Des effets ind sirables graves ont exig l hospitalisation de 55 295 535 des Diarrh e pr coce t 50 7 7 9 patients au moins une fois dont 60 188 316 de ceux qui recevaient chlorhydrate Constipation 299 20 trihydrat d irinot can 63 57 90 de ceux qui recevaient les meilleurs soins de E soutien et 39 50 129 des sujets qui recevaient un traitement base de 5 FU Les Flatulence 12 2 0 effets ind sirables ont entra n l abandon du traitement chez 8 25 316 des patients Stomatite 11 8 0 7 trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can et 7 9 129 de ceux recevant un A traitement base de 5 FU ee 1s Tabl ivant pr sente les effets ind sirables d des 3 et 4 signal s chez Le Tableau suivant pr sente les effets ind sirables de grades 3 et 4 signal s chez les TROUBLES SANGUINS 535 participants aux 2 tudes V301 et V302 portant sur le sch ma d administration Leucop nie 63 2 28 0 toutes les trois semaines An mie 60 5 6 9 Tableau 4 Pourcentage des patients ayant eu des effets ind sirables Neutrop nie 53 9 26 3 de grade 3 ou 4 pendant les tudes comparatives portant sur l administration 0 5 lt 1 0 x 10 L grade 3 14 8 de chlorhydrate trihydrat d irinot can toutes les 3 semaines lt 0 5 x 10
60. t 8 pour son utilisation en monoth rapie o Les modifications posologiques doivent tre fonction des pires manifestations ant rieures de toxicit La s ance suivante ne doit pas commencer tant que le transit intestinal du patient n est pas redevenu ce qu il tait avant le traitement sans prise d un antidiarrh ique pendant au moins 24 heures En cas de diarrh e cliniquement importante grade 2 de crampes abdominales ou de neutrop nie le jour de l administration du produit le traitement doit tre report jusqu ce que le patient soit r tabli et les doses subs quentes doivent tre r duites Aucun nouveau cycle de traitement ne doit tre entrepris tant que les effets toxiques ne se sont pas att nu s jusqu un grade NCI de 1 ou moins Le traitement peut tre diff r de 1 ou 2 semaines pour permettre au patient de se remettre des effets toxiques li s au traitement Si le patient ne r cup re pas on doit envisager de mettre fin au traitement o Si aucun effet toxique ne se manifeste des cycles de traitement suppl mentaires peuvent tre ajout s ind finiment tant que les patients continuent d en retirer des bienfaits cliniques page 8 of 12 H1258 08June11472 On recommande la pr m dication par des agents anti m tiques L administration prophylactique ou th rapeutique d atropine doit tre envisag e chez les patients pr sentant des sympt mes cholinergiques En plus de la modification de la dose on r
61. trihydrat d irinot can seul des doses de 300 350 mg m voir EFFETS IND SIRABLES Aper u des effects ind sirables au m dicament Troubles sanguins Pour tous les patients il faut envisager de modifier la dose selon la tol rance du patient au traitement voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Fonction h patique biliaire pancr atique Des cas d l vation des taux s riques de bilirubine et d enzymes h patiques ont t signal s dans le cadre des essais cliniques et apr s la commercialisation du produit voir EFFETS IND SIRABLES L utilisation de chlorhydrate trihydrat d irinot can en pr sence de dysfonction h patique notable n est pas tablie Le chlorhydrate trihydrat d irinot can n a pas t administr en pr sence d une bilirubin mie gt 35 umol L d un taux des transaminases gt 3 fois plus lev que la limite sup rieure normale en l absence de m tastases h patiques ou gt 5 fois cette limite en pr sence de m tastases h patiques voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Lors d tudes cliniques comportant une administration hebdomadaire le risque de manifestation d effets toxiques sanguins de grade 3 ou 4 au premier cycle comme la neutrop nie a t plus lev chez les patients dont la bilirubin mie totale de d part tait l g rement lev e de 17 35 umol L que chez ceux dont la bilirubin mie tait inf rieure 17 umol L En outre en pr sence d une anomalie de la glucur
62. trihydrat d irinot can taient la diarrh e les naus es les vomissements la neutrop nie et l alop cie Dans le cas des patients trait s par le 5 FU LV il s agissait de la diarrh e de la neutrop nie de la neutrop nie f brile et de la mucosite Pendant l tude 1 les cas de neutrop nie de grade 4 de neutrop nie f brile d finie comme une fi vre de grade 2 et une neutrop nie de grade 4 et de mucosite taient moins fr quents chez les patients qui recevaient l association chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 FU LV une fois par semaine que chez ceux qui recevaient le 5 FU LV une fois par mois Dans les tableaux 1 et 2 on dresse la liste des effets ind sirables pertinents du point de vue clinique signal s pendant les tudes 1 et 2 respectivement Tableau 1 tude 1 Pourcentage des patients ayant eu des effets ind sirables cliniquement notables pendant les traitements d association tude 1 Chlorhydrate Chlorhydrate trihydrat trihydrat d irinot can d irinot can 5 FU LV 5 FU LV en bolus 1 fois par en bolus 1 fois par jour semaine x 4 toutes x 5 toutes x 4 toutes les 6 semaines les 4 semaines les 6 semaines n 225 n 219 n 223 Grades Grades Grades Grades Grades Grades Effet ind sirable 1 4 3et4 1 4 3et4 1 4 3et4 TOTALIT des effets 100 53 3 100 45 7 99 6 45 7 ind sirables TROUBLES DIGESTIFS Diarrh e tardive 84 9 22
63. u taient trait s en concomitance par un autre antin oplasique cytotoxique voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Des troubles de la parole ont t signal s chez des patients trait s par l irinot can Voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Syst me nerveux INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Aper u Le chlorhydrate trihydrat d irinot can est transform en un m tabolite actif le SN 38 par une carboxylest rase et il est oxyd en deux m tabolites relativement inactifs APC et NPC par la CYP3A4 Le SN 38 est converti par glucuronoconjugaison en un conjugu inactif voir MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocin tique Des interactions pharmacocin tiques m dicament m dicament et m dicament herbe m dicinale sont connues voir le Tableau ci dessous La plupart de ces interactions ont t attribu es l inhibition ou l induction de la CYP3A4 m me si on croit que de nombreux m canismes pourraient y contribuer induction inhibition de la carboxylest rase de l UDP glucuronyl transf rase 1A1 et des substances de transport des m dicaments D apr s les r sultats d tudes sur les interactions m dicamenteuses in vitro la biotransformation de l irinot can en son m tabolite actif SN 38 par les carboxyles t rases n est pas inhib e par le 5 fluorouracile 5 FU Les donn es tir es d une tude clinique de phase portant sur l administration du chlorhydrate trihydrat d irinot can du 5 FU et de
64. u risque accru de diarrh e tardive dans cette population voir EFFETS IND SIRABLES Chez les patients g s de 70 ans ou plus trait s selon un sch ma d administration toutes les 3 semaines la dose initiale de chlorhydrate trihydrat d irinot can doit tre de 300 mg m voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Surveillance et preuves de laboratoire On recommande d effectuer une surveillance troite du nombre de globules blancs en r alisant une formule leucocytaire le dosage de l h moglobine et la num ration des plaquettes avant l administration de chaque dose de chlorhydrate trihydrat d irinot can La fonction h patique doit tre v rifi e avant le d but du traitement puis tous les mois par la suite ou plus fr quemment si cela est indiqu d un point de vue clinique voir EFFETS IND SIRABLES EFFETS IND SIRABLES Aper u des effets ind sirables au m dicament Troubles digestifs Les naus es les vomissements et la diarrh e sont des effets ind sirables fr quents apr s le traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can effets qui peuvent tre intenses Les naus es et les vomissements surviennent habituellement pendant ou peu apr s la perfusion de chlorhydrate trihydrat d irinot can Durant les tudes cliniques portant sur le sch ma d administration toutes les 3 semaines l intervalle m dian d apparition de la diarrh e tardive tait de 5 jours apr s la perfusion de chlorhydrate trihydrat d
65. ues et pharmacocin tiques semblent indiquer que les patients g s de 65 ans ou plus doivent tre suivis de pr s en raison d un risque accru de diarrh e tardive dans cette population En fonction du sch ma posologique s lectionn il se peut qu il faille suivre des recommandations posologiques particuli res pour ce groupe d ge voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Populations particuli res G riatrie et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION P diatrie L innocuit et l efficacit du chlorhydrate trihydrat d irinot can chez l enfant n ont pas t tablies voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS CONTRE INDICATIONS Le Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection est contre indiqu en pr sence d une hypersensibilit au m dicament l un des ingr dients du produit ou un composant du contenant Pour obtenir une liste compl te veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie du produit L administration concomitante du chlorhydrate trihydrat d irinot can et d antifongiques azol s k toconazole fluconazole itraconazole des inhibiteurs connus de la CYP3A4 est contre indiqu e puisqu elle pourrait entra ner une exposition relative accrue au m tabolite actif SN 38 et ainsi augmenter la toxicit de l irinot can Chez les patients recevant du chlorhydrate trihydrat d irinot can et du k toconazole en concomitance l exposition au SN 38 a
66. ure de 17 5 chez les sujets de 65 ans ou plus comparativement aux patients de moins de 65 ans En outre ASCo 24 du SN 38 corrig e selon la dose s est r v l e sup rieure de 11 2 chez les sujets de 65 ans ou plus comparativement aux patients de moins de 65 ans mais cette diff rence n tait pas statistiquement significative Dans une autre tude sur la pharmacocin tique men e en mode prospectif pour valuer a toxicit de l irinot can en fonction de l ge aucune diff rence statistiquement significative n a t d cel e en ce qui a trait aux param tres pharmacocin tiques de l irinot can entre les sujets de 65 ans ou plus et ceux de lt 65 ans apr s administration d une seule dose de 125 mg m La Cmax et l ASCo 24 de l irinot can mesur es chez les patients de 65 ans se sont r v l es inf rieures de 0 7 et de 0 3 respectivement celles mesur es chez les patients de lt 65 ans Chez les patients de 65 ans la Cmax t l ASCo 24 du SN 38 se sont r v l es inf rieures de 1 8 et sup rieure de 0 8 respectivement celles mesur es chez les lt 65 ans alors que a Cmax Et l ASCo 24 du SN 38 glucuronoconjugu se sont r v l es inf rieures de 1 0 et de 3 1 respectivement celles mesur es chez les patients de lt 65 ans Rien n explique ces r sultats contradictoires entre les deux tudes Il est conseill cependant d user d une prudence particuli re en clinique quand o
67. ver la fiole dans la bo te jusqu au moment de l utilisation Il faut inspecter la fiole de verre de Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection pour s assurer qu elle n est pas endommag e ou qu elle ne fuit pas avant de la retirer de son emballage Si la fiole semble bris e ou si elle fuit ne pas ouvrir l emballage Incin rer l emballage sans l ouvrir DIRECTIVES PARTICULI RES DE MANIPULATION Comme pour les autres agents anticanc reux potentiellement toxiques la prudence est de rigueur lors de la manipulation et de la pr paration de solutions pour perfusion contenant du chlorhydrate trihydrat d irinot can La pr paration du chlorhydrate trihydrat d irinot can doit s effectuer dans une hotte flux laminaire vertical Il est recommand de porter des gants des lunettes de s curit et des v tements de protection Si la solution de chlorhydrate trihydrat d irinot can entre en contact avec la peau se laver la peau imm diatement et abondamment avec de l eau et du savon En cas de contact du chlorhydrate trihydrat d irinot can avec les muqueuses rincer abondamment l eau Tous les d chets ayant t en contact avec du chlorhydrate trihydrat d irinot can doivent tre tri s plac s dans un contenant herm tique et incin r s de fa on appropri e FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Le Chlorhydrate trihydrat d irinot can pour injection est pr sent sous forme de solution a
68. version 1 0 Survenant gt 24 heures apr s l administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can t Survenant lt 24 heures apr s l administration de chlorhydrate trihydrat d irinot can Infections des voies respiratoires sup rieures principalement SSans objet perte totale des cheveux grade 2 du NCI de patients signalant l effet Sch ma d administration toutes les 3 semaines Apparel oa aime et effets radeona 4 Re 4 En tout 535 patients atteints d un cancer m tastatique du c lon ou du rectum qui avait ind sirables ba u volu la suite d un traitement par le 5 FU ont particip aux deux tudes de phase III TROUBLES DIGESTIFS 316 patients ont re u le chlorhydrate trihydrat d irinot can 129 le 5 FU et les Diarrh e tardive 878 30 6 90 autres ont re u les meilleurs soins de soutien qui soient 7 9 selles i de 3 16 4 Onze patients 3 5 trait s par chlorhydrate trihydrat d irinot can sont morts au ue pu grade 3 16 4 cours des 30 premiers jours de traitement Dans 3 cas 1 3 316 la mort tait 10 selles jour grade 4 4 1 possiblement associ e au traitement par chlorhydrate trihydrat d irinot can et a t Naus es 86 2 16 8 respectivement attribu e une infection neutrop nique une diarrh e de grade 4 Vomi t 668 125 et une a
69. ydrat d irinot can 5 FU LV et 4 2 8 le 5 FU LV seul Un cas de mortalit a t consid r possiblement li au traitement il est survenu chez un patient trait par l association chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 FU LV 0 7 septic mie neutrop nique On a fait tat de la mort toutes causes confondues et dans les 60 jours suivant le premier traitement pr vu de 3 2 1 patients qui avaient re u l association chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 FU LV et de 2 1 4 patients trait s par le 5 FU LV seul Le traitement a t abandonn en raison des effets ind sirables par 9 6 2 patients qui recevaient l association chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 FU LV et 1 0 7 patient trait par le 5 FU LV seul Durant l tude 2 les donn es relatives l hospitalisation comprenaient l hospitalisation en raison d effets ind sirables reli s la chimioth rapie Des 145 patients qui recevaient l association chlorhydrate trihydrat d irinot can 5 FU LV 50 34 5 ont t hospitalis s dont 35 24 1 une fois 8 5 5 deux fois et les 7 autres 4 8 plus de deux fois galement 29 20 3 des 143 patients trait s par le 5 FU LV ont t hospitalis s dont 21 14 7 une fois 6 4 2 deux fois et les 2 autres 1 4 plus de deux fois Les effets ind sirables les plus importants du point de vue clinique grades 1 4 pour les patients recevant un traitement base de chlorhydrate

Chlorhydrate trihydraté d`irinotécan pour injection

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