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Guide pour les patients GIST (tumeur stromale gastro

1. tudes cliniques le RAD 001 de Novartis le CCI 779 de Wyeth et l AP23573 d Ariad Les r sultats d une premi re tude interna tionale de phase I II men e chez des patients GIST ont montr que 6 patients sur 18 ont connu une survie sans maladie pendant plus de 4 mois parmi lesquels 4 patients ont m me connu une r mission partielle Tous les patients connaissaient une progression de la maladie avant d entreprendre cette th rapie combin e Les premiers r sultats ont galement montr que la combinaison RAD 001 imatinib tait moins adapt e aux patients atteints par une mutation de l exon 9 que les patients atteints d une mutation de l exon 11 9 tudes cliniques de nouvelles substances tude d un traitement de seconde ligne par RAD 001 en cas de progression sous 400 mg d imatinib CRAD0O01C2454 Titre tude unilat rale de phase II mul ticentrique en deux tapes du traitement par RAD 001 et imati nib de patients atteints de GIST avanc es et r sistants l imatinib Principe de l tude et dur e du traitement e Crit re de participation progression lors d un traitement par 400 mg d imatinib par jour e tude unilat rale de phase II multicentrique non randomis e et en deux tapes 53 patients seront recrut s au maximum e La phase d tude durera 4 mois suivie d une p riode d observation de 8 mois Objectif principal de l tude e valuat
2. P Global GIST Network Guide pour les patients GIST tumeur stromale gastro intestinale Fran ais Markus Wartenberg Peter Reichardt Sarcoma 4 Le Global GIST Network www globalgist net toutes les personnes concern es par les GIST et leurs familles partout dans le monde CI Avant propos QE a Il y a plus de cinq ans nous avons form un groupe d initiative pour am liorer le niveau d information des patients GIST en Allemagne en Suisse et en Autriche De l id e d une communaut des patients GIST apparue cette poque est n e l association Das Lebenshaus gr ce la coop ration unique de patients de personnes non touch es par la maladie de m decins experts dans cette maladie issus de toutes les sp cialit s m dicales ainsi que des repr sentants des instituts de recherche des soci t s pharmaceutiques Depuis la fondation de l association en juin 2003 nous avons d j obtenu des r sultats satisfaisants et modifi de nombreux aspects de la vie des patients et de leur famille notamment dans la diffusion des informa tions Un premier pas important a t franchi dans ce domaine par la publication du premier Guide pour les patients GIST en ao t 2005 Ce premier ouvrage sur les GIST a suscit un grand int r t dans les pays germanophones mais aussi dans d autres pays gr ce ses traductions en langues anglaise et fran aise Depuis s
3. Utilisation chez les enfants La plupart du temps les enfants ne b n QUELS Ie D ficient des m dicaments qu apr s plusieurs ann es de traitement sur les adultes 9 tudes cliniques de nouvelles substances R capitulatif De nouvelles substances efficaces contre les GIST Nom de code de recherche Principe actif Appellation commerciale Fabricant Phase th rapeutique STI 571 SU 11248 Imatinib Mesylate Sunitinib Malate TUDES EN COURS PR VUES EN EUROPE BMS 354825 AB1010 RAD 001 AMN 107 AMN 107 PTK 787 ZK 222548 Dasatinib Masitinib Everolimus Nilotinib Nilotinib Vatalanib TUDES EN EUROPE HISTOIRE AMG 706 PKC 412 n n Midostaurin Glivec Gleevec Sutent Sprycel n n Certican Tasigna Tasigna n n n n n n Novartis First Secondline Pfizer Secondline Bristol Myers Squibb Firstline ABScience Firstline Novartis Secondline Novartis Thirdline Novartis Firstline Novartis Schering Secondline Amgen Secondline Novartis Secondline BAY 43 9006 MLN 518 AZD 2171 OSI 930 MP 470 XL 820 CCI 779 AP 23573 IPI 504 17 DMAG 17 AAG CNF1010 CNF2024 SNX 5422 KRX 0401 Genasense n n BEZ235 SF1126 Version fin 2007 Document non exhaustif sous r serve de modification de suppressions d ajouts ou d erreurs Sorafenib Tosylate Auch MLN0518 vorher CT53518 n n n n n n n n Temsirolimus Rapamycin Derivat
4. tique TRM IRM E Dans des cas exceptionnels une TEP tomographie par mission de positrons E Un examen chirurgical Endoscopie Primordial lors du diagnostic de la tumeur primaire Cependant certaines tumeurs ne sont pas d celables par endoscopie C est notam ment le cas pour E Les tumeurs se d veloppant sur les parois externes comme dans les sous muqueuses non pas vers l int rieur de la cavit abdominale mais vers l ext rieur E Les tumeurs localis es au niveau de l intestin gr le inf rieur et qui chap pent donc aux endoscopies de l estomac ou du gros intestin L endoscopie permet galement d effectuer des pr l vements de tissus afin de proc der une biopsie Endoscopie Endo chographie TC tomographie computoris e TC La tomographie computoris e proc d utilisant les rayons X et des moyens de contraste est la m thode d examen la plus largement r pandue pour le diagnostic l valuation la planification d interven tion et le contr le des GIST Un examen par TC de l abdomen et du thorax est indispensable pour clarifier une hypoth se de diagnostic et pour confirmer ou exclure la pr sence de m tastases Ses champs d application sont g n ralement les suivants E Le diagnostic d une tumeur primaire M L valuation de l tendue de la tumeur primaire M La mise en vidence de m tastases E L valuation de la r ponse au
5. une information de qualit sur les GIST et leur prise en charge l A F P G Ensemble contre le GIST a r alis plusieurs supports d informations M Brochure Mieux conna tre sa maladie Informations g n rales sur les GIST E Brochure L observance au traitement devenir acteur de sa prise en charge th rapeutique au quotidien Egalement disponible en anglais Ces deux documents sont dis ponibles aupr s de notre association des sp cialistes du GIST et diffus s dans les principaux centres de traitement anti can cer de France Depuis janvier 2007 l A F P G Ensemble contre le GIST dispose galement d un site internet www ensemblecontrelegist org sur lequel les malades et les familles peuvent s informer sur la maladie t l charger notre documentation suivre l actualit de l association et changer avec leurs pairs via notre forum de discussion exclusivement r serv aux membres Notre site est galement disponible dans sa version anglaise depuis mai 2008 Afin de garantir la fiabilit et la qualit de l information que nous diffusons nous r alisons l ensemble de nos supports avec l aide et le soutien des membres de notre comit scientifique majoritairement constitu d experts du GIST et de membres du Groupe Sarcome Fran ais Rompre le sentiment d isolement des malades et des proches Rompre le sentiment d isolement et d incompr hens
6. 800 mg montre un avantage significatif quant la dur e moyenne de survie sans progression de la maladie Les patients ont t observ s sur des p riodes de 45 mois Les patients atteints de mutation de l exon 9 ont d velopp sous 800 mg d imatinib par jour une rechute beaucoup plus tardi vement que les patients trait s 400 mg Cependant il n a t constat aucune diff rence dans la dur e globale de survie Conclusion cette m ta analyse fournit une preuve claire que l avantage d une th rapie dose lev e de 800 mg jour pour la dur e de survie sans volution d pend du type de muta tion Les patients dont l exon 9 est atteint en b n ficient le plus Pour les patients exon 9 connus la posologie 800 mg a donc t recom mand e au cours de PASCO Cette posologie devra tre int gr e dans les Guidelines NCCN et les recommandations europ ennes 6 Le traitement par imatinib Le p re spirituel de l imatinib le Dr Brian DrukerDirecteur du Leukemia Center l Oregon Health Sciences University OHSU Simulation informatique action de l imatinib par le blocage de la poche de liaison Effets secondaires sous imatinib Les effets secondaires observ s le plus fr quemment sous imatinib figurent ci des sous Les effets secondaires sont d finis par la l gislation sur les m dicaments Arznei mittelgesetz AMG comme tant des effets ind sirables apparaissant lors
7. Cette fatigue peut galement tre caus e par d autres facteurs tels que E l an mie carence en globules rouges E l hypoglyc mie chez les patients man quant d app tit et mangeant trop peu M la d pression et la tristesse induites par la maladie M les troubles du sommeil Saignements Les saignements sont difficiles identifier et interpr ter pour les patients Ils peuvent n anmoins tre d cel s partir des signes suivants MB des selles noires E un gonflement du ventre M des douleurs aigu s ou similaires des crampes survenant par vagues E une p leur du visage particuli rement prononc e MB des douleurs ou une sensibilit la pression au niveau du ventre E un arr t de l activit intestinale E des naus es des vomissements Important En cas de la moindre suspicion de saignements consultez imm diatement votre m decin Le temps joue dans ce cas un r le primordial L an mie carence en globules rouges Une an mie est reconnaissable une p leur de la peau et des muqueuses une fatigue et un tat de faiblesse g n rale des difficult s de concentration une diminu tion des performances des c phal es des naus es une hypotension des palpitations des tourdissements ou une insuffisance respiratoire Elle peut galement tre le signe de saignements internes Elle ne peut tre diagnostiqu e que par des analyses de laboratoire Perte de p
8. 40 des cas E Le syndrome mains pieds est un effet secondaire particuli rement probl ma tique qui survient chez environ 20 des patients E L hypertension li e au traitement et qui survient dans 20 des cas peut parfois atteindre le degr 3 de s v rit Le traitement de l hypertension demande une mise en uvre judicieuse et adapt e la th rapie L ajustement de la tension art rielle doit tre adapt au cas du patient On ne donnera pas ici de recommanda IMPORTANT Un hypothyro disme appara t chez environ un tiers des patients Celui ci requiert souvent un traitement qui se pr sente tr s simplement sous forme de comprim s d hormones thyro dien nes de substitution Puisque l insuffi sance des fonctions thyro diennes peut tre mortelle une surveillance attentive est obligatoire tions normalis es de substances ou de groupes de m dicaments De m me il n existe aucune directive claire concernant les valeurs cibles Comme nous l avons crit pr c demment l hypertension art rielle n cessite un traitement et il faut s attendre ce qu elle se r tablisse la fin du traitement par sunitinib Par cons quent il est plus s r et important de traiter la pression art rielle par voie m dicamenteuse Toutefois on observe quelques cas de traitement o le m decin parfois en collaboration avec le cardiologue essaie d obtenir des valeurs id ales en associant plusieurs pr par
9. e r section continue de jouer un r le central Toutes les analyses confir ment que la r section RO R z ro repr sente jusqu aujourd hui le meilleur crit re de pronostic Les tumeurs op rables doivent toujours tre retir es chirurgicale ment lorsqu un retrait complet semble possible sur la base des r sultats des analy ses Cependant une seule op ration ne suffit souvent pas gu rir une GIST L exp rience montre qu au moins 50 des patients connaissent une r cidive apr s une r section compl te ou d veloppent des m tastases Le taux de survie apr s cinq ans est d environ 50 La surveillance des patients long terme et intervalles rapproch s est donc primor diale m me apr s une ablation r ussie de la tumeur Les patients GIST ne doivent en aucun cas tre consid r s comme gu ris apr s une intervention r ussie et ren voy s chez eux sans surveillance r guli re ult rieure observations contr les de l volution Actuellement les r sultats positifs de th rapies adjuvantes ou n oadjuvantes par imatinib en relation avec une op ration sont encore mal tablis jusqu aujourd hui dans le seul cadre des tudes clini ques Depuis cette ann e les premiers r sultats d une tude am ricaine montrent qu une th rapie adjuvante par imatinib apr s une r section RO r ussie pourrait s av rer opportune Dans ce cas les pa tients ayant un risqu
10. imatinib un inhibiteur des tyrosines kinases enraye la transmission du signal jusqu au centre de la cellule Dans notre EXEMPLE Supposons que cette mol cule d ATP soit une cl s adaptant dans le trou de la serrure du transformateur Des cl s ATP arrivent en permanence dans la serrure pour l ouvrir Un flux d nergie est alors transmis pour stimuler la divi sion cellulaire puis la cl ATP sort de la serrure La mol cule de l imatinib pr sente galement une forme lui permet tant de s adapter exactement dans le trou de la serrure Cette fausse cl s installe dans la serrure du transforma teur dans lequel les cl s ATP tentent de s introduire leur tour N anmoins la place est d j occup e par la mol cule d imatinib et la cl ATP ne peut se lier au transformateur Le transfert d ner gie n a donc pas lieu et la division cellu laire croissance tumorale est inhib e Pas d nergie sous forme d ATP pas de transmission du signal du transfor mateur vers la sonnette au centre de la maison Si les fausses cl s d imatinib sont assez nombreuses dose mini male les cl s ATP n ont aucune chance d entrer dans la serrure exemple de la maison cela signifie que le traitement par imatinib cible la transmis sion d nergie entre le transformateur tyrosine kinase et le r cepteur dans le centre de la cellule VATP est une mol cule fournissant l nergie n cessaire de nombreux processus dans
11. selon le risque tudes cliniques Progression locale Progression ne focale syst mique y llmatinib 600 mg jour RAD 001 Augmentation de la Augmentation de la tudes cliniques dose d imatinib dose d imatinib l 800 mg jour 800 mg jour ARF m traitement local Progrediente si Erkrankung Maladie en progression chirurgie ARF LITT terme multiple Sunitinib 50 mg jour ou moins Participation impossible des tudes sur la nilo tinib Off Label Use ou programme d urgence Maladie en progression terme multiple Nilotinib 2 x 400 mg jour nilotinib vs Reichardt Eur J Cancer 2006 Best Supportive Care tudes cliniques actualis pour Das Lebenshaus e V septembre 2007 Vous trouverez sur la page suivante un tableau con u par les auteurs et qui pr sente les options th rapeutiques recom mand es Ces options se fondent sur les Guidelines Recommandations th rapeuti ques NCCN actuelles et une exp rience prouv e Les patients devront n anmoins noter que ce tableau ne peut pas couvrir en d tail toutes les constellations et que les recommandations donn es de mani re g n rale peuvent diff rer de leurs cas individuels Si vous avez des questions sur votre traitement sp cifique parlez en avec votre m decin traitant 4 Options th rapeutiques Aper u Stades de la maladie et options th rapeutiques St
12. senchymateuses de diagnosti quer des GIST c kit n gatives seulement 5 des cas et d effectuer une analyse des mutations L analyse des exons permet de d terminer la localisation de la mutation dans le r cepteur et prendra une impor tance croissante dans le futur pour l valuation de l volution de la maladie pour le choix des options th rapeutiques notamment en cas de progression de l affection On sait aujourd hui que les patients dont l exon 11 est affect r pon dront le mieux une th rapie m dicamen teuse par imatinib alors que les patients dont l exon 9 est atteint devront tre trai t s d s le d but avec une plus forte dose d imatinib 800 mg jour Stades de la maladie Contrairement la plupart des autres cancers il n existe pas de classification des stades de la maladie pour les GIST Ce pendant on trouve dans les publications les directives de traitement appel es gui delines et les comptes rendus d tudes des termes r currents d signant les diff rents stades de la maladie chapitre 1 5 valuation du risque De mani re g n rale il convient de ne pas employer le mot b nin dans le cas des GIST car ces tumeurs sont toutes poten tiellement malignes Toutes les GIST m me les plus petites peuvent devenir des foyers de prolif ration de la maladie au fil des ans De nombreux facteurs conduisant ventuellement une malignit potentielle se trouvent au
13. t attir e par les chirurgiens sur l existence de th rapie adjuvante par imatinib dans le cadre d tudes En ce qui concerne les tudes en cours le facteur temps joue un r le essentiel car les patients ont un d lai de 12 semaines apr s leur op ration pour int grer les deux tudes qui sont men es actuellement en Europe 4 Deux grandes tudes cliniques sont en cours en Europe et devront nous l esp rons apporter des r ponses indiscutables ces questions tude scandinavo allemande phase III m tude comparant l impact d un an d imatinib en th rapie postop ratoire contre trois ans sur la survie sans r cidive L tude europ enne EORTC phase III m tude comparant la simple surveillance un traitement postop ratoire par imatinib sur 24 mois 6 Le traitement par imatinib L imatinib a t utilis pour la premi re fois chez une patiente de 50 ans souffrant d une GIST m tastas e et chez qui les traitements conventionnels comme la chimioth rapie le thalidomide et l inter f ron avaient chou En mars 2000 le traitement avait d but avec une posologie initiale de 400 mg par jour et apr s une courte p riode une diminution impres sionnante des m tastases h patiques avait pu tre observ e Les examens de contr le jusqu en f vrier 2001 avaient confirm la quasi disparition de toutes les m tastases sous le traitement continu Plusie
14. t diagnostiqu e dans le foie non pas l emplacement de la thermoablation mais proximit Il s agissait de nouvelles m tastases Cela montre que l ARF peut tre un traitement local efficace pour la destruction de l sions existantes mais qu elle ne peut se passer d une th rapie m dicamenteuse parall le 5 Th rapie chirurgicale LE LITT thermoth rapie au laser Lors de la LITT le tissu h patique tumoral est d truit au laser Pour ce faire une fine fibre de verre est introduite directement dans la m tastase Cette fibre conduit le rayonnement lumineux jusqu la m tas tase pour la d truire par mission de cha leur L nergie indispensable et la dur e de l intervention sont calcul es pr alablement par ordinateur Dans la plupart des cas la LITT peut tre r alis e sans op ration Apr s une anesth sie locale une fine aiguille est introduite dans la m tastase travers la peau puis la fibre de verre est gliss e dans l aiguille L intervention n est pas douloureuse le patient ressent tout au plus une sensation de pression ou de chaleur La proc dure compl te est r alis e sous TRM La TRM permet tout comme la TC de r aliser des clich s du foie afin de surveiller le d roulement de l op ration Les conditions indiqu es pour une LITT se r sument de la mani re suivante E Pr sence de m tastases h patiques m Les m tastases sont inop rables m Nombre des m tastases h
15. te CR des tumeurs chez env 3 6 des patients e Diminution de la taille des tumeurs d au moins 50 PR chez env 45 des patients e Stabilisation des tumeurs NC SD chez 26 30 des patients e chec th rapeutique gt 25 PD chez env 9 26 des patients Sur la base des r sultats disponibles l autorisation de mise sur le march euro p en de l imatinib a eu lieu le 31 mai 2002 pour le traitement des GIST inop rables ou m tastas es avec une posologie de 400 mg jour Comme expliqu plus haut la d termina tion de la taille de la tumeur par TC pour valuer la r ponse la th rapie induit souvent en erreur car un enkystement ou un saignement intratumoral peut ne pas modifier la taille de la tumeur mais son m tabolisme est compl tement paralys Cependant si l examen des deux types de clich s avant et apr s le traitement ne permet pas de d celer une diff rence de taille il peut r v ler une diff rence de densit indiquant un changement de la structure tissulaire C est pourquoi outre l valuation de la taille de la tumeur par TC la mesure de la densit en HU Hounsfield Units est tr s importante voir chapitre 4 6 6 Le traitement par imatinib Efficacit de l imatinib e Peut tre efficace chez les patients pr sentant des mutations du c kit ou du PDGFR e Montre une efficacit maximum en cas de GIST avec mutation sur l exon 11 ou 9 de c kit e Peut s av rer efficace c
16. thyr otropine en anglais thyroid stimulating hormone R capitulatif Valeurs sanguines importantes pour les patients GIST IMPORTANT Les valeurs normales peuvent varier d un laboratoire l autre Parlez en avec votre m decin Les valeurs criti ques ne sont que des points de rep re approximatifs Vous devez discuter avec votre m decin des valeurs consi d rer comme critiques et la marche suivre en cas de valeurs critiques Ce tableau sert uniquement de r f rence Avant de prendre une d cision ou d agir vous devez absolument consul ter votre m decin lui seul saura que faire dans votre cas Comment s appelle O est il mesur l l ment analys Hb H moglobine Sang entier ry rythrocytes Sang entier Leuco Leucocytes Sang entier Thrombo Sang entier Thrombocytes GPT ALAT S rum sanguin GOT ASAT S rum sanguin Bilirubine S rum sanguin PAL S rum sanguin Cr a Cr atinine S rum sanguin urines pendant 24 h TSH S rum sanguin Que mesure t on Colorant rouge du sang Glogules rouges Globules blancs Plaquettes sanguines Valeur h patique Valeur h patique Valeur h patique Valeur h patique Valeur r nale Valeur thyro dienne Quelle est la va leur normale gt 14 g dl 4 5 6 Tpt l 4 10 Gpt l 140 400 Gptl l lt 50 U I lt 50 U I lt 18 pmol lt 130 U I lt 120 umol 0 27 4 2 mU I 89 Que signifie t elle An mie pouvant t
17. valuation d une th rapie et qui permettent d interpr ter la mesure d une taille de la tumeur en volution partir de l imagerie m dicale CT ang TC Tomographie computo ris e Proc d d imagerie m dicale radio diagnostic bas sur l irradiation tranche par tranche du corps humain Curatif lat curare gu rir Qualifie les mesures th rapeutiques visant la gu rison d une affection Cytostatique M dicament chimioth rapeutique utilis dans le traitement anti canc reux et inhibant la multiplication des cellules tumorales C est pourquoi ces substances sont nomm es cytostatiques du grec kytos cellule statikos immobilisant Les cytostatiques sont class s dans diff rents groupes en fonction de leur m canisme d action De soutien D assistance d accompa gnement ex traitement de soutien DGHO Soci t allemande d h matolo gie et d oncologie SGHSGMO en Suisse GHO en Autriche Congr s annuel im portant des trois soci t s nationales Diagnostic Identification d une mala die gr ce des examens Diagnostic diff rentiel processus de diff renciation des maladies possibles Diur tique M dicament favorisant l limination d eau par les reins diur se Duod num duod num Effets secondaires Side effects ang effets ind sirables accompagnant la prise d un m dicament Des cellules non canc 91 m reuses pe
18. Il conviendrait de prendre en compte le statut des mutations des patients GIST pour les prochaines tudes tudes de traitements de seconde ligne Il s agit d tudes examinant des posologies modifi es de nouvelles substances ou des substances modifi es et de nouveaux principes de traitement apr s progression sous imatinib Ces substances sont test es en association avec l imatinib ou en mo noth rapie avant ou apr s une augmenta tion de la posologie de l imatinib Sunitinib Sutent L utilisation du sunitinib chez des patients en progression sous 400 mg d imitinib n est pas encore clairement d finie Les tudes r alis es jusqu maintenant et les donn es d homologation devraient donner lieu tout d abord une augmentation de la posologie 800 mg jour Une tude inter nationale de progression d marrant au printemps 2008 proposera du sunitinib des patients dont la maladie progresse sous 400 mg jour d imatinib L tude comparera la prise continue de 37 5 mg de sunitinib avec une augmentation du dosage de l imatinib 800 mg jour DFG motif P Box Site de liaison l ATP Site de liaison l ADP C helix Point de contact imatinib Point de contact imatinib Site de liaison l ADP Point de contact imatinib RAD 001 Everolimus Certican Le RAD 001 inhibiteur de mTOR est un d riv de la rapamycine qui a d j t homologu dans certains pays europ ens po
19. PDGFRA et sont donc de type sauvage Or ces types de mutations constituent les cibles de la th rapie par imatinib Certes de nouveaux principes actifs comme le sunitinib ont t administr s de jeunes patients GIST mais il est encore trop t t pour d terminer l efficacit de ces th rapies ou les effets secondaires provoqu s chez les enfants Une grande difficult dans la recherche de nouveaux m dicaments administrables aux enfants est que les patients de moins de 18 ans sont exclus de la plupart des tudes cliniques GIST consacr es aux nouvelles substances Expertise tant donn que les GIST sont rares il est difficile de se constituer une expertise dans ce domaine m me chez les m decins GIST les plus exp riment s Par exemple il n existe aucun expert GIST ou oncolo gue pour enfants qui se consacre sp ciale ment aux GIST p diatriques ou qui en fasse un l ment principal d expertise dans les pays germanophones Nos coll gues de l association am ricaine The Life Raft Group LRG se concen trent sur le th me des GIST chez les enfants Le Life Raft Group a identifi une soixantaine de cas y compris dans d autres pays Dans le cas d un projet de recherche parrain par Novartis cet orga nisme essaie d en apprendre davantage sur le diagnostic la th rapie et la surveillance des GIST p diatriques en collaboration avec deux h pitaux am ricains de pointe 86 m Memorial Sloan
20. Pr sentation g n rale G n ralit s en raison de sa multifonc tionnalit l utilisation du sunitinib semble prometteuse dans d autres affections canc reuses Ainsi d autres tudes cliniques sont en cours avec d autres entit s canc reuses comme le cancer du sein les tumeurs neuroendocriniennes NET et les carcinomes bronchiques non petites cellules D autres indications th rapeutiques sont en cours d essai clinique parmi lesquelles les tumeurs malignes du tube digestif de la vessie du col de l ut rus des ovaires de la prostate du testicule les tumeurs de la t te et du cou ainsi que les m lanomes Pour revenir aux GIST une nouvelle tude internationale pr vue pour le printemps 2008 tudiera un traitement par sunitinib en seconde ligne prise continue de 37 5 mg jour avec des patients en progression et d j sous traitement par imatinib 400 mg jour Le p re spirituel du sunitinib le Dr Axel Ulrich lors de la remise du prix 2005 de l association de lutte contre le cancer Deutsche Krebshilfe par sa Pr sidente la professeure Dagmar Schipanski INFORMATION Chiffres faits et donn es concernant le sunitinib Sutent Nom de code de recherche SU 11248 Principe actif Sunitinib malate Nom commercial Sutent Fabricant Pfizer Autorisation juillet 2006 GIST et RCC comme th rapie de deuxi me intention Printemps 2007 comme traitement de premi re i
21. Sunitinib Substance chimique principe actif du Sutent Sutent Nom commercial d une nouvelle mol cule de la soci t Pfizer autoris e en 2006 principe actif suniti nib nom de code SU 11248 Appartient la classe des inhibiteurs multikinases th rapies cibl es Utilis lors d intol rance ou de r sistance l imatinib ou bien chez les patients en progression Outre c kit et PDGF Sutent cible galement les r cepteurs VEGF FLT CSF et RET Syndrome mains pieds Rougeurs douloureuses ryth mes et gonflement des paumes et des plantes des pieds Selon son ampleur cette l sion cutan e peut handicaper l g rement ou fortement le quotidien des patients Syst me immunitaire lat immunis exempt pargn Syst me de d fense fonctionnel et polyvalent des tres vivants pr venant et combattant les dangers sani taires caus s par des agents pathog nes des substances trang res et les cellules d g n r es de lorganisme Il neutralise les substances trang res lorganisme et limine les cellules qu il reconna t comme d fectueuses Le terme syst me immuni taire d crit les interactions agissant au sein d un syst me complexe comprenant plu sieurs organes plusieurs types de cellules et plusieurs mol cules chimiques Tasigna Appelation commerciale d une nouvelle mol cule de la soci t Novartis principe actif nilotinib nom de code de recherche AMN 10
22. TN A Re co er EN TR UP S Tables des mati res Aper u g n ral Introduction G n tique Biologie Diagnostic Pathologie Options th rapeutiques Th rapie chirurgicale Traitement par imatinib Progression de la maladie Traitement par sunitinib tudes cliniques GIST p diatrique Contr le Analyses de laboratoire Lexique GIST La d claration de Bad Nauheim The Global GIST Network Association Fran aise des Patients du GIST Groupe d entraide GIST Suisse Le Life Raft Group Canada Remerciements Avis de non responsabilit Page 7 Page 11 Page 19 Page 24 Page 34 Page 44 Page 52 Page 62 Page 68 Page 74 Page 87 Page 89 Page 92 Page 98 Page 99 Page 100 Page 102 Page 103 Page 104 Page 105 Aper u g n ral G GIST tumeurs stromales gastro intestinales Actuellement la m decine moderne diff rencie environ 200 types de cancers En d pit de ce nombre important de nombreux types canc reux d butent de la m me mani re une cellule saine se trans forme en cellule canc reuse au cours d un processus en plusieurs tapes et commence se diviser de mani re incontr l e C est galement le cas pour les tumeurs stro males gastro intestinales plus commun ment appel es GIST selon l acronyme anglais Les GIST sont des tumeurs des tissus conjonctifs sarcomes soutenant le tube digestif Leur diagnostic est tr s r cent et n a t clairement t
23. arrive que la biopsie puisse occasionner des h morragies Les risques de rupture de la tumeur et par cons quent de diss mina tion des cellules tumorales sont r els Cela signifie que la strat gie de pr l vement de l chantillon doit tenir compte la localisa tion de la tumeur du risque d h morragie et de la malignit de la tumeur La biopsie par endoscopie est pr f rable la biopsie percutan e travers la peau Dans le cas de GIST on proc de des ponctions biopsies lors E D un premier diagnostic on pr l ve des tissus pour confirmer d finitive ment la pr sence de GIST E D un diagnostic suppos de GIST si une th rapie n oadjuvante par imatinib est envisag e m D une diff rence de diagnostic cr ant une incertitude par exemple avec les probl matiques suivantes S agit il d une GIST ou d une volution b ni gne S agit il d une GIST ou d un autre type de tumeur E D une valuation du statut de la muta tion en cas de progression de la mala die ou dans le cadre d tudes Diagnostic micro scopique pathologie La notion de pathologie se retrouve d s l an 200 de notre re et provient des mots grecs p thos maladie et l gos science ce qui signifie donc science des maladies La pathologie tudie donc les maladies et plus pr cis ment les changements qu elles provoquent au niveau des cellules des tissus et des organes L identif
24. associate part ner du r seau d excellence europ en CONTICANET consacr aux tumeurs des tissus conjonctifs avec lequel nous travaillons activement l laboration d un projet visant harmoniser et optimiser la prise en charge des sarcomes l chelle europ enne Au niveau international l A F P G Ensemble contre le GIST collabore activement avec l ensemble des associations de patients GIST r parties travers le monde dans le cadre du Global GIST network Cette collaboration nous permet d avoir une vision globale de l avanc e des recherches sur la maladie et de fournir aux malades et nos membres l information la plus compl te qui soit sur les GIST les centres de soins les personnes ressources les sp cialistes disponibles dans le monde entier Pr Jean Yves BLAY Dr Axel LE CESNE 101 Contacts A F P G Ensemble contre le GIST 4 avenue des acqu ts F 35650 Le Rheu E mail info ensemblecontrelegist org Site www ensemblecontrelegist org Bureau Pr sidente Estelle LECOINTE Vice Pr sidente Madeleine JOUBREL Secr taire Sophie FORICHER Secr taire adjointe Aur lia LECOINTE Tr sori re Estelle LE GUEN Comit scientifique Chairman Pr Jean Yves BLAY Co Chairman Dr Axel LE CESNE Groupe d entraide GIST Suisse Aucun patient atteint de GIST ne doit se sentir seul Notre mission est d informer et de con
25. aux per sonnes concern es un patient inform n a plus l impression d tre livr lui m me Les connaissances sur les GIST stimulent les initiatives ainsi qu une participation active au processus visant surmonter la maladie Un patient inform est galement un meilleur interlocuteur pour le m decin E Collaboration active avec les experts des GIST et les cliniques comp tentes dans ce domaine en Suisse E Informations pour m decins Les sarcomes repr sentent environ 1 de toutes les tumeurs malignes et sont beaucoup plus rares que les carcinomes Les sarcomes des tissues molles forment ainsi seulement une partie de tous les sarcomes Les GIST repr sentent envi ron 10 15 de toutes les sarcomes des tissues molles et ont leur origine dans le tractus gastrointestinal et au mesente rium En plus seulement 1 de toutes les tumeurs gastrointestinales sont des GIST Seulement depuis 1998 elles peu vent tre reconnues et d finies comme tumeurs originales Mais les GIST doivent tre trait es compl tement diff rentes que les autres sarcomes et ainsi diff remment que les autres tu meurs gastrointestinales PD Dr P Reichardt Gastrointestinale Stromatu moren GIST Science UNI MED 2006 page 16 et Patientenratgeber GIST 2 me ed 2007 page 11 Puisque les GIST sont tellement rares beaucoup de m decins et aussi des oncologistes chirurgiens visc raux pathologistes et 102 m radiologistes n
26. cision du m decin traitant m TC en cas de contre indication ou d allergie aux produits de contraste une IRM peut tre indiqu e dans des cas sp cifiques Les TEP ou TEP CT ne sont pas des examens de routine mais doivent tre prescrits uniquement dans des cas sp cifiques INFORMATION Environ 10 des patients GIST d veloppe une seconde tumeur durant leurs ant c dents ou ult rieurement C est pourquoi certains experts GIST recommandent une radio annuelle du thorax ind pendamment du risque de r cidive de GIST IMPORTANT Les m decins exp riment s en GIST connaissent la fr quence et les m thodes de contr le indispensables et adapt es aux patients L avis personnel des deux auteurs est qu il vaut mieux une surveillance et un suivi de l volution intensifs que d ignorer un v nement critique ou le d couvrir trop tard Surveillance et suivi de l volution des th rapies cibl es R ponse th rapeutique Comme nous l avons d j plusieurs fois expliqu le crit re de la taille d une tumeur n est pas r v lateur de la r ussite d une th rapie cibl e On s appuiera plut t sur la diff rence de densit qui indique un changement de la structure tissulaire C est pourquoi outre l valuation de la taille de la tumeur par TC la mesure et l valua tion de la densit en HU Hounsfield Units sont tr s importantes Analyses sanguines tests de laboratoire Des analyses de
27. d sormais qu il existe plusieurs mutations secondaires et donc diff rents types de poches de liaison c kit modifi es On peut donc difficilement concevoir un principe actif pouvant s adapter tous les nouveaux types diff rents de poches de liaison 13 Target modulation modulation de la cible avec activation d autres kinases En d autres termes malgr le blocage de kit PDGFR par le m dicament les cellu les tumorales continuent de cro tre ayant vraisemblablement trouv le moyen de contourner le blocage D couvertes importantes ce jour De plus en plus de donn es indiquent que s il survient une progression avec un inhibiteur de c kit comme l imatinib l activation ult rieure de c kit constitue un facteur tr s important de la maladie Cela signifie que si l on ne cible plus c kit dans la th rapie GIST cela provoque dans la plupart des cas une progression tr s rapide de la maladie Dans l approche th rapeuti que mise en place en cas de progression Efficacit in vitro du sunitinib imatinib en cas de mutations c kit Mutations Exon s Localisation de la ca IC nM mutation secondaire Sunitinib Imatinib V560D 1 lt 50 100 V560D V654A 11 13 Poche de liaison ATP lt 100 5000 V560D T6701 11 14 Poche de liaison ATP lt 50 10000 V560D D816H 11 17 Activation loop 1000 5000 V560D N822K 11 17 Activation loop gt 1000 1000 V560D Y823D 11 17 Activat
28. de 18 heures ce qui justifie la prise quotidienne Environ 81 de la dose absorb e est limin e au bout de 7 jours ce qui veut dire que l on en retrouve encore 19 en cours de d grada tion dans l organisme On pourrait ainsi IMPORTANT Il ne s agit en aucun cas d une recom mandation m dicale d une recomman dation des auteurs ou de taux repr sentatifs mais seulement d un l ment de d cision personnelle en vue de la r duction des risques supposer que les produits de la d gradation du m dicament ont quitt l organisme au plus tard deux semaines apr s la derni re prise et que l on soit exempt d imatinib Grossesse il en va autrement pour les femmes chez lesquelles l inhibition de c kit exerce une influence n faste sur la division des cellules souches du f tus Les grossesses sont donc absolument d conseill es sous traitement par imatinib entendu que de s v res dommages sont craindre pour l enfant IMPORTANT Les cons quences d un arr t de l ima tinib sont document es notamment par plusieurs tudes cliniques et le couple en d sir d enfant doit prendre une d cision personnelle concernant les risques prendre 58 m 3 Surveillance contr le de l volution Le suivi des patients souffrant de GIST et de ceux sous th rapie m dicamenteuse est absolument indispensable Vous trouverez des informations d taill es ce sujet au chapitre 11 Le sujet d
29. des globules blancs e Les fonctions h patiques et r nales Fr quence et m thodologie du suivi Un bon suivi et un contr le correct de l volution s effectuent de mani re inter disciplinaire c est dire avec la coop ra tion des diff rentes disciplines m dicales Les intervalles de contr le sont d finis selon les groupes de risques du tableau de Fletcher Les m thodes d examen d pendent de la localisation de la tumeur primaire et des m tastases foie cavit abdominale G n ralement anamn se analyses en laboratoire et examens cliniques Selon la tumeur primaire Estomac r section locale TC abdominale gastroscopie endo chographie Estomac gastrectomie TC abdominale Intestin gr le TC abdominale C lon TC abdominale coloscopie Rectum TC abdominale IRM rectoscopie endo chographie Les intervalles de contr le sont d finis selon les groupes de risques du tableau de Fletcher Ann e 1 2 Ann e 3 5 partir de l ann e 6 very low risque tr s faible annuel annuel annuel low risque faible tous les 6 mois tous les 6 mois annuel intermediate risque moyen tous les 3 mois tous les 6 mois annuel high risk risque lev tous les 3 mois tous les 6 mois annuel 87 m 11 Contr le analyses de laboratoire E La gastroscopie ou coloscopie doit tre effectu e moins de six mois pour la premi re fois Les intervalles suivants seront de 6 12 mois selon la d
30. des tumeurs comme le Registre GIST 27 Us Coloration de tissu c kit positif sous le microscope INFORMATION ER Rudolf Virchow a d velopp en 1858 la pathologie cellulaire qui tudie d sor mais les modifications pathologiques au niveau des cellules de l organisme Chaque maladie repose dans la mo dification d un nombre plus ou moins important d unit s cellulaires du corps vivant L essence longtemps recherch e de la maladie se trouve dans la modifica tion de la cellule 3 Pathologie diagnostic chantillons tissulaires et anticorps kit Comme mentionn plus haut le diagnos tic d un cancer et d une GIST ne peut se passer de l analyse d un chantillon tissulaire Le tissu tumoral est pr lev soit dans le cadre d une op ration soit lors d une biopsie L immunohistochimie est une m thode d examen utile pour analyser les chan tillons tissulaires le pathologiste dispose des anticorps sur l chantillon qui r agis sent avec des prot ines sp cifiques de la surface cellulaire L anticorps le plus im portant utilis lors du diagnostic de GIST est l anticorps anti kit Lorsque ce dernier se trouve en pr sence du r cepteur c kit sur la surface cellulaire il forme une tache ou un changement de coloration dans l chantillon tissulaire Celui ci est donc consid r comme positif lorsque l anti corps r v le la pr sence de la pro
31. dicament il n existe pas encore d tude long terme 54 m Cependant il est tr s souvent rapport que la plupart des effets secondaires diminuent ou disparaissent apr s plusieurs semaines ou mois de traitement D tails des effets secondaires du traitement l imatinib d me r tention d eau Les oed mes peuvent appara tre dans diff rentes parties du corps et donc conduire des sympt mes divers comme E un gonflement sous les yeux B un gonflement de la partie inf rieure des jambes B une augmentation du volume corporel E une insuffisance respiratoire E une prise de poids Naus es Des naus es surviennent souvent rapide ment apr s la prise d imatinib Elles peuvent persister et s accompagner de vomissements et d une perte d app tit Crampes ou tremblements musculaires Ces sympt mes apparaissent souvent la nuit par crises Diarrh es Les diarrh es apparaissent par crises Attention En cas de diarrh es persistantes l imatinib risque d tre limin plus rapide ment Consultez votre m decin dans ce cas ruptions cutan es d mangeaisons Les ruptions cutan es peuvent appara tre sur certaines zones du corps et disparais sent tr s souvent avec le temps Elles sont inconfortables pour le patient car elles s accompagnent fr quemment de fortes d mangeaisons Fatigue Une fatigue appara t souvent chez les pa tients 1 2 heures apr s la prise d imatinib
32. dosage De m me la mesure de la concentration sanguine n est pas un examen standard que l on peut effectuer de mani re fiable et routini re Adresses possibles des mutations secondaires des r cepteurs c kit IMPORTANT On vous a prescrit une augmentation de posologie 800 mg jour Vous aviez d j des effets secondaires importants avec 400 mg d imatinib par jour Parlez en avec votre m decin il peut tre tout fait possible et judicieux de ne pas augmenter la dose imm diate ment 800 mg jour mais de proc der par augmentation progressive par tranches de 100 mg B La r sistance g n tique L une des raisons pour lesquelles l imatinib ne permet plus d obtenir un effet suffisant un moment donn provoquant ainsi une progression de la maladie est l apparition de nouvelles mutations dites secondaires Ces mutations secondaires peuvent pro duire une r sistance g n tique en cours de traitement On conna t d sormais deux grands m canismes de r sistance 37 Target resistance r sistance de la cible par des nouvelles mutations 25 ou des amplifications 12 La serrure de notre exemple que les scien tifiques appellent la poche de liaison c kit binding pocket ne s adapte plus soudainement la mol cule d imatinib Il faudrait donc modifier la mol cule du principe actif pour l ajuster la nouvelle poche de liaison c kit Malheureusement on sait
33. gorie de substances qui emp chent la prolif ra tion des cellules tumorales en inhibant les voies de transduction des signaux passant par la kinase m TOR Exemple RAD 001 Everolimus Certican D Les inhibiteurs de HSP90 Les prot ines chaperons sont des prot ines importan tes faisant partie du groupe des prot ines de choc thermique HSP heat shock proteins Elles doivent ce nom au fait que l on a observ qu elles r pondaient fortement lorsqu elles taient soumises un stress thermique En plus de cette r action au choc thermique elles pren nent part beaucoup d autres processus physiologiques importants comme le repliement le transport ou l limination des prot ines Une de ces nombreuses prot ines de choc thermique soul ve un int r t croissant en oncologie la prot ine HSP90 Il a t en effet montr que l inhibition de cette prot ine per mettait la sous r gulation de nombreu ses tyrosines kinases La raison permet tant d envisager l utilisation de cet inhi 79 m biteur provient de l observation de la mastocytose une affection cutan e b nigne De la m me fa on que pour les GIST les mastocytes sont dues des mutations du r cepteur c kit Outre des mutations primaires par exemple de l exon 11 des mutations secondaires sur viennent au niveau de l exon 17 dans la mastocytose Or comme vous avez pu le lire pr c demment l exon 17 repr sente une des mutat
34. interdisciplinaire entre les pathologistes les radiologues les gas tro ent rologues les chirurgiens et les oncologues experts en GIST Seule cette interaction permet d obtenir un diagnostic performant et la mise en uvre d un plan de traitement adapt sp cialement aux besoins du patient Radiolo Patholo 2 GIST i Surgical Oncolo PAG Patient Advocacy Group Psycholo Re ry L organigramme suivant con u par le Dr Peter Reichardt offre un bon aper u des proc dures de diagnostic et de traitement GIST 4 Options th rapeutiques D tection d une tumeur intra abdominale DIDECIKJE Examen de staging si besoin biopsie Histologie Diagnostic pr cis GIST classification des risques selon Fletcher analyse des mutations au minimum exon 9 et 11 Th rapie adjuvante par imatinib dans le cadre des tudes cliniques Objectif meilleure op rabilit GIST m tastas e GIST inop rable imatinib 400 mg jour imatinib 400 mg jour Exon 9 800 mg Exon 9 800 mg Tumeur primaire op rable r section Tumeur secondaire op rable r section Maladie stable ou r ponse Continuation de l imatinib avec le dosage de base Incompatibilit l imatinib sunitinib Maladie en progression R section incompl te R section compl te terme multiple imatinib 400 mg jour th rapie adjuvante par Exon 9 800 mg imatinib
35. l utilisa tion de l imatinib galement dans le traite ment de ce type de tumeurs Gr ce l excellente efficacit et la bonne tol rance de l imatinib avec un dosage de 400 mg jour les patients ont leur disposition un traitement susceptible de leur apporter un b n fice notable en termes d esp rance et de qualit de vie Certains patients atteints de GIST m tastas es ou inop rables b n ficient d un traitement par imatinib depuis plus de six ans En d pit de l efficacit de l imatinib contre les GIST il arrive parfois que la maladie continue de progresser chez cer tains patients Lorsqu une progression sous imatinib est suspect e il est n cessaire de proc der une valuation d taill e de la situation afin de s assurer qu il s agit bien d une progression et de d terminer si celle ci est syst matique dans toutes les manifestations de la maladie ou locale limit e un ou plusieurs sites En cas de progression av r e il convient g n rale ment d augmenter la dose de 400 mg 800 mg d imatinib par jour En effet une posologie de 800 mg jour permet de stabiliser environ un tiers des patients En seconde ligne Le traitement par sunitinib L inhibiteur de tyrosine kinase multifonc tionnel base de sunitinib appellation commerciale Sutent nom de code de recherche SU11248 permet aux patients souffrant d une GIST m tastas e et d ve loppant une r s
36. l emplacement en fonction de l tat du risque de la taille et de l emplacement uniquement en cas de complications mena antes uniquement en cas de complications mena antes uniquement en cas de complications mena antes Bleu possible envisageable 36 TH RAPIES AUTORIS Proc dure ablative imatinib locale 400 mg en premi re ligne en fonction de l tat du risque de la taille et de l emplacement en fonction de l tat du risque de la taille et de l emplacement uniquement en cas de complications mena antes uniquement en cas de complications mena antes uniquement en cas de complications mena antes Orange non judicieux Options th rapeutiques ES OPTIONS UTILIS ES EN PRATIQUE TUDES CLINIQUES CONTR LES Imatinib 800 mg Sunitinib 50 mg Sunitinib 37 5 mg Th rapie Th rapie tudes avec Contr le de Premi re cycle en continu n oadjuvante adjuvante apr s de nouvelles l volution Seconde En seconde ligne En seconde ligne ventuellement OP r section substances Surveillance intention OP R section selon le risque jusqu 12 semaines apr s OP selon le risque jusqu 12 semaines apr s OP pour l exon 9 en cas d intol rance en cas d intol rance l imatinib ou l imatinib d effets secondaires trop importants 50 mg pour l exon 9 en cas d intol rance en cas d intol rance l imatinib ou l imatinib d effets secondaires trop importants 50 mg pour l e
37. la perte d app tit une transpiration abondante des sueurs nocturnes des d mangeaisons de l angoisse e Les perceptions objectives du patient Des signes visibles par exemple colorations de la peau Des signes palpables par exemple ganglions et grosseurs Accidents fonctionnels par exemple fractures osseuses e Les r sultats des examens m dicaux tude des ant c dents Examen physique auscultation par palpation Examens en laboratoire Diagnostic par imagerie m dicale rayons X TC TRM m decine nu cl aire Examen microscopique des tissus Pathologie Environ 1 3 des cas sont d couverts de mani re fortuite lors d examens de routine en particulier lors de coloscopies intestinales ou gastriques lors d examens par tomographie computoris e TC ou dans le cadre d interventions chirurgicales Il n est pas rare que les patients n aient jamais ressenti aucun sympt me avant la d couverte de leur GIST Une r section est souvent possible et peut parfois tre men e lors de l intervention en cours imm diatement apr s la d couverte de la tumeur Les m thodes d examen suivantes des GIST peuvent tre utilis es quotidiennement en clinique lors de l tablissement du diagnostic e chographie ultrasons e Endoscopie Endo chographie e sophago gastro duod nographie en monocontraste produit de contraste iod en double contraste produit de contraste au baryum hypo
38. les concentrations plasmatiques du sunitinib le k toconazole le ritonavir l itracona zole l rythromycine la clarithromycine le pamplemousse la carambole et leurs jus Substances actives pouvant dimi nuer les concentrations plasmati ques du sunitinib l a dexam thasone la ph nyto ne la carba maz pine la rifampicine le ph nobarbital et les pr parations base de millepertuis Etant donn que le sunitinib ne stimule pas les principales enzymes CYP et les inhibe que tr s faiblement il n a aucune influence sur la concentration plasmatique des substances dont le m tabolisme ne d pend pas de CY P3A4 CONSEIL Gestion des interactions m dicamenteuses les organisations de patients GIST tiennent certainement votre disposition des documents de synth se ce sujet auxquels vous pourrez vous r f rer Principes th rapeutiques E Pour le traitement des GIST op rables l intervention chirurgicale ayant pour objectif l ablation de la tumeur reste le but principal Dans le cas de GIST avanc es locale ment ou m tastas es le traitement par imatinib 400 mg jour reste la th rapie de premi re ligne L utilisation de th rapies n oadjuvantes et adjuvantes par imatinib fait l objet d tudes cliniques actuelles Dans le cas d une progression on d ter minera s il s agit d une progression lo cale ou syst mique Une augmentation de la posologie 800 m
39. lorsque la Extra abdominales 10 GIST est d couverte trop tard dans os 6 le cadre d une op ration ou encore 0 cause d une biopsie pr l vement Poumons 2 d un chantillon de tissu Il est donc Peau Tissus sous cutan s lt 1 d une capital que les op rations et les biopsies des GIST soient r alis es par des chirurgiens exp riment s dans le domaine de l oncologie 1 Introduction pee _ M tastases osseuses des GIST Elles apparaissent plut t rarement dans moins de 6 des cas et extr mement rarement lors du premier diagnostic Elles sont plut t diagnostiqu es une phase avanc e de la maladie ou au cours d une progression lente de cette derni re Il n existe encore que tr s peu d informa tions concernant les options de traitement des m tastases osseuses au niveau interna tional On a donc tendance transf rer les exp riences acquises avec les m tastases osseuses des autres maladies canc reuses au traitement des m tastases osseuses des GIST Ainsi une irradiation des tumeurs permet dans de nombreux cas de soulager la douleur ou de r duire les m tastases cet gard il faut veiller conserver une fen tre possible d op ration apr s l irradia tion En ce qui concerne les traitements m di camenteux on utilise g n ralement l acide zol dronique un bisphosphonate par exemple le Zometa de Novartis destin traiter les m tastases os
40. mouvements p ristaltiques Une GIST appara t sur le bord externe de la paroi gastrique Un cancer de l estomac appara t sur le bord interne de la paroi gastrique 12 m Localisation des GIST La m decine a aujourd hui une meilleure compr hension des GIST qu il y a quel ques ann es Auparavant il tait suppos que les GIST se d veloppaient partir des cellules des muscles lisses du tube digestif La d couverte de lassociation de la pro t ine c kit avec les GIST a contribu r aliser que les muscles m taient pas l origine des tumeurs On pense actuelle ment que les GIST se d veloppent partir de cellules dont les cellules interstitielles de Cajal sont originaires ou directement partir de ces derni res Les cellules interstitielles de Cajal sont des petites cellules dispos es autour des fibres nerveuses sur le bord externe de la paroi du tube digestif Ce type cellulaire est une sorte de m tronome pacemaker cells pour les cellules du tube digestif Les GIST apparaissent donc dans la paroi des organes de digestion Cependant elles ne grossissent pas dans les organes elles poussent l ext rieur dans la cavit abdo minale C est pourquoi elles ne sont sou vent identifi es que tardivement une fois qu elles ont atteint une taille cons quente Muqueuse Sous muqueuse Musculature circulaire interne Syst me nerveux v g tatif Musculature lon
41. n n n n 17 allylamino 17 demethoxygeldanamycin n n n n n n Perifosine Oblimersen Sodium Bevacizumab n n n n 78 m Nexavar n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n Avastin n n n n Bayer Millennium Pharma Astra Zeneca OSI Pharma SuperGen Exelixis Wyeth Ayerst Labs Ariad Pharma Infinity Pharma InvivoGen Conforma Biogen Conforma Biogen Serenex Keryx Biopharm Genta Inc Genentech Novartis Semafore De nouvelles substances efficaces contre les GIST L axe de recherche le plus important aujourd hui est le d veloppement de nouvelles options th rapeutiques pour les cas de progression et donc de r sistance l imatinib Les recherches visant mieux comprendre les mutations et les m canis mes de r sistance aboutissent actuellement au d veloppement de nouvelles mol cules susceptibles de conduire de nouvelles th rapies cibl es Quelles sont les nouvelles approches de la recherche Comment pourraient agir de nouvelles substances ou th rapies combi n es quand l imatinib ne suffit plus Nous avons besoin de monoth rapies ou de th rapies combin es pour e continuer de bloquer les r cepteurs c kit PDGFR et les autres r cepteurs de kinases e cibler les mutations secondaires sur plusieurs nouvelles adresses e perturber la cascade de signaux jusqu au noyau des cellules GIST e poursuivre de nouvelles cibles ou de
42. nement de division cellulaire elle refl te donc la multiplication et le renouvellement des cellules L indice mitotique repose sur la vitesse de division des cellules il refl te donc galement la croissance de la tumeur Le pathologiste donne les valeurs en HPF High Power Fields une unit de mesure pour les examens sous microscope Fr quence lt 5 12 lt 5 33 6 10 20 lt 5 gt 5 23 jede Zahl IMPORTANT Selon les pathologistes experts en GIST il est essentiel que le d nombre ment s effectue avec 50 HPF unit s de champ de vision II serait compl tement erron de vouloir proc der un d nombrement dans un champ de 10 HPF uniquement et de multiplier le r sultat par cinq Fee Mi 2 PES CUS HU iey SANT J Diagnostic OTS L valuation du risque est n cessaire au niveau clinique Le risque de rechute peut en effet s av rer important r cidive ou progression et le patient doit absolument tre contr l de mani re attentive et r guli re pendant une p riode donn e Reclassification En cas d examen pathologique des cellules tumorales effectu avant 2001 il est possi ble que le g ne c kit mait pas t test Ces patients peuvent donc avoir une GIST mais un diagnostic diff rent par exemple celui d un l iomyosarcome z sus LA et Tiy 4 Diagnostic tumeur maligne des gaines nerveuses MPNST Gr ce aux nouvelles possibilit s de dia gnostic diff ren
43. nouveaux concepts inconnus ce jour Un futur concept th rapeutique possible contre les GIST pourrait se baser sur diff rentes mol cules utilisables seules ou en combinaison en fonction des mutations des patients mutations primaires et secondai res ou d autres param tres Au niveau international il existe environ 40 tudes cliniques portant sur 20 substan ces repr sentant potentiellement de futures th rapies contre les GIST Il s agit g n ralement d tudes en phase I ou II le plus souvent des tudes de progression qui se d roulent aux tats Unis et qui sont propos es aux patients GIST et aux personnes atteintes de sarcomes ou de tumeurs solides En consid rant les s trat gies th rapeutiques qui sous tendent ces diff rentes substances on peut d finir les cat gories suivantes A Les inhibiteurs de tyrosine kinase dans lesquels la mol cule originelle de l imatinib a t modifi e Exemple Nilotinib AMN 107 Tasigna B Les inhibiteurs multikinases visant plusieurs structures cibles principale ment c kit PDGFR VEGF et d autres kinases Parfois certaines cibles sont d j d finies comme les adresses de mutations secondaires qui devront tre inhib es ou des cibles comprises dans la cascade de signaux parvenant au noyau cellulaire et qui seront inhib es de ce fait Exemples AMG 706 Dasatinib Spycel C Les inhibiteurs de mTOR en combi naison avec l imatinib Cat
44. par hasard au groupe best supportive care ne doivent pas forc ment entamer leur participation l tude avec le dernier m dicament pris Exemple un patient ayant re u en dernier le sunitinib peut garder ce m dicament ou passer l imatinib avant pendant le d but de l tude Cette d cision revient au m decin investigateur La posologie de l tude ne doit en aucun cas d passer la dose maximum administr e par le pass Cela signifie en pratique que Les patients ayant re u un moment donn une dose d imatinib maximum de 400 mg ou de 600 mg ne pourront pas tre augment s soudainement 800 mg pendant le Best Supportive Care Ils ne pourront recevoir que la dose maximum prise jusqu ici lors du traitement ant rieur Direction de l tude e Dr Peter Reichardt Sarkomzentrum Berlin Brandenburg HELIOS Klinikum Bad Saarow et HELIOS Klinikum Berlin Buch e Lieu de l tude Diff rents centres d tude 9 tudes cliniques de nouvelles substances Autres tudes ou programmes tudes et observations d applications Avec les principes actifs d j autoris s comme l imatinib ou le sunitinib l objec tif est le plus souvent de recueillir plus de donn es et d informations sur les effets secondaires la tol rance l observance res pect du traitement le dosage ou d autres probl matiques Sunitinib Sutent Imatinib Glivec Le Vanderbilt Ingram
45. patiques lt 5 E Diam tre des m tastases h patiques lt 5cm Chimio embolie Ce terme d signe l obstruction des vaisseaux sanguins alimentant une tumeur par un m lange de m dicaments vasocons tricteurs et cytostatiques L irrigation de la m tastase est donc interrompue emp chant ainsi cette derni re de se d velopper La chimio embolie a t utilis e princi palement chez les patients GIST pr sentant des m tastases h patiques Par rapport la chimioth rapie traditionnelle cette technique offre plusieurs avantages tels que E Le blocage du flux sanguin art riel vers la ou les tumeur s E Une meilleure administration du m dicament chimioth rapeutique dans la tumeur E Un allongement du temps de contact entre le m dicament et la tumeur m L limination rapide du m dicament et donc la r duction de la toxicit associ e intoxication Transplantation de foie On ne dispose encore que de peu d infor mations au niveau international concer nant la transplantation de foie en cas de GIST Dans les cas connus un certain suc c s est rapport mais les donn es relatives la survie des patients sont absentes De mani re g n rale une transplantation de foie n est pas recommand e actuellement Les patients concern s doivent en outre pr ter attention aux points suivants E Une transplantation est une interven tion lourde et complexe Elle n cessite une condition physique rel
46. percussions dramatiques sur la r ussite du traitement Raisons possibles pour la non observance en cas de GIST E Raisons li es la th rapie Traitement insuffisant des effets secondaires R ticence du patient prendre la dose optimale en raison en raison des effets secondaires importants ou en augmentation Manque de moyens offerts par la m decine conventionnelle ou par d autres th rapies compl mentaires pour contrer les effets secondaires E Raisons psychologiques Oubli ge stress etc de la prise quotidienne du traitement Refoulement le patient ne souhaite plus se rappeler la maladie dont les m dicaments signalent l existence Le patient se sent subjectivement mieux et ne prend pas les m dica ments ne les prend plus ou irr guli rement E Raisons li es des informations erron es ou insuffisantes Connaissances du patient insuffisantes en ce qui concerne la maladie la th rapie et les cons quences d une non prise des m dicaments Indisponibilit ou r ticence du m decin apporter au patient une information compl te sur sa th rapie Patient trait par un m decin non expert en GIST et qui re oit des informations erron es ou impartielles concernant la th rapie ou la posologie Le patient est dans l incapacit de lire ou ne dispose pas du niveau d duca tion ou de connaissances m dicales de base suffisantes Sous une influence ext rieure le patient se tourne v
47. peut tre augment e en cas de progression de la maladie Cependant d autres options th rapeutiques peuvent tre galement utilis es ventuellement en compl ment de l imatinib Op ration r section Th oriquement il est possible de retirer jusqu 80 du foie car le tissu h patique a la particularit de se r g nerer du moins partiellement Toutefois les m tastases GIST peuvent parfois s av rer inop rables notamment dans les cas suivants 1 Diff rentes parties du foie sont touch es par des m tastases Une op ration est alors souvent impossible car le volume de tissu h patique retirer serait trop important 2 De nouvelles m tastases apparaissent apr s une premi re op ration du foie 3 Les m tastases se trouvent sur des par ties vitales du foie et interdisent toute intervention RFA Radiofrequenzablation 4 L tat g n ral du patient une autre maladie grave ou des probl mes cardia ques ne permettent pas d envisager un quelconque geste chirurgical ARF ablation par radiofr quence Lors de ARF une lectrode similaire une aiguille est introduite dans la m tas tase sous contr le par TC De petites antennes la pointe de l instrument met tent une fr quence radio une sorte de courant lectrique conduisant un chauffement important du tissu La m tastase est cuite tout comme les bordures de tissu sain afin d tablir une zone de s c
48. ponse Par cons quent une interruption du traitement n est pas recommand e Conclusion 2 m me si beaucoup plus de patients GIST ont subi une rechute dans le groupe dessai que les patients n ayant pas inter rompu leur traitement jusqu la progression de 6 Le traitement par imatinib la maladie l interruption de la th rapie wa eu aucune incidence n faste sur la survie totale L interruption de la th rapie pourrait donc repr senter une solution pour les patients GIST qui ne supportent pas l imatinib puisque les tumeurs apparues lors d une r cidive au cours de l tude ont pu tre rapidement contr l es dans 86 des cas 2 Ne pas interrompre le traitement en cas de r sistance progression Parfois la GIST r appara t apr s une r ponse initiale positive au traitement par imatinib elle semble tre devenue r sis tante contre le principe actif Une tude a d montr que dans ces cas galement le m dicament ne devait en aucun cas tre interrompu Chez 11 patients le d velop pement de la progression a t suivi par TEP Chez 9 patients une reprise sou daine de l activit m tabolique flare up non observ e avant la fin du traitement en d pit de la progression de la maladie dans de nombreuses parties ou parfois l ensemble de la tumeur et des m tastases a t not e apr s l arr t d imatinib Certai nes GIST en progression sous imatinib semblent contenir encore de nombreus
49. progression internationale sur le nilotinib CAMN107A2201 Titre tude randomis e multicentrique et en open label pour l valuation de l efficacit du nilotinib AMN107 par rapport au traite ment de soutien avec ou sans inhi biteur de tyrosine kinase d cision du m decin investigateur chez les patients adultes avec GIST r sis tante l imatinib et au sunitinib L tude si longtemps attendue par les pa tients a commenc dans le monde entier l automne 2007 Le nilotinib est administr au cours de cette tude en tant que mono th rapie c est dire sans tre combin avec l imatinib Cette tude fait partie d un programme international d autorisation dans 14 pays poursuivi dans environ 60 centres aupr s de 280 patients au total Comme pour chaque tude clinique un protocole d tude d fini au pr alable d termine les crit res d inclusion et d exclusion d cidant de la participation ventuelle des patients Par exemple seuls les patients trait s auparavant par l imatinib et le sunitinib peuvent participer Malheureusement ceux ayant d j re u galement d autres substances comme le nilotinib ou d autres substances ne peuvent pas participer L tude Nilotinib de troisi me ligne com prend 2 ou 3 groupes Au d but les patients seront randomis s R s lection au hasard par ordinateur pour tre attri bu s soit au groupe nilotinib 400 mg BID 2 fois par jour
50. quel stade E Possibilit s d intervention chirurgicale d ablation de la tumeur ou des m tas tases E Valeurs sanguines h patiques et r nales E Le cas ch ant pr sence d une forme particuli re de GIST h r ditaire p diatrique EGIST triade de Carney Puisque les GIST peuvent appara tre avec des sympt mes non sp cifiques dans l en semble du tube digestif de l sophage jusqu au rectum en passant par la cavit abdominale ou le m sent re il est parfois judicieux voire indispensable de proc der plusieurs examens de diagnostic diff rents Etant donn que les GIST se d veloppent partir des parois des organes en se d pla ant vers la cavit abdominale leur pr sence est souvent r v l e par l identification de tumeurs significatives durant un examen gastro intestinal conventionnel Le premier examen permettant de poser un diagnostic de GIST comporte les points suivants E Un entretien approfondi du patient m Un examen physique E Des analyses sanguines examens de laboratoire sanguins h patiques r naux E Des analyses histologiques et immuno histochimiques de c kit CD117 E Une chographie abdominale une endo chographie une endoscopie E Des images m dicales du thorax e EpppZpZpZpZpZpZpZpZ Z ZE E D autres m thodes d examen selon la localisation des tumeurs et des douleurs E Une tomographie computoris e TC ou tomographie par r sonance magn
51. qui signifie qu une premi re tape vers l apparition de la maladie est d termin e d s la naissance En cons quence la probabilit de d velop per une GIST peut tre m me un ge plus pr coce est plus lev e qu avec une GIST normale IMPORTANT Le terme GIST familiale ne signifie pas que le porteur du g ne affect de mu tation soit obligatoirement condamn tre atteint de GIST Jusqu aujourd hui on a d nombr l chelle internationale moins de 20 cas de GIST familiales principalement en France et au Japon 15 m EGIST Tumeurs stroma les extra gastrointestinales On trouve de temps en temps le terme EGIST dans la litt rature ou dans les comptes rendus de patients Le E corres pond extra gastro intestinal et signifie que la tumeur ne se trouve pas dans le tube digestif mais dans la cavit abdominale De nouvelles conjonctures r centes les classifient n anmoins de moins en moins comme EGIST mais comme des formes volutives de GIST normales Il s agit alors le plus souvent de plusieurs tu meurs primaires ou d une vaste formation de m tastases dans la cavit abdominale p ritoine Voici quelques donn es actuelles sur les EGIST E Dans env 80 des cas les EGIST se trouvent dans l piploon r seau tissulaire ou dans le m sent re tissu de soutien du p ritoine E Les EGIST peuvent montrer une diff renciation de type cellulaire fus
52. rapeutique avec une augmentation de la posologie Si le patient ne dispose plus d une quantit suffisante de substances actives dans le sang la tumeur se d veloppera de nou veau Non pas parce que les cellules tumo rales sont devenues r sistantes l imatinib mais simplement parce que l organisme ne dispose plus de suffisamment de principes actifs pour bloquer les r cepteurs de toutes les cellules tumorales Il ne s agit donc pas d une v ritable r sistance mais plut t d une fausse r sistance pharmacocin tique une diminution de la substance active par une clairance renforc e et donc une baisse de l efficacit de la th rapie par manque de m dicament Une solution simple augmentation de la dose jusqu 800 mg jour On suppose ici que cela repr sente une partie des r sultats de augmentation de la posologie L autre partie est constitu e par les patients atteints de mutations de l exon 9 qui n cessitent pour des raisons inconnues une dose initiale plus lev e de 800 mg jour et donc une concentration sanguine plus importante Ces patients exon 9 sont trait s au d but avec une dose trop faible et b n ficient d sormais de la bonne posologie apr s augmentation de celle ci En raison du manque de donn es il n existe pas de recommandation syst matique et chronologique d augmentation de dose et donc de p riodes d finies partir du d but du traitement pour augmenter automatiquement le
53. sang doivent tre r alis es toutes les 6 semaines environ chez les patients en d but de traitement Les fonc tions h patiques et r nales doivent gale ment tre surveill es Les tests doivent tre effectu s fr quemment au d but du traite ment En cas de prise simultan e d autres m dicaments les prises de sang sont parti culi rement conseill es si ces pr parations sont susceptibles d entra ner un effet sur le foie ou les reins La d termination de la concentration d imatinib dans le sang appel e concen tration plasmatique ne fait pas actuelle ment partie des analyses de routine d habitude elle est seulement r alis e pendant les tudes cliniques Seuls quel ques rares laboratoires sont en mesure d effectuer cette analyse particuli re et celle ci n est pas rembours e par les caisses maladie Vous avez d j pu vous rendre compte de l importance de la concentration plasmatique dans le chapitre 7 de ce guide chographie ultrasons Cette m thode est en principe possible en cas de GIST mais ne doit tre r alis e que par un m decin tr s exp riment la fois 88 m dans le domaine des GIST et dans celui de P chographie En outre il est n cessaire que les examens soient toujours r alis s par la m me personne Scan TC Chez les patients avec GIST m tastas e il est recommand d effectuer des contr les tous les 3 mois Les patients avec GIST dont la tumeur a
54. sont test es avant l administration d imatinib ou en comparaison avec l imatinib Le dasatinib Sprycel BMS 354825 Le dasatinib est un inhibiteur multikinase fabriqu par la soci t Bristol Myers Squibb qui agit en bloquant les r cepteurs ABL SRC c kit PDGFR et d autres tyrosines kinases Cette substance a t utilis e avec succ s aupr s de patients leuc miques ayant d velopp une r sistance l imatinib Depuis 2006 le m dicament a obtenu une homologation pour le traitement des patients atteints de CML et d ALL ayant d velopp une r sis tance ou une intol rance l imatinib Tr s peu de patients GIST ont t trait s avec le dasatinib et les r sultats ne sont pas disponibles Une tude doit d marrer au printemps 2008 sous la direction du Prof Serge Leyvraz Lausanne en liaison avec quel ques centres fran ais et ventuellement avec quelques centres allemands pour offrir le dasatinib des patients GIST nouvellement diagnostiqu s ce jour les d tails de l tude ne sont pas encore pu bli s mais Das Lebenahus ne manquera pas de vous en informer en temps utile Masitinib AB 1010 Cette tude fran aise en phase II pr sent e lors de ASCO 2007 examine l utilisation du m silate de masitinib chez 21 patients en th rapie de premi re intention Le groupe a t observ ce jour sur une p riode moyenne de 7 6 mois Le m sylate de masitinib est un
55. subi des modifications g n ti ques mutations qui les incitent fabri quer des r cepteurs c kit et PDGFRA d fectueux Ces disparit s dans les r cepteurs c kit et PDGFRA vont alors d clencher les processus tumoraux suivants au sein des cellules GIST Les r cepteurs c kit et les r cepteurs PDGFRA sont des prot ines antennes dispos es par centaines la surface de la cellule Une partie de ces r cepteurs se Facteur de cellule souche SCF R cepteur c kit Membrane cellulaire ATP Signal Prot ine Noyau cellulaire Une croissance cellulaire incontr l e extracellulaire et une partie l int rieur permettant aux tumeurs de grossir de cette derni re domaine intracellu Le blocage des signaux importants pour laire Les deux domaines sont reli s l un la mort cellulaire ce qui permet aux l autre par le domaine transmembranaire cellules GIST de survivre qui passe travers la membrane cellulaire Une forte absorption de sucre qui la peau de la cellule alimente les cellules GIST et favorise leur croissance Dans une cellule fonctionnant normale La migration des cellules GIST vers ment un signal mol culaire appel d autres sites favorisant ainsi la facteur des cellules souches SCF formation de nouvelles tumeurs se fixe sur la partie extracellulaire des r cepteurs c kit Cet v nement induit l appariement de deux r cepteurs c kit antennes qui son t
56. sur un nombre de patients allant jusqu 150 Phase III La phase III a pour objectif de d terminer l efficacit de la substance Au cours de chaque phase de l tude la s curit est la priorit absolue Un nombre plus impor tant de patients permet une meilleure appr hension statistique des b n fices th rapeutiques relatifs la mol cule Lors qu un traitement prouv existe d j pour la maladie consid r e la nouvelle subs tance est compar e et valu e par rapport ce dernier Souvent plusieurs cliniques ou cabinets m dicaux de diff rents pays parti cipent aux tudes de phase III selon les indications Autorisation Toutes les donn es relatives au principe actif collect es lors des 4 phases sont alors valu es organis es et envoy es aux auto rit s charg es de l autorisation dans chaque pays correspondant la FDA pour les tats Unis l EMEA pour l Europe ou la BfArM pour l Allemagne C est pourquoi un m me m dicament arrive sur le march des moments diff rents en fonction des pays Des experts d cident alors de l autorisation du m dicament pour une utilisation chez les patients Phase IV Apr s l autorisation de mise sur le march des donn es suppl mentaires peuvent tre collect es afin de documenter l efficacit et la tol rance long terme du m dicament Recherches Internet sur les tudes L anglais est la langue internationale pour la
57. t retir e chirurgicale ment et qui n ont pas de m tastase doivent suivre le plan de surveillance tabli par l oncologue ou le tableau des risques de Fletcher Scan de TEP Les scans de TEP repr sentent des indica teurs sensibles rapides et fiables pour va luer la r ponse un traitement par imati nib Il est supposer qu un effet positif de la th rapie puisse ventuellement tre visi ble apr s 24 48 heures seulement Analyses de laboratoire Vous trouverez ci dessous les l ments d analyses en laboratoires importantes pour les GIST et les th rapies cibl es Ce tableau indique e La forme abr g e Le nom de l l ment e Ce qui est mesur e La valeur normale e Ce que cela signifie e Les cons quences th rapeutiques et les interventions possibles e Ce que vous ou votre m decin devez faire Hb H moglobine Colorant rouge du sang et constituant essentiel des globules rouges ry rythrocytes Glogules rouges Leuco Leucocytes Globules blancs Thrombo Thrombocytes Plaquettes sanguines GPT ALAT glutamate pyruvate transaminase enzyme GOT ASAT glutamate oxalac tate transaminase enzyme Bilirubine Pigment jaune pr sent dans la bile issu notamment de la d gradation de l h moglobine colore les selles en fonc PAL Phosphatase alcaline enzyme Cr a Cr atinine Produit du m tabolisme de base limin par les reins TSH Thyr ostimuline ou
58. une impulsion au transforma teur sans que l on appuie dessus de l ext rieur Le transformateur envoie donc constamment un signal vers le centre de la maison il sonne La son nerie est permanente Cela signifie donc que puisque le bouton de son nette est d fectueux et constamment en tat de marche la division ne s arr te jamais m me en l absence de signal ext rieur La cellule GIST se divise donc en permanence Mutations primaires en cas de GIST Quand un patient GIST est nouvel lement diagnostiqu il est possi ble de d tecter les mutations mo difications suivantes m Mutation dans le g ne c kit dans 80 85 des cas E Mutation dans le g ne PDGFRA dans 5 10 des cas M Autres cas aucune mutation type sauvage dans 10 des cas ou mutation non d tect e On sait aujourd hui que si certains patients pr sentent plusieurs mutations modifica tions les patients atteints par une tumeur primaire peuvent tre affect s par une seule mutation modification On parle de mu tation primaire il s agit de la mutation modification d finie au premier diagnostic avant tout traitement Ces mutations pri maires dans les g nes c kit ou PDGFRA apparaissent dans des zones pr cises adres sables des g nes les hot spot Vous souvenez vous de l ADN dont nous avons parl au d but de ce chapitre Dans certains cas l ADN d un g ne peut tre assez long et seules certaines sections appe
59. 1248 o SU repr sentaient les initiales de Schlessinger et Ullrich Compte tenu des r sultats positifs des tudes l autorisation europ enne de mise sur le march a t obtenue en juillet 2006 apr s l autorisation de mise sur le march am ricain d livr en janvier 2006 par la FDA pour les indications GIST et carcinome des cellules r nales INFORMATION Chaque ann e plus de 15 000 per sonnes contractent un carcinome des cellules r nales en Allemagne La ten dance est la hausse Le sunitinib a tout d abord t autoris pour le trai tement de patients souffrant de carci nomes des cellules r nales avanc s ou m tastas s apr s l chec d une th ra pie de premi re intention par interfe ron amp ou interleukin 2 Depuis lors le sunitinib a montr une dur e de survie sans progression plus longue en cas de carcinomes des cellules r nales avan c s et ou m tastas s dans une tude comparative avec l interf ron Aussi cette substance a t homologu e au printemps 2007 comme traitement de premi re ligne pour le traitement de ces carcinomes Autorisation Le sunitinib est autoris pour le traitement des patients atteints de GIST avanc es et ou m tastas es apr s l chec ou l intol rance d une th rapie de premi re intention par imatinib Mode d action Le sunitinib inhibiteur multikinase dispo nible sous forme de g lules est une petite mol cule qui peut bloquer simult
60. 7 appartenant au groupe des inhibiteurs de tyrosine kinase L autorisation pour les LMC leuc mie my lo de chronique est attendue d ici quelques semaines En ce qui concerne les GIST une nouvelle tude internationale vient d tre lanc e sur Puti lisation du nilotinib en troisi me ligne TEP PET en ang tomographie par mission de positrons proc d d imagerie m dicale capable de d tecter l activit m tabolique des tissus tumoraux En cas de GIST cette technique est utilis e pour la surveillance des r sultats th rapeutiques et pour la localisation et l valuation de la propagation des tumeurs Th rapie Traitement destin soigner Une maladie est r fractaire la th rapie lorsqu elle ne r pond pas cette derni re Toxicit Nocivit d une substance Traitement oral M dicament avaler comprim s sirops etc 95 m TRM IRM Tomographie par r sonance magn tique imagerie par r sonance magn tique Proc d d imagerie m dicale repr sentant les organes et les tissus internes l aide de champs magn tiques et d ondes radio Tumeur D crit toute grosseur circonscrite b nigne ou maligne Tumeur primaire Tumeur originelle Tumeurs solides Tumeurs des tissus solides par opposition aux cancers du sang comme les leuc mies Tyrosine kinase Enzyme biocatalysa teur ayant une antenne lext rieur de la cellule et fonctionnant comme un i
61. Cancer Center de Nashville Tennessee tats Unis a lanc pour la premi re fois en 2007 une tude associant l imatinib et le sunitinib Il s agit d une tude en phase I II avec un maxi mum de 15 patients qui doit tudier la s curit de l association des deux th rapies autoris es La question est de savoir si une combinaison de ces deux substances qui ciblent toutes les deux les r cepteurs c kit peut avoir un effet synergique ou si les m dicaments se compl tent En d autres termes cette combinaison peut elle retar der le moment d apparition de la r sistance l imatinib afin que l on ne soit plus oblig d augmenter la dose d imatinib ou de passer au sunitinib tudes sur les traitements adjuvants ou n oadjuvants Il s agit d tudes sur les th rapies m dica menteuses administr es avant et ou apr s une ablation r section Ces tudes ont d j t voqu es dans le chapitre 5 5 CONSEIL GOLD ReGISTry le programme GOLD reGlSTry est une tude de mise en base de donn es destin e au recueil d informations Son but est de d ter miner comment diff rents m decins du monde entier traitent les patients atteints de GIST avanc es 10 000 patients participent d j cette tude Quelques 200 m decins de 25 pays d Europe d Am rique latine et d Asie enregistrent les donn es de leurs pa tients GIST dans la banque de donn es GOLD reGiSTry Un forum c
62. GFRA plut t du type sauvage surtout chez les filles De la m me mani re que chez les adultes les GIST taient diagnostiqu s avant 2000 chez les jeunes patients comme d autres sarcomes par exemple des l iomyosarco mes des l iomyomes des l iomyoblasto mes ou des GANT Comme nous en savons d sormais plus sur la biologie des GIST certains de ces diagnostics originels pourraient se ranger aujourd hui dans les GIST p diatriques Sympt mes Sympt mes concordants et les plus fr quents des GIST p diatriques e An mie souvent d crite comme une carence en fer e Saignements par exemple sous forme de sang dans les selles Douleurs dans la cavit abdominale et lourdeur d estomac 10 GIST p diatrique volution Les GIST p diatriques se d veloppent plus lentement et de mani re moins agressive que les GIST des adultes Elles surviennent le plus souvent avec un ou plusieurs foyers tumoraux dans l estomac Une tumeur ayant t r s qu e peut r appara tre proximit de l emplacement de la r section ou des emplacements distants comme dans le foie Une r cidive locale l emplacement original peut comporter un ou plusieurs foyer tumoral Dans le cas de r cidives des emplacements loign s il s agit principalement de m tastases La classification des risques a t claire ment d finie pour les adultes tableau de Fletcher 2002 d apr s la taille des tumeurs et l indice m
63. Kettering Cancer Center New York NY tats Unis www mskcc org Michael LaQauglia M D chirurgien pour enfants Cristina Antonescu M D pathologiste Texas Children s Hospital Houston TX tats Unis Www txccc org Alberto Pappo M D oncologue pour enfants Jed Nuchtern M D chirurgien pour enfants CONSEIL Nous recommandons aux parents d enfants atteints de GIST de prendre contact avec les experts GIST de votre pays Ceux ci entretiennent en g n ral de bonnes relations avec les experts GIST internationaux et les acteurs de la recherche M me si jusqu pr sent les pays ne disposent que de tr s peu d exp riences relatives aux GIST p dia triques ce r seau international offre un centre d excellence virtuel Les associations nationales GIST vous aideront aussi volontiers entrer en contact personnel avec le Life Raft Group Les parents disposant d un bon niveau d anglais peuvent galement trouver d autres informa tions concernant les GIST p diatriques sur Internet www liferaftgroup org ou www gistsupport org En outre vous avez la possibilit de vous inscrire l un des groupes d change par cour rier lectronique du Life Raft Group 11 Contr le analyses de laboratoire RS R le du suivi et du contr le de l volution De mani re g n rale le suivi des patients souffrant de GIST et de ceux sous th rapie m dicamenteuse est absolument indispen sable Les guid
64. ONSEIL Qu il s agisse d un diagnostic d une op ration d une th rapie de l volu tion de la maladie du suivi ou d une tude clinique si vous souhaitez un deuxi me avis m dical les associations nationales de patients GIST peuvent vous transmettre les coordonn es de m decins exp riment s en GIST afin que vous puissiez les consulter Du fait de la raret de cette pathologie il n est pas toujours possible de trouver un expert pr s de chez soi N anmoins votre sant et votre vie sont en jeu Les GIST sont des maladies tumorales mortelles rares Aussi la distance ne devrait pas constituer un obstacle pour demander un deuxi me avis m dical b n ficier d un suivi sp cialis ou par ticiper une tude clinique 3 1 Les sympt mes des GIST Les premiers signes chez les patients d pendent de la taille de la tumeur et de sa localisation c est dire de l organe sur lequel elle appara t pour la premi re fois Une grande partie des tumeurs est d cou verte lors d op rations d urgence d inter ventions de routine ou d examens r guliers Les GIST ne causant que peu de sympt mes sont souvent relativement grosses lorsqu elles sont d couvertes ou diagnostiqu es INFORMATION Les l ments suivants consti tuent les trois piliers essentiels pour l tablissement du dia gnostic e Les perceptions subjectives du patient par exemple une baisse des perfor mances l puisement
65. Une telle m tastase dans le foie est issue de cellules de GIST et doit tre trait e en tant que telle Le cancer du foie correspond un autre type canc reux et son origine se situe r ellement dans le foie De plus il faut savoir qu aucun m decin ne peut pr dire si un patient souffrant de GIST va d velopper des m tastases h patiques GIST familiale La majorit des patients atteints de GIST n a pas h rit de leurs parents la mutation g n tique responsable de la maladie En fait ces patients ont d velopp un mo ment de leur vie une modification initiale de leur g ne c kit ou plus rarement du g ne PDGFRA qui a provoqu une s rie d v nements ayant aboutis la formation d une GIST Important Chez ces pa tients ces mutations s op rent uniquement dans les cellules tumorales Toutes les autres cellules de l organisme bien que poss dant des g nes c kit et PDGFRA ne sont pas modifi es En revanche les patients affect s par une GIST familiale un type tr s rare ont h rit du g ne mut de l un de leurs pa rents Contrairement la GIST classique ces patients portent les mutations du g ne c kit ou PDGFRA dans toutes les cellules de leur corps C est ainsi que les GIST peuvent survenir tr s fr quemment dans ces familles du fait de mutations ger minales Dans les cas de GIST familiales l l ment d clencheur est d j pr sent dans toutes les cellules du corps ce
66. a Tomographie par Emission de Positrons est une technique d imagerie m dicale permettant de suivre les processus m tabo liques l int rieur du corps gr ce la r partition d une substance faiblement active dans l organisme Les cellules canc reuses absorbent le glucose beaucoup plus vite que la plupart des tissus sains Le glucose inject dans le corps du patient est ici coupl un traceur une mol cule faiblement radioactive De par l augmenta tion de la consommation de glucose par les cellules tumorales cet examen permet de mettre en vidence les r gions suspectes dans le corps TEP tomographie par mission de positrons 3 Pathologie diagnostic Ponction biopsie L analyse d un chantillon tissulaire est es sentielle pour l tablissement du diagnostic de GIST Le tissu tumoral est pr lev soit dans le cadre d une op ration partir d une tumeur retir e de l organisme soit lors d une biopsie des mots grecs voir et vie Une ponction consiste pr lever du tissu tumoral ou du liquide tissulaire Ce tissu ou ce liquide tissulaire est ensuite analys tr s finement histologie au microscope pour d tecter la pr sence de cellules can c reuses GIST Une biopsie pr op ratoire n est pas indiqu e si l on doit effectuer simplement une ablation de tumeur retrait chirurgical Les GIST sont souples fragiles et forte ment irrigu es en sang Aussi il
67. a cr ation Das Lebenshaus entretient des collaborations troites et cordiales avec plusieurs autres associations de patients GIST r parties travers le monde dont le Life Raft Group tats Unis De ces coop rations est n e au d but de l ann e 2005 l id e de former un r seau global Ainsi le 19 juin 2005 Dublin les repr sentants d associations GIST du monde entier se sont rassembl s pour fonder le Global GIST Network www globalgist org Aujourd hui le Global GIST Network centralise l ensemble des associations GIST du monde entier et poursuit deux objectifs majeurs m La diffusion l chelle internationale d une infor mation rapide fiable et compr hensible sur les GIST les tudes cliniques et les personnes ressources identifi es dans chaque pays du monde E Le soutien la cr ation de nouvelles associations de patients GIST dans les pays qui en sont d pourvus gr ce au partage d exp riences et de connaissances avec les associations existantes Cette version fran aise du Guide pour les patients GIST se base sur la version allemande publi e par Das Lebenhaus Enti rement mise jour elle a t publi e la fin de l ann e 2007 et a pu tre traduite en huit langues pour le Global GIST Network gr ce au soutien financier de la soci t Novartis Oncology Au nom de toute la communaut internationale des GIST nous souhaitons re
68. abli que depuis quel ques ann es seulement Dans 50 70 des cas elles surviennent au niveau de l esto mac GIST gastrique et dans environ 20 30 des cas au niveau de l intestin gr le GIST intestinale Elles sont nette ment plus rare au niveau du gros intestin c lon du duod num ou de l sophage Des m tastases sont pr sentes chez environ la moiti des patients nouvellement dia gnostiqu s avec une GIST Comme dans la plupart des maladies canc reuses les cellu les tumorales migrent par l interm diaire de la circulation sanguine dans d autres organes pour y former des tumeurs secondaires malignes m tastases Les m tastases de GIST se situent principale ment au niveau du foie ou dans le ventre p ritoine plus rarement dans d autres organes comme les poumons les os le cerveau ou les ganglions lymphatiques Le probl me Les sympt mes ne surve nant la plupart du temps qu un stade avanc de la maladie les GIST restent invisibles durant les stades pr coces L ge moyen des patients nouvellement diagnos tiqu s se situe entre 55 et 65 ans Une apparition de la maladie avant 40 ans reste tr s rare Cependant il existe des cas isol s de diagnostic chez des enfants ou des adolescents chapitre 10 Les hommes sont un peu plus souvent touch s que les femmes Les experts font tat d une inci dence de 15 nouveaux patients sur une population d un million de personnes soit env
69. ades de la maladie GIST sous muqueuse petite Tumeur primaire op rable limit e localement lt 5 cm Tumeur primaire op rable limit e localement gt 5 cm GIST non op rable en fonction de l tat du risque de la taille et de l emplacement GIST m tastas es quelques m tastases distantes m tastases GIST m tastas es m tastases tendues R cidive locale apr s RO R cidive locale sous imatinib Progression locale sous 400 mg imatinib Progression locale sous 800 mg imatinib Progression syst mique sous 400 mg imatinib Progression syst mique sous 800 mg imatinib Progression syst mique sous sunitinib OP RATION R SECTION INTERVENTION R section class e ouverte sinon observation Objectif RO Objectif RO uniquement en cas de complications mena antes uniquement en cas de complications mena antes en fonction de l tat du risque de la taille et de l emplacement en fonction de l tat du risque de la taille et de l emplacement uniquement en cas de complications mena antes uniquement en cas de complications mena antes uniquement en cas de complications mena antes Vert th rapie standard OP laparoscopique sinon observation Objectif RO uniquement en cas de complications mena antes uniquement en cas de complications mena antes si inf rieure 5 cm si inf rieure 5 cm en fonction de l tat du risque de la taille et de
70. age augment 800 mg jour Le crit re principal de l tude tait la survie sans r cidive et le crit re secondaire la dur e de survie globale L tude a mis clairement en vidence que la survie sans r cidive tait plus lev e avec imatinib qu avec le placebo L tude des sous grou pes n a montr aucune diff rence significa tive entre les r sultats du groupe imatinib et ceux du groupe placebo dans le cas des 48 m tumeurs de 3 6 cm Par contre les cas de grosses tumeurs de 6 10 cm et les tumeurs sup rieures 10 cm ont montr un net cart entre les deux groupes Les avantages de cette th rapie adjuvante par imatinib sont indiscutables Une th rapie adjuvante par imatinib permet d am liorer la survie sans r cidive de nombreux patients GIST apr s r section compl te de leurs tumeurs Conclusion les patients ayant un risque GIST lev tumeur primaire 6 cm profitent le plus d un traitement adjuvant avec une dur e de survie sans r cidive prolong e L imatinib a t bien support chez la majorit des patients Apr s une ann e de traitement adjuvant il n a pas pu tre constat comme cela tait pr visible de diff rence dans la dur e totale de survie IMPORTANT Malheureusement des patients sont toujours nouvellement diagnostiqu s e qui ne connaissent pas la classifica tion de leur risque et sont peut tre des patients haut risque e dont l attention n a pas
71. aires M Environ la moiti des GIST sont locali s es et donc accessibles dans le cadre d une op ration Cependant ce n est souvent qu au moment de l op ration que l on peut valuer les possibilit s d ablation de la tumeur L op ration r section est toujours la meilleure th rapie possible dans le cas d une GIST localis e ou op rable Les tumeurs op rables doivent toujours tre retir es chirurgicalement lorsqu un retrait complet est possible Toutes les analyses confirment que la r section RO avec une pseudocapsule intacte repr sente jusqu aujourd hui le meilleur crit re de pronostic En cas de GIST le risque de r apparition de la tumeur r cidive dans la cavit abdominale est important m me en cas de 42 m r section de la tumeur et lorsque l analyse microscopique des bordures n a pas r v l la pr sence de tissu tumoral r section RO L exp rience montre qu au moins 50 des patients connaissent une r cidive apr s une r section compl te ou d velop pent des m tastases Le taux de survie apr s cinq ans est d environ 50 Facteurs influen ant une th rapie chirugicale des tumeurs primaires Taille e Localisation D veloppement et environnement vaisseaux sanguins tat g n ral du patient En principe l objectif de l intervention est de retirer uniquement la tumeur et non pas l organe dans son int gralit Il c
72. al partir d un tissu extrait lors d une r section ou d une biopsie Diagnostic pr cis de GIST c KIT CD117 Coloration immunohistochimique de tissu tumoral mettant en vi dence la pr sence de CD 117 c kit au cours d un diagnostic de GIST Pathologiste au microscope Diff renciation d autres types de Examen des bords de la r section tumeurs du tube digestif Diagnostic de diff renciation GIST n gatives c KIT CD117 s Classification des risques selon Fletcher 50 HPF Analyse des mutations ou d termina pour rechercher des restes ventuels de tumeur a Examen des ganglions lymphatiques de la zone E En cas de progression d veloppement tion des exons touch s lors de la de la maladie mutation primaire au moins les exons Analyse des mutations ou d termina 9 et 11 car ils sont d terminants pour tion des exons touch s lors de la le traitement mutation secondaire E Autres t ches Comparaison avec d autres pr l ve M Au cours d une op ration examiner rapidement une coupe pour d terminer l ampleur n cessaire de l intervention ments de tissus effectu s pr c dem chirurgicale ment par exemple pour la relecture de tumeurs class es autrefois comme des sarcomes Examen d autres facteurs dans les l ments archiv s par inclusion en paraf fine par l apparition de nouvelles pos sibilit s de traitement Travail pour les banques de donn es
73. aladie sa prise en charge et ses diff rents traitements E De se tenir r guli rement inform e sur les protocoles d tudes cliniques en cours et venir Dans cette optique nous nous attachons tisser et entretenir des liens directs et troits avec les sp cialistes fran ais du GIST et du sarcome dans les domaines de la recherche scientifique m dicale et pharmaceutique Promouvoir la connaissance des GIST Du fait de la r cente d couverte du g ne responsable des GIST en 1998 beaucoup de patients t moignent encore d un premier diagnostic erron l iomyome l iomyosarcome l iomyoblastome schwannome etc Or ce premier d faut d estimation peut g n rer sur le PE es Les long terme de graves cons quences pour les malades qui ne b n ficient pas d embl e d une prise en charge m dicale et th rapeutique adapt e la maladie Aussi l A F P G Ensemble contre le GIST travaille d velopper l informa tion sur les sp cificit s des GIST aupr s des professionnels de la sant dans le but d harmoniser les conditions de diagnostic de prise en charge et de suivi des patients du GIST Pour ce faire nous nous effor ons d tre pr sents pour relayer l tendue de nos actions dans la plupart des v nements scientifiques majeurs du domaine de l oncologie en France et dans le monde 100 D velopper une information de qualit Afin de faciliter l acc s
74. alement en relation avec le traitement par imatinib dans le chapitre suivant Th rapie ablative locale Pour une th rapie locale par exemple en cas de m tastases GIST dans le foie il existe diff rentes options de traitement selon leur localisation leur nombre et leur taille On utilise ce jour les traitements suivants E Op ration r section Fr quemment M Proc d thermique utilisant la chaleur ou le froid ARF ablation par radiofr quence Fr quemment LITT thermoth rapie au laser Parfois Cryoablation Tr s rarement E Chimio embolie Rarement E Injection d alcool Tr s rarement Les diff rents proc d s seront expliqu s en d tail dans le chapitre suivant Th rapie chirurgicale introduction de l ARF visualisation par TC 32 m Th rapies cibl es Le d veloppement de Glivec par la soci t Novartis principe actif imatinib m silate nom commercial aux USA Gleevec nom de code de recherche STI 571 et son autorisation de mise sur le march nont pas seulement repr sent un jalon dans le traitement des leuc mies et des GIST mais aussi fourni une impulsion pour la d couverte de nouvelles g n ra tions de m dicaments anticanc reux les th rapies cibl es Jusqu ici seules les options classiques taient disponibles pour le traitement anticanc reux Traitements locaux op ration irradiation ablation Traitement interm diaire chi
75. ament ne peut pas gu rir les patients avec GIST Le principal objectif du traitement par imatinib est une r duction de la taille de la tumeur ou un ralentissement de l volution de la maladie pendant le plus longtemps possible Un patient souffrant de GIST a d clar ce sujet L imatinib ne peut pas tuer le tigre GIST mais peut faire en sorte qu il reste bravement en cage pendant le plus de temps possible 2 Certains patients sont connus dans la communaut GIST pour leur tat stable sous imatinib depuis plus de 6 ans Chez d autres patients les tumeurs r pondent moins bien au traitement ou une progression appara t au bout de quelque temps c est dire un d ve loppement de la maladie Seulement 10 20 des GIST sont initialement r sistantes l imatinib Mais apr s 2 3 ans des r sistances partielles ou totales peuvent appara tre chez 65 des patients pour qui le traitement tait efficace en premier lieu 3 Il est important de se rappeler que cha que personne est diff rente et que toutes les GIST ne sont pas identiques Les patients r pondent donc diff rem ment au traitement en fonction de nombreux facteurs comme nous Pavons vu plus haut D bats sur le dosage de l imatinib Concernant la dose de d part 400 mg ou 800 mg par jour il existe deux tudes diff rentes une am ricaine et une euro p enne La question est actuellement la suivante quelle est la dur e ju
76. an ment plusieurs voies de signal cruciales pour la croissance de la cellule et l angiogen se de la tumeur formation de vaisseaux sanguins Le sunitinib exerce un blocage comp titif de site de liaison l ATP des tyrosines kinases sp cifiques des r cepteurs a et B du PDGF platelet derived growth factor des r cepteurs 1 2 et 3 du VEGF vascular endothelial growth factor du r cepteur c kit du r cepteur 3 du FLT 66 m fetal liver tyrosine kinase du r cepteur du CSF1 colony stimulating factor et du r cepteur du RET rearranged during transfection Gr ce sa capacit d inhibi tion de plusieurs r cepteurs tyrosines kinases le sunitinib pr sente une activit antitumorale la fois directe et indirecte Posologie Sur la base des tudes la posologie recom mand e pour le sunitinib s l ve 50 mg en prise quotidienne durant quatre semai nes cons cutives suivies d un arr t du traitement durant deux semaines sch ma 4 2 Le cycle complet du traitement est donc de six semaines Cependant la prati que clinique d une th rapie permanente avec une posologie de 37 5 mg jour parfois moins est d sormais de plus en plus courante De nouvelles tudes clini ques d marr es en 2007 d termineront si cette nouvelle proc dure est aussi efficace et mieux support e R ponse th rapeutique Dans une tude en phase I II 97 patients GIST ont t trait s par sunitinib C
77. ander ce Guide et en mettant en ligne une page pr sentant pour les patients GIST chez Ulrich le Life Raft Group Canada Schnorf Si vous avez acc s Internet vous pouvez galement b n ficier du Information et contact Contact syst me de mail en allemand de la David Josephy Lebenshaus Seulement les membres de Das Lebenshaus e V la Lebenshaus y peuvent participer Groupe d entraide GIST Suisse E mail wwwwww lh gist org Directeur et interlocuteur pour les patients djosephy uoguelph ca Dr Ulrich Schnorf m The Life Raft Group Sterenweg 7 Phone Gr ce notre lien avec le Life Raft CH 6300 Zug 519 821 8293 Group une participation au syst me de T l 41 41 710 80 58 mail en anglais de cette organisation est Fax 41 41 710 80 78 galement possible Ainsi vous pouvez Mail ulrich schnorf bluewin ch entrer en contact avec de nombreuses personnes touch es par cette maladie au www gastrointestinale stromatumoren com niveau international et changer des in wwwwww lh gist org formations Aussi ce syst me de mail est www liferaftgroup org r serv aux membres de l organisation www globalgist net et ouvert seulement aux personnes www viszeralchirurgie ch touch es par les GIST www liferafteroup org 103 Remerciements Les auteurs et les repr sentants des associations remercient au hom de tous les patients souffrant de GIST la soci t db NOVARTIS ONCOLOGY pour le soutien financier
78. animes le traitement par imatinib ne doit en aucun cas tre interrompu aussi longtemps que le patient le tol re et b n ficie de ses effets 1 Continuer le traitement en cas de r ponse positive Comme l a montr l tude fran aise BFR14 il ne faut pas interrompre le traitement par imatinib en cas de r ponse positive Cette tude s est pench e sur l hypoth se selon laquelle un arr t mo mentan du m dicament pourrait viter le d veloppement de r sistances Un total de 48 patients dont la GIST tait bien contr l e par un traitement de 400 mg d imatinib par jour pendant 12 mois r mission compl te partielle ou au moins stabilisation de la maladie a t randomis r partition au hasard en deux groupes chez 25 patients imatinib a t inter rompu jusqu au retour de la progression de la maladie alors que chez les 23 autres le traitement a t continu Apr s six mois seulement un retour de la tumeur a t observ chez la moiti des patients dont le traitement avait t interrompu Dans le groupe trait de mani re continuelle aucune progression n a t not e Compte de ces r sultats l tude a t arr t e et l imatinib a t de nouveau administr tous les patients qui n en prenaient plus Conclusion 1 l interruption du traitement par imatinib apr s une ann e de th rapie pr sente un risque tr s lev de rechute et ceci ind pendamment du type de r
79. apitulative des substances pouvant interagir avec l imatinib F4 i Das Lebenshaus et ou le suni PATIENTEN PASS tinib En cas de besoin le Ich bin CIST Patient ini patient peut Tel Vor Nachname montrer Geburtsdatum son pas Blutgruppe seport au i Informati m decin e arme und f r den medizinischen Re re traitant SET 6 Le traitement par imatinib Procr ation et grossesse Procr ation il existe d sormais dans le monde entier plusieurs dizaines d enfants Glivec en bonne sant ayant t con us par des hommes sous traitement Aucun cas de naissance avec la maladie n a t signal dans les forums sp cialis s En r gle g n rale il est probable que si le traitement a un effet n gatif sur les sper matozo des il n agit pas sur la fertilit la f condation se produit le plus souvent uniquement avec les spermatozo des de qualit normale Les exp rimentations animales ont montr que l imatinib n a pas d effets clastog nes mutag nes g notoxiques et que la mobi lit des spermatozo des est normale chez les sujets sous traitement On ne conna t pas non plus d effets mutag nes de l imati nib sur les cellules souches Une option consisterait th oriquement interrompre le traitement par imatinib pour procr er L imatinib a une demi vie de 18 heures En d autres mots la concen tration plasmatique du m dicament dimi nue de moiti au bout
80. apparition des GIST Colostomie Op ration consistant relier le c lon vers l ext rieur travers la paroi de l abdomen R cepteur Mol cule cible d une cel lule sensible un stimulus particulier et dans un sens plus large dispositif de trans mission de signal se trouvant dans un or gane ou syst me d organes et qui r agit des stimuli sp cifiques Sorte d antenne se trouvant la surface des cellules suscepti ble d accueillir des signaux chimiques ou des hormones et de d clencher un signal sp cifique l int rieur de la cellule en cas de r ception de cette substance chimique R cidive Rechute survenant la plupart du temps lors de cancers diagnostiqu s tardivement La r cidive peut survenir l endroit de la tumeur originelle r cidive locale ou ailleurs dans d autres organes m tastases Sarcome Tumeur des tissus conjonctifs Les GIST appartiennent au groupe des sarcomes Screening ang tramage d pistage Proc dures syst matiques d analyse utili s es dans le cadre d essais comprenant g n ralement un grand nombre d chan tillons ou de personnes patients afin de d terminer des caract ristiques pr cises des sujets de l tude Stationnaire En h pital en s jour stationnaire STI 571 Nom de code du Glivec lorsqu il se trouvait en phase de d veloppement SU 11248 Nom de code du Sutent lorsqu il se trouvait en phase de d veloppement
81. apport ce projet 104 Avis de non responsabilit Tous droits r serv s La reproduction la publication totale ou partielle la distri bution ou la traduction ne sont autoris es qu avec l accord explicite de l organisation de patients Das Lebenshaus e V Ce livret de conseil aux patients est offert gratuitement par l association Das Lebens haus e V et le Global GIST Network Il se donne pour objectif de fournir des informations aux patients GIST et leur entourage famille l chelle internatio nale Les deux auteurs ne poursuivent aucun objectif commercial Le contenu de ce guide se fonde sur les re commandations th rapeutiques courantes l chelle internationale et des avis des experts largement r pandus publications congr s etc concernant le diagnostic la th rapie et le suivi des GIST Ces textes ont t r dig s initialement pour l Allemagne l Autriche et la Suisse et ont t adapt s ult rieurement par les auteurs pour une diffusion internationale Il est tout fait possible que les exp riences les avis d experts les dispositifs de soin et les normes des syst mes de sant diff rent d un pays l autre L association le Global GIST Network les auteurs et l diteur ne sauraient en tre tenus responsables Il appartient chacun des patients d en parler avec son m decin traitant et ou avec le repr sentant de l organisation locale de patients GIST Les
82. ations Cette m thode n est certainement pas efficace et peut tre tr s difficile supporter pour certains patients Tout en vivant un diagnostic GIST d j lourd de nombreuses personnes concern es surveillent alors avec angoisse leur pression art rielle plusieurs fois par jour CONSEIL Gestion des effets secondaires De nombreux effets secondaires peu vent tre combattus ou soulag s gr ce des m thodes m dicales traditionnel les ou alternatives Ces moyens sorti raient largement du cadre de ce guide s ils devaient tre tous expos s ici Par cons quent de nombreuses organisa tions de patients atteints de GIST ont d velopp et mettent r guli rement jour des aides et des documents de synth se de ces m thodes en collabo ration avec des m decins et des phar maciens ayant une exp rience des GIST Prenez contact avec votre organisation de patients ou votre m decin traitant et demandez lui de l aide concernant la gestion des effets secondaires Interactions m dicamenteuses Comme cela a d j t expliqu pour l imatinib la m tabolisation du sunitinib s effectue dans le foie Par cons quent la concentration plasmatique du sunitinib peut tre augment e ou diminu e par de nombreuses substances utilis es couramment Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du sunitinib Parmi les inhibiteurs CY P3A4 les subs tances suivantes peuvent augmenter
83. ativement bonne Elle ne devrait tre r alis e qu en dernier recours le tissu h pati que comme mentionn plus haut pouvant se r g n rer Le patient a besoin d un organe issu d un donneur ad quat Il est donc inscrit sur une liste d attente Personne ne peut pr dire exactement le moment de l intervention En cas de maladie grave les chances d obtention d un organe chutent E Apr s l op ration le patient a besoin de m dicaments suppl mentaires par ex des immunosuppresseurs afin d viter le rejet de l organe tranger par l organisme E La tumeur primaire s est d j montr e capable de former des m tastases dans le foie Elle pourrait donc ventuellement en former d autres dans le foie nouvel lement transplant 46 m Th rapie n odadjuvante imatinib op ration On entend par th rapie n oadjuvante latin adjuvare aider une th rapie entreprise avant lop ration d une tumeur Une th rapie n oadjuvante consiste g n ralement en une chimioth rapie une radioth rapie une hormonoth rapie En cas de GIST il s agit le plus souvent d un traitement pr op ratoire par imatinib Le but de ce traitement est d obtenir une am lioration de la situation initiale en vue d une op ration chirurgicale Dans le cas des GIST il s agit de rendre la tumeur v ritablement op rable en r duisant sa taille pour limiter les cons quences d une intervention trop lourd
84. auxquelles elles sont rattach es les sarcomes des tissus conjonctifs Dans la plupart des centres ayant une exp rience de l hyperthermie cette technologie est utilis e dans le traite ment des sarcomes avec radioth rapie et ou chimioth rapie Nous ne disposons encore d aucune donn e concernant la thermosensibilisation sous imatinib ou sunitinib La localisation pr dominante des GIST dans la r gion de l estomac et de l intestin est une contre indication relative l hyperthermie car ces deux r gions sont difficilement accessibles pour cette techni que En raison de notre tr s faible niveau d exp rience du faible nombre de cas tudi s de la difficult d acc s des zones cibles et de l excellente r ponse de l imati nib il est difficile de justifier thiquement le recours l hyperthermie comme moyen th rapeutique suppl mentaire pour traiter les GIST M decines alternatives Les m decines alternatives ou m decines compl mentaires d signent les diff rents moyens th rapeutiques ou concepts de dia gnostics qui se posent comme alternatives ou compl ments dans le sens de m decine compl mentaire la m decine fond e sur l exp rience scientifique Dans notre sph re culturelle les m decines alternati ves les plus connues sont l hom opathie m decine naturelle et acupuncture Critique fondamentale les proc dures des m decines alternatives reposent souvent sur des hypot
85. ble Les dom mages irr versibles d signent les affections physiques ou psychiques qui ne peuvent pas r tablis par les m canismes r parateurs de l organisme ou par une intervention m dicale Kinases Enzymes impliqu es dans la transmission des messages cellulaires Laparascopie Examen endoscopique de la cavit abdominale ouverture op ratoire laparotomie Ligand Mol cule de liaison Localisation tumorale Lieu ou site d une tumeur Lymphocytes l ments constitutifs du sang appartenant la cat gorie des globu les blancs leucocytes Maligne Contraire b nigne Contrai rement aux tumeurs b nignes les tumeurs malignes ne respectent pas les contours naturels des tissus Elles poussent s infiltrent dans et ou d truisent les autres tissus et peuvent se propager dans d autres r gions du corps sous forme de colonies m tastases Marqueur tumoral Prot ine ou toute autre substance biologique se trouvant dans le sang ou dans d autres liquides de l organisme et dont la concentration lev e indique la pr sence d une tumeur ou sa r cidive Tous les marqueurs tumoraux sont produits par la d gradation des cellules elles m mes ou par des tissus sains r agissant la croissance de la tumeur M taboliser grec metabolism s transformation des mati res Arriv e transport et transformation chimique des substances dans un organisme limination des produits de ces transformat
86. cales 5 les patients puissent recevoir des informations fiables et pr cises chaque tape de leur traitement 6 les patients aient acc s un suivi et un soutien psychologique s 7 une directive concernant les traitements Miis soit adopt e au niveau international D Den voir note 8 plus bas tout en s assurant ti que les ressources n cessaires la prescription de ces traitements soient disponibles pour les patients et les m decins J 8 les patients soient trait s selon une norme adopt e au niveau international voir note et formul e gr ce aux donn es publi es par la recherche scientifique et clinique 9 le financement des traitements soit maintenu et r examin afin qu aucun Note concernant le N 8 un exemple est donn par the National Comprehensive Cancer Network NCCN Vous trouverez les directives du NCCN concernant le GIST maladies rares disponibles l adresse soft tissue sarcoma au format pdf i m suivante http ec europa eu health ph_ l adresse suivante http www nccn org tions relatives aux tests cliniques 2 HE A threats non_com rare_8_en htm 1 professionals physicians_gls ind pendamment de leur origine nationalit croyance ge sexualit ou Note concernant le N 3 un exemple de normes d un centre d excellence est donn par l Union Europ enne dans son rapport sur les r seaux de r f rence pour les patient
87. centre des discussions L valuation des risques s effectue actuelle ment selon un tableau du docteur am ri cain Christopher D M Fletcher 2002 d un niveau tr s faible very low un niveau lev high La taille de la tumeur primaire et l indice mitotique sont cruciaux pour l valuation du risque La mitose est l v nement de division cellulaire refl tant la multiplication et le renouvellement des cellules Les mitoses peuvent tre identifi es et d nombr es au microscope par un pathologiste L indice mitotique repose sur la vitesse de division des cellules il refl te donc galement la croissance de la tumeur Le nombre des mitoses est exprim pour 50 HPF High Power Fields une unit de mesure pour les examens sous microscope Th rapies Jusqu en 2000 le seul traitement possible de ce type rare de tumeur tait l ablation chirurgicale op ration r section Les tumeurs tant extr mement r sistantes la chimioth rapie et la radioth rapie un traitement efficace tait jusqu pr sent tr s difficile obtenir C est pourquoi on consid rait cette forme de cancer comme l une des plus difficiles soigner Ainsi la dur e moyenne de survie des patients GIST m tastas s tait de 19 mois avant les traitements par imatinib Op ration L intervention chirurgicale fait encore partie int grante du concept th rapeutique associ aux GIST L op ration encore appel
88. cinome D signe une tumeur maligne qui se d veloppe aux d pens d un pith lium glandulaire Adjuvant Effet relatif une th rapie d assistance par ex un traitement prophy lactique tel que l administration d imatinib suite au retrait chirurgical de la tumeur pour enrayer une ventuelle r cidive ADN Acide d soxyribonucl ique Patrimoine g n tique humain stock dans le noyau de chaque cellule Administration administrer Administration d un m dicament par voie orale comprim s sirop poudre rectale suppositoires parent rale injection perfusion ou cutan e pommade patch Pour les injections on distingue la voie intraveineuse dans une veine intramus culaire dans un muscle intracutan e dans la peau sous cutan e dans le tissu adipeux sous la peau et intrap riton ale dans la cavit abdominale AIO Groupe de travail en oncologie in terne Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie de la Soci t allemande d on cologie Deutschen Krebsgesellschaft e V Aigue Survenant soudainement progressant rapidement Ambulant Sans hospitalisation AMN 107 Nom de recherche d une nouvelle mol cule de la soci t Novartis principe actif nilotinib appellation commerciale Tasigna appartenant au groupe des inhibiteurs de tyrosine kinase An mie Manque de globules rouges ou d h moglobine cause par exemple d une perte massive de sang h morra
89. cliniques dans votre langue Renseignez vous aupr s de votre m decin sp cialiste GIST ou votre organisation de patients GIST tudes cliniques en langue anglaise www clinicaltrials gov www cancer gov clinicaltrials www eortc be protoc listsites asp WWW gistsupport org www liferaftgroup org www clinicalstudies info nih gov www controlled trials com www centerwatch com www cancerhelp org uk trials trials R sultats d tudes communi cations posters articles www lh cist org oder www gastrointestinale stroma tumoren com WWW gistsupport org www liferaftgroup org WWW asCO Org WW W eSMO Org www annonc oxfordjournals org 74 m B n fices possibles associ s la participation une tude clinique m Votre tat de sant global est examin par des m decins leaders dans le domaine des GIST dans des centres sp cialis s m Vous jouez un r le actif dans le combat de votre maladie E Vous pourriez faire partie des premiers patients b n ficiant des effets du nouveau traitement Vous serez examin e et surveill e de tr s pr s Vous apportez une contribution pr cieuse la recherche sur les GIST l chelle internationale Risques possibles associ s la participation une tude clinique E Des effets secondaires et des risques inconnus peuvent survenir avec la nouvelle substance E Les effets th rapeutiques et secondaires peuvent tre moins avantageux que ceux de la th
90. combattus ou soulag s gr ce des m thodes m dicales traditionnel les ou alternatives Ces moyens sorti raient largement du cadre de ce guide s ils devaient tre tous expos s ici Par cons quent de nombreuses associa tions de patients atteints de GIST ont d velopp et mettent r guli rement jour des aides et des documents de synth se de ces m thodes en collabo ration avec des m decins et des phar maciens ayant une exp rience des GIST Prenez contact avec votre association de patients ou votre m decin traitant et demandez lui de l aide concernant la gestion des effets secondaires 4 Options th rapeutiques GE TTS D bats sur les autres th rapies Hyperthermie L hyperthermie mot grec d signe en m decine un traitement qui augmente artificiellement la temp rature de tissus corporels Il s agit d une branche de la thermoth rapie Elle consiste r chauffer l ensemble du corps seulement une r gion du corps ou quelques organes Mode de action les temp ratures lev es favorisent une meilleure circulation sanguine dans les tissus tumoraux et peuvent donc opti miser les effets de la radioth rapie et de la chimioth rapie thermosensibilisation En ce qui concerne les GIST nous n avons pour l instant aucune exp rience ou r sul tat d tudes concernant l hyperthermie Comme vous le savez les GIST sont des tumeurs extr mement rares encore plus rares que les tumeurs du groupe
91. d essais la recherche et la pratique clinique GIST a beaucoup volu Si la dur e de moyenne de survie d un patient avec GIST m tasta s e tait de 19 mois avant l imatinib voir tableau il existe aujourd hui de nombreux patients qui vivent tr s bien depuis plus de 6 ans gr ce ce traitement m dicamenteux Recherche de marqueurs de pr diction En d pit des crit res histologiques d finis jusqu ici pr sence de c kit CD 117 ainsi que la classification du risque d apr s la taille de la tumeur et l indice mitotique selon Fletcher voir le tableau la pr dic tion de l volution de la tumeur chez les patients avec GIST repr sente encore un d fi majeur pour les pathologistes C est pourquoi l une des t ches cruciales de la recherche r side encore dans l identifica tion des marqueurs alternatifs suscepti bles d am liorer la qualit du pronostic D termination du statut de la mutation Vous rappelez vous des exons dont nous avons d j parl Il s agit des hot spots ces coordonn es servant d signer pr cis ment les lieux de mutation modifi cation sur le g ne ou sur le r cepteur correspondant Le g ne c kit par exemple est divis en 21 exons En cas de GIST les mutations modifications du g ne c kit se situent sur les exons 9 11 13 et 17 et les mutations modifications du g ne PDGFRA sur les exons 12 14 et 18 Certains patients GIST conna
92. d accompagnement com dicamentation traitement contre les effets secondaires traitement d autres maladies m dicamentation d urgence etc discutez avec votre m decin de la mesure dans laquelle ils peuvent tre pris simultan ment l imatinib ou au sunitinib Il en va de m me pour les autres traitements prescrits par des m decins d autres sp cialit s m dicales comme les den tistes Si vous envisagez la prise de m dicaments analg siques narcotiques etc informez le m decin concern que e vous tes atteint de GIST e vous prenez de l imatinib ou du sunitinib e il existe des risques d interactions m dicamenteuses la progest rone et les pr parations base de millepertuis pourraient donc r duire significativement la concentration d imatinib Cela pourrait augmenter potentiellement le risque d chec th rapeutique L utilisa tion concomitante d imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra tre vit e Si l association d inducteurs du CYP3A4 et d imatinib ou de sunitinib est in vita ble il est envisageable d augmenter la dose du m dicament anti GIST apr s discussion avec votre m decin traitant et dans le cadre d une surveillance troite de la tol rance au traitement Substances actives dont la concentration plasmatique peut tre modifi e par l imatinib L imatinib inhibe lui m me la concentra tion plasmatique de certains m dicamen
93. da cmlgist cmlgist hu Israel Israel GIST Group Benjamin Shtang ehuds merkavim co il Ireland Carol Roy Jones roycal eircom net Italy Associazione Intaliana GIST A I G Anna Costato anna costato virgilio it The Netherlands Contactgroep GIST Nederland Carolien Verhoogt cv contactgroepgist nl Poland GIST Patient Ass Poland Stan Kulisz stowarzyszenie gist pl Romania Romania GIST Network Ene Simona si_mi_ene yahoo com Uruguay Fabrizio Martilotta fabrizio martilotta gmail com USA Life Raft Group USA Norman Scherzer nscherzer liferaftgroup org USA GSI GIST Support International Marina Symcox symcoxkd sbcglobal net www globalgist net Association Fran aise des Patients du GIST Association Fran aise des Patients du GIST Ensemble contre le GIST Privil gier l acc s l information pour tous Les GIST sont des tumeurs digestives tr s rares qui ne concernent par cons quent qu une infime partie de la population Jusqu la cr ation de notre association en octobre 2005 les informations d livr es en fran ais sur cette pathologie sa prise en charge et ses traitements restaient tr s difficiles d acc s pour les patients et leur famille Partant de ce constat l A F P G Ensemble contre le GIST s est fix comme objectifs premiers de permettre aux malades du GIST et leurs proches E D acc der une information claire et fiable sur la m
94. de de contr le quand on ne dispose d aucune TEP Les chimioth rapies n oadjuvantes sont d sormais bien tablies pour les carcinomes gastriques et rectaux Les taux de r ponse d une th rapie par imatinib en cas de GIST sont compara tivement beaucoup plus lev s IMPORTANT En se basant sur le nombre sans cesse croissant des exp riences et des don n es existantes les principaux experts GIST sont convaincus qu une interven tion multivisc rale des GIST primaires ne constitue plus la th rapie standard et qu il faudrait toujours tudier pr a lablement la possibilit d une th rapie pr op ratoire par imatinib dans cette situation 5 Th rapie chirurgicale LE tude Apollon Il existe actuellement peu d tudes inter nationales sur l imatinib en traitement n oadjuvant pouvant accueillir des patients Un exemple cependant celui de l tude Apollon en Allemagne Il s agit d une tude en phase II consacr e au traitement n oadjuvant de patients atteints de GIST locales avanc es L tude dirig e par le professeur Thomas Licht Ober staufen est men e dans diff rents centres GIST sp cialis s Les patients y re oivent de l imatinib pendant 4 6 moins afin de r duire leurs tumeurs Ils sont ensuite op r s en fonction de la r ponse th rapeu tique et de la progression de la tumeur et selon les possib
95. de l uti lisation conforme de m dicaments Cela signifie que lorsqu un m dicament est pris conform ment aux recommandations du fabricant voir la notice d utilisation four nie dans l emballage du m dicament des sympt mes ind sirables peuvent survenir noter il n existe aucun m dicament sans effet secondaire Au cours des tudes cliniques des effets secondaires peu nombreux ou bien tol r s ont t observ s chez de nombreux patients sous imatinib Ces r sultats sont document s l impact des effets secon daires s est r v l faible chez la plupart des patients 92 et la majorit d entre eux a pu continuer le traitement Les effets secondaires la plupart du temps de faible s v rit degr 1 2 selon la NCIC les plus fr quents ont t Des oed mes r tention d eau des naus es des crampes musculaires des diarrh es des ruptions cutan es de la fatigue des saignements de l an mie une perte de poids et une sensibilit au soleil De plus une modification des valeurs h patiques et des saignements intestinaux ont t not s chez quelques patients Le m decin traitant doit contr ler r guli rement les valeurs sanguines afin d valuer l tat du patient Les effets secondaires les plus importants figurent ci dessous Ils ont t collect s tout au long de la p riode d utilisation de l imatinib qui est pr sent de 6 ans En raison de la jeunesse du m
96. des th rapeutiques compl mentaires antican c reuses les plus utilis es en Allemagne Comme son efficacit m dicale n est pas d montr e elle est rejet e par la plupart des m decins De m me concernant les GIST il n existe aucune tude aucune donn es ou compte rendu de r ussite jus tifiant l utilisation du traitement base de gui comme compl ment et encore moins comme alternative une th rapie cibl e La grande majorit des m decins experts en GIST d conseillent donc ce type d exp riences car les interactions possibles avec les th rapies cibl es n ont pas encore t clairement d finies En dehors de l aire germanophone les traitements base de gui sont largement inconnus et inusit s 5 Th rapie chirurgicale La chirurgie grec op rer la main est la discipline m dicale charg e du traitement des maladies et des blessures par l interven tion directe manuelle ou instrumentale sur le corps du patient op ration Dans le cadre de la chirurgie les organes malades sont retir s enti rement comme la gastrec tomie ablation de l estomac ou partielle ment r section La chirurgie permet ga lement de redonner toute sa fonctionnalit des syst mes d organes bloqu s d implan ter de nouveaux organes ou des proth ses Cette discipline comprend plusieurs champs d intervention importants comme la chirurgie vasculaire la chirurgie thoraci que la chirurgi
97. e On parle ce sujet de downstaging d une affection tumorale Le traitement pr op ratoire par imatinib doit s tendre sur un minimum de 4 6 mois jusqu ce que l on obtienne la r ponse maximale qui d terminera le moment optimal de l op ration EXEMPLE Un patient atteint d une grosse GIST l estomac a t trait pendant plusieurs mois par imatinib Au bout d un certain temps on constate que le tissu timural s est transform en kyste sous l effet de l imatinib tout en conservant une taille similaire Le reste de la tumeur a d alors subir une r section limit e une petite zone de la paroi gastrique le patient a pu tre op r tout en conservant son estomac Situations permettant d utiliser des traitements n oadjuvants E Tumeurs importantes semblant inop rables mais pouvant encore recevoir un traitement adjuvant E Patients pour lesquels une grande intervention tendue et mutilante pourrait provoquer de graves s quelles postop ratoires On essaie alors de r duire la tumeur l aide d un traitement m dicamenteux dans le but de minimiser l impact de la future intervention chirurgicale Les donn es et exp riences recueillies ce jour proviennent principalement de l poque o l on traitait les GIST m tastas es par imatinib et o l on effectuait ensuite une intervention Il n existait pas alors de th rapies cibl es n oadjuvantes EXEMPLE U
98. e de r cidive lev c est dire pr sentant une tumeur pri maire d une taille sup rieure ou gale 6 cm profiteraient davantage d un traitement adjuvant avec une dur e de survie sans r cidive prolong e Th rapies cibl es Les r centes volutions dans le domaine des m dicaments anticanc reux ont fait appara tre des th rapies cibl es avec les in hibiteurs de la transduction du signal autrement dit des inhibiteurs de transmis sion des signaux l int rieur des cellules Il s agit d un groupe de m dicaments d ve lopp s en laboratoire pour atteindre des ci bles sp cifiques dans les cellules tumorales Parmi ces substances actives l imatinib et le sunitinib constituent deux th rapies cibl es efficaces en cas de GIST En premi re ligne Le traitement par imatinib L imatinib m sylate disponible chez nous sous le nom commercial Glivec aux USA GleevecTM nom de code de recherche STI 571 un m dicament d j utilis avec succ s en cas de leuc mie my lo de chro nique CML a conduit des r sultats im pressionnants depuis 2001 dans le traite ment des GIST L imatinib est un d riv de la ph nylaminopyrimidine et se prend sous forme de comprim s Son principe d action se base sur le blocage du site de liaison ATP de certaines tyrosines kina ses La preuve de l implication d un chan gement du r cepteur kit CD 117 dans l apparition des GIST a conduit
99. e facilement qu ils appartiennent au m me groupe de principes actifs les inhibiteurs de tyrosine kinase ou inhibiteurs multikinases Th rapie multimodale La proc dure th rapeutique utilis e pour les GIST est galement appel e th rapie multimodale des GIST Cela signifie simplement que E les options de th rapie chirurgicale M les th rapies cibl es par imatinib et sunitinib E les options d tudes cliniques possibles sont la fois ind pendantes interd pendantes et librement associables les unes avec les autres En principe la gu rison des maladies chroniques telles que les GIST est ce jour impossible Les objectifs de la th rapie sont donc les suivants M Garder la maladie sous contr le E Lib rer les patients de leur s tumeur s E Emp cher une r cidive GIST ou la retarder le plus longtemps possible M Emp cher la progression de la crois sance de la tumeur la limiter ou la ralentir E Emp cher la tumeur de p n trer dans les tissus environnants ou de produire des m tastases dans d autres organes Selon l ge du patient son tat g n ral le stade de maladie et les r sultats des analy ses l objectif est d offrir au patient le plus de temps possible pour qu il atteigne une esp rance de vie normale et ce tout en conservant une qualit de vie acceptable Dans cette th rapie multimodale des GIST il est n cessaire de souligner l im portance du travail
100. e la planification familiale exige de peser ses d cisions en toute responsabilit d cision dans laquelle le pronostic du patient joue notam ment un r le important Gil INFORMATION Chiffres faits et donn es concernant Imatinib Glivec Nom de code de recherche STI 571 Principe actif Imatinib mesylate Nom commercial Glivec aux tats Unis Gleevec Fabricant Novartis Autorisation ALL Novembre 2001 CML Chronic Myeloid Leucemia leuc mie my lo de chronique ALL Juin 2002 GIST Dans plus de 80 pays dans le monde Autorisation GIST GIST m tastas e inop rable Avenir GIST Th rapie n odadjuvante imatinib Th rapie adjuvante imatinib Th rapies combin es avec d autres substances en cas de progression Classe Th rapies cibl es Forme d administration voie orale comprim s traitement continu comprim s de 100 et 400 mg Posologie standard 400 mg jour Posologies sp cifiques 800 mg jour pour l exon 9 Augmentation du dosage en cas de progression Type inhibiteur des tyrosines kinases inhibiteur de la transduction du signal Inhibition ckit PDGFR et Bcr Abl 7 Progression de la maladie GE o V rification d une progression Comme nous l avons d j dit l imatinib a permis d obtenir jusqu aujourd hui de tr s bons r sultats dans le traitement de GIST inop rables et m tastas es Certains patients b n ficient d un traitement sous ima
101. e nouveau 8 Traitement par sunitinib En d pit de la bonne efficacit de la th ra pie par imatinib pour les GIST on observe des progressions de la maladie chez une partie des patients chapitre 6 Il existe pour ces personnes une th rapie de seconde ligne autoris e depuis juillet 2006 le suni tinib Sutent qui constitue pour beau coup une deuxi me tape importante sur le chemin de la lutte contre les GIST D s les ann es 90 le canc rologue Axel Ulrich et ses coll gues de l Institut Max Planck de biochimie de Martinsried ont prouv que le d veloppement des tissus tumoraux pouvait tre interrompu et que leur taille pouvait m me diminuer si l on emp chait la formation des vaisseaux sanguins permettant d alimenter les cellules tumorales en oxyg ne On sait que les facteurs de croissance jouent cet gard un r le important car en se liant des r cepteurs sp cifiques de tyrosine kinase situ s la surface des cellules des vaisseaux sanguins ils d clenchent une cascade de signaux intracellulaires Ces signaux provoquent l angiogen se formation de vaisseaux sanguins et favorisent ainsi la croissance de la tumeur En se basant sur cette d couverte Axel Ullrich et Josef Schlessinger ont d velopp durant plusieurs ann es l inhibiteur de tyrosine kinase multifonctionnel sunitinib aujourd hui commercialis sous le nom de Sutent fabricant Pfizer nom de code pour les tudes SU 1
102. e partielle et on a observ un seul cas de progression de la maladie En comparaison 3 patients sur les 4 de ce m me groupe plac s dans le groupe placebo ont montr une progression de la maladie Il n a pas t observ de r ponse partielle Scan 2 sans SU 11248 Cycle 1 dernier jour de l arr t du traitement Effets secondaires Globalement les effets secondaires de s v rit 1 et 2 sont fr quents lors du traite ment par sunitib mais ils atteignent rare ment les degr s de s v rit 3 4 Les effets ind sirables les plus fr quents touchant plus de 50 des patients sont la fatigue des diarrh es des naus es des vomisse ments et des douleurs abdominales Les int ress s taient d j affect s par la plupart de ces effets secondaires et d autres durant le traitement par imatinib Scan 3 avec SU 11248 Cycle 2 8 Traitement par sunitinib ER O OoOo Effets secondaires du traitement par sunitinib observ s durant la phase Il de l tude Degr Chaque degr S v rit 3 amp 4 Nombre de patients n 83 n n Fatigue 63 74 7 8 Diarrh es 56 68 3 4 Naus es 45 54 3 4 Coloration de la peau 33 40 0 0 Modification des valeurs des lipases 25 30 11 13 Rougeurs ruptions cutan es 25 30 0 0 Stomatite inflammation de la muqueuse buccale 21 25 1 1 Hypertension augmentation de la pression sanguine 18 22 9 11 An mie diminution de la concentration de l h moglob
103. e progression R sistance l imatinib Maladie en progression Comment proc der la v rification d une progression et quelles sont les questions se poser 1 Une progression est elle confirm e dans le v ritable sens du terme EXEMPLE Une grande tumeur sous imatinib semble avoir grossi l examen par TC Si l on compare les deux images m dicales prises deux moments dif f rents sans savoir quoi s attendre ni mesurer la densit de la tumeur on constate simplement que les tissus sont simplement plus sombres et on pourrait supposer qu il s agisse d une progression de la maladie Il s agit en v rit d un enkystement classique du tissu tumoral sous imatinib qui peut s accompagner d une augmentation de taille parall lement une forte di minution de la densit Ce ph nom ne de pseudoprogression a souvent fait l objet de mauvaises inter pr tations lors des premi res ann es du traitement par imatinib Mais la connais sance des crit res d velopp s par Choi et Antoch se d veloppant parmi les radiolo gues et les oncologues voir point 4 6 ces erreurs de diagnostic sont heureusement devenues plus rares Parall lement la TC l imagerie m dicale FDG PET confirme ici l absence de progression Ce contr le par TEP n est g n ralement pas n cessaire si l on compare la densit des tumeurs mesur e en HU Hounsfield Units sur les images obtenues par TC 7 Progr
104. e r paratrice et en fonction de la structure organisationnelle la chirur gie g n rale Ces domaines d interventions peuvent eux m mes se diviser en sp cialit s comme la chirurgie cardiaque la neurochi rurgie la chirurgie plastique la chirurgie oncologique etc La chirurgie visc rale se consacre au traitement chirurgical des or ganes abdominaux c est dire de l ensem ble du tube digestif avec l sophage l esto mac l intestin gr le le c lon le rectum le foie le pancr as et la rate Au cours de ces derni res ann es la chirurgie mini invasive ou la chirurgie laporoscopique ont pris une place croissante en chirurgie visc rale INFORMATION Les tapes de l op ration r section RO bord tissulaire non tumoral sous le microscope et absence de m tastases R1 tissu tumoral reconnaissable sous microscope en bordure du segment r s qu et absence de m tastase R2 tumeur visible macroscopique ment en bordure ou m tastases loign es d tect es Op ration r section des GIST L intervention chirurgicale fait encore partie int grante du concept th rapeutique associ aux GIST L op ration encore ap pel e r section joue comme auparavant un r le central Il est essentiel cet gard de noter les points suivants E Une op ration ne peut soigner seule une GIST E Une r section compl te est possible uniquement avec 85 des patients affect s de tumeurs prim
105. e substances ou de principes actifs Ces interactions peuvent aussi bien diminuer ou amplifier les effets des m dicaments anti GIST que ceux des traitements d accompagnement Si vous prenez d j des m dicaments pour une autre maladie il convient d tudier au moment de commencer un nouveau traitement par imatinib ou sunitinib dans quelle mesure ces nouvelles substances sont tol r es ou quels sont les m dicaments de l ancien traitement devant tre remplac s Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d imatinib Les substances inhibant l activit de l isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 par exemple k toconazole itraco nazole fluconazole rythromycine clarithromycine cim tidine ciclosporine v rapamil diltiazem om prazole dans une moindre mesure ainsi que le pam plemousse la carambole et leurs jus pour raient diminuer le m tabolisme de l imati nib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l imatinib Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de l imatinib Les substances agissant comme inducteurs de l activit du CYP3A4 pourraient aug menter le m tabolisme de l imatinib et diminuer ses concentrations plasmatiques Les traitements concomitants induisant le CYP3A4 par exemple la dexam tha sone la ph nyto ne la carbamaz pine IMPORTANT Lors de la prise de nouveaux m dica ments traitement
106. eaux malades est de 1500 1800 dans les pays germano phones L ge moyen des patients nouvel lement diagnostiqu s se situe entre 55 et 65 ans La plupart des GIST apparaissent dans l estomac et l intestin gr le Environ la moiti des patients nouvellement dia gnostiqu s pr sentent d j des m tastases tumeurs filles g n ralement dans le foie et la cavit abdominale Les examens pratiqu s dans les tissus permettent de distinguer les GIST des autres sarcomes si l on d tecte une positivit CD117 c kit Avant d entreprendre un traitement il convient de d terminer le stade exact de la maladie afin de d cider au sein d une quipe interdisciplinaire de sp cialistes GIST de la th rapie la plus adapt e au patient Les tumeurs op rables doivent toujours tre retir es chirurgicalement En cas d inop rabilit ou de m tastases le traitement standard actuel est le traitement oral comprim s par Glivec m silate d imatinib 400 mg jour posologie minimale Cet inhibiteur de tyrosine kinase constitue une th rapie cibl e faisant partie des m dicaments anticanc reux de la derni re g n ration L utilit de th rapies n oadjuvantes et adjuvantes par imatinib traitement pr c dant ou cons cutif une op ration fait l objet de plusieurs tudes en cours de r alisation Les patients souffrant d intol rance l imatinib ou d une progression de la maladie disposent galement d
107. echnique d intervention dans le cadre de cette pathologie Depuis cette m thode a su se trouver une place et est utilis e d s lors que la localisation et la taille de la tumeur le permettent Param tres valables l heure actuelle E Op ration mini invasive pour une taille de tumeur pouvant atteindre 5 cm r section partiellement possible pour les tumeurs plus importantes G n ralement la taille de la tumeur n est pas d finie par l op ration mais par l ouverture existant pour le d gagement du tissu r s qu E Op ration avec la technique No Touch sans toucher la tumeur M Op ration effectu e uniquement par un chirurgien tr s exp riment en GIST et en laparoscopie Surveillance apr s l op ration L observation du patient long terme et des intervalles rapproch s est importante m me apr s le retrait r ussi de la tumeur Les patients GIST ne doivent en aucun cas tre consid r s comme gu ris apr s une intervention r ussie et renvoy s chez eux sans surveillance r guli re ult rieure Vous trouverez davantage d informations ce sujet dans le chapitre 11 Traitement des m tastases h patiques En cas de m tastases GIST dans le foie diff rentes options de traitement pourront tre propos es en fonction de la localisa tion du nombre et et de la taille de ces m tastases Actuellement le premier choix th rapeutique est l imatinib dont la poso logie initiale
108. elines recommandations th rapeutiques expliquent ce sujet E Chaque patient atteint d une GIST localis e ou op rable E Chaque patient ayant subi une ablation compl te de GIST E Chaque patient atteint d une GIST avanc e ou m tastas e doit subir tous les 3 6 moins un examen complet comprenant une TC abdominale Cela vaut galement pour les patients dont la GIST a fait l objet d une abla tion r ussie et qui ne pr sentent donc plus de tumeur Nous rencontrons toujours le cas de patients consid r s comme gu ris apr s une ablation r ussie de leurs tumeurs et qui ne font plus l objet de contr les r guliers ult rieurs L exp rience montre qu au moins 50 de ces patients connais sent une r cidive apr s une r section compl te ou d veloppent des m tas tases La surveillance des patients long terme et intervalles rapproch s est donc primordiale m me apr s une ablation r ussie de la tumeur Objectifs d un suivi r gulier et d un contr le de l volution D tection pr coce e d une r cidive locale e de m tastases foie p ritoine e de modifications maladie en progression valuation de la th rapie concernant e L efficacit la r ponse th rapeutique non pas partir de la taille de la tumeur mais partir de sa densit en HU e Les effets secondaires possibles degr s de s v rit des effets secondaires Le comportement des globules rouges et
109. ep tibles d appara tre n importe quel endroit du tube digestif d o l appellation gas tro intestinale Les sarcomes repr sen tent un groupe part de tumeurs malignes pouvant se situer dans les tissus conjonctifs ou musculo squelettiques os et muscles Les sarcomes ne peuvent tre compar s des formes plus r pandues de cancers tels que les carcinomes du poumon de l intes tin ou du sein qui se d veloppent partir de cellules pith liales servant constituer les organes glandulaires Cette diff rence est importante car elle justifie elle seule que les deux types de cancer se compor tent diff remment et doivent donc tre trait s de mani re tr s diff rente Avec une incidence de 1 de toutes les tumeurs malignes les sarcomes sont bien plus rares que les carcinomes En raison de cette fr quence tr s basse il existe peu d oncologues sp cialis s dans le traitement de ces tumeurs Environ 10 15 des sar comes se situent dans le tube digestif La majeure partie des tumeurs gastro intestinales m senchymateuses appartient au type des GIST une classe de tumeurs reconnue et d finie en tant que telle en 1998 seulement Comme pour de nombreux types de cancers la cause des GIST l v nement initial reste tr s mal comprise En termes simples les GIST r sultent d une modifi cation du patrimoine g n tique c Kit PDGFR au sein de la cellule d origine Ces mutatio
110. ers des m decines ou des m thodes th rapeutiques alternatives et n glige son traitement ou l interrompt de son propre chef Les th rapies cibl es n en sont pas moins des th rapies vie Cela signifie qu elles sont men es selon les instructions et la posologie indiqu es par un m decin expert en GIST tant qu elles montrent leur efficacit ou jusqu l apparition d autres options th rapeutiques y compris dans le EXEMPLE Une forme pr cise du diab te mellitus est prise en charge vie l aide d un traitement sous insuline Dans le cadre de ce traitement le patient doit s administrer r guli rement une dose d insuline le plus souvent par injec tion La non observance c est dire le non respect du traitement entraine un risque d hypoglyc mie qui peut tre fatal cadre d tudes Dans le chapitre 6 vous trouverez d autres informations sur l interruption des traitements l imatinib et le ph nom re de flare up une forte croissance de la tumeur qui suit l arr t de la th rapie IMPORTANT Si vous subissez des effets secondai res importants du fait de la th rapie n interrompez pas votre traitement de votre propre chef mais essayez de trouver des solutions avec votre m decin traitant Il faut parfois du temps et de la patience avant que l on trouve ensemble une contre mesure CONSEIL Gestion des effets secondaires de nombreux effets secondaires peu vent tre
111. es progressions Les deux principaux sont les suivants A La fausse r sistance pharmacocin tique B La r sistance g n tique mutations secondaires A La fausse r sistance pharmacocin tique Apr s plusieurs ann es d exp rience en mati re de traitement par imatinib on a constat que les effets secondaires de la th rapie s att nuent avec le temps Vinten sit du traitement se r duit le corps s habi tue au m dicament Ceci peut r jouir les patients mais ils se posent aussi des ques tions sur les effets du traitement dimi nuent ils avec le temps Cela semble en effet tre parfois le cas Il a pu tre d montr dans des tudes que la clairance de l imatinib en d autres mots l limination du m dicament dans la circulation sanguine augmente avec le temps En termes plus simples la prise continue d imatinib 400 mg jour signi fie que les patients ont une plus grande concentration de principes actifs dans le sang au jour 7 qu au jour 365 Le maintien de la posologie entra ne une diminution continue de la concentration sanguine du m dicament Ce qui explique e pourquoi les effets secondaires s att nuent avec le temps e qu il y a peut tre trop peu de principes actifs dans le sang pour atteindre l efficacit souhait e e pourquoi une partie des patients sont sujets une progression avec le temps ou peuvent inverser l volution de la r ponse th
112. es cellules tumorales continuant de r pondre au m dicament Il appara t donc que cette proportion de tumeurs peut tre contr l e par la continuation du traitement 3 Une tude de l ASCO 2007 le confirme ne pas interrompre imatinib Une interruption du traitement au bout de trois ans Conclusion une interruption de la th rapie par imatinib repr sente un risque de rechute ex tr mement lev m me pour les patients ayant re u un traitement durant trois ans En dehors du cadre des tudes cliniques une interruption du traitement n est donc pas recommand e apr s une dur e de 3 ans 4 Ne pas interrompre le traitement trop longtemps en cas d op ration r section Chez certains patients sous imatinib le m dicament a t interrompu pendant l op ration parfois jusqu 4 semaines Les experts GIST recommandent ces patients d interrompre la prise de la pr paration peu avant l intervention et de reprendre le traitement 3 5 jours apr s 5 Ne pas interrompre syst matiquement le traitement en cas de valeurs h patiques lev es Comme la plupart des m dicaments le principe actif de l imatinib est transform par les enzymes du foie pour tre assimil par l organisme Il est donc important de surveiller r guli rement le foie Gr ce la recommandation d intr gration des valeurs h patiques dans les analyses sanguines l oncologue peut s assurer que le m dicament n affecte pas
113. es patients ont montr un taux de r ponse de 8 et une stabilisation de la maladie apr s un minimum de 6 mois 37 Le temps moyen coul jusqu la progression a t de 7 9 mois et la survie totale moyenne de 19 8 mois En s appuyant sur ces r sultats une tude internationale de phase III a t r alis e pour comparer le sunitinib et un placebo par randomisation 312 patients ont t int gr s dans l tude qui a t close pr matur ment apr s les premi res analyses interm diaires planifi es en raison de la nette sup riorit du sunitinib Scan 0 Avant le traitement Cycle 1 Jour 0 Le Scan 1 avec SU 11248 Cycles 1 Jour 7 Chez les patients atteints de GIST r sistantes l imatinib le sunitinib a affich une am lioration de la dur e de survie moyenne jusqu la progression de la maladie 27 3 semaines contre 6 4 semaines et une nette am lioration de la survie totale Le traitement par sunitinib a obtenu une r ponse partielle chez 14 patients 6 8 et une stabilisation de la maladie 22 se maines ou plus chez 36 patients 17 4 En comparaison aucun patient du groupe placebo n a obtenu de r ponse partielle et 2 patients seulement ont observ une sta bilisation de la maladie 1 9 Dans le groupe des intol rants l imatinib quatre patients sur neuf randomis s s lectionn s au hasard pour recevoir le traitement par sunitinib ont montr une r pons
114. es mutations touchant les g nes c kit et PDGFRA au niveau des exons portions de g ne un institut pathologique expert en GIST et en d termination des exons Les co ts de ces examens seront partiellement pris en charge par les caisses maladie Les sp cialistes GIST effectueront les analyses dans le cadre du budget de la recherche ou les int ress s devront r gler eux m mes ces analyses Pour les analyses sur les exons 9 et 11 il faut compter aujourd hui une moyenne de 200 euros R le de la mutation secondaire Le chapitre 7 vous en apprendra davantage sur la progression de la maladie et la r sistance l imatinib L une des raisons pour lesquelles l imatinib ne permet plus d obtenir un effet suffisant un moment donn ce qui provoque donc une progres sion de la maladie est l apparition de nouvelles mutations Dans environ 50 des cas ces mutations secondaires produi sent une r sistance g n tique en cours de traitement Les mutations c kit secondaires connues ce jour dans le cas de r sistance l imati nib sont le 816H exon 11 et exon 17 il s agit dans ce cas d un type de sous adres sage au sein des exons correspondants L analyse des mutations ou la d termina tion des exons touch s est possible lors de mutations secondaires cette fin les tissus de la tumeur en volution ou les m tastases font l objet d une analyse des mutations tr s fastidieuse et pouvant dure
115. ession de la maladie Cet exemple montre clairement l impor tance du travail interdisciplinaire entre les diff rents experts oeuvrant dans leurs sp cialit s Par exemple un radiologue inexp riment en GIST pourrait diagnos tiquer une progression de la maladie Et si un oncologue galement novice en mati re de GIST se contentait de lire le compte rendu du radiologue sans se donner la peine de regarder les images m dicales ni de tenir compte de la densit de la tumeur un diagnostic de progression serait pos trop rapidement avec toutes les cons quences n fastes sur la poursuite du traitement du patient Diagnostic 1 m lanome malin Y Fs m JA T Ee a s Pa LUS i E a 5 2 7 L k T i i E sam f T F J E pei i 5 Se Vs he PO PE i ee E Ay TAr ii C Ee 3 pi E pas ci i se ia 4 pe CAE A da g ha Diagnostic 2 Sarcome pl omorphe 2 Le diagnostic histologique confirme t il vraiment une GIST EXEMPLE Si l on compare les deux images de gauche pr sentant des vues micros copiques de tissus tumoraux on s aper oit que toutes les cellules sont de types fusiformes Les experts re conna tront que les deux tumeurs sont de type CD117 positif Pourtant ces l ments microscopiques ne sont pas des GIST L image 1 repr sente un m lanome malin tandis que l image 2 pr sente un sarcome pl omorphe Puisque l imatinib est sans effet sur ces de
116. eur primaire maire Elles sont capables de former un d tect e rapidement et trait e selon les l emplacement de chacun des m tastases r seau de grossir de se r pandre et de derni res recommandations permet ou formations de nouvelles m tastases d truire les tissus Elles peuvent parfois d esp rer une volution correcte de la E Progression syst mique D veloppe paralyser un organe et se r v lent la plu maladie et du pronostic ment global de la maladie part du temps plus d licates traiter que m GIST familiale chapitre 1 8 les tumeurs d origine Les GIST ne Contrairement certains autres cancers il m GIST p diatrique chapitre 10 m tastasent que tr s rarement au niveau n existe aucune classification des stades de E Des formes particuli res comme des ganglions lymphatiques des poumons la maladie pour les GIST Cependant on l EGIST ou la triade de Carney chapitre 1 10 M tastases GIST lors de l tablissement du diagnostic des os ou du cerveau INFORMATION M tastases Le coeur pompe environ 5 6 litres de sang par minute dans l organisme Cela signifie que les cellules GIST pr Intra abdominales 90 sentes dans le sang se propagent tr s Foie 50 65 G rapidement dans l ensemble du corps P ritoine foie 20 35 Elles parviennent jusqu au flux sanguin Ganglions lymphatiques 4 6 lorsqu goatu eu adeis et provo que des saignements internes Un tel v nement peut survenir
117. facturation pour les analyses de muta tion L objectif est de parvenir au mini mum l analyse standard des exons 9 et 11 lors d un diagnostic initial GIST et son remboursement par les organismes de prise en charge des co ts d assurance maladie Ces examens prendront une importance croissante l avenir lorsque plusieurs m dicaments GIST auront des efficacit s diff rentes selon les divers types de mutations On pourrait alors utiliser un m dicament efficace ou une combinaison de m dicaments adapt e exactement une mutation sp cifique Si vous souhaitez conna tre r troactive ment votre mutation primaire adressez vous directement votre m decin traitant pour solliciter une d termination exon de la tumeur primaire La clinique qui a pos votre diagnostic GIST conserve des coupes de votre tumeur enferm es dans des blocs de paraffine Votre m decin peut donc tout moment demander ces blocs pour faire effectuer l analyse des mutations dans INFORMATION On trouve galement dans les publi cations anglo saxonnes le terme de genotyping concernant l analyse de mutation ou la d termination des exons mut s Le g notype est le pa trimoine g n tique d un organisme et repr sente l ensemble des g nes individuels se trouvant dans le noyau de ses cellules La notion de g notype a t con ue par le botaniste danois Wilhelm Johannsen en 1909 En ce qui concerne les GIST cette notion se focalise sur l
118. formation en m decine interne et h mato logie oncologie Heidelberg ainsi qu au M D Anderson Cancer Center Houston Texas Il a travaill pendant plusieurs ann es en qualit de m decin chef l h pital de la Charit Berlin Il travaille actuellement en qualit de m decin chef la clinique m dicale d h matologie d oncologie et de m decine palliative la clinique HELIOS Bad Saarow et il dirige le Centre des Sarcomes de Berlin Brandenbourg Le Dr Reichardt est membre d organisa tions nationales et internationales comme PASCO PESMO l EORTC la Deutsche Krebsgesellschaft Association allemande contre le cancer PAIO et la DGHO entre autres Il est le porte parole du registre allemand sur les GIST et pr sident du conseil m dico scientifique de l organisation Das Lebenshaus Il dirige actuellement plusieurs tudes cliniques portant sur l utilisation de nouvelles mol cules dans le traitement des GIST peter reichardt helios kliniken de
119. g jour est indi qu e selon les tudes r alis es jusqu aujourd hui Selon ces m mes tudes un tiers des patients en tirent profit E Sur la base des tudes r alis es le suni tinib est la th rapie de choix en cas de progression sous 800 mg d imatinib ou en cas d intol rance l imatinib EXEMPLE Un passeport du patient GIST peut aussi s av rer une bonne aide dans la gestion des interactions m dicamen teuses Les membres de l association Das Lebenshaus peuvent par exemple se le procurer Il leur suffit de le rem plir et de l emporter partout o ils se rendent On y trouve une liste r capi tulative des substances pouvant inte ragir avec l imatinib et ou le sunitinib En cas de besoin le patient peut mon trer son passeport au m decin trai tant Das Lebens PATIENTEN PAS Ich bin cs T Patient in Titel Vor Nachname Geburtsdatum Blutgruppe Informationen ZU Diagnose Th erapi Und f r den megma Nachsorge dizinischen Notfall 8 Traitement par sunitinib RE o o o ooo tudes de l ASCO 2007 A Sunitinib chez des patients GIST r sistants l imatinib Le but de cette tude pr sent e par le Dr Peter Reichardt tait de donner acc s au sunitinib des patients qui n entraient pas en ligne de compte pour diverses raisons dans les tudes cliniques en cours et de recueillir diff rentes donn es concer nant la s curit et
120. gie interne d une GIST Anamn se Ant c dents de la maladie Famili rement r sultats des entretiens avec le patient Angiogen se grec formation de vaisseaux sanguins Croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et lymphati ques par exemple dans une tumeur en d veloppement Apoptose Mort de la cellule correspon dant un suicide cellulaire programm g n tiquement ASCO ang American Society of Clinical Oncology Soci t am ricaine d oncologie clinique Meeting ASCO congr s annuel important Ascites Accumulation de liquide dans la cavit abdominale ATP Ad nosine triphosphate Mol cule n cessaire presque tous les processus nerg tiques dans le corps B nigne tumeur Contraire maligne dangereuse BfArM Bundesinstitut f r Arzneimittel und Medizinprodukte Autorit alle mande responsable de l autorisation ou de l interdiction des m dicaments Biopsie Examen m dical valuation his tologique du type d une tumeur b nigne ou maligne sur un pr l vement de tissu 90 m BMS 354825 Nom de recherche d une nouvelle mol cule de la soci t Bristol Myers Squibb principe actif dasatinib appellation commerciale Sprycel appartenant au groupe des inhibiteurs de tyrosine kinase Cardio Concernant le c ur Carcinome Cancer tumeur pith liale maligne Carcinome colique Cancer du colon Deuxi me maladie canc re
121. gitudinale externe Stades de la maladie GIST et m tastases trouve dans les publications dans les recommandations th rapeutiques Guide Toutes les GIST ne sont pas identiques lines et les comptes rendus d tudes des Des m tastases sont pr sentes chez environ Elles apparaissent sous des formes les plus termes r currents d signant les diff rents la moiti des patients nouvellement dia diverses stades de la maladie gnostiqu s avec une GIST Comme dans E De petites tumeurs de 1 2 cm presque E Petite GIST situ e sous les muqueuses la plupart des maladies canc reuses les insignifiantes E Tumeur primaire op rable limit e cellules tumorales migrent dans d autres E Des tumeurs op rables bien isol es localement organes par l interm diaire de la circula E Une grande masse tumorale remplie de E GIST inop rable et ou GIST m tasta tion sanguine pour y former des tumeurs vaisseaux sanguins s e galement GIST avanc e avec secondaires malignes appel es m tasta E Des m tastases tapissant les tissus quelques m tastases loign es ou ses Les m tastases issues de GIST appa abdominaux comme des perles importantes raissent principalement au niveau du foie m R cidive locale ou progression locale ou de la cavit abdominale Elles peuvent En r gle g n rale comme pour de nom D veloppement de la maladie tre plus dangereuses que la tumeur pri breux autres types de tumeurs une GIST l endroit de la tum
122. h ses et non pas sur des preuves des tudes ou des donn es L o ces m thodes ont fait l objet d une v ri fiabilit scientifique et ont t contr l es leurs effets ont t r fut s il n a pas t possible de recueillir suffisamment d informations quant leur efficacit ou cette derni re n tait pas sup rieure celle d un placebo Quatre recommandations fonda mentales sont valables concernant l utilisation de m decines alterna tives ou compl mentaires dans le cadre d un traitement des GIST 1 Chaque m thode doit servir soutenir la th rapie tablie par exemple une th rapie cibl e et ne doit la remplacer en aucun cas Elles doivent avoir pour objectifs une am lioration du bien tre et de la qualit de vie du patient le ren forcement de son syst me immunitaire et le traitement des effets secondaires 2 Nous vous recommandons vivement de parler avec votre m decin traitant de toutes les m thodes alternatives ou compl mentaires En effet ces m tho des peuvent avoir un effet consid rable sur le cours de la th rapie Dans les cas les plus graves il ne s agit pas seulement d une absence d efficacit mais aussi 40 m IMPORTANT Il ne s agit pas ici de rejeter globa lement les m decines alternatives comme les m decines naturelles Cel les ci peuvent et doivent jouer un r le d accompagnement dans le traitement du cancer par la m decine conven tion
123. hez les patients sans mutation sur c kit gr ce son effet inhibiteur de la croissance tumorale mais pas sur la r duction de la taille des tumeurs Entra ne habituellement une r duction optimale de la tumeur apr s 3 4 mois parfois apr s un an seulement La TEP Tomographie par mission de Positrons est la m thode d imagerie m dicale utilis e pour mesurer l activit m tabolique des tumeurs activit vitale des tumeurs Plus une tumeur est active plus elle consomme des nutriments une forme sp ciale de glucose Cela conduit la lib ration de particules riches en nergie positrons qui marquent alors le film en noir gauche 4 clich s avant le d but du traitement 6 4 Variation de la r ponse l imatinib Au cours de PASCO 2005 une mise jour des r sultats de l analyse des mutations a t pr sent e Parmi les 332 patients GIST qui ont t trait s au cours de l tude am ricaine de phase II 400 ou 800 mg d imatinib par jour 324 des tumeurs examin es se sont r v l es kit positives Des mutations de c kit ont t d tect es chez 86 des tumeurs Comme d j montr lors des examens pr liminai res cette importante s rie a confirm la d pendance de la r ponse l imatinib envers les diff rents types de mutations Ainsi le taux de r ponse au traitement en cas de mutation sur lexon 11 la mutation Plus l intensit de la zone noire est forte
124. himioth rapies classiques Les nouveaux traitements anticanc reux modernes sont plus efficaces et entra nent moins d effets n gatifs pour les patients comme des effets secondaires s v res Les cinq tapes sur le chemin de la th rapie En moyenne 10 ans de recherche et d ve loppement sont n cessaires avant qu un m dicament soit disponible pour aider les patients De plus avant qu une substance puisse tre prescrite aux patients et achet e en pharmacie elle doit passer par diff ren tes tapes de tests tr s s v res tudes pr cliniques Tests de laboratoire r alis s avant pr les premi res phases cliniques les caract ristiques physico chimiques des substances sont examin es ce stade il est impor tant de savoir comment la mol cule peut influencer le m tabolisme et quels peuvent tre les effets secondaires ventuels Statistiquement une seule substance test e en laboratoire sur 7000 est s lectionn e pour la phase suivante L ensemble des exp rimentations animales souvent remises en question pour des raisons thiques fait galement partie des tests de laboratoire Il convient cependant de noter que l utilisation d animaux est la seule mani re de savoir si une substance donn e a des effets dangereux dans un organisme vivant par ex effets canc rog nes toxiques ou nocifs pour le foetus Si les r sultats de ces tests apparaissent convain cants alors la mol cule
125. ication des Pr paration du tissu tumoral pour la pathologie De l image 1 en bas gauche Le tissu originel gt gt gt l image 4 une coupe de tissu extr mement fine pour un examen diagnostic au microscope D cellules l origine des cancers est une discipline en elle m me Les m decins qui effectuent ce travail sont appel s patholo gistes Leurs missions comprennent l tablissement d un diagnostic morpholo gique et pathologique exact mais aussi l aide l valuation d un pronostic La d finition d un traitement appropri d pend du type de cancer Le pathologiste est donc un pilote du diagnostic qui d terminera la th rapie ad quate en cas de GIST Ce n est que depuis quelques ann es que la compr hension de la pathologie et du trai tement des GIST s est am lior e Dans les cas de GIST le diagnostic du pathologiste est primordial Aussi dans l hypoth se o le diagnostic n aurait pas t pos par un pathologiste expert des GIST un patient GIST nouvellement diagnostiqu pourra ventuellement solliciter un deuxi me avis m dical aupr s d un autre pathologiste familiaris avec cette pathologie Beau coup de ces sp cialistes sont aujourd hui en mesure de diagnostiquer des GIST mais le comportement de ces tumeurs est tr s difficile pr voir et requiert une excellente exp rience Le r le des pathologistes en cas de GIST E Poser un diagnostic initi
126. idelines in Oncology Soft Tissue Sarcoma V 3 2007 PDF CONSEIL Guidelines Recommandations th rapeutiques Vous trouverez la traduction de la d claration de Bad Nauheim apr s le chapitre 12 de ce Guide pour les patients Les documents originaux des recommandations NCCN et ESMO sont publi s sur l Internet Ces recommandations sont labor es lors de conf rences de consensus gr ce la col laboration internationale des plus minents m decins du domaine des GIST et o le consensus repr sente toujours un travail commun C est pourquoi certains aspects du traitement des GIST peuvent faire l objet de points de vue diff rents entre les experts de plusieurs pays La D claration de Bad Nauheim est une d claration conjointe de toutes les organisations de patients GIST du monde entier effectu e l t 2007 Elle sert promouvoir l acc s un traitement appro pri et une prise en charge des patients GIST quel que soit leur pays d origine Cette d claration a t r dig e et sign e par les repr sentants des organisations de patients GIST nationales lors d une conf rence internationale qui s est tenue du 29 juin au 1 juillet 2007 Bad Nauheim en Allemagne 1 Introduction 1 1 Sarcomes et GIST Le terme GIST signifie gastro intestinal stromal tumor tumeur stromale gastro intestinale Il s agit de tumeurs des tissus conjonctifs groupe des sarcomes susc
127. ients d couvrent le terme de kyste dans les r sultats d ana lyses Un kyste est un sac clos comprenant une ou plusieurs cavit s avec un contenu liquide Leur formation peut avoir des causes tout fait diff rentes et le contenu peut tre du liquide interstitiel du sang ou du pus Les kystes h patiques sont relative Lobe h patique gauche Lobe de Spigel Lobe h patique droit ment courants et leur pr sence est totale ment inoffensive de m me que les kystes r naux pr sents dans les reins Dans le cas des GIST il convient de diff rencier ces corps inoffensifs des m tastases de GIST transform es en kystes L examen sera facilit en tudiant l historique de l volution de la maladie ou en recher chant un deuxi me avis aupr s d un m de cin expert en GIST Dans le cadre des relations entre les GIST et le foie on se demande tr s souvent s il est possible de r duire la probabilit d apparition de m tastases h patiques et donc de se prot ger par un r gime alimentaire sp cial Il existe aucune donn e concluante soutenant l hypoth se d un r gime efficace De mani re g n rale les m decins conseillent une alimen tation saine et quilibr e ainsi qu une r duction ventuelle de la consommation d alcool si celle ci est exag r e IMPORTANT M me en pr sence de m tastases de GIST dans le foie il s agit toujours d une GIST et non d une tumeur h patique
128. iforme E Le fait selon lequel les EGIST apparai traient surtout chez les jeunes adultes est faux E Le traitement de choix d une EGIST un stade primaire ou non m tastas est la r section chirurgicale E Une th rapie m dicamenteuse par ima tinib devrait toujours tre envisag e en cas d EGIST avanc e ou m tastas e 1 Introduction 1 10 Triade de Carney Une autre manifestation des GIST est la triade de Carney Elle appara t tr s fr quemment chez les patients les plus jeunes et a t d crite la premi re fois par le Dr J Aidan Carney cette poque encore en lien avec les l iomyosarcomes de l estomac La triade de Carney est en fait une combinaison syndromale d une GIST avec un paragangliome extrasurr nalien et un chondrome pulmonaire Paragangliome syn ch modectome tumeur chromaf fine est une tumeur neuroendocrinienne g n ralement b nigne qui se d veloppe partir d un ganglion autonome paragan glion Le syst me parasympathique comme le syst me nerveux peuvent tre affect s par des paragangliomes Selon leur localisation 10 40 des paragangliomes sont malins et peuvent provoquer une diss mination de tumeurs m tastases Cependant il n existe pas de crit res fiables pouvant pr dire le caract re malin de ces tumeurs Chondromes pulmonaires Les chondromes pulmonaires sont des tumeurs pulmonaires b nignes Elles ne provoquent que peu de sympt mes ven tue
129. ignaux dis 5 m pos la surface de certaines cellules La plupart des GIST mettent en jeu des muta tions du g ne c kit tandis qu une minorit implique des mutations du g ne PDGFR Ces deux g nes ont pour mission de construire les r cepteurs prot iniques c kit et PDGFR Ces r cepteurs de signaux des sortes d antennes servent de sites de liaison pour les facteurs de croissance et repr sentent ainsi des interrupteurs Lorsqu un facteur de croissance signal mol culaire se lie au r cepteur kit l en zyme attenante ce dernier est activ e et induit la croissance de la cellule Lorsque cette liaison dispara t l enzyme est prati quement d sactiv e et les cellules ne se divisent plus Un d faut sur cette enzyme appel e tyrosine kinase conduit son activation permanente L enzyme ne se laisse plus d sactiver et les cellules se divisent de mani re incontr l e une GIST appara t et les tissus environnants sont alt r s Au vu de nos connaissances actuelles les GIST ne se transmettraient que tr s rarement de mani re h r ditaire Jusqu aujourd hui il n a t identifi qu un tr s faible nombre de cas de GIST familiales travers le monde chapitre 1 8 GIST familiales Localisation des GIST La d couverte de la possibilit de la d tec tion des GIST gr ce la prot ine c kit a permis de d terminer que les tumeurs se d veloppaient partir des cellu
130. ine et ou du nombre des globules rouges 17 21 4 5 Syndrome mains pieds modifications ryth mateuses de la coloration cutan e au niveau de la face interne des mains et des pieds 12 15 4 5 Hypothyro disme 9 11 0 0 Neutrop nie chute du nombre de globules blancs donc diminution des cellules immunitaires dans le sang 7 8 4 5 Chute de la LVEF Left ventricular ejection fraction fraction d jection du ventricule gauche valeur chocardiographique 6 7 2 2 EXEMPLE Un patient de 65 ans connaissant une progression de la maladie affichait avant la th rapie sous sunitinib une pression art rielle de 200 mmHg pres sion systolique Avec la prise de qua tre m dicaments diff rents par jour la valeur moyenne de la pression art rielle tait d sormais de 150 Pourtant on essaie actuellement de pousser la pression art rielle vers 130 mmHg en changeant les m dicaments ou avec de nouvelles associations 68 m Nouveaux effets secondaires apparaissant dans la pratique quotidienne des traitements sous sunitinib E Un hypothyro disme survient chez environ un tiers des patients Celui ci requiert souvent un traitement qui se pr sente tr s simplement sous forme de comprim s d hormones thyro diennes de substitution Puisque l insuffisance des fonctions thyro diennes peut tre mortelle une surveillance attentive est obligatoire E On observe une inflammation des muqueuses dans un maximum de
131. informations figurant dans ce livret ne sauraient en aucun cas remplacer les conseils ou traitements individuels par des m decins oncologues sp cialis s Le contenu de ce livret ne doit pas tre utilis par le patient pour tablir ses propres diagnostics ou pour engager ses propres traitements Pour des raisons de simplicit la forme masculine est utilis e dans ce livret Il est vident que la forme f minine est galement sous entendue Nous nous sommes efforc s de r diger ce guide de conseils aux patients avec beaucoup de soins cependant des erreurs ou des inexactitudes sont toujours possi bles C est humain L association le Global GIST Network les auteurs et l diteur ne sauraient en tre tenus respon sables Si vous notez des erreurs ou des inexactitudes veuillez en faire part imm diatement aux auteurs globalgistnet lebenshauspost org Merci beaucoup Sources Le pr sent livret a t r alis avec l aide de sources tr s diverses Nous remercions tout particuli rement les personnes et organisa tions suivantes qui nous ont soutenus directement ou indirectement gr ce des entretiens des publications des pr senta tions des documents photographiques et des illustrations Dr Gerald Antoch H pital universitaire d Essen Dr Sebastian Bauer H pital universitaire d Essen Prof Christoph Thomas Germer H pital Nuremberg Nord Prof Peter Hohenberger Clinique chiru
132. inhibiteur de tyrosine kinase qui a montr in vitro en laboratoire une meilleure efficacit que l imatinib avec les r cepteurs c kit de type sauvage Le masitinib inhibe gale ment les r cepteurs PDGF et FGFR3 Une tude de phase I a montr la s curit et la tol rance de la substance chez des patients atteints de diff rents types de tumeurs Ces r sultats ont conduit l tude multi centrique en phase II 26 patients atteints de GIST avanc es ou m tastas es n ayant pas t trait s par imatinib prennent depuis octobre 2006 une dose quotidienne de 7 5 mg de masitinib Des r sultats sont actuellement disponibles pour 21 des 26 patients Apr s une moyenne de 9 mois 52 4 d entre eux ont pr sent une r ponse partielle au traitement 38 se sont stabilis s et 9 5 ont connu une r cidive Les principaux effets secondaires constat s ont t une fatigue g n rale de la r tention d eau des crampes musculaires des tourdissements des douleurs abdominales des ruptions de boutons des diarrh es et des naus es Conclusion ces r sultats pr liminaires d montrent la grande efficacit du masitinib dans la th rapie de premi re ligne des GIST avanc es ou m tastas es Il n est pas encore possible de d terminer la valeur r elle de cette th rapie par man que d tudes comparatives avec l imatinib La proportion des effets secondaires semble plus lev e que pour l imatinib
133. inib Aucun m decin v ritablement expert en GIST ne vous fournira lors d un diagnostic de GIST un pronostic concernant votre dur e de vie Toutes les GIST ne sont pas identiques L volution d une tumeur de ce type d pend de plusieurs facteurs comme la localisation de la tumeur primaire sa taille le type cellulaire la vitesse de division des cellules les mutations exons l tendue de l ablation chirurgicale r section le stade des m tastases etc Il est donc extr mement difficile de pr dire l volution d une GIST ou m me d tablir un pronostic IMPORTANT Au cas o vous seriez confront e en tant que patient e ou parent une courbe de survie survival en anglais dans le cadre d une publica tion ou d un expos gardez surtout l esprit qu il s agit l de valeurs statisti ques pass es concernant de nombreux patients et NON un pronostic valable pour VOUS Le fait d extrapoler un pronostic pour votre cas serait totale ment erron 3 Pathologie diagnostic LE a aaa a Il est essentiel que les patients atteints de GIST sachent que le pronostic GIST sest consid rablement am lior gr ce aux interventions chirurgicales aux nouveaux m dicaments tels que l imatinib ou le sunitinib aux normes de diagnostic et de traitements et aux contr les de suivi r guliers Depuis que la premi re patiente GIST a t trait e par imatinib Helsinki en mars 2000 dans le cadre
134. ion de l efficacit de RAD 001 plus imatinib apr s 4 mois de traitement L efficacit est d finie par une survie sans progression SSP de 4 mois Traitement Prise du m dicament RAD 001 2 5mg jour en combinaison avec 600 mg d imatinib par jour Comme l imatinib le RAD 001 s administre par voie orale Direction de l tude Dr Peter Reichardt Sarkomzentrum Berlin Brandenburg HELIOS Klinikum Bad Saarow et HELIOS Klinikum Berlin Buch Lieu de l tude Diff rents centres d tude tudes de troisi me ligne Il s agit d tudes portant sur de nouvelles substances des substances modifi es ou de nouveaux principes de traitement admi nistr s apr s une deuxi me progression sous imatinib ou sunitinib Ces substances sont test es en monoth rapie en comparai son avec le traitement symptomatique optimal best supportive care En outre on pourra trouver des tudes de quatri me ou cinqui me ligne Nilotinib AMN 107 Tasigna Cette mol cule un inhibiteur de tyrosine kinase de seconde g n ration surnomm de mani re officieuse fille de l imatinib a beaucoup fait parler d elle en bons termes pour le traitement des patients atteints de LMC r sistante leuc mie my lo de chronique Le nilotinib inhibe l activit tyrosine kinase du PDGFRA et de KIT Les r sultats de laboratoire obtenus jusqu ici sur des lign es cellulaires de GIST por teuses de diverses mutations m
135. ion dont beaucoup de malades et de proches peuvent souffrir est aussi l une de nos pr occupations Depuis janvier 2007 l A F P G Ensemble contre le GIST a mis disposition de ses membres un forum de discussion priv sur lequel malades et proches peuvent se retrouver pour changer partager leurs exp riences mais aussi pour exprimer leurs angoisses et trouver un soutien aupr s de leurs pairs Soutenir la recherche sur les GIST L A F P G Ensemble contre le GIST soutient activement plusieurs tudes fran aises visant mieux comprendre le fonctionnement des GIST Le r seau de l A FP G Ensemble contre le GIST Parce que l union fait la force l A F P G Ensemble contre le GIST articule son travail autour d un v ritable r seau qui se veut indispensable dans le cadre de pathologies aussi rares que la n tre Au niveau national nous sommes membres de l Alliance des maladies rares ainsi que de la F d ration des Maladies Orphelines qui offrent notre association une large diffusion de son information Au niveau europ en l A F P G Ensemble contre le GIST est membre de la European Cancer Patient Coalition ECPC dont la vocation est de porter la parole de l ensemble des malades du cancer afin que ces derniers ne soient pas exclues des d cisions prises l chelle en mati re de politiques de sant europ ennes Nous sommes galement
136. ion loop gt 1000 gt 1000 quantit n cessaire de principes actifs Heinrich MC et al J Clin Oncol 2006 65 il convient donc de continuer de bloquer suffisamment les r cepteurs c kit et d administrer d autres substances visant les autres cibles Par ailleurs il convient de noter que les mutations secondaires ne se produisent pas uniquement comme de simples mutations Cela signifie que les tumeurs un stade avanc de la maladie peuvent former des mutations secondaires totalement diff rentes Jusqu aujourd hui le nombre de muta tions secondaires pouvant survenir n a pas t pr cis car il est tr s difficile de repr senter m thodiquement les mutations avec une concentration tr s faible EXEMPLE Vous vous souvenez sans doute de notre exemple avec la serrure et la cl du chapitre 6 1 Nous avions imagin que la fausse cl imatinib imitant la cl de l nergie ATP vienne bloquer la serrure du transformateur tyrosine kinase de mani re inhiber la four niture d nergie n cessaire la crois sance ult rieure de la tumeur Malheu reusement il appara t apr s quelque temps une forme de r sistance sous imatinib au cours de la laquelle se modifie la forme du trou de la serrure associ e au transformateur tyrosine kinase Cons quence les mol cules d imatinib ne peuvent plus entrer dans la serrure le transformateur re oit nouveau de l nergie et les cellules GIST prolif rent d
137. ions l ext rieur de l organisme M tastases Colonies issues des cellules filles d une tumeur et s installant dans d autres r gions du corps comme la cavit abdominale ou d autres organes En cas de GIST les m tastases se situent en g n ral dans le foie ou le p ritoine M sent re Repli du p ritoine reliant les anses de l intestin gr le la paroi g post rieure de l abdomen Mitoses Processus de division des cellules lors de la croissance ou le renou vellement de ces derni res L index mitotique est une mesure de la vitesse de multiplication cellulaire et donc de la rapidit laquelle une tumeur cro t Monitoring ang Surveillance Ob servation permanente contr le permanent des patients canc reux Doit avoir lieu id alement tous les trois mois en cas de GIST selon la classe de risque au moins sous forme d un entretien d analyses de laboratoire d examen chographique de TC ou de TEP En cas d op ration r sec tion d une GIST sans traitement m dica menteux une surveillance doit avoir lieu peu apr s en raison des risques de r cidive et de formation de m tastases Morbidit Fr quence statistique d une maladie sur 1000 ou 10000 personnes observ es au cours d une p riode donn e Multimorbide Adjectif caract risant les patients souffrant de plusieurs maladies tude multicentrique Etude men e dans plusieurs centres et par plusieurs m deci
138. ions secondaires critiques en cas de GIST et elle ne r pond m me pas de fortes concentrations d imatinib ou de sunitinib Lors de premiers essais l addition d un inhibiteur de HSP90 au traitement a permis de montrer une inhibition compl te de cette mutation c kit secondaire importante en moins de 24 heures Les inhibiteurs de HSP90 pourraient faire l objet d tudes cliniques en Europe et dans les pays germanophones E Autres concepts principes actifs et mol cules faisant l objet de nouvelles recherches ou qui ont t test s en asso ciation avec des principes actifs actuels Comme une grande partie de ces tudes n est pas accessible aux patients europ ens et que tr s peu de ces subs tances parviendront prochainement en Europe nous nous limitons ici aux substances et tudes pertinentes pour l Europe tudes et substances aux tats Unis Vous pouvez obtenir des informations d taill es en anglais sur les tudes cliniques et les nouvelles substances l tude aux tats Unis aupr s de nos coll gues du Life Raft Group www life raftgroup org et du GSI GIST Support International www gistsupport org 9 tudes cliniques de nouvelles substances GR O S S o oo tudes de traitement en premi re ligne Il s agit d tudes portant sur de nouvelles substances des substances modifi es ou de nouveaux concepts de premiers traite ments administr s des patients GIST Ces substances
139. iron 1500 2000 nouveaux cas par an dans l espace germanophone 800 900 nouveaux cas par an en France Sympt mes Les GIST ne causant que peu de sympt mes sont souvent relativement grosses au moment du diagnostic Les premiers signes chez les patients d pendent de la taille de la tumeur et de sa localisation c est dire de l organe sur lequel elle appara t la pre mi re fois Une grande partie des tumeurs est d couverte lors d op rations d urgence d interventions de routine ou d examens r guliers Les sympt mes les plus fr quents en cas de tumeur au niveau de l estomac ou du duod num sont des lourdeurs d estomac des douleurs des saignements au niveau du tube digestif m laena ou des naus es Les tumeurs situ es au niveau de l intestin gr le atteignent souvent une taille consid rable avant de provoquer des douleurs des saignements ou des constipa tions par compression sur les autres orga nes Les tumeurs localis es au niveau du gros intestin peuvent se d tecter par la pr sence de sang dans les selles et des constipations Une perturbation de la d glutition conduisant une consultation m dicale peut pr sumer de l apparition d une tumeur primaire au niveau de l sophage Cause La cause des GIST l v nement initial reste tr s mal comprise L origine de leur apparition r side dans un g ne d fectueux conduisant une modification au sein d un r cepteur prot ine de s
140. isam ment de donn es ou de preuves confir mant la possibilit de soigner ou de contr ler les GIST l aide de r gimes particuliers de cocktails de vitamines de la m ditation de l acupuncture d sot risme ou d autres alternatives Mais vous pouvez nous faire confiance s ils disposaient de telles connaissances les experts en GIST les appliqueraient certainement pour assurer le bien tre de leurs patients 4 Les patients GIST re oivent souvent de la part d amis ou de membres de la famille des propositions de traitement les plus farfelues Lun d entre eux a lu un de ces traitements quelque part un autre en a entendu parler et une grand m re ne jure que par les noyaux d abricots pour lutter contre le cancer Ces conseils souvent bien intentionn s peuvent parfois devenir des exigences que vous le patient devrez supporter avec des arguments tels que si tu ne le fais pas tu verras bien ce qui t arri vera Vous tes le seul gestionnaire de votre maladie avec votre m decin 41 m traitant Affichez votre prise de conscience concernant la gestion de votre maladie Il vous incombe de freiner ou d arr ter assez t t ce type de conseillers Traitement base de gui Le traitement base de gui est une m thode th rapeutique controvers e d velop p e par Rudolf Steiner le fondateur de l anthroposophie et le m decin Ita Weg man Elle constitue l une des m tho
141. iser les agents pathog nes les substances trang res et les cellules canc reuses Gastro Concerne l estomac Gastrite Inflammation de la muqueuse intestinale Gastro intestinal Concerne le tube digestif bouche sophage estomac intestin gr le et gros intestin Gastrectomie Ablation de l estomac Gastroscopie Endoscopie de l estomac voir Endoscopie GIST familiale GIST h r ditaire Peut survenir cause d un d faut g n ti que dans les cellules souches Jusqu aujourd hui les cas d crits l chelle internationale sont rares Japon et France Glivec Nom commercial du principe actif imatinib GleevecTM aux tats Unis de Novartis M dicament oral traitement en premi re intention en cas de GIST inop rable ou m tastas e Nouvelle g n ration d anticanc reux appartient la classe des th rapies cibl es appel s inhibi teurs de la tyrosine kinase ou inhibiteurs de la transduction du signal ils enrayent le flux d information dans la cellule en bloquant la tyrosine kinase un site parti culier La multiplication incontr l e des cellules de la GIST est donc stopp e Graduation ang grading Grade de diff renciation des tumeurs malignes L valuation de l agressivit d une tumeur notamment du point de vue histologique et cytologique s effectue selon des grades de diff renciation s tendant de G1 G4 H moglobine Colorant rouge du sa
142. issent l em placement de mutation primaire de leurs g nes tandis que d autres ne le connaissent pas La d termination du statut de la mutation dans le pr l vement de tissu d termination des exons tait un examen en laboratoire qui s av rait long et co teux dans les premiers temps des diagnostics GIST Aussi il tait pratiqu uniquement dans le cadre des tudes cliniques et pour le Registre des GIST dans des instituts pathologiques sp cialis s Malheureusement il en est encore ainsi et la d termination des exons mut s n est pas toujours effectu e syst matiquement ni pratiqu e par des m decins de plusieurs pays parce qu elle n est pas prise en charge par les organismes d assurance maladie En Allemagne par exemple le conseil scienti fique de l association Das Lebenshaus essaie d obtenir la mise en oeuvre de code i3 Exemple de l Allemagne en collaboration avec le Registre GIST allemand www gist register de l asso ciation Das Lebenshaus e V permet aux patients d inscrire les donn es de leur maladie dans le registre GIST Dans le cadre de l tude scientifique cette inscription comprend une d termi nation gratuite des exons mut s Apr s un premier contact avec Das Lebenshaus les patients re oivent un questionnaire et une d claration de consentement qu ils doivent remplir et renvoyer L association les renvoie ensuite directement au Registre GIST CONSEIL 30 m de
143. istance ou une intol rance l imatinib de b n ficier d un autre traite ment efficace Ce m dicament a obtenu une autorisation de mise sur le march AMM par l autorit am ricaine FDA en janvier 2006 et par l autorit europ enne EMEA en juillet 2006 dans le traitement des GIST apr s chec d un traitement par imatinib d une r sistance ou une into l rance Contrairement au traitement par imatinib qui est permanent le traitement par suni tinib se d roule par cycles de six semaines selon les termes de l autorisation quatre semaines de traitement suivies de deux semaines de repos avec une posologie de 50 mg par jour Cependant la pratique clinique d une th rapie permanente avec une posologie de 37 5 mg jour est de plus en plus r pandue R ponse au traitement Depuis des ann es le principal crit re d valuation de la r ponse au traitement tait la r duction de taille de la tumeur Cependant avec l av nement des nouvel les th rapies cibl es par imatinib ou suniti nib les crit res permettant d valuer l efficacit des traitements ont volu et ont n cessit une nouvelle approche de la part des praticiens En compl ment des crit res de POMS ou RECIST o jusqu pr sent la r ponse de tumeurs tait va lu e au TC uniquement sur la base de la r duction de sa taille le Dr Choi de Houston et le Dr Antoch d Essen ont d velopp de nouveaux crit res po
144. itotique vitesse de la division cellulaire Les premi res tudes semblent montrer que le tableau de Flet cher ne serait pas suffisant pour les GIST p diatriques Traitement Jusqu aujourd hui le traitement des GIST p diatriques ne se diff rencie que tr s peu du traitement GIST classique L aussi l op ration reste la premi re option pour traiter la tumeur primaire d un jeune patient L objectif est galement de retirer l ensemble de la tumeur et d obtenir une zone d op ration exempte de toute tumeur r section R0 Le type et l tendue de l op ration d pendent naturellement de la localisation et de la taille de la tumeur Les GIST p diatriques se d veloppent plus lentement ce qui veut dire de mani re moins agressive Malgr cela on constate des r cidives dans la plupart des cas Dans certaines situations il peut tre judicieux de r fl chir un moment optimal pour l intervention moment ventuellement report au sein d une quipe interdiscipli naire regroupant des experts GIST chirurgien et oncologue Le principe actif de l imatinib reste la th rapie de base dans le cas de GIST m tastas es ou inop rables bien que les r sultats du traitement des GIST p diatri ques par imatinib soient limit s il semble que cette substance soit moins active chez les enfants et les adolescents Cela tient au fait que la plupart des GIST p diatriques n impliquent pas de mutations c kit ou
145. ive ou laparoscopique La chirurgie mini invasive ou chirurgie en trou de serrure est un terme g n ri que d crivant les interventions impliquant une ouverture minimale de la peau et des tissus conjonctifs Au d but des ann es 90 la chirurgie laparoscopique s est impos e pour les op rations d ablation de la v sicule biliaire puis pour des op rations plus com plexes effectu es dans la cavit abdominale Une incision plus petite et des l sions moindres des tissus conjonctifs pour at teindre l organe op rer permettent en effet de diminuer les douleurs postop ra toires et souvent d acc l rer la convales cence et la mobilisation Cependant on peut relever quelques inconv nients dans l utilisation de cette technique E Une vue d ensemble du champ op ratoire r duite m Des l sions des tissus conjonctifs le plus souvent asymptomatiques mais encore plus importantes m Une dur e d intervention plus longue et une capacit d intervention retard e en cas de complication grave telle qu une h morragie dans le champ op ratoire 44 m Ce sujet doit encore faire l objet de d bats contradictoires Un laparoscopeur exp ri ment d clarerait qu il poss de un meilleur aper u de la situation et qu il a besoin de moins de temps que pour une op ration ouverte Dans les premi res ann es des th rapies GIST la chirurgie mini invasive n tait pas encore accept e comme t
146. l es exons sont n cessaires la fabrication des r cepteurs prot ines Ces hot spots ou exons sont num rot s de la m me mani re que les maisons dans une rue La science utilise ces coordonn es pour d signer pr cis ment les lieux de mutation modification sur le g ne ou sur le r cepteur correspondant Le g ne c kit par exemple est divis en 21 exons En cas de GIST les mutations modifications du g ne c kit se situent sur les exons 9 11 13 et 17 et les mutations modifications du g ne PDGFRA sur les exons 12 14 et 18 2 G n tique Biologie Comme expliqu pr c demment certains EXON R cepteur kit GIST dits de type sauvage ou wild type ne pr sentent pas de mutations rep rables Presque tous les GIST p dia triques ainsi que les GIST li es une autre affection la neurofibromatose sont caract ris es par une mutation primaire du type sauvage Il est possible que d autres mutations modifications encore inconnues et localis es dans d autres sections de g nes soient l origine des GIST lymphome des lymphocytes T NK Les hot spots ou exons sont num rot s de la m me mani re Mastocytoses que les maisons dans une rue Leuc mies des La science utilise ces coordonn es He Un pour d signer pr cis ment les Re mye oE lieux de mutation modification S minome M Dysgerminome sur le g ne ou sur le r cepteur corresp
147. l efficacit du traitement sous sunitinib Depuis le 1er mars 2006 les patients ont re u une dose quotidienne de 50 mg dans le cadre de cycles de 6 semaines Ils ont par la suite poursuivi le sch ma des 6 semaines actuellement autoris 1012 patients GIST qui ne supportaient plus l imatinib ou dont les GIST ne r pondaient plus suffisamment ont pris part cette tude ouverte qui a t men e dans 96 centres r partis dans 33 pays Dans 52 des cas la th rapie par sunitinib a d tre interrompue pour des raisons d intol rance Une r duction du dosage a t n cessaire dans 33 des cas Effets secondaires graves les plus courants e Fatigue 8 Douleurs abdominales 9 Syndrome mains pieds 8 e Mais aussi des diarrh es des naus es des vertiges et de la d shydratation Conclusion 1 les effets secondaires avec le sunitinib sont plus marqu s qu avec l imatinib Plus de la moiti des patients de cette tude ont d interrompre le traitement dont 80 cause des effets secondaires Conclusion 2 au cours de l tude en cours qui est men e aupr s de patients GIST non s lectionn s parmi les personnes r sistantes l imatinib le sunitinib montre une bonne efficacit clinique et une tol rance acceptable ce qui confirme largement les tudes pr c dentes B Comparaison de deux sch mas de dosage Dans cette tude multicentrique de phase IT a t administr e une dose
148. l organisme Posologie Une posologie de 400 mg 800 mg d imatinib par jour est actuellement tr s bien tol r e Il est conseill de commencer imm diatement le traitement au moins 400 mg par jour en cas de diagnostic indubitable e de tumeur inop rable et ou e de m tastases Ce traitement doit tre maintenu sans interruption Le m dicament est pris avec un grand verre d eau une posologie minimale de 400 mg jour jusqu une dose maximale journali re de 800 mg prise en deux fois 2 x 400 mg Certains patients tol rent l imatinib mieux le matin d autres mieux le soir L heure exacte de la prise ne joue aucun r le mais il convient de ne pas en changer constamment Si un patient oublie de prendre sa dose quotidienne il ne doit pas doubler sa dose le jour suivant R ponse et efficacit Dans les tubes essai l imatinib a montr les effets suivants sur les cellules tumorales de GIST e Inhibition de la division cellulaire e Induction de la mort programm e apoptose des cellules tumorales Imatinib le premier m dicament de th rapie cibl e en tude clinique de phase II e Diminution des tumeurs gt 50 chez plus de la moiti des patients 50 60 e Stabilisation des tumeurs chez un quart un tiers des patients e Inefficacit chez seulement un patient sur 6 un patient sur 10 Les donn es de la large tude de phase III ont confirm ces r sultats e Disparition compl
149. le foie Une tr s faible proportion de patients pr sente une modification des valeurs h patiques Il s agit d augmentation ou de diminution d enzymes du foie comme la GPT la GOT la bilirubine ou l albumine Heureusement ce ph nom ne est rare Important une modification des valeurs h patiques n implique pas obligatoirement une interruption de l imatinib L exp rience acquise jusqu pr sent r v le de tr s rares cas n cessitant une diminution de la dose voire l arr t complet de l imati nib Si vous tes sujet une volution des valeurs h patiques votre oncologue pourra traiter au mieux cette situation N INTERROMPRE COMPL TEMENT IMATINIB QUE DANS LES CAS SUIVANTS E Effets secondaires extr mes intol rables et non traitables exceptions E De mani re ponctuelle lors d op rations r sections tudes cliniques sur de nouvelles substances par ex en cas de progression de la maladie m Cas particuliers lorsque la situation du patient le n cessite absolument IMPORTANT seulement apr s entretien avec votre m decin Prenez un deuxi me avis m dical en cas de doute Interactions m dicamenteuses Des substances comme l imatinib et le sunitinib sont m tabolis es dans le foie par des enzymes sp cifiques isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 Elles inhibent aussi d autres groupes d enzymes Cela signifie que des interactions sont pos sibles avec d autres familles d
150. les dites de Cajal ou des cellules parentes de celles ci Les cellules de Cajal sont des petites cellules dispos es sur le bord ex terne de la paroi du tube digestif Les GIST apparaissent donc dans la paroi des organes de digestion Cependant elles ne grossissent pas dans les organes mais pous sent l ext rieur dans la cavit abdomi nale C est pourquoi elles ne sont souvent identifi es que tardivement d s lors qwel les ont atteint une taille cons quente Aper u g n ral Doe _ Diagnostic Le diagnostic le traitement et le contr le de l volution des GIST n cessitent une troite collaboration interdisciplinaire en tre des m decins de sp cialit s diff rentes pathologie radiologie gastro ent rologie chirurgie et oncologie Deux crit res principaux d cident de la classification d une tumeur des tissus conjonctifs dans la cat gorie GIST E D une part sa localisation c est dire le lieu d apparition de la tumeur originale dite primaire d autre part la pr sence du g ne d fec tueux mut le pr l vement tant alors c kit positif CD117 Afin de d tecter clairement ce g ne mut les m thodes de la pathologie moderne examen des chantillons de tissus sont d une importance primordiale Les pathologistes experts en GIST sont capables de diff rencier les GIST des autres tumeurs m
151. lit s Apr s le traitement administr durant l tude les patients sont contr l s intervalles d finis Op ration th rapie adjuvante par imatinib Adjuvante d signe ici l effet d une th rapie daccompagnement Il s agit ici d un type de th rapie pr ventive administr e apr s une ablation compl te de la tumeur afin de pr venir une r cidive ventuelle mesure de prophylaxie Un traitement adjuvant est plut t destin aux patients pr sentant un risque lev de r ci dive en d pit du succ s de l intervention Il traite les m tastases potentiellement existantes mais pas encore visibles afin de r duire la probabilit d une rechute Premiers r sultats d une tude am ricaine explorant le b n fice de l imatinib en adjuvant pr sent e devant le congr s 2007 de l American Society of Clinical Oncology ASCO tude de l imatinib en situation adjuvante apr s l ex r se de la tumeur ACOSOGZ9001 Phase IlI Ronald DeMatteo tats Unis Au cours de cette tude randomis e en double aveugle 708 patients GIST ont re u pendant un an une dose quotidienne de 400 mg d imatinib ou un placebo apr s r section totale de leurs tumeurs primiti ves sup rieures 3 cm En cas de rechute l tude permettait aux patients du groupe placebo de recevoir de l imatinib 400 mg jour tandis que les patients qui recevaient d j 400 mg d imatinib par jour voyaient leur dos
152. llement un essoufflement ou un hal te ment Carney rapporte en 1999 que 76 de ses patients ont d velopp des chondro mes Ces tumeurs sont habituellement trait es par chirurgie Les petites tumeurs asymptomatiques peuvent rester sans trai tement en raison de leur b nignit Vogl et al ont galement rendu compte en 2004 de thermoablations r ussies de chondromes Dans le cas de ce syndrome peu docu ment dans la litt rature m dicale la radiologie peut apporter une aide impor tante la d tection ou l exclusion d apparitions simultan es d au moins deux des trois entit s tumorales Chez quelques patients concern s par ce syndrome d autres tumeurs sont apparues E Des ad nomes corticosurr naliens tu meur b nigne des glandes surr nales E Un l iomyome de l sophage tumeur b nigne En 1999 Carney analyse les cas de plus de 79 patients m 22 avaient d velopp les trois types de tumeurs m 53 avaient d velopp des GIST et des chondromes E 24 avaient d velopp des GIST et des paragangliomes E 1 avaient d velopp des chondromes et des paragangliomes sans GIST Il a t fr quemment constat chez les patients un intervalle de 5 ans entre le d veloppement d une deuxi me tumeur Chez de nombreux patients cet intervalle s tendait jusqu 20 ans La triade de Carney ne semble pas tre une maladie h r ditaire Globalement ce syndrome touche prioritairement des
153. lles concernant l imatinib Malheureusement les pr jug s selon lesquels les tudes clini ques seraient des exp riences condui sent un faible taux de participation des patients canc reux En outre les personnes atteintes d un cancer ne prennent que rarement part aux tudes cliniques car e Elles ne comprennent pas les objectifs ou les concepts des tudes e Elles ne comprennent pas les d tails des tudes propos es e Elles n obtiennent pas rapidement d information ou les informations ne correspondant pas leurs situations Pourtant tr s souvent les nouvelles subs tances l essai ont d j fait la preuve de leur sup riorit sur les th rapies existantes Elles sont alors test es plus amplement afin de d terminer pr cis ment leur niveau de sup riorit par rapport aux traitements standards Ces tudes peuvent ainsi repr senter une toute derni re chance pour les patients canc reux Ce point serait tr s certainement confirm par de nombreux lecteurs de ce guide concernant l imati nib Beaucoup de substances et th rapies anticanc reuses prometteuses sont en cours d tude clinique l chelle internationale L autorisation de l imatinib pour les LMC et les GIST conduit au d veloppement de plus en plus de th rapies cibl es anti canc reuses Ces mol cules combattent sp cifiquement les cellules canc reuses et 72 m non les cellules saines contrairement aux c
154. lu laires comme les r cepteurs c kit et PDGFRA qui permettent d imaginer de nouveaux principes actifs th rapeutiques cet effet la m decine moderne a d ve lopp des traitements m dicamenteux ciblage pr cis Les th rapies cibl es par imatinib sunitinib ou nilotinib bloquent l mission de ces signaux vers le noyau des cellules et emp chent ainsi la prolif ration incontr l e des cellules tumorales Si nous reprenons l exemple de la maison cela signifie que ces traitements ciblent notre transformateur la tyrosine kinase sur le r cepteur l int rieur de la cellule Vous en apprendrez davantage sur l imatinib le sunitinib et le nilotinib dans le chapitre consacr aux th rapies cibl es EXEMPLE Une comparaison simple Imaginons que la cellule saine soit une maison avec de nombreuses sonnettes r cepteurs c kit et qu il soit n ces saire d appuyer simultan ment sur deux boutons de sonnette voisins kit1 kit2 pour obtenir une sonnerie dans la maison Lorsque l on appuie sur deux boutons de sonnette voisins kit1 kit2 simultan ment avec le doigt on active un transformateur tyrosine kinase qui envoie un signal au centre de la maison noyau cellu laire On sonne et la cellule se divise un moment o un autre on arr te de sonner la cellule stoppe sa division Dans une cellule GIST d fectueuse les boutons de sonnette kit1 et kit2 sont mal mont s et envoient en perma nence
155. lus la r duction de la taille de la tumeur selon les crit res de l OMS ou RECIST On peut d s lors parler de r ponse th ra peutique m me si la taille de la tumeur ne s est pas r duite sur l image par TC le crit re essentiel est la baisse de la densit de la tumeur contraste mesur e en HU Hounsfield Units Chimio embolie Injection d une substance provoquant la fermeture des vaisseaux afin de couper l alimentation en sang dans une tumeur Chronique Subsistant sur une longue p riode La plupart des cancers sont des maladies chroniques C lon gros intestin Coloscopie examen endoscopique du c lon Concentration plasmatique Concentration d un m dicament principe actif dans l organisme ou le sang Commission comit d thique Conseil compos de m decins de th olo giens de juristes de statisticiens de personnel soignant et de profanes d cidant de la r alisation d une tude donn e dans une clinique donn e Compassionate Use Program Sorte de programme d urgence tude d une entreprise pharmaceutique pour mettre la disposition des patients une mol cule urgemment n cessaire avant son autorisation Coping Gestion psychique d une maladie et de ses cons quences par le patient On parle de strat gies de coping aide psycho oncologie Crit res RECIST Response Evalua tion Criteria in Solid Tumors Crit res d valuation tablis pour l
156. m dicaments Une partie des patients re oit ainsi le m dicament tester tandis que le groupe de contr le re oit un placebo ayant une appa rence identique Dans le cas des tudes GIST on tudie non seulement l efficacit du m dicament en comparaison avec le traitement tabli mais aussi en comparai son avec une situation sans traitement 76 m Les placebos ne sont pas utilis s dans les tudes en phase I ou II et relativement rarement dans les tudes en phase II relatives aux cancers L l ment le plus important des tudes avec placebo pour les patients GIST est de v rifier la possibilit de passer du bras d tude placebo au bras d tude avec m dicament actif cross over d s que la maladie progresse L utilisation de placebo dans les tudes cliniques sur le cancer est g n ralement controvers e thiquement discutable et peut souvent compromettre le succ s d une tude par un manque de patients volontaires pour y participer Les experts GIST ne d conseillent pourtant pas les tudes GIST avec placebo mais pr f rent fournir aux patients toutes les informations n cessaires et discuter avec eux des avanta ges et des inconv nients pr sent s aux participants potentiels savoir si vous participez une tude Selon les directives de l ICH GCP Inter national Conference of Harmonization Good Clinical Practice Conf rence in ternationale d harmonisation Les bonnes
157. mercier la soci t Novartis pr sente East Hanover New Jersey Milan Italie et dans d autres pays En guise de contribution la communaut internatio nale des GIST Das Lebenhaus a assur gratuite ment la r alisation de ces huit traductions Les correc tions et compl ments des diff rentes versions linguistiques ont t effectu s avec l aide de patients et d experts des associations de patients GIST des pays correspondants Partenaires et amis engag s dans ce projet soyez ici remerci s chaleureusement pour votre engagement personnel Le pr sent livret vise en premier lieu r pondre aux questions des personnes qui sont directement concer n es par la maladie Son objectif est d apporter des r ponses actuelles compl tes et compr hensibles d passant les fronti res nationales Les deux auteurs et les membres du Global GIST Network seront tr s heureux de recueillir vos avis concernant ce guide sur ses points positifs mais aussi sur ses aspects perfec tibles ou sur les r ponses pouvant faire d faut Votre association nationale de patients GIST se tient naturel lement votre disposition pour r pondre toute question concernant les GIST ou recevoir toute exp rience pouvant profiter aux autres patients Tout ceci fid lement notre devise Aucun patient ne doit se sentir seul face au GIST Pour Das Lebenshaus et le Global GIST Network Les auteurs m ss D
158. meur d tectable de la r mission partielle au cours de laquelle certains signes tumoraux sont limin s mais pas tous Crit res OMS de la r ponse th rapeutique CR complete remission r mission compl te PR partial remission r mission partielle donc incompl te SD stable disease maladie stable PD progressive disease maladie en progression Avec l mergence des nouvelles th rapies dans le traitement des GIST les m decins ont d et doivent encore apprendre modifier leurs m thodes d valuation des r ponses aux th rapies Les th rapies par imatinib ou sunitinib obligent aujourd hui les m decins consid rer divers aspects de la l sion tumorale D s lors la r duction de la taille de la tumeur ne doit plus tre consid r e comme le seul crit re de r ussite au traitement Pour les GIST les crit res de l OMS cit s ci dessus ou les crit res RECIST version simplifi e des crit res de l OMS ne sont plus les seuls valables pour l valuation de la r ponse th rapeutique depuis que le Dr Choi de Houston et le Dr Antoch d Essen ont d velopp de nouveaux crit res en la mati re Ces crit res mesurent la r ponse th rapeu tique partir de la diminution de la densit d une tumeur m me si sa taille demeure inchang e la TC La densit de la tumeur contraste devient le crit re Jusqu pr sent en oncologie diminution de la taille comme crit re de r p
159. mio embolie Traitements syst miques chimioth rapie th rapies biologiques Les traitements par imatinib et sunitinib sont toujours class s tort dans le groupe des chimioth rapies alors qu ils repr sen tent un groupe th rapeutique nouveau appel th rapies cibl es qui regroupe les m dicaments optimis s en fonction de la cible Qu est ce que cela signifie Lors de la chimioth rapie un m dicament un cytostatique hautement toxique poison est administr au patient la plu part du temps par injection ou perfusion dans l espoir de toucher les cellules tumo rales division rapide Cependant le m dicament entre galement en contact avec les cellules division rapide saines ce qui affaiblit le syst me immunitaire du patient et conduit parfois des effets secondaires particuli rement s v res L imatinib et le sunitinib ainsi que le groupe des th rapies cibl es sont des m dicaments d velopp s par les chercheurs pour atteindre des cibles sp cifiques dans les cellules tumorales Ils entra nent donc beaucoup moins d effets secondaires que les pr parations chimioth rapeutiques Il existe d autres principes actifs connus pour les GIST et qui sont utilis s l heure actuelle uniquement dans le cadre d tudes cliniques par exemple le nilotinib le dasa tinib le sorafenib le vatalinib et le masiti nib La terminaison nib qu ils partagent tous permet de comprendr
160. nale tumor spillage et tablir de nouveaux foyers de maladie m tastases Lors d affections m tastas es on retrouve encore des patients dont le compte rendu d intervention rapporte des cas de rupture durant l op ration En lien avec ce sujet nous avons d j trait de la biopsie pr l vement de tissus dans le chapitre 3 de ce guide Op ration en cas de GIST Zone de s curit dans le tissu sain gard de prendre en compte Des examens pr cis et minutieux e Aucune d cision prise court terme car il ne s agit pas d une situation d urgence IMPORTANT Un patient dont la maladie m tastas e ou inop rable a t contr l e sous imatinib ou est m me devenu op ra ble doit discuter d une intervention potentielle avec un chirurgien expert en GIST Bien s r une intervention reste toujours une preuve physique et morale Cependant il faut aussi pr voir le ph nom ne d apparition de la r sistance l imatinib mutation secondaire en d pit de tous les succ s obtenus avec un traitement par ima tinib Une l sion ayant t op r e est une source de risque moindre qu une l sion devenue r sistante et ventuel lement ingu rissable Il ne s agit pas de choisir entre le m dicament et le scalpel Il s agit plut t de mettre en uvre la th rapie multimodale des GIST mentionn e dans le dernier cha pitre qui consiste gagner le plus de temps possible sur la maladie gr ce u
161. ndant l hypoth se qu il puisse s agir d une maladie part enti re En principe les GIST p diatriques sont d finies depuis 2004 CTOS comme des GIST touchant des personnes de moins de 18 ans Les GIST p diatriques pr sentent des diff rences et des divergences importantes avec les GIST touchant les adultes Cette affection touche plus souvent les filles que les gar ons un ge g n ralement com pris entre 6 et 18 ans Il a t cependant rapport des cas touchant des patients plus jeunes Le r capitulatif suivant r sume les principales d couvertes faites ce jour INFORMATION Une enqu te r troactive sur 350 GIST men e au Memorial Sloan Kettering Cancer Center MSKCC New York tats Unis a relev 5 cas chez des sujets de moins de 18 ans 1 4 et 10 cas 2 9 chez de jeunes adultes 18 29 ans Pr sentation du GIST p diatrique e Pr dominance f minine e Appara t le plus souvent dans l estomac e Peut appara tre avec plusieurs tumeurs primaires et non pas des m tastases au niveau de l estomac D crit fr quemment comme multifocal e Se m tastase plus souvent dans les ganglions lymphatiques que chez les GIST des adultes e D veloppement plus lent et moins agressif e Cellules tumorales ayant plut t une forme pith lio de e Le taux de r ponse l imatinib semble dans l ensemble plus faible que pour les GIST des adultes e G n ralement sans mutations c kit ou PD
162. ndomisation Proc d de m lange au hasard S lection au hasard des patients d sign s pour prendre le m dicament la th rapie standard ou le placebo Groupe de traitement Groupe trait avec la nouvelle substance BSC Best Supportive Care ang traitement symtomatique optimal Ce terme signifie le plus souvent que les participants une tude b n ficient en premier lieu dans le cadre de l tude de la strat gie de traitement la mieux adapt e leurs cas En cas de progression de la maladie le patient peut passer dans le bras de l tude consacr au m dicament test dans le cadre d un cross over 9 tudes cliniques de nouvelles substances INFORMATION Off Label Use ang Utilisation hors tiquette Il s agit de la prescription de m dica ments autoris s en dehors des indica tions autoris es lors de l homologa tion par exemple celles concernant la maladie le dosage ou la dur e du traitement En termes plus clairs c est l emploi ou l application d un m dicament ne respectant pas son homologation Orphan drug ang M dicament orphelin Le terme a t forg en 1983 pour d signer les m dicaments utilis s pour le traitement des maladies rares dites orphelines Quand une soci t pharmaceutique re oit le statut de m dicament orphelin pour l une de ses pr parations elle b n ficie de droits d exclusivit de dix ans partir de l autorisation de mise
163. ne GIST situ e dans le rectum et d une taille de 6 cm a pu tre r duite une taille de 15 x 25 mm gr ce un pr traitement d environ une ann e Cette r duction a permis d liminer le reste de la tumeur gr ce une r section locale avec conservation de la continence Une il ostomie a t pratiqu e anus artificiel pour permettre une bonne cicatrisation et a t referm e trois mois apr s Nouvelles donn es comparant les taux de r section RO Chez les patients recevant un traitement par imatinib g n ral env 75 betr gt Chez les patients recevant un pr traitement n oadjuvant env 86 betr gt On suppose que dans le cas des 14 d autres patients il existait pas de staging ce qui signifie qu ils pr sentaient un ensemencement p riton al qui n avait pas t d tect initialement INFORMATION Les grandes GIST sont le plus souvent hypervascularis es ce qui signifie qu elles sont fortement irrigu es Cela peut rendre la situation tr s difficile pour le chirurgien Gr ce au pr trai tement par imatinib et l arr t de la prolif ration tumorale ces tumeurs deviennent souvent plus faciles ma triser car moins sujettes h morragie et ce parfois m me sans recours des transfusions sanguines De plus si la taille de la tumeur prend relativement longtemps se r duire la prise de contraste par TC se r tablit par contre tr s rapidement Cela offre une m tho
164. ne combinaison de th rapie chirurgi cale et m dicamenteuse 43 m CONSEIL Concernant la chirurgie des m tasta ses sous traitement par imatinib une tude est pr vue en Europe EORTC 62063 D s que la communaut GIST en apprendra davantage ce sujet les diff rentes organisations de patients GIST ne manqueront certainement pas d en faire part Informations suppl mentaires concernant les GIST et les op ra tions chirurgicales m Des images m dicales parfaites par endo chographie TC ou TRM sont essentielles pour toutes les op rations La taille de la tumeur n est pas le seul crit re pris en compte pour d cider de l ablation d une petite tumeur la vitesse de division des cellules est galement d terminante M me les petites GIST peuvent r ellement repr senter un ris que lev et doivent donc tre retir es voir le point 4 6 sur l valuation des risques Les petites tumeurs sous muqueuses limit es localement peuvent tre retir es par la chirurgie mini invasive c est dire par c liochirurgie Une petite GIST s av re parfois pernicieuse une petite partie seulement est visible alors que la majeure partie se trouve l ext rieur de l organe une sorte d effet iceberg Les grosses tumeurs sont donc op r es prioritairement par ouverture En cas de GIST dans l estomac la surface retirer d pend de la taille de la tumeur primaire Pour les petites tumeur
165. nelle Cependant les m thodes des m decines naturelles ne sont pas con ues pour d truire les cellules canc reuses Elles ont pour objectif le renforcement global de l organisme syst me immunitaire c est dire des parties saines de notre corps On sait aujourd hui que les m decines naturel les am liorent tr s souvent la convales cence la qualit de vie et le bien tre g n ral des patients c t de la th rapie proprement parler En outre elles permettent de r duire les effets secondaires et ind sirables gr ce une combinaison de traitements De nos jours environ 80 des patients at teints de cancer s int ressent aux m thodes des m decines naturelles et 60 les appliquent d j en compl ment de la m decine traditionnelle d un impact n gatif sur la r ussite de votre traitement Une relation m de cin patient se nourrit d une confiance r ciproque aussi partagez ouverte ment avec votre m decin vos points de vue vos souhaits ou vos intentions 3 Dans la large palette des traitements anticanc reux on trouve aussi malheu reusement des propositions douteuses qui ne visent pas votre sant mais plu t t votre porte monnaie Souvent ces pseudoth rapies trouvent un accueil fa vorable aupr s de patients pour lesquels les traitements tablis ne sont plus assez efficaces et qui recherchent d sesp r ment des alternatives Nous ne dispo sons malheureusement pas de suff
166. ng H mogramme R sultats d analyses en laboratoire effectu es partir d une prise de sang Par exemple mesure du taux d h moglobine comptage des globules rouges et des globules blancs proportion des diff rents globules blancs et comptage des plaquettes sanguines 92 m H pato Concerne le foie H t rog ne Constitu de plusieurs parties diff rentes Histologie Examen microscopique des tissus Discipline et science s int ressant la microstructure et la fonction des tissus du corps Histopathologie discipline concernant les changements pathologiques des tissus Homodim re Couple d antennes partie r ceptrice des tyrosine kinases la surface des cellules Ces homodim res sont capables de fixer le facteur des cellules souches SCF Hormone Messager chimique de l or ganisme form dans des cellules glandulai res sp cifiques et qui est transport par le sang Cela lui permet d arriver aux cellules sp ciales dot es de capteurs sp ciaux r cepteurs o leur message pourra tre lu Plusieurs secondes par exemple l adr na line plusieurs heures peuvent s couler entre la s cr tion hormonale et ses effets HPF ang High Power Fields champs hautement d finis Le grossisse ment sur le microscope permet au patholo giste de visualiser la pr paration exami ner Cette unit et des r glages standardi s s permettent de comparer les r sulta
167. ns Mutations Modifications mol culaires du patrimoine g n tique spontan es ou dues des influences ext rieures irradia tions intoxication Les mutations peuvent conduire un changement ou une perte de la fonction des g nes et ainsi influencer le comportement des cellules N oadjuvant Mesure de soutien th ra peutique avant une op ration Utilis e en cas de GIST avant le retrait chirurgical de 12 Lexique GIST r D la tumeur comme lors de l tude APOLLON du traitement n oadjuvant par imatinib destin r duire la tumeur pour permettre son retrait Nilotinib Substance chimique principe actif de Tasigna d me Accumulation d eau dans les tissus Observance ang compliance Respect des prescriptions de la th rapie Capacit des patients suivre des mesures th rapeutiques ou diagnostiques ou suivre un traitement prescrit Contraire non observance Oncologie tude des tumeurs Fait partie de la m decine interne qui souvent de mani re interdisciplinaire comprend l tude causes d veloppement et le traitement des tumeurs M decin sp cia lis dans ce domaine oncologue Palliatif Qui diminue les sympt mes mais ne soigne pas la maladie curatif par exemple soulagement de la douleur Domaine de la m decine m decine palliative Pathologie tude des maladies et donc de l volution pathologique Anatomie path modificati
168. ns conduisent une activation anormale de certains r cepteurs causant une stimulation permanente de signaux et donc une division cellulaire incontr l e Tumeurs malignes maladies canc reuses Leuc mies Tumeurs solides et lymphomes Sarcomes tumeurs des tissus conjonctifs Par exemple GIST tumeurs stromales gastro intestinales Quelques chiffres concernant les GIST Fr quence pour 1 million d habitants env 15 cas ge moyen au d but de la maladie 55 65 ans ge moyen l association Das Lebenshaus 58 ans Distribution en fonction du sexe Hommes env 54 Femmes env 46 Cas connus de GIST p diatriques dans le monde env 60 cas Taille de la tumeur primaire lors du diagnostic n 147 Inf rieure 5 cm env 30 Sup rieure 5 cm env 70 n nombre total 1 Introduction Localisation Environ 50 70 de toutes les GIST sur viennent au niveau de l estomac 20 30 dans l intestin gr le 5 15 dans le gros intestin et le rectum Dans de rares cas lt 5 elles apparaissent galement au niveau de l sophage ou de la cavit abdo minale Les principaux param tres per mettant d valuer le pronostic sont la taille de la tumeur et l index mitotique nombre de mitoses valeur indicatrice de la vitesse de division des cellules La fr quence maximale des GIST est obser v e chez des patients g s de 50 60 ans GIST primaire locale limit e da
169. ns l estomac GIST primaire locale limit e dans l intestin gr le INFO Organe partie d organe sophage Oesophagus Estomac Entr e de l estomac Sac creux lastique en forme de J Pylore intestins Intestin gr le longueur de 3 5 m tres Duod num J junum Il um avec invagination il o colique Gros intestin longueur env 1 5 m tre Gros intestin 4 segments diff rents C lon appendice Rectum Anus P ritoine M sent re piploon Temps de r sidence de la nourriture 2 3 secondes 2 4 heures 1 4 heures 10 heures quelques jours Localisation chez un large groupe de patients N 147 Estomac 62 Intestin gr le 27 Duod num n r Gros intestin 8 sophage 3 n nombre total n r nombre non renseign Le type cellulaire l origine de l appari tion des GIST va des cellules fusiformes la plupart des cas 70 80 aux cellules pith lio des 20 30 Dans de rares cas la croissance est de type n omorphe mixte et sa fr quence d pend des organes d origine 10 m n 486 Bibliographie 45 39 70 41 20 35 4 n r 7 5 15 1 lt 5 sophage T ri pe z Duod num Pair aff Gros intestin Cellules pith lio des GIST sous le microscope Cellules fusiformes GIST sous le microscope Histoire et crit res En 1941 d j deux scientifiques nomm s Golden et Stout s taient fo
170. ns les GIST LE TE o oo La m me proc dure ou une proc dure semblable s applique la plupart des maladies canc reuses Imagerie m dicale Pathologie Sympt mes Examen Diagnostic Th rapie Suivi contr le Pr sentation des sympt mes selon la localisation de la tumeur Douleur diffuse entre autres point de c t Malaise dans la cavit abdominale lourdeur d estomac constipation jusqu l occlusion intestinale grosseur palpable dans la cavit abdominale naus es Saignements accompagn s ventuellement d une an mie GIST dans l sophage troubles de la d glutition INFORMATION Deuxi me avis m dical la plupart des patients ressentent le besoin de demander un deuxi me avis m dical Ce besoin est totalement compr hensible notamment s il s agit de prendre des d cisions importantes ou d entreprendre de graves op ra tions entra nant des changements vitaux Beaucoup de syst mes de sant nationaux offrent aux patients le droit garanti par la loi ou par des syst mes priv s de rechercher un deuxi me avis m dical Le moyen le plus direct d obtenir cet avis suppl mentaire est de demander son m decin traitant une recommandation pour un sp cia liste Les oncologues les m decins sp cialistes et g n ralistes sont g n ralement tr s compr hensifs ce sujet et ne consid rent pas ce souhait comme un d saveu w 50 70 20 50 C
171. ntention pour les RCC Autorisation pour les maladies avanc es GIST tumeurs stromales gastro intestinales Carcinome des cellules r nales RCC Renal Cell Carcinoma Autorisation pour le traitement en premi re ligne du carcinome des cellules r nales avanc et ou m tastas Avenir GIST tude Utilisation en cas de progression Traitement existant par imatinib 400 mg jour bereits unter 400mg Tag Imatinib Classe Th rapies cibl es Forme d administration Orale g lules Th rapie cyclique 6 semaines 4 semaines de traitement 2 semaines de pause g lules de 12 5 mg 25 mg et 50 mg Posologie standard 50 mg jour pendant 4 semaines autorisation Posologies sp cifiques 37 5 mg jour en continu pratique clinique Type Inhibiteur de tyrosine kinase Multicible inhibiteur de la transduction du signal Inhibition C KIT PDGFR VEGF FLT RET CSF 71 9 tudes cliniques de nouvelles substances Quand des patients ne r pondent plus aux traitements standard par imatinib et suniti nib il peut tre important qu ils puissent prendre part une tude clinique Il peut tre aussi propos aux int ress s des tudes relatives aux op rations r sections c est dire concernant des traitements n oadju vants ou adjuvants On peut aussi envisa ger des tudes sur de nouvelles substances ou de nouveaux dosages qui doivent tre compar s avec les traitements tablis diff re
172. nter rupteur suite l activation par des messa ges mol culaires elle transmet un signal jusqu au noyau cellulaire transduction du signal Wild type ang Type sauvage GIST sans modification d tectable sur ses exons La d claration de Bad Nauheim Le 1er juillet 2007 Bad Nauheim en Allemagne lors du 5 me sommet international des patients atteints de GIST et de LMC les membres du Global GIST network pr sents se sont r unis afin d laborer une charte internationale visant promouvoir l acc s aux traitements de pointe et aux soins pour tous les patients touch s par cette maladie quel que soit leur pays d origine Message de soutien du Professeur Jean Yves Blay Pr sident du Comit scientifique de l A F P G Ensemble contre le GIST Je soussign Professeur Jean Yves Blay Pr sident du Groupe Sarcomes Fran ais GETO et chairman du Groupe sarcomes de PEORTC soutiens sans r serve l initiative de d claration des patients atteints de GIST sign e Bad Nauheim Cette initiative contribuera sans aucun doute une am lioration de la prise en charge des patients atteints de cette maladie Professeur Jean Yves Blay La d claration constat de d part 1 Le GIST tumeur gastro intestinale stromale est un cancer rare des tissus m senchymateux de l estomac de la r gion gastro intestinale et des organes associ s Il touche 12 15 individus pour
173. ntes phases de la maladie Que vous soyez invit participer une tude ou que vous envisagiez votre participation vous devez toujours disposer des informa tions suivantes e Des informations g n rales sur les tudes cliniques e Des informations sur les lieux et objectifs des tudes GIST en cours e Les crit res d inclusion et d exclusion de ces tudes e Les alternatives et options possibles relatives l tude pr vue e L tat actuel des donn es relatives votre maladie historique copie des r sultats et comptes rendus derni res images m dicales par TC TEP et si disponible votre statut de mutation d termination des exons e Les efforts de sant psychiques orga nisationnels financiers etc que vous devrez vraisemblablement assumer important pour une participation une tude l tranger e R ponses satisfaisantes du directeur ou du responsable d tude vos questions La base les tudes cliniques Tous les ans plusieurs centaines d tudes cliniques sont men es dans le domaine de l oncologie avec plusieurs milliers de pa tients et pour de nombreuses indications Les tudes cliniques sont des programmes de test contr l s scientifiquement Leur objectif est d aider valuer l efficacit des nouvelles substances nouveaux m dica ments ventuels Toutes les th rapies fonctionnant avec succ s sont le r sultat direct d tudes cliniques comme ce
174. oids Une perte de poids appara t souvent apr s une op ration lourde comme une inter vention au niveau des intestins ou de l estomac en raison de l affaiblissement du corps de la perte d app tit ou d une into l rance envers les aliments Cette perte de masse corporelle peut tre accompagn e d un affaiblissement g n ral et d une carence en vitamines et en sels min raux Sensibilit au soleil Une sensibilit augment e aux rayons solaires a t observ e chez de nombreux patients sous imatinib Dans ce cas vous devez vous prot ger d s le d but avec des v tements ad quats ou des cr mes solaires avec un indice de protection lev CONSEIL Gestion des effets secondaires De nombreux effets secondaires peu vent tre combattus ou soulag s gr ce des m thodes m dicales traditionnel les ou alternatives Ces moyens sorti raient largement du cadre de ce guide s ils devaient tre tous expos s ici Par cons quent de nombreuses organisa tions de patients atteints de GIST ont d velopp et mettent r guli rement jour des aides et des documents de synth se sur ces m thodes en collabo ration avec des m decins et des phar maciens ayant une exp rience des GIST Prenez contact avec votre organisation de patients ou votre m decin traitant et demandez lui de l aide concernant la gestion des effets secondaires 55 m Ne pas interrompre imatinib Tous les experts GIST sont un
175. ommun per met aux m decins GIST de tous les pays de mutualiser leurs principes de traite ment actuels des GIST De cette fa on nous sommes en mesure de rassembler encore plus de donn es sur cette maladie Cette tude internationale d enregistrement en base de donn es est plac e sous la direction scientifique des experts GIST suivants Prof J Y Blay France Prof P Casali Italie et Dr P Reichardt Allemagne Peuvent y participer les patients atteints d une GIST avanc e jusqu au 15e mois suivant l tablissement du diagnostic Si vous tes un patient r sidant en Europe en Am rique latine ou en Asie et que vous souhaitez participer cette tude contactez votre responsable GIST national ou votre organisation nationale de patients GIST 10 GIST p diatrique Comme mentionn au d but de ce guide l ge moyen des patients souffrant de GIST est de 60 ans Il existe cependant des cas de GIST chez les sujets jeunes et m me chez les enfants Avec environ 15 cas pour 1 million d habitants les GIST constituent un type de cancer tr s rare Proportionnellement les GIST sont encore plus rares chez les jeunes patients On estime actuellement que 1 2 des GIST sont des GIST p dia triques Cela repr sente pour l Allemagne l Autriche et la Suisse 15 30 nouveaux cas par an Les GIST p diatriques sont d crites actuellement comme un sous type des GIST des adultes D autres experts mettent cepe
176. ondant Mutations modifications g n tiques dans c kit et PDGFR Mutation Fr quence en R ponse l imatinib Types de cellule Localisation KIT 80 85 Moyenne Plut t l intestin gr le Exon 11 60 70 lev e Majoritairement tube digestif Exon 13 1 Faible fusiformes tube digestif Faible tube digestif PDGFRA 5 10 Majoritairement Normalement Inconnue pith lio des plut t l estomac ou mixtes Type sauvage 10 Ni ckit ni PDGFRA Faible Majoritairement fusiformes L angiogen se et le facteur de croissance VEGF L angiogen se du grec formation de vaisseaux est un terme d crivant la crois sance de nouveaux vaisseaux sanguins capillaires essentiellement partir de capillaires pr existants Il s agit d un pro cessus tr s complexe dans lequel les cellu les n cessaires sont activ es par le facteur de croissance VEGF Vascular Endothelial Growth Factor pour former les parois des vaisseaux En principe les adultes disposent de tous les vaisseaux sanguins dont ils ont besoin sauf au moment de la cicatrisation des blessures et des grossesses Les tissus sains arr tent automatiquement la formation de nouveaux vaisseaux sanguins Ce processus est d marr ou arr t par des signaux chimiques que les cellules chan gent entre elles Dans les cas de cancer l angiogen se rev t une importance biologique et m dicale de premier ordre En effet les tumeurs solides ont be
177. ons au niveau des tissus et des organes Histologie path modifi cations tissulaires microscopiques Physio logie path modification des fonctions des organes M decin sp cialis dans cette discipline pathologiste Pathogen se Apparition et d veloppement d une maladie P diatrie M decine infantile Pour les GIST pediatric GIST ang L ge moyen des patients GIST se situe aux environs de 60 ans cependant des cas de GIST sont connus chez des enfants PDGFR A B ang Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha et Beta r cepteur au facteur de croissance d riv des plaquettes apha et beta Perforation Ouverture d une cavit normalement close dans le corps soit spontan e par n crose ou inflammation soit traumatique P ritoine Muqueuse enveloppant l ensemble des organes de la cavit abdominale qu elle tapisse Posologie Quantit de mati re active administr e par semaine jour heure etc au patient Placebo Faux m dicament poudre inoffensive sans principe actif Pr paration Pr l vement de tissu transmis au pathologiste pour examen Progression Avanc e de la maladie On dit que la tumeur du patient ou l volution est en progression Cette derni re peut tre locale ou syst mique dans tout le corps RAD 001 Nom de recherche d un m dicament de Novartis D j utilis comme immunosuppresseur principe actif Everolimus ap
178. onse principal Cette densit est exprim e en HU Hounsfield Units Cela signifie que la taille d une tumeur peut tre la m me entre deux TC avant le d but du traite ment et par exemple quatre semaines apr s durant le traitement Si la densit le contraste en HU a diminu on peut d j parler de r ponse Le pourcentage de r duction de la densit partir duquel on peut parler de r ponse th rapeutique n est pas encore clairement d fini Cette d finition sera certainement pr cis e tr s prochainement GIST avant la prise d imatinib GIST apr s la prise d imatinib Aucune modification de la taille de la tumeur mais changement de la structure des tissus diminution de la densit enkystement Th rapies cibl es et non observance Le traitement de nombreuses maladies suppose que les patients aient une attitude coop rative vis vis de leur traitement En m decine on d signera cette attitude de coop ration par le terme d obser vance qui peut tre traduit par respect du traitement Ce respect des prescriptions est essentiel dans des maladies chroniques comme les GIST dont le pronostic est galement li la prise de m dicaments L observance suppose que le patient prendra le bon m dicament en quantit exacte posolo gie et au bon moment prescrit par le m decin Si tel n est pas le cas on parle de non observance Cette attitude peut avoir des r
179. ont pas la connaissance et lexp rience en GIST Pour cette raison les patients de GIST devraient tre en voy s chez un expert de GIST pour la Suisse vous trouverez ces sp cialistes aussi dans ce site de Web Notre m thode de travail E Nous sommes la pointe de l informa tion concernant la recherche les tudes cliniques le diagnostic et le traitement des GIST gr ce nos contacts interna tionaux avec la Lebenshaus et le Life Raft Group Ces deux organisations de patients internationales et de grande envergure travaillent en collaboration troite avec les experts des GIST et les chercheurs aux USA et en Europe Le groupe d entraide GIST Suisse travaille activement avec les experts suisses des GIST Nous entretenons galement de bons contacts avec les entreprises pharmaceutiques actives dans le domaine des GIST m Chaque printemps nous organisons Zurich une r union d information avec des experts GIST de grande renomm e ce qui nous permet de nous tenir infor m s des derni res nouvelles concernant ces tumeurs et les options m dicales de diagnostic et de traitement des GIST en Suisse m Nous communiquons des informations par crit sur les principaux th mes nos membres et aux m decins s int ressant aux GIST par e mail avec attachement ou par la poste m Ulrich Schnorf se tient la disposition de chaque membre pour un entretien personnel e mail t l phone m Toutes les informations im
180. ontr le cor rect de l volution s effectuent de mani re interdisciplinaire c est dire avec la coo p ration de toutes les disciplines m dica les Les intervalles de contr le tous les trois six mois sont d finis selon les groupes de risques et les m thodes d exa men selon la localisation de la tumeur primaire et des m tastases Les m thodes d examen courantes les plus importantes sont les suivantes examen physique g n ral chographie ultrasons sous condi tions analyses de sang analyses en labora toire et surtout TC de l abdomen En fonction de la situation du patient et de la localisation de la tumeur primaire il convient de recourir d autres m thodes d examen compl mentaires Recommandations th rapeutiques Guidelines Recommandations disponibles et recon nues l chelle internationale pour le dia gnostic le traitement et le suivi des GIST m ESMO Guidelines European Society for Medical Oncology recommanda tions europ ennes de mars 2004 Ces recommandations th rapeutiques sont en cours de r vision et devraient faire l objet d une nouvelle publication au plus tard au d but de l ann e 2008 m NCCN Guidelines National Compre hensive Cancer Network recomman dations am ricaines datant du d but de l ann e 2007 et tablies avec le concours de plusieurs experts GIST europ ens y compris des experts alle mands www nccn org NCCN Prac tice Gu
181. ontrent que l AMN107 exerce un effet d inhibition plus puissant que l imatinib sur la crois sance des cellules contenant des formes de KIT sensibles et r sistantes celui ci Au moment de la progression une partie de la tumeur est souvent encore contr la ble par l imatinib Le nilotinib pourrait repr senter un traitement avantageux pour les patients chez qui une r sistance l imatinib s est d velopp e et qui montrent donc une r ponse r duite Comme il y a quelques ann es avec Glivec l agence du m dicament des tats Unis la FDA a attribu Tasigna le statut d orphan drug m dicament orphelin et l autori sation pour l indication LMC a t accor d e en 2007 aux tats Unis en Suisse et en Europe Pour les patients GIST en progression en Allemagne une tude de phase I sur le nilotinib a eu lieu Berlin Les premiers r sultats positifs ont t pr sent s par le Dr Peter Reichardt PASCO 2006 sous forme d une discussion au cours d une s ance de posters Parmi les 18 patients trait s par le nilotinib en monoth rapie une r mission partielle de 6 mois environ a t not e chez un patient Treize patients suppl mentaires 72 ont b n fici d une stabilisation de leur maladie pendant plus de 4 mois Parmi quatre d entre eux la stabilisation a dur plus de 6 mois Au total un contr le de la maladie a donc t obtenu chez 14 patients 78 tude de
182. onvient de conserver imp rativement une marge de s curit dans les tissus sains estim e g n ralement par les experts 1 2 cm Une op ration ne devrait entrai ner qu une morbidit chirurgicale tr s faible par rapport l impact total de la maladie Si l on peut am liorer la morbi dit chirurgicale en r duisant la taille de la tumeur il faut envisager un traitement pr op ratoire n oadjuvant par imatinib Il convient galement d tudier la possibi lit de rendre op rable une GIST par trai tement m dicamenteux m me pour les patients qui re oivent d j un traitement Op ration en cas de carcinome de l estomac par imatinib pour une GIST avanc e Une coop ration interdisciplinaire troite entre l oncologue et le chirurgien est indispen sable pour d terminer la meilleure possibi lit d intervention cr neau pour l op ra tion apr s la r ponse th rapeutique ou la stabilisation de la maladie Il convient cet IMPORTANT L objectif primordial d une r section est d enlever l ensemble de la tumeur sans que celle ci n clate ou ne se d sagr ge en petites parties Les GIST sont envelopp es dans une pseudo capsule comparable une peau tr s fine qui ne doit pas clater durant l op ration En effet une rupture de la tumeur peut d t riorer nor m ment le pronostic car les cellules tumorales peuvent alors se disperser librement dans la cavit abdomi
183. our active un moteur situ dans le domaine intracel lulaire du r cepteur et appel tyrosine trouve l ext rieur de la cellule domaine Les r cepteurs c kit s apparient spontan ment TNT tire i EE M CHE R Apparition du signal sans facteur de cellules souches kinase Ce moteur induit diff rentes r ac tions chimiques signaux en cascade dans la cellule L activation des r cepteurs c kit conduit donc l envoi d un signal qui aboutit la division la croissance et la survie de la cellule Normalement ce si gnal de croissance est constitu d une im pulsion courte qui s arr te tr s rapidement Les r cepteurs PDGFRA sont activ s par l interaction d un autre facteur de crois sance le PDGF Platelet Derived Growth Factor Dans une cellule GIST le g ne c kit est mut donc modifi dans 85 90 des cas Lorsque le g ne c kit est mut les r cepteurs ne sont pas parfaite ment construits Les mutations dans c kit conduisent un changement de la fonction des r cepteurs antennes ceux ci s appa rient alors spontan ment sans raison ce qui aboutit une activation incontr l e et permanente de la tyrosine kinase Cela signifie donc que m me en l absence du signal mol culaire SCF ou PDGF indui sant normalement la division les r cep teurs stimulent la division des cellules GIST et donc leur survie Ce sont pr cis ment les structures cel
184. passe la deuxi me tape Phase Lorsqu une mol cule sur 7000 a r ussi passer le parcours du combattant des tudes pr cliniques elle est souvent test e sur un petit nombre de volontaires sains Exception importante les m dica ments utilis s dans le traitement des mala dies particuli rement difficiles soigner comme le cancer C est pourquoi les patients recrut s pour les tudes cliniques de phase I concernant ces maladies diffici les sont normalement ceux qui ne r pon dent pas plus aux traitements autoris s et qui peuvent donc ventuellement b n fi cier des effets de la nouvelle mol cule Au cours de la premi re tape des recherches il s agit d en savoir plus sur la mani re dont le m dicament r agit dans le corps humain r partition m tabolisation et tol rance Les patients et les sujets sains volontaires b n ficient d une surveillance m dicale tr s troite gr ce des analyses r guli res de sang et d urine Durant la phase I la posologie du m dicament doses et fr quence d administration est galement examin e Phase II Lorsque les r sultats de la phase I confir ment la bonne tol rance du m dicament la phase II du d veloppement clinique peut commencer Au cours de cette tape il s agit de d terminer l efficacit th rapeuti que de la substance et de d velopper un sch ma de posologie optimal Une tude de phase II compl te peut se baser
185. patients g s de moins de 35 ans Dans ces cas les l ments relatifs aux GIST semblent plut t corres pondre aux facteurs des GIST p diatri ques Les patients souffrant de la triade de Carney ne disposent pas d autres pronos tics ni de traitements diff rents que ceux atteints uniquement de GIST TE a Dr J Aidan Carney INFORMATION Une d finition g n rale possible pour les GIST Tumeurs non pith liales m senchy mateuses dans le tube digestif tumeurs sarcomes des tissus conjonctifs non class es dans les tumeurs myog nes ou neurog nes Elles sont issues des cellules intersti tielles de Cajal ou du type cellulaire l origine de ces derni res et se distinguent par un marqueur immunohistologique commun CD117 c kit gt 95 des cas 2 G n tique Biologie 2 1 G ne et r cepteurs Le patrimoine g n tique humain se com pose d environ 30 000 g nes diff rents Chacun d entre eux est form d ADN substance porteuse de l information g n tique contenue dans chaque cellule de l organisme Les g nes assurent notamment la produc tion de types sp cifiques de prot ines par les cellules Certaines de ces prot ines communiquent avec d autres cellules ou d autres g nes Les cellules ont besoin entre autres de r cepteurs comparables des antennes qui les aident capter les informations transport es par les prot ines messag res Les r cepteur
186. pelation commerciale Certican Utilis actuellement dans des tudes consacr es aux GIST en th rapie associ e avec l imatinib Randomisation Attribution au hasard des diff rents traitements aux patients participant une tude clinique R cidive locale R apparition de la maladie avec la m me localisation Relecture R examen ventuellement apr s plusieurs ann es des chantillons de tissus tumoraux en vue de l tablissement 94 m d un autre diagnostic Par exemple la relecture des GIST En Scandinavie et en Allemagne env 30 des pr l vements de sarcomes relus se sont r v l s tre des GIST Rectum Segment intestinal terminal Rectal concerne le rectum R mission R duction disparition provisoire des sympt mes d un cancer mais sans gu rison R section Ablation de la tumeur R sistance Insensibilit un principe actif R versible Qui peut tre soign Se dit d une l sion ou d une affection pouvant tre soign e sans laisser de s quelles R cepteur c kit galement appel CD117 Outre la morphologie et la locali sation de la tumeur la coloration c kit positive du tissu tumoral est un indice important sugg rant la pr sence d une GIST valu e par le pathologiste gr ce un pr l vement de tissu Correspond un r cepteur tyrosine kinase de type II L activation durable de cette tyrosine kinase est la cause directe de l
187. pliqu es par les m decins les praticiens les administrateurs d h pitaux et les bailleurs de fonds des syst mes de sant dans le but de mieux servir les patients 4 Les associations de patients atteints de GIST suivront la mise en uvre de cette d claration et feront conna tre les syst mes de sant respectant ses principes La d claration Les associations signataires en appellent aux responsables des traitements et de la prise en charge des patients atteints du GIST pour que 1 le diagnostic soit tabli de fa on rapide et pr cise 2 les patients puissent avoir acc s aux informations et aux donn es qui leur permettront d obtenir un deuxi me avis aupr s d autres sp cialistes 3 un traitement et des soins soient appor t s aux patients atteints du GIST par des quipes multidisciplinaires de sp cialistes r unies dans un centre d di aux maladies rares se conformant aux normes d finies voir note Tous les membres de ces quipes se doivent de poss der des connaissances sp cifi ques ainsi qu une exp rience continue Global GIST Network dans le traitement des GIST et doivent aussi int grer un r seau national et ou international compos s d autres centres 5 d expertise 4 les patients et les m decins puissent avoir acc s aux services effectuant des analyses pathologiques et conna tre le type de mutation dans le but de prendre de meilleures d cisions m di
188. plus la tumeur est active L imatinib peut en quelques jours ou semaines bloquer l activit de division des cellules et donc la croissance de la tumeur Ce proces sus est visible sur les clich s de TEP l intensit de la zone noire est moins marqu e 4 clich s droite Une ombre au niveau de la vessie est galement visible chez les su jets sains car le colorant TEP est limin dans les urines 52 m de loin la plus fr quente sur kit est de 67 alors que celui observ chez les patients avec une mutation sur lexon 9 est de 40 seulement Le taux de r ponse des tumeurs sans mutation sur kit type sauvage est aussi de 40 Ces diff rences hautement significatives se refl tent gale ment dans la dur e jusqu au moment o le traitement devient inefficace 576 jours pour les mutations sur lexon 11 pour 306 ou 251 jours pour les mutations sur lexon 9 ou kit de type sauvage 6 5 R ponse des GIST kit n gatives Au cours de la m me pr sentation 8 tu meurs sur les 332 examin es sont apparues kit n gatives De mani re int ressante des mutations ont t d tect es dans 7 de ces 8 tumeurs GIST dans la prot ine c kit dans 4 cas et dans PDGFR platelet deri ved growth factor receptor alpha l un des r cepteurs de tyrosine kinase utilis s par c kit dans 3 cas La dur e de survie sans progression de la maladie n est pas apparue diff rente de celle observ e avec les GIST kit
189. portantes figurent en fran ais et en allemand sur Internet www gastrointestinale stro Life Raft Group Canada matumoren com Notre site Internet est administr par Ulrich Schnorf en collaboration avec deux amis sp cialis tes du web Vous y trouverez galement des liens importants E Nous avons fond 4 groupes d entraide GIST r gionaux qui se r unissent de mani re informelle et chelle r duite afin d changer des informations Ces groupes sont dirig s par des membres habitant dans ces r gions 4 groupes r gionaux des Patients GIST en Suisse E Nous communiquons des informations Le Life Raft Group Canada en allemand et en fran ais est affili au Life Raft Group USA Notre objectif est d informer les patients atteints Les informations importantes en Suisse sont traduites en fran ais E Das Lebenshaus La Maison de vie Gr ce l adh sion et la collaboration de GIST ainsi que leurs proches sur la maladie et les traitements d organiser des troite avec la Lebenshaus nos mem rencontres entre les membres et de bres ont un acc s illimit toutes les proposer des r unions d information informations et tous les services offerts Nous esp rons tr s rapidement d velopper par cette organisation Formulaire l activit de notre groupe en voluant vers d inscription Das Lebenshaus e V Dr Michael Montemurro une structure associative but non lucratif Vous pouvez comm
190. positives Ces r sultats confirment l existence d un petit sous groupe de GIST kit n gatives d tectable par analyse des mutations ce qui est important car le traitement par imatinib conduit aux m mes b n fices th rapeutiques que pour les tumeurs kit positives Survie Survie des patients avec GIST m tastas e avant l imatinib Au bout de 2 ans 26 Survie prouv e des patients avec GIST m tastas e sous imatinib Au bout de 2 ans 72 76 Pronostic Alors que la dur e de moyenne de survie d un patient avec GIST m tastas e tait de 19 mois avant l imatinib voir tableau du chapitre 3 8 il existe aujourd hui de nombreux patients qui vivent tr s bien depuis plus de 6 ans sous ce traitement m dicamenteux Le traitement l imatinib e Est si efficace qu environ 3 4 fois plus de patients sont encore en vie apr s 2 ans compar l poque sans imatinib e Offre env 3 4 fois plus de chances de survie par rapport aux r sultats obte nus avec la chimioth rapie classique e Montre une efficacit maximale en cas de GIST avec une mutation sur l exon 11 ou 9 de c kit La dur e maximum de l effet positif r duction ou stabi lisation de la tumeur d imatinib est observ e chez les patients avec une mutation sur lexon 11 ou 9 Important propos de tous les cas de succ s li s l imatinib et les espoirs associ s 1 Dans l tat actuel des connaissances ce m dic
191. pratiques cliniques un comit standard responsable des questions thiques et scientifiques pour la planification et la r alisation des tudes cliniques E une explication exacte des risques et des b n fices inh rents la participation aupr s des patients est une obligation M ainsi que leur signature sur le consentement clair De plus les patients ont le droit d interrompre tout moment leur participation l tude sans avoir fournir d explication Consentement clair Le patient doit recevoir un document crit d crivant tous les effets secondaires poten tiels les risques les informations concer nant les s jours l h pital les examens etc ainsi que les b n fices escompt s Le patient et le m decin d tude doivent signer ce document avant l int gration dans l tude Ce document doit contenir explicitement les informations suivantes e La participation du patient est volontaire e La non participation ou la sortie ult rieure du patient n aura pas d incidences n gatives sur la suite de son traitement e La discr tion et la protection des donn es sont garanties D autres formulaires de consentement seront requis pour les pr l vements de tumeur ou de sang IMPORTANT Les principaux experts GIST et plu sieurs associations de patients GIST l chelle internationale r clament depuis longtemps aux soci t s phar maceutiques aux autorit s d homolo gation e
192. quotidienne de 37 5 mg de sunitinib en comparaison avec le sch ma autoris des six semaines o les patients re oivent une dose quoti dienne de 50 mg pendant quatre semaines cons cutives suivies d une pause de deux semaines La moiti des patients a pris le m dicament le matin et l autre le soir Le crit re principal de l tude tait le b n fice du malade Les patients du groupe d tude g n ral ont v cu en moyenne 34 semaines sans rechute en comparaison avec les 25 semaines du sch ma de dosage autoris avec interrup tion Lors de l tude 25 des partici pants ont profit d une r duction de dose 25 mg jour en raison des effets secondaires et 53 ont interrompu leur traitement Les effets secondaires du groupe g n ral sont comparables ceux du sch ma th rapeutique habituel Conclusion le sunitinib est g n ralement bien tol r par les patients GIST ayant d velopp des r sistances ou des intol rances l imatinib En ce qui concerne l efficacit et les effets secondaires la prise continuelle et quoti dienne de 37 5 mg jour est comparable au sch ma posologique autoris de prise de 50 mg jour pendant 4 semaines cons cutives avec deux semaines de pause Il est indiff rent que le sunitinib soit pris le matin ou le soir tant donn le fort taux d interruption de traitement le sunitinib devrait toujours tre administr apr s optimisation d une th rapie par imatinib
193. r plusieurs jours Cet examen est effectu aujourd hui uniquement dans le cadre d tudes cliniques et ne joue encore aucun r le dans l laboration des th rapies Comme vous le lirez au chapitre 9 tudes cliniques il existe que tr s peu d tudes aux tats Unis dont les substances th ra peutiques sont cibl es vers les adresses sp cifiques de mutations secondaires D roulement de l analyse des mutations F NR ReTTeTE Li ti KIT Exon 11 POGFRA Exon 18 qe DNA a PCR TI S quen age Q SSCP Cm GEL KIT Exon 4 c KIT Mutations secondaires lors de GIST r sistant l imatinib CEE 02717 77 77 OOOO E13 E14 670 2222222200 E15 16 Liaison ATP V654A D816H patient 5 this report D820E N822K N822Y Patient 39 this report V654A N822K Antonescu et al D816E D820V D820E N822K Wardelmann et al V654A T670E Y823D Wardelmann et al V654A D820G Wardelmann et al V654A T6701 Wardelmann et al 809 U 820 222220882880 Z 822 90009989000 lt 823 20802028 O 816 20880 un 709 8 o 7168 T SN Boucle d activation 4 Options th rapeutiques GE TTTS Avant les th rapies cibl es par imatinib et sunatinib les patients GIST b n ficiaient de choix th rapeutiques tr s limit s et dont l efficacit tait aussi tr s faible Les GIST m tastas es connaissaient une issue fatale dans la presque totalit des ca
194. r vivre avec cette affection de vous lib rer de tout reproche INFORMATION l int rieur du noyau des cellules se trouvent les chromosomes les por teurs de notre patrimoine g n tique Chaque cellule humaine comprend 46 chromosomes 23 sont d origine maternelle et les 23 autres sont d origine paternelle Les chromosomes sont compos s d ADN acide d soxy ribonucl ique elle m me form e de nucl otides base sucre et acide phosphorique Chaque paire de nucl otides forme un g ne 2 G n tique Biologie po I OoOO Ext rieur de la cellule Membrane cellulaire TUE Int rieur de la cellule 2 2 Les r cepteurs c kit et PDGFRA La plupart des GIST surviennent partir d un d faut mutation g n tique au niveau du g ne c kit D autres cas en pro portion moindre sont d s des mutations du g ne PDGFRA Enfin il arrive que certaines GIST ne soient li es aucune mutation g n tique type sauvage C kit et PDGFRA appartiennent tous les deux une grande famille de prot ines les r cepteurs de tyrosines kinases On a recens environ 90 de ces r cepteurs prot ines dans le corps humain tous ont des fonc tions et des missions diff rentes Comme nous l avons dit pr c demment le g ne c kit contient les informations n ces saires la fabrication du r cepteur c kit et le g ne PDGFRA permet la fabrication du r cepteur PDGFRA Les g nes des cellules GIST ont
195. rapie standard E Vous pouvez ventuellement faire par tie des patients pour lesquels l tude clinique n apporte pas de b n fices m me si elle apporte des b n fices pour la plupart des autres participants Dans ce cas vous devez avant de parti ciper l tude examiner vos options en cas d chec de la th rapie Avez vous la possibilit apr s la participation cette tude ayant pour vous chou de participer une autre Normalement les frais associ s l tude aux recherches sont pris en charge par l entreprise parrainant l essai Les frais suppl mentaires peuvent ce pendant ne pas tre rembours s par les assurances maladie Par exemple les tudes l tranger ne sont pas prises en charge par la plupart des organismes de prise en charge des co ts Raisons d exclusion possible d une participation Le nombre de patients pr vus par l tude est atteint Le recrutement est donc termin L tat de sant g n ral du patient ne permet pas sa participation par exemple en cas d insuffisance h patique ou r nale Le protocole les crit res de l tude ne permet pas la participation du patient Par exemple traitement ant rieur avec d autres m dicaments ou traitement avec un autre sch ma de posologie L tat de sant du patient parfois aussi croissance de la tumeur se d grade de mani re si intense pendant l tude qu une interruption s av re indi
196. re caus e par les GIST ou le traitement An mie pouvant tre caus e par les GIST ou le traitement Leucop nie les d fenses immunitaires sont affaiblies peut tre caus e par le traitement Thrombop nie augmenta tion potentielle des saigne ments peut tre caus e par le traitement Limitation des fonctions h patiques peut tre li e au traitement une m dica mentation suppl mentaire com dicamentation ou des m tastases h patiques Limitation des fonctions r nales peut tre li e au traitement par imatinib Hypothyro die ou insuffi sance thyro dienne peut tre li e au traitement par sunitinib Que devez vous faire vous ou votre m decin Envisager ventuellement une transfusion sanguine Envisager ventuellement une transfusion sanguine Surveiller attentivement cette valeur et les signes d infection comme la fi vre Surveiller les signes d h morragie V rifier soigneusement la com dicamentation Envisager l administration d hormones thyro diennes 12 Lexique GIST Abdomen ventre abdominal au niveau du ventre Abstract ang r sum crit de la pr sentation m dicale des principaux r sultats d une tude par exemple au congr s de ASCO Additif Qui s ajoute qui forme un tout avec un autre l ment Ad nocar
197. recherche les sciences et la m decine Cela vaut naturellement aussi pour les GIST Par cons quent la majorit des descriptions des r sultats d tudes et des publications sont en anglais cette diffi cult s ajoute le fait que de nombreux sites Web et beaucoup d offres en premier lieu provenant des sites d entreprises sont accessibles uniquement aux m decins munis par exemple d un identifiant sp cial A Crit res abr viations et codes conna tre Les premi res phases d tudes utilisent le plus souvent un code de recherche pour d crire une substance qui sera baptis e ult rieurement Par exemple STI 571 Dans les phases suivantes la substance re oit une appellation d signant le principe actif Par exemple imatinib Dans les phases ult rieures pour obtenir l autorisation de mise sur le march ou apr s la mise sur le march les tudes portent le nom du m dicament marque Par exemple Glivec aux tats Unis GleevecT Fabricant Soci t pharmaceutique Novartis Autres exemples Code Principe actif Nom Fabricant SU 11248 Sunitinib Sutent Pfizer BAY 43 9006 Sorafenib Nexavar Bayer BMS 354825 Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb AMN 107 Nilotinib Tasigna Novartis RAD 001 Everolimus Certican Novartis 9 tudes cliniques de nouvelles substances B Chaque tude porte un num ro le code de l tude Exemples C RAD 001C 2454 tude de progres
198. recommand par un sp cialiste du GIST ne soit laiss sans traitement ou ne soit contraint de l interrompre 10 les patients aient acc s aux informa statut conomique Tables des mati res Portraits En UN UN TE The Global GIST Network Association Fran aise des Patients du GIST Groupe d entraide GIST Suisse Le Life Raft Group Canada Remerciements Avis de non responsabilit Page 99 Page 100 Page 102 Page 103 Page 104 Page 105 The Global GIST Network Crossing Borders To Unite Against GIST Le R seau mondial GIST en ligne Vous trouverez l acc s Internet correspon dant du R seau mondial GIST sous www globalgist net Contact globalgistnet lebenshauspost org Organisations et groupes de patients GIST contacts l chelle internationale Belgium Contactgroep GIST Belgium Kris Heymann kh contactgroepgist be Canada Life Raft Group Canada David Josephy djosephy uoguelph ca Switzerland Das Lebenshaus e V Ulrich Schnorf ulrich schnorf bluewin ch Germany Austria Das Lebenshaus e V Markus Wartenberg wartenberg lebenshauspost org France A F P G Ensemble contre le GIST Estelle Lecointe ensemblecontrelegist yahoo fr Global GIST Network Great Britain GIST Support UK Judith Robinson judith ndrobinson plus com Great Britain Sarcoma UK Roger Wilson roger dflair demon co uk Hungary CML es GIST betegek egyesulete Tunde Kaz
199. rgicale universitaire de Mannheim Dr Daniel Pink Clinique HELIOS Bad Saarow Dr Annette Reichardt Clinique HELIOS Berlin Buch 105 m Dr Markus Schlemmer Clinique de l Universit M nchen Gro hadern Prof Hans Jochen Sch tte H pital des Maries D sseldorf Dr Eva Wardelmann Clinique universitaire de Bonn GSI GIST Support International Marina Symcox www gistsupport org The Life Raft Group Norman Scherzer et Jerry Call www liferaftgroup org Wikipedia http fr wikipedia org wiki Accueil Wikip dia est un projet d laboration d une encyclop die au contenu libre dans toutes les langues du monde Chacun peut y contribuer en apportant ses propres connaissances Les auteurs de qualit y sont les bienvenus Nous remercions galement Yigit Aslan d easytrans24 Global Translations Hambourg Pour la traduction en huit langues et les traducteurs associ s cette t che www easytrans24 com info easytrans24 com Merci galement Herbert Thum de l quipe Viskon Kommunikation amp Design Neustadt Weinstra e www viskon de thum viskon de Pour la conception graphique et la mise en page des 8 versions linguistiques Les GIST tumeurs stromales gastro intestinales sont des tumeurs des tissus conjonctifs sarcomes soutenant le tube digestif dont le diagnostic est clairement tabli depuis quelques ann es seulement Le nombre annuel de nouv
200. rogression est confirm radiologiquement histologique ment et cliniquement il convient de distinguer deux formes de progression comportant chacune des tapes de traitements ult rieurs A Progression locale progression de la maladie en certains endroits Dans ce cas on effectue une augmentation de la posologie de la th rapie syst mique par imatinib et on envisage une th rapie locale comme la r section l AREF ablation par radiofr quence la LITT thermoth rapie au laser ou autre Tenir compte de l ordre dans la s quence augmentation de la dose th rapie locale M me si cette s quence est g n ralement pr sent e en pratique dans le sens inverse Il n existe actuellement au niveau interna tional aucune donn e permettant de montrer un b n fice long terme des seules th rapies locales sur la dur e de survie ce stade de la maladie La r action consistant r pondre localement un probl me local et d attendre que le pro bl me se r sout est compr hensible mais elle n est cependant pas confirm e par les faits Progression focale l sion dans une l sion EXEMPLE L sion dans une l sion on constate en haut une progression locale sous trai tement par imatinib Celle ci est consti tu e par une m tastase solide enkys t e lors d un stade de transformation pr c dent qui est devenue ensuite une l sion secondaire r sistante Cela signifie qu une cellule est de
201. rtement int ress s aux tumeurs des tissus conjonctifs situ es au niveau du tube digestif Au cours des ann es suivantes d autres cher cheurs comme Martin Brown et Pike ont travaill sur les tumeurs rares du tube digestif Progressivement le nom et la classification de ces derni res ont volu en fonction de l tat d avancement des recherches Ainsi il est possible de trouver des GIST classifi es comme des n opla sies lei omyomateuses ou leiomyoblasto mes dans les travaux des ann es 60 C est en 1983 que Mazur et Clark ont pour la premi re fois utilis le terme GIST Cependant ce n est quen 1998 que le sarcome a pu tre class dans le tube digestif apr s que le pathologiste japonais Hirota ait observ que les mutations l origine des GIST se trouvaient dans c kit Avant 2000 les GIST taient class es parmi les diff rents sarcomes des tissus conjonctifs De m me les tumeurs nerveuses gastro intestinales autonomes GANT sont class es dans les GIST car galement associ es aux mutations dans la prot ine c kit INFORMATION Kit provient du mot anglais kitten chaton Le CD117 ou c kit est l homologue cellulaire de l onco g ne v kit d crit pour la premi re fois en 1986 dans le virus HZ4 de sarcome f lin Prof S Hirota droite aupr s du Dr P Reichardt lors d un congr s international Les deux crit res principaux permettant de cla
202. s jusqu env 3 cm uner section de la paroi stomacale pouvant selon sa localisation avoir lieu par laparoscopie peut suffire Les tumeurs 5 Th rapie chirurgicale de taille plus importante doivent tre r s qu es au cours d une op ration avec ou sans traitement pr op ratoire par imatinib L ablation compl te de l estomac peut tre n cessaire selon la taille de la tumeur mais n est pas syst matique E En cas de GIST dans l intestin gr le le retrait du segment porteur de la tumeur flanqu d une zone de s curit de 2 5 cm est en g n ral suffisant L extension du retrait aux ganglions lymphatiques ou une partie intestinale plus importante n est pas conseill e en raison de la faible fr quence des m tas tases lymphatiques CONSEIL En cas d op ration d une GIST volumi neuse le retrait complet de l estomac peut s av rer indispensable La prise d aliments ou de boissons peut alors parfois devenir un probl me quotidien pour les patients touch s Le livret conseil r dig en allemand Essen und Trinken nach Magenentfernung Boire et manger apr s la r section de l estomac expose et d veloppe en d tail tous les probl mes pouvant appara tre apr s une gastrectomie Il donne galement des recommanda tions alimentaires et comportementa les Il existe peut tre de tels guides dans votre langue pour aider les patients ayant subi une gastrectomie Chirurgie mini invas
203. s Il tait donc d une importance primordiale de traiter les patients avec d autres m thodes Radioth rapie et chimioth rapie Les GIST ne r pondent que de mani re tr s insuffisante la radioth rapie L utili sation de cette derni re dans le traitement de ce type de tumeur n est donc pas ta blie l exception du traitement des m tas tases situ es dans les os En d pit des faibles chances de r ussite de nombreux patients avec une GIST m tastas e ont suivi un traitement chimioth rapeutique en raison de l absence d alternatives Diff rents m dicaments chimioth rapeutiques comme la doxorubicine la dacarbazine VIEN alpha ou la thalidomide n ont mon tr qu une efficacit minimale dans le trai tement des tumeurs encore pr sentes taux de r ponse inf rieur 5 L apparition des th rapies cibl es a radicalement chang ce sombre pronostic Op ration r section L intervention chirurgicale fait encore par tie int grante du concept th rapeutique associ aux GIST L op ration encore ap pel e r section joue comme auparavant un r le important Toutes les analyses confirment que la r section RO repr sente jusqu aujourd hui le meilleur cri t re de pronostic Les tumeurs op rables doivent toujours tre retir es chirurgicale ment lorsqu un retrait complet est possi ble Vous trouverez davantage d informa tions sur les th rapies chirurgicales g
204. s canc reuses L imatinib est un m dicament d velopp de mani re rationnelle administrable oralement comprim s et contenant un d riv de la ph nylaminopyrimidine dont le m canisme d action repose sur le blocage comp titif du site de liaison PATP de certaines tyrosines kinases Cela signifie que la mol cule d imatinib est construite de mani re remplacer exacte ment l ATP dans la poche de liaison de la tyrosine kynase et qu elle bloque celle ci La division cellulaire permanente est donc arr t e puisque la tyrosine kinase ne re oit plus d nergie sous la forme d ATP lui permettant d envoyer des signaux de division Inhibiteur de tyrosine kinase Ext rieur de la cellule Division cellulaire Cellule saine l ATP nergie d clenche une cascade de signaux division cellulaire Ext rieur de la cellule Division cellulaire Cellule GIST la mol cule d imatinib bloque comp titivement l emplace ment de la liaison ATP Sans ATP il n y a plus de d clenchement d une cascade de signaux division cellulaire L imatinib et le groupe des th rapies cibl es sont des m dicaments d velopp s par les chercheurs pour atteindre des cibles sp cifiques dans les cellules tumorales malades Qu est ce que cela signifie en termes simples Comment agit l imatinib Vous vous souvenez sans doute de notre exemple avec la maison les boutons de sonnette kitl kit2 et le transformateur L
205. s sont construits selon les plans fournis par le g ne corres pondant pr sent dans la cellule Par exem ple le g ne c kit contient une sorte de mode d emploi expliquant la cellule comment construire les r cepteurs c kit Si une cellule comprend un g ne c kit d fectueux elle est programm e fabriquer des prot ines d fectueuses des r cepteurs c kit d fectueux ce qui provoque finale ment des GIST L origine l v nement d clencheur du d faut g n tique et donc des GIST reste tr s mal comprise comme cela est d ailleurs le cas pour de nombreux types de cancers R cepteurs Membrane cellulaire Lysosome Mitochondries Centriole ticulum endoplas mique granuleux Noyau cellulaire ADN Cytoplasme cellulaire IMPORTANT Ceci est essentiel pour les per sonnes touch es par la maladie Il n existe aucune r ponse aux ques tions telles que Pourquoi MOI Quel a t l l ment d clencheur dans ma vie Que n ai je pas fait correctement Il n existe en effet aucune preuve que certains profils personnels d finis soient plus victimes de GIST ou d autres cancers ou que ces maladies soient d clench es par des moments douloureux de la vie M me si vous avez t expos par un mode de vie d fini aux quelques facteurs de risque de cancer document s scienti fiquement par exemple le tabagisme il est pr f rable pou
206. seiller les personnes touch es par les GIST en Suisse Le groupe d entraide GIST Suisse est le groupe national suisse affili l organisation Das Lebenshaus une association d entraide concernant les GIST www lh gist org Cette derni re est en contact avec le Life Raft Group www liferafteroup org Le Dr Ulrich Schnorf est le directeur du groupe d entraide GIST Suisse qu il a fond en novembre 2003 Ce pharmacien industriel et entrepreneur la retraite est lui m me touch par une GIST depuis 1993 Apr s quatre op rations lourdes en 1993 2000 et 2001 sa condition est stable sous Imatinib 600 mg depuis le 5 1 2002 Ulrich Schnorf est l un des co fonda teurs de la Lebens haus juin 2003 et membre du Life Raft Group depuis janvier 2002 Il est le repr sentant national suisse pour ces deux larges organisations de patients GIST Il est membre du conseil m dico scientifique de la Lebenshaus compos d environ 12 ex perts des GIST bas s en Allemagne en Autriche et en Suisse et de 3 repr sentants de patients ainsi que du porte parole de la Lebenshaus Le pr sident en est le PD Dr Peter Reichardt expert des GIST allemand de la premi re heure Nos objectifs M Prendre contact avec le plus grand nombre possible de personnes touch es par les GIST afin de leur montrer que personne n est laiss seul avec sa GIST E Communication d informations actuel les compr hensibles et exactes
207. seuses On dispose cependant ce jour de tr s peu de donn es et d exp riences sur la r elle efficacit de ce traitement pour les GIST Pour certai nes lign es cellulaires LMC le Zometa a n anmoins fait preuve d un effet anti tumoral en combinaison avec imatinib Les GIST et le foie En cas de GIST votre foie fera l objet d une surveillance accrue Ceci pour deux raisons majeures 1 Premi rement parce que les m tastases tumeurs secondaires de GIST apparaissent souvent au niveau du foie 2 Deuxi mement parce que les m dica ments comme l imatinib et le sunitinib sont transform s dans le foie m taboli sation Plus d informations sur ces points sont disponibles dans le chapitre consacr aux traitements Veine porte Art re h patique Lobe carr Veine cave inf rieure V sicule biliaire Les m tastases h patiques GIST Le foie est l organe o la majeure partie des m tastases issues de tumeurs primaires gastro intestinales tendent se d velopper C est galement le cas pour les GIST Le sang en provenance de l estomac et des intestins est directement conduit vers le foie Ce dernier filtre le sang il peut donc capter de petites cellules microscopiques de GIST pr sentes dans le flux sanguin Ensuite des facteurs particuliers peuvent favoriser l installation la survie et la crois sance de ces cellules tumorales dans le foie R guli rement les pat
208. sion RAD 001 Imatinib SSG XVIII GIST tude scandinavo allemande sur la th rapie adjuvante par imatinib EORTC 62024 tude europ enne sur la th rapie adjuvante par imatinib Les r sultats des tudes sont pr sent s comme articles ou posters aux diff rents congr s sur le cancer ASCO ASCO GI ESMO DGHO etc et sont publi s dans des revues m dicales sp cialis es impor tantes Les descriptions sont donn es comme dans l exemple suivant Titel Indication and results of surgery following imatinib treatment of locally advanced or metastatic GI stromal tumors GIST Sub category Gastrointestinal Stromal Tumors Category Sarcoma Meeting 2006 ASCO Annual Meeting Abstract No 9500 Citation Journal of Clinical Oncology 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I Vol 24 No 18S June 20 Supple ment 2006 9500 Author s P Hohenberger C Langer S Pistorius I Iesalnieks E Wardelmann P Reichardt Chirurgische Arbeitsge meinschaft Onkologie cao V C Principales autorit s char g es de l homologation et de la s curit des m dicaments tats Unis FDA www fda gov Food and Drug Administration FDA Europe EMEA www emea europa eu European Medicines Agency EMEA Allemagne BfArM www bfarm de Bundesinstitut f r Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM Suisse www swissmedic ch Autriche www ages at D Recherche d tudes et de r sultats d tudes tudes
209. soin d un r seau de capillaires accompagnant leur croissance pour les ali menter en oxyg ne et en nutriments Plus la tumeur est grande plus nombreux sont les vaisseaux sanguins devant alimenter les cellules tumorales Les GIST peuvent fabriquer constamment de nouveaux vaisseaux sanguins de sorte que la taille des tumeurs peut d passer 30 cm Cette angiogen se anormale des tumeurs est provoqu e par un signal envoy par les cellules tumorales aux tissus normaux environnants Ce signal chimique est une prot ine le facteur de croissance VEGF Vascular Endothelial Growth Factor qui stimule la croissance de cellules d finies pour former de nouveaux vaisseaux sanguins Une m thode de pr vention de la r g n ration de vaisseaux sanguins en cas de tumeurs s appelle l antiangiogen se Puisque la tumeur ne peut pas se d velop per sans nouveaux vaisseaux sanguins cette m thode consiste emp cher leur formation en utilisant des principes actifs inhibiteurs d angiogen se cet effet on bloque la transmission de signaux entre les cellules GIST et les r cepteurs VEGF des cellules devant former les futurs vaisseaux Cette strat gie est int gr e par exemple au traitement par l inhibiteur multikinase sunitinib Le facteur de croissance VEGF stimule la formation de nouveaux vaisseaux sanguins l int rieur et vers la tumeur Ces vaisseaux assurent l approvisionnement en oxyg ne et en nutriments don
210. soit au groupe best supportive care Best supportive care signifie que le patient sera en premier lieu trait par l imatinib ou le sunitinib En cas de progression de la maladie le patient pourra passer au groupe nilotinib dans le cadre d un cross over D une mani re g n rale tous les partici pants cette tude seront examin s dans le centre correspondant toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois et ensuite tous les deux mois Imatinib jaune dans la poche de liaison du BCR ABL Les points suivants relatifs au traitement ant rieur par imatinib et sunitinib sont importants e Crit re de participation important progression de la maladie confirm e par la radiologie crit res RECIST sous traitement par imatinib avec une posologie quotidienne de 400 mg jour et progression de la maladie confirm e par la radiologie crit res RECIST sous traitement par sunitinib ayant d marr avec une posologie quoti dienne de 50 mg jour m me si la posologie a t diminu e ult rieure ment Cela signifie que les patients ayant commenc leur traitement par sunitinib avec une posologie inf rieure 50 mg jour par exemple 37 5 mg jour ou moins ne peuvent pas prendre part l tude Adaptation plus pr cise dans la poche de liaison le nouveau principe actif nilotinib a t d velopp partir d une modification de la mol cule d imatinib e Les patients attribu s
211. spensable Le risque de d gradation de l tat de sant du patient parfois galement croissance de la tumeur est si lev qu il interdit sa participation une tude avec placebo m dicament sans principe actif Une autre maladie interdit la participa tion du patient INFORMATION Jargon utilis pour les tudes cliniques Groupe contr le Groupe de patients recevant le traitement tabli ou standard tude en double aveugle Le m decin et le patient ignorent si le patient re oit la substance tester le traitement standard ou le placebo tude en simple aveugle le m decin le sait tude ouverte les deux le savent Protocole d tude Lignes directrices scientifiques de l tude d velopp es par l entreprise et les m decins investigateurs parfois en collaboration avec des associations de patients et examin s par les comit s d thique correspondants Elles r pondent entre autres aux questions suivantes e Quel est l objectif pr cis de l tude e Combien de patients peuvent participer l tude e Quels sont les crit res d inclusion et d exclusion e Quelles substances sont test es contre quoi et comment e Quels examens sont men s Quand et comment e Quelles informations seront collec t es e Que se passera t il apr s la cl ture de l tude Les patients pourront ils continuer prendre le m dicament Quand comment et o e Etc Ra
212. squ la reprise de la progression de la maladie time to progression en relation avec la posologie d imatinib et quelles sont les diff rences constat es dans les dur es totales de survie IMPORTANT AU cas o vous seriez confront e en tant que patient e ou parent une courbe de survie survival en anglais dans le cadre d une publication ou d un expos gardez surtout l esprit qu il s agit l de valeurs statistiques pass es concernant de nombreux patients et NON un pronostic valable pour VOUS Le fait d extrapoler un pronostic pour votre cas serait totale ment erron En d autres termes comment doser au mieux le m dicament 1 Doit on commencer avec 400 mg et augmenter 800 mg en cas de progression ou 2 Doit on commencer directement par 800 mg afin de retarder la progression le plus longtemps possible Nouvelle tude ASCO 2007 comparaison de la posologie 400 mg vs 800 mg Une m ta analyse synth se de deux grandes tudes men es aux tats Unis et en Europe a compar la posologie quoti dienne de 400 mg d imatinib avec la posologie quotidienne de 800 mg pour le traitement de GIST inop rables et m tas tas es La comparaison des r sultats des tudes EORTC 62005 et SWOG S0033 comprenant un total de 1640 patients a montr qu aucun des deux dosages ne repr sentait un atout vis vis de l autre concernant la dur e de survie totale moyenne Cependant le dosage de
213. ssifier une tumeur des tissus conjonctifs comme une GIST sont d une part la localisation c est dire le lieu d apparition de la tumeur originale gale ment nomm e tumeur primaire et d autre part la pr sence du g ne d fectueux mut le g ne c kit CD117 Aussi afin d tablir un diagnostic et de d finir un traitement efficace contre les GIST il est essentiel de rechercher la pr sence du g ne c kit CD117 dans les cellules tumo rales Ce test doit tre effectu par un pathologiste exp riment dans le domaine des GIST Outre la d tection de la pr sence de CD117 c kit il semble que la mutation d activation au niveau d un des exons du r cepteur kit explications ci apr s soit cruciale Celle ci conduit une activation continuelle de la tyrosine kinase Il en r sulte une division incontr l e des cellu les ainsi qu une r sistance l apoptose mort programm e des cellules Des explications sur ce point suivent ci apr s Il convient de pr ciser ici que 5 de tou tes les GIST n expriment pas le caract re c kit il s agit de GIST kit n gatives 1 Introduction m a pA INFORMATION SEVERI Hi Ariss arr Santiago Ram n y Cajal Les cellules de Cajal tiennent leur nom de l anatomiste espagnol et prix Nobel Santiago Ram n y Cajal 1852 1934 Elles stimulent les mouvements ondulatoires du tube digestif destin s faire transiter les aliments dig r s
214. sur le march du nouveau m dicament de l exemption de taxes et du traitement acc l r de la demande d autorisation de mise sur le march tude avec utilisation de placebos Au sens strict du terme un placebo latin je plairai est un m dicament ne conte nant aucune substance pharmaceutique active et ne pouvant donc pas g n rer un effet pharmaceutique L effet de ces pseudom dicaments n est donc pas pharmadynamique mais purement psychologique Compassionate Use Program ang prescription par compassion Il s agit d un programme d urgence qui met en uvre un m dicament e qui n est pas encore autoris qui est potentiellement efficace e et dont on a urgemment besoin pour certains patients Il s agit d une utilisation anticip e tol r e d un m di cament dans le cadre d un programme n de consid rations humanitaires Du point de vue m dical le Compas sionate Use d signe l utilisation d un m dicament potentiellement efficace mais pas encore autoris dans des si tuations particuli res o la vie de patients est menac e ou quand des patients souffrent de maladies ayant des r percussions graves ou ne pou vant tre trait es autrement Cette utilisation exceptionnelle s effectue dans le cadre de l obligation de soins du m decin et de sa libert th rapeutique Les tudes randomis es en double aveugle avec placebo permettent d tudier tr s pr cis ment l efficacit des
215. t la tumeur a besoin pour sa propre croissance et la formation de tumeurs filles m tastases R cepteur VEGF J Ext rieur H de la cellule fl MANU Membrane cellulaire f fi Int rieur de la cellule 3 Pathologie diagnostic Le diagnostic et le traitement des GIST n cessitent une troite collaboration inter disciplinaire entre des m decins de sp cia lit s diff rentes la gastro ent rologie la radiologie la pathologie la chirurgie et l oncologie Depuis la reconnaissance de la maladie les associations de patients GIST ont accom pagn plusieurs milliers de malades dans le monde entier Beaucoup d entre eux ont connu des parcours tr s diff rents parfois tr s extravagants quant aux modalit s de leur diagnostic GIST Selon les diff rentes situations de chacun un accident des douleurs ou des sympt mes suspects des examens de routine les patients se sont adress s et s adressent encore en premier lieu diff rents types de m decins La connaissance ou non connaissance des GIST et le travail interdisciplinaire jouent alors un r le d cisif dans la proc dure de diagnostic de th rapie et vraisemblable ment dans le pronostic Toutes les associations nationales de patients recommandent fortement de confier la prise en charge et le suivi de leur GIST en raison de leur raret aux mains de m decins et de centres sp cialis s da
216. t ine kit Cela signifie que les r cepteurs c kit se trouvent la surface des cellules partir d un examen immu nohistologique on peut classer les GIST de la mani re suivante KIT CD117 positif gt 95 CD34 positif 60 70 SMA positif 30 40 Desmin positif lt 1 2 S 100 positif 5 valuation du risque De nombreuses tentatives ont t effec tu es pour classer les GIST et tudier leur volution maligne De mani re g n rale il convient de ne pas employer le mot b nin dans le cas des GIST car ces tumeurs sont toutes potentiellement malignes Toutes les GIST m me les plus petites peuvent devenir des foyers de prolif ration de la maladie au fil des ans De nombreux facteurs conduisant ven tuellement un risque lev de diffusion m tastases se trouvent au centre des discussions Les deux facteurs les plus cit s sont la taille de la tumeur et l activit de division cellulaire Diagnostic GIST Le tableau suivant a t d velopp au cours d un atelier sur les GIST Groupes de risque Taille de la tumeur Nombre de mitoses 50 HPF Tr s faible risque lt 2 cm Risque moyen lt 5 cm Haut risque gt 5 cm Faible risque 2 5 cm 5 10 cm gt 10 cm Toute taille Nb de mitoses gt 10 Source Fletcher CDM et al 2002 high power field Kindblom 2003 La taille de la tumeur primaire et l indice mitotique sont cruciaux pour l valuation du risque La mitose est l v
217. t aux commissions d thiques des documents d information sur les tudes et des formulaires de consente ment clair compr hensibles et brefs que les patients puissent lire dans un d lai raisonnable et avant tout qu ils puissent comprendre Il n est pas rare que les documents transmis aux int ress s dans le cadre des tudes com prennent une vingtaine de pages rem plies de jargon juridique et m dical INFORMATION Des tests au m dicament JLes chercheurs testent des ann es durant les nouveaux m dicaments au laboratoire et chez l homme Laboratoire de recherche exp rimentation animale Lors de la recherche de nouveaux m dicaments des milliers de nouvelles mol cules sont produites Lors des exp rimentations animales les substances les plus prometteuses sont test es entre autres en termes d effets secondaires tudes chez l homme Phase I Le principe actif est test chez des volontaires sains ou dans les cas difficiles comme le cancer chez des patients s lectionn s soigneusement tudes chez l homme Phase II L efficacit et la posologie optimale du m dicament sont d termin es chez les patients tudes chez l homme Phase III Les effets secondaires et l efficacit sont examin s et document s sur de nombreux patients Autorisation Les phases de test durent plusieurs ann es La proc dure d autorisation dure elle seule plus d un an dans certaines circonstances
218. tiel les patients pr sentant un sarcome au niveau du tube digestif peuvent et devraient de nouveau tre examin s Les r sultats de telles reclassifi cations men es par des pathologistes exp riment s montrent que sur 100 cas de sarcome diagnostiqu 30 peuvent tre reclassifi s en tant que GIST Il est donc possible que plusieurs milliers de patients souffrant d une GIST soient encore non identifi s dans le monde Les nouvelles options de diagnostic et de traitement pourraient repr senter de meilleures chances de survie et une am lioration de la qualit de vie pour une grande partie de ces patients Donn es issues des r sultats statistiques avant le traitement par imatinib Taux de survie moyen cinq ans Tous les patients Patients avec r section RO M tastases non op rable r cidive locales Dur e de survie moyenne R section RO R section R1 2 En cas de m tastases En cas de r cidive locale retour de la tumeur la localisation ant rieure 28 35 env 42 54 lt 10 66 mois 22 mois 19 mois 12 mois 29 m INFORMATION Tumeurs des tissus conjonctifs sarcomes pouvant tre clas s es dans les GIST l iomyome l iomyosarcome l iomyoblastome neurofibrome schwannome neuri nome sarcome neurog ne tumeur des cellules granuleuses tumeur m senchy mateuse maligne tumeur maligne de la gaine nerveuse p riph rique fibrome Pronostic avant le traite ment par imat
219. tinib depuis plus de six ans Chez d autres patients les tumeurs r pondent moins bien au traitement ou une progres sion r cidive appara t au bout de quelque temps m Seulement 10 20 des GIST sont initialement r sistantes l imatinib E Apr s 2 3 ans des r sistances partielles ou totales peuvent appara tre chez 65 des patients chez qui le traitement tait efficace au d but La premi re mesure prendre en cas de suspicion d une progression de la maladie sous imatinib est l examen pr cis de la situation v rification S agit il v ritablement d une progression Croissance des tissus tumoraux Une association active de nombreuses cellules GIST f R sistance l imatinib Une cellule tumorale est r activ e Trop peu d imatinib t Mutation secondaire 3 Progression locale focale Option th rapeutique Augmentation de la dose d imatinib 800 mg jour mesure ablative locale comme la r section l ARF la LITT Th rapie cibl e Toutes les cellules tumorales sont T contr l es par la th rapie par imatinib di Progression locale focale La tumeur se d veloppe un seul endroit Progression syst mique multifocale Option th rapeutique Augmentation de la dose d imatinib 800 mg jour Avant la th rapie par imatinib Ph nom ne de pseudoprogression apr s deux mois sous imatinib R ponse th rapeutique claire aucun
220. tonie e RMN r sonance magn tique nucl aire e DAS angiographie ventuellement avec intervention e Scintigraphie squelette e TEP Tomographie par mission de positrons e Analyses histologiques e Analyses de laboratoire e TC tomographie computoris e Environ 1 3 des cas sont d couverts lors d un examen par TC men en raison de sympt mes l gers dans ces cas il n est pas encore trop tard Une op ration a alors de bonnes chances d tre couronn e de succ s Environ 1 3 des cas sont d couverts tardivement lorsque la ou les tumeur est d j si volumineuse qu elle est clairement palpable et entra ne des douleurs La plu part du temps ces GIST sont inop rables et ou m tastas es 3 Pathologie diagnostic Diagnostic et imagerie cliniques Le diagnostic clinique vise principalement clairer les points suivants m Une GIST c kit CD117 ou une tu meur d un autre type est elle pr sente E En cas de GIST CD117 positive ou CD117 n gative m Type cellulaire cellules fusiformes pith lio des ou mixtes E Indice mitotique vitesse de division cellulaire pour 50 HPF et donc classification du risque selon Fletcher E Mutations localisation des mutations quel exon est touch au moins exon 9 et exon 11 E Localisation de la tumeur primaire E Taille tendue de la tumeur E M tastases ventuelles et le cas ch ant
221. traitement E L exclusion de la r cidive d une tumeur contr le de l volution E La v rification d une progression d veloppement de la maladie Les formes d apparition des tumeurs et des m tastases peuvent tre tr s diff rentes au cours des examens TC E Elles peuvent appara tre comme de pe tites l sions tumorales bien d limit es avec une absorption homog ne du produit de contraste Mise en vidence de nombreuses m tastases h patiques la TC E Elles peuvent galement se pr senter comme de grandes l sions tumorales aux contours impr cis absorbant le produit de contraste de mani re irr gu li re et comprenant parfois des points de n crose ou des inclusions d air TRM IRM La tomographie par r sonance magn tique TRM appel e galement imagerie par r sonance magn tique IRM constitue une alternative la TC Avantages cette technologie n emploie pas de rayons X est utilisable en cas d allergie aux produits de contraste et permet une meilleure repr sentation de certains organes Inconv nients co teuse en temps et en argent inadapt e aux patients souffrant de claustrophobie ainsi qu aux personnes porteuses de proth ses m talliques ou d un pacemaker En outre l IRM n est pas un examen normalis pour proc der des comparaisons de r ponse th rapeutique mesure en Hounsfield Mise en vidence de m tastases avec la TEP TEP L
222. ts Hyperthermie Traitement la chaleur dans lequel certaines parties du corps sont amen es 42 449 afin de combattre les cellules tumorales par la chaleur HU ang Hounsfield unit utilis e lors des examens de TC afin de d termi ner l paisseur du tissu tumoral Il um Dernier segment de l intestin gr le Il us Occlusion intestinale obstruction de l intestin par un r tr cisse ment ou une fermeture mettant la vie du patient en p ril Interactions m dicamenteuses In teractivit Influence mutuelle des actions de plusieurs m dicaments La concentra tion plasmatique d un m dicament peut s lever ou r duire en pr sence d un autre m dicament dont la propre concentration plasmatique peut galement voluer Interdisciplinaire Collaboration entre des m decins d horizons diff rents chirurgiens gastroent rologues h matologistes oncologues urologues pathologistes radiologues psycho oncolo gues concernant certaines tumeurs ou certains cas particuliers Institutionnalis e dans certaines cliniques par ex dans les tumorboards hebdomadaires ou les Comprehensive Cancer Centers Intestinal Du domaine des intestins Intrap riton al Entour par le p ritoine Invasive On parle de tumeur invasive pour les cancers quand celle ci se propage dans les tissus environnants Imatinib Substance chimique principe actif de Glivec Irr versible Non r versi
223. ts comme les d riv s de la coumarine les bloqueurs du canal calcium dihydropyri dine le parac tamol les statines la ciclos porine le pimozide la carbamaz pine la digitoxine les triazolo benzodiaz pines la warfarine etc e La warfarine tant m tabolis e par le CYP3A4 les patients n cessitant un traitement anticoagulant devront rece voir de l h parine standard ou de bas poids mol culaire L administration de warfarine est donc valable uniquement dans des cas tr s pr cis et dans le cadre d une surveillance tr s troite In vitro en prouvette l imatinib inhibe l O glycuroconjugaison du parac tamol La prudence est donc requise lors de l utilisation concomi tante de l imatinib et du parac tamol en particulier avec de fortes doses de parac tamol CONSEIL Gestion des interactions m di camenteuses les organisations de patients GIST tiennent certainement votre disposition des documents de synth se ce sujet auxquels vous pourrez vous r f rer Progression sous imatinib Vous trouverez des informations ce sujet dans le chapitre 7 EXEMPLE Un passeport du patient GIST peut aussi s av rer une bonne aide dans la gestion des interactions m dicamen teuses Les membres de l association Das Lebenshaus peuvent par exem ple se le procurer Il leur suffit de le remplir et de l emporter partout o ils se rendent On y trouve une liste r c
224. u Sutent malate de sunitinib un autre m dicament cibl par voie orale www lh gist org ou info lebenshauspost org Markus Wartenberg 42 ans est depuis juin 2003 le porte parole et le manager de l organisation de patients Das Lebenshaus e V Mandat par la direction de l organi sation il con oit organise et r alise avec le soutien de son quipe constitu e de patients touch s par les GIST de collabo rateurs et de m decins ayant une longue exp rience dans le domaine des GIST toutes les mesures et activit s relatives cette association d utilit publique Apr s sa formation commerciale Markus Wartenberg a tudi le marketing et la communication Francfort Il a travaill dans diff rentes agences de communica tion et de RP dans toute l Allemagne en tant que consultant et directeur de la cr ation pour des marques nationales et internationales Il a fond en 1993 sa propre agence sp cialis e en communica tion m dicale et dans le domaine de la sant Dix ans apr s il a quitt l agence et s est install en tant que conseiller ind pendant et concepteur r dacteur en communication sur la sant et pour les patients wartenberg comm care de Le Dr Peter Reichardt 49 ans est consid r dans le monde entier comme l une des sommit s dans le domaine des GIST Il est l un des coauteurs des recom mandations th rapeutiques GIST am ri caines et europ ennes Il a termin sa
225. udes comparatives voir chapitre 6 7 et qui connaissaient une progression sous imati nib 400 mg jour se sont vus administrer une double dose de 800 mg jour Chez environ un tiers des patients 29 39 il a t observ une r ponse de la tumeur le plus souvent avec une stabilisation Jusqu 20 des patients qui connaissaient une progression 400 mg jour ont b n fici pendant plus de deux ans d une augmentation du dosage B Progression syst mique progression g n rale de la maladie Une progression syst mique signifie simplement qu il existe un grand nombre de progressions focales multifocales En d autres termes une progression simul tan e de la maladie en certains endroits Le m canisme sous jacent de biologie cellulaire en uvre comme on le suppose actuellement est le m me que pour les progressions locales focales Dans ce cas l algorithme de traitement actuel pr conise en premier lieu une augmentation de la posologie de la th rapie par imatinib 800 mg jour Autres options en cas de progression syst mique E Passage une th rapie par sunitinib Sutent chapitre 8 E Int gration du patient dans une tude clinique utilisant de nouvelles substances ou de nouveaux concepts th rapeutiques 7 Progression de la maladie LE E A E Les m canismes de r sistance en cas de progression On conna t d sormais certains m canis mes de r sistance l imatinib lors d
226. un million et est de ce fait r per tori comme maladie rare Il repr sente moins de 0 5 de l ensemble des cancers diagnostiqu s Au d but du XXI me si cle la prise en charge du GIST a t r volutionn e par l introduction d inhibiteurs de type tyrosine kinase Avant cela un patient atteint de GIST avanc avait une esp rance de vie de moins de 2 ans Avec l apparition des inhibiteurs de type tyrosine kinase tel que l imanitib pour une th rapie de premi re ligne le pronostic de survie a consid rablement augment puisque plus de 85 des patients r agissent positivement ces traitements sur le long terme La d claration ses objectifs 1 2 Les groupes de soutien aux patients atteints du GIST travers le monde sont pr occup s par les disparit s d acc s aux traitements et par la mani re dont certains syst mes de sant retardent souvent l acc s aux nouveaux traitements Nous pensons que tous les patients devraient tre trait s de la m me mani re ind pendamment de leur origine de leur nationalit de leurs croyances de leur ge de leur sexe ou de leur statut social 3 Ce document est une d claration consensuelle des associations de patients atteints de GIST r dig e lors de la conf rence qui s est tenue Bad Nauheim en Allemagne le dimanche ler juillet 2007 Cette d claration d termine une s rie de normes mini males que nous souhaitons voir adopt es et ap
227. ur l va luation radiologique des GIST Ces crit res se fondent sur la mesure de la densit de la tumeur puisqu une r ponse th ra peutique peut tre tablie m me avec une taille de tumeur inchang e dans le cas d une diminution de la densit de cette tumeur La densit de la tumeur est mesu r e par tomographie computoris e et est exprim en HU Hounsfield Units Il est en outre important de noter que les m tastases h patiques peuvent tre visibles uniquement apr s une diminution de la densit et que ce ph nom ne ne peut pas tre confondu avec une progression de la maladie Aper u g n ral tudes cliniques de nouvelles substances l exception de l imatinib et du sunitinib il n existe pas d autres m dicaments autori s s pour le traitement des GIST N an moins de nombreuses tudes cliniques en cours ou pr vues l chelle internationale sur de nouvelles substances comme PAMN 107 Nilotinib Tasigna le RAD 001 Everolimus Certican le dasatinib le masitinib ou sur de nouveaux concepts th rapeutiques comme les in hibiteurs HSP90 permettent d esp rer de nouvelles options th rapeutiques Suivi et contr le de l volution Dans la mesure o les r cidives apparais sent dans 40 des cas au cours des deux premi res ann es une surveillance troite des patients de GIST sous th rapie m di camenteuse cibl e est absolument indis pensable Un bon suivi et un c
228. ur la m decine de transplantation La rapamycine trouv e il y a d j plus de 30 ans dans une bact rie du sol de l le de P ques tire son nom de l le rapa nui dans la langue locale Elle est utilis e dans les greffes pour lutter contre le rejet des organes transplant s et est homologu e pour le traitement des patients ayant b n fici d une transplan tation r nale ou cardiaque La voie mTOR est importante pour la nutrition des cellules En outre le blocage de la vie mTOR semble r primer des l ments du syst me immunitaire et inter vient dans les processus de multiplication des cellules de l organisme Des exp riences scientifiques ont permis de d montrer que le RAD 001 enrayait le d veloppement des cellules de l organisme en inhibant les voies de transduction de signal activ es par mTOR En cas d affec tions tumorales les cellules de l organisme G596 G598 G601 E671 C673 810 812 COOH perdent partiellement ou enti rement le contr le de leur croissance et prolif rent de mani re incontr l e Les exp rimenta tions animales ont montr que le RAD 001 inhibait cette croissance En outre des tudes cliniques men es chez des patients souffrant de tumeurs ont prouv que l efficacit des m dicaments anticanc reux d j en usage pouvait s accro tre avec le RAD 001 Il existe ce jour au moins trois inhibiteurs de mTOR en d veloppe ment ou en cours d
229. urit Une petite incision dans le ventre souvent si r duite qu elle ne n cessite m me pas de points de suture est suffisante pour introduire la sonde radio dans le foie En principe une anesth sie locale suffit et le patient peut g n ralement rentrer chez lui le jour suivant Caract ristiques de l ARF M Proc dure peu douloureuse et non agressive pour le patient Risques calculables l effet secondaire le plus fr quent est une l g re fi vre car le mat riel cellulaire d truit induit une r action inflammatoire dans l organisme Le danger d entra ner des cellules tumorales dans une autre partie du corps est pratiquement nul car le canal d introduction est galement chauff la fin de la proc dure m Actuellement seules les m tastases allant jusqu 5 centim tres au maximum peuvent tre trait es de la sorte M En cas de pr sence de plusieurs m tastases aucune des tumeurs ne doit d passer 3 5 centim tres E Outre le bon contr le local des tumeurs PARF est associ e une tr s faible morbidit et mortalit EXEMPLE Chez une patiente deux m tastases h patiques avaient connu une r gres sion et une troisi me qui se situait tr s d favorablement dans la constellation de la r section avait fait l objet d une thermoablation La patiente n avait malheureusement pas poursuivi son traitement par imatinib Au bout de 12 mois une r cidive a
230. urs tudes men es en Europe en Australie et aux tats Unis ont montr une efficacit exceptionnelle accompagn e par des effets secondaires relativement faibles Sur la base des r sultats disponi bles l autorisation de mise sur le march europ en de l imatinib a eu lieu le 31 mai 2002 pour le traitement des GIST inop rables ou m tastas es Mode d action Les r cepteurs de tyrosine kinases prot i nes servent la transmission de signaux de l ext rieur vers l int rieur de la cellule La transmission des signaux s effectue par la liaison d un facteur de croissance avec la partie d un r cepteur prot ine une sorte d antenne situ e l ext rieur de la cellule Cette liaison conduit une mise en rela tion avec un deuxi me r cepteur qui pro voque le d clenchement d une cascade de signaux l int rieur de la cellule avec l aide d ATP nergie Cette cascade de signaux est primordiale pour la r gulation de la croissance de la diff renciation et de la mort programm e des cellules saines Dans une cellule GIST la cascade de signaux est activ e continuellement sans facteur de croissance du fait de d fauts g n tiques sp cifiques mutations et elle ne peut plus tre arr t e naturellement Simulation informatique liaison cibl e de l imatinib en vert dans le r cepteur c kit Cons quence on assiste une division cellulaire permanente et donc la prolif ration des cellule
231. use la plus fr quente en Allemagne provenant g n rale ment des cellules glandulaires de l intestin Il se d veloppe tout d abord des polypes b nins qui d g n rent au fil du temps Environ un quart des tumeurs sont situ es dans le rectum carcinome rectal Carcinome colorectal Mot g n rique d signant les cancers de l intestin Cellules de Cajal Petites cellules dis pos es autour des fibres nerveuses sur le bord externe de la paroi du tube digestif Ce type cellulaire est une sorte de m tronome pacemaker cells pour les cellules du tube digestif Les cellules de Cajal expriment le g ne c kit et sont vraisemblablement les cellules initiales de la formation des GIST Chimioth rapie Traitement de tu meurs malignes avec des substances chimi ques cytostatiques inhibant la multiplica tion des cellules canc reuses et conduisant la mort de celles ci La chimioth rapie est un traitement syst mique c est dire actif dans l ensemble du corps Les effets secondaires d une chimioth rapie peuvent consid rablement alt rer la qualit de vie des personnes touch es La chimioth rapie a t fortement influenc e d s 1906 par Paul Ehrlich Ce dernier a d velopp le premier m dicament chimioth rapeutique contre la syphilis Crit res de Choi ou Antoch Crit res permettant de d terminer la r ponse aux th rapies cibl es en cas de GIST Le succ s d une th rapie ne signifie p
232. uvent en effet tre influenc es par le m dicament par un processus identique ou similaire ECPC ang European Cancer Patient Coalition association de plus d une cen taine d organisations de patients D fend les int r ts des patients canc reux aupr s des autorit s europ ennes de la sant et du monde politique Permet et encourage l change d informations entre les organi sations de patients europ ennes Ectomie grec ter Suffixe utilis en chirurgie pour d signer l ablation d un organe Par exemple ablation compl te de l estomac gastrectomie EMEA ang European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Agence europ enne d autorisation des produits m dicaux L autorisation de l EMEA implique qu un m dicament peut tre commercialis simultan ment dans plusieurs pays diff rents Endog ne Produit par le corps lui m me provenant de l int rieur Contraire exog ne provenant de l ext rieur de l organisme Endoscope Appareil quip d un tuyau avec source lumineuse pour l examen on parle d endoscopie des organes comme par ex l estomac et les intestins EORTC ang European Organization for Research and Treatment of Cancer Par exemple tude EORTC indique qu il s agit d une tude europ enne pidemiologie grec tude des pid mies Discipline qui se rapporte la transmission et l volution des maladies 12 Le
233. ux maladies il est clair que celles ci volueront chez ces patients sous traitement atteints de pseudo GIST Du fait de l actualit et de l importance croissante des GIST un nombre plus important de GIST ont derni rement t diagnostiqu s de mani re erron e par confusion avec des m lanomes des sarcomes ou des tumeurs desmo des Il est une fois de plus n cessaire de pointer ici l importance de l interaction entre les sp cialit s m dicales Ce n est que lorsque le pathologiste GIST exp riment pose clairement un diagnostic de GIST que les sp cialistes intervenant en aval comme les oncologues ou les chirurgiens peuvent mettre en uvre une th rapie appropri e 3 Existe t il un danger pour le patient qui n cessite une intervention imm diate Le patient pr sente t il r ellement des sympt mes ou des douleurs La panique et les actions pr cipit es sont les plus grands probl mes pos s par un diagnostic 62 m de progression On proc de des op ra tions d urgence ou on arr te l imatinib en pr paration d une nouvelle th rapie ven tuelle ou une tude qui pourrait d buter Il est important du point de vue du m de cin traitant de pr parer une constellation clinique propre et d tudier les options th rapeutiques potentielles galement en collaboration interdisciplinaire et inter hospitali re Algorithme de traitement en cas de progression Si le diagnostic de p
234. venue r sistante sous traitement par imatinib Dans ce cas il s agit principalement de mutations secondaires La premi re l sion mutation primaire subsiste alors qu une deuxi me l sion mutation secondaire vient s ajouter Ces cellules secondaires devenues r sistantes se divisent et d velop pent une deuxi me tumeur Nous sommes toujours en pr sence de tissu tumoral sen sible l imatinib dans la l sion primaire par exemple ceux n s d une mutation de lexon 11 Cependant ces cellules ont d velopp en plus de leur mutation primaire une mutation secondaire par exemple de l exon 17 Ce nouveau foyer est r sistant l imatinib donc insensible Il est possible de supprimer cette l sion focale l aide de mesures locales ou par AFR mais le probl me reste entier chez les patients trait s localement pour une progression focale la dur e s tendant jusqu la prochaine progression est d environ 5 8 mois En d autres termes si l on traite une progression focale unique ment de mani re locale il faut s attendre statistiquement parlant voir appara tre une nouvelle progression au cours des six prochains mois L ablation d un de ces foyers ne garantit pas une am lioration du pronostic C est la raison pour laquelle on 63 m entreprend une augmentation de la posologie de la th rapie syst mique en association avec une th rapie locale Les patients GIST des deux grandes t
235. xique GIST LE piploon Terme anatomique d signant deux feuillets du p ritoine On distingue le grand piploon omentum majus et le petit piploon omentum minus ESMO ang European Society for Medical Oncology Soci t europ enne d oncologie m dicale tude en double aveugle Ni le m decin ni le patient participant l tude ne savent ce que ce dernier re oit mol cule tester ou placebo tude en simple aveugle le m decin le sait tude ouverte les deux le savent Exon La localisation exacte des muta tions dans le r cepteur c kit en cas de GIST joue un r le important Le r cepteur est num rot en segments appel s exons La plupart du temps les mutations se trou vent sur l exon 11 ou 9 en cas de GIST et plus rarement sur l exon 13 ou 17 Facteur des cellules souches Message mol culaire Fatigue Etat de faiblesse persistante caus par le cancer lui m me ou comme effet secondaire d une th rapie FDA ang Food and Drug Administra tion Agence am ricaine d autorisation des produits m dicaux aux tats Unis Ganglions lymphatiques l instar du syst me sanguin le syst me lymphati que indispensable pour les d fenses de l organisme parcourt l ensemble du corps Les ganglions lymphatiques se trouvent partout dans le corps et ont pour mission de neutral
236. xon 9 en cas d intol rance en cas d intol rance l imatinib ou l imatinib d effets secondaires trop importants 50 mg jusqu 800 mg en cas d intol rance en cas d intol rance l imatinib ou l imatinib d effets secondaires trop importants 50 mg d effets secondaires trop importants 50 mg jusqu 800 mg en cas d intol rance d effets secondaires trop importants l imatinib 50 mg d effets secondaires trop importants 50 mg 37 4 Options th rapeutiques Th rapies cibl es et crit res de r ponse De mani re g n rale la r ussite d une th rapie en oncologie est d crite avec le terme r ponse Une r ponse indique que la tumeur d un patient r agit une th rapie et parvient une r mission r gression r mission terme destin l valuation du r sultat d un traitement ou d une th rapie On distingue la r mission compl te dans laquelle aucune tumeur n est d tectable de la r mission partielle dans laquelle on est parvenu une r ussite du traitement mais o certains signes tumoraux restent encore d celables De m me la stabilisation de la maladie stable disease c est dire l inter ruption de la progression de l affection tumorale est aujourd hui consid r e comme un succ s INFORMATION R mission terme destin l valuation du r sul tat d un traitement ou d une th rapie On distingue la r mission compl te aucune tu

Guide pour les patients GIST (tumeur stromale gastro

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