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Evaluation de trois pompes employées pour la perfusion

1. Phase mobile Tampon PIC A a pH 7 8 ACN 90 10 V V Diluant Phase mobile D bit Iml min Temp rature de la colonne T ambiante Temp rature de l Autosampler 6 C Volume d injection 20 ul Longueur d onde de d tection 254 nm pH phase mobile Tampon PIC A pH 7 8 Temps d analyse 6 minutes Pr paration du tampon Le r actif Law UV PIC A est dilu ad 11 avec de l eau qualit HPLC puis filtrer l aide de l appareil de filtration et un filtre GHP Le tampon est conserv au frigo tout comme la phase mobile 5 3 Robustesse La robustesse est un crit re dont l tude est facultative lors d un processus de validation La m thode reprise pour ce travail se composait d une phase mobile Tampon PIC A ACN pH 7 8 89 11 V V Afin de tester la robustesse de la m thode deux autres proportions sont test es savoir 88 12 et 90 10 Les coefficients de variation du temps de r tention sont calcul s dans Excel 5 4 Sp cificit et S lectivit La premi re tape obligatoire de la validation consiste d terminer la s lectivit et la sp cificit de la m thode HPLC pour la ceftazidime et ses produits de d gradation Tests de d gradation Pour pouvoir doser une solution de ceftazidime de fa on correcte et pr cise ainsi que pour d terminer son tat de d gradation il est n cessaire d avoir une m thode analytique suffisamment sensible et sp cifique pour la ceftazidime mais galement
2. 5 3 3 iS A 10 Temps h 15 Figure 11 D bits en fonction du temps de perfusion de la pompe AutoSelector pour une solution 30 mg ml dans diff rentes conditions de temp rature Il ressort de ce graphique que les courbes du d bit du diffuseur pour les conditions de temp rature Corps du perfuseur 13 C R gulateur de d bit 31 C et Corps du perfuseur 22 C R gulateur de d bit 31 C sont similaires celles obtenues 25 C Par contre lorsque le corps du perfuseur est plac dans le Frigo Box et que le r gulateur de d bit est thermostatis 22 C le d bit est nettement inf rieur Cependant ce dernier reste sup rieur celui obtenu 13 C Le Tableau 9 ci apr s qui regroupent les param tres statistiques obtenus lors de ces diff rentes exp riences confirment ces tendances Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 19 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Tableau 9 Param tres statistiques de l tude de l influence de la temp rature sur le diffuseur AutoSelector solution de ceftazidime 30 mg ml et n 1 Corps du Corps du Corps du 13 C perfuseur 13 C 25 C perfuseur 13 C perfuseur 22 C et r gulateur de et r gulateur de et r gulateur de d bit 22 C d bit 31 C d bit
3. Ceftazidime Ceftazidime 2908 Le tarcetac tne ess a appt atales tt fb Vr Cetazidime 900 X 6971 Mits YAM MAU Minutes Figure E Chromatogrammes de solutions de ceftazidime 60 mg ml A Reconstitution avec une seringue et de l eau st rile dilution avec du NaCl 0 9 B Reconstitution avec une seringue et du NaCl 0 9 C Reconstitution sans seringue et de l eau st rile dilution avec du NaCl 0 9 D Reconstitution sans seringue et du NaCl 0 9 Remarque Le pic de la pyridine est aussi l g rement plus important lors de la reconstitution de l antibiotique l aide d une seringue directement dans le flacon d origine Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose LI Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 PuP Statistics Report Target Ceftazidime PuP 240 798 nmiStandard Deviation 0 291 nm No Filename tR min Spectrum Type Correction PuP 200 00 gt 400 00 nm cfz_sol_dep_a_1 P Within Baseline 118 1 10 SD cfz_sol dep_a_1 Within Baseline 266 1 83 SD cfz_eol dep al Within Baseline 598 0 69 SD cfz_sol_dep_a_1 r PeakApex Baseline 388 0 65 SD cfz_sol dep al Within Baseline 016 0 75 SD cfz_sol_dep_ al DownSlope Baseline 800 0 01 SD Best Correlation Sim 0 999975 Dissim 0 007093 i Sim 0
4. Ceftazidime Actavis NaCl 0 9 Nom chimique et structure E Ceftazidime 6R 7R 7 2Z 2 2 Aminothiazol 4 yl 2 1 carboxy 1 m thyl thoxy imino ac tyl amino 8 oxo 3 1 pyridinio m thyl 5 thia 1 azabicyclo 4 2 0 oct 2 ne 2 carboxylate Teneur 95 0 pour cent 102 0 pour cent substance anhydre CAS 72558 82 8 m C22H22N60 S2 Mw 546 6 Hn K ae gee Figure A Structure de la ceftazidime Ceftazidime pentahydrat CAS 78439 06 2 z C22H22N60 S2 5H20 Mw 636 7 HaC Aco COH Figure B Structure de la ceftazidime pentahydrat e Propri t s physicochimiques Ceftazidime pentahydrat e F Aspect Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche Solubilit La ceftazidime se dissout dans les solutions acides et alcalines Elle est peu soluble dans l eau et dans le m thanol pratiquement insoluble dans l ac tone et dans l thanol 96 Constantes de dissociation E G pKa 1 9 gt acide carboxylique sur le noyau c phalosporine 2 7 gt deuxi me acide carboxylique 4 1 gt amine Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXV Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Spectre ultraviolet E Solution aqueuse acide 0 2 mol L NH2 SO4 259 nm m thanol 257 nm 0 1 mol L acide sulfurique 2
5. Figure 10 D bits en fonction du temps de perfusion des perfuseurs A AutoSelector B Easypump 1 et C CADD Legacy 1 13 en vert et 25 C en bleu solution de ceftazidime 30 mg ml Le Tableau 7 ci apr s pr sente le temps moyen pendant lequel les d bits des perfuseurs se situent l int rieur des limites dict es par le fabricant Les r sultats d taill s pour les mesures 13 C sont regroup s dans le Tableau B de l Annexe 11 Tableau 7 Temps moyen pendant lequel le d bit des perfuseurs se trouve l int rieur des limites d finies par le fabricant pour les temp ratures de 13 et 25 C solution de ceftazidime 30 mg ml AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 13 C 25 C 13 C 25 C 13 C 25 C Temps 6 22h15 22h Temps 10 0 7h15 1h40 18H55 23h25 23H20 Temps 15 0 13h10 2h30 20H25 23h30 23H35 Des exemples de graphique de la quantit de solution perfus e en fonction du temps pour les trois perfuseurs 13 C sont pr sent s dans la Figure A de l Annexe 11 Les param tres des r gressions lin aires appliqu es ainsi que les quantit s moyennes des solutions m dicamenteuses perfus es en 24h sont regroup s dans le tableau 8 qui suit Les d tails de ces r sultats sont pr sent s dans le Tableau C de l Annexe 11 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christe
6. Figure L METTLER TOLEDO BalanceLink H Le programme est pr t Pour lancer la premi re mesure aller dans la fen tre principale du programme nomm e METTLER TOLEDO BalanceLink appuyer sur la Touche F2 du clavier puis retourner dans la fen tre Excel et s lectionner la cellule o l apparition du premier r sultat est d sir 1 A w amp y Accue Insert Mise Form Donn Revisi Afficr Ment cHU ox b k lei E eid Wil AE Wz 2 J A Colier y Police Alignement Nombre Style Cellules Presse papiers Edition O gt x D c v Q a a n c 3 gt Le m ae Fe Figure M Fen tre Excel 6 Ne pas toucher l ordinateur pendant le processus de mesure afin d viter le non enregistrement des donn es dans Excel En effet pour que le transfert entre le programme BalanceLink 4 0 2 et Excel s effectue il faut toujours qu une cellule soit s lectionn e dans Excel 7 Plus d informations sont donn es sous l onglet Aide de la barre d affichage Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 4 Fiche de mesure du d bit d un perfuseur Mesure n Concentration ceftazidime Pompe Mod le N de lot Ceftazidime 1
7. Pannatier Pharmacien Chef du Service de Pharmacie du CHUV pour m avoir offert l opportunit de d couvrir le milieu hospitalier ainsi que pour la confiance qu il m a accord e Un grand merci au Docteur Gaudenz Hafen M decin associ dans l Unit de Pneumologie P diatrique pour le temps qu il m a consacr ses conseils et l int r t port mon travail Je remercie Madame Lorena Rizzo Infirmi re Cheffe d Unit de Soin en Hospitalisation P diatrique pour sa collaboration et l aide apport e lors de mes passages r p t s l tage de la p diatrie Merci aussi Madame St phanie Lamon Pharmacienne responsable des fabrications ad hoc non cytotoxiques de m avoir permis d assister la pr paration des cassettes de ceftazidime en zone aseptique Merci Monsieur Jean Christophe Devaud Pharmacien responsable des fabrications par lots et au docteur Gr gory Podilsky Pharmacien responsable de l Unit de Production et des fabrications ad hoc cytotoxiques pour leur aide lors des probl mes informatiques rencontr s Mes remerciements vont galement Madame B atrice Pellet Pharmacienne coordinatrice des essais clinique pour avoir pris le temps de m aider r colter les r sultats des diff rentes mesures de temp rature Je remercie chaleureusement l ensemble de l quipe du Laboratoire de Contr le Qualit du Service de Pharmacie du CHUV pour leur accueil sympathique et leurs pr cieux conseils Merci aux
8. un cold pack lors de la perfusion continue de la ceftazidime chez les enfants mucoviscidosiques est n cessaire pour maintenir le perfuseur une temp rature inf rieure 25 C diminuant ainsi la lib ration de pyridine La pompe lectrique CADD Legacy est tout fait adapt e un abaissement de la temp rature tout au long de la perfusion et peut donc sans autre tre utilis e avec un tel dispositif L emploi des diffuseurs lastom riques n est cependant pas proscrire condition toutefois d avoir la possibilit de r gler manuellement le d bit du perfuseur Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 32 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 6 PERSPECTIVES Au terme de cette tude plusieurs investigations suppl mentaires seraient sugg rer autant au niveau des mesures de d bits des perfuseurs que de l tude de stabilit de la ceftazidime En premier lieu la r colte d un plus grand nombre de cassettes de ceftazidime apr s administration chez des patients serait n cessaire afin d obtenir des donn es significatives de stabilit in vivo du m dicament Pour mener bien cette exp rience il faudrait enregistrer la temp rature de chacune de ces cassettes tout au long de l administration continue sur 24h Ces donn es permettraient ensui
9. 1 01 0 93 1 25 1 19 Pyridine dosage Ecart type 0 07 0 05 0 03 CV 7 42 3 95 2 54 3 2 4 Etude de stabilit en clinique Lors de cette tude la temp rature du perfuseur a t mesur e toute les 30 minutes lors de la premi re administration to au frigo 24h d administration pour les deux patients A et B Ces r sultats sont pr sent s dans le Tableau 19 ci dessous Les graphiques de la temp rature en fonction du temps sont regroup s dans Annexe 15 Figures A et B Tableau 20 R sultats des mesures de temp rature lors de l tude de stabilit clinique Patient A Patient B Moyenne C 25 6 24 4 Ecart type C 2 4 2 2 CV 9 3 8 9 Minimum C 19 9 19 7 Maximum C 32 7 31 1 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 24 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Les Tableaux 21 et 22 pr sentent les r sultats de l tude de stabilit apr s utilisation clinique de la ceftazidime pour les patients A et B Lors de l analyse par HPLC de ces chantillons un pic de d gradation significatif a t mis en vidence 5 5 minutes Ce dernier avait d j t observ dans certains chantillons de l tude de stabilit in vitro cependant sa proportion tait tr s faible de 0 0 2 ap
10. Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 En effet en cas de probl me lors de la perfusion avec une pompe non lectrique le patient et les soignants ne sont pas avertis 31 De plus le d bit est moins pr cis que celui des perfuseurs lectriques 31 35 1 4 Contexte de l tude Au CHUV les enfants souffrant de mucoviscidose sont hospitalis s plusieurs fois par ann e afin de traiter les infections pulmonaires chroniques l aide de cures antibiotiques intraveineuses sur 14 jours Ils re oivent g n ralement de la ceftazidime sur 23h30 l aide d un perfuseur m canique lectrique portable la CADD Legacy 1 fonctionnant avec un syst me de cassette ainsi qu un aminoglycoside sur 30 minutes gr ce une pompe fixe La CADD Legacy pr sente plusieurs inconv nients tels son poids et ses fausses alertes Il est donc tentant de la remplacer par un dispositif lastom rique Tous ces syst mes de perfusion sont port s pr s du corps gr ce un petit sac ce qui signifie qu ils peuvent tre expos s des temp ratures sup rieures 25 C De ce fait la stabilit de la ceftazidime sur 24h pourrait tre remise en cause 1 5 Revue de la litt rature Dans l optique d une ventuelle substitution d une pompe lectrique portable par un diffuseur lastom rique une tude pr alable de la litt rature a t r alis e Beaucoup d tudes ont t effectu es dans le
11. Eur J Pediatr 2000 159 12 919 25 Harrison CJ Bratcher D Cephalosporins a review Pediatr Rev 2008 29 8 264 7 2008 Osselton MD et al Clarke s analysis of drugs and poisons 4 London Pharmaceutical Press 2011 p 1060 1 Pharmacop e Europ enne cited 2012 Mai 22 Available from http online6 edqm eu ep705 Sanli S et al Simultaneous Estimation of Ceftazidime and ceftizoxime in Pharmaceutical formulations by HPLC Method Chromatographia 2011 74 7 8 549 58 H Trissel LA Handbook on Injectable Drugs 16 Bethesda American Society of Health Sytem Pharmacists 2011 p 304 17 w mo N on Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXXV Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL ANNEXE 10 Influence de la concentration Mesure de la viscosit des solutions de ceftazidime 30 et 60 mg ml Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Tableau A Mesure de la viscosit des solutions de ceftazidime 30 mg ml 60 mg ml 1 2 3 1 2 3 Viscosit mPa s 1 23 1 20 1 20 1 34 1 35 1 34 Moyenne mPa s 1 21 1 34 Ecartype mPa s 0 02 0 01 CV 1 43 0 43 D bits des perfuseurs Tableau B Param tres statistiques des mesures de d bit des trois perfuseurs AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy 1 effectu es avec une solution de
12. il s agisse d un de ces deux compos s Malheureusement aucune donn e n a pu tre trouv e concernant l activit ou la toxicit de ces deux produits Une tude 55 a d j d montr la pr sence du A isom re comme tant un des principaux produits de d gradation mais seulement partir de 30 C Dans le cas pr sent la solution de d part n a pas t expos e des temp ratures sup rieures 25 C De plus ce pic n a t que peu observ lors des tudes de stabilit in vitro Des exp riences suppl mentaires ont d montr que ce compos appara t sur les chromatogrammes lors de la reconstitution de l antibiotique l aide d une seringue directement dans son flacon d origine Le pH de la solution obtenue est d ailleurs plus lev Par manque de temps il n a pas t possible de d terminer si ces compos s sont d j pr sents dans la mati re premi re avant la reconstitution o s ils sont form s lors de la reconstitution de l antibiotique directement dans son contenant primaire N anmoins il semblerait que sa proportion augmente dans les heures qui suivent la reconstitution avant de diminuer nouveau L hypoth se serait qu au fil du temps la ceftazidime se d grade et que l quilibre pousserait alors la r action entre l isom re et la ceftazidime vers la production de cette derni re Ce ph nom ne pourrait en partie expliquer l augmentation de la concentration de ceftazid
13. l 4 UNIVERSITE Ecole de Pharmacie DE GENEVE EPGL FACULTE DES SCIENCES Section des sciences UNIL Universit de Lausanne Gen ve Lausanne pharmaceu tiques Master en Pharmacie Travail Personnel de Recherche Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose pr sent la Facult des sciences de L Universit de Gen ve par Christelle Rossire Service de Pharmacie du CHUV Prof Andr Pannatier Autres responsables Dr Ermindo Di Paolo Dr Lina Berger Dr Gaudenz Hafen Mme St phanie Lamon Gen ve 2012 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Remerciements En premier lieu je tiens remercier tout particuli rement le Docteur Ermindo Di Paolo Pharmacien responsable de l Assistance Pharmaceutique de P diatrie d avoir supervis cette tude Je le remercie galement pour son soutien ainsi que pour la confiance qu il m a t moign e tout au long de ce travail Un immense merci la Doctoresse Lina Berger Pharmacienne responsable du Laboratoire de Contr le Qualit du Service de Pharmacie du CHUV pour ses explications concernant toute la partie analytique de cette tude Je tiens la remercier pour son aide pr cieuse sa patience sa confiance ainsi que pour ses conseils avis s Je tiens faire part de ma gratitude au Professeur Andr
14. tre analys s par HPLC Chaque chantillon tait inject 2 fois de mani re obtenir une moyenne de la concentration de ceftazidime ainsi que de la quantit de pyridine La concentration de ceftazidime est exprim e en mg ml ainsi qu en pourcent par rapport la solution de d part La quantit de pyridine est quant elle exprim e en pourcent par rapport a la quantit de ceftazidime contenue dans la solution de d part Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 11 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 2 2 4 Etude de stabilit en clinique Exp riences La stabilit de la ceftazidime lors de l administration chez deux enfants mucoviscidosiques hospitalis s et trait s pour une infection pulmonaire Pseudomonas aeruginosa a galement pu tre tudi e Les solutions de ceftazidime ont t pr par es par l Unit de fabrication de la Pharmacie du CHUV Pour le premier patient A une solution de ceftazidime 90 mg ml lot n POP5X a t pr par e puis r partie dans 3 cassettes r servoir de m dicament CADD de fa on assurer 3 jours d administration de l antibiotique Pour le second patient B une solution de ceftazidime 56 mg ml lot n POPSQ a t pr par e puis r partie dans 7 cassettes r servoir de m dicament CADD pour 7j d adm
15. 1 C Cette temp rature a galement t choisie en fonction de la temp rature laquelle le d bit des perfuseurs a t test Cette exp rience tait destin e reproduire en partie l administration de l antibiotique lorsque le perfuseur est contenu dans un cold pack Pour ce faire le perfuseur tait positionn dans un Frigo box mod le CHW2424 Qonix Suisse pendant 24h et un thermom tre mercure plac contre le dispositif des fins de contr le de la temp rature Un pr l vement tait effectu ty avant le remplissage du perfuseur et tz4n C En condition de simulation d utilisation Le perfuseur tait plac dans une sacoche pr s du corps pendant 24h lors d une journ e normale de travail le sac n a pas quitt la personne pendant toute la dur e de l exp rience Afin de contr ler la temp rature un thermom tre LogTag Temperature Recorder tait fix au dispositif et enregistrait la temp rature chaque 30 minutes pendant toute la dur e de l exp rience Les donn es de temp ratures taient ensuite trait es l aide du logiciel LogTag Analyzer Un pr l vement tait effectu to avant le remplissage du perfuseur et to4p D En conditions ordinaires de stockage et d administration simul e Le fabricant pr cise que la ceftazidime peut tre stock e soit 18h temp rature ambiante soit 7j au frigo 56 Ces deux conditions ont donc t tudi es Un perfuse
16. 31 C Moyenne 2 16 2 64 3 46 3 52 3 63 ml h Ecart type 0 27 f 0 35 0 64 0 48 0 37 ml h CV 12 54 13 14 18 54 13 76 10 09 Temps P 10 0 20 min 5h55 5h30 11h Temps 15 0 1h10 12h20 19h50 23h45 Le graphique de la quantit perfus e en fonction du temps pour les trois nouvelles conditions test es sur le diffuseur AutoSelector est pr sent dans la Figure B de l Annexe 11 Les param tres des r gressions lin aires appliqu es ainsi que les quantit s des solutions m dicamenteuses perfus es en 24h sont regroup s dans le Tableau 10 ci apr s Tableau 10 Param tres de la droite repr sentant le poids cumul en fonction du temps de perfusion du perfuseur AutoSelector lors de l tude de l influence de la temp rature solution de ceftazidime 30 mg ml et n 1 Corps du Corps du Corps du 13 C perfuseur 13 C 25 C perfuseur 13 C perfuseur 22 C et r gulateur de et r gulateur de et r gulateur de d bit 22 C d bit 31 C d bit 31 C Pente 2 06 2 51 3 25 3 30 3 47 OFdonne a 1 77 2 37 2 53 3 01 2 32 l origine R 0 9982 0 9981 0 9985 0 9992 0 9992 Quantit perfus e en 50 3 61 7 78 0 81 7 87 6 24h Toujours titre indicatif les m mes exp riences ont t effectu es pour le diffuseur Easypump 1 Le graphique de la Figure 12 ci apr s pr sente les courbes du d bit en fonction du temps obtenues lorsque le
17. 8389x 4 9541 R 0 9969 y 3 6588x 6 5615 R 0 9914 Poids cumul y 3 05x 6 2422 R 0 9895 10 15 20 Temps h Corps du perfuseur 13 C et R gulateur de d bit 22 C Corps du perfuseur 13 C et R gulateur de d bit 31 C Corps du perfuseur 22 C et R gulateur de d bit 31 C Figure C Graphique du poids cumul en fonction du temps de perfusion pour le perfuseur Easypump 1 pour les nouvelles conditions de temp rature test es solution de ceftazidime 30 mg ml Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XL Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 12 Rapport de validation E noval Nom Lina Berger PE Soci t HOSPICES CANTONAUX D 4 D partement ay Phase Validation Num ro de R f rence CFZ _1 Validation de la m thode de dosage de la Ceftazidime par HPLC Nom Lina Berger Soci t HOSPICES CANTONAUX D partement Phase Validation Num ro de r f rence CFZ_1 M thode HPLC DAD Protocole CFZ_1 Produit Fortam Compos Ceftazidime Matrice NaCl 0 9 Phase mobile Identifiant d exploitation e noval V3 0a PROD 16 avr 2012 09 12 CEST ENOV V3 0a PROD 2012107281109 Rapport vl 4 FR Arlenda 2011 2011 Evaluation de trois pompes employ es pour la per
18. Figure M Montage lors de la mesure du d bit du Figure N Montage lors de la mesure du d bit du perfuseur CADD Legacy 1 25 perfuseur CADD Legacy 1 13 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXII Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 9 Rapport Protocole de validation CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE VAUDOIS VA Centres interdisciplinaires et logistique m dicale ww Service de Pharmacie PHARMACIE Validation de la m thode de dosage de la Ceftazidime par HPLC 1 OBJET L objectif de ce travail est de mettre au point et de valider une Stability Indicating Method pour le dosage de la ceftazidime dans du NaCl 0 9 par Chromatographie Liquide Haute Performance HPLC 2 DOMAINE D APPLICATION Ce protocole s applique a la validation de la m thode de dosage de la ceftazidime par HPLC 3 DEFINITION ABREVIATIONS Abr viations HPLC Chromatographie liquide haute performance PHA8 Laboratoire Contr le Qualit RAQ Responsable Assurance Qualit SFSTP Soci t fran aise des Sciences et Techniques Pharmaceutiques NaCl Chlorure de Sodium CAS Chemical Abstracts Service H O Eau Mw Poids mol culaire pKa Constante d acidit UV UltraViolet IR InfraRouge KBr Bromure de Potassium NS Num ro de s rie R f R f rence N Nu
19. M THODE 2 1 Mesures du d bit Les d bits des trois dispositifs de perfusion AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy 1 ont t mesur s en faisant varier la temp rature des perfuseurs ainsi que la concentration de la solution m dicamenteuse perfus e 2 1 1 Pr sentation des perfuseurs Les trois dispositifs de perfusion tudi s sont pr sent s ci dessous Des photos des perfuseurs ainsi que des informations suppl mentaires sont regroup es dans Annexe 2 A AutoSelector Acemedical Cor e lot n A1101 0110100225 Il s agit d un diffuseur portable lastom rique Le r servoir lastom rique poss de une capacit de 100 ml et est compos d un ruban en silicone Il est prot g par une coque rigide en Polycarbonate et ABS Le r gulateur de d bit est en verre et la tubulure en PVC Le dispositif est quip d une valve anti reflux et poss de un filtre air 1 2 um Le d bit 0 1 2 4 6 8 10 12 14 ml h est choisi manuellement Dans le cadre de ce travail le d bit tait r gl 4 ml h La pr cision de d bit donn e par le fabricant est de 10 B Easypump 1 BBraun Medical Allemagne lot n 172997 Il s agit galement d une pompe m canique lastom rique dont le r servoir est compos d une membrane lastique double paroi La paroi interne est constitu e d un lastom re polym re tandis que du latex compose la paroi externe Le r servoir lastom rique est prot g
20. Volume du Volume R p tition RE standard de ue validation eahdacaniime mil la SF ul diluant ul total ml injection Std1 0 04 400 600 1 2 Std2 0 06 600 400 1 2 Std3 0 07 700 300 1 2 Std4 0 08 800 200 1 2 Std5 0 1 1000 0 1 2 Blanc injecter 0 1 ml NaCl 0 9 900 1 2 5 5 2 Crit res de validation Les diff rents crit res de validation v rifi s pour la m thode sont La sp cificit et la s lectivit La fonction de r ponse courbe d talonnage La lin arit La fid lit La r p tabilit La fid lit interm diaire La justesse exactitude profil d exactitude Les intervalles de mesure 6 R sultats et discussion 6 1 Robustesse Le Tableau D ci dessous pr sente les coefficients de variation les moyennes et carts types du temps de r tention des phases mobiles Tampon PIC A pH 7 8 ACN 88 12 89 11 et 90 10 Tableau D Param tres statistiques du test de robustesse 88 12 89 11 90 10 Moyenne 30 2 653 2 941 3 227 Ecart type 0 016 0 014 0 017 CV 0 55 0 54 0 51 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXXII Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Le coefficient de variation du temps de r tention pour les trois phases mobiles est de 8 14 Cela signi
21. administration 61 61 98 34 0 52 0 52 ts au frigo 24h nn 55 47 88 54 0 56 0 30 tej au frigo 24h d administration 61 40 98 01 0 70 0 17 Tous les chantillons des patients A et B ont t dos s une seconde fois Les tendances sont confirm es part pour ces trois pr l vements qui pr sentent alors un taux de ceftazidime de 105 pour l chantillon du patient A et entre 95 et 99 pour les deux chantillons du patient B Ces nouvelles valeurs d montrent un probl me lors de la pr paration premi re de ces chantillons Cependant une volution dans la proportion des produits de d gradation suite aux cycles r p t s de cong lations d cong lations emp che de remplacer les premiers r sultats par ceux obtenus lors de la deuxi me analyse L unit de fabrication de la Pharmacie du CHUV reconstitue la ceftazidime l aide d une seringue avec de l eau pour pr paration parent rale avant d ajuster le volume avec du NaCl 0 9 Quatre solutions de ceftazidime 60 mg ml ont t pr par es dans le but de savoir si les reconstitutions dans l eau ou l aide d une seringue pouvaient engendrer l apparition de ce pic Deux des solutions ont t reconstitu es gr ce l utilisation d une seringue alors que les deux derni res ont t pr par es en sortant l antibiotique du flacon avant de le dissoudre dans un ballon jaug Dans les deux cas une des solutions a t reconstitu e dans de l eau st ri
22. aires appliqu es ainsi que les quantit s moyennes des solutions m dicamenteuses perfus es en 24h sont regroup s dans le Tableau 5 qui suit La pente des droites obtenues d montre galement la diminution de la quantit d antibiotique perfus Les d tails de ces r sultats sont pr sent s dans le Tableau F de l Annexe 10 Tableau 5 Param tres moyens de la droite repr sentant le poids cumul en fonction du temps de perfusion des perfuseurs AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy 1 pour des solutions de ceftazidime de 30 et 60 mg ml 25 C AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 30 mg ml 60 mg ml 30 mg ml 60 mg ml 30 mg ml 60 mg ml Pente 3 35 2 65 3 72 3 19 4 02 4 08 Ordonn e l origine 2 89 1 86 3 35 4 00 0 14 0 23 R 0 9988 0 9987 0 999 0 9971 1 1 Quantit perfus e en 24h 78 64 5 92 6 79 4 94 9 96 5 Le diffuseur AutoSelector n atteint pas les 90 de quantit perfus e en 24h m me lors de l administration de la faible concentration 30 mg ml Il en va de m me pour le perfuseur Easypump 1 lors de la perfusion de la solution la plus concentr e 60 mg ml Pour ces deux diffuseurs l augmentation de la concentration engendre une perte de quantit d antibiotique perfus de plus de 10 3 1 2 Influence de la temp rature Les r sultats pour les mesures du d bit 25 C sont repris de la section pr c dente Le Tableau A de l Annexe
23. assessing patient preference for two different types of portable unfusion pump devices Ann Oncol 1999 10 6 727 9 35 Ilfeld BM et al Portable infusion pumps used for continuous regional analgesia delivery rate accuracy and consistency Reg Anesth Pain Med 2003 28 5 424 32 36 Valente M Aldrete JA Comparison of accuracy and cost of disposable nonmechanical pumps used for epidural infusions Reg Anesth 1997 22 3 260 6 37 Ackermann M et al Evaluation of the design and reliability of three elastomeric and one mechanical infusers J Oncol Pharm Pract 2007 13 2 77 84 38 Ilfeld BM et al New portable infusion pumps real advantages or just more of the same in a different package Reg Anesth Pain Med 2004 29 4 371 6 39 Ilfeld BM et al The delivery rate accuracy of portable infusion pumps used for continuous regional analgesia Anesth Analg 2002 95 5 1331 6 40 Capdevila X et al Patient controlled perineural analgesia after ambulatory orthopedic surgery a comparison of electronic versus elastomeric pumps Anesth Analg 2003 96 2 414 7 41 Choi SW et al Development and in vitro evaluation of a flow adjustable elastic drug infusion pump Proc Inst Mech Eng H 2011 225 11 1070 7 42 Kawabata Y Effect of coefficient of viscosity and ambient temperature on the flow rate of drug solutions in infusion pumps Pharm Dev Technol online 2011 43 Remerand F et al Elastomeric pump reliability in postoperative regional a
24. but d valuer ces perfuseurs lastom riques 35 45 Il en ressort que les patients pr f rent ces diffuseurs qui permettent de rendre la maladie moins visible l inverse des dispositifs lectriques 34 Cependant il est aussi n cessaire de prendre en compte les performances de ces diffuseurs lastom riques en ce qui concerne leur d bit En effet lorsque ce dernier diff re du d bit prescrit les concentrations sanguines obtenues peuvent se trouver en dehors de la zone th rapeutique Ces dispositifs pr sentent un profil cin tique bien particulier se caract risant par un d bit l g rement plus lev au d but et la fin de la perfusion 35 38 39 44 Il a t d montr que les pompes perfusion lastom rique pr sentent plus de variations dans leur d bit que les pompes m caniques lectriques 35 De plus les conditions dans lesquelles les d bits des perfuseurs non lectriques sont calibr s par les diff rents fabricants ne sont pas standardis es 31 Il ressort galement de certaines tudes que le temps pendant lequel les valeurs de d bit de ces diffuseurs se trouvent l int rieur des marges d finies par le fabricant g n ralement 15 d pend du mod le de la pompe 34 35 39 Dans les diverses tudes s int ressant aux d bits des dispositifs de perfusion ces derniers sont en g n ral mesur s l aide d une m thode gravim trique 35 37 39 43 46 Quelques tudes ont analys l
25. diffuseur est plac dans les diff rentes conditions de temp rature Tout comme le diffuseur AutoSelector les courbes de d bit pour les conditions de temp rature Corps du perfuseur 13 C R gulateur de d bit 31 C et Corps du perfuseur 22 C R gulateur de d bit 31 C sont similaires celles obtenues 25 C Cependant lorsque le perfuseur est 13 C et le r gulateur de d bit 31 C la hausse du d bit juste avant la fin de la perfusion n est pas observ e De nouveau lorsque le corps du perfuseur est plac dans le Frigo Box et que le r gulateur de d bit est thermostatis 22 C le d bit est nettement inf rieur Cependant ce dernier reste sup rieur celui obtenu 13 C Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 20 Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 A25 C 30 mg ml Corps du perfuseur 22 C r gulateur de d bit 31 C Corps du perfuseur 13 C r gulateur de d bit 31 C Corps du perfuseur 13 C r gulateur de d bit 22 C 13 C 30 mg ml a Bornes 15 T lt 2 2 oO a 10 15 Temps h Figure 12 D bits en fonction du temps de perfusion de la pompe Easypump 1 pour une solution 30 mg ml dans diff rentes conditions de temp rature Les tendances observ es dans la F
26. du niveau de verrouillage pour le patient AVERTISSEMENT S assurer que le circuit des fluides est enti rement d barrass de bulles d air avant de le brancher au patient pour viter le risque d une embolic gazcuse Une embolie gazeuse risque de causer de s rieuses complications pour le patient voire son d c s REMARQUE Si le circuit des fluides contient un filtre d limi nation d air la pr sence de bulles d air dans l orifice lat ral du filtre est acceptable Insertion de la tubulure dans le d tecteur d air AVERTISSEMENT Lorsque le d tecteur d air est d sactiv la pompe n est pas en mesure de d celer la pr sence d air dans le circuit des fluides Inspecter p riodiquement ce circuit et en purger l air pour viter une embolie gazeuse Une embolie gazeuse risque de causer de s rieuses complications pour le patient voire son d c s Reportez vous au chapitre 4 Fonctions Biomed pour les instruc tions relatives la mise en marche et l arr t du d tecteur d air 1 Si vous utilisez un d tecteur d air formez une petite boucle avec la tubulure sous le d tecteur et maintenez la avec votre pouce an Chapitre 2 Configuration et programmation de la pompe Purge de la tubulure et raccordement au patient Afin de purger le circuit des fluides veillez ce qu elle soit arr t e et sur LLO ou LL1 Si la pompe est sur LL2 vous ne pourrez pas purger le circuit des fluid
27. e 2 ml Cylindres gradu s 10 500ml Vials HPLC et bouchons Filtres GH Polypro 0 45 um diam 47 mm de PALL Corporation lot n T84199 R actifs Ac tonitrile qualit HPLC Merck lot n 1612030144 1616830150 1627430209 Eau qualit HPLC Merck lot n Z260633201 Z260633207 Law UV PIC A Waters lot n 1975111391 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXVII Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Produits Ceftazidime 1g Actavis lot n 126A008B NaCl 0 9 Bichsel lot n 1041011 10381211 Remarque Les tests de robustesse et de s lectivit sp cificit ont t effectu s avec un autre appareil HPLC Varian Prostar Ce dernier est quip d une pompe Prostar 230 SDM NS 00925 d un d tecteur DAD Prostar 235 Detector NS ELO5029016 d un injecteur Prostar 410 Autosampler NS 00127 et d un logiciel Star Chromatography Workstation 6 41 NS 00370 2488 FAA 20F0 5 2 Conditions chromatographiques Les conditions chromatographiques figurent dans le Tableau A ci dessous La phase mobile a t modifi e par rapport la m thode de base La composition est la m me mais les proportions sont diff rentes Ceci est expliqu dans les chapitres Robustesse 5 3 et 6 1 Tableau A Conditions chromatographiques
28. enne 4 Limites donn es par Varian Fournisseur du logiciel 5 PuP Purity Pic worst correlation de 200nm 40 nm Comme le montre le Tableau F la m thode de dosage de la ceftazidime est conforme au crit re de validation Sp cificit S lectivit 6 3 Validation Les r sultats des autres crit res de validation sont pr sent s dans le r sum du rapport de validation E noval Annexe 12 7 Conclusion Selon le r sum du rapport E noval Annexe 12 le domaine de lin arit de la m thode analytique d termin lors du processus de validation se trouve entre les concentrations de 40 100 ug ml Le mod le s lectionn pour le dosage de la ceftazidime est la r gression lin aire passant par z ro en utilisant uniquement la concentration la plus haute qui est de 0 1 mg ml En effet il s agit du mod le ayant obtenu le meilleur index de pr cision Le dosage de routine de la ceftazidime peut donc tre effectu avec une exactitude et une justesse acceptable pour les pr parations de niveau pharmaceutique 8 R f rences A Boulanger B et al Validation des proc dures analytiques quantitatives et Harmonisation des d marches STP Pharma Pratiques 2003 13 3 101 38 Moreno E et al Hypersensitivity reactions to cephalosporins Expet Opin Drug Sa 2008 7 3 295 304 Rappaz I et al Continuous infusion of ceftazidime with a portable pump is as effective as thrice a day bolus in cystic fibrosis children
29. infections pulmonaires chroniques 1 2 La colonisation bact rienne du syst me respiratoire favoris e par la diminution de leur limination acc l re le d clin pulmonaire et diminue ainsi l esp rance de vie des patients 2 Alors qu en 1985 cette derni re ne d passait pas les 25 ans elle s l ve aujourd hui plus de 37 ans 9 Cette augmentation de l esp rance de vie est due aux progr s r alis s au niveau des traitements notamment gr ce l utilisation d antibiotiques d s le stade pr coce des infections pulmonaires 10 12 Les germes responsables de ces infections pulmonaires chroniques varient en fonction de l ge des patients Les deux bact ries probl matiques chez les patients mucoviscidosiques sont Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa Dans les stades avanc s de la maladie la majorit de ces infections sont dues la bact rie gram n gatif Pseudomonas aeruginosa 1 12 14 Pour contrer ces infections les patients atteints de mucoviscidose doivent effectuer des cures intraveineuses d antibiotiques durant 14 jours et cela plusieurs fois par ann e 1 2 Trois familles d antibiotiques Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 sont actives contre ce germe il s agit des b ta lacta
30. influence de certains facteurs sur le d bit des pompes lastom riques Il s av re que la temp rature 35 37 39 42 la viscosit des solutions m dicamenteuses 37 42 la pression atmosph rique 47 48 la position de la pompe par rapport au point d injection dans le corps du patient 37 ainsi que la pression l int rieur de la pompe 44 jouent un r le sur la pr cision du d bit de ces perfuseurs La relation entre le d bit et la viscosit d une solution est donn e par la Loi de Poiseuille 37 Annexe 1 La concentration influence le d bit d un perfuseur car elle conditionne la viscosit de la solution m dicamenteuse En ce qui concerne l influence de la temp rature cette derni re modifie le d bit de deux mani res Premi rement un changement de temp rature modifie la viscosit de la solution perfuser et donc selon la Loi de Poiseuille le d bit du perfuseur Deuxi mement les r gulateurs de d bits sont sensibles la temp rature et leur diam tre varie en fonction de celle ci ce qui engendre une modification du d bit 35 38 Annexe 1 Seule l attitude des r gulateurs de d bit face des changements de temp rature a t investigu e et quelques articles sugg rent l tude de son influence sur l ensemble du syst me de perfusion 35 39 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail perso
31. insoluble dans l ac tone et dans l thanol 96 Se dissout dans les solutions acides et alcalines Peu stable dans des solutions de bicarbonate de sodium Incompatibilit 56 Ne pas m langer en solution la ceftazidime avec un aminoside ou la vancomycine Caract res pharmacocin tiques 25 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XII Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 6 Pr paration des solutions de ceftazidime Perfuseur AutoSelector et CADD Legacy 1 Concentration 30mg ml Ajouter 5 ml de NaCl 0 9 dans le flacon de ceftazidime 1 g l aide d une seringue secouer et laisser d gazer Ajouter 10 ml de NaCl 0 9 dans le flacon de ceftazidime 2 g l aide d une seringue secouer et laisser d gazer Avec une seringue r cup rer les solutions et les transf rer dans un ballon jaug de 100 ml et compl ter avec du NaCl 0 9 Ajouter 2 ml de NaCl 0 9 afin de pr venir les pertes lors du remplissage du perfuseur Concentration 60mg ml Ajouter 10 ml de NaCl 0 9 dans chacun des trois flacons de ceftazidime 2 g l aide d une seringue secouer et laisser d gazer Avec une seringue r cup rer les solutions et les transf rer dans un ballon jaug de 100 ml et compl ter avec du NaCl 0 9 Ajouter 2 ml de NaCl 0 9 afin d
32. la tubulure est purg e appuyez sur pour vous rendre sur l cran principal Chapitre 2 Configuration et programmation de la pompe 2 Placez la tubulure par dessus l encoche du d tecteur d air et passez la sous la patte 3 Pour bien installer la tubulure dans l encoche tirez l g re ment vers le haut jusqu ce qu elle se trouve sous les renfle ments de retenue et bien plat dans l encoche a 4 Branchez la tubulure au r servoir de transfert du patient ou un cath ter implant VERTISSEMENT S assurer que le circuit des fluides est enti rement d barrass de bulles d air avant de le brancher au patient pour viter le risque d une embolie gazeuse Une embolie gazeuse risque de causer de s rieuses complications pour le patient voire son d c s Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Chapitre 3 Fonctionnement de la pompe 3 0 Fonctionnement de la pompe D marrage de la pompe Au d marrage de la pompe les valeurs programm es sont automati quement pass es en revue L administration des fluides commence comme programm et le message MARCHE s affiche sur l cran principal Si la pompe ne d marre pas un message appara t sur l cran Reportez vous
33. les domaines de l anesth sie de l analg sie de la chimioth rapie et de l antibioth rapie 31 Ces dispositifs pour le traitement en ambulatoire poss dent le m me syst me d avancement du liquide savoir une force m canique 32 et se divisent en deux grandes cat gories les pompes lectriques ou volum triques et les non lectriques ou diffuseurs portables Les pompes m caniques lectriques ex CADD Legacy 1 Smiths Medical USA sont programmables et fonctionnent gr ce un moteur qui assure une pression positive tout au long de la perfusion du m dicament Le syst me de pouss e se compose soit d une cassette soit d une tubulure 32 Un des modes de fonctionnement de ces pompes lectriques est le p ristaltisme lin aire consistant en une s rie de contractions relaxations de la tubulure permettant de faire avancer le liquide travers cette derni re afin de garantir une perfusion en continu En ce qui concerne les pompes m caniques non lectriques il en existe trois types savoir les diffuseurs m caniques lastom riques ex AutoSelector Acemedical Cor e et Easypump 1 BBraun Medical Allemagne de pouss es Springfusor Go Medical Industries Australie et a d tente du vide ex OutBound CME McKineley Royaume Uni 31 33 Les pompes lastom riques se composent d un ballon en membrane lastom rique haute lasticit contenu dans une pochette protectrice sou
34. les 30 C N anmoins la quantit de pyridine produite est sup rieure la norme autoris e 0 4 d s que la temp rature d passe les 25 C La d gradation de l antibiotique est r duite lorsque le diffuseur est plac 13 C tout comme la lib ration de pyridine L analyse d chantillons provenant de patients a d montr que m me apr s 6j au frigo suivi de 24h d administration la d gradation de l antibiotique n exc de pas les 10 Cependant m me lorsque l administration suit la pr paration de la solution la quantit de pyridine lib r e exc de les 0 4 En conclusion il ressort de ce travail que le dispositif d administration de la ceftazidime sur 24h doit tre maintenu une temp rature inf rieure 25 C isolant ou cold pack afin de diminuer la lib ration de pyridine Sur la base des mesures effectu es seule la pompe lectrique CADD Legacy supporte une baisse de la temp rature Toutefois les diffuseurs lastom riques pourraient tre utilis s condition de pouvoir augmenter leur d bit manuellement de fa on ce que la dose d antibiotique soit compl tement administr e Cette manipulation est possible avec le diffuseur AutoSelector Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose I Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 C
35. m dicament est possible gr ce la pression positive appliqu e par la plaque pouss e par l air comprim lors du remplissage 31 33 Il existe galement des dispositifs permettant en plus de la perfusion continue sur un certain laps de temps l administration de bolus 31 Dans tous les cas un r gulateur de d bit est n cessaire afin d obtenir un d bit fixe tout au long de la perfusion Le r gulateur se trouve sur la tubulure en aval de la pompe et est constitu d un capillaire en verre ou en plastique suivant le d bit d sir 31 Les diffuseurs portables non lectriques sont apparus un peu plus tard sur le march la fin des ann es 80 En r gle g n rale les patients ont une pr f rence pour ce type de dispositif 34 et leur utilisation ne cesse de cro tre notamment gr ce leurs nombreux avantages par rapport aux dispositifs portables lectriques 31 Tout d abord leur petite taille et leur l g ret permettent au patient une meilleure mobilit Ensuite leur co t est inf rieur celui des pompes lectriques 33 Pour finir l absence de fausses alertes rend la maladie moins visible et diminue l anxi t du patient et de son entourage 31 Cependant l absence d alertes peut galement tre consid r e comme un d savantage Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche
36. par une poche souple en PVC Le r gulateur de d bit est en verre et la tubulure en PVC Le dispositif est quip d une valve anti reflux et poss de un filtre air 0 02 um et particules 1 2 pm La capacit du r servoir est de 125 ml et le d bit est fixe 5 ml h La pr cision de d bit donn e par le fabricant est de 15 Lors de ce travail ce dispositif a t utilis avec une extension de tubulure Injectomat Line 1 3ml Fresenius Kabi Allemagne lot n 84073121 C CADD Legacy 1 Smiths Medical USA s rie n 34726 Il s agit d une pompe m canique lectrique dont le syst me de pouss e se compose d une Cassette r servoir de m dicament CADD Smiths Medical Allemagne lot n 11X318 L avanc e du liquide se fait grace a un syst me de p ristaltisme lin aire Cette cassette est faite de PVC et la tubulure de PVC ABS et polypropyl ne Dans le cadre de ce travail le d bit choisi tait de 100 ml 24h La pr cision du d bit donn e par le fabricant est de 6 Lors de cette tude cette pompe a perfusion a t utilis e avec une extension de tubulure Extension Set CADD Smiths Medical USA lots n 51X100 51X106 51X126 2 1 2 Description g n rale de la m thode M thode gravim trique Le d bit d un perfuseur a t mesur chaque minute pendant 24h l aide d une m thode gravim trique Cette derni re consiste en une balance analytique Excellence XS 60025 Mettler To
37. perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose VIN Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 F Sous l onglet Macro3 taper la formule suivante Down Left Left Left cf Figure J Pour finir cliquer sur OK Caract ristiques AUMDUUX XSIXP Figure J Caract ristiques AX MX UX XS XP Macro3 Ce code permet d ordonner les param tres des futures donn es dans Excel afin de les avoir sur 4 colonnes c te c te Date Heure Poids et Unit comme le montre la Figure K ci dessous Heure Poids Unit Figure K Fen tre Excel Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 G Dans la fen tre principale du programme nomm e METTLER TOLEDO BalanceLink cocher F2 et SI Sous Instruction gt PM AT ST conform ment la Figure L ci apr s Ainsi il suffit de taper la touche F2 sur le clavier pour d clencher la premi re mesure SI signifie qu il s agit d une mesure dynamique METTLER TOLEDO BalanceLink Christelle_TD BAL Fichier Edition Affichage Configuration Aide SE SB 58 7611686 HR Beloiv Re F11 Be PrintScreen B a Instruction BZ sics B A Utilisateur nouve
38. pour ses produits de d gradation Les principaux produits de d gradation de la ceftazidime sont F Pyridine N7 SS Figure E Impuret F E Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXVIII Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 2R 6R 7R 7 2Z 2 2 aminothiazol 4 yl 2 1 carboxy 1 m thyl thoxy iminolac tyl Jamino 8 ox0 3 1 pyridinio m thy1 5 thia 1 azabicyclo 4 2 0 oct 3 ne 2 carboxylate Ris H CO Wao eas and epimer at C Figure F impuret A E 6R 7R 7 2 2 2 aminothiazol 4 yl 2 1 carboxy 1 m thyl thoxy imino ac tyl amino 8 oxo 3 1 pyridinio m thyl 5 thia 1 azabicyclo 4 2 0 oct 2 ne 2 carboxylate ae HOC yo py Ome Figure G Impuret B E CO SS 6R 7R 7 amino 8 o0xo 3 1 pyridinio m thy 5 thia 1 azabicyclo 4 2 0 oct 2 ne 2 carboxylate CO O S k H H Figure H Impuret C E 6R 7R 7 22 2 2 aminothiazol 4 yl 2 2 1 1 dim thyl thoxy 1 1 dim thyl 2 oxo thoxy imino ac tyl amino 8 oxo 3 1 pyridinio m thyl 5 thia 1 azabicyclo 4 2 0 oct 2 ne 2carboxylate HC CH o HC ee es Se J Q HN lt Figure I Impuret E E CH Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucovisc
39. rature ambiante Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Tableau 18 R sultats du dosage de la ceftazidime et de la pyridine lors de P exp rience D to tish Conce Eia Moyenne mg ml 60 40 1 8 Ceftazidime Ecart type mg ml 2 CV 4 33 Rapport la Moyenne 100 93 02 Valeur initiale de Ecart type 4 03 Ceftazidime CV 4 33 Moyenne 0 08 0 23 Pyridine dosage Ecart type 0 02 CV 6 66 Tableau 19 R sultats du dosage de la ceftazidime et de la pyridine lors de l exp rience D 7j dans le diffuseur Auto Selector au frigo to tran tash tj 3 Moyenne mg ml 61 78 57 00 58 69 55 61 sian uN Ecart type mg ml 1 02 1 02 0 93 CV 1 79 1 74 1 67 Rapport 4 la Moyenne 100 92 26 94 99 90 01 Valeur initiale de Ecart type 1 65 1 65 1 50 Ceftazidime CV 1 79 1 74 1 67 Moyenne 0 03 0 08 0 14 0 25 Pyridine dosage Ecart type 0 02 0 01 0 01 CV 18 89 6 62 3 30 t ton au frigo tash au frigo tji au frigo 0 24h 35 C 24h 35 C 24h 35 C 24h 35 C c trati Moyenne mg ml 50 33 41 36 48 07 43 81 D rs Ecart type mg ml 2 17 1 82 122 CV 5 24 3 79 2 78 Rapport a la Moyenne 81 46 66 94 77 81 70 90 Valeur initiale de Ecart type 3 51 2 95 1 97 Ceftazidime CV 5 24 3 79 2 78 Moyenne
40. rience B 24h dans le diffuseur AutoSelector plac dans une glaci re 4 13 C N 1 N 2 N 3 Moyennes Concentration Ceftazidime mg ml 57 79 de la valeur de d part de Ceftazidime 100 Pyridine 0 04 Concentration Ceftazidime mg ml 55 25 53 90 54 85 54 67 de la valeur de d part de Ceftazidime 95 61 93 26 94 91 94 59 Pyridine 0 14 0 15 0 13 0 14 Tableau C R sultats de analyse HPLC pour l exp rience C 24h dans le diffuseur AutoSelector en condition simul e d utilisation port pr s du corps N 1 N 2 N 3 Moyennes Concentration Ceftazidime mg ml 60 97 de la valeur de d part de Ceftazidime 100 Pyridine 0 09 Concentration Ceftazidime mg ml 53 83 55 24 56 19 55 09 de la valeur de d part de Ceftazidime 88 29 90 60 92 15 90 35 Pyridine 0 55 0 55 0 54 0 55 Tableau D R sultats de analyse HPLC pour l exp rience D 18h dans le diffuseur AutoSelector plac temp rature ambiante N 1 N 2 N 3 l Moyennes Concentration Ceftazidime mg ml 60 40 de la valeur de d part de Ceftazidime 100 Pyridine 0 08 Concentration Ceftazidime mg ml 56 26 58 57 53 71 56 18 de la valeur de d part de ceftazidime 93 14 96 98 88 91 93 02 Pyridine 0 21 0 24 0 29 0 23 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucov
41. vitesse de cisaillement de 500 s Un test statistique de Student a t effectu sur les deux r sultats observ s et la diff rence entre ces deux derniers a t consid r e comme significative si la valeur de p obtenue tait inf rieure 0 005 Pour la mesure du d bit les deux concentrations ont t test es chacune en triplicata n 3 pour chaque mod le de perfuseurs AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy 1 Les mesures taient effectu es temp rature constante 25 1 C Pour ce faire le perfuseur tait plac en entier dans un bain marie Fisherbrand fb 11006 Fisher Scientific USA s rie n 000204096 Un thermom tre mercure tait plac contre le dispositif de perfusion pour avoir un deuxi me contr le de la temp rature Les diff rents montages sont pr sent s dans l Annexe 8 2 1 4 Influence de la temp rature du syst me de perfusion Pour les mesures de d bit 13 1 C les perfuseurs taient plac s en entier dans un Frigo box CHW2424 Qonix Suisse afin de maintenir la temp rature constante Un thermom tre mercure tait galement positionn contre le dispositif perfusion Par manque de temps seule la concentration 30 mg ml a t tudi e pour chaque mod le de perfuseurs AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy 1 Les mesures ont t effectu es en triplicata n 3 pour chaque mod le Concernant le d bit des trois perfuseurs 25 1 C les valeurs obtenues lor
42. 0 mg ml A to B t0 24h d administration Nouveau pic Ceftazidime Bride 0 D MAU ea ecran oser tn 12 54 Nouveau pic Ceftazidime y 553D Mer V 321 mau Peak Mane Renl 0 000 ea 427 MAU rec WKOD sec Figure D Chromatogrammes des essais de stabilit en clinique de la solution A 90 mg ml avec un zoom sur les pics de d gradation A to B to 24h d administration Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose LIT Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Tableau A R sultats de analyse HPLC et de la mesure du pH des solutions utilis es pour l investigation du nouveau pic Nouveau Pic pH Reconstitution Seringue Eau NaCT 5 8 Reconstitution Seringue NaCl 5 7 Reconstitution sans Seringue Eau NaCl 0 52 6 6 Reconstitution sans Seringue NaCl 0 36 6 7 Une solution de m me composition a t plac e 3h 4 temp rature ambiante puis plac e au cong lateur afin de mimer le stockage de l chantillon ty du patient A Le nouveau pic tait pr sent 1 99 cc tacertactltne less al supp me ntales ote back 1 14 Ceftazidime 2 897 Ceftazidime 7 X 522 tt V020mAU Jo s trot tne less al apple atales ct ft 1u Ceftazidime 904 Lo tarcetac timeless al apple tales Wet na pt
43. 1 pour chaque mod le Le montage du diffuseur AutoSelector avec le corps 13 C et le r gulateur de d bit 31 C est pr sent dans la Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Figure 4 ci apr s Les photos des montages pour les diff rents perfuseurs sont pr sent es dans l Annexe 8 Figure 4 Montage lors de la mesure du d bit du perfuseur AutoSelector 13 C avec le r gulateur de d bit 31 C Remarque Pour les tests des deux derni res conditions corps du perfuseur 22 C r gulateur de d bit 31 C et corps du perfuseur 13 C r gulateur de d bit 31 C un lot diff rent du diffuseur AutoSelector a t utilis lot n A1106 0110100215 2 2 Etude de stabilit de la ceftazidime 2 2 1 Validation de la m thode de dosage par HPLC La m thode de dosage de la ceftazidime par HPLC utilis e lors de cette tude avait t d velopp e pr c demment par le Laboratoire de Contr le Qualit du Service de Pharmacie du CHUV Elle a par contre t optimis e et valid e dans le cadre de ce travail Pour pouvoir utiliser une m thode de dosage d un produit pharmaceutique il est n cessaire de la valider conform ment aux consignes de la Soci t Fran aise des Sciences et Techniques Pharmaceutiques SF
44. 11 pr sente les r sultats d taill s obtenus lors de l tude du d bit des trois perfuseurs 13 C La Figure 9 qui suit regroupe les graphiques du d bit obtenu en fonction du temps partir des mesures effectu es 13 C Pour le m me mod le de pompe perfusion les courbes des trois mesures se superposent nouveau Il ressort galement de ces graphiques que les d bits des pompes lastom riques sont passablement influenc s par un abaissement de la temp rature En effet celui ci diminue avec la baisse de cette derni re Encore une fois ce ph nom ne n est pas observ avec la pompe lectrique Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 nl n2 n 3 Bomes 10 Bomes 15 Bomes 6 A B 5 8 7 4 6 F Zs 24 2 2 1 1 0 0 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 Temps h Temps h C D bit ml h 0 5 10 15 20 25 Temps h Figure 9 Graphiques des d bits en fonction du temps de perfusion pour les perfuseurs A AutoSelector B Easypump 1 et C CADD Legacy 1 13 C solution de ceftazidime 30 mg ml Les param tres statistiques moyens obtenus sont regroup s dans le Tableau 6 ci apr s Les valeurs confirment l effet n gatif d une baisse de temp ratur
45. 13 C et r gulateur de 13 C et r gulateur de 22 C et r gulateur de 25 C d bit 22 C d bit 31 C d bit 31 C Pente 2 54 3 05 3 66 3 84 3 82 QU a 466 6 24 6 56 4 95 3 35 l origine R 0 993 0 9985 0 9914 0 9969 0 9989 Quantit perfus e en 62 7 75 4 88 6 93 5 92 6 24h Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 21 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 3 2 Etude de stabilit de la ceftazidime 3 2 1 Validation de la m thode de dosage par HPLC Les r sultats des crit res de validation sont pr sent s dans le r sum du rapport de validation E noval qui se trouve en Annexe 12 Le mod le s lectionn pour le dosage de la ceftazidime est la r gression lin aire passant par z ro en utilisant uniquement la concentration la plus haute qui est de 0 1 mg ml 3 2 2 Temp rature du perfuseur Le Tableau 13 qui suit pr sente les param tres statistiques calcul s partir des r sultats obtenus pour les mesures des temp ratures l int rieur et la surface du perfuseur AutoSelector Selon le test de Student la diff rence entre les deux moyennes est significative p lt 0 005 Tableau 13 Moyenne cart type et CV de la temp rature l int rieur et l ext rieur du perfuseur n 1 Int rie
46. 2010 3 Girodon Boulandet E Costa C G n tique de la mucoviscidose Mt P diatrie 2005 8 3 126 34 4 Harris A Super M Cystic Fibrosis The Facts 2 New York Oxford University Press 1991 5 Rowe S et al Mechanisms of disease Cystic fibrosis N Engl J Med 2005 352 11 1992 2001 6 Hafen G et al Vade mecum mucoviscidose en p diatrie 7nd CHUV HUG 2010 7 Cystic Fibrosis Foundation cited 2012 March 3 Available from http www cff org 8 Lahzami S Nicod LP Th rapies inhal es dans la mucoviscidose Rev Med Suisse 2011 7 2285 8 9 Montgomery GS Howenstine M Cystic fibrosis Pediatr Rev 2009 30 8 302 9 10 Baumgart KW Baldo BA Cephalosporin allergy N Engl J Med 2002 346 5 380 1 11 Kernen Y et al D tection et prise en charge pr coce de la primo infection Pseudomonas aeruginosa chez les patients avec mucoviscidose Rev Med Suisse 2005 1 9 637 40 12 Van Westreenen M Tiddens HA New antimicrobial strategies in cystic fibrosis Pediatr Drugs 2010 12 6 343 52 13 Harrison CJ Bratcher D Cephalosporins a review Pediatr Rev 2008 29 8 264 7 14 Parmar JS Nasser S Antibiotic allergy in cystic fibrosis Thorax 2005 60 6 5 17 20 15 Chabanon G et al Aspects microbiologiques des infections pulmonaires au cours de la mucoviscidose Mt P diatrie 1998 1 3 235 40 16 Zobell JT et al A survey of the utilization of anti pseudomonal beta lactam therapy in cystic fibrosis patients Ped
47. 34 70 90 Pyridine 1 22 1 17 1 17 1 19 yridine 58 Maver 0 0131 mau 1 Minutes Figure A Chromatogrammes des essais de stabilit in vitro de la ceftazidime A to au frigo 24h 35 c 60 mg ml B t moin de pyridine 1 15 mg ml Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Ps reste times al hutroct np 10 10 Ceftazidime Pyridine ra E j Ereren a n vrome S Lavy Pyridine 6235 Waves 0 0691 mau Minutes Figure B Chromatogrammes des essais de stabilit in vitro de la ceftazidime avec un zoom sur les produits de d gradation A to au frigo 24h 35 C 60 mg ml B t moin de pyridine 1 15 mg ml Pompe l Pompe 2 Pompe HE Lo LA Temp rature C bo iw LA tM Oo _ LA 1000 500 Temps min Figure C Temp rature des trois perfuseurs AutoSelector port pr s du corps le m me jour par trois personnes diff rentes lors de l exp rience 24h dans le diffuseur AutoSelector en condition simul e d utilisation port pr s du corps Tableau F R sultats des trois mesures de temp rature du perfuseu
48. 5 Exactitude Concentration Mean introduced beta expectation Relative Beta Risk Level ug ml concentration tolerance limit expectation ug ml ug ml tolerance limit 6 Lin arit des r sultats Intercept Slope RSS 0 3974 0 9901 0 9999 2 418 7 Limites de d tection LOD et limites de quantification LOQ LOD ug ml Lower LOQ ug ml Upper LOQ ug ml Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL ANNEXE 13 Temp rature du perfuseur AutoSelector Lome v 5 F Q i v B X Int rieur lt Surface 100 Temps min Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Figure A Graphique de la temp rature l int rieur et l ext rieur du perfuseur en fonction du temps mesure n 1 Temp rature C X Int rieur lt Surface 100 Temps min a a Figure B Graphique de la temp rature l int rieur et l ext rieur du perfuseur en fonction du temps mesure n 2 Tableau A Moyenne cart type et CV de la temp rature l int rieur et l ext rieur du perfuseur n 2 Int rieur Surface Moyenne C 21 4 22 0 Ecartype C 0 1 0 1 CV 0 5 0 4 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfant
49. 60 nm A 2 514 basique 257 nm Absorbance 200 225 250 275 300 325 350 375 400 Wavelength Figure C Spectre UV de la ceftazidime E Spectre Infra rouge E Principal peaks at wavenumbers 1621 1757 1537 1157 3000 3600 cm pentahydrate salt KBr pellet Wavelength 5 6 7 8 9 10 11 12131415 Q Oo C a g F 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 650 Wavenumber Figure D Spectre IR de la ceftazidime E Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXVI Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 3 Responsabilit et s curit Ce document est plac sous la responsabilit du responsable du laboratoire contr le qualit Ce document s adresse au personnel du laboratoire contr le qualit L interpr tation et l valuation des r sultats ainsi que la bonne application de ce document sont sous la responsabilit du responsable du laboratoire contr le qualit Les r gles de s curit g n rales du laboratoire doivent tre suivies ainsi que les proc dures pour l limination des d chets selon l instruction en vigueur 4 Histoire du d veloppement de la m thode La m thode analytique utilis e lors de ce travail a t d velopp e par le Laboratoire de Contr le Qualit du Service de Pharmacie du CHUV Ils se sont bas s sur les d
50. 997037 Dissim 0 076917 Average PuP 240 798 nm Standard Deviation 0 291 nm Figure F Rapport de l analyse de puret du pic de ceftazidime et du nouveau pic effectu avec le logiciel Polyview 2000 Varian Medical Systems USA Tableau B R sultats de l analyse de puret permettant d affirmer qu il s agit bien de deux compos s extr mement semblables Crit res Facteur de similarit 0 997037 gt 0 98 Facteur de dissimilarit 0 076917 lt 0 2 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose LIV Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 16 Ceftazidime et produits de d gradation 7 1 H H HoN NS AA S S 4 ll N NZ NZ O g COO CH HOOC CH 3 Figure A Structure de la ceftazidime 59 and epimer at C Figure B Structure de l impuret A A Isom re 59 N N HN ALAA s Figure C Impuret B Anti isom re 59 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose LV
51. FTR cr Na PBPs CMI ABS DEHP PVC NaCl HPLC DAD SFSTP CV R Liste des abr viations Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator Ion chlorure Ion sodium Penicillin Binding Proteins Concentration Minimale Inhibitrice Acrylonitrile Butadi ne Styr ne Phtalate de bis 2 EthylHexyle Polychlorure de Vinyle Chlorure de Sodium High Performance Liquid Chromatography Diode Array Detection Soci t fran aise des Sciences et Techniques Pharmaceutiques Coefficient de Variation Coefficient de d termination Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Table des mati res 1 INTRODUCTION nm teens tune tive 1 1 1 LA MUCOVISCIDOSE 5 vessasacascvncshassvecsesdsvoasalesunaadasevedsaondueesssesvnasiladvncssadeveddneasueasasaeveadhsaauecesieees 1 1 2 LA CEFTAZIDIME secvsceiiecencedscenndencesvseactscunascaceubadaxsnidcandebuegsiactacaiid TANE ETAR UNA FAAEA AN Aaa raTa Eaa 2 1 3 LES POMPES A PERFUSION PORTABLES ccsssssseesseesseessecssecsaecsaecsecesecesssessseseeeseseseeesseesseenaes 3 1 4 CONTEXTE DE L ETUDE posice isese r ieioea ESAE EEPE ENEE E ERER LESSE SE KOPNE REED EE REKE NENESE Eon 4 1 5 REVUE DE LA LITT RATURE seissen sireeni resno nisione na raon aaie OEE ENERE NESNE RS AEAEE ENES EEES 4 1 6 OBJECTIFS DU TRA
52. Fiche produit de la ceftazidime en Annexe 5 dans du NaCl 0 9 BBraun Medical Suisse lots n 1037A231 120518132 120748131 Les solutions de ceftazidime dans du NaCl 0 9 ont t pr par es selon le mode op ratoire figurant l Annexe 6 Les perfuseurs taient remplis au volume nominal selon les modes d emploi fournis par les fabricants Annexe 7 Choix des concentrations Deux concentrations ont t test es afin de mettre en vidence une potentielle influence sur le d bit de la pompe a perfusion La premi re concentration tait fix e 4 60 mg ml Cette valeur correspond a une dose de 6 g j pour un enfant de 40 kg 150 mg kg j La seconde concentration choisie tait a 30 mg ml correspondant au traitement d un enfant de 20 kg Choix des temp ratures Deux temp ratures diff rentes ont t test es afin de d montrer une ventuelle variation lors de l utilisation d un cold pack La premi re temp rature tait fix e 25 1 C Ce choix s explique par le fait que le diffuseur AutoSelector a t conditionn cette temp rature De plus la ceftazidime se d grade des temp ratures sup rieures 25 C 54 55 En th orie l administration de ceftazidime des temp ratures plus lev es devrait tre vit e Dans le cadre de ce travail il n y avait donc pas d utilit tester le d bit des perfuseurs des temp ratures sup rieures La seconde temp rature tait fix e 13 1 C
53. H polypro 0 45 um 47mm PALL corporation Suisse lot n T84199 l aide d un appareil de filtration en verre Sartorius Allemagne Son pH tait mesur gr ce au pH m tre Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 SevenMulti Mettler Toledo Suisse s rie n 1232035453 Le Tableau 1 ci apr s regroupe les principales conditions chromatographiques de la m thode de dosage de la ceftazidime Tableau 1 Conditions chromatographiques de la m thode de dosage de la ceftazidime Decent Chromolith RP 18 10x4 6mm Volume 20 ul Merck Allemagne lot n HX084555 d injection caine EA pay tin Phase aqueuse ran ue DEEE Temps d analyse 6 min Phase organi o Eoo e Les r sultats de la validation ont t calcul s avec le logiciel E noval 3 0a Arlenda USA s rie n 2012107281109 2 2 2 Temp rature du perfuseur Avant de tester la stabilit de la ceftazidime diff rentes temp ratures il tait n cessaire de s assurer que la temp rature de la solution l int rieur de la pompe soit la m me que celle la surface de cette derni re Pour ce faire un thermom tre avec sonde aiguille Testo Testo AG Suisse s rie n 01151205 511 tait introduit l int rieur de la pompe AutoSel
54. La valve de sortie est quant elle r tract e Au repos la valve d entr e et l expulseur sont r tract s alors que la valve de sortie est abaiss e et appuie sur la tubulure Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 3 Mode d emploi du logiciel BalanceLink 4 0 2 Mettler Toledo Suisse Programme BalanceLink version 4 0 2 Mettler Toledo Suisse 1 Connecter la balance Mettler XS60025 l ordinateur portable 2 Lancer le programme BalanceLink 4 0 2 et cliquer sur l ic ne Interface a de la barre d outils afin d ouvrir la fen tre Configuration Interface V rifier que les l ments s lectionn s correspondent ceux de la Figure A ci dessous Cliquer ensuite sur OK Configuration interface Figure A Configuration Interface 3 S lectionner la balance utilis e en cliquant sur l ic ne Afficher Transmitter E de la barre d outils La fen tre BalanceLink Transmitter s ouvre A Sous l onglet Transmitter s lectionner Balance et XS XP AX MX UMX cf Figure B BalanceLink Transmitter XS XP AX MX UMX Figure B BalanceLink Transmitter s lection de la balance B Cliquer ensuite sur l ic ne V rifier connexion cf Figure C afin de v rifier la connex
55. STP Le protocole rapport de validation contient tous les d tails du d roulement de la validation y compris la pr paration des solutions standards d talonnage et de validation Annexe 9 Les solutions de ceftazidime utilis es dans le processus de validation taient compos es de Ceftazidime Ig i v i m Actavis Suisse lot n 126A002B et de NaCl 0 9 Bichsel Suisse lot n 1041011 10381211 Toutes les pes es ont t effectu es sur une balance analytique mod le AX26 Delta Range Mettler Toledo Suisse s rie n 1121222596 L appareil HPLC est un quipement Varian Prostar Varian Medical Systems USA se composant d une pompe Prostar 230 SDM Varian Medical Systems USA s rie n 00196 d un injecteur Prostar 410 Autosampler Varian Medical Systems USA s rie n 8015 et d un d tecteur DAD Prostar 335 PDA Detector Varian Medical Systems USA s rie n EL05049046 L ensemble de appareillage HPLC est pilot par informatique grace au logiciel Star Chromatography Workstation 6 41 s rie n 003070 2488 FAA 20F0 La phase mobile se composait d un m lange 90 10 tampon phosphate pH 7 8 Ac tonitrile Merck Allemagne lots n 1612030144 1616830150 1627430209 Le tampon est obtenu en diluant le r actif Law UV PIC A Waters USA lots n 1975111391 3076112351 avec de l Eau qualit HPLC Merck Allemagne lots n Z260633201 Z260633207 Z262433210 Le tampon phosphate obtenu tait filtr sur des filtres G
56. V A oerein ei de eE E E EAE E IEAS 5 2 MAT RIEL ET METHODE jnisssiiicainannianinonanadanpninmunnimeninantanii 6 Dl MESURES DU DEBIT emo desemsemenromenmnbammeneenn en demon 6 2 1 1 Pr sentation des Perfuseurss v scccasesssvsvsondtessiessceevessscneusontennsuchsdzeculoasetvsteedbeussatsnsvacdeteeetieseee 6 2 1 2 Description g n rale de la m thode 6 2 1 3 Influence de la concentration de la solution m dicamenteuse 8 2 1 4 Influence de la temp rature du syst me de perfusion 8 2 2 ETUDE DE STABILIT DE LA CEFTAZIDIME siennes 9 2 2 1 Validation de la m thode de dosage par HPLC 9 2 2 2 Temp rature du PerfUseur vcore decissssusesernssesiceseseespasssenecondovteussavesasondsugeval stress e 10 2 2 3 Etude de Stabilit In Vitro sn iasccvcisvas costs oad senessecdessinsccncui aieia 10 2 2 4 Etude de stabilit en clinique sister 12 3 RESULTATS maturation oudonnus 13 Bel MES RES DU DEBIT sp sadetasintcisncnnsnisetodavchssavineceaintassubaccnuecksosns soug banasions nouenebnonunsdaaechapcbominesyanpusacad 13 3 1 1 Influence de la concentration ss 13 3 1 2 Influence de la temp rature sise 16 3 2 ETUDE DE STABILIT DE LA CEFTAZIDIME cccccssecsseesseesseesseesaccssecsaecsseceaecesecessseeseceeeeseesss 22 3 2 1 Validation de la m thode de dosage par HPLC 22 3 2 2 Temp rature du perfusebr snis ententes ton EE 22 3 2 3 Et de de stabilit In Vato siorse nenen delves etant a 23 3 2 4 Etude de stabilit en clinique si
57. a temp rature est grande plus la contraction du diam tre du r gulateur de d bit est importante Cette contraction du r gulateur de d bit engendre toujours selon la loi de Poiseuille une baisse du d bit du perfuseur Pour les deux dispositifs lastom riques la quantit de solution m dicamenteuse perfus e en 24h est diminu e d environ 30 par rapport aux valeurs obtenues 25 C Le seuil des 90 de solution administr e est donc nouveau loin d tre atteint Encore une fois la probl matique de l efficacit th rapeutique se pose L exp rience 13 C reproduisait la potentielle utilisation d un cold pack ou d un sac isolant dispositif qui permettrait de diminuer la d gradation de la ceftazidime lors son administration continue Cette simulation n est que partielle tant donn que la temp rature d un cold pack n est pas fixe mais subit des variations au cours du temps Cependant elle permet de se faire une id e du comportement du diffuseur face un abaissement de la temp rature Sur la base des r sultats obtenus seule la pompe lectrique CADD Legacy 1 est compatible avec l utilisation d un tel dispositif Comme l entier du syst me de perfusion a t thermostatis la m me temp rature il est difficile de savoir si la temp rature n a d effet que sur le r gulateur de d bit ou si l lasticit de l lastom re est galement influenc e Les exp riences suppl mentaires effec
58. ability and pyridine generation in ceftazidime injection stored in an elastomeric infusion device Am J Health Syst Pharm 1998 55 7 683 5 Viaene E et al Comparative stability studies of antipseudomonal beta lactams for potential administration through portable elastomeric pumps home therapy for cystic fibrosis patients and motor operated syringes intensive care units Antimicrob Agents Chemother 2002 46 8 2327 32 Servais H Tulkens PM Stability and compatibility of ceftazidime administered by continuous infusion to intensive care patients Antimicrob Agents Chemother 2001 45 9 2643 7 Compendium Suisse de M dicaments cited 2012 March 15 Available from http www kompendium ch Trissel LA Handbook on Injectable Drugs 16 Bethesda American Society of Health Sytem Pharmacists 2011 p 304 17 Kane J Sternheim M Physique 3 Paris Dunod 2004 p 314 369 70 Pharmacop e Europ enne cited 2012 Mai 22 Available from http online6 edqm eu ep705 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 8 ANNEXES ANNEXE 1 Notions th oriques NEXE 2 NEXE 3 NEXE 4 NEXE 5 NEXE 6 NEXE 7 NEXE 8 NEXE 9 NEXE 10 NEXE 11 NEXE 12 NEXE 13 NEXE 14 NEXE 15 NEXE 16 rrr OO rrr re SE PS ZZZZZZZZZZZZZZ Z Perfuseu
59. afin de reproduire en partie l utilisation d un cold pack permettant de ralentir la d gradation de la ceftazidime lors de l administration continue de cette derni re Traitement des r sultats Les donn es obtenues ont t trait es l aide du logiciel Excel 2007 Microsoft USA Chaque 5 minutes une moyenne des d bits tait calcul e A partir de ces r sultats les param tres statistiques moyenne cart type CV taient d termin s et les graphiques du d bit en fonction du temps labor s Le temps de perfusion pendant lequel le d bit du perfuseur se trouve entre des marges fournies par le fabricant a t calcul partir du nombre de points du graphique se trouvant l int rieur de ces derni res Un graphique repr sentant le poids cumul de la solution de ceftazidime perfus e en fonction du temps a galement t construit et une r gression lin aire appliqu e la droite obtenue Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 2 1 3 Influence de la concentration de la solution m dicamenteuse La viscosit des deux solutions 30 et 60 mg ml a t mesur e n 3 pour les deux concentrations l aide d un rh om tre RheoStress 1 Haake Allemagne s rie n 120001747001 La mesure s est faite une
60. atoire ou dans un pays chaud Lors des deux exp riences de 24h 25 C et en conditions r elles d utilisation 30 C en moyenne la d gradation de la ceftazidime ne d passe pas les 10 Cependant lorsque le diffuseur a t port pr s du corps la concentration de l antibiotique atteint tout juste le seuil des 90 du titre initial Cela laisse penser que lors d un traitement ambulatoire en t la concentration de l antibiotique chutera en dessous de cette limite Concernant la quantit de pyridine la limite est d pass e lors du port du perfuseur pr s du corps alors qu 25 C elle est la limite de la conformit selon les exigences de la Pharmacop e Am ricaine Les r sultats obtenus lors de ce travail d montrent que l utilisation de la ceftazidime plus de 25 C pendant plusieurs heures est viter car la quantit de pyridine est plus lev e que celle autoris e par la Pharmacop e Am ricaine Ces r sultats sont en accord avec les diff rentes tudes analysant la stabilit de la ceftazidime dans des perfuseurs portables diff rentes conditions de temp rature 30 53 54 En toute logique aucune tude n a t effectu e chez l tre humain dans le but de d montrer les effets toxiques de la pyridine ce niveau de concentration 53 N anmoins il semblerait qu avec la forte toxicit de ce produit des r percussions cliniques soient craindre 30 Il faut relever d ailleurs que be
61. au tableau Messages et alarmes dans le chapitre 5 Pour mettre la pompe en marche 1 Appuyez sans rel cher sur am Trois s ries de tirets s affichent sur l cran puis disparais sent une par une accompagn e chacune d un simple bip 2 Rel chez d s que la derni re s rie de tirets dispara t et que la pompe met un bip sonore Tous les crans de pro grammation s affichent l un apr s l autre pour la consulta tion Arr t de la pompe L arr t de la pompe interrompt l administration de solution m dica menteuse Lorsque la pompe est arr t e le message ARRET s affiche sur l cran principal et trois bips sonores retentissent toutes les 5 minutes Pour arr ter la pompe 1 Appuyez sans rel cher sur Trois s ries de tirets s affichent une par une sur l cran de la pompe chacune accompagn e d un bip sonore 2 Rel chez his que la troisi me s rie de tirets s affiche et que la pompe met un bip sonore Hr eer HAHHA Chapitre 3 Fonctionnement de la pompe Mise sous tension ou hors tension de la pompe Lorsque la pompe est arr t vous pouvez la mettre en position de faible rendement en la mettant hors tension Vous pouvez suivre cette proc dure lorsque la pompe est d branch e du patient en vue du stockage pour une courte p riode de temps ATTENTION Ne pas stocker la pompe pendant des p riodes prolong es sans retirer les piles Une fuite des piles risquerait d
62. aucoup d enfants atteints de mucoviscidose d veloppent au bout d un certain temps une cirrhose du foie Bien entendu la maladie elle m me engendre une d g n rescence de cet organe Cependant rien ne permet d exclure que les cures r p t es de ceftazidime ajout es aux tr s nombreux m dicaments n cessaires au traitement de la maladie ne pr cipitent l apparition de cette maladie secondaire Une solution cette probl matique de la pyridine serait l utilisation d un cold pack lors de l administration continue de l antibiotique sur 24h En effet les r sultats obtenus lorsque le perfuseur est plac 24h 13 C montrent une quantit de pyridine largement inf rieure la limite autoris e Cela signifie que l utilisation d un cold pack ou de tout autre dispositif maintenant une temp rature inf rieure 25 C pourrait contribuer diminuer la production de cette substance toxique 4 2 4 Etude de stabilit en clinique Les r sultats obtenus lors de cette partie du travail sont titre indicatif En effet le nombre de patients n est pas suffisant pour obtenir des r sultats significatifs Tout d abord il ressort du contr le de la temp rature du perfuseur que les valeurs moyennes 25 C avec un maximum de 32 7 C obtenues sont inf rieures celles observ es lors des exp riences d administration simul e Cette diff rence peut tre expliqu e par le fait que dans le cas pr sent les patient
63. ceftazidime 30 mg ml 25 C AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 1 2 3 1 2 1 2 3 Moyenne 3 53 3 46 3 31 4 97 4 91 4 94 4 06 4 09 4 16 ml h Ecart type 0 37 0 64 0 36 0 96 0 96 0 95 0 34 0 37 0 15 ml h Me 10 48 18 54 10 95 19 39 19 62 19 29 8 35 9 15 9 38 Tableau C Param tres statistiques des mesures de d bit des trois perfuseurs AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy 1 effectu es avec une solution de ceftazidime 60 mg ml 25 C AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 1 2 3 1 2 1 2 3 Moyenne 3 18 2 80 2 69 4 14 4 33 4 28 4 19 4 31 4 27 ml h Ecart type 0 47 0 32 0 31 0 71 0 70 0 67 0 40 0 61 0 44 ml h a 14 75 11 39 11 50 17 18 16 28 15 72 9 50 14 09 10 33 Tableau D Temps pendant lequel le d bit des perfuseurs se trouvent l int rieur des marges d finies par le fabricant pour une concentration de ceftazidime de 30 mg ml 25 C AutoSelector Easypump 1 CADD Lega cy 1 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Temps 6 i i i 21h40 21h55 22h30 Temps oh45 5h55 6h05 18h40 18h55 19h 22h55 23h15 23h30 10 ane 18h40 12h20 8h20 20h05 20h40 20h25 23h30 23h35 23h35 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucov
64. ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 22 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 3 2 3 Etude de stabilit in vitro Les Tableaux 15 16 17 18 et 19 ci dessous pr sentent les r sultats du dosage de la ceftazidime et de la pyridine lors des tests de stabilit simulant les conditions d utilisation et de stockage de l antibiotique Les r sultats d taill s de chaque exp rience sont regroup s dans l Annexe 14 Des chromatogrammes de la solution t moin de pyridine et de l chantillon to au frigo 24h 35 c de l essai 7j dans le diffuseur AutoSelector au frigo sont pr sent s dans les Figures A et B de l Annexe 14 Tableau 15 R sultats du dosage de la ceftazidime et de la pyridine lors de l exp rience A 24h dans le diffuseur AutoSelector plac dans un bain marie 25 C to tosh ARR Ep Moyenne mg ml 59 35 55 08 Ceftazidime Ecart type mg ml 2 62 CV 4 75 Rapport a la Valeur Moyenne 100 92 90 initiale de Ecart type 4 41 Ceftazidime CV 4 75 Moyenne 0 08 0 38 Pyridine dosage Ecart type 0 003 CV 0 83 Tableau 16 R sultats du dosage de la ceftazidime et de la pyridine lors de l exp rience B 24h dans le diffuseur AutoSelector plac dans une glaci re 13 C to
65. ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 2 Perfuseurs AutoSelector Acemedical Cor e Le r servoir lastom rique du perfuseur AutoSelector est compos de silicone Ce dispositif contient du PVC mais pas de latex ni de DEHP Le d bit est calibr par le fabricant l aide d une solution de NaCl 0 9 temp rature ambiante environ 25 C sans diff rence de hauteur entre le corps du perfuseur et la fin de la tubulure Dans ces conditions la pr cision du d bit du perfuseur AutoSelector 100 ml est de 10 Aucune recommandation n est donn e quant aux pr cautions prendre pour minimiser l effet de la temp rature sur le d bit Le perfuseur AutoSelector utilis lors de cette tude poss de un volume de remplissage nominale de 100 ml et un d bit r glable de 0 1 2 4 6 8 10 12 14 ml h Si le perfuseur est utilis correctement le volume r siduel est inf rieur 5ml Ci dessous figure une photo du perfuseur AutoSelector Figure A Perfuseur AutoSelector Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Easypump 1 BBraun Medical Allemagne Le r s
66. centrations diff rentes savoir 0 04 0 06 0 07 0 08 et 0 1 mg ml La pr paration de la solution m re SM et de la solution fille SF11 est d crite ci dessous Les dilutions sont pr sent es dans le Tableau B Chaque standard est pr par en duplicata partir de la solution fille et est inject deux fois Au final 4 points sont donc obtenus pour chaque concentration Tout ce proc d est r p t 3 fois de fa on obtenir 3 s ries de donn es ind pendantes Pr parations des solutions standards de calibration Solution m re SM Dissoudre exactement 100 0 mg de ceftazidime dans 10 ml de NaCl 0 9 et compl ter 100 0 ml avec le m me solvant C 1 mg ml Solution fille SF11 Pr lever 2 0 ml et compl ter 20 0 ml avec la phase mobile de fa on obtenir 1 solution fille SF 1 de concentration 0 1 mg ml Les dilutions pr sent es dans le Tableau B ci dessous s effectuent avec la phase mobile Tableau B Concentrations et dilutions des standards de calibration Standards de Due du Volume de Volume du Volume R p tition calibration calibration mg ml la SF ul diluant ul total ml injection Stdl 0 04 400 600 1 2 Std2 0 06 600 400 1 Std3 0 07 700 300 1 2 Std4 0 08 800 200 1 2 Std5 0 1 1000 0 1 2 Blanc injecter 0 1 ml NaCl 0 9 900 1 2 Standards de validation Afin de v rifier la validit de notre m thode analytique il est
67. chez le patient A d passe les 100 par rapport a la concentration de d part sans toutefois d passer la limite des 110 En temps normal une diminution de ce taux est attendue L augmentation de la concentration de ceftazidime pourrait s expliquer de deux mani res Tout d abord une partie de la diff rence par rapport la valeur de d part pourrait tre due l erreur analytique En effet les dilutions successives effectu es lors de la pr paration d chantillons diminuent la pr cision des r sultats N anmoins cet unique facteur ne peut tout expliquer vu qu aucune grande anomalie n est d cel e lors du dosage de la pyridine et qu un second dosage confirme les r sultats obtenus Deuxi mement lors de l examen des chromatogrammes un nouveau pic bien visible a pu tre d tect d j to Ce dernier est pr sent pr s de 4 dans la solution de d part Les standards des produits de d gradation de la ceftazidime n tant pas disponibles il est difficile d identifier de mani re certaine ce compos Cependant l analyse de puret permet de dire qu il s agit d une substance dont la structure est tr s proche de celle de la ceftazidime Parmi les produits de d gradation de l antibiotique le A isom re A et l anti isom re B sont ceux poss dant les structures les plus proches Figures B et C de l Annexe 16 En effet ce sont deux formes isom res de la structure active Il se pourrait donc qu
68. corps du perfuseur 13 C et le r gulateur de d bit 31 C est inf rieur tout en restant conforme celui observ 25 C Il en va de m me pour la quantit perfus e qui n atteint juste pas la limite des 90 Lorsque le corps du perfuseur est plac temp rature ambiante et le r gulateur de d bit 31 C le d bit et la quantit de solution m dicamenteuse perfus e sont quasiment identiques ceux obtenus lorsque tout le syst me de perfusion est thermostatis 25 C Il semblerait donc que la condition de temp rature 13 31 C soit tout juste acceptable du point de vue des performances des diffuseurs lastom riques L utilisation d un cold pack ou d un sac isolant pour diminuer la d gradation de l antibiotique pourrait donc tre envisag e lors de l emploi d un dispositif lastom rique condition de placer le r gulateur de d bit en contact direct avec la peau BBraun Medical pr cise d ailleurs qu il doit tre en contact direct avec cette derni re de mani re obtenir un d bit optimal Cependant les r sultats obtenus concernent la perfusion d une solution antibiotique peu concentr e Le r glage manuel du d bit des diffuseurs lastom riques semble donc tre une condition sine qua non pour assurer l enti re administration d une dose sup rieure 30 mg ml 4 2 Etude de stabilit de la ceftazidime 4 2 1 Validation de la m thode de dosage par HPLC Le proc d de validation
69. coviscidosiques trait s pour une infection pulmonaire chronique Pseudomonas aeruginosa Il serait galement int ressant de mesurer le d bit du nouveau diffuseur Easypump 2 BBraun Medical afin de comparer ses performances celles du perfuseur Easypump 1 tudi lors de ce travail Pour terminer de plus amples investigations pourraient tre men es concernant le compos observ lors de la reconstitution de la ceftazidime directement dans son emballage primaire l aide d une seringue En effet par manque de temps il n a pas t possible d identifier ce compos de mani re certaine ni de d terminer s il s agit d une impuret pr sente dans le produit de d part ou d un produit de d gradation form lors de la reconstitution de l antibiotique Il serait galement int ressant de savoir s il s agit vraiment d une forme isom re et si un r el quilibre existe entre ce compos et la forme active de la ceftazidime Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 33 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 7 BIBLIOGRAPHIE 1 Orenstein DM Cystic fibrosis In Rudolph CD et al Rudolph s Pediatrics 22 New York McGrawHill 2011 p 1977 1986 2 Soci t Suisse pour la mucoviscidose CFCH Caract ristiques cliniques de la mucoviscidose
70. de ce dernier diminuent Le perfuseur Easypump 1 utilis lors de cette tude poss de un volume de remplissage nominal de 125 ml Le d bit nominal est de 5 ml h et la dur e de perfusion approximative est de 25h Si le perfuseur est utilis correctement le volume r siduel doit tre inf rieur 4 3 ml Ci dessous figure un sch ma de ce perfuseur Clamp d D Enveloppe ext rieure de protection A d Membrane J lastom rique Embout de 2 remplissage N z iT Bouchon de l embout Le Filtre de remplissage f Tubulure a f R gulateur de d bit Bouchon J7 7 d extr mit distale Figure B Sch ma d un perfuseur Easypump 1 fourni par le fabricant Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose I Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 CADD Legacy 1 Smiths Medical USA La cassette r servoir de m dicament utilis est faite de PVC et la tubulure de cette derni re est constitu e de PVC ABS et polypropyl ne Cette tubulure contient du DEHP Le perfuseur CADD Legacy 1 tant lectrique son d bit est moins variable que les dispositifs lastom riques En effet la pr cision de ce dernier est de 6 Le syst me fonctionne avec la m me pr cision si le diffuseur est utilis une temp rature comprise en
71. du bouton soit align avec la fl che sur le c t de la pompe et que vous sentiez le bouton se mettre en place avec un d clic AVERTISSEMENT Fixer la cassette correctement Une cassette mal fix e ou d tach e risque de provoquer une perfusion par gravit incontr l e de la solution m dicamen teuse ou un reflux sanguin pouvant entra ner de s rieuses complications pour le patient voire son d c s Il est imp ratif d utiliser une tubulure d extension CADD avec valve anti syphonage ou un r servoir de transfert CADD avec valve anti syphonage int gr e ou fournie en compl ment pour viter une perfusion par gravit incontrd l e r sultant d un r servoir mal attach 5 Tournez d licatement poussez et tirez sur la cassette pour vous assurer qu elle est bien fix e Si la cassette n est pas attach e fermement recom mencez depuis l tape 1 Chapitre 2 Configuration et programmation de la pomp REMARQUE Chaque fois que vous appuyez sans rel cher sur C vous pompez au maximun 1 0 mL de fluide dansta tubulure Une fois cette quantit administr e la pompe s arr tet automatiquementiEn cas de purge incompl te de l air circuit des fluides r p tez la proc dure de purge ci dessus 6 Si un d tecteur d air est utilis reportez vous au chapitre suivant Sinon branchez la tubulure au r servoir de transfert du patient ou un cath ter implant passez ensuite la D finition
72. e lors sa perfusion continue sur 24h Au regard des donn es r colt es lors des mesures de d bit des trois dispositifs seul le comportement de la pompe lectrique CADD Legacy n est pas modifi par un changement de la temp rature ou de la concentration de la solution m dicamenteuse En effet lors d une augmentation de la concentration de l antibiotique ou d une diminution de la temp rature le d bit des diffuseurs lastom riques AutoSelector Easypump 1 chute Ce ph nom ne a pour cons quence une administration incompl te du m dicament sur la p riode donn e pouvant engendrer un risque d chec th rapeutique La condition l utilisation de ces dispositifs serait l augmentation manuelle du d bit afin d assurer Penti re administration de la dose Notons qu la diff rence du perfuseur Easypump la pompe AutoSelector est munie d un dispositif permettant une telle manipulation Les tudes de stabilit de la ceftazidime ont confirm le fait que cet antibiotique se d grade des temp ratures sup rieures 25 C lib rant une quantit de pyridine sup rieure la limite fix e par la Pharmacop e Am ricaine Les directives d utilisation clinique de la ceftazidime devraient prendre en compte la production de ce produit toxique en plus de la d gradation propre de cet antibiotique Au vu des r sultats de l tude de stabilit de l antibiotique l utilisation d un syst me isolant ou d
73. e pr venir les pertes lors du remplissage du perfuseur Easypump 1 Concentration a 30mg ml Ajouter 10 ml de NaCl 0 9 dans deux flacons de ceftazidime 2 g l aide d une seringue secouer et laisser d gazer Avec une seringue r cup rer toute la solution d un des flacons Pour le second n en retirer seulement que 8 8 ml Transf rer les solutions dans un r cipient de 125 ml et compl ter avec du NaCl 0 9 Ajouter 2 ml de NaCl 0 9 afin de pr venir les pertes lors du remplissage du perfuseur Concentration 60mg ml Ajouter 10 ml de NaCl 0 9 dans chacun des quatre flacons de ceftazidime 2 g l aide d une seringue secouer et laisser d gazer Avec une seringue r cup rer toute la solution de trois des flacons Pour le quatri me n en retirer seulement que 7 5 ml Transf rer les solutions dans un r cipient de 125 ml et compl ter avec du NaCl 0 9 Ajouter 2 ml de NaCl 0 9 afin de pr venir les pertes lors du remplissage du perfuseur Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XII Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 7 Mode d emploi des perfuseurs AutoSelector Directions For Use 1 Check the basal rate bolus and 2 Close the tubing clamp and open 3 Using a syringe fill the reservoir volume of device before use the Gi
74. e sur le d bit des perfuseurs lastom riques Le diffuseur AutoSelector est le dispositif le plus touch par le changement de temp rature Tableau 6 Param tres statistiques moyens de l tude de l influence de la temp rature sur le d bit des perfuseurs AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy 1 solution de ceftazidime 30 mg ml AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 13 C 25 C 13 C 25 C 13 C 25 C Moyenne ml h 2 16 3 44 3 34 4 94 4 17 4 11 Ecart type ml h 0 03 0 11 0 03 0 03 0 05 0 05 CV 1 27 3 11 0 92 0 61 1 10 1 23 Les graphiques de la Figure 10 ci apr s illustrent bien l influence de la temp rature sur le d bit des perfuseurs 13 C le d bit des diffuseurs lastom riques se situe largement hors des limites fournies par le fabricant au contraire de la pompe lectrique CADD Legacy dont le d bit n est pas influenc par la baisse de temp rature Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 17 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 A25 C A13 C Bornes 10 Bornes 15 Bornes 6 A B 9 8 7 So 6 z ce 4 S A A3 2 1 l 0 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 Temps h Tems h C D bit ml h 0 5 10 15 20 25 Temps h
75. ector et 15 pour 1 Easypump 1 pendant un plus grand laps de temps que les diffuseurs non lectriques M me pour la faible concentration 30 mg ml le d bit du diffuseur AutoSelector se situe en grande partie hors de ces marges Avec Easypump 1 le d bit est l int rieur des limites seulement pour la perfusion de la solution la moins concentr e 30 mg ml Toutes les mesures de d bit ont t stopp es au bout de 24h Avec les deux pompes lastom riques la perfusion de la solution n tait pas termin e Ceci n est pas tonnant tant donn que leur temps nominal de perfusion est de 25h Cependant d apr s la Figure 8 ci dessous il semblerait que le diffuseur AutoSelector d passe son temps nominal d administration m me lors de la perfusion de la solution la moins concentr e au contraire du perfuseur Easypump 1 Concernant la pompe lectrique CADD Legacy 1 la solution m dicamenteuse tait enti rement perfus e apr s 23h40 alors que son temps nominal de perfusion est de 24h 30mgml 60 mg ml Bomes 10 Bomes 15 Bomes 6 A AutoSelector B Easypump 1 5 8 7 4 6 2 ch 4 1 2 1 0 0 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 Temps h Temps h C CADD Legacy 1 D bit ml h 10 Temps h 15 20 25 Figure 8 Graphiques des d bits en fonction du temps de perfusion pour les trois perfuseurs lors de la perfusion n 1 de solutions de c
76. ector et un thermom tre LogTag Temperature Recorder LogTag Nouvelle Z lande s rie n 7400004940 enregistrait la temp rature la surface de cette derni re toutes les 30 minutes Les donn es ont t trait es l aide du logiciel LogTag Analyzer LogTag Nouvelle Z lande Un test statistique de Student a t effectu sur les deux temp ratures observ es int rieure et ext rieure et la diff rence entre ces deux derni res a t consid r e comme significative si la valeur de p obtenue tait inf rieure 0 005 La temp rature laquelle le perfuseur est r ellement expos lorsque ce dernier est port pr s du corps pendant 24h a galement t mesur e dans le but de conna tre la temp rature laquelle les exp riences d administration simul es devaient tre effectu es lors de l tude de stabilit Pour cette exp rience un thermom tre LogTag Temperature Recorder tait fix la surface du perfuseur AutoSelector Le tout tait port dans une petite sacoche autour de la taille pendant 24h lors d une journ e normale de travail en hiver Le thermom tre enregistrait la temp rature toutes les 30 minutes et les donn es ont t trait es l aide du logiciel LogTag Analyzer L exp rience a t effectu e en triplicata n 3 2 2 3 Etude de stabilit in vitro Exp riences La stabilit de solutions 60 mg ml de ceftazidime 2g i v Actavis Suisse lot n 27B002B dans du NaC
77. eftazidime 30 en bleu et 60 mg ml en vert Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 15 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Le Tableau 4 pr sente la dur e moyenne pendant laquelle le d bit des perfuseurs se situe l int rieur des limites fournies par les fabricants 6 pour la CADD Legacy 1 10 pour 1 AutoSelector et 15 pour l Easypump 1 Les r sultats d taill s sont regroup s dans les Tableaux D et E de l Annexe 10 M me en largissant les marges 15 le diffuseur AutoSelector reste le perfuseur dont le d bit se trouve le plus longtemps l ext rieur des limites Tableau 4 Temps moyen pendant lequel le d bit des perfuseurs se trouve l int rieur des marges d finies par le fabricant pour les concentrations de ceftazidime de 30 et 60 mg ml 25 C AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 30 mg ml 60mg ml 30 mg ml 60 mg ml 30 mg ml 60 mg ml Temps 6 22h 22h10 Temps 10 7h15 15 min 18h55 4h55 23H20 23h20 Temps 15 13h10 1h15 20h25 6h05 23H35 23h25 Un exemple de graphique de la quantit de solution perfus e en fonction du temps pour les trois perfuseurs est pr sent dans la Figures A de l Annexe 10 Les param tres moyens des r gressions lin
78. elle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Tableau F Param tres de la droite repr sentant le poids cumul en fonction du temps de perfusion des perfuseurs AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy 1 pour des solutions de ceftazidime de 30 et 60 mg ml 25 C AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Pente 3 47 3 34 3 25 3 56 3 79 3 82 3 97 4 01 4 07 eee 2 32 3 65 2 53 3 24 3 46 3 35 0 18 0 08 0 15 l origine R 0 9989 0 999 0 9985 0 999 0 9989 0 9989 0 9999 1 1 Quantit perfus e 78 0 93 1 92 1 92 6 93 7 94 7 96 2 Pente 2 71 2 68 2 57 3 12 3 24 3 22 4 05 4 08 4 12 eee 1 93 1 72 1 92 4 29 4 21 3 52 0 20 0 32 0 18 l origine R 0 9987 0 9987 0 9986 0 9966 0 9971 0 9977 1 1 i Quantit perfus e 65 9 65 0 62 7 77 5 80 7 79 8 95 8 96 7 97 1 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXXVII Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 11 Influence de la temp rature D bits des perfuseurs Tableau A Param tres statistiques des mesures de d bit des trois perfuseurs AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy 1 effectu es 4 13 C solution de ceftazidime 430 m
79. ement d une exacerbation pulmonaire Pseudomonas aeruginosa chez un patient mucoviscidosique la concentration de ceftazidime d passe tr s fr quemment les 60 mg ml Seule la pompe lectrique CADD Legacy 1 a permis de perfuser l ensemble de la solution concentr e en moins de 24h L administration de l antibiotique l aide d un diffuseur lastom rique semble donc peu ad quate Une solution possible serait d augmenter manuellement le d bit du diffuseur AutoSelector afin d assurer l administration totale de l antibiotique Le diffuseur Easypump 1 poss dant un d bit fixe cette manipulation ne serait par contre pas possible Il existe n anmoins un diffuseur Easypump C block de BBraun Medical qui permet le r glage du d bit de mani re manuelle Il Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 27 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 s agit cependant d un perfuseur poss dant un volume nominal de 400 ml ce qui est trop lev pour une perfusion d antibiotique chez un enfant sur 24h 4 1 2 Influence de la temp rature du syst me de perfusion La baisse de la temp rature du syst me de perfusion de 25 13 C tout comme l augmentation de la concentration de la solution m dicamenteuse engendre une diminution du d bit moyen des deux pompe
80. en dommager la pompe Pour mettre la pompe hors tension e Appuyez sans rel cher sur e Trois s ries de petits points s affichent une par une sur l cran de la pompe accompagn e chacune d un simple bip Pour mettre la pompe sous tension e Appuyez sans rel cher sur La pompe se met sous tension et les crans sont pass s en revue automatiquement R tablissement du volume r siduel au volume de d part Le r tablissement du Volume r siduel la valeur programm e en LLO peut tre effectu importe quel niveau de verrouillage 1 Arr tez la pompe 2 Appuyez sur pour afficher l cran Volume r siduel 3 Appuyez sur pour r tablir le volume r siduel la valeur programm e Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XIX Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 8 Montage des exp riences de mesure des d bits AutoSelector Figure A Montage lors de la mesure du d bit de la Figure B Emplacement du perfuseur AutoSelector pompe perfusion AutoSelector 25 C dans le Frigo Box pour la mesure de d bit 4 13 C i Figure C Montage lors de la mesure du d bit du Figure D Montage lors de la mesure du d bit du perfuseur AutoSelector 13 C perfuseur AutoSelector 13 C avec le r gulateu
81. ervoir m dicamenteux de ce perfuseur se compose d une membrane a double paroi La paroi interne est compos e d un polym re synth tique alors que l externe est en latex Il n y a cependant aucun risque pour les personnes allergiques au latex car la solution m dicamenteuse n est jamais en contact avec celui ci Ce dispositif contient du DEHP et du PVC Le d bit est calibr par le fabricant l aide d une solution NaCI 0 9 Le corps du perfuseur est plac 20 C et le r gulateur de d bit en verre 31 C Dans ces conditions la pr cision du d bit est de 15 Le fabricant stipule que pour chaque degr en dessous ou en dessus de ces temp ratures le d bit est respectivement diminu ou augment de 2 2 Dans le cas d une perfusion d une solution de glucose 5 ou d une autre solution m dicamenteuse plus visqueuse que du NaCI 0 9 cela peut augmenter le temps d administration de 8 10 Afin de minimiser l effet de la temp rature il est conseill de maintenir autant que possible le corps du perfuseur 20 C et de garder le r gulateur de d bit en contact direct avec la peau 31 C Le fabricant dit galement qu il faut viter toute source de chaleur comme une chemin e un chauffage ou le fait de dormir avec le perfuseur sous le duvet Il est dit galement que la taille du ballon qui contient le m dicament se r duit durant la perfusion et que c est au patient de contr ler que la taille et le poids
82. es REMARQUE Si vous ne changez pas de cassette mais que vous d sirez purger le circuit des fluides vous pouvez purger la pompe en suivant la proc dure ci dessous AVERTISSEMENT Ne pas purger le circuit des fluides si la tubulure est raccord e au patient car cela entrainerait une perfusion excessive de solution m dicamenteuse ou un risque d embolie gazeuse et causer de s rieuses complications pour le patient voire son d c s 1 Assurez vous que la tubulure est d connect e du patient et que le clamp de la tubulure est ouvert 2 Appuyezsansrel chereur Vous entendrez un seul bip sonore et le message Purger s affichera sur l cran 3 Lorsque le mot Purger suivi de trois s ries de tirets appara t sur l cran et que vous entendez trois bips sonores rel chez la touche 4 A nouveau appuyez sans rel cher sur pour remplir le circuit des fluides ct liminer les bulles d air L cran affiche Purge en cours et la pompe mettra un bref bip sonore la fin de chaque cycle de perfusion REMARQUE Lalarme de d tecteur d air est automatiquement d sacti v e lors de l amor age La quantit de fluide administr e pendant la purge est soustraite du Volume r siduel mais n est pas ajout e l cran Re us car ce fluide n a pas t administr au patient 5 Si la tubulure n est pas encore compl tement purg e ap puyez sans rel cher sur de nouveau Si
83. es aiguilles d une montre et le d poser sur une surface st rile prot g e 4 introduire le contenu de la seringue dans le diffuseur R p ter l op ration jusqu obtention totale du volume souhait Indiquer autour de la tubulure l identification du m dicament Pour amorcer la perfusion desserrer l g rement le bouchon de l extr mit distale et ouvrir le clamp Purger la tubulure en desserrant et resserrant le bouchon de l extr mit distale R p ter l op ration autant de fois que n cessaire A la fin de cette op ration fermer le et resserrer le bouchon de l extr mit distale e Le produit est pr t tre connect sur l acc s vasculaire du patient core LT devrait son a e Une utilisation retard e d Easypump LT apr s remplissage peut entra ner un allongement du temps RENTE Da A la fin du remplissage replacer le bouchon Te Purger la tubulure dela totalit de l air comme effet une diminution du temps de perfusion Fixer le r gulateur de d bit pas le filtre sur la peau du patient l aide d un ruban LE Instructions de pour les lan fee de pr cipitation ex 5 FU 1 cna les instructions Ade remp issage nonc es pr c demment remplir tout d abord Easypump avec environ 10 mi de diluant ex NACL 0 9 2 Suivre ensuite les recomman dations du fabricant pour la reconstitution du m dicament et remplir Easypump en suivant le
84. es tests de d gradation Avant d injecter les chantillons dans I HPLC il est n cessaire de les diluer l aide de la phase mobile pour obtenir une solution de concentration 0 1 mg ml Pour ce faire 100 ul de solution sont dilu s dans 900 ul de phase mobile Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXX Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 5 5 Validation Selon les donn es de la litt rature et de l quipement disponible au laboratoire les conditions chromatographiques ont t d termin es puis adapt es selon les r sultats obtenus Cela a t effectu durant la phase de d veloppement de la m thode analytique Une fois que les param tres analytiques ont t tablis et que la qualit des pics chromatographiques est v rifi e les autres crit res de validation de la m thode analytique sont tudi s 5 5 1 M thode La lin arit de la m thode est v rifi e gr ce la r alisation d une courbe de calibration effectu e l aide de standards de calibration La validit de la m thode est quant elle contr l e gr ce des standards de validation pr par s cinq concentrations diff rentes Les donn es sont trait es l aide du logiciel E noval Courbe de calibration Les courbes de calibration sont r alis es avec 5 con
85. es unit s de chaque mod le Cependant aucun test statistique n a t effectu sur les d bits obtenus entre chaque unit des perfuseurs En effet les mesures n tant pas ind pendantes les unes des autres les r sultats du test seraient difficilement interpr tables Il ressort galement de ces graphiques que les courbes obtenues ne sont pas lisses mais qu elles pr sentent au contraire plusieurs pics tout au long de la perfusion Ces diff rences de d bits proviennent de la taille des gouttelettes perfus es qui n est pas uniforme La courbe du diffuseur Easypump 1 se compose de trois phases tout d abord un d bit lev au dessus de la marge des 15 du d bit nominal suivi d une p riode de stabilisation puis d une augmentation du d bit juste avant la fin de la perfusion Cette cin tique est typique des diffuseurs lastom riques 31 35 38 39 44 Des variations de pression l int rieur de la membrane lastom rique tir e ont pour cons quence ces diff rences de d bit au cours du temps En effet lors du remplissage du perfuseur avec la solution m dicamenteuse la r sistance de l lastom re est augment e suite l accroissement rapide de son volume ce qui engendre une hausse de la pression interne du diffuseur augmentant ainsi son d bit Lorsque le diffuseur se vide l lasticit de l lastom re revient son niveau nominal ce qui conduit une stabilisation du d bit L augmen
86. est enti rement pr sent dans l Annexe 12 Comme la m thode de dosage a t valid e la ceftazidime peut maintenant tre dos e en routine avec une justesse et une exactitude acceptables 4 2 2 Temp rature de perfuseur Lors de la mesure des temp ratures ext rieures et int rieures du diffuseur AutoSelector la diff rence observ e est statistiquement significative N anmoins un cart de 0 2 C n a que peu d importance du point de vue clinique Lors de ce travail les deux temp ratures sont donc consid r es comme gales Les exp riences consistant enregistrer la temp rature du diffuseur sur 24h lorsque ce dernier est port pr s du corps ont d montr que la limite des 25 C partir de laquelle la ceftazidime se d grade est largement d pass e Il appara t galement que la temp rature du perfuseur est totalement tributaire du climat environnant En effet lorsque la personne portant le perfuseur se trouve l ext rieur une chute de la temp rature appara t Au contraire pendant la nuit lorsque le diffuseur est sous le duvet des pics de temp ratures sont observ s Figure 12 Ces r sultats ont permis de choisir une temp rature pour l tude de stabilit in vitro de l antibiotique savoir 35 C Cette temp rature est un peu plus lev e que les valeurs observ es lors de l tude Cependant cette derni re a t r alis e en hiver Mars et il ne serait pas tonnant qu en t la tem
87. f Recovery a 4 Fid lit ug ml concentration ug ml RSD Concentration Mean Repeatability Between series Ratio of Intermediate level ug ml introduced SD ug ml SD ug ml Variance precision SD concentration components ug ml ug ml between within DE o CS NT ET EEE Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XLIII Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Concentration level Mean introduced 95 Upper Confidence 95 Upper Confidence ug ml concentration ug ml Limit Repeatability SD Limit Intermediate Precision SD ug ml Concentration Series Mean introduced Back calculated level ug ml concentration concentration ug ml ug ml z z 1 3 1 3 3 1 3 1 2 70 00 100 0 70 00 99 08 Mean of all series 70 00 99 53 4 Incertitude de mesure 2 Concentration Mean Uncertainty of Uncertainty Expanded Relative level ug ml introduced the bias ug ml ug ml Uncertainty Expanded concentration ug ml Uncertainty ug ml 40 00 0 06140 0 1942 0 3883 0 9708 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XLIV Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012
88. fie que la m thode n est que peu robuste La proportion de phase mobile pr sentant la plus petite variation concernant le temps de r tention est la phase 90 10 De plus elle pr sente une meilleure r solution comme le montre le Tableau E ci dessous Tableau E R solution du pic de la ceftazidime pour les trois proportions de phase mobile 88 12 89 11 90 10 R solution 1 29 1 77 2 09 C est donc cette phase mobile qui est utilis e pour la suite du processus de validation De plus afin de minimiser la variation du temps de r tention un essai a t effectu en m langeant la phase aqueuse et la phase organique l avance Le coefficient de variation des temps de r tention obtenu est alors de 0 38 La variation des temps de r tention est diminu e et c est pour cette raison qu il a t d cid de m langer les phases organique et aqueuse d s le d part De plus la r solution est meilleure Rs 2 1 6 2 Sp cificit et S lectivit Le chromatogramme de la ceftazidime est pr sent dans la Figure L ci dessous mau 300 4 Ceftazidime 020 100 4 i poa fate 34 Figure L Exemple de chromatogramme de la ceftazidime Le pic correspondant a la ceftazidime est pr sent dans chacune des solutions de d gradation Le stress pour lequel la d gradation de la ceftazidime est la plus importante est le chauffage a reflux pendant 4h La Figure M pr sente le chromatogram
89. firmes BBraun Medical Smiths Medical et Acemedical pour leur disponibilit et leurs r ponses mes nombreuses questions Un grand merci Anne David et Laurent pour leur accueil leur aide et leurs conseils judicieux Merci encore pour leur bonne humeur contagieuse pendant toute la dur e de mon travail Mes remerciements vont galement S verine pour ses remarques constructives et le temps consacr la relecture attentive de cet crit Merci Elodie pour son amiti pr cieuse son soutien sans faille et sa joie de vivre pendant ces quatre ann es d tudes Merci Odile pour son humour distractif et son amiti sinc re Merci galement Sabrina pour son aide sa pr sence et ses encouragements durant ces 14 semaines Pour finir un grand merci Thomas et ma famille pour leur pr sence et leur soutien sans limite Merci encore pour leur tr s grande patience tout au long de mes tudes Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 R sum La mucoviscidose est la maladie g n tique autosomale r cessive la plus r pandue dans la communaut blanche touchant en Europe du Nord 1 naissance sur 3200 Un des principaux probl mes de cette maladie est les infections pulmonaires dues en grande partie Pseudomonas aerugino
90. ftazidime 30 mg ml Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXXIX Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Tableau C Param tres de la droite repr sentant le poids cumul en fonction du temps de perfusion des perfuseurs AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy 1 13 C solution de ceftazidime 30 mg ml AutoSelector Easypump 1 CADD Legac gl 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Pente 2 04 2 08 2 06 2 53 2 59 2 54 4 09 4 14 4 05 Ordonnee 1 32 2 13 1 77 4 73 4 31 4 66 0 08 0 02 0 04 l origine R 0 9988 0 9983 0 9982 0 993 0 9926 0 993 1 0 9996 1 Quantit 495 51 1 50 3 624 63 3 62 7 963 971 95 5 perfus e Exp riences suppl mentaires y 3 4732x 2 3201 R 0 9992 y 3 2993x 3 0137 R 0 9992 xe 2 5 5 Oo N S Aa y 2 5168x 2 3725 R 0 9981 10 15 20 Temps h Corps du perfuseur 13 C et R gulateur de d bit 22 C Corps du perfuseur 13 C et R gulateur de d bit 31 C Corps du perfuseur 22 C et R gulateur de d bit 31 C Figure B Graphique du poids cumul en fonction du temps de perfusion pour le perfuseur AutoSelector pour les nouvelles conditions de temp rature test es solution de ceftazidime 4 30 mg ml y 3
91. fusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XLI Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 R sum Mod le s lectionn R gression lin aire passant par 0 ajust e en utilisant uniquement le niveau 5 1 Plan d exp rience Standards d talonnage Eoo EE ES fc a Oo o AE ee AE EE CE EE gt a AE ES DO o f o C oa o o o f o gt C a oo o RE E DID IDD DID Ib ID DIDID ID N N Standards de validation Co o oo To o a O o Coo oo o O o Oooo f o o ES E G oo a o A e EE D a E E CE CE sos a S E CE CE DE EE ES EE a US wl wi vw 3 wi wl vw wil U wi wl w 3 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 2 Fonction r ponse Model Selected Accuracy Index Lower and Dosing Range Precision Index Trueness Index upper limits of quantitation LOQ ug ml Linear Regression 0 8913 40 00 100 0 1 000 0 7134 0 9927 Through 0 fitted with the level 5 only Series Ste Resat RS RE AE OS o o ET 3 Justesse Concentratio Mean Mean back ias Relative bias Recovery 95 n level introduced calculated Confidence Interval o
92. g N de lot Ceftazidime 2g N de lot Chlorure de sodium N de lot Volume m Ballon vide m Ballon avec sol ceftazidime m Solution ceftazidime Heure de d but des mesures Heure de fin des mesures Contr le de la Temp rature Heure Temp rature C Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 5 Fiche de produit pour la Ceftazidime pentahydrat e Tableau A Fiche produit de la ceftazidime pentahydrat e Ceftazidime pentahydrat e Formule brute 59 C2HN607S 5H0 Masse mol 59 636 7 g mol Formule d velopp e 59 Antibact rien Adultes 500 mg 2 g toutes les 8 12h Enfant gt 2 mois 50 150 mg kg j maximum 6 g j Nourrisson lt 2 mois 25 60 mg kg j Posologie concentration d utilisation 59 yee En surdosage Effets neurologiques enc phalopathies excitabilit Toxicit 25 neuromusculaire convulsions coma Actavis Caract res organoleptiques 59 Aspect Poudre cristalline blanche ou sensiblement blanche Caract res physico chimiques 9274 Peu soluble dans l eau et dans le m thanol Solubilit 59 Pratiquement
93. g ml AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Moyenne 2 13 2 18 2 16 3 31 3 37 3 33 4 16 4 22 4 13 ml h Ecart type 0 35 0 29 0 27 0 81 0 74 0 79 0 41 0 43 0 39 ml h A 14 75 13 48 12 54 24 40 21 87 23 66 9 77 10 17 9 32 Tableau B Temps pendant lequel le d bit des perfuseurs se trouvent l int rieur des marges d finies par le fabricant pour une temp rature de 13 C solution de ceftazidime 30 mg ml AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 1 2 3 1 2 3 1 2 3 emps 2 i 22h05 22h25 22h20 6 ours 0 0 0 1h20 2h 1h45 23h35 23h15 23h25 10 emus 0 0 0 2h10 2h40 2h40 23h35 23h20 23h35 15 A B 100 90 90 amp 80 y 3 1803x 2 4217 S804 Pee ee so 70 R2 0 9985 70 R 0 999 5 60 5 60 E50 E 50 40 5 40 5 30 Si 8 30 3 20 y 2 0391x 1 3209 20 y 2 5245x 4 7257 10 R2 0 9988 10 R2 0 993 0 0 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 Temps h Temps h A13C A25C A 13 C A25 C 100 y 4 0844x 0 086 R2 1 y 3 9648x 0 1821 R 0 9999 0 5 10 15 20 25 Temps h A113 C A25C Figure A Graphiques du poids cumul en fonction du temps de perfusion pour les perfuseurs A AutoSelector B Easypump 1 et C CADD Legacy 1 13 en bleu et 25 C en rouge solution de ce
94. i le capteur d occlusion en amont est activ ou Appuyez sur G si vous souhaitez effacer la quantit d sactiv L tat du Capteur en amont ne pourra tre modifi sans non Div 7 R l entr e pr alable du code des Fonctions Biomed Pour modifier le kag param tre reportez vous au chapitre 4 Fonctions Biomed e Appuyez sur r 5 V rifiez l tat du D tecteur d air Suoi Programmation pour le mode de perfusion S assurer que le r glage souhait est affich Cet cran continue indique si le d tecteur d air est allum haut ou bas ou Pour programmer la pompe entrez les valeurs prescrites teint REMARQUE La pompe se programme en mL 24 h 1 Commencez partir de l cran principal AVERTISSEMENT Lorsque le D tecteur d air est d sac tiv la pompe n est pas en mesure de d celer la pr sence d air dans le circuit des fluides Inspecter p riodiquement ce circuit et en purger l air pour viter une embolie gazeuse Une embolie gazeuse risque de causer de s rieuses complica tions pour le patient voire son d c s Assurez vous que la pompe est sur LLO sdtuodiEf ap ti o iQ I a E f 2 a Assurez vous que le message ARRET est affich sur l cran principal Appuyez sur pour commencer 2 Entrez le Volume r siduel Appuyez sur A ou sur WY pour s lectionner le volume d un r servoir rempli Si vous ne souhaitez pas utiliser la fonction Volu
95. iatr Pulmonol 2011 46 10 987 90 17 Moreno E et al Hypersensitivity reactions to cephalosporins Expet Opin Drug Saf 2008 7 3 295 304 18 Perez Inestrosa E et al Cephalosporin chemical reactivity and its immunological implications Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005 5 4 323 30 19 Rappaz I et al Continuous infusion of ceftazidime with a portable pump is as effective as thrice a day bolus in cystic fibrosis children Eur J Pediatr 2000 159 12 919 25 20 Madaan A Li JTC Cephalosporin allergy Immunol Allergy Clin N Am 2004 24 3 463 76 21 Pegler S Healy B In patients allergic to penicillin consider second and third generation cephalosporins for life threatening infections BMJ 2007 335 7627 991 22 De Boeck K Breysem L Treatment of Pseudomonas aeruginosa lung infection in cystic fibrosis with high or conventional doses of ceftazidime J Antimicrob Chemother 1998 41 3 407 9 23 Vinks AA et al Continuous infusion of ceftazidime in cystic fibrosis patients during home treatment clinical outcome microbiology and pharmacokinetics J Antimicrob Chemother 1997 40 1 125 33 24 Couldry R et al Continuous infusion of ceftazidime with an elastomeric infusion device Am J Health Syst Pharm 1998 55 2 145 9 25 Osselton MD et al Clarke s analysis of drugs and poisons 4 London Pharmaceutical Press 2011 p 1060 1 26 Prescott WA et al Continuous infusion antipseudomonal beta lactam therapy in patients with cys
96. idose XXIX Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Acide 2 1Z 1 2 aminothiazol 4 yl 2 oxo thyl amino 2 oxo thylid ne amino oxy 2 m thylpropano que HC COH H C _O H N N CHO HN j s Figure J Impuret G E 6R 7R 7 2Z 2 2 aminothiazol 4 yl 2 2 m thoxy 1 1 dim thyl 2 oxo thoxy imino ac tyl amino 8 oxo 3 1 pyridinio m thy 5 thia 1 azabicyclo 4 2 0 oct 2 ne 2 carboxylate OCH HaC H3C O CO o A N NT NT H N p j S l H H O HN s Figure K Impuret H Des tests de d gradation sont donc mis en place dans la phase de d veloppement pour obtenir ces produits de d gradation et pour observer leurs influences sur les r sultats du dosage M thode 10 ml d une solution de ceftazidime 1 mg ml dans du NaCl 0 9 sont soumis cinq stress diff rents pendant 4h30 4h pour la cinqui me condition 1 Au frigo 2 A la lumi re du jour 3 A la lumi re du laboratoire 4 A P abri de la lumi re aluminium 5 Chauff reflux Les chantillons sont ensuite dilu s puis inject s dans HPLC Pr paration des solutions 100 0 mg de ceftazidime sont dissouts dans 10 ml puis compl t es 100 ml avec du NaCl 0 9 afin d obtenir une solution 1 mg ml A partir de cette solution m re 5 ballons jaug s de 10 ml sont pr par s afin d effectuer l
97. ignifie que le succ s du traitement d pend du temps pendant lequel la concentration de l antibiotique au site d action est sup rieure a la Concentration Minimale Inhibitrice CMI du germe causant l infection que l on cherche traiter 19 28 30 Lors d une perfusion en continu ce temps est optimis ce qui augmente les chances de succ s du traitement antibiotique 19 26 29 De plus l administration continue de ceftazidime permet l instauration d un traitement en ambulatoire gr ce l utilisation des pompes perfusion portables Cette pratique n tait gu re possible lors des perfusions tri quotidiennes tant donn le nombre de manipulations n cessaires 19 Ceci repr sente un avantage majeur permettant d am liorer la qualit de vie des enfants mucoviscidosiques dont le quotidien est d j boulevers par le nombre de traitements n cessaires Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 1 3 Les pompes perfusion portables De nos jours la fr quence d utilisation des pompes perfusion portables pour les traitements en ambulatoire est en augmentation En effet leur usage permet une meilleure mobilit du patient et augmente ainsi son autonomie Les pompes perfusion portables sont surtout utilis es dans
98. igure 12 sont confirm es par le Tableau 11 ci dessous qui regroupent les param tres statistiques obtenus lors de ces diff rentes exp riences Tableau 11 Param tres statistiques de l tude de l influence de la temp rature sur le diffuseur Easypump 1 solution de ceftazidime 30 mg ml et n 1 Corps du perfuseur 4 Corps du perfuseur a Corps du perfuseur 4 13 C 13 C et r gulateur de 13 C et r gulateur de 22 C et r gulateur de 25 C d bit 22 C d bit 31 C d bit 31 C Moyenne 3 33 4 00 4 69 4 93 4 94 ml h Ecart type 0 79 1 06 1 22 1 04 0 95 ml h CV 23 66 25 78 26 05 21 10 19 29 Temps 4 10 1h45 4h55 8h55 15h 19h _ Temps 2n40 6h35 11h50 18h50 20h25 15 Le graphique de la quantit de solution perfus e en fonction du temps pour les trois nouvelles conditions test es sur le diffuseur Easypump est pr sent dans la Figure C de l Annexe 11 Les param tres des r gressions lin aires appliqu es ainsi que la quantit des solutions m dicamenteuses perfus es en 24h sont regroup s dans le tableau 12 ci dessous Tableau 12 Param tres de la droite repr sentant le poids cumul en fonction du temps de perfusion du perfuseur Easypump 1 lors de l tude de l influence de la temp rature solution de ceftazidime 30 mg ml et n 1 Corps du perfuseur Corps du perfuseur Corps du perfuseur 13 C
99. ime par rapport la solution de d part Les r sultats obtenus avec le patient B corroborent les observations pr c dentes A la fin de chaque jour d administration la concentration de ceftazidime se situe l int rieur des limites dict es par la Pharmacop e Europ enne 90 110 Une augmentation suivie d une diminution de la concentration de l antibiotique sont observ s En ce qui concerne le compos isom re sa quantit est plus ou moins lev e to puis diminue au fil des 7j L hypoth se selon laquelle un quilibre existerait entre ce dernier et la ceftazidime s applique tout fait aux r sultats obtenus chez le patient B La Pharmacop e Europ enne donne une quantit relative limite en ce qui concerne les compos s A et B En effet ils ne devraient pas exc der les 0 2 S il s agit d un de ces deux compos s ce pourcentage est largement d pass dans chacun des chantillons cliniques analys s Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 31 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 5 CONCLUSION Les r sultats obtenus lors de ce travail ont permis de r pondre aux deux probl matiques expos es savoir la performance des trois pompes perfusion portables AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 et la stabilit de la ceftazidim
100. inistration Les cassettes taient conserv es au frigo jusqu leur utilisation Apr s l administration elles taient plac es avec leur contenu r siduel au cong lateur jusqu au jour de l analyse par HPLC Chez le patient A des chantillons ont t r colt s to avant le remplissage des cassettes puis tray tagh et tr r sidu contenu dans la cassette apr s administration Pour le patient B la r colte d chantillons s est faite selon le m me sch ma mais sur 7 jours to tz4n tagh t721 taj tsj tej et tj Pour les deux patients un thermom tre LogTag Temperature Recorder a t plac contre la premi re cassette t2 afin d avoir une id e des temp ratures auxquelles la ceftazidime est expos e lors d une administration chez un patient hospitalis Les donn es taient ensuite trait es l aide du logiciel LogTag Analyzer Analyses HPLC Les cassettes ont t d congel es pendant 1h temp rature ambiante et les r sidus des solutions contenues dans ces derni res r colt s dans des tubes en polypropyl ne Les chantillons taient ensuite dilu s d un facteur 1000 avec la phase mobile Le dosage de la ceftazidime et de la pyridine s effectuaient de la m me mani re que pour les chantillons de l tude de stabilit in vitro Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 12 Christelle Rossire Ec
101. ion entre l ordinateur et la balance Puis cliquer sur Cl ture BalanceLink Transmitter XS XP AX MX UIMX Figure C BalanceLink Transmitter connexion la balance Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 4 Sous l onglet Intervalle de temps s lectionner l intervalle de mesure d sir Ex de la Figure D ci dessous 1 minute gt 00 01 00 Il est galement possible de d terminer un nombre de mesures effectuer l heure de commencement et de fin des mesures ainsi qu un d lai avant la premi re mesure Cliquer ensuite sur Cl ture BalanceLink Transmitter pr 00 Figure D BalanceLink Transmitter s lection de l intervalle de temps 5 Cliquer sur l ic ne Caract ristique B de la barre d outils pour que la fen tre Caract ristiques AX MX UX XS XP s ouvre A Sous l onglet Format cocher Modifi ainsi que Macro1 Valeur Macro2 Unit et Macro3 Cocher galement Affichage dans la fen tre et R sultat dans le fichier conform ment la Figure E ci dessous Caract ristiques AXMXJUX XSIXP Figure E Caract ristiques AX MX UX XS XP Format Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose VI Christelle Ross
102. ire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 B Sous l onglet Macrol taper la formule suivante d m y Tab H M S Tabl conform ment la Figure F ci apr s La premi re partie de la formule d m y correspond la date jour mois ann e et la deuxi me H M S a l heure heure minute seconde Caract ristiques AXMXIUX XSIXP Figure F Caract ristiques AX MX UX XS XP Macrol C Sous l onglet Valeur cocher Modifier et s lectionner les d cimales l arrondi les caract res et la justification d sir s Il faut galement cocher Point et Multiplier et s assurer que la constante soit de 0 et le facteur de 1 comme le montre la figure G ci dessous Caract ristiques AGMDGUX XSIXP Figure G Caract ristiques AX MX UX XS XP Valeur Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose VII Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 D Sous l onglet Macro2 taper Tab cf Figure H Figure H Caract ristiques AX MX UX XS XP Macro2 E Sous l onglet Unit cocher Unit Balance et Inchang conform ment l Image I ci dessous Caract ristiques AXIMXJUX XSIXP Figure I Caract ristiques AX MX UX XS XP Unit Evaluation de trois pompes employ es pour la
103. iscidose XLVII Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Tableau E R sultats pour analyse HPLC de l exp rience D 7j dans le diffuseur AutoSelector au frigo N 1 N 2 N 3 Moyennes Concentration Ceftazidime mg ml 61 78 de la valeur de d part de Ceftazidime 100 Pyridine 0 03 Concentration Ceftazidime mg ml 50 33 de la valeur de d part de Ceftazidime 81 46 Pyridine 1 01 Concentration Ceftazidime mg ml 57 56 57 62 55 83 57 00 de la valeur de d part de ceftazidime 93 17 93 27 90 36 92 26 Pyridine 0 07 0 09 0 10 0 08 Concentration Ceftazidime mg ml 42 95 42 24 42 24 41 36 de la valeur de d part de ceftazidime 69 52 68 37 62 95 66 94 Pyridine 0 98 0 96 0 85 0 93 Concentration Ceftazidime mg ml 59 50 57 55 59 03 58 69 de la valeur de d part de ceftazidime 96 31 93 14 95 54 94 99 Pyridine 0 14 0 12 0 14 0 14 Concentration Ceftazidime mg ml 50 11 46 61 47 50 48 07 de la valeur de d part de ceftazidime 81 11 75 44 76 88 77 81 Pyridine 1 30 1 20 1 25 1 25 Conc anon f elazidine ne mal 56 62 54 79 55 42 55 61 moyenne sur deux injections de la valeur de d part de ceftazidime 91 65 88 68 89 71 90 01 Pyridine 0 26 0 25 0 25 0 25 Concentration Ceftazidime mg ml 45 14 43 40 42 84 43 81 de la valeur de d part de ceftazidime 73 12 70 25 69
104. iscidose XXXVI Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Tableau E Temps pendant lequel le d bit des perfuseurs se trouvent l int rieur des marges d finies par le fabricant pour une concentration de ceftazidime de 60 mg ml 25 C AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 1 2 3 1 3 1 2 3 Temps eee z z 22h50 22h15 21h20 pense D 15 4 4h20 5h25 4h50 23h25 23h10 23h20 10 min min min Pes 1h50 1h05 50min 6h20 6h45 6h10 23h25 23h25 23h20 y 3 1803x 2 4747 R 0 9985 Poids cumul un Poids cumul un y 4 1218x 0 1812 R 2 1 R 1 Poids cumul un 0 5 10 15 20 Temps h 30 mg ml 60 mg ml y 3 8213x 3 3478 R 0 9989 y 4 0715x 0 1487 25 40 a y 2 7047x 1 9304 30 Ve els a 20 R2 0 9977 10 R 0 9987 10 0 0 0 5 10 15 20 25 0 10 20 Temps h Temps h 30 mg ml 60 mg ml 30 mg ml 60 mg ml C 100 90 Figure A Graphiques du poids cumul en fonction du temps de perfusion pour les perfuseurs A AutoSelector B Easypump 1 et C CADD Legacy 1 pour des solutions de ceftazidime de 30 en bleu et 60 mg ml en rouge Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXXVII Christ
105. it perfus e s allonge passablement La cons quence en est que le patient ne re oit pas la dose d antibiotique requise dans la p riode donn e La Pharmacop e Europ enne pr cise qu un m dicament n est plus administrable si sa concentration est inf rieure 90 de son titre initial Par analogie cette exigence peut tre appliqu e la quantit de solution m dicamenteuse qu un patient doit recevoir afin d obtenir l effet th rapeutique d sir dans un laps de temps donn Pour les deux dispositifs lastom riques la quantit perfus e en 24h est diminu e de plus de 10 lors de l augmentation de la concentration de la solution m dicamenteuse et passe largement en dessous de la limite des 90 de solution administr e D ailleurs ce seuil n est galement pas atteint lors de la perfusion de la solution 30 mg ml par le diffuseur AutoSelector N anmoins la seule mani re de savoir si l effet th rapeutique est r ellement remis en question par cette baisse de la quantit d antibiotique perfus serait d effectuer un dosage sanguin de la ceftazidime chez un patient afin de situer sa concentration plasmatique par rapport la CMI pour le Pseudomonas aeruginosa Pour la ceftazidime le temps pendant lequel la concentration plasmatique se situe en dessus de la CMI est tr s important pour la r ussite th rapeutique tant donn qu il s agit d un antibiotique temps d pendant 19 28 Lors du trait
106. l 0 9 BBraun Medical Allemagne lot n 120518132 contenues dans des perfuseurs AutoSelector a t tudi e dans diff rentes conditions 6 g de ceftazidime taient dissous dans 100 ml de NaCl A chaque fois le perfuseur tait rempli avec 30 ml de cette solution m dicamenteuse Les chantillons pr lev s taient stock s dans des tubes en polypropyl ne et congel s dans un cong lateur Mediline Fors Suisse s rie n 255569758 monitor 15 25 C en attendant l analyse par HPLC Toutes les exp riences ont t effectu es en triplicata n 3 pour chaque condition Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 10 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 A A25 1 C Le choix de 25 C s explique par le fait il s agit de la temp rature partir de laquelle la ceftazidime se d grade de mani re significative De plus une partie des tudes de d bit a t effectu e cette temp rature Le perfuseur tait plac pendant 24h dans un bain marie Fisherbrand mod le fb 11006 Fisher Scientific USA s rie n 000204096 afin d assurer une temp rature constante Un thermom tre mercure tait plac contre le dispositif pour un second contr le de la temp rature Un chantillon tait pr lev to avant le remplissage du perfuseur et tz4n B A13
107. le Aqua ad iniectabilia Bichsel Suisse lot n 1030312 puis dilu e avec du NaCl 0 9 alors que la seconde a t enti rement pr par e avec du NaCl 0 9 L analyse HPLC a eu lieu directement apr s la pr paration des solutions tout comme la mesure de pH Il s av re que le nouveau pic appara t seulement lors de la reconstitution de l antibiotique l aide d une seringue Le pH des solutions ainsi obtenues est d ailleurs sup rieur d une unit Les r sultats d taill s sont pr sent s dans le Tableau A de l Annexe 15 Les chromatogrammes obtenus sont expos s dans la Figure E de la m me annexe Une analyse de puret du pic de ceftazidime et de ce nouveau pic a galement t effectu e afin de les comparer Le rapport de l analyse est pr sent dans la Figure F de l Annexe 15 Il en ressort qu il s agit de compos s tr s semblables Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 25 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 4 DISCUSSION DES RESULTATS 4 1 Mesures du d bit Lors de l observation des graphiques du d bit en fonction du temps Figure 5 7 et 9 il ressort que les courbes de chaque unit de chaque mod le de diffuseur se superposent Cela signifie qu il ne devrait pas y avoir de diff rence cliniquement significative entre les d bits d
108. ledo Suisse s rie n B144422605 reli e un ordinateur Le perfuseur se vide petit petit dans un erlenmeyer d pos sur la balance A l aide du logiciel d mo BalanceLink 4 0 2 Mettler Toledo Suisse dont le mode d emploi se trouve dans l Annexe 3 le poids affich sur la balance est report dans un document Excel 2007 Microsoft USA et transform en une valeur de d bit La sortie de la tubulure dans l erlenmeyer se situe 19 cm en dessus du corps du perfuseur Pour chaque exp rience une fiche de mesure tait remplie Cette derni re est pr sent e dans l Annexe 4 La Figure 1 ci apr s repr sente sch matiquement l installation utilis e Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Figure 1 Sch ma du syst me de mesure du d bit 1 Enceinte thermostatis e 2 Pompe perfusion 3 Tubulure 4 Balance avec Erlenmeyer 5 C ble s rie RS232 6 Ordinateur avec logiciel BalanceLink 4 0 2 Remarque M me si le temps nominal de perfusion des pompes AutoSelector et Easypump 1 est de 25h les mesures ont toutes t stopp es apr s 24h Solution m dicamenteuse Dans le cadre de cette tude la solution perfus e tait compos e de ceftazidime I ou 2g i v Actavis Suisse lots n 126A002B ou 127B002B
109. ll port cover at the center ofthe bag with desired medication AutoF user PAG u A fa tS 7 i a ro D LS at eed lt 7 DN A a t Ss gt P W Pa pon owe UJ j f t aS gt RL LA the desxed ba the pump for any leaks or other remove the lock key remove the luer cap from the tubing end ray e EP f P N AL as ter A A j se a Fr TEJ Pem Net ae pd f D 7 o amp Ole 7 Remove all ax from the PCM device Pinch the tubing shut with the 9 Connect the patient after opening by pressing PCM button 2 3 times clamp re attach luer cap the clamp and removing the luer cap from tubing end Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XIV Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Remplissage manuel cf sch mas page 12 et 13 Utiliser pour le remplissage manuel une seringue d un volume maximum de 60 ml munie d un embout luer lock L utilisation d une seringue plus petite peut rendre le remplissage manuel plus facile Afin de diminuer le nombre d aspirations de connections et de d connections lors du remplissage manuel il est conseill d utiliser un set de transfert ou un prolongateur avec un robinet 3 voies Etapes e Sortir Easypump de son emballage quand tout est pr t pour l op ratio
110. lle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Tableau 8 Param tres de la droite repr sentant le poids cumul en fonction du temps de perfusion des perfuseurs AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy 1 13 et 25 C solution de ceftazidime 30 mg ml AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 13 C 25 C 13 C 25 C 13 C 25 C Pente 2 06 3 35 2 55 3 72 4 09 4 02 Ordonn e l origine 1 74 2 89 4 57 3 35 0 05 0 14 R 0 9984 0 9988 0 9929 0 999 1 1 Quantit perfus e en 24h 50 3 78 62 8 92 6 96 3 94 9 La quantit de solution m dicamenteuse perfus e 13 C par les diffuseurs AutoSelector et Easypump 1 est diminu e d environ 30 En ce qui concerne la pompe lectrique il n y a pas de diff rence significative Exp riences suppl mentaires A titre indicatif le graphique de la Figure 11 qui suit pr sente les courbes de d bits obtenus en fonction du temps pour le diffuseur AutoSelector lorsque ce dernier est plac dans diff rentes conditions de temp rature Corps du perfuseur 4 22 C r gulateur de d bit 431 C Corps du perfuseur 13 C r gulateur de d bit 31 C A 25 C 30mg ml Corps du perfuseur 13 C r gulateur de d bit 22 C 13 C 30 mg ml Bornes 10 Bornes 15 MAL AMIE A onan mon rBltlles En Pl 5 my T Y VEW EM oui RL
111. m ro RP Reverse Phase ACN Ac tonitrile T Temp rature h Heures C Concentration SM Solution m re SF Solution fille PP Polypropyl ne Std s Standard s CV Coefficient de variation Tps Temps Rs R solution Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXII Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 4 RESPONSABILITES PHA8 R diger et valider le protocole Pr parer les solutions de ceftazidime RAQ Autoriser le protocole et le rapport de validation S DOCUMENTS ET TEXTES DE REFERENCES Cf R f rences la fin du document 6 DOCUMENTS ASSOCIES PHA_IT_0101 Mod le pour r diger le Protocole et Rapport de Validation d une m thode analytique PHA_IT_0100 Crit res de validation et limites d acceptation PHA_PRO_0041 Validation des m thodes analytiques To DEROULEMENT Table des mati res R sum Pr sentation du produit Responsabilit et s curit Histoire du d veloppement de la m thode m o ppe Parties exp rimentales 5 1 Mat riel et produits 5 2 Conditions chromatographiques 5 3 Robustesse 5 4 S lectivit et sp cificit 5 5 Validation 6 R sultats et discussion 7 Conclusion 8 R f rences 1 R sum Le d veloppement et la validation d une Stability Indicating Method pour le dosage de la ceftazidi
112. me obtenu lors de cette situation La Figure N regroupe les chromatogrammes de chaque condition test e Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXXIII Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 mAU Fle cls leiceTiaddine Walad gradaionidegr rer deg 4 renin Chanel Le 25400 nm Res Lasi recac MA 60 50 30 20 Minutes i A 2 2 A a e 7 lt E dere ul 4 i 1 L asamo aaf A fl B 5 i Is e s T _ T EE ma 3 mag 4 J A c o n ies LA S A i CES ex 5 6 A D po j i N 7 y 7 7 s S077 Maes g TT T w aes He aw pt G A i gt E 3 4 1 z 1 2a J nue EE T T T t E 5 To 3 3 Figure N Chromatogrammes obtenus lors des essais de d gradation A au frigo B A l abri de la lumi re C A la lumi re du labo D A la lumi re du jour E Chauff reflux La Pharmacop e Europ enne pr cise que pour qu une m thode de dosage soit valid e la s paration entre les pics r solution doit tre sup rieure 1 5 Dans le cas de la solution chauff e reflux pendant 4h qui est celle qui contient le plus de produit de d gradation une r solution de 2 1 est obtenue entre le pic de la ceftazidime et celui du prod
113. me ont t r alis s par HPLC La m thode a t valid e conform ment aux recommandations de la SFSTP A selon la m thode du profil d exactitude bas sur l erreur totale Les param tres statistiques ont t calcul s a l aide du logiciel E noval dont le r sum du rapport se trouve en Annexe 12 Ce document de validation pr sente les conditions chromatographiques s lectionn es pour la m thode de dosage les tests de d gradation et les r sultats obtenus pour la validation proprement dite Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXIV Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 2 Pr sentation du produit La ceftazidime Fortam est un antibact rien de type b ta lactame appartenant la troisi me g n ration des c phalosporines Les c phalosporines sont des antibiotiques semi synth tiques d riv s de la c phalosporine C qui est un compos naturel produit par Cephalosporium acremonium B Ces mol cules sont bact ricides par la provocation de la lyse cellulaire et agissent en inhibant la synth se des peptidoglycans de la paroi bact rienne C Le spectre d action de la troisi me g n ration comprend en particulier les Grams n gatifs D La ceftazidime est un antibiotique couramment utilis Composition de la pr paration de ceftazidime
114. me r siduel faites d filer l cran jusqu Non utilisable situ avant 1 Appuyez sur e Appuyez sur 3 Entrez le D bit continu en mL 24 heures Appuyez sur A ou sur w pour s lectionner le d bit souhait e Appuyez sur e Appuyez sur Si le r glage du d tecteur d air doit tre chang consulter la section 4 Fonctions Biomed e Appuyez sur 6 V rifiez l tat du Capteur d occlusion en amont S assurer que le r glage souhait est affich Cet cran indique si le Capteur d occlusion en amont est allum ou AVERTISSEMENT Lorsque le Capteur d occlusion en amont est d sactiv la pompe n est pas en mesure de d tec ter une occlusion en amont entre la pompe et le r servoir V rifier p riodiquement le niveau de volume r siduel dans le r servoir inspecter r guli rement le circuit des fluides pour d tecter toute obstruction due une plicature un clamp ferm ou toute autre occlusion en amont Une occlusion en amont peut causer l interruption de la perfusion ou une r duction du d bit de solution m dicamenteuse Non d tec t es ces occlusions en amont risquent de causer de s rieuses complications pour le patient voire son d c s Chapitre 2 Configuration et programmation de la poi Chapitre 2 Configuration et programmation de la pompe Mise en place d un nouveau r servoir ou d un r servoir de transfert Procurez vous une nouvelle casse
115. mines des aminoglycosides et des fluoroquinolones 15 En g n ral le traitement consiste en une association d une b ta lactame de la famille de c phalosporines la ceftazidime et d un aminoglycoside la tobramycine 1 16 1 2 Laceftazidime Les c phalosporines sont une des classes d antibiotiques les plus prescrites dans le monde Ceci peut s expliquer par leur large spectre d action ainsi que leur faible toxicit 17 18 Elles font partie de la grande famille des b ta lactamines et leur structure se compose d un noyau form par un cycle b ta lactame et un cycle lat ral dihydrothiazine 13 18 Il s agit d antibiotiques semi synth tiques d riv s du compos naturel la c phalosporine C produit par Cephalosporium acremonium 17 Ces mol cules ont une activit bact ricide Elles agissent en emp chant la formation de la paroi cellulaire lors de la division bact rienne par blocage de la synth se des peptidoglycans conduisant ainsi a la lyse cellulaire 19 Pour ce faire l antibiotique se lie aux enzymes Penicillin Binding Proteins PBPs 13 Ces antibiotiques sont g n ralement bien tol r s N anmoins avec l usage de plus en plus r pandu des c phalosporines il en ressort une augmentation du nombre d allergies 17 Les c phalosporines peuvent provoquer des r actions immunologiques 14 17 18 20 21 allant des simples r actions cutan es au choc anaphylactique 17 20 Ces r actions allergi
116. n cessaire de doser des chantillons de ceftazidime des concentrations donn es Ces chantillons sont appel s standards de validation Les concentrations des standards de validation sont les m mes que celles des standards de calibration 0 04 0 06 0 07 0 08 0 1 mg ml Les pr parations des solutions m re SM et fille SF 2 1 sont Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXXI Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 d crites ci dessous Les dilutions sont pr sent es dans le Tableau C Chaque standard est pr par en triplicata partir de la solution fille et est inject deux fois Tout le proc d est r p t 3 fois de fa on obtenir 3 s ries de donn es ind pendantes Pr parations des solutions standards de validation Solution m re SM2 Dissoudre exactement 100 0 mg de ceftazidime dans 10 ml de NaCl 0 9 et compl ter 100 0 ml avec le m me solvant C 1 mg ml Solution fille SF 1 Pr lever 2 0 ml et compl ter 20 0 ml avec la phase mobile de fa on obtenir 1 solution fille SF21 de concentration 0 1 mg ml Les dilutions pr sent es dans le Tableau C ci dessous s effectuent avec la phase mobile Tableau C Concentrations et dilutions des standards de validation Standards de se du Volume de
117. n de remplissage Tous les composants dans leur pr sentation d origine sont st riles et apyrog nes Pour le remplissage il est conseill de suivre les pr cautions de s curit habituelles et une technique aseptique Pour obtenir la concentration et le volume d sir s utiliser une solution de dilution appropri e Suivre les recommandations du fabricant pour la reconstitution du m dicament Aspirer la solution de perfusion l aide d une seringue munie d un embout luer lock Retirer le bouchon de l embout de remplissage en tournant dans le sens inverse des aiauilles d une Conserver pr cieusement le bouchon et le poser sur une surface st rile Connecter la seringue pr remplie tourner dans le sens des aiguilles d une montre Eviter de forcer la rotation pour ne d endommager l e remplissage Fermer le clamp de Injecter le contenu seringue Retirer la seringue de l embout de remplissage tourner dans le sens inverse des aiguilles d une montre R p ter l op ration jusqu obtention du volume souhait II est recommand de purger la turbulure avec une solution saline NACL 0 9 avant l administration du m dicament Quand le remplissage est achev remettre le bauchon sur l embout Remplir la seringue de la solution dilu e de m dicament et purger l air de la seringue 2s Retirer le bouchon de l embout de remplissage en tournant dans le sens inverse d
118. ne les glandes sudoripares l orientation du flux ionique tant invers 3 la sueur qu elles s cr tent contiennent une concentration anormalement lev e de chlorure CT et de sodium Na 5 Ce ph nom ne est utilis pour le d pistage de la maladie qui est effectu par dosage du chlorure contenu dans la sueur apr s stimulation des glandes sudoripares 5 6 Un test g n tique peut galement tre effectu pour mettre en vidence la mutation du g ne CFTR 2 7 Les cons quences les plus graves de la maladie proviennent de l atteinte pulmonaire qui conditionne le pronostic vital et qui est responsable de plus de 90 de la mortalit 1 8 En temps normal la muqueuse bronchique s cr te une fine couche de mucus qui est limin e en direction des voies respiratoires sup rieures gr ce aux cils des cellules cili es de l pith lium Ce processus permet le renouvellement continu de la couche de mucus ainsi que l limination des particules inhal es y compris les micro organismes 2 Chez un patient mucoviscidosique la dysfonction du canal chlore de l pith lium pulmonaire engendre un ass chement du mucus Ce dernier est ainsi plus pais et provoque une diminution de la fonction mucociliaire La couche de mucus n est que partiellement limin e ce qui m ne une obstruction des bronches et bronchioles diminuant les changes gazeux et provoquant des probl mes respiratoires d ordre inflammatoire ainsi que des
119. nesthesia a survey of 430 consecutive devices Anesth Analg 2008 107 6 2079 84 44 Chung IS et al The flow rate of the elastomeric balloon infusor is influenced by the internal pressure of the infusor J Korean Med Sci 2001 16 6 702 6 45 Coley SC et al The performance of three portable infusion pump devices set to deliver 2 mL hr Am J Health Syst Pharm 1997 54 11 1277 80 46 Guiffant G et al Mechanical performances of elastomers used in diffusers Med Dev Evid Res 2011 4 71 6 47 Mizuuchi M et al The infusion rate of most disposable non electric infusion pumps decreases under hypobaric conditions Can J Anaesth 2003 50 7 657 62 48 Wang J et al Effects of atmospheric pressure conditions on flow rate of an elastomeric infusion pump Am 49 50 51 92 33 54 55 56 51 58 59 J Health Syst Pharm 2012 69 7 587 91 Zajac M et al The mechanism of ceftazidime degradation in aqueous solutions Acta Pol Pharm 1998 55 4 275 8 Ars ne M et al Comparison of ceftazidime degradation in glass bottles and plastic bags under various conditions J Clin Pharm Ther 2002 27 3 205 9 Farina A et al Stability of reconstituted solutions of ceftazidime for injections an HPLC and CE approach J Pharm Biomed Anal 1999 20 3 521 30 Walker SE et al Stability of commonly used antibiotic solutions in an elastomeric infusion device Can J Hosp Pharm 2010 63 3 212 24 Stendal TL et al Drug st
120. nnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Etant donn que la ceftazidime est de plus en plus administr e sous forme de perfusion continue sur 24h il est galement n cessaire de s int resser sa stabilit Cette derni re a d j t bien tudi e 28 30 49 55 Il ressort de diff rentes tudes que la d gradation de la ceftazidime peut tre probl matique lors d une perfusion continue sur 24h En effet il semblerait que la conservation de cet antibiotique n atteigne pas ce d lai lorsque la temp rature d passe les 25 C 54 55 Au del de cette temp rature la d gradation devient significative Parmi ses produits de d gradation se trouve la pyridine 30 50 51 53 55 compos particuli rement toxique pour les syst mes digestif et nerveux central ainsi que pour le foie 53 L effet sur ce dernier est inqui tant en particulier pour les patients mucoviscidosiques dont la maladie engendre d j une d gradation de cet organe 2 Le fait que la solution m dicamenteuse soit contenue dans une pompe perfusion ne permet pas d emp cher la production de pyridine 30 52 55 Une solution pour diminuer la d gradation de la ceftazidime serait d utiliser un cold pack permettant de diminuer la temp rature des perfuseurs pendant l administration de la ceftazidime 24 En ce qui concerne l utilisation de la ceftazidime la dose g n ralement utilis e chez un enfan
121. ns la communaut blanche 1 2 Sa pr valence en Europe du Nord est d une naissance sur 3200 1 Cette maladie g n tique est la cons quence d une mutation du g ne CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator codant pour un canal ionique responsable en particulier du transport de l anion chlorure Cl Dans la population blanche 1 personne sur 20 est porteuse d un g ne d fectueux 2 La dysfonction du produit de ce g ne savoir la prot ine transmembranaire CFTR engendre un change perturb de chlorure de sodium et d eau entre la cellule et le milieu extracellulaire conduisant la production de s cr tions anormalement paisses et visqueuses 1 2 En effet la r tention du chlorure l int rieur des cellules emp che la sortie passive de l eau provoquant ainsi la d shydratation du mucus 3 Seules les personnes homozygotes pr sentent des manifestations cliniques 1 La mucoviscidose est une maladie multisyst mique qui affecte en particulier les poumons le syst me digestif y compris le pancr as et les glandes sudoripares 4 Au niveau du pancr as les cellules sont remplac es par du tissu fibreux et les canaux pancr atiques sont obstru s par le mucus Ces v nements ont pour cons quence d emp cher le d versement dans l intestin des enzymes digestives produites par le pancr as ce qui provoque une malabsorption et donc des carences nutritives consid rables 5 En ce qui concer
122. ole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL 3 R SULTATS 3 1 Mesures du d bit 3 1 1 Influence de la concentration Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Viscosit de la solution m dicamenteuse Les r sultats obtenus lors de la mesure de la viscosit des solutions de ceftazidime 30 et 60 mg ml sont pr sent s en d tail dans le Tableau A de l Annexe 10 Le Tableau 2 ci dessous pr sente la moyenne l cart type et le coefficient de variation obtenus partir des trois mesures effectu e pour chacune des concentrations Tableau 2 Viscosit des solutions de ceftazidime 30 et 60mg ml 30 mg ml 60 mg ml Moyenne mPa s 1 21 1 34 Ecart type mPa s 0 02 0 01 CV 1 43 0 43 Selon le test statistique de Student les moyennes des valeurs de viscosit des deux concentrations sont significativement diff rentes p lt 0 005 D bits des perfuseurs Les r sultats d taill s obtenus lors de la perfusion des solutions de ceftazidime a 30 et 60 mg ml avec les perfuseurs AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy sont pr sent s dans les Tableaux B et C de l Annexe 10 Les Figures 5 6 et 7 qui suivent regroupent les graphiques du d bit obtenu en fonction du temps pour la perfusion des deux diff rentes concentrations 30 et 60 mg ml Il ressort de ces graphiques que les courbes des trois mesures n 3 se superposent pour chaque perfuseur et chaque concentra
123. onn es de la litt rature H ainsi que sur l quipement disponible au laboratoire pour d terminer les conditions chromatographiques puis pour les adapter en fonction des r sultats obtenus Lors du processus de validation effectu dans ce travail la robustesse de la m thode a t test e ce qui a men une optimisation de cette m thode au niveau de la composition de la phase mobile Cette tape est d taill e dans les chapitres Robustesse 5 3 et 6 1 Les conditions d finitives de la m thode sont d crites dans le chapitre Conditions chromatographiques 5 2 5 Parties exp rimentales 5 1 Mat riel et produits Appareillage HPLC Varian Prostar quip o Pompe Prostar 230 SDM NS 00196 o un DAD Prostar 335 Detector NS EL05049046 o un logiciel Star Chromatography Workstation 6 41 NS 00370 2488 FAA 20F0 o Injecteur Prostar 410 Autosampler NS 8015 Colonne Chromolith RP 18e 100 x 4 6 mm R f 1 02129 0001 No 0B465476 Pr colonne Chromolith RP 18e 10 x 4 6 mm R f 1 51471 0001 No HX084555 Balance analytique Mettler Toledo AX202 Delta Range NS 1121222596 pH m tre SevenMulti Mettler Toledo NS 1232035453 Ultra sons Branson 5200 NS B5200E 4 Logiciel Star Chromatography Workstation 6 41 NS 00370 2488 FAA 20F0 Excel 2003 Mat riel Appareil a filtration en verre Sartorius Ballons jaug s 10 20 100 1000 2000 ml Micropipettes 100 1000 ul Pipette Jaug
124. p rature du perfuseur atteigne des valeurs plus lev es Certaines tudes de stabilit ont d ailleurs t effectu es 37 C 30 54 4 2 3 Etude de stabilit in vitro Pour tre conforme aux exigences de la Pharmacop e la concentration de ceftazidime ne doit pas tre inf rieure 90 ni sup rieure 110 de valeur d clar e dans des conditions normales de stockage et d administration Le grand probl me avec cet antibiotique est sa d gradation en pyridine produit h patotoxique La Pharmacop e Am ricaine fixe d ailleurs un pourcentage maximum 0 4 pour ce produit par rapport la quantit de ceftazidime Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 29 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Les conditions de conservation fournies par le fabricant 56 sont confirm es lors des exp riences de 18h temp rature ambiante et de 7j au frigo En effet la concentration de ceftazidime et la quantit de pyridine mesur es sont conformes aux normes des Pharmacop es N anmoins apr s 24h d administration simul e 35 C la d gradation de l antibiotique d passe largement les 10 et la quantit de pyridine produite est trop grande Cette temp rature est certes lev e mais pourrait facilement tre atteinte en plein t lors d un traitement ambul
125. ple ou rigide 31 Lorsque le m dicament est introduit l int rieur du ballon la membrane lastom rique se trouve tir e ce qui augmente sa pression Une pression positive est donc appliqu e sur le liquide permettant ainsi la perfusion continue de ce dernier 31 L lastom re utilis est d origine naturelle ou synth tique et la membrane peut tre compos e d une ou plusieurs couches d lastom re Une membrane multicouche peut tre utile lors d une augmentation de la r sistance l coulement 31 comme dans le cas de la perfusion d une solution viscosit lev e Les diffuseurs m caniques de pouss es se composent quant eux d un ressort et d un compartiment dans lequel le m dicament est introduit Lors du remplissage du dispositif avec le liquide m dicamenteux le ressort se trouve compress Ce dernier se d tend petit petit afin de lib rer l nergie stock e lors de sa compression Cette d tente applique une pression positive sur le compartiment contenant le m dicament ce qui permet la perfusion de ce dernier 31 Le troisi me type de diffuseur est le dispositif de d tente vide Il se compose d une chambre pression atmosph rique et d une chambre basse pression s par e du r servoir m dicamenteux l aide d une plaque de pouss e Lors du remplissage du dispositif avec la solution m dicamenteuse l air du compartiment basse pression est comprim La perfusion de
126. que a t utilis e Pour tudier l effet de la concentration de la solution m dicamenteuse des solutions de ceftazidime de 30 et 60 mg ml ont t employ es alors que l effet de la temp rature a t investigu 13 et 25 C La stabilit de la ceftazidime a t quant elle analys e par Chromatographie Liquide Haute Performance HPLC dans des conditions normales de conservation et d utilisation A 25 C le d bit de AutoSelector lors de la perfusion de la solution 30 mg ml est inf rieur de plus de 10 son d bit nominal 4 ml h et n est donc pas conforme aux normes du fabricant Au contraire les perfuseurs Easypump 1 et CADD Legacy 1 pr sentent des d bits moyens 4 94 et 4 11 mg ml similaires leur d bit nominal 5 et 4 2 ml h Les deux dispositifs lastom riques pr sentent une diminution de d bit de plus de 10 lors de l augmentation de la concentration et de plus de 30 lors de la baisse de la temp rature avec pour cons quence une dose incompl tement administr e La temp rature influence les comportements du r gulateur de d bit et de l lastom re Par contre le d bit de la pompe lectrique n est pas influenc par ces deux param tres L tude de stabilit in vitro d montre que la ceftazidime reste stable pendant 18h temp rature ambiante et pendant 7j au frigo L antibiotique ne se d grade galement pas plus de 10 en 24h tant que la temp rature n exc de pas
127. ques sont plus marqu es avec les troisi me et quatri me g n rations En effet il semblerait que ces c phalosporines stimulent d une mani re plus prononc e la production d IgE sp cifiques 18 Chez les enfants mucoviscidosiques la ceftazidime est l antibiotique le plus couramment utilis dans le cadre d infections pulmonaires chroniques Pseudomonas aeruginosa 16 Cette mol cule fait partie de la troisi me g n ration des c phalosporines et son activit se concentre surtout sur les Grams n gatifs Il s agit de la premi re c phalosporine active contre les Pseudomonas 13 La ceftazidime est bien tol r e chez l enfant et son efficacit a t d montr e maintes reprises 22 24 En ce qui concerne la pharmacocin tique le temps de demi vie de la ceftazidime est de 2h et son limination a lieu en majorit par filtration glom rulaire 25 Cet antibiotique tait g n ralement administr sous forme de trois courtes perfusions par jour Cependant la perfusion en continu sur 24h pour traiter les exacerbations pulmonaires aigu s est de plus en plus r pandue 16 Il a t d montr que la perfusion continue de antibiotique sur 24h est au moins aussi s re et efficace que l administration intermittente 19 26 27 et qu elle pr sente plusieurs avantages par rapport aux perfusions tri quotidiennes En effet la ceftazidime en tant que b ta lactamine est un antibiotique temps d pendant Cela s
128. r s 24h Pour les r sultats de l tude de stabilit en clinique le pourcentage de l aire de ce pic par rapport l aire du pic principal du t moin de ceftazidime a galement t calcul et figure dans les Tableaux 21 et 22 Les chromatogrammes de la solution A t et to 24h d administration figurent comme exemple dans les Figure C et D de l Annexe 15 Tableau 21 R sultats du dosage de la ceftazidime et de la pyridine pour le patient A avant chaque administration les cassettes de m dicament ont t conserv es au frigo Concentration de la valeur Nouveau Pie Ceftazidime de d part de Pyridine mg ml Ceftazidime to 100 33 100 0 12 3 88 nn 101 48 101 14 0 49 1 54 tran au frigo 24h d administration 108 11 107 75 0 60 2 15 tagn au frigo 24h d administration 105 55 105 20 0 59 2 15 Tableau 22 R sultats du dosage de la ceftazidime et de la pyridine pour le patient B avant chaque administration les cassettes de m dicament ont t conserv es au frigo Concentration de la valeur Nouveau Pic Ceftazidime de d part de Pyridine mg ml Ceftazidime to 62 65 100 0 12 1 84 to 24h d administration 67 71 108 08 0 41 0 94 ttn au frigo 24h d administration 62 50 99 76 0 40 0 95 tasn au frigo 24h eani 65 41 104 41 0 52 0 77 tzi au frigo 24h d administration 60 75 96 98 0 58 0 39 ta au frigo 24h d
129. r servoir Medication Cassette dans un four micro ondes au risque d endommager le r servoir ou la solution m dicamenteuse ou de compromettre son tanch it rl o 5 Pour fixer la cassette sur la pompe 1 Clampezlatubuluress 2 Ins rez les crochets de la cassette sur les charni res de la pompe 3 Placez la pompe la verticale sur une surface solide et plane Appuyez pour que la cassette soit bien cal e contre la pompe 1 Arr tez la pompe 2 Fermez le clamp de la tubulure 3 Ins rez une pi ce de monnaie dans le bouton de blocage et tournez la dans le sens des aiguilles d une montre Le bou ton de blocage se d bo tera une fois que la cassette sera d bloqu e 4 Une alarme continue retentira et la pompe affichera le message Pas de cassette Clampez tubulure L alarme peur tre teinte en appuyant sur x ou sur E 5 Retirez les crochets de la cassette des charni res de la pompe HHA THI FEES EE ee Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XVII Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Chapitre 2 Configuration et programmation de la pompe 4 Ins rez une pi ce de monnaie dans le bouton de blocage enfoncez et tournez dans le sens inverse des aiguilles d une montre jusqu ce que le rep re
130. r sultats de la mesure du d bit des perfuseurs aux deux concentrations 30 et 60 mg ml Tableau 3 Param tres statistiques moyens de I tude de l influence de la concentration sur le d bit des perfuseurs AutoSelector Easypump 1 et CADD Legacy 1 25 C AutoSelector Easypump 1 CADD Legacy 1 30 mg ml 60 mg ml 30 mg ml 60 mg ml 30 mg ml 60 mg ml Moyenne ml h 3 44 2 89 4 94 4 25 4 11 4 26 Ecart type ml h 0 11 0 26 0 03 0 10 0 05 0 06 CV 3 11 8 90 0 61 2 32 1 23 1 44 Les moyennes obtenues montrent que le d bit des diffuseurs lastom riques AutoSelector et Easypump 1 diminue lorsque la concentration de l antibiotique augmente Ce ph nom ne n est pas observ avec la pompe lectrique CADD Legacy Les valeurs de CV sont plus lev es la concentration de 60 mg ml synonyme d une diminution de la reproductibilit des perfusions Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Cette tendance est confirm e par les graphiques pr sent s dans la Figure 8 ci apr s De plus il ressort de cette figure que le d bit de la pompe lectrique se trouve l int rieur des limites fournies par le fabricant 6 pour la CADD Legacy 1 10 pour AutoSel
131. r AutoSelector port pr s du corps le m me jour par trois personnes diff rentes lors de l exp rience 24h dans le diffuseur AutoSelector en condition simul e d utilisation port pr s du corps Pompe 1 Pompe 2 Pompe 3 Moyenne C 28 7 31 5 30 7 Ecartype C 2 7 2 2 2 4 CV 9 3 7 0 7 9 Minimum C 24 6 25 2 25 1 Maximum C 33 0 35 2 34 3 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 15 Etude de la stabilit de la ceftazidime en clinique ture C emp ra Temps min N A Temp rature C G ren Figure B Graphique de la temp rature de la cassette en fonction du temps pour le patient B Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose LI Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ZEC Ceftazidime Nouveau pic Pyridine X 220 Mae VO OE3 MAU ear lence time sa nu Oct casse leai iun Ceftazidime Pyridine Nouveau pic X 6220 Mruker V 00D mau Figure C Chromatogrammes des essais de stabilit en clinique de la solution A 9
132. r de d bit 22 C Figure E Montage lors de la mesure du d bit du Figure F Montage lors de la mesure du d bit du perfuseur AutoSelector 22 C avec le r gulateur de perfuseur AutoSelector 13 C avec le r gulateur de d bit 31 C d bit 31 C Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Easypump 1 25 et 13 C 4 Le ET Figure G Montage lors de la mesure du d bit du Figure H Montage lors de la mesure du d bit du perfuseur Easypump 1 25 C perfuseur Easypump 1 13 C Figure I Montage lors de la mesure du d bit du Figure J Montage lors de la mesure du d bit du perfuseur Easypump 1 13 C perfuseur Easypump 1 13 C avec le r gulateur de d bit 22 C Figure K Montage lors de la mesure du d bit du Figure L Montage lors de la mesure du d bit du perfuseur Easypump 1 22 C avec le r gulateur de perfuseur Easypump 1 13 C avec le r gulateur de d bit 31 C d bit 31 C Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 CADD Legacy 1 25 et 13 C
133. rs Mode d emploi du logiciel BalanceLink 4 0 2 Mettler Toledo Suisse Fiche de mesure du d bit d un perfuseur Fiche de produit pour la Ceftazidime pentahydrat e Pr paration des solutions de ceftazidime Mode d emploi des perfuseurs Montage des exp riences de mesure des d bits Rapport Protocole de validation Influence de la concentration Influence de la temp rature Rapport de validation E noval Temp rature du perfuseur AutoSelector Etude de la stabilit de la ceftazidime in vitro Etude de la stabilit de la ceftazidime en clinique Ceftazidime et produits de d gradation Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 1 Notions th oriques Loi de Poiseuille 57 La loi de Poiseuille d crit l coulement laminaire d un fluide travers un tube cylindrique Lorsque le fluide qui s coule dans le cylindre est visqueux une chute de pression est observ e entre l entr e et la sortie du cylindre de rayon r et de longueur La loi de Poiseuille permet de relier le d bit Q du fluide avec sa viscosit 7 la chute de pression AP et les dimensions du tube r et l Elle est d crite par la formule suivante Q D bit m s 4 AP R Rayon du tube m eo n Viscosit Pa s 1 L Longueur du tube m Eq
134. s lastom riques Ces observations correspondent celles des diff rentes tudes publi es 35 37 39 42 Il faut relever qu avec le diffuseur AutoSelector le d bit ne se situe aucun moment l int rieur du domaine d fini par Acemedical et qu il subit une diminution de 3 1 par degr Il en va de m me pour le diffuseur Easypump 1 Contrairement Acemedical BBraun Medical avertit Vutilisateur qu un abaissement du d bit de Easypump survient lors d une baisse de temp rature allant jusqu 2 2 par degr Lors de ce travail la diminution observ e du d bit tait l g rement sup rieure savoir de 2 8 par degr Une nouvelle fois la pompe lectrique CADD Legacy se distingue par le fait que son comportement n est pas influenc par la baisse de la temp rature L effet de la temp rature sur le d bit d un diffuseur s explique de deux mani res Tout d abord une diminution de cette derni re engendre une augmentation de la viscosit et donc selon la loi de Poiseuille une diminution du d bit Deuxi mement le diam tre du r gulateur de d bit est directement sensible la temp rature comme le d montre l quation de la dilatation thermique pr sent e ci dessous AL Variation de longueur m AL X Lo AT a Coefficient de dilatation lin aire K 7 Lo Longueur initiale m Equation 2 58 AT Variation de la temp rature Selon l Equation 2 plus la diminution de l
135. s avec mucoviscidose XLVI Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL m v 5 S Q amp S v X Int rieur Surface 100 Temps min Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Figure C Graphique de la temp rature l int rieur et l ext rieur du perfuseur en fonction du temps mesure n 3 Tableau B Moyenne cart type et CV de la temp rature l int rieur et l ext rieur du perfuseur n 3 Int rieur Surface Moyenne C 21 7 22 0 Ecartype C 0 1 0 2 CV 0 4 1 0 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XLVI Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 ANNEXE 14 Etude de la stabilit de la ceftazidime in vitro Tableau A R sultats de analyse HPLC pour l exp rience A 24h dans le diffuseur AutoSelector plac dans un bain marie 25 C N 1 N 2 N 3 Moyennes Concentration Ceftazidime mg ml 59 35 de la valeur de d part de Ceftazidime 100 Pyridine 0 08 Concentration Ceftazidime mg ml 52 97 54 27 58 01 55 08 de la valeur de d part de Ceftazidime 89 34 91 53 97 84 92 90 Pyridine 0 38 0 38 0 38 0 38 Tableau B R sultats de l analyse HPLC pour l exp
136. s de l tude de l influence de la concentration de la solution m dicamenteuse ont t reprises afin de les comparer aux d bits obtenus 13 C Un exemple de montage pour chaque temp rature est pr sent pour le diffuseur AutoSelector par les Figures 2 et 3 ci apr s Les montages d taill s pour chaque diffuseur sont regroup s dans Annexe 8 Figure 2 Montage lors de la mesure du d bit de la Figure 3 Montage g n ral des mesures de d bits 13 C pompe perfusion AutoSelector 25 C Exp riences suppl mentaires A titre indicatif trois autres conditions ont t investigu es pour les perfuseurs Easypump et AutoSelector Tout d abord afin de diff rencier l effet de la temp rature sur l lastom re et le r gulateur de d bit le corps du perfuseur a t plac dans le Frigo box 13 1 C alors que le r gulateur de d bit demeurait l ext rieur de ce dernier temp rature ambiante 22 1 C Puis afin de se rapprocher des conditions d utilisation en clinique le r gulateur de d bit a t thermostatis 31 1 C l aide d un bain marie Fisherbrand alors que le corps du perfuseur demeurait temp rature ambiante 22 1 C Pour terminer le perfuseur a t positionn dans le Frigo box 13 1 C et le r gulateur de d bit thermostatis 31 1 C l aide du m me bain marie Par manque de temps seule la concentration de 30 mg ml a t test e n
137. s instruction de remplissage nonc es pr c demment 3 Compl ter le remplissage jusqu au volume souhait Cette technique permet de r duire a les risques de pr cipitation dans la tubulure en conservant desserrer l g rement le bouchon distal et ouvrir le clamp Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XV Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 CADD Legacy 1 Remplissage de la cassette Mode d emploi Recourir une technique aseptique Modifier conform ment aux direc tives du Centre de controle des maladies ou aux pratiques de l tablissement concern N Remplir une seringue du volume souhait de m dicament et de diluant Retirer le bouchon de protection de la tubulure et le jeter 3 Fixer la seringue remplie au raccord Luer et remplir environ moiti la gt poche de m dicament l int rieur de la cassette Incliner la cassette et la faire pivoter pour rassembler toutes les bulles d air en une grande bulle unique Aspirer l air 5 Tenir la seringue Fextr mit vers le bas et injecter le fluide restant dans la Cassette r servoir m dicament Clamper la tubulure S assurer que le m dicament et le diluant sant bien m lang s dans la poche de m dicament et dans la tubulure 6 D brancher la
138. s sont hospitalis s et qu ils sont donc expos s une temp rature ambiante relativement stable tout au long de l ann e Au contraire lors des exp riences d administration simul e la personne mimait plut t une situation de traitement ambulatoire pendant lequel la temp rature varie passablement Les valeurs obtenues sont tout de m me la limite de la temp rature partir de laquelle la d gradation de l antibiotique devient significative Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 30 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Sur la base de l analyse HPLC il faut remarquer que la quantit de pyridine mesur e la fin de chacun des jours d administration chez les deux patients d passe la limite de la Pharmacop e Am ricaine Au fil des jours la quantit de pyridine contenue augmente Ces donn es confirment les r sultats obtenus lors de l tude de stabilit in vitro et am nent se m fier des possibles cons quences cliniques de la pyridine Ces r sultats poussent galement consid rer l utilisation future d un cold pack ou d un sac isolant en clinique dans le but de diminuer la lib ration de ce produit toxique et viter ainsi ses potentiels effets toxiques La concentration de ceftazidime la fin des diff rents jours d administration
139. sa Pour combattre ces infections les enfants mucoviscidosiques doivent effectuer en plus des nombreux autres traitements n cessaires des cures antibiotiques sur 14 jours et cela plusieurs fois par ann e Ce traitement est souvent compos d une b ta lactame g n ralement la ceftazidime et d un aminoglycoside Gr ce aux pompes perfusion lectriques portables la ceftazidime est de nos jours majoritairement administr e sous forme de perfusion continue sur 24h Ces dispositifs pr sentent plusieurs d savantages tels que leur poids ou leurs fausses alarmes ce qui rend leur substitution par des diffuseurs lastom riques tentante Lors de l administration de l antibiotique sur 24h par un dispositif de perfusion portable ce dernier est expos des temp ratures sup rieures 25 C Il s agit de la temp rature partir de laquelle la ceftazidime se d grade de mani re significative lib rant un produit potentiellement toxique la pyridine Le premier objectif de ce travail tait de comparer les performances des diffuseurs lastom riques AutoSelector et Easypump 1 Acemedical et BBraun Medical du point de vue de leur d bit celles de la pompe lectrique CADD Legacy 1 Smiths Medical lors de la perfusion d une solution de ceftazidime Dans un deuxi me temps la stabilit de cet antibiotique a t investigu e Afin de mesurer les d bits des diff rents syst mes de perfusion une m thode gravim tri
140. se 24 4 DISCUSSION DES RESULTATS senseneneneeeneneeneneeeneneneneneneees 26 41 MESURES DU DEBIT summer dense 26 4 1 1 Influence de la concentration de la solution m dicamenteuse noose 26 4 1 2 Influence de la temp rature du syst me de perfusion 28 4 2 ETUDE DE STABILIT DE LA CEFTAZIDIME ssccssscesscesscessseseesseeseeecseeeseeeasecauecsaecnaseaeceaeees 29 4 2 1 Validation de la m thode de dosage par HPLC in 29 4 2 2 Temp rature de perfuseur inner 29 4 2 3 Etude de stabilite in Vitro sienne enter Mann in net EE nent ten end E E 29 4 2 4 Etude de stabilit en clinique ss 30 5 CONCLUSION sscssisssstedsecssasswesceveviusccnsvaieusedavesencsvaedvnnsutsnvestveuesedsvevenusseidenssoeas suotuelsuteiuesesnenseavens 32 6 PERSPECTIVES sicesavissetasessocesavaysessavenucinavopscsanvoveeesavvssviaussnyeanaenvubaavevneee snpuoussastusbesausnvetaswenveanans 33 7 BIBLIOGRAPHIE csssccssssssscccscesssccccsccnsesscessssssssesscsssssscssccessenccsessssenecsecsscssssscsscsssseneeees 34 8 ANNEXES semence tirent nement sise 36 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 1 INTRODUCTION 1 1 La mucoviscidose La mucoviscidose ou fibrose kystique est la maladie h r ditaire transmission autosomale r cessive la plus fr quente da
141. seringue du raccord Luer Boucher le raccord Luer au moyen du bouchon sans vent rouge fourni ou fixer le set d extension 7 Pour fixer la cassette la pompe se conformer aux directives du Manuel utilisation livr avec la pompe Fixer au raccord Luer un set d extension CADD appropri et remplir la tubulure conform ment aux indications livr es avec le produit utilis CADD CADD TPN CADD MS 3 le conception de la CADD et la conception de la Smiths Medical sont des marques d pos es de la famille de soci t s Smiths Medical Le symbole re que cetie marque est enregistr e aupr s de Bureau des brevets et marques de commerce des tnts Unis ainsi que dans certains autres pays 2009 Famille de soci t s Smiths Medical Tous droits r serv s Programmation de la pompe c e 5 a G a Q Q Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Chapitre 1 Description g n rale Sch ma de la pompe Ecran g n rale d alimentation Symbole de la prise d accessoires Vue de dos XVI Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Chapitre 2 Configuration et programmation de la pompe Chapitre 2 Configuration et programmation de la pompe Etat du capteur en amont 4 Remise z ro des millilitres Re us Cet cran indique s
142. solutions pourrait expliquer l cart entre le d bit moyen obtenu et le d bit nominal du diffuseur Cependant le diffuseur Easypump 1 a galement t qualifi l aide d une solution diff rente et le d bit obtenu lors de ce travail ne diff re pas du d bit nominal La seconde cause pouvant tre l origine de la baisse du d bit de l AutoSelector est le fait d avoir positionn le r gulateur de d bit 19 cm en dessus du corps du perfuseur situation correspondant mieux la r alit au lieu de l avoir positionn au m me niveau Cette diminution du d bit de AutoSelector a pour cons quence un allongement du temps de perfusion 30h au lieu de 25h Il faut tout de m me souligner que si les limites fix es par BBraun Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 26 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Medical pour l Easypump 1 taient appliqu es au diffuseur AutoSelector celui ci pr senterait un d bit tout juste conforme Lorsque la solution perfus e est deux fois plus concentr e 60 mg ml le d bit moyen des diffuseurs lastom riques chute Le perfuseur Easypump 1 est cependant conforme aux limites fix es par BBraun Medical Ce fabricant pr voit d ailleurs une diminution du d bit lors d une hausse de la concentration ayant po
143. t atteint de mucoviscidose pour traiter une infection pulmonaire Pseudomonas aeruginosa est de 150 mg kg j Selon le fabricant cet antibiotique peut est stock soit 18h temp rature ambiante soit jusqu 7j au frigo 51 56 Cependant la litt rature pr cise galement que la ceftazidime reste stable pendant 24h temp rature ambiante 57 1 6 Objectifs du travail Cette tude visait deux objectifs principaux En premier lieu il s agissait de comparer les d bits de deux pompes lastom riques savoir AutoSelector et l Easypump 1 celui de la pompe lectrique CADD Legacy 1 lorsqu elles perfusent une solution de ceftazidime Dans ce cadre l influence de la concentration de l antibiotique a t tudi e ainsi que l effet d un abaissement de la temp rature du syst me de perfusion dans le but de savoir si l utilisation d un cold pack pouvait tre envisageable Le deuxi me objectif de ce travail tait d analyser par Chromatographie Liquide Haute Performance HPLC la stabilit de la ceftazidime l int rieur d un perfuseur lastom rique en reproduisant les conditions de conservation et d utilisation de cet antibiotique Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 2 MAT RIEL ET
144. tan tats Moyenne mg ml 57 79 el Ceftazidime Beant type ine antl CV 0 01 Rapport la Valeur Moyenne 100 94 59 initiale de Ecart type 1 21 Ceftazidime CV 0 01 Moyenne 0 04 0 14 Pyridine dosage Ecart type 0 01 CV 6 85 Tableau 17 R sultats du dosage de la ceftazidime et de la pyridine lors de l exp rience C 24h dans le diffuseur Auto Selector en condition simul e d utilisation port pr s du corps to t24h A A Moyenne mg ml 60 97 55 09 Ceftazidime Ecart type mg ml 1 18 CV 2 15 Rapport la Valeur Moyenne 100 90 35 initiale de Ecart type 1 94 Ceftazidime CV 2 15 Moyenne 0 07 0 55 Pyridine dosage Ecart type 0 01 CV 1 04 Remarque Lors de cette exp rience 24h dans le diffuseur AutoSelector en condition simul e d utilisation la temp rature du perfuseur a t enregistr e toute les 30 minutes Les r sultats et les courbes de la temp rature en fonction du temps son pr sent s respectivement dans le Tableau F et la Figure C de l Annexe 14 En moyenne les diffuseurs ont t expos s une temp rature de 30 C Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 23 Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL 18h dans le diffuseur AutoSelector plac temp
145. tation de ce dernier juste avant la fin de la perfusion est la cons quence d une augmentation de l paisseur de l lastom re En effet lorsque le volume du perfuseur diminue la surface de la membrane se r duit engendrant une augmentation de son paisseur 44 Cette cin tique de d bit est galement devin e chez le perfuseur AutoSelector Une derni re observation globale des r sultats obtenus porte sur la quantit d antibiotique perfus au cours du temps D apr s les pentes des droites obtenues suite l application d une r gression lin aire aux courbes de la quantit d antibiotique administr e il semblerait que cette derni re soit constante tout au long de la perfusion En effet les r obtenus se situent tous entre 0 99 et 1 Tableaux 5 8 10 et 12 4 1 1 Influence de la concentration de la solution m dicamenteuse Lors de la perfusion de la solution la moins concentr e 30 mg ml seuls le diffuseur Easypump et la pompe lectrique CADD Legacy pr sentent un d bit moyen conforme aux limites fournies par leur fabricant Par contre le diffuseur AutoSelector poss de un d bit inf rieur son d bit nominal de plus de 10 Il faut noter que les exp riences ont pourtant t r alis es la m me temp rature 25 C que celle laquelle la qualification de la pompe a t effectu e Par contre la solution perfus e tait diff rente Une potentielle diff rence de viscosit entre les deux
146. te de mieux interpr ter les r sultats d analyse obtenus par HPLC quant la d gradation de l antibiotique Certaines de ces exp riences devraient tre accomplies en plein t afin de savoir jusqu quelle temp rature le diffuseur peut r ellement tre expos ainsi que l impact direct de cette derni re sur la stabilit in vivo du m dicament En second lieu il s agirait de d velopper une sacoche isolante ou un cold pack adapt un usage en clinique et permettant d abaisser la temp rature du syst me de perfusion Par la suite la temp rature int rieure de ces dispositifs devrait tre enregistr e sur 24h afin de s assurer que la temp rature du diffuseur n atteigne pas des valeurs sup rieures 25 C Il serait galement n cessaire d effectuer un plus grand nombre de mesures de d bit en faisant varier la temp rature du perfuseur et du r gulateur de d bit dans le but d obtenir des r sultats significatifs Cette exp rience permettrait de tirer des conclusions solides quant la n cessit de placer le r gulateur de d bit en contact direct avec la peau Des mesures de d bit du diffuseur AutoSelector devraient aussi tre effectu es en augmentant manuellement le d bit en fonction de la concentration Cette exp rience permettrait d tablir un d bit optimal du perfuseur pour chaque concentration de ceftazidime administrer permettant ainsi l utilisation de ce diffuseur chez les enfants mu
147. tic fibrosis P amp T 2011 36 11 723 40 27 Hubert D et al Continuous versus intermittent infusions of ceftazidime for treating exacerbation of cystic fibrosis Antimicrob Agents Chemother 2009 53 9 3650 6 28 Baririan N et al Stability and compatibility study of cefepime in comparison with ceftazidime for potential administration by continuous infusion under conditions pertinent to ambulatory treatment of cystic fibrosis patients and to administration in intensive care units J Antimicrob Chemother 2003 51 3 651 8 29 Jaruratanasirikul S Sriwiriyajan S Stability of ceftazidime in normal saline solution after exposure to light Southeast Asian J Trop Med Public Health 2001 32 1 216 8 30 Favetta P et al Fortum stability in different disposable infusion devices by pyridine assay J Pharm Biomed Anal 2002 27 6 873 9 31 Skryabina EA Dunn TS Disposable infusion pumps Am J Health Syst Pharm 2006 63 13 1260 8 32 Cazalaa JB et al Les appareils lectriques de perfusion Ann Fr Anesth R anim 1994 13 3 350 9 Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 34 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 33 Maynial V et al Diffuseurs portables utilisables en chimioth rapie anticanc reuse Pharm Hosp 2001 36 146 23 8 34 Zahnd D et al A randomized crossover trial
148. tion n 1 n 2 n 3 Bomes 10 HBomes 15 6 6 5 5 4 T4 E 3 A2 A 2 1 1 0 0 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 Temps h Temps h Figure 5 Graphiques des d bits en fonction du temps pour le perfuseur AutoSelector lors de la perfusion de solutions de ceftazidime 30 gauche et 60 mg ml droite Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 13 Christelle Rossire Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Travail personnel de recherche Du 20 f vrier au 1 juin 2012 n 1 n 2 n 3 Bomes 10 Bomes 15 8 8 7 7 6 6 S 5 5 1 83 3 3 2 2 1 1 0 0 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 Temps h Temps h Figure 6 Graphiques des d bits en fonction du temps pour le perfuseur Easypump 1 lors de la perfusion de solutions de ceftazidime a 30 gauche et 60 mg ml droite n 1 n 2 n 3 Bomes 10 Bomes 15 6 6 5 5 mi et pi r NSN raare pr ga EEEE a Se TU _ 4 LENCO 3 Z Z a E 2 1 0 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 Temps h Temps h Figure 7 Graphiques des d bits en fonction du temps pour le perfuseur CADD Legacy 1 lors de la perfusion de solutions de ceftazidime 30 gauche et 60 mg ml droite Le Tableau 3 qui suit regroupe les param tres statistiques moyens obtenus partir des
149. tre 2 et 40 C s il est stock entre 20 et 60 C et s il n est pas expos une humidit relative inf rieure 20 ou sup rieur 90 La pression maximum de perfusion est de 2068 mmHG Le perfuseur a t utilis avec le d tecteur d air inactif et le capteur d occlusion en amont actif La pompe poss de plusieurs alarmes qui sont cit es ci dessous La Figure C pr sente une photo du perfuseur Pile faibles Piles d charg es Piles d log es Pompe arr t e D faillance de la pompe Volume r siduel bas Haute pression de perfusion Pas de cassette lors de la mise en marche Moteur verrouill Tubul redela lt Pompe T Occlusion en amont cassette Volume r siduel vide lt Cassette Touche bloqu e Cassette d tach e F Clamp Figure C Perfuseur CADD Legacy 1 photo fournie par le fabricant La Figure D ci dessous pr sente le m canisme de fonctionnement du perfuseur Pump Housing Expulsor Occlusion Sensor Lock Cassette Cassette Hinge Upstream Sensor Pressure Plate Inlet Valve Outlet Valve Figure D M canisme de pompage de la CADD Legacy 1 fourni par le fabricant Cette pompe lectrique fonctionne gr ce un m canisme de p ristaltisme lin aire se composant de deux valves actives et d un expulseur Le pompage a lieu lorsque la valve d entr e s abaisse et appuie sur la tubulure suivit de pr s par l expulseur
150. tte remplie ou un r servoir de transfert raccord une poche LV souple non d gaz e Reportez vous au mode d emploi fourni avec la cassette ou le r servoir de transfert pour y trouver des informations relatives au remplissage au raccordement d une tubulure d extension CADD avec valve anti syphonage int gr e ou fournie en compl ment et la pr para tion du produit l emploi Une fois la cassette attach e r tablissez la valeur du volume sur l cran Volume r siduel puis purgez la tubulure Si le r glage du Capteur d occlusion en amont doit tre chang consulter la section 4 Fonctions Biomed e Appuyez sur E 7 Consultez la programmation Appuyez sur amp plusieurs fois pour passer en revue les crans de programmation Si vous devez reprogrammer un param tre appuyez sur eon jusqu l affichage de l cran d sir et modifiez le param tre en suivant la proc dure d crite dans ce chapitre Retrait d un r servoir usag ou d un r servoir de transfert AVERTISSEMENT Beemer la tubulure du circuit des fluides avec unclamp avant de retirer le r servoir ou le r servoir de transfert de la pompe afin d carter tout risque de perfusion par gravit incon tr l e qui pourrait causer de s rieuses complications pour le patient voire son d c s AVERTISSEMENT Une solution m dicamenteuse congel e doit tre d gel e temp rature ambiante seulement Ne pas faire chauf fer le
151. tu es titre indicatif sur les perfuseurs AutoSelector et Easypump 1 ont montr que les deux composants sont influenc s par la temp rature En effet lorsque le corps du perfuseur est plac 13 C alors que le r gulateur de d bit reste temp rature ambiante le d bit moyen est l g rement sup rieur celui obtenu lors des exp riences 13 C tout en demeurant bien inf rieur au d bit mesur 25 C Avec le diffuseur AutoSelector la temp rature semble avoir plus d effet sur le r gulateur de d bit En effet lorsque le corps du perfuseur est thermostatis 13 C et que la temp rature du r gulateur de d bit augmente 31 C la valeur du d bit moyen est l g rement sup rieure celle observ e 25 C Il en va de m me pour la quantit Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose 28 Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 d antibiotique perfus Le d bit obtenu avec le corps du perfuseur 22 C et le r gulateur de d bit 31 C est quelque peu sup rieur et la quantit perfus e en 24h atteint les 87 6 Le seuil des 90 n est cependant toujours pas atteint Avec le perfuseur Easypump 1 l effet de la temp rature sur le r gulateur de d bit semble att nu par comparativement AutoSelector En effet le d bit obtenu avec le
152. uation A AP Perte de charge Pa Il en ressort que le d bit est proportionnel au diam tre du tube dans lequel s coule le fluide ainsi qu a la diff rence de pression l entr e et la sortie du tube Cependant il est inversement proportionnel a la longueur du tube ainsi qu la viscosit du liquide Par exemple l augmentation de la concentration d une solution ou une diminution de la temp rature engendrent une augmentation de la viscosit et donc une baisse du d bit Effet de la temp rature sur le d bit 57 La temp rature influence le d bit d un perfuseur de deux mani res En premier lieu la temp rature modifie la viscosit d une solution et donc selon la loi de Poiseuille son d bit En second lieu la temp rature influence le comportement du r gulateur de d bit En effet ce dernier est en verre est subit des ph nom nes de dilatation contraction en fonction de la temp rature La relation entre la temp rature et le diam tre d un tube en verre est donn e par l quation de la dilatation thermique pour un cas isotrope Cette derni re est pr sent e ci dessous AL Variation de longueur m AL La AT a Coefficient de dilatation lin aire K 0 Lo Longueur initiale m Equation B AT Variation de la temp rature Dans le cas pr sent Lo correspond au diam tre du tube en verre du r gulateur de d bit Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de
153. uit de d gradation sur sa gauche Cela signifie que les produits de d gradation de l antibiotique n interf rent pas avec le pic de la ceftazidime Cependant afin de d montrer une des produits d autres param tres chromatographiques doivent tre valu s Ces derniers sont pr sent s dans le Tableau F ci apr s s paration totale Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de ceftazidime chez les enfants avec mucoviscidose XXXIV Christelle Rossire Travail personnel de recherche Ecole de Pharmacie Gen ve Lausanne EPGL Du 20 f vrier au 1 juin 2012 Tableau F Param tres chromatographiques obtenus pour la ceftazidime Param tres chromatographiques DES Valeurs Byaluavon d acceptabilit Ceftazidime Ceftazidime Largeur mi hauteur w sec 9 04 Tps de r tention t min 3 247 Tps de r tention nulle ty min 1 867 Facteur de r tention k De 1 10 1 02 Conforme Facteur de sym trie As De 0 8 2 1 37 Conforme Nombre de plateaux par m tre de colonne gt 200002 25730 Conforme N m R solution R gt 1 5 2 1 Conforme Facteur de similarit gt 0 98 50 998963 Conforme Facteur de dissimilarit lt 0 2 50 045528 Conforme D viation standard de la valeur moyenne PuP lt 21 50 573 Conforme 1 Donn es internes 2 Reviewer validation chromatographic methods November 1994 Center for Drug Evaluation and research CDER 3 Pharmacop e Europ
154. ur tait plac pendant 18h temp rature ambiante dans un local monitor 15 25 C Des pr l vements taient effectu s t avant le remplissage du perfuseur et tign Un autre dispositif a t quant lui conserv pendant 7j dans un frigo Mediline Fors Suisse s rine n 791618972 Des pr l vements taient effectu s to tan tasn et tri Lors de l exp rience de 7j au frigo deux chantillons taient pr lev s chaque fois Un des pr l vements tait directement mis au cong lateur tandis que le second tait plac dans un bain marie Fisherbrand 35 C pendant 24h afin de simuler une administration L chantillon tait ensuite plac au cong lateur Analyses HPLC La m thode chromatographique pr sent e dans le chapitre 2 2 7 a t utilis e Le seul changement apport la m thode tait le temps d analyse par chantillon qui a t augment 10 minutes Un standard externe a t utilis pour le dosage Pour ce faire un t moin de concentration 0 1 mg ml tait pr par La pyridine a galement t dos e pour chaque chantillon l aide d un standard externe d une concentration de 1 15 mg ml Ce dosage a t effectu titre indicatif tant donn que la m thode n a pas t valid e Tous les chantillons ont t d congel s temp rature ambiante pendant 1h Ils taient ensuite dilu s d un facteur 1000 l aide de la phase mobile avant d
155. ur Surface Moyenne C 22 3 22 5 Ecartype C 0 04 0 04 CV 0 2 0 17 Les graphiques de la temp rature int rieure et ext rieure du diffuseur AutoSelector en fonction du temps sont regroup s dans les Figures A B et C de l Annexe 13 tout comme les r sultats des deux autres mesures Le Tableau 14 ci dessous regroupe les param tres statistiques obtenus pour les mesures de la temp rature de AutoSelector lorsque ce dernier est port l aide d un petit sac pr s du corps pendant 24h lors d une journ e ordinaire de travail la Pharmacie du CHUV Tableau 14 Param tres statistiques des trois mesures de temp rature du perfuseur AutoSelector port s pr s du corps par trois personnes diff rentes pendant 24h le m me jour Pompe 1 Pompe 2 Pompe 3 Moyenne C 30 3 31 9 30 4 Ecartype C 2 4 1 3 2 3 CV 7 9 4 1 7 7 Minimum C 25 8 28 6 25 9 Maximum C 34 3 33 9 34 Les courbes de la temp rature du perfuseur en fonction du temps sont pr sent es pour les trois mesures dans le graphique de la Figure 13 qui suit Pompel Pompe2 Pompe 3 D e LA w LA 3 530 x E E v bo o LA 1000 Temps min Figure 13 Temp rature des trois perfuseurs AutoSelector port s pr s du corps par trois personnes diff rentes pendant 24h le m me jour Evaluation de trois pompes employ es pour la perfusion continue de
156. ur cons quence un allongement du temps de perfusion de 8 10 La diminution du d bit moyen des dispositifs lastom riques est expliqu e par la loi de Poiseuille expos e dans l Equation 1 ci dessous AP Q D bit m s Q art R Rayon du tube m 8nl 7 Viscosit Pa s L Longueur du tube m Equation 1 58 AP Perte de charge Pa Le rayon du r gulateur de d bit sa longueur ainsi que la perte de charge sont des param tres constants tout au long des exp riences effectu es La seule variable est la viscosit de la solution m dicamenteuse qui est proportionnelle la concentration de cette derni re La mesure de la viscosit des solutions a permis de d montrer une diff rence significative entre les deux concentrations Cette exp rience confirme le fait que la viscosit de la solution m dicamenteuse est l origine de la diff rence de d bit entre les deux solutions diff remment concentr es Cette influence de la viscosit sur le d bit des diffuseurs lastom riques avait d j t d montr e auparavant 37 42 Contrairement aux diffuseurs lastom riques le comportement de la pompe lectrique CADD Legacy n est pas influenc par l augmentation de la viscosit La cons quence de la baisse de d bit est une diminution de la quantit de ceftazidime perfus e en 24h En effet lorsque le d bit moyen d un diffuseur diminue le temps pour que la totalit de la solution m dicamenteuse so

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