ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. celle de la substance mere Son activit anti estrog nique est similaire a celle du tor mif ne mais son activit anti tumorale est plus faible Sa liaison aux prot ines plasmatiques est encore plus complete que celle du toremifene sup rieure a 99 9 p mille Trois metabolites mineurs ont t d tect s dans le s rum humain le d aminohydroxy tor mif ne le 4 hydroxy tor mifene et le N N did m thyltor mif ne Les concentrations de ces m tabolites du tor mif ne qui ont des propri t s hormonales int ressantes sont trop faibles pour jouer un r le biologique important Le tor mif ne est limin essentiellement sous forme m tabolis e dans les f ces Une circulation ent ro h patique est probable Environ 10 p cent de la dose administr e est limin e dans l urine sous forme m tabolis e L limination tant lente les concentrations s riques l tat d quilibre sont atteintes en 4 6 semaines b Caract ristiques chez les patientes Il n existe aucune corr lation entre l activit anti tumorale et les concentrations s riques du produit la dose recommand e de 60 mg jour On ne dispose d aucune information sur l existence d un m tabolisme polymorphe On sait que le complexe enzymatique responsable du m tabolisme du tor mif ne chez l homme est l oxydase fonction mixte d pendant du cytochrome h patique P450 La principale voie m tabolique la N d m thylation d pend essentiellement du CYP3A42. ANNEXE RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 4 1 4 2 4 3 4 4 DENOMINATION FARESTON 60 mg Tor mif ne COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Principe actif Tor mif ne sous forme de citrate 60 00 mg Excipients Amidon de mais lactose monohydrate polyvidone carboxym thylamidon sodique cellulose microcristalline silice colloidale anhydre st arate de magn sium FORME PHARMACEUTIQUE y compris la voie d administration Comprim s voie orale DONNEES CLINIQUES Indication th rapeutique Traitement hormonal de premi re intention du cancer m tastatique du sein hormono sensible de la femme m nopaus e L administration de FARESTON n est pas recommand e chez les patientes dont les tumeurs n ont pas de r cepteurs de l estradiol Posologie et mode d administration La dose recommand e est de 1 comprim dos 60 mg par jour L insuffisance r nale ne justifie aucun ajustement de posologie Le tor mif ne doit tre administr avec pr caution chez les patients atteints d insuffisance r nale Cf 5 2 Propri t s pharmacocin tiques b caract ristiques chez les patientes Contre indications La pr sence d une hyperplasie de l endom tre et d une insuffisance h patique s v re sont des contre indications l utilisation au long cours du tor mif ne Mises en garde et pr cautions particuli res d emploi L exp rience de l utilisation long terme sup rieure un an du tor mif
3. 3AS La pharmacocin tique du tor mif ne a t tudi e au cours d une tude en ouvert comprenant 4 groupes parall les de 10 patients volontaires sains patients ayant une insuffisance h patique moyenne AST 57 U l moyenne ALT 76 U l moyenne gamma GT 329 U l ou une fonction h patique stimul e administration concomitante d anti pileptiques moyenne AST 25 U l moyenne ALT 30 U l moyenne gamma GT 91 patients ayant une insuffisance r nale cr atinine 176 Les param tres pharmacocin tiques des patients souffrant d insuffisance r nale n ont pas t modifi es de mani re significative par rapport ceux observ s chez les volontaires sains L limination du tor mif ne et de ses m tabolites a t augment e de mani re significative chez les patients fonction h patique stimul e et diminu e chez les patients souffrant d insuffisance h patique Donn es de s curit pr cliniques La toxicit aigu du tor mif ne est faible avec une DLS0 par voie orale est sup rieure 2000 mg kg chez souris et le rat Dans les tudes de toxicit r p t e la principale cause de d c s chez le rat a t la dilatation gastrique Les observations des tudes de toxicit aigu et chronique sont principalement li es aux effets hormonaux du produit Chez le rat le tor mif ne n a entra n aucun effet g notoxique ni carcinog ne Chez la souris les estrog nes induisent des tumeurs testicula
4. anticoagulants type warfarine certains anti pileptiques comme la carbamaz pine la ph nytoine ou le ph nobarbital certains antimycosiques comme le k toconazole et certains antibiotiques tels rythromicine et trol andomycine Si vous tes hospitalis ou si vous devez prendre un nouveau m dicament pr venez votre m decin que vous prenez FARESTON GROSSESSE ALLAITEMENT FARESTON est r serv a la femme m nopaus e ne doit pas tre utilis chez la femme enceinte ou allaitante CONDUCTEURS ET UTILISATEURS DE MACHINES Aucun effet signal COMMENT UTILISER CE MEDICAMENT POSOLOGIE La dose recommand e est de 60 mg par jour soit un comprim par jour MODE ET VOIE D ADMINISTRATION Voie orale FREQUENCE ET MOMENT AUQUEL LE MEDICAMENT DOIT ETRE ADMINISTRE Avaler une fois par jour le comprim DUREE DE TRAITEMENT Ce traitement peut tre de longue dur e Respecter la dur e du traitement pr conis par votre m decin CONDUITE A TENIR EN CAS DE SURDOSAGE En cas dabsorption massive accidentelle contacter votre m decin CONDUITE A TENIR AU CAS OU L ADMINISTRATION D UNE OU PLUSIEURS DOSES A ETE OMISE L administration journali re est recommand e En cas d omission d une dose prendre le comprim du lendemain comme pr vu et continuer votre traitement normalement Si vous avez oubli plusieurs doses parlez en votre m decin EFFETS NON SOUHAITES ET GENANTS EFFETS INDESIRABLES Comme
5. celle du tamoxif ne Dans le m me mod le la dose efficace anti estrog nique la plus faible est 10 fois sup rieure celle du tamoxif ne sugg rant un ratio estrog nique anti estrog nique moindre pour le tor mif ne que pour le tamoxif ne Aucune donn e n est disponible sur ce ratio chez l homme Chez les femmes m nopaus es volontaires recevant une th rapie estrog nique par voie orale ou transdermique il a t montr que le tor mif ne exer ait un effet anti estrog nique sur la muqueuse vaginale en r duisant l index d paississement Cet effet a t montr de mani re reproductible pour des doses de tor mif ne allant de 20 200 mg jour sans diff rence par rapport ceux produits par 20 mg de tamoxif ne Les faibles doses de Tor mif ne ne se sont pas oppos es la stimulation oestrog nique de l pith lium vaginal Le tor mif ne se lie sp cifiquement aux r cepteurs aux estrog nes en comp tition avec l oestradiol et inhibe la synth se du DNA et la r plication cellulaire induites par les estrog nes Dans certains cancers exp rimentaux et ou apr s administration de doses lev es le tor mif ne provoque des effets anti tumoraux non estrog ne d pendants L action anti tumorale du tor mif ne dans le cancer du sein est essentiellement li e son effet anti estrog nique bien que d autres m canismes d action expression des oncog nes s cr tion de facteurs de croissance induction d apoptose e
6. la dose quotidienne du produit Il existe une interaction connue entre les anti estrog nes et les anticoagulants type warfarine entra nant un allongement important du temps de saignement On vitera l utilisation concomitante de tor mif ne et des anticoagulants Le m tabolisme du tor mif ne est th oriquement inhib par les m dicaments connus pour inhiber le syst me enzymatique du CYP 3A4 6 qui est jug responsable de son m tabolisme On peut citer par exemple le k toconazole et d autres antifongiques similaires l rythromycine et la troleandomycine L utilisation concomitante de ces m dicaments avec le tor mif ne devra tre examin e avec pr caution Grossesse et allaitement L utilisation du tor mif ne est r serv e la femme m nopaus e En raison du manque de donn es sp cifiques le tor mif ne ne doit pas tre utilis chez la femme enceinte ou allaitante Dans les tudes de reproduction le tor mif ne a pr venu l implantation a induit des anomalies et r duit la survie des nouveaux n s De plus l administration du tor mif ne durant la phase d organog n se induit des modifications de l ossification des anomalies des c tes et des oed mes chez les foetus Chez le rat on a constat une diminution de la courbe pond rale des nouveaux n s pendant l allaitement Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Aucun effet signal Effets ind sirables Les effets
7. modifi e Fabricant du produit fini et responsable de la lib ration des lots dans l Union europ enne Orion Corporation Orion Farmos Turku Plant Tengstrominkatu 6 8 20360 Turku Finlande Attestation BPF d livr e par les autorit s finlandaises en novembre 1994 B CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN MATI RE DE D LIVRANCE Articles 2 et 3 de la directive 92 26 CEE M dicament d livr sur prescription m dicale non renouvelable C OBLIGATIONS SPECIFIQUES DU DETENTEUR DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Obligations post rieures l autorisation La firme apr s avoir t consult e CPMP 502 95 communiquera les r sultats des tudes compl mentaires d crites ci dessous et d taill es dans le rapport d valuation CPMP 453 95 chapitre II point 3 joint au pr sent avis Les r sultats de ces tudes doivent tre communiqu s l Agence europ enne pour l valuation des m dicaments dans les d lais fix s compter de la d livrance de l autorisation de mise sur le march 1 Les donn es restantes sur la validation de l essai au CLHP de la substance active seront transmises le 15 d cembre 1995 2 stabilit de la substance active doit tre r valu e L tude d butera le 15 octobre 1995 et les r sultats seront communiqu s r guli rement tous les six mois Le rapport final sera transmis le 31 octobre 2000 3 Il sera proc d un essai suppl mentaire de dissolution et les r sultats seront commun
8. ATIONS THERAPEUTIQUES Ce m dicament est pr conis dans le traitement de certains types de tumeurs du sein chez la femme m nopaus e ATTENTION DANS QUEL S CAS NE PAS UTILISER CE MEDICAMENT CONTRE INDICATIONS Ce m dicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE long terme en cas d augmentation pr existante de la paroi de l ut rus ou d insuffisance h patique s v re EN CAS DE DOUTE IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER LAVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN MISES EN GARDE SPECIALES Veuillez informer votre m decin en cas de toute autre maladie surtout en cas de probl mes cardiaques dont angine de poitrine ou de probl mes osseux car une hypercalc mie augmentation de taux de calcium dans le sang peut arriver en d but de traitement en cas de diab te et chez les patients en faible condition physique Le tor mif ne ne doit g n ralement pas tre utilis chez les patientes ayant des ant c dents de probl mes graves de la coagulation EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER L AVIS DE VOTRE M DECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN NE JAMAIS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES et AUTRES INTERACTIONS AFIN D EVITER D EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS IL FAUT SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN car cela peut n cessiter d ajuster les doses En particulier les diur tiques thiazidiques certains m dicaments comme les
9. ind sirables du tor mif ne sont habituellement mod r s Il sont essentiellement li s l action hormonale du produit Durant les tudes cliniques les effets ind sirables les plus fr quemment observ s ont t les suivants bouff es de chaleur jusqu 20 p cent D autres effets ind sirables ont t observ s sueurs 14 p cent naus es 8 p cent leucorrh e 8 p cent tourdissements 4 p cent oed mes 3 p cent douleurs 2 p cent et vomissements 2 p cent Des effets ind sirables moins fr quents inf rieurs 1 p cent peuvent appara tre saignement vaginal douleur thoracique fatigue lombalgies c phal es d pigmentation cutan e prise de poids insomnie constipation dyspn e par sies tremblements vertiges prurit anorexie cornea verticillata opacit r versible de la corn e et asth nie Des manifestations thromboemboliques ont t rapport es bien que leur relation de causalit avec le tor mif ne demeure controvers e Des effets ind sirables rares dont la relation avec le tor mif ne reste douteuse sont rapport s dermatite alop cie labilit motionnelle d pression ict re et courbatures Le traitement a t interrompu en raison de manifestations ind sirables chez environ 3 p cent des patientes le plus souvent en raison de naus es vomissements vertiges hypercalc mie et saignement vaginal L apparition d une hypercalc mie en d but de traitement est possible surtou
10. iption m dicale NUMERO DE LOT DE FABRICATION DATE LIMITE D UTILISATION mois ann e FILM DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE DENOMINATION FARESTON tor mif ne NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION ERCOPHARM A S NUMERO DE LOT ET DATE LIMITE D UTILISATION B NOTICE Veuillez lire cette notice attentivement avant de commencer votre traitement Cette notice contient un r sum de l information connue sur ce m dicament N h sitez pas demander l avis de votre m decin ou de votre pharmacien si vous avez des questions ou si vous souhaitez des pr cisions IDENTIFICATION DU MEDICAMENT DENOMINATION FARESTON Tor mif ne COMPOSITION principes actifs et excipients Principe actif tor mif ne sous forme de citrate 60 mg par comprim Excipients amidon de ma s lactose polyvidone carboxym thylamidon sodique st arate de magn sium cellulose microcristalline silice collo dale anhydre FORME PHARMACEUTIQUE Contenu en poids en volume ou en unit de prises Comprim contenant 60 mg de tor mif ne Bo tes de 30 et 100 comprim s CLASSE PHARMACO THERAPEUTIQUE FARESTON est un anti estrog ne NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AMM ET DU FABRICANT Titulaire de l AMM ERCOPHARM A S BgError Reference source found geskovvej 9 DK 3490 Kvistgard Danemark Fabricant ORION Corporation Tengstr minkatu 6 8 FIN 20360 Turku Finlande DANS QUEL S CAS UTILISER CE MEDICAMENT INDIC
11. iqu s le 31 mars 1996 4 Les informations cliniques suppl mentaires concernant le suivi gyn cologique y compris la biopsie de l endom tre seront transmises le 31 d cembre 1999 tudes 3008009 et 3008011 5 Les informations cliniques suppl mentaires sur l incidence du TOREMIFEN sur la min ralisation osseuse seront fournies le 31 d cembre 1998 tude 092B06 092B11 ANNEXE HI ETIQUETAGE ET NOTICE A ETIOUETAGE CONDITIONNEMENT EXTERIEUR DENOMINATION FARESTON tor mif ne COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE principes actifs citrate de tor mif ne exprim en tor mif ne 60 mg par comprim Excipients q s p 1 comprim dont lactose FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU en poids en volume ou en unit s de prises Comprimes Boites de 30 et 100 LISTE DES EXCIPIENTS QUI ONT UN EFFET NOTOIRE Lactose MODE ET VOIE D ADMINISTRATION Voie orale NE PAS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION sans objet PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES PRODUITS NON UTILISES OU DES DECHETS DERIVES DE CES PRODUITS Aucune condition sp ciale NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire de l autorisation de mise sur le march ERCOPHARM A S BgError Reference source found geskovvej 9 DK 3490 KVISTGARD Danemark MEDICAMENT AUTORISE CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE M dicament d livr sur prescr
12. ires et ovariennes ainsi que des ost osarcomes et une hyperostose Chez la souris le tor mif ne exerce une action de type estrog nique sp cifique de l esp ce et induit des tumeurs similaires Ces r sultats semblent de peu d int r t concernant la tol rance du produit chez l homme pour lequel le tor mif ne a une action principalement anti estrog nique DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients Amidon de ma s Lactose monohydrat Polyvidone Carboxym thylamidon sodique Cellulose microcristalline Silice collo dale anhydre St arate de magn sium Incompatibilit s 0 3 0 4 6 5 6 6 10 Aucune n a t signal e Dur e de conservation 5 ans entre 15 et 30 C Pr cautions particuli res de conservation Aucune pr caution sp cifique Nature et contenance du r cipient Plaquette thermoform e aluminium PVC tuis de 30 et 100 comprim s Mode d emploi instructions concernant la manipulation Sans objet TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE ERCOPHARM A S BgError Reference source found geskovvej 9 DK 3490 KVISTGARD Danemark NUMERO DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION DATE D APPROBATION REVISION ANNEXE II AUTORISATION DE FABRICATION ET CONDITIONS AUXQUELLES EST SOUMISE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE A TITULAIRE S DE L AUTORISATION DE FABRICATION article 16 paragraphe 1 et ou 3 de la directive 75 319 CEE telle que
13. ne est limit e Une surveillance attentive devra tre exerc e chez les patients pr sentant une insuffisance cardiaque d compens e ou une angine de poitrine s v re Les patients pr sentant des m tastases osseuses devront galement tre suivis attentivement en raison de la possibilit de survenue d une hypercalc mie en d but de traitement Il n y a pas de donn es concernant l effet du tor mif ne sur le m tabolisme osseux Le tor mif ne ne devra pas tre administr chez les patients ayant des ant c dents de troubles thromboemboliques s v res Les donn es cliniques qui permettraient l utilisation du tor mif ne chez les patients souffrant de diab te instable ou mal contr l chez les patients dont l tat g n ral est gravement alt r ou chez les patients souffrant d insuffisance cardiaque d compens e ou d angine de poitrine s v re ne sont pas actuellement disponibles 4 5 4 6 4 7 4 8 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions Aucune tude d interaction sp cifique n a t effectu e avec le tor mif ne Les m dicaments diminuant l limination r nale du calcium diur tiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d hypercalc mie Les inducteurs enzymatiques ph nobarbital ph nyto ne carbamaz pine peuvent acc l rer le m tabolisme du tor mif ne et diminuer la concentration plasmatique du m dicament Il pourra alors tre n cessaire de doubler
14. t en pr sence de m tastases osseuses Une hypertrophie de l endom tre peut se d velopper au cours du traitement en raison de l action hormonale 4 9 5 1 5 2 estrog nique partielle du tor mif ne existe une augmentation du risque de modifications de l endom tre hyperplasie polypes et cancer Cela peut tre dQ au m canisme sous jacent de stimulation estrog nique Surdosage Il n a pas t observ de surdosage Des vertiges c phal es et tourdissements ont t observ s lors d tudes chez des sujets volontaires sains la dose de 680 mg jour n existe aucun antidote sp cifique et le traitement est symptomatique PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propri t s pharmacodynamiques Le tor mif ne est un d riv non st ro de du triph nyl thyl ne Comme les autres compos s de cette famille le tamoxif ne et le clomif ne le tor mif ne se lie aux r cepteurs aux estrog nes et peut exercer des effets estrog niques anti estrog niques ou les deux selon la dur e du traitement l esp ce animale tudi e le sexe l organe cible et l objectif choisi Toutefois en r gle g n rale les d riv s non st ro diens du triph nyl thyl ne exercent essentiellement une action anti estrog nique chez le rat et chez l homme et estrog nique chez la souris Chez le rat femelle la plus faible dose de tor mif ne exer ant une activit estrog nique intrins que sur l ut rus est environ 40 fois sup rieure
15. t influence sur la cin tique du cycle cellulaire peuvent galement tre impliqu s dans l activit anti tumorale du produit Propri t s pharmacocin tiques a Caract ristiques g n rales Le tor mif ne est facilement absorb per os Le pic de concentration s rique appara t en moyenne en 3 heures 2 5 heures L alimentation n a pas d effet sur l absorption mais peut retarder l atteinte du pic s rique de 1 5 2 heures Ces modifications ne sont pas cliniquement significatives La courbe de concentration plasmatique est biphasique La demie vie de distribution est de 4 heures 2 12 heures et celle de la phase d limination de 5 jours 2 10 jours Les param tres de distribution CL et V n ont pu tre d termin s en l absence d tude par voie intraveineuse Le tor mif ne est lie compl tement aux prot ines plasmatiques gt 99 5 p cent principalement l albumine Le tor mif ne pr sente une cin tique s rique lin aire lorsqu il est administr per os la dose quotidienne de 11 680 mg La concentration moyenne en tor mif ne l tat d quilibre est de 0 9 ug ml 0 6 1 3 ug ml apr s administration de la dose de 60 mg jour S 3 6 1 6 2 Le tor mif ne est totalement m tabolis Chez l homme son principal m tabolite est le N d m thyltor mif ne dont la demie vie est de 11 jours 4 20 jours La concentration du m tabolite l tat d quilibre est environ deux fois sup rieure
16. tout produit actif ce m dicament peut entra ner des effets plus ou moins g nants Les effets ind sirables qui peuvent survenir le plus souvent sont bouff es de chaleur sueurs naus es leucorrh es coulement d un liquide blanc de l orifice vaginal naus es tourdissement oed mes douleurs et vomissements Autres effets saignement vaginaux fatigue douleurs dans la poitrine ou le dos mal de t te perte de pigmentation de la peau prise de poids insomnie constipation essoufflement diminution de la force musculaire tremblements d mangeaisons anorexie probl mes oculaires r versibles et faiblesse SIGNALEZ A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN TOUT EFFET NON SOUHAITE ET GENANT QUI NE SERAIT PAS MENTIONNE DANS CETTE NOTICE CONSERVATION NE PAS DEPASSER LA DATE LIMITE D UTILISATION FIGURANT SUR LE CONDITIONNEMENT EXTERIEUR PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver entre 15 C et 30 C DATE DE REVISION DE LA NOTICE
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