Flumazénil Labatec i.v.
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1. Elimination Le flumaz nil est limin presque enti rement 99 par voie extra r nale On ne retrouve pratiquement pas de flumaz nil inchang dans l urine ce qui renvoie une d gradation m tabolique compl te du m dicament L limination de flumaz nil radiomarqu est pour l essentiel termin e au bout de 72 heures et selon les m tabolites 90 95 de la radioactivit se retrouvent dans l urine et 5 10 dans les f ces La clairance plasmatique totale est en moyenne de 1 L min elle peut tre attribu e presque exclusivement la clairance h patique Le faible taux de la clairance r nale sugg re qu il y a r absorption efficace du produit apr s la filtration glom rulaire La demi vie d limination du produit est de 50 60 minutes en moyenne Lors de la prise de nourriture pendant la perfusion intraveineuse de flumaz nil la clairance augmente de 50 ce qui r sulte tr s probablement de l irrigation h patique accrue la suite des repas Cin tique pour certains groupes de patients Chez les insuffisants h patiques la demi vie d limination du flumaz nil est prolong e et la clairance totale plus faible que chez les personnes saines Un ge avanc le sexe l h modialyse et une insuffisance r nale n exercent pas d influence notable sur la pharmacocin tique du flumaz nil Donn es pr cliniques Toxicit aiqu Les r sultats des tudes portant sur la toxicit aigu du flumaz nil l2. le flumaz nil bloque galement l effet produit au niveau du r cepteur des benzodiaz pines par des agonistes non benzodiaz piniques tels que la zopiclone les triazolopyridazines et d autres substances La prudence est tout particuli rement de rigueur lorsque le flumaz nil est utilis en cas d intoxication mixte aigu car la neutralisation de l effet des benzodiaz pines peut tre suivie d effets toxiques convulsions et arythmies par exemple dus aux autres m dicaments pris galement en quantit excessive antid presseurs cycliques principalement La pharmacocin tique des agonistes benzodiaz piniques n est pas modifi e par le flumaz nil et inversement On ne conna t pas d interaction entre l alcool et le flumaz nil Grossesse Allaitement Grossesse Bien que les tudes effectu es chez l animal avec de fortes doses de flumaz nil naient pas r v l de signes de t ratog nicit on ne dispose pas d tudes contr l es chez la femme enceinte C est pourquoi il convient de rappeler le principe m dical g n ral selon lequel l administration de tout m dicament doit tre vit e au cours des premiers mois de la grossesse sauf en cas d absolue n cessit Allaitement En cas d urgence l administration parent rale de Flumaz nil Labatec n est pas contre indiqu e en p riode d allaitement On ignore si le flumaz nil passe dans le lait maternel Effet sur l aptitude la conduite et l ut
3. sudation flush bouff es de chaleur Troubles gastro intestinaux Tr s fr quents vomissements 11 Fr quents naus es Troubles g n raux Fr quents fatigue asth nie malaise douleurs au site d injection thrombophl bite modifications cutan es exanth me Les effets ind sirables suivants ont t observ s rarement chez lt 1 des patients dans les tudes cliniques Leur lien avec l administration du flumaz nil et ou la neutralisation de l effet des benzodiaz pines a t jug vraisemblable Syst me nerveux Confusion alt ration de la concentration d lire convulsions voir sous Mises en garde et pr cautions somnolence stupeur Oreille et conduit auditif Troubles auditifs alt ration transitoire du sens de l ou e hyperacousie acouph nes Autre effets ind sirables annonc s apr s la mise sur le march Les effets ind sirables suivants ont t annonc s au cours de l utilisation du flumaz nil apr s la mise sur le march Troubles psychiatriques Frayeur et acc s de panique chez les patients anamnestiquement connus pour des troubles paniques Des sympt mes de sevrage peuvent survenir apr s une injection rapide de flumaz nil chez les patients trait s au long cours par des benzodiaz pines Surdosage On ne poss de qu une exp rience tr s limit e du surdosage aigu du flumaz nil chez l tre humain Il n existe aucun antidote sp cifique contre
4. d y mettre fin Posologie Mode d emploi Posologie usuelle Flumaz nil Labatec est uniquement destin l administration par voie intraveineuse et doit tre inject par un anesth siste ou un m decin exp riment Flumaz nil Labatec peut tre administr par perfusion dilu dans du glucose 5 dans de l eau ainsi que dans les solutions salines normales Le produit doit tre administr selon un protocole de titration jusqu l obtention de l effet souhait Etant donn que certaines benzodiaz pines peuvent agir plus longtemps que le flumaz nil il peut s av rer n cessaire d administrer des doses r p t es de Flumaz nil Labatec si une s dation se r installe apr s le r veil D autres mesures de r animation peuvent tre prises parall lement En anesth siologie La dose initiale recommand e est de 0 2 mg administr e par voie i v en 15 secondes Si le degr de conscience souhait n est pas obtenu dans les 60 secondes une deuxi me dose 0 1 mg peut tre inject e En cas de n cessit ce geste peut tre r p t intervalles de 60 secondes la dose totale maximale tant de 1 mg La dose usuelle est de 0 3 0 6 mg En soins intensifs La dose initiale i v recommand e est de 0 3 mg Si le degr de conscience souhait n est pas obtenu dans les 60 secondes de nouvelles injections de Flumaz nil Labatec peuvent tre pratiqu es jusqu ce que le patient se r veill
5. de 0 4 0 6 mg alors que 64 d entre eux ont n cessit des doses de 0 8 1 mg Une res dation est survenue chez 10 15 des patients examin s qui avaient r pondu au flumaz nil celle ci s est produite plus fr quemment apr s administration de doses lev es de midazolam gt 20 mg apr s des interventions prolong es gt 60 minutes ainsi qu apr s l utilisation de bloqueurs neuromusculaires voir sous Mises en garde et pr cautions Traitement en cas de suspicion de surdosage de benzodiaz pines chez l adulte Le flumaz nil a t examin au cours de deux tudes portant sur 497 patients chez lesquels un surdosage de benzodiaz pines seules ou associ es diverses autres substances a t suspect Il a t montr au cours de ces tudes qu une benzodiaz pine tait pr sente parmi les substances surdos es chez 299 patients 80 des 148 patients auxquels le flumaz nil a t administr ont r agi par une am lioration de leur niveau de conscience 75 des patients chez lesquels le flumaz nil s est r v l efficace ont r pondu une dose totale allant de 1 3 mg La lev e de la s dation tait associ e la survenue plus fr quente de sympt mes d une excitation du syst me nerveux central 1 3 des patients trait s avec le flumaz nil ont n cessit un traitement suppl mentaire en raison d agitation ou d angoisse Des effets ind sirables s v res ne se sont que rarement prod
6. et les triazolopyridazines ont t bloqu s Les effets hypnotique et s datif des benzodiaz pines sont rapidement neutralis s par le flumaz nil inject par voie intraveineuse 1 2 minutes et peuvent r appara tre progressivement en l espace de quelques heures selon la demi vie des produits et le rapport entre les doses d agoniste et d antagoniste administr es Dans certains mod les animaux destin s la mesure de l activit le flumaz nil agit comme un agoniste partiel faible cependant chez l tre humain son effet agoniste n est que minime voire inexistant Chez les animaux trait s par de fortes doses de benzodiaz pines pendant plusieurs semaines le flumaz nil a d clench l apparition de sympt mes de sevrage Un effet analogue a galement t observ chez des humains adultes Pharmacodynamie La dur e et l intensit de la neutralisation de l effet s datif des benzodiaz pines d pendent de la dose et de la concentration plasmatique de flumaz nil Lors du traitement de patients auxquels les benzodiaz pines ont t administr es la posologie s dative habituelle des doses de flumaz nil d environ 0 1 0 2 mg correspondant des pics de concentration plasmatique de 3 6 ng mL ont en g n ral exerc un effet antagoniste partiel alors que des doses plus lev es allant de 0 4 1 mg correspondant des pics de concentration plasmatique de 12 28 ng mL ont en g n ral abouti
7. microbiologiques les solutions dilu es devraient tre utilis es imm diatement apr s la pr paration Num ro d autorisation 59466 Swissmedic Pr sentation Flumaz nil Labatec i v sol inj 0 5 mg 5 mL ampoules 5 B Flumaz nil Labatec i v sol inj 1 mg 10 mL ampoules 5 B Titulaire de l autorisation Labatec Pharma SA 1217 Meyrin Gen ve Mise jour de l information Juillet 2009
8. un surdosage de flumaz nil Le traitement d un surdosage de flumaz nil repose sur les mesures g n rales de la m decine d urgence y compris le contr le et la stabilisation des fonctions vitales et la surveillance du status clinique du patient M me lors d administration raison de 100 mg i v aucun signe de surdosage n a t observ En ce qui concerne les ventuels sympt mes de sevrage imputables l agoniste voir sous Posologie usuelle Propri t s Effets Code ATC VO3AB25 M canisme d action Le flumaz nil un d riv de l imidazo benzodiaz pine antagonise l effet des benzodiaz pines sur le syst me nerveux central Par inhibition comp titive il bloque l activit au niveau du site de liaison des benzodiaz pines sur le complexe r cepteur GABA r cepteur des benzodiaz pines La preuve de cet effet antagoniste a t apport e dans le cadre d essais r alis s avec 17 d riv s benzodiaz piniques En exp rimentation animale les effets produits par des substances ne pr sentant pas d affinit pour le r cepteur des benzodiaz pines par exemple les barbituriques l thanol le m probamate les substances GABA mim tiques les agonistes du r cepteur de l ad nosine et autres agents n ont pas t modifi s par le flumaz nil mais les effets exerc s par des agonistes non benzodiaz piniques du r cepteur des benzodiaz pines tels que les cyclopyrrolones la zopiclone par exemple
9. Flumaz nil Labatec i v Composition Principe actif Flumazenilum Excipients natrii edetas acidum aceticum natrii chloridum acidum hydrochloricum natrii hydroxidum aqua ad iniectabilia q s pro 5 10 mL Forme gal nique et quantit de principe actif par unit Solution injectable contenant 0 1 mg de flumaz nil pour 1 mL Indications Possibilit s d emploi Flumaz nil Labatec est indiqu pour neutraliser les effets d presseurs exerc s par les benzodiaz pines sur le syst me nerveux central Aussi est il utilis en anesth siologie et en soins intensifs dans les indications ci apr s En anesth siologie Pour annuler les effets de l anesth sie g n rale induite et maintenue par des benzodiaz pines chez des patients hospitalis s Pour arr ter la s dation induite par les benzodiaz pines lors de br ves interventions but diagnostique ou th rapeutique chez des patients hospitalis s ou trait s en ambulatoire En soins intensifs Pour diagnostiquer ou exclure une intoxication par des benzodiaz pines Pour d terminer en cas d inconscience inexpliqu e si l origine est une benzodiaz pine un autre produit pharmaceutique ou encore une atteinte c r brale Pour annuler sp cifiquement les effets exerc s sur le syst me nerveux central par des doses excessives de benzodiaz pines r tablissement de la respiration spontan e et de la conscience afin d viter une intubation ou de permettre
10. ant arr t ce type de traitement depuis quelques semaines une injection rapide de flumaz nil peut provoquer des sympt mes de sevrage aux benzodiaz pines Ces sympt mes devraient dispara tre apr s injection i v lente de 5 mg de diaz pam ou de 5 mg de midazolam Effets ind sirables observ s au cours des tudes cliniques Un lien a t tabli entre les effets ind sirables suivants et l administration du flumaz nil Ces effets ind sirables ont t rapport s dans le cadre d tudes contr l es au cours desquelles 1875 patients ont re u du flumaz nil Les effets ind sirables les plus fr quemment observ s sous flumaz nil seul se sont limit s l obnubilation des douleurs au site d injection une sudation accrue des c phal es ainsi qu des troubles visuels et de l accommodation 3 9 Troubles psychiatriques Fr quents agitation angoisse nervosit s cheresse de la bouche tremor palpitations troubles du sommeil dyspn e hyperventilation labilit motionnelle pleurs anormaux d personnalisation euphorie larmoiement accru d pression dysphorie parano a Syst me nerveux Tr s fr quents obnubilation vertiges ataxie 10 Fr quents c phal es paresth sies troubles de la sensibilit hypoesth sie Troubles oculaires Fr quents troubles visuels r tr cissements du champ visuel diplopie Troubles vasculaires Fr quents vasodilatation cutan e
11. dre d interventions diagnostiques ou chirurgicales stationnaires ou ambulatoires Le flumaz nil s est r v l tre un produit efficace pour neutraliser les effets s datifs et psychomoteurs des benzodiaz pines par ailleurs l amn sie t r duite un degr moins complet et moins soutenu Au cours de ces tudes le flumaz nil a t administr une posologie initiale de 0 4 mg i v deux doses de 0 2 mg des doses suppl mentaires de 0 2 mg jusqu un maximum de 1 mg ont t administr es au besoin pour obtenir l tat de conscience complet Un tat complet d veil a pu tre restitu chez 78 des patients trait s avec le flumaz nil Environ la moiti de ces patients ont r pondu des doses de 0 4 0 6 mg alors que les patients de l autre moiti ont n cessit des doses de 0 8 1 mg Des effets ind sirables ne se sont produits que rarement chez les patients ayant re u une dose gale ou inf rieure 1 mg mais des cas de douleur au site d injection d agitation ou d anxi t sont survenus La lev e de la s dation n tait pas en relation avec la survenue plus fr quente d une analg sie insuffisante ou un besoin accru de narcotiques Alors que la plupart des patients taient rest s veill s au cours de l enti re p riode de surveillance de trois heures qui a suivi l intervention effectu e une res dation a cependant t observ e chez 3 9 d entre eux Celle ci s est produite l
12. e ou bien jusqu concurrence d une dose totale maximale de 2 mg En cas de r currence de la somnolence la perfusion i v de 0 1 0 4 mg heure peut s av rer utile La vitesse de perfusion doit tre r gl e individuellement en fonction du degr d veil d sir En unit de soins intensifs s il est inject lentement selon une titration individuelle Flumaz nil Labatec ne devrait pas susciter de sympt mes de sevrage chez des patients trait s par des benzodiaz pines des doses lev es et ou pendant une p riode prolong e En cas de manifestation inattendue d une stimulation excessive on peut administrer par voie i v 5 mg de diaz pam ou 5 mg de midazolam selon une titration minutieuse en fonction de la r ponse du patient Si l tat de conscience du patient et sa fonction respiratoire ne pr sentent pas d am lioration significative apr s l administration r p t e de doses de Flumaz nil Labatec il faut admettre que le tableau clinique n est pas d des benzodiaz pines Instructions particuli res concernant la posologie Lors de son utilisation en anesth siologie au terme d une intervention chirurgicale Flumaz nil Labatec ne doit pas tre inject avant que l effet des myorelaxants p riph riques se soit dissip P diatrie enfants de plus de 12 mois Pour lever la s dation induite par les benzodiaz pines la dose initiale recommand e est de 0 01 mg kg de poids corporel au maximum 0 2
13. e pas neutraliser l effet des benzodiaz pines par Flumaz nil Labatec Les patients ayant re u Flumaz nil Labatec au titre de la neutralisation de benzodiaz pines doivent tre surveill s pendant une p riode appropri e qui est fonction de la dose et de la dur e d action des benzodiaz pines utilis es en vue de d celer la pr sence ventuelle d une res dation d une d pression respiratoire ou d effets r siduels des benzodiaz pines Si Flumaz nil Labatec doit tre administr des patients ayant re u des myorelaxants il ne doit tre inject qu apr s disparition compl te des effets du bloc neuromusculaire Flumaz nil Labatec n est recommand ni pour traiter une d pendance aux benzodiaz pines ni pour traiter un syndrome persistant de sevrage aux benzodiaz pines L injection rapide de Flumaz nil Labatec doit tre vit e chez les patients ayant re u des benzodiaz pines des doses lev es et ou pendant une dur e prolong e imm diatement ou jusqu une semaine avant l administration de Flumaz nil Labatec faute de quoi des manifestations de sevrage telles qu agitation anxi t instabilit motionnelle ainsi que l g re confusion mentale et d formations des perceptions pourraient survenir voir sous Posologie Mode d emploi Interactions Le flumaz nil bloque les effets des benzodiaz pines sur le syst me nerveux central en entrant en comp tition avec elles au niveau de leur r cepteur
14. e plus souvent chez les patients qui avaient re u les benzodiaz pines une posologie lev e voir sous Mises en garde et pr cautions Anesth sie g n rale chez les adultes Le flumaz nil a t valu au cours de quatre tudes portant sur 644 patients qui ont re u du midazolam pour induire et ou maintenir une narcose soit combin e soit par inhalation Le midazolam a en g n ral t administr une posologie allant de 5 80 mg soit seul soit en association des myorelaxants du gaz hilarant des anesth siques r gionaux ou locaux des narcotiques et ou des narcotiques par inhalation Le flumaz nil a t administr une dose initiale de 0 2 mg par voie i v des doses suppl mentaires de 0 2 mg ont t administr es en cas de n cessit jusqu une dose maximale de 1 mg pour obtenir une r ponse compl te Ces doses ont neutralis la s dation et r tabli la fonction psychomotrice de fa on efficace lors du test du rappel d images la m moire n a cependant pas atteint sa capacit maximale Chez les patients qui avaient re u plusieurs narcotiques suppl mentaires en plus des benzodiaz pines le flumaz nil s est r v l moins efficace pour neutraliser la s dation 81 des patients sous s dation par le midazolam ont r pondu au flumaz nil et taient par la suite enti rement veill s ou seulement encore l g rement somnolents 36 de ces patients ont r pondu des doses allant
15. ilisation de machines Bien que les patients soient veill s et conscients apr s l administration de Flumaz nil Labatec il convient de les mettre en garde contre toute activit n cessitant une attention soutenue par exemple la commande de machines dangereuses ou la conduite de v hicules au cours des 24 heures qui suivent l administration de ce produit l effet des benzodiaz pines ing r es ou administr es au pr alable pouvant r appara tre Effets ind sirables Lors d utilisation en anesth siologie de rares cas de sensation de chaleur flush de naus es et ou de vomissements ont t rapport s Quelques patients ont ressenti de l anxi t des palpitations ou un sentiment d tre menac apr s avoir re u une injection rapide de flumaz nil Les effets ind sirables mentionn s n ont pas n cessit de traitement particulier Des convulsions ont t signal es chez des patients souffrant notoirement d pilepsie ou de grave insuffisance h patique en particulier apr s un traitement long terme par des benzodiaz pines ou lors de surdosage de plusieurs m dicaments En cas de surdosage de plusieurs m dicaments notamment d antid presseurs cycliques la neutralisation de l effet de benzodiaz pines par le flumaz nil peut tre associ e des effets ind sirables tels que convulsions et arythmies Chez des patients sous traitement de longue dur e par des benzodiaz pines ou chez des patients ay
16. mg par voie i v en 15 secondes En l absence de r ponse dans un d lai de 45 secondes des doses suppl mentaires peuvent tre administr es intervalles d une minute La dose totale ne doit pas d passer 0 05 mg kg de poids corporel ou 1 mg Contre indications Flumaz nil Labatec est contre indiqu chez les patients qui pr sentent une hypersensibilit connue ce produit Flumaz nil Labatec est galement contre indiqu chez les patients ayant re u des benzodiaz pines pour traiter des tats pouvant mettre en jeu le pronostic vital contr le de la pression intracr nienne la suite d un grave traumatisme cr nio c r bral ou traitement d un tat de mal pileptique Mises en garde et pr cautions L emploi de Flumaz nil Labatec est d conseill chez les patients pileptiques trait s depuis longtemps par des benzodiaz pines Bien que le flumaz nil exerce un l ger effet anticonvulsivant intrins que la neutralisation soudaine de l effet protecteur de l agoniste benzodiaz pinique peut entra ner des convulsions chez les patients pileptiques En cas d intoxications mixtes par des benzodiaz pines et des antid presseurs cycliques la toxicit des antid presseurs peut tre masqu e par l effet protecteur des benzodiaz pines En pr sence de signes neurov g tatifs anticholinergiques moteurs et cardiaques d une grave intoxication par des tricycliques ou des t tracycliques il convient donc de n
17. ors de son administration intraveineuse ont r v l une DL50 de 160 mg kg chez la souris de 120 mg kg chez le rat m le et de 160 mg kg chez le rat femelle Mutag nicit Aucune indication concernant un potentiel mutag ne n a t r v l e dans six syst mes de test sur sept Un faible effet indiquant une modification de l ADN a cependant t observ dans un syst me in vitro mais seulement des concentrations cytotoxiques Cet effet n a pas t confirm au cours de deux tudes ult rieures dont l une in vivo Toxicit de la reproduction Les tudes de toxicologie reproductive n ont pas mis en vidence d alt rations de la fertilit ou du comportement reproducteur Remarques particuli res Stabilit Le m dicament ne doit pas tre utilis au del de la date figurant apr s la mention EXP sur le r cipient Remarques concernant le stockage Conserver temp rature ambiante 15 25 C ainsi qu l abri de la lumi re Les restes de solution non utilis e doivent tre jet s Remarques concernant la manipulation Flumaz nil Labatec apr s avoir t pr lev dans une seringue peut tre dilu dans du glucose 5 dans de l eau ou dans une solution physiologique de chlorure de sodium 0 9 NaCl Les solutions dilu es ne sont pas conserv es La stabilit physico chimique de ces solutions a t d montr e pendant 24 heures temp rature ambiante Pour des raisons
18. uits mais des crises convulsives ont t toutefois observ es au cours de ces tudes chez 6 des 446 patients trait s avec le flumaz nil 4 de ces 6 patients avaient pris de hautes doses d antid presseurs cycliques ce qui a accru le risque de convulsions cf Mises en garde et pr cautions Pharmacocin tique La pharmacocin tique du flumaz nil est proportionnelle la dose l int rieur et au dessus du domaine th rapeutique jusqu 100 mg Distribution Le flumaz nil est une base faiblement lipophile qui se lie dans une proportion d environ 50 aux prot ines plasmatiques dont deux tiers l albumine Le flumaz nil t moigne d une distribution tendue dans le compartiment extravasculaire Pendant la phase de distribution les concentrations plasmatiques de flumaz nil diminuent avec une demi vie de 4 11 minutes Le volume moyen de distribution l tat d quilibre Vss est de 0 95 L kg valeur proche de celle des benzodiaz pines ayant une structure apparent e M tabolisme Le flumaz nil est en grande partie m tabolis dans le foie L acide carboxylique est le principal m tabolite retrouv dans le plasma forme libre Le principal m tabolite identifi dans l urine est l acide carboxylique sous forme libre et glucuronis e Lors de tests pharmacologiques ce principal m tabolite s est av r inactif la fois en tant qu agoniste et en tant qu antagoniste des benzodiaz pines
19. un antagonisme complet En r gle g n rale la neutralisation de l effet des benzodiaz pines se manifeste dans un intervalle de 1 2 minutes apr s l injection de flumaz nil Apr s 3 minutes 80 de l effet est atteint et l effet maximum du flumaz nil se d veloppe apr s 6 10 minutes La dur e et l intensit de la neutralisation de l effet des benzodiaz pines d pendent de la concentration plasmatique de la benzodiaz pine s dative ainsi que de la dose de flumaz nil administr e Chez les sujets sains l administration isol e de flumaz nil n a pas modifi la pression intraoculaire et a neutralis la diminution de la pression intraoculaire qui s observe apr s l administration de midazolam Efficacit clinique Le flumaz nil a t administr des adultes pour neutraliser l effet des benzodiaz pines dans le cadre d une s dation vigile lors de l anesth sie g n rale ainsi que comme traitement lors d une suspicion de surdosage de benzodiaz pines Des informations restreintes provenant d tudes non contr l es chez l enfant ne sont disponibles que concernant l utilisation du flumaz nil pour neutraliser l effet des benzodiaz pines lors de s dation vigile S dation vigile adultes Le flumaz nil a t valu au cours de quatre tudes portant sur 970 patients ayant re u en moyenne 30 mg de diaz pam ou 10 mg de midazolam avec ou sans narcotique des fins de s dation dans le ca
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