特 許 公 報 特許第5749330号
Contents
1. HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0000000000007 0000000000 0009 000008080000088 8 6 290 000000906 HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHYHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH H HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0000000000 landin et al 20070 Kenakin 30 HHHHHH 2004 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH nnn ssi aenas 2 OO 000000000000000000000 00 00 HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHH2. HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0909000000000000000000000 10 000000009000000000000900900 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 20 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00000 0000000000000 00 0000000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH a 000000000000000 000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH
3. HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00000000900000000000090000 10 0909000000000000000000000 000000009000000000000909900 2 0000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH DOU HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 3 HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 4 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH JP 5749330 82 2015 5 26 HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HHHHHH gg
4. tt 174 247 250HHHHHHHHHHHHHHHHH De Ser HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH mm Phe ECAR SS Ru PIN Rc alioa te DC ESC Val V Leu Ala 00000000000000000 0 00 00 00 2 0000000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 3 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 4 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH so HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 15 JP 5749330 82 2015 5 29 30 HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
5. HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0 00000000 0000000 000000 000000 HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00 00000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHH 20 HHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHhHhUKgcarek et al 1977 Brechbie 6 a HHHHHHHHH C 1991 Gansow 19910 00000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 4 0000000000000000000000000 000000000000000 Meses a 19849 0000000000000000000000000 Gansow et al 1990 HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH
6. 8251587 Er CDR HI 3 4 CDR H2 CDR H3 ie HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 000000009000000000000900900 10 0909000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH DOU HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 000000 ao 0000000000000 000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH Hs HHHH HHHHH HHHHHHHHHHH CDR 40 CDR LI CDR L2 HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 50 JP 5749330 82 2015 5
7. HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 18 35 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 20 L3 Ez OO HH HH HH E L3 OO E L3 EX EJ E Ed EVE ET E J Ez L3 Lr DD OD O o m EE HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH 30 EE HHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 40 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH
8. 20 HH HH HH O a O O RE DOU HHHHHHHHHHH 40 37 JP 5749330 E2 2015 7 15 73 74 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0000000000000000000 10 00000000080000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 20 HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0000000000000000000 30 00000000080000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 25 CXCR4 0 RAZ 2 88888 1 0 5 1 OVERA BEAN T DY TAN RETE IS E kit
9. EJ LE ETELE S ET EF 8 0 ES CES a E EE a a ap CPC Et E E LI Py E LZ ES EX LE EI a ou EJ E E T 41 Ep ET E E 3 FO TO en EE EV a a EE EE EE 1 EEE a ES ESTE USES EST a a im E Ez ET E a a a EZ DE EE EC BE ca EE EE EV a EE a a as E a ES E usa Ey sma man ET ET Ca L3 L3 L3 E EDE JS EST E i UE EE ET EEE EEE IE ELE HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH 000 HHHHHHHHHHHHH KODODO00000000000000D0000 0000000000000000000000000 HHHHHH HHH HHHHuHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHPHHHHHHHHHHH 56 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH ul eU 5 20 10 pg ml NIH3T3 NIH3T3 CXCR4 MDA MB 231 Hela U937 515H7 16 2752 239 1851 645 annann HHHHHHHHHHHHHHHHHHH
10. HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 40 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH 50 HHHHHHHHHHHHHHHHH EXE E ge JEV E Er v e EJ E E PO EE 3 a wo 8 ET E E T EZ E l ES en gr l 33 JP 5749330 5 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00000000900000000000090000 10 0909000000000000000000000 000000 20 0000000000000000000 00000 HHHHHHHHHH
11. 5DInt a OU 0000 va 2006 01 HHHH 1 21 HHHH 2006 01 HHHH 00 HHH 67 07 2006 01 67 027 OOOO 21 02 2006 01 0000 2 0 0000 30395 200601 0000 39 395 0000 3500 2006 01 0000 39 395 0000 33 574 2006 01 35 00 HHHH 3357 73000 HHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 72HHH HHHHHHHHHHHHHH 73000 HHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 72HHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH DOU HH DOU 590 Zhonghua V i ke Zazhi 0 0 0 0 L1 D Vol 47 No 3 p 3 0 Vol 18 No 20 p 195 201 JORNAL CF Rao D D Vol 79 No 3 p 1930 1933 59HHHHHH Int d HHH HHHH HHHH HHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHH HHHHHH
12. 23 JP 5749330 82 2015 5 45 46 0000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH em 09090909090900000000000 ET sm LLLI CDRH T 32 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 10 CDR Ese Fl eros a Are W oi ni ast CDR LI CN I TR a LI LI 1 LI Li LJ LE LI LJ LI LI LI LJ LI LI LJ CDR L2 bis 61 MELLE EEE oo MD DM Ue NOE E CDR L3 37 HHHHUHHHHUHHUHHHUHHHUHHHUHHHUHHHUHHHH CDR L3 bis 62 HHHHHHHHHHHHH 000000 000000 00000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH sab HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH rim zn HH HHHHHHHHHHHH
13. 0 0 10 0009000090000000000 0 000000000 0 000000000000000000 o 0000000000000000000 a EEE 20 ET EI EXPE S ES EU ES E EE EE ER AE EE E En a soud Fg a a E E lu EE CE EE aa ET E 9 EVE LT EST EST ESTY EST TOO ET EST ESI EAT a ERE ESTE REST EI ET ECT ET ET 1 EZ ac E EJ EJ a a E EJ EJ ca a a FB OOO OO a a ac a ET a a EJ Ed EJ EJ Ed EJ E E E E a E a EV EV ac ET a 4 EE ESI 3 EST EST a EE ET SES EZ TEE SHE 3 Sp EST S ESI aa EE ESI E ESI Ll a EI E ET 1 HHHH HHHHHHHHHHH HHHHBHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 30 HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH
14. 2 E a o ld Bare E HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHuHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 40 HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH O 000000000 0000000000000 ug HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HIHHIHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH pounn HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 50 HHHHHH HHHHHyYHHHHHH 44 JP 5749330 82 2015 5 D000000888800000DDDDDDDZe 00000000 0000000000000000 get al 2004HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHuHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH2and1HHHH
15. 1 096 3 1 0 HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH 50 2 38 JP 5749330 82 2015 5 75 76 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH
16. 1 1 HHHHHHHHHHHHHHHHHKucia et al 20051 1 1 Vang and Norcross 2008 HHHHHHHHHHHHHHHHHHMIllerA ea 111 l 2001HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 1 HHHHHHHHHH 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH Pllips RJ et HHHHHHHHHHHHHH6HHHHHHHHHH al 2003 000000 000000000000 OOOO 0 0 20080 0 0 0 000 00 Percheran HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH der Y et al 20050 00000000000000 HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH Z e al 2005HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHTananmnraH et al 20 Percherancier Y et al 2005000000000 20030 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH DODOQRuin B et al 2003 De Falco V e t al 2200000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH Vag et al 6 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH
17. HHHHHHHHHHHHHHHBHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0 000000 000000000000 N e 8 5 o O HHBHHHHHHHHHH HHHHHB HHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHuHH HHH HHHHHHuHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH Angers et al 2000 10 0 0 LI xD 49 JP 5749330 82 2015 5
18. 19HHHHHHHHHH 4000 2 7 171 2015 7 15 51 Int d HHHH HHHH HHHH HHHH HHHH 21 HHHH 86 22 65 43 a 86 87 87 0 31 32 33 31 32 33 HHHHHHHH 5400000 Ui E EH E E EX Es ga a a a gi EJ ET a OOO EJ gt E 2 JP 5749330 82 2015 5 50 3 JP 5749330 B2 2015 7 15 HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHIHHHHHH
19. HHHHHHHHHHHHHHuHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHuHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 1 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00000 Lefranc 1997 0000000 HIHHHHHHH HIHHHHHHHHH l 30 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH unnuunuuuunauunuumuuu HHHHH HHHHHH 5 E EJ EJ El ac EJ EE a ET EJ Eta E53 PS aaa Jl a Ba a EE ELI 5 Ez E ES a EH SEI aaa ET ET a a EX BJ ga LT ET EV a ET ET a o ET ESTE 50 JP 5749330 82 2015 5
20. HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH 000000000000000000 hoeyn et al BioEssays 8 74 1988 0000000080000000000 00000000000000000 000000000000000000 0000000000000000 n 000000000000000000 000000000000000 32 HHHHHHHHH nmn 150 2844 2857 1992 Mbunt ai n al Biotechnol Genet Eng Rev 10 142 Ver J gt Q 8 16 10 20 30 40 50 3l 2b Si 8 VHI VH1 D76N 11 VH1 V48L D76N VH2 Hz515H7 VLI VLI T59A E61D VL2 VL2 1 VL22 VL2 3 VL3 VHI VH1 D76N VHI V48L D76N VH2 5 VLI 25 VL1 T59A E61D VLA VL2 1 VL2 2 VL2 3 VL3 HHHHHH HHHHH aut Hz515H7 2 VH1 2 VL1 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH gag HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
21. 2 2 2 2 2 5 fngiml S 5 a s new ava 5 v 3233 gz 56 VE 2335 22 ale Od E M SE BE ge ae 100 m 651687 E22 RIE EZ SEE 5 S 38 55 8955 6 hz515H7 VH1 VL2 222 sass 7 EB nsa d 0808 25 0 L lt o L raum ci z z z 2 2 3 23 P ng 61 JP 5749330 82 2015 5 NIH3T3 CXCR4 1 2000 M hz515H7 VL2 4 E tm e hz515H7 VL2 1 m s t a hz515H7 VL2 2 hz515H7 VL2 3 25 400 94 0 2 4 6 8 10 d Ga O M a b Bik ng mi SSN AGO NAV COXA ON REN ERROR 000000 SRR ARR RNR ONAN SA RR EE KARAS OBOR 857 ose ae P L ENS KKK Un ED M s E d hz515H7 VL2 r e hz515H7 VL2 1 HHHHH 5 a hz515H7 VL2 2 9 hz515H7 VL2 3 a amp lt o 089 80 eq Ma b BE sss 22 2 o c aad HHHHHH TEES lt 9588 8 8888 RAMOS Li 9 0 8 m e AJ KH hz515H7 2 o 0 2 w z 9 hz515H VL2 1 u A a hz515H7 VL2 2 hz515H7 VL2 3 o f m 559 0 2 4 6 8 10 Ma b EX ugiml gt 120 e 100 gt 2 X a gt K 5 4 80 PO R e gt OO 6 E e 7 ON Ka 5858888890 9 4 20 0 FRA IT
22. HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0000000 HHH HHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 10 00000koner amp Misten 1975 Nature 256495 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 49 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00 000 000000000000000000 2 0909000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH 30 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 4 000000 000000000000000000 HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHYHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 50 HHHHHHHHHHHH 11 JP 5749330 82 2015 5 21 22 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH
23. L3 5 HH DOU HHHHHHH I AIO unn HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HUD HAM 2 ti HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH DEBERE mm 10111 HHHH gt HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH gogog n 00 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH LE alr ios HHHHHHHHHSnmson e al J din Ono H MO NG NE MM ME 18 2059 2000 0 00000000000000 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHH WM an HHHHHHHHHHHHH mood F C 1962 Nature 194 495 00000 HHHHHCockfordet al HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHetowchHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHH 20 8
24. HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH2nao A et al A D Res HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH earch And Hunan Retroviruses 2003 19 pp947 955 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHJuarez J et al Leukem HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH ia 2003 17 ppl 294 1300 0 000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH ao HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH 30 HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHIHHIHHHHHIHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0 000000 HHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH
25. HHHHHHHHHH U HHHH DOU HHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHH 40 HHHHHHHHHH HHHHHHHHHH 50 101 HH HH 911 HH HH HH HH BO HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH EEE E EI EL ET EB EI EST ET ET EE Et 54 MI 52 JP 5749330 82 2015 5 000000 hHnHnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn mm EL LL ELEL HH HHHHHYHHHHHH TT HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 11111 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH
26. 10 20 5 5 13 HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH M P Inmunol ogy Today 209 1997 Lefranc M P The I nmunol ogi st Lefranc CO 7 132 136 1999 Lefranc M P Ponme C Rui Foul qui er E Truong L Thouveni n Gontet V and Lefranc Dev Conp nman ol HHHHHHHHHHHHHH 27 55 77 2003 z M Gudicelli V 14 JP 5749330 82 2015 5 27 28 DODDODODDDDDODUDDOBOD ok HHHHHHHHHHHHHHHHHHH Ala A Val Gly Pro HHHHHHHHH asa N Gin http ww nebi nl mni h gov gorf bl 2 Glu E Asp HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH His H Arg Tatusova et al Bast Leu L Ile Val Met 2 sequences a newtool for conpari ng protein an Met M Leu d nucl eoti de sequences FEM Mcrobiol 1999 Le 10 Pro P Ala ta 1E 1 1 i LEJ i i
27. a EEE CEST E a o ET ET ET a ESTE a ao EST ca O a ga a EST DT EST EE EV EE EST a AES LES Je E t ae E EST OESE am E EXE EST EST r E EXE a ET EST EEE EL EE ET aa L3 EEE l ph T a co o a c o ac p EI aa E EST SET EI GO a ET EEE p ET ao EIE SET E E FL ES ERE DECEM LET gt HD 3 E37 E a ET ET a EST EST E53 EE a co EEE 1 EZ EJ EJ LE EJ EA EVE EE E EEE LE EJ ES EJ E ES ET a EEE EJ EJ EJ EJ a da ELEM a EVE LE Es EE EE ga aba a E EE WJ am E ET a ac ES a E a a a ET 0 OH a cd ES E EI 3 E EV a ar a ao fa ooo a ca a pwo LI 1 L1 on 00000 40 HH MOU D HHHH a HHnnHHHHHnn 50 Ez ES EP a ga a FF ga ga aa
28. HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 50 HHHHH 28 JP 5749330 82 2015 5 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH hn HG 0 00000 00000000000 0000 2DDDDDDDDDODODOFexh exanime DDDDDDDDDDDDDDDD DDDDDDDO f Therapeutic Chemistry Teachers 1 1 1 1 HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH O Therapeutic chemnstry vol 6 Antitunor drugs a HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH nd perspectives in the treatnent of cancer TEC an HHIHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH d DOC edition 203 00000000000000 HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH 2 HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH D HHHHHHHHHHHHHHHHHH
29. 120 FIGURE 30B HHHHHH 60 120 5 8 1 100 20 so 60 SA n 2 e 100 nM 551587 hz515H7 hz515H7 hz515H7 40 Mab vH1D76NVL2 VH1D76N VL2 4 VH4 D76N VL2 2 VH1 D76N VL2 3 2 20 pgimi 20 pg ml 20 pg ml 20 palma 20 uig mi x 0 0 HHHHHH 20 9 6 BRET 120 A42 A 4 90 4 7 5904 80 60 Figure 30C P 20 0 HHHHHH M e TS 109 0M 8852205528 hz515H7 hz515H7 hz515H7 hz515H7 120 VH1 D76N VL2 VH1D76N VL2 1 VH1 D76N VL22 VH1 D76N VL23 20 pami 20 gimi 20 20 pg m 20 ugimi 000000 501 logi MI h SFD1 10nM 5 2882 A MN e E BRET mBU e 8 8 B wan 54547 hast hz515H7 5518 20 ngim VHD76N VL2 VH D76N VL2 1 VH 76 VL22 VH DYN VL2 3 20 ig ml 20 palmi 20 palm 20 pgimi Figure 30D JP 5749330 82 2015 5 HHHHHH Figure 34A HHHHHH Figure 34B HHHHHH Figure 34C HHHHHH Figure 34D 63 Figure 33A Figure 33B Figure 33C Figure 33D HHHHHH HHHHHH HHHHHH HHHHHH 64 JP 5749330 82 2015 5 120 3 9 85 zo mon TE 8 A m s 60 ages ge Mm SDM PE swe 20 wa 0 2 6 4 K
30. HHHHHH F c515H7 hz515H7 VH1 cVL 0 2 2 20 25 2 29 22 2 TAKE ngiml 651587 CHO CXCR4 651587 1 CHO CXCR4 0515817 2 CHO CXCRA 0515717 3 CHO 0080 1 140 120 U937 7 U937 c515H7 U937 c515H7 7 120 140 100 100 M SDF 1 igG2b 5157 7 m545H7 80 8 80 RD 60 60 Mab 20 pg ml 20 HHHHHH 60 BRET mBU 8 wl sp 97 100 nM HHHHHH 150 140 130 9 9 HHHHH 120 60 JP 5749330 82 2015 5 HHHHHH HHHHHH 100 15 7 2515 7 VH2 cVL 100 651547 a D hz515H7 VH1 VL3 N OS 2 E oman Wada 2 zog ngm 27 23 2 2 2 9 2 noimi HHHHHH HHHHH 100 651587 D h515H7 VH3 cVL ki C sa 40 A a Bl nz515H7 VH1 VL1 a 20 5 u 20 m 2 n 10 Pp 252 2 22 2 m SDF 1 ngim ka 33 zzz E 555 5 100 zzz 255 g EEE P hz515H VHt VL 255 FECE Fa BIZ s SEE N CES INE g 25
31. WRZ INGTO CDRZ XMGT 12 1 1 1 0 E 8 7 3 25 27 39 29 58 5 5 6 50 0 39 20 II Iesssasuavfaszisea asalacesuena xlassenescolekooe 61587 Vi DIVMSOSPISLAVSAGSEVTHSCKSt OSLENSRTEKN LANYQQKPGOSPKLLIY JGEU 1 01 DIVMIGQSPDSLAVEIGERATINCKSS QUVLYSSNNKNY LANYTQOKPGOPPKLUIY W log M1 DIVMTQSPSSLAVSIGERATMSCKSS OSLENSATEKRY LNWYOHKPGOSPKMLT7 Wi E 2 3 DIVMTOSPDSLAVSLGERATMSCKBS QSLENSRTEENY LANYQQRIGQPEKLLIY WA s 2 DIVUTOSFDSIAVSIGERATMSCKSS QSLENSRTRENY LAEYQOKEGOPPELLIY Wh 3 52 3 DXVMIQUPDBLAVSLGEBATNACKOS OSLEHSR R NY LAMYOOKPGOPTKLLIY WA s ERB Jn 83 3 6 FRA THOT 165 3041 406 313 114 123 8 E ERE 51587 VE ARDSGVP ARETCG iGKV 1 01 TRESGVP DRFRDSG BGTUPTI GS LOABUNAVTYC 1GkR 01 WT POQBTKVEIK FIGURE 30A Vbi ARDSGUE NAETGSO SYTYPTLTISRVOASDIAVYYC MOSEWLRT FGOGTEVETR VERE ARDSGVP DRESGSG SKTYKTLIKSAVGARDLAVYVO MQSENART POQGTKVEIK vi2 2 ARDSGYP DRETGSG SETYFTLTISRVQAEUVAVYYC MOSFMLRE 2 3 ARDSGVP DRETGSG SETYETLTISSIQARDLAVTIC MOSTNLRT POQGTKVEIK FIGURE 28 62 JP 5749330 82 2015 5 HHHHHH HHHHH 140 100 90 120 801 100 S m 5 60 al z sa Q 60 5 zm lt 40 5 ao L 20 o z 10 0 0 hz515H7 hz515H7 hz515H7 5515 7 20 VHT D76N VL2 VH4 DTEN VL2 1 VH1 D76NVL2 2 VH1DTEN VL2 3 42 11 A0 8 4 6 100 nM 1100 nM 1100 nM 100 nM logiM HHHHHH
32. extended use HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH lU 4 M a al 9 2375 Repp R et al 9 gt J 377 3820 00000000000000 aerz UD and Bevan MJ 19 86 PNAS83 1453 1457 Suresh MR et al 1986 Me thod Enzynal 121 210 228 0 0 HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH N A SI E ELT 1 e Biotech 16 677 6811 HHHHHHHHHHHHH HHH HHHHH 00 HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHH Park et 37 18 1123 300000 HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHIHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH 87 J Inmanol 139 00000000 St monn E i 8 7 JP 5749330 82 2015 5 53 2 HHHHHHHHHHHHHHH 0000000000000000000000000
33. HHHHHHHHHHHHHHHHH French collectio n for nncroorgani smcul tures HB d d d d D HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH JP 5749330 82 2015 5 33 34 Bebbington et al Bio Technology 10 16 DO000000000000000000000000 1992 9 175 198900 0000 0000000 0000 00000000000000000000 00000000900000000000090000 10 0909000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
34. HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH P 20040 000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 3 HHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH Bahe 000000 Blkwil F et al 2004 der RE et al 20000 0000000000000 HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHMntovan A et al HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 2004 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 4 HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHJuarez HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH J et al 200411 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 5 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 5 JP 5749330 82 2015 5 9 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 1 1 1 1
35. a a EJ EJ EJ EI Ez EE E EV EE EEE EE EST ET EI a H EE EX EE n E EE FEE EI EEE E EEE OOO J a E EJ E E EE aE E EJ EJ c a a a EE EJ ES a a c c EV ao a OOO 1 E Ee Pres ue pe sp EL EST MEET DT EE EV AET EST E EST EE EE di Et ES E EN EE 43 JP 5749330 82 2015 5 HHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH LHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH pH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHBHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 2 HHHHHHHHHHHHH 0000000000 O Angers gt al 20000 0000002020253 0 0 HHHH HHnnnnnHxHHHHHHHnnnnnHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 11 1111111 111 11111 11111 1 1 1 1 1 HHHHHHHHHHHHnnnnnHHHHHannns 000 oo D0000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
36. 0000000000000 0 000000000 2 909000000000000000000000 HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHH H HHHHHHHHH HHHHHH HHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHH HH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHuHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHuHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH 3 HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH H HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH H HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH H HHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHH 40 HHHHHH HHHHHHHHHH H HHHHHHHHH 111111111111111111 1111 111 HHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHH IIHHHHIHHIH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 41 JP 5749330 82 2015 5 1 82 S
37. 10 20 3 91 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00090000000000000000 00 0000000000000 00090000000000000000 00090000000000000000 000090000000000000 HH 00090000000000000000 00090000000000000000 00090000000000000000 MEE 0000 000000000000000 080000000000 000 000 DON Sanbrook and Russel 20010 0 n n 47 JP 5749330 82 2015 5 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH oDonon HHHHHYHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHYHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHuHHHHHHHHHHHHHHH HHHHuHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHH HuMHHHHHn HHH 0 HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHH
38. AZ 40 4 4 7 4 AX fog 20 10 FIGURE 16 0 0 10 20 30 40 50 60 O O D 8 120 a d 6000 Hom a 6000 N 2 w 5 ps 4 mo W 20 2000 od SDF1 1000 100 nM 7 Mab m515H7 c515H7 20 ugimi 20 pgimt 20 pgimt 0 5 10 16 20 25 30 35 8 515H7 DO 2mg 1mg 2 um 120 3 0 la E BRET EEL JF vt 100 100 1 0 P 60 40 40 2 20 spe 7 5 s von 100 nM n RESO Mab m515H7 515H7 0 T E 20 pgimi 20 pgimi NS SDF1 c515H7 JP 5749330 82 2015 5 59 HHHHH 100 90 PBS so 651547 70 4j 90 50 40 30 20 T C 0 10 0 0 10 20 30 40 50 60 FRI IMGT CDRI IMGT FR2 IMGT CDR2 IMGT 1 26 27 38 39 58 56 65 1 10 28 30 av 50 0 TET Ei EE e KA Et Cd sas n 51587 va EVNLVESGG GLVQPGGSLRLSCATS GFTF TDNY MSWVROPPGKALEWLGE IRNKANGYTT i IGHV3 49 04 EVOLVESGG GLVQPGRSLRLSCTAS GETF GDYA MSWVROAPGKGLEWVGE IRSKAYGGTT N 6 AT P A L 2 3 33 3 3 3 val EVOLVESGG GLVOPGRSLRLSCTAS GFTF TDNY MSWVROAPGKGLEWVGF IRNKANGYTT 2 EVNLVESGG GLVOPGRSLRLSCTAS GFTP TDNY MSWVROAPGKGLERLGF IRNKANGYTT FR3 IMGT CDR3 IMGT FR4 IMGT i 66 104 105 115 1116 125 l 70 80 30 100 kopi P
39. E F ak E E FE EE EE 55 OE 2000000 pe 1800000 as hz615H7 125 s 100 gemi A j 75 4 1 HE 0 1009000 kou 600006 LE 1541 1696 1 65 1E0 1509 1E02 Ma pg ml 6 7 8 9 10 11 12 Ab M 068 HHHHHH E 5 3E 100 a 75 gn 50 85 0 B 7 6 9 10 11 12 Log Ab M E 125 Z 1004 5 8 4 28 4x wk EE 0 6 7 8 9 10 11 12 Log Ab M 11000 340 bd d 20 Me R 240 D 10 E 1404 so o 20 40 e 5 100 120 140 160 FP JP 5749330 82 2015 5 HHHHHH HHHHH 2500 E PBS 2000 k c515H7 1500 m 1000 2000 ME Pes 1800 amp hrS15HIVHIDIENVL2 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 W 30 4 0 860 8 2000 M pas 1800 1600 hz615H7VHIDTENVLZA 1400 1200 1000 8003 600 400 200 0 T pr FTTTT 1 0 10 20 30 40 so 60 mm mm HHHHHH HHHHHH HHHHHH HHHHHH 66 JP 5749330 82 2015 5 HHHHH 0005749330000001 app 67 JP 5749330 B2 2015 7 15 HHHHHHHHHH
40. HHH HHHHHHHH HHHHH HHHH 54 JP 5749330 82 2015 5 108 107 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0 onono oooononoonon HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHH HHHHH HH HHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH DOU a HHH HHHHHHHHHHHHHHH HH C DOU HHHuHHHHHHHHHHHHHHH 0 HHHHH HHHHuHHHHHH xx a ESI ESSE EEE EZT LEES asa Ba jaja a 1 E EE ESE EL EST op s ET ESSE Ewo 54 EST EE n EST ESSE ET TE EE TEL E s JET EST ET Bayo En EISE ET al 3 WY Es HH HH HHHHH HHHH HHHH 30 Ou 000 0 HHHH HHHHHHHHH HHHHH 0 HH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH D HH D HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH 0 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH DO HHHH
41. HHHHHHHHHHHHHHH 0000000 Riz M and Lefranc M P I nmanog 5 53 857 883 2002 Kaas Q and Lefranc M P Gurrent Boinfornatics 2 21 30 2007 O Q Ruiz M and Lefranc M P T cell receptor and M C structural data Nucl Acids Re s 32 08 210 200400000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 8 N E s gt E 19 2 1 8 5 L T S TL EVE EST EE EE Q 2 to 0 Neddi e Bol 48 443 00 Pearson and Li pnan 19 i 85 24440 0000 Wsconsi n Geneti cs Softw nputer Group 575 Sci ence nan and Wi uU uu 88 Proc HHHHHH are Package Genet ODD 5 03 3 O m 6 Dr Madison WHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00 HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH
42. HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHH 20 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH UV HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH 30 HHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 4 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH 5 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
43. 0 000 0 50 nHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 53 JP 5749330 82 2015 5 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00 HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH 0000000000000000000090000 5 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHuH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH UODDOKDDDHDODDDDDDODDDODOO HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH nnn 0000000 00000 HHHHHHH 77 000000000000000000000000 4 0000000000000000000 HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH DOU HHHHHHHHHHHHHHHHHHH IIHHHHHHIHHHHHIHHHHHHH DOU HHHHHHHHHBHHHHHHHHH 50
44. 0000000 9000000000000000000000000 p000000000000000000000000 9000000000000000000000000 HHHHHHHHuHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH DO00000000000000000000000 hnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn HHHHHHHHH 1111111111111111111111 110 HHHHHH 000000000000000 HHHHHHH n HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH 111111 11 01 nun nnmun nn HHHHHHHH 000 HHHH HHH HHH 00 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 3 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HHHHHHHHHHHHnnHHHHH HH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH _hHHHHEHHH HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH nnpnnnpnnn 000000 000000 e oonooooooDo0 nnn 9009 0000000900 090090008000 008000000800 00 0 000000 ODOO004000000000000000000 000000 56 JP 5749330 82 2015 5 112 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHH 100 5 80 u 60 40 28 E 8 o i T NS SDF1 uM 515H7 100nM Uu 500 8 SDF1 400 k 515H7 t00nM h SDF1 4897606 4 68 300 a 5 200 100 0 100 log M FIGURE 4 DOUD kai B wo SDF1 E W SDF1 10nM 0 W SDF1 100nM d a o Na M 78 E hrSDF1 100nM h SDF1 tonm EE 515H7 100nM 111 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
45. 150 ma CHO CXCR4 Ac 5157 3 1 698 40 9 20 40 6 80 100 120 440 160 LRH 1 3 2 100nM SDF1 MDA MB p 515H7 2Ogg mi MDA MB 231 Ac 515117 1 x 140 MDA MB 231 Ac 515 17 2 Ne 430 MDA MB 231 Ac 515H7 3 FK SuM SDF 1 10 14M SDF 0 19M E a MDA MB 291 FK SpM FKISHM 4120 E 8 m akha 100 n P F me ana aq A r T 80 0 20 40 60 100 120 140 160 HHHHH HHHHH HHHHH HHHHH 120 E E 10 80 o R oU 60 5 e UE a x ou 0 58 JP 5749330 5 HHHHHH HHHHH 100nM SDF1 U937 S15H7 2Org ml R BIHIA SDP IQ B 651977 300 140 NOM E 12987 Ac 515H7 1 450 U937 Ac 515H 2 E g U937 Ac 51587 3 NE 5 9 3 110 40 Sv 12 4 40 Di EJ A jogiM1 Mou 60 lt FIGURE 15 0 20 40 60 80 100 120 140 160 FE 1 5157001 50 1 59 5 3 0516877 SDPO 100 94 Pes s4 mem 0 280 9 50 av
46. 4 HHHHHHHHHhHhHHHHHHHHHHHHH HHHHH HH HHHHHHH HHHHHHHH HHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH JP 5749330 82 2015 5 Fa A T 1111111111 11111 11111 111111111111101 1 1 11 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH EI 1 EP ED H G SH cu Ie LET EJ Eka a EI EJ a dl ET po E EJ a a a EE EE ET EVE Mab 10 pg ml c515H7 PET EE HHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHH HH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH 7 MFI NIH3T3 CXCR4 MDA MB 231 2294 118 11111 11 1111 1 11 1 11 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHH PET 5
47. 51 85 s rev 18 411 41 00000000 25 49 o HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00090000000000000000 ii L CET TD dag 00090000000000000000 00090000000000000000 00090000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHIHhH 00009000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 50 JP 5749330 82 2015 5 HHHHHHH 30 8 E E ETA EL ET ESTA Ete je E 5 EVE EE Bonn ES E E E BM a aa a ES EZ ES aa EJ EFE EE a EE 1 Bar a res a EI PE LI ES ES EI ES EIE EN LEVE EE a HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHH HHHHHHH HHHHHH HHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH 1 0 0 0
48. 749330 82 2015 5 7 8 HHHHHHHHHHHHHHCtaanoA et al 0 o41 D Kato M et al 20030 0 Sun et al 20030 000000000000000 D Scotto 0 20030 Phillips RJ et al n CJ et al 20020 0 0 00 D Koshiba T et al 2002 Barbero S et al HHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 1 HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH24otnickA e HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH al 2000HHHHHHHHHn HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHH 20 HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH U D Mrphy PM 2000 00000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH Barbero S et al 2003
49. H oooooooooooooooon 0000000 0000000000000000000090900 10 0909000000000000000000000 00000000000000 Wren et a 12900 0000000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 000000000000 nnn 00000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH ao HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH 000 HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HHHHHHHHHHHH HHHHHYHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHYHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHuHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHH HuMHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00 000000000 HHHHHHHHHH 0 A HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHYHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HH HHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HH HHHHH HHHHHH HHH HHHHHHHHHHH HHHHHyYHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 4 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHYHHHHHHHHH H HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH Don HHHHHYHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHrHHxHHxHxHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHYHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHIHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH nunuununuunu nun 50 HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH 45 JP 5749330 82 2015 5 89 90 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
50. H HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH 31 JP 5749330 82 2015 5 0000000000000000000000000 10 000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH ao HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 000000000000000 0 08 0 000000000000000000 HHHHHHHH HHHHHH HHHHHH HHHH HHH hHhHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 4 HHHHHHHHHhHhHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH 50 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 32 JP 5749330 82 2015 5 64 U ogonononon HHHHHHHHHHHHHHH 8 lt gt
51. H 4 0000000000000000000 0 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HH HHHH HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHH 000 HHHH HHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH JP 5749330 82 2015 5 102 8 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH I HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHuHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHuHHH HHHHHH 51 HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHBHHHH HHHHHHHHHH 10 0000000000 2
52. H HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH 00000 HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHIHHHHHIHH 1 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 1111111111111111111111 11 1 000000 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH 0000000000000000000090900 2 0909000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHuHHHHHHHHHHHHHHHHH 111 1 11 1 11 1 1 1 nun ponponon HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 3 1 1 10 1 1 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH DOU HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHuHHHHH HHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
53. HH D HHHHHHHHHHHHHHH O00 HHHH DOU HHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH 1 4 E Pe ES B 60 O 26 600 m 6 4 w 300 5 200 gt u 100 1 Uu SERIES EE a Ki ij g 2 4 i g B 8 8 m 5 5 0 9 amp 5 8 5 8 5 8 8 8 z B 528 jin 8 HHHH CXCR2 8 CXCR4 8000 70004 BU937 60004 B PC3 5000 E MDA MB 231 5 4000 3000 2000 1000 0 ERN jgG2a CXCR2 MG2b CXCR4 44717 HHHHH 125 100 pwe 2 s EO a 12 11 10 9 8 7 6 5 4 log M 57 JP 5749330 B2 2015 7 15 HHHH _ 3 0 14000 120 13000 Owo SDF1 i H 100 SFD1 10nM d E 12000 A 60 11000 3 5 5 a 10 000 20 o m SDF1 8000 300 nM 515H7 20 pg ml 8 T1400x 515H7 3 m 120 t 100 100 5 X 80 69 eo 5 H Eom 0 a SDF1 e 20 300 nM 51587 20 pg ml 0 20 HHHHH l 800 5 700 om amp 600 a ag 500 amp 400 SDF1 yu 300 nM 515H7 20 pg m 290 200 100 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 8 AMPcSTD FK SDF1 FK 3pM HHHHHH 100nM SDFAIZEoTCHWEKECHO CXCR4 S15H 7 2Ogg mi 170 I CHO CXCR4 Ac 515H7 1 6 CHO CXCRA Ac 515H7 2 se
54. HHH HHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHH HHHHH HHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH MEMU TU HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH 40 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0 HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 50 HHHHHH JP 5749330 82 2015 5 36
55. HHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH Dung HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH Oooo HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH DOU HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 4 HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH U0O0000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH Dung HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHH 000 Oooo HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 21 JP 5749330 82 2015 5 41 42 HHHHHHHHHHHHHHH
56. HHHHH TE T HHHHH 0 H DOU HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH DOU HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH O00000000000000000 000000000000000 DOU 0 30 E 5 3 EE EE a adj a I 1 tl t 111 000 000000000 DOU 0 0000 HHIHHIHIHHHHIHHHHHIHHHHHHHHHH DOU HHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHH DOU HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0 DOU 0 HHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH DOUDOU HHHH HHHHHHHHH HH HHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHuHHHHHHHHHHHH 0000 ho HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHn HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH DOUDOU HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 50 HHHHHHH 0 HHHH 42 JP 5749330 82 2015 5 83 84 a a HHHHHHHHHHH
57. HHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHAngers et al PNAS 2000 97 36 84 89 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 20 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 30 HHHHHHHHHHH 66 EO 2 2 53 HOODS EJ gate HOOD 40 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH 50 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 12 JP 5749330 B2 2015 7 15
58. HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH 30 HHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 5 0000000000000000000000000 4 JP 5
59. HHHHHH JP 5749330 82 2015 5 000000000000000 0 00000 x0 0000000000000000000 00000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHPHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHxHHHHH HHHHHHHHPCHHHHHHHHHHHHHHHH HHxHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHxHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH Sanbrook et al Ml ecul ar cloning a laboratory nanual Gold Spring Harbor Laboratory 3rd edition 2001HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 24 10 20 30 47 515H7 CDR HHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHUHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHUHHHHHHHH HHHHHHH
60. HHHHHH 000 HHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH DOU HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHH HHHHYHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0000000000000000000090000 10 0 HHHHHHHBHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHH 0000000000 000000000990000 2 00 000 0000 0000000000000 HHHHHHHHHHH D HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHBHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH D000 000 0000 HHHHHHHHHHH 000000000000 00000000000 HHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHH HHHH HHH Dung HHHHHHHHHHHHHHHHH D HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH 00 0000 HHHHHHHHHHHHHHHHH 50 HHHHHHHHHHHHHHHHH 10 JP 5749330 B2 2015 7 15 19 20
61. HHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 30 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHH M Sp pg 00000000 HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 50 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 29 JP 5749330 82 2015 5
62. HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHH 000 HHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH DDD 22 JP 5749330 82 2015 5 43 4 DODODODOD ganunaggaggaganag H unuun HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHH HHHHHHHH 000 HHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH
63. HHHHHHHH 5 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 30 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 40 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 39 JP 5749330 82 2015 5
64. HHHHHHHHH 20 MD 3 VH2 41 VLI 1 42 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH VL1 T59A E61D 43 VL2 44 VL2 1 45 MED VL22 46 VL2 3 47 Ric C LEVY SRV ER R VL3 48 VHI 49 e yi IM RM VHI D76N 50 VHI V48L D76N 51 AE RE A RE n ym ch a ues sapayay saepe apas dok VLI TS9A EGID 54 OO0O00000 000000000000000050 2 VL2 55 VD ee Y lon FII psa 4i 2 petis VL2 1 56 VL2 2 57 0 000 000 0 00 0 00 0 ao f AN 000000 000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 2 m 66 8 85 EEDI PUDER EET a vit Li LI LI VH1 55 OTTO a VLI 96 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 50 Kmet al 1997 Gene 199 2 293 301
65. HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH a Kw ND 0000000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 7 JP 5749330 82 2015 5 13 14 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0000000000000000000000 00 r r r L 000000000000000000800 30 0000000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHBHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 4 00000000 0000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HHHHHYHHHHHHHHHHHHHHHH HHH
66. HHHHHHHHH HHHHHHuHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 40 JP 5749330 82 2015 5 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH a HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHuHHHH HnnnHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHXHHHH HHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHH HnnnnHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 10 AHHHHHHHHnnnHHHHHHH HHnnn HHHHHHHHHHHHHuHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHH PHHHHHHHHH HHHHHHHH AIHHHHHHHnnnnHHHHHHH HHnn
67. HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH H HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH D HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH H HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH 000 HHHH OU HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH Dung HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 20 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH 000 0000 OU HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHH 0000 000 0000 HHHHH 30 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0 HHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 000 0 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHH 000 0000 HH HHHHHH 0000 HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHH Oooo HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHH
68. HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHuHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHYHHHHHHHHHH OU onononoo HHHHHYHHHHHHHHH DO00000000000 00000 0000 00000y0000000000000 HH HHHHHHHHHHHHHHHHHH 1 HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH 4HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHEHHHHHHH HHH HHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 1 0 HHHHHH HHYHHHHHH nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHBHIHHHIHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 11111111101111111110111 Ul HHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH OU HHHHHHHHHHHHHHHHHHH OU HHHHHHHHHHHHHHHHHHH OU HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH OU BHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH 30 E ac op a a ET T E EEE bs AEST C a a EJ ES EV EJ EJ ELE EL EI EE EE ae ET EJ EX EV E a EE aa a EE ODD TETU
69. HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHYHHHHH HHHHHHHHH HHHHH HHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHuHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00000 9090008 000000000 0000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHuHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHIHIHHIHHHIHHIHHHIHIHIHH HHHHHH 3 HHHHHH HHHHHHHIHIHIHHIHHHHHBHIHIHIHIHTHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHEHHHHHHHHHHHHHHHH nnnmnmnn nnnnnnnnnnnnnnnnnn nnnnnn ngnnpngnnpngnnungnnungnn HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HBHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 4 HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHuH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH JP 5749330 82 2015 5
70. HHHHHHHHHHHH HH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHnnHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH D HHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHH HHHHHHH HHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00 00000 HHHHHHHHHH HHHHIHHHHHHHHHHHHHHH LE 50 nnnm EE 5 4 tv n QP akae6e aa ao EI ED ET sara a EPEE Eo BEI E EI lu HE gt Exe E EET ED EET EL EST E Eka El 51 54 YESI E SIE SEED A EE EE ESE a ESP ET EZ EST ES ELE 55 JP 5749330 82 2015 5 HHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHpHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HuHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHxHH 0000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 000000 8090090 009
71. HHHHHHHHHHHH HHHHHHHH 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHBHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHyYHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHH HHHHHyYHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHuHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0 00000 000000000 000000 0000000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHBHHHHHHHHHHH HHHYHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 8 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HH Hp nn n 000000000000000000000 000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHnHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHH 0000 HHH HHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH LHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHnH DOU 0000 000 0 HHHHHHHHH HHHHHHPHHHHHHHHHHHHHHHHH 300 0 000000000000000000 e 00000000000 0000000000000 HHHHHHH HHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHYHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH D 0 Angers et al 20000 000009220252 0 0 DOU 000 HHHHHHHHHHHHHHH D HHnnnnnHxHHHHHHHnnnnnHHHH 00 0000 000 0 HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHH 0000 000 0 HHHHH HHHHHHHHHHHnnpnnnHHHHHnnnn HHHHHHHHHH 000 000
72. HHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 30 JP 5749330 82 2015 5 00 Ui HHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH HH HHH HHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 0000000000000000000090000 10 0909000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00 00000000 0000000090000 2 0909000000000000000000000 000000000 808000000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 40 000 HHHHH HHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
73. HHHHHHHHHHHHHHH 30 0000000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 4 0000000000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 34 JP 5749330 82 2015 5 07 68 HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 5 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH ao HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH
74. HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 50 JP 5749330 82 2015 5 HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH OOOO HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH 19 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 10 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH DE 20 30 00000000000000000000 4 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHH
75. HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 50 20 JP 5749330 82 2015 5 39 40 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH D HHHHHH DOU HHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHH D HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 20 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH HHHHHH HHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHH Oooo HH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH
76. HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 35 JP 5749330 82 2015 5 69 70 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHH 0 OO0DODO0000000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHH
77. HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 9 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH JP 5749330 82 2015 5 8 8 5 5 HH 00 0 000 HHHH HHHH YHHH 5 1 E E EJ E YO a EVE E a EE E a a EL GGT Et ol ET EZ EE zm ESI SET EST EE m EH ESTE E EEE EVE T EET go FET a EE E EEE ao Ev EST ET 9 JP 5749330 82 2015 5 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00 000 0000 0000 DODOU HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HH HH
78. HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 3 HHHHHHHHHhHhHHHHHHHHHHHHH D00000000000000 DODOOOOOOO000000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHH 50 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH JP 5749330 82 2015 5 HHHHHHHHHHHHHHH Hosner and Leneshow 1999 1972 3 3 3 2 8 2 21 EE EV Ee EIE EST E EV ET 1 1 FE EV E E EEE EYEJ LE E dol t EJ G E ET EST EST oo ET E ET EI a a EEE EE BI EI EI 9 Ez E T EJ ET aba um Si ET LETS EST ET 8 EYELE ES ESI ET EE EEE ESE EST ET EST EE E a a EI 0 a Apa apa EZ EL EL E EV ET
79. HHHHHHUHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHUHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHUHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHUHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHUHHHHHHHH za an CDR H1 es CDR H2 72 CDR H3 73 CDR LI 74 CDR L2 75 CDR L3 76 2015 5 DOUDOU JP 5749330 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHStewaerdet a l 1984 Solid phase peptides synthesis Pierce Che m Conpany Rockford 111 2nd gt gt HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 00000000 Hollinger and Bohl en 1999 Cancer and net 8
80. HSerroF HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH et al 200 HHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 30 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHeHHHH HHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 000000000 Tanaka T et al 2005 0 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH WIs 000000 on 5 et al 20050 0 0D00 00 0000 00000 0 8 000 4 0000000000000 000000000000 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH ngh FK et HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH al 1994HHHHHHH Owen D et al 31997 HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHStrieter RM et al 2004 0 Ronagnani et al 2004HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHH HHHHH eHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH 50 HHHHHHHHHHHH agg HHHHHHHH 6 JP 5749330 82 2015 5 11 12 HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH 5
81. S e sepas lee TEE i 515H7 VH DYSASVR GRETISRDNSQSILYLOMNALRAEDSATYYC ARDVGSNYFDYW GOGTTLTVSS i IGHV3 49 04 EYARSVK GRETISRDDSKSIAYLOMNSLKTEDTAVYYC TR IGHJ4 01 YFDYW GOGTLVTVSS DS R NO L ARA ST T 13 1 131 223 33 3 160 val EYAASVK GRETISRDDSKSIAYLOMNSLKTEDTAVYYC ARDVGSNYFDYW GOGTLVTVSS VH2 DYAASVR GRETISRDNSKSILYLOMNALRTEDTAVYYC ARDVGSNYFDYW GOGTLVTVSS HHHHH FR1 IMGT CDRI IMGT FR2 IMGT CDR2 IMGT 1 26 27 38 39 55 56 65 3 10 20 30 40 50 eene deme 53587 vi DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTM FNSRTRKNY LAWYQOKPGOSPKLLIY WA S IGKV4 1401 DIVMTOSPDSLAVSLGERATINCKSS OSVLYSSNNKNY LAWYOOKPGOPPKLLIY WA S s 8 A KV MS s 3 2 5 252 2 VLL DIVMTOSPDSLAVSLGERATINCKSS OSLFNSRTRKNY LAWYOOKPGQPPKLLIY WA VL3 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSS QSLFNSRTRKNY LAWYOOKPGOPPKLLIY WA 2 DIVMTOSPSSLAVSLGERATMSCKSS OSLFNSRTRKNY LAWYOOKPGOSPKLLIY WA FR3 IMGT CDR3 IMGT FR4 IMGT 66 104 106 113 114 123 70 80 90 300 44 49168 dee 515H7 VL ARDSGVP ARPTGSG SETYFTLTISRVQREDLAVYYC MOSFNLRT FGOGTKVEIK IGKV4 1 01 TRESGVP DRFSGSG SGTDFTLTISSLOAEDVAVYYC IGKJ1 01 WT FGQGTKVEIK AD A T EY RV L id RU d k 22 2 160 VL TRESGVP DRFSGSG SGTDETLTISSLQAEDVAVYYC MOSFNLRT FGQGTKVEIK VL3 ARDSGVP DRETGSG SETYFTLTISSLOAEDVAVYYC MQSFNLRT FGOGTKVEIK 2 ARDSGVP ARFTGSG SETYFTLTISRVOAEDLAVYYC MOSFNLRT FGOGTKVEIK
82. UU OO al O O nana 1900 00 5749350 HHHHHHHHHH 24000 2 50 22 2015 5 22 1928 HHH 16 46 15 00 D 1 15 1 19 0000018 009200 000000 7330 UU 500033483 HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHH pa mm M L3 L3 74 8 7400 Bc ga 741 Sc pa ou 790 D 741 5 LO G HHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHH HHHH HHHH HHHH HH HHHH l O 2013 501835 P2013 501835 23 30 30 2011 3 30 0 2013 523106 P2013 5231064 O 0 250 60 17 2013 6 17 PCT EP2011 054945 2 10 8 2011 10 6 25 110 18 2013 11 18 221 3 300 2010 3 30 221 3 300 2010 3 30 HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH o Lc Li LJ
83. V EVE EL EE 3 9 EE o ES Est gg PSP apa ENN EI IEZT SEES 4 Ex PE EA E EST EV EVE EE E EJ EJ ES T al ca a a a EJ a a E a IEEE LT C3 L3 C3 C3 2 ES EX ET EE EHE 2 1 4 71 E3 Ej 6 1 E EE E EE EE EE EE EJ E ELE EE ao EE yo EE E 0 aa E l El 8 1 E EE EE EJ EZ EJ EX EVE EVE E EST EX EJ a EJ ZT Ir ET iZ ET co ESI ES E EE EEE E EME ET EST EV pa ca ESSET Esp EI EZY E E A 3 HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH 36
Download Pdf Manuals
Related Search