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MONOGRAPHIE GLUCAGON

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1. N Pa yn 2 Enlever la gaine de l aiguille et injecter tout le contenu de la seringue dans la bouteille de GLUCAGON NE PAS ENLEVER LA BAGUE D ARR T EN PLASTIQUE DE LA SERINGUE Retirer la seringue de la bouteille 3 Agiter doucement la bouteille jusqu ce que GLUCAGON soit compl tement dissous UTILISER GLUCAGON UNIQUEMENT SI LA SOLUTION EST CLAIRE ET DE LA CONSISTANCE DE L EAU Monographie de GLUCACON source ADNr Page 29 de 31 ADMINISTRATION DE GLUCAGON Utiliser la m me technique que celle de l injection d insuline 1 Utiliser la m me seringue tenir la bouteille l envers en s assurant que le bout de l aiguille reste dans la solution Pr lever toute la solution trait de 1 mg sur la seringue qui se trouve dans la bouteille La bague d arr t en plastique emp che le piston de sortir de la seringue Toutefois si la tige du piston en plastique se s pare du bouchon de caoutchouc il suffit de la r ins rer en la tournant dans le sens des aiguilles d une montre 2 La dose habituelle pour adultes est de 1 mg 1 unit Pour les enfants de moins de 44 lb 20 kg administrer Y de la dose de glucagon pour adultes 0 5 mg pr lever la moiti de la solution dans la bouteille trait de 0 5 mg sur la seringue JETER LA SOLUTION INUTILIS E N INJECTER GLUCAGON IMM DIATEMENT APR S LA RECONSTITUTION EN SUIVANT LES DIRECTIVES CI DESSOUS 1 Nettoyer le point d injection de la f
2. Cette liste d effets secondaires n est pas exhaustive Advenant un effet inattendu au cours du traitement par GLUCAGON veuillez communiquer avec votre m decin ou votre pharmacien COMMENT CONSERVER LE MEDICAMENT Gardez tous les m dicaments hors de la port e des enfants GLUCAGON doit tre conserv comme suit Avant la reconstitution Avant la reconstitution on peut conserver les fioles de GLUCAGON et les Hyporets pr remplis de solvant temp rature ambiante 15 C 30 C Solutions reconstitu es GLUCAGON doit tre utilis imm diatement apr s la reconstitution Jeter toute solution non utilis e La date de p remption de ce m dicament est imprim e sur l emballage Ne pas utiliser apr s la date de p remption DECLARATION DES EFFETS INDESIRABLES SOUPCONNES Vous pouvez signaler les effets ind sirables soupconn s associ s l utilisation des produits de sant au programme Canada Vigilance de l une des 3 fa ons suivantes En ligne www santecanada gc ca medeffet Par t l phone en composant le num ro sans frais 1 866 234 2345 En remplissant un formulaire de d claration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir Par t l copieur au num ro sans frais 1 866 678 6789 ou par la poste au Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice postal 0701D Ottawa Ontario K1A 0K9 Les tiquettes affranchies le formulaire de d claration de Canada Vigilance ainsi que les lignes dir
3. augmentation de la fr quence cardiaque observ es chez les chiens apr s l administration de doses gt 0 15 mg de rGlucagon kg taient conformes aux changements signal s dans les publications m dicales pour les chiens et les humains recevant du glucagon de source animale Dans une autre tude de 2 semaines portant sur la toxicit subchronique chez les chiens il n y avait pas d anomalies de l lectrocardiogramme ni d effets ind sirables sur le tissu cardiaque bien qu une l g re augmentation de la fr quence cardiaque ait t observ e apr s l administration sous cutan e de 0 2 mg kg jour On ne pense pas que ces effets donnent lieu a un probl me d innocuit tant donn qu ils ne sont survenus qu a des doses relativement lev es et qu ils n taient pas associ s des anomalies de l lectrocardiogramme A titre comparatif la dose humaine sous cutan e habituelle est de 1 mg moins de 0 015 mg kg pour une personne de 70 kg La diminution de la pression art rielle et l augmentation de la fr quence cardiaque observ es apr s l administration de doses sup rieures 0 02 mg de rGlucagon kg taient conformes aux changements signal s dans les publications m dicales pour les chiens et les humains recevant du glucagon de source animale Ces effets n taient pas consid r s comme importants d un point de vue toxicologique tant donn qu ils ne sont survenus qu des doses relativement lev es et qu
4. du rGlucagon et du aGlucagon et de d terminer la relation dose r ponse et les param tres glucodynamiques et pharmacocin tiques du rGlucagon apr s l administration intraveineuse L tude tait divis e en deux parties La premi re partie tait une tude randomis e ouverte crois e comportant 4 blocs al atoires complets portant sur l administration intraveineuse de diverses doses de rGlucagon solvant ayant un pH de 2 8 La deuxi me partie tait une tude randomis e ouverte crois e comportant 6 traitements visant valuer la bio quivalence du aGlucagon solvant ayant un pH de 2 8 et du rGlucagon reconstitu avec un solvant deux pH diff rents 2 0 et 2 8 administr s par voies sous cutan e et intramusculaire Les deux parties ont t men es de fa on parall le les groupes d tude ayant t inscrits s par ment Aucune des deux parties n a t men e en insu Au cours de la premi re partie 12 volontaires en bonne sant ont re u 4 doses diff rentes de rGlucagon 0 25 0 5 1 0 et 2 0 mg Au cours de la deuxi me partie 29 volontaires en bonne sant de sexe masculin et f minin ont re u 6 traitements comportant tous une dose unique de 1 mg Dans les deux parties des chantillons de sang ont t recueillis sur une p riode de 4 heures suivant l injection de chaque traitement et ont t analys s pour d terminer les taux de glucagon plasmatique immunor actif et la glyc mie Il y a eu u
5. ils n taient pas associ s des anomalies de l ECG TOXICOLOGIE Le glucagon de source animale commercial est produit par un processus d extraction a partir des glandes pancr atiques de b uf et de porc suivi d un degr lev de purification Le glucagon de source ADN recombin rGlucagon est quant a lui synth tis par une souche sp ciale non pathog ne de laboratoire d Escherichia coli transform e g n tiquement par insertion du g ne codant pour le glucagon Toxicit aigu Le glucagon a t administr par voie intraveineuse des souris jeun a des doses allant jusqu 1 000 mg kg La dose l tale m diane allait de 100 700 mg kg Les solutions de glucagon entrepos es temp rature ambiante devenaient plus toxiques tant donn l augmentation de la viscosit des solutions hautement concentr es utilis es Des signes de toxicit sont apparus peu de temps apr s le traitement et comprenaient convulsions cloniques et prostration ainsi que ptosis faiblesse des membres et hyperactivit Monographie de GLUCACON source ADNr Page 20 de 31 Des chiens recevant 1 mg de glucagon quivalant a 0 08 a 0 12 mg kg par voie intraveineuse 4 fois par jour pendant 2 5 jours n ont montr aucun signe visible de toxicit ni indiqu de changement histologique Un chien ayant recu 8 injections intraveineuses de 0 2 mg kg de glucagon toutes les heures n a pr sent aucun signe de toxicit Chez un chien q
6. que le glucagon est habituellement administr en une seule dose et que sa demi vie est tr s courte aucune tude de carcinog nicit n a t men e Une s rie d tudes sur la mutagen se indiquent que le glucagon n est pas mutag ne Des tudes sur la reproduction men es sur des rats a des doses allant jusqu a 2 mg kg de glucagon administr s deux fois par jour jusqu 120 fois la dose chez l humain n ont r v l aucun signe d alt ration de la fertilit voir TOXICOLOGIE Effets cardiovasculaires des concentrations lev es le glucagon exerce des effets inotropes et chronotropes positifs et pourrait donc provoquer une tachycardie et des r actions hypertensives aigu s voir CONTRE INDICATIONS La Education du patient GLUCAGON et les trousses de GLUCAGON tant con us pour tre utilis s dans les situations d urgence o le niveau de stress est susceptible d tre lev il est imp ratif que les trousses soient faciles trouver et utiliser Des instructions pr cises sur l utilisation de GLUCAGON doivent tre donn es aux patients courant un plus grand risque de non perception de l hypoglyc mie notamment les personnes g es Des instructions pr cises concernant la reconstitution et l utilisation doivent galement tre fournies avec le produit ou les trousses Sensibilit r sistance Des r actions allergiques g n ralis es y compris urticaire d tresse respiratoir
7. 5 sexe groupe Sous cutan e cliniques poids corporel de toxicit 9 10 semaines pathologie clinique Rat Fischer 344 0 20 2 semaines Mortalit observations Aucun d c s ni signe 5 sexe groupe Sous cutan e cliniques poids corporel de toxicit 10 11 semaines Rat Fischer 344 0 20 2 semaines Mortalit observations Aucun d c s Baisse de 5 sexe groupe Intraveineuse cliniques poids corporel l activit et ataxie a 9 10 semaines pathologie clinique 20 mg kg Aucun effet sur le poids corporel ni de changements de la pathologie clinique Abr viations n nombre a 2 2122 2 ee Zz Le mat riel utilis tait presque p rim Une dose unique de 20 mg kg 10 mL kg a t administr e par voie intraveineuse ou sous cutan e a 5 rats sexe Une autre tude par voie sous cutan e a t men e avec du mat riel qui avait t plac dans les fioles environ 18 mois auparavant Dans chaque tude tous les animaux ont surv cu pendant la p riode d observation de 2 semaines apr s le traitement Aucun signe de toxicit n a t observ dans l une ou l autre tude apr s l administration par voie sous cutan e de 20 mg de rGlucagon kg Toutefois imm diatement apr s l administration intraveineuse de 20 mg de rGlucagon kg on a observ une baisse de l activit et une ataxie chez tous les animaux trait s Ces animaux sont revenus leur tat normal dans l heure suivant l administration et au
8. P diatrie lt 18 ans Traitement de l hypoglyc mie Selon les donn es l emploi de GLUCAGON chez les enfants est s r et efficace Aide au diagnostic Il n existe pas de donn es l efficacit du glucagon chez les enfants n a pas t tablie Monographie de GLUCACON source ADNr Page 3 de 31 CONTRE INDICATIONS GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr est contre indiqu en cas d hypersensibilit connue a ce produit ou de ph ochromocytome MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr ne doit tre administr que si le patient est sans connaissance ou non r actif et qu il ne peut pas prendre du glucose par voie orale Le patient r pond normalement dans les 10 minutes suivant Vl injection intramusculaire Si le patient ne r pond pas dans les 10 minutes qui suivent Pinjection il faut lui faire une injection intraveineuse de glucose d s qu une voie d abord i v peut tre tablie Etant donn que le glucagon n est pas ou est tr s peu efficace en pr sence d inanition d insuffisance surr nale ou d hypoglyc mie chronique du glucose par injection intraveineuse doit tre administr pour le traitement de l hypoglyc mie dans ces cas G n ralit s GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr n est utile dans le traitement de Vhypoglyc mie que si les r serves h patiques de glycog ne sont su
9. intramusculaire la concentration de pointe moyenne tait de 138 mg dL 7 66 mmol L Aucune diff rence dans l activit glucodynamique n a t observ e entre le glucagon de source animale et celui de source ADN recombin apr s les injections sous cutan e et intramusculaire Monographie de GLUCACON source ADNr Page 12 de 31 Pharmacocin tique Le glucagon a t tudi chez des volontaires adultes apr s administration intramusculaire sous cutan e ou intraveineuse L administration intraveineuse du glucagon a montr que la pharmacocin tique tait proportionnelle a la dose entre 0 25 et 2 0 mg Les calculs pour une dose de 1 mg ont montr un faible volume de distribution moyenne 0 25 L kg et une clairance mod r e moyenne 13 5 mL min kg La demi vie allait de 8 a 18 minutes Des concentrations plasmatiques maximales de 7 9 ng mL ont t atteintes environ 20 minutes apr s l administration sous cutan e et des concentrations plasmatiques maximales de 6 9 ng mL ont t atteintes environ 13 minutes apr s injection intramusculaire Le glucagon subit une d gradation consid rable dans le foie les reins et le plasma L excr tion urinaire du glucagon intact n a pas t mesur e CONSERVATION ET STABILITE Ne pas utiliser apr s la date de p remption Avant la reconstitution Avant la reconstitution on peut conserver les fioles de GLUCAGON et les Hyporets pr remplis de solvant une temp
10. s l administration les glyc mies avaient augment de 2 3 fois par rapport aux concentrations de glucose avant l administration Elles sont revenues aux valeurs de d part apr s environ 2 heures Une tude multidose sur le rGlucagon a t men e sur des chiens beagles Les chiens ont recu des doses quotidiennes de 0 0 02 0 06 ou 0 2 mg de rGlucagon kg groupes de traitement 00 01 02 et 03 respectivement par voie sous cutan e pendant 2 semaines Les conclusions suivantes ont t tir es des analyses pharmacodynamiques et statistiques Premi rement la r ponse glucodynamique a une injection sous cutan e de glucagon est rapide et de courte dur e Chez la plupart des chiens les concentrations s riques maximales de glucose ont t atteintes 10 a 20 minutes apr s l injection sous cutan e Chez les chiens males les concentrations s riques de glucose tendaient a revenir aux valeurs de d part apr s environ 1 heure Chez les chiennes par contre les concentrations ont t maintenues pendant une plus longue p riode Dans le groupe de traitement 03 0 20 mg de rGlucagon kg les glyc mies taient lev es pendant au moins 2 heures apr s l injection sous cutan e du rGlucagon Deuxi mement il y avait une diff rence entre les sexes quant aux aires sous la courbe ASC et aux excursions glyc miques absolues maximales EAM avec une r ponse tr s marqu e chez les chiennes Troisi mement une diff rence temporelle a t
11. Pourcentage de patients ayant signal l effet Syst me organique effet ind sirable rGlucagon Glucagon de source animale N 50 N 25 Prurit 2 ruptions cutan es 2 Transpiration 2 4 Organisme entier Asth nie 6 12 Dorsalgie 4 Douleur abdominale 2 Douleur 2 Soif 2 4 Appareil respiratoire Pharyngite 2 Appareil cardiovasculaire Vasodilatation 6 20 Palpitation 8 Pas de rapport d effet ind sirable pour ce traitement N repr sente le nombre de patients inscrits dans chaque groupe de traitement R sultats h matologiques et de chimie clinique anormaux Aucun r sultat anormal aux analyses h matologiques et biologiques n a t attribu au traitement par GLUCAGON Effets ind sirables postcommercialisation Un sondage de pharmacovigilance est pr sent ci dessous il inclut les effets ind sirables signal s spontan ment GLUCAGON cause tr s peu d effets ind sirables sauf des naus es et des vomissements l occasion qui peuvent galement tre provoqu s par l hypoglyc mie Des r actions allergiques g n ralis es ont galement t signal es voir MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Tableau 3 Effets ind sirables signal s apr s la commercialisation Syst me organique Incidence Effet ind sirable Troubles gastro intestinaux Tr s rarement lt 1 10 000 Naus es Vomissements Troubles du syst me immunitaire Tr s rarement lt 1 10 000 R actions
12. allergiques y compris urticaire d tresse respiratoire et hypotension INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Aper u On ne conna t pas d interactions entre GLUCAGON et d autres m dicaments lorsqu il est administr un patient diab tique La documentation publi e fait tat des interactions suivantes Monographie de GLUCACON source ADNr Page 8 de 31 Insuline Effets antagonistes du glucagon Indom thacine Le glucagon peut perdre sa capacit 4 augmenter la glyc mie ou paradoxalement peut m me produire une hypoglyc mie Warfarine Le glucagon peut augmenter effet anticoagulant de la warfarine Quand l hypoglyc mie est induite par l alcool on n observe pas l augmentation habituelle de la glyc mie apr s l administration du glucagon Interactions m dicament m dicament Aucune interaction m dicamenteuse n a t d montr e lors d tudes in vitro ou sur des animaux Sulfonylur es Il n est pas g n ralement recommand d administrer le glucagon aux patients prenant une sulfonylur e Les caract ristiques pharmacocin tiques des sulfonylur es font en sorte qu elles restent longtemps dans l organisme ce qui peut causer une hypoglyc mie importante et prolong e Le traitement privil gi d une hypoglyc mie grave chez les patients sous sulfonylur e est l injection 1 v d un bolus de glucose suivie d une perfusion i v continue jusqu la disparition des effets de la
13. and Metabolic Changes Induced by Glucagon in Patients with Rheumatoid Arthritis J Lab and Clin Med 1957 50 824 Hug G Glucagon Tolerance Test in Glycogen Storage Disease The Jour of Ped 1962 60 545 549 Jones RS Geist RE Hall AD 1971 The choleretic effects of glucagon and secretin in the dog Gastroenterol 60 64 68 Kimball CP Murlin JR Aqueous Extracts of Pancreas III Some Precipitation Reactions of Insulin J Biol Chem 1923 58 337 346 Kirtley WR Peck FB Glucagon The Hyperglycemic Glycogenolytic Factor The Journal of the Indiana State Med Assn 1958 51 1302 1398 Klein SW Morch JE Mahon WA Cardiovascular Effects of Glucagon in Man Canadian Medical Assoc Jour 1968 98 1161 1164 Kolanowski J 1983 Influence of glucagon on water and electrolyte metabolism In Lefebvre PJ editor Glucagon II New York Springer Verlag p 525 536 Kreel L Pharmaco Radiology in Barium Examinations with Special Reference to Glucagon The Brit J of Rad 1975 48 691 703 Lawrence AM Glucagon in Medicine New Ideas for an Old Hormone Med Clin N Amer 1970 54 183 190 Lefebvre PJ 1983 Miscellaneous pharmacologic effects of glucagon In Lefebvre PJ editor Glucagon II New York Springer Verlag p 667 672 Linhart JW Barold SS Cohen LS Hildner FJ Samet P Cardiovascular Effects of Glucagon in Man A J Cardiology 1968 22 706 710 Lin TM Evans DC Spray GF 1973 Mechanism studies on gastric inhibition by glucagon failure of KCl and adrene
14. d effets nocifs On a not une hyperglyc mie et une glycosurie temporaires chez les chiens et les chats recevant des injections quotidiennes multiples ou des perfusions continues de glucagon des doses allant jusqu 9 mg kg pendant des p riodes allant jusqu 108 jours On n a remarqu aucun effet toxique ni aucune perte de poids Monographie de GLUCACON source ADNr Page 23 de 31 La Etudes sur le pouvoir mutag ne La pr sence possible d impuret s mutag nes dans le rGlucagon a t test e l aide du test d Ames un test de mutation bact rienne Tableau TX 3 Quatre souches de Salmonella typhimurium d pendante de l histidine exog ne TA1535 TA1537 TA98 et TA100 et une souche g Escherichia coli d pendante du tryptophane exog ne WP2uvrA ont t expos es au rGlucagon soit en pr sence dosage avec activation soit en l absence dosage sans activation d une pr paration de microsomes de foies de rats Les tests ont t effectu s sur des milieux sans histidine ou sans tryptophane la croissance des colonies sur ces milieux indique habituellement un effet mutag ne r version une non d pendance l histidine ou au tryptophane Tableau TX 3 Etudes sur le pouvoir mutag ne Type d tude Type de cellule Concentrations R sultats Mutation bact rienne Test Souches de Salmonella 0 3125 5 0 mg boite de Petri N gatifs d Ames sans activation typhimurium TA1535 TA1537 m tab
15. des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont men s dans des conditions tres particuli res les taux des effets ind sirables qui sont observ s peuvent ne pas refl ter les taux observ s en pratique et ne doivent pas tre compar s a ceux observ s lors des essais cliniques portant sur un autre m dicament Les renseignements sur les effets ind sirables li s a un m dicament qui sont tir s d essais cliniques s averent utiles pour d terminer les effets ind sirables li s au m dicament et en calculer les taux approximatifs Des effets ind sirables ont t signal s dans le cadre de deux essais cliniques H3F LC GFAA Monographie de GLUCACON source ADNr Page 6 de 31 Comparison of Pharmacokinetic Parameters of Recombinant and Animal Sourced Glucagon After IV IM and SC Injection et H3F MC GFAB Safety and Immunogenicity of Recombinant DNA Glucagon in Comparison with Animal Sourced Glucagon voir ESSAIS CLINIQUES Effets ind sirables courants du m dicament au cours des essais cliniques Pour un r sum des effets ind sirables signal s le plus souvent gt 1 des sujets au cours des essais GFAA et GFAB voir les tableaux 1 et 2 Tableau 1 GFAA Incidence des effets ind sirables li s au traitement survenus chez les patients trait s par le glucagon de source animale SC traitement A le rGlucagon SC a pH de 2 8 traitement B le rGlucagon SC a pH de 2 0 traitement C le glucagon de source anim
16. intraveineuse Pour les enfants de moins de 20 kg injecter 0 5 mg 0 5 unit de glucagon ou une dose quivalant a 20 a 30 ug kg Glucagon doit tre reconstitu avec le solvant qui l accompagne selon les directives d taill es donn es dans le mode d emploi de GLUCAGON SURDOSAGE Signes et sympt mes GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr est bien tol r en r gle g n rale En cas de surdosage une toxicit grave serait peu probable mais parmi les sympt mes qui pourraient survenir on note les naus es les vomissements l hypotonie gastrique et la diarrh e L administration intraveineuse du glucagon a des effets inotropes et chronotropes positifs Une l vation transitoire de la pression art rielle et du rythme cardiaque peut se produire apr s l administration du glucagon Les patients sous B bloquants peuvent pr senter des l vations plus importantes de ces deux valeurs Cette l vation n est que transitoire en raison de la courte demi vie du glucagon Un traitement de l l vation de la pression art rielle et du rythme cardiaque peut tre n cessaire en cas de ph ochromocytome ou de coronaropathie Les chercheurs ont signal un effet inotrope positif lorsque des doses lev es de glucagon ont t administr es des patients pr sentant un trouble cardiaque Des doses de 0 5 16 mg h en perfusion continue pendant 5 166 heures ont t administr es ces patients soit des doses total
17. mie Il a t signal que l emploi du glucagon chez les enfants est s r et efficace Comme aide au diagnostic L efficacit du glucagon chez les enfants n a pas t tablie G riatrie gt 60 ans Les personnes g es trait es par l insuline ou un hypoglyc miant oral peuvent aussi tre des candidates pour recevoir le glucagon car elles souffrent aussi de non perception de Vhypoglyc mie due au processus de vieillissement Emploi avec l alcool L alcool peut inhiber la glucon ogen se h patique et l alcoolisme chronique peut puiser les r serves de glycog ne du foie Par cons quent le glucagon peut tre moins efficace en pr sence d ingestion massive ou chronique d alcool Surveillance et examens de laboratoire En cas de r action hypoglyc mique on devrait mesurer les glyc mies jusqu a la disparition des sympt mes EFFETS IND SIRABLES Apercu des effets ind sirables du m dicament Les effets ind sirables graves sont tr s rares bien que naus es vomissements et hypokali mie puissent survenir a l occasion Des r actions allergiques g n ralis es y compris urticaire d tresse respiratoire et hypotension ont t signal es chez des patients qui avaient regu du glucagon voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Si le patient ne r agit pas administration de GLUCAGON du glucose doit tre administr par voie intraveineuse Effets ind sirables du m dicament observ s au cours
18. synth tis par une souche sp ciale non pathog ne de laboratoire d Escherichia coli transform e g n tiquement par insertion du g ne Monographie de GLUCACON source ADNr Page 16 de 31 codant pour le glucagon Les r f rences a glucagon se rapportent aux deux produits tandis que les r f rences a rGlucagon ne se rapportent qu au glucagon de source ADN recombin pour injection Au moyen d un cath t risme de la veine h patique on a d montr que les injections de glucagon entrainaient une nette augmentation du glucose lib r par le foie chez l homme On a aussi d montr que le glucagon fait passer la phosphorylase du foie d un tat inactif un tat actif Cette r action limite le taux de conversion du glycog ne du foie en glucose La phosphorylase du muscle n est pas modifi e par le glucagon qui agit seulement sur le glycog ne du foie L intensit de la r action hyperglyc miante au glucagon semble tre li e aux r serves du foie en glycog ne Le r le physiologique complet du glucagon dans le m tabolisme des hydrates de carbone n a pas t clairement tabli Bien que les chercheurs s entendent pour reconnaitre que le glucagon agit comme un facteur hyperglyc miant glycog nolytique dans le foie ils ne sont pas d accord sur le r le du glucagon dans augmentation de l utilisation p riph rique du glycog ne On n a pas d couvert de stimulus sp cifique pour la s cr tion de glucagon par le pancr as m
19. 63 392 398 Chernow B Reed L Geelhoed GW Anderson M Teich S Meyerhoff J Beardsley D Lake CR Holaday JW 1986 Glucagon endocrine effects and calcium involvement in cardiovascular actions in dogs Circ Shock 19 393 407 Condon JR Glucagon in the Treatment of Paget s Disease of Bone British Med Jour 1971 4 719 721 Cornblath M ef al Studies of carbohydrate metabolism in the newborn Effect of glucagon on concentration of sugar in capillary blood of newborn infant Pediatrics 1958 21 885 892 Crockford PM et al Glucagon A Contaminant Comes of Age CMAJ 1971 105 963 Diamant B Picazo J 1983 Spasmolytic action and clinical use of glucagon In Lefebvre PJ editor Glucagon II New York Springer Verlag p 611 634 Dotevall G Kock NG The Effect of Glucagon on Intestinal Motility in Man Gastroenterol 1963 45 364 367 Dyck WP Texter EC Lasater JM Hightower NC Influence of Glucagon on Pancreatic Secretion in Man Gastroenterology 1970 58 532 539 Editorial Glucagon in Congestive Heart Failure JAMA 1968 206 1078 Elrick H et al Effects of Glucagon on Renal Function in Man J Clin Endocrinol 1958 18 813 824 Eistrup C Hjortkjaer RK Pickersgill N Virgo DM Woolley APAH 1993 Glucagon produced by recombinant DNA technology repeated dose toxicity studies intravenous administration to CD rats and beagle dogs for four weeks Pharmacol Toxicol 73 103 108 Monographie de GLUCACON source ADNr Pag
20. MONOGRAPHIE GLUCAGON Glucagon pour injection source ADNr 1 mg de glucagon par fiole Poudre st rile lyophilis e et solvant Agent hyperglyc miant Eli Lilly Canada Inc Date d approbation 3650 Danforth Avenue 9 juillet 2012 Toronto Ontario MIN 2E8 1 888 545 5972 www lilly ca N de contr le 139332 Monographie de GLUCACON source ADNr Page 1 de 31 Table des mati res PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT ce RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT se INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE sens CONTRE INDIC AVION Se SA ts in no EFFETS IND SIRABLES 222 20e a a cds INTERACTIONS M DICAMENTEUSES cerner POSOLOGIE ET ADMINISTRATION seen SIR DOSAGE trae Pee rc Rk Ae Tee ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE cccccsscssssssesscsscecsvsececsveecsrssecesecassvsneaesveesavene CONSERVATION ET STABILIT 2e too tr Rite en FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT cseccsseeeeeeeee PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES csccccscscssssscssssssssssssssssssssessssesssseseseees RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES rennes ESSAIS CLINIQUES sates nu Ann dent cameo as es eee a tant te PHARMACOLOGIE DE PATE Ele sants pts Le lated eat eh O beard TOXICOLOGIB a a ao ra a REFERENCES aan 8 eo tes ls erica o pls dra ao leelo da Qt ae PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATELUR cccsssscscsesessssececeseseseees Monographie de GLUCACON source ADNr Page 2 de 31 GLUCAGON Glucagon pour
21. aient glucodynamique augmentation des taux h matologie valeurs s riques de glucose toutes les biologiques analyse doses augmentation du rythme des urines poids des cardiaque a 0 2 mg kg et organes pathologie l g re augmentation du poids clinique et du foie chez les femelles histopathologie accompagn e par une l g re hypertrophie h patocellulaire mais pas de changements des valeurs biologiques Abr viations n nombre ECG Electrocardiogramme En r sum les effets observ s lors des tudes de 2 semaines chez les rats et les chiens taient consid r s li s a la pharmacologie du glucagon Ces effets comprenaient augmentation des taux s riques de glucose et augmentations du poids du foie qui n taient pas accompagn es de changements histopathologiques ind sirables Eistrup et ses collaborateurs 1993 ont galement signal une augmentation du poids du foie chez les chiens et les rats qui du glucagon a t administr quotidiennement par voie intraveineuse L augmentation du poids du foie suite a des doses lev es r p t es de rGlucagon ne repr sente pas un risque important pour la sant des humains tant donn l emploi peu fr quent du glucagon chez une personne donn e D autres changements pr vus qui ont t observ s chez les chiens taient des selles molles et une augmentation du rythme cardiaque Action sur les my locytes Les taux d rythrocytes taient lev s chez
22. ais d apr s certaines donn es exp rimentales il est possible que l hormone de croissance de l hypophyse stimule la s cr tion de glucagon Contrairement l adr naline qui elle aussi entra ne une augmentation de la phosphorylase active du foie le glucagon n entra ne pas la transformation du glycog ne des muscles en lactate ni en pyruvate Certains agents qui bloquent l adr naline ne bloquent pas l action glycog nolytique du glucagon Le glucagon a des effets inotropes et chronotropes positifs sur les c urs isol s et peut entra ner une chute de la pression art rielle chez les chiens et les chats anesth si s recevant une injection intraveineuse rapide du produit Apr s avoir constat que le glucagon inhibait la contraction de la faim l app tit le taux de pepsinog ne sanguin et la s cr tion d acide gastrique jeun on a galement remarqu que la s cr tion acide induite par la production d histamine qui accompagne la prise d aliments se trouvait aussi nettement r duite par le glucagon Le glucagon retarde la vidange gastrique chez l homme et entra ne l hypotonicit du duod num chez les sujets en bonne sant Comme la chol cystokinine la gastrine la c rul ine et la s cr tine le glucagon entra ne une s cr tion biliaire et le rel chement du sphincter du chol doque Il agit de fa on oppos e sur la s cr tion gastrique et pancr atique Il agit comme la s cr tine sur l inhibition de la s cr tio
23. ale IM traitement D le rGlucagon IM a pH de 2 8 traitement E et le rGlucagon IM a pH de 2 0 traitement F Nombre de patients signalant l effet ind sirable N 29 Syst me organique effet Traitement Traitement Traitement Traitement Traitement Traitement ind sirable A B C D E F Syst me nerveux Maux de t te 1 1 1 1 Etourdissements 3 1 1 Appareil digestif Naus es 3 1 3 1 1 Vomissements 1 Peau et annexes P leur 1 Pas de rapport d effet ind sirable pour ce traitement N repr sente le nombre de patients inscrits et ayant t trait s dans la partie II de l essai GFAA Tableau 2 GFAB Incidence des effets ind sirables li s au traitement survenus chez les patients trait s par le rGlucagon et glucagon de source animale dans l essai GFAB Pourcentage de patients ayant signal l effet Syst me organique effet ind sirable rGlucagon Glucagon de source animale N 50 N 25 Syst me nerveux Maux de t te 22 32 Confusion 2 Etourdissements 24 28 Nervosit 2 4 Syncope 2 4 Appareil digestif Naus es 30 28 Vomissements 16 8 S cheresse de la bouche 2 Diarrh e 2 Dyspepsie 2 D formation du go t 2 Peau et annexes Monographie de GLUCACON source ADNr Page 7 de 31
24. cun autre signe Monographie de GLUCACON source ADNr Page 21 de 31 de toxicit n a t observ Toxicit subaigu Trente sept chiens ont regu des perfusions intraveineuses de solut de dextrose 5 avec du glucagon a raison de 1 8 a 19 mg kg jour de fagon continue pendant des p riodes allant de 2 a 29 jours La quantit de nourriture absorb e a diminu et tous les chiens ont perdu du poids mais il n y avait aucun autre signe vident de toxicit Tous les chiens ont surv cu et semblaient en bonne sant La perfusion de glucagon tait souvent suivie de tachycardie mais le produit n a entra n aucun arr t dans la conductivit ni augmentation de l irritabilit du sujet et le rythme sinusal a t maintenu Le nombre d rythrocytes et de leucocytes n a pas t modifi par le glucagon Une diminution du nombre des plaquettes et une augmentation occasionnelle du taux de s dimentation ont t attribu es au processus de perfusion Le calcium s rique a diminu de facon mod r e et les prot ines totales et l azote ur ique du sang ont baiss Chez les chiens recevant le glucagon par perfusion intraveineuse la phosphatase alcaline a augment fr quemment mais de fa on mod r e et non grave Aucun autre param tre de chimie clinique SGOT cr atinine phosphokinase acides gras libres lectrolytes bilirubine et LDH ne semblait tre modifi par le glucagon Toxicit subchronique Des tudes d u
25. de 31 ont t atteintes en 0 25 heure avec une moyenne globale de 0 27 heure La concentration maximale globale moyenne de glucose de 180 6 mg dL 10 03 mmol L tait environ le double de la concentration au d part Les concentrations de glucose sont revenues aux valeurs de d part environ 3 heures apr s l administration de la dose Les diff rences quant la source du glucagon source animale ou ADN recombin et au pH du solvant n ont pas entrain de diff rences statistiquement significatives des param tres glucodynamiques que sont les valeurs de EAM et de l ASC x Toutefois un effet de la dose r p t e a t observ pour l ASC indiquant une r ponse glucodynamique plus importante le jour 7 du traitement que le jour 0 Autres propri t s pharmacologiques du glucagon Comme cela est indiqu dans le tableau ci dessous le glucagon poss de un certain nombre d autres propri t s pharmacologiques en plus de son effet principal sur le glucose sanguin Ces propri t s peuvent tre li es directement ou indirectement l effet glucodynamique sur le glucose Selon des exp riences limit es comparant les effets glucodynamiques les autres propri t s pharmacologiques du rGlucagon devraient tre quivalentes celles du glucagon de source animale Autres propri t s pharmacologiques du glucagon Propri t Effets inotropes et chronotropes sur le c ur Effet diur tique sur le rein Effet spasmolytique sur
26. e 25 de 31 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Etzwiler DD Effect of Glucagon Hydrochloride on Hypoglycemia of Juvenile Diabetics The Jour of the Amer Med Assoc 1963 183 795 797 Gibbs et al Use of Glucagon to terminate insulin reactions in diabetic children Nebr Med J 1958 43 56 57 Farah AD 1983 Glucagon and the heart In Lefebvre PJ editor Glucagon II New York Springer Verlag p 563 573 Feczko PJ Haggar AM Halpert RD A reappraisal of upper gastrointestinal response to low dose glucagon CRC Crit Rev Diagn Imaging 1985 23 4 377 412 Gilsanz V Oteyza CP Jose L Glucagon vs Anticholinergics in the Treatment of Acute Pancreatitis Arch Intern Med 1978 138 535 538 Glucagon and Pheochromocytoma Annals of Internal Medicine EDITORIAL 1970 73 85 1 852 Gohel VK Dalinka MK Coren GC Hypotonic Examination of the Colon with Glucagon Rad 1975 115 1 4 Harned RK Stelling CB Williams S Wolf GL Glucagon and Barium Enema Examinations A Controlled Clinical Trial The Amer Jour of Roentgenol Radium Therapy and Nuclear Medicine 1976 126 98 1 984 Haunz EA Feigned Insulin Reactions in Diabetic Children Prevented by Glucagon Lancet 1962 82 263 267 Hall Boyer K Zaloga GP Chernow B Glucagon Hormone or therapeutic agent Critical Care Medicine 1984 7 584 589 Helmer OM Kirtley WR Ridolfo AS Clinical
27. e Medicine 1988 3 246 251 Monographie de GLUCACON source ADNr Page 27 de 31 IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR GLUCAGON Glucagon pour injection source ADNr Le pr sent d pliant constitue la troisi me et derni re partie d une monographie de produit publi e la suite de l approbation de la vente au Canada de GLUCAGON et s adresse tout particuli rement aux consommateurs Le pr sent d pliant n est qu un r sum et ne donne donc pas tous les renseignements se rapportant GLUCAGON Pour toute question au sujet de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien Veuillez lire ce d pliant avant de commencer prendre le m dicament m me si vous l avez d j pris par le pass Conservez ce d pliant avec le m dicament car vous pourriez avoir besoin de le relire AU SUJET DE CE M DICAMENT Usage du m dicament Avis Le glucagon recombin remplace le glucagon de source animale La structure et l activit du glucagon recombin sont identiques celles du glucagon de source animale GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr et la trousse de GLUCAGON sont utilis s pour le traitement d urgence des hypoglyc mies perte de conscience due une glyc mie trop basse graves chez les patients trait s par P insuline Les sympt mes de l hypoglyc mie comprennent e transpiration e somnolence e tourdis
28. e dose 0 5 mg soit 0 5 unit aux enfants de moins de 20 kg Aide au diagnostic Dissoudre le GLUCAGON lyophilis avec le solvant fourni On ne doit pas utiliser GLUCAGON a des concentrations sup rieures a 1 mg mL 1 unit mL Le tableau qui suit indique les doses de GLUCAGON qu il faut administrer pour obtenir un rel chement de l estomac du duod num et de l intestin gr le en fonction du d but et de la dur e de l effet n cessaires pour l examen Comme l estomac est moins sensible l effet du glucagon on recommande des doses de 0 5 mg 0 5 unit par voie intraveineuse ou de 2 mg 2 unit s par voie intramusculaire Monographie de GLUCACON source ADNr Page 10 de 31 Pour l examen d du c lon on recommande d administrer une dose de 2 mg 2 unit s par voie intramusculaire environ 10 minutes avant le d but de l examen Le rel chement de l intestin et la r duction de l inconfort du patient permettront au radiologue d obtenir de meilleurs r sultats Voie d administration D lai d action Dur e d action approximative 0 25 0 5 mg 9 17 minutes 12 27 minutes 22 25 minutes 21 32 minutes Les doses de 2 mg 2 unit s s accompagnent plus fr quemment de naus es et de vomissements que les doses plus faibles 1 mg gale 1 unit Administration Pour les adultes et les enfants de plus de 20 kg injecter 1 mg 1 unit de glucagon par voie sous cutan e intramusculaire ou
29. e et hypotension ont t signal es chez des patients ayant re u le glucagon Populations particuli res Patients atteints de diab te de type 2 L utilisation du glucagon chez un patient atteint de diab te de type 2 doit tre privil gi e chez ceux dont la maladie est chronique qui suivent une insulinoth rapie intensive Les patients atteints d un diab te de type 2 avanc pr sentent une baisse des hormones de contre r gulation semblable celle observ e chez les patients atteints du diab te de type 1 Emploi chez les femmes enceintes Des tudes de reproduction n ont pas t men es avec le glucagon de source ADN recombin Toutefois des tudes chez des rats ont t men es avec le glucagon de source animale des doses allant jusqu 2 mg kg b 1 d soit jusqu 120 fois la dose humaine Elles n ont r v l aucun effet nocif pour le f tus Aucune tude ad quate et bien contr l e n a cependant t men e chez la femme enceinte tant donn que les tudes de reproduction animale ne permettent pas toujours de pr dire la r ponse humaine ce m dicament ne doit tre administr une femme enceinte que si Monographie de GLUCACON source ADNr Page 5 de 31 des hydrates de carbone par voie orale ne peuvent tre administr s Emploi chez les femmes qui allaitent On ignore si ce m dicament est excr t dans le lait maternel humain P diatrie lt 18 ans Pour le traitement de l hypoglyc
30. e m decin doit tre averti imm diatement de toute r action hypoglyc mique grave GLUCAGON est un m dicament d urgence qui doit tre utilis uniquement sous la surveillance d un m decin Les personnes qui ont des contacts r guliers avec un patient diab tique doivent se familiariser avec l utilisation appropri e de ce m dicament avant qu une urgence ne survienne Action du m dicament GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr est un agent hyperglyc miant qui l ve la glyc mie Il agit sur le glycog ne h patique qu il transforme en glucose Circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr ne devrait pas tre administr aux patients ayant une hypersensibilit connue ce produit ou pr sentant un ph ochromocytome tumeur des glandes surr nales Ingr dient m dicinal Glucagon source ADNr Ingr dients non m dicinaux importants Glyc rine dans le solvant monohydrate de lactose et acide chlorhydrique correcteur d acidit Formes posologiques GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr est pr sent sous forme de poudre accompagn d un solvant Monographie de GLUCACON source ADNr Page 28 de 31 MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes GLUCAGON ne doit tre administr que si le patient est sans connaissance ou non r actif et qu il ne peut pas prend
31. ectrices concernant la d claration d effets ind sirables sont disponibles sur le site Web de MedEffet Canada www santecanada gc ca medeffet REMARQUE Pour obtenir des renseignements relatifs la prise en charge des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la sant Le programme Canada Vigilance ne prodigue pas de conseils m dicaux POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS Si vous d sirez obtenir plus de renseignements adressez vous en premier lieu votre m decin ou votre pharmacien vous pouvez galement t l phoner Eli Lilly Canada Inc au 1 888 545 5972 ou visiter le site Web www lilly ca L information contenue dans la pr sente tait jour en date de la derni re r vision figurant ci dessous Pour obtenir les renseignements les plus r cents veuillez consulter notre site Web ou communiquer avec nous directement Ce d pliant a t pr par par Eli Lilly Canada Inc Toronto Ontario MIN 2E8 Vous pourriez avoir besoin de relire ce d pliant de conditionnement Ne le jetez pas avant d avoir termin votre m dicament Derni re r vision 15 juin 2012 Monographie de GLUCACON source ADNr Page 31 de 31
32. es de 25 996 mg Un enfant de 21 mois a re u environ 8 25 mg en 165 heures Les effets secondaires observ s comprenaient naus es vomissements et baisse des concentrations s riques de potassium Les concentrations s riques de potassium ont pu tre ramen es dans les limites de la normale gr ce l administration de suppl ments de potassium Monographie de GLUCACON source ADNr Page 11 de 31 La dose intraveineuse l tale m diane du glucagon est d environ 300 mg kg chez la souris et de 38 6 mg kg chez le rat Etant donn que le glucagon est un polypeptide il serait rapidement d grad dans le tractus gastro intestinal s il tait ing r accidentellement Traitement Dans la prise en charge du surdosage il faut envisager la possibilit de la prise de nombreux m dicaments d interactions m dicamenteuses et de param tres pharmacocin tiques inhabituels Le traitement d un surdosage est essentiellement symptomatique en raison de la demi vie extr mement courte du glucagon et de sa d gradation et de son excr tion rapides On visera surtout ma triser les naus es les vomissements et l hypokali mie ventuelle En cas de hausse marqu e de la pression art rielle il a t d montr que 5 10 mg de phentolamine sont efficaces pour abaisser la pression pendant la courte p riode de temps o ce contr le serait n cessaire On n a pas d montr l efficacit th rapeutique des mesures suivantes en cas de
33. esse du bras ou de la cuisse avec un tampon imbib d alcool 2 Introduire l aiguille dans le gras au point d injection nettoy et injecter toute la solution de GLUCAGON IL N Y A AUCUN RISQUE DE SURDOSAGE Appuyer l g rement au point d injection et retirer l aiguille Placer un tampon imbib d alcool sur le point d injection 3 Mettre le patient sur le c t Lorsqu un patient inconscient se r veille il risque de vomir Le fait de mettre le patient sur le c t l emp che de s touffer FAIRE MANGER LE PATIENT AUSSITOT QU IL SE REVEILLE ET QUIL PEUT AVALER Donner au patient un sucre rapide comme une boisson gazeuse ou un jus d orange sucr et un sucre lent comme des craquelins et du fromage ou un sandwich a la viande Si le patient ne se r veille pas dans les 15 minutes administrer une autre dose de GLUCAGONet AVERTIR IMMEDIATEMENT UN MEDECIN MISE EN GARDE Une glyc mie basse peut provoquer des convulsions Que faut il dire 4 vos amis votre famille a vos fournisseurs de soins ou vos coll gues Votre m decin peut vous avoir prescrit GLUCAGON afin que vos amis ou votre famille puissent vous administrer l injection si vous tes subissez une hypoglyc mie grave perte de connaissance due une glyc mie trop basse et ne pouvez pas prendre de sucre par la bouche Assurez vous qu ils savent e Comment utiliser GLUCAGON et o il est conserv avant la survenue d une situation d urgence e Q
34. est de la Cmax et de ASC du glucagon Dans l tude GFAB administration de 1 mg de rGlucagon pH 2 0 a donn lieu des profils d volution de la glyc mie en fonction du temps comparables ceux obtenus avec 1 mg de glucagon de source animale Il n y a pas eu de diff rences significatives des effets pharmacodynamiques des deux types de glucagon pour ce qui est de la Cmax du glucose sanguin du d lai d obtention de la glyc mie maximale de l ASC de l excursion positive maximale de Pexcursion n gative maximale du d lai d atteinte de l excursion positive maximale du d lai d atteinte de l excursion n gative maximale ou de l ASC Toutes ces donn es prises dans leur ensemble indiquent que la capacit du rGlucagon accro tre la glyc mie des volontaires en bonne sant apr s une injection intramusculaire est indistinguable de celle du glucagon de source animale PHARMACOLOGIE D TAILL E G n ralit s La physiologie et la pharmacologie du glucagon ont t largement caract ris es et examin es dans de nombreux trait s et articles L effet principal de cette hormone est d lever la glyc mie en stimulant la glycog nolyse et la glucon ogen se Le glucagon de source animale commercial est produit par un processus d extraction partir des glandes pancr atiques de b uf et de porc suivi d un degr lev de purification Le glucagon de source ADN recombin rGlucagon est quant lui
35. ffisantes Comme le glucagon n entra ne pas une augmentation aussi importante de la glyc mie chez les patients atteints de diab te de type 1 que chez les patients atteints de diab te de type 2 stable il faut administrer un compl ment glucidique le plus rapidement possible en particulier aux enfants et aux adolescents GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr doit tre administr avec prudence en cas d ant c dents vocateurs d insulinome ou de ph ochromocytome ou les deux Insulinome En cas d insulinome l administration intraveineuse du glucagon entra ne une hausse de la glyc mie au d part mais peut galement stimuler la s cr tion d insuline par l insulinome entra nant une hypoglyc mie Si une hypoglyc mie survient apr s l administration de glucagon on doit administrer du glucose par voie orale ou intraveineuse ou par gavage selon ce qui est le plus appropri Ph ochromocytome Le glucagon exog ne stimule la s cr tion de cat cholamines En pr sence d un ph ochromocytome le glucagon peut stimuler la s cr tion de cat cholamines par la tumeur ce qui se traduit par une augmentation soudaine et marqu e de la pression art rielle Si cela se produit 5 10 mg de m sylate de phentolamine peuvent tre administr s par voie intraveineuse pour tenter de r tablir la pression art rielle Monographie de GLUCACON source ADNr Page 4 de 31 Carcinogen se et mutagen se Etant donn
36. injection source ADNr PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Produit Voie Forme posologique et Ingr dients non m dicinaux d administration teneur Glucagon Voie sous cutan e Poudre lyophilis e 1 mg Chaque fiole de glucagon contient intramusculaire ou de glucagon par fiole 49 0 mg de lactose La seringue de intraveineuse solvant contient 1 mL de 1 2 de glyc rine Pour la liste compl te voir la section Formes posologiques composition et conditionnement INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE Adultes Traitement de l hypoglyc mie GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr est indiqu dans le traitement d urgence des hypoglyc mies graves chez les patients trait s par l insuline lorsque la perte de conscience emp che de donner des hydrates de carbone par voie orale Les hypoglyc mies graves devraient tre trait es par du glucose intraveineux si possible Aide au diagnostic GLUCAGON est indiqu comme aide au diagnostic dans les examens radiologiques de l estomac du duod num de l intestin gr le et du c lon lorsqu une motilit intestinale restreinte est jug e utile G riatrie gt 60 ans Les personnes g es trait es par l insuline ou un hypoglyc miant oral peuvent aussi tre des candidates pour recevoir GLUCAGON car elles souffrent aussi de non perception de Phypoglyc mie due au processus de vieillissement
37. ions sur plaque Lorsque du mat riel ayant subi une purification par dialyse a t test le perm at contenant toutes les petites mol cules n a pas augment les num rations sur plaque tandis que le r tentat contenant le rGlucagon a continu a augmenter les num rations sur plaque Ces r sultats indiquent qu aucune impuret mutag ne n tait pr sente dans la substance test e Les augmentations des num rations sur plaque observ es peuvent tre expliqu es par la lib ration d histidine qui est n cessaire a la croissance des souches TA98 et TA100 par le rGlucagon La production par le rGlucagon d histidine proportionnelle a la concentration dans les conditions du test d Ames avec activation m tabolique a t d montr e dans d autres exp riences Les concentrations lev es de rGlucagon dans le test ont sembl fournir suffisamment d histidine pour permettre la poursuite de la division cellulaire et la formation ult rieure de r vertants spontan s Par cons quent on en a conclu que le rGlucagon n tait pas mutag ne selon le test de mutation bact rienne d Ames Monographie de GLUCACON source ADNr Page 24 de 31 REFERENCES 1 2 20 21 22 Amatuzio DS Grande F Wada S Effect of Glucagon on the Serum Lipids in Essential Hyperlipemia and in Hypercholesterolemia Metabolism 1962 11 1240 1249 Amos J Wranne L Hypoglycemia in childhood diabetes II Effect of subcutaneous or intramusc
38. le tractus gastro intestinal Inhibition de la s cr tion d acide gastrique Inhibition de la contraction des parois des voies digestives caus es par la faim et l app tit Inhibition de la s cr tion pancr atique Inhibition de la motilit ur t rale Stimulation de la lib ration h patique de bicarbonate Propri t s anti inflammatoires Stimulation de la bronchodilatation Inhibition de l rythropo se Effet antitumorog nique Augmentation de la densit osseuse R f rence Farah 1983 Kolanowski 1983 Diamant et Picazo 1983 Lin et al 1973 Stunkard et al 1955 Penick and Hinkle 1957 Dyck et al 1970 Boyarsky et Labay 1969 Jones et al 1971 Lefebvre 1983 Lockey et al 1969 Naets and Guns 1980 Lefebvre 1983 Lefebvre 1983 Une tude a t con ue pour examiner les effets cardio vasculaires du rGlucagon chez des beagles conscients tant donn les effets inotropes et chronotropes du glucagon Des doses sous cutan es de 0 0 02 0 15 ou 1 mg de rGlucagon kg ont t administr es a des beagles conscients afin d tudier les effets cardio vasculaires Ces doses taient sup rieures aux doses th rapeutiques habituelles chez l humain Un sch ma en carr latin double a t utilis a 4 reprises au moins 3 jours d intervalle 2 chiens par groupe ont t permut s au hasard dans les diff rents groupes th rapeutiques La pression ventriculaire gauche la pression art rielle syst mique et la fr
39. mg mL 1 unit mL 3 On ne doit pas utiliser les solutions de GLUCAGON moins qu elles ne soient claires et de la consistance de l eau 4 Pour les adultes et les enfants de plus de 20 kg injecter 1 mg 1 unit de glucagon par voie sous cutan e intramusculaire ou intraveineuse 5 Pour les enfants de moins de 20 kg injecter 0 5 mg 0 5 unit de glucagon ou une dose quivalant 20 a 30 ug kg 6 En g n ral le patient reprend connaissance en 15 minutes S il tarde a r agir il n est pas contre indiqu de renouveler la dose de GLUCAGON 1 ou 2 fois Toutefois tant donn les effets c r braux nuisibles d une hypoglyc mie et selon la dur e et la profondeur du coma le m decin doit envisager de faire une injection parent rale de glucose 7 I faut faire une injection intraveineuse de glucose si le patient ne r agit pas l injection de GLUCAGON 8 Lorsque le patient reprend connaissance on doit lui donner des hydrates de carbone pour reconstituer sa r serve de glycog ne h patique et pr venir une hypoglyc mie secondaire Conseils la famille I est recommand au patient et sa famille de se familiariser avec la m thode de pr paration de GLUCAGON pour injection expliqu e dans les renseignements pour les patients du d pliant de conditionnement avant la survenue d une situation d urgence On y explique qu il faut administrer 1 mg 1 unit aux adultes et si le m decin le recommande la moiti de cett
40. n acide et la motilit intestinale mais de fa on contraire sur le pancr as et la v sicule biliaire Des tudes in vivo et in vitro sur l intestin gr le de chats sugg rent que le glucagon agit directement sur le muscle lisse de l intestin par un m canisme semblable celui des agents B adr nergiques Monographie de GLUCACON source ADNr Page 17 de 31 Pr clinique Les effets glucodynamiques et pharmacocin tiques du glucagon recombin ont t tudi s chez des rats CD et des chiens beagles apr s administration intraveineuse quotidienne pendant 4 semaines Des doses de 0 0 2 1 0 ou 5 0 mg de rGlucagon kg ont t administr es aux rats tandis que les chiens ont re u des doses de 0 1 0 ou 5 0 mg de rGlucagon kg ou 5 0 mg kg de glucagon de source animale tant donn que cette tude tait con ue pour valuer la toxicit du rGlucagon le temps d chantillonnage d environ 24 heures apr s l administration n tait pas optimal pour d finir la r ponse glucodynamique chez les rats Pourtant il y avait des diff rences dans les glyc mies par rapport aux rats t moins dans les chantillons recueillis apr s 4 semaines de traitement Les glyc mies taient plus lev es chez les rats males qui avaient recu 1 0 ou 5 0 mg kg que chez les rates qui avaient regu les m mes doses Chez les chiens aucun effet du traitement n a t observ sauf une modification du profil temporel des glyc mies Cinq minutes apr
41. n intervalle de 7 10 jours entre chacun des traitements Partie I d termination de la dose IV Pharmacodynamie Il n y avait pas de diff rences statistiquement significatives pour ce qui est des effets sur la glyc mie chez les patients ayant regu des doses de rGlucagon variant de 0 25 a 2 0 mg ce qui indique que l effet glucodynamique maximal a t obtenu avec la plus faible dose La glyc mie maximale moyenne variait de 129 a 136 mg dL 7 16 a 7 55 mmol L et a t atteinte dans les 22 minutes suivant l administration du bolus intraveineux Chez la plupart des sujets la glyc mie est revenue la valeur de d part dans l heure suivant l injection de rGlucagon Pharmacocin tique L administration intraveineuse de rGlucagon solvant ayant un pH de 2 8 a r v l que les doses de 0 25 a 2 0 mg taient proportionnelles sur le plan pharmacocin tique Les concentrations plasmatiques de glucagon ont rapidement atteint leur maximum soit dans les 3 minutes suivant l administration du bolus intraveineux L limination a galement t rapide la demi vie d limination moyenne ayant t de 8 a 18 minutes Partie II d termination des bio quivalences sous cutan e et intramusculaire Pharmacodynamie Des comparaisons des traitements sous cutan es ont montr une quivalence glucodynamique Monographie de GLUCACON source ADNr Page 15 de 31 pour ce qui est des glyc mies maximales et des excu
42. ne dur e de 2 semaines avec administration quotidienne par voie sous cutan e ont t men es chez des rats et des chiens voir tableau ci dessous tudes sur la toxicit des doses r p t es de rGlucagon Esp ces souche Dose mg kg Dur e du Param tres valu s Observations n sexe groupe voie traitement ge d administration Rat 0 0 25 1 4 2 semaines Survie observations Aucun effet ind sirable n a t Fischer 344 Sous cutan e cliniques poids observ des doses 10 sexe groupe corporel quotidiennes de 0 25 1 ou 6 7 semaines consommation 4 mg kg Faibles d aliments examens augmentations du poids du ophtalmiques foie li es au traitement et concentrations changements des param tres plasmatiques h matologiques et des valeurs h matologie valeurs biologiques analyse des urines poids des organes pathologie clinique et biologiques qui ne sont pas associ s aux observations cliniques ou histopathologiques mais sont conformes avec les effets histopathologie pharmacologiques du glucagon Chien 0 0 02 0 06 0 2 2 semaines Survie observations Aucun effet ind sirable n a t Beagle Sous cutan e cliniques poids observ a des doses 3 sexe groupe corporel quotidiennes de 0 02 0 06 ou 10 16 mois consommation 0 2 mg kg Les changements d aliments examens li s a la pharmacologie du Monographie de GLUCACON source ADNr Page 22 de 31 ophtalmiques ECG glucagon compren
43. observ e dans les ASC et les EAM avec une plus grande r ponse chez les deux sexes apr s l administration quotidienne pendant 13 jours Quatri mement les donn es pour une dose unique ont d montr une r ponse en fonction de la dose Finalement une r ponse saturable possible mesur e par les EAM peut tre obtenue par l administration du rGlucagon Une autre tude a t men e chez des chiens beagles males afin de comparer les donn es pharmacocin tiques et pharmacodynamiques glucodynamiques pour le glucagon de source animale et le rGlucagon et l effet du pH du solvant 2 0 par rapport 2 8 et de d terminer si les effets d une dose r p t e sont observ s lorsque 2 doses uniques de glucagon sont administr es par voie sous cutan e 7 jours d intervalle Apr s l administration d une dose de 0 2 mg kg de rGlucagon l exposition syst mique a t valu e en mesurant les concentrations plasmatiques de glucagon immunor actif pharmacocin tique et les concentrations s riques de glucose pharmacodynamique Conform ment l tude pr c dente les r ponses pharmacodynamiques chez les chiens taient tr s variables relativement aux ASC et aux EAM Les concentrations s riques maximales de glucose ont t atteintes rapidement apr s l administration sous cutan e de rGlucagon Dans tous les groupes de traitement sauf un les concentrations maximales de glucose Monographie de GLUCACON source ADNr Page 18
44. olique TA98 et TA100 souche g Escherichia coli WP2uvrA Mutation bact rienne Test Souches de Salmonella 0 3125 5 0 mg bo te de Petri N gatifs d Ames avec activation typhimurium TA1535 TA1537 m tabolique TA98 et TA100 souche d Escherichia coli WP2uvrA Un nombre accru de r vertants a t observ mais cela a t consid r comme tant d la lib ration d histidine plut t qu au pouvoir mutag ne Les tests avec le rGlucagon ont donn lieu des augmentations des num rations sur plaque li es la dose pour les souches TA98 et TA100 dans les analyses avec activation m tabolique On n a pas observ de telles augmentations dans les analyses sans activation m tabolique Des chantillons repr sentatifs des colonies TA98 et TA100 trait es ont pouss lorsqu ils ont t transf r s dans un milieu sans histidine ce qui indique que les organismes taient de v ritables r vertants Toutefois le m canisme de la r version semblait li la production d histidine par le rGlucagon et non une impuret mutag ne Afin de s assurer que les augmentations des num rations sur plaque n taient pas dues a une impuret mutag ne des tests d Ames suppl mentaires ont t effectu s avec du rGlucagon qui avait subi une nouvelle purification par pr cipitation acide ou chromatographe en phase inverse Cette purification n a pas modifi la capacit du rGlucagon augmenter les num rat
45. plusieurs chiens mais la morphologie cellulaire de la moelle osseuse restait normale et les num rations globulaires du sang p riph rique n taient pas modifi es Des examens histologiques des tissus ont habituellement r v l des thrombus et une vasculite au niveau des veines de perfusion et des petits vaisseaux pulmonaires mais ces effets taient fr quents chez les animaux t moins ayant re u des perfusions ces r actions ont donc t consid r es comme tant li es la pr sence prolong e d une aiguille dans la veine La seule observation histologique importante attribu e au glucagon a t la pr sence d une embolie par des corps trangers dans les petits vaisseaux pulmonaires de certains chiens On a suppos que ces corps trangers retrouv s en tr s petit nombre lors de l examen de plusieurs sections pulmonaires taient une forme microscopique de glucagon La particule la plus grosse mesurait environ 75 sur 300 microns et n entravait pas la lumi re du vaisseau Les vaisseaux restaient libres et les particules n taient pas fix es la paroi des vaisseaux Certaines particules taient en voie de disparition par phagocytose active Aucun signe n indiquait une r ponse physiologique grave et ni la respiration ni la circulation pulmonaire ne semblaient tre atteintes Toxicit chronique Des doses lev es de glucagon ont t administr es des rats et des lapins normaux chaque jour pendant 6 mois sans entra ner
46. quence cardiaque ont t mesur es et des lectrocardiogrammes ont t effectu s pendant 4 heures apr s l administration de la dose La valeur de cr te de la premi re d riv e de la pression ventriculaire gauche dP dtmax a t calcul e comme un indice de l tat inotrope ventriculaire gauche Les pressions art rielles moyenne systolique et diastolique ainsi que la pression du pouls art riel ont t tir es du signal de la pression art rielle La fr quence cardiaque et la pression diastolique ventriculaire gauche ont t obtenues a partir du signal de la pression ventriculaire Les Monographie de GLUCACON source ADNr Page 19 de 31 lectrocardiogrammes ont t examin s pour d celer des rythmes anormaux des extrasystoles des contractions ectopiques et afin de v rifier que la dur e de l onde primaire et des intervalles P R et Q T taient dans la limite des valeurs normales Le traitement par 0 02 mg de rGlucagon kg n a produit aucun changement cardio vasculaire Le traitement par 0 15 ou 1 mg de rGlucagon kg a diminu la pression diff rentielle et la pression art rielle et augment la fr quence cardiaque L tat inotrope ventriculaire gauche a augment et la pression t l diastolique ventriculaire gauche a diminu chez les animaux recevant 1 mg de rGlucagon kg Quelle que soit la dose aucune anomalie de l lectrocardiogramme n a t observ e La diminution de la pression art rielle et l
47. rature ambiante contr l e 15 C a 30 C Solutions reconstitu es GLUCAGON doit tre reconstitu avec le solvant qui l accompagne selon les directives d taill es donn es dans le mode d emploi de GLUCAGON GLUCAGON doit tre utilis imm diatement apr s la reconstitution Jeter toute solution non utilis e FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Pr sentation GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr sous forme lyophilis e accompagn de solvant est pr sent comme suit Trousse GLUCAGON contenant VL7529 Fiole GLUCAGON 1 mg 1 0 unit de glucagon pour injection source ADNr avec 49 0 mg de lactose et HY7530 Hyporet pr rempli solvant 1 mL contient 1 2 de glyc rine Composition Chaque fiole de GLUCAGON contient 1 mg 1 unit de glucagon et 49 mg de lactose La seringue de solvant contient 1 mL de 1 2 de glyc rine De l acide chlorhydrique a t ajout en cours de fabrication pour ajuster le pH Monographie de GLUCACON source ADNr Page 13 de 31 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance m dicamenteuse GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr est une hormone polypeptidique qui est identique au glucagon humain Elle l ve la glyc mie et entraine un relachement des muscles lisses du tractus gastro intestinal Le glucagon est synth tis par une souche sp ciale non pathog ne de laboratoire d Escherichia coli tran
48. re du glucose par voie orale Le patient r pond normalement dans les 10 minutes suivant l injection intramusculaire Si le patient ne r pond pas dans les 10 minutes qui suivent Vinjection il faut lui faire une injection intraveineuse de glucose des qu une voie d abord i v peut tre tablie Une fois que le patient a r pondu au traitement il faut lui donner des glucides par voie orale pour r tablir les taux de glycog ne dans le foie et pr venir un nouvel pisode d hypoglyc mie Etant donn que le glucagon n est pas ou est tr s peu efficace en pr sence d inanition d insuffisance surr nale ou d hypoglyc mie chronique du glucose par injection intraveineuse doit tre administr pour le traitement de Vhypoglyc mie dans ces cas AVANT d utiliser GLUCAGON consultez votre m decin ou votre pharmacien si e vous je nez ou avez de faibles taux d adr naline ou une hypoglyc mie chronique ou de faibles taux de glycog ne h patique caus s par une consommation excessive d alcool vous faites de l hypoglyc mie chronique vous avez une tumeur des glandes surr nales vous avez une tumeur qui s cr te de insuline vous tes enceinte ou vous allaitez vous tes allergique au glucagon au lactose ou la glyc rine INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Les m dicaments incluent e insuline e indom thacine e warfarine UTILISATION APPROPRIEE DE CE MEDICAMENT Dose habituelle e Adulte
49. rgic blocking agents to prevent its action Arch Int Pharmacodyn Therap 202 314 324 Lockey SD Reed CE Ouellette JJ 1969 Bronchodilating effect of glucagon in asthma Monographie de GLUCACON source ADNr Page 26 de 31 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 J Allerg 43 177 178 Marks V Glucagon in diagnosis and treatment of hypoglycemia In Lef bvre PJ Eds Glucagon II Springer Verlag 1983 645 666 Miller RE Chernish SM Rosenak BD Rodda BE Hypotonic Duodenography with Glucagon Rad 1973 108 35 42 Miller RE Chernish SM Skucas J Rosenak BD Rodda BE Hypotonic Colon Examination with Glucagon Radiology 1974 113 555 562 Naets JP Guns M 1980 Inhibitory effect of glucagon on erythropoiesis Blood 55 997 1002 Necheles H Sporn J Walker L Effect of Glucagon on Gastrointestinal Motility Am J Gastro 1966 45 34 39 Parmley WW Glick G Sonnenblick EH 1968 Cardiovascular effects of glucagon in man N Engl J Med 279 12 17 Parmley WW Sonnenblick EH Editorial A Role for Glucagon in Cardiac Therapy Am J Med Sc 1969 258 224 229 Pearson T Glucagon as a Treatment of Severe Hypoglycemia Safe and Efficacious but Underutilized The Diabetes Educator 2008 34 128 134 Penick SB Hinkle LE Jr 1957 Depression of food intake induced in healthy subjects by glucagon N Engl J Med 96 518 520 Poser H Baier J Compara
50. rsions absolues maximales Le rGlucagon solvant ayant un pH de 2 8 et le aGlucagon ont t quivalents au plan glucodynamique pour ce qui est de l aire sous la courbe ASC de la glyc mie en fonction du temps L administration sous cutan e de 1 mg de rGlucagon solvant ayant un pH de 2 0 a eu l effet global le plus marqu sur la glyc mie Toutes les injections intramusculaires ont galement t quivalentes au plan glucodynamique pour ce qui est de la Cmax du glucose sanguin et des excursions absolues maximales du glucose Le glucagon de source animale a t quivalent du point de vue glucodynamique aux deux pr parations de source ADN recombin d apr s l ASC de la glyc mie Pharmacocin tique Des comparaisons pharmacocin tiques des administrations sous cutan es ont montr que tous les traitements respectaient les crit res de bio quivalence standard pour ce qui est de l ASC sauf pour ce qui est de la Cmax du glucagon plasmatique La Cmax du glucagon plasmatique apr s Vadministration de rGlucagon solvant ayant un pH de 2 8 tait l g rement plus lev e que la Cmax apr s l administration du glucagon de source animale tandis que la Cmax apr s administration de rGlucagon solvant ayant un pH de 2 0 tait l g rement plus basse Apr s l administration intramusculaire les deux pr parations de glucagon de source ADN recombin taient bio quivalentes au glucagon de source animale pour ce qui
51. s 1 mg l mL 1 unit 1 mL e Enfants pesant plus de 20 kg 1 mg 1 mL 1 unit 1 mL e Enfants pesant moins de 20kg 0 5 mg l mL 0 5 unit 1 mL pouvant interagir avec Glucagon Les doses doivent tre administr es par voie sous cutan e intramusculaire ou intraveineuse Remarque L acidose diab tique hyperglyc mie tout comme l hypoglyc mie peut entra ner le coma chez le diab tique Dans ce cas le patient ne r pondra pas a l administration du glucagon Ces patients exigent les soins imm diats d un m decin pour le traitement de l acidose Avertir imm diatement un m decin Surdosage Des naus es des vomissements un rel chement de l estomac et de la diarrh e pourraient tre associ s un surdosage Si vous vous tes inject une dose trop lev e de GLUCAGON contactez imm diatement le centre antipoison r gional ou votre m decin ou pr sentez vous au service des urgences de l h pital le plus proche RECONSTITUTION DU INJECTION GLUCAGON POUR Remarque Ne reconstituer GLUCAGON qu au moment o l urgence se pr sente La date de p remption doit tre v rifi e r guli rement et une nouvelle trousse doit tre achet e l approche de cette date Ne pas utiliser la trousse apr s la date indiqu e sur la bo te Administrer imm diatement GLUCAGON apr s l avoir m lang au solvant 1 Enlever le capuchon en plastique de la bouteille de GLUCAGON at CORA i Nw fe
52. sements e troubles du sommeil e palpitations e anxi t e tremblements e vue brouill e e faim e troubles d locution e agitation e humeur d pressive e picotements dans les mains les e irritabilit pieds les l vres ou la langue e vertige e comportement anormal e incapacit se concentrer e mouvements instables e maux de t te e changements de personnalit Si le patient n est pas trait son tat peut voluer jusqu l hypoglyc mie grave qui peut comprendre d sorientation mort e inconscience e palpitation crises convulsives En pr sence de ces sympt mes on doit donner imm diatement plus d une fois s il le faut des hydrates de carbone sous une forme quelconque bonbons jus d orange sirop de ma s miel ou morceaux de sucre Si l tat du patient ne s am liore pas ou si l on ne peut lui donner des hydrates de carbone on doit lui donner GLUCAGON L administration du glucagon substance naturelle produite par le pancr as permet organisme de produire le glucose sanguin n cessaire pour corriger une hypoglyc mie On peut par la suite donner des hydrates de carbone par voie orale Les r actions hypoglyc miques graves sont ainsi vit es et le diab te est plus facile 4 contr ler Les patients qui ne peuvent prendre de sucre par voie orale ou qui sont inconscients doivent recevoir une injection de GLUCAGON ou une injection de glucose par voie intraveineuse un centre m dical L
53. sform e g n tiquement par insertion du g ne codant pour le glucagon D nomination commune INN USAN glucagon Formule mol culaire C153H225N43040S Poids mol culaire 3 483 Structure Glucagon est un polypeptide cha ne unique form de 29 r sidus d acides amin s Sa structure est donn e ci apres Description Le glucagon est une poudre allant du blanc a blanc cass relativement insoluble dans l eau mais soluble a un pH inf rieur a 3 ou sup rieur a 9 5 ESSAIS CLINIQUES Les deux tudes de base suivantes ont t men es chez des volontaires en bonne sant afin d tablir une quivalence clinique entre le rGlucagon et le glucagon de source animale e H3F LC GFAA Comparaison des param tres pharmacocin tiques du glucagon de source ADN recombin et de source animale apr s une injection intraveineuse intramusculaire ou sous cutan e e H3F MC GFAB Innocuit et immunog nicit du glucagon de source ADN recombin par rapport au glucagon de source animale Monographie de GLUCACON source ADNr Page 14 de 31 Le principal objectif de l tude H3F LC GFAA tait d tablir la bio quivalence du glucagon de source ADN recombin rGlucagon reconstitu avec un solvant deux pH diff rents 2 0 et 2 8 et du glucagon de source animale aGlucagon solvant ayant un pH de 2 8 apr s des injections sous cutan es et intramusculaires Les objectifs secondaires taient de comparer les profils d innocuit
54. sulfonylur e Interactions m dicament aliments Les interactions avec les aliments n ont pas t tablies Interactions m dicament plantes m dicinales Les interactions avec des m dicaments base de plantes m dicinales n ont pas t tablies Interactions avec les examens de laboratoire Les interactions avec les examens de laboratoire n ont pas t tablies Interactions m dicament mode de vie Les effets du m dicament sur le mode de vie n ont pas t tablis POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr doit tre reconstitu avec le solvant qui l accompagne selon les directives d taill es donn es dans le mode d emploi deGLUCAGON Monographie de GLUCACON source ADNr Page 9 de 31 Posologie recommand e et ajustement posologique Traitement de l hypoglyc mie Le solvant n est fourni que pour la pr paration de GLUCAGON pour administration parent rale intermittente et ne doit tre utilis qu a cette fin GLUCAGON doit tre reconstitu avec le solvant qui l accompagne selon les directives d taill es donn es dans le mode d emploi de GLUCAGON GLUCAGON doit tre utilis imm diatement apr s la reconstitution Jeter toute solution non utilis e Mode d emploi de GLUCAGON 1 Dissoudre le GLUCAGON lyophilis dans le solvant qui l accompagne 2 On ne doit pas utiliser GLUCAGON a des concentrations sup rieures a 1
55. surdosage avec le glucagon diur se forc e dialyse p riton ale h modialyse ou h moperfusion au charbon Il est peu probable que ces mesures soient indiqu es Tous les r sultats mentionn s ci dessus ont t obtenus avec le glucagon de source animale plut t qu avec le glucagon de source ADN recombin tant donn que la structure du glucagon de source ADN recombin est identique celle du glucagon de source animale les r sultats des tudes sur le glucagon de source animale sont applicables au glucagon de source ADN recombin Pour le traitement d une surdose soup onn e contactez le centre antipoison r gional ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE GLUCAGON glucagon pour injection source ADNr est une hormone polypeptidique de source ADN recombin qui est identique au glucagon humain et qui a la m me structure mol culaire que le glucagon de source animale Le glucagon l ve la glyc mie en stimulant la conversion du glycog ne en glucose dans le foie Son administration par voie parent rale entra ne un rel chement des muscles lisses de l estomac du duod num de l intestin gr le et du c lon Pharmacodynamie Dans une tude portant sur 29 volontaires en bonne sant une dose sous cutan e de 1 mg de glucagon a entra n une concentration de pointe moyenne de glucose de 136 mg dL 7 55 mmol L 30 minutes apr s l injection chez les 25 patients valuables De m me 26 minutes apr s injection
56. tive Pharmaco Dynamic Colon Double Contrast Examination with Glucagon and Atropine Radiol Diagn 1977 18 355 358 Ratcliffe KM Esophageal Foreign Bodies AFP 1991 3 824 831 Schmitt JK Indomethacin and hypoglycemia Diabetes Care 1987 10 6 790 Sheps S Maher FT Histamine and Glucagon Tests in Diagnosis of Pheochromocytoma JAMA 1968 205 79 83 Shipp JC Delcher HK ef al Treatment of insulin hypoglycemia in diabetic campers Diabetes 1964 13 645 648 Sporn J Necheles H 1956 Effect of glucagon on gastrointestinal motility Am J Physiol 187 634 Staub A Sinn L Behrens OK Purification and Crystallization of Hyperglycemic Glycogenolytic Factor HGF Science 1953 117 628 629 Staub A Sinn L and Behrens OK The Glucagon Content of Crystalline Insulin Preparation J Biol Chem 1955 214 619 632 Stunkard AJ Van Itallie TB Reis BB 1955 The mechanism of satiety effect of glucagon on gastric hunger contraction in man Proc Soc Exp Biol Med 89 258 261 Taylor I Duthie HL Cumberland DC Smallwood R Glucagon and the Colon GUT 1975 16 973 978 Williams JF Childress RH Chip JN and Border JF Hemodynamic Effects of Glucagon in Patients with Heart Disease Circulation 1969 XXXIX 38 47 Weinstein RS Recognition and Management of Poisoning with Beta Adrenergic Blocking Agents Ann Emerg Med 1984 13 1123 1131 Zaritsky AL Horowitz M Chernow B Glucagon antagonism of calcium channel blocker induced myocardial dysfunction Critical Car
57. u ils doivent injecter GLUCAGON dans un muscle e Que vous devrez prendre une collation forte teneur en sucre comme des bonbons des biscuits ou du jus de fruits apr s avoir r pondu au traitement d s que vous serez en mesure de le faire Cette tape est n cessaire parce que GLUCAGON puise les r serves de glycog ne Une collation riche en glucides vous permettra de pr venir un nouvel pisode d hypoglyc mie e Qu apres avoir utilis GLUCAGON vous ou quelqu un d autre devrez contacter votre m decin ou professionnel de la sant Vous devrez d terminer pourquoi vous avez eu un pisode d hypoglyc mie grave et comment viter que cela ne se reproduise Pour le traitement d une surdose soup onn e contactez un professionnel de la sant le service des urgences d un h pital ou le centre antipoison r gional __FFETS SECONDAIRES ET DIRECTIVES GLUCAGON cause tr s peu d effets ind sirables sauf des naus es et des vomissements l occasion et des r actions allergiques g n ralis es EFFETS SECONDAIRES GRAVES FR QUENCE ET PROCEDURES A SUIVRE Consultez votre m decin ou votre pharmacien Seulement en cas d effets graves Cessez le traitement et t l phonez a votre m decin ou votre pharmacien Sympt me effet Naus es Vomissements R action allergique y compris urticaire d tresse respiratoire et hypotension Monographie de GLUCACON source ADNr Page 30 de 31
58. ui avait regu 8 doses intraveineuses de 1 mg kg toutes les heures on a observ apr s la deuxi me dose des tremblements l gers qui ont persist tout au long du traitement Ce chien a eu une diarrh e mod r e et une augmentation temporaire 2 heures de la glyc mie ainsi qu une diminution du potassium s rique mais l animal semblait normal le lendemain Des tudes sur la toxicit aigu chez les rats et les chiens n ont r v l aucune interaction entre le glucagon et le bromure de propanth line quand on administrait les deux compos s a 15 minutes d intervalle Des rats ont recu 0 8 mg kg de glucagon par voie sous cutan e puis 12 mg kg de bromure de propanth line un deuxi me groupe de rats a regu les m mes doses mais dans l ordre inverse Des chiens ont regu 0 4 mg kg de glucagon par voie intramusculaire puis 6 mg kg de bromure de propanth line d autres ont regu les m mes doses mais dans l ordre inverse Mydriase et irritation au point d injection les seules r actions observ es ont t attribu es au bromure de propanth line La toxicit aigu du rGlucagon a t tudi e chez des rats Fischer 344 les r sum s sont pr sent s dans le tableau ci dessous Etudes sur la toxicit aigu du rGlucagon Esp ces souche Dose mg kg Dur e Param tres valu s Observations n sexe groupe voie d observation ge d administration Rat Fischer 344 0 20 2 semaines Mortalit observations Aucun d c s ni signe
59. ular injection of different doses of glucagon Acta Pediatr Scand 1988 77 548 553 Arai Y Elrick H Witten RA Glucagon Treatment of Insulin Reactions New Eng Jour of Med 1958 258 476 480 Bowsher R Woodworth J Wilke A Smith W Yordy R Lynch R 1997 Characterization of dose gender and temporal response differences for recombinant glucagon in dogs IDF Abstract Diabetologia 40 Suppl 1 A240 Boyarsky S Labay P 1969 Ureteral motility Ann Rev Med 20 383 394 Braun M Parker M The Use of Glucagon in the Termination of Therapeutic Insulin Coma The Amer Jour of Psychiatry 1959 115 814 815 Bryan HG Whitehouse FW Glucagon for Treatment of Insulin Hypoglycemia Its Use in the Patient with Diabetes Amer Practitioner amp Digest of Treatment 1959 10 1326 1330 Cameron AJ Phillips SF Summerskill WHJ Comparison of Effects of Gastrin Cholecystokinin pancreozymin Secretin and Glucagon on Human Stomach Muscle in vitro Gastroenterol 1970 59 539 545 Carsen GM Finby N Hypotonic Duodeography with Glucagon Radiology 1976 118 529 533 Carson MJ Koch R Clinical studies with Glucagon in Children Journal of Pediatrics 1955 47 161 170 Chernish SM Miller RE Rosenak BD Scholz NE Effects of Glucagon on Size of Visualized Human Gallbladder Before or After a Fat Meal Gastroenterology 1972 62 1218 1226 Chernish SM Miller RE Rosenak BD Scholz NE Hypotonic Duodenography with the Use of Glucagon Gastroenterology 1972

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