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propos de Nigella sativa L.

1. 71 3 9 1 Action de protection h patique dip exe aede pa A read nn Pope ina 71 3 92 ACTION Sur les TOIS seco ioo ise uoi See 73 3 10 Propri t s meurologiqies E eee pre a dte s pea tad eines Bats 74 3 10 1 Propri t s antioctee Ves eost osse Menace ducis D imd 74 3 10 2 Propri t s neuroprotectrices e eee eer ee HO e ct ecu Rp a OU ttes 75 3 10 3 Propri t s anticonvulsivantes et s datives essere 76 3 10 4 Propri t s anxiolytiques 33 oed net DR te Sede dod i 78 3 11 Propri t s sur les fonctions de reproduction et de fertilit 79 3 11 1 Actions sur Ta spermatog n se suas eoe o ae nn 79 3 11 2 Propri t s galactogetiGs uio debe teinte ea sis aa EEEE EAA 80 3 11 3 Propri t s MESO SCI UGS sets ae esi eat TR dime ena tei asd ies 80 3 11 4 Propri t s contracepttV6s use eorr tpe i tert terii der RO IR GI WERE ns 80 3 12 Propri t s dntit toraleS e easet tue dee TTS 81 3 12 1 Propri t s eytotoxiques in VO 81 3 12 2 Propri t s cytotoxiques in vivo uc e tice o roc iu i RIEN NE EE tee 84 3 12 3 Propri t s anti angloseniques s aeree eere ee Panera 88 4 CIBLES MOL CULAIRES eoo su reru fee ae ae cts NT 90 4 1 Lathymoquinone et le facteur de transcription NF KB see 92 4 2 Lathymoquinone et les prot ines STAT sssssssssssseeeeeeereneeeeene 93 4 3 La thymoqu
2. er R beu to esa 39 Fis re 16 Ras el aO HE ot er amie us E US 40 Figure 17 Usages traditionnels de Nigella sativa eese 42 Figure 18 Cibles mol culaires de Nigella sativa Lisa ttes d uad 9 Figure 19 Cibles mol culaires et voies de signalisation de la Thymoquinone 96 LISTE DES TABLEAUX Tableau 1 Diff rentes esp ces et vari t s de Nigella L et leur distribution g ographique 13 Tableau 2 Composition des graines de Nigella sativa ss 19 Tableau 3 Composition en pourcentage des graines N sativa en acides gras selon l origine det chantillon par ordre d croissant Joi e 20 Tableau 4 Principaux compos s et mol cules isol s de N sativa sss 28 Tableau 5 Liste des produits base de Nigelle vendus en France 49 120 FACULTE DE PHARMACIE UNIVERSITE DE LORRAINE DEMANDE D IMPRIMATUR Date de soutenance 25 septembre 2012 DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE pr sent par Cihan TOPARSLAN Vu Nancy le 30 ao t 2012 Sujet propos de Nigella sativa L Le Pr sident du Jury Directeur de Th se Jury Pr sident Mme Dominique LAURAIN MATTAR 9 24 Directeur Mme Blandine MOREAU Juges M Gilles VIOLINI M D LAURAIN MATTA B REAU M Jean Claude SONNTAG me UAE MDEE MORIA Vu et approuv _ Nancy le 04 69 WIZ Naney le 17 SEP 201
3. Vertus m dicinales La graine est acre et limine la lymphe elle sert liminer les flatulences et purifier le corps 42 Maladies superficielles Elle traite les verrues et le vitiligo M lang e au vinaigre la graine est appliqu e sur la peau pour traiter les pustules lact es les tumeurs pituitaires et la gale ulc reuse Organes de la t te En cas de fi vre grippale la graine est broy e cuite puis mise dans un chiffon de lin et appliqu e sur le front des malades Tremp es pendant une nuit dans du vinaigre puis concass es les graines sont donn es sous forme d lectuaire ancienne forme gal nique pateuse respirer par le malade pour gu rir les douleurs chroniques de la t te et les paralysies faciales C est galement un rem de qui permet de d sobstruer les voies a riennes sup rieures Quand la graine est cuite dans du vinaigre la solution peut tre utilis e en gargarisme pour lutter contre les douleurs dentaires Organes de l il La drogue pulv ris e m lang e de l huile d iris utilis e sous forme d lectuaire gu rit des coulements oculaires Organes respiratoires Absorb e avec le carbonate de sodium cristallis la graine d gage les voies respiratoires Organes s cr toires Elle est vermifuge m me utilis e sous forme liquide en massant l abdomen La graine ing r e pendant quelques jours est
4. 115 116 117 GILHOTRA N amp DHINGRA D 2011 Thymoquinone produced antianxiety like effects in mice through modulation of GABA and NO levels Pharmacol Rep 63 660 669 GREENISH H 1880 Contribution to the Chemistry of Nigella sativa Vol 10 Pharmac J Trans GUHA D BISWAS D amp PURKAYASTHA S 2005 Suppression of penicillin induced epileptiform activity by Nigella sativa possible mediation by neurotransmitters Biogenic Amines 19 309 321 GUIGNARD J L 2001 Botanique syst matique mol culaire d 12e dition Paris Masson HADJZADEH M KHOEI A HADJZADEH Z amp PARIZADY M 2007 Ethanolic extract of Nigella sativa L seeds on Ethylene Glycol induced Kidney calculi in rats Urology Journal 4 2 86 90 HAJHASHEMI V GHANNADI A amp JAFARABADI H 2004 Black cumin seed essential oil as a potent analgesic and antiinflammatory drug Phytother Res 18 3 195 199 HAMROUNI SELLAMI I KCHOUK M amp MARRZOUK B 2008 Lipid and aroma composition of black cumin Nigella sativa L seeds from Tunisia J Food Biochem 32 335 352 HANAFY M amp HATEM M 1991 Studies on the antimicrobial activity of Black seed J Ethnopharmacol 34 2 3 pp 275 278 HASHIM F amp EL KIEY M 1982 Nigella sativa seeds of Egypt J Pharm Sci UAR 3 121 133 G 1975 Illustrierte Flora von Mitteleuropa d 2nd edn Vol III Berlin Pare
5. 144 L up regulation de la STATI jouerait un r le dans l induction de la MUC 4 glycoprot ine membranaire ayant un r le de protection et de lubrification de la surface endoth liale la thymoquinone interviendrait dans la phosphorylation de la STATI dans la lign e cellulaire agressive du cancer du pancr as Colo357 FG 203 Ces r sultats sont en faveur du potentiel de la thymoquinone pour des tudes futures sur le my lome multiple et d autres cancers galement 4 3 La thymoquinone et la r gulation de la voie de P Akt L axe phosphatidylinositol 3 kinase Akt est fr quemment activ dans les cancers car la plupart des cancers humains montrent une expression r duite ou nulle de l inhibiteur de Akt un g ne suppresseur de tumeur ayant une d l tion sur le chromosome 10 le PTEN Phosphatase and TENsin homolog L Akt activ e est une prot ine kinase qui phosphoryle en aval les substrats impliqu s dans la r gulation de la survie cellulaire la progression du cycle cellulaire et la croissance cellulaire c est donc une cible de choix dans la th rapeutique anticanc reuse La thymoquinone a provoqu une inhibition de la croissance des cellules canc reuses et induit m me leur apoptose par l inhibition de la voie de signalisation de Akt dans les cancers du sein de la prostate et m me dans le lymphome des s reuses 41 117 214 93 Dans le cancer du sein r sistant la doxorubicine avec l Akt activ e
6. BURITS M amp BUCAR F 2000 Antioxydant activity of Nigella sativa L essential oil Phytother Res 14 5 323 328 CANONICA L JOMMI G SCOLASTICO C amp BONATI A 1963 The pharmacologically active principle in Nigella sativa Gazzetta chimica italiana 93 1404 1407 CECARINI V amp al e 2010 Effects of thymoquinone on isolated and cellular proteasomes FEBS Journal 277 9 2128 2141 CEMEK M ENGINAR H KARACA T amp 2006 In Vivo Radioprotective Effects of Nigella sativa L Oil and Reduced Glutathione Against Irradiation Induced Oxidative Injury and Number of Peripheral Blood Lymphocytes in Rats Photochem Photobiol 82 1691 1696 CHAKRAVARTY N 1993 Inhibition of histamine release from mast cells by nigellone Annals of Allergy 70 3 pp 237 242 CHAMSEDDINE A 2006 La curation par la graine noire d apr s la sunna prophetique et la m decine antique et moderne 3e d A ABBOUD Trad Beyrouth Dar Al Kotob AI IImiyah CHEHL N amp al e 2009 Anti inflammatory effects of the Nigella sativa seed extract thymoquinone in pancreatic cancer cells HPB 11 5 373 381 CHEIKH ROUHOU S BESBES S LOGNAY G BLECKER C DEROANNE C amp H A 2008 Sterol composition of black cumin Nigella sativa and Aleppo pine Pinus halepensis Mill seed oils J Food Comp Analysis 21 162 168 DABA M amp ABDEL RAHMAN M 1998 Hepatoprotective
7. En 2004 une tude a t men e sur cinq lign es de cellules canc reuses humaines et sur des fibroblastes pour d terminer l activit cytotoxique de l huile essentielle de N sativa La viabilit cellulaire est mesur e par le test au MTT 3 4 5 dim thylthiazol 2y1 2 5 diph nylt trazolium bromide Ce test est bas sur l activit d une enzyme mitochondriale la succinate d shydrog nase En pr sence du substrat MTT les sels de t trazolium du substrat sont transform s en cristaux insolubles de formazan gr ce l activit de la succinate d shydrog nase La quantit de sel formazan produite par les cellules partir du MTT est mesur e par spectrophotom trie 540 nm Le test du MTT est un indicateur de l int grit et de l activit mitochondriale assimilables une mesure de la vitalit cellulaire Les concentrations l tales m dianes ont t d termin es pour chaque type de cellule elles vont de 85 120 384 ug mL Dans la m me tude les chercheurs ont d termin l effet immunosuppresseur de l huile essentielle sur des rats mis en contact avec un antig ne sp cifique celui de la fi vre typhoide TH La production de lymphocytes p riph riques et de monocytes a fortement augment chez les rats trait s D apr s cette tude l huile volatile de Nigella sativa serait un agent cytotoxique immunomodulateur 121 Chez des rats ayant une tumeur h patique induite par la di thylnitrosamine l administrat
8. OKADA Y SINGAB A et al 2001 Hematological studies on black cumin oil from the seeds of Nigella sativa L Biol Pharm Bull 24 307 310 FARARH K ATOJI Y SHIMIZU Y amp TAKEWAKI T 2002 Insulinotropic properties of Nigella sativa in Streptozocin plus Nicotinamide diabetic hamsters Res Vet Sci 73 279 282 FERDOUS A ISLAM S AHSAN M HASAN C amp AHMAD Z 1992 In vitro antibacterial activity of the volatile oil of Nigella sativa seeds against multiple drug resistant isolates of Shigella species and isolates of Vibrio cholerae and Escherichia coli Phytother Res 6 2 pp 137 140 GALI MUHTASIB H ABOU KHEIR W KHEIR L DARWICHE N amp CROOKS P 2004 Molecular pathway for thymoquinone induced cell cycle arrest and apoptosis in neoplastic keratinocytes Anticancer Drugs 15 4 389 399 GALI MUHTASIB H DIAB ASSAF M amp BOLTZE C 2004 Thymoquinone extracted from black seed triggers apoptotic cell death in human colorectal cancer cells via a p53 dependent mechanism Int J Oncol 25 4 857 866 GHANNADI A HAJHASHEMI V amp JAFARABADI H 2005 An investigation of analgesic and anti inflammatory effects of Nigella sativa seed polyphenol J Med Food 8 488 493 GHEDIRA K 2006 La Nigelle cultiv e Nigella sativa L Ranunculaceae Phytotherapie 4 1 7 109 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114
9. Stigmastanol Stigmast rol Tarax rol Acide Telfarique Thymol Thymoquinone Tirucallol Tryptophane Valine Alcaloide Alcaloide Alcaloide Polym re de thymoquinone St roide AG AG AG Protides Triterp nes St ro de St ro de AG St ro de St ro de Triterp ne AG Monoterp ne Monoterp ne Triterp ne AA AA Graine Graine Huile essentielle Graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Graine Graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Graine Graine 29 1 9 Propri t s chimiques On extrait l huile essentielle de Nigella sativa par hydro distillation de l huile v g tale obtenue par premi re pression froid La plupart des vertus th rapeutiques de l huile de nigelle sont dues la thymoquinone C est une mol cule incontournable des tudes actuelles sur N sativa Le constituant majeur de l huile volatile a t synth tis en 1941 par Kremers et son quipe partir du thymol figure9 p 31 140 La thymoquinone ou 2 isopropyl 5 methyl p benzoquinone est une poudre cristallis e de couleur jaune Soluble dans les solvants organiques tels que l ther le chloroforme ou l thanol mais partiellement soluble dans l eau Elle poss de un point de fusion de 45 47 C sa formule mol culaire est C19H420 et son poids mol cu
10. Une nette diminution du nombre de colonies a t observ e dans les diff rents tissus apr s administration d extrait aqueux de nigelle Si l administration de l extrait se fait avant celle de la culture aucun effet n est observ l extrait ne poss de pas de propri t s pr ventives D ailleurs l effet antifongique observ apr s administration de culture de champignon serait d un effet immunostimulant par augmentation de la lib ration de monoxyde d azote toxique pour C albicans par les granulocytes et monocytes et non pas un effet antifongique direct 134 177 Comme pour l huile essentielle l extrait obtenu par le di thyle ther de graine de N sativa a t tudi sur les bact ries et les champignons par la m thode de diffusion sur disque Une inhibition de la croissance fongique est not e avec cet extrait 111 Par la suite une tude comparant l extrait th r de graine de nigelle la thymoquinone et la gris ofulvine diff rentes dilutions sur huit souches de dermatophytes par la m thode de diffusion sur g lose a t r alis e Les souches choisies tant quatre souches de Trichophyton rubrum et T interdigitale T mentagrophytes Epidermophyton floccosum et Microsporum 61 canis Apr s quatorze jours d incubation 30 C les colonies sont appr ci es par leur diam tre et le pourcentage d inhibition de croissance par les produits test s aux diff rentes concentrations afin de connaitre leu
11. action r solutive dans les pustules et la gale surinfect e et auraient une action verrucide si on ajoute du miel 118 Enfin les m decins arabes connaissaient la toxicit de N sativa forte dose De ce fait ils recommandaient de ne pas d passer une dose unitaire d un demi Dirham 1 62 g et une dose journali re de deux Dirhams 6 48 g 1 3 Syst matique La classification des v g taux permet de distinguer les procaryotes bact ries et cyanobact ries des eucaryotes eux m mes divis s en trois groupes en fonction de l volution de leur appareil v g tatif Les Thallophytes avec un appareil v g tatif peu diff renci ou encore un thalle regroupent algues lichens et champignons Les Bryophytes dont l appareil v g tatif commence se diff rencier en tige et feuilles comportent mousses h patiques et anthoc rotes Les Trach ophytes sont les v g taux sup rieurs leur appareil v g tatif est bien diff renci en tige feuilles et vaisseaux conducteurs de s ves Ils sont constitu s par les Pt ridophytes foug res et Spermaphytes plantes graines De plus avec l volution de l appareil v g tatif et reproducteur les v g taux se sont adapt s la vie terrestre depuis leur vie aquatique en passant par le milieu terrestre humide Selon la classification botanique des Angiospermes de Cronquist 1988 bas e sur les crit res morphologiques anatomiques et chimiques Nigella est u
12. e par voie orale 1 mL kg jour pendant une semaine avant l injection l inhibition et l induction sont alors r duites L effet h patoprotecteur est 72 alors exerc par inhibition de la suppression de cytochromes et diminution de la production de NO et par augmentation du taux d interleukines anti inflammatoires 219 D apr s ces tudes men es par diff rentes quipes de chercheurs de diff rents pays on a pu voir que Nigella sativa L est h patoprotectrice en usage pr ventif 3 9 2 Action sur les reins La nigelle avec ses propri t s antioxydantes et anti inflammatoires lutterait efficacement contre les l sions r nales L extrait de graine de Nigella sativa administr 50 mg kg trente minutes avant le cisplatine agent cytotoxique alkylant l ADN utilis en chimioth rapie anticanc reuse r tablit les indicateurs biochimiques et physiologiques de la n phrotoxicit 24 La thymoquinone et d autres antioxydants connus comme la vitamine E et C le et la curcumine ont t test s sur souris ayant une n phrotoxicit induite par le cisplatine ou la ciclosporine A La thymoquinone a eu les meilleurs r sultats ce sont ses propri t s inhibitrices de la peroxydation lipidique microsomale et stimulantes des polynucl aires qui prot geraient de l action des radicaux libres Son effet anti inflammatoire inhibition des COX et de la LOX lutterait galement contre l tat inflammatoire indui
13. inject s la m me dose en 1 n ont aucune action sur les 74 deux phases de la nociception Mais l administration sur les rats soumis au test du formald hyde provoque un antagonisme de la phase pr coce dans l antinociception induite par la thymoquinone Les effets antinociceptifs de la morphine ont diminu chez les rats sensibilis s l huile de N sativa et la thymoquinone Les effets de l huile sont plus marqu s en phase pr coce tandis que la thymoquinone est plus active en phase tardive et en injection intra p riton ale d o l intervention d un m canisme p riph rique 2 L extrait aqueux des graines de nigelle a galement t tudi dans les m mes conditions un effet anti inflammatoire et analg sique central ont t mis en vidence 20 Les polyph nols de la graine de nigelle ont t test s dans les conditions d crites pr c demment leur administration par voie orale diminue les effets nociceptifs alors que l administration per os et i p supprime de fa on dose d pendante la r ponse douloureuse L effet analg sique n tant pas inhib par la naloxone d autres m canismes que centraux sont mis en jeu 102 Donc l effet analg sique central de Nigella sativa serait certainement coupl un m canisme p riph rique 3 10 2 Propri t s neuroprotectrices Pour mesurer les activit s pharmacologiques de la nigelle sur le syst me nerveux central SNC les extraits aqueux et
14. l insuline est am lior e par la nigelle Cet effet serait d une activation de une prot ine de la voie de signalisation de l insuline au niveau des cellules musculaires L extrait thanolique de la nigelle augmente le rapport intracellulaire AMP ATP d o une activation de la voie de l AMPK qui stimule l expression des g nes codant la Glut4 Donc les transporteurs du glucose sont augment s et par cons quent son utilisation p riph rique aussi on retrouve ainsi le mode d action des biguanides Il semblerait que les PPARy soient galement activ s car le transport du glucose dans les adipocytes est stimul par l extrait thanolique de N sativa 59 66 3 7 Propri t s cardiovasculaires On a d j vu l effet de la nigelle sur le diab te maladie qui expose l apparition pr coce de complications cardiovasculaires Nous verrons ici l action de Nigella sativa L sur les autres facteurs de risque comme les dyslipid mies et le syndrome m tabolique l action directe sur la pression art rielle ainsi que son r le dans la pr vention des accidents cardiovasculaires 3 7 1 Action anti hypertensive directe En 1993 El Tahir et ses collaborateurs ont tudi l activit de l huile essentielle de N sativa et de la thymoquinone sur la pression art rielle PA et la fr quence cardiaque FC de rats anesth si s L injection intraveineuse de ces produits provoque une baisse des deux param tres tudi
15. notamment dans la conservation des aliments En 1999 Khan montre que l emploi de l huile de nigelle dans la conservation des aliments une teneur de 0 1 inhibe la croissance des micro organismes 133 En 2005 une tude a t r alis e dans le but de v rifier l action de l huile de nigelle sur une vingtaine de souches de Listeria monocytogenes L effet antibact rien de l huile de Nigella sativa a t compar celui de la gentamycine et une huile v g tale par la m thode de diffusion sur disque L huile v g tale de nigelle a montr la plus forte activit antibact rienne elle a t active sur toutes souches de L monocytogenes la gentamycine a eu un effet moins marqu et l huile v g tale quant elle n a eu aucun effet 166 La m me ann e une quipe turque compl te cette tude en comparant l huile de nigelle diff rentes concentrations sur diff rentes bact ries retrouv es dans les aliments Ce sont les bact ries responsables de toxi infections alimentaires celles qui alt rent les aliments celles retrouv es dans le lait cru de vache mais aussi les lactobacilles jouant un r le important dans la conservation des produits carn s et de la charcuterie qui ont t tudi es Les r sultats montrent que l huile v g tale agit contre toutes les bact ries et toutes les concentrations 0 5 1 et 2 L effet est plus marqu a la concentration la plus forte et il est noter que les lactobacilles
16. paille obtenue partir d une mati re base de paille r pandue dans les champs de c r ales apr s la moisson ajout e dans l huile essentielle La quantit d huile essentielle dans la graine doit tre de 0 4 2 5 et son constituant majeur la thymoquinone doit repr senter au moins 30 de l huile essentielle 174 L huile fixe pr sente quelques caract ristiques particuli res le ratio lev d acide eicosadi noique sur l acide eicosamono noique combin un taux lev d acides gras insatur s sont sp cifiques de l huile de Nigella sativa Cette caract ristique peut tre utilis e pour identifier l huile v g tale vraie 212 Les analyses chromatographiques d crites par la PFA et approuv es par le Minist re de la Sant Indienne tiennent compte de ces caract ristiques pour d terminer les adult rations 76 38 2 USAGES TRAVERS LE MONDE 2 1 Usages comme pice Les graines de nigelle enti res ou moulues sont utilis es comme pice Elles servent saupoudrer le pain le Naan pain de r gions d Asie centrale et du sud et les p tisseries les plats sucr s les fromages les sauces et les soupes pour les rendre plus app tissants Elles sont galement utilis es en accompagnement des graines de s same dans la cuisine traditionnelle d Asie et sont ajout es diff rents plats selon les envies 211 Dans la r gion du Bengale entre l Inde et le Bengladesh le cumin noir entre dans
17. 1 uM la thymoquinone a inhib 88 significativement l angiogen se induite par le VEGF alors qu une concentration de 10 uM elle a presque totalement inhib l angiogen se La croissance tumorale et m tastatique est d pendante de l angiogen se c est pourquoi de nombreux essais cliniques sugg rent que la th rapie anti angiog nique est une cible antitumorale de choix Le d but de l angiogen se implique un d s quilibre de la balance entre mol cules pro et anti angiog niques dans le tissu atteint l avenir les tudes pourront porter sur l action de la thymoquinone dans ce d s quilibre 131 181 89 4 CIBLES MOL CULAIRES Les propri t s pharmacologiques cit es dans la partie pr c dente sont le fait d interactions avec des cibles mol culaires M me si toutes les propri t s ne sont pas encore bien lucid es et que des tudes sont en cours quelques voies de signalisation de la thymoquinone ont t mises en vidence On a vu que Nigella sativa utilisait la voie de l AMPK ce qui implique son int r t dans la r gulation du m tabolisme des glucides des lipides mais encore son action au niveau cardiovasculaire en g n ral 60 159 Les voies de signalisation anticanc reuses comme l AKT PERK en plus de l AMPK seraient galement utilis es ce serait par ces voies que la thymoquinone et donc N sativa agirait sur la croissance cellulaire l apoptose l angiogen se et le m tab
18. 77 78 EL MAHDY M ZHU Q WANG Q G amp WANI 2005 Thymoquinone induces apoptosis through activation of caspase 8 and mitochondrial events in p53 null myeloblastic leukemia HL 60 cells nt J Cancer 117 409 417 108 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 EL NAJJAR N amp al e 2010 Reactive oxygen species mediate thymoquinone induced apoptosis and activate ERK and JNK signaling Apoptosis 15 2 183 195 EL OBEID A AL HARBI S AL JOMAH N amp HASSIB A 2006 Herbal melanin modulates tumor necrosis factor alpha TNF a interleukin 6 IL 6 and vascular endothelial growth factor VEGF production Phytomedicine 13 324 333 EL TAHIR K ASHOUR M amp AL HARBI M 1993a The respiratory effects of the volatil oil of the black seed Nigella sativa in guinea pigs elucidation of the mechanism s of action Gen Pharmacol 24 1115 1122 EL TAHIR K ASHOUR M amp AL HARBI M 1993b The cardiovascular actions of the volatil oil of the black seed Nigella sativa in rats elucidation of the mechanism of action Gen Pharmacol 24 1123 1131 EL TOHAMY M EL NATTAT W amp EL KADY R 2010 The beneficial effect of Nigella sativa Raphanus sativus and Eruca sativa seed cakes to improve male rabbit fertility immunity and production J Am Sci 6 10 1247 1255 ENOMOTO S ASANO R IWAHORI Y T
19. RIVA S SECUNDO F amp IPEKLER S 2003 Partial purification of Nigella sativa L seed lipase and its application in hydrolytic reactions Enrichment of y linolenic acid from borage oil J Am Chem Soc 80 273 241 117 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 TUTIN T G HEYWOOD V H BURGES N A VALENTINE D H WALTERS S M amp WEBB D A 1964 Flora Europaea 2nd d 1993 Vol I Cambridge Cambridge University Press URAS S S 2009 Nigella Sativa L bitkisi uzerine farmacognozik arastirmalar Th se Mersin Universitesi Saglik Bilimler Enstitusu Farmacognozi Ana Bilim Dali Mersin VAHDATI MASHHADIAN N RAKSHANDEH H amp OMIDI A 2005 An investigation on LD50 and subacute hepatic toxicity of Nigella sativa seed extracts in mice Pharmazie 60 7 544 547 VAILLANCOURT F amp al e 2011 Elucidation of molecular mechanisms underlying the protective effects of thymoquinone against rheumatoid arthritis J Cell Biochem 112 1 107 117 VONARBURG B 1998 Nat rlich 18 pp 65 68 WEISS E A 2002 Spices Crops Wallingford CABI Publishing WOO C amp al e 2011 Anticancer activity of thymoquinone in breast cancer cells possible involvment of PPARgamma pathway Biochem Pharmacol 82 5 463 475 YI T CHO S amp YI Z 2008 Thymoquinone inhibits tumor angiogenesis and tumor growt
20. a L ara h d rag nine 22 Rd 7 CH OH R2 1 a L rha 1 2 a L ara H 2 B D xyl 1 3 a L rha 1 2 a L ara H 3 rha 1 2 a L ara a rha 1 4 B D glu 1 6 B D glu 4 B D xyl 1 3 a L rha 1 2 a L ara a rha 1 4 B D glu 1 6 B D glu Avec 1 a h d rine Figure 6 Structure des saponosides h d rag nine isol s partir des graines de Nigella sativa L d apr s 199 23 1 8 4 Polyph nols et flavonoides Les flavonoides sont des compos s aromatiques dont la biosynth se constitue l un des processus fondamentaux de la phytochimie Ils font partie de ce que l on appelle les compos s ph noliques Les flavonoides sont des substances g n ralement color es tr s r pandues chez les v g taux Les Renonculac es sont un groupe riche en flavonols et en flavones En 1997 trois nouveaux flavonoides triglycosyl es figure 7 et tableau 4 p 31 ont t isol s partir des graines de N sativa et leurs structures ont t d termin es 158 1 querc tine 3 glycosyl 1 2 galactosyl 1 2 glucoside 2 kampf rol 3 glycosyl 1 2 galactosyl 1 2 glucoside 3 querc tine 3 6 feruloglucosyl 1 2 galactosyl 1 2 glucoside R R 1 OH H 2 H H Figure 7 Structure chimique des trois flavono des isol s de Nigella sativa L d apr s 158 24 En 2008 quatorze compos s ph noliques ont t isol s partir d un extrait m thanolique de pousses et de racines de N
21. activity of thymoquinone in isolated rat hepatocytes Toxicol Lett 95 23 29 DIOSCORIDES P 2002 De materia medica M AUFMESSER Trad Hildesheim Olms Weidmann Director General of Health Service 1998 PFA Specifications Ministry of Health Government of India A 05 10 01 10 DGHS DOMINICZAK A LAZAR D DAS A amp BOHR D 1991 Lipid Bilayer in genetic Hypertension Hypertension 18 pp 748 757 DUPONT F amp GUIGNARD J L 2007 Botanique syst matique mol culaire Elsevier Masson 107 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 EL ABHAR H ABDALLAH D amp SALEH S 2003 Gastroprotective activity of Nigella sativa oil and its constituent thymoquinone against gastric mucosal injury induced by ischaemia reperfusion in rats J Ethnophamacol 84 251 258 EL DAKHAKHNY M 1965 Studies on the Egyptian Nigella sativa L Some pharmacological properties of the seeds active principle in comparison to its dihydro compound and its polymer Arzneimittelforshung 15 12277 1229 EL DAKHAKHNY M et al 2000 Effect of Nigella sativa oil on gastric secretion and ethanol induced ulcer in rats J Ethnopharmacol 72 1 2 pp 299 304 EL DAKHAKHNY M MADY N amp HALIM M 2000 Nigella sativa L oil protects against induced hepatotoxicity and improves serum lipid profile in rats Arzneimittelforshung 50 832 836 EL DAKHAKH
22. apr s une injection intra p riton ale de thymoquinone voient leurs osinophiles pulmonaires diminuer Apr s mise en contact d antig nes de l ovalbumine par voie a rienne une r ponse humorale avec production de cytokines Th2 T helper2 est observ e La stimulation par l ovalbumine a t faite in vivo sur le liquide broncho alv olaire et in vitro sur des cellules pulmonaires L augmentation s rique des Ig Gl sp cifique de la r action l ovalbumine a t diminu e par la thymoquinone D autre part une analyse histologique du tissu pulmonaire montre que la thymoquinone a inhib l osinophilie ainsi que l hyperplasie des cellules caliciformes s cr trices de mucus Les cytokines Th2 c est dire les interleukines 4 5 et 13 ont galement t inhib es Ces donn es d montrent le potentiel anti inflammatoire de la thymoquinone dans la r ponse l allergie au niveau pulmonaire 88 57 3 4 Propri t s immunomodulatrices En 1987 El Kadi et Kandil publient la premi re tude sur le sujet ils ont montr que la graine de nigelle poss de des propri t s immunomodulatrices in vivo sur les lymphocytes T 89 Plus tard d autres tudes ont confirm que la nigelle agissait la fois sur l immunit inn e et acquise donc qu elle pouvait intensifier la r ponse immunitaire 184 Pour l immunit acquise des sujets ont t trait s pendant quatre semaines avec de l huile volatile de nigelle une augmentation
23. autres quipes de recherche se sont int ress es la thymoquinone en particulier Un pr traitement avec de la thymoquinone a montr chez des rats une action h patoprotectrice apr s une injection de CCl4 contrairement au p cym ne et l a pin ne qui n ont eu aucun effet protecteur antioxydant 66 97 Une n phrotoxicit une cardiotoxicit et un stress oxydant induits par la doxorubicine chez des rats ont t trait s par la thymoquinone elle a ralenti l hyperlipid mie n phrotique et la prot inurie et a induit les biomarqueurs agissant contre le stress oxydatif 51 L administration de Phuile de Nigella sativa et de la thymoquinone chez des rats prot ge contre l hyperhomocyst in mie induite par la m thionine en bloquant l accumulation de l homocyst ine l une des causes de l tat du stress oxydant conduisant la protection contre la peroxydation lipidique et les changements du statut oxydatif 184 Par ailleurs le traitement de rats soumis un r gime alimentaire contamin par l aflatoxine avec l huile de Nigella sativa entra ne une protection importante contre l h paton phrotoxicit et les alt rations oxydatives r duction des taux de la SOD augmentation de la peroxydation lipidique et des alt rations de l ADN induites durant l aflatoxicose Cet effet protecteur de l huile de Nigella sativa peut tre attribu son effet pi geur de radicaux libres 3 52 En 2003 une tude compara
24. bilabi dont la l vre sup rieure est divis e en deux Les p tales portent leur sommet deux petits renflements arrondis jaune verdatre Chaque fleur poss de huit cornets nectarif res une l vre inf rieure bilob e dont les lobes se terminent en une protub rance mouss e et une l vre sup rieure poingonn e L androc e est form de nombreuses tamines fix es sur le r ceptacle par de longs filets Le gyn c e consiste en cinq follicules soud s chacun avec un style long ind hiscent et compos de cinq carpelles soud s entre eux jusqu la base des styles persistants La plante est hermaphrodite reproduction autonome Le fruit correspondant l ensemble des follicules soud s forme la capsule contenant plusieurs graines triangulaires blanch tres qui lorsque la capsule s ouvre maturit expos es l air deviennent noires figures 1 p 4 2 p 10 3 p 11 et 4 p 15 Les graines sont ovoides et mesurent 2 3 5 mm elles pr sentent 3 ou 4 angles avec une face sup rieure finement granuleuse et r ticul e 62 103 14 Figure 4 Nigella sativa L d apr s 107 15 1 6 Production et commerce international Originaire des r gions m diterran ennes et d Asie occidentale la nigelle est cultiv e jusqu en Inde en passant par le Soudan et thiopie Les pays producteurs sont surtout consommateurs des graines de nigelle comme pice mais les utilisent de plus en plus comme com
25. bon antioxydant 66 2 5 Exemples de pr parations base de Nigella sativa L selon Schleicher et Ibn Al Qaim Diab te 1 verre de graine de cumin noir 1 verre d nula helenium 1 verre d Origanum syriaticum 1 verre d corce de fruit de grenadier Pr paration Broyer finement le cumin noir et l aun e l origan et l corce de grenade y Conserver au sec dans un r cipient en verre Utilisation Prendre une cuill re soupe du m lange 15 mn avant chaque repas dans un liquide ou du miel La cure doit tre poursuivie pendant 4 semaines On pourra ensuite poursuivre en diminuant lentement la quantit absorb e chaque repas 190 Allergie Rhume des foins Asthme Inhalation au cumin noir verre de graine pulv ris e 1 litre d eau bouillante Pr paration Mettre la poudre de cumin noir dans une casserole rajouter l eau bouillante et laisser infuser 5 mn Inhaler les vapeurs pendant 10 mn en recouvrant la nuque et la t te d une serviette mettre la t te au dessus du bol Faire cela plusieurs fois par jour en d marrant t t le matin jeun 190 46 Rhume Graine pil e de cumin noir m langer de l huile d olive Administrer par voie nasale les gouttes 3 4 fois par jour 118 Bronchite Toux Sirop d ail et de nigelle 1 gousse d ail 2 cuill res soupe de miel 1 cuill re caf de poudre de graines de cumin noir Pr paration Apr s passage l eau bouil
26. ces deux constituants n auraient aucun lien avec la production de radicaux libres 24 Une tude sur la fraction ac tate d thyle des extraits de nigelle l a h d rine a montr son effet antitumoral vis vis du carcinome h patocellulaire des cellules leuc miques du 81 carcinome pulmonaire de Lewis et d autres cellules canc reuses Une hausse de l apoptose des cellules tumorales est corr l e une diminution du glutathion r duit GSH intracellulaire de plus une modification de la perm abilit des membranes mitochondriales a t visible avec une augmentation de la production d esp ces r actives de l oxyg ne Pour conclure sur le lien entre le stress oxydatif et l apoptose par l a h d rine des cellules tumorales un pr curseur de la synth se du GSH intracellulaire la N ac tylcyst ine a t utilis en pr traitement et une diminution significative de l apoptose t observ e Et inversement un inhibiteur sp cifique de la synth se intracellulaire de GSH la buthionine sulfoximine a t utilis et l apoptose a alors t augment e significativement Le stress oxydatif jouerait donc un r le non n gligeable dans l apoptose des cellules canc reuses induite par l a h d rine 184 198 L incubation de deux lign es de cellules tumorales prostatiques en pr sence de thymoquinone a permis d observer une inhibition de leur croissance En effet comme l a h d rine cit e plus haut la thymo
27. de l activit des cellules NK ainsi qu une croissance du nombre de lymphocytes T CD4 et CD8 a t observ e Diff rentes tudes r alis es sur la nigelle ont montr les propri t s stimulantes sur l immunit m diation cellulaire via les lymphocytes T et en m me temps un effet inhibiteur sur l immunit humorale m di e par les lymphocytes B Des rats vaccin s par un antig ne typhoidique ont eu une baisse de la production d anticorps apr s administration d huile essentielle de Nigella sativa Sur la r ponse antig nique sp cifique Nigella sativa L diminuerait donc la r ponse humorale et au contraire elle stimulerait la r ponse cellulaire 121 En 2005 une tude sur les effets de Phuile essentielle de nigelle sur la production de cytokines Th1 et Th2 par les cellules mononucl es de la rate lors d une allergie induite chez la souris fut publi e Aucune diff rence significative sur la production de cytokines n a t observ e apr s administration par voie orale d huile de nigelle pendant un mois elle n aurait pas d effet sur la production de cytokines Par la suite d autres tudes ont permis de constater que les effets de Nigella sativa L sur la production de cytokines sont d pendants de la nature et de la dose de ses composants ainsi que de la nature des cytokines tudi es 184 Les effets sur le syst me immunitaire ne sont pas lucid s totalement cependant on attribue la nigelle un r le immunoprotecte
28. et de 0 75 pour l extrait obtenu par l ac tate d thyle ont eu des r sultats meilleurs que l extrait butanolique ICso 2 Des r sultats similaires ont t obtenus sur d autres lign es cellulaires et il en a t d duit que l activit cytotoxique de chaque extrait de graines de nigelle d pendrait du type de cellules tumorales Sur des souris DBA 2 inocul es par des cellules P815 in vivo l injection locale d huile essentielle de nigelle au niveau des tumeurs inhiberait leur croissance Apr s 30 jours la tumeur atteint un volume de 2 5 cm environ l huile essentielle est alors inject e six fois 48 heures d intervalle hauteur de 30 et 50 uL 28 5 et 47 5 mg Le volume des tumeurs a t r duit 0 22 et 0 16 cm chez les souris ayant recu les injections de 30 et 50 uL respectivement L injection locor gionale tumorale d huile volatile de N sativa a inhib le d veloppement de m tastases h patiques et a permis aux souris d allonger leur esp rance de vie 153 Dans l tude d une tumeur de l estomac induite par le benzo a pyr ne la thymoquinone a eu une action antitumorale b n fique on a donc pens que l activit anticanc reuse de Nigella sativa serait due ce constituant Dans un mod le murin de fibrosarcome des tissus mous provoqu par m thyl cholanthr ne l administration de thymoquinone 30 jours apr s l induction de la tumeur a r duit la compacit du fibrosarcome d un tiers par rapport aux so
29. et le test de r action la douleur apr s injection de formald hyde dans une patte arri re ont t utilis s On distingue deux phases dans la stimulation inflammatoire par injection sous cutan e de formol La phase pr coce correspond un pic d intensit lev de courte dur e avec un retour la normale elle r sulte au moins en partie de l activation directe des fibres nociceptives par le formol et implique un m canisme central La phase tardive suivant la phase pr coce est de longue dur e mais d intensit plus faible elle r sulterait du d veloppement de l inflammation et de la lib ration prolong e des mol cules algog nes l origine d une sensibilisation centrale des neurones de la corne dorsale de la moelle pini re et implique un m canisme central et p riph rique L administration par voie syst mique de thymoquinone 2 5 10 mg kg per os et 1 6 mg kg en intra p riton ale i p ainsi que l injection intrac r broventriculaire 1 c v de 1 4 ug rat ont r duit la r ponse nociceptive dans les deux phases La naloxone principal antagoniste des r cepteurs morphiniques inject e par voie sous cutan e 1 mg kg bloque l effet antinociceptif de l huile de N sativa et de la thymoquinone De plus la naloxone 10 ug rat la naloxonazine antagoniste sp cifique des r cepteurs 1 5 ug rat la nor binaltorfimine et le naltrindole antagonistes sp cifiques des r cepteurs et respectivement
30. et pancr atique est observ e alors que dans le groupe trait m me apr s 20 jours aucune anomalie pathologique n a t visible 133 L implication de l insuline dans l hypoglyc mie par la nigelle est un sujet de controverse puisque certaines tudes nient l implication de l insuline et d autres attribuent l huile de nigelle une activit d insulino s cr tion Une tude sur des rats avec diab te induit par l alloxane a compar les effets de la nigelle un antidiab tique oral le glipizide un sulfamide hypoglyc miant par stimulation de la s cr tion d insuline Les effets de la nigelle sur la s cr tion d insuline ont t sup rieurs ceux du glipizide l administration conjointe de l huile de N sativa et du glipizide augmente l effet hypoglyc miant 133 Une autre tude pour voir l implication de la nigelle et ses constituants dans la s cr tion d insuline montre que la nigelle aurait une action extra pancr atique Sur des ilots pancr atiques de rats isol s en pr sence de glucose 3 5 6 et 11 1 mM les effets de la 65 nigellone de la thymoquinone et de l huile fixe de nigelle sur la s cr tion d insuline ont t tudi s En pr sence d huile de nigellone et de thymoquinone une diminution de la glyc mie est observ e apr s 2 4 et 6 semaines p riodes non superposables la stimulation de la s cr tion d insuline Cet effet hypoglyc miant n est donc pas en relation avec la s cr tion
31. gouttelettes d huile sont galement observ s figures 11 35 et 12 p 36 37 223 34 Figure 11 Observation microscopique des diff rents tissus de la graine de Nigella sativa L x100 x400 et x4000 d apr s 223 1 Coupe transversale de la graine de forme pyramidale A l ext rieur les cellules pidermiques avec prolongements papillaires violet fonc La couche en dessous est constitu e de cellules parenchymateuses brun clair La couche circulaire interne rose clair correspond l endosperme 2 Les cellules papillaires sont suivies de cellules de l piderme puis des couches cellulaires du parenchyme et du collenchyme en jaune brun couche externe de l endosperme puis des cellules polygonales de l endosperme 3 Cellules polygonales de l endosperme droite contenant des grains d aleurones et gauche avec des gouttelettes d huile 35 Fibres Cellule de l piderme Gouttellette d huile Endosperme Figure 12 l ments de la poudre vus au microscope d apr s 223 1 10 3 Essais chimiques Les essais chimiques portant sur les graines l tat brut sont destin s v rifier la qualit de la drogue c est dire le dosage des cendres l humidit les substances toxiques les r sidus phytosanitaires les l ments trangers les micro organismes les l ments radioactifs 174 Les essais chimiques portant sur l huile fixe et l huile essentielle de Nigella sativa perme
32. la capacit qu a la thymoquinone d induire l apoptose montre l importance de l inhibition de phosphoryl e et donc l importance de cette voie de signalisation comme strat gie th rapeutique 41 In vitro sur des cellules endoth liales de veine ombilicale humaine la thymoquinone inhibe les facteurs de l angiogen se en corr lation avec l inactivation de l Akt et de la voie de signalisation ERK Extracellular Regulated Kinase 214 4 4 La thymoquinone et la voie des MAPK Il existe trois sous familles de MAPK Mitogen Activated Protein Kinase les ERK les JNK c Jun N terminal Kinase et les p38 kinases Dans les cellules du cancer du c lon la production d ERO active la voie des MAPK ERK JNK mais pas les p38 kinases ce qui provoque une apoptose induite par la thymoquinone 92 l oppos de ce m canisme la thymoquinone inhibe l activation des ERK induite par le VEGF dans les cellules endoth liales humaines de la veine ombilicale bloquant ainsi l angiogen se c est dire leur migration invasion et formation de tube 214 Dans l arthrite rhumatoide humaine avec synoviocytes fibroblast like la thymoquinone a bloqu les phospho p38 et phospho ERK 1 2 MAPK induites par les lipopolysaccharides 210 4 5 Cibles secondaires de la thymoquinone La voie ubiquitine prot asome est un syst me non lysosomal de d gradation des prot ines anormales et dangereuses pour la croissance cellulaire et des prot ines c
33. les recettes de l gumes secs et dans la composition de certains m langes d pices comme le panch phoron compos de cinq pices le cumin le fenouil la moutarde le fenugrec et la nigelle figure 15 225 Figure 15 Panch phoron d apr s 225 39 En Afrique du nord la graine de nigelle moulue entre dans la composition du ras el hanout un m lange de 24 27 pices figure 16 En gypte les graines pulv ris es aromatisent le caf raison de 6 cuill res caf pour une cuill re de nigelle En France on l utilise comme le poivre 211 Figure 16 Ras el hanout d apr s 227 40 2 2 Nigella sativa L d apr s la m decine traditionnelle Dans la m decine Ayurv dique le kalonji est utilis en cas d indigestion de douleurs menstruelles d inflammation bronchique et comme anthelminthique En m decine Unani la graine de nigelle est consid r e comme abortive et diur tique elle est utilis e pour les ascites la toux la douleur oculaire l ict re la paralysie les h morroides et la fi vre tierce 9 En Indon sie les graines sont ajout es des m dicaments astringents pour lutter contre les d sordres intestinaux 9 En Malaisie des cataplasmes de graines sont utilis s pour les maux de t te les abc s les ulc res nasaux l orchite et le rhumatisme Les femmes Arabes utilisent la graine de N sativa comme galactogene 9 En gypte elle est utilis e contre l asthm
34. leur estime si je suis fid le mes promesses Que je sois couvert d opprobre et m pris de mes confr res si j y manque LA FACULTE N ENTEND DONNER AUCUNE APPROBATION NI IMPROBATION AUX OPINIONS EMISES DANS LES THESES CES OPINIONS DOIVENT ETRE CONSIDEREES COMME PROPRES A LEUR AUTEUR REMERCIEMENTS ma Pr sidente de th se Madame Dominique LAURAIN MATTAR Vous m avez fait l honneur de pr sider ce jury et de juger ce travail Je vous prie de trouver ici l expression de mon profond respect et de mon enti re reconnaissance ma Directrice de th se Madame Blandine MOREAU Vous m avez fait l honneur d accepter de diriger et de juger ce travail Je vous remercie pour votre gentillesse votre disponibilit vos conseils et l int r t que vous avez port ce travail Je vous prie de trouver ici l expression de ma respectueuse et profonde reconnaissance mes juges Monsieur Gilles VIOLINI Pour m avoir fait l honneur d accepter de juger ce travail Pour m avoir transmis votre savoir et pour l exp rience que vous m avez apport Veuillez trouver ici le t moignage de tout mon respect et de ma sinc re reconnaissance Monsieur Jean Claude SONNTAG Je suis tr s touch de l honneur que vous me faites en acceptant de juger ce travail Soyez remerci s de votre pr sence dans ce jury et Soyez assur s de tout mon respect et de ma profonde gratitude A mes parents mon fr re et mes sceurs Pou
35. m thanoliques de l huile de graine de N sativa L ont t utilis s Les r sultats ont t tels que les deux extraits ont eu un effet d presseur du SNC et un effet analg sique central 29 Dans une tude men e sur des rats avec traumatisme m dullaire provoqu les effets de N sativa sur la protection des neurones m dullaires ont t compar s ceux de la m thylprednisolone corticoide anti inflammatoire Dans le groupe placebo un paississement des nerfs suivi de leur d g n rescence ont t visibles tandis que les groupes trait s conservent la morphologie neuronale Nigella sativa pourrait tre b n fique dans les traumatismes de la moelle pini re et tre utilis e en clinique 129 75 Une autre tude s est int ress e l action de l huile volatile de Nigella sativa et de la thymoquinone sur la neurod g n rescence au niveau de l hippocampe induite par des inhalations de toluene Sur douze semaines les rats ont inhal 3000 ppm de tolu ne Les rats trait s ont recu 400 mg kg jour de nigelle ou 50 mg kg jour de thymoquinone par voie intra gastrique Le tolu ne administr de facon chronique a provoqu une augmentation du volume mitochondrial et de l espace libre au niveau du r ticulum endoplasmique le cytoplasme s est r tract la membrane nucl aire a t d form e et la chromatine d sordonn e dans les neurones de l hippocampe Les animaux trait s n ont pas eu de d formation des cellul
36. plus tudi e jusqu maintenant est la lipase qui catalyse des r actions de trans est rification 206 L analyse des acides amin s de l hydrolysat de ces prot ines r v le la pr sence de 17 acides amin s y compris les 8 acides amin s essentiels tableau 4 p 28 26 93 1 8 7 Les vitamines et sels min raux La composition en vitamines a t d termin e et r v le la pr sence des vitamines A B2 B6 PP et de l acide folique 168 Les tocoph rols totaux constituent 0 05 de l huile et sont constitu s majoritairement de l a tocoph rol 48 et du y tocoph rol 28 D autres vitamines liposolubles comme le carotene 0 0596 et la vitamine K1 0 196 sont pr sentes tableau 4 p 28 Des travaux sur la composition min rale de la graine de Nigella sativa ont rapport que sa teneur en potassium est importante 1 18 de poids total de la graine et que le calcium le fer le sodium repr sentent 0 188 0 0575 et 0 0853 respectivement 168 La teneur des graines en s l nium a t galement d termin e elle repr sente 0 27 0 54 mg kg de graines 34 27 Tableau 4 Principaux compos s et mol cules isol s de N sativa d apr s 57 Compos Alanine p Amyrin Acide Arachidique Acide Arachidonique Acide Ascorbique Acide Aspartique 5 dehydro Avenast rol 7 dehydro Avenast rol Butyrospermol Campestanol Carvacrol Campest rol Carvone Cholest rol Citrostadienol Cycloartan
37. pp 225 260 105 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 BANERJEE S PARASRAMKA M SARKAR F amp MOHAMMAD R 2012 Molecular insight and preclinical perspective of thymoquinone as chemopreventive agent and therapeutic adjunct in cancer Dans S SHANKAR amp R SRIVASTAVA Nutrition Diet and Cancer pp 83 107 New York Springer BANERJEEE S amp al e 2009 Antitumor activity of gemcitabine and oxalilatine is augmented by thymoquinone in pancreatic cancer Cancer Res 69 13 5575 5583 BASER K HONDA G amp MIKI W 1986 Herb drugs and herbalists in Turkey Institute for the study of languages and cultures of Asia and Africa Tokyo BAYRAMOGLU M M TOKSOY D amp SEN G 2009 T RKIYE DE TIBBI B TK T CARET Isparta BENHADDOU ANDALOUSSI A 2009 tude des propri t s antidiab tiques de Nigella sativa L sites d action cellulaires et mol culaires Th se de doctorat Universit de Montr al D partement de pharmacologie Montr al BENHADDOU ANDALOUSSI A MARTINEAU L SPOOR D VUONG T LEDUC C JOLY E et al 2008 Anti diabetic Activity of Nigella sativa seed Extract in Cultured Pancreatic B cells Skeletal Muscle Cells and Adipocytes Pharm Biol 46 1 2 96 104 BENHADDOU ANDALOUSSI A MARTINEAU L VELLERAND D HADDAD Y SETTAF A amp HADDAD P 2010 Anti diabetic effects of Nigella sativa se
38. s rotonine 184 L effet anti histaminique des graines de Nigella sativa a t observ au niveau du mucus gastrique L ulc re gastrique s accompagne d une augmentation d histamine dans le mucus Une tude sur deux groupes de rats avec ulc res gastrique provoqu s par l thanol un trait au pr alable par de l huile de nigelle per os l autre non a montr une diminution nette de l histamine dans le mucus gastrique dans le groupe trait 128 La thymoquinone est cit e dans certaines tudes comme myorelaxante mais d autres ont montr son effet contractant musculaire Une tude a compar la thymoquinone l huile essentielle de nigelle sur des bronches de cobayes anesth si s l ur thane L injection d huile essentielle par voie intraveineuse a une action directe sur les m canismes histaminergiques par la lib ration d histamine et elle active indirectement les m canismes muscariniques cholinergiques se traduisant par une augmentation de la fr quence respiratoire et de la pression intra trach ale L injection de thymoquinone n a aucune action sur la fr quence respiratoire mais elle provoque une augmentation de la pression intra trach ale avec une bronchoconstriction 94 Il a t admis que les diff rents constituants actifs de l huile essentielle de Nigella sativa n ont pas la m me action sur la lib ration d histamine Le constituant actif de l huile essentielle de nigelle la nigellone est bloqueur des canau
39. sa face post rieure La surface des graines pr sente un fin r seau et elle peut tre rugueuse L odeur de la graine broy e est aromatique elle voque le cumin ou pour certains l origan ou la carotte la saveur est am re puis l g rement piquante et poivr e figure 10 37 a b C e f Figure 10 Les graines de diff rentes esp ces de nigelles d apr s 114 a N arvensis L b N damascena L c N hispanica L d N integrifolia Regel e N nigellastrum Willk f N sativa L g N orientalis L 33 1 10 2 2 Caract res microscopiques Apr s fixation de la graine et de ses diff rents organes par un m lange de formald hyde acide ac tique thanol elle est mise dans de la paraffine pour former un bloc qui pourra tre coup transversalement pour observation au microscope figure 11 p 35 223 La graine pulv ris e est de couleur grise noire Dans de l hydrate de chloral au microscope on peut voir des fragments d piderme compos s de cellules parois paisses d environ 100 um de grosseur Les cellules sont de couleur brun noir elles sont allong es dans le sens radial et la paroi externe se prolonge par des papilles en forme de c nes mouss s On observe galement des fragments de tissus form s de petites cellules aux parois finement stri es et au contenu brun Des tissus provenant de l endosperme form de grosses cellules renfermant des grains d aleurone et des globules remplis de
40. sativa Ceux ci sont l acide gallique l acide para hydroxybenzoique l acide chlorog nique l acide vanillique l acide para coumarique l acide f rulique l acide trans 2 hydroxycinnamique l acide trans hydroxycinnamique l picat chine la cat chine la querc tine l apig nine l amentoflavone et la flavone 64 1 8 5 Alcaloides Les alcaloides sont des substances pr sentant un caract re alcalin contenant de l azote le plus souvent inclus dans un h t rocycle Les alcaloides ont pour la plupart des actions physiologiques et th rapeutiques faibles doses Ils deviennent cependant tr s toxiques fortes doses Les plus importants alcaloides de N sativa figure 8 p 26 et tableau 4 p 28 ont t isol s partir des graines entre 1985 et 1995 Nigellicine noyau indazole 46 Nigellimine une isoquinol ine 44 Nigellimine N oxyde d riv N oxyde de la nigellimine 45 Nigellidine galement un indazole 47 25 CH 0 3 m AN CH4O CH Nigellimine Nigellidine CH O NL CHO 2 CH Nigellimine N oxide OH Pd AO e Nigellicine Figure 8 Structure chimique des principaux alcaloides de N sativa L d apr s 47 26 1 8 6 Les prot ines Les graines de Nigella sativa sont tr s riches en prot ines environ 20 avec dominance d acide glutamique 22 4 d acide aspartique 10 05 et d arginine 9 18 19 La prot ine la
41. ventuellement tre utilis dans certaines pathologies comme la BPCO et l emphys me 125 3 3 2 tudes in vivo Nigella sativa a montr son effet anti inflammatoire dans certaines maladies inflammatoires comme l enc phalomy lite exp rimentale allergique la colite et l arthrite En effet les animaux atteints d enc phalomy lite ont vu leur taux de glutathion augmenter et n ont eu aucune inflammation pr vasculaire apr s administration de thymoquinone Le potentiel th rapeutique de la thymoquinone observ dans cette exp rience pourrait tre extrapol la scl rose en plaques 184 L huile essentielle de nigelle par voie topique utilis e dans une tude a att nu les effets de l arthrite et s est montr anti inflammatoire et les m mes effets ont t observ s avec les graines prises par voie orale 24 80 En r ponse au lipopolysaccharide une injection d mulsion d huile de N sativa provoque une diminution du choc endotoxinique et elle inhibe l eed me provoqu par les carragh nanes et l huile de croton 24 126 Une quipe iranienne a tudi les effets anti inflammatoires et analg siques de l huile essentielle de nigelle obtenue par distillation la vapeur d eau Des essais ont t r alis s sur les queues de rats comme le r flexe induit par l acide ac tique le chauffage de la queue par le formald hyde et la lumi re pour d terminer l activit analg sique Et pour l activit an
42. 003 Molecular regulation of vessel maturation Nature Medicine 9 6 685 693 JENKINS Y amp al e 2005 Critical role of the ubiquitin ligase activity of the UHRFI a nuclear RING finger protein in tumor cell growth Mol Biol Cell 16 12 5621 5629 KABLI S 2009 Effect of some bioagents on growth and toxin production of Aspergillus flavus Link J Food Agric Environ 7 1 219 223 KACEM R amp MERAIHI Z 2006 Effects of essential oil extracted from Nigella sativa L seeds and its main components on human neutrophil elastase activity J Pharm Soc Japan 126 4 301 305 KALUS U PRUSS BYSTRON J JURECKA M SMEKALOVA A amp LICHIUS J 2003 Effect of Nigella sativa black seed on subjective feeling in patients with allergic diseases Phytother Res 17 1209 1214 KANTER M 2008 Nigella sativa and derived thymoquinone prevents hippocampal neurodegeneration after chronic toluene exposur in rats Neurochem Res 33 579 588 KANTER M COSKUN O amp UYSAL H 2006 The antioxidativ and antihistaminic effect of Nigella sativa and its major constituent thymoquinone on ethanol induced gastric mucosal damage Arch Toxicol 80 217 224 KANTER M COSKUN O KALAYCI M BUYUKBAS S amp CAGAVI F 2006 Neuroprotective effects of Nigella sativa on experimental spinal cord injury in rats Hum Exp Toxicol 25 127 133 KANTER M MERAL I DEDE S GUNDUZ H CEMEK M
43. 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 AKHONDIAN J PARSA A amp BAKHSHANDE H 2007 The effect of Nigella sativa L black cumin seed on intractable pediatric seizures Med Sci Monit 13 12 555 559 AKHTAR A AHMAD K GILANI S amp NAZIR A 1996 Antiulcer effect of aqueous extracts of Nigella sativa and Pongamia pinnata in rats Fitoterapia 67 195 199 AKHTAR M amp ASLAM M 1997 Anticestodal principles of Nigella sativa Linn Kolanji seeds Pak J Pharmacol 14 2 pp 7 14 AKHTAR M amp RIFFAT S 1991 Field trial of Saussurea lappa roots against nematodes and Nigella sativa seeds against cestodes in children J Pak Med Assoc 41 8 pp 185 187 AKRAM KHAN M 1999 Chemical composition and medicinal properties of Nigella sativa Linn Inflammopharmacology 7 1 15 35 AL ALL A ALKHAWAJAH A A RANDHAWA M A amp SHAIKH N A 2008 Oral and intraperitoneal LD50 of Thymoquinone an active principle of Nigella sativa in mice and rats J Ayub Med Coll Abbottabad 20 2 25 27 ALAMI S 1989 La phytoth rapie ancestrale actuelle et d avenir Th se de M decine Casablanca AL GABY A 1998 Amino acid composition and biological effects of supplementing broad bean and corn proteins with Nigella sativa cake protein Die Nahrung 42 pp 290 294 AL GHAMDI M 2001 The anti inflammatory analgesic and antipyr
44. 142 SAIDI B 2010 La graine de Nigelle rem de sacr ou sacr rem de Paris Iqra et Les Quatres Sources SALEM M 2005 Immunomodulatory and therapeutic properties of Nigella sativa L seed Int Immunopharm 5 1749 1770 SALEMAL M amp HOSSAIN M 2000 Protective effect of black seed oil from Nigella sativa against murine cytomegalovirus infection nt J Immunopharmacol 22 9 pp 729 740 SALIM E amp FUKUSHIMA S 2003 Chemopreventive potential of volatile oil from black cumin Nigella sativa L seeds against rat colon carcinogenesis Nutr Cancer 45 195 202 SALOMI M NAIR S amp PANIKKAR K 1991 Inhibitory effects of Nigella sativa and saffron Crocus sativus on chemical carcinogenesis in mice Nutr Cancer 16 pp 67 72 SALOMI N NAIR S JAYAWARDHANAN K VARGHESE C amp PANIKKAR K 1992 Antitumour principles from Nigella sativa seeds Cancer Letters 63 41 46 SAYED A amp MORCOS M 2007 Thymoquinone decreases AGE induced NF kappaB activation in proximal tubular epithelial cells PAytother Res 21 8 898 899 SCHLEICHER P amp SALEH M 2003 Gu rir au naturel avec le cumin noir d gypte C STIRNWEISS Trad Paris M dicis SENER B KUSMENOGLU S MUTLUGIL A amp BINGOL F 1985 A study with seed oil of Nigella sativa Gazi Universitesi Eczacilik Fakultesi Dergisi 2 pp 1 7 SETHI G AHN K amp AGGARWAL B 2008 Targetin
45. 2 Doyen de la Facult de Pharmacie Le Pr sident de l Universit de Lorraine de l Universit de Lorraine n Francine PAULUS Pierre IUTZENHARDT N d enregistrement L o4 7 N d identification TITRE propos de Nigella sativa L Th se soutenue le 25 septembre 2012 Par Cihan TOPARSLAN RESUME Les graines de Nigella sativa L plante herbac e de la famille des Ranunculaceae sont utilis es depuis la civilisation Sum rienne au Moyen Orient d abord comme condiment puis en tant que m dicament Par la suite la m me utilisation s est r pandue en Asie et en Afrique du Nord mais en Occident l usage est rest alimentaire exclusivement Avec l av nement des nouvelles th rapeutiques cibl es sur les plantes de nombreuses recherches ont t r alis es et les propri t s revendiqu es plus de deux milles ann es auparavant ont t d montr es Les constituants de la graine de nigelle actifs pharmacologiquement thymoquinone thymohydroquinone thymol nigellone et a h d rine ont t isol s et tudi s D autres constituants alcaloides compos s ph noliques saponosides st rols prot ines acides amin s vitamines et min raux sont pr sents dans la plante La combinaison de ces constituants contribue aux diff rentes activit s pharmacologiques En plus des propri t s sur le syst me gastro ent ro h patique les graines et leurs constituants sont b n fiques d
46. 2 Linol nique 0 47 0 68 0 69 Arachidique 0 2 0 25 0 2 Myristique 0 21 0 2 0 22 Satur s totaux 15 18 16 57 17 66 Insatur s totaux 84 82 83 43 82 34 Les st rols repr sentent environ 2 de l huile fixe La plupart sont retrouv s sous forme est rifi e et libre Le st rol majeur le f sitost rol repr sente lui seul environ 60 des st rols puis arrive le stigmast rol environ 2096 On peut rencontrer le cholest rol l tat de traces c est dire environ 1 73 110 20 1 8 2 Compos s aromatiques Il a t consid r que la plupart des activit s pharmacologiques attribu es N sativa provenaient de son huile essentielle C est pourquoi d s 1960 des tudes ont t entreprises sur les constituants de cette huile volatile 147 C est en 1963 que la thymoquinone monoterp ne oxyg n a t isol e dans l huile de nigelle par El Dakhakhny et d autres tudes ont mis en vidence les principaux constituants 67 Burits et Bucar en 2000 ont identifi par GC MS Gas Chromatography Mass Spectroscopy 32 constituants dont la majorit sont des monoterp nes p cym ne 38 thymoquinone 30 carvacrol 5 11 5 14 B pin ne 5 limon ne 4 longifol ne 1 2 8 4 terpin ol 1 98 6 59 et t an thol 0 25 4 28 66 La pr sence de thymohydroquinone de thymol de produits d oxydation de la thymoquinone comme la dithymoquinone sont galement signal s fig
47. 4 semaines La D galactosamine alt re les membranes h patocytaires Une protection partielle a t obtenue pour le alors qu elle a t totale pour la D galactosamine de plus aucune alt ration fonctionnelle h patique n a t visible 82 Sur des lapins avec fibrose et cirrhose induites par le CCl4 l administration d extrait de graine de N sativa avant l induction de l h patotoxicit assure une protection histologique et am liore l tat d oxydation au niveau du foie 204 205 Une autre tude incluant les diff rents constituants isol s de Nigella sativa dont la thymoquinone le p cym ne et l a pin ne sur l h patotoxicit induite par le CCI sur des rats montre que seule la thymoquinone administr e 12 5 mg kg a un effet h patoprotecteur Les rats tant toujours pr trait s par les constituants test s on parle alors plut t de r le pr ventif que curatif De plus 1 a t not que des concentrations plus fortes en thymoquinone induiraient un stress oxydatif l sant les cellules h patiques 151 Une tude plus r cente s est int ress e l effet de la nigelle et aux cytochromes P450 enzymes responsables de la m tabolisation des m dicaments et des toxiques lors d une intoxication par le CCl L administration intra p riton ale de t trachlorom thane inhibe l expression de plusieurs cytochromes et induit celle de la NO synthase inductible et du TNF Quand Phuile de nigelle est donn
48. 43 En 2000 Burits et Bucar se sont int ress s l activit antioxydante de l huile volatile Ils ont mis en vidence une activit anti radicalaire de la thymoquinone du carvacrol du t an thol et du 4 terpin ol Ils ont neutralis les radicaux hydroxyles dans la peroxydation lipidique non enzymatique 66 50 Le thymol la thymoquinone et la dithymoquinone constituants de Nigella sativa ont un r le de neutralisant des esp ces r actives de l oxyg ne ERO Leur activit anti radicalaire vis vis de l anion superoxyde du radical hydroxyle ou encore de l oxyg ne singulet a t d termin e par chimioluminescence et spectrophotom trie 141 L huile fixe et ses fractions lipides neutres glycolipides et phospholipides ont montr une activit antioxydante vis vis des deux radicaux libres stables le 1 1 diph nyl 2 picryl hydrazyl DPPH et le glavinoxyl Cette activit antioxydante est corr l e la teneur en acides gras polyinsatur s en compos s insaponifiables et en phospholipides de m me que la valeur peroxyde initiale de l huile 178 La thymoquinone a diminu les taux d alanine amino transf rase et de phosphatase alcaline sur des h patocytes isol s oxyd s par de l hydroperoxyde de tert butyle d terminant ainsi son action h patoprotectrice 74 Une autre tude phytochimique et biochimique montre l activit anti radicalaire de la thymoquinone sur des leucocytes polymorph
49. 5 10 carpelles libres figure 3 p 11 Le fruit est un follicule ou une capsule sessile et fr quemment renfl figure 2 p 10 Nigella sativa Figure 2 Dessin repr sentant la plante enti re et ses annexes d apr s 221 10 Figure 3 Diagramme floral Nigella d apr s 226 Selon la classification mol culaire et cladistique la syst matique phylog n tique APG III version 2009 bas e sur deux g nes chloroplastiques et un g ne nucl aire du ribosome Le genre Nigella appartient aux Angiospermes au clade des Dicotyl dones vraies ou Eudicotyl dones l ordre des Ranunculales la famille des Ranunculaceae et la sous famille des Ranunculoideae 202 11 1 4 Les diff rentes esp ces Diff rentes approches taxonomiques ont abouti un assemblage de nombreux synonymes A la premi re description de ce genre seulement six esp ces ont t enregistr es par Linn en 1753 et maintenant on voit plus de quatre vingt noms selon Zohary en 1983 Les esp ces sont divis es en trois groupes Erobathos Nigellaria et Nigellastrum Le tableau 1 page 13 regroupe les diff rentes esp ces connues ce jour avec les donn es taxonomiques et g ographiques 207 220 12 Tableau 1 Diff rentes esp ces et vari t s de Nigella L et leur distribution g ographique Nom de l esp ce Synonyme courant Distribution Subsect Erobathos DC Zoh N damascena L N elata Boiss Subsec
50. ARI A OSMAN S amp SUBBARAM R 1975 Component acids of minor seed oils J Oil Technol Assoc India 7 26 27 ANTON R TEUSCHER E LOBSTEIN GUTH A BAUERMANN U WERNER M ROHRNER C et al 2005 Plantes aromatiques pices aromates condiments et huiles essentielles Paris M dicales internationales AQEL M 1993 Effect of Nigella sativa seeds on intestinal smooth muscles Int J Pharmacol 21 55 60 104 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 AQEL M 1995 The relaxing effects of the volatil oil of Nigella sativa seeds on the vascular smooth muscles Dirasat 19 91 100 AQEL M amp SHAHEEN R 1992 Effects of volatile oil of Nigella sativa seeds on the uterine smooth muscle of rat and guinea pig J Ethnopharmacol 52 23 26 ARAFA E S amp al e 2011 Thymoquinone up regulates PTEN expression and induces apoptosis in doxorubicin resistant human breast cancer cells Mut Res 706 1 2 28 35 ARICI M SAGDIC O amp GECGEL U 2005 Antibacterial effect of Turkish black cumin Nigella sativa L oils Grasas y Aceites 56 259 262 ATTA M amp IMAIZUMI K 1998 Antioxidant Activity of Nigella sativa L Seeds Extracts J Jap Oil Chem Soc 47 5 475 480 ATTA UR RAHMAN M amp ZAMAN K 1992 Nigellimine a new isoquinoline alkaloid from Nigella sativa J Nat Prod 55 pp 676 678 ATTA
51. EWICZ Directeur des Etudes Virginie PICHON Pr sident du Conseil de la P dagogie Bertrand RIHN Pr sident de la Commission de la Recherche Christophe GANTZER Pr sident de la Commission Prospective Facultaire Jean Yves JOUZEAU Responsable de la Cellule de Formations Continue et Individuelle B atrice FAIVRE Responsable ERASMUS Responsable de la fili re Officine Responsables de la fili re Industrie Responsable du Coll ge d Enseignement Pharmaceutique Hospitalier Responsable Pharma Plus E N S LC Responsable Pharma Plus E N S A LA DOYENS HONORAIRES Chantal FINANCE Claude VIGNERON PROFESSEURS EMERITES Jeffrey ATKINSON G rard SIEST Claude VIGNERON PROFESSEURS HONORAIRES Roger BONALY Pierre DIXNEUF Marie Madeleine GALTEAU Th r se GIRARD Maurice HOFFMANN Michel JACQUE Lucien LALLOZ Pierre LECTARD Vincent LOPPINET Marcel MIRJOLET Francois MORTIER Maurice PIERFITTE Janine SCHWARTZBROD Louis SCHWARTZBROD ASSISTANT HONORAIRE Marie Catherine BERTHE Annie PAVIS Francine KEDZIEREWICZ Francine PAULUS Isabelle LARTAUD Jean Bernard REGNOUF de VAINS Jean Michel SIMON Jean Bernard REGNOUF de VAINS Bertrand RIHN MAITRES DE CONFERENCES HONORAIRES Monique ALBERT G rald CATAU Jean Claude CHEVIN Jocelyne COLLOMB Bernard DANGIEN Marie Claude FUZELLIER Francoise HINZELIN Marie H l ne LIVERTOUX Bernard MIGNOT Jean Louis MONAL Dominique NOTTER Marie France POCHON Anne ROVEL Ma
52. Egypt J Microbiol 32 2 245 268 RAGHEB A ATTIA A ELDIN W ELBARBRY F S amp SHOKER A 2009 The protective effect of thymoquinone an anti oxydant and anti inflammatory agent against renal injury A review Saudi J Kidney Dis Transpl 20 742 752 RAMADAN M 2007 Nutritional value functional properties and nutraceutical applications of black cumin Nigella sativa L an overview Int J Food Sci Technol 42 1208 1218 RAMADAN M KROH L amp M RSEL J 2003 Radical scavenging activity of black cumin Nigella sativa L coriander Coriandrum sativum L and niger Guizotia abyssinica Cass crude seed oils and oil fractions J Agric Food Chem 51 6961 6969 RATHEE P MISHRA S amp KAUSHAL R 1982 Antimicrobial activity of essential oil fixed oil and unsaponifiable matter of Nigella sativa Indian J Pharm Sci 44 8 10 REITER M amp BRANDT W 1985 Relaxant effects on tracheal and ileal smooth muscles of the guinea pig Arzneimittel Forschung 35 1A pp 408 414 RISAU W 1997 Mechanisms of angiogenesis Nature 386 6626 671 674 115 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 SAADAT P LATIFFAH A SABARIAH A AZIZ DOLLAH M amp HANACHI P 2011 Assessing estrogenic activity of Nigella sativa in ovariectomized rats using vaginal cornification assay Afr J Pharm Pharmacol 5 2 137
53. Karawan Melvita Natessance Pranarom Sophery Terrocean Huiles v g tales biologiques de nigelle Flacon 50 et 100 ml Flacon 100 ml Flacon 100 ml Flacon vaporisateur de 50 ml enrichie en vitamine E Flacon en verre 250 ml Flacon 50 ml Flacons 50 et 200 ml composition acide linol ique acide ol ique acide palmitique acide st arique Flacon 30 ml Flacons de 100 et 250 ml et en berlingot de 10 ml Flacon 50 ml composition huile de nigelle tocoph rol Flacon 50 ml Flacon de 50 ml huile de nigelle vitamine E naturelle Flacons 50 100 met 1 1 Flacon 50 ml Flacon 200 ml Formes solides capsules Abc de la nature Bioluxe Biovedas Boutique nature Chifa Dieti Natura Emma Noel Floralpina Ombelle Nature Terrocean Boites de 60 100 et 200 capsules en g latine de poisson d huile v g tale vierge premiere pression froid dos es 500 mg Pilulier de 120 capsules huileuses dos es 500 mg d huile de nigelle proc d de la tunique de la g lule aqua marine exclusivement Boite de 200 capsules dos es 500 mg d huile de nigelle g latine et glyc rine 200 mg Pilulier de 90 capsules d origine marine dos es 500 mg d huile de nigelle tunique g latine de poisson glyc rine eau amidon Pilulier de 60 capsules dos es 500 mg d huile de nigelle Boites de 60 et 200 capsules dos es 500 mg d huile de nigelle capsule g latine et glyc rine 200 mg Capsules 515 mg comprenan
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58. SOALIPOUR A RAMAKRISHNAN Y amp GANJLOO A 2011 Physicochemical Characteristics of Nigella Seed Oil as Affected by Different Extraction Methods J Am Oil Chem Soc 88 533 540 KOKA P MONDAL D SCHULTZ M ABDEL MAGEED A amp AGRAWAL KRISHNA C 2010 Studies on molecular mechanisms of growth inhibitory effects of thymoquinone against prostate cancer cells role of reactive oxygen species Exp Biol Med 235 751 760 KREMERS E WAKEMAN N amp HIXON R 1941 Thymoquinone Vol 1 Organic Syntheses KRUK I MICHALSKA T LICHSZTELD K KLADNA A amp ABOUL ENEIN H 2000 The effect of thymol and its derivatives on reactions generating reactive oxygen species Chemosphere 41 1059 1064 KUMARA S amp HUAT B 2001 Extraction isolation and characterisation of antitumor principle alpha hederin from the seeds of Nigella sativa Planta Medica 67 29 32 LABHAL A SETTAF A BENNANI KABCHI N CHERRAH Y SALOUI A amp HASSAR M 1997 Actions anti ob sit hypocholest rol miante et hypotriglyc rid miante de Nigella sativa chez le Psammomys obesus Caduc e 27 26 28 112 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 LL F RAJENDRAN P amp SETHI G 2010 Thymoquinone inhibits proliferation induces apoptosis and chemosensitizes human multiple myeloma cells through suppression of signal transducer and a
59. Smith en 1862 dans les ruines de Louksor r dig entre 1500 et 1600 avant J C et d chiffr par l gyptologue allemand Georg Ebers constitue l un des plus anciens trait s m dicaux qui nous soit parvenu Il fait tat de la pharmacop e gyptienne o plus de 700 substances tir es pour la plupart du r gne v g tal sont r pertori es Il s intitulait Livre de pr paration de m dicaments pour toutes les parties du corps humain Nigella est cit e comme m dicament pour traiter la toux et les maladies pulmonaires Et des arch ologues ont trouv une fiole d huile de cumin noir dans le tombeau du Pharaon Tout nkhamon v 1353 1343 Selon certaines sources cette huile tait utilis e comme produit de beaut par Cl op tre et N fertiti C tait aussi l un des pr cieux rem des prodigu s par les m decins personnels des pharaons qu ils exploitaient pour son action digestive apr s les repas copieux et aussi contre les maux de t te de dents les infections diverses les inflammations et allergies en tous genres La civilisation gr co romaine a galement excell en terme de th rapie par les plantes notamment gr ce Hippocrate 460 377 av J C surnomm le p re de la m decine Son Corpus Hippocratum un ensemble de textes mentionne pr s de 400 rem des base de plantes dont la nigelle Claude Galien n vers 131 apr s J C m decin attitr de l Empereur Marc Aur le l origine de la pharmacie gal
60. UNIVERSIT DE LORRAINE AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d un long travail approuv par le jury de soutenance et mis disposition de l ensemble de la communaut universitaire largie ll est soumis la propri t intellectuelle de l auteur Ceci implique une obligation de citation et de r f rencement lors de l utilisation de ce document D autre part toute contrefacon plagiat reproduction illicite encourt une poursuite p nale Contact ddoc thesesexercice contact univ lorraine fr LIENS Code de la Propri t Intellectuelle articles L 122 4 Code de la Propri t Intellectuelle articles L 335 2 L 335 10 http www cfcopies com V2 leg leg_droi php http www culture gouv fr culture infos pratiques droits protection htm UNIVERSITE DE LORRAINE 2012 FACULTE DE PHARMACIE propos de Nigella sativa L THESE Pr sent e et soutenue publiquement Le 25 septembre 2012 Pour obtenir Le Dipl me d Etat de Docteur en Pharmacie Par Cihan TOPARSLAN N le 27 mars 1984 Pont Mousson 54 Membres du Jury Pr sident Mme Dominique LAURAIN MATTAR Professeur Facult de Pharmacie de Nancy Juges Mme Blandine MOREAU Maitre de Conf rences Facult de Pharmacie de Nancy M Gilles VIOLINI Pharmacien M Jean Claude SONNTAG Pharmacien UNIVERSIT DE LORRAINE FACULT DE PHARMACIE Ann e universitaire 2011 2012 DOYEN Francine PAULUS Vice Doyen Francine KEDZIER
61. UR RAHMAN M AHMED S CHOUDHARY M amp HABIB UR RAHMAN 19852 Nigellimine N oxide a new isoquinoline alkaloid from the seeds of Nigella sativa Heterocycles 23 pp 953 955 ATTA UR RAHMAN M CUN HENG H amp CLARDY J 1985b Isolation and structure determination of nigellicine a novel alkaloid from the seeds of Nigella sativa Tetrahedron letters 23 pp 2759 2762 ATTA UR RAHMAN M HASSAN S COUDHARY M NI C amp CLARDY J 1995 Nigellidine a new indazole alkaloid from the seeds of Nigella sativa Tetrahedron letters 36 pp 1993 1996 AWAD E 2005 In vitro decreases of the fibrinolytic potential of cultured human fibrosarcoma cell line HT1080 by Nigella sativa oil Phytomedicine 12 100 107 BABAYAN V KOOTUNGAL D amp HALABY G 1978 Proximate analysis Fatty acid and amino acid composition of Nigella sativa seeds Food Sciences 43 1314 1315 BADARY O 1999 Thymoquinone attenuates ifosfamide induced Fanconi syndrome in rats and enhances its antitumor activity in mice J Ethnopharmacol 67 135 142 BADARY O ABDEL NAIM A ABDEL WAHAB M amp HAMADA F 2000 The influence of thymoquinone on doxorubicin induced hyperlipidemic nephropathy in rats Toxicology 143 219 226 BADARY O AL SHABANAH O NAGI M AL RIKABI A amp ELMAZAR M 1999 Inhibition of benzo a pyrene induced forestomach carcinogenesis in mice by thymoquinone Eur J Cancer Prev 8 5
62. a viabilit et la prolif ration cellulaire diff rents niveaux du cycle cellulaire La thymoquinone pourrait s av rer tre utile dans les th rapies cibl es sur les prot ines du cycle cellulaire Son effet sur la voie de signalisation p53 justifie les tudes futures sur la d termination des diff rentes cibles mol culaires dans les cancers humains Cependant il est trop t t pour juger de l efficacit de la thymoquinone avec des mod les d tude in vitro 3 12 2 Propri t s cytotoxiques in vivo L application topique de N sativa sur des souris ayant un cancer de la peau induit par le DMBA 7 12 Dim thylbenz anthrac ne et entretenu par l huile de croton a inhib ces deux phases de la formation du cancer La formation de papillomes a t retard e et leur nombre r duit L action cytotoxique des graines donn es sous forme d extrait 2mg souris jour pendant 10 jours a permis d inhiber la formation du carcinome d Ehrlich et du lymphome de Dalton 184 188 Une autre tude a montr que l extrait thanolique de Nigella sativa diminuerait l effet carcinog ne induit par le cisplatine chez des rats Un effet protecteur contre la n phrotoxicit induite par le cisplatine a t observ lors de l administration de l extrait thanolique 30 minutes avant l agent antin oplasique L action protectrice n est pas parfaitement connue elle serait due une diminution probable de la n phrotoxicit ou une liminat
63. acc Nigellastrum flavum Moench N lancifolia Hub Mor N latisecta P H Davis Medit cultivated N E Medit W Irano Turanian N Medit Pontic central European W Irano Turanian Saharo Arabian E Medit W Irano Turanian W Medit E Medit W Irano Turanian W Irano Turanian E Medit Medit Saharo Arabian Saharo Arabian E Medit W Irano Turanian E Medit N E Medit N W Medit S W Medit N W Medit N E Medit cultivated widely cultivated N E Medit W Irano Turanian W Irano Turanian W Irano Turanian N E Medit S E Medit N E Medit W Irano Turanian N E Medit W Irano Turanian 13 1 5 Description botanique de Nigella sativa L N sativa L est une plante herbac e annuelle tige dress e c tel e anguleuse et rameuse d une soixantaine de centim tres de hauteur portant des feuilles bi ou tripennatis qu es oblongues ovales compos es de segments lanc ol s oblongs au p tiole pubescent Il n y a pas de feuilles r unies en involucre imm diatement autour de la fleur contrairement Nigella damascena L Les fleurs sont solitaires axillaires et terminales bisexu es radiales tr s riches en nectar Le calice comporte cinq s pales p talo des de couleur blanch tre bleu p le assez brusquement r tr cis leur base La corolle est compos e de cinq p tales plus petits que les s pales et ayant chacun la forme d un cornet
64. ach e et de l il on isol s de cobaye 180 Propri t s h patoprotectrices Des tudes ont d montr l effet antioxydant de la thymoquinone Les dommages h patiques produits par le t trachlorure de carbone sur des souris ont t inhib s par une dose unique de thymoquinone 100 mg kg Le ralentissement de la peroxydation lipidique explique l effet antioxydant de la thymoquinone 21 81 Propri t s anticholest rol miantes Une diminution significative des taux sanguins de cholest rol LDL et triglyc rides et une augmentation des HDL sanguins ont t observ es chez des rats dont l alimentation a t enrichie en huile de nigelle hauteur de 800 mg kg pendant 4 semaines 81 44 Propri t s analg siques et anti inflammatoires Des recherches sur l activit anti inflammatoire de la thymoquinone et de l huile de nigelle sur des lymphocytes isol s du p ritoine de rat ont montr l activit inhibitrice des cyclo oxyg nases et de la 5 hydroxylipoxyg nase 116 Des propri t s antihistaminiques ont t observ es avec la nigellone 70 Une activit analg sique t observ e chez des souris absorbant des graines de l huile ou de la thymoquinone 136 Propri t s anthelminthiques Les graines et la fraction h t rosidique sont de tr s puissants anti cestodes contrairement aux saponosides qui sont inactifs 8 14 Il a t d montr chez l enfant qu une dose unique d
65. action au niveau des enzymes h patiques et des facteurs de la coagulation La poudre de graines de nigelle a montr un effet transitoire sur la coagulation avec diminution du temps de thrombine du temps de c phaline avec activateur Et une augmentation des taux plasmatiques de fibrinog ne d albumine et d alanine amino transf rase t d crite 27 Au final Nigella sativa L poss de des propri t s anti hypertensives directes et elle prot ge le syst me cardiovasculaire par son effet hypolip miant anticoagulant et antiagr gant plaquettaire Elle lutte contre l ath roscl rose et pourrait tre utilis e dans la pr vention d accidents vasculaires 69 3 8 Propri t s gastro intestinales La graine de N sativa est largement utilis e dans les troubles du syst me gastro intestinal L huile a un effet cytoprotecteur 24 Dans l ulc re induit par l aspirine sur des rats l extrait aqueux de graine de nigelle a eu une activit antiulc reuse 13 Le volume de s cr tion acide gastrique l acidit totale et libre ont nettement diminu 177 L huile v g tale de nigelle administr e deux fois par jour pendant deux semaines des rats 0 88 g kg jour provoque une augmentation de la mucine et du glutathion et une diminution de la production d histamine stimulant la production d acide par les cellules ent rochromaffines L activit peptique et l acide libre de l estomac n ont pas t touch s de ce f
66. aines de nigelle a eu une cytotoxicit minimale sur des lymphocytes normaux mais elle a t tr s forte sur le carcinome d Ehrlich le lymphome de Dalton et le sarcome 180 de Crocker d apr s une tude men e en 1992 188 La lign e de cellules tumorales mammaires MCF 7 a t soumise l action des extraits aqueux et m thanolique des graines de N sativa seuls ou en pr sence de peroxyde d hydrog ne la prolif ration et la croissance cellulaires ont t stopp es 184 Ces r sultats permettent d attribuer un effet anticanc reux en pr sence ou non d un stress oxydatif Nigella sativa Des tudes pour d montrer les m canismes d action antitumorale de l huile de nigelle ont montr que les extraits obtenus partir de la graine ont inhib de facon concentration d pendante les facteurs inductibles par les m tastases comme les inhibiteurs des m talloprot inases les prot ases s rine et les collag nases de type IV les facteurs de croissance angiog nique les activateurs du plasminog ne tissulaire et de l urokinase 121 184 198 L huile fixe la thymoquinone et la dithymoquinone ont t test es pour d terminer leur cytotoxicit sur des cellules tumorales humaines multi r sistantes aux traitements La thymoquinone et la dithymoquinone ont t cytotoxiques sur l ad nocarcinome pancr atique le sarcome ut rin et les cellules de la leuc mie tandis que l huile fixe n a eu aucun effet Les effets de
67. ait la nigelle a apport une bonne protection contre l ulc re provoqu par l thanol chez les rats 128 L huile v g tale de nigelle et la thymoquinone ont eu un effet protecteur vis vis des l sions de la muqueuse gastrique 79 L extrait aqueux augmente la sensibilit de l intestin gr le l ac tylcholine et a une interaction dose d pendante avec la s rotonine L huile essentielle et l extrait thanolique de la graine de nigelle ont inhib le p ristaltisme du j junum de lapin 38 L extrait hydro m thanolique quant lui a t antispasmodique par son activit d antagonisme calcique 177 Une autre tude a montr les effets de la thymoquinone dans la colite induite par l acide ac tique chez le rat faible dose 5 mg kg la thymoquinone a eu un effet protecteur partiel et doses plus lev es la protection a t plus importante qu avec la sulfasalazine anti inflammatoire intestinal utilis dans la rectocolite h morragique La protection serait en partie due aux propri t s antioxydantes de la nigelle 148 En 2006 une tude a montr la protection contre l ulc re gastrique provoqu par l thanol chez le rat un groupe t moin recevant du chlorure de sodium 10 mL kg un groupe positif recevant 1 mL d thanol et deux groupes trait s une heure apr s administration d thanol l un avec de l huile fixe de nigelle 500 mg kg et l autre avec de la thymoquinone 10 mg kg Les de
68. amment en Allemagne En effet nous avons vu la multitude de travaux r alis s sur des animaux de laboratoire et le nombre de pathologies que cette plante peut traiter est consid rable Dans la perspective d utilisation en tant que m dicament sur l Homme il faudrait r aliser des essais cliniques avec la thymoquinone dans un premier temps puis avec les autres mol cules issues de la graine nigelle Il faut plusieurs ann es avant de mettre une nouvelle mol cule sur le march encore beaucoup de travail est n cessaire pour consid rer la thymoquinone comme m dicament Dans notre culture occidentale l engouement pour le traitement par les plantes ces derni res ann es n a cess d augmenter Nigella sativa L est consid r e comme pice mais ses potentialit s devraient attirer l attention des chercheurs pour lui attribuer l avenir le statut de m dicament part enti re 101 BIBLIOGRAPHIE 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ABDEL AAL E amp ATTIA R 1993 Characterization of Black cumin Nigella sativa seeds Alexandria Sci Exch J 14 497 482 ABDEL FATTAH A MATSUMOTO K amp WATANABE H 2000 Antinociceptive effects of Nigella sativa oil and its major component thymoquinone in mice Eur J Pharmacol 400 pp 89 97 ABDEL WAHHAB M amp ALY S 2005 Antioxidant property of Nigella sativa black cumin and Syzygium aromaticum glove in rats during a
69. ans les pathologies inflammatoires immunitaires infectieuses cardiovasculaires m taboliques neurologiques et dermatologiques Ces derni res ann es de plus en plus de chercheurs se sont int ress s au constituant majeur de l huile essentielle la thymoquinone dans le but de connaitre son m canisme d action et dans l espoir de traiter de nombreuses maladies M me si son action mol culaire anti inflammatoire anti oxydante et anticanc reuse n est pas tout fait lucid des actions sur le cycle cellulaire l apoptose et sur le syst me immunitaire lui sont attribu es Dans la perspective de passage du statut d pice celui de m dicament des essais cliniques et toxicologiques approfondis sont n cessaires MOTS CLES Nigelle Cumin noir Thymoquinone Anti oxydant Anti cancer Anti inflammatoire Directeur de th se Intitul du laboratoire Nature Mme Blandine MOREAU Laboratoire de Bibliographique Maitre de Conf rences FRarmacogugsie Th mes 4et5 Th mes 1 Sciences fondamentales 2 Hygi ne Environnement 3 M dicament 4 Alimentation Nutrition 5 Biologie 6 Pratique professionnelle
70. ayna DIAB Jo l DUCOURNEAU Florence DUMARCAY Francois DUPUIS 81 81 87 87 86 87 86 86 85 86 85 87 85 85 85 85 86 86 Pharmacie clinique Sant publique Parasitologie Biologie cellulaire Communication et sant Microbiologie Chimie th rapeutique Chimie th rapeutique Chimie Physique Physiologie Chimie analytique Biochimie Bio informatique Chimie analytique Pharmacie gal nique Biophysique Acoustique Chimie th rapeutique Pharmacologie Facult de Pharmacie Pr sentation ENSEIGNANTS suite Section CNU Discipline d enseignement Rapha l DUVAL 87 Microbiologie B atrice FAIVRE 87 H matologie Adil FAIZ 85 Biophysique Acoustique Luc FERRARI 86 Toxicologie Caroline GAUCHER DI STASIO 85 86 Chimie physique Pharmacologie St phane GIBAUD 86 Pharmacie clinique Thierry HUMBERT 86 Chimie organique Fr d ric JORAND 87 Environnement et Sant Olivier JOUBERT 86 Toxicologie Francine KEDZIEREWICZ 85 Pharmacie gal nique Alexandrine LAMBERT 85 Informatique Biostatistiques Faten MERHI SOUSSI 87 H matologie Christophe MERLIN 87 Microbiologie Blandine MOREAU 86 Pharmacognosie Maxime MOURER 86 Chimie organique Francine PAULUS 85 Informatique Christine PERDICAKIS 86 Chimie organique Caroline PERRIN SARRADO 86 Pharmacologie Virginie PICHON 85 Biophysique Anne SAPIN MINET 85 Pharmacie gal nique Marie Paule SAUDER 87 Mycologie Botanique Gabriel TROCKLE 86 Pharmacologie Mihayl VARBANOV 87 Immuno Virologie Mari
71. cifiques des caspases 8 9 et 3 l inhibiteur sp cifique de la caspase 8 a m me inhib l effet de la thymoquinone sur la caspase 3 et le passage du cytochrome c mitochondrial vers le cytoplasme De plus les cellules HL 60 mises en pr sence de thymoquinone ont diminu le ratio Bax Bcl 2 Bax tant les prot ines pro et Bcl 2 anti apoptotiques Ces r sultats obtenus dans les cellules canc reuses dont le g ne p53 a t invalid montrent les m canismes d actions possibles de l apoptose induite par la thymoquinone 91 Les cellules tumorales ont un potentiel fibrinolytique l huile v g tale de N sativa a t test e sur ces cellules pour d terminer son pouvoir antitumoral Sur les cellules de fibrosarcome HT1080 l huile v g tale de nigelle 0 200 ug mL a provoqu une inhibition concentration d pendante des diff rentes prot ines activatrices de la fibrinolyse comme l inhibiteur de l activateur du plasminog ne de type 1 PAI 1 l activateur du plasminog ne tissulaire t PA et l urokinase u PA Une diminution du nombre d antig nes des activateurs de la fibrinolyse a t observ e de facon concentration d pendante Les r sultats montrent donc une diminution du potentiel fibrinolytique des cellules de fibrosarcome humain in vitro par l huile de graine de nigelle ce m canisme inhiberait le processus d invasion tumorale local et m tastatique 48 83 Ces r sultats montrent les effets de la thymoquinone dans l
72. ctivator of transcription 3 activation pathway Br J Pharmacol 161 3 541 554 MABBERLEY D 1987 The plant book A portable dictionnary of the vascular plants New York Cambridge University Press MAHFOUZ M amp EL DAKHAKHNY M 1960 Chemical and pharmacological properties of the new antiasthmatic drug nigellone Egyptian Pharmaceutical Bulletin 42 411 424 MAHFOUZ M amp EL DAKHAKHNY M 1960 The isolation of a crystalline active principle from Nigella sativa seeds J Pharm Sci UAR 1 9 19 MAHGOUB A 2003 Thymoquinone protects against experimental colitis in rats Toxicol Lett 143 133 143 MAHMOOD M GILANI A KHWAJA A RASHID A amp ASHFAQ M 2003 The in vitro effect of aqueous extract of Nigella sativa seeds on nitric oxide production Phytother Res 17 921 924 MAHMOUD M EL AHBAR H amp SALEH S 2002 The effect of Nigella sativa oil against the liver damage induced by Schistosoma mansoni infection in mice J Ethnopharmacol 79 1 11 MANSOUR M GINAWI O EL HADIYA T EL KHATIB A AlL SHABANAH O amp AL SAWAF H 2001 Effects of volatile oil constituents of Nigella sativa on carbon tetrachloride induced hepatotoxicity in mice evidence for antioxidant effects Res Commun Mol Pathol Pharmacol 110 239 25 MARTIN G DUEZ H BLANQUART C V B POULAIN P FRUCHART J et al 2001 Statin induced inhibition of the Rho signaling pathway activates
73. d En arabe on connait la nigelle sous le nom de habba sawda On retrouve donc Nigella sativa sous ces diff rentes d nominations dans le commerce Figure 1 Graine de Nigelle cultiv e d apres 228 1 2 Histoire de Nigella sativa L depuis la d couverte jusqu l utilisation comme rem de L usage des plantes des fins th rapeutiques remonte des temps tr s anciens Des fossiles du d but du Cr tac 250 millions d ann es prouvent l existence des nigelles la fin de secondaire 61 Tout d abord la civilisation sum rienne premi re civilisation v ritablement urbaine ayant marqu la fin de la pr histoire au Moyen Orient serait l origine de l utilisation des plantes comme sources de m dicaments Les Sum riens taient tablis dans la r gion de la M sopotamie de part et d autre du Tigre et de L Euphrate lieux propices au d veloppement agricole Un recueil sous forme de tablettes d argile contenant des formules v g tales grav es en caract res cun iformes et datant de 5000 ans a t d couvert Nippur ancienne ville m sopotamienne en 1948 Pr s de 250 plantes y sont r pertori es dont la Nigelle Puis des milliers de tablettes datant de 2000 ans avant J C ont t d couvertes en 1973 dans les ruines d Elba en Syrie 183 Par ailleurs la civilisation gyptienne n est pas en reste en terme de plantes m dicinales En effet le papyrus d couvert par Edwin
74. d insuline et N sativa aurait un m canisme d action extra pancr atique 177 Une quipe a cherch les effets insulinotropiques de l huile v g tale de N sativa sur des hamsters avec diab te induit par la streptozocine et le nicotinamide Apr s 4 semaines de traitement par l huile une hypoglyc mie est observ e avec une augmentation de la s rum albumine L effet hypoglyc miant observ est li en partie une augmentation de l insulin mie avec l effet stimulant de l huile fixe de nigelle sur les cellules pancr atiques 98 Une autre tude met en avant les m canismes mol culaires d action de l extrait thanolique de graine de Nigella sativa L effet hypoglyc miant r sulterait de l activation de la voie de l AMPK et donc de la surexpression de la Glut4 principal transporteur du glucose responsable de la r gularisation des tats hyperglyc miques au niveau des tissus p riph riques permettant ainsi une assimilation rapide du glucose au niveau des muscles et par cons quent une diminution de la glyc mie 60 Une normalisation de la glyc mie et une hausse de l insulin mie est observ e apr s quatre semaines de traitement par l extrait thanolique administr par voie intra gastrique des gerbilles L augmentation de l insulin mie serait due la stimulation des cellules pancr atiques et leur prolif ration 58 On note galement une diminution de l insulinor sistance p riph rique donc la sensibilit
75. e Elle a lieu quand les follicules commencent brunir au milieu de l t en g n ral Apr s la r colte la main on s che les plantes pour les pr parer au battage Soit la quantit r colter est petite alors on peut battre et vanner manuellement soit la r colte est grande et on le fait m caniquement Dans tous les cas il faut viter de casser les graines sinon elles deviennent impropres la commercialisation et la semence 161 1 7 4 Rendement En moyenne le rendement de la graine de nigelle est de 160 240 kg par hectare Le meilleur rendement est obtenu pour une quantit de semis de 2 kg ha et avec un espacement entre plants de 15 cm L augmentation du nombre de plants au del d un seuil optimal pour une surface donn e provoque une baisse de rendement par une comp tition n gative entre les plantes 170 1 8 Composition chimique Les recherches sur la composition des graines de N sativa ont d but en 1880 avec Greenish qui publia le premier rapport mentionnant la pr sence de 37 d huiles et 4 1 d l ments min raux 105 Par la suite des tudes ont montr la pr sence d une diversit de substances naturelles regroupant des lipides des d riv s terp niques des flavonoides des alcaloides et des saponines N sativa constitue galement une importante source de prot ines et de sels min raux phosphore calcium potassium magn sium et sodium 6 Les valeurs et proportions f
76. e 86 En usage externe sous forme de pommade les graines sont utilis es dans le traitement d abc s d h morroides d inflammation des testicules et de p diculose 9 14 En Arabie Saoudite l huile est utilis e en usage externe en cas de raideur et de douleurs articulaires ainsi qu en cas d asthme et d ecz ma 116 En Turquie l huile de graine est employ e par voie orale pour ses vertus carminatives bronchodilatatrices expectorantes antihypertensives diur tiques diaphor tiques stomachiques et pour lutter contre l indigestion en friction elle est pr conis e contre les spasmes musculaires la sciatique et les rhumatismes 55 La graine et l huile de cumin noir prises seules ou en plus d autres m dicaments sont efficaces contre l alop cie le vitiligo et d autres probl mes dermatologiques 9 La figure 17 page 42 r sume bien toutes les indications m dicales traditionnelles 41 POY SN e j Alopecia Figure 17 Usages traditionnels de Nigella sativa d apr s 9 2 3 Indications et mode d emploi selon Avicenne Les m decins Musulmans et Arabes se sont doublement pr occup s de la graine de nigelle apr s l avoir connue dans la Tradition Proph tique Avicenne a consacr un chapitre la nigelle choun se dans son Canon de la m decine Kitab Al Qan n fi Al Tibb Voici quelques indications et utilisations de N sativa cette poque
77. e graines 40 mg kg ou bien la quantit quivalente en extrait thanolique paralyse le ver solitaire 15 Propri t s immunostimulantes Une diminution de la charge virale et une augmentation simultan e du taux s rique en IFN y et en cellules CD4 ont t observ es apr s injection d huile de nigelle chez une souris infect e par un cytom galovirus Les souris trait es ont dix fois moins de virus que celles non trait es 185 Propri t s antimicrobiennes L huile v g tale l huile essentielle et la thymoquinone ont des activit s antimicrobiennes vis vis de nombreuses bact ries r sistantes aux antibiotiques et vis vis de Staphylococcus aureus Shigella spp Vibrio cholerae et Escherichia coli entre autres 4 86 99 111 Propri t s antitumorales La thymoquinone potentialise les fonctions d toxifiantes du foie de ce fait elle augmente le taux de glutathion et r duit les tumeurs 52 De plus avec la dithymoquinone et des extraits thanoliques de graine elle est cytotoxique pour les cellules tumorales r sistantes aux cytostatiques Des extraits de graines de nigelle r duisent le d veloppement et la croissance des cellules tumorales 187 45 Autres propri t s Des tudes ont montr l effet diur tique et l effet antihypertenseur qui en d coule de l huile essentielle et de la thymoquinone 217 Les graines sont galactog nes et l huile essentielle est un
78. e N sativa et du GSH sur des rats Le groupe trait par la nigelle a eu des injections de N sativa 1 mL kg jour le groupe GSH a recu des injections 150 mg kg Jour et le groupe t moin du s rum physiologique 1 mL kg jour et ceci pendant 30 jours cons cutifs avant l exposition une irradiation unique de 6 Gy Dans les trois groupes on a mesur les taux des param tres du stress oxydatif comme le malondiald hyde les nitrates et nitrites ainsi que les param tres antioxydants non enzymatiques tels que l acide ascorbique le r tinol le f carot ne le GSH et la c ruloplasmine Le taux s rique des lymphocytes p riph riques a galement t mesur L irradiation de tout le corps a provoqu une augmentation des param tres du stress oxydatif mais chez les rats pr trait s par la nigelle ou le GSH ils ont diminu et les param tres antioxydants non enzymatique ont augment dans ces deux groupes Les r sultats ont montr 86 l effet antagoniste de N sativa et du GSH sur les d g ts que peut causer le stress oxydatif provoqu par les radiations De ce fait ces deux agents peuvent tre utiles dans les l sions tissulaires associ es aux irradiations 69 Une tude r alis e en 2007 a mis en vidence l activit anticanc reuse in vitro et in vivo des extraits de graines de N sativa Sur la lign e cellulaire de mastocytomes murins P815 l huile volatile avec une concentration inhibitrice m diane IC5o de 0 6
79. e No lle VAULTIER 87 Mycologie Botanique Emilie VELOT 86 Physiologie Physiopathologie humaines Mohamed ZAIOU 87 Biochimie et Biologie mol culaire Colette ZINUTTI 85 Pharmacie gal nique PROFESSEUR ASSOCIE Anne MAHEUT BOSSER 86 S miologie PROFESSEUR AGREGE Christophe COCHAUD 11 Anglais Discipline du Conseil National des Universit s 80 me et 85 me Sciences physico chimiques et ing nierie appliqu e la sant 81 me et 86 me Sciences du m dicament et des autres produits de sant 82 me et 87 me Sciences biologiques fondamentales et cliniques 32 me Chimie organique min rale industrielle 11 me Langues et litt ratures anglaises et anglo saxonnes SERMENT DES APOTHICAIRES Je jure en pr sence des maitres de la Facult des conseillers de l ordre des pharmaciens et de mes condisciples D honorer ceux qui m ont instruit dans les pr ceptes de mon art et de leur t moigner ma reconnaissance en restant fid le leur enseignement D exercer dans l int r t de la sant publique ma profession avec conscience et de respecter non seulement la l gislation en vigueur mais aussi les r gles de l honneur de la probit et du d sint ressement De ne jamais oublier ma responsabilit et mes devoirs envers le malade et sa dignit humaine en aucun cas je ne consentirai utiliser mes connaissances et mon tat pour corrompre les m urs et favoriser des actes criminels Que les hommes m accordent
80. e d autres facteurs de croissance proangiog niques dont le FGF fibroblast GF le PGF placental GF et le PDGF platelet derived GF 172 Tous ces facteurs de croissance r gulent l angiogen se par les voies de signalisation de l AKT et l ERK Il en a t conclu dans cette tude que la thymoquinone inhiberait l angiogen se par suppression des voies de signalisation AKT et ERK et non pas par inhibition directe de l activation du VEGFR Un m canisme d action similaire a t rapport dans une tude des cellules endoth liales de la veine du cordon ombilical humain HUVEC la thymoquinone serait capable d inhiber les tapes de migration invasion prolif ration et formation du tube de ces cellules endoth liales par diminution de l activation des AKT et ERK 214 Pour confirmer l effet inhibiteur de la thymoquinone sur l angiogen se des chercheurs l ont tudi dans le test de l anneau aortique et apr s quatre jours d incubation la thymoquinone 50 et 100 nM inhiba la croissance des micro vaisseaux in vitro Les cellules endoth liales forment spontan ment dans une matrice compatible Matrigel plug des structures proto vasculaires appel es tubes endoth liaux Cette technique permet la mise en vidence directe du potentiel pro ou anti angiog nique d une substance Cet essai a t utilis pour mettre en vidence l action in vivo de la thymoquinone diff rentes concentrations sur l angiogen se A
81. ec une DLs 10 mg kg de poids corporel serait plus toxique que la THQ 25 mg kg 80 En 2008 une r valuation des DLso de la thymoquinone t r alis e sur des souris et des rats Chez la souris la DLso de TQ apr s administration par voie intra p riton ale a t de 104 mg kg et de 870 mg kg de poids corporel par voie orale Les valeurs ont t de 57 mg kg et 794 mg kg chez le rat apr s injection intra p riton ale et administration par voie orale respectivement Les valeurs des DLs obtenues apr s injection intra p riton ale et administration per os sont respectivement 10 15 fois et 100 150 fois sup rieures aux doses de thymoquinone n cessaires pour obtenir un effet anti inflammatoire antioxydant ou anticanc reux 17 Une tude plus r cente a montr l innocuit de l extrait aqueux de graines de N sativa compos des prot ines saponosides et polyph nols de la nigelle Administr par voie orale pendant 14 jours des rats l extrait aqueux n a provoqu aucune toxicit jusqu 5g kg Par la suite l administration de graines de nigelle des poulets de 7 jours pendant 7 semaines une dose comprise entre 20 et 100 g kg n a pas affect leur croissance 23 200 Bien que de nombreuses exp rimentations aient rapport un effet non toxique des graines de nigelle une tude a montr que la consommation de graines de N sativa sur une longue p riode serait n faste pour la sant Les DLso obtenu
82. ed extract are mediated through both the insulin signaling pathway and AMPK in muscle and liver cells Diabetes Obes Metab 12 148 157 BENHADDOU ANDALOUSSI A MARTINEAU L VUONG T MEDDAH B MADIRAJU P SETTAF A et al 2011 The in vivo Antidiabetic Activity of Nigella sativa is Mediated through Activation of the AMPK Pathway and Increased Muscle Glut4 Content Evid Based Complement Alternat Med 538 671 BITTKAU C amp COMES H P 2005 Evolutionary processes in a continental island system molecular phylogeography of the Aegean Nigella arvensis alliance Ranunculaceae inferred from chloroplast DNA Molecular Ecology 14 pp 4065 4083 BONNIER G 1990 La grande flore en couleur Paris Belin BOSKABADY M SHIRMOHAMMADI B JANDAGHI P amp KIANI S 2004 Possible mechanism s for relaxant effect of aqueous and macerated extracts from Nigella sativa on tracheal chains of guinea pigs BMC Pharmacology 4 1471 2210 BOURGOU S KSOURI R BELLILA A SKANDRANI I FALLEH H amp MARZOUK B 2008 Phenolic composition and biological activities of Tunisian Nigella sativa L shoots anr roots C R Biologies 331 48 55 106 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 BRONNER C amp al e 2007 The UHRF family oncogenes that are drugable targets for cancer therapy in the near future Pharmacol Ther 115 3 419 434
83. embre Un labour moyen d une profondeur de 40 50 cm est n cessaire car la nigelle poss de un syst me racinaire pivotant Avec 2 kg de semis en moyenne par hectare la dose suffisante d engrais par hectare est 5 kg d azote de phosphates et de potassium ou bien on utilise du fumier 161 La germination n cessite obscurit n anmoins il faut veiller ce que la profondeur des semis des graines ne soit pas trop importante sinon on risque une mauvaise lev e g n ralement elle est de 2 cm Le meilleur espacement entre culture est de 15x15 cm il faut ameublir le sol et d truire les mauvaises herbes par binage Il est n cessaire pendant les stades de floraison et de fructification d irriguer en vue d viter l chaudage des graines afin de garantir un bon rendement par la suite 170 1 7 2 Maladies et parasites Des taches de couleur brun rouille apparaissant la base des plantes atteintes de mycose un traitement par fongicide est alors n cessaire Les feuilles peuvent tre atteintes de maladie du blanc ou encore l Oidium une mycose se manifestant par des taches blanch tres Les cultures de nigelles sont surtout ravag es par les pucerons noirs Ils passent une partie de leur cycle sur les plantes et attaquent l extr mit des tiges ce qui provoque leur enroulement Il faut alors traiter aux huiles min rales pour d truire les ceufs ou la bouillie nicotin e 161 17 1 7 3 R colte et battag
84. emm nagogue M lang e au miel et de l eau chaude la graine traite les calculs r naux Les fi vres La graine traite les fi vres flegmatiques et atrabilaires Les cas d intoxication Sa fum e fait fuir les insectes mais certaines personnes ont pr tendu que son utilisation fr quente ou excessive est mortelle En outre la graine de nigelle gu rit la piq re de tarentule une fois absorb e sous forme de boisson au poids d un drachme 3 24 grammes 119 43 2 4 Propri t s reconnues de nos jours Comme nous avons pu le remarquer la nigelle a t d laiss e en Occident pendant de nombreuses ann es mais l utilisation marqu e en Orient a suscit un int r t non n gligeable des quipes de recherche m dicale Durant les 20 derni res ann es plusieurs travaux ont port sur l tude de Nigella sativa notamment sur les effets dus aux extraits de la graine de cette esp ce ainsi qu aux principaux constituants notamment la thymoquinone sur divers syst mes in vitro et in vivo La nigelle tant une pice aromatique elle r gule l app tit et poss de des propri t s digestives Propri t s gastroprotectrices L huile de nigelle r duit la formation d ulc res gastriques induits par l thanol chez le rat 81 Propri t s spasmolytiques L huile essentielle une concentration efficace m diane de 46 74 mg L provoque in vitro la relaxation de la tr
85. er 2012 sur BIOLOGISK INSTITUT KOBENHAVNS UNIVERSITET http www bi ku dk tavler thumb asp ID 79 Chemical compounds database Consult le 01 F vrier 2012 sur Chembase http www chembase com cbid_10281 htm DEPARTMENT OF PHARMACOGNOSTIC SCIENCES Z C 26 F vrier 2012 R cup r sur Health Autority Abu Dhabi http www haad ae HAAD LinkClick aspx fileticket IGdFfp8P3fg 03D amp tabid 791 Orient bien tre composition chimique de la graine de Nigella sativa Consult le 30 Janvier 2012 sur Orient bien tre http www orient bien etre com cgi bin prog pform cgi langue fr amp T ypeListe showdoc amp Mcenter galeriephoto amp mot cle _show amp ID_document 31 Panch phoron Consult le 29 F vrier 2012 sur Wikipedia The Free Encyclopedia http en wikipedia org wiki Panch_phoron Plantes et Botanique Botanique Consult le 10 Janvier 2012 sur PLANTES ET BOTANIQUE http www plantes botanique org sousclasse_magnoliidae Recettes de cuisine d Afrique Consult le 29 F vrier 2012 sur Ras el hanout http www recettes cuisine afrique info Ras el hanout TheGoblin Nigella sativa Consult le 10 F vrier 2012 sur Wikipedia http en wikipedia org wiki File Nigella Sativa Seed jpg WITTERS L 2010 Novembre Ampk Signaling Consult le 2 Avril 2012 sur Cell Signaling Technology http www cellsignal com reference pathway AMPK html 119 TABLE DES ILLUSTRATIONS Figure 1 Graine de Nigelle be Uie ucs
86. es neuronales en question Nigella sativa prot gerait donc de la neurod g n rerescence induite par une exposition chronique un neurotoxique 127 3 10 3 Propri t s anticonvulsivantes et s datives Une tude in vitro mettant des neurones au contact d un extrait m thanolique de graine de nigelle a mis en vidence l action de N sativa sur la s cr tion des diff rents neurom diateurs excitateurs comme l acide aspartique et glutamique et inhibiteurs comme la glycine et le GABA Apr s incubation la quantit de GABA a augment alors que celle des acides amin s a diminu ceci permettrait d expliquer les propri t s s datives et anticonvulsivantes de Nigella sativa 28 Les effets anticonvulsivants de la thymoquinone ont t tudi s sur des rats soumis au pentyl net trazole PTZ agent convulsivant et au test de l lectrochoc maximal MES L hypnose induite par le ph nobarbital a permis de d terminer les effets de la thymoquinone sur la coordination motrice et l activit locomotrice L injection i p de thymoquinone 40 et 80 mg kg a augment le temps d apparition des crises convulsives induites par le PTZ et a diminu la dur e des convulsions myocloniques La protection contre la mortalit dans le mod le PTZ a t de 71 4 et 100 pour les deux concentrations de thymoquinone respectivement Dans le mod le MES bien que la protection contre la mortalit ait t totale aucun effet sur la dur e de
87. es du r cepteur des LDL et l inhibition de la synth se du cholest rol endog ne par la suppression du g ne de l HMG CoA r ductase 31 Les r cepteurs activ s par les prolif rateurs de peroxysomes PPARy sont des facteurs de transcription activ s par des ligands Ils ont une action pl iotropique sur le devenir de la cellule et ont t valu s comme une cible pour la th rapie anticanc reuse dans les tudes pr cliniques Il semblerait que l activit du PPARy induit l apoptose et il a t d montr que la thymoquinone serait agoniste du PPARy 171 213 Une illustration des cibles mol culaires antitumorales de la thymoquinone est repr sent e par la figure 19 page 96 95 ZA dem A Arachidonic acid Ad T Boer PS 2 ram 80 2 ros ls odd p Akt TQ ee h rh TQ MIT p p65 IxBa Br C T 4 Invasion a x b P i 3 Metastasis nuclear ames i translocated ele Ros TQ a v le 4 cp i SAY jer ARRE 4 TAL MANDA d c k Oxidant sansitive transcribtional activation Figure 19 Cibles mol culaires et voies de signalisation de la Thymoquinone d apr s 53 96 5 TOXICIT DE NIGELLA SATIVA L Les propri t s toxiques de la thymoquinone TQ et de la thymohydroquinone THQ ont t tudi es chez le rat par injection intra p riton ale afin de d terminer leur DL59 Dose L tale m diane La TQ av
88. es pour des doses uniques d huile fixe de graines de nigelle par voie orale et intra p riton ale chez la souris ont t de 28 8 et 2 06 mL kg respectivement L tude de la toxicit chronique de l huile fixe de nigelle a t r alis e sur des rats pendant 12 semaines avec des doses journali res per os de 2mL kg de poids corporel Aucune modification histopathologique des tissus du coeur foie reins et pancr as n a t observ e les enzymes h patiques n ont pas t modifi es non plus apr s les 12 semaines de traitement Cependant une diminution significative des param tres s riques comme le cholest rol les triglyc rides le glucose les leucocytes et les plaquettes a t remarqu e comparativement au groupe t moin et l inverse l h matocrite et l h moglobine ont t augment s Ces r sultats laissent sugg rer que l huile fixe de N sativa poss de un 97 index th rapeutique lev mais les modifications au niveau du m tabolisme de l h moglobine ainsi que la chute du nombre de leucocytes et plaquettes sont prendre en consid ration 218 Des travaux plus r cents ont consist valuer les effets aigus et subaigus de la toxicit ventuelle des graines de Nigella sativa en recourant aux extraits aqueux m thanoliques et chloroformiques Les extraits ont t administr s par voie orale des rats 4 doses diff rentes 6 9 14 et 21 g kg le taux de mortalit et les modifications de poids ont
89. etis activity of Nigella sativa J Ethnopharmacol 42 45 48 AL GHARABLY N BADARY O NAGI M AL SHABANAH O amp AL BEKAIRI A 1997 Protective effect of thymoquinone against carbon tetrachloride hepatotoxicity in mice Res Comm Pharmacol Toxicol 2 1 2 pp 41 50 AL HADER A AQEL M amp HASAN Z 1993 Hypoglycemic effect of the volatil oil of Nigella sativa seeds Int J Pharmacol 31 96 100 AL HOMIDAN A AL QARAWI A AL WAILY S amp ADAM S 2002 Response of broiler chicks to dietary Rhaziya stricta and Nigella sativa Br Poult Sci 43 291 296 ALI B amp BLUNDEN G 2002 Pharmacological and Toxicological properties of Nigella sativa Phytother Res 15 59 69 ALJABRE S RANDHAWA M AKHTAR N ALAKLOBY O ALQURASHI A amp ALDOSSARI A 2005 Antidermatophyte activity of ether extract of Nigella sativa and its active principle thymoquinone J Ethnopharmacol 101 116 119 103 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 ALJASSIR M 1992 Chemical composition and microflora of black cumin Nigella sativa seeds growing in Saudi Arabia Food Chemistry 45 pp 239 242 AL JISHI S amp HOZAIFA B 2003 Effect of Nigella sativa on blood hemostatic function in rats J Ethnopharmacol 85 7 14 AL NAGGAR T GOMEZ SERRANILLOS M PALOMINO O ARCE C amp CARRETERO M 2010 Nigella sativa L seed ex
90. flatoxicosis J Appl Toxicol 25 218 223 ABOUL ELA M EL SHAER N amp GHANEM N 1996 Antimicrobial evaluation and chromatographic analysis of some essential and fixed oils Die Pharmazie 51 12 pp 993 994 ABOUL ELA E 2002 Cytogenetic studies on Nigella sativa seeds extract and thymoquinone on mouse cells infected with schistosomiasis using karyotyping Mut Res 516 11 17 ABOUTABL E EL AZZOUNY A amp HAMMERSCHMIDT F 1986 Aroma volatiles of Nigella sativa L seeds Progress in Essential Oil Research Berlin New York Walter de Gruyter amp Co ABUHARFEIL N SALIM M amp VON KLEIST S 2001 Augmentation of natural killer cell activity in vivo against tumour cells by some wild plants from Jordan Phytother Res 15 109 113 AGGARWAL R KHARYA M amp SHRIVASTAVA R 1979 Antimicrobial and anthelmintic activities of the essential oil of Nigella sativa Linn Indian J Exp Biol 17 11 pp 1264 1265 AGGARWAL B B amp KUNNUMAKKARA A B 2009 Molecular Targets and Therapeutic Uses of Spices Modern Uses for Ancient Medicine Singapore World Scientific Publishing AGRAWALA L ACHAR M amp TAMANKAR B 1971 Galactagogue action of Nigella sativa Indian J Med Sci 25 535 537 AHMED H NOUR B MOHAMMED Y amp KHALID H 2010 Antiplasmodial activity of some medicinal plants used in Sudanese folk medicine J Environ Health 4 1 6 102 12 13
91. fleur produit ainsi apr s la f condation de nombreux fruits s par s et non le fruit composite mais unique qui est celui de la plupart des Angiospermes 226 e L ordre des Ranunculales Leurs fleurs sont acycliques h micycliques ou cycliques avec verticilles trim res Les fleurs deviennent unisexu es les tamines se soudent en synandres le gyn c e se r duit Les concrescences p rianthaires et les soudures carpellaires sont exceptionnelles La diff renciation du p rianthe en calice et corolle s affirme avec une organisation pentam re Enfin l actinomorphie g n rale de la fleur des Ranunculales met en vidence la tr s forte zygomorphie constat e dans quelques genres Les graines sont albumin es ou exalbumin es 226 e Lafamille des Ranunculaceae Elles sont pour la plupart des plantes herbac es plus rarement grimpantes et ligneuses Presque toutes sont des herbes terrestres vivaces ou annuelles certaines sont aquatiques Les feuilles sont g n ralement alternes simples enti res ou d coup es ou m me compos es habituellement dent es ou cr nel es nervation penn e palm e sans stipules et les fleurs sont spiral es ou spiralo cycliques L androc e comporte de nombreuses tamines libres centrip tes avec anth res d hiscence longitudinale Le gyn c e est constitu d un ovaire sup re carpelles libres parfois soud s Le fruit est soit un ak ne soit un follicule ou bien u
92. g nuclear factor kappa B activation pathway by thymoquinone role in suppression of antiapoptotic gene products and enhancement of apoptosis Molecular Cancer Research 6 6 1059 1070 SHAW P BOVEY R TARDY S SAHLI R SORDAT B amp COSTA J 1992 Induction of apoptosis by wild type p53 in a human colon tumor derived cell line Proc Nat Acad Sci USA 89 10 4495 4499 SOKMEN A JONES B amp ERTURK M 1999 The in vitro antibacterial activity of Turkish medicinal plants J Ethnopharmacol 67 79 86 116 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 SPICHIGER R E 2002 Botanique syst matique des plantes fleurs une approche phylog n tique nouvelle des angiospermes des r gions tropicales PPUR presses polytechniques SU H NGUYEN K SALAZAR MATHER T RUZEK M DALOD M amp BIRON C 2001 NK cell functions restrain T cell responses during viral infections Eur J Immunol 31 3048 3055 SUBOH S BILTO Y amp ABURJAI T 2004 Protective Effects of Selected Medicinal Plants against Protein Degradation Lipid Peroxidation and Deformability Loss of Oxidatively Stressed Human Erythrocytes Phytother Res 18 280 284 SWAMY S amp TAN B 2000 Cytotoxic and immunopotentiating effects of ethanolic extract of Nigella sativa L seeds J Ethnopharmacol 70 1 7 TASKIN M ALANKUS CALISKAN O ANIL H ABOU GAZA
93. h through suppressing AKT and extracellular signal regulated kinase signaling pathways Mol Cancer Ther 7 7 1789 1796 ZAGHLOL D KAMEL E MOHAMMED D amp ABBAS N 2012 The possible toxic effect of different doses of Nigella sativa oil on the histological structure of the liver and renal cortex of adult male albino rats Egypt J Histol 35 1 127 136 ZAOUI A CHERRAH Y ALAOUI K MAHASSINE N AMAROUCH H amp HASSAR M 2002a Effects of Nigella sativa fixed oil on blood homeostasis in rat J Ethnopharmacol 79 23 26 ZAOUI A CHERRAH Y LACAILLE DUBOIS M SETTAF A AMAROUCH H amp HASSAR M 2000 Diuretic and hypotensive effects of Nigella sativa in the spontaneously hypertensive rat Therapie 55 3 pp 379 382 ZAOUI A CHERRAH Y MAHASSINI N ALAOUI K AMAROUCH H amp HASSAR M 2002b Acute and chronic toxicity of Nigella sativa fixed oil Phytomedicine 9 69 74 ZEIN S MAYUMI I MOHAMED S KHLOOD E WAGEH S KAAMPWE M et al 2008 Protection by Nigella sativa against carbon tetrachloride induced downregulation of hepatic cytochrome P450 isozymes in rats Jpn J Vet Res 56 3 119 128 118 220 ZOHARY M 1983 The genus Nigella Ranunculaceae a taxonomic revision Springer Verlag SITES INTERNET CONSULT S 221 222 223 224 225 226 227 228 229 Botaniske undervisningstavler Consult le 15 Janvi
94. i eleg 18 1 81 7 ec sterolsc reco ee Se eau taedia et eamus qe 19 1 8 2 Composes aromatiques reel dod nn annuaire 21 1 55 AP OUOSIG CS fic Gls cs esee droite o by etude EE ea y vas iss Sep ceo tete 22 1 8 4 Polyph nols et flavono des 24 185 Alcaloides RN 25 lio Mes accor este ne E vie A R A 27 1 8 7 Les vitamines et sels DINAN nn Mn RER te 27 19 7 Pr prict s chimiques e 4 V ba er td tec nsu et odas 30 1 10 Controles et Dr etre th ec E enis 32 1 10 1 D finition de la dto cue ak oot rab esa ed ro reu ede nete 32 1 40 2 Description de la Gro Sue oi oth lia qa Reden et doge 33 1 10 32 ESSAIS CHIMIQUE S co Custer eo eoa eb n decas idi RP 36 1 IET a ez 3a e TP 38 USAGES A TRAVERS LE MONDE seen 39 2 1 USAGES COMME damno ditare IY Mia ee Micka Reeds db d iere oir dens 39 2 2 Nigella sativa L d apr s la m decine traditionnelle sss 41 2 3 Indications et mode d emploi selon Avicenne sssssseeeeeenn 42 2 4 Propri t s reconnues de nos JOULS ue i este oraret eae te Trees 44 2 5 Exemples de pr parations base de Nigella sativa L selon Schleicher et Ibn Al cte pt ee cec les be sc Mies ace easet sce oo ast 46 2 6 Produits based h ilexecdntselle so
95. illeure fa on de faire agir ce rem de car une partie des principes actifs sera d j absorb e par les muqueuses buccales 118 Insomnie Acidit gastrique 200 mL de lait 2 cuill res soupe d huile de cumin noir 1 cuill re soupe de miel Pr paration R chauffer lentement le lait dans une casserole Avant bullition retirer la casserole du feu et rajouter l huile de cumin noir Puis incorporer le miel en remuant jusqu dissolution complete de tous les ingr dients Utilisation Absorber 3 fois par jour avant les repas une cuill re soupe de lait au cumin noir 190 2 6 Produits base d huile de nigelle Bien que toutes ces potentialit s ne se soient pas encore concr tis es de nombreux travaux soutiennent l utilisation possible de Nigella sativa en th rapeutique En effet cette plante pr sente d j des applications notamment sous forme de g lules base d huile fixe revendiquant l all gation compl ment alimentaire activit immunomodulatrice en Allemagne La plupart des produits base d huile de nigelle sont trouv s sur internet le tableau 5 page 49 montre un aper u des formes disponibles les graines quant elles sont trouv es dans toutes les piceries 48 Tableau 5 Liste des produits base de Nigelle vendus en France d apr s 103 Abiessence Centiflor Centifolia Emma Noel Ferme des peupliers Herbes et Tradition Hevea Huiles et baumes Hyteck
96. inone et la r gulation de la voie de l Akt sess 93 44 La thymoquinone et la voie des 94 45 Cibles secondaires de la thymodqinnone iui eie coiere tenent et oret Sep Lati Era Ee doen 94 5 TOXIGITE DE NIGH EIA SATIVA Dir Please eee 97 6 EFFETS IND SIRABLES PR CAUTIONS D EMPLOI ET INTERACTIONS ME DICAMEN DEW SES sn bte a tt b t EH SUR IA 99 6 1 Effets secondaires et pr cautions d emplois eee reo te trente ben dest 99 6 2 Tnteractions medicam ntels s NE SIE 100 CONCLUSION ES an RE nn duet vadunt tone atas 101 BIBLIOGRAPHIE une een entendue EARS et 102 TABLE DES TELUSTRA TIONS mania repe etri dm de a T dns e e s 120 EISTEDES FABLE AUX ouod edt oi dades de Sd St 120 INTRODUCTION La famille des Ranunculaceae est compos e d environ 1500 2000 esp ces regroup es en une soixantaine de genres Certains genres comme Anemona Aconitum ont d j montr un int r t en m decine Le genre Nigella largement utilis comme condiment dans les pays producteurs m diterran ens et asiatiques a suscit une attention particuli re en th rapeutique avec l esp ce Nigella sativa L Depuis plus de 2000 ans cette plante est employ e comme rem de naturel au Moyen Orient et en Extr me Orient et plus particuli rement chez les musulmans influenc s par la parole proph tique La plante est utilis e traditionnelle
97. ion per os de graines de N sativa bloque l h patocarcinog n se Le m me r sultat est observ sur la carcinog n se du c lon induite par la m thylnitrosour e et la 1 2 dim thylhydrazine avec l administration d huile de nigelle De plus quand le traitement est donn apr s la phase d initiation de la carcinog n se un effet antiprolif ratif est observ Par ailleurs l a h d rine a eu un effet antitumoral in vivo sur la leuc mie et le carcinome pulmonaire de Lewis induits chez les rats L administration intra p riton ale de 5 et 10 mg kg jour d a h d rine des souris pr sentant des tumeurs a inhib la croissance tumorale de 50 et 71 respectivement au quinzi me jour Dans les m mes conditions l inhibition de la croissance tumorale est de 42 seulement avec le cyclophosphamide 142 184 186 La radioth rapie est souvent utilis e dans les protocoles anticanc reux et de nombreuses tudes ont montr que les esp ces r actives de l oxyg ne ERO jouent un r le important dans la r ponse cellulaire aux rayonnements ionisants Malheureusement les cellules saines irradi es sont galement le si ge de l activit des ERO Nigella sativa et le glutathion r duit GSH ont un effet antiperoxydatif sur diff rents tissus et ils ont aussi une action contre les ERO Un mod le exp rimental des d g ts oxydatifs cellulaires induits par les radiations a eu pour but de d montrer l effet antioxydant et radioprotecteur d
98. ion plus importante du cisplatine 84 167 L ifosfamide anticanc reux alkylant connu pour sa forte n phrotoxicit a fait l objet d exp rimentation pour d terminer l action de la thymoquinone Ajout e en pr traitement 5mg kg jour pendant 5 jours dans l eau de boisson des rats la thymoquinone a consid rablement diminu la n phrotoxicit induite par l ifosfamide et elle a en plus potentialis son action antitumorale L action protectrice serait due au pouvoir antioxydant de la thymoquinone et le m me effet a t observ dans la n phrotoxicit induite par le cisplatine La m me quipe de chercheurs a d montr que l activit antitumorale tait augment e en pr sence de thymoquinone 50 Afin d tudier la cytotoxicit des extraits aqueux de diff rentes plantes dont Nigella sativa sur plusieurs types de tumeurs des chercheurs se sont pench s sur l activation la production des cellules NK Natural Killer et leur pouvoir lytique sur leurs cibles les cellules YAC in 84 vivo sur des souris Apr s une semaine de traitement le rapport effecteur cible mesur est de 200 1 par rapport aux souris t moins une forte production et surtout une forte activit lytique des cellules NK spl niques sur les cellules YAC ont t observ es La cytotoxicit a t augment e de 62 6 par rapport aux souris t moins 7 g par rapp L extrait de graine de nigelle ainsi que la thymoquinone ont t utilis s pour d
99. isplatine induced toxicity in mice J Ethnopharmacol 31 16 20 114 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 NERGIZ C amp OTLES S 2003 Some characteristics of Nigella sativa L seed cultivated in Egypt and its lipid profile Food Chemistry 83 pp 63 68 NOBREGA DE ALMEIDA R FATIMA AGRA M NEGROMONTE SOUTO MAIOR F amp PERGENTINO DE SOUSA D 2011 Essential Oils and Their Constituents Anticonvulsant Activity Molecules 16 2726 2742 OZEL A DEMIREL U G LER I amp ERDEN K 2009 Farkli sira araligi ve tohumluk miktarlarinin rek otunda verim ve bazi tarimsal karakterlere etkisi Harran niversitesi Ziraat Fakultesi Dergisi 1 13 17 25 PANIGRAHY D amp al e 2005 PPARgamma as a therapeutic target for tumor angiogenesis and metastasis Cancer Biol Ther 4 7 687 693 PERONA R 2006 Cell signalling Growth factors and tyrosine kinase receptors Clin Transl Oncol 8 2 77 82 PERVEEN T HAIDER S KANWAL S amp JABEEN HALEEM D 2009 Repeated administration of Nigella sativa decreases 5 HT turnover and produces anxiolytic effects in rats Pak J Pharm Sci 22 2 139 144 PETER K V 2004 Handbook of herbs and spices Vol 2 Cambridge Woodhead Publishing in Food Science and Technology RABIE G 1997 Prevention and control of aflatoxins in wheat grains during storage
100. iur tique et de br lures ou une augmentation du nombre d h maties comme en cas de troubles cardiovasculaires et r naux par exemple Par ailleurs les plaquettes ont un r le important dans la coagulation une d pl tion plaquettaire peut entrainer un risque h morragique De plus comme nous l avons vu dans les paragraphes pr c dents l huile totale de nigelle inhibe certaines prostaglandines pro coagulantes ce qui pourrait accroitre le risque h morragique D autre part l administration de l extrait de N sativa obtenu par l hexane des rates gestantes pendant les dix premiers jours de gestation une dose de 2 g kg jour a inhib le processus d implantation La nigelle serait abortive pendant les 10 premiers jours de grossesse mais apres l effet n a pas t observ 132 Comme la plupart des plantes et bien qu elle ait des propri t s antiallergiques N sativa peut provoquer des allergies chez les personnes sensibles Par la pr sence de thymoquinone elle pourrait provoquer une dermite de contact Ses alcaloides comme la nigellicine nigellidine nigellimine et nigellimine N oxyde pourraient provoquer des dermites irritatives Les consommateurs de nigelle doivent tre avertis des ventuels effets n fastes que peut provoquer cette plante et ses constituants Beaucoup de sites internet commercialisent Nigella sativa sous plusieurs formes graines poudre huile v g tale huile essentielle capsules g lules en plu
101. l activation de la voie de signalisation de l AMPK comme pour son action hypoglyc miante L AMPK est responsable d une inhibition de la synth se des acides gras dans les tissus lipog niques comme le foie et le tissu adipeux elle a galement un effet de r gulation long terme sur la transcription de g nes de la lipogen se en inhibant l expression et l activit des facteurs de transcription L activation de AMPK entra ne la B oxydation des acides gras une d pl tion lipidique est alors observ e dans les muscles et le foie ce qui am liore par la m me occasion leur sensibilit l insuline selon le concept de lipotoxicit 159 En effet l accumulation des triglyc rides TG dans le foie et le muscle squelettique participe la physiopathologie de l insulinor sistance Une tude sur des rats montra que la thymoquinone administr e par voie intra gastrique r duit les taux sanguins de cholest rol TG et LDL au bout de quatre jours seulement 177 68 R cemment une quipe de chercheurs a compar l effet de la graine broy e et de l huile de nigelle celui de la simvastatine hypocholest rol miant inhibiteur de l HMG CoA r ductase sur l ath roscl rose de lapins avec hypercholest rol mie provoqu e Une diminution du cholest rol total et du LDL cholest rol avec augmentation du HDL cholest rol a t observ e chez les lapins trait s pendant 2 8 semaines La pr sence de tocoph rol d acides gras insatu
102. laire de 164 2 g mol 16 222 Le motif thymoquinonique n existe dans aucune famille de m dicaments par contre on peut retrouver des motifs benzo ou naphtoquinoniques comme dans la mitomycine C la rifampicine ou encore la vitamine K Le motif benzoquinone est un bon accepteur d lectrons il est facilement r duit en p hydroxyph nol et inversement Tous peuvent donc intervenir dans des processus de transfert d lectrons dans l organisme La polym risation de la thymoquinone permet d obtenir la nigellone elle retiendrait la plupart des propri t s pharmacologiques de la thymoquinone et serait d nu e de tout effet toxique 146 30 Nitrosothymol Me Me NO NH NH4OH gt 5 Aminothymol HO HO Me Me Me Me Me Me NH NaNO gt aq H2504 A HO Thymoquinone Me Me Me Me Figure 9 Synth se de la thymoquinone partir de thymol d apr s 140 31 1 10 Contr les et essais 1 10 1 D finition de la drogue Les graines m res enti res sont appr ci es selon les caract res organoleptiques comme leur taille couleur forme texture odeur et ar me Cette analyse permettra de diff rencier les diff rentes esp ces du genre Nigella figure 10 p 33 La qualit de la graine suit les crit res des bonnes pratiques de fabrication relatifs chaque pays tels que la couleur et la saveur ainsi que l absence de contamination microbienne d insectes de mati res trang res de composant
103. lante pour la ramollir presser l ail dans un presse ail m langer au miel l g rement r chauff au bain marie pour le liqu fier si n cessaire et au cumin noir en poudre Utilisation Tous les matins au petit d jeuner prendre une cuill re caf de ce sirop et poursuivre ce traitement pendant 3 semaines 190 Acn 1 verre de vinaigre de cidre 1 verre de cumin noir en poudre de l huile de cumin noir Pr paration Laisser mac rer le cumin noir pendant 6 ou 7 heures dans le vinaigre de cidre goutter et exprimer Jeter le jus Garder la poudre humide et y adjoindre le m me volume d huile de cumin noir Bien m langer et r chauffer bri vement 2 3 minutes M langer une derni re fois vigoureusement Utilisation Appliquer cette p te plusieurs fois par jour sur les endroits touch s Pour une action encore plus efficace appliquer la p te le soir au coucher apr s un bain de vapeur du visage 118 47 C phal es 1 verre de graine de cumin noir 1 verre d anis 1 ou 2 clous de girofle Pr paration Broyer et pulv riser finement les plantes les m langer et les conserver dans un bocal en verre l abri de l humidit et de la lumi re Utilisation 2 fois par jour au petit d jeuner et au d jeuner absorber une cuill re caf de cette pr paration Garder cette poudre longuement en bouche pour bien l impr gner de salive m cher doucement puis l avaler avec un verre d eau C est la me
104. le a t visible chez des rats hypertendus par d ficience en NO 137 67 Le thymol constituant actif des graines de N sativa a galement montr un effet antihypertenseur par blocage des canaux calciques 177 L huile essentielle de nigelle contient de nombreux constituants ayant une action antagoniste calcique donc antispasmodique se manifestant par inhibition des contractions spontan es de la musculature lisse au niveau des vaisseaux 39 3 7 2 Action sur l hyperlipid mie et l ath roscl rose L huile fixe de graines de nigelle a t utilis e sur des rats hauteur de 1 mL kg jour pendant 12 semaines pour confirmer son utilisation traditionnelle dans les tats d hyperglyc mie et de dyslipid mie Des d couvertes sur d autres param tres sanguins comme l h mostase ont t faites et la prise de poids a t stopp e Les valeurs s riques de l h matocrite de l h moglobine ont t augment es tandis que celles du cholest rol triglyc rides glucose leucocytes et thrombocytes ont diminu D apr s les r sultats les conclusions ont t telles que la nigelle pourrait tre utilis e dans l hyperglyc mie l hyperlipid mie et certaines formes d an mie 24 216 Une tude biochimique montra inhibition de la peroxydation lipidique et l augmentation de la perm abilit membranaire des leucocytes en culture par l huile fixe 116 L activit hypolip miante de N sativa r sulterait de
105. m taboliques Les effets ind sirables pr cautions d emplois interactions m dicamenteuses et contre indications seront galement abord s 1 PR SENTATION 1 1 tymologie Le genre Nigella L a t nomm d apr s les graines noires caract ristiques retrouv es dans la plupart des esp ces de Nigella figure 1 p 4 Le terme Latin nigellus est le diminutif de niger qui signifie noir 113 Les grecs nommaient Nigella sativa ugX vOtov melanthion de melas qui veut dire noir et anthos fleur donc l tymologie tire du m me attribut 75 L esp ce N damascena tire son nom de la capitale Syrienne en r f rence son origine g ographique Pour les autres esp ces il a t tenu compte de leur utilisation N sativa notamment comme condiment ou bien de leur morphologie Nigella sativa est connue sous d autres noms en France comme le cumin noir le faux cumin la poivrette le s same noir la nielle les cheveux de V nus ou encore la nigelle La multitude de noms commerciaux fait r f rence aux appellations internationales on peut retrouver la nigelle sous le nom de kalonji dans les piceries indiennes Le nom rek otu qui veut dire litt ralement l herbe pain fait r f rence son utilisation traditionnelle en Turquie En kurde resresik fait r f rence la couleur noire de la graine tout comme l appellation en anglais black seed ou schwarzkiimmel en alleman
106. macologiques et peut tre consid r e comme agent antioxydant anti inflammatoire immunomodulateur antitumoral antidiab tique et elle joue un r le non n gligeable dans les syst mes cardio vasculaire et gastro intestinal La plupart des propri t s biologiques de l huile essentielle sont dues son constituant majeur la thymoquinone Les effets in vitro et in vivo anti inflammatoire antioxydant et antin oplasique lui sont dus La pr sence importante de lipase dans la graine de N sativa a attir l attention des industries alimentaires L tude des saponines de la graine a mis en vidence la pr sence d a h d rine qui a montr un fort pouvoir antitumoral Durant ces vingt derni res ann es de nombreuses quipes de chercheurs se sont int ress es Nigella sativa La plupart des indications revendiqu es en m decine traditionnelle ont t confirm es et d autres propri t s sont venues se greffer Nous verrons Nigella sativa L de sa d couverte son utilisation comme rem de la syst matique sa description sa culture son commerce et sa production sa composition chimique Ensuite sera tudi son usage travers le monde avec des exemples de pr parations ancestrales Puis nous d taillerons les propri t s pharmacologiques d montr es in vitro et in vivo ainsi que les cibles mol culaires de la thymoquinone pour montrer ses potentialit s th rapeutiques futures notamment dans le cancer et les maladies
107. me d action anticonvulsivant diff rent de ceux cit s pr c demment Une analyse biochimique des neurotransmetteurs dans les diff rentes r gions du cerveau a permis d observer une augmentation de s rotonine et une baisse des taux de nor pinephrine dans le cortex de dopamine dans le cortex le cervelet ainsi que dans certaines r gions des noyaux gris centraux L effet anticonvulsivant serait induit par la modification des taux de monoamines dans ces diff rentes r gions 106 L effet anticonvulsivant de l extrait aqueux a t confirm dans une tude s int ressant l action de N sativa sur les crises d pilepsie infantiles r fractaires aux traitements anti pileptiques classiques 12 Une autre quipe s int ressant l activit anticonvulsivante de l huile essentielle de N sativa a d montr que la thymoquinone n est pas le seul constituant responsable de cet effet le carvacrol la carvone le t an thol et d autres constituants pr sents en plus petite quantit comme le linalol seraient aussi impliqu s 169 77 3 10 4 Propri t s anxiolytiques Des tudes r centes ont d montr l effet anxiolytique de Nigella sativa L sur des rats Diff rents tests sont utilis s pour tudier le comportement de l animal comme le labyrinthe en croix sur lev le test de pr f rence lumi re obscurit et le test d interaction sociale Un test d immobilisation de l animal combine le stress motionnel par la r ac
108. ment pour traiter les troubles broncho pulmonaires et gastro intestinaux La graine de N sativa est aussi bien utilis e traditionnellement dans l alimentation que comme m dicament Dans le th le caf les graines servent d aromatisant elles entrent dans la composition du pain et servent aussi d agent de conservation La graine broy e est m lang e au miel ou bien on s en sert pour saupoudrer les salades En plus des utilisations comme pice ou aromate des propri t s b n fiques sur le syst me gastro ent ro h patique sont revendiqu es Les graines m lang es une pr paration base de yaourt se sont av r es tre efficaces dans les naus es les pertes d app tit dans les d mes et maladies li es au post partum En combinaison avec d autres produits les graines sont utilis es pour traiter l ob sit l asthme et pour pr venir des calculs biliaires La plante est consid r e comme m dicament des troubles digestifs et h patiques elle est galement indiqu e dans les c phal es chroniques et les migraines En dermatologie la graine traite l alop cie l ecz ma et l acn par ailleurs on lui reconnait des propri t s anthelminthiques et anti infectieuses De nombreuses recherches sur la phytochimie et la bio activit de N sativa ont confirm ces propri t s qui sont dues en majorit aux huiles fixe et essentielle extraites L huile fixe des graines de nigelle a de nombreuses propri t s phar
109. ne 20 mg kg sur les souris non soumises au stress et un effet moindre sur les souris stress es Cette alt ration de l effet anxiolytique s expliquerait par son absence d action sur le NO La thymoquinone agirait sp cifiquement sur les deux m canismes celui impliquant le GABA et celui du NO d o son action sur les animaux soumis et non soumis un stress 104 78 3 11 Propri t s sur les fonctions de reproduction et de fertilit 3 11 1 Actions sur la spermatog n se Diff rents param tres de la fertilit sont tudi s pour d terminer l action de la nigelle sur la reproduction L paisseur et le diam tre des tubes s minif res la spermatogonie les spermatocytes primaires et secondaires les spermatides les spermatozoides libres le diam tre des cellules de Leydig la motilit et la densit du sperme l activit s cr toire des v sicules s minales et de la prostate le temps d excitation li une stimulation de la libido les taux des hormones males sont tous les param tres utilis s pour conclure un effet ventuel de Nigella sativa sur la fertilit masculine Une tude de l action de l extrait aqueux de la nigelle administr par voie orale 300 mg kg pendant 60 jours sur la fertilit du rat m le montre une augmentation du poids des organes reproducteurs ainsi qu une stimulation des param tres de reproduction cit s pr c demment Une hausse du taux d hormones responsables de la spermat
110. ne capsule pour la nigelle Les Ranunculaceae repr sentent le type m me de la famille par enchainement mais avec diverses directions volutives d o une grande variation dans la structure florale la gamocarpellie Nigella l apparition de la zygomorphie Aconitum la cyclisation par fragmentation de la spirale Helleborus et enfin la diff renciation du p rianthe en s pales et p tales selon deux voies par s palisation de l involucre de bract es Anemone et par p talisation des nectaires ou des tamines Ranunculus 195 Le seul caract re v ritablement commun est l embryon qui est de petite taille et entour d un albumen charnu e Le genre Nigella Originaire d Europe m ridionale d Asie Mineure et centrale et d Afrique du nord Il s agit de plantes herbac es annuelles aux feuilles basales et caulinaires alternes bi tri pennatis qu es compos es de segments lin aires Les fleurs actinomorphes et bisexu es g n ralement solitaires et terminales sont axill es par un verticille de 5 6 bract es s paloides et involucrales pennatis qu es Elles se composent de 5 25 s pales persistants libres et p taloides 5 10 p tales nectarif res libres de taille r duite et de forme bilabi e caract ristique avec une partie inf rieure s cr trice de nectar et une partie sup rieure agissant comme un casque protecteur 15 75 tamines libres un ovaire supere constitu de
111. ne plante graines donc elle fait partie de l embranchement des Spermaphytes e L embranchement des Spermaphytes Ils se distinguent par la production de graines et par une f condation r alis e par l interm diaire d un tube pollinique et ind pendante de l l ment liquide 145 e Lesous embranchement des Angiospermes Magnoliophyta plantes fleurs Elles ont la particularit d avoir une double f condation des organes reproducteurs se groupant en fleurs bisexu es et des cailles ovulif res ou carpelles entourant compl tement les ovules qui apr s la f condation se transforment en fruits 78 e classe des Dicotyl dones Magnoliopsida Elles sont caract ris es par un embryon deux cotyl dons lat raux rarement r duits un seul une embryogen se deux plans de sym trie des feuilles comportant un p tiole et un limbe nervation r ticul e et un appareil v g tatif o la racine principale n avorte pas et o les feuilles sont completes 195 e sous classe des Magnoliidae Caract ris e par des pi ces florales primitivement nombreuses et dispos es en h lice sur un r ceptacle floral bomb ou thalamus Cette h sitation architecturale signe d une volution qui en est encore ses d buts est accompagn e d autres caract res primitifs parmi lesquels la constitution du gyn c e g n ralement unicarpell libre de toute concrescence chez la plupart de ces plantes chaque
112. ne serait down r gulatrice tout comme certains agents anticanc reux tels l oxaliplatine et la gemcitabine du NF KB nucl aire activ dans les cellules canc reuses pancr atiques 192 Avant ces d couvertes la thymoquinone a t reconnue comme inhibitrice de l activation du NF B dans l enc phalomy lite auto immune exp rimentale et dans les cellules pith liales des tubules proximaux humains stimul es avec les produits de glycation avanc 189 Dans le mod le de lign e cellulaire non tumorale stimul e la thymoquinone n a pas d effet sur l expression de sous unit s de la prot ine AP 1 mais elle r duit la transcription des g nes des prot ines GATA 1 et 2 Les facteurs de transcription GATA sont impliqu s dans la transcription des IL 5 et 13 87 Ces r sultats laissent sugg rer que les tudes futures sur le r le de la thymoquinone dans la modulation des facteurs de transcription redox sensibles seront justifi es 92 4 2 La thymoquinone et les prot ines STAT L activation du signal transducteur et activateur de la transcription 3 STAT3 est une voie rencontr e dans de nombreuses tumeurs humaines travers la phosphorylation de la STAT3 juste apr s sa translocation nucl aire et sa fixation sur l ADN Dans les cellules de my lome multiple la thymoquinone inhibe la phosphorylation et la translocation de la STAT3 constitutive et inductible par l IL 6 par l inhibition de l activation de la JAK2
113. nique a am lior en termes de pr cision et de qualit les connaissances fournies par Hippocrate Il conseille de br ler les graines de nigelle pour tuer les moucherons et les moustiques et Tragus les employait comme antihelminthiques 71 Pedanius Dioscoride n vers 40 apr s J C en Cilicie le sud de la Turquie actuelle et mort vers 90 apr s J C d apr s la pr face de son trait De materia medica aurait t m decin militaire sous les r gnes de Claude Ier et de N ron Il pr conisait l usage des graines de N sativa contre les maux de t te les affections des yeux les maux de dents et les morsures d araign es Oribase m decin grec du 4 si cle de l re chr tienne fut l un des m decins de l empereur Julien A sa demande il composa un corpus de m decine comprenant tout ce que les anciens m decins avaient crit Dans un synopsis r dig l intention de son fils Eustathios dans le chapitre P les couleurs taches livides tome V des uvres d Oribase il donne une recette onction nergique base de nigelle pour lutter contre les sympt mes susmentionn s Au 8 si cle la m decine occidentale est surtout pratiqu e par les moines Dans le capitulaire de Villis datant de l an 795 environ on note des recommandations sur la nigelle On cr dite l excellence des arabes en m decine l largissement du champ d application de cette plante en th rapeutique Soignez vous en utilisa
114. nstitu e majoritairement de S mutans 133 L effet antibact rien de l huile essentielle une concentration de 4 4 mg mL s est r v l tre aussi efficace voire plus efficace que l amoxicilline 20 ug mL sur les bact ries Gram comme S aureus Bacillus subtilis et sur les Gram telles que E coli et P aeruginosa L effet a t maximal contre B subtilis 90 L extrait obtenu par P ther a galement montr une activit antibact rienne sur les bact ries Gram positif et n gatif 194 59 En 1991 Hanafy et Hatem ont tudi l extrait par le di thyle ther de la graine de nigelle sur plusieurs micro organismes Une inhibition de leur croissance d pendante de la concentration de l extrait a t observ e Une application in vivo sur une staphylococcie sous cutan e de rat a t r alis e l injection de l extrait cit par voie locale a radiqu les bact ries 111 Les m mes chercheurs ont remarqu une action synergique de l extrait m thanolique avec les antibiotiques tels que la streptomycine et la gentamycine L extrait m thanolique ainsi que l extrait aqueux ont t actifs sur les micro organismes isol s dans l arthrite septique Les souches r sistantes aux antibiotiques de V cholerae E coli et Shigella dysenteriae n ont pas r sist aux extraits tudi s 162 l huile v g tale L huile v g tale de N sativa se voit aussi attribuer des propri t s antibact riennes
115. nt l huile de nigelle la thymoquinone sur des rats mis en tat d isch mie reperfusion a montr la sup riorit de la thymoquinone les param tres mesur s tant les taux de LDL GSH et SOD 79 L infection par Schistosoma mansoni provoque une augmentation des d faillances chromosomiques et donc une g notoxicit Des rats infect s par S mansoni ont t trait s par l huile de nigelle et la thymoquinone extraite de l huile Une diminution des chromosomes anormaux de d l tion et de t traploidie et donc un effet anti g notoxique ont t observ s 5 184 3 2 Propri t s anti allergiques D s 1965 El Dakhakhny et son quipe ont isol le dim re de dithymoquinone la nigellone de l huile volatile de graine de nigelle La nigellone administr e par voie orale aux patients atteints de bronchite asthmatiforme a eu un effet b n fique en supprimant les sympt mes Par la suite elle a t administr e galement aux enfants et n a pr sent aucun effet toxique Dans une tude clinique avec des patients allergiques ayant comme sympt mes une rhinite une bronchite asthmatiforme ou un ecz ma atopique une diminution des polynucl aires osinophiles des Ig E et du cortisol endog ne plasmatique et urinaire a t observ e apr s administration d huile volatile de N sativa 80 Des tudes in vitro sur des chaines trach ales isol es et contract es l avance ont d montr l effet relaxant et a
116. nt la graine de nigelle c est un rem de contre tous les maux l exception de la mort telle est la recommandation faite par le proph te Mohammed au 7 si cle L un de ses disciples Ibn avait utilis les graines de N sativa mac r es dans l huile d olive On instillait trois gouttes de cette huile dans chaque orifice nasal pour traiter la grippe qui s accompagnait d ternuements en salves 18 N pr s de Boukhara en Perse actuel Ouzb kistan Abu Ali Al Hussein Ibn Abdallah Ibn Sina connu sous le nom d Avicenne 980 1037 traite de la nigelle dans son ouvrage le Livre de la gu rison de l me ou Kitab Al Chifa Il conseillait de griller les graines et de les r duire en poudre puis de placer cette pr paration dans une bourse en tissu et d inhaler quotidiennement pour d sobstruer les voies nasales selon le m me principe qu un vaporisateur 32 Avicenne pr conisait aussi la nigelle dans la dyspn e et dans le traitement de l asthme et des bronchites Cette m me pr paration prise avec de l eau bouillie poss de des actions diur tiques et dissolvantes des calculs r naux 119 D autre part la prise de l huile de nigelle avec de l huile d olive tait tr s r put e comme aphrodisiaque la nigelle on reconnait aussi des propri t s emm nagogues galactagogues abortives vermifuges et t nicides Les graines de N sativa pulv ris es et utilis es en cataplasme avec du vinaigre auraient une
117. nti histaminique de l extrait aqueux de N sativa l exp rience a t r alis e sans calcium et en pr sence du cycle de Krebs Ce qui montre que l effet relaxant musculaire de la nigelle n a aucun lien avec son effet de bloqueur de canaux calciques m me si son effet relaxant est identique celui du v rapamil inhibiteur calcique qui diminue les mouvements transmembranaires du calcium Quand aucune contraction n est provoqu e par le chlorure de potassium aucun effet n est observ 24 63 La nigellone montre un effet anti histaminique sur les mastocytes de cellules p riton ales de rats en effet elle inhibe leur d granulation par l inhibition de la prot ine kinase C et en facilitant le transport extracellulaire des 10ns calciques 70 184 53 Sur une pr paration trach ale isol e de cobaye contract e l avance par du carbachol ou carbamylcholine analogue non hydrolysable de l ac tylcholine et agoniste non s lectif des r cepteurs muscariniques et nicotiniques la graine de nigelle pr sente un effet relaxant musculaire dose d pendant Par ailleurs sur les muscles lisses de la trach e et du duod num elle contrecarre l effet histaminique et s rotoninergique elle serait donc broncho dilatatrice et spasmolytique Les effets observ s seraient en partie dus au m tabolisme de l acide arachidonique par inhibition de la lipo oxyg nase et probablement dus au blocage non s lectif des r cepteurs de l histamine et de la
118. ntu ea dues a de HR 4 Figure 2 Dessin repr sentant la plante enti re et ses annexes 10 Figure 3 Diagramme floral Nigella ues eco a ues c ae 11 Figure 4 Nigella sativa SUN Eu aes deg DE LUE 15 Figure 5 Repr sentation chimique de la thymoquinone et de ses d riv s retrouv s dans Phuile essentielle de Nigella sativa L teles teat hr o ere ebat ba Lus d E WR LAUREA S 2 Figure 6 Structure des saponosides h d rag nine isol s partir des graines de Nigella sativa B ERR Ne Lens ne en se PUR TENUES SERO PUTENT OPE NOE RETE ee 23 Figure 7 Structure chimique des trois flavonoides isol s de Nigella sativa L 24 Figure 8 Structure chimique des principaux alcaloides de N sativa 26 Figure 9 Synth se de la thymoquinone partir de 31 Figure 10 les graines de diff rentes esp ces de nigelles eee 33 Figure 11 Observation microscopique des diff rents tissus de la graine de Nigella sativa LAx100 X400 et x4000 aiite tei utet tob tte de dab det epe te adios 28 Figure 12 l ments de la poudre vus au microscope ne 36 Figure 13 Profil chromatographique des acides gras de l huile fixe de Nigella sativa L 37 Figure 14 Profil chromatographique de l huile essentielle de N sativa L 37 Fi ure 15 Panch DOR Oca
119. og n se la LH la FSH et la testost rone pourrait expliquer ces observations De plus une mise en contact de ces rats trait s avec des femelles a provoqu une augmentation du nombre de femelles gestantes par rapport aux rats non trait s Ceci s expliquerait par l augmentation de la motilit et de la densit du sperme des rats trait s 163 Une autre tude sur la fertilit des rats males avec un extrait alcoolique de graine de N sativa 0 5 et 1 5 g kg pendant 53 jours a montr son action b n fique Une stimulation hormonale de la spermatog n se a t observ e par les diff rents param tres cit s ci dessus 33 Plus tard en 2010 les m mes param tres ont t tudi s chez le lapin Chaque repas tait constitu de moiti par des graines de nigelle et on en est arriv aux m mes conclusions 96 79 3 11 2 Propri t s galactog nes L usage traditionnel mentionne le pouvoir galactog ne de la nigelle le m canisme n est toujours pas lucid m me si l action a t d montr e On sait par ailleurs que c est l huile v g tale qui est responsable de cet effet et que l effet est sup rieur celui des strog nes 10 201 3 11 3 Propri t s strog niques L activit strog nique de N sativa est valu e par un test de k ratinisation du vagin Chez des rates ovariectomis es une administration de poudre de nigelle 300 600 et 1200 mg kg a t r alis e les r sultats on
120. ol Cycloart nol Cycloeucal nol Cystine Damascenine M thyl Damascenine Dithymoquinone Dna Acide Eicosadienoique Huile Essentielle Huile Fixe Flavonoides Glucose Acide Glutamique Gramist rol Hederag nine Acide Indole 3 ac tique Leucine Acide Linol ique Acide Linol nique Lysine Melanthine Acide Myristique Nigellicine Nigellidine Nature AA Triterp ne AG AG Vitamine AA St roide St roide Triterp ne St roide Monoterp ne St ro de Monoterp ne St ro de Triterp ne Triterp ne Triterp ne Triterp ne AA Alcalo de Alcalo de Monoterp ne Alcalo de AG Terp nes Lipides Ose AA St ro de Triterp ne Auxine AA AG AG AA Saponoside AG Alcaloide Alcaloide Partie de la plante Graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Feuille Graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Huile de graine Huile essentielle Huile de graine Huile de graie Huile de graine Huile de graine Huile de graine Graine Plante enti re Graine Huile de graine Racine Huile de graine Graine Graine Graine Graine Graine Huile de graine Graine Tissu du calice Graine Huile de graine Huile de graine Graine Graine Huile d egraine Graine Graine 28 Nigellimine Nigellimine N Oxide Nigelline Nigellone Obtusifoliol Acide Ol ique Acide Palmitique Acide Palmitol ique Prot ines Saponine p Sitost rol a Spinast rol Acide St arique
121. olisme prot ique 58 214 La figure 18 page 91 illustre dans le d tail les potentialit s de Nigella sativa L 90 d eceptor n Adrenerg istamne duree AICAR a Adri lic ne ypoxia Ischemia Receptor Menon n C bin Heat Shock f ame Ca aMK PK Protein Metabolism Gluconeogenesis ies Expression of z M itocho Genes in Muscle n Li Synthesis a acid Hepatic Faty Lipolysis er Oxidation VLDL Synthesis e Lipid Metabolism Figure 18 Cibles mol culaires de Nigella sativa L d apr s 229 91 4 1 La thymoquinone et le facteur de transcription NF KB NF B est consid r comme un facteur de survie qui active de nombreux g nes anti apoptotiques et la production et la s cr tion de cytokines qui servent leur tour de stimulus Pactivation de NF kB et l induction d une chimior sistance Plusieurs quipes de chercheurs ont d montr que les mol cules les plus m me d tre pr ventives pour les cancers sont les inhibiteurs du NF KB Comme nous l avons vu pr c demment le NF KB est une cible mol culaire de la thymoquinone dans le cancer 54 72 192 D autres tudes ont montr que la suppression de TNF a induisait l activation du NF KB par la thymoquinone de fa on dose et temps d pendant et la thymoquinone a aussi inhib l activation du NF B induite par diff rents carcinog nes et stimuli inflammatoires a t rapport que la thymoquino
122. on by activating AMP activated protein kinase Nature 415 339 343 MOHAMED A METWALLY N amp MAHMOUD S 2005 Nigella sativa seeds against Schistosoma mansoni different stages Mem Inst Oswaldo Cruz 100 2 205 211 MOKKEDEM A 2004 La culture de la nigelle en zone subhumide Institut National de la Recherche Agronomique d Alg rie Laboratoire des ressources phytog n tiques Alger INRAA MORSI N 2000 Antimicrobial effect of crude extracts of Nigella sativa on multiple antibiotics resistant bacteria Acta Microbiol Pol 49 1 63 74 MUKHALLAD A MOHAMAD A amp HATHAM D 2009 Effects of Black Seeds Nigella Saitva on Spermatogenesis ans fertility of Male Albino Rats Res J Med Med Sci 4 2 386 390 NAGI M amp MANSOUR M 2000 Protective effect of thymoquinone against doxorubicin induced cardiotoxicity in rats a possible mechanism of protection Pharmacol Res 41 283 289 NAGI M ALAM K BADARY O AL SHABANAH O AL SAWAF H amp AL BEKAIRI A 1999 Thymoquinone protects against carbon tetrachloride hepatotoxicity in mice via an antioxidant mechanism nt J Biochem Mol Biol 47 153 159 NAIR M VASUDEVAN P amp VENKITANARAYANAN K 2005 Antibacterial effect of black seed oil on Listeria monocytogenes Food Control 16 395 398 NAIR S SALOMI M PANNIKAR B amp PANIKKAR K 1991 Modulatory effects of Crocus sativus and Nigella sativa extracts on c
123. ont t les plus r sistants 42 L huile de nigelle pourrait l avenir se substituer certains agents conservateurs chimiques 60 3 5 2 Propri t s antifongiques Les diff rents extraits tudi s sur les bact ries ont galement t utilis s pour d terminer l activit antifongique L essai de l huile essentielle dilu e au centi me par la m thode de diffusion sur disque cit pr c demment a t r alis sur des champignons du genre Aspergillus et Microsporum L effet antifongique de l huile essentielle de nigelle a t observ au m me titre que l effet antibact rien 24 Une tude comparant les propri t s antifongiques de 16 huiles essentielles dont Nigella sativa a permis d valuer leur concentration minimale inhibitrice CMI sur diff rents champignons L huile volatile de nigelle s est r v l e tre la plus efficace contre Candida albicans une CMI de 2 5 mg mL et en deuxi me lieu contre Chaetomium olivaceum la m me CMI 4 Cette huile pourrait ventuellement tre utilis e dans les cultures de riz bl et coton fr quemment touch es par C olivaceum L extrait aqueux de Nigella sativa L a t utilis in vivo sur des souris inocul es 24 heures avant par une culture de C albicans L effet antifongique de l extrait inject par voie intra p riton ale a t valu au niveau du foie de la rate et des reins par appr ciation du nombre de colonies de C albicans form es
124. onucl aires 164 Une tude de comparaison de l action de sept plantes m dicinales dont N sativa sur la d formation des rythrocytes leur fragilit osmotique 37 C pendant 60 minutes dans une solution de peroxyde d hydrog ne 10 mM leur d gradation prot ique et peroxydation lipidique a mis en vidence une action protectrice de la nigelle sur la d gradation rythrocytaire suite au stress oxydatif Nigella sativa activit antioxydante anti radicalaire peut donc tre b n fique dans les pathologies rh ologiques 197 51 3 1 2 tudes in vivo Une tude mettant en uvre la toxicit du t trachlorom thane CCl4 sur des souris a montr que l huile de Nigella sativa a r tabli le profil lipidique s rique et a jou un r le protecteur contre l h patotoxicit 82 165 Les taux anormalement lev s de potassium et calcium et la num ration de la formule sanguine abaiss e par le CCI ont t restaur s par l huile de nigelle 156 157 Elle a diminu les enzymes h patiques lev es et augment les enzymes antioxydantes diminu es N sativa a lutt contre la fibrose h patique par le CCl 204 Une autre tude montre que l huile de nigelle augmente la concentration en glutathion et le syst me de d fense antioxydant au niveau du cortex r nal de facon dose d pendante du point de vue biochimique et histologique ce qui implique une protection contre la n phrotoxicit 184 D
125. ournies par la litt rature diff rent d un auteur l autre la vari t et l origine des 18 chantillons peuvent en tre partiellement responsables Une approximation de la composition est donn e dans le tableau 2 Tableau 2 Composition des graines de Nigella sativa d apr s 26 35 49 112 155 179 Constituant Quantit Lipides 30 35 Prot ines 16 21 Glucides 33 34 Fibres alimentaires 4 5 6 5 Sels min raux 3 7 7 Saponines 0 013 1 8 1 Lipides et st rols Les graines de N sativa renferment environ 0 4 2 5 d huile essentielle plus de 30 d huiles fixes 77 112 et 38 de lipides totaux dont les phospholipides 152 Les acides ol ique et linol ique sont les deux acides gras majeurs de l huile de N sativa ils constituent 75 des acides gras totaux 1 D autres auteurs fournissent des valeurs diff rentes les graines contiendraient 26 6 d huiles dont 64 6 d acide linol ique et 20 4 d acide palmitique 191 Le tableau 3 page 20 repr sente la composition d huile fixe des graines de N sativa selon l origine 19 Tableau 3 Composition en pourcentage des graines N sativa en acides gras selon l origine de l chantillon par ordre d croissant d apr s 116 Acide gras Origine des graines thiopie Inde Syrie Linol ique 58 54 68 54 13 Ol ique 23 46 25 67 24 51 Palmitique 12 07 13 15 14 64 St arique 2 7 2 97 2 6 Eicosadi noique 2 87 2 39 3 0
126. pl ment alimentaire et rem de La production de plantes aromatiques et m dicinales ne fait qu augmenter au fil des ann es Certains pays la base exclusivement producteurs consommateurs sont devenus exportateurs On peut citer comme exemple la Turquie qui produisait seulement pour sa population jusqu en 2001 puis qui a commenc exporter mais surtout importer le cumin noir depuis l Inde notamment En moyenne elle exporte 125 tonnes contre 430 tonnes import es 56 1 7 Culture de Nigella sativa L La plante est tr s peu exigeante et pousse sur des terrains argileux ou sablonneux dans des endroits chauds et peu humides Les graines sont sem es en g n ral au printemps elles commencent leur germination dans les trois quatre semaines Apr s environ six mois de croissance v g tative la floraison apparait et les graines continuent leur maturation pendant un bon mois encore D s le jaunissement des feuilles le brunissement des follicules la r colte peut tre faite l automne pour s chage l ombre 37 Dans les r gions chaudes avec un hiver doux comme en Inde les graines sont sem es en automne hiver pour une r colte au printemps t 16 1 7 1 Multiplication et plantation Sa multiplication se fait par semis direct de pr f rence en avril sur des rang es espac es d environ 15 30 cm Au jardin et dans certaines r gions chaudes il est possible de faire les semis de septembre nov
127. quinone a cr un stress oxydatif le taux de glutathion r duit a diminu alors que celui d esp ces r actives de l oxyg ne a augment De ce fait la croissance tumorale a t stopp e et en plus la thymoquinone stimulerait l expression de certains g nes apoptotiques en m me temps qu elle inhiberait l expression de prot ines anti apoptotiques li es Bcl 2 139 Les effets cytotoxiques observ s sur les diff rentes cellules tumorales humaines seraient dus l activation du g ne et de la prot ine p53 suppresseur de tumeur et l inhibition de la prot ine anti apoptotique Bcl 2 En effet ces deux m canismes bloquent la cellule en phase G1 du cycle cellulaire et ce moment soit une r paration soit la mort cellulaire par apoptose est d clench e 184 La thymoquinone aurait une action sur l expression des prot ines de r gulation du cycle cellulaire Dans le cycle cellulaire il existe des points de contr le qui permettent la cellule de v rifier qu aucune modification g n tique et structurale n ait t commise Deux points de contr le majeurs de l int grit de l ADN existent un la transition G1 S qui v rifie que la r plication n est pas endommag e et un la transition G2 M qui bloque la s gr gation chromosomique si la r plication est erron e Une tude a mis en vidence l action de la thymoquinone sur ces diff rents points de contr le Elle a bloqu les cellules de papillome en pha
128. r s et de fibres solubles et insolubles dans ces extraits de N sativa ont permis une modification du profil lipidique Une diff rence significative sur la formation de la plaque d ath rome a galement t visible par rapport au groupe t moin ce qui serait due aux constituants cit s plus haut et surtout la thymoquinone partir de la deuxi me semaine de traitement par la nigelle les lapins ont commenc perdre du poids alors que dans le groupe avec simvastatine il a fallu attendre 4 semaines en fait une r gulation de l app tit aurait provoqu une diminution de l apport alimentaire Une diminution plus importante de la plaque d ath rome a t observ e avec la nigelle par rapport la simvastatine 30 La perte de poids n est qu une confirmation des tudes pr c dentes d s 1997 cet effet est observ sur des rats trait s par l extrait aqueux de Nigella sativa L 143 En 2009 cette observation est confirm e 154 entre temps la diminution de la masse pond rale est observ e avec l huile fixe administr e des rats pendant 6 semaines 216 Un effet comparable celui de l aspirine faible dose sur l agr gation plaquettaire et sur la coagulation sanguine a t d crit pour la fraction m thanolique de l huile de nigelle ainsi que pour le thymol et le carvacrol isol s de l huile 97 N sativa est tr s utilis e en Arabie Saoudite et dans les pays du Golfe Des recherches ont t men es sur son
129. r CMI La gris ofulvine utilis e comme t moin positif a eu une CMI entre 0 00095 et 0 0155 mg mL pour N sativa et la thymoquinone les r sultats ont t respectivement 10 40 mg mL et 0 125 0 25 mg mL Ces r sultats montrent le potentiel antifongique de la graine de nigelle et plus particuli rement de la thymoquinone dans les mycoses cutan es les dermatophyties superficielles 25 Nigella sativa L pourrait avoir un int r t dans le domaine agro alimentaire sur la conservation des r coltes de c r ales de denr es alimentaires Une tude sur la croissance d Aspergillus flavus et la production d aflatoxines met en vidence le r le de la nigelle En effet la poudre de graine de nigelle 10 de concentration a inhib la production d aflatoxines et la croissance d A flavus de 85 90 De plus la production d aflatoxines a t inhib e de fa on concentration d pendante par l huile de N sativa 124 133 175 3 5 3 Propri t s antivirales Une tude in vivo de l action de Vhuile de nigelle sur des souris infect es par un cytom galovirus CMV a montr l activit antivirale de N sativa Apr s inoculation du CMV et l injection intra p riton ale d huile de nigelle des souris l observation a port sur l immunit non sp cifique c est dire sur les cellules NK et les macrophages et sur l immunit sp cifique constitu e par les lymphocytes T Les lymphocytes T cytotoxiques constituent la r ponse
130. r le t trachlorom thane CCl4 chez des rats Pendant six jours une administration per os de thymoquinone 8 mg kg jour a t r alis e avant une injection de CCl 24 uL kg pour causer des dommages au niveau h patique Le CCl provoque une fibrose et une cirrhose h patique par g n ration de radicaux libres il alt re galement l hom ostasie calcique par la d gradation des prot ines transmembranaires transportant le calcium et augmente la 71 peroxydation lipidique Une moindre h patotoxicit a t observ e chez les rats pr trait s aucune atteinte biochimique et histologique n a t observ e 21 En 1998 une tude in vitro sur des h patocytes isol s de rats a confirm l effet h patoprotecteur de la thymoquinone vis vis de la toxicit induite par l hydroperoxyde de t trabutyl TBHP Le TBHP entraine une oxydation et une perte de glutathion intracellulaire ce qui provoque la lyse cellulaire par rupture du cytosquelette L effet cytoprotecteur h patique de la thymoquinone s expliquerait d une part par son activit antioxydante en conservant le glutathion intracellulaire et d autre part par son effet anti inflammatoire en inhibant la COX emp chant la formation de thromboxane B responsable des l sions membranaires 74 165 Une autre tude avec h patotoxicit induite par le CCl et la D galactosamine montre l effet pr ventif de Phuile de nigelle 800 mg kg jour administr e pendant
131. r votre soutien constant votre affection vos innombrables sacrifices et sans qui je ne serais pas arriv jusqu ici Merci pour tout ce que vous m avez appris et inculqu Recevez ici ma profonde gratitude pour votre patience et votre confiance A mes amis Annabelle Bastien Cl ment Louis Pierre Ziyed et les autres avec lesquels j ai pu partager des moments de bonheur uniques Que ces amiti s perdurent tous ceux qui d une mani re ou d une autre m ont soutenu ou aid durant la r alisation de ce travail SOMMAIRE INTRODEC TIONES GL os masse ign eh Ta ME 1 L PR SENTATION ssec Rap isi M fam cuc 2 Pf 3 pis wah a ae 3 1 2 Histoire de Nigella sativa L depuis la d couverte jusqu l utilisation comme STAN dO ue oe o tet aS ae net 4 UC ne 7 WA Les diff rentes eSpOCeS aee et terere Ted 12 1 5 Description botanique de Nigella sativa L esses 14 1 6 Production et commerce imternattanal ces unes edi ast De tte 16 1 7 Cultureide Nigella Saal ec eb m Me etd 16 1 7 1 Multiplication et plantation ee ederet rerit aere a r eit 17 1 52 Maladi s t parasites ioi tee pcenas 17 1 7 3 R colte etDattag 6 oues cotta text testi tag ia toas Red acs latae oo Eat aeg P e 18 LFA Rendement s oce semet rte atas de 18 1 8 Composition chimiques Ore derb
132. retard e avec leurs m diateurs comme les interf rons y alors que les cellules NK et les macrophages constituent la r ponse pr coce de l immunit Dans les organes tudi s le foie et la rate une diminution du CMV a t observ e en m me temps une augmentation des IFN y et des macrophages explique l effet antiviral 184 185 196 Dans les foyers infectieux viraux une diminution du nombre de lymphocytes par apoptose est observ e Les agents antioxydants peuvent inhiber ces morts cellulaires autant de fois qu il y a de r plications virales dans les cellules cibles L effet antioxydant de Nigella sativa serait donc impliqu dans son activit antivirale 184 62 3 5 4 Propri t s antiparasitaires De nombreuses tudes ont montr l efficacit de la nigelle comme agent anthelminthique D s 1979 Aggarwal et son quipe mettent en vidence l activit de Phuile de N sativa comparable la pip razine un vermifuge anti ascaris et anti oxyure 8 Une tude in vivo sur des ch vres infest es par des n matodes intestinaux a montr l activit des glycosides contenus dans la graine de nigelle contre ces vers Les ch vres tant infest es depuis plus de 15 jours des doses croissantes de 50 150 et 200 mg kg de glycosides ont t administr es par voie orale Les r sultats obtenus ont t compar s ceux obtenus avec l oxyclosamide antiparasitaire de r f rence en milieu v t rinaire 15 mg kg Apre
133. ria WELLMAN ROUSSEAU Facult de Pharmacie Pr sentation ENSEIGNANTS Section CNU Discipline d enseignement PROFESSEURS DES UNIVERSITES PRATICIENS HOSPITALIERS Dani le BENSOUSSAN LEJZEROWICZ 82 Th rapie cellulaire Chantal FINANCE 82 Virologie Immunologie Jean Yves JOUZEAU 80 Bioanalyse du m dicament Jean Louis MERLIN 82 Biologie cellulaire Alain NICOLAS 80 Chimie analytique et bromatologie Jean Michel SIMON 81 Economie de la sant L gislation pharmaceutique PROFESSEURS DES UNIVERSITES Jean Claude BLOCK 87 Sant publique Christine CAPDEVILLE ATKINSON 86 Pharmacologie Pascale FRIANT MICHEL 85 Math matiques Physique Christophe GANTZER 87 Microbiologie Max HENRY 87 Botanique Mycologie Pierre LABRUDE 86 Physiologie Orthop die Maintien a domicile Isabelle LARTAUD 86 Pharmacologie Dominique LAURAIN MATTAR 86 Pharmacognosie Brigitte LEININGER MULLER 87 Biochimie Pierre LEROY 85 Chimie physique Philippe MAINCENT 85 Pharmacie gal nique Alain MARSURA 32 Chimie organique Patrick MENU 86 Physiologie Jean Bernard REGNOUF de VAINS 86 Chimie th rapeutique Bertrand RIHN 87 Biochimie Biologie mol culaire MAITRES DE CONFERENCES PRATICIENS HOSPITALIERS B atrice DEMORE Nathalie THILLY MAITRES DE CONFERENCES Sandrine BANAS Mariette BEAUD Emmanuelle BENOIT Isabelle BERTRAND Michel BOISBRUN Francois BONNEAUX Ariane BOUDIER C dric BOURA Igor CLAROT Jo l COULON S bastien DADE Dominique DECOLIN Roud
134. ritiques r gulatrices de l apoptose du cycle cellulaire de la r paration de l ADN et de l expression des g nes Ce complexe a t cit comme tant une cible de la thymoquinone 68 Dans les cellules de gliome malin trait es par la thymoquinone la mesure de l activit des prot asomes 20S et 26S a montr l inhibition de l activit du complexe et une accumulation 94 de p53 et Bax qui sont deux substrats de prot asome activit pro apoptotique confirmant ainsi que l inhibition de prot asome m di e par la thymoquinone est la base de l induction de l apoptose Plus tard avec plus de donn es une corr lation entre la r duction de l expression de Ubiquitin like containing PHD and RING Finger domains l arr t du cycle cellulaire et l apoptose a t trouv e Cette prot ine nucl aire est surexprim e dans de nombreuses cellules canc reuses La thymoquinone induit l activation du r gulateur du check point du cycle cellulaire p73 qui son tour r prime l expression de l UHRFI ce qui montre que l UHRFI est une cible pour la thymoquinone dans les cellules tumorales 65 123 Une autre tude a mis en vidence l action de la thymoquinone sur la r gulation de l expression du g ne des r cepteurs LDL et du g ne de la HMG CoA r ductase La thymoquinone r gulerait les g nes impliqu s dans le m tabolisme du cholest rol par deux m canismes l assimilation des LDL par l up regulation des g n
135. s il semblerait que les m canismes s rotoninergiques et muscariniques soient impliqu s En effet les r sultats ont t invers s par l injection successive par voie m dullaire de ciproheptadine un antihistaminique H1 ayant des propri t s anticholinergiques et antis rotoninergiques d atropine anticholinergique muscarinique d hexamethonium anticholinergique nicotinique ganglionnaire et de r serpine inhibiteur du transport v siculaire des monoamines 95 Par ailleurs la fraction insaponifiable de l huile fixe a eu un effet d presseur au niveau cardiaque en provoquant une bradycardie Une autre tude s est int ress e aux effets antihypertenseurs et diur tiques de l extrait dichlorom thanique de graines de nigelle L extrait administr des rats hypertendus 0 6 mL kg a eu un effet diur tique augment de 16 par rapport au furos mide dos 5 mg kg un diur tique de l anse qui augmente normalement la diur se de 30 D autre part un effet d antagonisme calcique a t observ la pression art rielle a diminu de 22 par rapport la nif dipine un inhibiteur calcique utilis comme antihypertenseur abaissant en g n ral la PA de 18 L effet diur tique de N sativa serait en partie responsable de l effet antihypertenseur mais il semblerait qu un m canisme central soit mis en jeu 24 95 217 Les m mes effets ont t observ s avec la thymoquinone et m me une normalisation de la tension art riel
136. s 10 15 jours de traitement par les glycosides de nigelle aux concentrations de 150 et 200 mg kg les r sultats ont t proches de ceux de l oxyclosamide Et les r sultats obtenus apr s 15 jours de traitement par les glycosides 150 mg kg ont t identiques ceux de l oxyclosamide 14 Plus tard une tude in vivo sur le parasite responsable de la bilharziose intestinale Schistosoma mansoni a t publi e L administration d huile de nigelle per os 2 5 et 5 mg kg pendant deux semaines des souris infest es a diminu le nombre de vers pr sents dans le foie et l intestin et a augment le nombre d ufs morts dans la barri re intestinale L administration de l huile de N sativa avec le praziquantel potentialise l action de l antiparasitaire de r f rence dans la bilharziose intestinale et diminue les l sions h patiques 150 En 2005 une tude in vitro vient compl ter les r sultats obtenus auparavant L action des graines de nigelle sur les diff rentes tapes du cycle de d veloppement de S mansoni a t remarquable Elles sont biocides tous les stades de d veloppement du parasite et elles inhibent m me la production d ceufs par les femelles adultes En plus l observation a port sur les enzymes antioxydantes protectrices et responsables de la survie des vers adultes chez leurs h tes Les graines broy es ont un effet sur les enzymes antioxydantes comme la superoxyde dismutase la glutathion perox
137. s crises convulsives n a t observ Le flumaz nil antagoniste comp titif des r cepteurs des benzodiaz pines inhibe l effet de la thymoquinone dans le temps de latence d apparition des convulsions mais n annule pas l action de la thymoquinone sur la dur e des convulsions myocloniques La naloxone antagoniste morphinique annule les 76 deux effets De plus la thymoquinone n a aucun effet s datif dans l hypnose induite par le ph nobarbital mais elle r duit l activit locomotrice et bloque la coordination motrice Ces r sultats montrent que la thymoquinone pourrait avoir un effet anticonvulsivant dans l tat de petit mal pileptique par augmentation du tonus GABAergique probablement par l interm diaire de r cepteurs opioides 115 Une autre tude du m me type avec des convulsions induites par le PTZ sur des souris met en vidence l effet anti pileptique et antioxydant de Phuile de N sativa Dans cette exp rimentation l huile est compar e au valproate de sodium anti pileptique de r f rence et ce sont surtout leurs effets pr ventifs sur l apparition de crises d pilepsie qui sont mesur s Les r sultats ont montr une diminution du d sordre oxydatif dans le tissu c r bral pour les deux produits et l huile a t plus efficace que le valproate dans la pr vention de l apparition de convulsions ainsi que dans la mortalit induite par le PTZ 120 L extrait aqueux de graine de nigelle aurait un m canis
138. s de son utilisation comme ingr dient de produits cosm tiques En l absence d innocuit d montr e toute utilisation forte dose et pendant une longue dur e est proscrire 99 6 2 Interactions m dicamenteuses Beaucoup de travaux ont t effectu s sur les animaux en particulier les tudes cliniques sont peu nombreuses et des tudes long terme n ont pas t r alis es Si la plante semble avoir des vertus sur les patients sains quand elle est utilis e titre pr ventif il est important d en maitriser l usage abusif chez des personnes malades ou prenant un traitement chronique afin d viter les ventuelles interactions m dicamenteuses L a h d rine saponine triterp ne a provoqu une diminution du stock h patique de cytochromes P450 CYP450 et de l activit des sous types 1A1 1A2 et 2EI Elle a galement inhib les cytochromes P450 1A 2A et 3A De nombreux m dicaments utilisent les cytochromes au moment de leur m tabolisation et ils sont donc sensibles l induction ou l inhibition enzymatique L inhibition enzymatique provoqu e par l a h d rine pourrait augmenter la concentration plasmatique des m dicaments m tabolis s par les CYP450 Les effets peuvent tre graves si c est un m dicament marge th rapeutique troite M me si aucune interaction m dicamenteuse n a t rapport e ce jour il faut tre tr s vigilant chez les malades utilisant des m dicaments marge th rape
139. s de triterp nes et d anthraquinones contenus dans l extrait 11 64 3 6 Propri t s antidiab tiques Le traitement avec diverses pr parations de Nigella sativa L entraine syst matiquement une diminution de la glyc mie chez diff rents mod les animaux Un m lange de cinq plantes dont N sativa a t utilis au Kowe t sur des rats avec diab te induit par la streptozotocine et sur des rats normaux La tol rance au glucose a t am lior e dans les deux groupes 24 Par la suite on a pens que ce m lange inhiberait la n oglucogen se h patique 177 Sur des lapins hyperglyc miques et normaux l huile essentielle de nigelle a t inject e par voie intra p riton ale une dose de 50 mg kg Quatre six heures apr s administration une diminution de la glyc mie a t observ e 15 23 L am lioration de la glyc mie n tant pas accompagn e de modification de l insulin mie cet effet de la nigelle serait ind pendant des m canismes insuliniques 22 Une quipe gyptienne a mis en vidence l effet protecteur de la nigelle sur les tissus r naux et spl niques En effet sur des rats avec hyperglyc mie induite par l alloxane produisant une n crose s lective des cellules B des lots de Langerhans un m lange de plantes contenant de la nigelle normalise la glyc mie Dans le groupe t moins n ayant aucun traitement par les plantes apr s 10 jours une alt ration des tissus h patique r nal
140. s quest Ic Re e Na Eu 48 TUDE DES PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES DE NIGELLA SATIVA L 50 3 1 Propri t s antiox dantes daas eise tbe sin aea saisie dd oo bie PRU etat 50 Scl b Etudes int vitro Sus cite ae cte e Lor 50 NN 52 3 2 Propri t s dn eh ta eee dta ea due 53 3 3 JPrzoptietes anti milamrmatOlTess esta 55 33r Fides matio EA S UE 55 3 3 2 tudes in vivo sh exits defit 56 34 Propri t s immunomodulatrices Te deter egere eant e enh Rede een n 58 3 5 Propri t s dnt e date e e ct rb iesu deca acis 59 3 5 1 Propri t s eost coena bacon o ee ne At 59 3 5 2 Propri t s ub do ot aS Re est Usu edet ied 61 3 53 Propri t s antivirales eroe dida aeta o quais Rectal 62 3 5 4 Propri t s antiparasitaires doe e e RE ied oa PER 63 3 6 JPropni tes antidiab tiques uie ie dee oe ipte ade ciae in Deeds nce 65 3 7 Propri t s cardtoVaseculdtfeso a cette a Sie eres ee Lt sdb ne 67 3 7 1 Action anti hypertenstve sd p pd asses 67 3 7 2 Action sur l hyperlipid mie et l ath roscl rose cecccccciccicceiceeceae 68 3 8 Propri t s gastro intestinales ies eno ct er iet er oda a Sas thea Ee Gas 70 3 9 Propri t s antih patotoxiques h patoprotectrices et antin phrotoxiques
141. s toxiques Les graines de Nigella sativa L n ont pas leur place dans les listes de norme de qualit comme l Organisation Internationale de Normalisation ISO l ASTA American Seed Trade Association et PESA Ecological Society of America Seul le cahier des charges Indien Agmark pr sente des crit res de qualit minimaux en concordance avec la Prevention of Food Adulteration Indian Act PFA 174 Nigella sativa L figure dans la liste des plantes et pices utilis es en France Selon le rapport du Conseil d Europe de 1981 sur les Substances aromatisantes et sources naturelles de mati res aromatisantes Nigella sativa r pond la d finition plante ou partie de plante y compris les plantes aromatiques pices et condiments habituellement ajout s aux denr es alimentaires en petite quantit dont l utilisation est jug e admissible en limitant ventuellement le principe actif dans le produit fini La graine de Nigella sativa est surtout utilis e comme pice et de plus en plus sous forme d huile La qualit de l huile est d termin e par des m thodes d analyse sp cifiques des principes actifs caract ristiques de l esp ce 32 1 10 2 Description de la drogue 1 10 2 1 Caract res macroscopiques La graine de N sativa est de couleur noir mat de 2 3 5 mm de long et d une paisseur pouvant aller jusqu 2 mm De forme ovale elle est tri ou quadrangulaire aplanie l g rement cintr e sur
142. se G1 en corr lation avec une augmentation de l expression d un inhibiteur de la kinase cycline d pendante p16 et avec une diminution de 82 l expression de la prot ine cycline D1 Sur des cellules canines d ost osarcome et humaines de cancer du c lon l arr t du cycle en G1 est li une stimulation de la p21 un inhibiteur de kinase cycline d pendante qui est la cible principale de transcription du g ne p53 L augmentation en p21 inhibe l activit des kinases qui permettent l avancement dans le cycle cellulaire donc la cellule reste bloqu e en G1 84 100 101 La thymoquinone induit une inhibition de la croissance des cellules fusiformes carcinomateuses par l arr t du cycle cellulaire en phase G2 M Ceci est accompagn d une augmentation en prot ine p53 et une diminution en cycline B1 193 La thymoquinone isol e de N sativa est un constituant avec un potentiel ch mopr ventif et ch moth rapeutique De grands espoirs sont port s sur son activit antin oplasique bien que ses m canismes mol culaires pharmacologiques soient tr s peu connus En 2005 une tude montra les effets antiprolif ratifs de la thymoquinone par son action sur l apoptose sur la modification du potentiel membranaire mitochondrial et sur l activation des caspases 8 9 et 3 prot ases cyst ine pro apoptotiques des cellules HL 60 de leuc mie my loblastique L effet sur les diff rentes caspases a t inhib par des inhibiteurs sp
143. t mesur s pendant 3 et 7 jours respectivement Aucune mortalit n a t enregistr e les extraits m thanoliques toutes doses et chloroformiques 21 g kg ont r duit de mani re significative la masse pond rale des animaux Des ph nom nes d g n ratifs au niveau des cellules h patiques avec l extrait aqueux ont t r v l s Les r sultats permettent de conclure que ces extraits sont relativement d pourvus de toxicit dans le cadre d une preuve de toxicit aigu mais il faut prendre en consid ration les l sions h patiques g n r es par les extraits aqueux 209 Une tude publi e en 2012 a confirm l effet toxique de l huile v g tale de N sativa Des doses journali res de 15 et 25 mL kg de poids corporel ont t administr es des rats par voie orale durant un mois Des modifications au niveau des structures histologiques du cortex r nal et un moindre degr au niveau de leurs cellules h patiques ont t rapport es 215 98 6 EFFETS IND SIRABLES PR CAUTIONS D EMPLOI ET INTERACTIONS M DICAMENTEUSES 6 1 Effets secondaires et pr cautions d emplois Les tudes de toxicit r alis es sur les animaux ont montr que certains param tres sanguins comme le m tabolisme de l h moglobine les taux de leucocytes et de plaquettes avaient t modifi s par la prise de nigelle L h matocrite augment peut tre du une perte de liquides comme en cas de d shydratation de traitement d
144. t Nigellaria DC Terracc N arvensis L var anatolica Zoh var arvensis var assyriaca Boiss Zoh var beershevensis Zoh var glauca Schkuhr Boiss var glaucescens Guss var involucrata Boiss var iranica Zoh var longicornis Zoh Townsend var microcarpa Boiss var multicaulis Zoh var negevensis Zoh var palaestina Zoh Zoh amp Feinbr var simplicifolia Zoh var mutica Bornm N fumariifolia Kotschy N hispanica L var hispanica var intermedia Coss var parviflora Coss N sativa L var hispidula Boiss var sativa N segetalis Marsch Bieb var armena Stev Boiss var segetalis N stellaris Boiss Subsect Nigellastrum DC Zoh N ciliaris DC N orientalis L N oxypetala Boiss Erobathos coarctatus Gmel Spach N bithynica Azn N arvensis subsp arvensis sensu Fl Europ N deserti Boiss N carpatha Strid N degenii Vierh N doerfleri Vierh N divaricata Moris N arvensis subsp aristata Sm Nyman N assyriaca var longicornis Zoh N taubertii Brand N deserti var latilabris Zoh N arvensis subsp negevensis Zoh W Greuter amp Burdet N divaricata var palaestina Zoh N arvensis var submutica Bornm N amoena Salisb N papillosa subsp atlantica Murb Amich ex G Lopez N gallica Jord N truncata Viv N indica Roxb N verrucosa C Koch N bicolor Boiss N cilicica Boiss et Bal in Boiss N oxypetala subsp ciliaris Terr
145. t 73 25 d huile vierge de nigelle biologique 17 23 de g latine de poisson 7 34 de glyc rol v g tal 1 08 d eau 0 74 d huile vierge de germe de bl de premi re pression froid auxiliaire technologique l cithine de soja Capsules d huile de nigelle Boites de 60 et 200 capsules dos es 500 mg d huile de nigelle Boites de 200 capsules de 782 mg 49 3 TUDE DES PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES DE NIGELLA SATIVA L Durant les ann es 1960 et depuis de nombreux travaux ont port sur l tude de Nigella sativa notamment sur les effets dus aux extraits de la graine ainsi qu aux principaux constituants surtout la thymoquinone 3 1 Propri t s antioxydantes Les tudes r alis es in vitro et in vivo ont mis en vidence l activit antioxydante de la graine de nigelle et de ses diff rents constituants 3 1 1 tudes in vitro Une tude sur l auto oxydation de l huile de mais a permis de d terminer le pouvoir antioxydant de N sativa En effet les extraits thanolique et aqueux ont retard l oxydation des triglyc rides de l huile de mais 100 C l extrait thanolique ayant un pouvoir antioxydant plus fort que l extrait aqueux L activit antioxydante de l extrait thanolique est comparable celle de la tert butylhydroquinone 2 1 1 dim thyl thyl 1 4 benz nediol un antioxydant utilis dans les cosm tiques et utilis comme conservateur des acides gras insatur s dans l alimentation
146. t au niveau du rein 176 La thymoquinone pourrait l avenir tre utilis e en traitement des insuffisances r nales y chroniques ou aigu s d origine m dicamenteuse ou m tabolique L extrait thanolique de N sativa utilis 250 mg kg sur des rats expos s l thyl ne glycol pour induire la formation de calculs r naux a permis de d montrer l effet de lutte contre les d p ts de cristaux d oxalate de calcium Apr s un mois de traitement la concentration urinaire et sanguine en oxalate de calcium la formation de d p ts calciques au niveau des reins ont significativement diminu par rapport au groupe d animaux non trait s 108 73 3 10 Propri t s neurologiques De nombreuses tudes men es sur diff rents mod les animaux ont d termin l action de Nigella sativa L sur le syst me nerveux Elles ont ainsi mis en vidence des propri t s antinociceptives neuroprotectrices s datives anticonvulsivantes anxiolytiques anti pileptiques 3 10 1 Propri t s antinociceptives L huile essentielle de nigelle et la thymoquinone ont t utilis es pour d terminer leurs effets sur la douleur ressentie par des rats soumis diff rents tests nociceptifs Le test de la plaque chauffante pour mesurer le temps de r action de l animal le test de redressement de la queue apr s exposition une source de chaleur le test de contraction induit par l injection intra p riton ale d acide ac tique
147. t montr une k ratinisation due l activit cestrog nique La mesure du taux sanguin d cestradiol aux diff rents dosages de poudre a permis de d terminer la dose efficace une hausse du taux d cestradiol a t observ e 300 mg kg La nigelle agirait par ses acides gras insatur s sur les r cepteurs cestrog niques et on ne connait toujours pas la nature de ses phyto cestrog nes 182 3 11 4 Propri t s contraceptives Dans l antiquit grecque l huile de nigelle tait d j utilis e des fins contraceptives On enduisait les pessaires d huile ou bien de miel puis de graines de nigelle L huile de N sativa serait abortive pendant les dix premiers jours de gestation chez la rate mais apr s le dixi me jour aucun effet abortif t ratog ne ou sur la dur e de la gestation n a pu tre observ 132 D autres tudes ont montr l effet anti ocytocique et myorelaxant sur l ut rus de rate non gestante de l huile essentielle de Nigella sativa La relaxation musculaire se ferait par l effet inhibiteur calcique 40 80 3 12 Propri t s antitumorales De nombreuses tudes in vitro et in vivo ont montr les propri t s antitumorales de Nigella sativa L et de ses constituants En tudiant l action de l huile essentielle de N sativa sur les diff rentes cellules canc reuses humaines un effet cytotoxique a t observ 3 12 1 Propri t s cytotoxiques in vitro L extrait m thanolique des gr
148. terminer leur pouvoir protecteur sur des cellules murines atteintes de schistosomiase Le pouvoir protecteur des constituants de la nigelle vis vis des anomalies chromosomiques est tudi sur les cellules spl niques murines in vivo Le caryotype montre une atteinte des chromosomes 2 6 13 et 14 avec des anomalies structurales comme les d l tions insertions et translocations Ces anomalies n ont pas t observ es chez les souris trait es par l extrait de N sativa et la thymoquinone ils seraient protecteurs contre les anomalies chromosomiques provoqu es par la schistosomiase 5 Une tude a d termin l action pr ventive de Nigella sativa sur le stress oxydatif r nal la toxicit et la r ponse la propagation tumorale induite par le bromate de potassium chez des rats Le bromate de potassium administr par voie intra p riton ale 125 mg kg provoque une diminution de l activit des enzymes antioxydantes et du glutathion au niveau r nal en parall le d une augmentation de la peroxydation lipidique Au niveau sanguin une l vation de l azote ur ique et de la cr atinine est visible L activit ornithine d carboxylase ODC r nale est augment e et l entr e facilit e de tritium dans l ADN provoque sa synth se accrue L administration per os en prophylaxie d extrait de N sativa 50 et 100 mg kg a r tabli les param tres cit s pr c demment Nigella sativa serait donc un bon agent ch mopr ventif 135
149. ti inflammatoire les tests d oed me de la patte induit par un carragh nane et d ced me de 56 l oreille induit par l huile de croton L huile volatile a eu un fort pouvoir analg sique et la naloxone antagoniste des r cepteurs opioides n a pas r ussi inverser l action de l huile essentielle de nigelle dans le test au formald hyde Dans le test au carragh nane des doses de 100 200 et 400 uL kg d huile essentielle de graines ont t administr es par voie orale et intra p riton ale aux rats les deux voies d administration ont inhib la formation d ced me de la patte A des doses de 10 et 20 uL oreille l eed me provoqu par l huile de croton a diminu D autres m canismes que les r cepteurs opioides seraient mis en jeu dans l analg sie induite par l huile essentielle de N sativa La thymoquinone constituant majeur de l huile volatile aurait un r le anti inflammatoire local et syst mique important 109 Des propri t s anti inflammatoires dans la bronchite asthmatiforme et m me immunostimulantes ont t rapport es dans des tudes concernant la thymoquinone C est en 2006 qu une exp rience sur des rats atteints d asthme allergique avec inflammation des voies a riennes permet de conclure sur l activit anti inflammatoire de la thymoquinone Le mod le inflammatoire et allergique exp rimental fut r alis par une sensibilisation des voies a riennes l ovalbumine Les rats sensibilis s l ovalbumine
150. tion de fuite et le stress physiologique par le travail musculaire partir de ces tests diff rents param tres biochimiques sont mesur s Une administration de 0 1 mL d huile de nigelle per os des rats provoque une augmentation des taux de s rotonine au niveau du cerveau alors que ceux de son m tabolite le 5 HTIAA ont diminu Une baisse des teneurs en tryptophane plasmatique et c r bral a galement t observ e Les r sultats montrent une action anxiolytique de la nigelle au test du labyrinthe en croix 173 Par la suite d autres chercheurs se sont int ress s la thymoquinone et en ont d duit une modulation des taux de GABA et NO chez la souris Compar e au diaz pam 2 mg kg la thymoquinone 10 ou 20 mg kg aurait les m mes actions sur l anxi t et en plus elle serait active dans les situations de stress stimulant la synth se de NO Le stress stimule la NO synthase et augmente l expression de la NO synthase inductible ce qui renforce l anxi t par la production de m tabolites stables du NO les nitrites plasmatiques et c r braux Conjointement l augmentation de NO une diminution du neurotransmetteur inhibiteur le GABA est observ e Les r sultats ont montr un effet anxiolytique de la thymoquinone aux deux dosages chez les souris stress es et non mais seulement la dose de 20 mg kg aurait un effet chez les souris stress es Quant au diaz pam il a un effet identique celui de la thymoquino
151. tract modulates the neurotransmitter amino acids release in cultured neurons in vitro J Biomed Biotechnol 1 8 AL NAGGAR T GOMEZ SERRANILLOS M CARRETERO M amp VILLAR A 2003 Neuropharmacological activity of Nigella sativa L extracts J Ethnopharmacol 88 63 68 AL NAQEEP G AL ZUBAIRI A ISMAIL M AMOM Z amp ESA N 2011 Antiatherogenic Potential of Nigella Seeds Oil in Diet Induced Hypercholesterolemia in Rabbits Evid Based Complement Alternat Med 213 628 AL NAQEEP G ISMAIL M amp ALLAUDIN Z 2009 Regulation of low density lipoprotein receptor and 3 hydroxy 3 methylglutaryl coenzyme a reductase gene expression by thymoquinon rich fraction and thymoquinone in HepG2 cells J Nutrigenet Nutrigenomics 2 4 5 163 172 AL NASSIMI M 1984 La m decine moderne et la science du proph te d 3e dition Damas Acharika AL SAAIDI J AL KHUZAI A amp AL ZOBAYDI N 2009 Effect of alcoholic extract of Nigella sativa on fertility in male rats Iraqi J Vet Sci 23 2 123 128 AL SALEH I BILLEDO G amp EL DOUSH I 2006 Levels of selenium DL a tocopherol DL y tocopherol all trans retinol thymoquinone and thymol in different brands of Nigella sativa seeds J Food Comp Analysis 19 167 175 ANSARI A HASSAN S KENNE L ATTA U RAHMAN amp WEHLER J 1988 Structural studies on a saponin isolated from Nigella sativa Phytochemistry 27 pp 3977 3979 ANS
152. ttent de d terminer leur teneur en acides gras et compos s aromatiques respectivement Les m thodes d analyse utilis es sont les diff rentes chromatographies en phase gazeuse GC et GC MS parfois coupl e la spectrom trie de masse liquide haute pression CLHP sur couche mince figures 13 et 14 p 37 208 36 PA 180 18 11988 C 19 2 160 C 18 3 n 3 10 15 20 25 30 35 Min Figure 13 Profil chromatographique des acides gras de l huile fixe de Nigella sativa L d apr s 138 Abundant 101089124 21189 4420 2800000 1070 7600006 13 75 2400000 344 3 de 2200000 2000000 1809000 1600000 1400000 89 1200000 8215 1000000 332 800000 600000 400000 200000 Time 2000 40 00 60 00 80 00 Figure 14 Profil chromatographique de l huile essentielle de N sativa L d apr s 208 37 1 11 Falsifications La graine de nigelle est disponible l tat brut ou sous forme moulue sur le march La graine brute est sujette l adult ration par la graine d oignon car elles ont une ressemblance morphologique Les graines d oignon perdent leur viabilit au bout d un an et de telles graines inutilis es falsifient les graines de Nigella La graine puis e de son huile apr s extraction est aussi utilis e pour falsifier la graine brute et la poudre de graine surtout L huile essentielle subit galement des falsifications On peut retrouver de l huile de menue
153. ucocytes polymorphonucl aires neutrophiles ont montr une inhibition concentration d pendante de la synth se des produits de la 5 LO et de la production de l acide hydroxy eicosa t tra noique 83 116 184 Une tude a mis en vidence l effet inhibiteur de la production de monoxyde d azote NO par les macrophages p riton aux en pr sence d extrait aqueux de Nigella sativa Les macrophages ont t incub s avec l extrait aqueux puis ils ont t activ s par les LPS lipopolysaccharides d E coli la production de NO est mesur e apr s 24 heures La production de NO est diminu e de fa on dose d pendante donc l extrait aqueux de N sativa inhibe la synth se de NO m diateur pro inflammatoire notamment retrouv dans le rhumatisme 149 55 En 2006 et Meraihi ont obtenu par hydro distillation P huile essentielle de graines de N sativa ayant t cultiv dans le Sud de l Alg rie Ils ont cherch son effet sur l activit de l lastase des polynucl aires neutrophiles humains et ont d couvert une activit inhibitrice maximale 5 8 mg mL Les constituants majeurs de l huile essentielle thymoquinone thymol carvacrol carvone et p cym ne ont t analys s diff rentes concentrations le carvacrol a la Concentration Inhibitrice m diane la plus faible par rapport aux autres constituants son ICso est de 12 uM Les auteurs lui ont attribu d tre l anti lastase naturel pouvant donc
154. ur et des propri t s immunomodulatrices 58 3 5 Propri t s anti infectieuses De nombreuses tudes ont mesur l activit de diff rents extraits de Nigella sativa L vis vis des bact ries champignons et autres micro organismes 3 5 1 Propri t s antibact riennes l huile essentielle L huile essentielle de N sativa a inhib la croissance des bact ries Gram positif et n gatif dans une tude r alis e sur plusieurs bact ries sauf certaines souches de Pseudomonas aeruginosa Les compos s ph noliques pr sents dans l huile seraient responsables de cet effet antibact rien 133 Une tude in vitro par la m thode de diffusion sur disque a mis en vidence la forte activit inhibitrice de l huile essentielle dilu e au centi me contre plusieurs bact ries dont Staphylococcus aureus Escherichia coli Salmonella typhi et Vibrio cholerae avec une plus forte action sur les bact ries Gram 24 Une autre tude de l huile essentielle sur 37 ent robact ries dont Shigella spp a permis de d terminer les concentrations inhibitrices m dianes sur les diff rents micro organismes elles vont de 50 400 ug mL 99 L extrait m thanolique a eu une forte action inhibitrice contre Streptococcus mutans dans cette tude avec une ICso 10 30 ug mL Plus tard une autre exp rience confirma cette activit inhibitrice et on en a d duit son action contre les caries et la plaque dentaire co
155. ure 5 et tableau 4 p 26 Thvmoquinone Dithymoquinone OH CY Ay A s gt S P Td T du Thymol Thymohydroquinone Figure 5 Repr sentation chimique de la thymoquinone et de ses d riv s retrouv s dans l huile essentielle de Nigella sativa L d apres 224 21 1 8 3 Saponosides Les saponosides sont des h t rosides de st rols ou de triterp nes Ce sont des compos s tr s r pandus dans le r gne v g tal Solubles dans l eau ils lib rent par hydrolyse un ou plusieurs oses et une g nine sapog nine La premi re saponine isol e par Greenisch en 1882 partir des graines de N sativa est la m lianthine dont l aglycone est l h d rag nine 105 R cemment d autres saponosides ont pu tre isol s partir d un extrait thanolique des graines de N sativa dont le 3 O beta D xylopyranosyl 1 3 alpha Lrhamnopyranosyl 1 2 alpha L arabinopyranosyl 2 36 alors que de nombreux autres saponosides ont pu tre d termin s partir des huiles de N sativa 1 Une tude a permis d isoler partir de l extrait m thanolique trois autres saponosides apparent s l a h d rine avec l lucidation de leurs structures par des m thodes chimiques et spectrales figure 6 p 23 199 3 O B D xyl 1 3 a L rha 1 2 a L ara 28 O a L rha 1 4 D D glu 1 6 B D glu h d rag nine 3 O a L rha 1 2 a L ara 28 O a Lrha 1 4 B D glu 1 6 D D glu h d rag nine 3 O p D xyl 1 3 a L rha 1 2
156. uris non trait es D autre part chez les souris avec carcinome d Ehrlich le traitement par voie orale de thymoquinone a diminu la perte de masse pond rale et le taux de mortalit et en m me temps un renforcement de l activit antitumorale de l ifosfamide est observ De la m me mani re la thymoquinone a augment l action antitumorale de la doxorubicine tout en y diminuant son effet cardiotoxique par un effet protecteur 164 184 87 3 12 3 Propri t s anti angiog niques Les cellules endoth liales vasculaires jouent un r le important dans chacune des tapes de l angiogen se tumorale qui sont la migration la prolif ration l invasion l adh sion et la formation du tube endoth lial Parmi les voies de signalisation r gulant migration prolif ration croissance et survie des cellules endoth liales les deux voies majeures sont la phosphatidylinositol 3 kinase AKT et PERK Raf MEK extracellular signal regulated kinase 122 La voie de AKT stimule la production des facteurs de transcription de l HIF a hypoxia inductible factora et provoque ainsi la production de VEGF vascular endothelial growth factor et d autres facteurs pro angiog niques La thymoquinone a inhib l angiogen se in vitro et in vivo elle a inhib la croissance tumorale travers l activation des deux voies de signalisation cit es pr c demment dans les cellules endoth liales Cependant aucun effet anti VEGFR n a t observ et il exist
157. utique troite et les patients traitement chronique 100 CONCLUSION Nous avons vu que Nigella sativa L plante utilis e d abord comme pice puis comme rem de depuis plus de 2000 ans dans la culture orientale a un large spectre d activit et plus particuli rement son constituant principal la thymoquinone qui agit sur de nombreuses cibles pour traiter diff rentes affections A l heure actuelle les m canismes d action de la thymoquinone restent encore flous mais elle prot gerait du cancer des maladies m taboliques et infectieuses des maladies cardiovasculaires neurologiques gastro intestinales h patiques n phrologiques notamment par effet antioxydant et anti inflammatoire De plus la graine de nigelle renferme plus d une centaine de compos s dont certains n ont pas encore t tudi s ou identifi s et la combinaison de ces constituants contribue aux diff rentes activit s pharmacologiques Les diverses propri t s attribu es la nigelle cultiv e pourraient avoir des applications en th rapeutique Bien que toutes ces potentialit s ne se soient pas encore concr tis es de nombreux travaux soutiennent l utilisation possible de Nigella sativa en th rapeutique En effet cette plante pr sente d j des applications en tant que compl ment alimentaire notamment sous forme de g lules base d huile fixe revendiquant l all gation compl ment alimentaire activit immunomodulatrice not
158. ux produits ont prot g la muqueuse gastrique de l alcool pur et ont trait les 70 ulc res form s Les d gats histologiques seraient dus l rosion gastrique et l augmentation du nombre de mastocytes Nigella sativa a diminu ces deux param tres de fa on plus importante que la thymoquinone 128 L effet gastro protecteur de N sativa L serait directement li aux effets antiperoxydatifs antioxydants et antihistaminiques 3 9 Propri t s antih patotoxiques h patoprotectrices et antin phrotoxiques Plusieurs tudes in vivo et in vitro sur des rats ont montr l effet protecteur de Nigella sativa sur l h patotoxicit et la n phrotoxicit induite 3 9 1 Action de protection h patique L huile v g tale de nigelle a t administr e pendant seize semaines 0 27 g 100 g de masse corporelle jour des rats pour voir son retentissement sur les modifications structurelles et fonctionnelles h patiques et r nales c est dire son action sur les processus du vieillissement cellulaire Dans le groupe t moin une augmentation de l ADN nucl aire a t observ e alors que les rats trait s ont vu leur taux de cholest rol de lipides totaux de Gamma Glutamyl transf rase d ur e d acide urique et d ADN nucl aire diminu Il en a t conclu que la nigelle provoque un ralentissement du vieillissement 133 La thymoquinone a jou un r le de cytoprotecteur sur une toxicit h patique induite pa
159. x calciques ce qui fait que N sativa peut tre utilis e en cas de diarrh e d asthme et d hypertension 184 54 3 3 Propri t s anti inflammatoires Trois types de m canismes anti inflammatoires ont t mis en vidence dans les diff rentes tudes l inhibition de la production d eicosanoides l inhibition de la synth se de prostaglandines et la diminution de la production de monoxyde d azote 3 3 1 tudes in vitro Les leucocytes du p ritoine de rats stimul s par un ionophore calcique ont t soumis la thymoquinone et l huile fixe de nigelle Elles ont inhib les deux voies du m tabolisme de l acide arachidonique la cyclo oxyg nase COX et la 5 lipo oxyg nase 5 LO Dans l ordre respectif le thromboxane B les leucotri nes B4 et C4 ont t inhib s de fa on dose d pendante La thymoquinone a montr un effet plus fort que l huile Les deux produits ont inhib la peroxydation non enzymatique des phospholipides constituants les liposomes du cerveau encore une fois la thymoquinone a une action dix fois plus puissante que l huile Mais l inhibition de la production d eicosanoides et de la peroxydation lipidique est plus importante avec l huile fixe qu avec la thymoquinone Les acides gras insatur s et les autres constituants de Nigella sativa auraient un effet anti oxydant et anti eicosanoide De plus la nigellone ou la thymoquinone les constituants de l huile essentielle utilis s pour traiter des le
160. y HEISS A G amp OEGGL K 2005 The oldest evidence of Nigella damascena L and its possible introduction to central europe Veg Hist Archeobot 14 562 570 HOSSEINZADEH H amp PARVARDEH S 2004 Anticonvulsant effects of thymoquinone the major constituent of Nigella sativa seeds in mice Phytomedicine 11 56 64 HOUGHTON P ZARKA R DE LAS HERAS B amp HOULT J 1995 Fixed oil of Nigella sativa and eicosanoid generation in leukocytes and membrane lipid peroxidation derived thymoquinone inhibit Planta medica 61 33 36 HUSSAIN A amp al e 2011 Thymoquinone suppresses growth and induces apoptosis via generation of reactive oxygen species in primary effusion lymphoma Free Rad Biol Med 50 8 978 987 110 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 IBN AL QAIM A 1957 La m decine du proph te Beyrouth Al fikr IBN SINA 1972 La loi de la m decine le livre des m dicaments et des plantes Beyrouth Maktab Attollab ILHAN A GUREL A ARMUTCU F KAMISLL S amp IRAZ M 2005 Antiepileptogenic and antioxydant effects of Nigella sativa oil against pentylenetetrazole induced kinding in mice Neuropharmacology 49 456 464 ISLAM S BEGUM P AHSAN T HUQUE S amp AHSAN M 2004 Immunosuppressive and cytotoxic properties of Nigella sativa Phytother Res 18 395 398 JAIN R 2
161. ydase et la glutathion r ductase et sur les enzymes du m tabolisme du glucose qui sont l hexokinase et la Glucose 6 Phosphate D shydrog nase En effet les graines de N sativa ont provoqu une r duction de l activit de ces enzymes et donc un stress oxydatif contre les vers adultes 160 63 Le m canisme d action de Nigella sativa contre S mansoni pourrait s expliquer par la stimulation des d fenses immunitaires de l h te et par le stress oxydatif qu elle provoque chez le ver adulte De plus elle diminue les effets ind sirables comme la fibrose h patique et potentialise les effets des traitements m dicamenteux classiques L huile essentielle de N sativa a eu une activit antiparasitaire comparable la pip razine contre les vers de terre Pheritima posthuma les t nias Taenia solium les n matodes Bunostomum trigonocephalum et les vers nodulaires Oesophagostomum colombionum 133 Dans les maladies parasitaires le paludisme a une place importante d autant plus que certaines souches de parasites deviennent r sistantes aux traitements actuels Dans le but de voir l action de la nigelle sur le Plasmodium falciparum une tude in vitro a t r alis e Un extrait de N sativa 5 ug mL obtenu partir d un m lange quimolaire de chloroforme et d ther de p trole a inhib la croissance de schizontes de P falciparum L effet antiparasitaire serait d aux flavonoides tanins st rols et alcaloide

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