Molécules podocytaires impliquées dans les
Contents
1. and G raldine Mollet Ph D 14 09 10 2012 INF2 et maladie de Charcot Marie 12 16 75 patients avec FSGF Formin interacte avec la my line Prot inurie a 18 ans 10 a 21 IRCT 21 ans 12 a 47 HSF parfois le premier signe Des patients avec un simple pied creux Syndrome n phrotique d embl e N onatale et avant 1 an Recherche mutation gt NPHS1 NPHS2 Enfant Adolescent Adulte LGM ou HSF corticor sistante Facteur circulant N LGM ou HSF corticosensible gt Facteur circulant Mutation g ne podocytaire Prot inurie progressive Les formes HTA IRC syndrome n phrotique tardif syndromiques Enfant Membrane basale Adolescent HSF Secondaire ou mutation d un g ne lt Podocyte Adulte mitochondrie 15 09 10 2012 Formes syndromique de HSF Alport surdit lenticone Col4A 3 4 5 Hanac angiopathie an vrysmes crampes COL4A1 Nail Patella ongle absence de rotule cornes iliaques LMX1B Dysplasie de Schimke dysplasie immuno osseuse SMARCAL1 Pierson microcorie anomalies neurologiques LAMB2 Denys Drash Frasier pseudo hermaphrodisme n phroblastome stries gonadiques WTI Cytopathies mitochondriales muscle ceil coeur neuro surdit ADNmt Syndrome de Fechtner ex May Hegglin surdit macro thrombocytop nie MYH9 WT e Syndrome de Denys Drash Pseudohermaphrodisme masculin Syndrome n phrotique pr coce nephroblastom2. Santin S kidney Int 2009 76 1268 76 Adolescent 13 Adulte 1 e NPHS2 et le variant R229Q Clin J Am Soc Nephrol 2011 May 6 5 1139 48 Epub 2011 Mar 17 Clinical utility of genetic testing in children and adults with steroid resistant nephrotic syndrome Molecular Biology Laboratory Fundaci Puigvert Universitat Autonoma de Barcelona REDInREN Instituto de Investigacion Carlos Il Barcelona Spain 110 patients mutations pour 34 67 formes familiales 25 cas sporadiques 100 des formes cong nitales 57 des formes de 4 a 12 mois 36 des formes de 1a5 ans 25 des formes de l adolescent 14 des formes de l adulte 12 09 10 2012 Age at diagnosis of NS in correlation to detected pathogenic mutations in NPHS1 NPHS2 WT1 TRPC6 and INF2 in 110 families we did not include the ACTN4 and CD2AP genes because no pathoaenic mutations were identified in our cohort Familial and Sporadic SRNS 13m 5y 6 12y 13 18 y gt 18y Age atonset Sporadic SRNS n 9 n 4 n 16 n 10 n 6 n 41 Age at onset Age at onset Santin S et al CJASN 2011 6 1139 1148 Es CJASN 2011 by American Society of Nephrology Patients included in the analysis 546 455 families 2 NPHS2 mutations 1 NPHS2 mutation 2 wild type alleles 104 65 families 1 wild type allele 366 327 families 5 4 families 8 ans 18 ans 26 ans 1 R229Q allele 1 R2290 allele 2 R2290 alleles 1 NPHS2 mutation 1 wild type alleles 8 5 famil
3. progressive Dialyse p riton ale 2 ans 1 2 Nutrition par gastrostomie Bin phrectomie chirurgie mini invasive 4 ans Transplantation r nale 4 11 2011 4 ans 2 et 12Kg Cr atinine 60umol L prot inurie 0 Syndrome n phrotique d embl e N onatale et avant 1 an Recherche mutation gt NPHS1 NPHS2 Enfant LGM ou HSF corticosensible Facteur circulant Adolescent Adulte LGM ou HSF corticor sistante Facteur circulant a Mutation g ne podocytaire Prot inurie progressive HTA IRC syndrome n phrotique tardif Enfant Membrane basale Adolescent HSF Secondaire ou mutation d un g ne Podocyte Adulte mitochondrie 09 10 2012 Un syndrome n phrotique corticosensible avec des l sions de HSF a la m me pronostic que les LGM Un syndrome n phrotique LGM corticor sistant a un risque majeur d voluer vers HSF et IRCT N phrose corticor sistante et progression vers l IRT LGM n 43 e HSF n 33 B ann es P Niaudet EM 09 10 2012 HSF primitive avec SN e Le syndrome n phrotique LGM corticosensible Th orie du facteur circulant trouver composante podocytaire avec induction de c mip c maf Evolution possible vers HSF e Baisse de l observance perdus de vue e Toxicit des anticalcineurines Recidive sur le greffon possible contrdlable e Le syndrome nephrotique cortico resistant R cidive sur le greffon e M me for
4. ration des filaments d actine Kaplan et al 2000 Diaphragme de fente transduction signal TRPC6 et NFAT CD2AP O G QE aaa rular 5 Basemen Membra ane Transient receptor potential canonical TRPCE R le pour augmenter le calcium intra cellulaire Couple la nephrine Activation de calcineurine et NFAT nuclear factor of activatedT cell 2 familles en France Explication possible de l efficacit des anticalcineurines Polymorphisme tudier Winn M et al JASN 2006 17 378 387 20 09 10 2012 Monsieur DI Prot inurie 15 ans St LOUIS Dialyse 35 ans Greffe familiale 39 ans TRPC6 Mutation heterozygote de l exon 2 Glomerular epithelial protein1 GLEPP1 Protein Tyrosin phosphatase receptor Type O PTPRO 2 familles turques consanguines 6 cas D but 5 14 ans volution vers IRCT tardive et rare 1 cas Ozaltin F et al Amer J Hum Gen 2011 89 139 147 21 09 10 2012 Genetic approach in children and adults with SRNS Congenital onset Infantile onset Childhood onset Adolescent onset Adult onset p R229Q NPHS2 es o Yes Genetic Genetic diagnosis diagnosis AR familial case Sporadic case AR familial case Sporadic case T Female Male t NPHS2 WTF NPHS WTF No Yes No Yes No Yes No PLCEF PLCEF NPHS1 Genetic Genetic Genetic Genetic Genetic x x 3 f ACTN4 diagnosis diagnosis diagnosis diagnosis diagnosis Yes No Yes No
5. syndrome n phrotique cong nital compliqu de thrombose Traitement Anticoagulation h parine et relais Previscan 3mq Perfusion quotidienne d albumine 3g Kg J Lopril 5 mg KG j arr t pour d me angioneurotique a 6 mois Irbesartan 5 mg Kg J Indocid 5 mg Kg J Suppl mentation Fer L Carnitine Thyroxine Epo aspegic uvesterol IPP 09 10 2012 Morgan 2 e Mutations Heterozygote composite exon 12 de NPHS1 C 1555 gt T p Pro519Ser C 1583 gt T p Cys528Phe e Evolution Perfusions d albumine espac es a 14 mois puis retrait du KT Novembre 2011 5 ans e Taille et poids normaux e Prot inurie 0 9g L 200mg mmol de creatinine e Albuminemie 29 g L protides 54 G L e Cr atinine 37umol L FG 138 ml mn 1 73m Mutation de NPHS2 codant pour la podocine Age d apparition quelques semaines 12 mois Transmission autosomique r cessive Possibilit de formes adultes chez h t rozygote variant R229Q Prise en charge idem N phrine Pas de r cidive sur le greffon 09 10 2012 Anaya N e en 7 2007 Syndrome n phrotique apparu 8 mois Corticoth rapie inefficace IEC ARA2 Indocid perfusion d aloumine gastrostomie PBR 7 2008 1 an glomerules scl reux HSF33 Diagnostic g n tique en 7 2008 le soir de la PBR H t rozygote composite pour NPHS2 C 634C gt T p Gin215X dans l exon 5 maman C 419delG p Gly140fs180X dans l exon 3 papa Insuffisance r nale
6. 09 10 2012 Mol cules podocytaires impliqu es dans les glom rulopathies h r ditaires Description clinique et aspects g n tiques Hubert Nivet CHU Tours nivet med univ tours fr CUEN 18 juin 2012 1 les GLOMERULAR Integrin BASEMENT a MEMBRANE Laminin tl 09 10 2012 G nes transmission localisation de la prot ine locus Ph notype NPHS1 N phrine AR Podocyte et diaphragme de fente syndrome n phrotique cong nital NPHS2 Podocine AR Podocyte et diaphragme de fente a syndrome n phrotique pr coce de l enfant CD2AP AD Podocyte et diaphragme de fente E HSF de Il adulte WTA AD O AD Podocyte l11p13 Syndromique avecHSF avec HSF witochondries Witochondriale ADN Synaromique ace acinin AD Podoeyte ions usr eraaue Taes posone naar sracte iena rosone gz sb masao podore suer on syndromique dysplasie du squeete amezi membrane basale siom rulaire 3p21 snaromique avec smo HSF isol e scanea tan irose fana usromammue vis compie podore oap hispanique ou symaromiaue mron rosone Jisan sF iaiopathiaue detenta A eee l HSF de l adolescent et de l adulte HSF de la maladie de Charcot Marie Tooth ADNmt mnocnonaries ADNm HSF synaromiaus Tnconnu AR inconnu inconnu syndrome de Galloway mowa Apon aD Podomer 22p Risque HSF chez les africains 09 10 2012 Le podocyte Une cellule pivot de la filtration glom rulaire Ne se reproduit pas C
7. 12 En pratique 1 e Les formes n phrotiques d embl e Avant 1 an podocine et n phrine Tout ge e Les SN cortico sensibles n ont pas de mutation connue sp cifique d un g ne du podocyte e Les formes corticosensibles recidivantes Facteurs circulants SUPAR Autre chose En pratique 2 Les formes familiales et ou syndromiques doivent tre explor es Les syndromes n phrotiques isol s cortico r sistants enfant et adulte recherche du variant R229Q discutable Les formes voluant progressivement de prot inurie vers SN avec HSF d embl e sont les meilleurs candidates aux mutations du podocyte e Variant R229Q heterozygote de NPHS2 INF2 ACTN 4 TRPC6 Recherche si forme familiale Recherche non recommand e si forme isol e 25 09 10 2012 En pratique 3 Penser aux formes syndromiques discr tes WT Jeunes fille avec HSF voir les ovaires l chographie stries gonadiques Risque de gonadoblastome INF2 Rechercher un pied creux premier signe d une maladie de Charcot Marie LMX1B Regarder les ongles glaucome dysplasie du coude cornes iliaques d un Nail Patella syndrome Cytopathie mitochondriale MELAS surdite diabete retinopathie myopathie Le futur Prochaine tape la d couverte du ou des facteur s circulant s du syndrome n phrotique idiopathique Prochain outil le sequenceur a 100 euros ou moins Avec le m
8. Yes No Yes o Genetic lt St0P gt Genetic lt TE gt Genetic lt TOP gt Genetic diagnosis diagnosis diagnosis diagnosis Santin S et al CJASN 2011 6 1139 1148 AD familial case Sporadic case Genetic TRPCES lt St0P gt diagnosis INF2 2011 by American Society of Nephrology Risque g n tique de HSF e 30 des patients inscrit en liste d attente pour la transplantation r nale n ont pas de diagnostic tiologique fiable HSF e Les noirs am ricains ont une incidence de HSF tr s lev e 22 09 10 2012 Nephrol Dial Transplant 2006 25 3146 3151 doi 10 109 mdt gfn2ts Advance Acc s publication 2 E April 2008 Original Article sephuolugy thalysis Mamploit tion Bigenic heterozygosity and the development of steroid resistant focal segmental glomerulosclerosis Marije Li wik Elena l avtchenko Dineke Westra Patricia Groenen Eric Steenbergen Jan Weening Mare Lilien Leo Monnens and Lambert van den Heuvel Department of Paediatric Nephrology Department of Pathology Radboud Unrvenaty Nijmegen Medical Centre and Department of Paediatric Nephrology Wilhelmina Children s Hosprtal Unrversts Medical Centre Utrecht The Metherbancls Des techniques et des id es Techniques Genome wide association studies _ identifier des g nes de susceptibilit a des maladies communes Admixture mapping linkage desequilibrium Localiser des variants diff rents d une population a l aut
9. an Recherche mutation gt NPHS1 NPHS2 Enfant LGM ou HSF corticosensible gt Facteur circulant Adolescent Adulte LGM ou HSF corticor sistante Facteur circulant N Mutation g ne podocytaire Prot inurie progressive HTA IRC syndrome n phrotique tardif Enfant Membrane basale Adolescent HSF Secondaire ou mutation d un g ne lt Podocyte Adulte mitochondrie 18 09 10 2012 Podocyte Foot Process Mutations de PLCE1 Podocin CD2AP Bt ules erular de zase ment 1 FA Membrane Phopholipase C epsilon gene NPHS3 Exprim dans le podocyte rdle Baisse expression de la n phrine Syndrome n phrotique pr coce 1 mois 4 ans IRCT pr coce SMD ou HSF 14 cas pour 7 familles consanguines Certaines formes sensibles aux corticoides ou anticalcineurines Turquie Isra l Russie Hinkes B et al Nature Genetics 2006 10 1397 1404 imi En Cytosquelette Pedcalesi giomerut 8 Base en nent t Membra 2 familles 5 cas 5 non muscle class 1 Myosin gt Mutation cause perte de couplage a calmodulin Forme pediatric amille consanguine un New England The PodoNet Consortium Mele C et al N Engl J Med 2011 365 295 306 19 09 10 2012 ACTINA codant pour a actinin 4 Ch 19q13 e 3 familles avec mutations non sens i asi t s Prot inurie HSF IRC l ge adulte P n trance incompl te Cause rare d HSF M canisme alt
10. e ou scl rose m sangiale e Syndrome de Frasier Ph notype f minin XY HSF dysg n sie gonadique Possibles HSF isol e avec atteinte g nitale discrete XX 16 N en 08 2005 Consulte un an pour cryptorchidie D couvert de 2 gros reins HTA N phroblastome bilat ral mutation tronquante de lexon 10 de WT1 Denys Drash chimioth rapie n phrectomie G en 2006 et droite en 2007 FAV en 1 2007 2ans alimentation ent rale ie sur KT de 2 2007 au 6 2008 puis sur Transplantation r nale 8 06 2010 5 ans Situation en janvier 2012 6 ans taille 113 cm Creatinine 78 umol l prot inurie 0 Neoral Cellcept scolarit normale CP Cla Macro thrombocytop nie Surdit Mutation h t rozygote de MYH9 Transmission AD Ph notype diff rent m re fille Macro thrombocytop nie Surdit HSF et IRCT R tr cissement de la valve pulmonaire Anisocorie Anomalies vert brales Arrondel C et al JASN 2002 13 65 74 09 10 2012 17 09 10 2012 Formes syndromiques discr tes WT Jeunes fille avec HSF voir les ovaires l chographie stries gonadiques Risque de gonadoblastome INF2 Rechercher un pied creux premier signe d une maladie de Charcot Marie LMX1B Regarder les ongles glaucome dysplasie du coude cornes iliaques d un Nail Patella syndrome Cytopathie mitochondriale Surdite cardiopathie diabete Syndrome n phrotique d embl e N onatale et avant 1
11. ies 36 27 families 27 27 families 26 ans 9 43 26 ans 1 62 D apr s Machuca E et al Kidney Int 2008 75 727 35 age de IRCT 13 09 10 2012 Famille des formines prot ines de r gulations de l actine Maintien du cytosquelette Transmission AD 17 des cas des familles tudi es 1 de 84 cas sporadiques Age d apparition de la prot inurie 5 44 ans M 26 ans volution vers IRCT 70 Boyer O et al J Am Soc Nephrol 2011 22 239 45 Tie NEW ENGLAND JOURNAL af MEDICINE 3655325 2377 2388 Dec 2011 ORIGINAL ARTICLE INF2 Mutations in Charcot Marie Tooth Disease with Glomerulopathy Olivia Boyer M D Ph D Fabien Nevo M Sc Emmanuelle Plaisier M D Ph D Benoit Funalot M D Ph D Olivier Gribouval M Sc Genevi ve Benoit M D Evelyne Huynh Cong M Sc Christelle Arrondel MSc Marie Jos phe T te M D Rodrick Montjean Ph D Laurence Richard M 5c Alexandre Karras M D Claire Poutail Noble M D Ph D Leila Balafrej M D Alain Bonnardeaux M D Ph D Guillaume Canaud M D Christophe Charasse M D Jacques Dantal M D Ph D Georges Deschenes M D Ph D Patrice Detem M D Odile Dubourg M D Ph D Philippe Petiot M D Dorninique Pouthier M D Eric Leguern M D Ph D Anne Guiochon Mantel M D Ph D Isabelle Broutin Ph D Marie Claire Gubler M D Sophie Saunier Ph D Pierre Ronco MD PhD Jean Michel Vallat M D Miguel Angel Alonso Ph D Corinne Antignac M D Ph D
12. me avec facteur de r sistance aux st roides e Un autre facteur circulant SUPAR Sans r cidive sur le greffon Podocytopathie ARTICLES nawe medicine Circulating urokinase receptor as a cause of focal segmental glomerulosclerosis Changli Wei Shafic El Hindi Jing Li Alessia Fornoni Nelson Goes Junichiro Sageshima Dony Maiguel Ananth Karumanchi Hui Kim Yap Moin Saleem Qingyin Zhang Boris Nikolic Abanti Chaudhuri Pirouz Daftarian Eduardo Salido Armando Torres Moro Salifu Minnie M Sarwal Franz Schaefer Christian Morath Vedat Schwenger Martin Zeier Vineet Gupta David Roth Maria Pia Rastaldilf George Burke Phillip Ruiz amp Jochen Reiser 2011 17 952 960 10 Proteinuria By ni a i n sut N s S i integrin y lt Il Albumin Endothelial cells integrin inhibitor cycloRGDfV Syndrome n phrotique d embl e N onatale et avant 1 an Recherche mutation NPHS1 NPHS2 Enfant Adolescent Adulte LGM ou HSF corticor sistante Facteur circulant a Mutation g ne podocytaire LGM ou HSF corticosensible gt Facteur circulant Prot inurie progressive HTA IRC syndrome n phrotique tardif Enfant Membrane basale Adolescent HSF Secondaire ou mutation d un g ne Podocyte Adulte mitochondrie 09 10 2012 11 09 10 2012 Rechercher une mutation dans un SNCR de l enfant et de l adulte e NPHST
13. ode demploi Le Podocyte garde un gros potentiel de decouvertes 26
14. re Id es 1 African american ont une HSF fr quente 2 HIVAN chez certains noirs et pas d autres 3 FSGS des american african localis sur 22q12 4 MYH9 candidat positionnel et fonctionnel 5 Variants APOL7 plus fortement associ s 23 09 10 2012 Hum Genet 2010 128 345 350 DOI 10 1007 s00439 010 0861 0 SHORT REPORT Missense mutations in the APOLI gene are highly associated with end stage kidney disease risk previously attributed to the MYH9 gene Shay Tzur Saharon Rosset Revital Shemer Guennady Yudkovsky Sara Selig Ayele Tarekegn Endashaw Bekele Neil Bradman Walter G Wasser Doron M Behar Karl Skorecki Association of Trypanolytic ApoLt Variants with Kidney Disease in Science African Americans Giulio Genovese David Friedman Michael D Ross Laurence Lecordier Pierrick Uzureau Barry Freedman Donald W Bowden Carl D Langefeld Taras K Oleksyk Andrea L Uscinski Knob Andrea Bemhardy Pamela J Hicks 7 George W Nelson Benoit Vanhollebeke Cheryl A Winkler Jeffrey B Kopp Etienne Pays t Martin R Pollak R le de APOL7 dans HSF e Filtr e reabsorbee mais r le inconnu e Role dans M tabolisme lipidique physiologie vasculaire autophagie e L incidence lev e de dysfonction des greffons avec les 2 variants sugg re un r le podocytaire Quagin SE et al J Am Soc Nephrol 2011 22 1955 62 24 09 10 20
15. rie isol e e Anapath HSF FSGF ou scl rose m sangiale diffuse SMD e Classification apartir de la clinique difficile e Forme syndromique e Syndrome n phrotique isol e Prot inurie HTA IRC syndrome n phrotique retard partir de la g n tique peu r aliste aujourd hui Un composite des 2 en fonction de l ge et du contexte Syndrome n phrotique d embl e N onatale et avant 1 an Recherche mutation NPHS1 NPHS2 Enfant LGM ou HSF corticosensible gt Facteur circulant Adolescent Adulte LGM ou HSF corticor sistante Facteur circulant a Mutation g ne podocytaire Prot inurie progressive HTA IRC syndrome n phrotique tardif Enfant Membrane basale Adolescent HSF Secondaire ou mutation d un g ne lt Podocyte Adulte mitochondrie 09 10 2012 Syndrome n phrotique finlandais e Mutation de NPHST codant pour la n phrine e Transmission autosomique recessive e Clinique Gros placenta Syndrome nephrotique neonatal severe Evolution sans traitement HSF IRCT et d c s Traitement e Blocage SRA IEC sartan e AINS e Perfusions d albumine e Binephrectomie e Transplantation r nale ll existe des formes d volution plus prolong e sensible au traitement conservateur Morgan 1 Naissance a domicile en 1 2007 Infection n onatale et polyglobulie oedemes Thrombose de la veine r nale droite tendue la veine cave transfert au CHU de Tours Diagnostic
16. ytosquelette des plus complexes de l organisme interactions des composants Genes propres ou partag s Maladies syndromiques ou non Polymorphismes potentiels multiples Son apoptose responsable de HSF ou FGSF Clinique du podocyte Syndrome n phrotique Prot inurie isol e HTA Insuffisance r nale chronique Formes syndromiques nombreuses Certitude diagnostique Biopsie Histoire clinique typique Mutation identifi e 09 10 2012 HSF secondaire ou primitive e HSF secondaire a la reduction n phronique e Role de I hyper filtration e Facteurs hemodynamiques e Fragilisation de la membrane glom rulaire tiologies e Hypoplasie r nale e Glom rules restants des glom rulopathies IgA lupus SHU e Diab te ob sit apn es du sommeil glycog nose e Atteintes virales HIV e Toxiques h ro ne lithium Les fronti res atteinte h r ditaire de la membrane basale e Alport HANAC syndrome Nail patella syndrome Maladies primitives du abe et de la membrane basale Proteines de la MBG 1 Diaphragme de fente transduction Ste 1aptopodin TRPC6 Ca Podocin WT1 LMX1B SMARCAL GIome D apr s Winn M P et al JASN 2006 17 378 387 modifi par L Heidet et H Nivet 09 10 2012 HSF primitive une podocytopathie e Clinique 3 pr sentations Syndrome nephrotique Syndrome complexe et d couverte secondaire de prot inurie Prot inu
Download Pdf Manuals
Related Search