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1. la dose de Tygacil doit tre r duite 25 mg toutes les 12 heures apr s une dose de charge de 100 mg Le traitement des patients avec insuffisance h patique s v re score Child Pugh C doit tre effectu avec pr caution et en surveillant la r ponse au traitement voir rubriques 4 4 et 5 2 Insuffisance r nale Aucune adaptation posologique n est n cessaire chez les patients ayant une insuffisance r nale ou trait s par h modialyse voir rubrique 5 2 Patients g s Aucune adaptation posologique n est n cessaire chez les patients g s voir rubrique 5 2 Enfants Tygacil n est pas recommand chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans en raison de l absence de donn e sur la s curit d emploi et l efficacit de Tygacil chez ces patients voir rubriques 5 2 et 4 4 Mode d administration Tygacil est administr uniquement par perfusion intraveineuse de 30 60 minutes voir rubrique 6 6 4 3 Contre indications Hypersensibilit la substance active ou l un des excipients Les patients allergiques aux antibiotiques de la classe des t tracyclines peuvent tre allergiques la tig cycline 44 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi La structure des antibiotiques du groupe des glycylcychnes est similaire celle des antibiotiques de 18 classe des t tracyclines La tig cycline peut entra ner des effets ind sirables similaires aux antibiotiques de la classe des t
2. Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Groupe des Bacteroides fragilis Classes Clostridium perfringens Peptostreptococcus sp Prevotella sp Esp ces inconstamment sensibles Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Morganella morganii Providencia sp Proteus sp Stenotrophomonas maltophilia Esp ces naturellement r sistantes Pseudomonas aeruginosa Activit d montr e de fa on satisfaisante dans les tudes cliniques Voir rubrique 5 1 concentrations critiques ci dessus 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Absorption La tig cycline est administr e par voie intraveineuse et sa biodisponibilit est donc de 100 Distribution In vitro la liaison de la tig cycline aux prot ines plasmatiques est comprise entre 71 et 89 quand elle est mesur e des concentrations comparables celles observ es dans les tudes cliniques 0 1 1 0 ug ml Des tudes pharmacocin tiques men es chez l animal et chez l homme ont montr que la tig cycline tait largement distribu e dans l organisme Chez des rats recevant des doses uniques ou r p t es de C tig cycline la radioactivit tait bien r partie dans la plupart des tissus l exposition totale la plus lev e tant retrouv e dans la moelle osseuse les glandes salivaires la thyro de la rate et les reins Chez l homme le volume de distribution de la tig cycline l tat d
3. L AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE S DE LA LIB RATION DES LOTS CONDITIONS RELATIVES L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE A FABRICANT S DE LA DES SUBSTANCE S ACTIVE S D ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE S DE L AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS Nom et adresse du des fabricant s responsable s de la lib ration des lots Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire PO9 2NG Royaume Uni B CONDITIONS RELATIVES A L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D UTILISATION IMPOSEES AU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE M dicament soumis prescription m dicale CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT Sans objet AUTRES CONDITIONS Le titulaire de l autorisation de mise sur le march doit s assurer que le syst me de pharmacovigilance est en place et fonctionnel avant que le produit ne soit sur le march Le titulaire de l autorisation de mise sur le march s engage effectuer les tudes et les activit s compl mentaires de pharmacovigilance d taill es dans le Programme de Pharmacovigilance ANNEXE III TIQUETAGE ET NOTICE A TIQUETAGE MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR COFFRET 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Tygacil 50 mg poudre pour solution pour perfusion Tig cycline 2 COMPOSITION EN SU
4. tracyclines Ces effets peuvent tre une photosensibilit un syndrome d hypertension intracr nienne b nigne une pancr atite un effet anti anabolique pouvant entra ner une augmentation de l ur e sanguine une azot mie une acidose et une hypophosphat mie Les donn es concernant l utilisation de la tig cycline dans le traitement d infections survenant chez les patients ayant des pathologies sous jacentes s v res sont limit es Dans les tudes cliniques men es dans les infections compliqu es de la peau et des tissus mous l infection la plus fr quente chez les patients trait s par la tig cycline tait la cellulite 59 suivie d autres infections moins fr quemment rapport es les abc s majeurs 27 5 N ont pas t inclus les patients ayant une pathologie sous jacente s v re tels les immuno d prim s les patients avec ulc re de decubitus infect ou les patients dont l infection n cessite un traitement de plus de 14 jours par exemple une fasciite n crosante Peu de patients diab tiques avec une infection du pied ont t inclus 5 Le nombre de patients inclus avec des facteurs de co morbidit tels que diab te 20 maladie vasculaire p riph rique 7 54 toxicomanie intraveineuse 2 et infection par le VIH 1 tait restreint L exp rience est aussi limit e dans le traitement des patients avec bact ri mie concomitante 3 Par cons quent ces patients doivent tre trait s av
5. Utilisation d autres m dicaments dans cette notice e Informez votre m decin si vous prenez une pilule contraceptive dans la mesure o vous pouvez avoir besoin d une m thode compl mentaire de contraception lors de la prise de Tygacil voir aussi Utilisation d autres m dicaments dans cette notice e Informez votre m decin si vous avez ou avez eu une maladie du foie Selon l tat de votre foie votre m decin peut r duire la dose pour viter la survenue ventuelle d effets ind sirables 20 9 Informez votre m decin si vous pr sentez une diarrh e avant de prendre Tygacil Si une diarrh e survient pendant ou apr s le traitement par Tygacil informez en votre m decin imm diatement Ne prenez pas de m dicaments anti diarrh iques sans avoir consult au pr alable votre m decin 9 Bien que les antibiotiques dont Tygacil agissent sur certaines bact ries d autres bact ries et champignons peuvent continuer se d velopper C est ce qu on appelle la prolif ration microbienne Votre m decin vous surveillera pour d celer toute infection ventuelle et vous traitera si n cessaire e Tygacil ne doit pas tre utilis chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans Chez les enfants de moins de 8 ans la tig cycline peut entra ner des anomalies dentaires irr versibles telles qu une coloration des dents en d veloppement Utilisation d autres m dicaments Informez toujours votre m decin si vous prene
6. comp titif des enzymes du CYP450 voir rubrique 5 2 Cependant cette inhibition n a pas t valu e et ne peut tre exclue voir interaction avec la warfarine ci dessus L administration de la tig cycline la posologie recommand e chez le volontaire sain n a eu aucun effet sur la biodisponibilit de la digoxine donn e la posologie de 0 5 mg suivi de 0 25 mg j ou sur sa clairance La digoxine n affecte pas le profil pharmacocin tique de la tig cycline Par cons quent aucune adaptation posologique n est n cessaire lorsque la tig cycline est administr e en association avec la digoxine Dans les tudes in vitro il n a pas t observ d antagonisme entre la tig cycline et d autres classes d antibiotiques fr quemment utilis es L utilisation concomitante d antibiotiques et de contraceptifs oraux peut diminuer l efficacit de ces contraceptifs 4 6 Grossesse et allaitement n existe pas de donn es suffisamment pertinentes sur l utilisation de la tig cycline chez la femme enceinte Des tudes effectu es chez l animal ont montr que l administration de tgecychne pendant la grossesse peut avoir un effet nocif sur le f tus voir rubrique 5 3 Le risque potentiel dans l esp ce humaine est inconnu Comme les antibiotiques de la classe des t tracyclines la tig cycline peut entra ner des anomalies dentaires irr versibles coloration des dents et hypoplasie de l mail dentaire
7. mentaires 1 QU EST QUE TYGACIL ET DANS QUELS CAS EST IL UTILISE Tygacil est un antibiotique du groupe des glycylcyclines il agit en arr tant la croissance de bact ries qui provoquent des infections Votre m decin vous a prescrit Tygacil parce que vous pr sentez l une des infections suivantes e Infection compliqu e de la peau et des tissus sous cutan s e Infection compliqu e de l abdomen 2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER TYGACIL N utilisez jamais Tygacil 51 vous tes allergique hypersensibilit la tig cycline Si vous tes allergique aux antibiotiques de la classe des t tracyclines par ex minocycline doxycycline etc vous pouvez tre allergique la tig cycline Faites attention avec Tygacil 9 Informez votre m decin si vous avez ou avez d j eu des effets ind sirables lors de 18 prise d antibiotiques appartenant la classe des t tracyclines par ex sensibilisation de la peau la lumi re du soleil taches sur les dents en d veloppement inflammation du pancr as et modification des r sultats de certains examens de laboratoire mesurant la coagulation sanguine Dans certaines infections votre m decin peut envisager d associer Tygacil d autres antibiotiques e Informez votre m decin si vous prenez certains m dicaments appel s anticoagulants qui vitent la formation de caillots sanguins voir aussi
8. quilibre est en moyenne de 500 700 1 7 9 kg indiquant une large diffusion de la tig cycline dans le compartiment extra vasculaire Il n existe actuellement aucune donn e sur le passage ventuel de la tig cycline travers la barri re h mato enc phalique chez l homme Dans les tudes de pharmacologie clinique utilisant le sch ma posologique pr conis dose initiale de charge de 100 mg suivie d une dose de 50 mg toutes les 12 heures Cmax s rique de la tig cycline observ e l tat d quilibre varie selon la vitesse de perfusion Elle est de 866 233 ng ml quand la tig cycline est perfus e en 30 minutes et de 634 97 ng ml avec des perfusions en 60 minutes L ASCo l tat d quilibre est de 2349 850 ng h ml M tabolisme La tig cycline est faiblement m tabolis e moins de 20 Les tudes r alis es chez le volontaire sain et utilisant la C tig cycline montrent que celle ci est excr t e par voies r nale et f cale essentiellement sous forme inchang e Un m tabolite glucuronide et N ac tyl ainsi qu un pim re de la tig cycline sont galement retrouv s dans les excr tats Des tudes in vitro sur des microsomes h patiques humains relatent que la tig cycline ne montre pas de potentiel inhibiteur comp titif pour 168 6 isoformes suivants du cytochrome P450 CYP 1A2 2 8 2 9 2C19 2D6 et 3A4 Elimination Le bilan d excr tion r alis en utilisant la C
9. 1 6 En cas d insuffisance r nale s v re l ASC tait 30 plus importante que chez les patients ayant une fonction r nale normale voir rubrique 4 2 Patients g s Aucune modification de la pharmacocin tique n a t observ e chez les sujets g s en bonne sant comparativement aux sujets jeunes voir rubrique 4 2 Enfants La pharmacocin tique de la tig cycline chez les patients de moins de 18 ans n a pas t tudi e voir rubrique 4 2 Sexe Aucune diff rence cliniquement significative concernant la clairance de la tig cycline n a t constat e entre les hommes et les femmes La valeur de PASC t estim e plus lev e de 20 chez la femme que chez l homme Groupe ethnique Aucune diff rence concernant la clairance de la tig cycline n a t constat e en fonction de l origine ethnique des sujets Poids La clairance la clairance rapport e au poids et l ASC n taient pas notablement diff rentes parmi les patients de poids diff rents notamment ceux pesant 125 kg ou plus L ASC tait 24 plus basse chez les patients pesant 125 kg ou plus Aucune donn e n est disponible pour les patients pesant 140 kg ou plus 5 3 Donn es de s curit pr cliniques Dans les tudes de toxicit apr s administration r p t e men es chez le rat et le chien une d pl tion lympho de ou une atrophie des ganglions lymphatiques de la rate et du thymus une diminution des rythrocyt
10. 65 65 Fax 34 91 663 65 53 France Wyeth Pharmaceuticals France T l 33 1 41 02 70 00 Fax 33 1 41 02 70 10 23 Wyeth Hellas Cyprus Branch AEBE Tn 337 22 817690 005 357 751855 Magyarorsz g Wyeth Kft Tel 36 1 453 33 30 Fax 36 1 240 4632 Malta Vivian Corporation Ltd Tel 35621 344610 Fax 35621 341087 Nederland Wyeth Pharmaceuticals B V Tel 31 23 567 2567 Fax 31 23 567 2599 Norge Wyeth TIf 47 40 00 2340 Fax 47 40 00 2341 Polska Wyeth Sp z 0 0 Tel 48 22 457 1000 Fax 48 22 457 1001 Portugal Wyeth Lederle Portugal Farma Lda Tel 351 21 412 82 00 Fax 351 21 412 01 11 Slovensk republika Wyeth Whitehall Export GmbH organiza n zlo ka Tel 42 1 2 654 128 16 Fax 42 1 2 654 128 17 Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel 333 1 449 3500 Fax 353 1 679 3773 sland Icepharma hf Tel 354 540 8000 Fax 354 540 8001 Italia Wyeth Lederle S p A Tel 39 06 927151 Fax 39 06 23325555 Suomi Finland Wyeth Puh Tel 358 20 7414 870 Fax 358 20 7414 879 Sverige Wyeth AB Tel 46 8 470 3200 Fax 46 8 730 0666 United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel 44 1628 415330 Fax 44 1628 414802 La derni re date laquelle cette notice t approuv e est MM AAAA Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de 1 Agence europ enne du m dicament EMEA http www emea eu int Les informations suiv
11. ANNEXE 1 R SUM DES CARACT RISTIQUES DU PRODUIT 1 D NOMINATION DU MEDICAMENT Tygacil 50 mg poudre pour solution pour perfusion 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon de Tygacil de 5 ml contient 50 mg de tig cycline Apr s reconstitution 1 ml de solution contient 10 mg de tig cycline Pour tous les excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour solution pour perfusion Poudre lyophilis e orange sous forme libre ou agglom r e 4 DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Tygacil est indiqu dans le traitement des infections suivantes voir rubriques 4 4 et 5 1 e Infections compliqu es de la peau et des tissus mous e Infections intra abdominales compliqu es Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l utilisation appropri e des antibact riens 4 2 Posologie et mode d administration Posologie La posologie recommand e chez l adulte est une dose initiale de 100 mg suivie d une dose de 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 14 jours La dur e du traitement d pend de la s v rit et du site de l infection ainsi que de la r ponse clinique du patient Insuffisance h patique Aucune adaptation posologique n est justifi e chez les patients avec une insuffisance h patique l g re mod r e score Child Pugh A et score Child Pugh Chez les patients avec une insuffisance h patique s v re score Child Pugh
12. BSTANCE S ACTIVE S Chaque flacon contient 50 mg de tig cycline 3 LISTE DES EXCIPIENTS 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 10 flacons 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation pour les instructions de reconstitution et de dilution Pour administration intraveineuse apr s reconstitution et dilution 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORT E ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la port e et de la vue des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SPECIALE S SI N CESSAIRE 8 DATE DE P REMPTION EXP 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION conserver une temp rature ne d passant pas 25 C 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 OPH Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 0 00 000 000 13 NUM RO DE LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE MENTIONS MINIMALES DEVANT
13. FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES TIQUETTE DU FLACON 1 D NOMINATION DU M DICAMENT ET VOIE S D ADMINISTRATION Tygacil 50 mg poudre pour solution pour perfusion Tig cycline Uniquement pour administration IV 2 MODE D ADMINISTRATION 3 DATE DE P REMPTION EXP 4 NUM RO DE LOT Lot 5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNIT 6 AUTRES B NOTICE NOTICE INFORMATION DE L UTILISATEUR Tygacil 50 mg poudre pour solution pour perfusion tig cycline Veuillez lire attentivement l int gralit de cette notice avant d utiliser ce m dicament Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de relire Si vous avez d autres questions si vous avez un doute demandez plus d informations votre m decin ou votre pharmacien Ce m dicament vous 8 t personnellement prescrit Ne le donnez jamais quelqu un d autre m me en cas de sympt mes identiques cela pourrait lui tre nocif Si l un des effets ind sirables devient grave ou si vous remarquez un effet ind sirable non mentionn dans cette notice parlez en votre m decin ou votre pharmacien Dans cette notice Ouest ce que Tygacil et dans quels cas est il utilis Quelles sont les informations conna tre avant d utiliser Tygacil Comment utiliser Tygacil Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Tygacil Informations suppl
14. antes sont destin es exclusivement aux professionnels de sant Mode d emploi et manipulation voir aussi 3 COMMENT UTILISER TYGACIL dans cette notice La poudre lyophilis e doit tre reconstitu e avec 5 3 ml de solution pour perfusion contenant du chlorure de sodium 9 mg ml 0 9 ou du dextrose 50 mg ml 5 pour obtenir une concentration de 10 mg ml de tig cycline Agiter doucement le flacon jusqu dissolution de la substance active et pr lever imm diatement 5 ml de la solution reconstitu e et les injecter dans une poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre r cipient appropri pour perfusion par ex flacon en verre Pour une dose de 100 mg reconstituer deux flacons et les transf rer dans une poche intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre r cipient appropri pour perfusion par ex flacon en verre A noter Le flacon contient 6 de produit en plus A nsi 5 ml de la solution reconstitu e contiennent 50 mg de la substance active La solution reconstitu e doit tre de couleur jaune orange si ce n est pas le cas elle doit tre jet e Les produits usage parent ral doivent tre inspect s visuellement la recherche de particules et d une coloration anormale par ex verte ou noire avant l administration Tygacil peut tre administr en perfusion intraveineuse via une tubulure d di e ou un dispositif en Y Si la m me tubulure de perfusion intraveineuse est utilis e pou
15. ar cons quent aucune concentration critique pour les bact ries ana robies n est propos e Il est noter que les distributions de CMIs pour les bact ries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs sup rieures 2mg l de tig cycline L efficacit clinique de la tig cycline sur les ent rocoques est peu d montr e Une efficacit clinique a cependant t observ e dans les infections intra abdominales polymicrobiennes Spectre d activit antibact rienne La pr valence de la r sistance acquise peut varier en fonction de la g ographie et du temps pour certaines esp ces il est donc utile de disposer d information sur la pr valence de la r sistance locale surtout pour le traitement d infections s v res Si n cessaire il est souhaitable d obtenir un avis sp cialis principalement lorsque l int r t du m dicament dans certaines infections peut tre mis en cause du fait du niveau de pr valence de la r sistance locale Classes Esp ces habituellement sensibles Enterococcus spf Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae Groupe des Streptococcus anginosus dont 5 anginosus 5 intermedius et lt constellatus Streptococcus pyogenes Streptocoques du groupe viridans Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca
16. de m me qu un retard du processus d ossification chez le f tus expos in utero durant la seconde partie de la grossesse et chez les enfants de moins de 8 ans en raison d un enrichissement des tissus fort taux de renouvellement calcique et de la formation de complexes chelateurs de calcium voir rubrique 4 4 La tig cycline ne doit pas tre utilis e pendant la grossesse sauf n cessit absolue On ne sait pas si le m dicament est excr t dans le lait maternel D apr s les tudes effectu es chez l animal la tig cycline est excr t e dans le lait des rates allaitantes Ne pouvant liminer ce risque potentiel chez l enfant allait l administration de tig cycline doit tre effectu e avec pr caution pendant l allaitement et l interruption de l allaitement doit tre envisag e voir rubrique 5 3 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Les effets de la tig cycline sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines n ont pas t tudi s Des vertiges peuvent survenir et avoir un effet sur la conduite et l utilisation de machines voir rubrique 4 8 4 8 Effets ind sirables Au total 1415 patients ont t trait s par la tig cycline dans les tudes cliniques de phase 3 Des v nements ind sirables ont t rapport s chez environ 41 des patients trait s par la tig cycline Le traitement a t interrompu en raison de la su
17. ec pr caution par la tig cycline Dans les tudes cliniques men es dans les infections intra abdominales compliqu es l infection la plus fr quente chez les patients trait s par la tig cycline tait l appendicite compliqu e 51 suivie par d autres infections moins fr quemment rapport es telles que les chol cystites compliqu es 14 les abces intra abdominaux 10 165 perforations intestinales 10 et les perforations d ulc re gastrique ou duod nal de moins de 24 heures 5 Parmi ces patients 76 avaient une p ritonite diffuse associ e constat e lors de l acte chirurgical Les patients ayant une pathologie sous jacente s v re tels que 165 patients immunod prim s les patients avec un score APACHE gt 15 4 56 ou avec des abc s intra abdominaux multiples constat s chirurgicalement 10 taient en nombre limit L exp rience chez les patients pr sentant une bact ri mie concomitante est galement restreinte 6 Par cons quent ces patients doivent tre trait s avec pr caution par la tig cycline L association de la tig cycline d autres antibiotiques doit tre envisag e lors de traitement de patients graves ayant une infection intra abdominale compliqu e IIAc secondaire une perforation intestinale cliniquement d celable ainsi que lors de traitement de patients ayant un d but de sepsis ou tant en choc septique voir rubrique 4 8 L effet de la cholestase sur la pha
18. ecin d cidera de la dur e de votre traitement Si vous avez utilis plus de Tygacil que vous n auriez d Si vous pensez avoir re u trop de Tygacil parlez en imm diatement votre m decin ou votre infirmi re Si vous oubliez d utiliser une dose de Tygacil Si vous pensez qu une perfusion a t oubli e parlez en imm diatement votre m decin ou votre infirmi re 4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les m dicaments Tygacil est susceptible d avoir des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde 21 Les effets ind sirables les plus fr quents d crits chez plus de 1 patient sur 10 recevant Tygacil sont 9 Nausees vomissements diarrh e Les effets ind sirables fr quents d crits chez plus de 1 patient sur 100 mais chez moins de 1 patient sur 10 recevant Tygacil sont e Abc s infections e Examens de laboratoire montrant une capacit diminu e coaguler augmentation de l INR e Vertiges e Irritation de la veine suite l injection type de douleur inflammation gonflement et caillot de sang e Douleurs abdominales troubles de la digestion diminution de 1 app tit e Augmentation des enzymes du foie de la bilirubine dans le sang e Demangeaisons ruption cutan e tendue e Maux de t te e Augmentation de Tamylase qui est une enzyme des glandes salivaires et du pancr as augmentation de l ur e sanguine Les e
19. es Fr quent Phl bite Peu fr quent Thrombophl bite Affections gastro intestinales Tr s fr quent Naus es vomissements diarrh e Fr quent Douleurs abdominales dyspepsie anorexie 35 Peu fr quent Pancr atite aigu Affections h patobiliaires Fr quent Augmentation des taux s riques d aspartate aminotransf rase ASAT et d alanine aminotransf rase ALAT hyperbilirubin mie Chez les patients trait s par la tig cycline les anomalies des ASAT et des ALAT ont t plus fr quemment rapport es apr s le traitement antibiotique alors que chez les patients trait s avec les m dicaments de comparaison elles ont t plus fr quemment rapport es pendant le traitement Affections de la peau et du tissu sous cutan Fr quent Prurit rash Troubles g n raux et anomalies au site d administration Fr quent C phal e Peu fr quent R action mflammation douleur d me et phl bite au site d injection Investigations Fr quent Augmentation de l amylas mie augmentation de l ur e sanguine Dans les tudes de phase 3 men es dans les infections compliqu es de la peau et des tissus mous et dans les infections intra abdominales compliqu es 2 3 32 1383 des patients recevant de la tig cycline sont d c d s contre 1 6 22 1375 des patients recevant les traitements comparateurs 4 9 Surdosage Il n existe aucune information sp cifique disponible sur la conduite
20. es r ticulocytes leucocytes et plaquettes associ e une hypocellularit de la moelle osseuse ainsi que des effets ind sirables r naux et digestifs ont t constat s avec la tig cycline des expositions 8 et 10 fois plus lev es respectivement chez le rat et le chien que l ASC obtenue chez l homme apr s administration de la dose quotidienne Ces modifications se sont r v l es r versibles apr s deux semaines de traitement Chez le rat une coloration des os non r versible apr s deux semaines de traitement a t observ e Les r sultats des tudes men es chez l animal indiquent que la tig cycline traverse le placenta et est retrouv e dans les tissus foetaux Dans les tudes de toxicit sur la reproduction l administration de tig cycline chez le rat et le lapin tait associ e une diminution du poids des f tus avec des retards d ossification et une perte de f tus chez le lapin La tig cycline n tait pas t ratog ne chez le rat ou le lapin Les r sultats des tudes utilisant la tig cycline marqu e au C chez le rat ont montr que la tig cycline est facilement excr t e dans le lait maternel La biodisponibilit orale de la tig cycline tant faible l exposition syst mique de la descendance apr s allaitement est peu importante voire nulle Aucune tude n a t effectu e pendant la dur e de la vie de l animal permettant d valuer le potentiel canc rig ne de la tig c
21. ffets ind sirables peu fr quents d crits chez plus de 1 patient sur 1000 mais chez moins de 1 patient sur 100 recevant Tygacil sont e Infection g n ralis e grave malaise brutal d origine infectieuse avec chute de la pression art rielle e Faible taux de prot ines dans le sang e Pancreatite aigu inflammation du pancr as e R action au site injection douleur rougeur inflammation Si vous remarquez des effets ind sirables non mentionn s dans cette notice ou si vous ressentez un des effets mentionn s comme tant grave veuillez en informer votre m decin ou votre pharmacien 5 COMMENT CONSERVER TYGACIL Ne pas laisser la port e des enfants Tygacil doit tre conserv une temp rature ne d passant pas 25 C Ne pas utiliser Tygacil apr s la date de p remption mentionn e sur le flacon Une fois que la poudre a t mise en solution et dilu e pr te l emploi elle doit vous tre administr e imm diatement 6 INFORMATIONS SUPPL MENTAIRES Que contient Tygacil La substance active est la tig cycline Chaque flacon contient 50 mg de tig cycline quoi ressemble Tygacil et contenu de l emballage ext rieur Tygacil est fourni dans un flacon sous forme d une poudre lyophilis e orange libre ou agglom r e avant sa dilution Ces flacons sont conditionn s pour l h pital en coffret de 10 flacons La poudre lyophilis e doit tre reconstitu e dans le flacon avec une petite quantit de s
22. oins de 18 ans en raison de l absence de donn e sur la s curit d emploi et l efficacit chez ces patients voir rubrique 4 2 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interaction Les tudes d interaction n ont t r alis es que chez l adulte L administration concomitante de tig cycline et de warfarine 25 mg en dose unique chez des volontaires sains 8 entra n une diminution de la clairance de la R warfarine et de la S warfarine de 40 et 23 respectivement et une augmentation de l aire sous la courbe ASC de 68 et 29 respectivement Le m canisme de cette interaction n est toujours pas lucid Les donn es disponibles ne sugg rent pas que cette interaction puisse tre responsable de modifications significatives de l INR Cependant tant donn que la tig cycline peut prolonger la fois le temps de prothrombine TP et le temps de c phaline activ TCA les tests de coagulation appropri s doivent tre troitement surveill s lorsque la tig cycline est administr e chez des patients sous anticoagulants voir rubrique 4 4 La warfarine n a pas eu d effet sur le profil pharmacocin tique de la tig cycline La tig cycline est faiblement m tabolis e Par cons quent la clairance de la tig cycline ne devrait pas tre modifi e par des substances actives inhibant ou induisant l activit des isoformes du CYP450 In vitro la tig cycline n est pas un inhibiteur
23. olution Le flacon doit tre doucement agit jusqu ce que le produit soit dissout Ensuite la solution reconstitu e doit tre imm diatement retir e du flacon et ajout e une poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou tout autre mat riel de perfusion appropri l h pital La solution reconstitu e doit tre de couleur jaune orange dans le cas contraire elle doit tre jet e Titulaire de l autorisation de mise sur le march Fabricant Wyeth Europa Ltd Wyeth Pharmaceuticals Huntercombe Lane South New Lane 22 Havant Hampshire PO9 2NG Royaume Uni Taplow Maidenhead Berkshire SL6 Royaume Uni Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien Luxembourg Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S A N V T l Tel 32 10 49 47 11 Fax 32 10 49 48 70 esk republika Wyeth Whitehall Czech s r o Tel 420 2 67 294 111 Fax 420 2 67 294 199 Danmark Wyeth Danmark TIf 45 44 88 88 05 Fax 45 44 88 88 06 Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel 49 251 2040 Fax 49 251 204 1128 Eesti Latvija Lietuva Osterreich Slovenija Wyeth Lederle Pharma GmbH Tel T lr 43 1 89 1140 Faks Fakss Faksas Fax 43 1 89 114600 EAAwow Wyeth Hellas A E B E Tn 30 2 10 99 81 600 Da 30 2 10 99 21 994 Espa a Wyeth Farma S A Tel 34 91 334
24. on de 5 ml en verre transparent de type 1 muni d un bouchon en caoutchouc butyl gris et sert d un joint amovible en aluminium Bo te de dix flacons 6 6 Pr cautions particuli res d limination 10 La poudre lyophilis e doit tre reconstitu e avec 5 3 ml d une solution pour injection de chlorure de sodium 9 mg ml 0 9 ou de dextrose 50 mg ml 5 pour obtenir une concentration de 10 mg ml de tig cycline Agiter doucement le flacon jusqu dissolution du m dicament pr lever imm diatement 5 ml de la solution reconstitu e et les injecter dans une poche de perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre r cipient appropri pour perfusion par ex flacon en verre Pour une dose de 100 mg reconstituer deux flacons et les transf rer dans une poche pour perfusion intraveineuse de 100 ml ou dans tout autre r cipient appropri pour perfusion par ex flacon en verre A noter Le flacon contient 6 de produit en plus Ainsi 5 ml de la solution reconstitu e contiennent 50 mg de 18 substance active La solution reconstitu e doit tre de couleur jaune orange si ce n est pas le cas elle doit tre jet e Les produits usage parent ral doivent tre inspect s visuellement la recherche de particules et d une coloration anormale par ex verte ou noire avant l administration Tygacil peut tre administr en perfusion intraveineuse via une tubulure d di e ou un dispositif en Y Si la m me tubul
25. r la perfusion successives de plusieurs substances actives celle ci doit tre purg e avant et apr s la perfusion de Tygacil avec une solution pour injection de chlorure de sodium 9 mg ml 0 9 ou de dextrose 50 mg ml 5 L injection doit tre effectu e avec une solution pour perfusion compatible avec la tig cycline et avec tout autre m dicament administr via cette tubulure commune Les solutions intraveineuses compatibles incluent Solution pour injection de chlorure de sodium 9 mg ml 0 9 56 et solution pour injection de dextrose 50 mg ml 5 Quand Tygacil est administr via un dispositif en Y la compatibilit de Tygacil dilu dans du chlorure de sodium 0 9 pour injection est d montr e avec les m dicaments et solutions suivants dobutamine dopamine lidoca ne chlorure de potassium ranitidine solution de Ringer lactate et th ophylline 24 Une fois reconstitu e et 011066 dans la poche de perfusion ou tout autre r cipient appropri pour perfusion par ex flacon en verre la tig cycline doit tre utilis e imm diatement Destin e un usage unique toute solution inutilis e doit tre jet e 25
26. rmacocin tique de la tig cycline n a pas t clairement tabli L excr tion biliaire repr sente approximativement 50 de l excr tion totale de la tig cycline Par cons quent les patients pr sentant une cholestase doivent tre troitement surveill s Le temps de prothrombine ou tout autre test de coagulation appropri doit tre utilis pour surveiller les patients sous anticoagulant trait s par tig cycline voir rubrique 4 5 Des cas de colites pseudomembraneuses de s v rit l g re mettant en jeu le pronostic vital ont t rapport s avec presque tous les antibiotiques Par cons quent il est important d voquer ce diagnostic chez les patients pr sentant une diarrh e pendant ou au d cours du traitement antibiotique L utilisation de la tig cycline peut entra ner une prolif ration de micro organismes non sensibles dont les champignons Les patients doivent tre troitement surveill s pendant le traitement et des mesures appropri es doivent tre prises en cas de surinfection Les r sultats des tudes sur la tig cycline men es chez le rat ont mis en vidence une coloration osseuse Chez l homme l administration de la tig cycline pendant la p riode de d veloppement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents Tygacil ne doit pas tre utilis chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque de coloration des dents Tygacil est d conseill chez les adolescents de m
27. rvenue d v nements ind sirables chez 5 des patients Dans les essais cliniques les v nements ind sirables li s au traitement les plus fr quents taient des naus es 20 et des vomissements 14 Ils taient r versibles d intensit l g re mod r e et survenaient g n ralement pr cocement apr s 1 2 jours de traitement Dans les essais cliniques les v nements ind sirables suivants ont t rapport s Tr s fr quent 2 1 10 Fr quent 2 1 100 gt 1 10 Peu fr quent 2 1 1 000 lt 1 100 Rare 2 1 10 000 lt 1 1 000 Tr s rare lt 1 10 000 Infections et infestations Fr quent Abc s infections Peu fr quent Sepsis choc septique Dans les tudes cliniques de phase 3 les v nements ind sirables graves li s aux infections ont t plus fr quents chez les patients trait s par la tig cycline 6 7 que chez les patients recevant les m dicaments de comparaison 4 6 56 Des diff rences significatives ont t observ es concernant le sepsis choc septique entre la tig cycline 1 5 et les comparateurs 0 5 Affections h matologiques et du syst me lymphatique Fr quent Allongement du Temps de c phaline activ TCA allongement du temps de prothrombine TP Peu fr quent Augmentation de Troubles du m tabolisme et de la nutrition Peu fr quent Hypoprot in mie Affections du syst me nerveux Fr quent Vertiges Affections vasculair
28. tance crois e entre la tig cycline et plupart des classes antibiotiques Les agents pathog nes de la famille des 17016606 Proteus sp Providencia SD et Morganella sp sont g n ralement moins sensibles la tig cycline que les autres Enterobacteriaceae En outre une r sistance acquise a t d tect e chez Klebsiella pneumoniae Enterobacter aerogenes et Enterobacter cloacae La diminution de la sensibilit dans ces deux groupes de bact ries a t attribu e une surexpression de la pompe efflux non sp cifique AcrAB Une diminution de la sensibilit chez Acinetobacter baumannii a aussi t rapport e Concentrations critiques Les concentrations critiques d termin es par l European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing EUCAST sont les suivantes Staphylococcus sp 5 gt 0 5 mg l et R gt 0 5 mg l Streptococcus SD autres que S pneumoniae S lt 0 25 mg l et R gt 0 25 mg l Enterococcus sp 8 lt 0 25 mg l et R gt 0 25 mg l Enterobacteriaceae S lt 17 mg l et R lt 2 mg l tr H 0 H H tig cycline une activit in vitro diminu e vis vis des Proteus Providencia et Morganella sp Il a t constat une efficacit clinique sur les bact ries ana robies dans les infections intra abdominales polymicrobiennes mais sans corr lation entre les valeurs des les donn es de pharmacocin tique et de pharmacodynamie et les r sultats cliniques P
29. tenir en cas de surdosage L administration intraveineuse de tig cycline en dose unique de 300 mg sur 60 minutes chez des volontaires sains a entra n une augmentation de la fr quence des naus es et vomissements La tig cycline n est pas limin e en quantit significative par h modialyse 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique non encore attribu e code ATC non encore attribu Mode d action La tig cycline antibiotique du groupe des glycylcychnes inhibe la synth se prot ique des bact ries en se fixant sur la sous unit ribosomale 305 et en bloquant l entr e d ARNt amino acyl dans le site A du ribosome Ceci emp che l incorporation des r sidus acides amin s dans les cha nes peptidiques en formation G n ralement la tig cycline est consid r e comme bact riostatique une concentration gale 4 fois la concentration minimale inhibitrice une r duction de 2 108 du nombre de colonies t observ e avec la tig cycline pour Enterococcus sp Staphylococcus aureus et Escherichia coli M canisme de r sistance La tig cycline chappe aux deux principaux m canismes de r sistance aux t tracyclines la protection du ribosome et l efflux Cependant la tig cycline est vuln rable aux pompes efflux chromosomiques des Proteeae voir ci dessous et de Pseudomonas aeruginosa syst me d efflux MexXY OprM n y pas de r sis
30. tigecycline indique qu environ 59 de la dose sont limin s par excr tion biliaire f cale et 33 sont excr t s par voie r nale Globalement la principale voie d limination de la tig cycline est l excr tion biliaire sous forme inchang e La glucuronidation et l excr tion r nale de la tig cycline inchang e sont des voies secondaires La clairance totale de la tig cycline est de 24 1 apr s perfusion intraveineuse La clairance r nale est gale environ 13 de la clairance totale L limination de la tig cycline dans le s rum apr s doses r p t es suit une courbe poly exponentielle Une demi vie moyenne d limination terminale de 42 heures est observ e avec une variabilit interindividuelle importante Populations particuli res Insuffisance h patique La pharmacocin tique de la tig cycline apr s administration d une dose unique n est pas modifi e chez les patients pr sentant une insuffisance h patique l g re Cependant chez les patients avec une insuffisance h patique mod r e ou s v re score Child Pugh ou la clairance syst mique de la tig cycline est r duite de 25 et 55 et sa demi vie prolong e respectivement de 23 et 43 voir rubrique 4 2 Insuffisance r nale La pharmacocin tique de la tig cycline apr s administration d une dose unique n est pas modifi e chez les patients ayant une insuffisance r nale clairance de la cr atinine gt 30 ml min 1
31. ure de perfusion intraveineuse est utilis e pour la perfusion s quentielle de plusieurs substances actives celle ci doit tre rinc e avant et apr s la perfusion de Tygacil avec une solution pour injection de chlorure de sodium 9 mg ml 0 9 ou de dextrose 50 mg ml 5 L injection doit tre effectu e avec une solution pour perfusion compatible avec la tig cycline et avec tout autre m dicament administr via cette tubulure commune voir rubrique 6 2 Ce m dicament est usage unique seulement toute solution non utilis e doit tre jet e Les solutions intraveineuses compatibles sont les solutions pour injection de chlorure de sodium 9 mg ml 0 9 56 et de dextrose 50 mg ml 5 Lorsqu elle est administr e via un dispositif en Y la compatibilit de la tig cycline dilu e avec du chlorure de sodium 0 9 pour injection est d montr e avec les m dicaments ou solutions suivants dobutamine dopamine lidoca ne chlorure de potassium ranitidine solution de Ringer lactate et th ophylline 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow Maidenhead Berkshire SL6 OPH Royaume Uni 8 NUMERO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH 9 DATE DE PREMI RE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE ANNEXE II FABRICANT S DE LA DES SUBSTANCE S ACTIVE S D ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE S DE
32. ycline mais les tudes de g notoxicit court terme de la tig cycline se sont r v l es n gatives Dans les tudes animales l administration d un bolus intraveineux de tig cycline 8 t associ e une r ponse histaminique Ces effets ont t observ s chez le rat et le chien des expositions respectivement 14 et 3 fois plus lev es que l exposition chez l homme la dose quotidienne Aucun signe de photosensibilisation n a t observ chez le rat apr s l administration de tig cycline 6 DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Sans objet 6 2 Incompatibilit s Les subtances actives suivantes ne doivent pas tre administr es en m me temps que Tygacil via un dispositif en Y sur la tubulure de perfusion amphot ricine B chlorpromazine m thylprednisolone et voriconazole Ce m dicament ne doit pas tre m lang avec d autres m dicaments l exception de ceux mentionn s dans la rubrique 6 6 6 3 Dur e de conservation 18 mois Une fois reconstitu e et dilu e dans la poche ou dans un autre r cipient appropri pour perfusion par ex flacon en verre la tig cycline doit tre utilis e imm diatement 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver une temp rature ne d passant pas 25 C Pour conna tre les conditions de stabilit de la sp cialit reconstitu e et dilu e voir section 6 3 6 5 Nature et contenu de l emballage ext rieur Flac
33. z ou avez r cemment pris d autres m dicaments y compris un m dicament obtenu sans ordonnance Tygacil peut prolonger certains tests mesurant la coagulation capacit former un 0811101 sanguin Vous devez informer votre m decin si vous prenez des m dicaments anticoagulants Dans ce cas votre m decin vous surveillera troitement Tygacil peut modifier l effet de la pilule contraceptive pilule pour le contr le des naissances Parlez votre m decin de la n cessit d une m thode compl mentaire de contraception lors de la prise de Tygacil Grossesse et allaitement Tygacil peut tre nocif pour le f tus Si vous tes enceinte ou pr voyez de l tre parlez en votre m decin avant de prendre Tygacil On ne sait pas si Tygacil passe dans le lait maternel chez la femme Demandez conseil votre m decin avant d allaiter votre enfant Conduite de v hicules et utilisation de machines Tygacil peut provoquer des effets ind sirables tels que des vertiges susceptibles de r duire votre aptitude conduire des v hicules ou utiliser des machines 3 COMMENT UTILISER TYGACIL Tygacil vous sera administr par un m decin ou une infirmi re La dose initiale recommand e est de 100 mg suivie par 50 mg toutes les 12 heures Cette dose est administr e par voie intraveineuse directement dans la circulation sanguine pendant 30 60 minutes La dur e de traitement est habituellement de 5 14 jours Votre m d

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