Rhophylac® – prophylaxie rhésus en seringue préremplie
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1. Mise en seringues pr tes l emploi de Rhophylac Rhophylac est fabriqu en plusieurs tapes par chromatographie d adsorption partir de pools de plasma humain provenant de donneurs et donneuses hy perimmunis s Rhophylac est un produit stable d un haut degr de puret avec une teneur en IgA au dessous du seuil de d tection La teneur de la frac tion IgG anti D purifi e est ajust e 300 ug Rhophylac 300 Le produit est ensuite stabilis par l addition d albumine humaine et de glycine puis apr s filtration st rilisante conditionn dans des seringues en verre A Le proc d de fabrication chromatographique voir ci dessous permet un meilleur rende ment que les m thodes de fractionnement classiques et donc une utilisation plus parcimonieuse de la pr cieuse mati re premiere EECMUIICMNICNS de Rhophylac Etant donn amp que Rhophylac est produit a partir de plasma humain il est absolument n cessaire de r duire a un minimum le risque de transmission d infections virales Les mesures suivantes sont appliqu es cet effet 1 S lection des donneurs Un processus de s lection s v re permet d viter que du sang contamin ne soit pr lev Seul le sang de donneurs sains minutieusement contr l s et conscients de leur responsabilit est retenu pour la fabrication du produit 2 D pistage des marqueurs viraux examen du don de sang Chaque don de sang est soumis au d pistage de l2. Biotherapies for Life Nous rendons les enfants compatibles E wer LND de la derni re g n ration Rhophylac prophylaxie rh sus en seringue pr remplie administrable Imm diatement par vole I m OU I V phylac Cy pour la prophylaxie rh sus URREA Rhophylac Immunoglobuline anti D de la derni re g n ration page 4 Rhophylac est hautement purifie ennnn page 4 Rhophylac est tr s bien tol r et offre une haute s curit virale page D O Rhophylac est simple d emplO d ccsvacccunnanadnvatihedewinaseans nsw page 5 O Fabrication de Rhophylac page 6 s curit virale de Rhophylac nn page 7 O Etudes cliniques avec Rhophylac nn page 10 L efficacit de Rhophylac ooo page 11 O Efficacit ant natale et postnatale de Rhophylac 300 page 12 Monographie de la sp cialit Rhophylac 300 page 14 me LLB Behring Immunoglobuline anti D Rhophylac est de la derni re g n ration Les produits anti D sont utilis s avec succ s depuis plus de 30 ans Ils servent emp cher la sensibilisation rh sus l antig ne D chez les femmes Rh sus n gatif et pr venir ainsi la maladie h molytique du nouveau n Le syst me de groupe sanguin Rh sus se caract rise par la pr sence d un grand nombre d antigenes la surface des globules rouges h maties ry throcytes
3. changes involontaires et d erreurs d amp tiquetage Validation du proc d de fabrication quant a l limination et l inactivation du virus Pour valider un processus aussi complexe que la production de Rhophy lac il convient d abord de diviser le proc d de fabrication en plusieurs tapes Chaque tape est reproduite en laboratoire mais il faut s assurer au pr alable que les op rations effectu es a cette chelle correspondent dans la mesure du possible aux conditions de la production industrielle Avant chaque tape on s assurera que la mati re en processus obtenue directe ment en cours de production contient une quantit connue de virus puis on d terminera la capacit d elimination ou d inactivation virale en mesurant la quantit r siduelle de virus apr s chaque tape de traitement La diff rence entre la concentration initiale et la concentration finale permet de calculer le facteur de reduction logarithmique FRL FRL 4 signifie que le titre viral est r duit de 10 000 fois Les valeurs FRL d termin es a chaque tape peuvent alors tre additionn es atin d obtenir le FRL de tout le processus Pour la validation des mod les viraux sont utilis s conform ment aux exigences des autorit s comp tentes cf tableau 1 Les r sultats du tableau 2 montrent que les virus ventuellement pr sents en cours de production sont limin s par deux m canismes diff rents par inactivation pendant le traiteme
4. L antig ne Rh D pr sent chez environ 85 des Caucasiens est particuli rement important sur le plan clinique Les individus portant un antig ne Rh D sur la membrane de leurs h maties sont qualifi s de Rh sus positif ceux qui n en portent pas de Rh sus n gatif Les anticorps sp cifiquement anti D se manifestent surtout pendant la grossesse en cas d incompatibilit rh sus entre la m re et le foetus ou apr s transfusion de sang rh sus incompatible Sans traitement jusqu 17 des primi gestes avec incompatibilit rh sus m re Rh n gatif enfant Rh positif seraient sensibilis es l antig ne rh sus au cours de leur grossesse ou pendant l accouchement Le risque de sensibilisation rh sus augmente avec la quantit d h maties foetales Rh positif passant dans la circula tion maternelle La mati re premi re de Rhophylac provient du plasma de donneurs ayant accept d tre sensibilis s l antig ne D avec des h maties Rh sus D positif Le nouveau proc d de fabrication d velopp par ZLB Bioplasma AG pour Rhophylac permet d obtenir un rendement plus lev et de r aliser des conomies de plasma plus importantes que les proc d s traditionnels utilis s pour la fabrication de produits analogues Rhophylac est utilis pour la prophylaxie ant natale et postnatale de la sensibilisation rh sus en cas de possible incompatibilit rh sus pour la prophylaxie de la sensibilisation rh sus en cas de pos
5. antig ne HBs des anti corps anti HIV 1 2 et anti HCV ainsi qu au dosage de l ALAT 3 Depistage par PCR Le plasma est examin par PCR afin de v rifier l absence de virus envelopp s HIV HBV HCV et de virus sans enveloppe HAV parvovirus B19 4 Inactivation des virus par traitement solvant d tergent proc d S D Fig 1 Inactivation virale par traitement S D Les virus sont inactiv s dans le pool de plasma d pourvu de cryoglobulines Les virus a enveloppe lipidique p ex HIV HBV et HCV qui pourraient encore s y trouver sont d truits avec un m lange de Triton X 100 et de tri n butylphosphate B C D Cette op ration n a pas d incidence sur l activit fonc tionnelle de Rhophylac 5 Elimination additionnelle des virus par divers proc d s Le plasma contenant les virus inactiv s est appliqu sur une colonne chan geuse d ions Les conditions chromatographiques sont choisies de mani re favoriser la fixation de l immunoglobuline G IgG anti D et a faciliter l limination par lavage des composants plasmatiques ind sirables ainsi que des solvants et d tergents utilis s pour l inactivation virale Cette op ration permet d liminer plus de 98 des prot ines plasmatiques IgG anti D sp cifiquement enrichie est alors lu e en douceur de la colonne Les IgA et les prot ases sont limin es au cours d autres tapes de chromatographie et d adsorption Ces tapes contribuent galement une r d
6. e l antigene Rh sus D Selon toute vraisemblance les r sultats faiblement positifs au gel test hautement sensible sont attribuables aux immunoglobulines anti D encore pr sentes dans la circulation apr s l administration post partum de Rhophylac 300 y compris sept femmes qui n avaient pas t trait es apr s l accouchement du fait que la derni re injection ant natale de Rhophylac 300 remontait moins de 21 jours avant l accouchement L administration post partum d anti D n avait donc pas t jug e n cessaire dans ces cas l 13 aol Role Tele Rhophylac 300 Immunoglobulines humaines anti D Composition Une seringue pr remplie contient 300 ug d anticorps anti D dans 2 ml de solution Indications Prophylaxie de l allo immunisation anti D Rh Posologie Mode d emploi i v ou i m prophylaxie ant natale une dose de 300 ug administr e entre la 28 et la 30 semaine de gros sesse Complication au cours de la grossesse 300 ug au plus tard dans les 72 heures suivant la complication r p ter toutes les 12 semaines Prophylaxie postpartum 300 ug au plus tard dans les 72 heures suivant l accouchement Transfusions 20 ug 2 ml de sang transtus ou 20 ug 1 ml de concentr ry throcytaire Une dose de 3000 ug est suffisante m me si plus de 300 ml de sang Rh sus D positif ont t transfus s 15 ZLB Behring Schweiz AG Wankdorfstrasse 10 3000 Bern 22 Telefon 41 31 344 2268 Fa
7. ie analyse d urine mesur s chez les femmes enceintes avant l administration de Rhophylac et une semaine plus tard n ont pas r v l de modifications clini quement importantes La plupart des effets m dicamenteux ind sirables taient imputables aux com plications typiques et pr visibles de la grossesse et non pas l administration de Rhophylac L existence d un lien de causalit entre Rhophylac et les effets secondaires observ s dans quelques cas isol s p ex douleur ou prurit au site d injection c phal es naus es a t jug e possible ou m me certaine Ces effets secondaires rares ont t de faible intensit et sont aussi d crits pour d autres pr parations base d immunoglobulines anti D On n a jamais observ de r ac tions anaphylactiques ou autres r actions allergiques graves sous Rhophylac L efficacit de Rhophylac Etude aupr s d hommes Rh sus n gatif en bonne sant Il a t d montr que Rhophylac limine efficacement les rythrocytes Rh D de la circulation sanguine de sujets Rh D n gatif Fig 4 Elimination moyenne d rythrocytes Rh sus D positif apr s administration d une dose de Rhophylac 120 Administration de Rhophylac Z 100 g Rhophylac i m n 6 lt 0 Rhophylac i v n 9 2 80 so 5 T 60 a Y g 40 SS O EG Dc 20 Vo om m So 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 Te
8. isme VIH virus de l immunod ficience humaine comme mod le de VIH 1 et VIH 2 BVDV virus de la diarrh e virale bovine comme mod le du virus de l h patite C PRV virus de la pseudorage comme mod le des virus envelopp s ADN p ex virus Herpes CPW parvovirus canin comme mod le des virus non envelopp s ADN MVM parvovirus murin comme mod le des petits virus non envelopp s a ADN BPV parvovirus bovin comme mod le du parvovirus humain B19 Rhophylac contient au moins 10 Ul ml d anticorps IgG dirig s contre le parvovirus humain B19 10 Me elle PES avec Rhophylac Rhophylac a t test quant sa s curit sa tol rance et son efficacit lors de cing tudes cliniques au cours desquelles il a t administr par voie intraveineuse ou intramusculaire 628 personnes Rh sus D n gatif 36 sujets masculins et 592 femmes dont 447 enceintes F G H I K S curit et tol rance Au total Rhophylac a t administr 931 fois au cours de ces tudes Il s est r v l fiable et bien tol r A noter qu aucun indice permettant de conclure a une transmission de virus HAV HBV HCV HIV parvovirus B19 par Rhophylac n a pu tre d cel lors des analyses sp cifiques des chantillons de sang pr lev s avant l administration de Rhophylac et six mois plus tard 1 semaine plus tard pour le parvovirus Les param tres biochimiques de routine chimie clinique coagulation h mato log
9. les apr s deux a trois semaines Chez toutes les femmes les IgG anti D sont rest es d celables dans le s rum jusqu neuf semaines apr s l administration et chez toutes sauf une jusqu onze semaines Les r sultats obtenus avec Rhophylac concordent en grande partie avec ceux d crits dans la litt rature J Bichler G Sch ndorfer G Pabst et al Pharmacokinetics of anti D IgG in pregnant women Br U Obstet Gynecol 2003 110 30 45 Efficacit ant natale et postnatale 300 Ug Bibliographie A Stucki M Moudry R Kempf C et al Characterisation of a chromatographically produced anti D immunoglobulin product Journal of Chromatography B 1997 700 241 248 Horowitz B Bonomo R Prince AM et al Solvent detergent treated plasma A virus inactivated substitute for fresh frozen plasma Blood 1992 79 826 831 Horowitz B Prince AM Horowitz MS et al Viral safety of solvent detergent treated blood products Virological Safety Aspects of Plasma Derivatives Brown F ed Development of Biologicals Standardisation 1993 81 147 161 Stucki M Omar A Schlegel A et al Viral Safety of a new Anti D immunoglobulin Product Poster presentation Interlaken s Fourth International Symposium on IVIG 1996 Stucki M Kempf C Virensicherheit von Rhophylac SRK HAEMO 1997 7 10 Stucki M Schnorf J Hustinx H et al Anti D Immunoglobulin in Rh D negative volunteers clearance of Rh D positive red cells and kinetic
10. mps heures Rhophylac 300 a t inject par voie intraveineuse a des sujets Rh D n gatif 24 heures apr s l administration de 15 ml d rythrocytes Rh D Apr s 12 heures 99 des rythrocytes trangers en moyenne avaient d j t limin s Le fait que l immunoglobuline inject e par voie intraveineuse soit imm diatement dis ponible permet d viter la perte de temps et d efficacit due l absorption L administration intramusculaire de Rhophylac 300 a aussi entra n une limina tion efficace des rythrocytes Rh D Mais comme l immunoglobuline anti D doit tre d abord absorb e par le muscle l effet est retard C est pourquoi il a fallu attendre six jours avant de pouvoir constater que la concentration d rythrocytes Rh D a diminu de 99 en moyenne M Stucki J Schnorf H Hustinx et al Anti D immunglobulin in Rh D negative volunteers clearance of Rh D positive cells and kinetics of serum anti D levels Transfus Clin Biol 1998 5 280 300 11 12 Efficacit ant natale et postnatale 300 ug Etudes cliniques de l efficacit ant natale et postnatale de Rhophylac 300 L efficacit et l innocuit de Rhophylac dans la prophylaxie rh sus ant natale et postnatale ont t tudi es chez 447 femmes au total Dans les deux tudes Rhophylac 300 a t administr par voie in traveineuse ou intramusculaire aux femmes Rh sus D n gatif au cours de la 28 semaine de gro
11. nt S D et par nanofiltration Les proc d s chromatographiques apportent une contribution suppl mentaire la r duc tion globale de l limination virale E EEN de Rhophylac Tableau 1 Mod les viraux Virus Sigle Famille Sous famille de Type de Taille Envelopp virus ou genre genome Virus de l immuno d ficience humaine VIH Retroviridae Lentivirinae ARNsb 80 100 nm oui Virus de la diarrh e virale bovine BVDV Flaviviridae Pestivirus ARNsb 40 70 nm oui Virus de la Alpha pseudorage PRV Herpesviridae herpesviridae ADNdb 120 200nm oui Parvovirus canin CPV Parvoviridae Parvovirus ADNsb 18 24nm non Parvovirus murin MVM Parvoviridae Parvovirus ADNsb 18 24nm non Parvovirus bovin BPV Parvoviridae Parvovirus ADNsb 18 24 nm non Tableau 2 Elimination et inactivation virale Virus VIH BVDV PRV Parvovirus Parvovirus CPV MVM BPV G nome ARN ARN ADN ADN ADN Enveloppe Oui oui oui non non Taille 80 100nm 40 70 nm 120 200 nm 18 24 nm 18 24 nm Traitement S D gt 6 0 54 570 nt nt Etapes chromatographiques 4 5 PS gt 3 9 2 5 nt Nanofiltration gt 63 56 SA aia Facteur de reduction globale gt 16 8 IS MISA 5 9 29 0 nt non test 1 ita unit s log 2 Ce chiffre montre que le parvovirus est compl tement limin par nanofiltration en pr sence d anticorps r actifs contrairement au CPV ou au MVM le BPV r agit de mani re crois e avec les anticorps anti B19 pr sents dans l organ
12. s of serum anti D levels Transfus Clin Biol 1998 5 180 188 Bichler J Sch ndorfer G Pabst G et al Pharmacokinetics of anti D IgG in pregnant RhD negative women Br J Obstet Gynaecol 2003 110 39 45 Efficacy safety and tolerability of Rhophylac 300 for ante and postnatal prophylaxis in Rh D negative women Data on file Dose finding study to evaluate the efficacy and safety of MonoRho in Rh D negative healthy male volunteers Data on file Phase I study to assess the clearance of Rh D positive red blood cells after intravenous administration of Rhophylac manufactured in the Small Scale Production Facility and in the New Production Facility in Rh D negative healthy male volunteers Data on File b Prophylaxie de l immunisation Rh sus D Huit femmes de l tude pharmacocin tique allemande mentionn e ci dessus ont mis au monde un enfant Rh sus D positif et ont encore re u une do se de Rhophylac apr s l accouchement Les tests de d pistage d anticorps effectu s six huit mois plus tard se sont r v l s n gatifs chez toutes les m res prouvant ainsi que l immunisation Rh sus D n avait pas eu lieu Dans une autre tude men e dans 22 centres en Grande Bretagne et aux Etats Unis Rhophylac 300 a t administr titre de traitement prophyl actique anti D 432 femmes enceintes Apr s randomisation la moiti de ces femmes ont re u Rhophylac 300 par voie intraveineuse l autre moiti par voie in
13. sible in compatibilit rh sus juste avant et apr s une intervention obst tricale en cas d erreur transfusionnelle administration de sang Rh un patient Rh de haute puret Enrichissement tr s sp cifique en immunoglobulines anti D Ces anticorps appartiennent principalement aux sous classes lgG1 et lgG3 qui sont pr sentes dans Rhophylac en proportions beaucoup plus importantes que dans le plasma humain non trait Proportion de monom res gt 99 Mol cules natives sans traitement enzymatique thermique ou chimique Propri t s de liaison intactes des anticorps Neal ES prophylaxie rhesus en seringue pr te l emploi BT te hie ao n ALB Behring MAC ETES tres bien tol r O Faible activit anticompl mentaire Teneur en IgA au dessous du seuil de d tection Sans agents conservateurs NJ ESS simple d emploi Seringue pr remplie pr te l emploi Injectable par voie i v ou i m Se conserve 3 ans une temp rature de 2 8 C Fabrication S lection des donneurs lt Examen des dons lt Plasma anti D hyperimmunis lt Centrifugation lt Traitement S D lt Chromatographie par change de cations 1 lt Chromatographie par change d anions lt Traitement au gel d hydroxyde d aluminium lt Chromatographie par change de cations 2 lt Nanofiltration lt Formulation du produit fini AA
14. ssesse Une dose suppl mentaire de Rhophy lac 300 a t administr e dans les 72 heures aux m res gui avaient accouch d un enfant Rh sus D positif En outre chez 14 femmes les concentrations s riques d anti D ont t d termin es quantitativement apr s l administration ant natale R sultats a Concentration s rique d anti D apr s administration ant natale de Rhophylac 300 Fig 5 Concentration s rique moyenne d IgG anti D apr s injection i v ou iim 80 injection i v injection i m 2 60 o lt 40 T E O 20 0 jours apr s l injection Au cours de la 28 semaine de grossesse les femmes Rh D n gatif ont re u une dose de Rhophylac 300 par voie intraveineuse n 6 ou intramusculaire n 8 Les prises de sang ont t effectu es jusque dans les 11 semaines qui ont suivi et les concentrations s riques d anti D d termin es quantitativement par cytom trie de flux Un jour apr s l injection intraveineuse les concentrations s riques d lgG anti D taient peu pr s 5 fois plus lev es et beaucoup moins dispers es qu apr s l injection intramusculaire 71 8 ng ml contre 15 11 ng ml Apr s l injection intramusculaire les concentrations s riques d lgG anti D ont atteint leur pic 22 12 ng ml au bout de deux sept jours Dans les deux modes d administra tion les concentrations s riques moyennes d lgG anti D se sont r v l es compa rab
15. tramusculaire Rhophylac 300 a galement t administr en cas de risque d h morragie foeto maternelle entre le moment de la prophylaxie rh sus ant natale de routine effectu e la 28 semaine de grossesse et le moment de l accouchement ou en cas d h morragie foeto maternelle massive durant le post partum Sur les 432 femmes enceintes ayant re u Rhophylac 300 la 28 semaine de grossesse 153 ont accouch d un enfant Rh sus D n gatif 270 d un enfant Rh sus D positif et neuf sont sorties de l tude pour des raisons di verses Sur les 261 femmes ayant mis au monde un enfant Rh sus D positif et r pondu tous les crit res d analyse 248 94 7 se sont pr sent es six mois plus tard au contr le de l immunisation Rh sus D Le test la pa paine s est r v l n gatif chez 225 femmes et faiblement positif chez 23 en ce qui concerne les anticorps anti D Chez seulement six de ces femmes le test de Coombs indirect s est r v l faiblement positif Ces 23 femmes ont t nouveau test es trois mois plus tard Les deux tests ont t n gatifs chez 22 d entre elles alors que chez la vingt troisi me le test la papa ne tait encore faiblement positif malgr un test de Coombs indirect n gatif Le s rum de cette femme a t soumis un nouvel examen 2 mois et demi plus tard et les deux tests se sont alors r v l s n gatifs Ces r sultats montrent qu aucune des femmes n a t immunis e contr
16. uction suppl mentaire des virus potentiellement pr sents Avec un m lange solvant d tergent l enveloppe lipidique est d truite et par cons quence le virus inactiv Fig 2 Chromatographie d change d ions AR P x ER 2 22 RE PL 4 yz Liaison des immunoglobulines Elimination des composants S paration d licate des immuno Anti D au gel d change de cations plasmatiques ind sirables globulines anti D du gel d change d ions ESSOR de Rhophylac 6 Elimination des virus par nanofiltration Une autre tape importante de l limination virale est la nanofiltration La mati re premi re pr alablement purifi e est pomp e au travers d un systeme constitu de fibres creuses et de pores d environ 15 nm de fa on ce que les virus ventuellement pr sents soient retenus par le filtre Fig 3 Nanofiltration 150 couches produit purifi Coupe transver Coupe transver Passage de la solu Taille moyenne des pores sale d une fibre sale de la paroi tion de prot ines 15 nm 0 000015 mm creuse de fibres creuses apres traitement S D 7 Systeme d assurance de la qualit Les mesures cGMP current Good Manufacturing Practice bonnes pra tiques de fabrication assurent l uniformit des m thodes de travail lors du pr l vement du contr le et du traitement des dons de sang Le traitement informatique des donn es permet en outre de maximiser la s curit en car tant le risque d
17. x 41 31 344 2600 ZLB Behring Biotherapies for Life www zlbbehring ch Rhophylac 05 06 franz 1000 IR
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