Fludarabine Labatec® i.v.
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1. cystite h morragique n phropathie hyperuric mique aigu avec insuffisance r nale aigu voir syndrome de lyse tumorale Troubles g n raux Tr s fr quent fi vre fatigue sensation de faiblesse Page 4 sur 7 Fludarabine Labatec Information Professionnelle Fr quent frissons malaise oed mes Occasionnel syndrome de lyse tumorale y compris insuffisance r nale hyperkali mie acidose m tabolique h maturie excr tion de cristaux d acide urique hyperuric mie hyperphosphat mie et hypocalc mie Surdosage De fortes doses de phosphate de fludarabine sont responsables d une toxicit irr versible sur le syst me nerveux central pouvant se caract riser par une c cit de survenue retard e un coma et le d c s De fortes doses peuvent aussi induire une thrombocytop nie et une neutrop nie suite la my losuppression On ne conna t pas d antidote sp cifique lors d un surdosage de phosphate de fludarabine Il faut dans ces cas arr ter la pr paration et instaurer un traitement symptomatique Propri t s Effets Code ATC L01BB05 M canisme d action pharmacodynamie Fludarabine Labatec contient du phosphate de fludarabine un nucl otide fluor analogue du virostatique vidarabine ara A 9 B D arabinofuranosylad nine qui est relativement r sistant la d samination par l ad nosine d saminase Le phosphate de fludarabine 2F ara AMP est rapidement d phosphor2. de la date figurant apr s la mention EXP sur le r cipient La solution reconstitu e cf instructions pour la manipulation ne contient pas de conservateur Il a t demontr qu elle reste chimiquement et physiquement stable pendant 8 heures si elle est conserv e temp rature ambiante 15 25 C et pendant 7 jours en cas de stockage au r frig rateur 2 8 C l abri de la lumi re Pour des raisons microbiologiques la solution reconstitu e doit tre utilis e imm diatement apr s sa pr paration La solution dilu e avec du NaCI 0 9 pour l injection en bolus ou pour la perfusion cf Instructions pour la manipulation est chimiquement et physiquement stable pendant 8 heures si elle est conserv e temp rature ambiante 15 25 C et pendant 24 heures en cas de stockage au r frig rateur 2 8 C l abri de la lumi re Pour des raisons microbiologiques la solution dilu e doit tre utilis e imm diatement apr s sa pr paration Si ce n est cependant pas possible les d lais d utilisation apr s pr paration ainsi que les conditions de stockage sont de la responsabilit de l utilisateur et ne devraient pas d passer 24 heures 2 8 C moins que la dilution ait t effectu e dans des conditions d asepsie contr l es et valid es Remarques concernant le stockage Ne pas conserver au dessus de 30 C Ne pas conserver au r frig rateur ou congeler Remarques concernant la
3. t rapport es chez des patients trait s par le phosphate de fludarabine chiffre le plus bas de granulocytes apr s en moyenne 13 jours dispersion 3 25 jours et chiffre le plus bas de plaquettes apr s en moyenne 16 jours dispersion 2 32 jours Plusieurs cas s v res de pancytop nie d une dur e allant de 2 mois un an et en partie d issue fatale ont t observ s Des contr les r guliers de l h mogramme sont recommand s pour d tecter l ventuel d veloppement d une an mie d une neutrop nie et d une thrombocytop nie Labatec Pharma SA Progression de la maladie Une progression de la maladie et une transformation p ex syndrome de Richter ont fr quemment t rapport es chez des patients atteints de LLC Transfusion de produits sanguins Une r action du greffon contre l h te d clench e par une transfusion de sang non irradi r action des lymphocytes transfus s immunocomp tents contre l organisme receveur a t observ e chez des patients trait s par le phosphate de fludarabine Une issue fatale cette maladie a tr s souvent t rapport e C est pourquoi les patients n cessitant des transfusions sanguines pendant ou apr s le traitement par le phosphate de fludarabine ne devront recevoir que du sang irradi Cancer cutan Une aggravation ou une r cidive d affections cutan es pr existantes ou une nouvelle apparition de telles affections ont t rapport e
4. toux Page 3 sur 7 Fludarabine Labatec Information Professionnelle fi vre naus es vomissements diarrh e fatigue et sensation de faiblesse Les autres effets souvent observ s sont stomatite malaise oed mes frissons neuropathie p riph rique troubles visuels anorexie mucite et ruptions cutan es Des infections opportunistes s v res sont survenues pendant le traitement par le phosphate de fludarabine Des d c s faisant suite des effets secondaires graves ont t rapport s La liste ci dessous selon la terminologie MedDRa r pertorie les effets ind sirables du phosphate de fludarabine d apr s les fr quences Ces indications reposent sur les donn es issues des tudes cliniques ind pendamment du lien de causalit avec le phosphate de fludarabine Les effets ind sirables rares proviennent essentiellement de l exp rience post marketing Infections Tr s fr quent pneumonies jusqu 22 infections opportunistes 20 1 y compris la r activation d infections virales latentes p ex zona infections virus d Epstein Barr et leucoenc phalopathie progressive multifocale N oplasmes Fr quent syndrome my lodysplastique et leuc mie my lo de aigu le plus souvent en rapport avec un traitement pr existant concomitant ou ult rieur par des substances alkylantes des inhibiteurs des topoisom rases ou une irradiation Rare cancer cutan Circulation sanguine et
5. des transfusions sanguines sang Page 2 sur 7 Fludarabine Labatec Information Professionnelle irradi voir ci dessus et un traitement par corticost ro des Grossesse Fludarabine Labatec ne doit pas tre utilis pendant la grossesse sauf en cas de n cessit absolue p ex situation mettant en jeu le pronostic vital absence de traitement alternatif s r sans compromettre le b n fice th rapeutique impossibilit d viter un traitement Il pourrait entra ner des l sions foetales voir Grossesse allaitement Donn es pr cliniques gt Le m decin prescripteur ne devrait envisager son utilisation que lorsque le b n fice potentiel justifie le dommage potentiel pour le foetus Les femmes doivent viter une grossesse pendant le traitement par Fludarabine Labatec Les femmes en ge de procr er doivent tre inform es du risque potentiel pour le foetus voir Grossesse Allaitement Donn es pr cliniques gt Contraception Les femmes en ge de procr er ou les hommes fertiles doivent utiliser des contraceptifs efficaces pendant le traitement et au moins les 6 mois suivant celui ci voir Grossesse Allaitement gt Allaitement Il ne faut pas commencer un allaitement pendant le traitement par Fludarabine Labatec Les femmes allaitant doivent arr ter l allaitement Vaccinations Les propri t s immunosuppressives de Fludarabine Labatec compromettent le succ s des vaccinations
6. et diminuent la pertinence des tests cutan s En raison du risque d infection on n inoculera aucun vaccin vivant pendant et apr s le traitement par Fludarabine Labatec Interactions Lors d un essai clinique utilisant le phosphate de fludarabine en association avec la pentostatine d oxycoformycine pour le traitement de LLC r fractaires au traitement on a observ une fr quence inacceptable d accidents pulmonaires toxiques d volution mortelle En cons quence l utilisation de Fludarabine Labatec en association avec la pentostatine est d conseill e Le dipyridamole et d autres inhibiteurs du captage de l ad nosine peuvent diminuer l effet th rapeutique de Fludarabine Labatec Labatec Pharma SA Grossesse Allaitement Grossesse Les r sultats des tudes d embryotoxicit apr s administration intraveineuse chez le rat et le lapin ont montr un potentiel embryol tal et t ratog ne aux doses th rapeutiques Les donn es pr cliniques chez le rat ont indiqu que le phosphate de fludarabine et ou ses m tabolites passent la barri re foeto placentaire voir Donn es pr cliniques Les donn es concernant l emploi de phosphate de fludarabine pendant le premier trimestre de la grossesse sont tr s limit es le cas d un nouveau n atteint d une absence bilat rale de radius et de pouces normaux d une thrombocytop nie d un an vrysme de la fosse ovale et d une petite ouverture du canal art rie
7. manipulation Pr paration de la solution et administration Reconstituer le lyophilisat avec 2 ml d eau pour pr parations injectables Il devrait se dissoudre compl tement en moins de 15 secondes Le concentr ainsi obtenu contient 25 mg ml de phosphate de fludarabine Fludarabine Labatec est administr par injection intraveineuse en bolus ou par perfusion intraveineuse de 30 minutes Labatec Pharma SA Pour l injection en bolus diluer la quantit n cessaire de concentr avec 10 ml de solution saline 0 9 Pour la perfusion diluer la quantit n cessaire de concentr avec 100 ou 125 ml de solution saline 0 9 Fludarabine Labatec ne doit tre administr que par voie intraveineuse Jusqu ici aucun effet secondaire local grave n a t rapport apr s administration paraveineuse Toutefois on veillera viter absolument toute administration paraveineuse accidentelle de Fludarabine Labatec Remarque _ concernant _ les _ cytotoxiquesles directives relatives aux cytostatiques doivent tre respect es lors de la manipulation de Fludarabine Labatec de la pr paration des solutions et de leur limination Num ro d autorisation 60124 Swissmedic Pr sentation Fludarabine Labatec lyophilisat 50 mg flacons perforables 1 5 A Titulaire de l autorisation Labatec Pharma SA 1217 Meyrin Gen ve Mise jour de l information Janvier 2010 Page 7 sur 7
8. surface corporelle Elle est administr e en cures de 5 jours successifs r p t es tous les 28 jours La dur e du traitement d pend de son efficacit et de la tol rance du m dicament Chez les patients atteints de LLC apr s l obtention de la r ponse maximale r mission compl te ou partielle normalement 6 cycles th rapeutiques il faut effectuer encore 3 cycles th rapeutiques avec Labatec Pharma SA Fludarabine Labatec avant d interrompre la pr paration Chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien de faible malignit il est galement recommand d effectuer le traitement par Fludarabine Labatec jusqu obtention de la meilleure r ponse r mission compl te ou partielle Il faut envisager ensuite deux cycles suppl mentaires pour consolider l action Dans les tudes cliniques la majorit des patients atteints de lymphome non hodgkinien de faible malignit n a pas t trait e pendant plus de 8 cycles Instructions sp ciales de posologie Le dosage doit se faire avec une prudence particuli re chez les patients g s de plus de 70 ans Les donn es disponibles chez les patients insuffisants r naux clairance de la cr atinine inf rieure 70 ml min sont limit es C est pourquoi il est n cessaire de mesurer la clairance de la cr atinine chez les patients chez lesquels on suspecte cliniquement une insuffisance r nale ou chez ceux g s de plus de 70 ans Lorsque la clairance d
9. Fludarabine Labatec Information Professionnelle Fludarabine Labatec i v Composition Principe actif Phosphate de fludarabine Excipients Mannitol Forme gal nique et quantit de principe actif par unit Flacons perforables contenant un lyophilisat pour injection perfusion de 50 mg Indications Possibilit s d emploi Traitement de la leuc mie lympho de chronique LLC cellules B Le traitement de premi re intention avec Fludarabine Labatec ne doit tre initi que chez des patients qui sont d j un stade avanc de la maladie c est dire aux stades B ou C de la classification de Binet accompagn de sympt mes li s la maladie ou de signes d une progression de la maladie Traitement du lymphome non hodgkinien de faible malignit au stade 3 4 chez les patients qui n ont pas r pondu au traitement standard par au moins une substance alkylante ou chez lesquels la maladie a progress pendant ou apr s le traitement standard Posologie Mode d emploi Fludarabine Labatec ne doit tre utilis que sous la surveillance d un m decin exp riment en oncologie On administre Fludarabine Labatec par injection intraveineuse en bolus ou par perfusion intraveineuse de 30 minutes Reconstitution des solutions voir Remarques particuli res Remarques concernant la manipulation Posologie usuelle La dose recommand e est de 25 mg de phosphate de fludarabine par m tre carr de
10. Grossesse Allaitement Les donn es pr cliniques chez le rat indiquent qu apr s administration intraveineuse le phosphate de fludarabine et ou ses m tabolites passent du sang de la m re dans le lait maternel Dans une tude de toxicit sur le d veloppement p ri postnatal chez le rat le phosphate de fludarabine a t administr par voie intraveineuse des doses de 1 10 et 40 mg kg jour la fin de la gestation et pendant l allaitement Les port es du groupe ayant re u la dose lev e ont pr sent une moindre augmentation du poids corporel une viabilit r duite ainsi qu un retard de maturation osseuse au 4 jour apr s la naissance Il faut cependant tenir compte du fait que la p riode d administration englobait galement la phase tardive de d veloppement pr natal voir Grossesse Allaitement Potentiel g notoxique tumorig nicit Le phosphate de fludarabine a induit des aberrations chromosomiques dans un test cytog n tique in vitro a produit des l sions de l ADN dans un test d changes de chromatides soeurs et a augment le taux de micronoyaux au test du micronucleus chez la souris in vivo Par contre les essais de mutation g nique et les tests l taux dominants chez des souris m les ont donn des r sultats n gatifs Des propri t s mutag nes ont aussi t mises en vidence dans des cellules somatiques mais n ont pas t trouv es dans les gam tes La supposition selon laquelle
11. aitement de la LLC et du lymphome non hodgkinien de faible malignit 96 mg m 2 jour pendant 5 7 jours Chez les patients trait s par la dose recommand e pour le traitement de la LLC et du lymphome non hodgkinien de faible malignit les effets s v res sur le SNC ont t rares coma et excitation ou occasionnels confusion Les patients doivent faire l objet d une troite surveillance afin de d celer d ventuels signes d effets secondaires neurologiques On ignore quels sont les effets sur le syst me nerveux central d une administration chronique de Fludarabine Labatec Dans quelques tudes comportant une dur e de traitement relativement longue jusqu 26 cycles les patients ont cependant tol r la dose recommand e Etat de sant d ficient Chez les patients pr sentant un tat de sant d ficient Fludarabine Labatec ne doit tre administr qu avec prudence et apr s avoir soigneusement valu le rapport b n fice risque Ceci s applique particuli rement aux patients pr sentant une alt ration s v re de la fonction m dullaire thrombocytop nie an mie et ou granulocytop nie une immunod ficience ou des ant c dents d infections opportunistes Un traitement pr ventif doit tre envisag chez les patients pr sentant un risque lev d infections opportunistes My losuppression Une my losuppression s v re en particulier une an mie une thrombocytop nie et une neutrop nie ont
12. cette substance induit des tumeurs est bas e sur l effet bien connu du phosphate de fludarabine sur l ADN et sur les r sultats des tudes de mutag nicit On n a pas effectu d tudes particuli res chez l animal sur la tumorig nicit car les soup ons existants concernant le risque plus lev de d veloppement secondaire de tumeurs induit par le phosphate de fludarabine ne peuvent tre v rifi s qu l aide des donn es pid miologiques Tol rance locale Les r sultats d essais chez l animal avec administration intraveineuse de phosphate de fludarabine ne laissent pr sager aucune irritation locale importante au point d injection M me lors d une erreur d injection aucun sympt me irritatif local important n a t observ apr s administration paraveineuse intraart rielle et intramusculaire d une solution aqueuse de 7 5 mg ml de phosphate de fludarabine La ressemblance des l sions digestives observ es dans les exp rimentations animales apr s administration intraveineuse et intragastrique laisse Page 6 sur 7 Fludarabine Labatec Information Professionnelle supposer que l ent rite induite par le phosphate de fludarabine est un effet syst mique Remarques particuli res Incompatibilit s Fludarabine Labatec ne peut tre m lang qu aux m dicaments mentionn s sous Remarques concernant la manipulation Stabilit Le m dicament ne doit pas tre utilis au del
13. e la cr atinine est comprise entre 30 et 70 ml min la dose doit tre r duite de 50 et une surveillance h matologique troite doit tre instaur e pour valuer la toxicit du traitement Fludarabine Labatec est contre indiqu lorsque la clairance de la cr atinine est inf rieure 30 ml min Il n existe pas de donn es sur l utilisation de Fludarabine Labatec chez des patients insuffisants h patiques Chez ces patients on utilisera Fludarabine Labatec avec prudence et uniquement lorsque les b n fices attendus d passent les risques potentiels Aucune tude clinique sur l efficacit et la s curit d emploi n a t effectu e chez l enfant et l adolescent Contre indications Hypersensibilit l un des composants de la pr paration insuffisance r nale avec clairance de la cr atinine inf rieure 30 ml min an mie h molytique d compens e grossesse allaitement Page 1 sur 7 Fludarabine Labatec Information Professionnelle Mises en garde et pr cautions Neurotoxicit Au cours d tudes de recherche de dose chez des patients atteints de leuc mie aigu le phosphate de fludarabine a entra n fortes doses des effets neurologiques s v res allant jusqu une c cit un coma et le d c s Cette forte toxicit sur le syst me nerveux central est survenue chez 36 des patients trait s par des doses environ quatre fois sup rieures la dose recommand e pour le tr
14. i res Insuffisance r nale La clairance plasmatique totale du m tabolite principal le 2F ara A est corr l e avec celle de la cr atinine Chez les patients insuffisants r naux une augmentation de l exposition au 2F ara A AUC et une diminution de la clairance du 2F ara A ont t d montr es Une r duction de la dose est donc indiqu e voir Posologie Mode d emploi Insuffisance h patique On ne dispose pas d tudes de pharmacocin tique chez des patients insuffisants h patiques G riatrie Il n existe pas d tudes de pharmacocin tique chez les patients g s P diatrie Il n existe pas d tudes de pharmacocin tique chez l enfant Donn es pr cliniques Embryotoxicit Il ressort des r sultats des tudes d embryotoxicit chez le rat et le lapin que le phosphate de fludarabine a un potentiel embryol tal et t ratog ne qui se traduit par des malformations squelettiques une perte du poids foetal et une perte post implantatoire En raison de la marge th rapeutique troite entre les doses t ratog nes dans les essais sur l animal et la dose th rapeutique ainsi que par analogie avec d autres substances du groupe des antim tabolites pour lesquelles on soup onne une Labatec Pharma SA interaction avec le processus de diff renciation on peut admettre que l utilisation th rapeutique de Fludarabine Labatec s accompagne d un risque important d effets t ratog nes chez l homme cf
15. l a t rapport La perte de l enfant au d but de la grossesse a t observ e non seulement lors d un traitement en monoth rapie mais aussi lors de traitements combin s Fludarabine Labatec ne doit pas tre utilis pendant la grossesse Les femmes en ge de procr er doivent tre inform es du risque potentiel pour le foetus Les femmes en ge de procr er doivent utiliser des contraceptifs efficaces pendant le traitement et au moins les 6 mois suivant celui ci voir Mises en garde et pr cautions et Donn es pr cliniques Allaitement On ignore si ce m dicament est excr t dans le lait Les donn es pr cliniques indiquent toutefois que le phosphate de fludarabine et ou ses m tabolites passent du sang dans le lait maternel C est pourquoi l allaitement ne doit pas tre commenc pendant le traitement par Fludarabine Labatec Les femmes allaitant doivent arr ter l allaitement voir Mises en garde et pr cautions et Donn es pr cliniques Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines Une fatigue une faiblesse des troubles visuels une confusion une excitation et des crises convulsives ayant t observ es Fludarabine Labatec peut affecter l aptitude la conduite et l utilisation de machines Effets ind sirables Les effets secondaires les plus fr quents sont my losuppression neutrop nie thrombocytop nie et an mie infections dont pneumonie
16. lymphatique Tr s fr quent neutrop nie 62 6 thrombocytop nie 56 4 et an mie jusqu 60 La my losuppression peut tre s v re et cumulative Syst me immunitaire Occasionnel an mie h molytique auto immune syndrome d Evans h mophilie acquise thrombocytop nie auto immune Troubles du m tabolisme et de la nutrition Fr quent anorexie Troubles psychiatriques Occasionnel confusion Rare excitation Labatec Pharma SA Syst me nerveux Fr quent neuropathie p riph rique Rare crises convulsives coma Troubles oculaires Fr quent troubles visuels Rare n vrite optique neuropathie optique c cit Coeur vaisseaux Rare D faillance cardiaque arythmies Organes respiratoires Tr s fr quent toux 20 Occasionnel R actions d hypersensibilit au niveau des poumons infiltrats pulmonaires pneumonie et fibrose pulmonaire s accompagnant de dyspn e et de toux Troubles gastro intestinaux Tr s fr quent naus es et vomissements 23 4 diarrh e 14 1 Fr quent stomatite Occasionnel modifications des taux d enzymes pancr atiques h morragies gastro intestinales Troubles h pato biliaires Occasionnel modifications des taux d enzymes h patiques Troubles cutan s Fr quent ruptions cutan es Rare n crolyse pidermique chronique syndrome de Lyell syndrome de Stevens Johnson pemphigus Troubles r naux et urinaires Rare
17. s chez plusieurs patients pendant et apr s un traitement au phosphate de fludarabine Syndrome de lyse tumorale Un syndrome de lyse tumorale a t observ chez des patients trait s par le phosphate de fludarabine et pr sentant une grande masse tumorale Des pr cautions appropri es devront tre prises chez les patients ayant un risque de d velopper une telle complication Ph nom nes auto immuns Des v nements auto immuns mettant en jeu le pronostic vital et parfois mortels p ex an mie h molytique auto immune thrombocytop nie auto immune pemphigus syndrome d Evans ont t rapport es pendant et apr s le traitement par le phosphate de fludarabine ind pendamment des ant c dents d affection auto immune ou de positivit du test de Coombs du patient La majorit des patients ayant d j d velopp une an mie h molytique lors d un traitement ant rieur a r agit de nouveau par une h molyse lors de la r administration de phosphate de fludarabine Des contr les troits la recherche de signes d une an mie h molytique auto immune chute de l h moglobine en relation avec une h molyse et un test de Coombs positif doivent donc tre effectu s pendant le traitement par Fludarabine Labatec L interruption du traitement par Fludarabine Labatec est recommand e en cas de survenue d une h molyse Les mesures th rapeutiques les plus fr quentes lors d une an mie h molytique auto immune sont
18. udes in vitro avec des prot ines plasmatiques humaines n ont pas mis en vidence de forte liaison aux prot ines du 2F ara A M tabolisme Le phosphate de fludarabine 2F ara AMP est transform dans l organisme humain en tr s peu temps en son principal m tabolite le 2F ara A Le 2F ara A est incorpor activement dans les cellules leuc miques o il se transforme en 2F ara ATP le m tabolite cytotoxique La 2F ara hypoxanthine le m tabolite principal chez le chien n a t d tect e dans les urines humaines qu en faible quantit Page 5 sur 7 Fludarabine Labatec Information Professionnelle Elimination Les taux plasmatiques de 2F ara A ont d cru en trois phases avec une demi vie initiale d environ 5 minutes une demi vie interm diaire de 1 2 heures et une demi vie terminale d environ 20 heures La clairance plasmatique totale moyenne est de 79 ml min m2 2 2 ml min kg Le 2F ara A est limin essentiellement par les reins 40 60 de la dose i v administr e sont limin s dans les urines On ignore le devenir du pourcentage restant Des tudes sur le bilan de masse chez des animaux de laboratoire avec du H 2F ara AMP ont montr une excr tion urinaire compl te des substances radiomarqu es La 2F ara hypoxanthine le principal m tabolite chez le chien n a t d tect e dans les urines humaines qu en faible quantit Pharmacocin tique dans ___des __ situations cliniques particul
19. vanc stade B ou C de Binet ont t trait s soit par le phosphate de fludarabine soit par le protocole CAP cyclophosphamide adriamycine prednisolone ou CHOP cyclophosphamide adriamycine vincristine prednisolone pendant 6 mois Les taux de r mission ont t de 71 1 sous phosphate de fludarabine de 58 2 sous CAP et de 71 5 sous CHOP la m diane de survie avec des valeurs de 69 67 et 70 mois na pas diff r entre les groupes Pharmacocin tique Apr s administration de 2F Ara AMP la pharmacocin tique du m tabolite 2F Ara A est dose lin aire Apr s une perfusion unique pendant 30 minutes d une dose de 25 mg de 2F ara AMP par m tre carr de surface corporelle des patients atteints de leuc mie lympho de chronique des pics plasmatiques moyens de 3 5 3 7 uM ont t mesur s la fin de la perfusion Lors d un traitement de cinq jours les taux de 2F ara A ont montr une accumulation mod r e avec des pics plasmatiques moyens de 4 4 4 8 uM la fin de la derni re perfusion Pendant une p riode th rapeutique de cinq jours les taux plasmatiques minimaux de 2F ara A ont augment d un facteur 2 environ Une accumulation de 2F ara A au cours de plusieurs cycles th rapeutiques peut tre exclue Distribution Des tudes sur la pharmacocin tique du 2F ara A ont montr un volume de distribution moyen Vss de 83 l m 2 4 l kg Il existe une grande variabilit interindividuelle Des t
20. yl en fludarabine 2F ara A Celle ci est incorpor e dans les cellules puis subit une phosphorylation intracellulaire par la d oxycytidine kinase en triphosphate actif le 2F ara ATP Ce m tabolite emp che la synth se d ADN en inhibant la ribonucl otide r ductase l ADN polym rase a et la ADN primase et l ADN ligase De plus inhibant partiellement l activit de l ARN polym rase il r duit de la synth se des prot ines Bien que le m canisme d action du 2F ara ATP ne soit pas compl tement lucid on peut admettre que ses effets sur l ADN l ARN et la synth se des prot ines contribuent l inhibition de la croissance cellulaire l inhibition de la synth se de l ADN tant le facteur dominant En outre des tudes in vitro ont montr que l exposition de lymphocytes au 2F ara A d clenche une apoptose Par cons quent les tumeurs malignes lymphatiques mais aussi les lymphocytes normaux sont d truits Une corr lation nette entre la pharmacocin tique du 2F ara A et l efficacit du traitement chez les canc reux n a pas t retrouv e La survenue d une neutrop nie et de modifications de l h matocrite a Labatec Pharma SA cependant montr que l effet cytotoxique du phosphate de fludarabine induit une inhibition dose d pendante de l h matopo se Efficacit clinique Dans une tude multicentrique comparative 938 patients jusqu alors non trait s atteints de LLC un stade a
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