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1. H mangiomes h patiques La pr sence d h mangiomes h patiques impose la prudence car l hormonoth rapie substitutive peut causer une exacerbation de cette maladie Ict re La prudence est de mise chez les femmes qui ont des ant c dents de troubles h patiques ou biliaires Advenant un ict re cholestatique on devrait cesser le traitement et effectuer les examens appropri s Une dysfonction h patique peut r duire le m tabolisme des strogenes preuves du fonctionnement h patique Des preuves du fonctionnement h patique doivent tre r alis es de fa on p riodique quand on soup onne la pr sence d une affection h patique La section Surveillance et analyses de laboratoire contient plus de d tails sur les preuves fonctionnelles h patiques et endocriniennes Cr me vaginale Premarin Page 12 de 44 Syst me immunitaire Lupus ryth mateux diss min La pr sence de lupus ryth mateux diss min impose la prudence car l hormonoth rapie substitutive peut causer une exacerbation de cette maladie Ed me angioneurotique Les strog nes exog nes peuvent d clencher ou aggraver des sympt mes d d me angioneurotique en particulier chez les femmes qui pr sentent un ced me angioneurotique h r ditaire Syst me nerveux Insuffisance c r brovasculaire La survenue de troubles visuels de migraines accompagn es d une aura d une aphasie transitoire d une paralysie ou d une perte de
2. Hyperplasie et carcinome de l endom tre L strog noth rapie non compens e a t associ e un risque accru d hyperplasie et de carcinome de l endom tre Chez les patientes non hyst rectomis es et les patientes hyst rectomis es ayant des ant c dents d endom triose r siduelle les strog nes devraient tre utilis s en association avec la dose appropri e d un progestatif afin de pr venir l hyperplasie et le carcinome de l endom tre voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Endom triose Le risque de cancer de l endom tre est d au moins 2 12 fois plus lev chez les utilisatrices d strog nes seuls que chez les non utilisatrices et semble d pendre de la dur e du traitement et de la dose d strog nes Un usage prolong semble augmenter le risque celui ci tant multipli par un facteur de 15 24 dans le cas d un traitement de 5 ans ou plus et le risque persiste pendant au moins 8 15 ans apr s l arr t du traitement On a observ que l ajout d un progestatif au traitement strog nique postm nopausique permet de r duire le risque d hyperplasie de Cr me vaginale Premarin Page 7 de 44 l endom tre qui pourrait tre un pr curseur du cancer de l endom tre voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS G n ralit s Il est important d assurer le suivi clinique des femmes sous hormonoth rapie substitutive cestroprogestative Les mesures diagnostiques pertinentes y compris
3. quins conjugu s plus 1 5 mg jour d ac tate de m droxyprogest rone placebo Principales observations pour les sympt mes vasomoteurs Tous les groupes de traitement actif pr sentaient une r duction significative du nombre moyen de bouff es de chaleur par rapport au d part apr s une semaine ou deux p lt 0 01 et par rapport au placebo apr s deux ou trois semaines p lt 0 001 Nombre de bouff es de chaleur Pour le groupe sous placebo le nombre quotidien moyen de bouff es de chaleur a diminu de la 1 la 12 semaine passant de 10 5 environ puis est rest autour de 5 jusqu au 13 cycle Pour le groupe sous 0 625 mg jour d strog nes quins conjugu s plus 2 5 mg jour d ac tate de m droxyprogest rone le nombre quotidien moyen de bouff es de chaleur a diminu de la 1 la 12 semaine passant de 10 1 environ puis a baiss jusqu 0 5 environ au 13 cycle La diff rence par rapport au placebo tait significative p lt 0 5 de la 2e semaine jusqu la fin du 13 cycle Intensit des bouff es de chaleur Le score d intensit des bouff es de chaleur tait de 1 2 ou 3 selon que les bouff es taient l g res moyennes ou fortes Pour le groupe sous placebo l intensit quotidienne moyenne des bouff es de chaleur a diminu de la 1 la 12 semaine passant de 2 1 1 7 environ puis est rest e autour de 1 7 jusqu au 13 cycle Pour le groupe sous 0 625 mg j
4. a t observ e pour ce qui est du risque d embolie pulmonaire Le risque de caillots sanguins augmente galement avec l ge les ant c dents personnels ou familiaux de caillots sanguins le tabagisme et l ob sit Ce risque augmente aussi temporairement chez les personnes immobilis es durant une longue p riode ou qui ont subi une intervention chirurgicale majeure Vous devriez discuter avec votre m decin des risques de caillots de sang car ceux ci peuvent mettre la vie en danger ou causer une grave incapacit Maladie de la v sicule biliaire La prise d strog nes par les femmes m nopaus es a t associ e un risque accru de maladie de la v sicule biliaire n cessitant une op ration D mence La Women s Health Initiative Memory Study WHIMS une sous tude de la WHI a r v l que le risque de d mence perte de la m moire et des fonctions intellectuelles tait plus lev chez les femmes m nopaus es de 65 ans ou plus trait es par association stroprogestative que chez les femmes recevant le placebo Chez les femmes m nopaus es de 65 ans ou plus et ayant subi une hyst rectomie la WHIMS n a r v l aucune diff rence concernant le risque de d mence entre les femmes trait es par strog noth rapie seule et celles recevant le placebo AVANT d utiliser la cr me vaginale Premarin dites votre m decin ou votre pharmacien si e vous souffrez d une allergie ou d
5. allaitent r duisait la quantit de lait maternel ainsi que sa qualit On a retrouv une quantit d celable d strog ne dans le lait de m res qui prenaient le m dicament Dans les cas o l valuation des risques et des bienfaits donne penser que ce produit n est pas recommand chez les femmes qui allaitent il faut remplacer le lait maternel par des pr parations pour nourrissons Enfants moins de 16 ans La cr me vaginale Premarin n est pas indiqu e chez les enfants L efficacit et l innocuit de ce m dicament n ont pas t d termin es chez les enfants L emploi d strog nes chez des filles pr pub res entra ne une croissance pr matur e des seins ainsi qu une k ratinisation du vagin et peut provoquer des saignements vaginaux Comme on a observ que l administration r p t e de fortes doses d cestrog nes durant une p riode prolong e acc l re la soudure des piphyses il faut viter d amorcer une hormonoth rapie avant que se soudent les cartilages piphysaires pour ne pas compromettre la croissance de l enfant Personnes g es 65 ans ou plus Dans le volet de l tude Women s Health Initiative WHI portant sur l administration d strog nes seuls on a signal un risque accru d AVC chez les femmes m nopaus es g es de 65 ans ou plus recevant des strog nes par rapport celles qui avaient re u un placebo voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Risque cardiova
6. importance clinique d administration teneur vaginale cr me d strog nes Pour la liste compl te voir la section Formes conjugu s posologiques composition et 0 625 mg g conditionnement INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE La cr me vaginale Premarin est indiqu e pour le traitement de la vaginite atrophique de la dyspareunie et du kraurosis vulv LA CREME VAGINALE PREMARIN NE S EST REVELEE EFFICACE POUR AUCUNE INDICATION DURANT LA GROSSESSE ET SON EMPLOI POURRAIT TRE FORTEMENT NOCIF POUR LE F TUS Chez les patientes non hyst rectomis es la cr me vaginale Premarin devrait tre utilis e en association avec la dose appropri e d un progestatif afin de pr venir l hyperplasie et le carcinome de l endom tre Personnes g es 65 ans ou plus Se reporter aux indications susmentionn es Enfants moins de 16 ans La cr me vaginale Premarin n est pas indiqu e chez les enfants Cr me vaginale Premarin Page 3 de 44 CONTRE INDICATIONS La cr me vaginale Premarin est contre indiqu e dans les cas suivants e Hypersensibilit au m dicament l un des ingr dients de la pr paration ou l un des composants du contenant Pour la liste complete voir la section Formes posologiques composition et conditionnement e Maladie ou dysfonctionnement h patique tant que les r sultats des preuves fonctionnelles h patiques ne se sont pas normalis s e Tumeur ma
7. les crises convulsives et la tuberculose peuvent modifier l action de la cr me vaginale Premarin La cr me vaginale Premarin peut aussi influencer l action d autres m dicaments Si vous utilisez un diaphragme ou une cape cervicale en latex ou en caoutchouc vous devez galement le signaler votre m decin ou votre pharmacien UTILISATION APPROPRI E DE CE M DICAMENT Posologie habituelle Vous devez prendre le m dicament la dose et la fr quence prescrites par votre m decin Les strog nes doivent tre pris la dose la plus faible possible seulement tant que le traitement est n cessaire Vous et votre professionnel de la sant devez discuter r guli rement par exemple tous les trois six mois de la dose que vous utilisez et de la n cessit de poursuivre ou non le traitement par la cr me vaginale Premarin Ne donnez pas de cr me vaginale Premarin d autres P g personnes m me si leurs sympt mes sont identiques aux v tres elle pourrait leur faire du tort Surdose Communiquez avec votre m decin ou un centre anti poison en cas d usage accidentel de fortes doses de cr me vaginale Premarin Une surdose d strog nes peut provoquer des naus es des vomissements une g ne mammaire une r tention aqueuse des ballonnements et un saignement vaginal chez les femmes Il n existe aucun antidote sp cifique et tout traitement ult rieur qui s i
8. tabolis s partiellement par l isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 CYP3A4 Par cons quent les inducteurs ou les inhibiteurs de la CYP3A4 peuvent modifier la biotransformation des m dicaments renfermant des strog nes Les inducteurs de la CYP3A4 comme les m dicaments base de millepertuis Hypericum perforatum le ph nobarbital la ph nyto ne la carbamaz pine la rifampicine et la dexam thasone peuvent r duire la concentration plasmatique des strog nes et de ce fait diminuer leurs effets th rapeutiques ou modifier le profil des saignements ut rins Les inhibiteurs de la CYP3A4 comme la cim tidine l rythromycine la clarithromycine le k toconazole l itraconazole le ritonavir et le jus de pamplemousse peuvent accro tre la concentration plasmatique des strog nes et causer des effets ind sirables Interactions m dicament m dicament Aucune tude officielle n a t men e sur les interactions entre la cr me vaginale Premarin et d autres m dicaments voir INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Aper u Interactions m dicament aliment D et Aucune tude officielle n a t men e sur les interactions entre la cr me vaginale Premarin les aliments voir INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Aper u Les inhibiteurs de la CYP3A4 comme le jus de pamplemousse peuvent accro tre le taux plasmatique de 17B stradiol et causer des effets ind sirables Cr me vaginale Premarin Page 22 de 44 Inte
9. 1 effet de ce dernier Par la suite la patiente devrait subir un examen au moins une fois par ann e Le m decin devra pr voir les examens appropri s intervalles r guliers La fr quence des mammographies doit tre bas e sur l ge de la patiente les facteurs de risque et les r sultats des mammographies ant rieures L importance de pratiquer r guli rement l auto examen des seins doit tre expliqu e la patiente EFFETS IND SIRABLES Aper u des effets ind sirables du m dicament Voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS pour ce qui concerne l induction possible de n oplasmes malins et les autres effets ind sirables semblables ceux des contraceptifs oraux Les effets ind sirables suivants ont aussi t signal s lors de l usage d une cr me vaginale renfermant des strog nes conjugu s ou constituent des effets ind sirables des cestrog noth rapies ou des hormonoth rapies substitutives Cr me vaginale Premarin Page 16 de 44 Troubles sanguins et lymphatiques Alt ration des preuves de la coagulation voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Interactions m dicament analyse de laboratoire Troubles cardiaques Palpitations hausse tensionnelle voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS thrombose coronarienne embolie pulmonaire thrombose veineuse infarctus du myocarde Troubles endocriniens Hausse de la glyc mie r duction de la tol rance au glucose pubert pr coce Troubles oculaires
10. Maladies cardiaques crises cardiaques ou accidents vasculaires c r braux pr sents ou pass s e Allergie la cr me vaginale Premarin ou l un de ses ingr dients ou r actions inhabituelles 4 ses ingr dients voir Ingr dients m dicamenteux et Ingr dients non m dicamenteux e Grossesse confirm e ou soup onn e Puisque vous pouvez devenir enceinte en d but de pr m nopause alors que vous avez encore des menstruations vous devriez discuter avec votre m decin de l utilisation d une m thode contraceptive non hormonale durant cette p riode Si vous prenez des strog nes sans savoir que vous tes enceinte il existe un faible risque que votre b b pr sente des anomalies la naissance e Perte partielle ou compl te de la vue cause d une maladie des vaisseaux sanguins des yeux e paississement de la muqueuse de l ut rus e Anomalies connues du syst me de coagulation sanguine augmentant le risque de caillots p ex d ficit en prot ine C d ficit en prot ine S ou d ficit en antithrombine e Migraines avec ou sans aura Ingr dients m dicamenteux strog nes quins conjugu s Ingr dients non m dicamenteux La cr me renferme les ingr dients inactifs suivants alcool c tylique alcool ph n thylique cire blanche cire d esters c tyliques eau purifi e glyc rol huile min rale monost arate de glyc ryle monost arate de propyl glycol st arate de m thyle
11. conscience commande l arr t du traitement Les patientes qui pr sentent des ant c dents de migraine accompagn e d une aura et dont les sympt mes de migraine r apparaissent ou s aggravent doivent faire l objet d une r valuation Fonction visuelle En cas d apparition de troubles visuels Advenant une perte soudaine partielle ou totale de la vue un d but soudain d exophtalmie de diplopie ou de migraine on interrompra le traitement par la cr me vaginale Premarin en attendant de proc der un examen Si l examen r v le la pr sence d un d me papillaire ou de l sions vasculaires r tiniennes on mettra fin au traitement par la cr me vaginale Premarin On a rapport des cas de thrombose r tinienne chez des patientes sous cestrog noth rapie avec ou sans progestatif voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS H matologie Thromboembolie veineuse D mence Selon les donn es pid miologiques disponibles la prise d une association stroprogestative chez les femmes de 65 ans ou plus peut augmenter le risque de d mence probable La Women s Health Initiative Memory Study WHIMS une sous tude clinique de la WHI visait d terminer si l hormonoth rapie substitutive apr s la m nopause association stroprogestative ou strog noth rapie simple par voie orale r duisait le risque de d mence chez les femmes de 65 ans ou plus ge variant de 65 79 ans ne souffrant pas de d mence au d
12. e Seins Sensibilit augmentation de volume douleur coulement mammaire alt rations fibrokystiques cancer gyn comastie chez les hommes Appareil cardiovasculaire Thrombose veineuse profonde embolie pulmonaire infarctus du myocarde accident vasculaire c r bral l vation de la tension art rielle Appareil digestif Naus es vomissements douleurs abdominales ballonnements fr quence accrue de chol cystopathie Peau Chloasma pouvant persister apr s l arr t du traitement chute des cheveux hirsutisme ruption cutan e Yeux Thrombose vasculaire r tinienne intol rance aux lentilles corn ennes Syst me nerveux central C phal es migraines tourdissements d pression mentale nervosit troubles de l humeur irritabilit d mence Cr me vaginale Premarin Page 21 de 44 Divers Perte ou gain de poids intol rance au glucose d me arthralgies crampes dans les jambes modification de la libido urticaire r actions anaphylactiques exacerbation de l asthme l vation de la triglyc rid mie hypersensibilit D autres effets ind sirables ont t signal s chez des patientes qui prenaient d autres types d hormonoth rapie INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Aucune tude officielle n a t men e sur les interactions entre la cr me vaginale Premarin et d autres m dicaments Aper u Les tudes in vitro et in vivo ont montr que les strog nes sont m
13. et sont bien absorb s par la peau les muqueuses et le tube digestif apr s leur lib ration du produit pharmaceutique Distribution La distribution des strog nes exog nes est semblable celle des strog nes endog nes Les oestrog nes sont largement distribu s dans l organisme et se trouvent g n ralement en plus grande concentration dans les organes cibles des hormones sexuelles Les oestrog nes circulent dans le sang en grande partie li s la prot ine porteuse des st ro des sexuels SHBG et l albumine M tabolisme Le m tabolisme des cestrog nes se d roule principalement dans le foie effet de premier passage mais aussi dans certains tissus cibles Des processus m taboliques complexes entretiennent un quilibre dynamique entre les formes circulantes conjugu es et non conjugu es continuellement interconverties surtout entre 1 strone et l stradiol et entre les formes est rifi es et non est rifi es Bien que les strog nes administr s par voie autre qu orale ne subissent pas un v ritable m tabolisme de premier passage ils n en sont pas moins soumis une capture et un m tabolisme h patiques consid rables ainsi qu au recyclage ent roh patique Le m tabolisme et l inactivation se produisent surtout dans le foie Certains strog nes sont excr t s dans la bile Cr me vaginale Premarin Page 28 de 44 toutefois ils sont r absorb s dans l intestin et r achemin s v
14. ind sirables qui y sont observ s ne refl tent pas n cessairement ceux que l on Cr me vaginale Premarin Page 18 de 44 retrouve en pratique et ne doivent pas tre compar s aux taux observ s dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre m dicament Les renseignements sur les effets ind sirables d un m dicament qui sont tir s d essais cliniques s av rent utiles pour la d termination des effets ind sirables li s aux m dicaments et pour l approximation des taux Posologie a doses faibles Dans une tude de 12 semaines comparative avec placebo men e double insu apr s r partition al atoire sur une cr me vaginale d cestrog nes conjugu s cr me vaginale Premarin CVP 423 femmes m nopaus es ont re u au moins une dose du m dicament l tude et ont t int gr es dans toutes les analyses d innocuit 143 femmes du groupe de traitement CVP 21 7 0 5 g jour de CVP durant 21 jours suivis de 7 jours de pause 72 femmes du groupe placebo correspondant 140 femmes du groupe de traitement CVP 2 fois par semaine 0 5 g et 68 femmes du groupe placebo correspondant Une phase de prolongation de 40 semaines sans insu a t men e au cours de laquelle 394 patientes dont des patientes sous placebo dans la premi re phase de l tude ont suivi un traitement avec la cr me vaginale Premarin Dans cette tude on n a pas relev de diff rences significatives sur le plan statistique en ce qui a
15. les femmes sous hormonoth rapie substitutive il faut instituer des mesures visant pr venir une thromboembolie veineuse la suite d une intervention chirurgicale Les patientes ayant des varices devraient aussi faire l objet d un suivi troit Le m decin doit tre a l aff t des premi res manifestations de troubles thrombotiques thrombophl bite thrombose r tinienne embolie c r brale et embolie pulmonaire et interrompre le traitement par la cr me vaginale Premarin sur le champ s il observe ou soup onne l une de ces manifestations tant donn le risque de mortalit ou d incapacit de longue dur e Dans la mesure du possible le traitement par la cr me vaginale Premarin devrait tre interrompu au moins quatre semaines avant une intervention chirurgicale majeure qui pourrait tre associ e un risque accru de thromboembolie ou durant les p riodes d immobilisation prolong e Fonctionnement h patique biliaire et pancr atique Troubles h patiques Il faut surveiller troitement les patientes qui ont d j eu des troubles h patiques p ex un ad nome h patique car ce genre de troubles peut r appara tre ou s aggraver durant le traitement par la cr me vaginale Premarin Affection de la v sicule biliaire Le risque d affection v siculaire n cessitant une intervention chirurgicale serait deux quatre fois plus lev chez les femmes m nopaus es qui prennent des strog nes
16. of Estrogen plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women JAMA 2003 289 24 3243 53 Deutsch S Ossowski R and Benjamin I Comparison between degree of systemic absorption of vaginally and orally administered estrogens at different dose levels in post menopausal women Am J Obstet Gynecol 1981 139 8 967 8 Cr me vaginale Premarin Page 35 de 44 10 Gelfand MM and Ferenczy A A prospective 1 year study of estrogen and progestin in postmenopausal women Effects on the endometrium Obstet Gynecol 1989 74 3 Part I 398 402 11 Grady D Herrington D Bittner V Blumenthal R Davidson M Hlatky M et al Cardiovascular disease outcomes during 6 8 years of hormone therapy Heart and Estrogen progestin Replacement Study follow up HERS II JAMA 2002 288 1 49 57 12 Gray LA Treatment of atrophic vaginitis J Ky Med Assoc 1979 77 350 13 Handa VL Bachus KE Johnston WW Robboy SJ Hammond CB Vaginal administration of low dose conjugated estrogens Systemic absorption and effects on the endometrium Obstet amp Gynecol 1994 84 215 8 14 Hassager C Christiansen C Blood pressure during oestrogen progestogen substitution therapy in healthy post menopausal women Maturitas 1988 9 4 315 23 15 Hintz BL Kagan AR Gilbert HA Rao AR Chan P Nussbaum H Systemic absorption of conjugated estrogenic cream by the irradiated vagina Gynecol Oncol 1981 12 75 82 16 Horwitz RI and Feinstein A
17. trait aux effets ind sirables entre la cr me vaginale Premarin et le placebo Le tableau 1 pr sente les effets ind sirables les plus courants survenus une fr quence gt 1 Tableau 1 Nombre de patientes ayant rapport des effets ind sirables survenus durant le traitement une fr quence gt 1 Traitement Effets ind sirables regroup s par CVP 21 7 Placebo CVP Placebo appareil ou syst me n 143 21 7 2 fois par 2 fois par n 72 sem sem n 140 n 68 ORGANISME DANS SON ENSEMBLE Douleur abdominale 11 7 7 2 2 8 9 6 4 6 8 8 SYSTEME CARDIOVASCULAIRE Hypertension 2 1 4 2 2 8 5 3 6 0 Migraine 2 1 4 0 0 2 2 9 APPAREIL DIGESTIF Distension abdominale 2 1 4 1 1 4 2 1 4 1 1 5 Naus es 5 3 5 4 5 6 3 2 1 4 5 9 Vomissement 3 2 1 2 2 8 3 2 1 3 4 4 M TABOLISME ET NUTRITION d me p riph rique 2 1 4 0 0 0 Gain pond ral 3 2 1 I 1 4 1 0 7 0 APPAREIL LOCOMOTEUR Arthralgie 4 2 8 5 6 9 5 3 6 4 5 9 PEAU ET ANNEXES CUTANEES Prurit 3 2 1 1 1 4 5 3 6 0 Cr me vaginale Premarin MD Page 19 de 44 Eruption cutan e 3 2 1 I 1 4 5 3 6 0 APPAREIL GENITO URINAIRE Douleur aux seins 8 5 6 2 2 8 4 2 9 0 Cystite 1 0 7 1 1 4 2 1 4 1 1 5 Leucorrh e 3 2 1 2 2 8 4 2 9 6 8 8 M trorragie 3 2 1 2 2 8 0 1 1 5 H morragie vaginale 1 0 7 1
18. un pr l vement endom trial s il y a lieu doivent tre prises pour liminer la possibilit d un cancer dans tous les cas de saignement vaginal anormal persistant ou r cidivant d origine ind termin e Cancer de l ovaire Dans certaines tudes pid miologiques l administration d une strog noth rapie en particulier pendant 5 ans ou plus a t associ e une augmentation du risque de cancer de l ovaire Ces associations n ont toutefois pas t observ es dans d autres tudes pid miologiques Appareil cardiovasculaire Risque cardiovasculaire L strog noth rapie substitutive serait associ e un risque accru d AVC et de thrombose veineuse profonde Les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire hypertension diab te sucr tabagisme hypercholest rol mie et ob sit doivent tre corrig s par les mesures appropri es Les r sultats des tudes Heart and Estrogen progestin Replacement Studies HERS et HERS IT et de l essai Women s Health Initiative WHI indiquent que association stroprogestative comporte un risque accru de coronaropathie chez les femmes m nopaus es Les r sultats de l essai WHI indiquent en outre que l strog noth rapie simple et association stroprogestative sont associ es une augmentation du risque d AVC chez les femmes m nopaus es Les patientes pr dispos es aux migraines avec aura sont expos es un risque accru d accident isch m
19. un progestatif Cancer de l ovaire Dans certaines tudes la prise d strog nes seuls ainsi que la prise d une association cestroprogestative pendant 5 ans ou plus ont t associ es une augmentation du risque de cancer de l ovaire Maladies de c ur et accidents vasculaires c r braux Les r sultats de l essai WHI ont r v l que le risque d accident vasculaire c r bral et de maladie coronarienne tait plus lev chez les femmes m nopaus es trait es par association stroprogestative que chez celles prenant un placebo Ces r sultats ont galement indiqu que le risque d accident vasculaire c r bral tait plus lev chez les femmes m nopaus es ayant subi une hyst rectomie trait es par strog noth rapie seule que chez les sujets sous placebo mais aucune diff rence n a t observ e quant au risque de maladie coronarienne Troubles de la coagulation Les r sultats de l essai WHI ont r v l que le risque de formation de caillots sanguins dans les poumons et les grosses veines tait plus lev chez les femmes m nopaus es trait es par association stroprogestative que chez les sujets sous placebo Ces r sultats ont aussi r v l que le risque de formation de caillots sanguins dans les grosses veines tait plus lev chez les femmes m nopaus es ayant subi une hyst rectomie trait es par strog noth rapie seule que chez les sujets placebo mais aucune diff rence n
20. 1 4 2 1 4 2 2 9 Vaginite 8 5 6 3 4 2 7 5 0 3 4 4 Vulvovaginite 0 1 1 4 2 1 4 0 a Le nombre total d effets ind sirables par syst me ou appareil ne correspond pas n cessairement au nombre total de patientes puisqu une patiente peut avoir signal deux manifestations diff rentes ou plus Autres effets ind sirables rapport s dans des essais cliniques fr quence lt 1 Voici les effets ind sirables qui ont t signal s une fr quence lt 1 sans tenir compte de leur relation avec la cr me vaginale Premarin Organisme dans son ensemble carcinome frissons kyste fi vre douleur au point d injection Syst me cardiovasculaire trouble cardiovasculaire d cel l examen physique h morragie palpitations tachycardie Appareil digestif ch ilite chol cystite chol lithiase colite ructation cesophagite gastrite gingivite augmentation de l app tit candidose buccale abc s parodontal t nesme Troubles du m tabolisme et de la nutrition hyperglyc mie hyperlip mie Appareil locomoteur trouble osseux spasmes musculaires raideur musculosquelettique Syst me nerveux agitation trouble de l attention hyperactivit confusion hostilit troubles de la m moire Appareil respiratoire trouble pleural augmentation des expectorations Peau et annexes cutan es alop cie troubles capillaires herp s zona dermatite lich niforme transpira
21. Endom triose Posologie Il faut privil gier la dose la plus faible qui permet de ma triser les sympt mes Faible dose La cr me vaginale Premarin 0 5 g est administr e par voie vaginale ou par application topique deux fois par semaine par exemple le lundi et le jeudi Cr me vaginale Premarin Page 24 de 44 Dose maximale recommand e La cr me vaginale Premarin est administr e par voie vaginale ou par application topique en traitement cyclique traitement quotidien durant 21 jours suivi d une pause de 7 jours En g n ral la patiente doit commencer le traitement la dose quotidienne de 0 5 g La dose peut ensuite tre r gl e de 0 5 2 g selon la r ponse de la patiente au traitement Il faut prendre les mesures diagnostiques appropri es pour carter la possibilit de n oplasme malin dans les cas de saignements vaginaux anormaux persistants ou r cidivants Mode d emploi de Papplicateur 1 Retirer le capuchon Visser la buse de l applicateur sur le tube 3 Presser d licatement le tube jusqu l expulsion dans le cylindre d une quantit de cr me suffisante pour atteindre la dose prescrite 4 D visser l applicateur 5 Introduire l applicateur dans l orifice vaginal 6 Pour lib rer le m dicament enfoncer le piston Nettoyage Retirer le piston du cylindre Nettoyer avec du savon doux et de l eau ti de NE PAS IMMERGER DANS L EAU BOUILLANTE Dose oubli
22. L sions neuro oculaires p ex thrombose vasculaire r tinienne et n vrite optique troubles visuels accentuation de la courbure de la corn e intol rance aux lentilles corn ennes Troubles gastro intestinaux Naus es vomissements malaises abdominaux crampes tension douleur ballonnements pancr atite colite isch mique Troubles g n raux et r actions au point d administration Fatigue modifications de l app tit du poids corporel et de la libido aggravation de la porphyrie hypocalc mie chez les patientes ayant des ant c dents d hypocalc mie oed me de Quincke hypersensibilit r actions anaphylactiques ou anaphylactoides l vation de la triglyc rid mie Troubles h patobiliaires Trouble de la v sicule biliaire ict re cholestatique Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs Douleurs musculosquelettiques y compris des douleurs la jambe non reli es une thromboembolie habituellement transitoires d une dur e de trois six semaines arthralgie crampes aux jambes Cr me vaginale Premarin Page 17 de 44 N oplasmes b nins Alt rations fibrokystiques augmentation du volume d h mangiomes h patiques stimulation de la croissance de m ningiomes b nins Troubles du syst me nerveux Exacerbation des crises migraineuses c phal es migraines tourdissements AVC exacerbation de la chor e Troubles de sant mentale D pression nervosit irritabili
23. R Intravaginal estrogen creams and endometrial cancer No causal association found JAMA 1979 241 1266 17 Hulley S Furberg C Barrett Conner E Cauley J Grady D Haskell W et al Noncardiovascular disease outcomes during 6 8 years of hormone therapy HERS II JAMA 2002 288 1 58 66 18 Hulley S Grady D Bush T Furberg C Herrington D Riggs B Vittinghoff E Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women Heart and Estrogen progestin Replacement Study HERS Research Group JAMA 1998 280 7 605 13 19 B lisle S Blake J Johnston S et al The Detection and Management of Vaginal Atrophy J Obstet Gynaecol Can 2004 26 5 503 8 20 Lacey JV Mik PJ Lubin JH Sherman ME Troisi R Hartge P Schatzkin A Schainer C Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer JAMA 2002 288 3 334 41 Cr me vaginale Premarin Page 36 de 44 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Li C Malone K Porter P Weiss N Tang M Cushing Hauzen K Daling J Relationship Between Long Durations and Different Regimens of HormoneTherapy and Risk of Breast Cancer JAMA 2003 289 24 3254 63 Lind T Cameron EC Hunter WM Leon C Moran PF Oxley A et al A prospective controlled trial of six forms of hormone replacement therapy given to postmenopausal women Br J Obstet Gynaecol 1979 86 3 1 29 Mack TM P
24. RENSEIGNEMENTS THERAPEUTIQUES COMPLETS Cr me vaginale PREMARIN cestrog nes conjugu s D N C 0 625 mg g HORMONES STROG NES M D de Wyeth Canada Date de r vision Pfizer Canada inc licenci Le 11 d cembre 2014 17300 autoroute Transcanadienne Kirkland Qu bec H9J 2M5 Num ro de contr le 177462 Cr me vaginale Premarin Page 1 de 44 TABLE DES MATIERES PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT c00c00ccce INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE CONTRE INDICATIONS annees MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS ns EFFETS INDESIRABL RE INTERACTIONS M DICAMENTEUSES eee POSOLOGIE ET ADMINISTRATION sens Ea dd en none MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE STABILIT ET CONSERVATION nee DIRECTIVES PARTICULI RES DE MANIPULATION rvvrvrvvrevrrserreversernns FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUEG ccsscssssssessessesseessessessessses ESSAIS CLIN TOUR PHARMACOLOGIE D TAILL E eee EEE a eee ane BIBLIOGRAPHIE EEE EE PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR L UTILISATRICE Cr me vaginale Premarin jou Page 2 de 44 Cr me vaginale Premarin cestrog nes conjugu s D N C 0 625 mg g PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie Forme posologique et Excipients d
25. a cr me vaginale Premarin veuillez communiquer avec votre m decin ou votre pharmacien CONSERVATION DU MEDICAMENT Conserver la cr me vaginale Premarin entre 15 et 30 C temp rature ambiante Garder hors de la port e des enfants DECLARATION D EFFETS INDESIRABLES SOUPCONNES Vous pouvez d clarer les effets ind sirables soupgonn s associ s l utilisation des produits de sant au Programme Canada Vigilance de l une des 3 fa ons suivantes En ligne www santecanada gc ca medeffet e Par t l phone en composant le num ro sans frais 1 866 234 2345 En remplissant un formulaire de d claration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir o par t l copieur au num ro sans frais 1 866 678 6789 o par la poste au Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice postal 0701E Ottawa Ontario KIA 0K9 Les tiquettes pr affranchies le formulaire de d claration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la d claration d effets ind sirables sont disponibles sur le site Web de MedEffet Canada www santecanada gc ca medeffet REMARQUE Pour obtenir des renseignements relatifs a la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la sant Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Vous pouvez obtenir ce document et la monographie compl te du produit
26. and de ne pas prescrire d strog nes aux femmes qui souffrent ou ont d j souffert d un cancer du sein voir CONTRE INDICATIONS La prudence s impose quand on prescrit des strog nes aux femmes qui pr sentent des facteurs de risque connus de cancer du sein tels de lourds ant c dents familiaux de cancer du sein parentes au premier degr ou une affection mammaire associ e un risque accru anomalie la mammographie ou hyperplasie atypique r v l e par une biopsie du sein Les autres facteurs de risque connus de cancer du sein nulliparit ob sit pubert pr coce ge avanc lors de la premi re grossesse men e terme et de la m nopause doivent galement tre valu s Une mammographie est recommand e avant une hormonoth rapie substitutive et intervalles r guliers pendant celle ci selon le jugement du m decin et les risques per us dans chaque cas Le m decin doit valuer soigneusement les bienfaits globaux et les risques possibles de l hormonoth rapie substitutive et en discuter avec la patiente Il est important de pr ciser que le risque de cancer du sein augmente l g rement apr s quatre ans d hormonoth rapie substitutive stroprogestative d apr s les r sultats de l tude WHI et de mettre ce risque en balance avec les bienfaits connus du traitement On avisera les femmes de pratiquer r guli rement l auto examen des seins et on leur expliquera comment proc der
27. ciation stroprogestative ge moyen de 63 3 ans font tat d un risque accru d infarctus du myocarde d AVC de cancer du sein invasif d embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde chez les femmes m nopaus es ayant re u un traitement par strog nes quins conjugu s 0 625 mg jour et ac tate de m droxyprogest rone 2 5 mg jour pendant 5 2 ans comparativement aux femmes recevant un placebo Les r sultats du volet de l essai WHI portant sur l strog noth rapie simple age moyen de 63 6 ans indiquent un risque plus lev d AVC et de thrombose veineuse profonde chez les femmes hyst rectomis es trait es par strog nes quins conjugu s seuls 0 625 mg jour pendant 6 8 ans que chez celles recevant un placebo Les points suivants doivent donc tre examin s avec soin au moment de prescrire ces m dicaments Ne pas prescrire d cestrog nes avec ou sans progestatif pour la pr vention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires Prescrire la dose minimale efficace pour l indication approuv e Limiter le traitement hormonal la plus courte dur e possible pour l indication approuv e G n ralit s Lorsque l on traite les sympt mes de la m nopause on ne doit prescrire une HTS que pour les sympt mes ou les affections faisant partie des indications du produit prescrit voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE Dans tous les cas on doit valuer soigneusement les risques et l
28. dent vasculaire c r bral et de caillots sanguins dans les poumons et les grosses veines L cestrog noth rapie seule augmente le risque d accident vasculaire c r bral et de caillots sanguins dans les grosses veines Les strog nes associ s ou non un progestatif ne doivent pas tre prescrits pour pr venir les maladies cardiaques ou les accidents vasculaires c r braux Les strog nes associ s ou non un progestatif doivent tre prescrits la dose efficace la plus faible et durant la plus courte p riode possible Un suivi m dical r gulier est conseill Cancer du sein Les r sultats de l essai WHI indiquent un risque plus lev de cancer du sein chez les femmes m nopaus es trait es par association stroprogestative que chez les femmes recevant un placebo Les r sultats de cet essai n ont r v l aucune diff rence de risque de cancer du sein entre les femmes m nopaus es ayant subi une hyst rectomie trait es par strog noth rapie seule et celles recevant un placebo Les strog nes ne doivent pas tre prescrits aux femmes qui ont des ant c dents personnels de cancer du sein De plus les femmes qui ont des ant c dents familiaux de cancer du sein ou qui ont d j eu des masses au sein des biopsies mammaires ou des mammographies rayons X des seins anormales devraient consulter leur m decin avant de commencer une hormonoth rapie substitutive MD Cr me vaginale Pr
29. e e augmentation possible des taux s riques d autres prot ines de liaison par exemple la transcortine CBG et la prot ine porteuse des st roides sexuels SHBG entrainant respectivement une augmentation des taux de corticost roides et de st roides sexuels circulants aucune modification des concentrations d hormones libres ou biologiquement actives e r duction possible de la r action la m tyrapone Les r sultats des analyses de laboratoire susmentionn es sont fiables seulement si le traitement est interrompu depuis deux a quatre semaines Interactions m dicament mode de vie L abus d alcool durant une HTS peut entrainer une hausse de la concentration d estradiol dans le sang circulant _ MD Cr me vaginale Premarin Page 23 de 44 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques Il faut toujours soupeser minutieusement les avantages et les risques de l hormonoth rapie substitutive en tenant compte des risques li s la dur e du traitement La cr me vaginale Premarin seule ou en association avec un traitement progestatif devrait tre prescrite la dose efficace la plus faible et limit e la p riode la plus br ve compatible avec les objectifs du traitement et les risques propres chaque femme Il faut r valuer les patientes p riodiquement selon le tableau clinique afin de d terminer s il est n cessaire de poursuivre le traitement voir l encadr sur les mises en
30. e Si une patiente oublie de prendre une dose elle doit la prendre d s que possible S il est presque l heure de prendre la dose suivante la patiente doit sauter la dose oubli e et prendre la suivante l heure pr vue Il ne faut pas prendre deux doses en m me temps Administration Par voie vaginale En g n ral quand on prescrit une strog noth rapie une patiente non hyst rectomis e on doit aussi envisager de prescrire un progestatif pour r duire le risque de cancer de l endom tre Cr me vaginale Premarin Page 25 de 44 SURDOSAGE Sympt mes d un surdosage Aucun effet nocif grave aigu n a t signal chez de nombreux jeunes enfants ayant ing r des quantit s importantes de contraceptifs oraux ou d autres produits renfermant des strog nes Une surdose d cestrog nes peut provoquer des naus es une g ne mammaire une r tention aqueuse des ballonnements et un saignement vaginal chez les femmes Traitement d un surdosage Il n existe aucun antidote sp cifique et tout traitement ult rieur qui s imposerait doit tre symptomatique En cas de surdosage soupgonn communiquez avec le centre antipoison de votre r gion MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d action En g n ral les strog nes agissent en se liant des r cepteurs nucl aires dans les tissus strog nosensibles Jusqu a pr sent deux r cepteurs des strog nes ont t identifi s Leur proport
31. e la monographie publi e la suite de l homologation de la cr me vaginale Premarin pour la vente au Canada et s adresse tout particuli rement aux utilisatrices Ce d pliant n est qu un r sum et ne contient pas tous les renseignements pertinents sur la cr me vaginale Premarin Pour toute question au sujet de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien AU SUJET DE CE MEDICAMENT Raisons d utiliser ce m dicament e Traitement de l atrophie vulvaire et vaginale et du kraurosis vulv d mangeaisons sensation de br lure s cheresse autour ou l int rieur du vagin difficult ou sensation de br lure la miction associ s la m nopause e Traitement de la dyspareunie douleur pendant les relations sexuelles associ e la m nopause Les femmes qui ont conserv leur ut rus devraient utiliser la cr me vaginale Premarin seulement en association avec un progestatif La cr me vaginale Premarin ne doit tre administr e que sous la surveillance d un m decin qui devra pr voir des suivis r guliers au moins une fois par ann e afin de d celer tout effet secondaire La premi re visite de suivi devrait avoir lieu dans les trois six mois suivant le d but du traitement Durant cette visite votre m decin pourrait v rifier votre tension art rielle et effectuer un examen des seins un test de Papanicolaou et un examen pelvien Vous devriez galeme
32. e la libido troubles de l humeur irritabilit chute de cheveux ruptions cutan es d mangeaisons nodules rouges sensibles sur les jambes inflammation du vagin urticaire prise ou perte de poids hausse de la tension art rielle MD Cr me vaginale Premarin Page 43 de 44 EFFETS SECONDAIRES GRAVES FR QUENCE ET MESURES PRENDRE Cessez de prendre le m dicament et appelez votre Consultez votre m decin ou votre pharmacien Sympt me ou effet secondaire possible Seulement m decin ou dans les votre cas graves pharmacien Douleur abdominale v naus es ou vomissements Masse au sein coulement inhabituel par les mamelons Essoufflement faiblesse fatigue inhabituelle sueurs froides tourdissements troubles du sommeil troubles de digestion anxi t Douleur ou enflure aux jambes Humeur triste persistante Douleur vive dans la poitrine crachats sanguins ou essoufflement soudain Perte soudaine partielle ou complete de la vue Maux de t te intenses et soudains ou aggravation de maux de t te vomissements tourdissements perte de connaissance trouble de la vue ou de la parole faiblesse ou engourdissement d un bras ou d une jambe Saignements vaginaux impr vus Jaunissement de la peau ou des yeux Cette liste d effets secondaires n est pas exhaustive Si vous ressentez un effet inattendu lors de l utilisation de l
33. e pr s les femmes diab tiques ou pr dispos es au diab te pour d celer toute anomalie du m tabolisme glucidique ou lipidique en particulier toute modification de la triglyc rid mie Cr me vaginale Premarin Page 9 de 44 Les femmes atteintes d une hyperlipid mie familiale ont besoin d une surveillance particuli re Des strat gies hypolipid miantes sont recommand es avant l instauration du traitement Il faut faire preuve de prudence chez les femmes atteintes d hypertriglyc rid mie pr existante puisqu on a signal de rares cas de forte hausse des triglyc rides plasmatiques menant une pancr atite lors de l administration d une strog noth rapie chez ces sujets Synth se de l h me Les femmes atteintes de porphyrie ont besoin d une surveillance particuli re Les strog nes seront utilis s avec pr caution en pr sence d une hypocalc mie s v re M tabolisme du calcium et du phosphore Comme la prise prolong e d strog nes influence le m tabolisme du calcium et du phosphore ce traitement doit tre administr avec prudence aux femmes qui souffrent de troubles m taboliques ou de maladies osseuses malignes associ s une hypercalc mie et aux femmes atteintes d insuffisance r nale Hypothyro die L administration d strog nes entra ne une augmentation de la concentration de globuline fixant la thyroxine TBG Chez les patientes qui prennent des strog nes et qui ont aussi b
34. elle sous forme de sels sodiques de sulfates d strog nes hydrosolubles repr sentant la composition moyenne du mat riel provenant de l urine de juments gravides Ils renferment au moins les strog nes suivants strone quiline 17a dihydro quiline 17a stradiol quil nine 17a dihydro quil nine 17B dihydro quiline 17B dihydro quil nine 17B stradiol et 5 8 9 d hydr strone sous forme de sels d esters de sulfate ESSAIS CLINIQUES Effets sur l atrophie vulvaire et vaginale Une tude prospective de 12 semaines comparative avec placebo a t men e double insu apr s r partition al atoire afin de comparer l innocuit et l efficacit de deux sch mas posologiques de la cr me vaginale Premarin pour traiter les sympt mes d atrophie vulvaire et vaginale d intensit mod r e grave attribuables la m nopause Les deux sch mas posologiques compar s des sch mas correspondants sous placebo taient les suivants 0 5 g contenant 0 3 mg d strog nes conjugu s de cr me vaginale Premarin administr 2 fois par semaine et 0 5 g contenant 0 3 mg d cestrog nes conjugu s de cr me vaginale Premarin administr en mode cyclique durant 21 jours suivis de 7 jours de pause La phase initiale de 12 semaines double insu a t suivie d une phase de prolongation sans insu afin d valuer l innocuit sur l endom tre durant 52 semaines Au total 423 femmes m no
35. emarin Page 41 de 44 Les femmes devraient subir une mammographie avant le d but du traitement et r guli rement durant le traitement suivant les recommandations de leur m decin Toutes les femmes devraient se faire examiner les seins par un m decin et pratiquer l auto examen des seins r guli rement A cette fin vous devriez demander votre m decin de vous enseigner la technique d auto examen des seins Hypertrophie de la muqueuse de l ut rus et cancer de l ut rus L strog noth rapie seule chez les femmes m nopaus es dont l ut rus est intact augmente le risque d hyperplasie de l endom tre paississement de la muqueuse de l ut rus ce qui accro t le risque de cancer de l endom tre cancer de la muqueuse de l ut rus Si vous avez conserv votre ut rus vous devriez utiliser un progestatif un autre type d hormone de fa on r guli re pendant un certain nombre de jours chaque mois Cette association a pour but de r duire le risque d hyperplasie de l endom tre Vous devriez discuter avec votre m decin du traitement progestatif et des facteurs de risque de l hyperplasie et du cancer de l endom tre Vous devriez galement signaler votre m decin tout saignement vaginal inhabituel ou impr vu Les femmes qui ont subi une hyst rectomie ne risquent pas d tre atteintes d hyperplasie ou de cancer de l endom tre et n ont donc pas besoin en g n ral d utiliser
36. ers le foie par le syst me porte Les conjugu s strog niques hydrosolubles sont fortement acides et sont ionis s dans les liquides organiques ce qui favorise l excr tion r nale la r absorption tubulaire tant minime Administr s par voie orale les strog nes naturels et leurs esters sont presque enti rement m tabolis s effet de premier passage et circulent surtout sous forme de sulfate d cestrone bien qu on trouve d autres vari t s strog niques conjugu es ou non en faible quantit Il en r sulte donc une puissance moindre Par contre les strog nes de synth se comme l thinyloestradiol et les strog nes non st ro diens sont d grad s tr s lentement dans le foie et dans d autres tissus ce qui leur conf re une grande puissance Excr tion Une certaine proportion des cestrog nes sont excr t s dans la bile puis r absorb s dans l intestin et retourn s au foie par le syst me porte Au cours de cette recirculation ent roh patique les strog nes sont d sulfat s puis resulfat s et sont d grad s par conversion en formes moins actives cestriol et autres par oxydation en substances non cestrog niques les cat choloestrog nes qui participent au m tabolisme des cat cholamines principalement dans le syst me nerveux central et par glycuroconjugaison les acides r sultants tant ensuite rapidement excr t s dans l urine L stradiol l strone et l striol sont lim
37. es bienfaits de HTS au moins annuellement et ne poursuivre cette derni re que si les bienfaits l emportent sur les risques Cr me vaginale Premarin Page 5 de 44 Association stroprogestative Comparativement l strog noth rapie simple l utilisation d une association stroprogestative peut comporter des risques suppl mentaires notamment un risque accru d infarctus du myocarde d embolie pulmonaire de cancer du sein invasif et de cancer de l ovaire L utilisation de la cr me vaginale Premarin peut donner lieu une absorption g n rale Il faut iy MD tenir compte des mises en garde et des pr cautions associ s au traitement oral par Premarin Condoms en latex REMARQUE Des tudes pr liminaires men es par la Direction g n rale des produits de sant et des aliments ont d montr que la cr me vaginale Premarin peut alt rer le caoutchouc dont sont faits certains pr servatifs utilis s pour la pr vention des infections transmissibles sexuellement et de la grossesse diaphragmes et condoms Les r sultats d tudes compl mentaires ont r v l que la cr me vaginale Premarin alt rait le latex des condoms Il faut donc tenir compte du risque d alt ration voire de rupture des condoms diaphragmes ou capes cervicales en latex ou en caoutchouc Carcinogen se et mutagen se Cancer du sein Les donn es pid miologiques disponibles indiquent que l associatio
38. esoin d une hormonoth rapie thyroidienne substitutive il peut tre n cessaire d augmenter les doses d hormones thyro diennes Le fonctionnement thyro dien doit tre surveill chez ces patientes afin de maintenir leurs taux d hormones thyro diennes libres l int rieur des limites acceptables voir Interactions m dicament analyse de laboratoire Cr me vaginale Premarin Page 10 de 44 Appareil g nito urinaire Endom triose L strog noth rapie peut aggraver une endom triose Quelques cas de transformation maligne de plaques d endom triose r siduelle ont t signal s chez des femmes ayant suivi une cestrog noth rapie apr s avoir subi une hyst rectomie Il faut donc envisager l ajout d un progestatif chez la femme hyst rectomis e qui pr sente une endom triose r siduelle connue Fibromyomes ut rins L cestrog noth rapie peut entra ner une augmentation de la taille des fibromyomes ut rins existants Si les fibromyomes prolif rent ou deviennent sensibles ou douloureux il faudra mettre fin au traitement et effectuer les examens appropri s Saignements vaginaux Les saignements vaginaux anormaux par leur dur e leur irr gularit ou leur abondance qui surviennent durant le traitement doivent faire l objet de tests diagnostiques appropri s afin d exclure la possibilit d une tumeur ut rine maligne et la pertinence du traitement doit tre r valu e H matologie Thromboembol
39. fficacit de faibles doses d strog nes quins conjugu s et d ac tate de m droxyprogest rone chez les femmes m nopaus es Le protocole pr voyait une tude principale d un an pour valuer l efficacit de faibles doses d strog nes quins conjugu s associ s ou non l ac tate de m droxyprogest rone pour soulager les sympt mes vasomoteurs et l atrophie vulvaire et vaginale Cette tude a r uni 2 673 femmes m nopaus es en bonne sant non hyst rectomis es g es de 40 65 ans ge Cr me vaginale Premarin Page 32 de 44 moyen de 53 3 ans y compris 241 sujets valuables pour l effet sur les sympt mes vasomoteurs Les mesures d efficacit taient la fr quence et l intensit des bouff es de chaleur quotidiennes ainsi que l indice de maturation vaginale d termin partir du frottis de Papanicolaou pour valuer l atrophie vaginale Les patientes ont t r parties en huit groupes de traitement 0 625 mg jour d oestrog nes quins conjugu s 0 625 mg jour d oestrog nes quins conjugu s plus 2 5 mg jour d ac tate de m droxyprogest rone 0 45 mg jour d oestrog nes quins conjugu s 0 45 mg jour d oestrog nes quins conjugu s plus 2 5 mg jour d ac tate de m droxyprogest rone 0 45 mg jour d oestrog nes quins conjugu s plus 1 5 mg jour d ac tate de m droxyprogest rone 0 3 mg jour d oestrog nes quins conjugu s 0 3 mg jour d oestrog nes
40. garde et les pr cautions importantes Les femmes non hyst rectomis es doivent tre soumises aux preuves diagnostiques appropri es par exemple une biopsie de l endom tre s il y a lieu pour carter la possibilit de n oplasme malin en cas de saignement vaginal anormal persistant ou r cidivant de cause ind termin e En l absence de donn es comparables on doit pr sumer que toutes les pr parations d strog nes et les associations stroprogestatives comportent des risques similaires L hormonoth rapie substitutive HTS qu elle soit base d estrog nes seuls ou qu elle associe des estrog nes et un progestatif ne doit tre poursuivie que si les bienfaits l emportent sur les risques pour la patiente Posologie recommand e et ajustement posologique Le traitement de la vaginite atrophique de la dyspareunie ou du kraurosis vulv par la cr me vaginale Premarin devrait tre cyclique et de courte dur e seulement Il faut administrer la cr me vaginale Premarin la posologie efficace la plus faible et r valuer p riodiquement la n cessit de maintenir l strog noth rapie Pour le traitement d entretien il faut prescrire la dose la plus faible qui s av re efficace et r valuer p riodiquement la n cessit de I HTS Il arrive que les femmes hyst rectomis es ayant des ant c dents d endom triose doivent aussi prendre un progestatif voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS
41. ie veineuse Les donn es pid miologiques disponibles indiquent que la prise d strogenes associ s ou non un progestatif par les femmes m nopaus es est li e un risque accru de thromboembolie veineuse Dans le cadre du volet sur l association stroprogestative administr e par voie orale de l tude WHI pour 10 000 femmes trait es par cestroprogestatifs pendant un an on a recens 18 cas de plus de thromboembolie veineuse dont 8 cas de plus d embolie pulmonaire Quant au volet sur V strog noth rapie simple administr e par voie orale 7 cas de plus de thromboembolie veineuse ont t rapport s pour 10 000 femmes trait es pendant un an aucune diff rence statistiquement significative n a toutefois t observ e quant au taux d embolie pulmonaire Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse g n ralement admis sont des ant c dents personnels des ant c dents familiaux la survenue d un cas chez un proche parent un ge relativement jeune voque une pr disposition g n tique une ob sit s v re indice de masse corporelle gt 30 kg m et le lupus ryth mateux diss min Le risque de thromboembolie veineuse augmente avec l ge et le nombre d ann es de tabagisme Cr me vaginale Premarin Page 11 de 44 Par ailleurs une immobilisation prolong e une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme peuvent augmenter temporairement le risque de thromboembolie veineuse Chez
42. ike MC Henderson BE Pfeffer RI Gerkins VR Arthur M et al Estrogens and Endometrial Cancer in a Retirement Community N Eng J Med 1976 294 1262 Mandel FP Geola FL Meldrum DR Lu JHK Eggena P Sambhi MP Hershman JM et al Biological effects of various doses of vaginally administered conjugated equine estrogens in post menopausal women J Clin Endocrinol Metab 1983 57 133 9 Manonai J Theppisai U Suthutvoravut S Udomsubpayakul U Chittacharoen A et al The Effect of Estradiol Vaginal Tablet and Conjugated Estrogen Cream on Urogenital Symptoms in Postmenopausal Women J Obstet Gynaecol Res 2001 27 5 255 60 Manson JE Hsio J Johnson KC Rossouw JE Assaf AR Lasser NL et al Estrogen plus Progestin and the Risk of Coronary Heart Disease N Engl J Med 2003 349 523 34 Martin PL Yen SCC Burnier AM Hermann H Systemic absorption and sustained effects of vaginal estrogen creams JAMA 1979 242 2699 2700 Million Women Study Collaborators Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study Lancet 2003 362 419 427 Nathan L Vulvovaginal disorders in the elderly woman Clin Obstet Gynecol 1996 9 933 45 Pickar JH Yeh I T Wheeler JE Cunnane MF Speroff L Endometrial effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate Fertil Steril 2001 76 25 31 Raymundo N Yu cheng B Zi yan H Lai CH Leung K Subramaniam R et al Treatment of atrophic vaginitis with topical c
43. in s dans l urine avec les d riv s glucuroconjugu s et sulfoconjugu s Populations particuli res et tats pathologiques Aucune tude pharmacocin tique n a t r alis e dans des populations particuli res y compris des patientes atteintes d insuffisance r nale ou h patique STABILIT ET CONSERVATION Conserver entre 15 et 30 C Garder hors de la port e des enfants DIRECTIVES PARTICULI RES DE MANIPULATION Rien de particulier n est n cessaire FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT La cr me vaginale PPREMARIN est offerte en tubes de 14 g o chaque gramme renferme Cr me vaginale Premarin Page 29 de 44 0 625 mg d cestrog nes conjugu s D N C Un applicateur de plastique gradu est fourni Ingr dients non m dicamenteux Alcool c tylique alcool ph n thylique cire blanche cire d esters c tyliques eau purifi e glyc rol huile min rale monost arate de glyc ryle monost arate de propyl neglycol st arate de m thyle sulfate sodique de lauryle MD Cr me vaginale Premarin Page 30 de 44 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique D nomination commune strog nes conjugu s D N C Nom chimique Sans objet Formule et masse mol culaires Sans objet Formule d velopp e Sans objet Description Les strog nes conjugu s D N C sont un m lange d cestrog nes de source exclusivement natur
44. in blood pressure over 24 hours in normotensive women receiving oral or transdermal estrogen replacement therapy Obstet Gynecol 1997 89 97 103 Anderson GL Judd HL Kaunitz AM Barad DH Beresford SA Pettinger M et al Effects of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures JAMA 2003 290 1739 48 Anderson GL Limacher M Assaf AR Bassford T Beresford SA Black H et al Effects of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal Women with Hysterectomy JAMA 2004 291 1701 1712 Annas A Carlstr m K Alv n G The effect of ketoconazole and diltiazem on oestrogen metabolism in postmenopausal women after single dose oestradiol treatment Br J Clin Pharmacol 2003 56 334 336 Bachmann G Bouchard C Hoppe D et al Efficacy and safety of low dose regimens of conjugated estrogens cream administered vaginally Menopause The Journal of The North American Menopause Society 2009 16 4 719 727 Carlstr m K Karlgren E Furuhjelm M Ryd Kjell n E et al Effects of intravaginal oestrogen treatment upon the vaginal absorption of conjugated equine oestrogens Maturitas 1982 4 277 Cauley JA Robbins J Chen Z Cummings SR Jackson RD LaCroix AZ et al Effects of Estrogen Plus Progestin on Risk of Fracture and Bone Mineral Density JAMA 2003 290 1729 38 Chlebowski RT Hendrix SL Langer RD Stefanick ML Gass M Lane D et al The Women s Health Initiative Randomized Trial Influence
45. ion varie selon les tissus On a retrouv des r cepteurs des strog nes dans diff rents tissus comme la paroi des vaisseaux sanguins les tissus de l appareil reproducteur du sein du cerveau du foie et des os de la femme Les strog nes circulants modulent la s cr tion hypophysaire de l hormone lut inisante LH et de l hormone folliculostimulante FSH deux gonadotrophines par un m canisme de r trocontr le n gatif Par leur action les strog nes r duisent les taux de ces gonadotrophines qui sont lev s apr s la m nopause Les strog nes endog nes sont principalement responsables du d veloppement et du maintien de l appareil g nital et des caract res sexuels secondaires f minins Par action directe ils d terminent la croissance et le d veloppement de l ut rus des trompes de Fallope et du vagin De concert avec d autres hormones notamment les hormones hypophysaires et la progest rone ils assurent le d veloppement des seins en stimulant la croissance des canaux galactophores le d veloppement du stroma et l accumulation de tissu adipeux Les strog nes en association troite avec d autres hormones surtout la progest rone interviennent dans la phase ovulatoire du cycle menstruel et la grossesse et stimulent la lib ration des gonadotrophines hypophysaires Indirectement ils contribuent galement au modelage du squelette au maintien du tonus et de l lasticit des tissus de soutien du c u
46. ique c r bral et devraient tre surveill es de pr s Si l on soup onne ou confirme qu un AVC est survenu le traitement par la cr me vaginale Premarin doit tre arr t imm diatement R sultats de Vessai WHI Pour 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de l tude WHI portant sur l association stroprogestative on a observ e 8 cas de plus d AVC 29 femmes sous association stroprogestative contre 21 sous placebo Cr me vaginale Premarin Page 8 de 44 e 7 cas de plus de coronaropathie 37 femmes sous association stroprogestative contre 30 sous placebo Pour 10 000 femmes suivies pendant un an dans le cadre du volet de l tude WHI portant sur l strog noth rapie simple chez les femmes hyst rectomis es on a d cel e 12 cas de plus d AVC 44 femmes sous strog noth rapie simple contre 32 sous placebo e aucune diff rence statistiquement significative dans le taux de coronopathie R sultats des tudes HERS et HERS II Dans le cadre de l tude Heart and Estrogen progestin Replacement Study HERS men e aupr s de femmes m nopaus es souffrant de cardiopathies confirm es n 2 763 ge moyen de 66 7 ans un essai clinique contr l par placebo r partition al atoire sur la pr vention secondaire des coronaropathies l administration par voie orale de 0 625 mg jour d strog nes quins conjugu s et de 2 5 mg d ac tate de m droxy
47. le 41 femmes sous association stroprogestative ou strog noth rapie simple contre 23 sous placebo pour 10 000 femmes trait es pendant un an Epilepsie La pr sence d pilepsie impose la prudence car l hormonoth rapie substitutive peut causer une exacerbation de cette maladie Oreilles nez gorge Otospongiose Il faut user de prudence quand on administre des estrog nes des patientes atteintes d otospongiose Sant mentale D pression Les patientes qui prennent un progestatif et qui ont des ant c dents de d pression doivent tre suivies de pr s Si une d pression devient s v re on retirera le m dicament MD Cr me vaginale Premarin Page 14 de 44 Fonctionnement r nal R tention aqueuse Les strog nes peuvent causer une r tention aqueuse Il faut donc tre particuli rement prudent en pr sence d asthme ou d insuffisance cardiaque ou r nale Si l aggravation de l une de ces maladies est diagnostiqu e ou soup onn e durant le traitement les bienfaits et les risques du traitement doivent tre r valu s en fonction de chaque cas Populations particuli res Femmes enceintes La cr me vaginale Premarin est contre indiqu e chez les femmes enceintes voir CONTRE INDICATIONS Si une grossesse survient durant le traitement par PREMARIN il faut interrompre ce dernier imm diatement Femmes qui allaitent On a d montr que l administration d strog nes aux femmes qui
48. ligne cestrog nod pendante confirm e ou pr sum e p ex cancer de l endom tre e Hyperplasie de l endom tre e Pr sence confirm e ou pr sum e ou ant c dents de cancer du sein e Saignements ut rins anormaux d origine ind termin e e Grossesse confirm e ou pr sum e voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Populations particuli res Femmes enceintes e Pr sence ou ant c dents de thromboembolie veineuse confirm e p ex thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire ou pr sence de thrombophl bite e Pr sence ou ant c dents de maladie thromboembolique art rielle p ex accident vasculaire c r bral AVC infarctus du myocarde coronaropathie e Perte partielle ou compl te de la vue caus e par une maladie vasculaire ophtalmique e Troubles thrombophiliques confirm s p ex d ficit en prot ine C en prot ine S OU en antithrombine mutation du g ne de la prothrombine ou pr sence d anticorps anticardiolipine e Migraine avec ou sans aura Cr me vaginale Premarin Page 4 de 44 MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes L essai Women s Health Initiative WHI a examin les bienfaits et les risques pour la sant de l association stroprogestative n 16 608 et de l strog noth rapie simple n 10 739 administr es par voie orale des femmes m nopaus es g es de 50 79 ans Les r sultats du volet de cet essai portant sur l asso
49. menopausal women Maturitas 1983 5 135 42 47 Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators Risks and benefits of estrogen plus progestins in healthy postmenopausal women JAMA 2002 288 3 321 33 48 Ziel HK Finkle WD Increased Risk of Endometrial Carcinoma Among Users of Conjugated Estrogens N Eng J Med 1975 293 1167 49 Utian WH Shoupe D Bachmann G Pinkerton JV and Pickar JH Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjudated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate Fertil Steril 2001 75 1065 79 50 Johnston Jr CC Melton III LJ Lindsay R Eddy DM Clinical indications for bone mass measurements J Bone Miner Res 1989 4 suppl 2 1 28 51 Lafferty FW Helmuth DO Post menopausal estrogen replacement The prevention of osteoporosis and system effects Maturitas 1985 7 147 59 52 Morrow CP Townsend DE Cancer of the uterine corpus In Synopsis of gynecologic oncology New York John Wiley and Sons 2nd ed 1981 p 133 85 53 Kurman RJ Kaminsk PF Norris HJ The behavior of endometrial hyperplasia A long term study of untreated hyperplasia in 170 patients Cancer 1985 56 403 12 Cr me vaginale Premarin Page 39 de 44 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR L UTILISATRICE Cr me vaginale Premarin estrog nes conjugu s D N C 0 625 mg g IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT Le pr sent d pliant constitue la troisi me et derni re partie d
50. mposerait doit tre symptomatique Le surdosage peut entra ner une p riode d am norrh e absence de menstruations d une dur e variable parfois suivie de menstruations irr guli res pendant plusieurs cycles On n a rapport aucun cas de surdosage chez des personnes de sexe masculin Si vous avez oubli une dose appliquez la le plus t t possible S il est presque l heure de la prochaine dose sautez la dose oubli e et appliquez la prochaine l heure pr vue N appliquez pas deux doses en m me temps Mode d emploi de l applicateur 1 Retirer le capuchon 2 Visser la buse de l applicateur sur le tube 3 Presser d licatement le tube jusqu l expulsion dans le cylindre d une quantit de cr me suffisante pour atteindre la dose prescrite 4 D visser l applicateur 5 Introduire l applicateur dans l orifice vaginal 6 Pour lib rer le m dicament enfoncer le piston NETTOYAGE Retirer le piston du cylindre Nettoyer avec du savon doux et de l eau ti de NE PAS IMMERGER DANS L EAU BOUILLANTE EFFETS SECONDAIRES MESURES PRENDRE Effets secondaires possibles Douleurs aux seins saignement vaginal plus ou moins abondant changement du flux menstruel coulement spontan de lait par les mamelons menstruations douloureuses naus es ballonnements douleur abdominale vomissements tourdissements maux de t te y compris migraine douleur articulaire changements d
51. n strone Ainsi l strone et son sulfoconjugu le sulfate d strone sont les strog nes circulants les plus abondants chez les femmes m nopaus es Les strog nes circulants modulent la s cr tion hypophysaire de l hormone lut inisante LH et de l hormone folliculostimulante FSH deux gonadotrophines par un m canisme de r trocontr le n gatif L strog noth rapie agit en r duisant les taux de ces hormones qui augmentent chez les femmes m nopaus es Les produits renfermant des strog nes agissent en r gulant la transcription d un nombre limit de g nes Ils peuvent exercer une action directe la surface de la cellule par un m canisme dans lequel n interviennent pas les r cepteurs strog niques ou agir directement avec le r cepteur strog nique l int rieur de la cellule Ils traversent la membrane cellulaire se distribuent dans la cellule et se lient au r cepteur strog nique nucl aire prot ine fixatrice de I ADN pr sente dans les tissus strog nosensibles qu ils activent Le r cepteur des strog nes activ se lie des s quences sp cifiques d ADN ou l ments hormonosensibles ce qui stimule la transcription des g nes adjacents d o les effets observ s Les cestrog nes utilis s en th rapie sont galement bien absorb s par la peau et les muqueuses Lorsqu ils sont appliqu s localement leur absorption est habituellement suffisante pour que des effets g n ra
52. n stroprogestative chez les femmes m nopaus es comporte un risque accru de cancer du sein invasif Dans le cadre du volet de l essai WHI portant sur l association stroprogestative pour 10 000 femmes trait es pendant un an on a remarqu 8 cas de plus de cancer du sein invasif 38 femmes sous association stroprogestative contre 30 sous placebo L tude WHI a galement fait tat que les cancers du sein invasifs diagnostiqu s dans le groupe sous stroprogestatif taient semblables sur le plan histologique ceux que l on observait dans le groupe sous placebo mais qu ils taient plus volumineux moyenne cart type 1 7 cm 1 1 par rapport 1 5 cm 0 9 respectivement p 0 04 et un stade d volution plus avanc Le pourcentage de femmes dont les mammographies pr sentaient des anomalies suivi court terme recommand anomalie suspecte ou fortement vocatrice d une malignit tait nettement plus lev dans le groupe sous stroprogestatif que dans le groupe placebo Cette diff rence a t observ e apr s un an et s est maintenue par la suite Cr me vaginale Premarin Page 6 de 44 Dans le volet de l essai WHI valuant I strog noth rapie simple aucune diff rence statistiquement significative dans le taux de cancer du sein invasif n a t observ e entre les femmes hyst rectomis es trait es par strog nes quins conjugu s et celles recevant un placebo Il est recomm
53. nt passer une mammographie avant le d but du traitement et r guli rement par la suite selon les recommandations de votre m decin Celui ci pourrait aussi recommander des analyses de sang Vous devriez discuter fond des risques et des bienfaits de l hormonoth rapie substitutive avec votre m decin Vous devriez galement r valuer r guli rement avec votre m decin la n cessit de poursuivre le traitement Effets de ce m dicament En utilisant la cr me vaginale Premarin vous utilisez des hormones appel es cestrog nes strog nes conjugu s D N C 0 625 mg g La cr me vaginale Premarin compense la diminution des concentrations d cestrog nes en particulier l int rieur et autour du vagin qui se produit naturellement la m nopause Les strog nes sont des hormones produites par les ovaires de la femme qui sont n cessaires au d veloppement sexuel normal et la r gulation des menstruations pendant la p riode de f condit La production d strog nes par les ovaires cesse habituellement entre l ge de 45 et 55 ans Cela m ne une carence en strog nes et marque le d but de la m nopause fin des menstruations Une diminution soudaine des taux d strog nes survient aussi si les deux ovaires sont enlev s durant une intervention chirurgicale avant l arriv e naturelle de la m nopause C est ce qu on appelle m nopause provoqu e Quand les taux d oes
54. onjugated equine estrogens in postmenopausal Asian women CLIMACTERIC 2004 7 312 318 Rigg LE Hermann H and Yen SSC Absorption of estrogens from vaginal creams N Eng J Med 1978 298 195 Rodriguez C Patel AV Calle EE Jacob EJ Thun MJ Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women JAMA 2001 285 11 1460 1465 Cr me vaginale Premarin Page 37 de 44 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Satoh T Manukata H Fujita K et al Studies on the interactions between drug and estrogen II On the inhibitory effect of 29 drugs reported to induce gynecomastia on the oxidation of estradiol at C 2 or C 17 Biol Pharm Bull 2003 26 695 700 Satoh T Fujita K Manukata H et al Studies on the interactions between drugs and estrogen Analytical method for prediction system of gynecomastia induced by drugs on the inhibitory metabolism of estradiol using escherichia coli coexpressing human CYP3A4 with human NADPH cytochrome P450 reductase Analytical Biochemistry 2000 286 179 186 Shumaker SA Legault C Kuller L Rapp SR Thal L Lane DS et al Conjugated Equine Estrogens and Incidence of Probable Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women JAMA 2004 291 2947 2958 Shumaker SA Legault C Rapp SR Thal L Wallace RB Ockene JK et al Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in p
55. ostmenopausal women B The Women s Health Initiative Memory Study a randomized controlled trial JAMA 2003 289 20 265 1 62 Sitruk Ware R Estrogen therapy during menopause Practical treatment recommendations Drugs 1990 39 203 17 Smith DC Prentice R Thompson DJ Herrmann WL Association of Exogenous Estrogen and Endometrial Carcinoma N Eng J Med 1975 293 1164 7 Stewart D Effect of Premarin Vaginal Cream on latex condoms US Wyeth Ayerst GTR 22769 1993 Stewart D Effect of Premarin Vaginal Cream on latex condoms UK Wyeth Ayerst GTR 22770 1993 The Writing Group for the PEPI Trial Effects of estrogen or estrogen progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women JAMA 1995 273 3 199 208 The Writing Group for the PEPI Trial Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women The postmenopausal estrogen progestin interventions PEPI trial JAMA 1996 275 5 370 5 Tsuchiya Y Makajima M Tsuyoshi Y Cytochrome P450 mediated metabolism of estrogen and its regulation in human Cancer Letters 227 2005 115 124 Woodruff JD Pickar JH Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens Premarin with MPA or conjugated estrogens alone Am J Obstet Gynecol 1994 170 5 1213 23 Cr me vaginale Premarin Page 38 de 44 46 Wren BG Routledge AD The effect of type and dose of oestrogen on the blood pressure of post
56. our d oestrog nes quins conjugu s plus 2 5 mg jour d ac tate de m droxyprogest rone l intensit quotidienne moyenne des bouff es de chaleur a diminu de la 1 la 12 semaine passant de 2 1 0 5 environ puis a baiss jusqu 0 2 environ au 13 cycle La diff rence par rapport au placebo tait significative p lt 0 5 de la 2 semaine jusqu la fin du 13 cycle Cr me vaginale Premarin Page 33 de 44 Principales observations pour l atrophie vulvaire et vaginale Tous les groupes de traitement actif pr sentaient une augmentation significative du pourcentage de cellules superficielles par rapport au d part aux 6 et 13 cycles p lt 0 001 et par rapport au placebo aux 6 et 13 cycles p lt 0 001 PHARMACOLOGIE D TAILL E Voir MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE dans la partie des RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT TOXICOLOGIE Les cestrog nes quins conjugu s Premarin ont fait l objet d tudes de toxicit aigu Toxicit aigu MD Premarin Dans les tudes r alis es par Wyeth Premarin 125 mg kg a t administr par voie orale La DLs de Premarin administr par voie orale ou intrap riton ale des souris CD 1 et des rats CD des deux sexes tait sup rieure 125 mg kg Cr me vaginale Premarin Page 34 de 44 BIBLIOGRAPHIE BIBLIOGRAPHIE SOMMAIRE l Akkad AA Halligan AW Abrams K al Azzawi F Differing responses
57. part On ne sait pas si ces r sultats s appliquent aux femmes m nopaus es plus jeunes voir Populations particuli res Personnes g es Cr me vaginale Premarin Page 13 de 44 Dans le cadre du volet de l tude WHIMS valuant l association stroprogestative n 4 532 des femmes non hyst rectomis es ont re u quotidiennement soit 0 625 mg d strog nes quins conjugu s et 2 5 mg d ac tate de m droxyprogest rone soit un placebo pendant 4 05 ans en moyenne L extrapolation des r sultats obtenus 10 000 femmes trait es sur une p riode de un an a r v l e 23 cas de plus de d mence probable 45 femmes sous association stroprogestative contre 22 sous placebo Dans le cadre du volet de l tude WHIMS sur l strog noth rapie simple n 2 947 des femmes hyst rectomis es ont re u quotidiennement soit 0 625 mg d cestrog nes quins conjugu s soit un placebo pendant 5 21 ans en moyenne L extrapolation des r sultats obtenus 10 000 femmes trait es sur une p riode de un an a r v l e 12 cas de plus de d mence probable 37 femmes sous strog noth rapie simple contre 25 sous placebo cette diff rence n est toutefois pas statistiquement significative Enfin la combinaison des donn es des deux volets de l tude WHIMS association stroprogestative et strog noth rapie simple conform ment son protocole initial a r v l e 18 cas de plus de d mence probab
58. paus es g es de 44 77 ans ge moyen 57 8 ans en bonne sant g n rale ont t r parties au hasard dans cette MD Cr me vaginale Premarin Page 31 de 44 tude Au d but de l tude ces femmes avaient un pourcentage de cellules superficielles lt 5 d apr s un frottis vaginal un pH vaginal gt 5 0 et un sympt me d atrophie vulvaire et vaginale d intensit mod r e grave signal comme tant le plus g nant La majorit de ces femmes 92 2 taient de race blanche n 390 7 8 entrant dans d autres cat gories n 33 Chez toutes les participantes on a valu l am lioration de la modification moyenne entre le d but de l tude et la 12 semaine des param tres d efficacit principaux sympt me d atrophie vulvaire et vaginale le plus g nant d fini comme le sympt me d intensit mod r e grave indiqu par la femme elle m me comme le plus g nant au d but de l tude le pourcentage des cellules superficielles et celui des cellules parabasales du vagin et le pH vaginal Durant la phase de 12 semaines double insu on a relev une diff rence moyenne significative sur le plan statistique par rapport au placebo entre le d but de l tude et la 12 semaine du sympt me de dyspareunie dans le cas des deux sch mas posologiques de la cr me vaginale Premarin soit 0 5 g 2 fois par semaine et 0 5 g jour durant 21 jours suivis de 7 jours de pause On a aussi con
59. pr par e l intention des professionnels de la sant l adresse Pfizer Canada inc 17300 autoroute Transcanadienne Kirkland Qu bec H9J 2M5 au 1 800 463 6001 num ro sans frais ou sur le site www pfizer ca Pfizer Canada inc a r dig ce d pliant Derni re r vision 11 d cembre 2014 f MD Cr me vaginale Premarin Page 44 de 44
60. progest rone n a produit aucun effet cardiovasculaire b n fique Notamment durant une p riode de suivi moyenne de 4 1 ans association stroprogestative n a pas r duit le taux global d v nements coronariens chez les femmes m nopaus es ayant une coronaropathie tablie Les v nements coronariens taient plus fr quents chez les femmes sous hormonoth rapie que dans le groupe placebo a un an mais non par la suite Au terme de l essai HERS 2 321 femmes ont accept de participer une phase de prolongation ouverte HERS II et ont t suivies en moyenne durant 2 7 ans ce qui portait le suivi cumulatif 6 8 ans Apr s 6 8 ans l hormonoth rapie n avait pas r duit le risque d v nements cardiovasculaires chez les femmes atteintes de coronaropathie Tension art rielle Les femmes sous hormonoth rapie substitutive pr sentent parfois une hausse tensionnelle La tension art rielle doit tre surveill e pendant une hormonoth rapie Toute hausse tensionnelle observ e chez des femmes ant rieurement normotendues ou hypertendues doit faire l objet d une valuation le traitement devra tre interrompu dans certains cas Syst me endocrinien et m tabolisme M tabolisme du glucose et des lipides Une d t rioration de la tol rance au glucose et du m tabolisme des lipides a t observ e chez un pourcentage lev de femmes en p rim nopause et en postm nopause Par cons quent il y a lieu de suivre d
61. r de la peau et des structures urog nitales en augmentant la production de collag ne aux modifications des piphyses des os longs d terminant la pouss e de croissance pubertaire et y mettant fin l apparition des poils axillaires et pubiens ainsi qu Cr me vaginale Premarin Page 26 de 44 la pigmentation des mamelons et des organes g nitaux Le d clin de l activit strog nique et progestative ovarienne la fin du cycle stral peut d clencher les menstruations bien que l arr t de la s cr tion de progest rone soit le plus important facteur du cycle ovulatoire a la maturit Toutefois au cours du cycle pr ovulatoire ou anovulatoire les strog nes sont le principal facteur qui d termine le d but des r gles Bien que les cestrog nes circulants soient maintenus en tat d quilibre dynamique par des interconversions m taboliques cestradiol est le principal strog ne intracellulaire chez l humain et son action sur les r cepteurs est nettement plus lev e que celle de ses m tabolites l strone et cestriol La principale source d stroge nes chez la femme adulte ayant un cycle menstruel normal est le follicule ovarien qui s cr te de 70 500 mcg d cestradiol par jour selon la phase du cycle Apr s la m nopause la majeure partie des strog nes endog nes est produite par les tissus p riph riques qui transforment l androst nedione s cr t e par la corticosurr nale e
62. ractions m dicament plante m dicinale Aucune tude officielle n a t men e sur les interactions entre la cr me vaginale PremarinMD et les plantes m dicinales voir INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Apercu Interactions m dicament analyse de laboratoire Aucune tude n a t men e pour valuer les effets de la cr me vaginale Premarin sur les preuves de laboratoire Les produits contenant des strog nes peuvent modifier les r sultats de certains tests endocriniens et h patiques e prolongation du temps de prothrombine et du temps de c phaline augmentation des taux de fibrinog ne et de l activit du fibrinog ne augmentation des facteurs de coagulation VII VIII IX X augmentation de l agr gabilit plaquettaire provoqu e par la noradr naline et diminution de l antithrombine III e intol rance au glucose e augmentation des taux plasmatiques de cholest rol HDL et de cholest rol HDL2 diminution de la concentration de cholest rol LDL augmentation de la concentration s rique de triglyc rides et de phospholipides e augmentation de la concentration de globuline fixant la thyroxine TBG ce ph nom ne entra nant une hausse de la concentration totale de thyroxine circulante T4 d termin e par chromatographie sur colonne ou dosage radio immunologique r duction de la fixation de T3 sur une r sine ce qui traduit l l vation du taux de TBG aucune modification de la concentration de Ty libr
63. sculaire et ESSAIS CLINIQUES Le nombre de femmes g es ayant particip aux tudes cliniques sur la cr me vaginale Premarin n tait pas suffisant pour d terminer si les effets de celle ci diff rent chez les femmes de plus de 65 ans comparativement aux femmes plus jeunes Cr me vaginale Premarin Page 15 de 44 Renseignements destin s aux patientes L effet de PREMARIN sur la capacit de conduire et de faire fonctionner des machines n a fait l objet d aucune tude Surveillance et analyses de laboratoire Avant d utiliser la cr me vaginale Premarin la patiente doit subir un examen physique complet incluant la mesure de sa tension art rielle Le m decin doit faire un examen des seins et un examen pelvien ad quats ainsi qu un test de Papanicolaou Une biopsie de l endom tre ne doit tre faite que si cela est indiqu La patiente devrait aussi subir certains tests de base notamment une mammographie une mesure de la glyc mie et des taux sanguins de calcium de triglyc rides et de cholest rol et les preuves fonctionnelles h patiques Il faut confirmer l absence de grossesse avant d amorcer le traitement et effectuer p riodiquement des bilans de sant et des valuations soigneuses des avantages par rapport aux risques pendant une strog noth rapie ou une hormonoth rapie substitutives Le premier examen de suivi devrait avoir lieu apr s trois six mois de traitement pour valuer
64. stat pour chaque sch ma posologique de la cr me vaginale Premarin par rapport au placebo une augmentation significative sur le plan statistique du pourcentage des cellules superficielles la 12 semaine 28 et 26 respectivement comparativement 3 et 1 dans le groupe placebo correspondant une baisse significative sur le plan statistique des cellules parabasales 61 et 58 respectivement comparativement 21 et 7 dans le groupe placebo correspondant et une r duction moyenne significative sur le plan statistique du pH vaginal entre le d but de l tude et la 12 semaine 1 62 et 1 57 respectivement comparativement 0 36 et 0 26 dans le groupe placebo correspondant L innocuit sur l endom tre a t valu e la 52 semaine au moyen d une biopsie de l endom tre chez toutes les participantes r parties al atoirement Aucun cas d hyperplasie de l endom tre ni de carcinome de l endom tre n a t rapport chez les 155 femmes 83 sous le sch ma 21 7 et 72 sous le sch ma 2 fois par semaine qui avaient termin la phase de 52 semaines en ayant respect le suivi complet et dont les biopsies de l endom tre taient valuables tudes publi es Sympt mes vasomoteurs et atrophie vaginale L tude Women s HOPE Women s Health Osteoporosis Progestin Estrogen est un essai clinique r partition al atoire qui avait pour but d valuer l innocuit et l e
65. sulfate sodique de lauryle Formes posologiques La cr me vaginale Premarin est offerte en tubes de 14 g o chaque gramme renferme 0 625 mg d strog nes conjugu s D N C Un applicateur de plastique gradu est fourni MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes L essai Women s Health Initiative WHI est une vaste tude clinique qui a compar par rapport un placebo comprim sans ingr dient actif les risques et les bienfaits de association stroprogestative et de V strog noth rapie seule administr es par voie orale des femmes m nopaus es L essai WHI a r v l un risque accru d infarctus du myocarde crise cardiaque d accident vasculaire c r bral de cancer du sein d embolie pulmonaire caillots de sang dans les poumons et de thrombose veineuse profonde caillots de sang dans de grosses veines chez les femmes m nopaus es sous association stroprogestative par voie orale Cet essai a galement r v l un risque accru d accident vasculaire c r bral et de thrombose veineuse profonde chez les femmes m nopaus es ayant subi une hyst rectomie ablation de l ut rus et trait es par strog noth rapie seule par voie orale Vous devez donc tenir compte des facteurs suivants La prise d strog nes combin s un progestatif augmente le risque d tre atteinte d un cancer du sein invasif d une crise cardiaque d un acci
66. t troubles de l humeur d mence Troubles r naux et urinaires Syndrome rappelant une cystite dysurie r tention sodique ced me Troubles de l appareil g nital et des seins Saignements ut rins anormaux fluctuation du flux menstruel dysm norrh e douleur pelvienne d mangeaisons ou pertes vaginales dyspareunie hyperplasie de l endom tre sympt mes vocateurs du syndrome pr menstruel reprise volutive de l endom triose modifications de l rosion cervicale et de la quantit de s cr tions cervicales sensibilit douleur et distension mammaires galactorrh e coulement mamelonnaire am norrh e augmentation de la taille des fibromyomes ut rins vaginite r actions d inconfort vulvo vaginal au lieu d application comprenant sensation de br lure irritation et prurit g nital candidose vaginale leucorrh e Troubles de la peau et des tissus sous cutan s Chloasma ou m lasme pouvant persister apr s l arr t du m dicament ryth me polymorphe ryth me noueux ruptions h morragiques chute de cheveux hirsutisme et acn r actions allergiques et ruption cutan e ruption g n ralis e urticaire pigmentation de la peau prurit Troubles vasculaires Cas isol s de thrombophl bite et de troubles thromboemboliques Effets ind sirables du m dicament observ s lors des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont men s dans des conditions tr s particuli res les taux des effets
67. t rus vous fumez vous avez re u un diagnostic d otospongiose surdit caus e par un probl me dans l oreille au niveau des osselets e on vous a dit que vous aviez une maladie appel e d me angioneurotique h r ditaire ou d me de Quincke ou vous avez d j subi une enflure soudaine des mains des pieds de la face des l vres des yeux de la langue de la gorge blocage des voies respiratoires ou du tube digestif e vous avez re u un diagnostic de lupus e La cr me vaginale Premarin est associ e un risque d alt ration voire de rupture des condoms diaphragmes ou capes cervicales en latex ou en caoutchouc Le lupus les taux tr s faibles de calcium les troubles de la thyro de la r tention d eau les maladies de la v sicule biliaire la d pression et l allaitement sont d autres sujets dont vous devriez discuter avec votre professionnel de la sant Si vous tes sur le point de subir une op ration ou d tre alit e de mani re prolong e vous devriez aussi en discuter INTERACTIONS DE CE M DICAMENT Mentionnez votre m decin ou votre pharmacien tous les autres m dicaments que vous prenez qu il s agisse de m dicaments prescrits ou en vente libre de vitamines ou de plantes m dicinales comme le millepertuis Certains m dicaments comme les m dicaments pour dormir ou soulager la douleur et ceux contre l hypertension le diab te les caillots sanguins l anxi t
68. tion nocturne ryth me solaire urticaire Organes sensoriels s cheresse oculaire trouble auriculaire douleur oculaire trouble de la s cr tion et de l coulement des larmes Cr me vaginale Premarin Page 20 de 44 Appareil g nito urinaire troubles des seins troubles de l endom tre d me g nital h maturie douleur ur trale incontinence urinaire urines anormales augmentation du volume des fibromes ut rins Si des manifestations ind sirables persistent il y aurait lieu de reconsid rer la prescription de l hormonoth rapie substitutive Effets ind sirables observ s depuis la commercialisation du m dicament Les effets ind sirables suivants ont t constat s lors de l emploi de la cr me vaginale Premarin Comme ces effets sont d clar s volontairement par une population de taille incertaine leur fr quence et leur lien causal avec l exposition au m dicament ne peuvent pas toujours tre tablis avec certitude Appareil g nito urinaire Saignements ut rins anormaux microrragie dysm norrh e douleur pelvienne augmentation du volume des fibromyomes ut rins vaginite y compris des cas de candidose vaginale modification des s cr tions cervicales syndrome rappelant une cystite r actions d inconfort vulvo vaginal au lieu d application comprenant sensation de br lure irritation et prurit g nital hyperplasie endom triale cancer de l endom tre pubert pr coce leucorrh
69. trog nes commencent diminuer certaines femmes prouvent des sympt mes tr s incommodants tels qu une sensation de chaleur au visage au cou et la poitrine ou des pisodes soudains de chaleur et de transpiration intenses bouff es de chaleur ainsi que des sympt mes vaginaux Chez certaines femmes les sympt mes sont l gers mais chez d autres ils peuvent tre tr s marqu s Ils peuvent durer quelques mois seulement ou plus longtemps Circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament Avant de commencer utiliser la cr me vaginale Premarin veuillez aviser votre m decin si vous pr sentez l un des troubles de sant suivants puisque ce produit ne devrait pas tre utilis dans ces cas e Pr sence confirm e ou pr sum e ou ant c dents de cancer du sein e Cancer hormonod pendant confirm ou soup onn Les strog nes peuvent augmenter le risque d apparition de certains types de cancer comme le cancer du sein ou de l ut rus Si vous avez ou avez eu le cancer parlez en votre professionnel de la sant pour d terminer si vous devriez utiliser la cr me vaginale Premarin e Saignements vaginaux inhabituels ou impr vus e Troubles de la coagulation pr sents ou pass s y compris des caillots de sang dans les jambes ou les poumons et la MD Cr me vaginale Premarin Page 40 de 44 thrombophl bite inflammation des veines e Maladie grave du foie e
70. une intol rance d autres m dicaments ou substances e vous avez des ant c dents personnels de maladie du sein y compris de masses ou des ant c dents familiaux de cancer du sein ou si vous avez d j subi une biopsie mammaire e vous avez eu des saignements vaginaux inhabituels ou non diagnostiqu s e vous avez des ant c dents de fibromes ut rins ou d endom triose e vous avez des ant c dents de maladie du foie de jaunisse jaunissement des yeux ou de la peau ou de d mangeaisons reli es a la prise d cestrog nes ou une grossesse e vous avez des ant c dents de migraine e vous avez des ant c dents d hypertension e vous avez des ant c dents personnels ou familiaux de caillots sanguins ou des ant c dents personnels de maladie cardiaque ou d accident vasculaire c r bral e vous avez des ant c dents de maladie du rein d asthme ou d pilepsie crises convulsives MD Cr me vaginale Premarin Page 42 de 44 e vous avez des ant c dents de maladie des os y compris certains troubles m taboliques ou cancers pouvant avoir une incidence sur les taux sanguins de calcium et de phosphore e vous tes atteinte de diab te e vous avez re u un diagnostic de porphyrie maladie des pigments du sang e vous avez des ant c dents de taux lev s de cholest rol ou de triglyc rides vous tes enceinte ou croyez l tre vous avez subi une hyst rectomie ablation de l u
71. ux soient observ s Lorsque les strog nes sont conjugu s avec des groupes aryles ou alkyles pour l administration parent rale l absorption des pr parations huileuses est ralentie et la dur e d action prolong e de telle sorte que l absorption d une injection intramusculaire unique de val rate ou de cypionate d stradiol s chelonne sur plusieurs semaines Cr me vaginale Premarin Page 27 de 44 Pharmacodynamique A Vheure actuelle on ne dispose d aucune donn e pharmacodynamique sur les strog nes conjugu s administr s seuls Les strog nes conjugu s utilis s des fins th rapeutiques sont solubles dans l eau et sont bien absorb s par la peau les muqueuses et le tube digestif apr s leur lib ration du produit pharmaceutique Effets sur les sympt mes vasomoteurs li s un d ficit strog nique Des bouff es de chaleur sensation de chaleur intense la partie sup rieure du tronc et au visage accompagn e d une rougeur de la peau et de transpiration surviennent chez environ 80 des femmes la suite du d clin des hormones ovariennes Ces sympt mes vasomoteurs se manifestent que la m nopause soit spontan e ou provoqu e par chirurgie mais peuvent tre plus intenses chez les femmes qui subissent une m nopause provoqu e Les bouff es de chaleur peuvent d buter avant l arr t des menstruations Pharmacocin tique Absorption Les strog nes conjugu s sont solubles dans l eau

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