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Feste Lösungen aus amorpher Stärke

1. 0 5 10 15 20 Zeit h A Kartoffel Phenazon 0 1 N HCI E Kartoffel Phenazon Puffer pH 6 8 amp Kartoffel Phenazon 4 Fructan 0 1 N HCI E Kartoffels Phenazon 4 Fructan Puffer pH 6 8 Ak Kartoffel Phenazon 8 Fructan 0 1 N HCI E Kartoffel Phenazon 8 Fructan Puffer pH 6 8 Freisetzung der Kartoffel Phenazon Fructan Extrudate 100 Freisetzung du oO 0 00 1 00 2 00 3 00 4 00 5 00 Zeit Il k Kartoffel Phenazon 0 1 N HCI E Kartoffel Phenazon Puffer pH 6 8 Ak Kartoffel Phenazon 4 Fructan 0 1 N HCI E Kartoffel Phenazon 4 Fructan Puffer pH 6 8 k Kartoffel Phenazon 8 Fructan 0 1 N HCI E Kartoffel Phenazon 8 Fructan Puffer pH 6 8 Abb 4 106 Freisetzung der Chargen 020408a b c Aus dem Freisetzungsprofil wird das gleiche Ph nomen der Freisetzungsgeschwindigkeitserh hung 4 1 1 7 1 deutlich Der h here Anteil des Fructans 170 Ergebnisse und Diskussion ist daf r verantwortlich Fructanhaltige Extrudate auf Kartoffelst rkebas s weisen einen h heren Retardierungseffekt auf als diejenigen auf Maisst rkebas s Die Freisetzung erfolgt ann hernd dem Wurzel Zeit Gesetz nach Higushi 4 1 1 7 3 Zusammenfassung Der Einsatz der Schlitzd se konnte erfolgreich durchgef hrt werden Mit nahezu den gleichen Extrusionsparametern wie f r die 10 wirkstoffhaltigen Extrudate mit Tramadol
2. Amflora ist ein neuer Vertreter der waxy Kartoffelst rke und vereint de Vorteile der Kartoffelst rke hohe Molekularmasse geringer Fettanteil geringer Proteinanteil mit den Eigenschaften von amylosefreien St rken die nahezu keinerlei Retrogradation aufweisen und ein exzellentes Verdickungsmittel darstellen Storck T 2008 3 1 1 3 Amylomaisst rke Eurylon 7 u 5 Neben den waxy Variet ten werden auch sog Amylost rken eingesetzt deren Amyloseanteil gr er ausf llt als bei den g ngigen Variet ten der jeweiligen St rken Zum Einsatz kam die Amylomaisst rke Eurylon 7 bzw 5 Ch B S93980730 S4727 der Firma Roquette Lestrem Frankreich Die Verkleisterungstemperatur betr gt 73 74 C Die St rke weist einen erh hten Amylosegehalt von 32 auf Amylomaisst rke wird vor allem in der Papierindustrie zur Herstellung von wasserbest ndigen rei festen Kartonagen verwendet sowie in der Lebensmitteltechnologie zur Oberfl chenbehandlung von frittierten Lebensmitteln um deren Fettaufnahme zu verringern Sie z hlt aufgrund des hohen Amylosegehaltes zu den Resistenten St rken RS Ihre gelbliche F rbung verdankt sie dem nat rlich enthaltenen Xanthophyllen Xanthophyllene sind Vertreter der Carotinoide 43 Material und Methoden 3 1 1 5 Erbsenst rke Neben den offizinellen St rken Maisst rke Kartoffelst rke Wei zenst rke und Reisst rke wird bald noch die Erbsenst rke im europ ischen
3. E Erbse Tr HCI 20 pH 6 8 Abb 4 81 Wasseraufnahme der tramadolhaltigen Extrudate 20 144 Ergebnisse und Diskussion Wasseraufnahme und 80 Freisetzung der Tramadol HCI Extrudate 20 160 140 120 100 80 60 Massezunahme 40 20 Waxilys Eurylon Erbse Mais Kartoffel m Wasseraufnahme 80 Freisetzung h 20 80 Freisetzung h Abb 4 32 Wasseraufnahme und 80 Freisetzung der Tramadol HCI Extrudate 20 145 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 4 2 7 Zusammenfassung der Versuchsreihen Die St rkemischungen mit einem Wirkstoffanteil von 20 lie en s ch mit unterschiedlichem Erfolg zu amorphen Produkten verarbeiten So lie sich Kartoffelst rke gut verarbeiten wohingegen Eurylon Waxilys und Mais nur noch befriedigende Produkte lieferten Erbsenst rke lie sich nicht zu einem amorphen Extrudat verarbeiten Die Extrudate werden mit steigendem Wirkstoffanteil aufgrund zunehmenden Lufteinschlusses mit sinkender Dosierleistung immer milchiger Der zunehmende Weichmachereffekt des h heren Tramadolanteils in Kombination mit einem Wasserzusatz von 15 verursacht eine starke Abnahme der Scherkr fte Die Beladungsgrenze f r d e Herstellung einer festen L sung mit Tramadol HCl lag f r vier der f nf genutzten St rken bei 20 Erbsenst rke lie sich bei Nutzung von 20 Wirkstoff nur noch zu einem teilamorphen Produkt verarbeiten Die
4. C Mais 1021204 10 10 264 89 112 159 98 72 091204a 10 10 99 31 116 412 86 72 Kartoffel 030305e 10 10 321 98 110 319 95 82 Jososo5t 10 10 102 37 110 358 96 87 Eurylon 0604056 10 10 201 73 100 141 89 80 o60405c 10 10 162 51 100 203 86 76 150405c 10 10 164 57 100 198 108 me Erbse 2402056 10 10 mal s2 106 355 99 78 10 10 98 2 106 328 93 74 Tab 4 13 Eigenschaften der phenazonhaltigen Extrudate Bei Betrachtung der Extrudierbarkeit und Qualit t der gefertigten festen L sungen lassen sich die St rken wie folgt einteilen St rke F rbung Extrudierbarkeit Strangauf Trockenrisse mit 10 Phenazon P nach dem 1 Trocknen EHE BL DE EC Kan K r mn reine lr Tab 4 14 Eigenschaften der phenazonhaltigen Extrudate 107 1 2 Ergebnisse und Diskussion gut keine F rderprobleme Herstellung eines vollst ndig amorphen Produktes m glich mit nur wenigen Lufteinschl ssen sehr gut keine F rderprobleme Herstellung eines vollst ndig amorphen Produktes m glich sehr gering 1 0 lt Strangaufweitung lt 1 2 keine Strangaufweitung 1 0 108 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 4 Tramadolhaltige Extrudate Die Vorversuche mit Phenazon liefen erfolgreich jedoch st Phenazon bis auf wenige Anwendungen z B in Ohrentropfen obsolet Daher wurde f r
5. 200 ml Min Der ber den Stickstoffzufuhrregler Mass Flow Controller 1 geleitete Stickstoffstrom wird durch einen Dampfs ttiger geleitet und zu 100 relativer Feuchte mit Wasser ges ttigt Durch den zweiten Massenflu regler wird trockenes Tr gergas geleitet und vermischt sich dann mit dem ges ttigten Gas aus welches ber den Dampfs ttiger geleitet wurde Das nun auf eine bestimmte Feuchte eingestellte Gas gelangt nun m die Proben und Referenzkammer des Systems Die berwachung der Temperatur und Feuchte in Proben und Referenzkammer bernehmen jeweils ein Feuchte und ein Temperatursensor Das auf die gew nschte Feuchte gebrachte Gas str mt an den zwei W gesch lchen vorbei und die w hrend der Messung auftretenden Massen nderungen werden detektiert Der Inkubator war f r alle Messungen auf eine Temperatur von 25 C eingestellt Die Proben wurden anfangs bei 0 relativer Luftfeuchte getrocknet und dann in zehn Stufen von 0 98 relativer Luftfeuchte vermessen Eine Messung besteht aus einem Sorptions und anschlie endem Desorptionsschritt Das Programm wurde so gew hlt dab eine Stufe als beendet gilt wenn die relative Massen nderung pro Stufe nicht mehr als 0 002 min betrug Die n chste Feuchtigkeitsstufe wird erst angefahren wenn diese Massen nderung nicht berschritten wird Eingewogen wurden 5 10 mg an Probenmenge 3 2 7 R ntgendiffraktometrie Zur Bestimmung der Kristallstruktur der Ausgangssubstanzen und Produkt
6. Kartoffel Tr HCI 10 0 1 N HCL amp Erbse Tr HCI d d 0 1 NHCI amp Mais Tr HCI 10 0 1 N HCI A Eurylon Tr HCI 10 0 1 NHCI amp Waxilys Tr HCI 10 0 1 N HCI E Kartoffel Tr HCI 10 pH 6 8 E Erbse Tr HCI 10 pH 6 8 BR Mais Tr HCI 10 pH 6 8 Eurylon Tr HCI 10 pH 6 8 E Waxilys Tr HCI 10 pH 6 8 Abb 4 61 Wasseraufnahme der 10 tramadolhaltigen Extrudate 125 Ergebnisse und Diskussion Wasseraufnahme und 80 Freisetzung der Tramadol HCI Extrudate 10 10 250 9 8 u 200 F Z 7 S E EN e ab 5 6 E 150 E SZ OO oO 3 C D d DL 4 100 2 S r gt 2 50 4 A 0 Eurylon Waxilys Erbse Mais Kartoffel m 80 Freisetzung h Quellung Abb 4 62 Wasseraufnahme und 80 Freisetzung der Tramadol HCl Extrudate 10 Die Wasseraufnahmef higkeiten der Extrudate k nnen mit ihrer Retardierung in Zusammenhang gebracht werden s Abb 4 62 So steigt die Retardierung wie folgt an Waxilys lt Eurylon lt Erbse lt Mais lt Kartoffel Das Wasseraufnahmeverm gen bietet ein hnliches Bild wobei der Unterschied Waxilys Eurylon nur marginal ist Eurylon lt Waxilys lt Erbse lt Mais lt Kartoffel Be Eurylon und Wachsmaisst rkeextrudaten nimmt die Wasseraufnahme recht schnell einen konstanten Wert an der darauf hinweist da die Quellung dieser Extrudate abgesc
7. C Zylinder 85 C D sensegment 95 C Schneckenfrequenz 100 U Min Die F lltrichtereinstellung betrug 5 0 d e Pyknometerdichte des Phenazons 1 2569 g cm Des Weiteren wurden noch Chargen mit vier und acht Prozent Fructananteil versehen um dessen Einflu auf die Extrudierbarkeit und Produkteigenschaften beobachten zu k nnen F lltrichtereinstellungen hierf r betrugen 4 5 bzw 4 25 Die Extrudatkenngr en sind in Tabelle 4 29 eingegeben 163 Ergebnisse und Diskussion Wirkstoff Fructan Wasser Extrusions Strangauf SME Wasser Tg Charge zusatz zusatz zusatz geschwindigkeit weitung EC LL DN PN ont emMnll ikskg 1 C mag mu o 1 10 es wos mio are ea no 010408b 10 4 10 93 221 1 04 2299 85 68 010408c 10 8 10 105 307 100 15 79 63 Tab 4 29 Eigenschaften der Phenazon und fructanhaltigen Extrudate Abb 4 100 Maisst rkeextrudate mit 10 Phenazon 10 Phenazon 4 Fructan und 8 Fructan jeweils von links nach rechts Bei einem Wirkstoffzusatz von 10 sowie zus tzlichen 4 Fructananteil reicht die eingebrachte Energie aus um ein vollst ndig amorphes Produkt zu erhalten Fructan erwies sich wie erwartet als Weichmacher f r den Extrusionsproze da es keine z hviskose St rkeschmelze bilden kann und somit die Gesamtviskosit t bei steigendem Anteil abnimmt Hinzu kommt da es eine ebenso hohe Wasserl slichkeit wie der Wirkstoff Tramadol
8. Fructan 0 1 N HCI E Mais Phenazon 4 Fructan Puffer pH 6 8 hk Mais Phenazon 8 Fructan 0 1 N HCI E Mais Phenazon 8 Fructan Puffer pH 6 8 Freisetzung der Mais Phenazon Fructan Extrudate 100 Freisetzung du oO 0 00 1 00 2 00 3 00 4 00 9 00 Zeit Il hk Mais Phenazon 0 1 N HCI E Mais Phenazon Puffer pH 6 8 amp Mais Phenazon 4 Fructan 0 1 N HCI E Mais Phenazon 4 Fructan Puffer pH 6 8 amp Mais Phenazon 8 Fructan 0 1 N HCI E Mais Phenazon 8 Fructan Puffer pH 6 8 Abb 4 102 Freisetzung der Chargen O10408a b c Anhand der Freisetzungsprofile w rd der von Henrist D and Remon J P 1999 beschriebene Effekt der Freisetzungsgeschwindigkeitserh hung bei steigendem Weichmacheranteil in Form gut wasserl slicher Molek le deutlich Der Massenanteil der zu verglasenden St rke nimmt mit steigendem Fructananteil ab so da der Anteil des retardierenden Polymers innerhalb der Matrix abnimmt Die St rkematrix l st sich in dem Freisetzungsmedium nicht auf sondern 166 Ergebnisse und Diskussion schwillt unter Wasseraufnahme leicht an so da der Diffusionsweg verl ngert wird Extrudate mit Phenazon setzen den Wirkstoff innerhalb von 16 18 h frei Bei Einsatz von zus tzlich 4 Fructan beschleunigt sich die Freisetzung auf 12 14 h bzw mit 8 Fructan auf 8 10 h 4 1 1 7 2 Kartoffel Neben der h ufig genu
9. Hydrokolloidretardarzneiformen mit endbeschleunigter Freisetzung D sseldorf 2002 Rantanen J A process analytical tool European pharmaceutical review Issue 1 2005 Pera Stefano Hyper DSC for polymorphism purity stability Potugal 2007 195 8 Abb Et al SME Sierra EE ATP Min ul mg UV ml Hz UpM AT AP AQ DIN E p Anhang Abk rzungen und Symbole Winkelgrad Prozent Abbildung Et alii und andere Spezifisch mechanische Energie Schneckendurchmesser Schneckenl nge mittlere Drehmoment Kilojoule Extrusionsdauer extrudierte Masse zur Schneckendrehung ben tigte Arbeit Wirkungsgrad Leistung Extrusionsgeschwindigkeit Spannung Stromst rke Schubspannung Kraft Fl che Polyvinylpyrrolidon Glas bergangstemperatur Volumenfraktion Dichte kJ kg mm mm J s kg J W kg V I Pascal Newton m C g cm maximal m gliche Enthalpierelaxation bei gegebener Temperatur Aufbewahrungstemperatur C Unterschied der W rmekapaz t t des Gases und der unterk hlten Schmelze Kelvin Resistente St rke Adenosintriphosphat Millimeter Mikrometer Nanometer Minute Mikroliter Gramm Milligsramm Grad Celsius Ultraviolett Milliliter Herz Umdrehung pro Minute Temperaturdifferenz Heizleistungsdifferenz W rmestrom nderung Deutsches Institut f r Normierungen Speichermodul Verlustmodul 196 EW cm DVS
10. Temperaturprofile genutzt Temperaturf hrung A Zudosierungssegment Zudosierungssegment weitere 160 C weitere 120 C Zylinderabschnitte Zylinderabschnitte D sensegmentbereich 120 C D sensegmentbereich 120 C 175 Ergebnisse und Diskussion Rezeptur Kartoffelst rke 810g Wasser 170g Tramadol HCl 100 g Hydriertes Erdnuss l 10 g Sojalecithin 5g Titandioxid 5g Charge Extrusions Strangauf Wasser T geschwindigkeit weitung gehalt H Mn PN BI 132 Jaufgepoppt 10 9 77 Tab 4 33 Eigenschaften des Extrudats auf Kartoffelst rkebasis Weichmacher Tramadol HCl Abb 4 110 Extrudat der Charge A und B von 1 nach r Kartoffelst rke Weichmachermischung Tramadol HCl1 1284 Tree b CL 1306 Aechmucher r Tied 1 mm 1284 Terre Eia I chma Ter 1 mn Abb 4 111 rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der Charge A und B von nach r Kartoffelst rke Weichmachermischung Tramadol HCI 176 Ergebnisse und Diskussion Anhand der Abb 4 110 u 4 111 wird das stark aufgepoppte Extrudat sichtbar Im Rasterelektronenbild der Charge A werden deutliche G nge innerhalb des Extrudates sichtbar durch die der Wasserdampf schlagartig freigesetzt wurde Durch den hohen thermischen Energieeintrag wurden St rke und Wirkstoff vollst ndig verglast s Abb 4 112 Deutlich zu erkennen ist der Zinkoxidpeak bei 25 2 Theta Durch das Aufpoppen wird die Herstellung
11. r ger L sung abnimmt Im weiteren Verlauf des hydrolytischen Abbaus werden auch die a 1 4 glycosidischen Bindungen gespalten Strukturell sind Dextrine aus Maltose bzw Glucoseeinheiten aufgebaute Homoglycane unterschiedlicher Kettenl nge mit unterschiedlichem Verzweigungsgrad Maltodextrine sind St rkeabbauprodukte mit einem G Wert Glucose quivalent Wert von l bis 20 und sollen bis auf technisch unvermeidbare Anteile frei von St rkeresten sein Im Gegensatz zu Dextrinen wird bei der Herstellung der Verkleisterungsproze immer durchlaufen so da einzelne St rkek rner nicht mehr vorhanden sind Der G Wert eines Polysacchar d Gemisches bezeichnet den prozentualen Anteil an reduzierenden Zuckern an der Trockensubstanz Er ist ein Ma f r den Polymerabbau Der G Wert von St rke betr gt 0 der von Glucose 100 Maltodextrine finden im Bereich der Pharmazie vielf ltige Anwendung In Verbindung mit Glucose oder anderen kristallinen Zuckern kann Maltodextrin f r die Direkttablettierung verwendet werden hnlich w e PVP als Bindemittel zur Feuchtgranulierung Werden Tabletten aus Maltodextrin verpre t entstehen langsam wirkstoffreisetzende Tabletten die als Matr xsystem oder Lutschtablette genutzt werden k nnen Maltodextrine dienen auch als Tr ger f r spr hgetrocknete Produkte wie Instant Tees da die Aromen eingebettet werden k nnen Um die Kompaktierbarkeit von St rke zu verbessern kann vorverkleisterte St rke genutzt
12. 2000 Bug Wu Ai vi e aa Bapu gie at Heed Ae BER Ih TET Le N TS 10 20 30 Position 2Theta Tab 4 64 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Maisst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 070206b 130 Ergebnisse und Diskussion Freisetzung Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Maisst rke als polymeren Tr ger 20 110 100 Zeit h 4 10 Tramadol HOl 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCl Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Freisetzung Freisezungsprofil von Tramdol HCI bei Anwendung von Maisst rke als polymeren Tr ger 20 110 100 0 00 1 00 2 00 3 00 4 00 Zeit pl 4 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 s 10 Tramadol HOl Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Abb 4 65 Freisetzungsprofil Maisst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 070205b Abbildung 4 62 kann man deutlich erkennen dab 131 sich die Freisetzungsgeschwindigkeit bei Anwendung einer h heren Wirkstoffbeladung wie zu erwarten war deutlich erh ht Das Extrudat setzt den Wirkstoff nun nicht mehr nnerhalb von 18 20 Stunden sondern innerhalb von 8 11 Stunden frei Der Retardierungseffekt nimmt deutlich ab Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 4 2 2 Kartoffelst rke Tramadol HCl Auf Kartoffelst rke basierende 20 tramadolhalt ge Extrudate wurden analog den auf Maisst rke basierenden hergestellt Die urspr
13. 4 59 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Erbsenst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 250805c 4 1 1 4 1 5 Freisetzung Erbsenst rke Tramadol HCl Erbsenst rkeextrudate erm glichen die Freisetzung ber einen Zeitraum von 14 16 Stunden und weisen damit einen hnlichen Retardierungseffekt wie auf Eurylon bas erende Extrudate mit einem Wirkstoffanteil von 10 auf Erbsenst rke besitzt einen Retardierungseffekt der zwischen Kartoffelst rke und Wachsmaisst rke l egt 123 Ergebnisse und Diskussion Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Erbsenst rke als polymeren Tr ger 10 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 8 10 Freisetzung 0 5 10 15 20 Zeit h 4 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 BR 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Erbsenst rke als polymeren Tr ger 10 110 100 Freisetzung O O 0 00 1 00 2 00 3 00 4 00 5 00 Zeit IN 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Abb 4 60 Freisetzungsprofil Erbsenst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 250805c 124 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 4 1 6 Wasseraufnahme der Extrudate mit einem Wirkstoffgehalt von 10 Die hergestellten Extrudate wurden nach einer Lagerungszeit von etwa einem Monat unter Klimazone
14. Bez 090206a 138 Ergebnisse und Diskussion BAR Tierreich HO Eier 27 E a ARE JI W 40x Vergr erung 400x Vergr erung Abb 4 74 Rasterelektronische Aufnahmen eines Wachsmaisst rke Tramadol Extrudates Ch Bez 090206a Das Ph nomen der SME Abnahme wird auch bei Charge 090206a deutlich Die Extrudatkennzahlen hneln sehr denen auf Eurylon basis Hier spielen ebenfalls Weichmachereffekte eine gro e Rolle Das milchig wei e Aussehen beruht auf eingeschlossenen Luftblasen s Abb 4 71 Impulse 06 02 04 CAF 2000 1000 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 75 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Waxilys 200 Tramadol Extrudat Ch Bez 090206a Das Extrudat ist komplett verglast Der Peak bei 9 2Theta stammt von dem Aluminiumprobenhalter 139 Ergebnisse und Diskussion Freisetzung Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Wachsmaisst rke als polymeren Tr ger 20 110 00 100 00 90 00 80 00 70 00 60 00 50 00 40 00 30 00 20 00 10 00 0 00 4 Zeit h 4 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCl Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Freisetzung Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Wachsmaisst rke als polymeren Tr ger 20 110 00 100 00 90 00 80 00 70 00 60 00 50 00 40 00 30 00 20 00 10 00 0 00 0 00 0 50 1 00 1 50 2 00 2 50 3 00 Zeit nl 4 10
15. Charge zusatz zusatz geschwindigkeit weitung LI Jl T i g Min cm Min 030305e 10 10 321 98 0 0 358 96 87 Abb 4 33 Kartoffelst rke Phenazon Extrudate links 030305e rechts 030305f Die wei en Flecken innerhalb des Extrudates sind zum gr ten Teil eingeschlossene Luftblasen Bis auf kleine Luftblasen erscheint das rechte Extrudat durchscheinend und komplett verglast Die vollst ndige Verglasung des Wirkstoffes und der Kartoffelst rke wird n den R ntgendiffraktogrammen deutlich Die Strangaufweitung der festen L sung mit 99 Ergebnisse und Diskussion Phenazon f llt wesentlich geringer aus als bei dem Placebo Dies liegt einerseits an dem Weichmachereffekt des Wirkstoffes auf das St rkepolymer und andererseits daran dal der Wirkstoff keine eigene Strangaufweitung besitzt Wie erwartet kommt es zu einer Drehmomentabnahme und damit SME Abnahme Beide Produkte zeigen amorphen Charakter jedoch f hrt die recht hohe Extrusionsgeschwindigkeit bei Produkt 030305e zu einem unsch nen Einbau von Luftblasen so da die Extrusionsparameter der Charge 0303051 zu bevorzugen sind Impulse gra d N Mi d Wa ni b i A TIER vr 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 34 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Kartoffelst rke Phenazon Extrudat Ch Bez 030305e Stopfschnecke 5 25 Impulse wf Ma VERRAT 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 35 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm vo
16. DSC TGA G EuAb Ch B So No S Nj Anhang Phasenverschiebung Centimeter Wellenl nge Temperatur Dynamische Wasserdampfsorption Differential Scanning Calor metry Dynamische Differenzkaloremetrie Thermogravimetrie Glucose quivalent Wert Europ isches Arzneibuch Chargenbezeichnung Elektronischer Schwingungsgrundzustand Erster schwingungsangerester Zustand 197
17. Drehmomentspitzen zu vermeiden Nach dem der Proze stabil l uft wird die Wasserzufuhr auf den gew nschten Wert eingestellt Extrusionsproze Sobald die Wasserzufuhr auf den gew nschten Wert eingestellt wurde und der Proze stabil l uft wird die Dosierung mit den gew nschten Parametern aufrecht erhalten bis gen gend Extrudat geeigneter Qualit t gewonnen wurde Leerfahren des Extruders Wurde gen gend Produkt gewonnen wird die Pulver und Wasserzufuhr gestoppt so da sich der Extruder aufgrund des Selbstreinigungseffektes der zwei Schnecken zum gr ten Teil selbst reinigen kann brigbleibende St rkereste werden abschlie end mit einem Reinigungsgranulat entfernt 3 2 3 Lagerung unter definierten Bedingungen Die in den Lagerungsversuchen generierte Luftfeuchte und Temperatur wurde in einem Klimaschrank SB111 300 Wei Umwelttechnik GmbH Re skirchen generiert Als Bedingungen wurden 25 C und 60 r F gew hlt welche der Klimazone II entsprechen Die frisch hergestellten Extrudate wurden in mit L chern versehenen Salatsch lchen verpackt und im Kl maschrank gelagert um dann in regelm igen Zeitabst nden Analysen durchzuf hren Stabilit t ist definitionsgem die Best ndigkeit eines stofflichen Systems gegen ber verschiedenen St rungen G ber B Surmann P 2005 Durch Stabilit tspr fungen wird experimentell das Ausma der Instabilit t eines stofflichen Systems unter definierten Bedingungen un
18. Erbse Phenazon Extrudat Erbse Tramadol Extrudat 10 Erbse Tramadol Extrudat 20 Eurylon Placebo Extrudat Eurylon Phenazon Extrudat Eurylon Tramadol Extrudat 10 Eurylon Tramadol Extrudat 20 Waxilys 200 Placebo Extrudat Waxilys 200 Phenazon Extrudat Waxilys 200 Tramadol Extrudat 10 Waxilys 200 Tramadol Extrudat 20 190 1 256 1 308 1 442 1 655 1 516 1 511 1 563 1 515 1 568 1 567 1 511 1 632 1 355 1 499 1 504 1 509 1 541 1 516 1 544 1 421 1 496 1 479 1 463 1 357 1 526 1 578 1 315 1 550 1 513 1 558 1 464 1 558 1 436 1 444 1 433 Partikeldichte s cm Standardabweichung 0 0073 0 0261 0 0073 0 0002 0 0126 0 0022 0 0065 0 0085 0 0086 0 0041 0 0156 0 0102 0 0060 0 0006 0 0014 0 0037 0 0167 0 0214 0 0245 0 0025 0 0019 0 0013 0 0011 0 0030 0 0163 0 0478 0 0014 0 0227 0 0125 0 0143 0 0054 0 0083 0 0051 0 0005 0 0356 6 2 Anhang Wassergehalt bestimmt ber Thermogravimetrie Substanz Wassergehalt Kartoffelst rke 14 7 Maisst rke 12 1 Erbsenst rke 12 4 Eurylon 13 0 Waxilys 200 11 8 Kartoffel Placebo Extrudat 10 9 Kartoffel Phenazon Extrudat 9 6 Kartoffel Tramadol Extrudat 10 11 0 Kartoffel Tramadol Extrudat 20 8 7 Kartoffel Schlitzd se 0 Fructan 8 6 Kartoffel Schlitzd se 4 Fructan 8 2 Kartoffel Schlitzd se 8 Fructan 8 3 Mais Placebo Extrudat 10 7 Mais Phenazon Extrudat 8 6 Mais Tramadol Extrudat 10 11 5 Mais Tramadol
19. Gelbildner Wird die L sung wieder abgek hlt lagern sich vor allem die mittelkettigen Amylosemolek le zusammen und fallen als kristalline Strukturen in Form von B Amylose aus Es kommt zur sog Retrogradation Dieser Proze kann zur Herstellung von Mikrokapseln genutzt werden Rein H 1993 Aufgrund der Klebereigenschaften des St rkekleisters wird dieser auch f r die Herstellung von Klebstoffgranulaten genutzt Sehr neu ist die M glichkeit des Einsatzes sog Retrogels Woortman A 2004 f r Instantprodukte Eine herk mmliche Anwendungsm slichkeit ist der u erliche Einsatz als Bestandteil von Pudern und Streupulvern Pudergrundstoffe sollen meist k hlen austrocknen gl tten und 34 Theoretischer Teil abdecken F r einige dieser Aufgaben spielen die hohe Wasseraufnahmef higkeit und Haftf higkeit der St rken eine gro e Rolle Reisst rke besitzt eine kleine Korngr e von zwei bis zehn um und vereint viele der genannten positiven Eigenschaften so da sie bevorzugt Anwendung findet Die St rken werden au erdem als Auflockerungsmittel f r Pasten verwendet Hierf r wird die St rke mit Paraffinkohlenwasserstoffen oder Fetten und dem Wirkstoff verarbeitet um der Masse eine lockere Konsistenz zu geben Fiedler H P 1989 Bei der Herstellung von Tabletten dient St rke als Bindemittel f r die jeweiligen Komponenten und aufgrund ihrer Quelleigenschaften als Sprengmittel So werden einer Tablettenmasse 5 20 St rke
20. O Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Maisst rke als polymeren Tr ger 10 0 00 1 00 2 00 3 00 4 00 5 00 Zeit IN 4 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Abb 4 47 Freisetzungsprofil Maisst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 230805a 112 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 4 1 2 Kartoffelst rke Tramadol HCl Auf Kartoffelst rke als ein typischer Vertreter der B St rken basierende tramadolhalt ge Extrudate wurden analog den phenazonhaltigen hergestellt Die Wirkstoffbeladung betrug wiederum 10 Die urspr nglich hohe Strangaufweitung verringert sich mit dem Wirkstoffeinsatz aufgrund des Weichmachereffektes des Wirkstoffes und des zugesetzten Wasseranteils Der hydrophile Wirkstoff erm glicht eine h here molekulare Beweglichkeit der St rkemolek le so da die Scherbeanspruchung vor D senaustritt abnimmt Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf SME Wasser T Charge zusatz zusatz geschwindigkeit weitung gehalt g D l Pi ol femmi Miel P C Tab 4 16 Eigenschaften des tramadolhaltigen Extrudates auf Kartoffelst rkebasis Abb 4 48 Kartoffelst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 250805e Die Nutzung der in Tab 4 16 aufgef hrten Parameter ergab ein wirkstoffhaltiges Extrudat in Form einer festen L sung da eine vergleichsweise starke Strangaufweitung und Oberfl che
21. Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Abb 4 76 Freisetzungsprofil Waxilys 200 Tramadol Extrudat Ch Bez 090206a Wachsmaisst rkeextrudate setzen den Wirkstoff innerhalb von 4 5 Stunden 0 1 N HCI und 5 6 Stunden Phosphatpuffer pH 6 8 frei Dies entspricht nahezu der gleichen Retardierung der auf Hochamylosemaisst rke basierenden Extrudate Bei einer Auftragung der Freisetzung gegen die Wurzel Zeit ist erkennbar da diese nur ansatzweise nach dem Wurzel Zeit Gesetz 140 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 4 2 5 Erbsenst rke Tramadol HCl Tramadol HCl wurde mit Erbsenst rke ebenfalls in einer Konzentration von 20 verarbeitet Die genutzten Extrusionsparameter waren die gleichen wie unter 4 1 1 4 2 1 Jedoch lie sich die St rke nur ausreichend zu einem Extrudat verarbeiten Ausreichend deshalb da die gefertigten Extrudate nicht vollst ndig verglast wurden Die wirkstoffhaltigen Produkte enthielten noch teilweise unaufgeschlossene St rkek rner Morphologisch hneln sich auf Kartoffelst rke und Erbsenst rke basierende Extrudate mit einem Wirkstoffanteil von 20 Beide weisen eine ausgepr gte Wei f rbung s Abb 4 74 aufgrund von Mikroluftblasen auf Da die Viskosit t der Schmelze aufgrund der Weichmachereffekte stark abnimmt und somit schneller transportiert wird aber die Dosierung herunterreguliert werden mu um noch ein ann
22. eines glatten und runden Extrudatstranges der sich ber geeignete Schneidwerkzeuge zu Pellets verarbeiten lie e unm glich gemacht 05 05 35 CAF 05 05 36 ASC Charge A Charge B 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 112 R ntgendiffraktogramm der Chargen A und B Kartoffelst rke Weichmacher Tramadol HCl 4 1 2 4 Zusammenfassende Beurteilung der Versuche an der ZSE HP 27 Der Zweischneckenextruder weist im Vergleich zum genutzten Brabender Einschneckenextruder einige Vorteile f r die St rkeextrusion auf Es entsteht eineh here Flexibilit t durch Schneckenkonfigurierung ber Schnecken elemente Gravimetrische Dosierung erm glicht exaktes Zudosieren der Vormischung Dosierpumpe f r Fl ssigkeiten erm glichen ein Zudosieren erst im Extrusionsproze Zwei sich teilweise frei k mmende Schneckenelemente reduzieren die Gefahr des Festfahrens Zylinderaufteilung in einzelne Segmente mit Heizpatronen und Fl ssigtemperierung erm glicht breitere Variation der Temperaturprofile und rasches Aufheizen Abk hlen Eine GMP konforme Herstellung ber spezielle Pharmaextruder ist m glich 177 Ergebnisse und Diskussion Durch den l ngeren Zylinderabschnitt kann mehr mechanische Energie anstelle thermischer Energie f r d e St rkeamorphisierung genutzt werden Dadurch k nnen auch hitzeempfindliche Substanzen verarbeitet werden Nachgeschaltete Pelletizer oder Schneidwerkzeuge sind in der Lage das
23. hernd amorphes Produkt zu erhalten w rd auch v el Luft n das Produkt eingearbeitet Ein l ngerer Zylinder durch den die Passagezeit erh ht wird k nnte hierbei Abhilfe schaffen Eine Haifischhaut so wie sie bei den Wachsmaisst rkeextrudaten auftritt ist nicht vorhanden wohl aber die Spr dbr chigkeit Eine bersicht der Kennzahlen liefert Tabelle 4 26 Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf Eee zusatz zusatz rer weitung SME gehalt Tg e et P 1 g Min emMin Mil P TEL C RE gek Tab 4 26 Eigenschaften der tramadolhaltigen Extrudate auf Erbsenst rkebasis Bei Betrachtung des R ntgendiffraktogramms f llt auf daB der Wirkstoff amorph vorliegt aber die Erbenst rke nicht komplett verglast werden konnte Es liegt eine teilamorphe Matrix mit einem amorphen Wirkstoff vor Abb 4 77 Erbsenst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 150206a 141 Ergebnisse und Diskussion Das R ntgenweitwinkeldiffraktogramm weist deutliche Peaks der nativen Erbsenst rkek rner auf die nicht vollst ndig verglast wurden s Abb 4 76 Scharfe Peaks des Tramadol HCI1 sind nicht sichtbar Impulse 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 78 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Erbsenst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 150206a Erbe Franck Ia Ewtrucket 21 u GaBe BCC Bobas Frans Hi Eruh 2271 C fer TE 40x Vergr erung 400x Vergr erung Abb 4 79 Rasterelektronische Aufnahmen eines Erbsenst rke Tr
24. rkebasis mit einem Wirkstoffgehalt von 20 Mit 20 Tramdol HCl beladene Extrudate auf Mais Kartoffel Eurylon und Wachsmaisst rkebasis weisen keine Tendenzen zur Rekristallisierung auf Die 20 wirkstoffhaltigen Extrudate auf Maisst rke und Wachsmaisst rkebasis weisen kleinere kristalline Anteile im Diffraktogramm auf die von nicht vollst ndig verglasten St rkenestern stammen s Abb 4 92 u 4 94 Auf Erbsenst rke basierende 20 wirkstoffhaltige Extrudate lie en sich nicht zu amorphen Produkten verarbeiten s Abb 4 94 160 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 5 4 Glas bergangstemperatur Neben Freisetzung Kristallinit t und Wasserdampfsorption spielt die Glas bergangs temperatur ebenfalls eine wichtige Rolle als Produktparameter Laut Zografi G 1994 besitzt die Tg einen gro en Einflu auf die chemischen physikalischen und vi skoelatischen Eigenschaften Daher wurde der Wassergehalt der Extrudate mittel Thermogravimetrie und deren Glas bergangstemperatur in regelm igen Abst nden mit Hilfe der DMA analysiert Die hierf r vorbereiteten Proben wurden unter Kl mazone II Bedingungen gelagert Glas bergangstemperatur der Tramadol HCI haltigen Extrudate 10 100 90 3 80 70 60 50 0 5 10 15 20 Lagerungszeit Monate RM Mais Tramdol HCI E Kartoffel Tramadol HCI amp Eurylon Tramadol HCI Waxilys Tramadol Hcl 4 Erbse Tramadol HCI Glas be
25. rmestrom Differenzkalorimeters unten Gr ber Berthold Surmann Peter Abb 3 10 Foto der DSC Pyris 1 deutlich zu erkennen sind die 2 getrennten fen f r Probe und Referenz 3 2 4 3 HyperDSC Da die DSC Signale der Glas bergangstemperaturen mit der herk mmlichen Methode nach DIN 51005 nur sehr schwach ausgepr gt sind wurde f r die Bestimmung der Glas bergangstemperatur die Methode der sog HyperDSC genutzt Bei normalen Heizraten von 5 bis 20 C min berlagern Relaxations oder Rekristallisationssignale oft das Glas bergangss gnal und verf lschen somit die Messung Zur L schung der thermischen Vorgeschichte kann die Probe ber hre Glas bergangstemperatur erhitzt werden und wieder auf 50 C unterhalb ihrer Tg abgek hlt werden jedoch mit dem Nachteil da die Probe ihr 58 Material und Methoden Wasser welches als nat rlicher Weichmacher dient teilweise verliert Dadurch wird die Lage der Glas bergangstemperatur bei zu hohen Temperaturen detektiert Mittels sehr schneller Heizraten meist um die 100 bis 500 C min in Verbindung mit einer ad quat hohen Me frequenz kann die Empfindlichkeit drastisch erh ht werden da das Me signal direkt proportional zur Heizrate ist In einem Zeitfenster der sehr kurzen Messung verbleibt der Probe keine Zeit f r strukturelle Ver nderungen und deshalb wird das Material so analysiert wie es dem Instrument zugef hrt wird Ihre h here Empfindlichkeit erlaubt es deutlich ger
26. ssigen Zustand ein Zweiphasensystem ausbilden Beim darauffolgenden Abk hlproze erstarren diese getrennt voneinander und besitzen auch zwei verschiedene Glas bergangstemperaturen Oft ist es so dab der Arzneistoff w hrend des Abk hlprozesses rekristallisiert und so eine kristalline Suspension entsteht Bei der glasartigen festen L sung besitzt das System einen gemeinsamen Glas bergang Tg gt n der von den Gewichtsfraktionen der Bestandteile abh ngt Dieser Zusammenhang wurde erstmals von Gordon amp Taylor 1952 beschrieben und wird im pharmazeutischen Sektor h ufig als Vorhersageinstrument f r d e Glas bergangstemperatur verwendet Sertsou et al 2002 Der Zusammenhang wird durch die folgende Gleichung beschrieben Tg12 pn PD Tg 7Tg2 i KE Mit Te Glas bergangstemperatur p Volumenfraktion Die oben beschriebene Formel setzt eine ideale Mischung und keinerlei spezifische Interaktionen zwischen den Komponenten voraus F r eine praktikablere Anwendung der Formel wurden Dichten und Gewichtsfraktionen integriert 21 Theoretischer Teil wIg wiln Tg w Kw Mit w Gewichtsfraktion Tg Glas bergangstemperatur K g bt das Verh ltnis der freien Volumina der Komponenten wieder und kann mit Hilfe der Dichten der amorphen Feststoffe p bzw p2 und der Glas bergangstemperaturen bestimmt werden Oe JEE p Dichte bei Raumtemperatur Bei Auftreten spezifischer Interaktionen zwischen den Komponenten kommt es
27. 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Wassergehalt Lagerungszeit Monate m Mais E Kartoffel mM Eurylon BWaxilys Wise Abb 4 98 Wassergehalt tramadolhaltiger Extrudate auf St rkebasis 162 Ergebnisse und Diskussion Der Wassergehalt ndert sich nur geringf gig im Laufe der Lagerungszeit Minimale Schwankungen k nnen aufgrund von Luftfeuchtigkeitsunterschieden im Umgebungsraum hervorgerufen werden da eine wetterbedingte hohe Luftfeuchte zu erh hter Wasserdampfsorption kurz vor der TGA Messung f hren kann Abschlie end kann festgestellt werden da sich die amorphen Produkte als lagerungsstabil erwiesen haben Freisetzungsprofile Kristallinit t Wassergehalt Wasserdampfadsorption und Glas bergangs temperaturen deuten auf ein robustes System hin da diese Faktoren keinen deutlichen nderungen unterliegen 4 1 1 7 Einsatz einer Schlitzd se F r Versuche mit dem Polysacchar d Fructan wurde eine Schlitzd se genutzt Diese erm glicht die Herstellung von Extrudatb ndern hnlich den Lakitzb ndern in dr S warenindustrie Das Polysacchar d Fructan wurde als potentieller Weichmacher der Mischungszusammensetzung hinzugef gt um dessen Einflu zu beobachten Abb 4 99 Schlitzd se 4 1 1 7 1 Mais Zuerst wurden auf Maisst rke bas erende wirkstoffhaltige Extrudate gefertigt Die Vorbereitung der Vormischung erfolgte analog 4 1 1 4 Folgende Extrudereinstellungen wurden genutzt Einzug 66
28. 14 16 18 20 Zeit h amp 0 Mo 0 1 N HCI E 0 Mo Puffer pH 6 8 amp 12 Mo 0 1 N HCI 12 Mo Puffer pH 6 8 amp 24 Mo 0 1 N HCI E 24 Mo Puffer pH 6 8 Abb 4 89 Freisetzung 20 tramadolhaltige Extrudate auf Maisst rke und Kartoffelst rkebasis 153 Ergebnisse und Diskussion Freisetzung tramadolhaltige Eurylonextrudate 20 Freisetzung 0 2 4 6 8 10 12 14 416 Zeit h amp 0 Mo 0 1 N HCI E 0 Mo Puffer pH 6 8 amp 12 Mo 0 1 N HCI E 12 Mo Puffer pH 6 8 amp 24 Mo 0 1 N HCI E 24 Mo Puffer pH 6 8 Abb 4 90 Freisetzung 20 tramadolhaltige Extrudate auf Eurylon basis 154 Ergebnisse und Diskussion Freisetzung tramadolhaltige Waxilysst rkeextrudate 20 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Freisetzung A 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Zeit h amp 0 Mo 0 1 N HCI E 0 Mo Puffer pH 6 8 amp 12 Mo 0 1 N HCI 12 Mo Puffer pH 6 8 amp 24 Mo 0 1 N HCI E 24 Mo Puffer pH 6 8 Freisetzung tramadolhaltige Erbsenst rkeextrudate 20 Freisetzung 0 2 4 6 8 10 12 E 1416 48 Zeit h k 0 Mo 0 1 N HCI E 0 Mo Puffer pH 6 8 amp 12 Mo 0 1 N HCI E 12 Mo Puffer pH 6 8 amp 24 Mo 0 1 N HCI E 24 Mo Puffer
29. 1995 Die bei einer bestimmten Aufbewahrungstemperatur Ta maximal m gliche Enthalpierelaxation AH ergibt sich nach folgender Gleichung 28 Theoretischer Teil AH Ac Tg Ta Mit AH maximal m gliche Enthalpierelaxation bei gegebener Temperatur Ac Unterschied der W rmekapazit ten des Glases und der unterk hlten Schmelze Tg Glas bergangstemperatur Ta Aufbewahrungstemperatur Um die Stabilit t eines glasartigen Systems zu verbessern ist es wichtig dieses immer weit unterhalb der Tg zu lagern Dadurch wird die molekulare Beweglichkeit die eine Kristallisation beg nstigt herabgesetzt Hancock et al 1995 schlagen daher die Lagerung bei 50 K unterhalb der Tg des amorphen Systems vor um das Produkt so weit zu stabilisieren da die Stabilit t ber einen pharmazeutisch relevanten Zeitraum gew hrleistet bleibt Die hergestellten festen L sungen auf St rkebasis besitzen eine Glas bergangstemperatur die meist 50 K oberhalb Raumtemperatur liegen Nach den oben beschriebenen Untersuchungen sollten diese eine ausgesprochen geringe molekulare Beweglichkeit aufweisen Ein weiterer wichtiger Aspekt ist der Unterschied in der Wasserdampfsorption von amorphen und kr stallinen pharmazeutischen Systemen Normalerweise adsorbieren kristalline Systeme nur in geringem Umfang an deren Oberfl che oder bilden Hydrate Im Gegensatz dazu absorbieren amorphe Substanzen h ufig relativ hohe Mengen an Wasserdampf bis zu 100 an Eigeng
30. 4 mm Atmosph re Luft Probenkonditionierung keine Temperaturprogramm 25 C gt 140 C Temperaturgradient 1 C Min Statische Vorkraft 10N Dynamische Kraft AN Pr ffrequenz 1 Hz Auswertung Maximum des mechanischen Verlustfaktors tan Bei Vergleich verschiedener DMA Messungen mu beachtet werden da die Glas bergangstemperatur von der Me frequenz abh ngig st Daher d rfen nur Messungen miteinander verglichen werden die bei der gleichen Frequenz stattfanden Rein 2003 Die Me ergebnisse einer DMA bestehen typischerweise aus komplexem E Modul E Speichermodul E und Verlustmodul E sowie dem Verlustfaktor tan 61 Material und Methoden energieelastischer S entropieelastischer Bereich Glas bergang S z vO wiu Jin e RS 2 U 5 13 VK ool L Q O SEJE E i UD 7 we e OI 7 T o E EN 5 EN gt O Ce Temperatur Zeit Abb 3 13 Komplexe Darstellung typischer DMA Kurven eines amorphen Festk rpers Unterhalb der Glas bergangstemperatur Tg sind sowohl das komplexe Modul und das Speichermodul recht hoch und nahezu identisch Dies erkl rt sich durch das nahezu elastische Materialverhalten vor dem Glas bergang mit damit verbundenem sehr geringen Verlustmodul E Der Verlustfaktor bleibt somit ebenfalls klein Bei Erreichen der Tg werden die intermolekularen Anziehungskr fte schw cher so da eine signifikante Zunahme der Polymerbeweslichkeit eintritt Diese Material
31. Als Folge der erh hten Kettenbeweglichkeit kommt es zu einem Absenken der Glas bergangstemperatur und zu einer V skosit tsabnahme der Schmelze die in einer Abnahme der spezifisch mechanischen Energie beim Extrudieren resultiert Eine wichtige Voraussetzung f r einen Weichmachereffekt auf das Makromolek l St rke ist die Ausbildung einer thermodynamisch stabilen Mischung mit dem Weichmacher Da St rke eine recht polare Substanz darstellt werden polare Molek le w e Wasser Glycerol oder dergleichen einen zuverl ssigen Weichmachereffekt aus ben k nnen Hans Georg El as 1980 4 1 1 2 Extrusionsablauf Zu Beginn werden St rke und Wasserzusatz in einem Intensivmischer der Firma Stephan gemischt Der Wasserzusatz erfolgt ber eine 100 ml Spritze Ein Plastikschlauch leitet das Wasser durch eine ffnung im Deckel in das Innere des Mischers so da eine m glichst genaue Zudosierung erfolgen kann Jeder Ansatz von meist 300 500 g wurde ber 600 upm 74 Ergebnisse und Diskussion 5 Minuten lang gemischt Im direkten Anschlu erfolgt die Schmelzextrusion der Mischung Der Extrusionsablauf erfolgt analog 3 2 2 1 Zur Herstellung der Placeboextrudate wurden folgende St rken genutzt Kartoffelst rke Maisst rke Eurylon Waxilys 200 Erbsenst rke Der Wasserzusatz betrug 10 20 Je Charge wurde der Wasseranteil um 1 erh ht und die restlichen Parameter wurden konstant gehalten 4 1 1 2 1 Maisst rke Um eine m glichst vol
32. Arzneibuch Einzug finden F r die Extrusionsversuche wurde Erbsenst rke der Firma Roquette Lestrem Frankreich Ch B X3182 verwendet Ihre Verkleisterungstemperatur betr gt 55 C und liegt damit etwas unterhalb der anderen vier St rken Der hohe Amylosegehalt von 43 macht sie zu einer St rke des RS Typs Der h here Amylosegehalt hat positiven Einflu auf die F lmbildung der St rke so dal sie auch gerne in der Papierindustrie Anwendung findet Die St rkek rner beinhalten elliptisch geformte K rner von 25 bis 45 um sowie e f rmige K rner mit einem Durchmesser von 5 bis 8 um Der Wassergehalt liegt im Bereich von 12 13 3 1 2 Agavenfruktan F r die Extrusionsversuche mit Fruktan und Wirkstoff wurde Agavenfructan als Weichmacher genutzt Das von der Universit t f r Bodenkulturen Wien sterreich bezogene Fruktan wird aus Agave Tequilana Var Azul gewonnen Kurz vor der Bl te sammelt d e Pflanze n ihrem verdickten Stamm hohe Fruktankonzentrationen so da die Ernte vor der Bl te erfolgen mu Der Stamm wird zerkleinert und das Fruktan durch Extraktion bei 60 C gewonnen Die vorhandenen Proteine werden durch Erhitzen denaturiert und mit Aktivkohle und geeigneten Filtern entfernt Der gekl rte D nnsaft wird mit ITonenaustauscher nachgereinigt und auf 70 Trockenmasse eingedickt Durch nachgeschaltete Spr htrocknung wird das fertige Fruktanpulver gewonnen Das spr hgetrocknete Fruktan weist Hygroskopizit t und amor
33. Dabei bewegen sich die Molek lketten in einem amorphen System unterhalb der Glas bergangstemperatur kaum Wird eine amorphe Substanz nun langsam erw rmt n mmt die Beweglichkeit der Ketten weiter zu bis mit Erreichen der Glas bergangstemperatur die Molek lketten frei beweglich sind und die Substanz weich und elastisch wird Mit dem Erreichen der Glas bergangstemperatur nimmt auch die spezifische W rmekapazit t zu Mit Zunahme der freien Beweglichkeit der Molek lketten steigt folglich die Energiemenge an die man ben tigt um 1 kg der amorphen Substanz um 1 C zu erw rmen 26 Theoretischer Teil 2 3 5 Glas bergangstemperatur amorpher Mischungen Liegt eine Schmelze aus Arzneistoff und Tr ger vor so kann es nach Abk hlung zur Ausbildung drei verschiedener physikalischer Zust nde des Arzneistoffes in der festen Dispersion kommen Tab 1 Tab 1 bersicht fester Dispersionen Bezeichnung des Systems Zustand des Arzneistoffs Zustand des Tr gers glasart ge feste L sung molekulardispers gel st glasartig amorphe Suspension glasart g partikul r glasart ig kristalline Suspension kristallin partikul r glasartig Wie in 2 3 2 beschrieben liegt ein Arzneistoff bei glasartigen festen L sungen molekulardispers verteilt vor d h Arzneistoff und Polymer bilden eine Phase und s nd miteinander mischbar Eine amorphe Suspension entsteht wenn zwei Komponenten nicht miteinander mischbar s nd so da diese m fl
34. Energie entstehen angezogen Sobald sich diese im Faradayschen K fig befinden werden diese durch eine angelegte positive Spannung von 10 kV des Szintillators beschleunigt Beim Auftreffen auf diesen werden s e n Photonen umgewandelt Diese verlassen die Probenkammer und gelangen n 68 Material und Methoden eine Photoelektronen Vervielfacherr hre wo das Lichtsignal in kaskadenartig vervielfachte Elektronen umgewandelt wird Diese bilden am Ende der Kette je nach Ausgangszahl der Sekund relektronen einen intensiveren oder schw cher ausgepr gten Leuchtpunkt auf der Kathodenstrahlr hre Elektronenkanone Kondensorlinse Elektronenstrahl Ablenk Se Ablenk ger t Objektiv letzte Kathodenstrahl Apertur blende Szintillator Vorverst rker Photomultiplier Probe Lichtleiter Faradayscher K fig Abb 3 17 Schematischer Aufbau des Rasterelektronenmikroskops Elektronenmikroskopie Grundlagen Methoden Anwendungen 1995 Mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie REM wurde die Morphologie der Extrudate und Ausgangssubstanzen untersucht Die Pulverproben wurden mit doppelseitigem Klebeband auf einem kleinen Probentr ger fixiert Die Extrudate wurden mit Stickstoff schockgefroren und dann mit einer Zange oder einem Hammer in Bruchst cke passender Gr e zerkleinert Diese wurden mit UHU Hartkleber auf dem Tr ger fixiert Am Rand der Probe wurde etwas Leitsilber aufgetragen um die Leitf higkeit z
35. Extrudat in einem nachgeschalteten Proze auszuformen Die Extrusionen bei Temperaturen ab 100 C f hrten zu einem aufgepoppten Produkt Bei Temperaturen von 160 C und Nutzung einer Schneckenfrequenz von 75 U Min kam es zum schlagartigen festfahren des Extruders Der Zusatz der Weichmacher reduziert die Glas bergangstemperatur geringf gig Ein Aufpoppen des Extrudates tr tt bei Temperaturen ab 100 C dennoch auf Titandioxid verschafft dem Extrudat eine deutliche Wei f rbung Erdnu l und Lecithin weisen Weichmachereigenschaften auf wobei Lecithin auch emulgierenden Charakter besitzt Die Nutzung des Zweischneckenextruders erm glicht eine tlexiblere Gestaltung der Mischung aufgrund der gr eren segmentierten Zylinderl nge in Kombination mit zwet Schneckensch ften die moduliert best ckt werden k nnen Da die Zylinderl nge um den Faktor Vier l nger ausf llt kann mehr mechanische Energie und thermische Energie f r den Amorphisierungsprozess eingebracht werden Zu hohe Extrusionstemperaturen f hren zu unsch nen aufgepoppten Extrudatstr ngen 4 1 3 Ramanspektroskopie der wirkstoffhaltigen Extrudate Die Ramanspektroskopie wird laut Rantaen J 2005 zunehmend n der Analyt k polymorpher Formen genutzt So kann mit ihr eine Rekristallisierung detektiert werden oder aber es k nnen quantitative Bestimmungen polymorpher Formen in Pulvern oder anderen festen Substanzen durchgef hrt werden Minimaler Pr parierungsaufwand verbu
36. Extrudate die Erbsenst rke von Roquette genutzt um eine weitere Hochamylosest rke auf ihre Extrudierbarkeit hin zu untersuchen Ihr zuk nftiger Einzug in das Europ ische Arzneibuch macht aus dieser St rke eine interessante Alternative Folgende Einstellungen wurden f r die Extrusion genutzt Einzug 66 C Zylinder 85 C D sensegment 95 C Schneckenfrequenz 100 U min D sendurchmeser 5mm Die Vormischung wurde mit einer F lltrichtereinstellung von 4 5 zudosiert um ein amorphes Produkt zu generieren Wichtige Extrudatkennzahlen s nd n Tabelle 4 19 aufgef hrt Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf Wasser games zusatz zusatz STEE weitung SCC LE EE ER nat Fra ae 10 10 Fiss as na awa Tab 4 19 Eigenschaften des tramadolhaltigen Extrudates auf Erbsenst rkebasis Tramadolhaltige Erbsenst rkeextrudate 10 weisen eine recht hohe Strangaufweitung auf Die F rbung ist dunkelgelblich und die Oberfl chenrauigkeit hnlich ausgepr gt wie bei Einsatz der Kartoffelst rke Bei Trocknung bilden die Produkte keinerlei Trockenrisse s Abb 4 52 Abb 4 58 Erbsenst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 250805c 122 Ergebnisse und Diskussion Bei Wirkstoffzus tzen von 10 lie ach die Erbsenst rke recht gut verarbeiten Das Ausbleiben kristalliner Nester wird durch das ausgepr gte Halo im R ntgendiffraktogramm best tigt Impulse 4000 2000 P Tube U nk ahhaa Position 2Theta Abb
37. Glas bergangstemperaturreduzierung von 15 C im Vergleich zu dem entsprechenden Placebo Das R ntgendiffraktogamm weist das typische Halo f r amorphe Substanzen auf 119 Ergebnisse und Diskussion Impulse Wie um nm Mr EST nn 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 56 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Waxilys 200st rke Tramadol Extrudat Ch Bez 250805a 4 1 1 4 1 4 1 Waxily 200 Tramadol HCl Die Freisetzungsgeschwindigkeit ist bei Wachsmaisst rke mit 10 12 Stunden am h chsten Die Extrudate weisen somit eine geringere Retardierung auf s Abb 4 56 120 Ergebnisse und Diskussion Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Waxily als polymeren Tr ger 10 110 100 Freisetzung 0 5 10 15 20 Zeit h 4 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 E 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Waxilys als polymeren Tr ger 10 110 100 Freisetzung 0 00 1 00 2 00 3 00 4 00 Zeit hr 4 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 5 00 Abb 4 57 Freisetzungsprofil Waxilys Tramadol Extrudat Ch Bez 250805a 121 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 4 1 5 Erbsenst rke Tramadol HCl Neben den bereits genannten St rken wurde f r die 10 wirkstoffhaltigen
38. Gut mehr im F lltrichter befindet wird unverz glich mit angefeuchtetem Maisgrie die restliche St rkeschmelze im Zylinderbereich entfernt Andernfalls h rtet die Schmelze im Zylinder aus und die Schnecke l t sich nicht mehr aus dem Zylinder entfernen ohne diesen im Ofen frei zu brennen Abbau der D se ca 20 s Wenn der eingebrachte Maisgrie die St rkeschmelze entfernt hat und das die D se pass erende Extrudat nahezu vollst ndig aus Maisgrie besteht wird der Motor abgestellt und d e D se schnell entfernt Freifahren des D sensegmentes und Entfernen des Segmentes mit anschlie endem Leerfahren ca 250 s bis Ende Der Motor wird nach Entfernen der D se umgehend wieder angeworfen wodurch das Drehmoment kurzfristig wieder ansteigt Hierbei mu z gig gearbeitet werden da sonst die Gefahr besteht da d e Schmelze erkaltet und dadurch die Schnecke festf hrt Der F lltrichter und das Segment werden dann bei laufendem Motor entfernt Nachdem der Extruder leergefahren wurde wird die Schnecke ausgebaut 5I Material und Methoden Drehmoment berwachung des kompletten Extrusionsprozesses S ubern mit Maisgrie Anfahren Anfahren ohne D se E Z S E S E im A Leerfahren 800 1000 1200 1400 1600 1800 Zeit s Abb 3 6 Drehmoment berwachung eines kompletten Extrusionsprozesses 52 Material und Methoden 3 2 2 2 Leistritz Zweischneckenextruder ZSE 27 HP Einige der Versuche w
39. HCI besitzt Van der Burgt M C et al 1996 nutzte Glycerol als Weichmacher Fructan fungiert innerhalb der St rkepolymermatrix als Weichmacher Eine Reduktion der Viskosit t macht sich einerseits im Absinken des Drehmomentes und der SME bemerkbar s Tab 4 29 Diese sinkt bei einem Fructanzusatz von 8 auf einen Wert der eine vollst ndige Verglasung aufgrund fehlender Scherkr fte n cht zul t Die Strangaufweitung n mmt ebenfalls deutlich ab Die Glas bergangstemperatur sinkt geringf gig mit steigendem Fructananteil 164 Ergebnisse und Diskussion Impulse 2000 haaten wi 1000 TE a A EEA arkata aata Mais Phenazon 10 0104083 090303 A5C 2000 1000 Mais Phenazon 10 4 FRuctan 010405b 2000 1000 Mais Phenazon 10 8 010408c 10 15 20 25 30 Position 2Theta Abb 4 101 R ntgenweitwinkediffraktogramm der Chargen 010408a b c Bei Nutzung von 10 Phenazon mit zus tzlich 4 Fructan erfolgt vollst ndige Verglasung In Abb 4 100 wird dieser Sachverhalt anschaulich gemacht Bei Charge 010408c werden geringe Anteile an nicht amorphisierter St rke sichtbar Peaks bei etwa 18 und 20 2 Theta 165 Ergebnisse und Diskussion Freisetzung der Mais Phenazon Fructan Extrudate 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Freisetzung 0 5 10 15 20 Zeit h amp Mais Phenazon 0 1 N HCI B Mais Phenazon Puffer pH 6 8 A Mais Phenazon 4
40. Maisst rke zu sehen s nd Der erfolgreiche Verglasungsproze f r Charge 021204Ad wird in Abb 4 32 deutlich Impulse 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 31 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Maisst rke Phenazon Extrudat Ch Bez 021204c Deutlich zu erkennen sind kristalline Anteile der Maisst rke im Bereich 16 21 2 Theta 97 Ergebnisse und Diskussion Impulse 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 32 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Maisst rke Phenazon Extrudat Ch Bez 021204d 98 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 3 2 Kartoffelst rke Nachdem die Versuche mit Maisst rke erfolgreich verliefen wurde Phenazon mit Kartoffelst rke extrudiert Ziel war die Untersuchung der Extrudierbarkeit dieser St rke n Gegenwart von Phenazon Dabei sollten Extrusionsparameter gefunden werden unter denen sich ein amorphes Produkt realisieren l t Der Mischproze erfolgte analog der Herstellung der wirkstoffhaltigen Maisst rkeextrudate ohne den Wirkstoff vorzul sen F r die Schmelzextrusion wurden folgende Einstellungen vorgenommen Einzugszone 66 C Zylindersegment 85 C D sensegment 95 C Rundstrangd sendurchmesser 5 mm Die Schneckendrehzahl wurde auf 30 U min eingestellt die Stopfschnecke des F lltrichters einmal auf 5 25 und anschlie end auf 4 5 f r eine passende Extrusionsgeschwindigkeit Die Wirkstoffkonzentration betrug auch in diesem Fall 10 Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf
41. Strangaufweitung s nkt bei allen Chargen auf einen sehr geringen Wert von 1 0 1 02 ab Die Glas bergangstemperaturen belaufen sich auf Werte leicht unterhalb der 10 wirkstoffhaltigen Extrudate Ein Grund ist der h here Wirkstoffanteill mit einer Glas bergangstemperatur von 50 C der laut Gordon Taylor durch den h heren Massenanteil eine Senkung herbeif hrt Bei Betrachtung der Freisetzungsgeschwindigkeiten f llt die wesentlich geringere Retardierung aufgrund des h heren Wirkstoffanteils auf Higushi oma r Te ee a o Te a t Charge zusatz zusatz geschwindigkeit weitung SME gehalt Tg empor 1 P g Min fem Min kung P ch DEE EEE ARE TORE BRETT RE ES S 3101060 20 15 8 amp 6 32 10 111 83 6 79 83 Tab 4 27 Eigenschaften der tramadolhaltigen Extrudate mit einem Wirkstoffanteil von 20 Eine bersicht einiger Qualit tsparameter ist in Tabelle 4 21 aufgef hrt Extrudierbarkeit Strangauf Trockenrisse mit 20 Tramadol We vorhanden wn Tom mmer e re Tab 4 28 Eigenschaften der tramadolhaltigen Extrudate 146 Ergebnisse und Diskussion Tramadol HCI Freisetzung aus verschiedenen St rkeextrudaten 20 110 100 Freisetzung 0 5 10 15 20 Zeit h BR Kartoffel 0 1 NHCI Waxilys200 0 1 N HCI Mais 0 1 N HCI 4 Eurylon 0 1 N HCI A Erbse 0 1 N HCI Abb 4 83 Freisetzungsprofil St rke Tramad
42. Tramadol HClI Bas s und deren Untersuchung auf hinreichende Lagerungsstabilit t Die Analysen umfassen Kr stallinit t Freisetzung Wasserdampfsorption und Gehalt Glas bergangstemperatur und Morphologie Einflu steigender Zus tze an Wasser auf die Extrusion wirkstoffreier St rkeextrudate Die Untersuchungen fanden an wirkstofffreien Extrudaten auf Mais Kartoffel Erbsen Eurylon und Wachsmaisst rkebasis statt Es kann gezeigt werden dal ein Zusammenhang zwischen der eingesetzten Wassermenge und dem mechanischen Energieeintrag in Form von mittlerem Drehmoment pro extrudierte Masse besteht Die ber das mittlere Drehmoment bestimmte SME korreliert mit dem Wasserzusatz Ab einem bestimmten Wasserzusatz reicht die eingebrachte mechanische Energie aufgrund der Weichmachereigenschaften des Wassers nicht mehr aus um das Produkt vollst ndig zu verkleistern F r die Bestimmung der SME bezogen auf das mittlere Drehmoment werden das Drehmoment und die Extrusionsgeschwindigkeit w hrend des Extrusionsprozesses bestimmt R ntgendiffraktometrische Untersuchungsverfahren zeigten da bis zu einem f r die jeweilige St rke maximalen Wasserzusatz eine vollst ndige Amorphisierung der St rkematrix statt findet Morphologische Betrachtungen mit Hilfe rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen best tigen den glasartigen Zustand des Extrudates Der mit dem Wasserzusatz einhergehende Weichmachereffekt l t sich mit abnehmender Strangaufweit
43. Tramadol HCl aufgef hrt Zwecks besserer berschaubarkeit wurden nur die Freisetzungen zum Lagerungszeitpunkt 0 12 24 Monate im Diagramm aufgef hrt In Abbildung 4 84 und 4 85 wird deutlich da sich die Freisetzungsprofile auch 149 Ergebnisse und Diskussion nach zweij hriger Lagerung nicht deutlich ver ndern Der Retardierungseffekt bleibt nach zwei Jahren immer noch stabil so da von einer lagerungsstabilen Arzneiform ausgegangen werden kann Freisetzung tramadolhaltiger Maisst rkeextrudate 10 Freisetzung 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Zeit h amp 0 Mo 0 1 N HCI 0 Mo Puffer pH 6 8 amp 12 Mo 0 1 N HCI 12 Mo Puffer pH 6 8 amp 24 Mo 0 1 N HCI BR 24 Mo Puffer pH 6 8 Freisetzungsprofil tramadolhaltiger Kartoffelst rkeextrudate 10 Freisetzung 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Zeit h k 0 Mo 0 1 N HCI E 0 Mo Puffer pH 6 8 amp 12 Mo 0 1 N HCI E 12 Mo Puffer pH 6 8 amp 24 Mo 0 1 N HCI E 24 Mo Puffer pH 6 8 Abb 4 86 Freisetzung 10 tramadolhaltige Extrudate auf Mais und Kartoffelbasis 150 Ergebnisse und Diskussion Freisetzung tramadolhaltiger Waxilysextrudate 10 Freisetzung 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Zeit h A 0 Mo 0 1 N HCI BR 0 Mo Puffer P
44. bei Nutzung einer zu hohen Extrusionsgeschwindigkeit wei e unaufgeschlossene St rkeeinschl sse Die zu kurze Verweilzeit im temperierten Zylinder reicht nicht aus um die St rke komplett zu verglasen Der Weichmachereffekt des m St rkepolymer gel sten Wirkstoffes f hrt zudem zu einer besseren Beweglichkeit der Polymerketten so da der Schereffekt zwischen Zylinderwand und Schnecke abnimmt und somit der mechanische Energieeintrag im Vergleich zum Placebo abnimmt Erbsenst rke liefert bei geeigneten Extrudereinstellungen mit einem Wirkstoffanteil von 10 ausgesprochen klare Extrudate Die Strangaufweitung nimmt analog den Extrudaten auf Kartoffelst rkebasis deutlich ab Im R ntgendiffraktogramm ist kein deutlicher Unterschied zwischen den zwei Chargen erkennbar 105 Ergebnisse und Diskussion Impulse ptt Tore Af Wi A Wr aA Position 2Theta Abb 4 43 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Erbsenst rke Phenazon Extrudat Ch Bez 240205b Stopfschnecke 5 5 Impulse d Tun deegie vie d aaaae 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 44 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Erbsenst rke Phenazon Extrudat Ch Bez 240205c Stopfschnecke 5 0 4 1 1 3 6 Zusammenfassung Alle aufgef hrten St rken lie en sich sehr gut bis gut bei Nutzung eines geeigneten Temperaturprofiles und einer passenden Extrusionsgeschwindigkeit auf dem Brabender Einschneckenextruder zu amorphen wirkstoffhaltingen Extrudat
45. die folgenden Versuchsreihen ein aktueller gut wasserl slicher Wirkstoff genutzt Ziel war es nun optimale Extrusionsparameter zu ermitteln und Parameter w e Freisetzung und Lagerungsstabilit t zu untersuchen Die festen L sungen sollen den Wirkstoff kontrolliert freisetzen Ein h ufig in Retardarzneiformen genutzter Wirkstoff ist Tramadol HCl Dieser wird z B in Form von Retardtabletten Tramadol ratiopharm 50 mg 150 mg Retardtabletten bei starken Schmerzen angewandt Der Wirkstoff wurde analog den phenazonhaltigen Extrudaten mit der jeweiligen St rke und dem Wasser vorgemischt und dann schmelzextrudiert Der Einflu des Zusatzes von 10 und 20 Tramadol als Modellarzneistoff auf die Proze bedingungen wurde untersucht und mit denen der reinen St rken verglichen Aussehen Wassergehalt Glas bergangstemperatur Freisetzung Pyknometerdichte Kristallin t t und Wasseraufnahme der Extrudate wurden untersucht 4 1 1 4 1 Extrusion mit 10 Wirkstoffanteil Da sich die Versuche mit 10 Phenazon als erfolgreich herausstellten wurden nun tramadolhaltige Extrudate mit hnlichen Extrusionsparametern gefahren Die Mischung m Intensivmischer erfolgte auf die gleiche Weise Die Temperierung der drei Extruderzonen war f r alle f nf Wirkstoff St rkemischungen identisch und sah wie folgt aus Einzug 66 C Zylinderbereich 85 C D sensegment 95 C Die Schneckendrehzahl sollte einen Wert von 100 U min annehmen um einen ausreich
46. f r d e St rkematrix als Weichmacher fungiert Um das Vorhandensein von nichtgel sten Wirkstoffnestern nachzuweisen wurden die hergestellten Extrudate per Pulver R ntgendiffraktometrie untersucht 95 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 3 1 Maisst rke Aufgrund der Tatsache da sich Maisst rke auf dem kleinen Einschneckenextruder gut verarbeiten l t und diese St rke m pharmazeutischen Sektor am meisten verwendet wird wurde diese f r d e Vorversuche in Kombination mit Phenazon genutzt Um zu untersuchen ob der Wirkstoff sich entweder w hrend des Mischens und der nachgeschalteten Extrusion l st oder aber erst vorgel st werden mu wurde der Herstellungsproze auf zweierlei Weise durchgef hrt Bei der Charge 021204d wurde der Wirkstoffanteil 10 in dem zugesetzten Wasseranteil 10 vorgel st und anschlie end in einem Intensivmischer der Firma Stephan Hameln Deutschland gemischt Bei der Charge 091204a wurden Arzneistoff 10 und Maisst rke eingewogen und anschlie end im Intensivmischer der Wasseranteil von 10 unter Mischen beigef gt Im Anschlu erfolgte die Schmelzextrusion der fertigen Vormischung Folgende Extrudereinstellungen wurden hierf r genutzt Einzugszone 66 C Zylindersegment 85 C D sensegment 98 C Rundstrangd sendurchmesser 5 mm Die Schneckendrehzahl wurde auf 100 U min eingestellt Die Stopfschneckeneinstellung des F lltrichters lag bei Herstellung der Charge 021204c bei 5 5 und
47. f r die nachfolgenden Chargen bei 5 0 Das genutzte Phenazon besa eine pycnometrische Dichte von 1 2569 giem Die Extrudateigenschaften k nnen der anliegenden Tabelle 4 8 entnommen werden Anf nglich wurde die Extrusionsgeschwindigkeit zu schnell eingestellt so da ein teilamorphes Produkt erhalten wurde Charge 021204c s Abb 4 30 Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf Wasser gegen zusatz zusatz Tan weitung Gr E WE TT wl a la mae 10 10 Tal eo me el als 02120441 10 10 99 30 1 16 350 87 60 091204a 10 10 99 31 116 412 86 72 Tab 4 8 Eigenschaften der phenazonhaltigen Extrudate auf Maisst rkebasis 96 Ergebnisse und Diskussion Abb 4 30 Maisst rke Phenazon Extrudate links 021204c und 021204d rechts 091204a Auf den Abbildungen ist erkennbar da sich bei zu hohen Extrusionsgeschwindigkeiten nur teilamorphe Produkte bilden die wei e unaufgeschlossene St rkenester aufweisen Ab einer ad quaten Extrusionsgeschwindigkeit wird gen gend thermische sowie mechanische Energie in das Produkt eingebracht da es zu einer vollst ndigen Verglasung kommt Die eingebrachte SME bei Charge 021204c erweist sich als zu gering F r de Herstellung der festen L sung war es nicht notwendig den gut wasserl slichen Wirkstoff vorzul sen Auf Abb 4 31 wird deutlich da es sich bei Charge 021204c um ein nicht vollst ndig amorphes Produkt handelt da noch deutliche Peaks der nativen
48. hin untersucht werden Der gleichl ufige Zweischneckenextruder ZSE 27 HP wurde mit einer Rundstrangd se von 5 mm Durchmesser gefahren Der Zylinder einschlie lich Einzug und D sensegment besitzt acht Segmente die ber Heizpatronen separat temperiert werden k nnen Es wurden f rdernde Schneckenelemente mit einer Steigung von 30 mm und einer L nge von 90 cm genutzt Der Durchmesser betrug 27 mm Um eine Zudosierung von Fl ssigkeiten wie Wasser zu 171 Ergebnisse und Diskussion erm glichen wurde das zweite Segment mit einer ffnung f r eine Dosierpumpe ausger stet Die Dosierung der vorgefertigten Pulvermischung ohne Wasseranteil erfolgt mittels gravimetrischer Dosierung die Wasserzudosierung ber eine Dosierpumpe 4 1 2 1 Kartoffelst rke Um den Einflu von Temperaturen oberhalb 100 C auf das Produkt beim Extrudieren zu untersuchen wurden erste Vorversuche mit nat ver Kartoffelst rke durchgef hrt Es wurde 17 Wasser zudosiert Temperaturprofil Einzug 25 C Zudosierung 50 C weitere Zylinderabschnitte 160 C D sensegmentbereich 120 C Schneckenfrequenz 75 C D sendurchmesser 5 mm W hrend der Extrusion kam es aufgrund zu hoher Drehmomentspitzen zum Festfahren des Extruders Ein darauffolgender Versuch mit Kartoffelst rke wurde mit einer h heren Schneckenfrequenz durchgef hrt um ein erneutes Festfahren zu verhindern Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf Wasser un zusatz zusat
49. komplexe Elastizit tsmodul E setzt sich aus dem vektoriellen Anteil des Verlustmoduls und des Elast zit tsmoduls zusammen Abb 312 Es kann auch als Quotient aus Spannungsamplitude zu Verformungsamplitude dargestellt werden ee ji E E EA V F IE cos F IE I sin 60 Material und Methoden Der Verlustfaktor tan beziffert das Verh ltnis zwischen elastischem und plastischem Materialverhalten tan 6 E L E Bei elastischen Materialien ist die Phasenverschiebung nahezu null d h tan f llt sehr gering aus und E E Im Gegensatz dazu ist tan maximal bei plastischen Substanzen und E E Aus den Me werten k nnen die viskoelastischen Eigenschaften einer Probe als Funktion von Zeit und Temperatur bestimmt werden Neben dem oben aufgef hrten Speichermodul E und Verlustmodul E k nnen die Glas bergangstemperatur Tg sowie der mechanische Verlustfaktor tan des Probenk rpers bestimmt werden Die DMA ist aufgrund der aussagekr ftigen Me signale die Methode der Wahl zur Bestimmung der Glas bergangstemperatur Die mittels Drehbank planparallel geschnittenen 1 cm langen Extrudatzylinder wurden mittels Kompressionsmethode nach DIN 61006 an einer DMA Explexor 100N GABO Ahlden Deutschland analysiert Hierf r wurden folgende Me parameter verwendet Pr fverfahren Kompression Geometrie zylindrisch Probenh he 1 0 cm Probendurchmesser 1 48 bis 6
50. nden Der effektive Stoffdurchsatz ergibt sich aus dem Gleitanteil Ne und dem Scheranteil Vs bei gegebenem D sendurchmesser Ap V Va Vs Vg Ap Vs 20 Theoretischer Teil Blockstromung Schersir mung Abb 2 21 Str mung durch D sen mit Wandsgleiten Hensen Knappe Potente Ein typisches Ph nomen der Polymerextrusion ist das Schwellen des Extrudates beim Pass eren der D se sog Strangaufweitung oder Relaxation Eine gro e Rolle spielten dabei die Elastizit t der Polymerschmelze und die Abk hlgeschwindigkeit nach Pass eren der D se Rauwendaall Die Polymermolek le werden durch den Formgebungsproze ausgerichtet und nehmen teilweise wieder ihre urspr ngliche Kn uelform an bevor sie durch den Abk hlproze erstarren Die Relaxation ist somit auch zeitabh ngig Bei kurzen D sen tr tt eine gr ere Strangaufweitung auf als bei langen D sen da das Polymer weniger Zeit hat bereits vor dem D senausgang zu relaxieren eeng Expansion of emerging stream Doroduct Velocihes outside die Velocities n die Abb 2 22 nderung im Geschwindigkeitsprofil im D senausgangsbereich Rauwendaal Ein Hauptproblem der Strangaufweitung eines Produktes ist die h ufig ungleichm ige Verteilung ber das gesamte Extrudat Denn die Molek le werden je nach Werkzeuggeometrie verschieden stark geschert So werden bei einem quadratischen Werkzeug die Molek le in den Ecken weniger stark geschert als in der Mitt
51. nglich von den Placeboextrudaten bekannte sehr hohe Strangaufweitung verringert sich mit dem Wirkstoffeinsatz aufgrund des Weichmachereffektes des Wirkstoffes und des zugesetzten Wasseranteils betr chtlich Der hydrophile Wirkstoff steigert die molekulare Beweglichkeit der St rkemolek le so da die Scherbeanspruchung vor D senaustritt abnimmt Hinzu kommt der f r die Extrusion genutzte leicht gr ere Wasseranteil von 15 Beide Faktoren f hren zu einem Extrudat das nahezu keinerlei Strangaufweitung mehr besitzt Die Dosierung wurde mit den gleichen Einstellungen wie unter 4 1 1 4 2 1 durchgef hrt Um die genaue Strangtemperatur am D senausgang zu erfassen wurde diese w ederum mit einer Infrarot Pistole gemessen Die exakten Extrudateigenschaften werden in Tabelle 4 23 aufgef hrt PR PN Charge zusatz Er geschwindgket en SME gehalt Tg Be 7 1 18 g Min em Min Mika 1 Ic Ch mes 20 15 11 9 39 1 02 67 8 7 55 77 81 Tab 4 23 Eigenschaften der tramadolhaltigen Extrudate auf Kartoffelst rkebasis Kartoffelst rkeextrudate mit einem Wirkstoffanteil von 20 lie en sich gut mit den gew hlten Extrusionsparametern verarbeiten Aus Tabelle 4 23 wird die sehr geringe Strangaufweitung von 1 02 m Vergleich zu der des Placebos mit 1 50 deutlich Die SME sinkt aufgrund der schon erw hnten Weichmachereffekte des Wirkstoffes und des leicht erh hten Wasseranteils sehr deutlich auf einen Wert von 67 kJ kg ab Auch spie
52. pH 6 8 Abb 4 91 Freisetzung 20 tramadolhaltige Extrudate auf Waxilys und Erbsenst rkebasis F r die wirkstoffhaltigen Formulierungen mit einem Wirkstoffgehalt von 20 macht sich das gleiche Verhalten bemerkbar Auch hier findet keinerlei deutliche Freisetzungsprofil nderung statt Jedoch weisen d e Extrudate aus Eurylon und Wachsmaisst rke Unterschiede n der Freisetzung f r 0 1 N HCI und Puffer pH 6 8 auf Eventuell findet eine Teilhydrolyse der St rkematrix statt die eine h here Freisetzungsrate im sauren Medium erm glicht Auf Rekristallisierungen kann dieses Verhalten nicht zur ckgef hrt werden da in den R ntgendiffraktogrammen keine Rekristallisierungspeaks sichtbar sind 155 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 5 3 Kristallinit t Amorphe Systeme besitzen aufgrund ihres h heren Energiegehaltes die Neigung wieder in den stabileren kristallinen Zustand berzugehen Die Herstellung einer glasartigen festen L sung mit einem geeigneten Hilfsstoff in diesem Fall St rke kann die Rekristallisation verhindern da die molekulard sperse Verteilung den Kontakt zwischen den Arzneistoffmolek len erschwert Hinzu kommt noch die Reduzierung der molekularen Beweglichkeit im glasartigen Tr ger Um den Nachweis zu erbringen da es auch nach einer Lagerungszeit von zwei Jahren zu keiner deutlichen Rekristallisation kommt wurden die Extrudate in regelm igen Abst nden r ntgendiffraktometrisch analysiert Im
53. pH 6 8 n 3 Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Kartoffelst rke als polymeren Tr ger 10 110 100 Freisetzung 0 00 1 00 2 00 3 00 4 00 5 00 Zeit h t 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Abb 4 51 Freisetzungsprofil Kartoffelst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 250805e 115 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 4 1 3 Eurylon Tramadol HC1 Die Hochamylosemaisst rke Eurylon wurde unter analogen Extrusionsparametern extrudiert Einzug 66 C Zylinder 85 C D sensegment 95 C Schneckendrehgeschwindigkeit 100 U min Die F lltrichtereinstellung betrug 4 5 die Wirkstoffbeladung lag wiederum bei 10 Die Strangaufweitung fiel wie f r Eurylon typisch sehr gering aus Die St rke l t sich ausgesprochen gut unter den oben genannten Bedingungen zu einem amorphen Produkt verarbeiten Tabelle 4 17 liefert eine bersicht der Extrudateigenschaften Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf SME Wasser T Charge zusatz zusatz geschwindigkeit weitung gehalt g D l Pi ol oni Miel P C Tab 4 17 Eigenschaften des tramadolhaltigen Extrudates auf Eurylon basis Abb 4 52 Eurylon Tramadol Extrudat Ch Bez 240805c Die Extrudate weisen die f r Eurylon Produkte typische Gelbf rbung auf Des Weiteren ist eine leichte Haifischhaut sichtbar Die Gla
54. rke auch abgebaut werden um niedermolekulare Produkte mit modifizierten Eigenschaften zu gewinnen Als ein wichtiger Proze ist die St rkeverzuckerung zu erw hnen bei der entweder durch S urekatalyse oder enzymatischen Abbau St rke teilweise oder vollst ndig in ihre Grundbausteine umgesetzt wird F r den enzymatischen Abbau bedarf es einer Gelatinisierung und Verfl ssigung einer 30 40 Gegen Trockensubstanzsuspension Als Rohstoffe dienen g ngige St rken wie Maisst rke F r eine effektive Verfl ssigung werden der St rkemilch temperaturbest ndige Alpha Amylasen zugesetzt Tegge G 2004 Diese hydrolysieren die alpha 1 4 glycosidischen Bindungen der St rkemolek le zu wasser l slichen Oligosacchar den Nach der Verfl ssigung zugesetzte Aminoglucosidasen sorgen 35 Theoretischer Teil f r die Verzuckerung der Oligosaccharide zu Glucose In der Pharmazie werden die Abbauprodukte Dextrin und Maltodextrin als F ll oder Bindemittel n festen Arzneiformen zur Einstellung von Trockenextrakten eingesetzt Dextrine werden aus den g ngigen nat ven St rken Mais Wachsmais Kartoffel Tap okast rken hergestellt EuAb Kommentar 4 04 Durch trockenes Erhitzen mit oder ohne Zusatz von S uren werden die R stdextrine gewonnen Im ersten Schritt der Dextrinisierung werden vor allem die a 1 6 glycosidischen Bindungen des Amylopektins hydrolytisch gespalten so da zunehmend lineare Maltosepolymere vorkommen und die Viskosit t in w
55. und der Scherung der fadenf rmigen Molek le Diese haben dadurch eine geringere Tendenz zur Relaxation und damit verbundener Strangaufweitung nach Passieren der D se Rauwendaal C 1998 Kartoffelst rke Placebo Extrudate Spezifisch mechanische Energie SME in Abh ngigkeit vom Wasserzusatz 700 650 600 y 5077 7x R 0 9351 550 500 450 SME kJ kg 400 350 300 250 10 12 14 16 18 20 Wasserzusatz Abb 4 10 Spezifisch mechanische Energie in Abh ngigkeit des Wasserzusatzes bei der Extrusion von Kartoffelst rke Sl Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 2 3 Eurylon Bei der Extrusion von Placeboextrudaten auf der Basis der Hochamylosemaisst rke Eurylon wurde der Extruder wie folgt temperiert Einzugszone 66 C Zylinderbereich 85 C D sensegmentbereich 95 C Die Stopfschneckengeschwindigkeit des F lltrichters lag bei 4 75 F r die Extrusion wurde eine 5 mm Rundstrangd se genutzt Die Stopfschnecken einstellung lag bei 4 75 Es fand wiederum eine Drehmomentaufnahme und Extrusions geschwindigkeitsaufnahme bei stabilem Extrusionsproze statt Die Pyknometerdichte der Hochamylosemaisst rke betrug 1 4809 g cm die Verkleisterungstemperatur 73 C Auch hier wurden bei der Herstellung der Extrudate eine Drehmomentaufnahme und Extrusionsgeschwindigkeitsaufnahme bei stabilem Proze ablauf durchgef hrt Die Hochamylosemaisst rke lie sich
56. unterk hlte Schmelze die ihre Flie f higkeit verloren hat Hunnius Es handelt sich um eine eingefrorene Fl ssigkeit die um so leichter erhalten wird je schneller die Schmelze abgek hlt wird und je langsamer sich Kristallke me ausbilden k nnen Analog ist eine glasart ge feste L sung eine molekulardisperse Verteilung einer Substanz in einem Festk rper z B Polymer Ein g ngiges Beispiel hierf r ist Fensterglas bei dem verschiedene anorganische Oxide in der amorph erstarrten Silikatschmelze gel st vorliegen 2 3 2 Feste Dispersionen Feste Dispersionen beschreiben Systeme in festem Zustand die einen oder mehrere Wirkstoffe n einem inerten h ufig gut l slichen Tr ger enthalten Feste Dispersionen werden durch Spr heinbettung Schmelzextrusion oder Einbettung gewonnen Im Gegensatz dazu werden physikalische Mischungen nur durch einfaches Mischen hergestellt so da sich die physikalischen Eigenschaften des Arzneistoffes n cht ndern Je nach Dispersit tsgrad des Arzneistoffes im Tr germedium wird zwischen festen L sungen und Suspensionen unterschieden Bei festen L sungen liegt der Arzneistoff molekulardispers d h gel st in der Grundstruktur des Tr germediums vor wohingegen er bei Suspensionen kristallin vorliegt Eine Spr heinbettung wird durch L sen eines Wirkstoffes mit dem Tr ger in einem gemeinsamen organischen L sungsmittel hergestellt Dadurch liegen n diesem Proze schritt sowohl Tr ger al
57. vitro Freisetzung eines Arzneistoffes aus seiner Darreichungsform bestimmt im Wesentlichen die Bioverf gbarkeit des Arzneistoffes Daher soll in der Untersuchung gekl rt werden welchen Einflu die jeweilige Arzneiform inklusive ihrer Zusammensetzung genutzte St rke Wirkstoffgehalt auf die L slichkeit und L sungsgeschwindigkeit des Arzneistoffes besitzt F r eine m glichst hohe Korrelation zwischen In Vitro Freisetzungen und der Bioverf gbarkeit wurden Freisetzungen sowohl im sauren pH Magenbedingungen als auch im neutralen pH Darmbedingungen durchgef hrt Es wurden im Laufe der Arbeit Freisetzungsuntersuchungen von Tramadol Hydrochlorid aus verschiedenen St rkematices untersucht Anwendung fand eine Blattr hrer Apparatur PTW S der Firma Pharmatest GmbH Hainburg Deutschland Die Untersuchungen fanden nach dem Europ ischen Arzneibuch 5 0 statt wobei jeweils 6 Extrudetten freigesetzt wurden Als Freisetzungsmedium wurden 0 1 N Salzs ure und Phosphatpuffer pH 6 8 f r jeweils drei Proben genutzt Die Blattr hrergeschwindigkeit betrug 50 Umdrehungen pro Minute Das Freisetzungsmedium von jeweils 900 ml wurde auf 37 C temperiert Die Aufnahme der Absorption fand mit einem Lambda 12 UV Spektrometer von Perkin Elmer berlingen Deutschland statt Hierf r wurde das Freisetzungsmedium mittels Pumpe Pumpe IPN der Firma Ismatec Wernheim Monfel Deutschland durch 10 mm Durchflu k vetten gepumpt und die Absorption bei dem zuvor er
58. 0 1 N Salzs ure oder Phosphatpuffer pH 6 8 zu einem hohen Anteil l slich und damit durch Amylasen angreifbar Vollst ndig verglaste Produkte quellen in den angegebenen Medien ohne zu zerfallen 37 Theoretischer Teil Die heutige Ern hrung enth lt oft einen zu geringen Anteil an Ballaststoffen und St rken so da Krankheiten wie Dickdarmkrebs gef rdert werden Daher r cken resistente St rken insbesondere vom RS3 Iyp mmer mehr in den Fokus der Di tetik Nach heutigem Erkenntnisstand f rdert die Zufuhr resistenter St rken die Gesundheit des Darms So konnten Jacobasch G und Rehbr cke B verdeutlichen da resistente St rken vom Typ 3 einige positive Eigenschaften m Hinblick auf d e Pr vention von Dickdarmkrebs und chronisch entz ndlichen Dickdarmerkrankungen aufweisen Resistente St rken werden durch die nat rliche Dickdarmflora zu kurzkettigen Fetts uren metabolisiert z B Butters ure die als Substrat f r die aerobe ATP Gewinnung der Colonozyten genutzt wird und ein S gnalmetabolit f r die Zellproliferation und Differenzierung darstellt Der anticancerogene Effekt auf das Dickdarmepithel beruht au erdem auf der Aktivierung der Proteinkinase C einem Enzym das an der Hemmung der Angiogenese beteiligt st Abschlie end dient die gebildete Butters ure als Substrat f r viele Gattungen der nat rlich vorkommenden Eubakterien im Dickdarm 2 4 6 Schmelzextrusion der St rke Wie schon unter Rein H 2003 beschrie
59. 00 und 4 6h Erbsenst rke Die deutliche Zunahme der Freisetzungsgeschwindigkeit der Extrudate auf Erbsenst rkebas s mit 20 Tramadol HCl beruht neben dem h heren Wirkstoffanteil auf einer unvollst ndigen Amorphisierung der St rkek rner Lagerungsversuche f hrten zu dem Schlu da die Freisetzung ber einen geraumen Zeitrahmen mindestens zwei Jahre nahezu unver ndert bleibt Dieser Sachverhalt k nnte f r sp tere Anwendungen von hohem Stellenwert sein Wasseraufnahme Parallel zu den Freisetzungsuntersuchungen wurden Untersuchungen der Wasseraufnahme f h gkeiten der sSt rkematrixsysteme durchgef hrt Hauptaugenmerk lag auf den tramadolhaltigen Extrudaten F r die Untersuchungen wurden 500 mg Extrudatst cke in einer Blattr hrerapparatur ber einen Zeitraum von 24h quellen gelassen Die prozentuale Wasseraufnahme f r 10 wirkstoffhaltige Extrudate l t sich wie folgt einordnen Eurylon lt Waxilys lt Erbse lt Mais lt Kartoffel Der genaue Wert der prozentualen Wasseraufnahme betr gt 200 Kartoffel 150 Mais 100 Erbse 75 Waxilys und 60 Eurlyon 186 Zusammenfassung Mit steigendem Wirkstoffanteil n mmt die F higkeit unter Wasseraufnahme zu quellen leicht ab da der Wirkstoff selber keine F higkeiten zum Quellen besitzt sondern s ch nur aufl st Im Fall der Wachsmaisst rkeextrudate wird durch den hohen Wirkstoffanteil die strukturelle Stabilit t der amorphen Matrix verm
60. 2 10 140 28 138 11 0 220205 11 163 31 136 105 9 220205d 12 133 30 134 290206 13 n8 30 130 _ 2302080 18 as 23 120 w TE Abb 4 21 Erbsenst rke Placeboextrudate Mit steigendem Wasseranteil kann eine deutliche Abnahme der Strangaufweitung beobachtet werden Abbildung 4 21 Ab einem Wasserzusatz von ber 15 nimmt die Klebrigkeit der St rke derart zu da sie nur noch schwer ber den F lltrichter mit eingebauter Stopfschnecke kontinuierlich gef rdert werden kann Dadurch sinkt die Extrusionsgeschwindigkeit derart da die SME trotz steigendem Wasseranteil ab 16 wieder zunimmt Bei Einsatz von 20 Wasser rei t die Au enhaut des Extrudatstranges bei Passieren der D se auf und bildet eine Haifischhautstruktur aus Erbsenst rke lie sich bis zu einem Wasserzusatz von 13 gut extrudieren Die kleinen wei en Punkte innerhalb des Extrudatstranges bestehen aus unaufgeschlossener St rke Unter den gew hlten Extrusionsbedingungen konnten vollst ndig bus nahezu vollst ndig amorphe Placeboextrudate hergestellt werden Der Glas bergangstemperaturverlauf mit steigendem Wasserzusatz verh lt sich analog zur Maisst rke Auch hier nimmt sie mit steigendem Wasserzusatz tendenziell ab Anhand der 89 Ergebnisse und Diskussion folgenden R ntgendiffraktogramme wird der amorphe Charakter der Placeboextrudate ersichtlich Der Peak bei 9 2Theta entstammt dem Aluminiumprobentr ger Impulse
61. 2 UV Spektrometer von Perkin Elmer berlingen Deutschland genutzt F r Vergleichsmessungen wurden 20 0 ml Stamml sung mit 3 0 ml Standardl sung versetzt und nach Neutralisierung vermessen 73 Ergebnisse und Diskussion 4 Ergebnisse und Diskussion 4 1 Herstellung einer festen L sung auf St rke Wirkstoffbas s 4 1 1 Versuche am Brabender Einschneckenextruder F r die Herstellung der Festen L sungen auf St rke Wirkstoffbasis wurde vorwiegend ein Brabender Einschneckenextruder genutzt Dabei sollte anfangs der Extrusionsproze anhand der Erstellung einiger Placeboextrudate genauer beschrieben werden Parameter w e St rkeart Wasserzusatz und Schneckendrehzahl wurden hierf r variiert und deren Einflu auf den Produktionsproze und Morphologie des Extrudates untersucht Im weiteren Verlauf wurden feste L sungen mit Wirkstoff St rkemischungen untersucht Zur Qualit tsbeurteilung der Produkte dienen Morphologie Kristallin t t Wassergehalt Glas bergangstemperatur und Freisetzung der wirkstoffhaltigen Extrudate 4 1 1 1 Herstellung wirkstofffreier Extrudate mit verschiedenem Wasseranteil Um den Weichmachereffekt der Wassermolek le auf den Extrusionsprozess und auf das Extrudat genauer untersuchen zu k nnen wurden die St rken jeweils mit gestaffeltem Wasserzusatz extrudiert Die Wassermolek le sorgen daf r da die Segmentbewesglichkeit der Makromolek le verbessert wird wodurch der Weichmachereffekt zustande kommt
62. 4 Tbermische Analysenverlahten nassen a i eaa 56 Ihermostavimetrie TOGA ae T 56 Dynamische Leistungsdifferenzkalorimetrie ODC 57 EE 58 Dynamisch mechanische Analyse nach DIN ol dg 59 Pykiometrisehe Diehl 62 Dynamische Wasserdampfsorption UN 64 R ntgendiffraktometrie ua a ee Dgdreterg 65 Raster Blektronenmikroskopie aan ante a 68 Rama Spektroskopie aan 70 Freisetzunssuntersuchung uud SEENEN 72 Amyloseschaltsbestimm uns a einer 2 Ergebnisse und Diskussion osoannnesseenesseensssseeressseersssseerssssersssseeees 74 Herstellung einer festen L sung auf St rke Wirkstoffbas s 74 Versuche am Brabender Einschneckenextruder ssssssssssssssssssssssssssssssssese 74 Herstellung wirkstofffreier Extrudate mit verschiedenem Wasseranteil 74 EXTLUS1ONSaDl aut unsere aka 74 Maisst rke Auer 75 Karlotie starkes EE 18 Eurylon Ei Nee rer ee 82 Waxilys E 85 EE EE 88 Zusammenfassung der Versuchsreihen esnessseeoeeessssssssoeressssssseeceersssssssseeeees 91 Phenazon milni e RE 95 ENEE EE 96 Kartottelst rke aaa aan ran ieh 99 Eurylon SE 101 Wal EE 103 ErbSenst rke une essen sk 104 E RN E naeh ia 106 Reeg ele E e 109 Inhaltsverzeichnis LEET Extrusion mit 10 Wirkstollantenl naeh dE ES 109 4 1 1 4 gt 1 1 Maisst rke Tramadol sen ne 109 4 1 14 12 Kartollelst rke Tramaddl un iin a E E E 113 A EN Ee e EE EE 116 A114 EEN EE 119 A EIAS Erbsenstarke Tra1a00l en genen
63. 4000 3000 2000 1000 Position 2Theta Abb 4 22 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Erbsenst rke Ch Bez X3182 Impulse 3000 2000 hy wf mn KW Mu Sea LEER OR aabaki N 1000 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 23 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Erbsenst rke Placebo Extrudat 10 Wasserzusatz Impulse 3000 2000 i T 07 TUR wa WC An 1000 LT Wel UL PER My a ER DR 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 24 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Erbsenst rke Placebo Extrudat 20 Wasserzusatz 90 Ergebnisse und Diskussion Erbsenst rkeplaceboextrudate Spezifisch mechanische Energie SME in Abh ngigkeit vom Wasserzusatz 700 650 600 550 500 SME kJ kg 450 400 350 300 Wasserzusatz Abb 4 25 Spezifisch mechanische Energie in Abh ngigkeit des Wasserzusatzes bei der Extrusion von Erbsenst rke In Abb 4 25 ist deutlich zu erkennen da die SME bis zu einem Wasserzusatz von 15 aufgrund des Weichmachereffektes des Wassers kontinuierlich abnimmt Ab 16 Wasserzusatz nimmt jedoch die Klebrigkeit der Vormischung im F lltrichter derart stark zu da die Dosierleistung abnimmt und somit die SME wieder zunimmt 4 1 1 2 6 Zusammenfassung der Versuchsreihen Alle genutzten St rken lie en sich gut bis zufriedenstellend bei Nutzung eines geeigneten Temperaturprofiles auf dem Brabender Einschneckenextrud
64. 5C 2000 1000 Mais Tramadol HCl Extrudat 0 Mo 20 Mais Tramadol HCI Extrudat 24 Mo 20 10 15 20 25 30 35 Position 2Theta Impulse 06 02 01 CAF 08 06 11 ASC 2000 1000 ET Kartoffel Tramadol HCl Extrudat 0 Mo 20 Kartoffel Tramadol HCl Extrudat 24 Mo 20 Position 2Theta Abb 4 94 R ntgendiffraktogramm tramadolhaltiger Extrudate auf Mais und Kartoffelbasis mit einem Wirkstoffgehalt von 20 158 Ergebnisse und Diskussion Impulse 4000 06 02 02 CAF 08 06 12 45C 3000 N Wi AN j d 4 A wv 2000 H W ba bi Toi Ay A 1000 n PH Eurylon Tramadol HCI Extrudat 0 Mo 20 Eurylon Tramadol HCI Extrudat 24Mo 20 10 15 20 25 30 35 Position 2Theta Abb 4 95 R ntgendiffraktogramm tramadolhaltiger Extrudate auf Eurylon basis mit einem Wirkstoffgehalt von 20 159 Ergebnisse und Diskussion Impulse 06 02 04 CAF 08 06 14 A5C 2000 wii Al Kate sta a 1000 Waxilys Tramadol HCI Extrudat 0 Mo 20 Waxilys Tramadol HCI Extrudat 24 Mo 20 10 15 20 25 30 35 Position 2Theta Impulse 4000 06 05 05 CAF 08 06 15 A5SC 3000 f 2000 y y By i d Che A Wad h ILL Wi d de ER Ki VO er A Maa y A d Mai takt die kale Erbse Tramadol HCI Extrudat 0 Mo 20 Erkse Tramadol HCl Extrudat 24 Mo 20 10 15 20 25 30 35 Position 2Theta Abb 4 96 R ntgendiffraktogramm tramadolhaltiger Extrudate auf Waxilys und Erbsenst
65. 8 429 393 386 344 Tab 4 2 Extrudateigenschaften der Kartoffelst rke Placeboextrudate 91 92 93 93 95 97 Auf Abbildung 4 6 sind die jeweiligen Kartoffelst rke Placeboextrudate abgebildet Abb 4 6 Kartoffelst rke Placeboextrudate Bei Nutzung von Wasserzus tzen oberhalb 12 sind nur unwesentliche St rkenester erkennbar d e auf eine unvollst ndige Verglasung zur ckzuf hren sind Mit steigendem Wasseranteil sinkt die Viskosit t der St rkeschmelze derart da der mechanische Energieeintrag SME bei der Extrusion abn mmt Dadurch wird die Kartoffelst rke wesentlich weniger abgebaut so dab die Glas bergangstemperatur mit steigendem Wasserzusatz leicht zunimmt Rein H 2003 Kartoffelst rke besitzt eine recht hohe Molekularmasse im Vergleich zu den anderen St rken wodurch sich der Glas bergangstemperaturanstieg bei zunehmender mechanischer Schonung bemerkbar macht Aufgrund der recht hohen Molekularmasse erweist sich die St rkeschmelze bei 79 Ergebnisse und Diskussion Wasserzus tzen oberhalb 12 mmer noch als viskos genug um eine vollst ndige Amorphisierung herbeizuf hren Hinzu kommt die Tatsache da ab einem Wasserzusatz von 17 aufgrund der eingangs erl uterten Klebrigkeit d e F rderung langsamer statt findet so da die SME nicht unterhalb des f r eine Verglasung notwendigen Ma es sinkt In Abb 4 6 wird die f r Kartoffelst rkeextrudate typische Strangaufweitung sichtbar Sie nimmt auc
66. Atome oder Molek le nicht regelm ig angeordnet sind sondern einer Zufallsordnung mit niedrigem Ordnungsgrad unterliegen Amorphe Feststoffe sind im Vergleich zu kristallinen Feststoffen isotrop besitzen nach allen Richtungen die gleichen physikalischen Eigenschaften und thermodynamisch weniger stabil Ihnen fehlt die kristalline Fernordnung Es handelt sich um eine unterk hlte Schmelze die weder im kristallinen noch im fl ssigen Zustand vorliegt Die beiden Bereiche werden durch hre Glas bergangstemperatur Tg getrennt Unterhalb der Tg liegt die Substanz als unterk hlte Schmelze vor wohingegen sie oberhalb der Tg n einem gummielastischen Zustand vorliegt Amorphe K rper besitzen keinen scharf abgegrenzten Schmelzpunkt und sind im R ntgendiffraktogramm als Halo schwaches breites Maximum m R ntgendriffraktogramm zu erkennen 2 3 4 Glas bergangstemperatur Die Glas bergangstemperatur ist der Temperaturbereich wo ganz oder teilweise amorphe Polymere von einem hartelastischen spr den oder glasartigen Zustand in den elastischen gummiartigen Zustand bergehen Ein beliebtes Beispiel aus dem Alltag ist der Kaugummi Au erhalb des Mundes st er hart und spr de In der Mundh hle berschreitet er seine Glas bergangstemperatur welche leicht unterhalb der K rpertemperatur liegt und wird dadurch gummielastisch Die Glas bergangstemperatur Tg ist f r jedes Polymer spezifisch und dient daher auch als Unterscheidungsmerkmal De
67. C zu empfehlen sind Feste L sungen auf St rkebasis k nnten f r Retardierungen von hochwirksamen Opioidanalgetika von Interesse sein da ein schnelles Herausl sen des Opioids unm glich gemacht wird Dadurch wird die Gefahr des Mi brauches verringert Mittels der D senplatte nachgeschalteter Pelletiereinheiten sollte es m glich se n auch Pellets herzustellen die eine raschere Freisetzung erm glichen Da eine Freisetzung in w hr ger Umgebung stattfindet k nnten kleinere Extrudateinheiten beladen mit D ngemittel oder Insektiziden im landwirtschaftlichen Sektor f r eine Freisetzung bei Regenwetter 188 Zusammenfassung genutzt werden Da Pflanzen den D nger nur bei ausreichender Bodenfeuchtigkeit aufnehmen k nnen w rde sich eine derartige Nutzung als vorteilhaft erweisen 189 6 1 Anhang Anhang Pyknometrisch ermittelte Partikeldichten Substanz Phenazon Tramadol HCl1 Agavenfructan Eisenoxid Kartoffelst rke Maisst rke Erbsenst rke Eurylon Waxilys 200 Kartoffel Placebo Extrudat Kartoffel Phenazon Extrudat Kartoffel Tramadol Extrudat 10 Kartoffel Tramadol Extrudat 20 Kartoffel Schlitzd se 0 Fructan Kartoffel Schlitzd se 4 Fructan Kartoffel Schlitzd se 8 Fructan Mais Placebo Extrudat Mais Phenazon Extrudat Mais Tramadol Extrudat 10 Mais Tramadol Extrudat 20 Mais Schlitzd se 0 Fructan Mais Schlitzd se 4 Fructan Mais Schlitzd se 8 Fructan Erbse Placebo Extrudat
68. Ehrenstein G W Riedel G Trawiel P Praxis der Thermischen Analyse von Kunststoffen Carl Hanser Verlag M nchen 1998 Allgemeine Methoden Europ ischen Arzneibuch 5 0 Dichte von Feststoffen Grundwerk mit 24 Erg nzungslieferung Wissenschaftliche Verlags gesellschaft Stuttgart Govi Verlag Eschborn 2005 Unterlagen zum Seminar Pharmazeutisch technologische Analysenmethoden 3 Auflage Pharmazeutische Technologie der Rheinischen Friedrich Wilhelms Universit t 2008 Skoog D A Leary J J Instrumentelle Analyt k Grundlage der Ger te und Anwendungen 4 Auflage Springer Verlag Berlin Heidelberg New York 1996 Flegler John W Heckman Karen L Klomparens Elektronenmikroskopie Grundlagen Methoden und Anwendungen 1 Auflage Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1995 Elias Hans Georg Makromolek le Struktur Eigenschaften Synthesen Stoffe Technologie 4 Auflage H thig amp Wepf Verlag Basel 1980 Van der Burgt M C Van der Woude and Janssen L P B The Influence of Plasticizer on Extruded Thermoplastic Starch Journal of vinyl amp additive technology June 1996 R M Van den Einde A J van der Goot R M Boom Understanding Molecular Weight Reduction of Starch during Heating shearing Processes Journal of food science Vol 68 Nr 8 2003 Lakshman Jay P Cao Yu Kowalski James and Serajuddin T M Application of Melt Extrusion in the Development of a Physically and Chemically Stable High Energy A
69. Eigenschaften gegen ber verschiedenen Einflu faktoren Luftfeuchtigkeit Temperatur Die Stabilit tspr fungen ermitteln experimentell das Ausma der Instabilit t des stofflichen Systems in diesem Fall der wirkstoffhaltigen festen L sung auf St rkebas s Laut Hancock B und Zografi G kann die Wasseraufnahme durch hohe Luftfeuchten dazu f hren da die Glas bergangstemperatur unterhalb Raumtemperatur abf llt und es somit zu einem Anstieg der molekularen Beweglichkeit kommt Die amorphen Molek le haben dadurch die M glichkeit leichter zu rekristallisieren wodurch sie ihren kristallinen energiearmen Zustand erhalten 4 1 1 5 1 Dynamische Wasserdampfsorption DVS Feuchtigkeit wirkt als Weichmacher und Beschleuniger von Rekristallisierungseffekten Lakshaman P Jay et al 2008 Um die Wassersorption genauer zu untersuchen wurden Extrudate vorsichtig mit einer Stahlfeile geraspelt und das Pulver mittels Dynamischer Wasserdampfsorption DVS untersucht s 3 26 Wasserdampfsorption der tramadolhaltigen Extrudate 10 Gewichtszunahme 0 20 40 60 80 100 120 relative Feuchte E Mais A Kartoffel amp Eurylon amp Waxilys E Erbse Abb 4 84 Wasserdampfsorption der 10 tramadolhaltigen Extrudate 148 Ergebnisse und Diskussion Bei etwa 78 rF nimmt das Extrudat deutlich Wasser bis zu einem Wert von 55 85 Gewichtszun
70. Extrudat 20 8 2 Mais Schlitzd se 0 Fructan 9 3 Mais Schlitzd se 4 Fructan 8 5 Mais Schlitzd se 8 Fructan 7 9 Erbse Placebo Extrudat 11 0 Erbse Phenazon Extrudat 9 3 Erbse Tramadol Extrudat 10 10 8 Erbse Tramadol Extrudat 20 8 Eurylon Placebo Extrudat 11 9 Eurylon Phenazon Extrudat 8 6 Eurylon Tramadol Extrudat 10 10 7 Eurylon Tramadol Extrudat 20 8 3 Waxilys 200 Placebo Extrudat 10 7 Waxilys 200 Phenazon Extrudat 10 8 Waxilys 200 Tramadol Extrudat 10 11 2 Waxilys 200 Tramadol Extrudat 20 8 4 191 6 3 6 4 Anhang Verkleisterungstemperatur Substanz Verkleisterungstemperatur C SD Mittelwert C Kartoffelst rke Messung 57 5 Kartoffelst rke Messung 57 4 Kartoffelst rke Messung3 57 8 0 208 57 56 Maisst rke Messung1 63 6 Maisst rke Messung 63 6 Maisst rke Messung3 63 9 0 173 63 7 Erbsenst rke Messung 53 3 Erbsenst rke Messung2 55 0 Erbsenst rke Messung3 56 1 1 411 54 8 Eurylon Messung l 68 5 Eurylon Messung 71 1 Eurylon Messung3 79 3 5 637 73 Waxilys 200 Messung 1 65 6 Waxilys 200 Messung2 64 3 Waxilys200 Messung3 64 2 0 723 64 7 Amylosegehalt Substanz Amylosegehalt der St rke Mittelwert Kartoffel Messung 21 4 Kartoffel Messung 24 3 22 9 Maisst rke Mesung l 20 0 Maisst rke Mesung 2 20 1 20 1 Erbsenst rke Messung 43 2 Erbsenst rke Messung2 43 6 43 4 Eurylon Messung1 31 5 Eurylon
71. Feste L sungen aus amorpher St rke Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades Dr rer nat der Mathematisch Naturwissenschaftlichen Fakult t der Rheinischen Friedrich Wilhelms Universit t Bonn vorgelegt von Gabriel Friedrich Wauer aus Aurich Bonn 2010 Angefertigt mit Genehmigung der Mathematisch Naturwissenschaftlichen Fakult t der Rheinischen Friedrich Wilhelms Universit t Bonn Erster Referent Priv Doz Dr H Rein Zweiter Referent Prof Dr K J Steffens Tag der Promotion 21 10 2010 Erscheinungsjahr 2010 Ausz ge aus dieser Arbeit wurden an folgender Stelle vorab ver ffentlicht Solid Solutions formed by hot melt extrusion of starch tramadol HCL mixtures G Wauer H Rein Abstract und Poster im Rahmen des 5th World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology Geneva M rz 2006 Starch melts as solvents for pharmaceutical drugs G Wauer H Rein Abstract und Vortrag m Rahmen der 57th starch convention Detmold Apr l 2006 Solid solutions formed with starch G Wauer H Rein Abstract und Vortrag m Rahmen des DPhG Joint Meeting Marburg Oktober 2006 Stability studies with solid solutions formed with starch G Wauer H Rein Abstract und Vortrag m Rahmen der DPhG Jahrestagung Bonn Oktober 2008 Feste L sungen auf St rkebasis G Wauer H Rein ECV Editio Cantor Verlag Pharmazeutische Industrie Eingereicht im Dezember 2009 Die vorliegende Arbeit entstand unte
72. H 6 8 amp 12 Mo 0 1 N HCI 12 Mo Puffer pH 6 8 amp 24 Mo 0 1 N HCI BR 24 Mo Puffer pH 6 8 Freisetzung tramadolhaltiger Erbsenst rkeextrudate 10 Freisetzung 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Zeit h A 0 Mo 0 1 N HCI E 0 Mo Puffer pH 6 8 amp 12 Mo 0 1 N HCI E 12 Mo Puffer pH 6 8 amp 24 Mo 0 1 N HCI 24 Mo Puffer pH 6 8 Abb 4 87 Freisetzung 10 tramadolhaltige Extrudate auf Waxilys und Erbsenst rkebasis 151 Ergebnisse und Diskussion Freisetzung tramadolhaltiger Eurylonextrudate 10 Freisetzung 0 2 A 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Zeit h k 0Mo0 1NHCI 0 Mo Puffer pH 6 8 k 12 Mo 0 1 N HCI 12 Mo Puffer pH 6 8 4 24 Mo 0 1 N HCI E 24 Mo Puffer pH 6 8 Abb 4 88 Freisetzung 10 tramadolhaltige Extrudate auf Eurylon basis 152 Ergebnisse und Diskussion Freisetzung tramadolhaltiger Maisst rkeextrudate 20 Freisetzung 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Zeit h amp 0 Mo 0 1 N HCI E 0 Mo Puffer pH 6 8 amp 12 Mo 0 1 N HCI E 12 Mo Puffer pH 6 8 amp 24 Mo 0 1 N HCI E 24 Mo Puffer pH 6 8 Freisetzung tramadolhaltige Kartoffelextrudate 20 Freisetzung 0 2 4 6 8 10 12
73. HCl lie en sich meist amorphe Produkte herstellen Der Fructanzusatz hat unter anderem folgenden Einflu Abnahme des Drehmomentes w hrend des Extrudierens und damit der Viskosit t der St rkeschmelze so da Scherkr fte abnehmen Fructan fungiert als Weichmacher Die Freisetzung wird bei steigendem Fructanzusatz etwas beschleunigt Die Glas bergangstemperatur sinkt nur in einem geringen Ma e Ab einem Zusatz von 8 Fructan l t sich Maisst rke nicht mehr vollst ndig zu einem amorphen Produkt verarbeiten Da ein Fructanzusatz die Freisetzung beschleunigen kann k nnte das stark fruktosehaltige Polysacchar d als Freisetzungsbeschleuniger genutzt werden Dabei mu jedoch auf die starke Abnahme des mechanischen Energieeintrages geachtet werden 4 1 2 Versuche am Zweischneckenextruder ZSE HP27 Neben dem kleinen DBrabender Einschneckenextruder wurde ein moderner Zweischneckenextruder der Firma Leistritz Extrusionstechnik AG N rnberg f r einige Versuche genutzt In der pharmazeutischen Industrie hat sich der wesentlich flexiblere Zweischneckenextruder gegen ber dem Einschneckenextruder durchgesetzt Er vereint die Proze schritte Mischen Homogenisieren Formen Austragen und in einigen F llen Trocknen Die Versuche dienten der Untersuchung der Extrusionsparameter auf die Eigenschaften des Exrudates Des Weiteren sollte der Einflu von Titandioxid geh rtetem Erdnu l Sojalecithin und dem Wirkstoff Tramadol HCL auf die Extrusion
74. Hensen Knappe Potente Theoretischer Teil Bei Produkten die sich nur schwer aufschmelzen und mischen lassen reicht eine normale Schneckenausf hrung nicht aus um Agglomerate zu desaggregieren Hier bietet sich der Einsatz von Abstau und Knetscheiben an Knetscheiben besitzen keine Verschraubung und werden in unterschiedlichen Breiten und Versatzwinkeln einzeln oder in Bl cken zu Stufenschnecken angeordnet Da die Stege der Knetelemente gegen ber der F rderschnecke versetzt angeordnet s nd bildet sich zwischen Stegflanke und Geh use eine intensive Keilstr mung aus Der Produktsttom wird durch das Kamm Geh use Spiel in zwei Teilstr me separiert Ein Strom flie t in eine Hauptstromrichtung weiter w hrend der andere durch die Versatzl cke n den benachbarten Schneckenkanal flie t Es findet also eine erw nschte Quervermischung des Extrusionsgutes zwischen den benachbarten Schneckenkan len satt Abb 2 9 Knetscheiben Hensen Knappe Potente A Knetscheibe mit Linksgewinde B Knetscheibe mit Rechtsversatz C Knetscheibe mit Rechtsversatz und Abstau D Abstau vor rechtsversetzten Knetscheiben E Linksgewinde mit gro er Steigung 10 Theoretischer Teil Neben den oben erw hnten Scher und Abstauelementen werden f r eine gute Durchmischung der Schmelze in der Aussto zone Mischelemente eingesetzt Diese haben die Aufgabe durch ein w ederholtes Aufteilen und Wiedervereinigen des Schmelzestromes f r eine aktive Durchmischun
75. I 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Abb 4 54 Freisetzungsprofil Eurylon Tramadol Extrudat Ch Bez 240805c 118 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 4 1 4 Walk 200 Tramadol HCl Als ein Vertreter der amylosefreien St rken wurde Wachsmaisst rkeverwendet Der Extruder wurde f r die Extrusion von Wachsmaisst rke Tramadol HCl Mischungen unter gleichen Bedingungen gefahren wie bei den anderen St rken um eine m glichst hohe Vergleichbarkeit zu gew hrleisten Die Strangaufweitung liegt mit einem Wert von 1 04 oberhalb der Ausdehnung wirkstoffhaltiger Eurylon Extrudate Jedoch besitzt sie einen Wert der immer noch sehr gering ist Genaue Angaben der Eigenschaften sind in Tabelle 4 18 aufgelistet Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf SME Wasser T Charge zusatz zusatz geschwindigkeit weitung gehalt g D l Pi ol oni Miel P C 136 Tab 4 18 Eigenschaften des tramadolhaltigen Extrudates auf Waxilys200basis Abb 4 55 Waxilys 200 Tramadol Extrudat Ch Bez 250805a Das Wachsmaisst rkeextrudat weist ein f r Extrudate die auf dieser St rke basieren typisches milchig tr bes Wei auf Bei rascher Trocknung treten Trockenrisse auf s Abb 4 50 Der mechanische Energieeintrag und die resultierende Glas bergangstemperatur sind der wirkstoffhaltigen Eurylon Extrudate hnlich Der Weichmachereffekt des gel sten Tramadol HC sorgt f r eine
76. II Bedingungen f r die Versuche in etwa 500 mg gro e St cke geschnitten Massesrocken t F r die Beobachtung der Quellung in mehreren Zeitabst nden wurden spezielle Drahtk rbe angefertigt in die das Extrudat eingebracht werden konnte Diese wurden jeweils kurz n Wasser getaucht mit einem Papiertuch von anhaftendem Oberfl chenwasser befreit und gewogen Um m glichst genaue Werte zu erhalten wurde dieser Vorgang jeweils 10x durchgef hrt und der Mittelwert notiert Die Quellung fand in einer Blattr hrer Apparatur PTW S der Firma Pharmatest GmbH Hainburg Deutschland statt Die Extrudate quollen in je 900 mL Medium 0 1 N HCl oder Phosphatpuffer pH 6 8 bei 37 C 0 5 C und 50 UpM Nach festgelegten Zeitintervallen 0 5 h 1 h 1 5 h 3 h 4 5 h 6 5 h 24 h wurden die Extrudate samt Drahtkorb entnommen und vorsichtig mit Zellstofft chern von anhaftendem Oberfl chenwasser befreit und dreimal ausgewogen Die Masse des gequollenen Extrudates ergibt s ch aus Masse Drahtkorb mitsamt des Extrudates Masse des Drahtkorbes Masseyass t Die Berechnung des prozentualen Wassergehalts zur Zeit t Wassergehalt t erfolgte nach folgender Gleichung Masse nass t Massegrocken t Masse yocken t Wassergehalt t Fehler Textmarke nicht definiert x 100 Wasseraufnahme der St rke Tramadol HCI Extrudate 10 250 0 200 0 150 0 100 0 Massezunahme o 2 0 0 Zeit h amp
77. Levan amp inulin gif Die dritte und letzte Gruppe der Fruktantypen stellen die Neoketosen vom sog gemischten Typ dar Diese Fruktanmolek le besitzen sowohl 2 1 und B 2 6 verkn pfte Fruktosemolek le und enthalten Verzweigungen Abb 2 30 Schematischer Aufbau eines Fruktan Molek ls vom gemischten Typ http www geocities com CapeCanaveral 4409 fructan htm Seit 1888 wurde das Vorkommen der Fruktane in Agaven beschrieben Agave vera cruz sowie Agave amerikana sind die am meisten untersuchten Spezies Die Struktur des verwendeten Agave tequilana Fruktans wurden k rzlich von Mancilla Marsall N A and L pez M G mittels D nnschichtchromatographie und Gaschromatographie untersucht Die Struktur geh rt dem Fruktan des Mischtypus an Das Polymer beinhaltet einen Komplex aus hochverzweigten B 2 1 und B5 2 6 verkn pften Fruktan Molek len Es wird ein Polymerisationsgrad von 3 29 beschrieben 40 Theoretischer Teil CHOH CH OH HO SS O H CHOH ri H OG CH3 CHOH H dr A 2 HO Zou CH O 1 20 CHa QH CH KeA OH CH I Es SE NA Dro Abb 2 31 Schematischer Aufbau eines Fruktan Molek ls von Agave tequilana Mancilla Margalli N A and L pez M G Fruktane geh ren zu den unverdaulichen Kohlenhydraten da der Mensch nur a 1 6 und a 1 4 verkn pfte Oligo und Polysaccharide verdauen kann Sie k nnen daher als Kohlenstoffquelle f r Bifidobakterien und andere nat rlich vorkommende Bakterien de
78. Messung2 31 4 31 5 Waxilys 200 Messung1 0 9 Waxilys 200 Messung2 1 0 1 0 192 Anhang Ti Literaturverzeichnis Bauer K H Fr mming K H F hrer C Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie 6 Auflage Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1999 Europ isches Arzneibuch Band II 6 Ausgabe Monographien Mais Kartoffelst rke Deutscher Apothekerverlag Stuttgart Govi Verlag Eschborn 2006 Tegge G St rke und St rkederivate 3 Auflage B Behrs Verlag GmbH amp Co KG Hamburg 2004 Hunnius Pharmazeutisches W rterbuch 8 Auflage Walter de Gruyter Verlag Berlin 1998 Kommentar zum Europ ischen Arzneibuch 4 03 Monographie Kartoffelst rke Grundwerk mit 24 Erg nzungslieferung Wissenschaftliche Verlags gesellschaft Stuttgart Govi Verlag Eschborn 2006 Kommentar zum Europ ischen Arzneibuch 4 03 Monographie Maisst rke Grundwerk mit 24 Erg nzungslieferung Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart Govi Verlag Eschborn 2006 Kommentar zum Europ ischen Arzneibuch 5 0 Monographie Tramadol hydrochlorid Grundwerk mit 24 Erg nzungslieferung Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart Govi Verlag Eschborn 2006 Kommentar zum Europ ischen Arzneibuch 5 0 Monographie Phenazon Grundwerk mit 24 Erg nzungslieferung Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart Govi Verlag Eschborn 2006 Kommentar zum Europ ischen Arzneibuch 5 0 Monographie hydriertes Erdnuss l Grund
79. aedten GmbH Frechen gemessen In Tabelle 4 22 sind einige der Extrudateigenschaften aufgelistet Der mechanische Energieeintrag nimmt aufgrund des abnehmenden Drehmoments bei den 20 wirkstoffhaltigen Extrudaten sehr stark ab s Tab 4 22 Die Produkttemperatur befindet sich deutlich unterhalb 100 C aber mmer noch oberhalb der Verkleisterungstemperatur der genutzten St rke em Wirkstoff Strangauf Wasser Strang Charge zusatz zusatz TIT weitung SME gehalt Tg temperatur P g Min emMin Mil P C C Eege EEE A m Tab 4 22 Eigenschaften der tramadolhaltigen Extrudate auf Maisst rkebasis Auf Maisst rke basierende 20 wirkstoffhaltige Extrudate weisen keinerlei Strang aufweitung auf und besitzen eine gelblich tr be F rbung Getrocknete Extrudatstr nge h rten nach und sind leicht br chig Die Extrusionsgeschwindigkeit von 8 4 g Min reicht aus um ein amorphes Produkt herzustellen Die Glas bergangstemperatur wird durch den Wirkstoffzusatz nur geringf gig herabgesetzt und liegt mit 67 C mmer noch deutlich oberhalb K rpertemperatur Abb 4 63 Maisst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 070206b 129 Ergebnisse und Diskussion Maisst rke bei Zusatz von 20 Tramdol HCI lie sich befriedigend zu amorphen Produkten verarbeiten Das R ntgendiffraktogramm zeigt keinerlei scharf abgegrenzte Peaks die auf kristallines Tramadol hinweisen s Abb 4 61 Impulse 4000 3000 pitt pt Me
80. ahme auf Somit befindet sich die kritische Hygroskopizit t unter Raumtemperatur 25 C bei 78 Luftfeuchtigkeit Erbsenst rke und Kartoffelst rke als polymeres Tr germaterial nehmen tendenziell mehr Feuchtigkeit auf als die anderen genutzten St rken s Abb 4 82 Ein auf dieser Retardarzneiform beruhendes Pr parat w rde daher in einer luftdicht und gut verschlossenen Prim rverpackung gelagert werden Mit h herer Beladung an gut wasserl slichem Wirkstoff findet eine deutlich st rkere Wasserdampfsorption statt Hier nimmt die Gewichtszunahme von 75 95 zu Dies liegt an dem h heren Wirkstoffanteil der aufgrund seiner Hydrophilie weiteres Wasser zu binden vermag s Abb 4 83 Wasserdampfsorption der tramadolhaltigen Extrudate 20 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Gewichtszunahme relative Feuchte E Mais A Kartoffel amp Eurylon A Waxilys E Erbse Abb 4 85 Wasserdampfsorption der 20 tramadolhaltigen Extrudate 4 1 1 5 2 Freisetzung nach Lagerung Mit Hilfe der Freisetzung sollte der Lagerungseinflu unter Klimazone II Bedingungen 25 C 60 rF auf de Freisetzungseigenschaften untersucht werden Die Proben wurden hierf r ber einen Zeitraum von 2 Jahren gelagert und n bestimmten Zeitabst nden das Freisetzungsverhalten untersucht Anfangs werden die Freisetzungsprofile der 10 wirkstoffhaltigen Extrudate mit
81. amadol Extrudates Ch Bez 150206a In Abbildung 4 77 sind noch unver nderte Erbsenst rkek rner deutlich sichtbar Der mechanische und thermische Energieeintrag reichte nicht aus um die native St rke zusammen mit dem Wirkstoff vollst ndig zu verglasen 142 Ergebnisse und Diskussion Freisetzung Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Erbsenst rke als polymeren Tr ger 20 110 100 10 Zeit h 4 10 Tramadol HOI 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCl Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Freisetzung Freisezungsprofil von Tramdol HCI bei Anwendung von Erbsenst rke als polymeren Tr ger 20 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 00 0 50 1 00 1 50 Zeit IN 4 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCl Phosphate buffer pH 6 8 n 3 2 00 2 90 3 00 Abb 4 80 Freisetzungsprofil Erbsenst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 150206a Das nicht vollst ndig amorphe Extrudat setzt den Wirkstoff innerhalb von 4 6 Stunden frei Die nicht vollst ndig verglasten Extrudate weisen den geringsten Retardierungseffekt auf Auf den rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen wird d e mit Luftl chern und nur teilweise verkleisterten St rkek rnern durchsetzte Oberfl che s chtbar Diese erm glicht zus tzlich eine 143 Ergebnisse und Diskussion schnellere W
82. ariante gewonnen Die wei e bis schwach gelbliche Substanz f hlt sich fettig an und schmilzt bei 31 38 C zu einer klaren blassgelben Fl ssigkeit Seine leichte L slichkeit in hydrophoben Substanzen wie Petrol ther Diethylether und Benzol ist auf die langen unpolaren Fetts urereste zur ckzuf hren Kommentar zum Europ ischen Arzneibuch 5 0 3 1 5 Sojalecithin Neben dem hydriertem Erdnu l und Titandioxid wurde auch Sojalecithin genutzt Lecithin ist einer der wichtigsten Vertreter der Phosphatide Phospholipide Das Wort Lecithin stammt vom griechischen Wort lekithos Dotter ab und ist eine gebr uchliche Gruppenbezeichnung f r Phospholipide die sich aus Fetts uren Glycerin und Cholin zusammensetzen R mpp 1997 Aus der Vielzahl der Fetts uren ergibt sich eine gro e Anzahl an verschiedenen Lecithinen Unter den pflanzlichen Lecithinquellen nimmt die Sojabohne mit einem Lecithingehalt von 2 3 den ersten Platz ein Als tierische Quelle f r die Gewinnung wird nur das Eigelb genutzt Sojalecithin wird als Nebenprodukt der Speise lgewinnung aus Sojabohnen gewonnen Lecithin ist in fl ssiger oder plastischer sowie auf Tr ger gespr hter oder lfreier pulvriger Form mm Handel Es besitzt eine braune bis hellgelbe F rbung und ist aufgrund seiner amphiphilen Struktur als Emulgator verwendbar Ziegelitz R Popper L 2005 Anwendung finden Lecithine sowohl in der Lebensmitteltechnologie als Emulgatoren in Margarine und S
83. at CYTOSOL Amylopektin Amylose St rkesynthase Verzweigungsenzym korngebundene St rkesynthase ADP Glucose ADP Glucose Pyrophosphorylase Glucose 1 Phosphat Plastidische Phosphoglucomutase Glucose 6 Phosphat PLASTID Abb 2 24 Die wichtigsten Syntheseschritte bei der St rkebildung Tegge G 2004 Die St rkesynthase katalysiert die bertragung des Glucosylrestes der ADP Glucose zum Aufbau der Amylose und des Amylopektins Man unterscheidet zwischen der korngebundenen Synthase die f r die Amylosesynthese verantwortlich ist und den Synthasen l bis 5 die Amylopektin synthetisieren Bei Mutanten ohne korngebundene Synthase fehlt die Amylose nahezu komplett n der pflanzlichen St rke Diese werden als waxy wx oder amf amylose free bezeichnet s Waxilys 200 St rke ist ein Gemisch von 2 Glucanen der linearen Amylose und dem verzweigten Amylopektin Die meisten St rken enthalten um die 20 30 Amylose und entsprechend 70 80 Amylopektin Einige St rken bestimmter Mais oder Hirsesorten enthalten bis zu 100 Amylopektin und werden als Wachsmais bzw Wachshirse bezeichnet Neben den zwei Hauptbestandteilen enth lt St rke auch zu 5 bis 10 eine sogenannte Zwischenfraktion welche auch als Amylopektin C bezeichnet w rd Ullmann M 1971 Ihre Eigenschaften liegen zwischen denen von Amylose und Amylopektin so da sie auch als etwas verzweigte Amylose oder wenig verzweigtes Amylopektin angesehen wird J
84. bar Der Wirkstoff wird nun innerhalb von 10 13 Stunden anstelle von 22 24 Stunden freigesetzt Die Freisetzung erfolgt nahezu nach einem Wurzel Zeit Gesetz s Abb 4 66 134 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 4 2 3 Eurylon Tramadol H C1 Hochamylosemaisst rke wurde unter Einsatz des erh hten Wirkstoffzusatzes von 20 extrudiert Hierf r wurde Eurylon unter den gleichen Bedingungen extrudiert w e die Maisst rke unter 4 1 1 4 2 1 Hochamylosemaisst rke lie sich gut unter den genannten Extrusionsbedingungen zu amorphen Produkten ohne Strangaufweitung verarbeiten Ihre typische Gelbf rbung und leichte Haifischhautstruktur sind in Abb 4 67 sichtbar P Extrusions Strangauf Wasser Strang geen SE zusatz EES SE r gehalt Tg temperatur RI oT 20 15 E ER _ E 8 3 68 79 83 Tab 4 24 Eigenschaften der tramadolhaltigen Extrudate auf Eurylon basis Abb 4 70 Eurylon Tramadol Extrudat Ch Bez 310106b Die Abnahme der SME und der Tg wird auch f r Charge 310106b deutlich Der Durchsatz mu te reduziert werden um den fehlenden mechanischen Energieeintrag durch eine k rzere Verweilzeit im temperierten Zylinder wieder auszugleichen Die Extrusionsgeschwindigkeit mit 8 6 g min liegt auf hnlich niedrigem Niveau wie bei Maisst rke mit 20 Wirkstoff Die Strangtemperatur steigt trotz der l ngeren Verweilzeit m Extruder nicht auf die D sensegmenttemperatur von 95 C an Somit bleibt die thermische Belastung
85. bei schneller Trocknung zur Ausbildung von Trockenrissen Die notwendige Extrusionsgeschwindigkeit von 10 9 g min entspricht nahezu der Geschwindigkeit f r die 10 phenazonhaltigen Extrudate s 4 1 1 3 1 auf Maisst rkebasis 110 Ergebnisse und Diskussion Impulse 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 46 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Maisst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 230805a 4 1 1 4 1 1 1 Freisetzung Maisst rke Tramadol HCI Der Wirkstoff wird sowohl in 0 1 N Salzs ure als auch in Phosphatpuffer pH 6 8 innerhalb von 18 20 Stunden freigesetzt Somit ist ein deutlicher Retardierungseffekt sichtbar s Abb 4 47 Bei Auftragung der Freisetzung gegen Wurzel Zeit wird eine ann hernde Freisetzung nach Higushi ersichtlich M AD c 2 cg c t M freigesetzte Wirkstoffmasse zur Zeit t kg c S ttigungskonzentration in der Matrix kg m co Wirkstoffbeladung pro Volumen MAN mit Mo gesamte Wirkstoffmasse zur Zeit t 0 und V das Matrixvolumen ist kg m D Diffusionskoeffizeint m s A Diffusionsoberfl che Im t Zeit s 111 Ergebnisse und Diskussion 100 Freisetzung O1 oO Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Maisst rke als polymeren Tr ger 10 0 5 10 15 20 Zeit h 4 10 Tramadol HOl 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCl Phosphate buffer pH 6 8 n 3 110 100 Freisetzung O
86. ben wurde ben tigt die Schmelzextrusion von St rke leistungsf hige Extruder mit hohem Drehmoment um die sehr viskose Schmelze austragen zu k nnen und andererseits f r einen ausreichenden mechanischen Energieeintrag zu sorgen Wasser wird als Weichmacher zugesetzt da sonst keine viskose Schmelze aus verkleisterter St rke entstehen kann Ohne Wasserzusatz l ge d e Glas bergangstemperatur nativer St rke oberhalb der Zersetzungstemperatur Um glasartige Produkte zu erhalten m ssen Temperaturprofile zwischen der Glas bergangstemperatur der jeweiligen St rke und 100 C gefahren werden da das Wasser bei Pass eren der D se schlagartig verdampft Es kommt zum sog Aufpoppen des Extrudates wodurch nicht das gew nschte kompakte glasartige Produkt entsteht sondern ein schaumartiges sehr por ses Produkt 2 4 7 Fruktan Fruktane sind wasserl sliche Oligo und Polysaccharide der Fruktose Sie wurden erstmals 1804 von Rose einem deutschen Wissenschaftler beschrieben der in einem w hr gen Extrakt von Inula helenium eine seltsam klebrige Substanz entdecken konnte Diese wurde dann von Thompson 1818 als Inulin bezeichnet Fruktane werden von 15 der Pflanzen als 38 Theoretischer Teil Reservekohlenhydrat produziert Getreidearten Hafer und Weizen Gem se Schikoree Zwiebeln einige Gr ser Hendry and Wallance 1993 sowie Agave Tequilana welche in Mexico heimisch ist produzieren Fruktane Insbesondere in Regionen mit sais
87. berechnet ber das Placeboextrudate in Abh ngigkeit vom Wasserzusatz mittlere Drehmoment der Ergebnisse und Diskussion Extrusionsgeschwindigkeit der Placeboextrudate Extrusionsgeschwindigkeit g min Wasserzusatz BR Eurylon E Waxilys Mais E Erbse M Kartoffel Abb 4 28 Extrusionsgeschwindigkeit der Placeboextrudate in Abh ngigkeit vom Wasserzusatz Es f llt auf da die Extrusionsgeschwindigkeiten der St rken Mais Eurylon Waxilys nahezu unabh ngig vom Wasserzusatz s nd Bei der Kartoffel und Erbsenst rke n mmt sie bei 20 Wasserzusatz deutlich ab da die Klebrigkeit der befeuchteten St rkemasse so stark zunimmt womit die F rderleistung der F rdereinrichtung deutlich abnimmt Glas bergangstemperatur Tg der Placeboextrudate Tg C Wasserzusatz H Eurylon Waxilys Mais E Erbse M Kartoffel Abb 4 29 Glas bergangstemperatur der Placeboextrudate in Abh ngigkeit vom Wasserzusatz Die Gilas bergangstemperatur bestimmt ber dynamisch mechanische Analyse der Placeboextrudate von Mais Eurylon und Erbsenst rke sinkt leicht mit steigendem Wasserzusatz Laut M C von der Burgt et al sorgt der steigende Wasseranteil daf r da die St rkek rner fr her m Zylinder verkleistern und somit die St rkeschmelze etwas mehr abgebaut wird Im Falle vo
88. ch zur DMA St rke Charge Einwaage C ha C EC Mais 230805 Tab 4 34 Glas bergangstemperaturen der wirkstoffhaltigen Extrudate 10 Tg der tramdolhalt gen Extrudate 20 bei Nutzung der Hyper DSC Heizrate 200K Min im Vergleich zur DMA St rke Charge Einwaage W C C SC Mais 0702066 Tab 4 35 Glas bergangstemperaturen der wirkstoffhaltigen Extrudate 20 182 Ergebnisse und Diskussion Die gemessenen Glas bergangstemperaturen der Dynamisch mechanischen Analyse liegen etwas unterhalb denen der Hyper DSC Bei sehr schnellen Aufheizraten kommt es zu einer minimalen Glas bergangstemperaturverschiebung in Richtung h herer Temperaturen da die Energie bertragung von dem Ofen zur Probe durch das Probengef etwas verz gert wird Pera Stefano 2007 Mit der Hyper DSC bestimmte Glas berg nge liegen um 1 10 C h her als die mit DMA bestimmten Glas berg nge 183 Zusammenfassung S Zusammenfassung In dieser Arbeit wurden die Herstellung amorpher St rke Tramadol HCI Extrudate an einem Einschneckenextruder und Zweischneckenextruder und die Lagerung und die Analyse der Produkte untersucht Einflu faktoren wie Feuchte Wirkstoffart Wirkstoffbeladung und Extrudereinstellung waren Gegenstand der Untersuchungen Im ersten Teil werden wirkstoffreie und phenazonhaltige Produkte hergestellt und analysiert Der zweite Teil befa t sich mit der Herstellung wirkstoffhaltiger Extrudate auf
89. cht herstellen Das Erscheinungsbild der Extrudate hnelt sehr den Extrudaten auf Phenazonbas s Bei Vergleich der Strangaufweitungen der Produkte f llt auf da8 die Abnahme hnlich stark ausf llt wie f r die phenazonhaltigen Extrudate Die Abnahme der Viskosit t aufgrund des Weichmachereffektes des Wi rkstoffzusatzes wird ebenfalls n einer Abnahme der SME und der Tg deutlich Nur die auf Erbsenst rke bas erenden Exrudate weisen eine unwesentliche Abnahme der SME auf Um den Energieeintrag auf einem ausreichend hohen Niveau trotz abnehmender Scherbeanspruchung zu halten wurde auch in diesem Fall die Extrusionsgeschwindigkeit etwas reduziert so dab der thermische Energieeintrag durch die langsamere Passage erh ht wird Die Glas bergangstemperatur bel uft sich auf einem hnlichen Niveau wie das der phenazonhaltigen Extrudate Sie schwankt in einem Bereich von 70 73 C Ein Blick auf die R ntgendiffraktogramme der Extrudate best tigt deren amorphen Zustand Die Herstellung einer festen L sung konnte somit erfolgreich durchgef hrt werden 127 Ergebnisse und Diskussion St rke Charoe Tramadol Wasser Extrusions Strangauf SME Wasser T H zusatz zusatz geschwindigkeit weitung gehalt H LL P Pei oMi emmin viel P C Tab 4 20 Eigenschaften der tramadolhaltigen Extrudate Eine bersicht einiger Qualit tsparameter ist in Tabelle 4 21 aufgef hrt Extrudierbarkeit Strangauf Trockenrisse St rke F rbun
90. d Stufenprofilwerkzeuge erfolgen Blendenwerkzeuge bestehen aus einem D senk rper meist mit Verdr ngerk rper und einer austauschbaren formgebenden D senplatte Die Schmelze wird durch den str mungsg nstigen Verdr ngerk rper aufgeteilt und trifft nach dem Zusammenflie en auf eine Platte Blende mit dem gew nschten Profilquerschnitt Beim Durchstr men der Blende erh lt das Extrudat seine Form Bei diesem Konzept k nnen im Bereich der Blende Stauungen von Schmelzestr men auftreten da es im Bereich der Blende zu einer schlagartigen Querschnitts nderung kommt Im Vergleich zu dem Blendenkonzept ist das Stufenwerkzeug in mehrere hintereinander geschaltete Platten unterteilt die zum Werkzeugausgang hin immer mehr die endg ltigen Konturen annehmen Sie besitzen keine Verdr ngungsk rper Vorteil ist das Ausbleiben von Stauzonen d e den Schmelzeflu beeintr chtigen k nnten Fxtrus onsrichtung gt Abb 2 18 Stufenwerkzeug f r ein U Profil Greif Limper Fattmann Seibel 1 Stufen bzw Platten 2 Profilformen Austritt In manchen F llen ist es nicht m glich mit nur einem Material alle Produktanforderungen zu erf llen Um diesen dennoch gerecht zu werden werden Produkte aus mehren Werkstoffen ber Coextrusion hergestellt In den dazu eingesetzten Werkzeugen werden mehrere Polymerschmelzen ausgeformt und ausgetragen Mit diesem Verfahren k nnen physikalisch oder chemisch unvertr gliche Arznei oder Hilfsstoffe in
91. e nach St rkesorte und Lagerungsbedingungen finden sich noch bis zu 20 Wasser kleinere Mengen Eiwei Fett und esterartig gebundene Phosphors ure insbes bei Kartoffelst rke 30 Theoretischer Teil 2 4 1 1 Amylose Amylose besteht aus unverzweigten Ketten von 1 4 verkn pften a D Glucopyranosyl resten Die molekulare Masse liegt je nach Art und Herkunft der St rke bei 50000 bis 200000 In hydratis ertem Zustand weist sie eine helixartige Anordnung mit sechs Glucopyranosemolek le pro Windung auf In dehydratisiertem Zustand liegt die Amylose gekn uelt vor 2 O OF Q O Oo O O O T O WK Abb 2 25 Schematische Darstellung der helicalen Amylosestruktur Tegge G 2004 ber R ntgendiffraktometrie lassen sich drei verschiedene Typen an Amylosen unterscheiden Diese werden als A B und C Amylose bezeichnet Die sogenannte A Amylose findet sich vornehmlich in Poaceenst rken und beinhaltet eine linksg ngige antiparallele Doppelhelix mit einer Stufenh he von 1 052 nm Die hexagonale Elementarzelle besteht aus 12 Glucopyranose Einheiten und 8 eingeschlossenen Wassermolek len F r ein Referenzspektrum wird Maisst rke verwendet ber einen Umkristallisierungsproze l t sich aus A Amylose B Amylose herstellen Diese beinhaltet eine linksg ngige antiparallele Doppelhelix mit einer Stufenh he von 1 040 nm Eine hexagonale Elementarzelle der B Amylose beinhaltet 12 Glucopyranose Einheiten mit 36
92. e und an den Seiten Auch ist die Flie geschwindigkeit in den Ecken geringer so da die Schwellung dort verringert auftritt Neben dem erw hnten Ph nomen tritt oberhalb einer kritischen Schergeschwindigkeit der sog Schmelzbruch auf Es handelt sich hierbei um eine bei hohen Durchflu geschwindigkeiten auftretende elastische Turbulenz die zu unregelm ig geformten Extrudatoberfl chen f hrt Eine niedrige Extrusionstemperatur kombiniert mit einer hohen molekularen Masse und Verzweigung der Makromolek le beg nstigen den Schmelzbruch schon be geringeren Durchflussgeschwindigkeiten So neigt beispielsweise 21 Theoretischer Teil Kartoffelst rke aufgrund hrer hohen Molekularmasse des Amylopektins eher zum Schmelzbruch als Maisst rke Der Schmelzbruch kann durch eine stromlinienf rmige Ausf hrung der D se Temperaturerh hung des Werkzeuges geringere Extrusionsgeschwindigkeit geringeres Molekulargewicht des Polymers und Einsatz von We chmachern vermieden werden 2 2 Extrusion in der Pharmazie Extrusion spielt vornehmlich m der Kunststoffindustrie und Nahrungsmittelindustrie eine gro e Rolle So werden z B Snacks wie Erdnu flips und Kartoffelchips ber Extrusion gewonnen St rkehaltige Kartoffelprodukte f r die Snackindustrie dehnen sich beim Passieren der D se schlagartig aus Bei Temperaturen oberhalb von hundert Grad Celsius erfolgt eine schlagartige Expansion das sog Aufpoppen welche zu dem bekannten Aussehe
93. e wurde die R ntgendiffraktometrie verwendet Mit ihr lassen sich kr stalline polymorphe und amorphe Zust nde unterscheiden Aufgrund der unterschiedlichen Gitterenergien besitzen diese Zust nde nicht die gleichen physikalischen Eigenschaften sondern unterscheiden s ch m Schmelzpunkt Dampfdruck und in der L slichkeit sowie molekularen Beweglichkeit die bei Matrixsystemen die Freisetzung beeinflussen k nnen Die R ntgenstrahlung dient der Erzeugung von Beugungsbildern von Kristallen oder amorphen Systemen Da die Wellenl ngen dieser Strahlen etwa in der gleichen Gr enordnung wie die Atomabst nde im Kristallgitter liegen ca 0 1 nm kann diese zur Strukturaufkl rung genutzt werden So wird die R ntgendiffraktometrie f r die Bestimmung der wahren Dichte Kristalldichte genutzt allg Methoden zum Europ ischen Arzneibuch 5 0 Kristalle verhalten sich gegen ber der R ntgenstrahlung wie ein Beugungssitter d h da die Elektronen der Gitteratome und deren Kerne als Streuzentren fungieren Kristalle sind aus mehreren Ebenen aufgebaut die mehr oder weniger dicht mit Atomen besetzt sind und die stets n gleichwertigen parallelen Ebenen in einem konstanten Abstand d Netzebenenabstand vorliegen Treffen nun R ntgenstrahlen 65 Material und Methoden auf die Netzebene eines Kristalls kann die auftretende Beugung als Reflexion aufgefa t werden Der Beugungswinkel ist abh ngig vom Kristallgitteraufbau der Substanz Der R nt
94. eg nstigen ebenfalls den St rkeabbau 94 Ergebnisse und Diskussion Die St rken lassen sich m Hinblick auf ihre Extrudierbarkeit am Brabender Einschneckenextruder wie folgt einteilen St rke F rbung Extrudierbarkeit bei Strangauf SME Abfall bei hohen Wasserzus tzen weitung Wasserzusatz 1 2 3 1 2 3 Tab 4 7 Extrudierbarkeit der St rken gut keine F rderprobleme Herstellung eines vollst ndig amorphen Produktes m glich befriedigend leichte F rderprobleme Herstellung eines vollst ndig amorphen Produktes m glich schlecht starke F rderprobleme Herstellung eines vollst ndig amorphen Produktes n cht m glich stark Strangaufweitung gt 1 4 mittel 1 2 lt Strangaufweitung lt 1 4 gering 1 0 lt Strangaufweitung lt 1 2 stark Abfall der SME gt 50 mittel 25 lt Abfall der SME lt 50 gering Abfall der SME lt 25 4 1 1 3 Phenazonhaltige Extrudate Im n chsten Schritt wurden Extrudate auf dem Brabender Einschneckenextruder mit dem Modellarzneistoff Phenazon extrudiert Phenazon hatte f r die ersten Vorversuche folgende Vorteile g nstiger Preis gut wasserl slich UV detektierbar Diese Versuche dienten dem Nachweis da d e Herstellung einer festen L sung mit einem gut wasserl slichen Arzneistoff am Brabender Einschneckenextruder m glich ist Das Extrusionsverhalten sollte ebenfalls beobachtet werden da der Wirkstoff n gel ster Form
95. einer gemeinsamen Darreichungsform vereinigt werden Nach der Art der Schmelzezusammenf hrung im Werkzeug wird zwischen vollst ndiger teilweiser und keiner Schmelzetrennung vor dem D senausgang unterschieden Abb 2 19 zeigt ein Mehrschichtwerkzeug zur Coextrusion von Flachfolien 16 Theoretischer Teil Abb 2 19 Mehrschichtwerkzeug Hensen Knappe Potente a b c Schmelzestrom verschiedener Extruder 2 1 6 Temperierung des Extruders Neben der durch Reibung entstehenden W rme mu der Extruder auch von au en beheizt werden Hierf r stehen verschiedene technische M glichkeiten zur Verf gung Die herk mmliche Extruderbeheizung erfolgte ber Heizb nder w hrend sich in den letzten Jahren besonders bei Doppelschneckenextrudern die Heizpatronentechnik durchgesetzt hat Bei der Heizpatronentechnik ist jedes Zylindersegment separat temperierbar Eine erforderliche K hlung der Verfahrenseinheit erfolgt ber axial im Zylinder angebrachte K hlbohrungen mit Luft Wasser oder l Der verwendete Einschneckenextruder wurde ber ein Fl ssigkeitstemperiersystem ber Thermostate beheizt 17 Theoretischer Teil 2 1 7 Extrusionskenngr en W hrend eines Extrusionsprozesses erfolgt ein Energieeintrag in das Produkt Diese Energie entsteht aus drei Betr gen l aus der Drehung der Extruderschnecke 2 aus dem Beheizen des Extruders und 3 aus injizierten Gasen oder Wasserdampf bei der Extrusion p W q
96. eingelagerten Wassermolek len Man findet die B Amylose vornehmlich in Knollenst rken z B Kartoffelst rke Die C Amylose setzt sich aus einer Mischung von A und B Amylose Elementarzellen zusammen und weist damit Eigenschaften zwischen diesen beiden auf Tap okast rke und Marantast rke sind typische Vertreter der C Amylose Neben den beiden Amylosen ist oft die sogenannte V Amylose Verkleisterungsamylose als Artefakt der St rkeaufbereitung vorhanden Die linksg ngige Einfachhelix beinhaltet 6 Glucopyranose Einheiten mit einer kleineren Gangh he als A oder B Amylose Die Amylose mit ihrer spiraligen 31 Theoretischer Teil Sekund rstruktur in Form einer Helix erm glicht das Ausbilden sog Einschlu verbindungen So nimmt Amylose unter Blauf rbung leicht Iod dmolek le auf Abb 2 26 Kvristallstruktur und Elementarzellen von Amylosen Wu H et al 1978 Links A Amylose rechts B Amylose 2 4 1 2 Amylopektin Ein wesentlicher Unterschied des Amylopektins zur Amylose ist die Verkn pfung der Glucopyranose Einheiten Bei Amylose sind die Glucopyranose Einheiten ausschlie lich ber a 1 4 Bindungen verkn pft wogegen bei Amylopektin 4 bis 5 a 1 6 Bindungen bei den Verzweigungsstellen vorkommen Der durchschnittliche Abstand zwischen zwei Verzweigungsstellen betr gt 12 bis 17 Glucopyranose Einheiten Amylopektin besitzt je nach St rkesorte eine Molmasse von 100000 bis 1000000 Die genaue Struktur des Amylopektins ist b
97. ell herausstellte so da im sp teren Versuchsverlauf auf die geeignete Geschwindigkeit von 4 5 eingestellt wurde Die Wirkstoffbeladung betrug wiederum 10 Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf un l SME Charge zusatz zusatz geschwindigkeit weitung LP PN gMin lem 33 16 4 Tab 4 11 Eigenschaften der phenazonhaltigen Extrudate auf Wachsmaisst rkebasis Abb 4 39 Wachsmaisst rke Phenazon Extrudate links 150405a rechts 150405c Deutlich erkennbar sind noch unver nderte St rkereste sowie zahlreiche Trockenrisse im nicht vollst ndig amorphisierten Extrudat Phenazonhaltige Extrudate auf Wachsmaisst rkebasis erwiesen sich als sehr spr de und zerbrechlich im Vergleich zu den Extrudaten der anderen St rken Die Strangaufweitung verh lt sich wie bei den Eurylon extrudaten und ist somit bei Einsatz des Wirkstoffes nicht vorhanden Trotz kleinerer St rkeeinschl sse erscheint das Extrudat 150405a gr tenteils amorph Wachsmaisst rke lie 103 Ergebnisse und Diskussion sich recht gut verarbeiten jedoch haben die Extrudate den Nachteil da sie durch die Nachh rtung recht spr de werden Impulse IT NET a Ei ai enn P a Gi 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 40 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Wachsmaisst rke Phenazon Extrudat Ch Bez 150405a Stopfschnecke 5 0 Impulse at a itl Fi 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 41 R ntgenweitwinkeldiffrakto
98. emperaturprogramm bei einer sinusf rmigen Spannung von 1 Hz Im Gegensatz dazu wird bei der Dynamischen Differenzkalor metrie der W rmeflu gemessen Regelm ige Untersuchungen der Glas bergangstemperatur im Zuge der Lagerungsversuche f hren zu dem Ergebnis da sich diese nicht deutlich ndert Dynamische Wasserdampfsorption DVS Um die Luftfeuchtigkeitsempfindlichkeit der festen L sung absch tzen zu k nnen wurde die Methode der Dynamischen Wasserdampfsorption genutzt Wirkstoffhaltige Extrudate werden hierf r in passende Bruchst cke zerkleinert und einem Sorptionsprogamm unterworfen das von 0 98 F in 10 Stufen die Feuchte bei konstanten 25 C ansteigen l t Der bergang von einer Feuchtigkeitsstufe zur n chsten erfolgt wenn sich die Masse der Probe um weniger als 0 05 ndert Wirkstoffhaltige Extrudate mit 10 Tramadol HCl weisen eine kritische 187 Zusammenfassung Hygroskopizit t von 78 rF auf ab der sie hohe Mengen an Wasser 55 85 aufnehmen Extrudate mit einer Wirkstoffbeladung von 20 Tramadol HCl beitzen die gleiche kritische Hygroskopizit t und nehmen 75 95 Wasser auf Ein erh hter hydrophiler Wirkstoffanteil f hrt dementsprechend zu einer leicht st rkern Hygroskopizit t Versuche am Leistritz ZSE HP 27 Zweischneckenextruder Abschlie end befa t sich diese Arbeit mit der Extrusion von Weichmacher und wirkstoffhaltigen Extrudaten auf einem Zweischneckenextruder bei Temperaturen obe
99. en N H HCI OCH Abb 3 1 Schematischer Aufbau eines Tramadol HC1 Molek ls 3 1 6 2 Phenazon Neben Tramadol Hydrochlorid wurde als weitere Modellsubstanz in einigen Vorversuchen Phenazon Ch B 0405A182 Caesar amp Lorentz Hilden Deutschland genutzt Phenazon wird fast ausschlie lich in analgetisch und ant pyretisch wirksamen Mono und Kombinationspr paraten f r die Selbstmedikation eingesetzt Es wird auch als Antipyrin bezeichnet und kommt heutzutage meist nur noch in Otologika zur Behandlung der akuten Mittelohrentz ndung vor Kommentar zum Europ ischen Arzneibuch 5 0 Die perorale Dosis zur Behandlung von akuten Kopfschmerzen und Migr neanf llen liegt bei 1000 mg Phenazon ist geruchlos und eine schwache Base deren w rige L sung neutral reagiert Seine ausgesprochen gute Wasserl slichkeit mit mehr als 1g pro 1ml Wasser und UV Detektierbarkeit machen es zu einer geeigneten Modellsubstanz die jedoch obsolet st Der Schmelzpunkt betr gt 113 C RO Abb 3 2 Schematischer Aufbau eines Phenazon Molek ls 47 Material und Methoden 3 2 Material und Methoden 3 2 1 Mischen Vor dem Extrusionsproze wurden die Hilfs und Wirkstoffe in einem Zwangsmischer Stephan Typ UMC 5 Hameln Deutschland 5 Minuten bei 600 Umdrehungen gemischt Der Zwangsmischer dient dem Mischen von Feststoffen und v skosen G tern Er besitzt einen abnehmbaren Mischbeh lter in dem sich schnell rotierende auswechselbare Mischwer
100. en verarbeiten Wie erwartet nehmen die Scherung der Schmelze und damit die SME berechnet ber das mittlere Drehmoment bei nahezu allen St rken bei Nutzung von Wasser und eines Wirkstoffzusatzes von 10 ab Dies liegt an dem Weichmachereffekt der Substanzen Bei Betrachtung der Strangaufweitung ist eine deutliche Abnahme bei allen wirkstoffhaltigen festen L sungen erkennbar Da es durch den Weichmachereffekt des Wirkstoffes und seiner fehlenden Eigenviskosit t zu einer Extrusionsgeschwindigkeitszunahme kommt mu diese ber eine Abnahme der Zudosierung kompensiert werden da andernfalls die Schmelze zu schnell den temperierten Zylinder mit angeschlossenem D sensegment pass ert und die eingebrachte 106 Ergebnisse und Diskussion thermische Energie nicht ausreicht ein vollst ndig amorphes Produkt zu generieren Die optimale Extrusionsgeschwindigkeit f r die wirkstoffhaltigen Extrudate mit 10 Phenazon lag bei den Produkten auf Mais Kartoffel und Erbsenst rkebasi s bei 10 g min Die Hochamylosemaisst rke Eurylon und amylosefreie St rke Waxilys 200 erforderten Geschwindigkeiten von 16 g min s Tab 4 13 Ein Blick auf die R ntgendiffraktogramme veranschaulicht dab die hergestellten Extrudate feste L sungen bilden Die Verweilzeiten der St rkeschmelze lagen bei diesen Extrusionsgeschwindigkeiten bei ungef hr 45 s 75 s EICH rke Charge an SME Tg zusatz zusatz geschwindigkeit weitung gehalt LL A IP ov vgl 1
101. enden Energieeintrag zu gew hrleisten Genutzt wurde wiederum die 5 mm Rundstrangd se 4 1 1 4 1 1 Maisst rke Tramadol HCL Auf Maisst rke mit Tramadol basierende feste L sungen wurden unter den in Punkt 4 1 1 4 1 aufgef hrten Proze parametern extrudiert Dabei wurde eine hnliche Extrusions geschwindigkeit w e bei den phenazonhaltigen Extrudaten genutzt Die F lltrichtereinstellung betrug hierf r 4 8 Die Pyknometerdichte des Tramadols betrug 1 2308 e cm seine Glas bergangstemperatur bestimmt ber DLDK lag bei 50 C In Tabelle 4 16 sind die Extrudateigenschaften aufgelistet 109 Ergebnisse und Diskussion Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf SME Charge zusatz zusatz geschwindigkeit weitung kJ kg A Pei gMiq emMin 10 9 177 Tab 4 15 Eigenschaften des tramadolhaltigen Extrudates auf Maisst rkebasis Abb 4 45 Maisst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 230805a Bei Nutzung der oben angegebenen Extrusionsparameter erh lt man ein vollst ndig amorphes Extrudat Dieses zeichnet sich durch eine sehr geringe Strangaufweitung einen moderaten Wassergehalt und eine Glas bergangstemperatur von 70 C aus Der mechanische Energieeintrag sinkt deutlich im Vergleich zu den Placeboextrudaten auf Maisst rkebasis Das R ntgendiffraktogramm best tigt den amorphen Charakter der festen L sung Maisst rke lie sich sehr gut mit TramadolzHCT zu amorphen Produkten verarbeiten jedoch neigen diese
102. enen Brei wird d e St rke mit Wasser in sogenannten Separatoren ausgeschl mmt und daraufhin mit Hydrozyklonen vom Proze wasser getrennt Abschlie end erfolgt die Trocknung der St rke um sie lagerf hig zu machen Maisst rke geh rt zu den am meisten verwendeten St rken n der Pharmazeutischen Technologie F r Maisst rke Amylum Maydis dient Zea mays L als Stammpflanze Ihre Gewinnung unterscheidet sich etwas von der Kartoffelst rkegewinnung So kann die St rke aus den Maisk rnern aufgrund der zu gro en H rte nicht direkt gewonnen werden sondern mu erst einer Milchs ureg rung unterworfen werden Auch hier findet wieder ein SO Zusatz statt um abbauende Enzyme zu deaktivieren Das durch die G rung vorgequollene St rkekorn kann nun durch Mahlprozesse so weit zerkleinert werden da die St rke separiert werden kann Auch hier spielt der Einsatz von Separatoren eine gro e Rolle um die Fraktionen unterschiedlicher Dichte ausreichend zu trennen Dekantier Sieb und Auswaschprozesse dienen der Entfernung von Besgleitstoffen 33 Theoretischer Teil wie Fasern Proteinen und dem Gluten Kleber Nach der Separierung der St rke wird diese lagerf hig getrocknet 2 4 3 Arzneibuchmonographierte St rken Die sechste Ausgabe des Europ ischen Arzneibuches Europ isches Arzneibuch 6 0 f hrt offizinell vier native St rkesorten in der Planung befindet sich als f nfte St rke die Erbsenst rke Diese sind aktuell Kartoffel
103. enfassung Die Ramanspektroskopie war in der Lage die Umwandlung der kristallinen Ausgangssubstanzen in die amorphe Form sichtbar zu machen Die charakteristischen Peaks des Tramadol HC wurden durch den Amorphisierungsproze stark abgeschw cht ver nderten hre Position jedoch nicht Mit dieser Methode lassen s ch Verunreinigungen oder gar Abbauprodukte des Wirkstoffes nachweisen da bei deren Auftreten neue Peaks oder starke Peakverschiebungen auftreten w rden Ein Vorteil st der sehr geringe Probenverbrauch f r eine Messung 181 Ergebnisse und Diskussion 4 1 3 3 Hyper DSC Neben der herk mmlichen DLDK mit Heizraten von 10 C Min wird speziell f r schlecht detektierbare Glas berg nge die sog Hyper DSC genutzt Hyper DSC nutzt Scanraten die weit oberhalb der 10 C Min liegen blich sind Raten von 100 500 C Min Da die Rate um ein Vielfaches erh ht wird vergr ert sich dementsprechend die Empfindlichkeit einer Messung bei Probenmengen von 1 5 mg Die Glas bergangstemperaturen wurden neben der DMA f r eine Reihe von Proben auch mittels Hyper DSC bestimmt um einen Vergleich der zwei Methoden zu erm glichen Folgende DSC Einstellungen wurden genutzt Aufheizen von 60 C auf 160 C mit einer Rate von 200 C Min In Tabelle 4 34 und 4 35 werden die Me ergebnisse der Hyper DSC im Vergleich zu denen der DMA aufgef hrt Tg der tramdolhalt gen Extrudate 10 bei Nutzung der Hyper DSC Heizrate 200K Min im Verglei
104. eptur Kartoffelst rke SIS Wasser 170 g Hydriertes Erdnu l 5g Sojalecithin 5g Titandioxid 5g Unter den angegebenen Bedingungen entstand ein aufgesch umtes Produkt da das Wasser nach Passieren der D se schlagartig verdampfte Aufgrund der Weichmachereigenschaften des hydrierten Erdnu ls und des Sojalecithins wurden die Scherkr fte auf die St rkemolek le reduziert so da trotz der hohen Temperatur von 100 C nicht alle St rkek rner restlos zerst rt wurden s Abb 108 Im R ntgendiffraktogramm s nd noch schwache Peaks bei 17 2 Theta sichtbar sowie der ausgepr gte Peak des Titandioxides bei 25 2 Theta Das gelb gef rbte Sojalecithin und das wei e Titandioxid geben dem Produkt eine leicht gelbliche F rbung Charge Extrusions Strangauf Wasser To geschwindigkeit weitung gehalt BEE omn BR TS ES C 129 laufgepoppt 11 2 Tab 4 32 Eigenschaften des Extrudats auf er Weichmacher 174 Ergebnisse und Diskussion 1289 Pliasebsextrudat 10000 Weichmacher Titandioxid Fa 166 pi rasterelektronemikroskopische Aufnahme Abb 4 109 R ntgendiffraktogramm der Charge C Kartoffelst rke Weichmachermischung Der Peak bei 25 2 Theta stammt von dem Titandioxid 4 1 2 3 Kartoffelst rke mit Weichmacher und Tramadol HCl Den Abschlu der Arbeiten an dem Zweischneckenextruder stellen Versuche mit Kartoffelst rke Weichmacher und Wirkstoffzusatz Dabei wurden zwei verschiedene
105. er erh hten Bioverf gbarkeit f hrt Als Polymere dienen hierbei meist Wachse Fette Macrogole Eudragite PVP verschiedene Zellulosederivate und n unserem Fall St rken Die Schmelzextrusion von schwer wasserl slichen Wirkstoffen mit polymeren Tr gersystemen wird von der Knoll AG heute Abbott GmbH beschrieben Es wurden zahlreiche Versuche mit Einbettungen von Wirkstoffen n Form einer festen L sung mit PVP 22 Theoretischer Teil beschrieben Breitenbach Ein hnliches Darreichungskonzept stellt das HIV Pr parat Kaletra dar Es handelt sich hierbei um eine Retardtablette auf Schmelzextrusionbasis die Lopinavir und Ritonavir als schwer wasserl sliche Wirkstoffe enth lt Ein weiteres Extrusionsverfahren zur Geschmacksmaskierung von an onischem Ibuprofen mittels geeigneter kationogener Eudragite ber eine reversible ionische Wechselwirkung wird von der Firma Degussa beschrieben Auf dem Gebiet der hochwirksamen Schmerzmittel entwickelte Mundipharma extrudierte Retardpr parate wie MST retard oder Tramundin retard Die Schmelzextrusionstechnologie stellt einen effizienten Herstellungsproze f r kontrolliert freisetzende Systeme dar ber den Weg der festen L sung l t sich einerseits die Polymorphie umgehen und andererseits die Bioverf gbarkeit verbessern 2 Theoretischer Teil 2 3 Glasartige feste L sungen 2 3 1 Definition Der Begriff Glas bezeichnet eine amorphe d h ohne Kristallisation erstarrte
106. er zu amorphen Extrudaten verarbeiten Wie erwartet nehmen die Viskosit t der Schmelze und damit die SME berechnet ber das mittlere Dehmoment bei nahezu allen St rken bei steigendem Wasserzusatz ab Dies liegt an dem Weichmachereffekt des Wassers Bei Betrachtung der Strangaufweitung fallen deutliche Unterschiede zwischen den genutzten St rken auf So nimmt die Strangaufweitung in der Reihenfolge Hochamylomaisst rke Eurylon gt Wachsmaisst rke Waxilys gt Maisst rke 2 Erbsenst rke gt Kartoffelst rke deutlich zu s Abb 4 26 Die Abnahme der SME findet bei allen St rken bei wachsendem Wasseranteil bei der Schmelzextrusion statt Jedoch kann bei wachsender Klebrigkeit die Extrusionsgeschwindigkeit aufgrund F rderschwierigkeiten im F lltrichter wieder abnehmen so da die SME wieder zunimmt s Abb 4 27 und 4 28 91 Ergebnisse und Diskussion Strangaufweitung 1 6 Strangaufweitung der Placeboextrudate 1 5 1 4 Fe 1 3 N 14 16 18 Wasserzusatz 12 BR Eurylon Waxilys E Mais BR Erbse H Kartoffel Abb 4 26 Strangaufweitung der Placeboextrudate in Abh ngigkeit vom Wasserzusatz SME der Placeboextrudate 700 600 500 D Si 400 UI 300 N 200 100 0 10 12 14 16 18 20 Wasserzusatz W Eurylon WB Waxilys m Mas MW Erbse M Kartoffel Abb 4 27 Spezifisch mechanische Energie
107. erweichung bewirkt einen starken Abfall von E und E und gleichzeitig einen starken Anstieg von E und tan F r die Auswertung wurde das Maximum von tan ausgewertet 3 2 5 Pyknometrische Dichte Die Bestimmung der Pyknometerdichte der untersuchten Substanzen und Extrudate erfolgte mit einem Gasvergleichspyknometer Quantachrome Ultrapyknometer 1000 T Odelzhausen Deutschland Das Me prinzip beruht auf dem Boyle Mariotte schen Gesetz wonach f r eine definierte Gasmenge das Produkt aus Gasvolumen und Gasdruck bei konstanter Temperatur eine konstante Gr e bleibt Als Me gas wurde Helium genutzt wodurch selbst kleinste Poren im O Inm Bereich zug nglich werden Arbeitet man bei Raumtemperatur sind Abweichungen vom idealen Gasgesetz vernachl ssigbar Abb 3 14 zeigt den schematischen Aufbau des Ger tes 62 Material und Methoden Zusatzvolumino Drucksensorn Messkamrmet Abb 3 14 Schematischer Aufbau des Ultrapyknometers 1000 T Das Ultrapyknometer besteht haupts chlich aus der Probenkammer und zwei unterschiedlich gro en Expans onskammern In das leere abgeschlossene Probenkammervolumen Vc wird eine Festk rperprobe mit einem Volumen Vp plaziert und Me gas mit einem berdruck von ca 0 22 MPa in die Probenkammer eingelassen Bedienungsanleitung Ultrapyknometer 1000 T Der nun vorhandene Gaszustand wird durch P Ve V nRT definiert wobei n die Gasmenge R die Gaskonstante und T die Raumtemperatur
108. et wurden Die eingehenden Signale wandern ber einen Me verst rker Typ SG IP 24 010 einen A D Wandler Typ Keithley Metrabyte DAS 1600 und k nnen dann mit dem dazugeh rigen PC gest tzten Auswerteprogramm ausgewertet werden Um ein schnelles Ansteigen des Drehmomentes direkt ablesen zu k nnen wurde ein Oszilloskop angeschlossen Der Extrusionsproze am Einschneckenextruder beinhaltet mehrere Schritte Anfahren Extrudieren Reinigen des Extruders Entfernen der amorphen St rkeschmelze Abbau der D se Freifahren des D sensegmentes und Abbau des D sensegmentes und Leerfahren des Extruders Anfahren des Extruders ca 30 100 s Der Extruder w rd mit angefeuchtetem Maisgrie angefahren da St rke aufgrund seiner Elastizit t die sich zu drehen beginnende Schnecke sonst schlagartig abbremsen w rde Die m Zylinder vorhandenen St rkek rner w rden wie eine stake Feder wirken so da die Schnecke schlagartig zum Stillstand k me 50 Material und Methoden Extrudieren ca 1200 s Sobald der Extruder ausreichend stabil l uft wird langsam mit einer st rkehaltigen Mischung begonnen Der eigentliche Extrusionsproze beginnt sobald keine gelb gef rbten Maisgrie partikel mehr aus der Anfahrmischung die D se passieren Ein stabiler Extrusionsproze u ert sich durch ein konstantes Drehmoment und Extrusions geschwindigkeit Entfernen der amorphen St rkeschmelze ca 200 s Sobald sich kein zu extrudierendes
109. ewicht sind keine Seltenheit Dies kann dazu f hren da das absorbierte Wasser die Glas bergangstemperatur durch seinen Weichmachereffekt so weit herabsetzt da der bergang vom Glaszustand in den gummiartigen Zustand schon bei Raumtemperatur stattfindet Auch beg nstigt die Wasserdampfabsorption eine schnellere Rekristallisierung da die molekulare Beweglichkeit durch den Weichmachereffekt erh ht ist Der Weichmachereffekt kann wie in 2 3 5 beschrieben durch die Gordon Taylor Gleichung vorhergesagt werden Die H he der Glas bergangstemperatur Umgebungsfeuchte und Lagerungstemperatur spielen somit eine gro e Rolle f r die Lagerungsstabilit t amorpher Systeme 2 4 St rke 2 4 1 Aufbau St rke geh rt zur Stoffgruppe der Kohlenhydrate und st wie Cellulose ein Naturprodukt Entsprechend ihrer Rolle im pflanzlichen Stoffwechsel wird sie als Reservekohlenhydrat bezeichnet An der St rkesynthese s nd verschiedene Enzymsysteme beteiligt So findet die Verl ngerung der qa 1 4 Glucane durch die St rke Synthasen statt w hrend die a 1 6 29 Theoretischer Teil glycosidischen Bindungen durch Isoformen von Verzweigungsenzymen gebildet werden Die St rkesynthese findet in den Amyloplasten satt Saccharose Saccharosesynthase Susy UDP Glucose Fructose UDP Glucose ADP Glucose Pyrophosphorylase A ADP Glucose Pyrophosphorylase Glucose 1 Phosphat Cytoplasmatische Phosphoglucomutase Glucose 6 Phosph
110. freien Extrudate wurden ausschlie lich D sen dieses Typs eingesetzt Dornhalterwerkzeuge werden zur Herstellung von R hren verwendet Sie haben die Aufgabe den ankommenden Schmelzestrom in eine Ringspaltstr mung umzuformen mit der Rohre extrudiert werden k nnen Der Verdr ngerk rper bzw Dorn wird durch den Dornhalter im Werkzeug fixiert Die zentral eingespeiste Schmelze wird an diesem Dorn in eine Kreisstr mung umgeformt s Abb 2 16 14 Theoretischer Teil Abb 2 16 Dornhalterwerkzeug Greif Limper Fattmann Seibel 1 Mundst ck 2 Dornhalter 3 Dorn 4 Schmelzeeinlauf 5 Lochplatte 6 Stege Zur Herstellung von Flachfolien Tafeln oder Platten werden Werkzeuge mit ebenem schlitzf rmigem Austrittsquerschnitt eingesetzt Breitschlitzwerkzeuge bestehen im Wesentlichen aus einer Unter und einer Oberschale die gegen den Schmelzedruck dicht aufeinander fixiert sind Vom Extruder wird ein runder Schmelzestrom zu einer rechteckigen flachen Schmelzebahn ausgebreitet Der hierf r eingebaute Verteilerkanal und ein Drosselfeld auch Insel genannt bewirken die erw nschte Verteilung Schnitt Verteiler Staubalken Insel lokal verstellbar Staubalken Abb 2 17 Breitschlitzwerkzeug Hensen Knappe Potente 15 Theoretischer Teil Formk rper die nicht Folie Kabel Rohr oder eine Platte darstellen werden h ufig ber Profilwerkzeuge geformt Eine grobe Einteilung dieser Werkzeuge kann in Blenden un
111. g mit 10 Tramadol weitung vorhanden Tab 4 21 Eigenschaften der tramadolhaltigen Extrudate 4 1 1 4 2 Extrusion mit 20 Wirkstoffanteil Im zweiten Teil wurden f r die Untersuchungen der Beladungsm glichkeiten der Extrudate auch h here Wirkstoffkonzentrationen als 10 genutzt um die Nutzung h herer Wirkstoffkonzentrationen auf den Extrusionsproze zu untersuchen Die Untersuchungen wurden wiederum mit Hilfe von f nf verschiedenen nativen St rken durchgef hrt Der Einflu des Zusatzes von 20 Tramadol HCl als Modellarzneistoff auf die Proze bedingungen wurde mit denen der 10 wirkstoffhaltigen Extrudate verglichen Die zu analys erenden Parameter beinhalten die gleichen Faktoren wie bei den beladenen Extrudaten unter 4 1 1 4 1 4 1 1 4 2 1 Maisst rke Tramadol HCl Mit 20 Tramadol HCl beladene feste L sungen auf Maisst rkebasis wurden unter den in Punkt 4 1 1 4 1 aufgef hrten Proze parametern extrudiert wobei ein Wasserzusatz von 15 erfolgte Die Extrusionsgeschwindigkeit wurde so gew hlt da ein m glichst amorphes 128 Ergebnisse und Diskussion Produkt entsteht Die F lltrichtereinstellung betrug hierf r 4 5 Da die Proze zeiten aufgrund des zunehmenden Weichmachereffektes und des h heren Wirkstoff und Wasseranteils weiter abnehmen wurde die Extrusionsgeschwindigkeit weiter reduziert Die Strangtemperatur bei Passieren der D se wurde mittels einer Infrarot Pistole Quicktemp 860 T3 Testo Altst
112. g zu sorgen F rderrichtung A Abb 2 10 Schneckenmischelemente Hensen Knappe Potente A durchbrochenes Rechtsgewinde B Stegdurchbr che und Stifte C Stifte D durchbrochenes Linksgewinde E Zahnscheiben F Ananas G Zylinder und Schnecke mit Nocken H Rapra Mischteil Im Falle der Extrusion von Substanzen die w hrend des Prozesses eine chemische Reakt on erfahren und Gase freisetzen spielen Entgasungszonen eine gro e Rolle Bei der Vortrocknung von wasserhaltigen Produkten sorgen diese Zonen f r eine einfache Wasserdampfentfernung Bei den Entgasungszonen werden mehrere Schnecken so konfiguriert da Zonen mit unterschiedlichem Durchsatz und verschiedenen Dr cken entstehen Meist werden daf r mindestens zwei unterschiedliche Schneckengeometrien verwendet s Abb 2 11 Die G nge in der Entgasungszone d rfen nur teilweise mit Material gef llt sein damit das Gas ungehindert entweichen kann und die Schmelze nicht aus der ffnung austritt Um dieses Konzept zu realisieren mu die zweite Schneckenstufe bei druckloser F rderung und gleicher Drehzahl einen h heren Durchsatz erm glichen als die erste Stufe 11 Theoretischer Teil u F Leg B Lat wd be An e Abb 2 11 Entgasungszone Hensen Knappe Potente 1 Extruderzylinder a Einzug e Entgasungszone 2 Schneckenstufe 2 b Kompressionszone 1 f Kompressionszone 2 3 Entgasungs ffnung c Meteringzone 1 g Au
113. gehe 122 4 1 1 4 1 6 Wasseraufnahme der Extrudate mit einem Wirkstoffgehalt von 10 125 4 1 1 4 1 7 Zusammenfassung der Versuchsreihen essosoeneesssssssoeressssssssseerrssssssseeerrssssss 127 4 1 1 4 2 Extrusion mit 20 Wirkst ll ntenl a sdr a 128 4 1 1 4 2 1 Maisst arke Tramadol eege 128 41 14 22 RK NN e Ed Keele E 132 4 1 1 4 2 3 Eurylon Tramadol s ssseoansoooesoansaoooroisstoeosoinetestoeissitsnoaossirniesieensnirnrnnaraen 135 4 1 1 4 2 4 Waxilys 200 Tramadol ee ee ee 138 4 1 1425 Erbsenst rke Tramadol ne ne ea ee 141 4 1 1 4 2 6 Wasseraufnahme der Extrudate mit einem Wirkstoffgehalt von 20 144 4 1 1 4 2 7 Zusammenfassung der Versuchsreihen essooeeeesssssssseerrssssssssserrrssssssseeeeresssss 146 4 1 1 5 Beurteilung der Lagerungsstabilit t der w rkstoffhaltigen Extrudate 148 4 1 1 5 1 Dynamische Wasserdampfsorption UN 148 2 121 3 2 Ereisetzuns nach En a ui 149 ANDI Rs allim a ze ee A ee See 156 4 11 34 Glas bergsansstemperalin aun e een a 161 4 1 1 7 Einsatzeiner Schlitzduse EE 163 Al Nase re en ea en Del ee 163 AA KO een ae ae 167 4 1 121 Zusammentassuns esse ee 171 4 1 2 Versuche am Zweischneckenextruder ZSE HP27 sssssssssssssssssssssssssssssses 171 4 1 2 1 Leg E 171 4 1 2 2 Kart ffelst rke mit Weichm che ru n 173 4 1 2 3 Kartoffelst rke mit Weichmacher und Tramadol HCT 175 4 1 2 4 Zusammenfassende Beurteilung der Vers
114. gen bei amorphem Substanzcharakter scharf abgegrenzte Beugungsmaxi ma fehlen da diese keine Kristallgitter aufweisen Um die Kristallinit t zu ermitteln kann die Fl che unter den Peaks f r dessen Berechnung genutzt werden F r die Untersuchungen wurde en R ntgendiffraktometer PW 1830 40 Pan Analytical Amelo Niederlande bei einer R hreneinstellung von 40 kV 40 mA genutzt Die Messung erfolgt ber einen Bereich von 5 45 2 Theta mit einer Schrittgeschwindigkeit von 4 Sekunden Die Wellenl nge der ber 67 Material und Methoden eine Kupferanode erzeugten monochromatischen R ntgenstrahlung betrug 0 154 nm Die Spektren wurden mit der Software XPERT High Score Version 1 0c Panalytical Almelo Niederlande ausgewertet Um eine m glichst einheitliche Probenkorngr e zu gestalten wurden die Extrudate mit einer Stahlraspel zerkleinert und anschlie end in einem Achatm rser vorsichtig verrieben Wirk und Hilfsstoffe wurden nur im Achatm rser verrieben Nach der Probenaufbereitung wurde das hergestellte Pulver in einen Aluminium probentr ger berf hrt wobei die Oberfl che stets plan war 3 2 8 Rasterelektronenmikroskopie Mit der Rasterelektronenmikroskopie lassen sich weitaus h here Aufl sungen erzielen als mit dem Lichtmikroskop Erm glicht wird dies durch die Nutzung von Elektronenstahlen mit einer h heren Geschwindigkeit und weitaus kleineren Wellenl nge als Lichtstrahlen Diese werden mittels eines beheizten W
115. genstrahl durchdringt im Allgemeinen mehrere Netzebenen bis er vollst ndig absorbiert wird Dabei wird an jeder Netzebene ein kleiner Teil reflektiert Die auftretenden Wellen interferieren derart miteinander da Wellen mit einem Gangunterschied der nicht einem ganzzahligen Vi elfachen der Wellenl nge entspricht sich gegenseitig ausl schen oder abschw chen 66 Material und Methoden Wellen mit einem Gangunterschied eines ganzzahligen Vielfachen der Wellenl nge A schwingen in Phase und verst rken sich wodurch es zu einem Beugungsmax mum kommt Dieser Zusammenhang wird durch das Braggsche Reflexionsgesetz beschrieben n A 2d s nd Mit n DBeugungsordnung A Wellenl nge d Netzebeneabstand zweier benachbarter Gitterebenen 0 Beugungswinkel des R ntgenstrahls ie Bag ebe dcos d Abb 3 16 DBeugung von R ntgenstrahlen am Kristall Pharmazeutisch technologische Analysenmethoden 2008 Bei Durchf hrung einer R ntgendiffraktometrie wird die Probe in verschiedenen Winkeln mit R ntgenstrahlen beschossen und die dabei auftretende Reflexion und Intensit t gemessen Die Intensit t wird in einem Diffraktogramm gegen den doppelten Beugungswinkel 0 aufgetragen Die Raumrichtungen und Intensit ten der Reflexion liefern dabei Informationen ber die Positionen der Atome und erm glichen somit eine Ermittlung der Kristallstruktur Bei kri stallinen Substanzen entstehen scharfe Beugungsdiagramme mit deutlichen Peaks wohinge
116. gleichbarer Wirkung gegen ber der Gabe mehrer Einzeldosen In fr heren Arbeiten von Herrn Priv Dozent Dr Rein lag der Schwerpunkt auf der Untersuchung des Herstellungsverfahrens der amorphen St rkematrix und der Einbettung einiger Modellarzneistoffe zur Herstellung einer festen Dispersion Die Produkte wurden dann mittels verschiedener Analyt kverfahren auf hre Eigenschaften h n analysiert Es stellte sich heraus da mit St rke Wasser Wirkstoff Gemischen ber eine Schmelzextrusion ein Retard matrixsytem hergestellt werden kann da den Wirkstoff kontrolliert freisetzt In dieser Arbeit soll durch Einsatz der Schmelzextrusion von St rke Wirkstoffmischungen eine feste L sung hergestellt werden und diese anschlie end untersucht werden Bei der Extrusion spielt der Wasseranteil eine gro e Rolle Anhand der Extrusion verschiedener St rken mit verschiedenem Wasserzusatz soll dieser Einflu eingehend beobachtet werden In einem n chsten Schritt wird der Wirkstoffeinflu auf die Extrusion untersucht Die Lagerungsstabilit t spielt bei vielen Formulierungen eine gro e Rolle Eine Lagerung der Formulierung bei konstanten Bedingungen und regelm ige Untersuchung derer Eigenschaften erm glicht eine genaue Untersuchung der Stabilit t ber einen gewissen Zeitraum Daher wird in regelm igen Zeitabst nden die Freisetzung Kristallinit t und Glas bergangs temperatur der amorphen Systeme analysiert werden Theoretisc
117. gramm von Wachsmaisst rke Phenazon Extrudat Ch Bez 150405c Stopfschnecke 4 5 4 1 1 3 5 Erbsenst rke Neben den offizinellen St rken Kartoffel Mais Wachsmaisst rke wurde als ein Vertreter der Hochamylosest rken Erbsenst rke mit Wirkstoff extrudiert Die von Roquette hergestellte Erbsenst rke besitzt einen Amylosegehalt von 43 und eine pyknometrische Dichte von 1 5626 g cm F r die wirkstoffhaltigen Erbsenst rkeextrudate wurde das Temperaturprofil der Placeboextrusion genutzt Einzugszone 66 C Zylindersegment 80 C D sensegment 90 C Die Rundstrangd se von 3 mm Durchmesser und eine Schneckendrehfrequenz von 60 U min fanden auch hier wiederum Anwendung Bei der Herstellung der zwei Chargen mit 104 Ergebnisse und Diskussion einem Wirkstoffanteil von 10 wurde erst eine Stopfschneckeneinstellung von 5 5 genutzt die sich als etwas zu schnell herausstellte Daher wurde diese bei Charge 240205c auf 5 0 herunterreguliert Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf SME Wasser T Charge zusatz zusatz geschwindigkeit weitung gehalt g D l Pi _ igMin femmin Miel P C 240205b 10 10 253 82 106 355 99 78 240205c 10 10 98 29 106 328 93 74 Tab 4 12 Eigenschaften der phenazonhaltigen Extrudate auf Erbsenst rkebasis Abb 4 42 Erbsensst rke Phenazon Extrudate links 240205b rechts 240205c Wie bei den anderen phenazonhaltigen Extrudaten zeigen die Extrudate
118. gsverfahren hat sich die Schmelzextrusion bew hrt welche haupts chlich n der Polymerindustrie und Nahrungsmittelindustrie Anwendung findet Die breite Anwendung der Extrusion in der Polymerindustrie beginnt um 1930 insbesondere bei der Extrusion von Thermoplasten Ab 1935 beginnt auch der Einzug der Extrusion in die Nahrungsmittelindustrie bei der kontinuierlichen Herstellung von Nudelprodukten Aktuell findet diese Technologie immer mehr Anwendung in der Pharmazie bei der Herstellung von Retardpr paraten Unter Retardarzneiformen versteht man im weiteren Sinne alle Darreichungsformen die durch eine modifizierte Wirkstofffreisetzung zu einer verl ngerten therapeutischen Wirkung f hren Eine Retardierung der Wirkstofffreisetzung wird meist durch berziehen mit Filmen oder Einbettung in eine Matrix erreicht Die Freisetzung aus einer Matrix bietet den Vorteil da bei einer Besch digung der Arzneiform keine Gefahr einer berdosierung besteht und die Herstellung kosteng nstig st da Proze schritte w e Coating und Trocknung entfallen Einleitung und Zielsetzung Durch langanhaltende Freigabe aus der Arzneiform erhofft man sich meist folgende Vorteile l verbesserte Wirkung durch m glichst genaue Einstellung von Plasmaspiegeln und damit Verringerung der Gefahr von ber und Unterdosierungen 2 verl ngerte Wirkung und damit Verringerung der Einnahmeh ufigkeit beim Patienten 3 Verminderung der zu verabreichenden Dosis bei ver
119. gut verarbeiten und wies keine nennenswerte Strangaufweitung auf Auch f r hohe Wasserzus tze von 14 20 war eine vollst ndige Verglasung der St rke m glich was an den Extrudaten in Abb 4 7 zu erkennen ist Tabelle 4 3 f hrt die Extrudateigenschaften auf Wasser Extrusions Strangauf Wasser Pre zusatz ein lem weitung gehalt Tg 1 _ g Min cm Min Te 050405 11 212 80 1 06 050405b 12 226 83 1 00 13 _ 225 84 100 10 7 89 104 90 050405e 15 212 89 100 107 89 050405 20 201 91 1 00 Tab 4 3 Extrudateigenschaften der Eurylonst rke Placeboextrudate 82 Ergebnisse und Diskussion Die Eurylon Placeboextrudate sind n Abbildung 4 11 dargestellt Abb 4 11 Eurylon Placeboextrudate Ein wesentliches Qualit tsmerkmal der auf Eurylon basierenden Extrudate ist das Ausbleiben einer Strangaufweitung wie sie bei der Schmelzextrusion der anderen St rken vorkommt Des Weiteren wird die St rke auch bei hohen Wasserzus tzen komplett verglast s Abb 4 11 Bei steigendem Wasserzusatz sinkt die Viskosit t der St rkeschmelze aufgrund des Weichmachereffektes des Wassers so da eine Abnahme der SME resultiert Die steigende Klebrigkeit der St rke bei zunehmendem Wasserzusatz macht sich in einer langsameren F rderung im F lltrichter bemerkbar die wiederum zu einer langsameren Extrusionsgeschwindigkeit f hrt Die eingebrachte Energie s nkt jedoch trotz Wasserz
120. h hier infolge der absinkenden Viskosit t bei steigendem Wasserzusatz bis auf einen akzeptablen Wert ab Im R ntgenweitwinkeldiffraktogramm kann man erkennen da bei Nutzung eines Wasserzusatzes von 10 die St rke vollst ndig in den amorphen Zustand berf hrt wurde Der kleine Peak bei 9 2 Theta stammt von dem Aluminiumprobentr ger Auch bei Wasserzus tzen von 20 war eine Verglasung der St rke m glich Der Ausgangsstoff Kartoffelst rke weist typische teilkristalline Eigenschaften einer B St rke auf Impulse 4000 3000 MM N Wi 2000 Lui Venen wl i J V 1000 a Position 2Theta Abb 4 7 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Kartoffelst rke Ch Bez W4315 Impulse 6000 4000 al daa en T O a 2000 Ai e e Wei WM Lat i LATE TO Unan TA ENTO O E 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 8 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Kartoffelst rke Placeboextrudat 10 Wasserzusatz 80 Ergebnisse und Diskussion Impulse vr irae d d wi RK We Meel E wua 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 9 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Kartoffelst rke Placeboextrudat 20 Wasserzusatz Der mit dem Weichmachereffekt abnehmende mechanische Stre auf die St rkek rner und die bessere Molek lbewesglichkeit durch die eingelagerten Wassermolek le lassen die SME abnehmen s Abb 4 10 Eine geringere Viskosit t bedingt eine Abnahme des Druckes der mechanischen Beanspruchung
121. her Teil 2 Theoretischer Teil 2 1 Grundlagen der Extrusion 2 1 1 Extrusion Der Begriff Extrusion stammt vom dem lateinischen Begriff extrudere und bedeutet hinaussto en hinausdr cken Bei der Extrusion wird ein pulver oder granulatf rmiges Polymer durch Aufschmelzen Homogenisieren und Pass eren einer D se in eine neue Form Extrudat gebracht Es handelt sich um ein kontinuierliches Herstellungsverfahren 2 1 2 Verschiedene Extruder Ein Extruder besteht aus einem feststehenden temperierbaren Zylinder in dem sich eine oder mehrere Schnecken drehen die das ber einen Trichter oder eine Dosiereinheit zugegebene Material verdichten aufschmelzen homogenisieren und durch eine ffnung pressen Ein Extruder kann je nach Anwendungsfall n verschiedenen baulichen Ausf hrungen vorkommen Dabei wird zwischen den Ein und Mehrschneckenextrudern unterschieden Einschnecke Doppelschnecke Plastifizierextruder Schmelzextruder gegenl ufig gleichl ufig Glattrohr Nutbuchse Abb 2 1 bersicht der g ngigsten Extruderbauarten Theoretischer Teil 2 1 3 Einschneckenextruder Die einfachste Ausf hrung eines Extruders st der Einschneckenextruder Greif Limper Fattmann Seibel Im Zylinder rotiert eine Schnecke die das zu extrudierende Gut einzieht verdichtet plastifiziert oder aufschmilzt und durch eine D se hindurchpre t Da ach keine zweite k mmende Schnecke im Zylinder befindet findet nahezu keinerlei Durchmi
122. hinzugef gt Die Sprengwirkung der St rke beruht darauf da die St rkek rner bei Befeuchten mit Wasser erheblich ihr Volumen erh hen so da sie die Tablettenmasse lockern und zum Zerfall bringen Das Quellverhalten der St rke h ngt ganz wesentlich von dem Anteil und der Struktur des verzweigten Amylopektins ab und nicht von dem Anteil unverzweigter Amylose Die Grundeigenschaften der St rke k nnen durch chemische oder physikalische Ma nahmen modifiziert werden Die einfachste Modifizierung der St rke wird durch hohe mechanische Dr cke erreicht z B durch Walzenkompaktierung Hierdurch lassen sich durch teilweise Zerst rung der St rkestrukturen kaltl sliche direkt tablettierbare Produkte gewinnen wie Sta RX Die frei verf gbaren Hydroxygruppen der St rke lassen s ch hnlich der Cellulose leicht verethern um Alkylgruppen einzuf hren Werden pro Mol Anhydro D Glucopyranose bis zu 0 1 Mol Alkylrest eingef hrt entstehen niedrig subsituierte St rkehydroxyalkylether Ein h ufig angewandtes Beispiel ist die Hydroxyethylierung mit Ethylenoxid um Hydroxethylst rke zu gewinnen Diese wird als Bindemittel Verdickungsmittel und n Plasmaersatzfl ssigkeiten angewandt Eine mit Wasserkontakt stark quellende St rke stellt Carboxymethylst rke dar die durch Einwirkung von Natriumhydroxid und Monochloressigs ure auf St rke gewonnen wird und als Zerfallsbeschleuniger in Tabletten verwendet wird Neben den Modifizierungen kann die St
123. hlossen ist Der Quellproze bildet eine Gelmatrix die um so dicker wird je mehr Wasser das Extrudat aufnehmen kann Hinzu kommt da sie die Eindringgeschwindigkeit des Wassers zum anfangs noch vorhandenen trockenen Matrixkern abbremst Wie unter Freichel O L 2002 beschrieben f hren nichterodierende Polymermatrixsysteme zu einer diffusionskontrollierten Freisetzung Im Falle der amorphen St rkematrix liegt ein Hydrogel Ger st vor das aufgrund seiner Quervernetzung und Kompaktheit einen unl slichen Gelk rper bildet der nach einer Fickschen Diffusion freisetzt Bei Matrixsystemen bei denen die von au en nach innen fortschreitende Hydratation der Polymerketten schneller abl uft als die Diffusion der Arzneimolek le aus dem entstehenden 126 Ergebnisse und Diskussion Gel findet man Freisetzungen hnlich dem Wurzel Zeitgesetzt nach Higushi und kann somit folgenderma en beschrieben werden D t L sungsmatrix Q 2 F Co Vo Suspensionsmatrix Q F D C 2 C C 1 Q Treigesetzte Arzneistoffmenge zur Zeit t F Freisetzungsoberfl che D Diffusionskoeffizient des Arzneistoffs im gequollenen Polymer Co Arzneistoffkonzentration in der Quellungszone vor der Diffusionsschicht Cs S ttigungskonzentration in der Quellungszone vor der Diffusionsschicht 4 1 1 4 1 7 Zusammenfassung der Versuchsreihen Bei einer Wirkstoffbeladung von 10 Tramdol HCl lie en sich die festen L sungen am Brabender Einschneckenextruder lei
124. hlung so ausgelegt sein da sie die erzeugte W rme schnell abf hren kann Hierf r werden K hlbohrungen zahlreich und m glichst nahe der Zylinderinnenwand angeordnet und mit Wasser gek hlt s Abb 2 14 Abb 2 13 Zylinderelemente Werkfoto Werner und Pfleiderer Stuttgart Abb 2 14 Zylinderelemente Werkfoto Leistritz N rnberg 13 Theoretischer Teil 2 1 5 3 Die D se Die Hauptaufgabe der Extruderd se auch Werkzeug genannt ist de Formgebung des Produktes selbst oder der bergang zu anschlie enden formgebenden Werkzeugen Um einen einwandfreien Schmelzflu zu gew hrleisten sollte der Flie kanal der D se str mungsg nstig konstruiert sein und der D sendurchmesser kleiner sein als der Radius der Extruder ffnung am Ende der Meteringzone F r die Formgebung des zu produzierenden Stranges stehen verschiedene D sen zur Verf gung Man unterscheidet zwischen Pinolen Dornhalter Breitschlitz Profil und Rundstrangwerkzeugen Pinolenwerkzeuge dienen der Extrusion von R hren Schl uchen und blasgeformter Produkte Die radial zugef hrte Schmelze wird ber den Verteilerkanal in einen schlauchf rmigen Schmelzestrom umgewandelt s Abb 2 15 Kleiderb gelverteiler Herzkurvenverteiler Abb 2 15 Pinolenwerkzeuge Greif Limper Fattmann Seibel Um st bchenf rmige Produkte zu extrudieren werden Rundstrangd sen mit kreisf rmigem Querschnitt eingesetzt F r die Extrusion der wirkstoffhaltigen und
125. hsatz in cm min ansteigt der mechanische Energieeintrag auf die St rke in Form von SME sinkt reicht der Energieeintrag nicht mehr aus um eine vollst ndige Amorphisierung herbeizuf hren Der erh hte Wasserzusatz f hrt ebenfalls zu einer geringeren Strangaufweitung s Abb 4 1 infolge der absenkenden Viskosit t Im R ntgenweitwinkeldiffraktogramm kann man erkennen da bei Nutzung eines Wasserzusatzes von 10 die St rke vollst ndig in den amorphen Zustand berf hrt wurde Jedoch bei einem Wasserzusatz von mehr als 12 sind kristalline Anteile erkennbar Der Ausgangsstoff Maisst rke weist typische teilkristalline Eigenschaften einer A St rke auf Impulse 04 12 1 CAF 10 20 30 40 Position 2Theta Abb 4 2 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Maisst rke Ch Bez E29830951 16 Ergebnisse und Diskussion Impulse Dw eat d Ma VT UA 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 3 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Maisst rke Placebo Extrudat 10 Wasserzusatz Impulse 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 4 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Maisst rke Placebo Extrudat 20 Wasserzusatz Durch den Extrusionsproze wird die Ausgangssubstanz Maisst rke bei einem Wasserzusatz von 10 vollst ndig amorphisiert Bei einem Wasserzusatz von 20 sind nicht amorphe Bereiche visuell sichtbar Bei 12 20 2 Theta sind in Abbildung 4 4 kristalline Strukturen erkennbar Die eingebrachte Energie in Form vo
126. immt Eine Reduktion der Viskosit t macht s ch einerseits im Absinken des Drehmomentes und der SME bemerkbar s Tab 4 30 Diese sinkt bei Nutzung von 8 Fructanzusatz auf einen Wert der eine vollst ndige Verglasung der St rkek rner aufgrund fehlender Scherkr fte nicht zul t Die Strangaufweitung nimmt ebenfalls deutlich ab Die Glas bergangstemperatur sinkt geringf gig mit steigendem Fructanante l Unter dem Rasterelektronenmikroskop wird deutlich da immer noch unaufgeschlossene St rkek rner sichtbar sind s Abb 4 103 Bei Einsatz von 8 Fructan nehmen die Scherkr fte derart ab da die St rkek rner nicht mehr mechanisch zerkleinert werden Schkzd senexirudat K rtoffel Phenazon 10 8 Fruttar I 70 um Abb 4 104 Oberfl che eines Kartoffelst rke Phenazon Extrudates mit 8 Fructan bei 400 x Vergr erung 168 Ergebnisse und Diskussion Impulse w ll W o W 2000 Pe wa 1000 2000 1000 2000 1000 Kartoffel Phenazon 10 5 Fructan 020408c 10 15 20 25 30 J Position 2Theta Abb 4 105 R ntgenweitwinkediffraktogramm der Chargen 020408a b c Trotz konturenhaft sichtbarer Kartoffelst rkek rner die auf Abb 4 103 sichtbar werden erscheint das Extrudat im R ntgendiffraktogramm amorph 169 Ergebnisse und Diskussion Freisetzung der Kartoffel Phenazon Fructan Extrudate 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Freisetzung
127. ine separate Temperierung von Einzugsbereich Zylinder und D sensegment Als Temperierfl ssigkeiten f r die angeschlossenen Thermostate werden Glysantin Wasser Mischungen genutzt Die Drehzahl der unsegmentierten Schnecke l t sich stufenweise von 25 bis 250 UpM regulieren F r eine Regulierung der Dosierung dient ein F lltrichter mit stufenlos einstellbarer Stopfschnecke in einem Bereich von 0 bis 6 ber Rundstrangd sen von 3 bis 5 mm sowie eine Schlitzd se mit einem Durchmesser von 8 mm lassen s ch unterschiedliche Extrudate ausformen Abb 3 4 Foto des Brabender Einschnecken Nutbuchsenextruders 49 Material und Methoden Abb 3 5 Foto der genutzten Rundstrang und Schlitzd se Um w hrend der Extrusion das Drehmoment aufnehmen zu k nnen wurde der Extruder mit DMS Dehnungsme streifen ausgestattet Der gesamte Extruder ist in einem Rahmen drehbar gelagert und dieser ber einen Hebelarm fixiert Am Ende des Hebelarmes befindet s ch ein 14 5 cm hohes Edelstahlwerkst ck auf das Dehnungsme streifen auf der Vorder und R ckseite aufgebracht wurden Bei Belastung der Schnecke st das Extrudergeh use aufgrund der Reibung zwischen Geh use und Schnecke bestrebt sich mit der Schnecke zu drehen Da der Hebelarm an dem Geh use fixiert st kann dadurch das Drehmoment gemessen werden Die Instrumentierung beinhaltet eine Vollbr ckenschaltung Rein H 2003 in der zwei DMS Serie Y Hottinger Baldwin Darmstadt verwend
128. ingere Mengen an Substanz zu untersuchen Die Glas bergangstemperatur einiger Extrudate wurde mittels HyperDSC bestimmt Hierf r wurden die vorher unter Klimazone II Bedingungen konditionierten Proben mit einer Stahlfeile geraspelt in einen 50 ul Aluminiumtiegel eingewogen mit Deckel kaltverschwei t und von 20 C bis 150 C mit einer Heizrate von 200 C min analysiert Der Stickstoffstrom betrug 20 ml min 3 2 4 4 Dynamisch mechanische Analyse DMA nach DIN 61006 Die mechanischen Eigenschaften von amorphen Polymeren var ieren von nahezu elastisch und spr de weit unterhalb der Glas bergangstemperatur Tg ber viskoelastisch teils plastisch bzw viskos und teils elastisch bis hin zu fast rein v skosem Verhalten be hohen Temperaturen Mit Hilfe der DMA ist es m glich diese Eigenschaftsver nderungen die insbesondere beim Glas bergang stattfinden online nachzuverfolgen An einen Probenk rper wird eine geringe meist s inusf rmige dynamische Belastung angelegt und das Antwortsignal in Form von Spannung oder Deformation hinsichtlich Amplitude und Phasenverschiebung ausgewertet Ehrenstein G W Riedel G Trawiel P 1998 Die sinusf rmige Spannung und Antwort einer elastischen oder v skoelastischen Probe kann laut Ehrenstein G W wie folgt dargestellt werden Geessen Spannung Verformunge lef Ss Spannung o Verformung e Abb 3 12 Schematische Darstellung der sinusf rmigen Belastung und Antwort eines elastische
129. innerhalb eines akzeptablen Rahmens d h unterhalb 100 C so da es zu keinem Aufpoppen kommt Ungel ste Wirkstoffnester sind im R ntgendiffraktogramm s Abb 468 nicht sichtbar 135 Ergebnisse und Diskussion Impulse Bam din w Bi Ta Kai a Wf N wi Y wel fy Weg haath hii OR PR vi tt he 4 ak ya Ve I DOT Ye aT u s hii thia 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 71 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Eurylon Tramadol Extrudat Ch Bez 310106b 136 Ergebnisse und Diskussion 110 Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Eurylon als polymeren Tr ger 20 100 90 80 z 70 CH S 60 N 50 gt 40 L 30 20 10 4 0 0 2 4 6 8 10 Zeit h 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Freisezungsprofil von Tramdol HCI bei Anwendung von Eurylon als polymeren Tr ger 20 S O C ma N K2 2 LL 0 00 0 50 1 00 1 50 2 00 2 50 3 00 Zeit IN 4 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Abb 4 72 Freisetzungsprofil Eurylon Tramadol Extrudat Ch Bez 310106b Bei der Freisetzung f llt auf da Eurylon den Wirkstoff in 0 1 N HCl etwas schneller freisetzt als im Phosphatpuffer pH 6 8 Hydrolytische Eigenschaften der Salzs ure k nnten hier eine Rolle spielen De
130. irkstoffreisetzung Das Extrudat setzt den Wirkstoff nach dem Wurzel Zeitgesetz frei s Abb 4 78 4 1 1 4 2 6 Wasseraufnahme der Extrudate mit einem Wirkstoffanteil von 20 Die Wasseraufnahme der mit 20 Tramadol HCl beladenen Extrudate wurde analog 4 1 1 4 1 6 durchgef hrt W hrend der Freisetzung erfolgte eine teilweise Erosion der Wachsmaisst rkematrix Durch den Erosionsproze verringert sich die Masse der Matrix da ein Teil der Matrix im Freisetzungsmedium suspendiert vorlag anstelle auf dem Metallkorb zu verbleiben Die Quellkapazit t steigt n folgender Reihenfolge Waxilys lt Erbse lt Eurylon lt Mais lt Kartoffel s Abb 4 82 Die Retardierung bietet wiederum ein hnliches Bild Waxilys lt Erbse lt Eurylon lt Mais lt Kartoffel Die n cht vollst ndige Verglasung der auf Erbsenst rke bas erenden Extrudate f hrt zu einer geringeren Retardierung da die Oberfl che leicht vergr ert wird Wasseraufnahme der St rke Tramadol Extrudate 20 200 0 150 0 100 0 50 0 0 0 Massezunahme 50 0 100 0 Zeit h amp Kartoffel Tr HCI 20 0 1 N HCI E Kartoffel Tr HCI 20 pH 6 8 amp Eurylon Tr HCI 20 0 1 N HCI Eurylon Tr HCI 20 pH 6 8 amp Mais Tr HCI 20 0 1 N HCI Mais Tr HCI 20 pH 6 8 amp Waxilys Tr HCI 20 0 1 N HCI E Waxilys Tr HCI 20 pH 6 8 amp Erbse Tr HCI 20 0 1 N HCI
131. is heute noch nicht bis ins Detail gekl rt Jedoch hat sich bis jetzt ein Modell durchgesetzt bei dem die Verzweigungen b schelartig ber das Molek l verteilt sind Die B schel besitzen kurze Seitenketten von denen jeweils zwei eine Doppelhelix analog zur A oder B Amylose ausbilden Die St rkek rner sind aus mehreren dieser Amylopektinb umchen aufgebaut die eine Art Cluster bilden Die parallel angeordneten Doppelhelices bilden den kristallinen Teil des Amylopektins w hrend die Verzweigungen den amorphen Part bilden Aufgrund des hohen Verzweigungsanteils ist Amylopektin 1m Gegensatz zur Amylose n kaltem Wasser l sl ch 32 Theoretischer Teil Abb 2 27 Schematischer Aufbau eines Amylopektinmolek ls eines St rkekorns Imberty et al 1991 2 4 2 Gewinnung der nativen St rke Die St rke ist ein Reservekohlenhydrat der h heren Pflanzen Sie befindet sich in den ober und unterirdischen Speicherorganen in Form von St rkek rnern Je nach St rkeart wird sie auf unterschiedliche Art und Weise gewonnen Als ein Vertreter der Knollenst rken finden wir in unseren Breiten die Kartoffelst rke Amylum Solan Sie wird aus der Pflanze Solanum tuberosum L gewonnen Bei der Kartoffelst rkegewinnung wird de Kartoffel erst mechanisch mittels S geblattreibe zerkleinert so da m glichst alle Zellen zerst rt werden Dabei findet ein SO gt Zusatz statt um Abbauprozesse durch oxidierend wirkende Enzyme zu verhindern Aus dem erhalt
132. ischen Wirtschaftsr ume Europa Japan und den USA welche ca 85 des Arzneimittelmarktes ausmachen sind in die Klimazone II einzuordnen Aus diesem Grund mu die Stabilit t von Arzneimitteln f r Deutschland Klimazone I unter Klimazone Il Bedingungen untersucht werden 55 Material und Methoden 3 2 4 Thermische Analysenverfahren 3 2 4 1 Thermogravimetrie TGA Um den Wassergehalt der Proben n Abh ngigkeit der Temperatur bestimmen zu k nnen wurde eine TGA 7 Perkin Elmer berlingen Deutschland verwendet Hierbei erfolgt die gravimetrische Bestimmung mit einer in einem Ofen befindlichen Analysenwaage wobei sich nur der Probenhalter innerhalb des Ofens befindet und der Rest der Analysenwaage au erhalb liegt Die Messungen finden unter einem Stickstoffsttom von 10 ml Min statt Als Temperaturbereich wurde 60 bis 255 C mit einer Heizrate von 10 C Min gew hlt Die Probenmenge betrug 3 8 mg Die w hrend der Messung auftretende Massen nderung der Probe wird durch die elektromagnetisch kompensierte Waage ausgeregelt und aus dem Kompensationssignal die Masse n Abh ngigkeit von der Temperatur und Zeit bestimmt Massen nderungen treten bei Verdampfung von z B Wasser Zersetzung und chemischen Reaktionen auf Ehrenstein G W 1989 Abb 3 8 Foto der TGA 7 56 Material und Methoden 3 2 4 2 Dynamische Leistungsdifferenzkalorimetrie DSC Der Begriff Dynamische Differenzkalorimetrie fa t zwei Analysenmeth
133. ist Nun wird durch ffnen des Ventils V die Probenzelle mit dem Zusatzvolumen Na verbunden wodurch sich der Gasdruck auf den Wert P einstellt wonach gilt P2 Vc Vp P3 Ve Ve Va Durch Umwandlung erh lt man nun die Arbeitsgleichung f r das Ultrapyknometer V Vc Na p 1 P gt p3 Zu Beginn jeder Me reihe wurden die Werte f r Vc und Na bei der Kalibrierung des Ger tes mit exakt bekannten Kalibriervolumina werkseitig mitgelieferten Kalibrierstahlkugeln bestimmt Das Ultrapyknometer wurde mittels eines Kryostaten auf 21 C temperiert Das Probengef wurde auf einer Sartor us 2006MP Analysenwaage G ttingen Deutschland tar ert 1 2 g Probe eingewogen das Gewicht notiert und vor dem Start der Messung 10 Minuten im Ultrapyknometer bei 21 C temperiert Die Einwaagen wurden so gew hlt dab das Probengef bezogen auf das Gesamtvolumen mmer zu 80 bef llt war Um 63 Material und Methoden vorhandene Luft und Feuchtigkeit aus der Probe zu entfernen wurde bei jeder Messung die Probe anfangs mit Helium gesp lt entgast und dann die Messung durchgef hrt Dieses Prozedere wurde zehnmal wiederholt und die letzten drei Messungen ausgewertet 3 2 6 Dynamische Wasserdampfsorption DVS Bei der dynamischen Wasserdampfsorption wird im Gegensatz zur statischen Methode bei der die Probe ber einer Salzl sung oder in einem Klimaschrank bei verschiedenen Luftfeuchten gelagert w rd ein dynamisches Gassy
134. kturaufkl rung der qualitativen Bestimmung in Mehrkomponentensystemen und der quantitativen Analyse genutzt Stokes ant Stokes Rama n Streuung Rayleigh Streuung Raman Streuung Abb 3 18 Schematischer Aufbau der Energiezust nde bei der Rayleigh und Raman Streuung Wie in Abbildung 3 18 dargestellt kann die Wellenl nge des eingestrahlten Lichtes gr n bei der Raman Streuung entweder zum langwelligen Spektralbereich Stokes Raman Streuung rot oder zum kurzwelligeren Spektralbereich Anti Stokes Raman Streuung blau verschoben sein So No elektronischer Schwingungsgrundzustand Si Ni erster elektronischer bzw schwingungsangeregter Zustand Bei der Streuung treten drei verschiedene Vorg nge auf 70 Material und Methoden 1 Es kommt zu einem elastischen Sto zwischen Molek l und Photon wobei sich sowohl Energiezustand des Molek ls und Frequenz der Streustrahlung nicht ver ndern Diese Art der Streustrahlung wird als Rayleigh Streustrahlung bezeichnet und macht den Hauptteil der Streustrahlung aus 2 Das Molek l wird angeregt und besitzt nach dem Sto eine h here Schwingunsgsenersgie Das Streulicht besitzt einen energie rmeren Zustand mit geringerer Frequenz Die so entstandenen Spektrallinien werden als Stokes Linien bezeichnet 3 Die Schwingungsenergie des Molek ls ist nach dem Sto geringer und dadurch die Energie des Streulichts erh ht Es weist somit auch eine h here Frequenz auf Die so entstande
135. kularen intra und intermolekularen Anziehungskr fte ben ebenfalls einen Einflu auf das Flie verhalten aus Es finden zwei Arten von Flie erscheinungen satt W hrend des Durchflusses eines Elementes gleichbleibenden Durchmessers berwiegt das Scherflie en Beim Verengen des Durchmessers und Eintritt in den D senbereich kommt es zum sogenannten Streckflie en Die grundlegenden rheologischen Zusammenh nge laminar flie ender Schmelzen lassen sich am deutlichsten mit einem Kartenblatt Modell beschreiben s Abb 2 20 Beim Scherflu bewegen sich die einzelnen Schichten an Polymer mit unterschiedlicher Geschwindigkeit Bedingt durch die Wandreibung bewegen sich die u eren Schichten langsamer als die inneren d EEE u E W un Z A S 2 u TE er rt T d SZ E W s kleines Geschwindigkeitsgef lle gro es Geschwindigkeitsgef lle Abb 2 20 Darstellung des Scherflusses mit einer bewegten Platte Greif Limper Fattmann Seibel 1 bewegte Platte 2 geschertes Fluid 3 Grundplatte station r Der Quotient aus Kraft F und Plattenfl che A wird als Schubspannung bezeichnet Schubspannung t Z MWewionl Z Pa Pascal OBJ Mit Schubspannung Pascal F Kraft Newton A Fl che im Bei D sen mit symmetrischem Str mungsprofil l t sich das Str mungsprofil auf unkomplizierte Weise berechnen Unter Annahme einer konstanten Wandschubspannung Ttw resultiert eine konstante Gleitgeschwindigkeit vg an den D senw
136. kzeuge befinden Das schnell rotierende Mischwerkzeug sorgt f r ausreichende turbulente Bewegungen des Mischbettes Der verwendete Stephan Mischer erlaubt eine Zudosierung von Fl ssigkeiten durch eine kleine ffnung am Deckel W hrend des Mischprozesses wurde demineralisiertes Wasser mittels einer 100 ml Spritze hinzugegeben um eine homogene Verteilung zu gew hrleisten Abb 3 3 Foto des Stephan Mischers 3 2 2 Extrusion F r die Herstellung amorpher langsam freisetzender Produkte wurde das Verfahren der Schmelzextrusion analog Rein H 2003 gew hlt Die zu extrudierende Mischung wird durch die Schnecke zum Zylinderbereich bef rdert Im beheizten Zylinder erreicht die Mischung die Glas bergangstempertur und schmilzt Beim Passieren der D se erh lt das Extrudat seine Form Das Temperaturprofil wurde so gew hlt da die Temperaturen im Einzugsbereich nicht weit oberhalb der Glas bergangstemperatur der St rke liegen Vom Einzugsbereich ausgehend bis hin zum D sensegment erh ht ach die Temperatur bis etwas unterhalb von 100 C 48 Material und Methoden 3 2 2 1 Brabender Einschneckenextruder Die Mehrzahl der Versuche wurden am Brabender Einschneckenextruder Nutbuchsen extruder Typ 811201 Brabender Duisburg Deutschland durchgef hrt Dieser recht kleine Einschneckenextruder bietet den Vorteil da auch kleine Ans tze von nur 300 500 g problemlos gefahren werden k nnen Drei Temperierkreisl ufe erm glichen e
137. len St rken den h chsten Stellenwert n der pharmazeutischen Technologie F r die Versuchsreihen wurde native Maisst rke der Firma Roquette Lestrem Frankreich verwendet Ch B E29830951 Die Verkleisterungstemperatur der nativen Maisst rke liegt bei 64 C Maisst rke enth lt um die 20 Amylose Die Amylose geh rt zu der Fraktion der A Amylosen s 2 4 1 1 Die Maisst rkek rner zeigen unter dem Mikroskop abgerundete bis kugelf rmige Formen mit einem Durchmesser von 25 bis 32 um Der nat rliche Wassergehalt bel uft sich be der St rke auf 12 13 42 Material und Methoden 3 1 1 3 Wachsmaisst rke Waxilys 200 Nat rliche St rken haben in der Regel einen Amylosegehalt von 15 30 in Abh ngigkeit von der Pflanzenart aus der sie gewonnen werden St rkesorten mit hohem Amylopektingehalt werden aus sog waxy Mutanten von Mais Reis und neuerdings auch Kartoffel gewonnen Als ein Vertreter der amylosefreien Getreidest rke wurde Wachsmaisst rke Waxilys 200 Ch B 590920488 der Firma Roquette Lestrem Frankreich verwendet Ihre Verkleisterungstemperatur bel uft sich auf 65 C Der Amylosegehalt wurde durch z chterische Ma nahmen bei dieser Maisst rkevariante auf 0 1 gesenkt Der Wassergehalt betr gt 11 13 Wachsmaisst rke dient im pharmazeutischen Bereich als Ausgangssubstanz zur Herstellung von Maltodextrinen gelatinefreiem Gelee Gummizuckerwaren und von Hydroxyethylst rken zur Blutvolumensubstitution
138. lst ndige Verkleisterung zu erzielen wurde folgendes Temperaturprofil genutzt Einzugszone 66 C Zylinderbereich 85 C D sensegment 98 C Die Schneckendrehzahl lag bei 100 U min Eine Drehmomentaufnahme und Probenentnahme erfolgte bei stabilem Extrusionsproze F r die Herstellung der Extrudate wurde eine 5 mm Rundstrangd se genutzt und die Stopfschnecke des F lltrichters auf 5 5 eingestellt Die Pyknometerdichte der Maisst rke betrug 1 5139 g cm die Verkleisterungstemperatur 64 C Maisst rke l t sich auf dem Einschneckenextruder gut verarbeiten jedoch zeigen sich bei Wasserzus tzen oberhalb 12 unaufgeschlossene St rkenester die auf unverglaste St rke zur ckzuf hren sind Die Extrudateigenschaften sind in Tabelle 4 1 aufgef hrt Wasser Extrusions Strangauf Wasser Charge zusatz geschwindigkeit weitung gehalt Tg P ont emMin 10 7 Tab 4 1 Extrudateigenschaften der Maisst rke Placeboextrudate Das Aussehen der Extrudate kann in Abbildung 4 1 entnommen werden 75 Ergebnisse und Diskussion Abb 4 1 Maisst rke Placeboextrudate Deutlich zu erkennen sind unaufgeschlossene St rkenester bei Nutzung h herer Wasserzus tze als 12 Mit steigendem Wasseranteil sinkt die Viskosit t und Tg der St rkeschmelze Van der Burst et al 1996 beschreibt das gleiche Verhalten bei der Extrusion von Kartoffelst rken mit steigendem Wasser oder Gilycerolanteil Da mit sinkender Viskosit t der Durc
139. lt die fehlende Eigenviskosit t des 20 Wirkstoffanteils eine Rolle Die we lich ausgepr gte F rbung des Extrudates entstammt Mikroluftblasen innerhalb des Extrudates s Abb 4 64 und beruht nicht auf kristallinen Wirkstoffnestern s Abb 4 65 132 Ergebnisse und Diskussion Abb 4 66 Kartoffelst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 300106a Abb 4 67 Rasterelektronische Aufnahmen Kartoffelst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 300106a Impulse 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 68 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Kartoffelst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 300106a 133 Ergebnisse und Diskussion Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Kartoffelst rke als polymeren Tr ger 20 Freisetzung 0 2 A 6 8 10 12 14 16 18 Zeit h 4 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Kartoffelst rke als polymeren Tr ger 20 110 100 Freisetzung O O 0 00 1 00 2 00 3 00 4 00 5 00 Zeit h 4 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Abb 4 69 Freisetzungsprofil Kartoffelst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 300106a Auch bei den mit 20 Wirkstoff beladenen Extrudaten auf Kartoffelst rke wird der R ckgang der Retardierung sicht
140. lung Energie frei oder verbraucht mu dem Probenraum mehr oder weniger Energie in Form von Heizleistung zugef hrt werden damit der Unterschied 0 C betr gt Diese Heizleistungsdifferenz AP entspricht der W rmestrom nderung AQ Da die Zeitkonstanten bei den kleinen fen geringer ausfallen erm glichen Leistungs Differenzkalorimeter die Messung auch schneller Reaktionsabl ufe z B von Glas berg ngen In der vorliegenden Arbeit wurde eine DSC Pyris 1 von der Firma Perkin Elmer berlingen Deutschland sowohl f r d e Bestimmung der Verkleisterungstemperatur der verwendeten St rken als auch f r die Detektion einiger Glas bergangstemperaturen genutzt Diese arbeitet nach dem Prinzip der Leistungs Differenzkalor metrie F r die Bestimmung der Verkleisterungstemperatur wurden die vorher bei 25 C 60 r F konditionierten Proben in der DSC bei einem konstanten Stickstoffstrom von 20 ml min und Temperaturen von 20 bus 90 C mit einer Heizrate von 5 C min vermessen In Anlehnung an Rein H 1993 wurden 15 ge St rkesuspensionen hergestellt um deren Verkleisterungstemperatur zu bestimmen Die Einwaage erfolgte in 10 ul Aluminiumtiegel auf einer Analysenwaage Sartorius 2006 MP G ttingen Deutschland auf 0 1 g genau Diese Tiegel wurden anschlie end mit einem Deckel versehen kaltverschwei t und vermessen 57 Material und Methoden Abb 3 9 Schematischer Aufbau eines Leistungs Differenzkalorimeters oben und eines W
141. lys st rke 4 1 1 2 5 Erbsenst rke Die Erbsenst rke wird im Gegensatz zu den anderen St rken bei geringf gig niedrigeren Temperaturen extrudiert als die anderen St rken da ihre Verkleisterungstemperatur von 55 C unterhalb der anderen St rken liegt F r die Schmelzextrusion wurde folgendes Temperaturprofil genutzt Einzug 66 C Zylindersegment 80 C D sensegment 90 C Da die Strangaufweitung mit steigender Schneckendrehzahl zunimmt wurde eine Schneckenfrequenz von 60 U min gew hlt Mit diesem Profil lie sich die Erbsenst rke bei Nutzung der 5 mm Rundstrangd se und einer Stopfschneckeneinstellung von 5 5 zu einem amorphen Strang extrudieren Der Wassergehalt der verwendeten Erbsenst rke von Roquette 7 Der Proteinanteil der nativen betrug 12 4 hre Pyknometerdichte 1 5626 g cm Erbsenst rke von 0 3 1 f hrt bei Wasserzus tzen oberhalb 13 zu einer starken Klebrigkeit der Vormischung Erbsenst rkeextrudate weisen eine ann hernd hohe Strangaufweitung w e Kartoffelst rkeextrudate auf Die steigende Klebrigkeit der Vormischung bei zunehmendem Wasseranteil f hrte zu einer Verringerung der Dosiergeschwindigkeit durch die Stopfschnecke Dadurch nahm die Extrusionsgeschwindigkeit in g min ab Die genauen Extrusionsdaten sind aus Tabelle 4 5 zu entnehmen 88 Ergebnisse und Diskussion Wasser Extrusions Strangauf Wasser Charge zusatz geschwindigkeit weitung gehalt Tg el poin emin kJ Kg 210205
142. m m Mit E __Gesamtenergieeintrag W mechanischer Energieeintrag q thermischer Energieeintrag durch Beheizen A latente Verdampfungsw rme des eingeleiteten Gases mcA latente W rme des eingeleiteten Gases m _ Extrusionsgeschwindigkeit Aufgrund der Tatsache da nicht alle Gr en me technisch zug nglich sind ist die genaue Bestimmung des Energieeintrages nur schwer m glich Meist werden beim Extrudieren die Leistung oder der Durchsatz bestimmt und zur Charakterisierung des Extrusionsprozesses herangezogen obwohl diese f r den genauen Energieeintrag nur eine untergeordnete Bedeutung spielen Die genauen Gr en und Mechanismen die zu einem immer gleichbleibenden Produkt auch bei Wechsel des Extruders f hren sind bis heute noch nicht bis ins Detail bekannt Somit ist die Erfahrung aus der t glichen Praxis selbst durch sehr komplexe Computer Simulationsprogramme bis heute nicht zu ersetzen 18 Theoretischer Teil Ein h ufig gemessener Parameter zur Beschreibung des Energieeintrages in das Produkt ist die Spezifische Mechanische Energie SME Bei der Kunststoffextrusion stammt die eingebrachte Energie zum gr ten Teil aus dem Schneckenantrieb Bei Reibung zwischen Schnecke Extrusionsgut und Zylinderwand wird W rme erzeugt die neben der mechanischen Energie f r ein Aufschmelzen des Materials sorgt Meist wird die SME als aussagekr ftigster Parameter zur Beschreibung eines Extrusionsprozesses und zum Scaling up a
143. mittelten Absorptionsmaximum 273 nm von Tramadol Hydrochlorid vermessen Der Freisetzungszeitraum betrug 24 Stunden wobei die Datenerfassung mit dem Programm UV WinLab von Perkin Elmer berlingen Deutschland durchgef hrt wurde 3 2 11 Amylosegehaltsbestimmung Um den Amylosegehalt zu bestimmen wurde die Methode analog Rein 1993 Kap 2 22 genutzt Hier wurde zuvor ein Amylosestandard hergestellt der bei den Versuchen als interner Standard in einer Vergleichsmessung genutzt wurde 100 mg Referenzamylose wurden in einen 50 ml Erlenmeyerkolben mit ca 5 ml demineralisiertem Wasser auf einem Magnetr hrer dispergiert Die Dispersion wurde anschlie end mit 2 ml 2N NaOH gel st Diese L sung wird quantitativ in einen 250 ml Me kolben berf hrt und lichtgesch tzt aufbewahrt F r die Probenaufbereitung wurden 100 mg St rke analog der Referenzl sung gel st und in einen 50 ml Me kolben berf hrt und dieser bis zur Markierung mit demineralisiertem Wasser aufgef llt Von deser L sung wurden 5 00 ml in einen weiteren 72 Material und Methoden 50 ml Me kolben berf hrt und dieser aufgef llt 20 00 ml dieser L sung werden neutralisiert und bei 625 nm mit 0 001 N Jodl sung nach Ph Eur 5 0 photometrisch titriert Sobald die Absorption nicht mehr deutlich ansteigt oder gar abnimmt ist der Endpunkt erreicht F r die Versuche wurde ein Titrierstand der Firma Metrohn GmbH Filderstadt Deutschland in Kombination mit einem Lambda 1
144. morphous Solid Dispersion of a Poorly Water Soluble Drug Molecular Pharmaceutics September 2008 Hancock B C Shamblin S L and Zografi G Molecular Mobility of Amorphous Pharmaceutical Solids Below their Glass Transition Temperatures Pharmaceutical Reseach Vol 12 No 6 1995 194 Anhang Hancock B C and Zografi G Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems Journal of Pharmaceutical Sciences Vol 86 No 1 1997 Hancock B C and Zografi G The Relationship Between the Glass Transition Temperature and the Water Content of Amorphous Pharmaceutical Solids Pharmaceutical Research Vol 11 No 4 1994 Gomez M H and Aguilera J M A Physicochemical Model for Extrusion of Corn Starch Journal of Food Science Vol 49 1984 Van Den Einde R M Understanding Molecular Weight Reduction of Starch During Heating shearing Processes Journal of Food Science Vol 68 No 8 2003 Breitenbach J Melt extrusion from process to drug delivery technology European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics Vol 54 2002 Prodduturi S Urman K L Otaigbe J U and Repka M A Stabilization of Hot Melt Extrusion Formulations Containing Solid Solutions Using Polymer Blends AAPS PharmaSciTech Vol 8 2007 Henrist D Remon J P Influence of the formulation composition on the in vitro characteristics of hot stage extrudates International Journal of pharmaceutics Vol 188 1999 Freichel O L
145. n links und viskoelastischen rechts Probenk rpers Ehrenstein G W 59 Material und Methoden Bei Aufbringen einer Kraft auf einen K rper gibt dieser die aufgebrachte Spannung mehr oder weniger zeitlich verz gert weiter Je elastischer der K rper desto gr er die Phasenverschiebung Mit a maximale Verformung co maximale Spannung 0 Phasenverschiebung Um das komplexe Materialverhalten besser verstehen und messen zu k nnen wird das E Modul als Folge der Kombination der zwei Materialverhalten plastisch und elastisch angesehen D h da das E Modul Elast zit tmodul Nimm sowohl einen elastischen Anteil das Speichermodul E besitzt als auch einen viskosen Anteil der als Verlustmodul E bezeichnet wird E und E werden zusammengefa t dargestellt als komplexes Elastizit tsmodul E Das Speichermodul E stellt den Anteil der Steifigkeit dar der dazu f hrt da die Energie einer mechanischen Belastung vom Werkstoff durch elastische Verformung gespeichert und anschlie end wieder abgegeben wird Das Verlustmodul E stellt den Anteil der Steifigkeit dar der dazu f hrt da die Energie einer mechanischen Belastung vom Werkstoff durch plastische Verformung in Reibungsw rme umgewandelt wird Re E E IE komplexes E Modul IE I Betrag Herk mmlich gemessenes E Modul z B durch Zugversuch tan Verlustiaktor Im Abb 3 12 Komplexe Darstellungsweise des E Moduls Das
146. n Erbsenst rke spielt sicherlich auch die langsamere F rderleistung 93 Ergebnisse und Diskussion eine Rolle die aufgrund der steigenden Klebrigkeit auftritt Im Falle der Wachsmaisst rke und Kartoffelst rke sehen wir den gegenteiligen Effekt Hier steigt die Glas bergangstemperatur mit steigendem Wasseranteil bei der Extrusion kontinuierlich an Bei diesen zwei St rken scheint der von M C von der Burgt et al ebenfalls beschriebene protektive Effekt des Wassers auf den St rkeabbau w hrend der Extrusion zu berwiegen Die Viskosit t der St rkeschmelze nimmt mit dem Wasserzusatz ab so da die Molek lstr nge einem geringeren mechanischen Stre ausgesetzt sind Tab 4 6 Wassergehalt der Extrudate bestimmt ber Thermogravimetrie Der Wassergehalt der Extrudate weist keinerlei Tendenz auf mit steigendem Wasserzusatz zur Vormischung zu oder abzunehmen Ein Absinken oder Zunehmen der Tg der Extrudate beruht somit nicht auf den Wassergehalt des Extrudates selber sondern auf den Extrusionsbedingungen inklusive Zusammensetzung der Vormischung bei der Herstellung Der Polymerabbau spielt sicherlich auch eine wichtige Rolle So beschreiben R M Van Den Einde et al 2003 den Molekularmassenabbau der St rke durch thermomechanischen Einflu Sie wiesen unter anderem nach da der Molekularmassenabbau von der Scherbeanspruchung der Temperatur und dem Wassergehalt der extrudierten Mischung abh ngt Eine erh hte Verweilzeit und SME b
147. n Kartoffelst rke Phenazon Extrudat Ch Bez 030305f Stopfschnecke 4 5 100 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 3 3 Eurylon Als ein Vertreter der Hochamylosemaisst rken wurde Eurylon analog der Kartoffelst rke mit Wirkstoff auf Extrudierbarkeit hin untersucht Der Mischproze erfolgte analog zu den vorangegangenen zwei St rken Eurylonst rke lie sich gut mit Phenazon zu amorphen Extrudaten verarbeiten F r die Extrusion wurde folgendes Temperaturprofil genutzt Einzug 66 C Zylinderbereich 85 C D sensegment 95 C Schneckendrehfrequenz betrug 100 U min Es wurde wieder die 5mm Rundstrangd se verwendet und anfangs eine F lltrichtereinstellung von 5 0 gew hlt Bei der zweiten Charge wurde die Stopfschneckengeschwindigkeitseinstellung auf 4 75 reduziert um ein amorphes Produkt mit einem Phenazonanteil von 10 zu erhalten Eine bersicht ber die Extrudateigenschaften liefert Tabelle 4 10 Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf Wasser emeng zusatz zusatz SE weitung EC EE tat ron maen 10 Iw jean ms m fies eo 060405 10 10 162 51 100 203 86 76 Tab 4 10 Eigenschaften der phenazonhaltigen Extrudate auf Eurylonst rkebasis Abb 4 36 Eurylonst rke Phenazon Extrudate links 060405b rechts 060405c Das linke Produkt zeigt deutliche unaufgeschlossene St rkenester aufgrund der zu hohen Extrusionsgeschwindigkeit und der damit zu kurzen Verweilzeit im temperierten Extruderzylinder Bei Nut
148. n SME wird durch den hohen Wasserzusatz von 20 so stark verringert da sie nicht mehr f r eine vollst ndige Verglasung ausreicht Da die Viskosit t durch steigenden Wasserzusatz abnimmt wird die St rkeschmelze deutlich schneller in Richtung D se transportiert so da sich der Energieeintrag f r ein effektives Aufschmelzen der St rke weiter verringert Dieser Zusammenhang zwischen SME und Wasserzusatz wird in Abb 4 5 deutlich Die Glas bergangstemperatur sinkt geringf gig bei Anwendung h herer Wasserzus tze Der Wasserzusatz von 10 f hrt zu einem Wert von 98 C der Zusatz von 20 Wasser bei der Extrusion f hrt zu einer Glas bergangstemperatur von 91 C Die Strangaufweitung bei Maisst rkeextrudaten ist nicht besonders ausgepr gt und sinkt ebenfalls bei steigendem Wasserzusatz von 1 32 bis auf 1 06 Der mit dem Weichmachereffekt abnehmende mechanische Stre auf die St rkek rner und die bessere 71 Ergebnisse und Diskussion Molek lbeweglichkeit durch die eingelagerten Wassermolek le lassen die Relaxation der Makromolek le nach Pass eren der D se abnehmen Maisst rke Placebo Extrudate Spezifisch mechanische Energie SME in Abh ngigkeit vom Wasserzusatz y 5 2284x 257 31 R 0 9074 xX m lt LLI GU zugesetztes Wasser Abb 4 5 Spezifisch mechanische Energie in Abh ngigkeit des Wasserzusatzes bei der Extrusion von Maisst rke 4 1 1 2 2 Kart
149. n f hrt Die Austrittsd se des Ger tes stanzt eine Masse n jede beliebige Form m Fall der Snacks zu B rchen Flips W rstchen oder anderen Formlingen Auch Grundnahrungsmittel wie Spaghetti oder die bekannten Makkaron werden ber Extrusion hergestellt F r die Herstellung vielerlei Petfood ist die Extrusion das Mittel der Wahl So werden aus den Rohstoffen angereichert mit Vitaminen Mineralien und Farben getrocknete Sterne oder Hundeknochen sowie pastenartige Produkte gefertigt Die Vielf ltigkeit der in der Kunststoffindustrie ist weitaus gr er Sie reicht von Ummantelungen f r Kabel Beimischungen von Farbstoffen Abflu rohren bis hin zu Folien Im pharmazeutischen Sektor werden moderne Arzneistoffe mit engem Wirkungsspektrum und schlechter Wasserl slichkeit zunehmend ber Extrusionsverfahren zu Retardpr paraten verarbeitet Die Bioverf gbarkeit solcher wasserscheuer Wirkstoffe wie beispielsweise Nifedipin wird somit verbessert Breitenbach Die Schmelzextrusion bietet die M glichkeit einer l sungsmittelfreien Herstellung sogenannter fester Dispersionen oder fester L sungen Bei der festen Dispersion werden die Wirkstoffikristalle in einem Polymer fein verteilt eingebettet so da eine kontrollierte Freisetzung m glich ist Bei der festen L sung wird der Wirkstoff im Polymer gel st wodurch er molekulardispers verteilt vorliegt Dies erspart bei der Freisetzung das berwinden der Kristallgitterenergie was zu ein
150. nden mit hoher Empfindlichkeit f r polymorphe Formen machen Ramanspektroskopie zu einem geeigneten Verfahren f r eine Detektierung von Unterscheiden zwischen der amorphen und kristallinen Form eines Polymers In diesem Fall wurden kristalline Rohmaterialien amorphe Placeboextrudate und wirkstoffhaltige Extrudate miteinander verglichen Die jeweils kr stallinen Formen weisen scharf abgegrenzte deutlich sichtbare Peaks auf die amorphen Formen eher kleinere und abgeschw chte Peaks 178 Ergebnisse und Diskussion 4 1 3 1 Kartoffel Tramdol HCI Extrudat Zu Beginn wurde die Ausgangssubstanz Tramadol zHCT mit amorphisiertem Tramadol HC verglichen Amorphes Tramadol HCl wurde ber Aufschmelzen und anschlie endes schlagartiges Abk hlen unter fl ssigem Stickstoff gewonnen In Abb 113 sind charakteristische Peaks des kristallinen Tramadols erkennbar Diese befinden sich insbesondere bei 3065 3019 2933 2965 und 999 cm Die amorphe Form weist an den gleichen Positionen abgeschw chte und breitere Peaks auf Mittels der Raman Spektroskopie wird ebenfalls untersucht ob St rke und Wirkstoff amorph vorliegen Hierf r wurden verschiedene ramanspektroskopische Aufnahmen miteinander verglichen Tramadol HCl kristallin Native Kartoffelst rke Kartoffelst rkeplaceboextrudat Kartoffel Tramadol HCl extrudat 10 Kartoffel Tramadol HCl extrudat 20 TTramaol HCI Tramadol HCI amorphous 2933 Arbitrar
151. nen Spektrallinien werden als Anti Stokes Linien bezeichnet Die Vorg nge 2 und 3 stellen den Raman Effekt dar der auch als ein unelastischer Sto zwischen einem Photon und einem Molek l aufgefa t werden kann Raman und Infrarotspektroskopie erg nzen sich da f r Molek le die ein Symmetriezentrum aufweisen Schwingungen die symmetrisch zum Symmetriezentrum auftreten infrarotinaktiv sind und solche die antisymmetrisch auftreten ramani nakt v sind Bei der Generierung eines Raman Spektrums wird eine Probe mit monochromatischer Strahlung eines Lasers angeregt Der Wellenl ngenbereich liegt dabei meist im infraroten Bereich W hrend der Bestrahlung wird das Streuspektrum in einem Winkel von 90 mit einem geeigneten Spektrometer gemessen Die Intensit ten der Streustahlung erreichen dabei meist nur einen Bruchteil der Intensit t der eingestrahlten Strahlung 0 001 F r die Versuche wurde em FT Raman Ger t genutzt FRA 106 S FT Raman Ger t Bruker Optik Ettlingen Deutschland mit einem Coherent Compass 1064 500N Laser Coherent Inc Santa Clara USA das mit einem Bruker IFS 55 FT IR Interferometer und einem D 425 Ge diodendetektor gekoppelt st Die Untersuchungen der pulverf rmigen Proben wurden bei Raumtemperatur durchgef hrt mit einer Laserst rke von 120 mW Von jeder Probe wurden eg e 1 16 Scans bei einer Aufl sung von 4cm aufgenommen 71 Material und Methoden 3 2 10 Freisetzungsuntersuchung Die In
152. nen ausreichenden mechanischen Energieeintrag zu erm glichen Die Stopfschneckeneinstellung betrug 4 75 Die nahezu ausschlie lich aus Amylopektin bestehende Wachsmaisst rke besitzt eine Verkleisterungstemperatur von 65 C und eine pyknometrische Dichte von 1 5679 g cm Die mit Thermogravimetrie ermittelte Feuchtigkeit liegt bei 11 8 Wie bei den anderen Versuchen wurde die 5 mm Rundstrangd se genutzt Wachsmaisst rke lie sich ohne gro en Aufwand zu amorphen Extrudaten verarbeiten Die weibliche F rbung beruht einerseits auf der nat rlichen wei en F rbung der Wachsst rke und der Ausbildung von Mikroluftblasen innerhalb des Extrudates bei Nutzung von Wasserzus tzen oberhalb 13 Bei Nutzung h herer Wasserzus tze wie 20 lassen sich immer noch amorphe Extrudate produzieren Im Vergleich zu den Kartoffelplaceboextrudaten Del die Strangaufweitung gering aus s Abb 4 16 In Tabelle 4 4 werden die Eigenschaften der auf Wachsmaisst rke bas erenden Placeboextrudate aufgelistet 85 Ergebnisse und Diskussion Wasser Extrusions Strangauf Wasser ee zusatz Fr weitu Pen gehalt Tg CORDE A 12 130 90 Tab 4 4 Extrudateigenschaften der Wachsmaisst rke Placeboextrudate Abb 4 16 Waxilys 200 Placeboextrudate Deutlich ist die zunehmende Wei f rbung der Extrudate bei steigendem Wasseranteil der Mischung erkennbar Sie beruht auf einer Zunahme von Mikroluftblasen innerhalb des Extrudates Auch erweisen sich Wach
153. ngen 21 2 3 6 Stabilit t elasartiser Systeme u nee 28 2 4 2 4 1 2 4 1 1 2 4 1 2 2 4 2 2 4 3 2 4 4 2 4 5 2 4 6 2 4 7 3 1 3 1 1 3 1 1 1 3 1 1 2 3 1 1 3 3 1 1 4 3 1 1 5 3 2 3 1 3 3 1 4 3 1 3 1 6 3 1 6 1 3 1 6 2 3 2 3 2 1 32 22 3 2 2 2 Inhaltsverzeichnis EE 29 AUDA ene e 29 EE 31 AMY ODOC EE 32 Gewinnung dernatyven St rke 33 Arzneibuchmon sraphierte St rken 34 Rolle der St rke in der Pharmazeutischen Technologte 34 E sa 37 GEELEN Seeerei 38 Fruktl n ses seen 38 Material ung Melnoden sauna 42 Neweud trechlateebert seess EEEe 42 ei EE 42 Kartottelst rke ass ae 42 ENEE nee ee ee 42 Wachsmaisst rke Waxilys 200 EE E DEA E ER E AE N EE E E E ES T 43 Hochamylomaisst rke Eurylon 7 PE EE 43 Erbsenst rke u 44 ee ee ae ee ae ren 44 Tan od anne ee eier 44 Hydriertes eh E EE 45 S0 leci tr EE 45 Modellarzneisto fe il 46 Tramagol EL east ee eek 46 det DEE 47 Material ond Methoden ssassn cessus 228 3222 2008 aasa aaraa aiat 48 Ee BEE 48 EXHUSIO le Senne ee ep sense 48 Brabender Einschneckenextr der eseisma ran a 49 Leistritz Zweischneckenextruder ZSE 27 HP 53 3 23 3 2 4 32A 3 2 4 2 2 3 2 4 4 32 3 2 6 3241 3 2 8 3 29 3 2 10 3 2 11 4 1 4 1 1 4 1 1 1 4 1 1 2 4 1 1 2 1 4 1 1 2 2 4 1 1 2 3 4 1 1 2 4 4 1 1 25 4 1 1 2 6 4 1 1 3 4 11 51 4 1 1 3 2 4 1 1 3 3 4 1 1 3 4 4 1 1 3 5 4 1 1 3 6 4 1 1 4 Inhaltsverzeichnis Lagerung unter definierten Bednoeungen 5
154. ngesehen Sie ist die zur Extrusion notwendige Leistung und definiert sich zu SME X Mit w Zur Schneckendrehung ben tigte Arbeit w J V Extrusionsgeschwindigkeit v 4 Um die SME me technisch zug nglich zu machen wird das angelegte Drehmoment on line erfa t und die extrudierte Masse ber die Extrusionsdauer bestimmt Aus den beiden Gr en l t sich die SME berechnet ber das mittlere Drehmoment erfassen SME m M t Mit M mittleres Drehmoment M J t Extrusionsdauer t s m extrudierte Masse m kg Sollte eine direkte Bestimmung des anliegenden Drehmomentes nicht m glich sein so kann alternativ die Leistungsaufnahme des Extruders gemessen werden Die SME l t sich bei bekanntem Wirkungsgrad zwischen Schnecke und Getriebe wie folgt berechnen SMEs Fee Mit e Wirkungsgrad P Leistung P W V Extrusionsgeschwindigkeit v kg U Spannung U V I Stromst rke I A Zu ber cksichtigen ist jedoch da selbst bei gleichbleibender SME und Variation eines anderen Parameters ein anderes Produkt entstehen kann Die ausschlie liche Erfassung der SME reicht somit nicht aus um den Extrusionsproze ausreichend zu beschreiben 19 Theoretischer Teil 2 1 8 Verhalten der Schmelze beim Passieren der D se Die meisten Polymermolek le mit langen unverzweigten Ketten verlieren beim Schmelz proze hre Ordnung und nehmen eine kn uelartige Gestalt an Temperatur Molekularmasse und St rke der Mole
155. nrauigkeit aufweist Das Extrudat ist leicht milchig besitzt eine raue Oberfl che neigt jedoch nicht zur Ausbildung von Trockenrissen Wie bei Nutzung der Maisst rke sinkt der mechanische Energieeintrag deutlich bei Einsatz von Tramadol HCl Das R ntgendiffraktogramm best tigt den amorphen Charakter des Extrudates Kartoffelst rke l t sich mit einer 10 gen Wirkstoffbeladung befriedigend zu Extrudaten verarbeiten 113 Ergebnisse und Diskussion Abb 4 49 Rasterelektronische Aufnahmen eines Kartoffelsst rke Tramadol Extrudates Ch Bez 250805e bei 40 x Vergr erung vor links und nach rechts der Freisetzung Impulse gem Min Wan WW Paa g 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 50 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Kartoffelst rke Tramadol Extrudat Ch Bez 250805e 4 1 1 4 1 2 1 Freisetzung Kartoffelst rke Tramadol HCl Die Freisetzung der Extrudate erfolgte analog 4 1 1 4 1 1 1 Tramadolhaltige Kartoffelst rkeetrudate setzen den Wirkstoff innerhalb von 22 24 Stunden vollst ndig frei Die Extrudate besitzen einen sehr hohen Retardierungseffekt 114 Ergebnisse und Diskussion Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Kartoffelst rke als polymeren Tr ger 10 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Freisetzung 0 5 10 15 20 Zeit h 10 Tramadol HCI 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCI Phosphate buffer
156. oden zusammen bei denen ein kalor scher Effekt zwischen einer Probe und einer Referenz in Abh ngigkeit von einem gemeinsamen Temperaturprogramm gemessen wird Dabe wird nach DIN 51005 und DIN 51007 zwischen zwei Me prinzipien unterschieden Dynamische W rmestrom Differenzkalor metrie DWDK Dynamische Leistungs Differenzkalorimetrie DLDK Bei der DWDK besteht die Me zelle aus einem gemeinsamen Ofen f r Probe und Referenz dessen Temperatur mit einem vorgegebenen Gradienten ver ndert wird Die Temperatur der zwei Me zellen die auf einer w rmeleitenden Metallscheibe sitzen wird kontinuierlich gemessen Solange nun Probe und Referenz dem Temperaturprogamm gleich schnell folgen k nnen sind die W rmestr me vom Ofen in die Probe und in die Referenz konstant und die Temperaturdifferenz AT ist ebenfalls unver ndert Ver ndert sich jedoch die Probe z B durch Schmelzen Auskristallisieren oder Gefrieren wird AT gr er oder kleiner Aufgrund der Temperaturdifferenz zwischen Probe TR und Referenz TR findet ein W rmestrom AQ statt der gemessen wird Surmann P Gr ber B 2005 Im Gegensatz dazu besteht die Me zelle der DLDK aus zwei getrennten kleinen fen die unabh ngig voneinander nach einem definierten Grundleistungsheizprogramm geregelt werden Dabei wird die Temperatur so geregelt da die Temperaturdifferenz zwischen Probe und Referenz immer 0 C betr gt Wird z B bei einer chemischen oder physikalischen Umwand
157. offelst rke Placeboextrudate auf der Bas s von Kartoffelst rke wurden bei folgendem Temperaturprofil hergestellt Einzugzone 66 C Zylinderbereich 85 C D sensegment 95 C Die Schneckendrehgeschwindigkeit wurde bei 30 U min eingestellt da Kartoffelst rkeextrudate bei hohen Drehgeschwindigkeiten zum Strangbruch neigen Die genutzte St rke besitzt eine Pyknometerdichte von 1 5294 g cm und eine Verkleisterungstemperatur von 58 C Bei der Herstellung der Extrudate wurde eine Drehmomentaufnahme und Extrusions geschwindigkeitsaufnahme bei stabilem Proze ablauf durchgef hrt F r die Extrusion wurde die 5mm Rundstrangd se genutzt Die Stopfschneckeneinstellung lag bei 5 25 Kartoffelst rke lie sich mittelm ig verarbeiten wies jedoch eine hohe Strangaufweitung auf Selbst f r hohe Wasserzus tze von 20 war eine vollst ndige Verglasung der St rke m glich Mit zunehmendem Wasserzusatz nahm die Klebrigkeit der angefeuchteten St rkemasse zu Dadurch lie sich die St rkemasse m F lltrichter nur noch langsam in 18 Ergebnisse und Diskussion Richtung F rderschnecke transportieren wodurch es zum Abnehmen der Extrusionsgeschwindigkeit kam Die Extrudateigenschaften werden in Tabelle 4 2 aufgelistet Charge DC Leien meting SME E Ta Charge zusatz geschwindigkeit weitung SME gehalt Tg K 9 Min cm Min kJ kg C 639 11 0 9 580 116 92 534 110 93 444 121 93 95 6 BET
158. ol Extrudate 20 Wirkstoffanteil Bei Vergleich der Freisetzungsprofile in saurem Milieu pH 1 wird deutlich da insbesondere Wachsmaisst rkeextrudate und Maisst rkeextrudate den Wirkstoff innerhalb von 4 5 Stunden sehr schnell freisetzen Die Freisetzungsgeschwindigkeit von tramadolhaltigen Erbsenst rkeextrudate mit 4 6 Stunden liegt zwischen den Extrudaten auf Kartoffel und Waxilys 200extrudaten Kartoffelst rke und Maisst rkeextrudate lassen das Opioid innerhalb von 10 13 Stunden frei Bis zu einer Freisetzungszeitspanne von einer Stunde st kein Freisetzungsgeschwindigkeitunterschied zwischen den einzelnen St rken zu erkennen Nach einem Zeitraum von einer Stunde kommt es zu einer Variation der Freisetzungsgeschwindigkeit Die Freisetzungsprofile und damit die zu erwartende Bioverf gbarkeit kann durch die Wahl der genutzten St rke beeinflu t werden Da die L slichkeit von Tramadol HCI in w r gen Medien mit 1 1 sehr hoch ist und in dem Extrudat nur 120 mg Tramadol HCI vorliegen fanden alle Freisetzungen unter s nk Bedingungen statt so da es zu keinerlei bers ttigung im Freisetzungsmedium kommen konnte Die Herstellung einer amorphen Retardarzneiform gelang in vier der f nf F lle 147 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 5 Beurteilung der Lagerungsstabilit t der wirkstoffhaltigen Extrudate Die Stabilit t mm Falle der Festen L sung beinhaltet dessen Best ndigkeit des amorphen Zustandes und aller damit verbundenen
159. olframdrahtes Kathode erzeugt Die heraustretenden Elektronen werden mit einer angelegten Spannung von 1 50kV in Richtung Anode beschleunigt Durch die hohe Geschwindigkeit der Elektronen lassen sich bis zu 200000fache Vergr erungen erreichen Die Oxidation der Probe wird durch das angelegte Vakuum verhindert Eingebaute magnetische Kondensor und Objektivlinsensysteme dienen dazu den Elektronenstrahl auf eine endg ltige Punktgr e von 2 200 nm zu b ndeln Die Rasterabtastung der Probe wird mittels zweier Paare elektromagnetischer Spulen erreicht die innerhalb der Objektivlinse angeordnet sind Ein Paar lenkt den Elektronenstrahl in x Richtung ab das andere Paar in y Richtung Die Helligkeitsunterschiede werden analysiert wodurch nur Schwarz Wei Bilder entstehen Um Aufladungen der Probenoberfl che zu minimieren und einen ungehinderten Abflu der Elektronen zu garantieren werden diese bei der Probenvorbereitung ber das sog sputtern mit einer hauchd nnen Metalloberfl che versehen in desem Fall Gold die ber Kathodenzerst ubung erzeugt wird Die Elektronen werden ber einen Everhart Thornley Detektor erfa t der das Prinzip des Sekund relektronenvervielfachers nutzt Der vordere Teil besteht aus einem ringf rmigen Kollektorschirm Durch die angelegte positive Spannung von 300 V werden Sekund relektronen die bei der Wechselwirkung zwischen einfallenden Elektronen und schwach gebundenen Elektronen der Probenatome niedriger
160. onaler Trockenheit und K lte finden sich Pflanzenfamilien die Fruktane bilden Man vermutet da sie der Pflanze als Feuchthaltemittel und Kryoprotektor dienen Man geht bisher von einem Oligosaccharose Biosynthesemodell aus bei dem Saccharose saccharose fructosyl Transferase eine erste Fructose Einheit an die Saccharose anh ngt Das Enzym Fructan fructanfructosyl Transferase katalys ert daraufhin die weitere Kettenverl ngerung durch weitere Fruktose Einheiten Je nach Verkn pfungsstelle der Fruktose an die Saccharose lassen s ch drei Fruktan Grundtypen unterscheiden Die erste Gruppe sind die 1 Ketosen Bei dem Inulin Typ sind die Fructosylreste ber 2 1 Bindungen an den Fructosylrest der Saccharose verkn pft Vijn I and Smeekens S 1999 Alle n Dikotyledonen und einigen Monokotyledonen vorkomenden Fruktane geh ren dem linearen Inulin Typ an Inulin n approx 35 Abb 2 28 Schematischer Aufbau eines Inulin Molek ls www scientificpsychic com fitness inulin 39 Theoretischer Teil Die zweite Gruppe sind die 6 Ketosen Bei ihnen ist der Fructosylrest ber eine b 2 6 Bindung an den Fructosylrest der Saccharose verkn pft Dieser ebenfalls lineare Fruktantyp befindet sich in einigen Monokotyledonen und Bakterien Er wird auch als L vantyp bezeichnet CH OH HOH C o 2 o HOH C OH Ho ER 8 GA CH OH OH H ue Abb 2 29 Schematischer Aufbau eines L van Molek ls http www uky edu dhild biochem 11B
161. orphen Extrudaten zu Rein H 1993 RS Zur zweiten Fraktion z hlt St rke die in nativer Form im D nndarm nicht verdaut wird Die St rkek rner dieser Fraktion besitzen einen strukturellen Aufbau der den Abbau durch Enzyme erschwert Dazu geh ren die schlecht wasserl slichen amylosereichen Maisst rken St rke in rohen Kartoffeln und unreifen Bananen Diese Fraktion kann durch Einwirkung von Hitze n verdauliche St rke umgewandelt werden In w r gem Milieu m ssen bei Kartoffeln und Bananenst rke etwa 7 0 C erreicht werden bei hochamylose Maisst rke Temperaturen um 150 C Wisker E UGB Forum 2 01 RS3 Die dritte Fraktion umfa t die retrogradierte St rke Erhitzt man amylosehaltige St rke auf Temperaturen gt 120 C und k hlt diese L sung ab so rekristallisiert die Amylosefraktion in Form von mittelkettigen wasserunl slichen Amylosen aus die f r die Amylasen nicht zug nglich sind Diese wasserunl sliche St rkefraktion vom RS Typ entsteht beim Abk hlen erhitzter st rkehaltiger Lebensmittel w e Kartoffeln Cornflakes oder Roggenbrot Rein konnte nachweisen da die bei der Herstellung der Extrudate entstehenden Produkte zum RS Typ geh ren Die schwere Abbaubarkeit durch Amylasen beruht auf der Kompaktheit und geringen Porosit t der Extrudate Dadurch kann die Amylase aufgrund der geringen Oberfl che die St rkemolek le nur unzureichend erreichen Bei unvollst ndiger Verglasung sind die Extrudate in
162. phen Charakter auf Nguyen M L 2008 3 1 3 Titandioxid F r Versuche am Leistritz Zweischneckenextruder wurde auch Titandioxid Ch B 1170124 Anatase FF Pharma genutzt Titandioxid wird pharmazeutisch technologisch in Pr paraten zur Hautbehandlung analog dem Zinkoxid genutzt Es absorbiert ultraviolettes Licht und kann daher Sonnenschutzfunktionen bernehmen Ein weiterer Anwendungsschwerpunkt ist das F rben von Dragees und die Opaliszierung von Gelatinekapseln Kommentar zum Europ ischen Arzneibuch 5 0 Die pigmenttechnischen Eigenschaften Deckverm gen 44 Material und Methoden Streuverm gen und Aufhellverm gen machen es zu einem hervorragenden Wei pigment Sein Schmelzpunkt liegt bei 1850 C seine Dichte bei 4 g ml 3 1 4 Hydriertes Erdnu l Ein weiterer Hilfsstoff der auf dem Leistritz Zweischneckenextruder Anwendung fand ist hydriertes Erdnu l Arachidis oleum hydrogenatum Ch B 43281065 der Firma Caesar amp Lorentz Hilden Deutschland Um dieses l ausreichend f r Pulver mischf hig zu gestalten wurde eine hydrierte Variante genutzt Hydriertes Erdnu l zeichnet sich besonders durch seine hohen Anteile langkettiger ges ttigter Fetts uren mit einer Kettenl nge von 20 24 C Atomen aus Es wird durch Hydrierung mittels Wasserstoff und fein verteiltem Nickel als Katalysator von gereinigtem Erdnu l gewonnen Nach Bleichen und anschlie ender Desodorierung wird die gebrauchsfertige hydrierte V
163. pulse 05 05 01 CAF 071102 ASC Mais Tramadol HCI Extrudat 0 Mo Mais Tramadol HCI Extrudat 24 Mo 10 20 30 Position 2Theta Impulse 05 08 03 CAF 071101 ASC FM N ann Kartoffel Tramadol HCl Extrudat 0 Mo Kartoffel Tramadol HCI Extrudat 12 Mo 10 15 20 25 30 Position 2Theta Abb 4 92 R ntgendiffraktogramm tramadolhaltiger Extrudate auf Mais und Kartoffelst rkebasis 156 Ergebnisse und Diskussion Impulse 05 05 05 CAF 071103 ASC 2000 1000 Eurylon Tramadol HCI Extrudat 0 Mo Eurylon Tramadol HCI Extrudat 24 Mo 0 10 15 20 25 30 35 Position 2Theta Impulse 3000 05 08 06 CAF 071104 ASC 2000 1000 Waxilys Tramadol HCL Extrudat 0 Mo Waxilys Tramadol HCL Extrudat 24 Mo 0 10 15 20 25 30 35 Position 2Theta Impulse 05 05 02 CAF 071105 ASC 4000 2000 Erbse Tramadol HCl Extrudat 0 Mo Erbse Tramadol HCl Extrudat 24 Mo 0 10 15 20 25 30 35 Position 2Theta Abb 4 93 R ntgendiffraktogramm tramadolhaltiger Extrudate auf Eurylon Waxilys und Erbsenst rkebasis 157 Ergebnisse und Diskussion Die Diffraktogramme der wirkstoffhaltigen Extrudate mit einem Tramadolgehalt von 10 verdeutlichen die Lagerungsstabilit t der festen L sungen Es kommt zu keiner nachweisbaren Rekristallisierung des Wirkstoffes oder der St rkematrix Der bei allen Diffraktogrammen sichtbare Peak bei 9 2 Theta stammt von dem Aluminiumprobenhalter Impulse 06 02 03 CAF 08 06 13 A
164. r Dickdarmflora genutzt werden und wirken damit positiv auf die Darmflora Die beim Abbau generierten kurzkettigen Fetts uren w e Butters ure zeigen positive Effekte auf den Fettstoffwechsel Kurzkettige Fruktane mit Polymerisationsgraden von 3 6 besitzen s en Geschmack wodurch sie als kalor enarmes S ungsmittel angewandt werden k nnen Vijn I Smeekens S 1999 41 Material und Methoden 3 Material und Methoden 3 1 Verwendete Materialien 3 1 1 St rken 3 1 1 1 Kartoffelst rke Bei der verwendeten Kartoffelst rke handelt es sich um native St rke der Firma Roquette Lestrem Frankreich Ch B W4315 und W4116 Die Verkleisterungstemperatur liegt bei 58 C bestimmt ber DSC Sie enth lt 23 26 Amylose und 77 74 Amylopektin sowie um die 15 gebundenes Wasser Die Amylosefraktion der Kartoffelst rke geh rt zur Gruppe der sog B Amylose Aufgrund der esterartig an Amylopektingruppen gebundenen Phosphatgruppen besitzt sie einen im Vergleich zu anderen St rken h heren Phosphatgehalt Ihre unregelm ig ei rundlichen oder birnenf rmigen St rkek rner s nd mit 30 bis 100 um Durchmesser weitaus gr er als die der anderen arzneibuchmonographierten St rken Die e1 und birnenf rmigen K rner haben einen exzentrischen die rundlichen einen zentralen Spalt Kartoffelst rke besitzt eine h here Quellkraft als die anderen St rken und bildet hochviskose Kleister 3 1 1 2 Maisst rke Maisst rke besitzt von al
165. r Gesamtwirkstoffanteil wird innerhalb einer Zeitspanne von 4 5 Stunden 0 1 N HCI und 6 7 Stunden Phosphatpuffer pH 6 8 freigesetzt Insbesondere im Fall von Eurylon findet eine drastische Beschleunigung der Freisetzung durch den erh hten Wirkstoffanteil statt Somit lassen s ch mit dieser Art der Formulierung rasche Freisetzungen 137 Ergebnisse und Diskussion erzielen Eine Freisetzung nach Wurzel Zeit st nur noch ansatzweise vorhanden Die Freisetzungskinetik besitzt deutliche Abweichungen von dem Wurzel Zeitgesetz s Abb 4 70 4 1 1 4 2 4 Waxilys 200 Tramadol HC1 Wachsmaisst rke wurde ebenfalls unter den gleichen Bedingungen wie Maisst rke mit 20 Wirkstoffzusatz extrudiert um einen Einblick in die Extrusion von Wachsmaisst rke bei Einsatz des erh hten Wirkstoffzusatzes zu erhalten Wachsmaisst rke lie sich befriedigend unter den genannten Extrusionsbedingungen zu amorphen Produkten ohne Strangaufweitung verarbeiten Ihre typische gelblich wei e F rbung ist in Abb 4 70 sichtbar Die gewonnenen Extrudate zeichnen sich durch eine ausgepr gte Spr dbr chigkeit und leichte Haifischhautstruktur aus Wirkstoff Wasser Extrusions Strangauf IS w FE KE AAA geg SEN SET Tg temperatur Te Tei 9 Min femMin kJ kg o A cc Tal tee 20 15 8 1 31 1 0 51 8 4 64 79 83 Tab 4 25 Eigenschaften der tramadolhaltigen Extrudate auf Waxilys 200basis Abb 4 73 Waxilys 200 Tramadol Extrudat Ch
166. r Glas bergang ist ein anderer Vorgang als das Schmelzen Kri stalline Substanzen schmelzen unter W rmezufuhr wobei sich das geordnete Kristallgitter aufl st und sich eine ungeordnete Fl ssigkeit ausbildet Bei amorphen Substanzen mu das Kristallgitter nicht erst unter W rmezufuhr zerst rt werden sondern die Energiezufuhr wird zur Temperaturerh hung des Stoffes verwendet bis die Beweglichkeit der 25 Theoretischer Teil Molek le so stark wird da es zum v skosen Flie en kommt s Abb 2 23 Dies bedeutet da sich die Molek le mit steigender Temperatur immer schneller bewegen Bei kristallinen Substanzen steigt die Beweglichkeit beim Schmelzen des Kristallgitters sprunghaft von einem niedrigen Niveau Molek lvibrationen zu einen hohem Niveau Molek le frei beweglich an zuge FRUE Site let ee Ware Temperatur des Stolles Ternperatur des Siofles K r stall amnorpher Festk ner Abb 2 23 nderung der Temperatur kristalliner und amorpher Substanzen bei Erreichen des Schmelzpunktes bzw Glas berganges Im Gegensatz dazu nimmt die Molekularbewegung bei amorphen Polymeren in mehreren Stufen zu Dabei sind nicht wie bei kristallinen Substanzen zwei sondern f nf verschiedene Temperaturbereiche zu beobachten Glaszustand Lederzustand Kautschukelastischer Zustand Kautschukelastisches Flie en V skoser Zustand Der Glas bergang ist nun der bergang vom glasartigen in den kautschukelastischen Zustand
167. r der Leitung von Herrn Privat Dozent Dr Hubert Rein Am Institut f r Pharmazeutische Technologie der Rheinischen Friedrich Wilhelm Universit t Bonn Meinem Doktorvater Herrn Priv Doz Dr Hubert Rein danke ich f r die Vergabe dieses aktuellen hochinteressanten und praxisnahen Themas die freundliche Aufnahme n den Arbeitskreis und das mir entgegengebrachte Vertrauen Die stete Unterst tzung und hervorragenden Arbeitsbedingungen haben sehr zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen Herrn Prof Dr K J Steffens danke ich f r seine Hilfsbereitschaft und Unterst tzung bei interessanten Fragestellungen der bernahme des Koreferats der Durchsicht des Manuskripts sowie der Anfertigung des Zweitgutachtens Herrn Prof Dr G Bendas und Herrn Prof Dr Ing B Kunz m chte ch f r hre Bereitschaft danken der Pr fungskommission beizuwohnen Bei Herrn Prof Dr A Lamprecht Prof Dr R S verkr p und Herrn Dr M Bei enhirtz m chte ich mich f r ihre gro e Hilfsbereitschaft und interessanten Gespr che bedanken die den Institutsalltag bereichert haben Bei Herrn Prof Dr T Rades m chte ich mich f r die freundliche und konstruktive Zusammenarbeit an der University of Otago bedanken Den Mitarbeitern der Abteilung Herrn J Hohmann Herrn G Feldkeller Frau M Simpson Kristina Piskorz und Nicole Neuhaus m chte ich f r ihre stete Hilfsbereitschaft in technischen und organisator schen Fragen meine Dank aus
168. r unaufgeschlossenen St rkek rner vorhanden 185 Zusammenfassung sind Neben der R ntgendiffraktometrie wurden einige vergleichende Untersuchungen mit ramanspektroskopischen Aufnahmen durchgef hrt Diese f hren zu gleichen Ergebnissen Freisetzung Neben der Untersuchung der Kristallinit t steht die Untersuchung der Freisetzung im Fokus dieser Arbeit Es kann eine Beziehung zwischen der genutzten St rke der Wirkstoffbeladung und der Freisetzungsgeschwindigkeit aufgestellt werden Alle Freisetzungen fanden ber 24 h bei 37 C in 0 1 N HCI und Phosphatpuffer pH 6 8 statt Die Freisetzungsgeschwindigkeit der wirkstoffhaltigen Extrudate 10 steigt in der Reihenfolge Kartoffelst rke lt Maisst rke lt Erbsenst rke lt Eurylon Waxily 200 an F r 300 mg tramdolhaltige Extrudatst cke mit einem Anteil von 10 liegt diese bei 22 24 h Kartoffelst rke 18 20 h Maisst rke 14 16 h Erbsenst rke 13 15 h Eurylon und 10 12 h Waxilys 200 Die Freisetzungskinetik folgt ann hernd dem Wurzel Zeit Gesetz nach Higushi Es handelt sich um eine diffusionskontrollierte Matrixretardarzneiform Untersuchungen der wirkstoffhaltigen Extrudetten mit einem Anteil von 20 Tramdol HC1 ergeben schnellere Freisetzungsraten in der Reihefolge Kartoffelst rke lt Maisst rke lt Eurylon lt Waxilys 200 lt Erbsenst rke Die Freisetzungszeiten betragen 10 13h Kartoffelst rke 8 11 h Maisst rke 6 7 h Eurylon 5 6h Wax lys2
169. rgangstemperatur der Tramado HCI haltigen Extrudate 20 Tg C Lagerungszeit Monate B Mais Tramadol HCI E Kartoffel Tramadol HCI amp Eurylon Tramadol HCI t Waxilys Tramadol HCI 4 Erbse Tramadol HCI Abb 4 97 Glas bergangstemperatur tramadolhaltiger Extrudate auf St rkebasis 161 Ergebnisse und Diskussion Abbildung 4 95 veranschaulicht d e Lagerungsstabilit t der Extrudate Die Glas bergangs temperatur schwankt nur in einem unerheblichen Rahmen von meist 5 C Laut Hancock B C 1994 ist die Tg ein wesentlicher Einflu faktor f r die molekulare Beweglichkeit eines polymeren Tr gersystems Bei gr eren Tg Schwankungen w rden die Polymerketten den gel sten Wirkstoff nicht gleich effektiv retardieren Im allgemeinen sollte die Tg etwa 50 C oberhalb der Lagerungstemperatur liegen um m gliche Rekristallisationen oder Polymerkettenbewegungen zu verhindern Da die Glas bergangstemperatur durch den Wassergehalt sehr beeinflu t wird wurde dieser ebenfalls in regelm igen Abst nden untersucht Wassergehalt der Tramadol HCI haltigen Extrudate 10 14 0 x 12 0 gt 10 0 SZ 8 0 A J S 6 0 o 4 0 amp gt 20 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Lagerungszeit Monate E Mas MW Kartoffel MW Eurylon WM Waiy mM Erbse Wassergehalt der Tramadol HCI haltigen Extrudate 20 12 0 10 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0
170. rhalb 100 C Die Produkte waren unregelm ig geformt und aufgrund des Aufpoppens sehr por s Genutzte Weichmacher wie Lecithin und hydriertes Erdnu l verhindern ein Festfahren des Extruders Der Zweischneckenextruder verbindet die Vorteile einer flexibleren Schneckenkonfigurierung mit einer gr eren Zylinderl nge so da mehr mechanische Energie n das Produkt eingebracht werden kann Die h here Proze temperatur f hrt zu einem leichten Glas bergangstemperaturabfall aufgrund des zunehmenden Abbaus der St rke Die Fertigung eines kompakten Extrudatstranges ist bei Nutzung von Zylindersegmenttemperaturen ab 100 C nicht durchf hrbar Ausblick Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit beschreiben die erfolgreiche Herstellung einer Retardarzneiform auf Bas s einer festen L sung Extrudierte amorphe St rke bildet die Diffusionsbarriere f r eine retardierte Freisetzung ber die Wahl der St rke die Wirkstoffbeladung und den Kvr stallin t tsgrad kann die Freisetzungsgeschwindigkeit gesteuert werden Untersuchungen der Lagerungsstabilit t belegen da keine deutliche Rekristallisierung Freisetzungsprofil nderung oder Glas bergangstemperatur nderung auftritt Die Beladungsgrenze f r die Arbeiten am Brabender Einschneckenextruder liegt au er bei Erbsenst rke bei 20 Arbeiten an einem Leistritz Zweischneckenextruder lassen den Schlu zu da f r eine kompakte effektiv retardierende Extrudatform Extrusionen unterhalb 100
171. s bergangstemperatur befindet s ch leicht unterhalb der des entsprechenden Placeboextrudates Wie unter Punkt 2 3 5 beschrieben senken Mischungspartner mit einer niedrigeren Glas bergangstemperatur Tg als das Polymer die Gesamt Tg ab In diesem Fall bewirkt der Zusatz von Tramadol HC1 eine leichte Reduzierung aufgrund seines Weichmachereffektes und seiner niedrigen Tg von 50 C Der amorphe Zustand wird m R ntgendiffraktogramm deutlich s Abb 4 49 116 Ergebnisse und Diskussion Impulse Ta Aethina A HALL puma Alt win de 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 53 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Eurylon Tramadol Extrudat Ch Bez 240805c 4 1 1 4 1 3 1 Freisetzung Eurylon Tramadol HC1 Eurylon Extrudate die mit Tramadol HCl beladen wurden setzen den Wirkstoff innerhalb von 13 15 Stunden und damit verh ltnism ig schnell frei s Abb 4 53 117 Ergebnisse und Diskussion Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Eurylon als polymeren Tr ger 10 110 100 Freisetzung O oO 0 3 10 15 20 Zeit h 4 10 Tramadol HOl 0 1 n HCI n 3 a 10 Tramadol HCI Phosphate buffer pH 6 8 n 3 Freisetzungsprofil von Tramadol HCI bei Anwendung von Eurylon als polymeren Tr ger 10 110 100 Freisetzung O oO 0 00 1 00 2 00 3 00 4 00 5 00 Zeit Il 4 10 Tramadol HO
172. s auch Arzneistoff nicht mehr in einem Molek lverband vor sondern sie befinden sich molekulardispers in L sung Durch nachfolgendes Verspr hen in einem Spr hturm und Abdampfen des L sungsmittels entsteht ein Kopr zipitat aus Wirkstoff und Tr germedium Ein h ufig angewandtes Tr germedium ist Polyvinylpyrrolidon PVP Ein Nachteil dieses Verfahrens sind die nachfolgende L sungsmittelr ckgewinnung und der apparat ve Aufwand Ein Vorteil liegt in der verbesserten L slichkeit des in PVP bevorzugt amorph vorliegenden Arzneistoffes Die Schmelzextrusion verwendet keinerlei L sungsmittel sondern der Wirkstoff wird mit dem Tr germittel plastifiziert und anschlie end ber ein Werkzeug ausgeformt F r eine feste L sung mu der Wirkstoff sich im Tr germedium l sen k nnen Hief r ist meist das 24 Theoretischer Teil Schmelzen mindestens einer der Komponenten notwendig damit der L sungsproze statt finden kann Wenn sich der Wirkstoff w hrend der Herstellung nicht im Tr germedium l sen kann bleibt seine Kristallinit t erhalten und die L slichkeit ist im Vergleich zu amorphen Produkten etwas verringert Bei der Schmelzeinbettung wird das Tr germaterial aufgeschmolzen der Wirkstoff darin gel st und die L sung anschlie end abk hlt Ein h ufig angewandtes Tr germaterial ist Polyethylenglycol 2 3 3 Amorpher Zustand Amorph bezeichnet einen Zustand fester K rper bei denen m Gegensatz zu den Kristallen die
173. schung oder Selbstreinigung statt Je nach Aufgabengebiet unterscheidet man zwischen Schmelze und Plastifizierextrudern Schmelzextruder arbeiten mit bereits aufgeschmolzenem Material und finden nur selten Anwendung Daher wird nur auf den Plastifizierextruder n her eingegangen der sich wiederum in die Glattrohrextruder und Nutbuchsenextruder aufteilt Das Polymer gelangt ber ein Dosiersystem in den Einzugsbereich der Schnecke Das noch feste Pulver oder Granulat wird durch Reibungskr fte zwischen dem zu transportierenden Gut der Zylinderwandung und der Schnecke n Richtung Schneckenspitze gef rdert Das Material wird verdichtet wodurch die Reibung der Partikel untereinander und mit dem Metall der Schnecke und des Zylinders zunimmt Um die Reibung zwischen dem Material und der Wand zu erh hen wurden die sog Nutbuchsenextruder entwickelt Die Masse kann sich in den Nuten festsetzen und wird dadurch zwangsbef rdert Damit die Nuten effizient arbeiten k nnen ist es wichtig da im Einzugsbereich Feststoff vorliegt Ein Erhitzen oberhalb der Glas bergangstemperatur des Polymers dieses Bereiches wird daher vermieden Bei konventionellen Glattrohrextrudern erfolgt eine Temperierung der Einzugszone oberhalb der Schmelztemperatur bzw Glas bergangstemperatur des Polymers Theoretischer Teil i d em wg wemmer Sn VE EEE gem ge PT mE SAREAD mn Dec Abb 2 2 Schematischer Aufbau eines Einschneckenex
174. smaisst rkeextrudate bei Anwendung von Wasserzus tzen von mehr als 12 als sehr spr dbr chig Die Spr dbr chigkeit wird auch anhand der zunehmenden Bruchkanten in Abb 4 16 deutlich Wie zu erwarten ist nimmt die SME bei steigendem Wasseranteil deutlich ab Aufgrund der geringeren Scherbeanspruchung der St rkeschmelze nimmt der Abbau des Polymeres mit steigendem Wasseranteil ab M C Van Dek Burgt M E Van der Woude and L P B M Janssen 1996 Dadurch steigt die Glas bergangstemperatur mit steigendem Weichmacherzusatz in Form von Wasser deutlich an 86 Ergebnisse und Diskussion Impulse Position 2Theta Abb 4 17 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Waxilys200 Ch Bez S90920448 Impulse Diet 8 N 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 18 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Waxilys200 Placebo Extrudat 10 Wasserzusatz Impulse p aen P r T d d vd 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 19 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Waxilys200 Placebo Extrudat 20 Wasserzusatz 87 Ergebnisse und Diskussion Waxilys200 Placeboextrudate Spezifisch mechanische Energie SME in Abh ngigkeit vom Wasserzusatz 300 4 y 3758 2x TT R 0 9281 250 E 200 SME kJ kg gt D O O O1 O 10 12 14 16 18 20 Wasserzusatz Abb 4 20 Spezifisch mechanische Energie in Abh ngigkeit des Wasserzusatzes bei der Extrusion von Waxi
175. sprechen Einen besonderen Dank m chte ch auch allen Kollegen der Pharmazeutischen Technologie aussprechen die ich w hrend der Promotionszeit kennen lernen durfte und die mir diese Zeit zu einem unvergesslichen Lebensabschnitt machten Pers nlich m chte ich mich bei meinen ehemaligen B rokollegen Dr Kay Weyer Pie Chieh Chao Mona Abdel Mottaleb und Thomas Kipping f r eine angenehme und freundliche B roatmosph re bedanken Meinen Eltern und meinen Br dern danke ich f r die unersch pfliche Unterst tzung und Zuversicht in jeder Lebenslage was mir das Gelingen dieser Arbeit erleichtert hat Meiner Familie von gro bis klein Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis l Fleege l 2 Theoretische Tells seen nes 3 2 1 Grundlagen EE ans en ee ea EEN 3 2 1 1 Lag e EE 3 2 2 Verschiedene FXtr der tten a anne 3 2 1 3 Einschneckenexttider ausser 4 2 1 4 Doppelschneckenextr der ans er eg 5 2 1 EE te geet 7 2 1 5 SCHNECKE ee EEEE EEE TE EE EET A IE EE NEE TEE Wi 213 2 E EE 12 21 3 gt Disease anne Bien ee E AE TET E 14 2 1 6 Temperieruns es Extr dens un ua 17 2 144 Extri1s10nsKenn toben ee irn 18 2 1 8 Verhalten der Schmelze beim Passieren der UD se 20 22 Extrusion im der Pharmazie u Beinen 22 23 Glasaru se Teste Eos0U 18 Teer 2 2 3 1 Pointer een ee ee ne 24 2 352 Feste Dispersione ansehe ee 24 2 39 AMONT ZOS N rear nee ee een 25 2 3 4 Glas bers nsstemp alt en 25 23 Glas bergangstemperatur amorpher Muschu
176. ssto zone 2 4 Materialeintritt d Dekompressionszone 1 2 1 5 2 Der Zylinder Der Extruderzylinder stellt zusammen mit der Schnecke das elementare Verfahrensteil des Extruders dar Bei Einschneckenextrudern hat er einen kreisf rmigen Querschnitt bei Doppelschneckenextrudern besitzt er den Querschnitt einer liegenden Acht Die innere Oberfl che ist besonders verg tet um einer Korrosion oder einem mechanischem Verschlei entgegenzuwirken Die Oberfl che der Zylinderinnenseite eines konventioneller Einschneckenextruder ist glatt bei Nutbuchsenextrudern sind im Einzugsbereich in regelm igen Abst nden L ngsnuten eingearbeitet s Abb 2 12 bet EE a HE EEN E E NM i Nep i da bs g Extrusionsrichtung k 5 D Abb 2 12 Einzugsbereich eines Nutbuchsenextruders Greif Limper Fattmann Seibel 1 Einf lltrichter 2 K hlkanal 3 gek hlter Zylinder 4 beheizter Zylinder 5 Nuten 6 Nutbuchse Bei Zweischneckenextrudern werden die Zylinder meist aus einzelnen Zylinderelementen baukastenartig zusammengebaut um ein maximales Ma an Flexibilit t zu gew hrleisten Die Elemente sind untereinander oder einzeln austauschbar Um eine Entgasung oder Zudosierung 12 Theoretischer Teil gew hrleisten zu k nnen werden nicht nur geschlossene sondern auch Elemente mit seitlichen ffnungen verwendet Das Beheizen erfolgt mittels Thermoelementen Um zu hohe Temperaturen beim intensiven Scheren der Thermoplaste zu vermeiden mu die K
177. st rke aus Solanum tuberosum ca 19 St rke Maisst rke aus Zea mays ca 60 St rke Wei zenst rke aus Triticum aestivum ca 59 St rke und Reisst rke aus Oryzae sativa ca 90 St rke Neben den nativen St rken f hrt das Arzneibuch auch die sog vorverkleisterte St rke die aus Maisst rke Kartoffelst rke oder Reisst rke durch mechanische Verarbeitung in Gegenwart von Wasser mit oder ohne Hitze hergestellt wird 2 4 4 Rolle der St rke in der Pharmazeutischen Technologie Bei St rken handelt es s ch um ein wei es feines Pulver das beim Reiben zwischen den Fingern knirscht Sie sind unl slich in Alkoholen und kaltem Wasser St rke bildet in kaltem Wasser unter Quellung eine Suspension Bei Erw rmung findet anfangs eine st rkere Quellung statt bis die Verkleisterungstemperatur berschritten wird und die sogenannte Verkleisterung beginnt Ab diesem Punkt kommt es zum irreversiblen Platzen der St rkek rner einhergehend mit einer teilweisen Aufl sung der Amylose und Amylopektinstrukturen so dal die molekulare Ordnung verloren geht Die Abbauprodukte gehen dabei teilweise kolloidal in L sung Durch diesen Proze ver ndern sich die Eigenschaften der St rke Sie bildet einen vi skosen St rkekleister der keinerlei Kristallinit t mehr aufweist Je l nger die Verkleisterungstemperatur berschritten wird desto st rker wird die St rke abgebaut W hrend Amylose keine Gelformen ausbildet ist Amylopektin ein guter
178. stem verwendet Die zu untersuchende Substanz befindet sich in einem kontinuierlichen Flu von dem mit Wasser beladenen Tr gergas N2 Durch den Gasflu wird ein optimaler Stofftransport zur Probe gew hrleistet so da sich das Gleichgewicht schneller einstellen kann Die hohe Empfindlichkeit der Ultra Microwaagen mit einer Genauigkeit von bis zu O l um erm glicht es sehr geringe Stoffmengen bis zu Img zu untersuchen was zus tzlich Sorption und Desorption beschleunigt und damit die Me dauer reduziert Materialien die bei statischen Methoden ber Wochen analysiert werden m ssen k nnen jetzt in wenigen Tagen vermessen werden F r d e Erstellung der Sorptionsisothermen einiger Ausgangssubstanzen und der fertigen Extrudate wurde eine DVS 1 von Porotec GmbH Hofheim Deutschland genutzt Balance Temperature Controlled Incubator 3 Purge Microbalance Vapour Humidifier A t Sample N A Reference Holder Holder M NETEN Probes Mass Flow Controller 1 Less Regulated Dry Gas Flow Mass Flow Controller 2 E Abb 3 15 Schematischer Aufbau der DVS 1 DVS Handbuch v9 1 Bis auf dem Massenflu regler f r den Stickstoffstrom befindet sich die Apparatur im Inkubator s Abb 3 15 Zwei Massenflu regler steuern den jeweiligen Anteil des Gesamtmassenstroms Die Durchflu geschwindigkeit des Tr gergases bel uft sich auf 64 Material und Methoden
179. t der maximale Druckanstieg kurz hinter der Einzugzone statt Die erw hnten Druckprofile werden n Abb 2 6 und 2 7 dargestellt Schnecke Werkzeug Einziehen Kompression Austragen Druck Abb 2 6 Druckverlauf in einem nichtgenuteten Einschneckenextruder Greif Limper Fattman Seibel Theoretischer Teil Schnecke Werkzeug Einziehen Kompression Austragen Druck Nutbuchse Abb 2 7 Druckverlauf in einem genuteten Einschneckenextruder Greif Limper Fattman Seibel Der Aufbau der Schnecke im Doppelschneckenextruder ist vielseitiger und flexibler gestaltet als bei Einschneckenextrudern Zum einen kann man eine sogenannte Kompaktschnecke aus einem Stahlrundstab fertigen n den wendelf rmige Vertiefungen G nge eingefr st werden zum anderen hat sich bei Doppelschneckenextrudern die segmentierte Schnecke bew hrt Die Segmente k nnen auf den mit einem Profil versehenen Schneckenschaft geschoben und befestigt werden Dadurch erreicht man ein Maximum an Flexibilit t im Schneckenaufbau der an das jeweilige Produkt angepa t werden kann Die Geometrie und Anordnung der Schnecken ist meist so gew hlt da ein k mmendes System entsteht bei dem die Stege der Schnecken ineinandergreifen Vorteile sind deren gute F rder Misch und Selbstreinigungsleistungen Ein Nachteil ist der h here Metallabrieb der Schnecken untereinander Abb 2 8 Unsegmentierte gegenl ufige dichtk mmende Doppelschnecken
180. tersucht Die Untersuchungen begleiten die Entwicklung eines neuen Arzneimittels oder Arzneistoffes von Anbeginn an Sie dienen der Festlegung zeitabh ngiger Qualit tsver nderungen physikalisch chemisch mikrobiell Die gewonnnen Stabilit tsdaten werden dann in einem Stabil t tsgutachten zusammengefa t und sind Bestandteil der Zulassungsunterlagen Bei der Pr fung unterscheidet man generell hinsichtlich der Laufzeit zwischen Kurzzeitpr fungen und Langzeitpr fungen Die Langzeitpr fung beinhaltet die Pr fung unter 54 Material und Methoden realen oder ann hernd realen Bedingungen ber mehrere Monate oder Jahre Hochrechnungen auf die Haltbarkeiten werden meist aus diesen Studien erstellt Kurzzeitpr fungen dienen der Beschleunigung qual t tsmindernder Vorg nge in der Form von Stre versuchen unter versch rftem Einflu von W rme Luftfeuchtigkeit oder pH Wert Bei allen Stabilit tsuntersuchungen wird immer von den Klimabedingungen ausgegangen unter denen das zu untersuchende Material gelagert werden soll Auf der Erde finden sich stark differenzierende klimatische Bedingungen so da Klimazonen eingef hrt wurden Klimatische Zone Lagerungsbedingungen gem igtes Klima 21 7C 745 or E l subtropisches und mediterranes Klima 25 C 060 Pr F hei es trockenes Klima 30 C 35 r F hei feuchtes Klima 30 C 70 r F Tab 3 1 bersicht ber die Klimazonen f r die Stabilit tspr fung Die geograph
181. tersucht Neben der Untersuchung der Extrudierbarkeit steht ebenso die Analyse der Lagerungsversuche der wirkstoffhaltigen Produkte m Vordergrund Die Extrusion wurde sowohl an einem Einschneckenextruder als auch an einem Zweischneckenextruder durchgef hrt Die wirkstoffhaltigen Extrudate wurden einerseits mit 10 und 20 Tramdol HC1 beladen und nach der Extrusion bei 25 C 60 rF gelagert In bestimmten Zeitabst nden werden Kristallinit t Feuchte Freisetzung und Glas bergangstemperatur untersucht Bei der unter Wasserzusatz sehr klebrigen Erbsenst rke liegt die Beladungsgrenze schon unterhalb 20 Wirkstoffzusatz Ihr hoher Proteingehalt spielt hierbei eine Rolle Bei Nutzung von 20 Tramadol HCl reicht die eingebrachte Energie nicht mehr aus um die St rkek rner vollst ndig zu verkleistern Kristallinit t Mit Hilfe regelm ig durchgef hrter r ntgendiffraktometischer Untersuchungen wird nachgewiesen da sowohl die Wirkstoff als auch die St rkematrix amorph vorliegen und es zu keiner Rekristallisierung kommt Im Rahmen der Untersuchung wird ersichtlich da es bei den Extrudaten auf Mais Kartoffel Wachsmaisst fke und Eurylon mit einem Wirkstoffzusatz von 10 und 20 zu keiner nachweisbaren Rekristallisierung ber den Lagerungszeittaum von zwei Jahren kommt Erbsenst rkeextrudate mit einer Wirkstoffbeladung von 10 wesen ein analoges Verhalten auf wobei mit einem Wirkstoffanteil von 20 kr stalline Anteile de
182. truder Theoretischer Teil Abb 2 3 Achtf rmiger Querschnitt eines Doppelschneckenzylinders Greif Limper Fattman Seibel 1 Zylinder 2 Schnecke 3 Zwickel L n P U N m 6 Abb 2 4 Aufbau eines Doppelschneckenextruders Greif Limper Fattman Seibel 1 F lltrichter 2 Getriebe 3 Schaltschrank 4 Zylinder 5 Temperiereinheit 6 Vakuumentgasung 7 Schneckenpaar Theoretischer Teil 2 1 5 Extruderbauteile Jeder Extruder besteht aus 3 Grundeinheiten l Antriebseinheit bestehend aus Getriebe und Motor 2 Verfahrensteil bestehend aus Schnecke Zylinder und D se 3 Temperierungseinheit 2 1 5 1 Die Schnecke Die Schnecke ist das zentrale Verfahrensteil eines Extruders Sie hat die Aufgaben des Materialeinzugs der F rderung des Gutes des Druckaufbaus der Homogenisierung und des Aufschmelzens Um all diese Aufgaben zu erf llen ndert sich die Geometrie der Schnecke ber ihre L nge In Abbildung 2 5 wird Drei Zonen Schnecke dargestellt 22 Zylinder Zf un SR e ER F Trek d D Abb 2 5 Schneckennomenklatur einer eing ngigen Drei Zonen Schnecke Greif Limper Fattman Seibel D Schneckendurchmesser d Kerndurchmesser h Gangtiefe e Stegbreite s Schneckenspiel t Gangsteigung Gangsteigungswinkel b Gangbreite L L nge Der oben aufgef hrte Schneckentyp wird h ufig bei nichtgenuteten Einschneckenextrudern angewandt Die drei Funktionsbereiche bernehmen folgende Aufgaben In der Ein
183. truders Greif Limper Fattman Seibel 1 Getriebe 2 Trichter 3 Schnecke 4 K hlung 5 Kupplung 6 Zylinder 7 Antrieb 8 Heizung 2 1 4 Doppelschneckenextruder Bei den Doppelschneckenextrudern befinden sich zwei nebeneinander liegende Schnecken in einem Geh use Der Zylinder hat mit seinen Bohrungen die Form einer liegenden Acht Je nach Drehrichtung der zwei Schnecken unterscheidet man zwischen Gleichl ufern gleiche Drehrichtung der Schnecken und Gegenl ufern entgegengesetzte Drehrichtung der Schnecken Je nach Abstand der zwei Schnecken zueinander kann ein k mmendes System entstehen bei dem die Stege der einen Schnecke n d e G nge der anderen greifen Dieser Bereich wird auch Zwickel genannt Durch das Ineinandergreifen entstehen bei den Gegenl ufern C f rmige Kammern in denen das Material gef rdert wird In diesen wird das Material hnlich einer Zahnradpumpe stromabw rts transportiert Gleichl ufer verwenden ein hnliches F rderprinzip wie die Einschneckenextruder Die Schnecken bilden ein in axialer Richtung offenes System in dem keine absolute Kammerbildung m glich ist Das Material im Schneckenbereich wird im Zwickelbereich von der einen Schnecke an die andere bergeben und str mt achtf rmig um die Schnecken herum Das k mmende System verhindert Totzonen mm Schneckengang und erh ht die Scherbelastung des Produktes bei damit resultierender kleinerer Verweilzeit und besserer Mischleistung m Ex
184. tzten Maisst rke wurde auch Kartoffelst rke genutzt da diese aufgrund der hohen Viskosit t der St rkeschmelze bei der Extrusion ein h heres Drehmoment aufbaut Der Einflu des Fructans k nnte an dieser St rke deutlicher zum tragen kommen Die Vorbereitung der Mischungen und die genutzten Extrudereinstellungen wurden analog der Versuche unter 4 1 1 7 1 durchgef hrt Es wurden wiederum 3 Chargen gefertigt die sich nur in ihrem Fructananteil unterscheiden und nicht im Wirkstoffanteil Tabelle 4 30 f hrt einige der Extrudateigenschaften auf Wirkstoff Fructan Wasser Extrusions Strangauf SME Wasser Tg Charge zusatz zusatz zusatz geschwindigkeit weitung SCC An un M ee e An EI 0204084 ee 10 a no Mies era ano ee 72 0204080 10 8 10 139 360 104 30 73 69 Tab 4 30 Eigenschaften der Phenazon und fructanhaltigen Extrudate Abb 4 103 Kartoffelst rkeextrudate mit 10 Phenazon 10 Phenazon 4 Fructan und 8 Fructan jeweils von links nach rechts Kartoffelst rke mit 10 Wirkstoffzusatz sowie zus tzlichen 4 Fructananteil lie sich optisch gesehen zu einem amorphen Produkt verarbeiten Bei Nutzung von zus tzlich 8 Fructan erscheint das Extrudat milchig wei Fructan erwies sich auch hier als Weichmacher f r den Extrusionsproze da es keine z hviskose St rkeschmelze bilden kann und somit die 167 Ergebnisse und Diskussion Gesamtviskosit t bei steigendem Anteil abn
185. uche an der ZSE HP 27 177 4 1 3 Ramanspektroskopie der wirkstoffhaltigen Exvtrudate 178 4 1 3 1 Kartoffel Tramadol HC1 Extrudat 0000occeceeneeeeeeneesanenenneneneenennennnnnnen 179 4 1 32 4 1 3 3 6 1 6 2 6 3 6 4 Inhaltsverzeichnis ZUSammentassung sone A a a A 181 euer 182 ZU Sammentassuns sunshine 184 EE 190 Pyknometrisch ermittelte Pap keldtchten orisirisi nia a A E 190 Wassergehalt bestimmt ber Thermogravimetrie sssssseeeeeeeeesesesessssssssseeeee 191 Verkleisterunsstemperalt 2 2 2 192 AMOS Eege dee 192 BEE D Ter 193 ENTREE 196 Einleitung und Zielsetzung 1 Einleitung und Zielsetzung Native St rken spielen als technischer Hilfsstoff schon seit der Erfindung des Papiers eine Rolle Dort wurde aus St rke Kleber f r die Papierherstellung gewonnen Die lteste schriftliche Mitteilung ber die Herstellung von St rke stammt aus der R merzeit Demnach wurden Weizenk rner einer Quellung unterzogen um aus dem Presswasser d e St rke zu gewinnen Tegge 2004 Im Laufe der Zeit gewann de St rke als Rohstoff in der Nahrungsmittelindustrie und in verschiedensten technisch industriellen Sektoren zunehmend an Bedeutung In der Pharmazeutischen Technologie spielt sie vornehmlich als Tablettierf llstoff und Sprengmittel eine Rolle Ein relativ neues Einsatzgebiet ist die Verwendung als Tr gersubstanz f r eine feste Dispersion und L sung Rein 2003 Als Herstellun
186. ung in Korrelation bringen und gibt einen ersten Einblick in die Anwendbarkeit der St rke Phenazonhaltige Extrudate Im n chsten Teil wurde ein kosteng nstiger und leicht zu quantifizierender Modellarzneistoff f r erste Vorversuche genutzt Das genutzte Phenazon weist eine sehr hohe Wasserl slichkeit und UV Detektierbarkeit auf Zur Untersuchung der Extrusion einer festen L sung wurde eine phenazonhaltige Wasser Maisst rke Mischung auf dem Brabender Einschneckenextruder verarbeitet Die Herstellung einer festen L sung am Beispiel von 184 Zusammenfassung Phenazon St rke Extrudaten gelingt in einem akzeptablen Rahmen Da der optimale Wasserzusatz f r die Herstellung der Placebos 10 betr gt wurden die folgenden wirkstoffhaltigen Extrudate mit diesem Wasserzusatz extrudiert Die Versuche zeigten da eine Anpassung der Extrusionsgeschwindigkeit auf den Wirkstoffzusatz notwendig ist um eine feste L sung zu erhalten Extrudate mit Phenazon zeigten im R ntgendiffraktogramm amorphen Charakter und eine etwas niedrigere Glas bergangstemperatur als das entsprechende Placebo Da s ch das Phenazon n der feuchten St rkemischung l st und keine hohe Eigenviskosit t wie die St rkeschmelze aufweist fungiert es als Weichmacher der die Strangaufweitung ebenfalls verringert Tramadolhaltige Extrudate Im Hauptteil dieser Arbeit werden wirkstoffhaltige Extrudate mit dem Modellarzneistoff Tramadol HC l hergestellt und eingehend un
187. urden ebenso an einem Leistritz ZSE 27 HP Zwei Schneckenextruder Leistritz Extrusionstechnik GmbH N rnberg Deutschland durchgef hrt Der ZSE 27 HP ist mit einem 15 kW starken Elektromotor ausger stet der ein maximales Drehmoment von 268 Nm auf die Schnecken bertragen kann Der als Gleichl ufer betriebene Extruder hat eine maximale Schneckendrehgeschwindigkeit von 500 UpM Er besitzt eine modular aufgebaute Schnecke mit Schneckensch ften auf die je nach Anforderung unterschiedliche Segmente aufgebracht werden k nnen Die Dosierung erfolgt gravimetrisch ber eine F rderschnecke Das zur Extrusion ben tigte Wasser wird ber eine Dosierpumpe zugesetzt die je nach Bed rfnissen an frei w hlbaren Zylindersegmenten gekoppelt werden kann Die acht modular aufgebauten Zylindersegmente werden ber Heizpatronen separat temperiert Eine effektive K hlung erfolgt ber K hlbohrungen nahe am Schneckenkanal die mittels Fl ssigkeiten temperiert werden Der Extruder verf gt n der genutzten Ausstattung ber eine Leistungsaufnahmeanzeige jedoch keine entsprechende Aufzeichnungsm slichkeit Abb 3 7 Foto des Leistritz Zweischneckenextruders ZSE 27 HP Der Extrusionsproze gliedert sich in das Anfahren mit einer bern ten Mischung dem eigentlichen Extrusionsproze und dem Leerfahren des Extruders KE Material und Methoden Anfahren des Extruders Zu Beginn der Extrusion wird mit einer bern ten Mischung gearbeitet um hohe
188. usatz von 20 nicht unter ein Ma ab das f r eine vollst ndige Verglasung notwendig ist Die vollst ndige berf hrung in den amorphen Zustand wird anhand der Diffraktogramme 4 12 und 4 13 deutlich Die Glas bergangstemperatur der Eurylon Placeboextrudate erweist sich als relativ robust gegen ber den Einflu faktoren Wasserzusatz und SME s Tabelle 4 3 Sie schwankt in einem Rahmen von nur 89 93 C 83 Ergebnisse und Diskussion Impulse 10 20 30 40 Position 2Theta Abb 4 12 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Eurylon Ch Bez S93980730 Impulse VO VRR eut 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 13 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Eurylon Placeboextrudat 10 Wasserzusatz Impulse VII we A 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 14 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Eurylon Placeboextrudat 20 Wasserzusatz 84 Ergebnisse und Diskussion Eurylon Placebo Extrudate Spezifisch mechanische Energie SME in Abh ngigkeit vom Wasserzusatz y 1 1852x 1 R 0 7184 SME kJ kg Wasserzusatz Abb 4 15 Spezifisch mechanische Energie in Abh ngigkeit des Wasserzusatzes bei der Extrusion von Eurylon st rke 4 1 1 2 4 Waxilys 200 F r die Extrusion der Wachsmaisst rke wurde dieselbe Temperatureinstellung wie bei Eurylon verwendet Die Schneckendrehgeschwindigkeit wurde wie bei Eurylon auf 100 U min eingestellt um ei
189. utlich herabgesetzt so da es w hrend des 24 st ndigen Quellprozesses unter Freisetzungsbedingungen durch die Paddelrotation zu einer leichten Matrixerosion kommt Das Wasseraufnahmeverm gen besitzt folgende Rangordnung Waxilys lt Erbse lt Eurylon lt Mais lt Kartoffel Die genauen Werte liegen bei 150 Kartoffel 100 Mais 80 Eurylon 75 Erbse und 50 Waxilys 200 Glas bergangstemperatur Als vierter wichtiger Qualit tsparameter wird die Glas bergangstemperatur der wirkstoffreien und wirkstoffhaltigen Extrudate untersucht Sowohl die Dynamisch Mechanische Analyse als auch dynamisch differenzkalor metrische Untersuchungen werden hierf r genutzt Die Glas bergangstemperaturen der Placebos liegen n einem Temperaturbereich von 98 87 C und damit deutlich oberhalb K rpertemperatur Die Glas bergangstemperaturen der 10 wirkstoffhaltigen Extrudate liegen bei 73 70 C DMA bzw 72 76 C Hyper DSC Extrudate mit 20 Wirkstoffanteil weisen Glas bergangstemperaturen von 72 55 C DMA bzw 74 65 C Hyper DSC auf Deutlich ist der Weichmachereffekt des Tramadol HC anhand der abnehmenden Tg der Extrudate mit zunehmendem Wirkstoffanteil erkennbar Aufgrund der sehr hohen Heizrate der Hyper DSC von 200 C pro Minute findet eine Verschiebung der Glas bergangstemperaturen zu h heren Temperaturen hin statt Die DMA bas ert auf Ver nderungen der mechanischen Eigenschaften der Probe unter einem T
190. waren als auch in der 45 Material und Methoden Pharmaz e als parenteral vertr glicher Emulgator oder Substanz f r die Herstellung von Mikropartikeln H Hatt CH harr CH H Es Kb Ge CH CH Ha H CHa C C CH2 3 2 M2 l H O ze Serie Ee CH E e ee hydro phil hydrophob Abb 2 32 Schematischer Aufbau eines Lecithin Molek ls 3 1 6 Modellarzneistoffe 3 1 6 1 Tramadol HCl Tramdol Hydrochlorid Ch B 10028584 wurde als Modellsubstanz f r die Herstellung der wirkstoffhaltigen Extrudate verwendet Seine Anwendung bei starken Schmerzen in retardierter Form sowie die sehr gute Wasserl slichkeit und UV Detektierbarkeit machen es zu einer geeigneten Modellsubstanz f r Freisetzungsversuche Das farblose geruchlose Pulver mit der Schmelztemperatur von 180 bis 182 C ist in einem Verh ltnis von 1 1 in Wasser l slich Aufgrund der zwei stereogenen Zentren in den Positionen eins und zwei des Cyclohexan Rings existieren vier Stereoisomere von denen nur das Racemat der Z Isomere pharmazeutisch genutzt wird s Abb 3 1 Tramadol Hydrochlorid ist ein partieller Opioid Agonist mit zentral analgetischer Wirkung die niedriger als die der klassischen Opiode ist Es wird bei starken Schmerzen in Dosen von 100 400 mg pro Tag verabreicht Appliziert wird die Substanz in Form von Tropfen Filmtabletten Retardtabletten Injektionsl sungen und Suppositorien Kommentar zum Europ ischen Arzneibuch 5 0 46 Material und Method
191. werden EuAB Kommentar 5 0 Diese kann aus allen blichen St rken hergestellt werden wobei komplett vorverkleisterte St rke durch Erhitzen von St rkesuspensionen ber die Verkleisterungstemperatur der jeweiligen St rke gewonnen wird Teilweise vorverkleisterte St rke erh lt man durch Einspr hen der St rkesuspension in hei e Trommeltrockner wodurch die St rke gleichzeitig verkleistert und getrocknet wird Mittels Extrusion oder Spr htrocknung lassen s ch ebenfalls vorverkleisterte St rken gewinnen Anwendung finden diese Produkte zur Direkttablettierung als F llmittel n Kapseln Tablettenrezepturen oder als Bindemittel f r die Feuchtgranulierung 36 Theoretischer Teil 2 4 5 Resistente St rken Resistente St rken RS sind definiert als St rke und St rkeabbauprodukte die im D nndarm durch k rpereigene Enzyme nicht abbaubar sind Sie liefern somit keine resorbierbaren Produkte die ins Blut gelangen und geh ren daher zu den Ballaststoffen D h RS gelangen unverdaut in den Dickdarm wo sie durch die dort vorkommenden Bakterien der Darmflora abgebaut werden Resistente St rken werden in drei Fraktionen unterteilt RS Zum Typ 1 geh ren St rken die entweder in Zellen eingeschlossen sind und somit durch die Enzyme nicht erreichbar sind oder aber auf physikalischem Wege nicht abbaubar sind Das trifft auf grob zerkleinerte Getreidek rner einen Teil der St rken in H lsenfr chten und der St rke n den am
192. werk mit 24 Erg nzungslieferung Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart Govi Verlag Eschborn 2006 Kommentar zum Europ ischen Arzneibuch 5 0 Monographie Titandioxid Grundwerk mit 24 Erg nzungslieferung Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart Govi Verlag Eschborn 2006 Greif H Limper A Fattmann G Seibel S Technologie der Extrusion Lern und Arbeitsbuch f r die Aus und Weiterbildung Carl Hanser Verlag M nchen 2004 Rauwendal C Polymer Extrusion 4th edition Hanser publisher Munich 2001 Ghebre Sellassie I Martin C Pharmaceutical Extrusion Technology Marcel Dekker Inc New York Basel 2003 Vijn I Smeekens S Fructan More Than a Reserve Carbohydrate Plant Physiology Vol 120 S 351 359 1999 Ziegelitz R Popper L bmi aktuell Eine Information f r die Ern hrungs und Verbraucherberatung Lecithin bew hrte Funktionalit t Ausgabe 1 2005 193 Anhang R mpp Lexikon Chemie 10 Auflage Georg Thieme Verlag Stuttgart 1997 Rein H Extrudierte orale Arzneiformen auf St rkebasis Habilitationsschrift Bonn 2003 Rein H Mikroverkapseln mit St rke Marburg 1993 G ber G Surmann P Arzneimittelkontrolle Drug Control Grundlagen und Methoden der Pr fung und Standardisierung von Arzneimitteln Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2005 Ultrapyknometer 1000 T Benutzerhandbuch Quantachrome Partikelme technik Odelzhausen Deutschland
193. wischen Probe und Metallprobentr ger zu gew hrleisten Die vorpr parierten Proben wurden dreimal f r je zwei Minuten mit einem Sputterstrom von ca 25 mA einer Spannung von 1 kV und einem Vakuum von 0 6 mbar in einem Polaron Sputter Coater SC7640 Quorum Technologies Ltd UK gesputtert Die so vorbehandelten Proben wurden in das REM S 2460 N Hitachi Japan berf hrt und bei einer DBeschleunigungsspannung von I15kV und verschiedenen Vergr erungen mikroskopiert 69 Material und Methoden 3 2 9 Ramanspektroskopie Die Ramanspektroskopie beruht auf dem von indischen Physiker Chandrasekhara Venkata Raman entdeckten Raman Effekt bei dem sich die Wellenl nge der Streustrahlung von der des einfallenden Lichts unterscheidet Diese Wellenl ngenverschiebungen die bei einem kleinen Teils der Streustrahlung auftreten sind von der Struktur des Molek ls abh ngig Mit der Ramanspektroskopie werden nun die Wellenl ngen und Intensit ten der Streustrahlung gemessen Im Gegensatz zur Absorption von Molek lschwingungen im infraroten Spektralbereich beruht der Raman Effekt auf einem anderen physikalischen Elementarproze Bestrahlt man Molek le mit monochromatischem Licht so wird das eingestrahlte Licht gestreut Wenn nun dieses Streulicht zerlegt wird erscheinen neben der intensiven Spektrallinie der Lichtquelle zus tzliche Spektrallinien k rzerer und l ngerer Wellenl nge s Abb 3 18 Die Ramanspektroskopie wird meist in der Stru
194. y Wavenumber cm 1 179 Ergebnisse und Diskussion 15 Tramdol HCI Tramadol HCI amorphous 1444 EN KAAN EN 1600 1400 1200 1000 800 600 400 Arbitrary Wavenumber cm 1 144 Abb 4 113 Rammanspektogramm von kristallinem und amorphem Tramadol HCI1 In Abb 113 wird deutlich da der Wirkstoff durch den Extrusionsproze amorphisiert wird und s ch w hrend des Extrusionsproze keine m Ramanspektrogramm nachweisbaren Abbauprodukte gebildet haben St rke und ihre verglasten Varianten verursachen im Spektrogramm keine scharf abgegrenzten Peaks Bei steigendem Tramadol HC1 Gehalt nimmt die Intensit t des Peaks bei etwa 2900 und 999 cm leicht zu 25 Tramadol HCI potato starch placebo potato tramadol extru ate 10 potato tramadol extrudate 20 05 T T T T T 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 Arbitrary Wavenumber cm 1 180 Ergebnisse und Diskussion Tramadol HCI potato starch placebo potato tramadol extrudate 10 potato tramadol extrudate 20 3200 3100 3000 2900 2800 2700 2600 2500 Arbitrary Wavenumber cm 1 4 Tramadol HCI potato starch placebo potato tramadol extrudate 10 12 4 potato tramadol extrudate 20 l 08 06 04 02 T T T T T T T 1600 1400 1200 1000 800 600 400 Arbitrary Wavenumber cm 1 Abb 4 114 Rammanspektogramm der Ausgangssubstanzen des Placeboextrudates und der wirkstoffhaltigen Extrudate 4 1 3 2 Zusamm
195. z a weitung gehalt SE Ee ae aT 4 er Tab 4 31 Eigenschaften des Extrudats auf Kartoffelst rkebasis 172 Ergebnisse und Diskussion 1280 Kart sflelst rke Placebo Extrudat 160 C Abb 4 107 Extrudat der Charge D rasterelektronemikroskopische Aufnahme c t pii In Abb 4 106 wird das kr melig por se Aussehen des Extrudates deutlich Bei den Temperaturen deutlich oberhalb 100 C kam es zum schlagartigen Verdampfen des Wassers so da kein kompaktes Extrudat herstellbar war Eine effektive Retardierung l t sich mit solch einem Produkt nicht bewerkstelligen Auf der rasterelektronenmikroskopischen Aufnahme wird die por se Oberfl che deutlich Im R ntgendiffraktogramm erweist s ch das Extrudat als vollst ndig amorphisiert Foszion FThetal Abb 4 108 R ntgendiffraktogramm der Charge D Kartoffelst rke 4 1 2 2 Kartoffelst rke mit Weichmacher Im n chsten Schritt sollte der Einflu der Weichmachermischung auf die Extrudierbarkeit und Eigenschaften des fertigen Extrudats untersucht werden Hierf r wurde die Mischung in einem Intensivmischer der Firma Stephan vorgemischt Wasser wurde vor Ort zudosiert und die Mischung mit einer Schneckenfrequenz von 75 U min mit folgendem Temperaturprofil bei Nutzung einer 5 mm Rundstrangd se extrudiert 173 Ergebnisse und Diskussion Temperaturf hrung Einzug 23 Zudosierungssegment 50 C weitere Zylinderabschnitte 100 C D sensegmentbereich 100 C Rez
196. zu Abweichungen von der Gordon Taylor Gleichung Bei einem Zweiphasengemisch wie festen Suspensionen erfolgt der Glas bergang der einzelnen Phasen unabh ngig voneinander so da feste Suspensionen die Glas berg nge der reinen Komponenten zeigen Zus tzliche Rekristallisation ist in amorphen Suspensionen wahrscheinlicher als in festen L sungen da einerseits die molekulardisperse Verteilung und die geringe Mobilit t der Arzneistoff molek le m glasartigen Tr ger einer Rekristallisierung entgegenwirken 2 3 6 Stabilit t glasartiger Systeme Bei dem amorphen System handelt es sich um eine aus dem Gleichgewicht geratene unterk hlte Schmelze die einen h heren Energiegehalt als die unterk hlte Schmelze und dem kristallinen Zustand aufweist Hancock et al 1997 Aufgrund des h heren Energiegehaltes haben glasartige Systeme bis auf einige Ausnahmen eine h here L slichkeit chemische Reaktivit t Dampfdruck und h here molekulare Beweglichkeit als die entsprechenden kristallinen Zust nde Der h here Energiegehalt in Verbindung mit dem gr eren spezifischen Volumen des amorphen Zustandes kann zu einer verbesserten L slichkeit und damit Bioverf gbarkeit f hren Jedoch kann es dadurch w hrend des Produktionsprozesses oder der Lagerung zu spontaner Rekristallis erung kommen Eine molekulare Beweglichkeit im glasartigen Material ist auch unterhalb der Tg vorhanden und kann somit zu einer Alterung des Glases f hren Hancock und Zografi
197. zugszone L gelangt das granulatf rmige oder pulverf rmige Material ber den Trichter zur Schnecke Diese f rdert das Material weiter zur Kompressionszone L2 in der aufgrund der abnehmenden Ganstiefe das Verdichten und Aufschmelzen stattfindet In der sich anschlie enden Austrag oder Meteringzone engl to meter dosieren wird die Schmelze homogenisiert und der notwendige Druck f r das Pass eren des Extruderwerkzeugs z B D se aufgebaut Ein h ufig angewandtes Charakteristikum der Schnecke ist die Theoretischer Teil Angabe des Schneckendurchmessers D und der produktber hrenden Schneckenl nge L als Vielfaches des Durchmessers Ein Vielfaches des Schneckendurchmessers wird L D Verh ltnis genannt z B bedeutet die Angabe 30 8D da der Schneckendurchmesser 30 mm betr gt und die Schnecke eine L nge von 8 x 30 mm besitzt Bei nichtgenuteten Extrudern sind Meteringzone sowie die abnehmende Gangtiefe f r den Druckaufbau verantwortlich Die Schneckenrotation f rdert das Material gegen den Widerstand des formgebenden Werkzeugs Der Widerstand ist abh ngig von dessen Querschnittsfl che der Schmelzevi skosit t dem Massedurchsatz und der Schneckengeometrie Bei Glattrohrextrudern wird ein stetiger Druckanstieg bis zur Meteringzone durch dessen Schnecken und Zylindergeometrie erreicht Bei den Nutbuchsenextrudern finden Drei Zonen Schnecken keine Anwendung sondern Glattrohrschnecken mit geringeren Ganstiefen Hier finde
198. zung der ad quaten Stopfschneckengeschwindigkeit von 4 75 reichen SME und W rmeenergie aus um aus Phenazon und der angefeuchteten St rke eine 101 Ergebnisse und Diskussion feste L sung zu bilden s Abb 4 36 Auch bei Einarbeitung eines gut wasserl slichen Wirkstoffes weist das resultierende Extrudat keinerlei Strangaufweitung auf Das Ausbleiben einer Strangaufweitung ist f r Eurylon typisch Das R ntgndiffraktogramm Abb 4 37 best tigt das Vorliegen von unaufgeschlossenen St rkenestern Peaks bei 16 17 2 Theta und 19 2 Theta Impulse de M e g ge ag E 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 37 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Eurylonst rke Phenazon Extrudat Ch Bez 060405b Stopfschnecke 5 0 Impulse M 4 Mat V M L N IT Finn i 10 20 30 Position 2Theta Abb 4 38 R ntgenweitwinkeldiffraktogramm von Eurylonst rke Phenazon Extrudat Ch Bez 060405c Stopfschnecke 4 75 102 Ergebnisse und Diskussion 4 1 1 3 4 Waxilys 200 Als ein Vertreter der nahezu amylosefreien St rken wurde Wachsmaisst rke genutzt Das Extrusionsverhalten sowie der Einflu des Wirkstoffes auf die Extrudateigenschaften sollten untersucht werden Hierf r wurden folgende Einstellungen vorgenommen Einzug 66 C Zylinder 85 C D sensegment 95 C Rundstrangd se 5 mm Schneckenfrequenz 100 U min Anf nglich wurde eine Stopfschneckengeschwindigkeit von 5 0 genutzt die sich als etwas zu schn

Feste Lösungen aus amorpher Stärke

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