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Monographie de produit

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1. Niveaux de LDH moyens la fin de 2167 239 lt 0 001 l tude U L tendue 1 183 5 643 142 2 984 LDH AUC moyen la fin de l tude 411 822 161 414 58 587 lt 0 001 U L x jour tendue 886 544 32 417 792 006 M diane de l h moglobine libre la 62 5 lt 0 001 fin de l tude mg dL tendue 0 7 386 2 9 194 FACIT Fatigue taille de L effet 1 13 lt 0 001 a La valeur P est calcul e en utilisant la m thode exacte de Fisher b La valeur P est calcul e en utilisant le test de Wilcoxon c LDH AUC pour l tude C04 001 le LDH AUC a t calcul en utilisant une r gle du trap ze pour les valeurs LDH actuelles d FACIT valeur de l effet pour l tude C04 001 la valeur de l effet se fondait sur la diff rence entre le groupe eculizumab et placebo e La valeur P est calcul e en utilisant le test T 2 faces Tableau 9 R sultats d efficacit lors de l tude C04 001 par strate de transfusion Mesure des r sultats Strate de Placebo N Soliris N Valeur P transfusion Pourcentage des patients avec des Global 0 44 49 43 lt 0 001 niveaux d h moglobine stabilis s la 4 14 unit s 0 15 80 15 lt 0 001 fin de l tude N 15 25 unit s 0 18 29 17 0 02 gt 25 unit s 0 11 36 11 ns M diane des PRBC transfus s durant Global 10 44 0 43 lt 0 001 le traitement
2. AVERTISSEMENT INFECTIONS M NINGOCOQUES S RIEUSES Soliris augmente les risques d infections m ningocoques e Tous les patients doivent avoir re u un vaccin m ningococcique au moins deux semaines avant l administration de leur premi re dose de Soliris la revaccination doit tre conforme aux directives m dicales actuelles pour ce qui est de l utilisation du vaccin e Tous les patients doivent tre suivis afin de pouvoir d pister rapidement les premiers signes d infections m ningocoques on doit les examiner imm diatement si on soup onne l infection et les traiter aux antibiotiques si n cessaire e La vaccination ne peut pr venir toutes les infections m ningocoques Soliris Monographie du produit Page 4 sur 44 Infections m ningocoques L utilisation de Soliris augmente la sensibilit du patient de s rieuses infections m ningocoques septic mie et ou m ningite Tous les patients qui ne peuvent faire la preuve d une vaccination antim ningococcique ant rieure doivent recevoir un vaccin antim ningococcique au moins deux semaines avant l administration de leur premi re dose de Soliris Tous les patients doivent tre surveill s et revaccin s en conformit avec les directives m dicales actuelles sur l utilisation du vaccin Les vaccins antim ningococciques quadrivalents conjugu s contre les s rotypes A C Y et W135 sont fortement recommand s si disponibles La vac
3. combin es EO 93 8 9 35 95 5 28 1 114 6 Editr 91 0 9 56 92 8 26 2 111 6 Caere ug mL 30 6 27 2 30 5 1 83 62 9 sf 2 61 43 5 2 61 0 313 6 01 Soliris ne pr sente pas d effets pharmacologiques secondaires connus en raison de l interaction hautement sp cifique de Soliris avec sa cible tel qu indiqu par le fait qu il ne se fixe pas sur le CS d autres esp ces Par cons quent on pr sume que tous les effets sont les r sultats de l interaction entre Soliris et sa cible pr vue Pharmacocin tique Soliris pr sente un profil PK qui a t ad quatement d crit en utilisant la fois des mod les un et deux compartiments Soliris a une demi vie d limination moyenne d environ 271 heures et sa distribution semble principalement limit e l espace vasculaire en raison de son petit volume de distribution En se fondant sur le r gime posologique fixe utilis par le programme de d veloppement sur l HPN et en utilisant le TY calcul avec le mod le un compartiment c d 271 heures la clairance syst mique CL a t estim e 0 311 ml h kg Un mod le un compartiment standard a t utilis pour tudier le PK de Soliris dans l analyse de l tude E05 001 sur des patients dens ment chantillonn s et en tat stable et pour toutes les donn es PK PD HPN combin es Tel que d montr dans le Tableau 13 cela incluait les donn es de 141
4. l int rieur du sch ma posologique de 14 2 jours recommand durant la phase d entretien jusqu tous les 12 jours EFFETS IND SIRABLES Aper u des effets ind sirables L utilisation de Soliris chez les patients atteints d HPN a t tudi e lors de trois tudes cliniques qui regroupaient 195 patients suivant un traitement l eculizumab et la majorit de ces patients tait admise dans l tude de prolongation E05 001 Il y avait une tude de base C04 001 comparant le groupe ayant suivi le traitement l eculizumab avec le groupe placebo Les infections m ningocoques sont parmi les effets ind sirables les plus importants dont ont souffert les patients qui ont re u un traitement au Soliris Lors d tudes cliniques sur l HPN deux patients ont souffert d une sepsie m ningocoques grave Les deux patients avaient pr alablement re u un vaccin antim ningococcique Lors d tudes cliniques sur des patients qui ne souffraient pas d HPN on a diagnostiqu une m ningite m ningocoques et une septic mie chez un patient qui n avait pas t vaccin voir Mises en garde et pr cautions Les maux de t te la rhinopharyngite les infections des voies respiratoires sup rieures la naus e la diarrh e et l arthralgie sont les effets ind sirables les plus souvent rapport s peu importe la cause chacun d entre eux touchant au moins 20 des patients ainsi que la pyrexie la myalgie la fatigu
5. 1 h h Moyenne 0 2773 106 34 0 002867 276 6 cart type 0 05306 30 868 0 0011532 99 85 CV 19 1 29 0 40 2 36 1 Min 0 189 57 2 0 00148 137 Max 0 366 159 3 0 00507 469 M diane 0 265 106 8 0 00250 277 E05 001 CL Vd Kel T1 2 N 141 ml h kg ml kg 1 h h Moyenne 0 3288 112 97 0 00302 262 71 cart type 0 12809 26 787 0 001249 89 90 CV 39 0 23 7 41 4 34 2 Min 0 153 47 4 0 00126 88 4 Max 0 838 182 6 0 00784 548 6 M diane 0 309 111 5 0 00270 257 1 Soliris Monographie du produit Page 36 sur 44 TOXICOLOGIE La sp cificit de l eculizumab pour le C5 dans le s rum humain a t valu e lors de deux tudes in vitro La sp cificit d esp ce de Soliris a t valu e en d terminant son habilet inhiber l activit h molytique dans les s rums non humains 4 esp ces primates et 4 esp ces non primates on a utilis pour ce faire une preuve h molytique associ e un compl ment Les r sultats de cette tude d montrent que l eculizumab n inhibe pas l activit CS dans les s rums des esp ces test es La r activit crois e de tissu de l eculizumab a t d termin e en valuant la fixation un groupe de 38 tissus humains L expression C5 dans le groupe de tissus humains examin e lors de cette tude correspond au contenu des rapports publi s sur l expression CS puisque ce dernier a t observ dans des muscles lisses des muscles stri s et dans l pith lium du tube contourn pr
6. Soliris Monographie du produit Page 40 sur 44 Immunotoxicit et Aucune tude n a t effectu e immunog nicit Tol rance locale Aucune tude n a t effectu e a La dose unique de 30 mg kg p c a t utilis e pour toutes les tudes de toxicit avec des fr quences posologiques variables c d une deux ou trois administrations par semaine Les valeurs d h molyse en pourcentage taient lev es c d gt 50 chez 40 et 60 des souris chantillonn es dans les groupes 30 mg kg p c semaine et 30 mg kg p c deux fois par semaine respectivement La raison de ces valeurs d h molyse lev es est inconnue c Les valeurs d h molyse en pourcentage taient lev es c d gt 50 chez 60 et 60 des souris chantillonn es dans les groupes 30 mg kg p c semaine et 30 mg kg p c deux fois par semaine respectivement La raison de ces valeurs d h molyse lev es est inconnue Les valeurs d h molyse en pourcentage taient lev es c d gt 50 chez 80 et 100 des souris chantillonn es dans les groupes 30 mg kg p c semaine et 30 mg kg p c deux fois par semaine respectivement La raison de ces valeurs d h molyse lev es est inconnue e Les petits tu s font r f rence aux petits euthanasi s comme une mort impr vue ou accidentelle b Z d _ BIBLIOGRAPHIE 1 Hill A Hillmen P Richards S J et al Sustained response a
7. courriel PNHregistry iconplc com ou en composant le 1 800 913 4893 ou le 1 888 SOLIRIS 1 888 765 4747 Vous pouvez seulement vous inscrire au Registre par l interm diaire de votre m decin Vous trouverez ce document de m me que la monographie compl te du produit pr par e pour les professionnels de la sant en contactant le promoteur Alexion Pharmaceuticals Inc au 1 888 765 4747 Ce feuillet a t pr par par Alexion Pharmaceuticals Inc Derni re r vision 22 juin 2009
8. en fonction de l ge de la race ou du sexe Semblable aux immunoglobulines endog nes Soliris consiste en acides L amin s naturels et n est pas sujet la transformation m tabolique sous l effet d enzymes CYP Par cons quent il est peu probable qu il y ait des diff rences avec Soliris PK en raison du tabagisme des m dicaments concomitants du polymorphisme g n tique ou de l ingestion de nourriture On n a observ aucune interaction apparente de Soliris avec d autres produits m dicinaux lors de 6 indications tudi es durant lesquelles des patients ont re u de nombreux m dicaments concomitants L administration de Soliris de fa on concomitante avec d autres m dicaments n a provoqu aucun changement important dans son profil PK PHARMACOLOGIE D TAILL E Pharmacodynamique Le profil pharmacodynamique de l eculizumab a t valu au moyen d une preuve biologique d h molyse in vitro avec compl ment de s rum cette preuve mesure l entendue de l inhibition du compl ment terminal dans le s rum des patients qui sont trait s au Soliris L administration de Soliris a pour r sultat une r duction rapide et soutenue de l activit du compl ment terminal Des concentrations s riques d eculizumab d environ 35 ug ml sont suffisantes pour parvenir une inhibition compl te de l h molyse intravasculaire associ e au compl ment terminal chez les patients atteint d HPN L adm
9. 0 1 1 0 3 1 5 HERP S BUCCAL 2 4 7 1 1 0 3 1 5 INFECTION VIRALE 0 0 0 1 1 0 3 1 5 TROUBLES MUSCULOSQUELETTIQUES ET DU TISSU CONJONCTIF MYALGIE 0 0 0 4 4 1 7 3 6 ARTHRALGIE 0 0 0 4 4 1 6 3 1 DOULEUR AUX EXTREMITES 1 2 3 2 2 1 6 3 1 DOULEUR AU COU 1 2 3 2 2 1 3 1 5 Soliris Monographie du produit Page 14 sur 44 C04 001 N 43 C04 002 N 97 Nombre total de patients trait s au Soliris N 195 TROUBLES DU SYST ME NERVEUX MAL DE T TE 15 34 9 42 43 3 71 36 4 TOURDISSEMENT 0 0 0 8 8 2 13 6 7 DYSGUEUSIE 0 0 0 1 1 0 3 1 5 MIGRAINE Non indiqu Non indiqu 5 2 6 TROUBLES RESPIRATOIRES THORACIQUES ET M DIASTINAUX TOUX 1 2 3 0 0 0 5 2 6 DOULEUR PHARYNGOLARYNG E 0 0 0 1 1 0 3 1 5 TROUBLES DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS CUTAN PRURIT 1 2 3 3 3 1 8 4 1 ALOP CIE 0 0 0 1 1 0 3 1 5 Les v nements ind sirables de toutes les causes li s ou non au m dicament sont r sum s dans le Tableau 4 pour les 195 patients qui ont particip aux essais sur l HPN C02 001 C04 001 C04 002 et E05 001 Soliris Monographie du produit Page 15 sur 44 Tableau 4 Les v nements ind sirables observ s dans 5 ou plus des patients atteints d HPN dans toutes les tudes cli
10. 18 0 78 0 Sexe Femme 29 65 9 23 53 5 49 50 5 Historique d an mie aplastique ou MDS 12 27 3 8 18 7 29 29 9 Anticoagulants concomitants 20 45 5 24 55 8 59 61 St ro des concomitants traitements 16 36 4 14 32 6 46 47 4 immunosuppresseurs Traitement abandonn 10 2 l PRBC au cours des 12 mois pr c dents 17 0 13 5 25 0 18 0 12 0 24 0 8 0 4 0 24 0 m diane Q1 Q3 7 0 44 0 tendue 7 0 36 0 0 0 66 0 Niveau Hgb moyen g dl la valeur de 7 7 0 75 7 8 0 79 S O consigne cart type 6 2 9 0 6 1 8 8 tendue Niveaux de LDH au pr traitement m diane 2 234 5 2 032 0 2 051 0 U L 636 0 5 530 0 499 0 5 962 0 537 0 5 245 0 tendue H moglobine libre la valeur de r f rence 46 2 40 5 34 9 m diane mg dL tendue 11 2 502 0 7 5 764 0 2 0 317 5 syndromes my lodysplasiques Dans l tude TRIUMPH C04 001 l h molyse a diminu de fa on importante p lt 0 001 chez les patients de l tude trait s au Soliris ce qui a eu pour r sultat de r duire l an mie On a donc observ une stabilisation de l h moglobine chez un pourcentage accru de patients et un recours limit aux transfusions m dianes de globules rouges comparativement aux patients du groupe placebo voir le Tableau 8 Ces effets ont t observ s parmi les patients dans chacune des trois strates de transfusion de globules rouges pr tudes de 4 14 unit
11. 4 patients de l tude E05 001 qui avaient pr alablement re u un placebo lors de l tude C04 001 La relation sigmo de entre les concentrations totales d eculizumab dans le s rum et l activit h molytique du compl ment dans le s rum est tr s forte s approchant pratiquement d un effet bimodal on off pur La concentration efficace pour fournir le 1 e 36 8 de l effet Car en fonction des valeurs de Soliris Monographie du produit Page 33 sur 44 r f rences Eo est de 30 6 ug ml En combinaison avec une d flexion moyenne sf de 2 61 cela sugg re que des faibles concentrations de Soliris sont requises pour fournir une inhibition presque compl te du compl ment C5 Une estimation plus physiologique des concentrations s riques de Soliris ayant pour r sultat une inhibition de 36 8 de l h molyse Caeft doit tre bas e sur une concentration libre du m dicament Le Caerr qui en r sulte est consid r comme une surestimation et ne devrait tre observ qu en tant que limite sup rieure de la vraie valeur de Caerr laquelle est pr sum e beaucoup moins lev e selon la fraction libre du m dicament Soliris Monographie du produit Page 34 sur 44 Tableau 12 R sultats de mod lisation PD S rie de donn es Mod le R sultats analys es HPN E05 001 Fonction Param tre Moyenne M diane N 141 toutes Weibull arithm tique Min Max les donn es HPN cumulative CV
12. 9 Soliris inhibe le compl ment terminal qui cause l h molyse intravasculaire chez les patients atteints d HPN Pharmacodynamique Groupe pharmacoth rapeutique immunomodulateurs code ATC LO4AA25 Soliris est un anticorps monoclonal humanis IgG2 4k recombinant qui se fixe au compl ment humain CS et inhibe l activation du compl ment terminal L anticorps de Soliris contient des r gions constantes humaines et des r gions murines d terminant la compl mentarit greff es sur les r gions variables humaines des cha nes l g res et lourdes Soliris est compos de 448 cha nes lourdes d acides amin s et de 214 cha nes l g res d acides amin s son poids mol culaire est d environ 148 kDa Soliris Monographie du produit Page 23 sur 44 Soliris est produit dans un syst me d expression de my lome murin lign e cellulaire NSO et purifi par chromatographie d affinit et d change d ions Le processus de fabrication du m dicament en vrac comprend aussi des tapes d inactivation et de suppression virale sp cifiques Pharmacocin tique Chez 40 patients atteints d HPN les param tres pharmacocin tiques ont t estim s avec un mod le un compartiment en tant qu une approximation de la disposition complexe des anticorps monoclonaux apr s plusieurs doses La clairance moyenne tait de 0 28 0 12 ml h kg le volume de distribution moyen tait de 110 3 17 9 ml kg et la demi vie d limin
13. Affection pseudo grippale TROUBLES MUSCULOSQUELETTIQUES ET DU TISSU CONJONCTIF Douleurs musculaires Douleurs articulaires Douleur au cou TROUBLES DU SYST ME NERVEUX C phal e tourdissements TROUBLES RESPIRATOIRES THORACIQUES ET M DIASTINAUX Toux Douleur la gorge TROUBLES GENERAUX a AFFECTIONS AU POINT D ADMINISTRATION Gonflement facial x Gonflement des jambes x TROUBLES H PATOBILIAIRES Jaunisse x TROUBLES DU M TABOLISME ET DE LA NUTRITION Diminution de l app tit x Si vous pr sentez un de ces sympt mes vous devrez contacter imm diatement votre m decin Le traitement au Soliris peut diminuer la capacit de votre syst me immunitaire combattre les infections surtout celle m ningocoques qui n cessite des soins m dicaux imm diats Cette liste d effets secondaires ne contient pas tous les sympt mes d une infection m ningocoques Si vous ressentez des effets inattendus lorsque vous prenez Soliris contactez votre m decin ou votre pharmacien Soliris Monographie du produit CONSERVATION DU MEDICAMENT Les fioles de Soliris doivent tre conserv es dans leurs cartons originaux jusqu au moment de leur utilisation des temp ratures entre 2 et 8 C on doit aussi les prot ger de la lumi re Ne pas utiliser apr s la date de p remption inscrite sur le carton Des solutions de Soliris dilu es peuvent tre conserv es des temp ratures de 2 8 C et la
14. N tendue 2 0 21 0 0 0 16 0 4 14 unit s 6 15 0 15 lt 0 001 2 0 2 00 0 0 4 0 15 25 unit s 10 18 2 17 lt 0 001 2 0 21 0 0 0 15 0 gt 25 unit s 18 11 3 11 lt 0 001 10 0 20 0 0 0 16 0 Soliris Monographie du produit Page 30 sur 44 vitement de la transfusion durant le Global 0 44 51 43 lt 0 001 traitement N 4 14 unit s 0 15 80 15 lt 0 001 15 25 unit s 0 18 35 17 0 008 gt 25 unit s 0 11 36 11 ns M diane du LDH AUC la fin de Global 411 822 44 58 587 43 lt 0 001 l tude U L x jour N tendue 161 414 32 417 886544 792 006 4 14 unit s 398 573 15 53610 15 lt 0 001 230 352 38 341 697 638 792 006 15 25 unit s 420 338 18 56 127 17 lt 0 001 161 414 32 417 886 544 90 115 gt 25 unit s 441 880 11 67181 11 lt 0 001 234 605 33 231 711 934 242 072 a Strate de transfusion fond e sur les donn es de transfusion des 12 mois pr c dant la s lection des patients pour l tude b La valeur P est calcul e l aide du test exact de probabilit de Fisher ns non significatif P gt 0 05 c La valeur P est calcul e l aide du Test de Wilcoxon Tableau 10 R sultats d efficacit lors de l tude C04 002 C04 002 Soliris Valeur P N 97 Niveaux d
15. d eculizumab qui consiste en un anticorps monoclonal humanis IgG2 4x recombinant qui se fixe au compl ment humain CS et inhibe l activation du compl ment terminal L eculizumab contient des r gions constantes humaines et des r gions murines d terminant la compl mentarit greff es sur les r gions variables humaines des cha nes l g res et lourdes L eculizumab est compos de 448 cha nes lourdes d acides amin s et de 214 cha nes l g res d acides amin s son poids mol culaire est d environ 148 kDa L eculizumab est produit dans un syst me d expression de my lome murin lign e cellulaire NSO et purifi par chromatographie d affinit et d change d ions Soliris Monographie du produit Page 27 sur 44 Inactivation virale Le processus de fabrication du m dicament en vrac comprend des tapes d inactivation et de suppression virale sp cifiques ESSAIS CLINIQUES L innocuit et l efficacit de Soliris chez les patients atteints d HPN et d h molyse ont t valu es lors d une tude randomis e double insu comparative avec placebo d une dur e de 26 semaines C04 001 des patients atteints d HPN ont aussi t trait s avec Soliris dans une tude simple de 52 semaines C04 002 et au cours d une tude de prolongation long terme E05 001 Les patients ont re u une vaccination antim ningococcique avant de recevoir Soliris Dans toutes les tudes la dose de Soliris
16. de Soliris INTERACTIONS AVEC LE M DICAMENT Il n y a aucune interaction connue entre Soliris et d autres m dicaments mais parlez toujours votre m decin des m dicaments que vous prenez y compris les herbes m dicinales et les vitamines On n a observ aucune augmentation des effets secondaires chez les patients qui prennent Soliris et d autres m dicaments courants lors d essais cliniques UTILISATION APPROPRI E DE CE M DICAMENT Votre Soliris Patient Safety Card contient de l information sur les signes avant coureurs de l infection et d autres renseignements importants sur le traitement au Soliris et vous devez la porter sur vous en tout temps Posologie habituelle La posologie habituelle de Soliris est e 600mgde Soliris tous les 7 jours pendant les 4 premi res semaines e 900 mg de Soliris pour la cinqui me dose 7 jours plus tard puis e 900 mg de Soliris tous les 14 jours par la suite Soliris doit tre administr aux dates recommand es ou 48 heures avant ou apr s les dates recommand es Votre m decin devrait savoir par les analyses sanguines si vous r pondez bien au Solaris Surdosage Soliris doit tre administr par un professionnel de la sant Cela r duit le risque de surdosage Lors des tudes cliniques avec Soliris on n a observ aucun cas de surdosage Dose manqu e ou abandon du traitement Consultez votre m decin si vous songez interrompre
17. en tant que m dicament l tude tait de 600 mg tous les 7 2 jours pendant 4 semaines 900 mg 7 2 jours plus tard puis 900 mg tous les 14 2 jours jusqu la fin de l tude Soliris est administr par perfusion intraveineuse pendant une p riode de 25 45 minutes Pour l tude C04 001 TRIUMPH les patients atteints d HPN ayant re u au moins 4 transfusions au cours des 12 mois pr c dents une confirmation de cytom trie de flux d au moins 10 de globules HPN et une num ration plaquettaire d au moins 100 000 uL ont t affect s aux groupes Soliris n 43 ou placebo n 44 Avant la randomisation tous les patients ont subi une p riode d observation initiale pour confirmer leur besoin de transfusion de globules rouges et pour d terminer la concentration d h moglobine la valeur de consigne qui d finirait les r sultats de transfusion et de stabilisation de l h moglobine pour chaque patient La valeur de consigne de l h moglobine tait inf rieure ou gale 9 g dL chez les patients pr sentant des sympt mes et inf rieure ou gale 7 g dL chez les patients qui ne pr sentaient pas de sympt mes Les principaux r sultats en mati re d efficacit taient la stabilisation de l h moglobine les patients qui ont maintenu une concentration d h moglobine au dessus de la valeur de consigne de l h moglobine et qui ont r ussi viter toute transfusion de globules rouges durant la
18. g rement inf rieures chez les patients qui ont re u le placebo Soliris Monographie du produit Page 19 sur 44 Tableau 5 Anomalies de laboratoire CTC de cat gories 3 et 4 lors d tudes cliniques sur Solaris chez des patients atteints d HPN Pourcentage de patients Soliris N 195 Placebo N 44 Neutrop nie 14 8 3 8 Thrombocytop nie 0 8 6 4 ALT lev 1 1 2 5 AST lev 11 1 S O Bilirubine directe lev e 15 6 8 3 Bilirubine totale lev e 3 6 0 BUN lev 5 5 0 Cr atinine lev e 0 0 Les pires valeurs dans le cadre de l tude chez les patients qui pr sentent des valeurs de r f rence normales Cat gories CTC neutrop nie cat gorie 3 gt 0 5 1 0 x 10 L cat gorie 4 lt 0 5 x 10 L thrombocytop nie cat gorie 3 gt 10 50 x 10 L cat gorie 4 lt 10 x 10 L AST et ALT lev s cat gorie 3 gt 3 10 x LSN cat gorie 4 gt 10 x LSN bilirubine lev e cat gorie 3 gt 3 10 x LSN cat gorie 4 gt 10 x LSN BUN lev cr atinine lev e cat gorie 3 gt 3 6 x LSN cat gorie 4 gt 6 x LSN Tous les patients qui ont re u le placebo pr sentaient un AST lev par rapport la valeur de r f rence Des titres d anticorps humains faibles ont t d couverts chez 3 140 2 1 des patients atteints d HPN trait au Soliris et chez 1 44 2 3 des patients du groupe placebo Ces titres d anticorps faibles sont appa
19. ou des particules sont visibles Soliris Monographie du produit Page 22 sur 44 Tableau 6 Recomposition Taille de Volume du diluant Volume approximatif Concentration la fiole disponible nominale par ml SURDOSAGE Soliris doit tre administr sous la supervision d un professionnel de la sant pour minimiser les risques de surdosage important Aucun cas de surdose n a t rapport durant les tudes cliniques ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE M canisme d action Une mutation g n tique chez les patients atteints d HPN m ne la g n ration de populations de globules rouges anormales qui pr sentent une carence en inhibiteurs de compl ment terminal connus sous le nom de globules HPN les globules rouges HPN sont par cons quent vuln rables la destruction persistante par le compl ment terminal L h molyse intravasculaire subs quente est la premi re manifestation de maladie chez les patients atteints d HPN La destruction ou la perte de ces globules HPN a pour r sultat une diminution de la num ration sanguine an mie la fatigue la difficult fonctionner la douleur une urine fonc e des essoufflements et des caillots de sang L eculizumab l ingr dient actif de Soliris est un anticorps monoclonal qui se fixe de fa on particuli re et avec une grande affinit au compl ment CS inhibant son clivage aux compl ments CSa et C5b et emp chant la g n ration du compl ment terminal complexe C5b
20. ou plus par rapport l incidence rapport e par le placebo taient les suivants infection des voies respiratoires sup rieures ruption cutan e et l sion Effets ind sirables du m dicament observ s lors de l essai clinique Les essais cliniques se tiennent dans des conditions tr s sp cifiques Les r actions ind sirables observ es dans ces cas n indiquent pas n cessairement les taux observ s en pratique En outre il ne faut pas les comparer aux taux obtenus dans d autres essais cliniques relatifs des m dicaments diff rents Les informations propos des r actions ind sirables attribuables au m dicament sont utiles pour identifier les v nements ind sirables attribuables au m dicament et pour obtenir les taux approximatifs Lors d un essai de phase III randomis double insu sur 1 HPN C04 001 43 patients ont recu Soliris alors que 44 autres ont re u un placebo La dur e du traitement tait de 6 mois dans les deux groupes de traitement Les effets ind sirables li s au m dicament observ s chez plus de deux patients trait s au Soliris sont r sum s dans le Tableau 2 Les maux de t te et la fatigue taient les plus fr quents d entre eux La plupart des maux de t te taient l gers et se sont estomp s apr s la phase d administration initiale de Soliris ils se sont compl tement r sorb s dans les 24 48 heures apr s la perfusion de Soliris Des maux de t te ont t observ s ch
21. patients diff rents atteints d HPN 40 patients trait s au Soliris dans l tude C04 001 97 patients de l tude C04 002 et 4 patients de l tude E05 001 qui avaient pr alablement re u un placebo lors de l tude C04 001 En se fondant sur ces param tres PK l quilibre dynamique chez les patients atteints d HPN est pr vu au 57 jour du traitement avec un ratio d accumulation d environ 1 075 Cela correspond la longue demi vie d limination terminale du m dicament et constitue un indicateur de son accumulation minimale au fil du temps Soliris Monographie du produit Page 35 sur 44 Tableau 13 Estimations des param tres PK des tudes sur l HPN en utilisant un mod le un compartiment Estimations des param tres PK C04 001 CL Vd Kel T1 2 N 40 ml h kg ml kg 1 h h Moyenne 0 311183 110 3 0 002776 271 7 cart type 0 125097 17 9 0 000817 81 6 cart type 40 20 16 2 29 45 30 0 Min 0 150944 79 1 0 001376 134 1 Max 0 745052 144 1 0 005169 503 8 M diane 0 289969 108 3 0 002793 248 2 C04 002 CL Vd Kel T1 2 N 97 ml h kg ml kg 1 h h Moyenne 0 3349 113 93 0 003077 261 07 cart type 0 13401 28 719 0 0013682 90 795 CV 40 0 25 2 44 5 34 8 Min 0 153 47 2 0 00124 88 1 Max 0 843 184 4 0 00787 566 9 M diane 0 309 109 0 0 00260 266 3 E05 001 CL Vd Kel T1 2 N 15 ml h kg ml kg
22. pour traiter HPN y compris des agents stimulants l rythropo tine des corticost ro des des st ro des anabolisants des anticoagulants et des immunosuppresseurs On n a pas observ une incidence accrue d v nements ind sirables Interactions entre les m dicaments Il n y a pas d interactions connues entre les m dicaments ce jour Interactions m dicament aliments Il n y a pas d interactions connues ce jour entre le m dicament et les aliments Interactions m dicament produits base d herbes m dicinales Il n y a pas d interactions connues ce jour entre le m dicament et les produits base d herbes m dicinales Interactions m dicament analyses de laboratoire Il n y a pas d interactions connues ce jour entre le m dicament et les analyses de laboratoire Interactions m dicament mode de vie Il n y a pas d interactions connues ce jour entre le m dicament et le mode de vie POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques Posologie recommand e et rectification de la dose R gime posologique recommand Le traitement au Soliris consiste en e 600 mg tous les 7 jours pendant les 4 premi res semaines e 900 mg pour la cinqui me dose 7 jours plus tard puis e 900 mg tous les 14 jours par la suite Soliris doit tre administr des moments pr cis en conformit avec le r gime posologique recommand ou dans les deux jours qui pr c dent ou qui suiven
23. reproductive et d veloppementale tude sur la fertilit CD 1 et sur le Souris d veloppement embryonnaire pr coce l implantation chez les souris avec BB5 1 Etude de toxicit sur la croissance des Souris souris avec BB5 1 tude des effets sur le d veloppement Souris pr natal et postnatal y compris sur les fonctions maternelles chez les souris avec BB5 1 M les de 28 jours avant l accouplemen t l autopsie Femelles de deux semaines avant l accouplemen t au 7 jour de la gestation Femelles enceintes du 6 au 15 jour de gestation Souris enceinte du 6 Jour de gestation au 18 jour d allaitement Fr quenc e de la dose Une deux ou trois fois par semaine Une ou deux fois par semaine Une ou deux fois par semaine R sultats On n a observ aucun changement dans les param tres de fertilit Maternel aucun signe de toxicit li au traitement Feetal 2 cas de dysplasie de la r tine un cas d hernie ombilicale 30 mg kg p c deux fois pas semaine Aucun autre r sultat Fo aucun signe de toxicit li au traitement F incidence accrue de petits tu s et de bassinet du rein dilat chez les m les seulement dans les deux groupes de traitement Aucun effet sur la gestation l accouchement et le d veloppement du petit Canc rog nicit et Aucune tude n a t effectu e g notoxicit
24. trait s au Soliris lors de l tude C04 001 de l tude C04 002 et chez tous les autres patients trait s au Soliris lors des essais cliniques C02 001 C04 001 C04 002 et E05 001 On pourrait qualifier leur gravit de l g re moyenne Les diff rences entre l tude C04 001 l tude C04 002 et l ensemble de l exp rience sur Soliris taient minimes Le mal de t te tait l v nement ind sirable li au m dicament le plus souvent observ tous les autres v nements ont t rapport s une fr quence de 6 7 ou moins Tableau 3 Effets ind sirables rapport s chez deux patients ou plus lors des tudes cliniques sur Soliris C04 001 C04 002 Nombre total de N 43 N 97 patients trait s au Soliris N 195 TROUBLES GASTRO INTESTINAUX NAUS E 2 4 7 7 7 2 12 6 2 VOMISSEMENTS 1 2 3 4 4 1 8 4 1 DIARRH E 0 0 0 1 1 0 6 3 1 CONSTIPATION 0 0 0 3 3 1 5 2 6 DOULEUR ABDOMINALE 2 4 7 2 2 1 4 2 1 DYSPEPSIE 0 0 0 1 1 0 2 1 0 TROUBLES G N RAUX ET AFFECTIONS AU POINT D ADMINISTRATION PYREXIE 1 2 3 6 6 2 12 6 2 FATIGUE 3 7 0 3 3 1 9 4 6 FRISSONS 0 0 0 0 0 0 3 1 5 INFECTIONS ET INFESTATIONS INFECTION DES VOIES 2 4 7 2 2 1 4 2 1 RESPIRATOIRES SUP RIEURES INFECTION URINAIRE 0 0 0 3 3 1 4 2 1 NASOPHARYNGITE 0 0
25. AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTE BREFS RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT Mode Forme dosifi e Ingr dients non m dicinaux pertinents sur d administration concentration le plan clinique Perfusion Fiole usage unique de Polysorbate 80 origine v g tale intraveineuse 300 mg i v Pour obtenir la liste compl te consultez la section Formes dosifi es composition et conditionnement DESCRIPTION SOLIRIS est une pr paration d eculizumab qui consiste en un anticorps 1gG24 monoclonal humanis recombinant qui se fixe au compl ment humain CS et inhibe l activation du compl ment terminal L eculizumab contient des r gions constantes humaines et des r gions murines d terminant la compl mentarit greff es sur les r gions variables humaines des cha nes l g res et lourdes L eculizumab est compos de 448 cha nes lourdes d acides amin s et de 214 cha nes l g res d acides amin s son poids mol culaire est d environ 148 kDa L eculizumab est produit dans un syst me d expression de my lome murin lign e cellulaire NSO et purifi par chromatographie d affinit et d change d ions Le processus de fabrication du m dicament en vrac comprend aussi des tapes d inactivation et de suppression virale sp cifiques Soliris est une solution st rile claire incolore sans agent de conservation de 10 mg ml destin e la perfusion intraveineuse 1 v et offerte dans des fioles de 30 ml usag
26. IRES THORACIQUES ET M DIASTINAUX TOUX 31 15 9 DOULEUR 28 14 4 PHARYNGOLARYNG E PISTAXIS 19 9 7 DYSPN E 12 6 2 CONGESTION NASALE 10 5 1 TROUBLES DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS CUTAN PRURIT 15 7 7 RUPTION CUTAN E 13 6 7 TROUBLES VASCULAIRES H MATOME 11 5 6 Effets ind sirables occasionnels du m dicament observ s lors d essais cliniques lt 1 Les effets ind sirables suivants ont t observ s chez deux patients ou moins lors des essais cliniques sur Solaris 195 patients atteints d HPN Ces r actions sont pr sent es par cat gorie de fr quence les effets fr quents sont ceux qui sont rapport s chez deux patients 1 les effets occasionnels sont ceux qui apparaissent chez un patient lt 1 Troubles sanguins et du syst me lymphatique fr quent thrombocytop nie occasionnel coagulopathie Troubles cardiaques occasionnel palpitations Troubles de oreille et du labyrinthe occasionnel acouph ne vertige Soliris Monographie du produit Page 17 sur 44 Troubles endocriniens occasionnel maladie de Basedow Troubles oculaires occasionnel irritation conjonctivale vision embrouill e Troubles gastro intestinaux occasionnel distension abdominale reflux gastro cesophagien pathologique douleur gingivale selles peu fr quentes Troubles g n raux et affections au point d administration fr quent malaise thoracique r action la perfusion occasio
27. MONOGRAPHIE DE PRODUIT SOLIRIS eculizumab 30 ml de solution parent rale 10 mg ml Anticorps monoclonal humanis Alexion Pharmaceuticals Inc 352 Knotter Drive Cheshire CT 06410 tats Unis www alxn com N de contr le 122467 Date d approbation 29 juin 2009 TABLE DES MATI RES PARTIE I INFORMATION DESTIN E AUX PROFESSIONNELS DE LA SANT BREFS RENSEIGNEMENTS SUR LE PRODUIT svcscesccrescereereceecenzeneese DESCRIPTION in iL MODE D EMPLOI ET UTILISATION CLINIQUE seems CONTRE INDICATIONS ica MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS sseeenenmnnenennnnenneneee EFFETS INDESIRABLES cccsrccereereresesee siero re sceseeeecesenieneseeeenenieneseeceneecesezeneceee INTERACTIONS M DICAMENTEUSES seems POSOLOGIE ET ADMINISTRATION sense SURDOSAGR aiar alia dillo ii ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE seems ENTREPOSAGE ET STABILITE sense FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES vcsccsesrercerecre riesi ceseseenienencene INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES sueaeseererererrnremnemneerenees ESSAIS CLINIQUES sila a ren Nr Nan nt PHARMACOLOGIE CLINIQUE D TAILL E seems PHARMACOLOGIE D TAILL E seems TOXICOL OGE SE nd dt nn aa io nr BIBLIOGRAPHIE Lieto PARTIE III INFORMATION DESTIN E AU CONSOMMATEUR Soliris Monographie du produit Page 2 sur 44 SOLIRIS eculizumab PARTIE I INFORMATION DESTIN E
28. N 43 N 97 Valeur de 2200 157 7 2201 104 9 r f rence Semaine 1 700 59 2 688 40 6 Semaine 2 393 28 1 406 24 9 Semaine 4 292 25 8 301 15 5 Semaine 12 413 142 7 408 57 6 Semaine 26 327 67 6 346 33 2 tendue de r f rence de la LDH 103 223 U L Immunisation Avant de commencer un traitement au Soliris il est recommand que les patients atteints d HPN re oivent des immunisations en conformit avec les directives actuelles en mati re d immunisation De plus tous les patients doivent recevoir un vaccin antim ningococcique au moins deux semaines avant la premi re administration de Soliris Si disponibles des vaccins t travalents conjugu s sont recommand s voir Mises en garde et pr cautions Carcinogen se et mutagen se Des tudes de carcinogen se et de mutagen se n ont pas t effectu es Aucune donn e probante n a montr que l utilisation de Soliris est associ e la carcinogen se voir Toxicologie Cardiovasculaire On n a constat aucun effet ind sirable cardiovasculaire grave D pendance et tol rance Aucune preuve n indique que l utilisation de Soliris est li e des probl mes de consommation de drogues ou de d pendance Oreille Nez Gorge Il n y a aucun effet ind sirable grave li aux oreilles au nez ou la gorge Endocrine et m tabolisme On n a constat aucun effet ind sirable endocrinien ou m tabolique grave Gastro intestina
29. a m me p riode de temps avant le traitement voir le Tableau 11 Toutefois la majorit des patients ont re u des anticoagulants concomitants l effet de l abandon d un Soliris Monographie du produit Page 31 sur 44 anticoagulant durant un traitement l eculizumab n a pas t tudi voir Mises en garde et pr cautions Tableau 11 v nements thromboemboliques chez les patients durant la p riode de traitement au Soliris compar s aux v nements thromboemboliques durant la m me p riode de temps avant le traitement au Soliris E05 001 Toutes les tudes combin es Pr traitement Patients n 195 v nements thrombolytiques n 39 Ann es patients n 272 1 Taux d v nements thromboemboliques n par 14 33 100 ann es patients Traitement au Soliris Patients n 195 v nements thromboemboliques n 3 Ann es patients n 281 0 Taux d v nements thromboemboliques n par 1 07 P lt 0 001 100 ann es patients a La valeur P est calcul e l aide d un test non param trique non parametric signed rank test PHARMACOLOGIE CLINIQUE D TAILL E Les anticorps humains endog nes sont g n ralement distribu s l int rieur des espaces vasculaire et extracellulaire par des m canismes domin s par la convection l endocytose en phase fluide l endocytose associ e au r cepteur et leur interaction avec les r cepteurs FcRn tant don
30. alisants la suite d un traitement au Soliris on n a observ aucune corr lation entre le d veloppement d anticorps et la r ponse clinique ou les v nements ind sirables Soliris bloque le compl ment terminal Par cons quent les patients peuvent d velopper une sensibilit accrue la Neisseria meningitis voir l encadr Mises en garde infections m ningocoques graves ci dessus Neurologique Des maux de t te transitoires graves ont t rapport s Ophtalmologique On n a observ aucun v nement ind sirable ophtalmologique grave Consid rations p ri op ratoires Il n existe aucune donn e sur la continuation ou l abandon de Soliris ou sur l ajustement de la dose pour des consid rations p ri op ratoires Psychiatrique On n a constat aucun v nement ind sirable psychiatrique grave R nal Il n y avait aucune preuve substantielle de d ficience r nale grave li e au traitement par Soliris L innocuit et l efficacit de Soliris n ont pas t tablies chez les patients qui souffrent de maladies r nales Respiratoire On n a observ aucun v nement ind sirable respiratoire grave Soliris Monographie du produit Page 8 sur 44 Sensibilit et r sistance Comme pour toute perfusion avec des agents biologiques il existe un risque de r actions la perfusion et d anaphylaxie Fonction sexuelle et reproduction L innocuit de Soliris durant la grossesse ou l
31. allaitement n a pas t tablie Voir la section Femmes enceintes ci dessous Peau On n a constat aucun v nement ind sirable grave concernant la peau photosensibilit photoallergie ou phototoxicit Populations sp ciales Des tudes officielles n ont pas t effectu es pour valuer la pharmacocin tique de l administration de Soliris chez les populations sp ciales de patients regroup es selon le sexe la race l ge g riatrie ou p diatrie ou l tat m tabolique d ficience r nale ou h patique Femmes enceintes L HPN est une maladie grave Les femmes enceintes atteintes d HPN et leur f tus pr sentent des taux de morbidit et de mortalit lev s durant la grossesse et au cours de la p riode post partum Il n existe aucune tude ad quate ou bien contr l e sur l effet de Soliris chez les femmes enceintes Des tudes sur la reproduction chez l animal n ont pas t effectu es avec Soliris On s attend ce que Soliris une mol cule IgG recombinante anticorps humanis anti C5 traverse le placenta Soliris ne devrait pas tre utilis durant la grossesse moins que l avantage potentiel ne justifie le risque potentiel pour la m re et le f tus Travail et accouchement On ne sait pas si Soliris a un effet sur la m re ou sur le f tus durant le travail et l accouchement Femmes qui allaitent On ne sait pas si Soliris est s cr t dans le lait matern
32. ation moyenne tait de 11 3 3 4 jours Sur la base de ces approximations la concentration stabilis e est pr vue entre le 49 et le 56 jour de traitement avec le r gime posologique propos L activit pharmacodynamique est directement li e aux concentrations s riques d eculizumab le maintien des niveaux minimaux 35 ug ml ou plus a pour r sultat un blocage presque complet de l activit h molytique chez la majorit des patients Soliris Monographie du produit Page 24 sur 44 Figure 1 Profil s rique pour la perfusion i v de Soliris estim avec un mod le un compartiment param tres PK Vdist 110 3 ml kg demi vie 11 3 jours poids corporel 75 11 8 kg Weeks z Semaines 0 2 4 12 14 16 3 300 re E ak 900 900 900 900 900 900 N J 3 250 600 600 600 600 2 53 200 SD to E v To a 150 v Cc o 111 2 i i 1007 Niveau th rapeutique 35 ug mL 8 98 2 93 4 v N N N a I I 85 9 82 6 Q 781 81 3 80 7 80 5 LA i o ul J 47 3 Therapeutic Level 35 pg mL Ee eee Pai I Jours 0 n 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112 Days Les concentrations s riques minimales de Soliris ont progressivement augment durant la p riode d induction de 5 semaines avec des doses de Soliris de 600 mg chaque semaine pendant 4 semaines d environ 47 3 ug
33. atoire Les niveaux de s rum LDH augmentent durant l h molyse et peuvent permettre de contr ler les effets de Soliris y compris la r ponse l abandon du traitement Les patients atteints d HPN qui re oivent un traitement au Soliris doivent tre suivis pour pr venir l h molyse intravasculaire leurs niveaux de LDH doivent tre mesur s et un ajustement de dose peut tre requis l int rieur du sch ma posologique de 14 2 jours recommand durant la phase d entretien jusqu tous les 12 jours Lors d tudes cliniques six patients ont pr sent une r duction des niveaux de s rum LDH mais seulement apr s une diminution de l intervalle posologique de 14 jours 12 jours On a constat une r duction des niveaux de s rum LDH chez tous les autres patients dans l intervalle posologique de 14 jours voir ESSAIS CLINIQUES Lors de deux tudes sur des patients souffrant d HPN C04 001 et C04 002 la valeur de LDH a rapidement diminu Ces r ductions se sont poursuivies durant toute la p riode de traitement au Soliris Une r duction du niveau de LDH par rapport la valeur de r f rence peut tre utilis e pour valuer la r ponse th rapeutique Soliris Monographie du produit Page 6 sur 44 Tableau 1 Les valeurs de LDH chez les patients trait s au Soliris au cours des 26 premi res semaines Niveau de LDH moyen cart type Semaine C04 001 C04 002 d tude
34. cination ne peut pr venir toutes les infections m ningocoques Tous les patients doivent tre suivis afin de pouvoir identifier rapidement les premiers signes d infections m ningocoques on doit les examiner et les traiter imm diatement si on soup onne l infection On doit informer les patients de ces signes et de ces sympt mes et des mesures prendre pour demander imm diatement des soins m dicaux On a r pertori trois cas d infections m ningocoques s rieuses chez les patients trait s au Soliris lors d essais cliniques deux cas chez des patients vaccin s souffrant d HPN et un cas chez un patient non vaccin souffrant d une glom rulon phrite extramembraneuse idiopathique Autres infections g n rales Soliris bloque le compl ment terminal par cons quent les patients sont plus sensibles aux infections particuli rement par des bact ries encapsul es telles que P Haemophilus influenza et le Streptococcus pneumoniae La vaccination des patients contre ces organismes n a pas t valu e lors d essais cliniques Soyez prudent lorsque vous administrez Soliris des patients qui pr sentent une infection g n rale Les infections s rieuses les agents infectieux et les traitements subs quents de ces infections devraient tre document s pour tous les patients trait s avec Soliris G n ral Comme pour tout produit prot inique l administration de Soliris peut entra ner des r acti
35. de 50 du niveau de cr atinine s rique ou une thrombose Il est important de surveiller tous les patients qui abandonnent le Soliris pendant au moins 8 semaines pour pr venir une h molyse grave ou toute autre r action Si un pisode h molytique grave survient apr s l abandon de Soliris il faut consid rer les traitements ou les proc dures suivantes transfusion sanguine concentr de globules rouges ou une transfusion d change si les globules rouges HPN repr sentent plus de 50 de tous les globules rouges sur le plan de la cytom trie de flux anticoaguloth rapie administration de corticost ro des ou r tablissement de Soliris cela n a pas t test lors d essais cliniques Lors d tudes cliniques 16 des 196 patients atteints d HPN ont abandonn le traitement au Soliris Les patients ont t suivis afin de s assurer que l h molyse n empirait pas aucun cas d h molyse grave n a t observ Pr vention et gestion de la thrombose Lors d tudes cliniques avec des patients atteints d HPN on a remarqu moins d v nements thrombotiques pendant le traitement au Soliris que durant la m me p riode de temps qui a pr c d le traitement voir Tableau 11 Les effets d un retrait d une th rapie anticoagulante durant le traitement au Soliris n ont pas t tablis Par cons quent le traitement au Soliris ne devrait pas modifier la gestion des anticoagulants Examens de labor
36. e LDH moyens la fin de l tude 269 lt 0 001 U L tendue 106 2 117 LDH AUC moyen la fin de l tude U L x 632 264 lt 0 001 jour tendue 1 788 824 74 498 M diane de l h moglobine libre la fin de 5 lt 0 001 l tude mg dL tendue 1 1 85 FACIT Fatigue taille de l effet 1 01 lt 0 001 a Les r sultats de l tude C04 002 font r f rence des comparaisons entre le pr traitement et le post traitement b La valeur P est calcul e l aide du test de Wilcoxon pour observations appari es c LDH AUC pour l tude C04 002 le LDH AUC a t calcul en utilisant une r gle du trap ze pour un changement de LDH partir de la valeur de r f rence d FACIT valeur de l effet pour l tude C04 002 la valeur de l effet tait bas e sur les modifications par rapport la valeur de r f rence e La valeur P est calcul e en utilisant le test T 2 faces Des 195 patients qui ont particip aux tudes C04 001 C04 002 et aux autres tudes initiales les patients atteints d HPN et trait s au Soliris ont t appel s pendre part une tude de prolongation long terme E05 001 On a observ chez tous les patients une r duction de l h molyse intravasculaire au cours d une p riode d exposition au Soliris variant de 10 54 mois On a rapport moins d v nements thrombotiques durant la p riode de traitement au Soliris que durant l
37. e ayant utilis un anticorps de souris substitut anticorps murin anti C5 qui inhibe le compl ment murin mais qui n est pas li la mol cule d eculizumab ont t effectu es un niveau posologique de 30 mg kg p c administr une ou deux fois par semaine pour une dose totale de 30 60 mg kg par semaine Les preuves h molytiques n ont t utilis es que pour assurer l exposition un m dicament inhibiteur de compl ment Toutefois l inhibition maximale de l h molyse n a pas t atteinte chez la majorit des animaux trait s Cette observation n a pas pu tre expliqu e Une tude parmi trois de ces tudes a pr sent un taux accru d anomalies du d veloppement et une autre tude parmi les trois affichait un taux accru de mortalit ou de petits moribonds des doses de 2 8 fois sup rieures aux doses humaines Lors d tudes sur la reproduction animale men es chez les souris on a utilis des doses d un anticorps murin anti C5 environ 2 4 fois 30 mg kg p c pour une dose totale de 30 mg kg par semaine et 4 8 fois 30 mg kg p c deux fois par semaine pour une dose Soliris Monographie du produit Page 37 sur 44 totale de 60 mg kg par semaine sup rieures la dose humaine de Soliris selon une comparaison de poids corporel Quand l exposition animale un anticorps survient au cours de la p riode qui commence avant l accouplement et se termine dans les premiers temps de la gestation
38. e et l herp s chacun des effets apparaissant chez gt 5 100 patients Des effets ind sirables observ s des taux d incidence tr s r guliers gt 10 ou r guliers de gt 1 lt 10 avec l eculizumab chez un total de 140 patients dans les tudes C04 001 et C04 002 sont class s selon cat gorie d organes et la fin de pr f rence dans les tableaux 2 3 et 4 Les effets ind sirables se manifestaient principalement de l gers mod r s en termes de s v rit L incidence des effets non r guliers ou rares ne peut pas tre pr cis ment valu e tant donn l exposition limit e des patients 195 patients souffrant de l HPN voir aussi Effets ind sirables rares du m dicament observ s lors de l essai clinique lt 1 Des donn es d innocuit de soutien ont t obtenues lors de 11 tudes cliniques qui regroupaient 716 patients expos s l eculizumab dans six populations touch es par une maladie autre que P HPN Un patient non vaccin dans une tude sur la glom rulon phrite extramembraneuse idiopathique a souffert d une m ningite m ningocoques grave et d une septic mie Lors d tudes double insu et comparatives avec placebo sur des patients atteints de maladies autres Soliris Monographie du produit Page 10 sur 44 que l HPN N 526 patients ont re u le Soliris N 221 patients ont re u le placebo les effets ind sirables associ s au Soliris une incidence de 2
39. e les patients ayant suivi un traitement au Soliris 16 4 comparativement au placebo 20 5 dans les tudes combin es C04 001 et C04 002 de phase 3 comportant l HPN Soliris Monographie du produit Page 11 sur 44 Un total de 28 v nements ind sirables graves attribuables au m dicament ont t rapport s par 20 10 3 des 195 patients atteints d HPN qui ont particip aux essais cliniques C02 001 C04 001 C04 002 et E05 001 Les v nements ind sirables graves les plus courants taient la pyrexie 5 les maux de t te 3 les chocs septiques 2 et les infections virales 2 Le seul EIG observ chez plus d un patient consid r comme associ l administration de Soliris tait la pyrexie 1 4 Parmi les effets graves apparus chez plus d un patient figuraient l an mie 2 9 la pyrexie 2 1 la c phal e 1 4 l h molyse 1 4 et le d placement du disque intervert bral 1 4 Lors des tudes sur 1 HPN 2 patients sont d c d s la suite d v nements ind sirables Les causes de mortalit taient la leuc mie my lomonocytique chronique et l herniation c r brale Lors d tudes ne portant pas sur l HPN 3 patients sont d c d s dont 2 patients trait s l eculizumab complications postchol cystectomie et lectrocution et un patient qui avait re u le placebo embolie pulmonaire Aucun d c s n est li au traitement Dans l tude C04 001 un seul effet ind sirable
40. e unique Le produit est formul un pH de 7 0 et chaque fiole contient 300 mg d eculizumab 13 8 mg de phosphate monobasique de sodium 53 4 mg d hydrog nophosphate de disodium 263 1 mg de chlorure de sodium 6 6 mg de polysorbate 80 origine v g tale et de l eau pour l injection USP Soliris Monographie du produit Page 3 sur 44 MODE D EMPLOI ET UTILISATION CLINIQUE SOLIRIS est recommand pour le traitement des patients atteints d h moglobinurie paroxystique nocturne HPN dans le but de r duire l h molyse Soliris a t tudi lors d essais cliniques sur des patients dont l historique contenait au moins une transfusion au cours des deux derni res ann es voir ESSAIS CLINIQUES G riatrie aucune donn e n est disponible P diatrie aucune donn e n est disponible Restrictions de distribution Soliris doit tre administr sous la supervision d un professionnel de la sant qualifi CONTRE INDICATIONS Les patients trait s au Soliris ont une susceptibilit accrue aux infections par des organismes encapsul s Ne commencez pas un traitement au Soliris chez les patients e qui pr sentent des infections s rieuses non r sorb es telles la Neisseria meningitidis e quine sont pas vaccin s contre la Neisseria meningitidis e qui sont hypersensibles ce m dicament ou tout ingr dient contenu dans la formulation ou le compos du r cipient MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS
41. el L IgG est excr t dans le lait maternel on peut donc s attendre ce que Soliris soit pr sent dans le lait maternel Toutefois des donn es publi es sugg rent que les anticorps du lait maternel ne p n trent pas en quantit importante dans la circulation n onatale et infantile On devrait faire preuve de prudence lorsqu on administre Soliris une femme qui allaite Les risques inconnus pour les nourrissons associ s une exposition syst mique limit e ou gastro intestinale au Soliris doivent tre valu s la lumi re des bienfaits connus de l allaitement Patients p diatriques lt 18 ans L innocuit et l efficacit du traitement au Solaris chez les patients p diatriques g s de moins de 18 ans n ont pas t tablies Soliris Monographie du produit Page 9 sur 44 Patients g riatriques gt 65 ans Lors d tude sur HPN 15 patients de 65 ans ou plus ont t trait s au Soliris Bien qu on n ait pas observ de diff rences apparentes li es l ge durant ces tudes le nombre de patients g s de 65 ans ou plus n est pas assez lev pour d terminer si leur r ponse est diff rente de celle des patients plus jeunes Surveillance et tests de laboratoire Les patients atteints d HPN qui re oivent un traitement au Soliris doivent tre suivis pour pr venir l h molyse intravasculaire leurs niveaux de LDH doivent tre mesur s et un ajustement de dose peut tre requis
42. ez 44 2 19 43 patients des patients ayant suivi un traitement au Soliris et chez 27 3 12 44 patients des patients trait s au placebo ces maux de t te taient l gers mod r s except un patient dans le groupe Soliris et un autre dans le groupe placebo Dans la plupart des cas les maux de t te n ont pas perdur apr s la phase d administration initiale de Soliris De plus l incidence des effets ind sirables suivants a augment de 5 ou plus avec l administration de Soliris par rapport au placebo rhino pharyngite 25 0 naus e 17 1 pyrexie 14 3 myalgie 7 9 fatigue 7 9 et herp s 5 7 Parmi les 193 patients souffrant de 1 HPN et ayant suivi un traitement au Soliris dans l tude clinique volet unique C04 002 ou l tude de suivi les effets ind sirables taient similaires ceux rapport s dans l tude clinique comparative avec placebo Au cours de ces tudes des effets ind sirables graves se sont manifest s chez 16 des patients Parmi les effets ind sirables graves l infection virale 2 le mal de t te 2 l an mie 2 et la pyrexie 2 taient les plus fr quents Au cours des tudes comportant l HPN il n a pas t observ d incidence lev e d infections avec Soliris compar au placebo qu il s agisse d infections s rieuses s v res ou multiples Les taux g n raux d effets ind sirables graves EIG taient similaires entr
43. inistration de Soliris selon un r gime phase initiale entretien 600 mg semaine pendant les 4 premi res semaines 900 mg durant la 5e semaine de la phase initiale puis 900 mg en dose d entretien toutes les deux semaines a eu pour r sultat une r duction rapide et soutenue de l activit h molytique associ e au compl ment Soliris lorsqu il est administr selon les recommandations procure une concentration sanguine suffisante pour compl tement bloquer l h molyse en 60 minutes la destruction des globules rouges tel qu indiqu par les niveaux de lacticod shydrog nase est r duite de fa on importante en une semaine Dans l tude de phase 3 sur des patients atteints d HPN C04 001 le r gime posologique tait suffisant pour maintenir les niveaux plasmatiques de Soliris et bloquer presque compl tement l activation du compl ment terminal chez 39 des 40 patients examin s pendant les 26 semaines de l tude ce qui d montre que le r gime posologique propos est ad quat Un mod le de fonction Weibull a t utilis pour tudier la relation PK PD lors de l analyse de l tude de prolongation E05 001 sur des patients dens ment chantillonn s et en tat stable et pour toutes les donn es PK PD HPN combin es Tel que d montr dans le Tableau 12 cela incluait les donn es de 141 patients diff rents atteints d HPN 40 patients trait s au Soliris dans l tude C04 001 97 patients de l tude C04 002 et
44. ion Recomposition Soliris doit tre dilu dans une concentration de m lange final de 5 mg mL en suivant les tapes ci dessous e Retirez de la fiole la quantit requise de Soliris l aide d une seringue st rile e Transf rez la dose recommand e dans un sac pour perfusion intraveineuse e Diluez Soliris une concentration finale de 5 mg ml en ajoutant la quantit appropri e volume de diluant et volume de m dicament gaux d injection de chlorure de sodium 0 9 USP d injection de chlorure de sodium 0 45 USP d injection de dextrose dans l eau 5 USP ou d injection de Ringer USP au sac pour perfusion intraveineuse e Le volume de perfusion du m lange final de Soliris 5 mg ml est de 120 ml pour des doses de 600 mg et de 180 ml pour des doses de 900 mg Renversez d licatement le sac pour perfusion qui contient la solution dilu e de Soliris pour assurer un m lange complet du produit et du diluant tant donn que le produit ne contient pas d agents de conservation Jetez tout ce qui est rest dans la fiole e Au moment de l administration le m lange devrait tre la temp rature de la pi ce de 18 25 C de 64 77 F Le m lange ne doit pas tre r chauff au micro ondes ou par n importe quelle source de chaleur autre que la temp rature de l air ambiant Le m lange Soliris doit tre inspect visuellement avant l administration et limin si une d coloration
45. l On n a rapport que de rares pisodes de douleur abdominale grave G nito urinaire On n a constat aucun effet ind sirable g nito urinaire grave Soliris Monographie du produit Page 7 sur 44 H matologie L innocuit et l efficacit de Soliris n ont pas t tablies chez les patients qui souffrent de maladies h matologiques sous jacentes p ex l an mie h molytique la dr panocytose la thalass mie la porphyrie Lors d essais cliniques l analyse par l historique d insuffisance de la moelle osseuse a d montr que l eculizumab tait efficace pour r duire le fardeau de l h molyse tel que mesur par l indicateur d h molyse LDH AUC il r duisait aussi les exigences de transfusion chez les sujets qui souffraient d HPN et poss daient un historique d insuffisance de la moelle osseuse p ex l an mie aplastique la my lodysplasie H patique biliaire pancr atique On n a constat aucune dysfonction h patique grave li e au traitement par Soliris L innocuit et l efficacit de Soliris n ont pas t tablies chez les patients atteints de maladies h patiques Syst me immunitaire De rares r ponses de titres d anticorps faibles ont t rapport es chez des patients trait s au Soliris dans toutes les tudes sur HPN ou sur une autre maladie avec une fr quence 3 4 similaire celle du groupe placebo 4 8 Aucun patient n a d velopp des anticorps neutr
46. le avec BBS 1 Type d tude Toxicit dose unique Dur e posologie Dose mg p c Fr quence kg de la dose R sultats Aucune tude n a t effectu e Toxicit doses r p t es i v 4 semaines i v Etendue d injection intraveineuse sur 4 semaines R sultat tude sur les souris avec BB5 1 tude sur la toxicit des injections intraveineuses de BB5 1 chez les souris sur une p riode de 26 semaines CD 1 Souris 26 semaines Soliris Monographie du produit 0 30 0 30 Une deux ou trois fois par semaine Une ou deux fois par semaine Aucun signe de toxicit li au traitement Aucun signe de toxicit li au traitement Le DSENO Page 38 sur 44 G notoxicit Aucune tude n a t effectu e Canc rog nicit Aucune tude n a t effectu e a La dose unique de 30 mg kg p c a t utilis e pour toutes les tudes de toxicit avec des fr quences posologiques variables c d une deux ou trois administrations par semaine avec une p riode est de de r cup ration 30 mg kg de 4 semaines p c deux fois par semaine G notoxicit Aucune tude n a t effectu e i O Soliris Monographie du produit Page 39 sur 44 Tableau 15 Sommaire des tudes sur la toxicit reproductive avec BB5 1 Esp ces Type d tude et souche Voie Dur e d ad de la minist posologie ration Toxicit
47. ml une semaine apr s la premi re dose 111 2 ug ml une semaine apr s la quatri me dose de 600 mg La derni re dose d induction de 900 mg est administr e une semaine plus tard Les concentrations s riques minimales de Soliris ont ensuite lentement diminu environ 80 ug ml durant la phase d entretien de la dose concentrations stabilis es avec une quantit de 900 mg de Soliris administr e toutes les deux semaines Lors des essais cliniques les patients dans le quartile du poids inf rieur poss daient les niveaux de concentrations s riques minimales de Soliris moyens les plus lev s Bien que toute l analyse des donn es d innocuit par quartile de poids d montre que les patients dans le quartile de poids inf rieur ne semblent pas courir un risque plus grand sur le plan de la s curit les r sultats doivent tre interpr t s avec prudence Comme pour tous les patients trait s au Soliris les patients dont le poids est faible doivent tre suivis de pr s Soliris Monographie du produit Page 25 sur 44 Le r gime posologique recommand de Soliris a t con u pour maintenir les concentrations seuil de Soliris dans le plasma une valeur peu pr s sup rieure 35 ug mL pour inhiber l activation du compl ment terminal chez les patients trait s Absorption distribution m tabolisme et limination aucune tude humaine n a t effectu e sur Soliris pour valuer ces fonctions chez l humain Abs
48. n que Soliris est un anticorps monoclonal humanis on peut pr sumer que sa distribution sera similaire celle observ e chez d autres anticorps humains endog nes Des analyses PK de population ont d montr que le volume de distribution de Soliris s apparente au volume du plasma La quantit de Soliris associ e aux prot ines plasmatiques non C5 et les effets des prot ines plasmatiques qui se fixent sur la distribution d eculizumab n ont pas encore t d termin s Soliris ne contient que des acides amin s naturels il ne contient pas de m tabolites actifs connus Les anticorps humains sont principalement catabolis s par des enzymes lysosomiales en petits peptides et en acides amin s L tendue du catabolisme est inversement proportionnelle l affinit du r cepteur FcRn Aucune tude clinique sp cifique n a t effectu e pour valuer les voies sp cifiques de l limination de l eculizumab En raison de sa taille mol culaire il est peu probable que l eculizumab 148 kD comme les autres immunoglobulines soit limin par filtration r nale Aucune tude clinique n a t sp cialement effectu e pour isoler les effets de l ge de la race du sexe ou de l tat m tabolique affections r nales ou h patiques sur le PK de Soliris Le mod le Soliris Monographie du produit Page 32 sur 44 consolid PK PD n avait pr vu aucune diff rence importante dans la disposition d eculizumab
49. nd long term safety of eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria B ood 2005 106 2559 2565 2 Lobo ED Hansen RJ Balthasar JP Antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics J Pharm Sci 2004 93 11 2645 68 3 Dall Acqua WF Woods RM Ward ES Palaszynski SR Patel NK Brewah YA et al Increasing the affinity of a human IgG1 for the neonatal Fc receptor biological consequences J Immunol 2002 169 9 5171 80 4 Hillmen P Hall C Marsh J C W et al Effect of Eculizumab on Hemolysis and Transfusion Requirements in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria N Eng J Med 2004 350 552 559 Soliris Monographie du produit Page 41 sur 44 PARTIE III INFORMATION DESTIN E AU CONSOMMATEUR SolirisMP Eculizumab prononc so li ris Ce feuillet est la troisi me partie de la monographie de produit trois volets publi e lorsque la vente de Soliris a t homologu e au Canada et s adresse sp cifiquement aux consommateurs Ce d pliant n est qu un r sum et ne vous donne pas toutes les informations relatives Soliris Communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce m dicament PROPOS DE CE M DICAMENT di Utilit Soliris est utilis chez les patients qui souffrent d h moglobinurie paroxystique nocturne HPN pour r duire l h molyse destruction des globules rouges Action Soliris est un anticorps monoclonal qui bloque une pa
50. niques peu importe la cause Nbre de patients N 195 TROUBLES GASTRO INTESTINAUX NAUS E 49 25 1 DIARRH E 43 22 1 VOMISSEMENTS 32 16 4 DOULEUR ABDOMINALE 25 12 8 CONSTIPATION 23 11 8 DOULEURS DU HAUT DE 16 8 2 L ABDOMEN DYSPEPSIE 10 5 1 G N RALIT S PYREXIE 33 16 9 MALADIE DE TYPE 22 11 3 INFLUENZA FATIGUE 19 9 7 D ME P RIPH RIQUE 12 6 2 DOULEUR THORACIQUE 12 6 2 INFECTIONS ET INFESTATIONS INFECTION DES VOIES 60 30 80 RESPIRATOIRES SUP RIEURES RHINOPHARYNGITE 82 42 1 INFECTIONS VIRALES 22 11 3 INFECTION URINAIRE 22 11 3 HERP S BUCCAL 15 7 7 INFLUENZA 14 7 2 SINUSITE 12 6 2 INFECTIONS DES VOIES 12 6 2 RESPIRATOIRES RHINITE 11 5 6 BRONCHITE 10 5 1 L SION TRAUMATIQUE ET EMPOISONNEMENT CONTUSION 22 11 3 TROUBLES MUSCULOSQUELETTIQUES ET DU TISSU CONJONCTIF DOULEUR AU DOS 39 20 ARTHRALGIE 31 15 9 DOULEUR AUX EXTR MIT S 28 14 4 MYALGIE 21 10 8 Soliris Monographie du produit Page 16 sur 44 Nbre de patients N 195 SPASME MUSCULAIRE 14 7 2 DOULEUR 12 6 2 MUSCULOSQUELETTIQUE DOULEUR AU COU 10 5 1 GONFLEMENT ARTICULAIRE 10 5 1 TROUBLES DU SYST ME NERVEUX C PHAL E 100 51 3 TOURDISSEMENTS 30 15 4 TROUBLES PSYCHIQUES INSOMNIE 23 11 8 TROUBLES RESPIRATO
51. nnel d me p riph rique malaise thoracique d me facial d t rioration de la sant physique maladie de type influenza Troubles h patobiliaires occasionnel jaunisse Troubles du syst me immunitaire occasionnel hypersensibilit Infections et infestations fr quent bronchite infection gastro intestinale sepsie choc septique occasionnel influenza abc s cellulite infection fongique infection des gencives h mophilose infection des voies respiratoires inf rieures sepsie m ningocoques infection gonococcique Sinusite Investigation occasionnel augmentation du glutamate pyruvate transaminase augmentation du s rum glutamo oxalac tique transaminase augmentation de la gamma glutamyl transf rase Troubles du m tabolisme et de la nutrition occasionnel anorexie diminution de l app tit Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif fr quent douleur au dos douleur musculosquelettique occasionnel douleur aux os gonflement articulaire spasmes musculaires trismus N oplasme b nin malin ou non sp cifi occasionnel m lanome malin syndrome my lodysplasique Troubles du syst me nerveux fr quent paresth sie occasionnel syncope Troubles psychiatriques fr quent d pression occasionnel anxi t insomnie sautes d humeur troubles du sommeil Troubles r naux et urinaires fr quent dysurie occasionnel d ficience r nale Troubles mammaires et du s
52. observ a conduit l interruption de l essai sur Soliris tant donn que la patiente tait enceinte Aucun autre effet ind sirable observ n a conduit l interruption de l tude dans le groupe Soliris ou placebo Dans l tude C04 002 HPN un patient a interrompu sa participation l tude cause d un effet ind sirable mortel appel engagement c r bral qui a t consid r comme non reli au m dicament l tude Tableau 2 Effets ind sirables rapport s chez deux patients ou plus lors de l tude C04 001 C04 001 Soliris Placebo N 43 N 44 TROUBLES GASTRO INTESTINAUX NAUS E 2 4 7 1 2 3 DOULEUR ABDOMINALE 2 4 7 1 2 3 G N RAL FATIGUE 3 7 0 0 0 0 INFECTIONS ET INFESTATIONS INFECTION DES VOIES 2 4 7 0 0 0 RESPIRATOIRES SUP RIEURES HERP S BUCCAL 2 4 7 0 0 0 TROUBLES DU SYST ME NERVEUX MAL DE T TE 15 34 9 2 4 5 TROUBLES DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS CUTAN S CHERESSE DE LA PEAU 2 4 7 0 0 0 Soliris Monographie du produit Page 12 sur 44 Les v nements ind sirables li s au m dicament qui sont apparus une fr quence plus lev e un patient ou plus chez les patients trait s au Soliris que chez ceux qui ont recu le placebo Soliris Monographie du produit Page 13 sur 44 Le Tableau 3 r sume les effets ind sirables qu on a observ s chez les patients
53. ockage des solutions dilu es de Soliris NE PAS CONGELER NE PAS SECOUER FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Soliris est une solution st rile claire incolore sans agent de conservation de 10 mg ml destin e la perfusion intraveineuse 1 v et offerte dans des fioles de 30 ml usage unique Le produit est formul un pH de 7 0 et chaque fiole contient 300 mg d eculizumab 13 8 mg de phosphate monobasique de sodium 53 4 mg d hydrog nophosphate de disodium 263 1 mg de chlorure de sodium 6 6 mg de polysorbate 80 origine v g tale et de l eau pour l injection USP Soliris est offert dans des fioles de 300 mg usage unique contenant chacune 30 ml de 10 mg ml d une solution d eculizumab st rile et sans agent de conservation Chaque carton contient une fiole Soliris Monographie du produit Page 26 sur 44 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique Nom exact eculizumab Formule d velopp e R gions de l infrastructure humaine Nes Cha ne lourde variable Charni re R gions d terminant la compl mentarit origine murine Cha ne l g re variable R gions constantes humaines cha ne l g re Kappa R gions constantes humaines IgG4 R gion constante humaine IgG2 chaine lourde 2 et 3 chaine lourde 1 et charni re Caract ristiques du produit Soliris est une pr paration
54. on n a observ aucune diminution de la fertilit ou de la performance reproductive Lorsque l exposition maternelle l anticorps survient durant l organogen se deux cas de dysplasie de la r tine et un cas de hernie ombilicale ont t observ s parmi les 230 petits de m res expos es des doses d anticorps plus lev es toutefois l exposition n a pas fait augmenter le nombre de pertes foetales et de d c s n onatals Lorsque l exposition maternelle l anticorps survient au cours de la p riode qui commence l implantation et se termine au sevrage davantage de petits m les sont devenus moribonds ou sont morts 1 25 contr les 2 25 30 mg kg p c semaine pour une dose totale de 30 mg kg par semaine 5 25 30 mg kg p c deux fois par semaine pour une dose totale de 60 mg kg par semaine Les petits qui ont surv cu ont eu un d veloppement et une performance de reproduction normaux Les tudes sur les animaux n ont pas t effectu es pour valuer le potentiel carcinog ne ou g notoxique de l eculizumab Toutefois une tude de toxicit dose r p t e de 26 semaines avec un anticorps murin anti C5 n a pas pr sent d activit s cytotoxiques ou prolif rantes qui pourraient sugg rer un risque carcinog ne lorsque administr un niveau posologique de 30 mg kg p c jusqu deux fois par semaine pour une dose totale de 60 mg kg par semaine Tableau 14 Sommaire des tudes de toxicologie anima
55. ons la perfusion y compris l anaphylaxie ou d autres r actions d hypersensibilit Lors d essais cliniques aucun patient atteint d HPN n a souffert d une r action la perfusion qui a n cessit l abandon du Soliris L administration de Soliris doit tre interrompue chez tous les patients qui pr sentent une r action grave la perfusion un traitement m dical appropri doit ensuite tre administr Surveillance apr s l abandon de Soliris tant donn que le traitement au Soliris augmente le nombre de globules HPN p ex dans l tude C04 001 double insu et comparative avec placebo la proportion de globules rouges HPN chez les patients trait s au Soliris a augment selon une m diane de 28 par rapport la valeur de r f rence tendue de 25 69 le risque d h molyse grave est plus lev chez les patients qui abandonnent le traitement au Soliris On identifie l h molyse grave par des Soliris Monographie du produit Page 5 sur 44 niveaux de s rum LDH plus importants que ceux qui pr c dent le traitement ou par l une des observations suivantes une diminution absolue de la taille du clone HPN sup rieure 25 en l absence de dilution en raison de la transfusion en une semaine ou moins un niveau d h moglobine inf rieur 5 gm dL ou une diminution du niveau sup rieure 4 gm dL en une semaine ou moins une angine un changement dans l tat mental une augmentation
56. orption Soliris est administr par voie intraveineuse par cons quent on pr sume que la biodisponibilit de l eculizumab est de 100 avec une absorption imm diate dans l espace vasculaire Distribution Soliris est un anticorps humanis qui devrait avoir une distribution similaire celle des anticorps humains naturels principalement limit s l espace vasculaire M tabolisme les anticorps humains sont soumis une digestion endocytotique dans les cellules du syst me r ticuloendoth lial L eculizumab ne contient que des acides amin s naturels il ne contient aucun m tabolite actif connu Les anticorps humains sont principalement catabolis s par des enzymes lysosomiales en petits peptides et en acides amin s Elimination aucune tude sp cifique n a t effectu e pour valuer les routes h patiques r nales pulmonaires ou gastro intestinales d excr tion ou d limination de Soliris Dans les reins normaux les anticorps ne sont pas excr t s et sont exclus de la filtration en raison de leur taille ENTREPOSAGE ET STABILIT Les fioles de Soliris doivent tre conserv es dans leurs cartons originaux jusqu au moment de leur utilisation des temp ratures entre 2 et 8 C on doit aussi les prot ger de la lumi re Ne pas utiliser apr s la date de p remption inscrite sur le carton Se reporter POSOLOGIE ET ADMINISTRATION voir Recomposition en guise d information sur la stabilit et le st
57. oximal r nal Aucune r activit crois e de tissu inattendue n a t observ e Toxicologie non clinique avec BBS 1 Le programme de toxicologie tait limit la toxicit et aux tudes de toxicologie sur la reproduction qui utilisent un anticorps de souris substitut anticorps murin anti C5 en raison de la sp cificit de l eculizumab au C5 humain et de l absence cons quente des esp ces r ceptives sur le plan pharmacologique l eculizumab L apparition la s v rit et la dur e des effets toxiques leur corr lation la fr quence posologique et le degr de r versibilit ont t valu s en utilisant un anticorps de souris substitut anticorps murin anti C5 dans des tudes de toxicit de 4 semaines et de 26 semaines men es chez les souris L tude de 4 semaines a d montr qu une dose de 30 mg kg administr e deux fois par semaine pour une dose totale de 60 mg kg par semaine tait suffisante pour r aliser l inhibition de l h molyse L tude de 26 semaines a valu la toxicit d une dose de 30 mg kg p c administr e une ou deux fois par semaine pour une dose totale de 30 ou 60 mg kg par semaine pendant 26 semaines suivies d une p riode de r cup ration de quatre semaines On n a observ aucun signe clinique li au traitement Le niveau sans effet observ NSEO tait de 30 mg kg deux fois par semaine pour une dose totale de 60 mg kg par semaine Des tudes sur la reproduction animal
58. p riode compl te de 26 semaines et les exigences de transfusion sanguine La fatigue et la qualit de vie sur le plan de la sant taient des r sultats secondaires pertinents L h molyse tait surveill e principalement par la mesure des niveaux de s rum LDH et la proportion de globules rouges HPN tait surveill e par la cytom trie de flux Les patients qui ont re u des anticoagulants et des corticost ro des syst miques la valeur de r f rence ont continu prendre ces m dicaments Les caract ristiques principales des valeurs de r f rence ont t quilibr es voir le Tableau 7 Pour l tude non contr l e C04 002 SHEPHERD les patients atteints d HPN qui ont re u au moins une transfusion dans les 24 mois pr c dents et au moins 30 000 plaquettes uL ont t trait s au Soliris pendant une p riode de 52 semaines Les m dicaments concomitants comprenaient des agents antithrombotiques pour 63 des patients et des corticost ro des syst miques pour 40 des patients Les caract ristiques des valeurs de r f rence sont pr sent es dans le Tableau 7 Soliris Monographie du produit Page 28 sur 44 Tableau 7 D mographie et caract ristiques des patients dans les tudes C04 001et C04 002 C04 001 C04 002 Param tre Placebo Soliris Soliris N 44 N 43 N 97 ge moyen cart type 38 4 13 4 42 1 15 5 41 1 14 4 tendue 18 0 78 0 20 0 85 0
59. rtie de votre syst me immunitaire qui s appelle le compl ment terminal Soliris agit sur l HPN en r duisant la destruction des globules rouges Par contre il diminue la capacit de votre syst me immunitaire combattre l infection quel moment le m dicament ne doit pas tre utilis Vous ne devez pas commencer un traitement au Soliris si votre m decin diagnostique une infection grave telle une infection Neisseria meningitidis active dans le cerveau l pine dorsale ou le sang ou si vous n avez pas re u un vaccin antim ningococcique au moins deux semaines avant le d but du traitement avec Soliris Si vous prenez malgr tout Soliris alors que vous avez une infection grave vous devez imm diatement communiquer avec votre m decin si les sympt mes de l infection s intensifient Vous ne pouvez tre trait avec Soliris avant d avoir t vaccin Avisez votre m decin si vous souffrez d une maladie qui alt re votre syst me immunitaire tel le VIH SIDA ou si vous prenez des m dicaments qui alt rent votre syst me immunitaire comme le prednisone Ingr dient m dicinal eculizumab Ingr dients non m dicamenteux importants polysorbate 80 origine v g tale chlorure de sodium hydrog nophosphate de disodium Soliris Monographie du produit phosphate monobasique de sodium eau pour l injection USP Formes dosifi es Soliris est offert dans des fioles de 300 mg
60. rus de mani re transitoire sans corr lation apparente entre le d veloppement des anticorps et la r ponse clinique c d r duction de l h molyse ou les v nements ind sirables li s Soliris ces r ponses dans le groupe placebo ont alors t consid r es faussement positives Lors d un essai clinique sur l arthrite rhumato de avec Soliris un patient a pr sent une augmentation des titres d anticorps anti ADN de 1 40 1 80 ce qui a t consid r comme r action ind sirable au m dicament Neuf patients trait s au Soliris et un patient trait au placebo poss daient des titres d anticorps anti ADN de gt 1 80 la fin des 26 semaines de traitement La signification clinique de ces observations est inconnue Effets ind sirables du m dicament apr s la mise en march Il y a eu tr s peu d tudes de pharmacovigilance sur Solaris Dans l ensemble les donn es d innocuit provenant de rapports spontan s de pharmacovigilance concordent avec le profil d innocuit connu et observ lors d tudes cliniques Des cas rares d infections m ningocoques graves ou mortelles ont t rapport s Soliris Monographie du produit Page 20 sur 44 INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Aper u Aucune tude d interactions m dicamenteuses n a t r alis e avec Soliris Lors d essais cliniques Soliris a t administr des patients qui consommaient toujours des m dicaments couramment utilis s
61. s de 15 25 unit s gt 25 unit s avec l exception de la stabilisation non statistiquement importante du niveau d h moglobine chez les patients qui n cessitaient initialement gt 25 unit s cependant ceci devrait tre interpr t avec pr caution tant donn que les donn es dans chaque strate sont limit es voir le Tableau 9 Les patients ont rapport une diminution de la fatigue et une am lioration de la qualit de vie sur le plan de la sant En raison de la dur e et de la taille de l chantillon de l tude les effets de Soliris sur les v nements thrombotiques n ont pu tre d termin s Dans l tude SHEPHERD C04 002 96 des 97 patients ont compl t l tude un patient est mort la suite d un v nement thrombotique Une r duction de l h molyse intravasculaire telle Soliris Monographie du produit Page 29 sur 44 que mesur e par la m diane des niveaux de s rum de LDH s est maintenue durant la p riode de traitement voir le Tableau 10 Tableau 8 R sultats d efficacit lors de l tude C04 001 C04 001 Placebo Soliris Valeur P N 44 N 43 Pourcentage des patients dont les 0 49 lt 0 001 niveaux d h moglobine s taient stabilis s la fin de l tude PRBC transfus s en moyenne durant 10 0 lt 0 001 le traitement tendue 2 0 21 0 0 0 16 0 vitement de la transfusion durant le 0 51 lt 0 001 traitement
62. t ces moments voir Mises en garde et pr cautions Modifications de dose et interruptions Un r gime posologique fixe a t tudi lors d tudes cliniques sur HPN Il n y a aucune recommandation de modifications au r gime posologique de Soliris En cas de dose manqu e reprenez l horaire r gulier aussit t que possible Soliris Monographie du produit Page 21 sur 44 Interruption veuillez vous reporter la section Surveillance apr s l abandon ci dessus Administration NE PAS ADMINISTRER COMME UNE INJECTION I V DIRECTE OU BOLUS Le m lange Soliris devrait tre administr par perfusion intraveineuse durant 35 minutes au moyen d un dispositif d alimentation par gravit d une pompe de type seringue ou d une pompe de perfusion Les solutions de m lange Soliris sont stables pendant 24 heures entre 2 et 8 C et la temp rature de la pi ce Toutefois tant donn que Soliris ne contient aucun agent de conservation la perfusion du m lange devrait commencer aussit t la pr paration termin e Si des effets ind sirables surviennent durant l administration de Soliris le m decin peut d cider de ralentir la perfusion ou de l interrompre compl tement Si la perfusion est ralentie le temps de perfusion total ne devrait pas d passer deux heures Il faut surveiller le patient pendant au moins une heure apr s la fin de la perfusion pour d tecter les signes ou les sympt mes d une r action la perfus
63. temp rature ambiante 24 h avant l administration NE PAS CONGELER NE PAS SECOUER SIGNALER LES EFFETS SECONDAIRES SOUPCONNES Pour assurer l innocuit des m dicaments Sant Canada par le Programme Canada Vigilance recueille de l information sur les effets graves et inattendus des m dicaments Si vous croyez avoir souffert d une r action grave et inattendue ce m dicament vous pouvez le signaler Canada Vigilance En ligne www healthcanada gc ca medeffect N de t l sans frais 1 866 234 2345 N de t l copieur sans frais 1 866 678 6789 Courrier port pay Programme Canada Vigilance Sant Canada AL 0701C Ottawa Ontario KIA 0K9 REMARQUE Si vous avez besoin d information sur le traitement d un effet secondaire veuillez contacter votre professionnel de la sant Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux INFORMATION SUPPLEMENTAIRE Registre de l h moglobinurie paroxystique nocturne HPN Alexion Pharmaceuticals Inc a tabli un registre HPN afin de pouvoir continuer assurer et valuer l innocuit et l efficacit de Soliris Nous vous encourageons participer et vous avisons que votre participation peut n cessiter un suivi long terme Vous pouvez trouver de l information au sujet du Registre l adresse suivante http www pnhsource com PNH 20Registry default aspx ou en contactant le service d assistance du Registre HPN par
64. usage unique contenant chacune 30 ml de 10 mg ml d une solution d eculizumab st rile et sans agent de conservation Chaque carton contient une fiole MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS AVANT de commencer un traitement au Soliris consultez votre m decin ou votre pharmacien pour vous assurer que vous ne souffrez pas d une m ningite ou d une infection g n rale active Si vous prenez malgr tout Soliris alors que vous avez une infection grave vous devez imm diatement communiquer avec votre m decin si les sympt mes de l infection s intensifient Vous devriez aussi vous assurer que vous avez re u tous les vaccins recommand s avant de commencer le Soliris La vaccination antim ningite ne pr vient pas tous les types d infections de m ningite Consultez votre m decin si vous tes allergique ce m dicament ou ses ingr dients Grossesse et allaitement Aucun essai clinique sur les effets de Soliris sur les femmes enceintes ou qui allaitent et sur leurs b b s n a t effectu Une femme ne devrait pas prendre Soliris durant sa grossesse moins qu un des b n fices potentiels ne justifie les risques pour elle et son enfant Avisez votre m decin si vous tes enceinte ou si vous allaitez Si vous pouvez tomber enceinte discutez de l utilisation de m thodes de contraception avec votre m decin Les m thodes de contraception doivent tre poursuivies pendant au moins deux mois apr s l abandon
65. votre traitement Un abandon du traitement au Soliris peut causer une d gradation soudaine et grave de vos globules rouges Les sympt mes ou les probl mes qui d coulent de la destruction des globules rouges sont les suivants e Une diminution grave et soudaine de vos globules rouges peut causer l an mie Confusion ou somnolence Douleur la poitrine ou angine Probl mes r naux y compris insuffisance r nale Caillots sanguins Votre m decin devra vous suivre de tr s pr s pendant au moins les 8 semaines qui suivront votre abandon de Soliris EFFETS SECONDAIRES ET QUOI FAIRE DE CEUX CI Les effets secondaires les plus souvent rapport s sont les maux de t te la congestion nasale les maux de gorge la naus e la fi vre les douleurs articulaires la fatigue et l herp s simplex des boutons de fi vre Vous devez communiquer avec votre m decin si vous ressentez N IMPORTE QUEL effet secondaire apr s avoir re u Soliris Soliris Monographie du produit EFFETS SECONDAIRES GRAVES QUELLE EST LEUR FREQUENCE ET QUOI FAIRE DE CEUX CI Faites appel votre m decin ou votre pharmacien Sympt me effet Dans tous les cas Fr quent 2 1 et lt 10 Din TROUBLES GASTRO INTESTINAUX Naus e Vomissements Diarrh e TROUBLES G N RAUX ET AFFECTIONS AU POINT D ADMINISTRATION Fi vre Fatigue Frissons INFECTIONS ET INFESTATIONS Infection des voies respiratoires sup rieures Infection urinaire
66. yst me reproducteur occasionnel troubles menstruels Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux fr quent congestion nasale irritation de la gorge occasionnel rhinorrh e pistaxis Soliris Monographie du produit Page 18 sur 44 Troubles de la peau et du tissu sous cutan fr quent peau s che ruption cutan e occasionnel hyperhidrose p t chies d pigmentation de la peau urticaire Troubles vasculaires occasionnel h matome bouff e de chaleur hypotension Durant les essais cliniques trois patientes sont devenues enceintes alors qu elles taient trait es avec Soliris en conformit avec le protocole elles ont toutes abandonn les traitements Une des femmes a men sa grossesse terme et a accouch d un b b en sant Des m thodes de contraception efficaces sont recommand es pour les patientes qui re oivent un traitement actif avec Soliris ces m thodes doivent tre suivies pendant au moins deux mois apr s l abandon du traitement R sultats anormaux en mati re d h matologie et de chimie clinique Les anomalies de laboratoire CTC de cat gories 3 et 4 ont t classifi es pour les patients atteints d HPN qui pr sentaient des valeurs normales par rapport aux valeurs de r f rence Des anomalies de laboratoire ont t observ es chez 0 cr atinine 15 6 bilirubine directe des patients trait s au Soliris elles sont survenues des fr quences similaires ou l

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