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1. DENOSUMAB AC ZOLEDRONIQUE N 950 n 952 Age moyen 71 71 ECOG 0 1 93 93 M ta 17 19 visc rales Atcd de 24 25 complication s osseuses gt 2 meta os 34 35 Gleason 41 43 gt 8 10 Etude r alis e pendant 41 mois Dur e m diane d exposition 10 2 mois ZOL 11 9 mois Denos Sortie d tude d c s 30 PD 12 retrait consentement 16 Phase 3 PROSTATE RESISTANT ALA CASTRATION Fizazi Lancet 11 EFFICACITE Obj principal D lai de survenue 1 SRE non inf riorit Obj II D lai de survenue Obj IT D lai de survenue 1 SRE sup riorit 1er SRE et suivants sup riorit S h Median months 95 CI D Denosumab 207 18 8 24 9 Zoledronic acid 17 1 15 0 19 4 SR bat co Rate ratio 0 82 95 CI 0 71 0 94 p 0 004 adjusted p 0 008 S un kb id pe Le me Nw O co a Cumulative mean number of skdetal related events per patient p oo Events Proportion of patients without a skeletal related event GE un 025 02 Denosumab n 950 494 Zoledronic acid n 951 584 p 0 008 for superiority analysis Study month 0 0 3 9 12 15 1 21 24 27 Study month Patients at risk Denosumab 950 758 582 472 361 259 168 115 70 39 Zoledronic acid 951 733 544 407 299 207 140 93 64 47 RRR de 1 SRE 18 D lai m dian d apparition du 1 SRE 3 5 mois RRR de tout SRE 18 La survie globale HR 1 032. DENOSUMAB indications mode d emploi M MONTASTRUC Institut Claudius Regaud 19 d cembre 2013 2 medicaments e PROLIA traitement de l ost oporose post m nopausique chez les femmes risque lev de fractures et traitement de la perte osseuse associ e un traitement hormono ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate risque lev de fractures e X GEVA pr vention des complications osseuses fractures pathologiques irradiation osseuse compression m dullaire ou chirurgie osseuse chez des patients adultes atteints de tumeurs solides pr sentant des m tastases osseuses Incidence des m tastases osseuses Lesions osseuses malignes incidence selon le type de cancer et pronostic Incidence M diane de Survie 5ans survie Mois Myelome 20 10 Sein 24 20 Prostate 40 25 Thyro de 48 40 Poumon lt 6 lt 5 Rein 6 10 Melanome lt 6 lt 5 CCC EE A ELS 2001 Ev nements osseux cancer du sein m tastatique Hypercalc mie Fractures pathologiques 52 Compression m dullaire 3 Chirurgie 11 Radioth rapie antalgique ou Impact sur la survie d compressive 43 A et cout Lipton A Theriault RL Hortobagyi GN et al Cancer 2000 88 1082 90 DENOSUMAB XGEVA 1er anticorps monoclonal I9G2 anti RANKL Receptor Activator of Nuclear factor Kappa b Ligand 100 humain Denosumab WU Osteoprotegerin Y RANK RANKL Osteoclasts PT
3. Chez patients pr sentant SRE sous BP Int ret relais association BP et Denosumab Sch ma s quentiel
4. non RRR de tout SRE 10 d montr e ns Delai median d apparition Pas d avantages en survie du 1er SRE 4 2 mois Analyse post hoc Surmortalit chez patients ayant My lome multiple trait par Denosumab 23 87 vs Ac zol dronique 13 93 XGEVA non indiqu dans le my lome multiple Effets sur la douleur D lai m dian d aggravation de la douleur gt 4 Points chez les patientes non ou faiblement douloureuses 2046 patientes cancer du sein n KM Estimate of 1 00 Median Months e Denosumab 97 ae aa EA ms Zo edronic Acd 58 2 HR 0 78 95 CI 0 67 0 92 Er g P 0 0024 a 0 60 oO x i 0 40 TOS en 2 A 0 20 gp ip eee SL 3 6 9 12 15 18 Risk Set Months Denosumab 542 359 286 247 197 170 126 Zoledronx Acid 500 294 224 180 159 128 95 Cleeland CS Body JJ Stopeck A et al Cancer 2013 119 832 8 ANALYSE POOLEE Lipton et al Ann Oncol 2010 Patients l inclusion n 5723 Age moyen 63 63 ECOG 0 1 90 89 Sein 36 36 Prostate 33 33 My lome 3 3 Autres 28 28 M ta 41 40 visc rales gt 2 meta os 24 25 En raison de la m thodologie commune le regroupement des donn es d efficacit a t pr vu d embl e dans une tude pool e ANALYSE POOLEE Lipton et al Ann Oncol 2010 EFFICACITE Breast cancer Hormone refractory prostate cancer Multiple myeloma and other solid tumors All studies P Time to first SRE ft Time to first and subseq
5. Calcium Informations disponibles sur le site internet ClinicalTrials gov http clinicaltrials gov ct2 show NCT00896454 term NCT00896454 rank 1 Hu MI Glezerman I Leboulleux S et al J Natl Cancer Inst 2013 Advance Access published doi 10 1093 jnci djt225 R sultats pr liminaires n 15 pourcentage de patients ayant atteints une r ponse au 10 e jour R ponse atteinte J10 CSC lt 11 5 mg dL 100 N gt 80 O D 60 On R ponse AO R ponse 30 Compl te z 67 20 Jour 10 Corrected Serum Calcium Hu MI Glezerman I Leboulleux S et al J Natl Cancer Inst 2013 Advance Access published doi 10 1093 jnci djt225 Existe il un effet anti tumoral du denosumab RANK Ligand h t rog ne Jacob A Branstetter D Rohrbach K et al Cancer Res 2011 71 Suppl 3 abstract P3 01 14 and poster at SABCB Existe il un effet anti tumoral du denosumab Effet anti tumoral DIRECT INDIRECT Rank ligand aurait un r le direct Effet synergique avec la dans la canc rog n se chimioTt Propri t s mammaire Belent et al immunomodulatrices Effet 2010 Schramek et al 2010 antiangiog nique Neville Webbe and Coleman 2010 Etude en cours D CARE Denosumab chez des patientes non m tastatiques Phase 3 multicentrique double aveugle versus placebo Crit res d inclusion e Cancer sein stade II ou III e Haut risque de rechute e Recevant SOC chimioth rapie en
6. action une attention plus particuli re a ete port e sur infections et cancers Posologie 12 fois plus faible Risque de fracture f morale atypique dur e d exposition au moment du diagnostic de fracture de 2 5 ans survenue rare Infections 2 tudes faible effectif 49vs06 3 0 VS 0 pneumonies inf urinaires cellulites diverticulites FREEDOM 7900 ptes 4 1 vs 3 4 d infections graves 12 vs 1 cas d infections cutan es graves Cancers FREEDOM 4 8 vs 4 3 cancer prostate n oplasmes 16 3 vs 11 9 ONM 2 cas Aucun cas dans le suivi post commercialisation Effets secondaires XGEVA exposition au denosumab gt 2 ans chez 19 pts tr s rarement 3 ans 0 4 Denosumab Acide zol dronique 2841 pts 2836 pts Ev Ind 29 1 33 1 EI grave 5 2 3 8 DECES 0 6 0 4 ARRET Tt 12 4 13 1 HYPOCALCEMIE 96 5 DYSPNEE 20 6 17 9 ONM 1 8 1 3 INFECTIONS staph 0 5 0 2 CANCERS Donn es de tol rance long terme limit es Plan de gestion des risques qui pr voit en compl ment de la pharmacovigilance de routine la mise en place de questionnaire sp cifique pour les risques identifi s et potentiels infections cutan es hypocalc mies cancers ost on crose de la m choire Registre post marketing des ONM pr vu aux US et plusieurs pays europ ens dont la France Populations particuli res Insuffisants r naux pas d adaptation Hypocalc mie si clearance lt 30 voire 50 ml min Ins
7. adjuvant ou n oadjuvant et ou hormonoth rapie et ou anti HER Calcium et Vitamine D Crit res d exclusion e Pr sence de m tastases e Traitement ant rieur BP IV DZHAZMMAAW Placebo SC 1x4 sem pdt 6 mois Traitement BP per os lt 1an N 4500 Suivi de N 2250 Placebo SC 1x3 mois pdt 54 mois ZOHDhHEOUZDZ Crit re principal survie sans m tastase osseuse Standard of Care Crit res secondaires survie sans maladie survie globale r le pr ventif sur la r cidive locale www amgentrials com Goss PE Barrios CH Chan A et al Denosumab versus placebo as adjuvant treatment for women with early stage breast cancer at high risk of disease recurrence D CARE An international randomized double blind placebo controlled phase 3 clinical trial Cancer Res 2012 72 24 Suppl Abstract nr OT2 3 03 et poster ry m Zn m o cmn Int ret du Denosumab chez patients M os avec ou sans exposition ant rieure aux BP Body et al J Bone Miner reser 2010 2 tude de phase IT R duction Deno 75 Deno 80 m diane NTX BP 71 BP 56 Ier v nement Deno 12 Deno 8 osseux BP 16 BP 17 Denosumab induit une diminution des marqueurs ind pendamment d un traitement pr cessif par BP IV DENOSUMAB conclusions Cancer du sein et de la prostate oui en I re intention Myelome non Autre tumeurs solides Posologie Dur e de traitement Modalit s d administration Effets long terme
8. 0 91 1 17 et le d lai de progression HR 1 06 0 95 1 18 ont t similaires significatif pour la non inf riorit et 5 es 2 groupes la sup riorit Phase 3 AUTRES CANCERS hors cancer du sein et de la prostate Henry JCO 11 Patients l inclusion n 1776 DENOSUMAB Ac n 886 ZOLEDRONIQUE n 890 Age moyen 60 61 NSCLC 39 40 Myelome 10 10 Rein 9 9 CPC 6 6 Autres 36 35 ECOG 0 1 84 82 M ta visc rales 54 50 gt 2 meta os 16 16 Etude r alis e pendant 34 mois Dur e m diane d exposition 7 mois ZOL Sortie d tude d c s 35 PD 13 retrait consentement 15 Phase 3 AUTRES CANCERS hors cancer du sein et de la prostate Henry JCO 11 EFFICACITE oo 3 e Obj II D lai de survenue Obj principal D lai de survenue 1 SRE non inf riorit yer SRE et suivants sup riorit Obj IT D lai de survenue 1 SRE sup riorit 1 5 HR 0 84 95 CI 0 71 to 0 98 a 0 90 95 CI 0 77 to 1 04 P 0007 noninferiority u 08 Adjusted P 06 ps D A 1 0 35 os a SE 2 S Oo Z Ss FTF pu J Ez 05 5 as a 0 2 Median Mos Total No of SREs ee Denosumab 20 6 Denosumab 392 Zoledronic acid 16 3 Zoledronic acid 436 0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 4 12 15 18 21 24 27 30 Time months Time months No at risk Zoledronic acid 890 578 376 261 194 126 86 47 20 Denosumab 886 582 387 266 202 134 96 55 28 RRR de 1 SRE 16 sup riorit
9. A et al EMCC Stockholm Sweden September 23 27th 2011 abstract 3051 et poster Pr vention des hypercalc mies malignes par denosumab Figure 3 Time to First On study HCM Figure 4 Time to First and Subsequent HCM Multiple Event Analysis RR 0 48 95 Cl 0 29 0 81 Risk P 0006 Reduction _ RS HR 0 63 95 CI 0 41 0 98 Risk P 0 042 Zoledronic Acid Denosumab On study HCM Co Zoledronic Acid Denosumab HCM Events z g Fo B 5 3 Cumulative Mean Number of 1271 571 162 1298 944 167 Diminution du nombre de patients 10 vs 21 ayant eu plusieurs pisodes d hypercalc mie Diel IJ Body JJ Stopeck A et al EMCC Stockholm Sweden September 23 27th 2011 abstract 3051 et poster Traitement des hypercalc mies malignes par denosumab Etude en cours Denosumab 120 mg SC Q4W Dose de charge de120 mg SC a J8 et J15 ee ee ee 4 t L J1 J8 J15 ae as as Wa 2 2 Consentement Incl Fin tr Fin du clair sign 4 sem l tude suivi N 33 Crit res d inclusion Age 218 ans avec tumeurs solides ou h matologiques Traitement par bisphosphonates IV r cents 7 30 jours avant Taux de calcium corrig CSC gt 12 5 mg dL S I C N R C E L E U N S I I N O G N Crit re principal proportion de patients r pondeurs CSC lt 11 5 mg dL dans les 10 jours suivants la 1 re dose de denosumab NCTO0896454 Corrected Serum
10. Hrp IL11 IL6 IL2 TNF PGE2 TGFb IGF FGF PDGF Brown Nat Rev Clin Oncol 201 3 Etudes de phase III Double aveugle double placebo randomis e vs Acide Zoledronique IV Cancer du sein n 2046 DENOSUMAB Stopeck JCO 2010 120 mg SC placebo IV q4Ww Cancer de prostate resistant la castration n 1901 R Fizazi Lancet 2011 NS AC ZOLEDRONIQUE 4 mg IV placebo SC Tumeurs solides autres q4W et my lome multiple n 1776 Henry JCO 2011 Suppl mentation Ca 2500 mg TOTAL 5723 patients BP na fs et VitD 2400 UT Objectif principal D lai de survenue du 1 SRE Non inf riorit Objectifs secondaires D lai de survenue du 1 SRE sup riorit D lai de survenue du 1 SRE et ult rieurs sup riorit Tol rance Crit res exploratoires PFS OS Phase 3 SEIN METASTATIQUE Stopeck et al JCO10 Patients l inclusion n 2046 Table 1 Baseline Demographics and Characteristics Median time from primary cancer chagnosis to mitial diagnosis of Zoledronic Acid Denosumab bone metastasis months 35 4 32 8 Q4W 4 mg Q4W 120 mg a1 8 6 7 0 n 1 020 n 1 026 a3 755 78 7 Patient Demographic or oo Median time from initial diagnosis 2 0 2 1 Characteristic No No of bone metastasis to random assignment months Women 1 011 99 1 1 018 99 2 pj e Postmenopausal 831 82 2 824 hormone receptor ER PR status l Median age years 56 0 57 0 Pos
11. itive 726 71 740 72 Q1 490 490 Unknown 129 13 121 12 HER2 status Q3 65 0 65 0 Positive 194 19 183 18 gt 65 266 26 1 275 26 8 Unknown 350 34 321 31 ECOG status Presence of visceral metastases 525 51 552 54 Liver 182 18 211 21 0 488 48 504 49 Lung 210 21 216 21 1 444 44 451 44 Other 369 36 369 36 2 82 8 7 Missing or other 6 lt 1 3 lt 1 More than two metastatic bone Etude r alis e pendant 34 mois lesions 240 24 242 24 2 i Le nas uen sun Dur e m diane d exposition 17 mois Prior therapy Chemotherapy 85 81 831 81 Motif de sortie d tude Recent chemotherapyt 408 40 410 40 _ D c s 17 Hormonal therapy 728 71 755 74 p 1 2 o Aromatase inhibitor therapy 504 49 527 51 Frogression o Oral bisphosphonatest 38 4 42 4 Retrait de consentement 12 Phase 3 SEIN METASTATIQUE Stopeck et al JCO10 EFFICACITE Obj principal D lai de survenue 12 SRE non inf riorit Obj II D lai de survenue 1 SRE sup riorit D lai m dian de A 1 0 HR 0 82 0 82 95 CI 0 71 to 0 95 p lt 0 0001 er e w pect survenue 1 SRE 0 8 a 26 mois pour ZOL os Non atteint pour Denos 0 4 bag e 0 2 Zoledronic acid 4 mg Q4W n 1 020 Reduction de risque de Denosumab 120 mg Q4W n 1 026 1er SRE 18 Qa 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Study Month No at risk significatif pour la Zoledronic acid 1 020 829 676 584 498 427 296 191 M 29 non inf riorit et la Den
12. osumab 1 026 839 697 602 514 437 306 189 99 26 PaE ane superiorite Phase 3 SEIN METASTATIQUE Stopeck et al JCO10 EFFICACITE Obj IT D lai de survenue SRE cumul s sup riorit B 1 54 2 Zoledronic acid 4 mg Q4W n 1 020 e NS CE SA R duction de risque Du d apparition de toute aw 10 Pe all complication osseuse S v7 a 23 a e a Z 5 os peo significatif pour la non EZ ls inf riorit et la Z Rate ratio 0 77 95 CI 0 66 to 0 89 sup r ior it P 001 Superiority 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Study Month Phase 3 SEIN METASTATIQUE EFFICACITE Crit res exploratoires Survie Overall Survival No at risk Survie globale 1 0 HR 0 95 95 Cl 0 81 to 1 11 B P 49 0 8 0 6 0 4 0 25 Zoledronic acid 4 mg Q4W n 1 020 Denosumab 120 mg Q4W n 1 026 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Study Month No at risk Stopeck et al JCO10 Overall Disease Progression Survie sans progression HR 1 00 95 Cl 0 89 to 1 11 P 93 Zoledronic acid 4 mg Q4W n 1 020 Denosumab 120 mg Q4W n 1 026 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Study Month Zoledronic acid 1 020 962 897 834 757 515 352 184 54 Zoledronic acid 1020 842 686 563 462 370 240 148 65 17 1026 984 916 849 771 511 336 177 57 Denosumab Denosumab 1 026 858 693 567 453 351 241 128 65 20 Phase 3 PROSTATE RESISTANT ALA CASTRATION Fizazi Lancet 11 Patients l inclusion n 1901
13. uent SREs n 2 046 1 901 1 776 5 723 p 0 04 0 001 0 008 0 008 D 0 06 0 14 lt 0 0001 7 0 83 0 76 0 90 lt 0 001 0 82 0 75 0 89 0 6 0 8 1 0 1 2 Hazard ratio Denosumab Zoledronic superior a Type d v nement osseux Hazard Ratio za IC 95 P Fracture pathologique 0 86 0 76 0 96 P 0 009 0 77 0 69 0 87 P lt 0 0001 Radioth rapie osseuse g Compression m dullaire 0 90 0 65 1 21 P 0 46 Chisurgic osscusc 0 85 0 61 1 21 P 038 T out type d v nement coceux i 0 83 0 76 0 90 P lt 0 001 19 us Aude Zul d unique N FARI N RANA N 1081 D nusurrnat N FRA N 76 ANALYSE POOLEE Lipton et al Ann Oncol 2010 EFFICACITE e DOULEURS Chez patients non peu douloureux au baseline Temps jusqu douleur mod r e s vere Denosumab 198 jours vs ZOL 143 jours HR 0 83 95 CI 0 76 0 92 P 0 0002 XGEVA AMM europ enne 13 07 2011 Indication Pr vention des complications osseuses fractures pathologiques irradiation osseuse compression medullaire ou chirurgie osseuse chez des patients adultes atteints de tumeurs solides pr sentant des m tastases osseuses 1 seul dosage 120 mg 1 SC 4 semaines Supplementation au moins 500 mg calcium et 400 UI vit D Effets secondaires PROLIA Evalu s sur plus de 10 000 patients dur e d exposition au maximum de 5 ans En raison de son m canisme d
14. uffisants h patiques tol rance et efficacit non tudi es Patients g s pas d adaptation Population p diatrique non recommand chez patients de moins de 18 ans tol rance et efficacit non tablies dans cette population inhibition croissance osseuse et absence de pouss e dentaire chez animal Attention l utilisation chez l immunod prime greff cortison au long court alit Interactions m dicamenteuses e Pas d tudes e Pas d arguments pour dire que les traitements anticanc reux affectent l exposition syst mique et la pharmacocin tique de l XGEVA Service m dical rendu SMR important mais il existe des alternatives th rapeutiques Am lioration du SMR mineur niveau IV acide zol dronique en terme d efficacit sur les complications osseuses des m ta chez pts ayant cancer du sein ou de la prostate pas d am lioration du SMR niveau V acide zol dronique dans la pr vention des complications osseuses chez les pts ayant d autres types de tumeurs solides avec des m ta osseuses e Donn es pr cliniques inhibition de RANKL pr vient et traite HCM Monory et al 2005 Capparelli et al 2000 e Analyse post hoc essai phase III T solides cancer sein myelome gt 1 l sion Diel IJ Body JJ Stopeck A et al EMCC Stockholm Sweden September 23 27th 2011 abstract 3051 et poster e 3822 pts Denosumab 1912 pts vs Ac Zoledronique 1910 pts Diel IJ Body JJ Stopeck
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