3 ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT INDIMACIS 125 Trousse pour la pr paration de la solution pour perfusion d anticorps monoclonal Igovomab 1 In 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE La trousse pour la pr paration de la solution pour perfusion d anticorps Igovomab OC 125 DTPA contient deux ampoules chacune contenant 1 1 ml d une solution st rile apyrog ne dont la composition est la suivante Anticorps monoclonal Igovomab Img DTPA acide di thyl netriaminopentaac tique 9 8 ug Tampon ac tate salin 0 1 M pH 5 0 q s p 1 ml Ce produit est destin tre utilis apr s marquage par une solution st rile et apyrog ne de chlorure d indium d activit volumique 370 MBq ml la date de r f rence indiqu e sur l tiquette date de calibration 3 FORME PHARMACEUTIQUE Solution pour perfusion Ampoules monodoses 4 DONNEES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Diagnostic positif des r cidives d ad nocarcinome ovarien lorsque le taux de CA 125 s rique est augment et lorsque l chographie ou la tomodensitom trie sont n gatives 4 2 Posologie et mode d administration L activit moyenne administr e chez un adulte de 70 kg est de 111 MBq Apr s marquage le produit doit tre administr lentement en 15 30 minutes Ceci peut tre r alis par injection dans une poche 100 ml de solution injectable pour perfusi2. 25 C 7 MODE D EMPLOI INSTRUCTIONS CONCERNANT LA MANIPULATION ET L ELIMINATION DES DECHETS Lire attentivement les instructions d emploi avant de pr parer le produit marqu Toutes les proc dures doivent tre suivies en utilisant des techniques aseptiques et en respectant les pr cautions habituelles pour la manipulation des radio l ments Utilisation des agents radiopharmaceutiques Les produits radiopharmaceutiques ne doivent tre utilis s que par le personnel qualifi poss dant les autorisations nationales appropri es pour l utilisation et la manipulation des radio l ments Ce produit radiopharmaceutique ne doit tre r ceptionn utilis et administr que par des personnes autoris es dans les services agr s Sa r ception son stockage son utilisation son transfert et son limination sont soumis aux r glementations et aux autorisations appropri es des autorit s comp tentes Les produits radiopharmaceutiques doivent tre pr par s de mani re satisfaire la fois aux normes de radioprotection et de qualit pharmaceutique Les pr cautions appropri es d asepsie doivent tre prises afin de satisfaire aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication pharmaceutique M thode de pr paration Les pr cautions d usage en ce qui concerne la st rilit et la radioprotection doivent tre respect es Pr lever une ampoule dans la trousse Casser le col et en utilisant une seringue hypoderm
3. la sp cification requise c est a dire pas plus de 5 d immunoglobuline intacte Pour ce qui concerne la strat gie de reconditionnement une explication doit tre remise pour le 30 novembre 1996 des crit res en vertu desquels le reconditionnement sera autoris Les termes d faillance technique ou performance inappropri e sont trop vagues Une teneur limite r duite en albumine de s rum bovin dans l OC 125 F ab doit tre propos e pour le 30 novembre 1996 en parall le avec des donn es d analyses par lots Pour ce qui concerne l essai de la biocharge chez CIS bio international des explications doivent tre fournies pour le 31 octobre 1996 sur la les m thode s utilis e s parmi les trois d crites l Annexe 64 3 ainsi qu une justification de la mesure dans laquelle les donn es de validation soumises pour cette ou ces m thodes par Centocor se r f rent CIS bio international Sauf justification contraire l efficacit de l essai de la biocharge sur la solution de de DTPA et 1 M de bicarbonate de sodium en solution doit tre valu avant utilisation et des valeurs limites doivent tre propos es pour le 31 octobre 1996 en va de m me pour tout autre tampon ou diluant utilis dans la fabrication Une projet de protocole pour l laboration et la validation d un ventuel nouvel talon de travail doit tre propos pour le 31 octobre 1996 Ce protocole devrait insister tout particuli rement su
4. S DE L DES AUTORISATION S DE FABRICATION RESPONSABLE S DE LA LIBERATION DES LOTS ET CONDITIONS DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 12 TITULAIRE S DE L AUTORISATION DE FABRICATION Fabricants de la substance active Fabricant du fragment d anticorps monoclonal murine 125 F ab Centocor B V Einsteinweg 101 P O Box 251 2300 AG Leiden Nederland Autorisation de fabrication d livr e le 1 janvier 1995 par De Minister van Volksgezondheid Welzijn en Sport Postbus 5046 NL 2280 HK Rijswijk Nederlandene Fabricant du OC 125 F ab 2 DTPA CIS bio international B P 32 91192 Gif sur Yvette Cedex France Autorisation de fabrication d livr e le 11 septembre 1991 par le ministre d l gu la sant Direction de la Pharmacie et du M dicament 1 place Fontenoy F 75350 Paris Fabricant responsable de la fabrication du produit fini et site o la lib ration des lots a lieu CIS bio international 32 91192 Gif sur Yvette Cedex France Autorisation de fabrication d livr e le 11 septembre 1991 par le ministre d l gu a la Sant Direction de la Pharmacie et du M dicament 1 place Fontenoy F 75350 Paris B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D UTILISATION M dicament soumis prescription m dicale restreinte non renouvelable C ENGAGEMENTS PRIS PAR LE TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 1 Obligations post rieures aux autorisations La firme apr s avoir t
5. absence de donn es cliniques suffisantes concernant l administration r p t e d INDIMACIS 125 L examen ne doit pas tre effectu dans le mois suivant un traitement anticanc reux afin d obtenir des r sultats interpr tables L analyse par site chez les patients ayant un taux de CA 125 s rique lev donne les r sultats suivants pour les sites abdominaux la sensibilit la sp cificit la valeur pr dictive positive et la valeur pr dictive n gative sont respectivement 80 82 91 et 66 pour les sites pelviens ces valeurs sont respectivement 91 84 94 et 78 Pour la d tection de l sions sup rieures 2 cm chez les patients ayant un taux de CA 125 s rique lev la sensibilit de l immunoscintigraphie l INDIMACIS 125 est de 93 La taille de la plus petite l sion d tect e et confirm e est de 1 8 cm Des r sultats faux positifs ont t observ s chez environ 4 4 des patients En cas d autoimmunisation par des anticorps humains anti souris HAMA le dosage du CA 125 s rique peut tre fait directement sur les chantillons de s rum en utilisant la trousse ABBOTT IMX CA 125 L utilisation d autres trousses n cessite une extraction pr alable des HAMA par filtration des chantillons de s rum sur une colonne de prot ine G La pr paration est administr e par voie intraveineuse en perfusion lente sous surveillance m dicale de fa on pr venir et traiter toute r acti
6. consult e lettre dat e du 30 5 96 accept de fournir les informations requises par le CPMP selon le calendrier indiqu Aspects chimiques pharmaceutiques et biologiques 1 Des donn es compl mentaires justifiant la limite maximale de fermentation 27 jours doivent tre fournies pour le 30 novembre 1996 2 Des explications doivent tre fournies pour le 30 novembre 1996 concernant la strat gie de production justification du taux de perfusion variable et optimisation de ce param tre fourniture de donn es de stabilit justifiant la proposition d une p riode de stockage des concentr s d une dur e de 3 ans 3 ce qui concerne l utilisation et la r utilisation des colonnes les informations suivantes doivent tre communiqu es pour le 30 novembre 1996 explication des termes utilis s lots dans la r ponse et passage dans les proc dures op rationnelles types fourniture de donn es compl mentaires sur les performances des colonnes au terme d un nombre lev de passages indication pr cise du moment auquel s effectue l int gralit de la proc dure de nettoyage de la colonne de la Prot ine A et de la mani re selon laquelle la colonne est r g n r e entre deux cycles 13 10 Justification et fixation pour le 30 novembre 1996 d une dur e maximale de la phase de digestion p ex 17 h et promesse de d classement du produit en cas de non conformit ce moment
7. en perfusion lente sous surveillance clinique afin de pr venir ou de traiter une ventuelle r action allergique bien qu aucun effet ind sirable de type allergique t observ Du fait des r glementations strictes concernant l utilisation la manipulation et le rejet des radio l ments l INDIMACIS 125 doit toujours tre utilis manipul et administr par des personnes qualifi es en m decine nucl aire Votre m decin vous informera des ventuelles pr cautions particuli res prendre avant ou apr s l injection du produit Si vous avez d j re u une injection d un produit fabriqu partir d anticorps de souris votre m decin effectuera un pr l vement sanguin pour analyse afin de s assurer que vous n avez pas d velopp d allergie contre ce produit CAS DE DOUTE PAS HESITER DEMANDER L AVIS DE VOTRE MEDECIN Interactions m dicamenteuses et autres interactions AFIN D EVITER D EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS A VOTRE MEDECIN Grossesse allaitement La pr paration ne doit pas tre administr e aux femmes enceintes ou en cours d allaitement Le diagnostic de grossesse doit tre cart avant d administrer ce produit 22 Effets sur la capacit conduire un v hicule ou manipuler certaines machines Aucun effet li l emploi de ce produit n est craindre chez les conducteur
8. l abdomen et du pelvis Ce produit permet au m decin d effectuer un bilan de ces r gions du corps lors de la surveillance apr s traitement de la tumeur ovarienne La r alisation de cet examen est n cessaire lorsque l chographie et le scanner donnent pas des r sultats de certitude 21 3 INFORMATIONS NECESSAIRES AVANT LA PRISE DU MEDICAMENT Contre indications Cette pr paration ne devant pas tre administr e aux femmes enceintes ou en cours d allaitement et aux personnes ayant des ant c dents d allergie veuillez informer votre m decin s il existe une possibilit que vous soyez enceinte ou si vous tes en cours d allaitement et si vous avez une maladie allergique en particulier si vous pr sentez une hypersensibilit une prot ine de souris EN CAS DE DOUTE IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L AVIS DE VOTRE MEDECIN Mises en garde sp ciales L utilisation de l INDIMACIS 125 n cessite l administration de faibles doses de radioactivit Le risque li la radioactivit du produit est tr s faible Votre m decin ne d cidera de proc der cet examen que s il juge que le b n fice de la m thode est sup rieur au risque encouru Cette m thode ne doit pas tre r p t e chez le m me patient du fait de l absence de donn es cliniques suffisantes concernant l administration r p t e d INDIMACIS 125 Pr cautions d emploi L INDIMACIS 125 est administr par voie intraveineuse
9. pr paration Conduite tenir en cas de surdosage Dans la mesure o l INDIMACIS 125 ne peut tre administr que par un m decin qualifi la probabilit d un surdosage est faible Votre m decin vous conseillera de boire abondamment afin d acc l rer l limination urinaire du produit 5 EFFETS INDESIRABLES Aucun effet ind sirable s v re notamment de type allergique n a t constat chez plus de 400 patientes ayant re u une injection d INDIMACIS 125 Chez un quart des patientes environ on a pu observer un effet ind sirable biologique consistant en la production d anticorps anti INDIMACIS 125 SIGNALEZ A VOTRE MEDECIN TOUT EFFET NON SOUHAITE GENANT 23 6 CONSERVATION Le conditionnement du produit mentionne les conditions de conservation et la date de p remption propre chaque lot Le personnel hospitalier s assurera que le produit est conserv dans de bonnes conditions et qu il ne vous est pas administr apr s la date limite d utilisation La date de p remption pour ce produit est de 12 mois compter de la date de fabrication La date de p remption est indiqu e sur chaque flacon et sur l emballage ext rieur Le produit doit tre conserv une temp rature comprise entre 2 8 C l int rieur de son emballage d origine La date de p remption du produit marqu est de 24 heures apr s le marquage Le produit marqu doit tre conserv une temp rature comprise entre 15
10. qualitative Le principe actif est un anticorps monoclonal obtenu partir de prot ines de souris et purifi pour l usage humain Il est ensuite coupl un agent ch lateur DTPA Le produit contient galement de l ac tate de sodium trihydrat de l acide ac tique et une solution de chlorure de sodium 0 9 Composition quantitative Chaque ampoule contient 1 mg d anticorps monoclonal Igovomab 125 F ab Forme pharmaceutique Solution pour perfusion Classe pharmaco th rapeutique Ce produit est utilis dans la pr paration d un radiopharmaceutique usage diagnostique Apr s pr paration et administration le radiopharmaceutique se fixe transitoirement dans certains organes et tissus de l organisme foie rate reins et tissu ovarien La faible dose de radioactivit contenue dans le produit est d tectable gr ce des cam ras permettant ainsi la r alisation d images scintigraphiques Ces scintigraphies sont le reflet de la distribution du radiopharmaceutique dans les organes et tissus cibles Cet examen apporte au m decin des informations utiles pour le diagnostic de la maladie Nom et adresse du titulaire de l autorisation de mise sur le march et du fabricant CIS bio international B P 32 91192 GIF SUR Y VETTE Cedex FRANCE 2 INDICATIONS THERAPEUTIQUES L INDIMACIS 125 est utilis apr s marquage par du chlorure d indium Cn pour r aliser des images scintigraphiques de
11. tester INDIMACIS 125 produit fini Liste des tests effectuer 14 pH osmolalit test au LAL identit immunor activit test ELISA puret PAGE SDS condition non r ductrice coloration au bleu Comassive Blue Filtration sur gel CLHP monom re Teneur totale en prot ines spectre UV 280 nm Immunor activit test ELISA Les crit res 4 appliquer sont ceux approuv s dans le dossier 4 Dur e propos e de la proc dure de lib ration des lots Pour les cinq prochains lots cons cutifs de produit fini accompagn de rapports annuels Selon la qualit des r sultats obtenus l extension de cette proc dure pourrait tre envisag e apr s discussion au sein du groupe de travail Biotechnologie 5 La mise sur le march des cinq prochains lots est soumise la d livrance par l Agence du M dicament France d un certificat de lib ration des lots favorable 6 Les certificats de lib ration des lots et les rapports annuels doivent tre transmis au CPMP la Commission europ enne et la Soci t 15 ANNEXE III ETIQUETAGE ET NOTICE 16 ETIQUETAGE 17 Texte r f rence pour tiquetage de l ampoule CIS bio international 32 91192 GIF SUR YVETTE Cedex FRANCE INDIMACIS 125 Igovomab 1 mg Iml Lot N Date de p remption Pour perfusion I V apr s marquage 18 Texte r f rence pour l emballage ext rieur CIS bio international 32 91192 GIF
12. 6 Utilisation au cours de la grossesse et de l allaitement La pr paration ne doit pas tre administr e aux femmes enceintes ou en cours d allaitement Lorsqu il est n cessaire d administrer des produits radiopharmaceutiques la femme en ge de procr er toute suspicion de grossesse doit tre cart e Toute femme n ayant pas eu ses r gles doit tre consid r e comme enceinte jusqu preuve du contraire Dans le doute il est important que l exposition aux radiations soit r duite au minimum pour obtenir les informations cliniques souhait es D autres techniques n impliquant pas l emploi de radiations ionisantes doivent tre envisag es 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines n y a pas d effet sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines 4 8 Effets ind sirables Sur le plan clinique il n a pas t rapport d effets secondaires s v res d ordre allergique sur plus de 400 patientes ayant re u ce produit Sur le plan biologique une auto immunisation par les anticorps humains anti souris t observ e le plus fr quemment au trenti me jour suivant l injection du produit chez environ un quart des patientes Cette auto immunisation ne pr sente pas de risques cliniques pour la patiente mais pour cons quence deux inconv nients potentiels 1 Alt ration possible des r sultats diagnostiques lors d immunoscintigraphies ult rieur
13. SUR YVETTE Cedex FRANCE INDIMACIS 125 Trousse pour la pr paration de la solution pour perfusion d anticorps monoclonal Igovomab In Contient 2 ampoules Composition par ampoule Anticorps monoclonal Igovomab 1 mg DTPA acide di thyl netriaminopentaac tique 9 8 ug Tampon ac tate salin 0 1M pH 5 0 q s p 1 ml Le tampon ac tate salin contient de l ac tate de sodium trihydrat de l acide ac tique et une solution de chlorure de sodium 0 9 Solution pour perfusion Lot N Date de p remption Pour perfusion intraveineuse apr s marquage avec une solution de chlorure d indium Ne pas laisser la port e des enfants Conserver entre 2 et 8 C Conserver le produit marqu entre 15 et 25 C Utiliser dans les 24 heures apr s marquage Titulaire de l autorisation de mise sur le march CIS bio international B P 32 91192 GIF SUR YVETTE Cedex FRANCE Num ro d autorisation de mise sur le march M dicament soumis prescription m dicale Pour les instructions d taill es concernant l administration les mises en garde sp ciales et les pr cautions particuli res d limination des d chets consulter la notice avant emploi 19 NOTICE 20 NOTICE INDIMACIS 125 Igovomab Ampoule 1 mg ml 1 IDENTIFICATION DU MEDICAMENT D nomination INDIMACIS 125 Trousse pour la pr paration de la solution pour perfusion d anticorps monoclonal Igovomab ln Composition
14. ais tre ouvert et doit tre conserv l int rieur de sa protection plomb e La solution doit tre pr lev e de fa on aseptique travers le bouchon en utilisant une seringue prot g e st rile Contr le de qualit La qualit du marquage puret radiochimique peut tre contr l e selon la proc dure suivante M thode Chromatographie instantan e sur couche mince Mat riel et r actifs Gelman ITLC SG feuilles de fibres de verre 20 cm x 2 cm impr gn es de gel de silice Tracer 3 cm de l une des extr mit s de la feuille une ligne fine appel e ligne de d p t et une autre ligne 14 cm du bord appel e ligne du solvant Phase mobile Tampon citrate 0 1 M pH 4 0 Cuve de chromatographie en verre de dimensions en rapport avec celles du support utilis a bords rod s pour une fermeture tanche A la partie sup rieure se trouve un dispositif destin a assurer la suspension du support chromatographique et que l on peut abaisser sans ouvrir la cuve Divers Pinces ciseaux seringues aiguilles dispositif de comptage appropri Proc dure 1 Verser dans la cuve en verre une couche de 2 cm d paisseur de la phase mobile 2 D poser une goutte environ 5 ul de la pr paration sur la ligne de d p t de la feuille avec une seringue et une aiguille et s cher l air 3 Avec les pinces introduire la feuille dans la cuve et replacer le couvercle Abaisser la feuille dans la p
15. ctivit due l indium ne d passe pas 0 2 la radioactivit totale L indium In a une p riode de 50 jours et les principaux rayonnements gamma mis ont des nergies de 189 9 keV 558 3 keV et 725 2 keV 111 Les doses absorb es apr s l injection de l anticorps monoclonal Igovomab In chez l adulte sont pr sent es dans le tableau ci dessous ORGANES FIXATION DOSE ABSORBEE mGy MBq Fixation calcul e pour l imagerie SPECT 3 jours apr s l administration Pour ce produit l quivalent de dose efficace r sultant de l injection d une activit de 111 est de 32 2 mSv chez un sujet de 70 kg Pour une radioactivit administr e de 111 les doses de radiations d livr es au foie la rate et aux reins sont respectivement de 83 66 et 54 mGy 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Composition du tampon ac tate salin 0 1 M pH 5 0 Ac tate de sodium trihydrat Acide ac tique Solution de chlorure de sodium 0 9 6 2 Incompatibilit s Aucune incompatibilit connue 6 3 Dur e de conservation La date de p remption pour ce produit est de 12 mois compter de la date de fabrication La date de p remption est indiqu e sur chaque flacon et sur l emballage ext rieur La date de p remption du produit marqu est de 24 heures apr s le marquage 6 4 Pr cautions particuli res de conservation Ce produit doit tre conserv une temp rature comprise ent
16. e fine appel e ligne de d p t et une autre ligne 14 cm du bord appel e ligne du solvant Phase mobile Tampon citrate 0 1 M pH 4 0 Cuve de chromatographie en verre de dimensions en rapport avec celles du support utilis bords rod s pour une fermeture tanche A la partie sup rieure se trouve un dispositif destin assurer la suspension du support chromatographique et que l on peut abaisser sans ouvrir la cuve Divers Pinces ciseaux seringues aiguilles dispositif de comptage appropri Proc dure 1 Verser dans la cuve en verre une couche de 2 cm d paisseur de la phase mobile 2 D poser une goutte environ 5 pl de la pr paration sur la ligne de d p t de la feuille avec une seringue et une aiguille et s cher l air 3 Avec les pinces introduire la feuille dans la cuve et replacer le couvercle Abaisser la feuille dans la phase mobile et laisser le solvant migrer jusqu la ligne de solvant 4 Retirer la feuille l aide des pinces et s cher l air 5 D terminer la distribution de la radioactivit l aide d un d tecteur appropri Identifier chaque spot radioactif en calculant le Rf Le Rf de l anticorps monoclonal Igovomab est gal 0 et celui du DTPA est gal 0 9 Mesurer la radioactivit de chaque spot par int gration des pics 25 6 Calculs Calculer le pourcentage d anticorps monoclonal Igovomab Mn puret radiochimique AT E radioactiv
17. es 2 Interf rences possibles avec le dosage s rique de l antig ne CA 125 entra nant des valeurs faussement lev es de ce marqueur Pour tout patient l exposition aux radiations ionisantes doit tre justifi e par le b n fice diagnostique attendu La radioactivit administr e doit tre telle que l irradiation qui en d coule soit aussi faible que possible en gardant l esprit la n cessit d obtenir le diagnostic requis L exposition aux radiations ionisantes peut potentiellement induire des cancers ou d velopper des d ficiences h r ditaires L exp rience montre que pour ce qui est des examens diagnostiques en m decine nucl aire la fr quence de ces effets ind sirables est tr s faible en raison des faibles activit s utilis es pour ce produit 1 quivalent de dose efficace r sultant d une activit administr e de 111 MBq est de 32 2 mSv 4 9 Surdosage En cas de surdosage lors de l administration de l anticorps monoclonal Igovomab ln la dose absorb e d livr e au patient devra tre r duite autant que possible en augmentant l limination urinaire du radioisotope 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Groupe pharmaco th rapeutique produit radiopharmaceutique usage diagnostique pour la d tection de tumeurs code ATC V091 BO3 Aux concentrations chimiques et aux radioactivit s utilis es pour les examens de diagnostic 111 ne l anticorps monoclonal Ig
18. fait par filtration glom rulaire du DTPA In L limination se fait ult rieurement sous la forme de plusieurs m tabolites La radioactivit fix e au niveau des tissus cibles est relativement faible de 0 08 0 031 de la radioactivit inject e par gramme de tumeur Cependant ce taux appara t suffisant en pratique clinique pour r aliser l immunoscintigraphie avec un contraste suffisant et une bonne sensibilit de d tection tumorale Les rapports de fixation tissulaire tumoral versus non tumoural ont t estim s plus de 15 dans certains Cas L immunor activit n a pas t tudi e au del de 5 jours 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Les tudes de toxicologie chez la souris ont montr qu une injection unique de 12 5 mg kg ne provoque aucune mort Aucune toxicit n a t observ e chez le lapin apr s administration r p t e de 0 5 mg kg jour pendant 14 jours Ce produit n est pas destin a tre administr de fa on r guli re ou continue Les tudes de mutagen se test d AMES ne r v lent aucun potentiel mutag ne Les tudes long terme de canc rogen se n ont pas t effectu es 5 4 Dosim trie L indium est un radio l ment produit dans un cyclotron Il met des rayons X de 23 26 6 keV 82 4 90 et des rayons gamma 171 keV 90 et 245 keV 94 90 et d croit par 111 PE capture lectronique en Cd stable avec une p riode de 2 8 jours La radioa
19. hase mobile et laisser le solvant migrer jusqu la ligne de solvant 4 Retirer la feuille l aide des pinces et s cher l air 5 D terminer la distribution de la radioactivit l aide d un d tecteur appropri Identifier chaque spot radioactif en calculant le Rf Le Rf de l anticorps monoclonal Igovomab est gal 0 et celui du DTPA est gal 0 9 Mesurer la radioactivit de chaque spot par int gration des pics 6 Calculs Calculer le pourcentage d anticorps monoclonal Igovomab Mn puret radiochimique sen E radioactivit du spot pour Rf 0 2400 radioactivit totale de la bande Le pourcentage de Igovomab in doit tre d au moins 95 10 L administration de produits radiopharmaceutiques pr sente des risques pour l entourage patient en raison de l irradiation externe ou de la contamination par les urines les vomissements les expectorations Par cons quent il faut prendre des mesures de protection contre les radiations conform ment aux r glementations nationales L limination des d chets radioactifs doit se faire en accord avec les r glementations nationales 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE CIS bio international 32 91192 GIF SUR Y VETTE Cedex FRANCE 8 NUMERO AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MEDICAMENTS 9 DATE DE PREMIERE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 11 ANNEXE II TITULAIRE
20. ique pr lever la solution d anticorps monoclonal Igovomab et l introduire travers le bouchon de caoutchouc du flacon contenant 0 3 ml 111 MBq d une solution de chlorure d indium st rile et apyrog ne activit volumique gale 370 MBq ml la date de r f rence indiqu e sur l tiquette La solution de chlorure d indium Un doit satisfaire aux sp cifications prescrites dans le projet de monographie de la Pharmacop e Europ enne pour la solution de chlorure d indium In et en particulier celle concernant les l ments m talliques tels que Cd lt 0 40 ug ml Cu gt lt 0 15 ug ml Fe gt lt 0 60 ug ml 24 Agiter lentement pendant environ 30 minutes La pr paration obtenue est une solution limpide et incolore Avant l utilisation on v rifiera la limpidit de la solution la radioactivit et le spectre gamma Le flacon ne doit jamais tre ouvert et doit tre conserv l int rieur de sa protection plomb e La solution doit tre pr lev e de fa on aseptique travers le bouchon en utilisant une seringue prot g e st rile Contr le de qualit La qualit du marquage puret radiochimique peut tre contr l e selon la proc dure suivante M thode Chromatographie instantan e couche mince Mat riel et r actifs Gelman ITLC SG feuilles de fibres de verre 20 cm x 2 cm impr gn es de gel de silice Tracer 3 cm de l une des extr mit s de la feuille une lign
21. it du spot pour Rf 0 x 100 radioactivit totale de la bande Le pourcentage de Igovomab in doit tre d au moins 95 L administration de produits radiopharmaceutiques pr sente des risques pour l entourage du patient en raison de l irradiation externe ou de la contamination par les urines les vomissements les expectorations Par cons quent il faut prendre des mesures de protection contre les radiations conform ment aux r glementations nationales Apr s utilisation l limination de l emballage et des autres d chets radioactifs doit se faire en accord avec les r glementations nationales 8 DATE DE REVISION DE LA NOTICE 26
22. on d hypersensibilit bien qu aucun effet ind sirable de ce type n ait t observ en clinique Les produits radiopharmaceutiques ne doivent tre utilis s que par le personnel qualifi poss dant les autorisations nationales appropri es pour l utilisation et la manipulation des radio l ments Ce produit radiopharmaceutique ne doit tre r ceptionn utilis et administr que par des personnes autoris es dans les services agr s Sa r ception son stockage son utilisation son transfert et son limination sont soumis aux r glementations et aux autorisations appropri es des autorit s comp tentes Les produits radiopharmaceutiques doivent tre pr par s de mani re satisfaire la fois aux normes de radioprotection et de qualit pharmaceutique Les pr cautions appropri es d asepsie doivent tre prises afin de satisfaire aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication pharmaceutique 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Aucune interaction m dicamenteuse n a t signal e ce jour Pour les m dicaments utilis s dans le traitement des cancers ovariens il n y a pas d interaction de transport li e l expression ou non du 125 et son taux a pas de possibilit d interf rence entre l INDIMACIS 125 et la chimioth rapie car l immunoscintigraphie ne doit tre r alis e que chez des patients ayant interrompu ce traitement depuis au moins un mois 4
23. on de chlorure de sodium 0 9 90 Protocole de l immunoscintigraphie Une image tomoscintigraphique du pelvis et de l abdomen est obtenue 2 a 3 jours apr s l injection Une scintigraphie planaire est r alis e 3 jours apr s l injection et celle ci peut tre r p t e entre le quatri me et le septi me jour Le temps d acquisition est de 10 minutes par image en mode planaire et de 40 minutes en mode tomographique En mode planaire les images sont les suivantes Pelvis incidences ant rieure et post rieure Abdomen incidences ant rieure et post rieure On peut proc der 2 heures avant l acquisition des images immunoscintigraphiques l injection intraveineuse d une solution injectable de Tc oxidronate ou de MTc m dronate dans le but d obtenir des rep res anatomiques osseux qui peuvent faciliter la localisation d un foyer immunoscintigraphique Cette proc dure entra ne une irradiation suppl mentaire du corps entier et du squelette quivalente celle induite par les m thodes d imagerie standard 4 3 Contre indications La pr paration ne doit pas tre administr e aux femmes enceintes ou en cours d allaitement ainsi qu aux personnes pr sentant des ant c dents d allergie aux composants du produit en particulier hypersensibilit aux prot ines de souris 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions particuli res d emploi Cette m thode ne doit pas tre r p t e chez le m me patient du fait de l
24. ovomab In para t n avoir aucune activit pharmacodynamique 5 2 Propri t s pharmacocin tiques La radioactivit s rique li e aux fragments 125 F ab diminue suivant une courbe monoexponentielle avec un volume de distribution proche du volume plasmatique 2 4 litres La radioactivit s rique met en vidence une diffusion extra plasmatique limit e La demi vie plasmatique est de 21 8 6 heures La clairance plasmatique est lente 0 056 litres par heure Cette clairance plasmatique lente explique pourquoi des images de bonne qualit ne peuvent tre obtenues avant le troisi me ou le quatri me jour suivant l administration du produit 24 heures apr s l injection on observe une seconde d croissance plasmatique de l anticorps marqu d environ 6 par jour 30 minutes apr s l injection intraveineuse le produit se concentre dans le foie les reins et la rate Une importante fixation h patique appara t imm diatement suivie d une lente diminution dans le temps 12 de la radioactivit inject e 24 heures La fixation h patique physiologique importante de l indium ne permet pas de visualiser de fa on fiable les m tastases h patiques Les taux de fixation spl nique et r nale sont respectivement de 1 1 et 3 6 24 heures L limination du produit se fait par voie urinaire un taux de 0 26 de la radioactivit inject e par heure L limination est plus rapide pendant les 8 premi res heures et se
25. r l analyse statistique afin de fixer la valeur attribuer l talon Etant donn qu un nouveau test ELSA 125 plus sensible est utilis il convient d expliquer pour le 31 octobre 1996 dans quelle proportion cette sensibilit accrue affecte les r sultats des essais en particulier la limite de confiance 0 3 log Dans le prolongement de l exp rience acquise avec le nouveau test ELSA 125 une nouvelle norme d immunor activit doit tre propos e pour le 31 octobre 1996 Sauf justification contraire les normes d immunor activit antig ne immobilis et de tests au LAL limulus amoebocyte lysate sur le produit fini doivent tre ajust es en fonction des donn es d analyse par lots pour le 31 octobre 1996 Aspects cliniques Le demandeur est tenu de fournir pour le 31 d cembre 1998 d autres renseignements pour confirmer l efficacit de la proc dure de diagnostic dans une tude europ enne multicentrique impliquant 100 patients C 2 Protocole de test de lib ration des lots Conform ment l article 4 de la Directive du Conseil 89 342 CEE du 3 mai 1989 sur les m dicaments immunologiques des lots du pr sent produit doivent tre soumis au contr le d une autorit nationale de contr le Le protocole de test pour la lib ration des lots a t agr par le Comit comme suit Autorit nationale de contr le Direction des Laboratoires et des Contr les Agence du M dicament France Produit
26. re 2 8 C l int rieur de son emballage d origine Le produit marqu doit tre conserv une temp rature comprise entre 15 25 C 6 5 Nature et contenu de l emballage Ampoules autocassables de 2 ml en verre incolore du type I de la Pharmacop e Europ enne 6 6 Instructions pour l utilisation la manipulation et l limination M thode de pr paration Les pr cautions d usage en ce qui concerne la st rilit et la radioprotection doivent tre respect es Pr lever une ampoule dans la trousse Casser le col et en utilisant une seringue hypodermique pr lever la solution d anticorps monoclonal Igovomab et l introduire travers le bouchon de caoutchouc du flacon contenant 0 3 111 d une solution de chlorure d indium st rile et apyrog ne activit volumique gale 370 MBq ml la date de r f rence indiqu e sur l tiquette La solution de chlorure d indium Un doit satisfaire aux sp cifications prescrites dans le projet de monographie de la Pharmacop e Europ enne pour la solution de chlorure d indium In et en particulier celle concernant les l ments m talliques tels que Cd lt 0 40 ug ml Cu lt 0 15 ug ml Fe lt 0 60 ug ml Agiter lentement pendant environ 30 minutes La pr paration obtenue est une solution limpide et incolore Avant l utilisation on v rifiera la limpidit de la solution la radioactivit et le spectre gamma Le flacon ne doit jam
27. s de v hicules et les utilisateurs de machines Liste des excipients dont la connaissance est importante pour une utilisation efficace et sans risques du m dicament Ce produit ne contient aucun excipient limitant son utilisation pour certains patients 4 INSTRUCTIONS POUR UNE BONNE UTILISATION Posologie Votre m decin d cidera de la quantit d INDIMACIS 125 radiomarqu utiliser Pour un adulte de 70 l activit moyenne d indium administr e est de 111 m gabecquerel le becquerel est l unit utilis e pour mesurer la radioactivit Cette dose de radioactivit est sans danger et sera limin e de l organisme en 8 jours environ Mode et voie d administration Apr s marquage le produit doit tre administr lentement en 15 30 minutes Ceci peut tre r alis par injection dans une poche de 100 ml de solution injectable pour perfusion de chlorure de sodium 0 9 Deux heures avant la r alisation des images l INDIMACIS 125 un autre radiopharmaceutique lt 3 99m 99 2 usage diagnostique 7 Tc oxidronate ou Tc m dronate peut tre inject par voie intraveineuse afin d obtenir des clich s du squelette qui aideront votre m decin interpr ter les r sultats Dur e du traitement Les clich s scintigraphiques peuvent tre pris 2 3jours apr s l injection de VINDIMACIS 125 D autres clich s peuvent tre r alis s entre 4 et 7 jours apr s l injection de la
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