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Dokument_5.

1. Unerw nschte Arzneimittelwirkungen Anzahl Bezeichnung der p k der F lle Nebenwirkung im Case Deutsche Bezeichnung der FI ICD 10 Betroffenes K rper Nebenwirkung System nach ICD 10 Fall Nr Report Urticaria Nesselsucht und 3 162 Urticaria and Angioedema Quincke Odem T78 3 angioneurotisches Odem EM Allergischer anaphylaktischer Sach se SEAN 3 140 Schock oder anaphylaktische 168 177 Anaphylaxis Allergie anaphylaktischer Typ 188 6 IlI D KH des Blutes und der Uberempfindlichkeit See aan 1 32 Anaphylactoid Reaction Anaphylaktoide Reaktion T88 6 7 nn mit Beteiligung 1 29 Drug Induced Lupus Medikamentenbedingter Lupus _ 132 0 des Immunsystems erythematodes visceralis XIII M KH des Muskel 2 75 es Immunkomplexvasculitis Skelett S stems und des 138 Allergic Vasculitis leukozytoklastische Vasculitis eer Bindegauanes Blaue Gummiblasen Navus XVII Q Angeborene Sydrom seltene autosomal Fehlbildungen dominante Erbkrankheit it Blue Rubber Bleb Naevus 5 nee Deformitaten und 1 93 Syndrome ausdr ckbare kavern se 082 5 Chromosomenanomalien H mangiome der Haut des Magen Darm Trakts des ZNS und des Bewegungsapparates Hypersensitivity to berempfindlichkeit gegen ber 189 Celecoxib Celecoxib 2 1 238 Allergic Skin Reaction Uberempfindlichkeitsreaktion 4 78 7 der Haut Lokales Exanthem lokalisierte 1 26 Fixed
2. ne neeeerenn neen 56 Akute interstitielle Nephritis 044444444440annonnnnnnnnnnnnnennnnnnnennnnnnennnnnnnnennenn 56 Postoperative Oligurie n teen 58 Zusammenfassung uralte EI 58 Verdauungstrakt ns sense ee nei steed 58 Gastrointestinale Blutung und Hypoprothormbin mie ueenesnnnnnennennnnnnn en 59 Gastr p thle n ne ar Hk 60 Aufflammende entz ndliche Darmerkrankung 44444444444nn ss snnnnnnennnnnnennnn nennen 60 Zusammenfassung en ee ie ne 61 Kardiovaskularsystem u 2 an te ae 62 Torsade de Pointes Arrhythmie nennnnnnnnnnennnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnnn nn nnn ern 62 Tnrombosetznnn n En er al eevee ide eels hanes 63 Lungenemb lle xtc sleet meer sie ee ann 64 Zusammenfassung zuen2la ir ira RE rer a ahd ich ae 64 keber rn ana ri nein leads Gell aed 64 Cholestatische Hepatotoxizit t 4444440sHonennnnnennnnnnnennnnnnnennennnnanennnnennnnne mann 65 Hepatozellul res und cholestatisches Lebertrauma ssssse nennen 66 Zusammenfassung erie Ghoti eA ee ee 67 Nervensystem u 50mm ame 67 Akute vor bergehende Sehbeeintr chtigung 4444sssnnnennennnnnnnennnnnnne nennen 67 SENSTOFUNG H 32 42 in eu ee eee eet 68 Zusammenfassung tsu 22 n sem A Gade Aa eatin 68 Psyche are ee 69 Akute manische PSYChoSe 4 2 8122 Biel 69 DERU sr ke ae atten antec det Her I Meter aie etl
3. 6004 8004 E E g E 6004 soo g D a 4004 O S 2007 5 2 Zus H 24ip s Z 200 o EN io s jo 3 Os So nicht adip s Foo nicht adip s N 2 5 3 5 weibl m nnl weibl m nnl Geschlecht Geschlecht 130 18 3 5 16 3 04 Os E 5 T 14 B 25 E 2 u 12 X 2 04 2 2 E amp 10 amp 1 54 7 n 2 2 v 08 5 1 0 oO u 5 2 06 2 54 a ae ae 5 04 WEasip s Ss 0 04 B 24ip s 77 wn o o 02 nicht adip s 5 nicht adip s N 5 3 5 N 2 5 3 i 5 weibl m nnl weibl m nnl Geschlecht Geschlecht Abb 28 bersicht Va Clot Ke und ka f r adip se und nicht adip se Patienten getrennt nach Geschlechtern 4 1 3 1 Va Der mit 400 angegebene Wert f r das Verteilungsvolumen differiert nur um 1 15 von dem in der Studie ermittelten dies liegt innerhalb der Erfassungstoleranz Getrennt nach Geschlechtern ergibt sich wie zu erwarten ein f r M nner 32 43 gr eres Verteilungsvolumen Die g ngige Annahme dass das Vj lipophiler Arzneistoff im Alter durch das ver nderte Verh ltnis zwischen Fettmasse und Muskelmasse beeinflusst wird kann hier nicht beobachtet werden 4 1 3 2 Clot Die gesamte Clearance f r Celecoxib wird in der ABDA Datenbank mit 461 67 Litern angegeben und liegt damit 10 52 unter dem ermittelten Wert der Gesamtclearance f r ltere multimorbide Patienten Damit scheint die Clearance im
4. 24444424440Rnnnennnnnnennnnnnnennnnnnennnn nn 117 Zusammenhang K rperfettmasse Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmak nzentration u 2 ae tee ea len 117 Zusammenhang K rperfettmasse Halbwertszeit 4424444Hssnnnnen nennen 118 Zusammenhang Puls unter Celecoxib Absorptionsgeschwindigkeitskonstante u 2 44444ssnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn 119 Post hHoc Analyses tar arten ee een eet ea a kin 119 Pharmakokinetische Parameter Va Clot Ke UNG Ka aneeeneeeenannnnennnensennnnnnnnnensennnnnnnnnnennn 119 Cleea nach Cockgroft und Gault rre aar ei e a a a 120 Physiologische Faktoren BCM FFM ECM TBW und ECW essen 120 3 2 4 4 1 4 1 1 4 1 1 1 4 1 1 2 4 1 1 3 4 1 1 4 4 1 2 4 1 2 1 4 1 2 2 4 1 2 3 4 1 3 4 1 3 1 4 1 3 2 4 1 3 3 4 1 3 4 4 1 4 4 1 4 1 4 1 4 2 4 2 4 2 1 4 2 1 1 4 2 1 2 4 2 2 4 2 2 1 4 2 2 2 4 2 2 3 4 2 2 4 4 2 2 5 4 2 3 4 2 4 VI Zusammenh nge der post hoc ermittelten Gr en mit allen ermittelten pharmakokinetischen Parameter cceccccecceeeceeeeeceeneceeeeeeeeseceeaeeeeeeeeeseeseneeeeees 121 Diskussion der Studienergebnisse ccecceceeeceeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeaeeeseeaeeeeeeaeeeteeaaees 121 Pharmakokinetische Parameter cccccccccesecceceeeeeseeenaeceeeeeeeseccecaeeeeeeeeeeseesenaeeeeees 122 Prim re pharmakokinetische Zielparameter Cmax AUC AUC
5. u seen 5 3 4 Kriterien f r den Einsatz neuer Medikamente 44sunssnnnnennnnnnnennnnnnen nennen 5 3 5 Arzneimittelneben und Wechselwirkungen usrsnneeeennnnennennnnnnnnnnnnnnn nn nennen 5 4 Gyelooxygenasenan u 0 um IE A ete ected 5 4 1 Isoformen der Cyclooxygenasen uesnnesnennnnennnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nenn nnnn nn nn nn 6 4 2 Biochemische Funktion der Cyclooxygenasen uuu22444ennsnnnnnnnennnnnnnennnnnnnennnn nenn 6 4 3 Physiologische und pathophysiologische Funktionen der Cyclooxygenase 2 8 4 3 1 Cyclooxygenase 2 und zentrales Nervensystem 2444444444nnn nennen neennnnnnennnn nn 8 4 3 2 Cyclooxygenase 2 und Neubildungen 44444444400nnnsnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn 9 4 3 3 Cyclooxygenase 2 im Gastrointestinaltrakt 4244444H nn ennnnnnnnnnnnnennnnnnennnnnn nenn 9 4 3 4 Cyclooxygenase 2 und Nierensystem 444444444nnnnnnnnnnnnnennnnnnnnnnnnneennnnnnn nn nn 9 4 3 5 Cyclooxygenase 2 und Genitalsystem 404s4nnesnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnennnn nennen 10 4 3 6 Cyclooxygenase 2 und Kreislaufsystem 24444nnnnennennnnnnnennnnnnnnnnnnnnennnnnnn nn 10 4 4 Selektive Inhibitoren der Cyclooxygenase 2 uunsnnesnnnnennennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn nn nn 10 4 4 1 SMUKU ASSE 0 PERSRFLERESERBEITFTRETFTLLEEFBEITERTERBELTERERFELTFERFELTTEREILETEIERBERTERREFEELLESE
6. Cele should be reserved for long lasting treatments in pat at risk for GI bleedings 81 60 Harley et al Clin Ther 2003 Pharmacia sponsored Retrospective longitudinal claims analsysis using data from 19 large independent practice model managed care health plans in the US To determine the prevalence of cardiorenal risk factors in patients with OA or RA and acertain wether these risk factors are associated with precribing patterns of COX 2 inhibitors and other NSAIDs 77 552 patients October 1 1999 September 30 2000 Celecoxib n 6779 8 74 or Rofecoxib n 7189 9 27 Other NSAIDs n 63584 81 99 e Patients receiving COX 2 inhibitors Older than those receiving other NSAIDs Had more often a diagnosis of RA e 42 of pat had 2 1 cardiorenal risk factor and approximately 1 3 had hypertension e Cardiorenal risk factors were not related to physicians prescribing of Cele or Rofe e Presence of any cardiorenal risk factor was associated with increased use of COX 2 inhibitors compared with other NSAIDs 12 for cerebrovascular disease p lt 0 001 and 74 for chronic renal failure nephritis p lt 0 025 e RA and advanced age were associated with use of Cele rather than Rofe Prevalence of CR risk factors similar in pat prescribed Cele or Rofe for arthritis Pat with those risk factors were more likely
7. 444nnnnennennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnennnnnnn nenn Anaphylactoide Reaktion 44444444Rnsennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnennnnnnennnnnnnnnnnnnnennnnnnnn ern Medikamentenbedingter Lupus erythematodes s4 4440sssssnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnn nn Blaue Gummiblasen N vus Sydrom Blue Rubber Bleb Naevus Syndrome Zusammenf ssung ur r er kassel en eher Allergische Reaktionen der Haut 44444244440Rnnnnnnnnnennnnnnennnnnnennnnnnne nn nnn nn SWEEESYALOM LE ri eee ee eee ees L kales Exanthem nu 22 nina ei a ioe ee ae Cutane Vasculitis eo a dete hele ri eh aed ee ad es cl ee ees Zusammenfassung Matai dad evden aed dela seele eae 2 2 1 2 2 2 1 2 1 2 2 1 2 2 2 2 1 2 3 2 2 1 2 4 2 2 1 2 5 2 2 1 2 6 2 2 1 3 2 2 1 3 1 2 2 1 3 2 2 2 1 3 3 2 2 1 3 4 2 2 1 4 2 2 1 4 1 2 2 1 4 2 2 2 1 4 3 2 2 1 4 4 2 2 1 5 2 2 1 5 1 2 2 1 5 2 2 2 1 5 3 2 2 1 6 2 2 1 6 1 2 2 1 6 2 2 2 1 6 3 2 2 1 7 2 2 1 7 1 2 2 1 7 2 2 2 1 7 3 2 2 1 7 4 2 2 1 8 2 2 1 8 1 2 2 1 8 2 2 2 1 8 3 2 2 2 2 2 2 1 2 2 2 1 2 2 2 3 2 2 3 2 2 3 1 Niere und Harnttakt sii isda ido aie ddd clade adil teilad ncaa ees 54 Membran se Glomerulopathy u 2 4444444444nRnnnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn 55 Papillennekrose us44444444440annnnnnnnnnnnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnannnnnnennnnnnsnnnennnn 55 Nephrotisches Syndrom und akute interstitielle Nephritis
8. 217 Lantz et al Am J Psychiatry 2000 78 year old woman Within the first 2 days 200mg bid Hypertension angina a history of breast cancer and osteoporosis Quinapril 20mg d Verapamil 240mg d sustained release Isosorbid Dinitrate 20mg bid Tamoxifen 20mg d Calcium Carbonat 500mg tid Progessive onset of auditory hallucinations gt Acute onset of Auditory Hallucinations Gradual improvement with Celecoxib discontinuation on day 4 her symptoms dissapeared but she reported increasing pain Cele 100mg bid gt After 5 days symptoms reoccured Again Cele discontinuation with rapid improve Because of GI AE she resumed taking Cele 100mg d on a as needed basis and tolerated hearing occasional thumping noises 167 221 Perazella et al Am J Kidney Dis 2000 63 year old man 68 year old man 16 days 13 days 200mg bid 200mg bid for gout under responsive to Colchicine and narcotic analgesics Hypertension coronary artery disease left ventricular hypertrophy with preserved ventricular function OA and chronic renal insufficiency serum creatinine 2 8mg dL Coronary artery disease cardiomyopathy with left ventricular ejection fraction of 45 anemia type 2 diabetes mellitus hypertension gout hyperlipidemia and diabetic nephropathy acute renal insufficiency complicated by congestive hear
9. Trial Master File Subject Information Consent Form Case Report Form CRF Procedures Data Recording and Capture Corrections Return of Forms Archiving Data storage RESPONSIBILITIES REPORTING AND PUBLICATION Study Responsibilities Trial Report Publication Ethical and Legal Requirements Benefit Risk Assessment Safety of the Investigational Compound Amount of Blood Samples Ethical Legal Considerations General Regulations Subject s Consent Ethics Committee Notification and Filing with the German Health Authorities Insurance Confidentiality Rules for Amending Protocols REFERENCES APPENDICES 8 ah da ap a he Van o Nil ah a e gt ree es ea Narr ar a IS Er er se er 19 19 19 20 20 20 20 20 20 gt 1 21 21 21 21 21 29 22 3 22 22 22 23 23 23 23 23 23 23 23 24 24 24 24 25 25 26 1 SUMMARY Title Phase Indication Primary Endpoints Secondary Endpoints Safety Endpoints Subjects Investigators Trial Centre Planned trial dates Trial design Duration of treatment Observation per subject Study Medication Dosage Form Route of Administration A SINGLE CENTRE CONTROLLED OPEN LABELED PHASE IV STUDY ASSESSING THE CLINICAL PHARMACOKINETICS OF CELECOXIB IN MULTIMORBID ELDERLY 65s PATIENTS Clinical Phase IV OA RA and related pain e Cmax and AUC f
10. 4 4 3 2 Wirksamkeit von Celecoxib bei rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis RA ist eine chronisch systemische entz ndliche Erkrankung unbekannter thiologie die prim r Synovialgewebe betrifft RA verk rzt die Lebenszeit und hat in den meisten F llen einen signifikanten Einfluss auf die Lebensqualit t der Patienten Das Synovialgewebe unterliegt einer unkontrollierten Proliferation was sich in exzessiver Fl ssigkeitsproduktion Abtragung des umgebenden Knochengewebes sowie einer Sch digung der Sehnen und B nder u ert Vor allen Dingen bei rechtzeitiger Erkennung stehen heute eine Reihe von Therapiem glichkeiten einschlie lich einer Therapie mit COX 2 Inhibitoren zur Verf gung In diesem Indikationsgebiet wurde als Vergleichssubstanz Naproxen in einer Dosierung von t glich zweimal 500 mg verwendet Die Studien zu rheumatoider Arthritis unterscheiden sich zu denen der Osteoarthritis hinsichtlich der Dosierung Celecoxib wurde hier in Tagesdosen von zweimal 100 200 und 400 mg gestestet Die Bewertung der Wirksamkeit erfolgte gem den Kriterien des American College of Rheumatology Responder Index ACR 20 4 4 3 3 Wirksamkeit von Celecoxib bei famili re adenomat se Polyposis Famili re adenomat se Polyposis FAP ist durch die Entwicklung Hunderter bis Tausender adenomat ser Polypen im Dickdarm in relativ jungen Jahren gekennzeichnet Angaben zur H ufigkeit dieser Erkrankung schwanken stark 1 von 6850 bis 1 von 31250
11. Die Erkenntnis dass m glicherweise gro e Unterschiede zwischen adip sen und nicht adip sen lteren Patienten hinsichtlich der pharmakokinetischen Eigenschaften eines lipophilen Arzneistoffes aus der Klasse der COX 2 Inhibitoren existierten ist um so bedeutungsvoller da in den letzten Jahrzehnten die Zahl von bergewichtigen und adip sen Menschen in den westlichen Industrienationen stetig zunimmt ber die H lfte der Bev lkerung ist mindestens bergewichtig etwa 20 davon sind als adip s zu bezeichnen Dar ber hinaus ist ein deutlicher Anstieg von bergewicht und Adipositas im Altersgang zu beobachten Bei den ber 60 J hrigen ist Adipositas bei Frauen h ufiger Bei vorliegendem bergewicht treten h ufig eine Reihe weiterer Erkrankungen auf nicht zuletzt Wirbels ulen H ft und Kniegelenksschmerzen welche teilweise direkt auf das bergewicht zur ckzuf hren sind welche blicherweise mit NSAIDs bzw COX 2 Inhibitoren wie Celecoxib therapiert werden An dieser Stelle sei noch erw hnt dass in bisherigen Studien auch wenn speziell ltere Patienten untersucht wurden ausschlie lich Personen mit normalem K rpergewicht d h mit einem Body Mass Index im Normbereich eingeschlossen wurden weshalb bisher keine Hinweise auf pharmakokinetische Unterschiede zwischen adip sen und nicht adip sen Patienten erkannt werden konnte Dies stellt m glicherweise einen Grund f r die uneinheitliche Datenlage zu den pharmako
12. 130 215 Goldstein et al Pooled analysis from To assess the rate of 11008 patients 2 24 25 400mg Placebo e Annual incidences of UGI Am J 14 multicenter upper gastrointestinal with OA orRA_ weeks bid n 1864 ulcer complications in RCTs Gastroenterol randomized double UGT ulcer in RCTs n 6376 39 2 in Placebo 0 Celecoxib 0 20 2000 blind controlled trials complications 37 1 in RCTs p gt 0 05 vs Plcabo NSAID Searl RCTs and separate bleeding RCTs gt 65yr or 1 68 p 0 002 vs Cele and analysis of one long perforation gastric gt 65yr Comparator Placebo term open label trial outlet obstruction NSAID e Annual incidences of UGI LTT that asses associated with 100 Naproxen ulcer complications in LTT efficacy and safety of Celecoxib compared 5155 patients in Up to 2 400mg bid 500mg bid Celecoxib 0 17 and NSAID Celecoxib for with nonselective LTT years n 5155 Diclofenac 0 18 treament of arthritis NSAIDs 35 6 in 50 or 75mg Incidence of UGI ulcer LIT bid complications associated with 265yr Tbuprofen Celecoxib 8 fold lower than 800mg tid with nonselective NSAIDs n 2768 35 3 in RCTs 265yr 216 Kosinski etal 2 randomized double To define clinically 693 RA Assess 3 different Diclofenac e With few exceptions SF 36 Arthritis blind placebo meaningful changes patients 28 ments at dose levels Misoprosto scale and HAQ scores were Rheum 2000 co
13. 56 year old woman 41 year old woman 2 days 2 months 200mg once or twice daily for leg pain 200mg bid Lupus anticoagulant and Systemic sclerosis associated with pulmonary hypertension and Raynaud s phenomenon Ulnar artery thrombosis in 1997 History of SLE including lupus nephritis myositis Raynaud s phenomenon and synovitis bilateral deep venous thromboses miscarriage occuring at 7 months into pregnancy and elevated IgG anticardiolipid antibody Warfarin for 7 years Methotrexate 1 5mg week Prednisone 10mg d Dyspnea V Q scan identified at least 3 mismatched defects in the right upper right lower and left upper lobe gt Pulmonary Embolus Thrombosis Cold painful cyanotic right foot Artheriography revealed a large elongated thrombus of distal right common iliac artery and an occlusive thrombus and several occlusive emboli Thrombosis Discontinuation of Celecoxib Discontinuation of Celecoxib For restoration of blood flow surgical embolectomy was needed These patients all had elevated urinary metabolites of systemic TxA and PGI This is consistent with the concept that production of PGI is an important restraint on the excessive activation of platelets It also suggests that patients with a known prothrombotic state and elevated TxA production may be at risk for thrombosis when COX 2 inh are administered 166
14. Celecoxib 400mg d n 29 200mg d n 20 100mg d n 3 Rofecoxib 50mg d n 2 25mg d n 7 12 5mg d n 9 e 16 had signs and symptoms of inflammatory arthropathy met Pahrmaceutical Benefit Schedule for COX 2 inh e 84 had chronic OA degenerative spinal disease injury or malignancy without overt active inflammation e 20 had trialled regular Paracetamol prior to using any NSAID treatment e 73 previously used NSAIDs e 16 reported previous adverse GI effects from NSAIDs e 49 caution or contraindication applied to any form of NSAID on the basis of renal impairment CLerea lt 50mL min or cardiac failure e21 had demonstrable worsening of renal function after COX 2 commencement e 31 considered the drug as effective COX 2 inh are frequently used first line for OA in the absence of overt inflammation without prior adequate trial of Paracetamol and disregarding for cautions and contraindications of these agents 73 36 Gyllfors et al J 1 Double blind To investigate wether 33 subjects with 3 2 days Celecoxib Placebo e Lung function Allergy Clin randomized 2 33 subjects with stable but first 10 30 or In both sessions no sign Immunol 2003 period cross over typical history of clincally well session 100mg bronchoconstrictor responses oral challenge with aspirin intolerant documented study days and e Clinical symptoms increasing doses asthm
15. Rofecoxib Ibuprofen Diclofenac or Naproxen e Incidence rate BP destabilization for Celecoxib 2 27 per 1000 pat days vs 2 66 for Rofe p lt 0 001 or non specific NSAIDs p lt 0 001 e Higher cost of BP destabilization event per patient per day compared with Celecoxib 0 18 for Rofe and 0 17 for nonspecific NSAIDs e Difference in total costs between casses and controls within the first 90 days of the event 459 Costs of managing BP destabilization were sign lower for Cele compared with Rofe and nonspecific NSAIDs 94 91 Zhao et al Am Retrospective cohort To evaluate the 55 396 January 1 Celecoxib Ibuprofen e Factors differing sign in the J Manag Care analyse from Life baseline prescriptions 1999 37 8 or 19 5 2 drug classes 2002 Link database cardiovascular risk of from patients Spetember Rofecoxib Naproxen Age gender BP medication Pharmacia hypertensive patienets who newly 30 2000 23 4 16 0 type history of ischemic heart newly starting COX 2 started Diclofenac disease heart failure other inhibitors or non treatment with 3 4 forms of heart disease specific NSAIDs one of the cerebrovascular disease recent drugs use of corticoids antico Mean age agulants appetit suppressants Cele 68 2 yr and antidepressants Rofe 67 6 yr e COX 2 inhibitor users Ibu 61 8 yr Sign higher baseline history of Napr 62 4 yr current cardiovasc
16. ten Offensichtlich h ngt die Diskrepanz der Ergebnisse ma geblich von der zus tzlichen Verwendung des Begriffes age im Suchbefehl ab da die Anzahl der Ergebnisse am st rksten durch die Verwendung dieses Begriffes beeinflusst wird Entscheidend ist nun die Relevanz der Ergebnisse aus den Suchen 13 und 15 Um dies zu beurteilen wurden die Unterschiede in den Ergebnissen dieser beiden Suchen herausgearbeitet Dreizehn Artikel werden mit dem Suchbefehl aus Suche 15 celecoxib AND age OR elderly gefunden die nicht in Suche 13 celecoxib AND aged OR age enthalten sind Dagegen werden in Suche 13 dreiundsiebzig Artikel gefunden die nicht im Ergebnis von Suche 15 enthalten sind Ein weitaus vollst ndigeres Ergebnis wird durch Verwendung des Suchbefehls der Suche 13 erzielt was aus der gro en Diskrepanz in der Anzahl der gefundenen Literaturstellen hervorgeht Da es sich um 73 von 309 23 62 Literaturstellen handelt m ssen diese 73 Artikel auch qualitativ von Interesse sein so dass der Suchbefehl der den Anforderungen dieser Arbeit entspricht celecoxib AND aged OR age ist Dar ber hinaus soll im Folgenden durch Vergleich der nach Publikationsdatum sortierten Suchergebnisse gepr ft werden ob eine Kombination der Suchbefehle aus den Suchen 13 und 15 29 komplett alle Literaturhinweise der einzelnen Suche 13 und 15 enthalt oder ob Uberschneidungen bestehen Hierzu kann der Suchbefehl auf zwei verschiedene
17. verringertem Zirkulationsvolumen sorgt In solchen Fallen kann eine Hemmung des PGI zu akutem Nierenversagen f hren 4 3 5 Cyclooxygenase 2 und Genitalsystem Aus Studien geht hervor dass COX 2 induziert durch luteinisierendes Hormon in pr ovulatorischen Follikeln wesentlich zur Stabilisation des Cumulus oophorus w hrend der Ovulation beitr gt Ebenso konnte gezeigt werden dass COX 2 w hrend einer fr hen Phase der Schwangerschaft im Uterusepithel exprimiert wird und m glicherweise an der Implantation des Ovums der Angiogenese zur Ausbildung der Plazenta und der Einleitung der Geburt beteiligt ist In einer aktuellen pr klinischen Studie an Ratten wird aufgrund der geschilderten Zusammenh nge sogar die M glichkeit des Einsatzes von COX 2 Inhibitoren zur poskoitalen nicht hormonellen Kontrazeption diskutiert Vor Kurzem konnte aufgekl rt werden dass die w hrend der Schwangerschaft erh hte Prostaglandinproduktion im menschlichem Myometrium und innerhalb der Eih ute auf eine verst rkte Expression der COX 2 zur ckzuf hren ist Ferner scheint sich herauszukristallisieren dass COX 2 die entscheidendere Isoform der Cyclooxygenase bei Verschluss des Ductus arteriosus ist weshalb nahe des Entbindungstermins keine COX 2 Inhibitoren eingenommen werden sollten da sich das Auftreten eines offenen Ductus arteriosus nach der Geburt erh hen kann 4 3 6 Cyclooxygenase 2 und Kreislaufsystem COX 2 wurde im Endothelium nachgewiesen Man verm
18. 2001 184 207 Tive L Data from randomized Celecoxib clinical profile Approved for treatment of signs and symptoms of OA and RA In placebo and active Rheuma clinical trials and long controlled clinical trials it has been demonstrated to be sign superior in efficacy to tology term outcomes studies Placebo and similar to traditional NSAIDs with GI tolerability superior to that of Oxford NSAIDs and similar to Placebo 2000 Pfizer 209 Pettitt et al Overview of the Arthritis Summarizing the ACCES e Comparator therapies were generic NSAID branded NSAID NSAID PPI NSAID Rheuma Cost Consequence a pharmacoeconomic H receptor antagonists NSAID Misoptrostol and Arthotec fixed dose tology Evaluation System model developed to Diclofenac Misoprostol Oxford ACCES a predict and evaluate the e Strengths of the model 2000 pharmacoeconomic model costs and consequences Flexibility of treatment duration Pfizer for Celecoxib associated with the use of Considered comparators Celecoxib in patients with Management of uncertainty OA compared with other e Limitations of the model NSAIDs and NSAIDs Naproxen as reference plus gastroprotective Assumption that relative risk differences among NSAIDs compared with Naproxen agents have been quantified correctly Data on relative toxicity are taken from study To calculate the event rate it was assumed that there is a correla
19. 500mg bid Napr sign improved signs and Canada randomized efficacy as an anti older with follow up n 240 n 225 or symptomes of arthritis double blind placebo inflammatory and symptomatic at weeks 2 200mg bid Placebo compared to Placebo controlled trial analgesic with RA 60 of the 6 and 12 n 235 n 231 e Maximum inflammatory and reduced GI tract patients from 400mg bid analgesic activity evident mucosal damage completed the September n 218 within 2 weeks and sustained compared with study 1996 throughout 12 weeks conventional NSAIDs February e Incidence of endoscopical in patients with RA 1998 detected ulcers Not sign different between Placebo 4 and all Cele dosages 100mg 6 200mg 4 400mg 6 p lt 0 40 Naproxen 26 sign greater than either Placebo or Cele p lt 0 001 e Overall incidence of GI tract AE 19 Placebo 28 25 and 26 for Cele 100mg 200mg and 400mg and 31 for Naproxen All Celecoxib doses were effective in treatment of RA and did not affect COX 1 activity in GI tract mucosa 137 243 Bensen et al Mayo Clin Proc 1999 supported in part by Searl Multicenter 71 sites in the US and Canada randomized placebo controlled trial To compare the efficacy and safety of Celecoxib with those of Naproxen and Placebo in the treatment of OA of the knee 1003 patients elder than 18 years me
20. J Multicenter To compare the 1 061 Measures Celecoxib Naproxen e OA symptoms at all time Int Med Res randomized placebo efficacy and safety of outpatients with at basline 100mg d 1000mg d points 2001 controlled trial Celecoxib with symptomatic days 2 4 200mg d or Placebo Sign improvement with all Naproxen and OA of the hip after dis 400mg d doses of Cele and Napr Placebo in the fulfilling the continuing compared to Placebo treatment of OA of current Am previous e Pain relief and improvement the hip College of analgesic in functional capacity Rheumatology therapy Celecxoib 200mg d and clinical and and after 400mg d were similar effecive radiographic 2 6 and 12 and comparable to Naproxen criteria for a weeks of e Both drugs generally well diagnosis of treatment tolerated primary OA of the hip Cele 200mg d is as effective as standard therapeutic dose of Napr in reducing pain associated with OA ofthe hip 115 163 Thomas T etal Prospective To report that Synthestic Celecoxib Indometh e Potency to inhibit B sheet Neuroreport preclinical in vitro NSAIDs inhibit human AB 100uM acin conformation 2001 study human AB peptids 25 35 Rofecoxin Naproxen Control 100 The neurotoxic and aggregation in vitro 1 42 and 1 100 uM Ketoprofen Indomethacin 9 proinflammatory and reverse sheet 40 were Ibuprofen Naproxen
21. Structure ber das Search Men der ber die NLM erreichbare Homepage von PubMed http www ncbi nim nih gov entrez query fcgi zug nglich MEDLINE PubMed bietet Zugang zu bibliographischen Informationen s mtlicher Literaturstellen der biomedizinischen Literatur Grundlegende Informationen zu den Literaturstellen und f r 75 der Ver ffentlichungen auch Abstract englischsprachige Zusammenfassungen der Ver ffentlichungen begrenzt auf maximal 400 W rter sind in MEDLINE PubMed enthalten Die Publikationen werden mit Hilfe eines bestimmten Vokabulars MeSH Medical Subject Headings indexiert und in die Datenbank eingef gt Die Suche in MEDLINE PubMed ist f r Jedermann kostenfrei und kann ohne Registrierung erfolgen MEDLINE Medical Literature Analysis and Retrieval System Online ist die umfangreichste medizinische Literaturdatenbank der Welt Sie enth lt indexierte Literaturstellen aus Zeitschriften der Fachbereiche Medizin Zahnmedizin Pharmazie Pflegewissenschaft Tiermedizin Gesundheitsversorgung und pr klinische Forschung Eine gesteigerte Abdeckung der biomedizinischen Wissenschaften begann 2000 Ende 2001 waren die meisten Literaturstellen die vorher in speziellen anderen Datenbanken der NLM eingeordnet waren in MEDLINE integriert Der Gro teil der in MEDLINE enthaltenen Ver ffentlichungen stammen aus wissenschaftlichen Zeitschriften Ein Beratungsausschuss von Experten berufen von den National Institutes of Health NIH
22. e Increase in BF with exercise 35 reduction with COX 2 blockade and 43 with unspec COX inh compared to control p lt 0 05 COX 2 responsible for exercise induced increase in PG synthesis Increase in tissue PG important for BF in peritendinous connective tissue during physical loading in vivo 68 20 Rahme et al A nested case control To examine the effect 909 patients January Celecoxib Aspirin e Pat more likely to have CRA Gastro study using data from of the COX 2 aged 65 years or June 2001 Rofecoxib Acetamino were those diagnosed CRA or enterology government insurance inhibitors Rofecoxib older 730 phen CRC in the previous 1 3 years 2003 database and Celecoxib the colorectal and those with rectum NSAIDs Aspirin and adenoma 179 haemorrhage or unspec Acetaminophen on colorectal anemia in the prior month colorectal neoplasia cancer who e Rofecoxib 0 67 0 47 0 98 CRN colorectal underwent a and NSAIDs 0 41 0 21 0 83 cancer CRC diagnostic test odds ratio 95 CT colorectal adenoma or procedure for CRA risk CRA or both by CRN anda e Rofe Cele and NSAIDs determining the effect control group of protective against both of drug exposure for 2568 patients neoplasias 0 64 0 54 0 91 at least 3 months on found to be free 0 73 0 54 0 99 and 0 26 0 86 the occurence or of CRN respectively recurrence of CRN Rofe Cele and NSAIDs
23. 10732003 PubMed indexed for MEDLINE X Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 295 Leese PT Hubbard RC Karim A Isakson PC Yu SS 65 x Kein Geis GS O Ein Aspekt unter mehreren Effects of celecoxib a novel cyclooxygenase 2 inhibitor on O Ausschlie lich platelet function in healthy adults a randomized controlled CLX NKein trial X Ein Aspekt unter mehreren J Clin Pharmacol 2000 Feb 40 2 124 32 7 Ausschlie lich PMID 10664917 PubMed indexed for MEDLINE 296 Megeff CE Strayer SM Celecoxib for rheumatoid arthritis J Fam Pract 2000 Feb 49 2 108 9 PMID 10718683 PubMed indexed for MEDLINE 299 Emery P Zeidler H Kvien TK Guslandi M Naudin R 65 x Kein Stead H Verburg KM Isakson PC Hubbard RC Geis GS O Ein Aspekt unter mehreren Celecoxib versus diclofenac in long term management of O Ausschlie lich rheumatoid arthritis randomised double blind comparison CLX NKein Lancet 1999 Dec 18 25 354 9196 2106 1 1 X Ein Aspekt unter mehreren PMID 10609815 PubMed indexed for MEDLINE 7 Ausschlie lich 305 Karch AM Karch FE What did you say can t quite understand your spoken order Am J Nurs 1999 Aug 99 8 12 PMID 10456011 PubMed indexed for MEDLINE 307 McAdam BF Catella Lawson F Mardini IA Kapoor S 65 x Kein Lawson JA FitzGerald GA O Ein Aspekt unter mehreren Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase O Ausschlie lich COX 2 the human pharm
24. 120 Issioui T Klein KW White PF Watcha MF Coloma M Skrivanek GD Jones SB Thornton KC Marple BF The efficacy of premedication with celecoxib and acetaminophen in preventing pain after otolaryngologic surgery Anesth Analg 2002 May 94 5 1188 93 table of contents PMID 11973187 PubMed indexed for MEDLINE 121 Sookvanichsilp N Pulbutr P Anti implantation effects of indomethacin and celecoxib in rats Contraception 2002 May 65 5 373 8 PMID 12057792 PubMed indexed for MEDLINE 122 Wynn RL New reports on dental analgesics NSAIDs and cardiovascular effects celecoxib for dental pain and a new analgesic tramadol with acetaminophen Gen Dent 2002 May Jun 50 3 218 20 22 No abstract available PMID 12116507 PubMed indexed for MEDLINE 123 Ozaki NK Beharry KD Nishihara KC Akmal Y Ang JG Sheikh R Modanlou HD 45 Regulation of retinal vascular endothelial growth factor and receptors in rabbits exposed to hyperoxia Invest Ophthalmol Vis Sci 2002 May 43 5 1546 57 PMID 11980873 PubMed indexed for MEDLINE 124 Casolini P Catalani A Zuena AR Angelucci L Inhibition of COX 2 reduces the age dependent increase of hippocampal inflammatory markers corticosterone secretion and behavioral impairments in the rat J Neurosci Res 2002 May 1 68 3 337 43 PMID 12111864 PubMed indexed for MEDLINE 125 Wolfe F Flowers N Burke TA Arguelles LM Pettitt D Increase in lifetime adverse dru
25. 2002 Aug 46 8 2201 6 CLX Kein PMID 12209526 PubMed indexed for MEDLINE X Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 167 Alegria P Lebre L Chagas C Celecoxib induced cholestatic hepatotoxicity in a patient with cirrhosis Ann Intern Med 2002 Jul 2 137 1 75 PMID 12093262 PubMed indexed for MEDLINE 174 Wooltorton E What s all the fuss Safety concerns about COX 2 inhibitors rofecoxib Vioxx and celecoxib Celebrex CMAJ 2002 Jun 25 166 13 1692 3 PMID 12126328 PubMed indexed for MEDLINE 175 Ward MM Kuzis S 65 amp Kein Medication toxicity among patients with ankylosing spondylitis O Ein Aspekt unter mehreren Arthritis Rheum 2002 Jun 15 47 3 234 41 O Ausschlie lich PMID 12115151 PubMed indexed for MEDLINE CLX Kein x Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 179 Orengo IF Gerguis J Phillips R Guevara A Lewis AT 65 x Kein Black HS O Ein Aspekt unter mehreren Celecoxib a cyclooxygenase 2 inhibitor as a potential O Ausschlie lich chemopreventive to UV induced skin cancer a study in the CLX Kein hairless mouse model O Ein Aspekt unter mehreren Arch Dermatol 2002 Jun 138 6 751 5 X Ausschlie lich PMID 12056955 PubMed indexed for MEDLINE 186 Ernst EJ Egge JA 65 x Kein Celecoxib induced erythema multiforme with glyburide cross O Ein Aspekt unter mehreren reactivity O Ausschlie lich Pharmacotherapy 2002 May 22 5 637 40 CLX Kein PMID 12
26. 2431 905 3216 2781 2837 5 00 43 13 Insge Mittel gsgs50o 1 92 0 746 0 095 885 850741 425 72 8933 13 12 72 388 10 samt wert N 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 o 640 03 1 17 0 900 0 043 4 01 5831 53 612 72 6367 07 6 04 296 26 Tabelle 20 Mittelwerte und Standardabweichung kinetischer Parameter getrennt nach Geschlecht f r nicht adip se Patienten Cltot ml min 359 20 5 99 14 779 80 5 489 43 46 06 569 50 10 399 96 E o Ge AUC co AUC ko AUC Clot schlecht i i ng h ml ng h mI ng h ml ml min ee 8113 57 1162 22 9275 79 504 00 446 00 N 2 2 2 2 2 o 4552 64 1236 56 5789 20 220 62 278 60 Mittel 10461 3 0 9325 59 1135 72 393 67 384 00 3 3 3 3 3 4792 08 1329 30 6097 41 153 68 168 06 13 00 2 33 11 33 28 03 16 15 wert 8840 78 1146 32 9987 10 437 80 408 80 5 5 5 5 5 4135 74 1125 17 5233 51 166 22 186 22 Tabelle 21 Mittelwerte und Standardabweichung kinetischer Parameter getrennt nach Geschlecht f r adip se Patienten 4 1 4 1 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei adip sen Patienten f r ka und tmax F r nahezu alle kinetischen Parameter werden bei Adip sen multimorbiden lteren Patienten keine geschlechtspezifischen Unterschiede beobachtet Der gr te Unterschied wird f r ka festgestellt Adip se Frauen weisen einen etwa 43 niedrigeren Wert f
27. ASA 69mg Cross reaction between ASA and Celecoxib does not occur in patients with AERD COX 1 inhibition is a critical initiaiting event in the precipitation of respiratory reactions in AERD patients 98 104 Kleinhans et al Contact Dermatitis 2002 Allergy tests with homogenized Celecoxib Above mentioned tests followed by single blind placebo controlled oral provocation that wasconsidered positive when typical clinical symptoms are developed within 6h after ingestion To evaluate the tolerability of Celecoxib in NSAID sensitive patients 14 consecutive pat 6 male 8 female age 18 72 Celecoxib homo genized as 5 and 10 solution in petrolatum Celecoxib 50 100 and 200mg every 3h Cumulative dose 350mg after 6 h Placebo e 8 of the first 10 patients Erythematous reactions on patch testing e 9 patients with no history of NSAID intolerance Erythematous reactions on patch testing e Patch test with 10 and 5 concetrations No reaction in any patients e Oral provocation with Cele Tolerated without any AE by all individuals Patch test with high conc cause irritant reactions and do not correlate with oral provocation test Celecoxib seems to be a valuable alternative drug in NSAID sensitive patients 99 109 Schwartz JI et al Clin Pharmacol Ther 2002 Merck Randomized double
28. Die Krankheit welche autosomal dominant mit l ckenhafter Penetranz vererbt wird wurde auf dem APC adenomat se Polyposis Coli Gen des langen Armes des Chromosoms 5 5q21 lokalisiert APC ist ein Tumorsupressorgen das entscheidend das Wachstum intestinaler Epithelzellen reguliert Patienten mit dem famili ren Syndrom vererben eine Mutation im dieses Gens Die Adenome treten in der Fr hen H lfte der zweiten Lebensdekade auf Symptome treten erst in zehn bis zwanzig Jahre sp ter auf Bisher ist die Methode erster Wahl eine komplette Kolektomie Wie bereits in Kapitel 4 3 2 Cyclooxygenase 2 und Neubildungen angedeutet werden vielen pr malignen L sionen und in epithelialen Karzinomen erh hte COX 2 Spiegel gefunden Bei vorliegen der oben beschriebenen Erkrankung wird in den Polypen mit mutiertem APC Gen COX 2 berexprimiert unbehandelt f hrt dies unweigerlich zu einem Kolonkarzinom Experimentelle Daten weisen darauf hin dass die Wirkungsmechanismen von Celecoxib bei dieser Erkrankung zum Zelltod f hren und m glicherweise im Zusammenhang mit Apoptoseinduktion und Angiogenesehemmung stehen Celecoxib wurde erst k rzlich zur erg nzenden Behandlung dieser Erkrankung zugelassen da eine Reduktion der Polypenzahl sowie deren Gr e mit zweimal t glich 400 mg dieses Wirkstoffes in einer doppel blinden randomisierten Placebo kontrollierten Studie gezeigt werden konnte Nach sechsmonatiger Behandlung betrug die Reduktion der Polypenza
29. Die letzte Dosis sieben Tage nach Behandlungsbeginn Die Behandlung mit Celecoxib wurde von allen Studienteilnehmern gut vertragen Vierzehn aufeinander folgende Patienten im Alter zwischen 18 und 72 Jahren wurden in einer von Kleinhans et al ver ffentlichten Studie Ref Nr 104 untersucht Ziel war die Vertr glichkeit von Celecoxib bei Patienten mit berempfindlichkeit gegen ber NSAIDs einzusch tzen Diejenigen Patienten bei denen ein Patch Test negativ verlief wurden mit steigender oraler Dosierung Celecoxib getestet Alle Patienten die berempfindlichkeitsreaktionen gegen ber NSAIDs in der Vergangenheit zeigten tolerierten Celecoxib sowohl beim Patch Test also auch beim oralen Provokationstest M glicherweise stellt Celecoxib eine altersunabh ngige vertr gliche Alternative bei Patienten mit berempfindlichkeit dar Die Autoren empfehlen bei der Durchf hrung von Patch Tests die Verwendung einer standardisierten 10 igen homogenisierten L sung von pulverisiertem Celecoxib in Paraffin l 39 In einer weiteren Untersuchung ver ffentlicht von Sanchez Borges et al Ref Nr 167 wurde die Vertr glichkeit von Celecoxib bei Patienten mit durch NSAIDs ausgeldsten kutanen Unvertraglichkeitsreaktionen untersucht In der verblindeten kontrollierten Studie erhielten 110 Patienten im Alter von 8 bis 74 Jahren Celecoxib 200 mg Nimesulid 100 mg Meloxicam 15 mg oder Rofecoxib 25 mg In dieser Studie zeigte Rofecoxib die geringste
30. HEALTHSTAR HECLINET GEROLIT ISTPB ISTP ISSHP MEDLINE OLDMEDLINE PSYCINFO PSYNDEX PSYNDEXalert SOCIAL SCISEARCH SOCIOLOGICAL ABSTRACTS SOLIS und SOMED enth lt Einziger Nachteil dieses Anbieters der 130 verschiedene Datenbanken bereitstellt 19 sind die Nutzungskosten weshalb auch im Rahmen dieser Arbeit nicht auf diesen Anbieter zur ckgegriffen wird Ebenso gibt es die M glichkeit in spezialisierten Datenbanken zu suchen die f r spezielle Teilgebiete der Medizin entwickelt wurden GEROLIT beispielsweise enth lt Nachweise der internationalen Literatur zur Alters Soziologie Alters Psychologie Alterssozialpolitik Demographie Altersmedizin Geriatrie und Gerontopsychiatrie Pflegewissenschaft Altenarbeit Altenhilfe und Altenpflege sowie relevante Literatur aus Politik Rechtswissenschaft und P dagogik Quellen dieser Literaturdatenbank sind internationale Zeitschriften B cher und graue Literatur 60 deutschsprachig Suchbar sind in dieser entgelt und lizenzfreien Datenbank bibliographische Angaben und Deskriptoren Dennoch sind mit jeder Art der Suche gewisse Einschr nkungen verbunden so dass die Auswahl der Datenbank des Hosts oder der Superbase in Abh ngigkeit von der Fragestellung der verfolgten Ziele und der zur Verf gung stehenden Mittel individuell getroffen werden sollte 1 3 Auswahl der Datenbank Die Fragestellung dieser Arbeit implementiert die Suche in Datenbanken welche medizinische Literatur und
31. Im Gegensatz hierzu sind unempfindliche Patienten relativ resistent gegen ber unproblematischen Traumata Ein Delirium w rde sich bei diesen Patienten erst durch das Einwirken einer Vielzahl sch digender Substanzen entwickeln Aus Studien gehen Faktoren hervor welche ein Delirium 70 beg nstigen Solche Faktoren stellen das Bestehen einer Kognitionsbeeintrachtigung oder Demenz Zugrundeliegen einer schweren Erkrankung hochgradige Komorbidit t funktionelle Beeintr chtigung fortgeschrittenes Alter chronische Niereninsuffizienz Dehydratation Malnutrition sowie Beeintr chtigung der Seh oder H rverm gens dar Bei 30 bis 50 der deliranten Patienten liegt eine Demenz zugrunde Case Ref Nr 198 Eine 81 j hrige Patientin entwickelte innerhalb von 2 Wochen Verwirrung Orientierungslosigkeit akustische und visuelle Halluzinationen woraufhin Delirium diagnostiziert wurde Metabolische Ursachen konnten laut Autoren ausgeschlossen werden Celecoxib wurde abgesetzt und die Symptome gingen innerhalb einiger Tage zur ck Nachdem der Patientin ein halbes Jahr sp ter die regelm ige Einnahme von Rofecoxib ebenfalls ein COX 2 Inhibitor empfohlen wurde entwickelte sie erneut ein Delirium Nach dem Absetzten von Rofecoxib l sten sich die Symptome in den darauf folgenden 2 Tagen auf Aus der Ver ffentlichung geht weiterhin hervor dass bei der Patientin mehrere chronischen Zust nde einschlie lich Vorhofflimmern und Hypothyreo
32. Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminologie entwickelt Sie stellt weltweit eine pragmatische und klinisch validierte medizinische Fachsprache dar die sich in jeder Phase der Arzneistoffentwicklung verwenden l sst F r regulatorische Angelegenheiten welche u a die Arzneimittelsicherheit eines Pr parates betreffen muss international diese Terminologie verwendet werden MedDRA ist eine registrierte Handelsmarke der International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations IFPMA Dies bedeutet dass in offiziellen Dokumenten wie z B Fachinformationen die MedDRA Terminologie verwendet wird Bei Bewertung der in Zusammenhang mit Celecoxib berichteten Nebenwirkungen wird auf diese Problematik eingegangen indem die von den Autoren verwendeten Begriffe in ihrem sachlichen Kontext erfasst und sinngem bersetzt werden Hierbei wird der komplette jeweils betroffene Einzelfallbericht mit Beschreibung der Anamnese Symptomatik und weitere hilfreiche Anmerkungen der Autoren herangezogen Die Zuordnung und Gliederung der beschriebenen unerw nschten Wirkungen erfolgte wie auch bei den klinischen Studien anhand des ICD 10 International Codex of Diseases nach K rpersystemen Ziel ist es herauszufinden mit welcher H ufigkeit die einzelnen K rpersysteme von unerw nschten Wirkungen betroffen sind welche und wie viele unbekannte unerw nschte Wirkungen tats chlich mit 47 Celecoxib in Verbindung bebracht werde
33. Nr art Nr 2 R XI Verdauungssystem 5 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 8 R IX Kreislaufsystem Zn Bu 10 R IX Kreislaufsystem 11 R XI Verdauungssystem 12 R 14 R 15 65 R IX Kreislaufsystem 16 R 17 R xl Verdauungssystem 19 P IX Kreislaufsystem 20 65 R II Neubildungen 24 P XIII Muskel Skelett System und Bindegewebe 22 R 23 65 P ll Neubildungen 25 65 P IX Kreislaufsystem 27 P XIII Muskel Skelett System und Bindegewebe 30 65 R 31 P X Atmungssystem einschlie lich i Vill Ohr und Warzenfortsatz 36 P X Atmungssystem 38 65 P XII Haut und Unterhaut 39 P X Atmungssystem einschlie lich i Vill Ohr und Warzenfortsatz 41 P XIII Muskel Skelett System und Bindegewebe 44 P XIII Muskel Skelett System und Bindegewebe 45 65 R IX Kreislaufsystem 46 P IX Kreislaufsystem 49 65 R Kosten 52 65 P IX Kreislaufsystem 54 P 55 R 57 65 P 58 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 60 R IX Kreislaufsystem 61 65 p XII Muskel Skelett System und Bindegewebe 62 P XII Haut und Unterhaut 63 P XII Muskel Skelett System und 190 Bindegewebe 64 R Kosten Wirksamkeits Verh ltnis 66 65 P XII Haut und Unterhaut 67 65 P X Atmungssystem 71 P Kosten 72 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 74
34. Vioxx Gastrointestinal Outcome Research Maximum Reaction Speed versus World Health Organisation Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Index Years Anhang 1 Clinical Protocol A SINGLE CENTRE CONTROLLED OPEN LABELED PHASE IV STUDY ASSESSING THE CLINICAL PHARMACOKINETICS OF CELECOXIB IN MULTIMORBID ELDERLY 65s PATIENTS Protocol Number CLX 65 Status version 5 2004 Study Medication Celecoxib Study Phase IV Date 23 01 2004 SIGNATURES Principal Investigator Date Prof Dr med Cornel Sieber Medizinische Klinik 2 Geriatrische Tagesklinik Institut f r Gerontologie der Universit t Erlangen N rnberg Lehrstuhl Innere Medizin Gerontologie Klinikum N rnberg Prof Ernst Nathan Str 1 D 90419 N rnberg Co ordinating Investigator Date Priv Doz Dr med Wolfgang M hlberg Medizinische Klinik 2 Klinikum N rnberg Prof Ernst Nathan Str 1 D 90419 N rnberg Study and Site Manager Date Prof Dr med Cornel Sieber TABLE OF CONTENTS 3 1 3 2 4 1 4 1 1 4 1 2 3 5 1 1 5 1 2 5 1 3 5 1 3 1 5 1 3 2 5 1 3 3 5 2 6 1 6 2 6 2 1 6 2 2 6 3 7 1 7 2 7 3 7 4 12 7 5 1 7 5 2 7 5 3 SUMMARY ABBREVIATIONS AND DEFINITIONS OF TERMS BACKGROUND INFORMATION AND STUDY RATIONALE Pharmacokinetics Overview Study Rationale STUDY OBJECTIVES AND ENDPOINTS Objectives Primary Objectives Secondary Objectives STUDY DESIG
35. alysis in JAMA To examine why so many dose related AEs occur in whom they occur how they might be prevented and the impact of these issues on women e AEs from prescription medications are a leading cause of disability and death in the US and more than 75 of these AE are dose related e Many data on effective low doses of drugs frequently prescribed drugs i e NSAIDs contraceptives hormone replacement therapy NSAIDs antihypertensives statins are not available to physician or patients gt Lack of information e Celecoxib 100mg bid regimen is manufacturer recommanded 50mg bid is lowest proven effective dose but a Celecoxib 50mg capsule is not available e Majority of seniours are women elderly women are by weight the smallest adult subpopulation gt Most affection with inadequate information about the use of the lowest effective drug dose Findings in this article suggest that women especially elderly women may be prone to AE linked to unnecessary high drug doses 181 152 Lander etal Data froma retrospective To evaluate the safety and e Treatment periods were 1 9 months Lupus 2002 open labeled cohort efficacy of Celecoxib in e In the cohort of Celecoxib treated SLE patients the majority of patients demonstrated study in 50 systemic lupus systemic lupus some improvement and little toxicity erythematosus patients erythematosus patients e SLE patients with self reported su
36. bersicht aller gepr ften Korrelationen wird in den Tabellen 12 13 14 und 15 angegeben F r die folgenden f nf Tabellen gilt die Kennzeichnung Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0 05 2 seitig signifikant Die Korrelation ist auf dem Niveau von 0 01 2 seitig signifikant Korrelations Korrelations Unabh ngige Variable Abh ngige Variable n koeffizient rnach koeffizient r nach Spearman Pearson Alter Jahre tmax h 15 0 665 0 620 Alter Jahre AUC ng h ml 15 0 564 0 406 Alter Jahre MRT 0 0 h 15 0 526 0 459 Puls bpm tmax h 11 0 624 0 703 Puls CLX bpm tmax h 14 0 722 0 646 Fettmasse kg a index 13 0 868 0 924 Tabelle 11 Signifikante Korrelationen gem Protokoll 112 RR RR RR RR Puls CLX systolisch systolisch diastolisch diastolisch Puls bpm bpm mmHg CLX mmHg mmHg CLX mmHg Cmax ng ml 0 100 0 073 0 045 0 260 0 136 0 381 tmax h 0 048 0 229 0 210 0 062 0 624 0 722 ka 1 h 0 137 0 262 0 091 0 013 0 136 0 427 k 1 h 0 330 0 015 0 424 0 010 0 159 0 176 ty2 h 0 315 0 015 0 418 0 040 0 118 0 165 AUGE 0 014 0 310 0 100 0 458 0 245 0 150 ng h ml AUC 20 0 397 0 143 0 555 0 062 0 064 0 033 ng h ml AUC o 0 023 0 358 0 136 0 447 0 227 0 134
37. blind placebo controlled double dummy parallel group study To compare directly the renal effects of two COX 2 inhibitors Rofecoxib and Celecoxib with Naproxen and Placebo 67 healthy elderly subjects receiving a normal salt diet 200mEq 28 days Celecoxib 200mg bid n 17 Rofecoxib 25mg d n 17 Naproxen 500mg bid n 17 Placebo n 16 e Effects of Cele Rofe and Naproxen on Urinary Na excretion a sign from baseline 27 1 39 5 and 40 6 mEq d mean systolic BP T 3 4 mmHg 4 3mmHg and 3 1mmHg respectively vs 1 3mmHg for Placebo z CLerea Sign mean J of 8 8mL min only in Placebo Body weight None no edema occured Urinary K excretion Non significant Serum electrolytes relative to Placebo sign only for Naproxen Safety and tolerability All treatments were generally well tolerated 29 9 had at least one clinical AE 6 with Rofe 5 with Cele 4 with Napr and 5 with Placebo The substances did not differ meaningfully from each other in their effects on parameters of renal function 100 111 Bianchi et al Int J Clin Pract Suppl 2002 Two preclinical studies with i p drug administration at EDs dose Randomized double blind within patient latin square design trial in humans To evaluate the anti hyperalgesic effects of Nimesulide Diclofenac Celecoxib and Rofecoxib whi
38. dass die Fl che unter der Konzentrations Zeit Kurve in gewisser Weise von der maximal erreichten Plasmakonzentration abh ngt l sst sich erkl ren weshalb f r die Gruppe 134 nicht adip se weiblicher Patienten die Werte beider Parameter Uber denen m nnlicher Patienten liegen Wie oben bereits festgestellt ist das durchschnittliche Verteilungsvolumen nicht adip ser Frauen wesentlich geringer als das der M nner Die Celecoxib Plasmaspiegel stehen in Abh ngigkeit vom tats chlich vorhandenen Verteilungsvolumen des Arzneistoffes Je gr er das Verteilungsvolumen desto niedriger wird die im Arzneistoff Konzentration im Plasma sein und umgekehrt Daher ergibt sich aus dem geringeren Verteilungsvolumen nicht adip ser Frauen automatisch h here Plasmakonzentrationen was sich in der f r diese Frauen durchschnittlich h heren Cmax und AUC zeigt Bei nicht adip sen Patienten sind die oben genannten Geschlechtsunterschiede der Absorptionskinetik noch deutlicher ausgepr gt Eine m gliche Ursache hierf r k nnte sein dass die Arzneistoffresorption bis zum Zielkompartiment Blutplasma bei diesen Patienten gerichteter erfolgt als bei Individuen mit hohem K rperfettgehalt Da bei Vorliegen einer Adipositas der relative K rperfettanteil entscheidend h her ist als bei nicht Adip sen wird das lipophile Celecoxib bei den Resorptionsvorg ngen g nstigerweise nicht ausschlie lich in das Plasmakompartiment sondern ebenso in das K rperfet
39. for inspection by the pertinent regulatory authority The CRF at all time will be available for review by the clinical monitor 13 2 2 Corrections Errors must be lined out but not obliterated and the correction inserted initialled and dated corrections on a CRF must be made in such a way that they do not obscure the original entry e g a single black line draw through it such as H 3 me 13 2 3 Return of Forms The CRFs remain on file in the Study Centre which assumes responsibility for filing and archiving 13 2 4 Archiving Data storage As far as applicable the analysis will be executed and documented in accordance with the OECD Good Laboratory Practice guideline GLP and to the conference report Analytical Method Validation Bioavailibility Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies J Pharm Sci 81 p 309 312 1992 The investigator must keep the subject identification from for at least 16 years after the ending of the trial Subject files and other source data must be kept for not less than 15 years 14 RESPONSIBILITIES REPORTING AND PUBLICATION 14 1 Study Responsibilities PD Dr med M hlberg co ordinates the study CRF study report The investigator Prof Dr med Cornel Sieber is contracted with the overall responsibility of the study planning logistic support study conduct quality surveillance and pharmacokinetic analysis of the study Institute of Clinical Pharmacology University Erlangen Nuer
40. ger mit Ger t Zur berpr fung der Funktionst chtigkeit des Monitors wurde der Blutdruck jeweils mindestens einmal manuell gemessen Nach Verifizierung des korrekten Monitorbetriebs wurden die weiteren Messungen automatisch in regelm igen Zeitabst nden vorgenommen Die vom ambulanten Blutdruckmonitor gesammelten Daten wurden zur Analyse der Daten zum Berichtausdruck und zur Archivierung durch ein Verbindungskabel an eine Datenschnittstelle bertragen und mit einem Drucker ausgedruckt 2 2 3 Begleitmedikation Zur Ermittlung von m glichen Arzneimittelinteraktionen wurden alle Arzneimittel erfasst welche die Patienten w hrend Studienverlaufs einnahmen bzw verabreicht bekamen Bei der Begleitmedikation wurden der Handelsname des Arzneimittels Wirkstoff Dosierung Applikationsart und Indikation erfasst 2 2 4 Laborparameter Es handelt sich hierbei um Routine Labortests der Inneren Medizin die im Rahmen der blichen Untersuchungen w hrend des Krankenhausaufenthaltes in der Medizinischen Klinik II Innere Medizin und Geriatrie ermittelt werden Bei der Mehrheit der Patienten wurden folgende Parameter durch Untersuchungen aus Vollblut Serum und Plasma bestimmt 98 Bestimmter Parameter Abk rzung Ma einheit Natrium NA mmol l Kalium K mmol l Calcium gesamt CA mmol l Phosphat anorganisch P mmol l Magnesium MG mmol l Harnstoff
41. gung alternativer M glichkeiten erfolgen sollte Eine bersicht sowie eine Zusammenfassung der Ver ffentlichungen wissenschaftlicher Korrespondenz ist im Anhang 4 zu finden 3 Diskussion Literaturrecherche Die Ergebnisse der Literatursuche sollen im folgenden Abschnitt kritisch kommentiert werden Ebenso soll der praktische Nutzen der in der Literatursuche erhaltenen Ergebnisse hinsichtlich der Behandlung geriatrischer Patienten beleuchtet werde Die Diskussion ist entsprechend dem Ergebnisteil nach klinischen Studien Einzelfallberichten Reviews und wissenschaftlicher Korrespondenz gegliedert 83 3 1 Diskussion klinische Studien Insgesamt k nnen in den klinischen Studien aus der Literatursuche einige wenige in die Praxis bertragbare relevante Ergebnisse f r die Therapie geriatrischer Patienten mit COX 2 Inhibitoren gefunden werden Im folgenden werden daher aus den Ergebnissen nur die relevanten Studien diskutiert Praxisrelevantes zur allgemeinen Behandlung geriatrischer Patienten mit Celecoxib kann aus zwei Studien der Literatursuche entnommen werden Von Lisse et al Ref Nr 190 ver ffentlichte Ergebnisse einer Studie weisen darauf hin dass auch die Gruppe lterer Patienten wirksam mit Celecoxib behandelt werden kann Ebenso schien auch ein g nstiges Nutzen Risiko Profil des Wirkstoffs f r diese Altersgruppe vorzuliegen Die Ergebnisse stammen aus drei multizentrischen Studien wobei insgesamt 374 ltere Patienten 2
42. hten Risiko f r kardiovaskulare Ereignisse die bestehenden kardiovaskul ren Vorerkrankungen keine Kontraindikation f r die Gabe von Celecoxib darstellten 4 2 3 Clcrea nach Cockgroft und Gault Die errechnete Creatinin Clearance wird hier mit aufgef hrt da sie ein h ufig zitierter Parameter ist der zur Einsch tzung kinetischer Eigenschaften eines Arzneistoffes benutzt werden kann Gerade bei geriatrischen Patienten wird die renale Funktionseinschr nkung als pharmakologischer Parameter von zentraler Bedeutung angesehen In Lehrb chern wird darauf hingewiesen dass schon bei geringgradiger Niereninsuffizienz mit einer deutlichen Einschr nkung der totalen Clearance zu rechnen ist In diesem Zusammenhang wird h ufig die Creatinin Clearance als Funktionsparameter f r die Nierenleistung herangezogen Auch die Dosisfindung bei lteren Patienten erfolgt h ufig anhand dieses Parameters Es wurde bereits gezeigt dass hierbei die Verwendung der nach 70 Leider kann in dieser Studie keinerlei Cockgroft und Gault berechneten Clcrea geeigneter ist Zusammenhang der errechneten Clcrea mit den pharmakokinetischen und auch nicht mit sonstigen Parametern festgestellt werden Verwunderlich ist auch dass diese nicht mit der f r den Arzneistoff berechneten Clio korreliert Der Spearmansche Korrelationskoeffizient f r diesen Zusammenhang berechnet sich zu r 0 071 f r n 15 F r diesen Koeffizienten kann ein aufgrund des detektierbaren Sign
43. lich war erf llt falls sich der Abstract ausschlie lich auf Patienten Probanden bezieht die 65 Jahre oder lter sind F r den Bezug auf Celecoxib wurde das Kriterium Kein erf llt falls Celecoxib wird im Abstract nicht erw hnt wird Ein Aspekt unter mehreren war erf llt wenn Celecoxib im Abstract neben weiteren Arzneistoffen dieser Klasse NSAIDs erw hnt wird und das Kriterium Ausschlie lich war erf llt wenn im Abstract ausschlie lich Celecoxib und kein weiterer Arzneistoff erscheint F r die Gruppe der lteren Menschen Kriterium Erf llung Kein Patientenalter wird im Abstract nicht erw hnt Der Aspekt ltere Patienten wird in einer Ei OSDERLUNIEPIMERERIEN erkennbaren Form im Abstract erw hnt Der Abstract bezieht sich ausschlie lich auf Ausschlie lich Patienten Probanden die 65 Jahre oder lter sind F r den Wirkstoff Celecoxib Kriterium Erf llung Kein Celecoxib wird im Abstract nicht erw hnt Celecoxib im Abstract neben weiteren Ein Aspekt unter meneren Arzneistoffen dieser Klasse NSAIDs erw hnt Der Abstract erscheint ausschlie lich Celecoxib Ausschlie lich und kein weiterer Arzneistoff Artikel f r die keine Abstracts vorhanden sind gingen nicht in die Bewertung ein Dies ist f r Achtundzwanzig Literaturstellen aus den dreiundsiebzig in Suche 13 nicht aber in Suche 15 30 enthaltenen der Fall Aus Suche 15 sind fu
44. mit der maximalen Dosis von COX 2 Inhibitoren zu behandeln und alternativ besser schwache Opioide einzusetzen um das Risiko von Arzneimittelnebenwirkungen aufgrund hoher Dosierungen zu vermeiden Es soll aber auch darauf hingewiesen werden dass an anderer Stelle Ref Nr 128 die Population der ber 65 j hrigen Patienten als eine der Patientengruppen herausgestellt die von dem Einsatz der COX 2 Inhibitoren profitiert Ebenso wird erw hnt profitieren Patienten die gleichzeitig Medikamente erhalten welche das Risiko gastrointestinaler Ulzera erh hen und Patienten die gleichzeitig an mehreren schwerwiegenden Erkrankungen leiden oder eine Langzeitbehandlung mit hochdosierten NSAIDs erhalten von selektiven Cyclooxygenase Inhibitoren 2 3 2 Wirksamkeit von COX 2 Inhibitoren bei Morbus Alzheimer Ein derzeit aktuelles Forschungsthema ist Morbus Alzheimer Im Zusammenhang mit den COX 2 selektiven antiinflammatorischen Substanzen Celecoxib und Rofecoxib bewerteten Ferencik et al Ref Nr 197 den derzeitigen Kenntnisstand der Bedeutung von Entz ndungsprozessen bei Morbus Alzheimer Die Autoren ber cksichtigten Ergebnisse aus experimentellen und klinischen Studien sowie aus Pilotstudien Entgegen einiger Befunde spricht die berwiegende Zahl der 81 Studienergebnisse f r einen verz gerten Einsatz der Symptomatik oder gar eine Verlangsamung der Progression des Morbus Alzheimer durch Langzeitbehandlung mit antiinflammatorischen Substanzen H
45. nonspecific NSAIDs and COX 2 specific inhibitors Am J Manag Care 2002 Oct 8 15 Suppl S401 13 PMID 12416790 PubMed indexed for MEDLINE 91 Zhao SZ Burke TA Whelton A von Allmen H Henderson SC Comparison of the baseline cardiovascular risk profile among hypertensive patients prescribed COX 2 specific inhibitors or nonspecific NSAIDs data from real life practice Am J Manag Care 2002 Oct 8 15 Suppl S392 400 PMID 12416789 PubMed indexed for MEDLINE 92 Malmstrom K Fricke JR Kotey P Kress B Morrison B A comparison of rofecoxib versus celecoxib in treating pain after dental surgery a single center randomized double blind placebo and active comparator controlled parallel group single dose study using the dental impaction pain model Clin Ther 2002 Oct 24 10 1549 60 PMID 12462285 PubMed indexed for MEDLINE 93 Beck PL Aspinall Al Kilvert VM Dort J Blue rubber bleb nevus syndrome Gastrointest Endosc 2002 Oct 56 4 598 600 No abstract available PMID 12297791 PubMed indexed for MEDLINE 94 Mamdani M Rochon PA Juurlink DN Kopp A Anderson GM Naglie G Austin PC Laupacis A Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo oxygenase 2 inhibitors or conventional non steroidal anti inflammatory drugs BMJ 2002 Sep 21 325 7365 624 PMID 12242172 PubMed indexed for MEDLINE 95 Pfeifer M Analgesic in osteoporosis Why so cons
46. section labor PL myometrial stripes n 6 per goup Celecoxib exhibited greater potency than Nime or Mel p lt 0 01 116 167 Sanchez Borges et al Ann Alergy Asthma Immunol 2001 Single blind placebo controlled oral challenges To investigate the clinical tolerance of COX 2 inhibitors in patients with cutaneous symptoms attributable to classical NSAID 110 NSAID sensitive patients 78 female aged 8 74 years with urticaria or angioedema triggered by NSAIDs 1 hour before challenge with half of the dose as pre dose Celecoxib 200mg n 30 Nimesulide 100mg n 75 Meloxicam 15mg n 46 Rofecoxib 25mg n 33 e 74 5 of patients were cross reactors and 25 4 were single reactors e Reaction rates as patients tested positive Celecoxib 33 3 Nimesulide 21 3 Meloxicam 17 3 Rofecoxib 3 0 Rofecoxib is relatively safe in NSAID sensitive patients with urticaria and angioedema COX 1 inhibition would represent a major mechanism for cutaneous adverse reactions to NSAIDs 117 169 Hocherl et al Pflugers Arch 2001 Deutsche Forschungs gemeinschaft Preclinical study based on the recent evidence that renin gene and COX 2 expression in rat kidney cortex increase in parallel under a variety of conditions To characterize the causal linkage between COX 2 and renin
47. seem to protect against development of CRN 21 Karst et al A randomized To assess the efficacy 34 patients For 72h 200mg bid Placebo 14 pat received 20mg 80mg Neurosurgery double blind placebo of perioperative mean age starting the Dexamethasone i v during 2003 controlled study administration of 44 26 years SD evening sugery becaue of visible signs in part by Celecoxib in reducing 13 09 yr before of compression of the affected Pharmacia pain and opioid surgery nerve root Erlangen requirements after Cele has no sign effect on single level lumbar microdiscectomy postoperative pain scores and patient controlled analgesia use Piritamide requirements compared to Placebo Intraoperative use of Dexam sign decreased postoperative Piritamide consumption Pain scores on movement 24h after surgery sign lower in Dexam subgroup p 0 003 69 22 Lee et al Medical records were To evaluate the 286 arthritic 6 months Celecoxib Diclofenac e Average total direct cost per Aliment reviewed from economic impact of patients with a 200mg bid extended patient and also median direct Pharmacol patients who had Celecoxib vs history of n 143 release medical cost for routine Ther 2003 previously Diclofenac plus bleeding ulcers 75mg bid management participated in a Omeprazole therapy Omeprazole Sign 4 11 in Cele group randomized study for treatme
48. uft klinisch zumeist ohne fassbare Symptome Histologisch ist in der Leber eine parenchymat se Eisen berladung mit inhomogener perilobul rer Anordnung typisch Die Diagnose w rde hier durch Serumeisen Serumferritin und S ttigung der totale Eisenbindungskapazit t TEBK gestellt Die t gliche Zufuhr Eisensulfat der 67 j hrigen Patientin betr gt 975 mg was etwa 158 mg zweiwertigem Eisen entspricht Der gesamte t gliche Eisenbedarf einer Frau nach der Menopause wird mit 1 0 mg und die t gliche Dosis bei oraler Applikation mit 100 bis 300 mg angegeben D h das aufgrund der Eisenzufuhr bei dieser Patientin normalerweise keine Siderose vorliegen sollte Fur den vorliegenden Fall wurden weder die genannten diagnostischen Marker noch eine entsprechende Biopsie untersucht wodurch keine Aussage hinsichtlich des Bestehens einer Lebesch digung durch berh hte Eisenzufuhr m glich ist Bei der beschriebenen Patientin w re eine Siderose dennoch denkbar da durch das Vorliegen einer Diabetes bereits eine Vorerkrankung der Niere bestanden haben k nnte Die glomerul r tubul re Form einer Nierenerkrankung ist beispielsweise durch bevorzugte Ausscheidung von Albumin und Transferrin charakterisiert Im Blut wird Eisen nach Oxidation in dreiwertiger Form an sein Transportprotein Transferrin gebunden wobei dessen Bindungskapazit t etwa 14 mg betr gt Bei Vorliegen erniedrigter Konzentration von Transferrin w re denkbar dass bersch
49. x Ein Aspekt unter mehreren familial O Ausschlie lich adenomatous polyposis CLX O Kein Expert Opin Pharmacother 2001 Jan 2 1 139 52 Review O Ein Aspekt unter mehreren PMID 11336575 PubMed indexed for MEDLINE X Ausschlie lich 218 Sica DS Schoolwerth AC Gehr TW 65 Kein Pharmacotherapy in congestive heart failure COX 2 x Ein Aspekt unter mehreren inhibition a cautionary 2 Ausschlie lich note in congestive heart failure CLX 0 Kein Congest Heart Fail 2000 Sep Oct 6 5 272 276 O Ein Aspekt unter mehreren PMID 12189288 PubMed as supplied by publisher X Ausschlie lich 232 Clemett D Goa KL 65 0 Kein Celecoxib a review of its use in osteoarthritis rheumatoid x Ein Aspekt unter mehreren arthritis and acute pain 2 Ausschlie lich Drugs 2000 Apr 59 4 957 80 Review Erratum in Drugs CLX NKein 2001 61 4 498 PMID 10804043 PubMed indexed for MEDLINE O Ein Aspekt unter mehreren x Ausschlie lich 27 235 Davies NM McLachlan AJ Day RO Williams KM 65 O Kein Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of x Ein Aspekt unter mehreren celecoxib a selective O Ausschlie lich cyclo oxygenase 2 inhibitor CLX Kein Clin Pharmacokinet 2000 Mar 38 3 225 42 Review O Ein Aspekt unter mehreren PMID 10749518 PubMed indexed for MEDLINE X Ausschlie lich 240 Everts B Wahrborg P Hedner T 65 0 Kein COX 2 Specific inhibitors the emergence of a new class of
50. 1 Essigs ure Fluss 0 2 ml min Massen Celecoxib M 1 Mutterion m z 382 4 CID collision induced dissociation energy 28 geht Uber in Produkt Tochterion m z 362 Rofecoxib M 1 Mutterion m z 315 4 CID collision induced dissociation energy 20 geht Uber in Produkt Tochterion m z 297 0 Methode Massenspektrometrie APCl Source optimiert auf Vaporizer Temp C 450 Sheath Gas Flow Rate arb 80 Aux Gas Fiow Rate arb 40 Corona Discharge Current uA 5 Capillary Temp C 140 Capillary Voltage V 13 Tube Lens Offset V 13 103 Das Verhaltnis der Peak Flachen von Probe zu internem Standard hier Rofecoxib wurde bestimmt Zur Validierung der Methode sowie zur quantitativen Analyse der Substanz wurden die von Shah et al 1992 erarbeiteten Richtlinien ber cksichtigt Standardfunktionen mit Konzentrationen von 0 bis 2000 ug l Celecoxib wurden graphisch ausgewertet Die Reproduzierbarkeit der Methode innerhalb eines Tages Intra Day wurde durch Mehrfachanalysen verschiedener humaner Plasmaproben an einem Tag untersucht Die Inter Day Reproduzierbarkeit wurde durch Analysen an drei verschiedenen Tagen bewertet Die Wiederfindung von Celecoxib wurde anhand der Konzentrationen von 5 100 und 2000 ug l durch Vergleich der Peak Flachen nach Extraktion von menschlichem Standard Plasma mit den Peak Fl chen nach Injektion der jeweiligen Konzentrationen eines w ssrigen Standards von Celecoxib getestet 2 3 3 Ermittlung
51. 1 17 and coxibs to 0 36 95 CI 0 14 0 97 vs older nonspecific NSAIDs Channelling towards high risk GI patients occurred in the prescribing newer NSAIDs After correction for channelling bias coxibs but not Melox was associated with a sign lower risk of GI haemorhage than older nonspec NSAIDs 66 18 Kowalski et al J Allergy Clin Immunol 2003 Preclinical study To assess generation of 15 HPETE and other eicosanoids by peripheral blood leukocytes PBLs from Aspirin sensitive and Aspirin tolerant asthmatic patients and modulation of 15 HPETE generation by a PGE analogue Misoprostol 24 Aspirin sensitive patients with asthma rhinosinusistis and 18 Aspirin tolerant asthmatic patients Celecoxib Naproxen Indometh acin e Unstimulated PBLs from both pat groups generated similar amounts of PGE LTC and 15 HPETE but lipoxin Ay release was sign less in Aspirin s compared with Aspirin t patients p lt 0 05 e Cell incubation with Aspirin Dose dependent increase in 15 HPETE generation only in Aspirin s patients e Naproxen stimulated 15 HPETE generation in Aspirin s patients e Indomethacin or Celecoxib did not affect 15 HPETE release e Misoprostol inhibited Aspirin induced 15 HPETE release but enhanced 15 HPETE generation by Aspirin in leukocytes from Aspirin t pat e In both groups Aspirin induced a dose depen
52. 148 Peura DA Gastrointestinal safety and tolerability of nonselective nonsteroidal anti inflammatory agents and cyclooxygenase 2 selective inhibitors Cleve Clin J Med 2002 69 Suppl 1 S131 9 Review PMID 12086291 PubMed indexed for MEDLINE 149 Skowron F Berard F Bernard N Balme B Perrot H Cutaneous vasculitis related to celecoxib Dermatology 2002 204 4 305 No abstract available PMID 12077531 PubMed indexed for MEDLINE 150 Neff NE Kuo G Acute manic psychosis induced by triple therapy for H pylori J Am Board Fam Pract 2002 Jan Feb 15 1 66 8 No abstract available PMID 11841141 PubMed indexed for MEDLINE 151 Cohen JS Do standard doses of frequently prescribed drugs cause preventable adverse effects in women J Am Med Womens Assoc 2002 Spring 57 2 105 10 114 Review PMID 11991418 PubMed indexed for MEDLINE 152 Lander SA Wallace DJ Weisman MH Celecoxib for systemic lupus erythematosus case series and literature review of the use of NSAIDs in SLE Lupus 2002 11 6 340 7 Review PMID 12139371 PubMed indexed for MEDLINE 153 Suarez Otero R Robles San Roman M Jaimes Hernandez J Oropeza De La Madrid E Medina Penaloza RM Rosas Ramos R Castaneda Hernandez G Efficacy and safety of diclofenac cholestyramine and celecoxib in osteoarthritis Proc West Pharmacol Soc 2002 45 26 8 No abstract available PMID 12434517 PubMed indexed for MEDLINE 154 Devillier P Pharm
53. 153 claims data from COX 2 inhibitors use between 03 2000 and 11 2000 patients aged gt 65 in elderly patients in e After time series analysis years to describe drug Ontario COX 2 inh were responsible use and costs before for this growth and after listing of 48 of presciptions and 66 COX 2 inh of expenditures for NSAIDs Cohort of 17 04 2000 Celecoxib Other e COX users have similar age Retrospective patient patients aged gt or NSAIDs n distribution than NSAID users level analysis by 70 years 17 07 2000 Rofecoxib 30453 or e30 of COX 2 inh and 20 using ODB claims and n 37690 Diclofenac of NSAID users had a claim OHIP Ontario Health Misoprostol for an upper GI diagnostic Insurance Plan to n 20 893 examination in the previous 5 identify previous GI years examinations 79 Theiler et al Multicenter Primary aim was to 134 outpatients 3 weeks Median Rofecoxib e Impact on quality of life Swiss Med prospective open assess the effects of mean age 69 8 dose 25mg d diff in satisfaction between Wkly 2002 labeled study Rofecoxib on quality years Celecoxib day 0 and 21 MSD granted of life in elderly 400mg d Sign improvement 16 2 patients with painful prior to the p lt 0 0001 OA flares of the hip study in 30 e Further endpoints or knee who were not patients Disease specific symptoms responsive to or had adverse reactions to previous NSAID including Celecoxib therapy In
54. 2 3 Reviews 25 der 43 Reviews d h 58 14 beachten die Sonderstellung des geriatrischen Patienten bei medikament ser Therapie mit nichtsteroidalen Analgetika Antiphlogistika und beziehen diese Patientengruppe in ihre berlegungen mit ein Die Beurteilung ob ein Bezug zur interessierenden Altersgruppe vorliegt erfolgte nach den selben Kriterien wie bei den klinischen Studien aufgef hrt im Abschnitt 2 1 Wesentliche Informationen der Reviews hinsichtlich der Behandlung lterer Patienten des Einfluss einer Therapie mit COX 2 Inhibitorren auf die Nierenfunktion und das Kardiovaskularsystem sowie unerw nschter Wirkungen und Arzneimittelinteraktion sollen im Folgenden dargestellt werden 2 3 1 Wirksamkeit von COX 2 Inhibitoren bei Schmerz und Entz ndung und Gastrointestinale Vertr glichkeit Bei lteren Patienten mit milden bis moderaten Schmerzen und ulzerativen Blutungen in der Vorgeschichte stellt Celecoxib ebenso wie bei inflammatorischen Erkrankungen eine gute Alternative zur Behandlung von Schmerzen dar Ref Nr 1 34 Ebenso wird aber darauf hingewiesen Ref Nr 43 dass bei der Behandlung von Risikopatienten solche mit fortgeschrittenem Alter Ulzera oder gastrointestinalen Blutungen in der Anamnese gleichzeitiger Therapie mit Steroiden oder Antikoagulantien auch bei der Verwendung von COX 2 Inhibitoren Vorsicht geboten ist Pfeifer Ref Nr 95 empfiehlt multimorbide ltere Patienten nur nach sorgf ltiger Nutzen Risiko Abw gung
55. 2 and 59 in CYP2C9 1 3 eBased on simulations of in vitro data pharmacokinetics of Cele would be altered in subjects genotyped heterozygous or homozygous for the CYP2C9 2 or CYP2C9 3 allele e Subsequent clinical study AUC Celecoxib T approximately 2 2 fold range 1 6 3 in 2 CYP2C9 1 3 subjects and 1 CYP2C9 3 3 subject receiving a single oral dose Celecoxib 200mg compared with CYP2C9 1 1 No sign change in AUC Celecoxib in 2 CYP2C9 1 2 subjects 121 187 Wullen et al Z Gastroenterol 2001 Randomized double blind placebo controlled clinical trial To examine the regression in size and number of adenomas after Celecoxib intake in patients with FAP familial adenomatous polyposis 79 patients aged 18 65 years with FAP 6 months Celecoxib 100mg bid n 32 or 400mg bid n 30 Lactose as Placebo n 15 e Celecoxib 400mg bid compared to Placebo Sign reduction in number of polyps with 28 vs 4 5 Reduction ofrectal polyps was less compared to reduction of colon polyps 22 vs 28 Sign reduction in size 30 7 vs 4 9 e Celecoxib 100mg bid compared to Placebo No sign diff in number and size 14 6 vs 4 9 of polyps Cele has a possible chemopreventive effect but the relative risk of carcinoma colon carcinoma mortility effects on the rectum and GI side effects have to be examined in
56. 2 and 3 Research Network practioners Cele n 2366 e Recorded prescribing reasons GPRN Cohort 2 did not comply with PBS Cele n 640 restrictions in a large number Cohort 3 e 36 7 61 3 in the 3 cohorts Rofe n 608 had not received any pain medication in the years before e 4 7 7 9 were coprescribed drugs that could cause renal complications Drug use pattern not in accordance with qualitiy use of medicine QUM principles 14 Harley et al A retrospective cohort To compare patterns More than 4 July 1 Celecoxib Ibuprofen e COX 2 inhibitor users Manag Care study based on of medication million subjects 1999 Rofecoxib Naproxen 56 8 less likely to Interface 2003 automated enrollment persistence with newly treated June 30 Diclofenac discontinue medication use Pharmacia medical and COX 2 inhibitors and with Cele 2000 60 3 less likely to switch Pifzer pharmacy claims nonspecific NSAIDs Rofe Ibu treatment databases from 19 affiliated managed care health plans in the US in a managed care setting by using multiple regression analysis Napr or Diclo than nonspec NSAID users p lt 0 001 e Cele users were less likely to disc treatment than Rofe users p lt 0 001 Greater persistence observed among COX 2 inh users might reflect improved treatment efficacy and patient satisfaction 64 15 Cho et al Am J A retrospective study T
57. 2 in der antralen Mukosa gezeigt Dies deutet auf eine direkte Erh hung der COX 2 Expression in Folge bakterieller Infektionen hin 4 3 4 Cyclooxygenase 2 und Nierensystem Die Bedeutung der COX 2 f r die Nierenfunktion beim Menschen ist heute mehrfach belegt In der Niere von S ugetieren sind hohe COX 2 Spiegel in der Macula densa und den damit verbundenen kortikalen Zellen des aufsteigenden Schenkels der Henle Schleife und den medull ren Zellen des Interstitiums nachweisbar Dies spricht f r eine konstitutionelle Expression der COX 2 in diesen Geweben Dar ber hinaus ist bekannt dass bei vermehrter Renin Aussch ttung z B in Folge einer salzreichen Di t und damit verbundenem Wasserverlust die COX 2 Expression im renalen Kortex und der Markregion der Niere ansteigt Die wichtigsten Prostanoide der Niere sind Prostazyklin PGl2 und Prostaglandin E gt PGE2 PGE vermindert die Natriumr ckresorption wobei es durch Inhibition der PGE Synthese zu einer Retention von Natrium kommt die in verschiedener Weise klinisch manifest werden kann wie z B peripheren demen erh hten Blutdruck Gewichtszunahme und gelegentlich Verschlechterung einer Herzinsuffizienz Durch PGI wird die Kaliumsekretion erh ht weshalb eine Hemmung der PGI Produktion zu Hyperkali mie f hren kann speziell bei Patienten mit bestehender Niereninsuffizinez PGI ist ebenso ein potenter Vasodilatator der f r die Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung bei 10
58. 2002 intensive care caused the adverse reactions was rated as 81 year old 3 days 200mg d Intermittent long QT possible in the 2 women woman syndrome with short The likelihood that Cele runs of TdP Qtc caused the adverse 420ms QT interval reaction was judged as 500ms Sinus possible in the 43 yr old bradycardia man as TdP disappeared and didn t recur after 43 year old 4days 200mg d Mild untreated Timolol intraocular Hospitalization for 2 Cele discontinuation man hypertension Cetirizin recurrent episodes of Cele might possibly asymptomatic Acetaminophen syncope gt TdP reveal or induce QT ventricular premature inhaled Dexamethasone related diseases and beats glaucoma inhaled Framycetin and should thus be used with acute rhinitis Polymyxin B causion in patients at high transdermic Ketoprofen risk for developing TdP Pharmacodynamic and safety studies should be performed to understand this unexpected cardiac event 110 Gscheidel et 76 year old 8 days No history with Candesartan Cutaneous Possible AE described al Hautarzt woman allergic reactions Cilexetil Vasculitis of both with Omeprazol 2002 Hypertension OA of Furosemide lower legs Exanthem urticaria and the knee Uradipil Histologic evidence rare cases of vasculitis hyperuricemia Colchizin for cytoclastic 3 weeks after gastric ulcer renal cell carcinoma with nephrectomy Some years before Diclofenac in combination
59. 2003 and gonarthrosis No history of atopy or drug allergy No evidence for liver or kidney failure Piroxicam replaced by Celecoxib due to gastric dyspepsia non itching micropapular skin exanthema with central distribution associated with malar rash Drug Induced Lupus DIL associated with Celecoxib and Nimesulide gt Neg oral challenge test with incr doses Cele up to 200mg every 24h for 3 days gt Symptom development 3h afer the last provoking dose DIL should be suspected in patients without history of autoimmune disease who develop symptoms or signs similar to those of SLE in association with drug treament Pathogenesis of DIL is not well understood To the authors knowledge this is the first case of DIL associated with Celecoxib 142 32 Gagnon et al 49 year old 3 sepe No previous history Naproxen for joint pain Reactions within 30 Separate oral challenges J Allergy Clin man rate oc of drug allergy but switch to Cele to avoid 60 min after drug with Rofecoxib doses Immunol casions He had never taken side effects intake On the third from 0 1 12 5mg 2003 any sulfonamide occasion facial Trimetoprim 20 50 and containing angioedema diffuse 100mg and Trimetoprim medication pruritus respiratory sulfonamide combination distress loss of 0 2 2 20 200 400mg conciousness and a and full dose gt Not any syst
60. 26 8 No abstract available PMID 12434517 PubMed indexed for MEDLINE 217 Barrientos Astigarraga RE Vannuchi YB Sucupira M 65 x Kein Moreno RA Muscara MN De Nucci G Ein Aspekt unter mehreren Quantification of nimesulide in human plasma by high g Ausschlie lich performance liquid chromatography tandem mass CLX O Kein spectrometry Application to bioequivalence studies X Ein Aspekt unter mehreren J Mass Spectrom 2001 Dec 36 12 1281 6 7 Ausschlie lich PMID 11754119 PubMed indexed for MEDLINE 218 Smecuol E Bai JC Sugai E Vazquez H Niveloni S 65 x Kein Pedreira S Maurino E Meddings J I Ein Aspekt unter mehreren Acute gastrointestinal permeability responses to different non 7 Ausschlie lich steroidal anti inflammatory drugs CLX Kein Gut 2001 Nov 49 5 650 5 Xl Ein Aspekt unter mehreren PMID 11600467 PubMed indexed for MEDLINE 7 Ausschlie lich 220 Brinker AD Bonnel RA Feight AG Nourjah P Celecoxib and rofecoxib J Am Dent Assoc 2001 Nov 132 11 1502 1504 PMID 11806062 PubMed indexed for MEDLINE 225 Slattery MM Friel AM Healy DG Morrison JJ 65 x Kein Uterine relaxant effects of cyclooxygenase 2 inhibitors in vitro O Ein Aspekt unter mehreren Obstet Gynecol 2001 Oct 98 4 563 9 7 Ausschlie lich PMID 11576568 PubMed indexed for MEDLINE CLX Kein x Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 228 Habki R Vermeulen C Bachmeyer C Charoud A M
61. 6 times during the first 24h spinal stabilization postoperative would decrease Sign opioid sparing effect patient controlled with Cele and Rofe analgesia morphine Sign less in 5 of 6 time use and or enhanced intervals in Rofe group analgesia compared with Cele group e Analgesic effects Similar with Cele and Rofe within the first 4 h postoperatively Extended effect with Rofecoxib that lasted 24h Recommandation of Rofecoxib in the described situation 211 Silverstein et CLASS a multicenter To determine wether 8 059 patients September Celecoxib Ibuprofen e Annualized incidence rates of al JAMA 386 centers in the US Celecoxib is lt 18 years 1998 400mg bid 800mg tid upper GI ulcer complications 2000 and Canada associated with a with OA or RA March n 3987 n 1985 alone and combined with randomized double lower incidence of of whom 4 573 2000 2 and 4 Diclofenac symptomatic ulcers blind controlled significant upper GI 57 received times the 75mg bid Celecoxib vs NSAIDs were clinical trial toxic effects and other treatment for 6 maximum n 1996 0 76 vs 1 45 and 2 08 vs adverse effects months re 3 45 p 0 02 compared with commanded e Fewer Cele patients conventional dose in RA experienced chronic GI blood NSAIDs and OA loss GI intolerance hepatotoxicity or renal toxicity e No difference in cardiovascular events incidence between
62. 75 p lt 0 022 Cele reverse inhibition sign not completely at 10uM 46 inhibition remained Cartilage proteoglycan synthesis proteoglycan retention glycos aminoglycans lower glycos aminoglycans content of cartilage Cele dose dependent normalization of glycos aminoglycans sign at 10uM PGE gt levelst sign Cele gt PGE levels sign Inflammation induced AE on cartilage are COX 2 mediated Cele has cartilage protective properties restore cartilage matrix integrity under inflammatory conditions 103 115 Ward et al Ongoing prospective To determine the role 241 participants 1992 Celecoxib Sulfasalazin e Side effects reported Arthritis observational of medication toxicity of an ongoing 1997 200mg e n 49 From 6 7 Ibuprofen to Rheum 2002 longitudinal study in the discontinuation longitudinal n 25 Methotrexat 47 3 Methotrexate Bartman of antirheumatic study in patients e n 19 e Discontinuation due to tox Foundation treament among with AS Ibuprofen Between 2 Ibuprofen and patients with n 105 23 5 Piroxicam ankylosing Naproxen e Time to discontinuation due spondylitis AS and n 57 to any reason and due to to compare the Indomethaci toxicity toxicity of different n n 50 No diff between Sulfasalazine medications Diclofenac and Methotrexate n 38 e Time to discontinuation due Piroxicam to any re
63. 8 Median 318 50 Mittelwert 456 88 Standard 314 16 abweichung Exakte a Signifikanz 2 seitig 0634 Insgesamt N 15 Median 344 00 Mittelwert 404 67 Standard 254 76 abweichung Tabelle 16 Mittelwerte und Standardabweichung von Va Clot Ka und ke getrennt nach Geschlechtern 3 2 2 Clcrea nach Cockgroft und Gault Anhand der routinem ig durchgef hrten Blutuntersuchungen w hrend des Klinikaufenthaltes konnte die nach der Formel von Cockgroft und Gault berechnete Kreatinin Clearance Clerea ml min bestimmt werden Die mittlere Kreatinin Clearance der 15 Studienteilnehmer lag bei 67 28 ml min Median 66 87 o 29 45 wobei die Creatinin Clearance der m nnlichen Patienten durchschnittlich 62 30 ml min o 30 01 und die der weiblichen Patienten 72 96 ml min o 30 04 betrug Der Unterschied zwischen M nnern und Frauen betr gt 10 66 ml min stellt aber keinen signifikantern Unterschied dar 3 2 3 Physiologische Faktoren BCM FFM ECM TBW und ECW Im Rahmen der Bioimpedanzanalyse durch Messung der K rperwiderst nde wurden neben der K rperfettmasse die aktive K rperzellmasse die fettfreie Masse die extrazellul re Masse das Gesamtk rperwasser und das extrazellul re Wasser bestimmt Die mittleren Werte dieser Faktoren f r alle Studienteilnehmer und getrennt nach Geschlecht sind in Tabelle 17 dargestellt die hierbei angegebenen geschlechtsspezifischen Unterschiede sind angegeben in Prozent auf die G
64. Alter auch bei multimorbiden Patienten f r das hepatisch metabolisierte Celecoxib nicht eingeschr nkt zu sein F r andere Arzneistoffe darunter Naproxen und Phenazon wurde in vivo ein altersabh ngiger R ckgang der metabolischen Clearance nachgewiesen Vorstellbar ware dass bedingt durch die Polypragmasie der untersuchten Patienten die Leberenzymaktivitat aktiviert ist und damit jede hepatische Arzneistoffmetabolisation optimiert ablaufen kann So dass die mit dem Alter abnehmenden Phase l Metabolisationsreaktionen d h Celecoxib wird an seiner Methylgruppe oxidiert schrankt die Clearance von Celecoxib nicht ein auch im Fall einer Polypragmasie bei multimorbiden geriatrischen Patienten 4 1 3 3 Ka Die Mittelwerte dieser Konstanten getrennt nach Geschlechtern und der gesamte Mittelwert sind im Ergebnisteil in Abschnitt 3 2 1 aufgef hrt F r Ke reichen diese von 0 043 bis 0 171 n f r ka von 0 164 bis 3 051 h Interessant ist die gro e Spannweite der Werte f r ka Diese kann anhand der Abbildung 28 auf den stark erh hten Wert f r ka des Patient Nr 13 zur ck gef hrt werden Aufgrund der Diagnosen K63 5 K25 9 und K29 7 nach ICD 10 kann von dem Vorliegen einer inflammatorischen 131 Gastrointestinalerkrankung bei diesem Patienten ausgegangen werden Charakteristisch f r inflammatorische Darmerkrankungen ist eine stark erh hte Durchblutung der betroffenen Region 11 32 induziert durch Prostaglandine und eine erh hte
65. Alter zwischen 19 und 50 Jahren gewonnen Unabh ngig davon werden aber in der Fachinformation eines Arzneimittels mit dem Wirkstoff Warfarin im Abschnitt 7 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Faktoren angegeben die alleine oder 88 zusammen die Antikoagulationswirkung verst rken k nnen Neben k rpereigenen Faktoren wie schlechtem allgemein Zustand werden einige Arzneistoffklassen darunter auch Analgetika orale Antidiabetika Ulkustherapeutika Lipidsenker und Vitamine genannt Alleine anhand dieser Faktoren sollte bei der Therapie mit Warfarin f r multimorbide und oder ltere Patienten ein erh htes Wechselwirkungsrisiko bei der Arzneimitteltherapie ber cksichtigt werden Der generellen berwachungsempfehlung bei Gabe eines zus tzlichen Arzneistoffes zusammen mit Warfarin Vorsicht walten zu lassen sollte daher bei geriatrische Patienten besondere Beachtung finden nicht nur bez glich einer Begleittherapie mit Celecoxib 3 2 3 Diskussion Arzneimittelinteraktion mit Lithium In der Fachinformation von Celebrex werden keine Angaben zu einer Interaktionsm glichkeit mit Lithium gemacht Dagegen wird in der Fachinformation eines Lithium haltigen Pr parates unter 7 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln darauf hingewiesen dass Lithium mit einer Vielzahl von Arzneimitteln interagieren kann und daher eine engmaschige Kontrolle des Serumlithiumspiegels und gegebenenfalls eine Dosisanpassung insbesondere bei der gleic
66. Anaphylactoid reactions as side effects Awareness of possible cross reactivity between Cele and Rofe 168 Habki et al 56 year old 2h after 200mg Noninsulin dependent Diclofenac Generalized Cutaneous tests with Ann Med woman Cele diabetes mellitus Piroxicam erythema and Noramidopyrine were Interne and shoulder and back rectal Noramidopyrine abdominal pain gt negative Paris 2001 30min pain Anaphylactic shock In this case the only risk after associated with factor found was former Nor Celecoxib NSAIDs use amido Allergic reactions with pyrine Cele are rare and are more frequent in patients with hypersensibility to sulfonamides 157 171 Fye etal J 57 year old l week 100mg bid for No previous medical No other medications Tender To the author s Am Acad man bursitis of the problems no known pustulopapular knowledge this is the first Dermatol right shoulder drug allergies The lesions on the dorsal report of SS associated 2001 patient challenged aspects of the hands with COX 2 inhibitors himself with a second neck and legs and Drug induced SS is not course of Celecoxib histopathologic common There is a what resulted in rapid examination revealed single a report for the exacerbation of his Sweet s Syndrome onset of Sweet S in 2 lesions patients taking Trimethoprim Sulfa methoxazole Increased likelihood of allergic reaction to Cel
67. Applikationsformen ausschlie lich renale oder hepatische Elimination ausschlie lich bili re Exkretion und enterohepatischer Kreislauf angesehen 3 4 Kriterien f r den Einsatz neuer Medikamente Bei dem Einsatz neuerer Medikamente sollten die vorhandenen Informationen zur Therapie geriatrischer Patienten beachtet werden Es ist entscheidend ob ein Arzneimittel bereits an einem kollektiv lterer Patienten getestet wurde oder bereits Erfahrungen durch die klinische Anwendung vorhanden sind Meist jedoch sind die Daten zur Pharmakokinetik und dynamik im Alter l ckenhaft besonders in der Gruppe der lteren multimorbiden Patienten Oft werden Nebenwirkungen eines Medikamentes erst w hrend der klinischen Anwendung erkannt Daher ist es besonders bei alten Patienten wichtig systematisch auf unerw nschte Arzneimittelwirkungen zu achten 3 5 Arzneimittelneben und Wechselwirkungen Unerw nschte Pharmakawirkungen mit dem Charakter einer akuten Erkrankung stellen h ufig den Grund f r einen Arztbesuch eine station re Aufnahme oder in einigen F llen eine Todesursache dar Wie in verschiedenen Studien gezeigt werden konnte nimmt die Wahrscheinlichkeit f r Arzneimittelnebenwirkungen in h herem Alter zu und das Auftreten ist umso h ufiger je mehr Pharmaka gleichzeitig eingenommen werden Dennoch wird geriatrischen Patienten h ufig eine Vielzahl von Medikamenten aufgrund der im Alter zunehmend auftretenden Multimorbidit t vero
68. Auswirkung der Verwendung dieser Operatoren hier eine graphische Darstellung em an JS rw m Gr ak rd beens Abb 03 Bedeutung der Booleanschen Operatoren AND und OR b Vy ov 22 Der Suchbefehl celecoxib AND aged wird in dieser Abbildung durch die gelb markierte Schnittmenge der beiden Kreisfl chen des CELECOXIB Kreises und des AGED Kreises dargestellt D h bei der Suchanfrage werden alle Literaturstellen gefunden welche die Begriffe celecoxib und aged gleichzeitig enthalten Der Befehl celecoxib AND aged AND rofecoxib die blau gekennzeichnete Schnittmenge der aller drei Kreisfl chen wird als Ergebnis alle Artikel enthalten in denen alle drei Suchbegriffe gleichzeitig vorkommen Ebenso sind komplexere Kombinationen m glich wie z B celecoxib AND aged OR celecoxib AND rofecoxib OR rofecoxib AND aged wobei das Suchergebnis die rote Fl che der Summe der drei Schnittmenge zwischen allen einzelnen Kreisfl chen entspricht Obwohl diese Summe der Schnittmengen normalerweise die gr te Menge relevanter Literaturstellen enth lt k nnen die brigen Kreisfl chen durchaus weitere interessante Artikel beinhalten die bei Verwendung obiger Suchstrategie verloren gingen Deshalb muss in jedem Fall die Verwendung restriktiverer Strategien wohl bedacht sein indem man sich der Tatsache bewusst ist dass mit einer solchen Strategie ein weniger breites Ergebnis erzielt werden kann Di
69. Celecoxib and NSAIDs Decrease in upper GI toxicity was strongest among patients not taking Aspirin concomitantly 129 214 Bensen et al J Rheumatol 2000 Pharmacia studies 5 multicenter randomized double blind parallel group placebo controlled clinical trials of 5 and 12 weeks duration To determine the upper GI tolerability of Celecoxib Naproxen and Placebo in patients with RA and OA 5615 patients with mean ages from 54 0 to 61 7 years 83 9 87 0 were caucasian and 66 2 72 1 female 40 among all patients had RA 5 and 12 weeks Celecoxib 50mg n 690 100mg n 1131 200mg n 1125 or 400mg n 434 each twice daily Naproxen 500mg bid n 1099 or Placebo n 1136 e Cumulative incidences of moderate to severe abdominal pain dyspepsia or nausea upper GI symptoms 95 CT Napr 12 CI 9 9 14 0 Cele 50mg 7 1 CI 5 0 9 2 Cele 100mg 7 8 CI 6 0 9 5 Cele 200mg 8 1 CI 6 4 9 9 Cele 400mg 6 0 CI 3 6 8 4 Placebo 8 5 CI 6 5 10 8 e Relative risks for various treatments relative to Naproxen 95 CI Cele 50mg RR 0 54 p lt 0 001 Cele 100mg RR 0 60 p lt 0 001 Cele 200mg RR 0 63 p lt 0 001 Cele 400mg RR 0 56 p lt 0 001 Placebo RR 0 63 p lt 0 015 Upper GI tolerability of Cele is superior to Naproxen A dose response relationship between Cele and upper GI symptoms was not apparent
70. Combination diuretic 4 54kg weight gain After Celecoxib Ann Intern woman weeks painful idiopathic pleural therapy and bilateral within 2 weeks after discontinuation and Med 2001 chemical burn effusion pleurodeses successfully starting Celecoxib Furosemide i v the on the hand Normal renal resolved pleural effusion severe dyspnoe and symptoms improved function and no evidence of left ventricular dysfunction constrictive physiology or increased filling by cardiac catheterization hypoxia Reoccurance of Pleural Effusion In the setting of reduced plasma volume increased biosynthesis of COX 2 dependent PGI from renal arterial endothelium maintains hemodynamics salt and water excretion Abolition of this necessary mechanism with COX 2 inhibitors App 25 of pat with persistently large pleural effusion after coronary bypass surgery receive NSAIDs 160 179 Bates et al 57 year old 4 200mg bid Coronary artery Losartan 25mg d Abdominal pain The Naranjo probability Ann black man months disease with Carvedill 12 5mg bid bloating and scale ranks this patient s Pharmacother angioplasty 5 years Digoxin 0 25mg d dizziness 4 melena gastric and doudenal 2001 previously Furosemide 40mg d stools 2 watery ulcers as a possible AE hypertension Enteric coated Aspirin stools with frank related to Celecoxib cardiomyopathy with 325mg d for 3 years blood 1 episode
71. Cyclooxygenase diskutiert Eine schl ssige Kl rung des zugrundeliegenden Mechanismus der potentiellen Kardiotoxizit t von COX 2 Inhibitoren steht weiterhin aus Dies k nnte einer der Gr nde daf r sein dass auch das BfArM lediglich eine wenig differenzierte Empfehlung zur Verwendung von Celecoxib hinsichtlich dieser Problematik gibt 152 Die erwahnten Beobachtungen gehen aus einer Langzeitstudie zur Untersuchung der Verwendung von Celecoxib zur Pr vention von Kolonpolypen hervor Das 2 5 bzw 3 4 fach erh hte relative Risiko gegen ber Placebo bezieht sich auf eine t gliche Dosierung von zweimal 200 bzw 400 mg Celecoxib bei einer mittleren Behandlungsdauer von 33 Monaten Keinerlei erh htes Risiko f r die selbe Behandlungsdauer wurde in einer laufenden hnlichen Studie festgestellt die Celecoxib in einer Dosierung von 400 mg einmal t glich untersuchte Dar ber hinaus ergaben Daten einer gro angelegten dreiarmigen Studie zur Pr vention von Alzheimer ADAPT Alzheimer s Disease Anti Inflammatory Prevention Trial ein fur Naproxen in einer Dosierung von 220 mg zweimal t glich scheinbar erh htes Risiko f r kardiovaskul re und zerebrovaskul re Ereignisse gegen ber Placebo In dieser aufgrund der Ergebnisse der vorher erw hnten Studie zur Pr vention von Kolonpolypen nach drei Jahren vorzeitig beendeten Studie wurde Celecoxib und Naproxen gegen ber Placebo an 2400 70 Jahre alten oder ltere Menschen mit fami
72. Dosis und Creatinin Clearance Die Therapie sollten mit einer niedrigen Dosis begonnen werden und wenigstens die Creatinin Clearance nach der Formel von Cockgroft und Gault 1976 berechnet werden Wird die Creatinin Clearance nach dieser Formel fur Frauen berechnet muss das Ergebnis mit 0 85 multipliziert werden um eine angemessene Aussage zu erhalten cI pe 140 Alter yr Gewicht kg crea mg mun 72 Serum Creatinin 100ml 3 2 Anzahl der eingenommenen Arzneimittel Medikamentenanamnese Das Risiko f r Nebenwirkungen und Wechselwirkungen erh ht sich zum einen mit dem Alter und zum Anderen mit der Anzahl der eingenommenen Arzneimittel Bei alten Patienten liegt die Zahl der eingenommenen Pharmaka mit durchschnittlich 10 verschieden Arzneimitteln relativ hoch H ufig kommt die hohe Anzahl eingenommener Medikamente dadurch Zustande dass die Patienten von mehreren verschiedenen rzten Arzneimittel verordnet bekommen hinzu kommt noch Selbstmedikation Daher sollte unbedingt eine detaillierte Medikamentenanamnese erfolgen und die Therapieerfolge der einzelnen Pharmaka kritisch beurteilt werden um gegebenenfalls die Anzahl oder die Einnahmezeiten der einzunehmenden Arzneimittel zu reduzieren 3 3 Ung nstige pharmakokinetische Eigenschaften von Wirkstoffen Als ung nstige pharmakokinetischen Eigenschaften werden bei betagten Patienten hohe Proteinbindung Bildung von aktiven Metaboliten hohe Lipophilie komplizierte
73. Drug Eruption entz ndliche Hautver nderung L27 1 durch Arzneimittel Erythema Multiforme with 1 126 Glyburide Glibenclamide Erythema multiforme L51 9 Cross Reactivity Toxische epidermal Nekrolyse frit eas meanpenen Medikament ses Lyell VII L KH der Haut und 1 100 Toxic Epidermal Necrolysis en ie dr L51 2 der Unterhaut NORDEN mAN XIX T Verletzungen medikament s induziert Vergiftungen und besonders durch Sulfonamide bestimmte andere Folgen Cutane Vaskulitis Vasculitis u erer Ursachen allergica superficialis allerg 2 110 ge Vasc von Hautgef en 149 Cutaneous Vasculitis urtikarielle L95 9 erythematopapul se Hautver nderungen Sweet Sydrom akute febrile 2 146 neutrophile Dermatose in 10 i Sweet s Syndrome der F lle Assoziation mit L98 2 171 N myeloischer Leuk mie auch M Crohn assoziiert 1 159 Oliguria Oligurie R34 Niere und Harntrakt Membranous r XIVIN KH des 1 48 Glomerulopathy Membran se Glomerulopathy N03 2 Urogenitalsystems 193 175 176 Acute Renal Failure Akutes Nierenversagen N17 9 221 2 48 A ies G En T 117 cute Interstitial Nephritis Akute interstitielle Nephritis N00 8 Nephrotic Symdrome and Nephrotisches Syndrom und 1482 Acute Interstitial Nephritis akute interstitielle Nephritis N00 8 1 53 Ren
74. Einfluss von Celecoxib und Naproxen auf die Nierenfunktion lterer Probanden Leider fehlt eine Placebo Kontrollgruppe so dass die Gr e der gemessenen Ver nderungen nur relativ zum aktiven Vergleichspr parat beurteilt werden kann Interessant aber nicht ver ffentlicht w ren auch die Ergebnisse des pharmakokinetischen Monitoring das an Tag eins Tag f nf und nach zehn Tagen anhand von sieben Blutentnahmen innerhalb der ersten zw lf Stunden stattfand Da sich die pharmakokinetischen Eigenschaften der beiden getesteten Substanzen aufgrund verschiedener Substanzeigenschaften unterscheiden k nnte m glicherweise ein Zusammenhang pharmakokinetischen Eigenschaften und dem Grad der Beeinflussung der Nierenfunktion abgeleitet werden Anhand der jeweiligen Substanzkinetik k nnte so eine gewisse Voraussage getroffen werden anhand der sich das Risiko renaler unerw nschter Wirkungen einsch tzen lie e Genauere Erkenntnisse k nnen nur durch weitere Untersuchungen an lteren Patienten gewonnen werden F r die Praxis sehr relevante Erkenntnisse k nnten durch Studien mit erkrankten lteren Patienten erworben werden Erkenntnisse zu Wechselwirkungen mit dem Antikoagulans Warfarin das weniger hier zu Lande als in den USA eingesetzt wird berichten Schaefer et al Ref Nr 25 Das Studienergebnis deutet ein gewisses Interaktionspotential zwischen Warfarin und den COX 2 Inhibitoren Celecoxib und Rofecoxib bei lteren M nnern an Zu hnlichen Sc
75. HST mg dl Kreatinin CREA mg dl errechnete glomerulare Filtrationsrate eGFR ml min Triglyceride TRIG mg dl Cholesterin CHOL mg dl HDL Cholesterin HDLC mg dl LDL Cholesterin LDLC mg dl Bilirubin gesamt BILG mg dl Bilirubin direkt BILD mg dl Eiwei gesamt EIW g dl Creatinkinase 37 C CK U I Glutamat Oxalacetat Transaminase ASAT AST 37 C GOT U I Glutamat Pyruvat Transaminase ALAT ALT 37 C GPT U I Lactatdehydrogenase 37 C LDH U I Alkalische Phosphatase 37 C AP U I y Glutamiyltransferase 37 C y GT U I Cholinesterase 37 C CHE kU I Amylase AMY U I Lipase LIPA U I C reaktives Protein CRP mg dl Vitamin B12 B12 pg ml Folsaure FOLS ng ml Eisen FE ug dl Ferritin FER ug l Transferrin TRF mg dl Transferrins ttigung TRFS Prostata spezifisches Antigen PSA ng ml Thyreotropin TSH ulU ml Quickwert Prothrombinindex Pl International Normalized Ratio INR partielle Thromboplastinzeit aktuell aPTT sec 2 2 5 Berechnung der Kreatinin Clearance Zur Berechnung der Kreatinin Clearance wurde die Formel von Cockgroft und Gault 1976 Cl ml j 140 Alter yr Gewicht kg verwendet min 72 Serum Creatinin me 100ml bei welcher die Geschlechtsspezifitat Multiplikation der Gleichung mit 0 85 f r Frauen ber cksichtigt wurde durch 2 3 Blutproben zur Erstellung des pharmakokinetischen Profils von Celecoxib bei lteren multimorbiden Patienten Zur Erfassung der Pharmakokinetik erfolgten bei d
76. Im Falle der gastrointestinalen Blutung und Hypoprothrombin mie wird zurecht von der Autoren diskutiert dass eine zugrundeliegende Ulkuserkrankung nicht ausgeschlossen werden kann die gastrointestinale Blutung aber wahrscheinlich durch eine Hypoprothrombin mie hervorgerufen wurde Aufgrund einer Endoskopie vermuteten die Autoren dennoch dass die Ursache der Blutung bei diesem 71 j hrigen Patienten eine durch Celecoxib ausgel ste Gastropathie in Verbindung mit einer durch Hypoprothrombin mie beg nstigten Blutungsneigung war Als m gliche Ursachen der Hypoprothrombinamie sah man eine Arzneimittelinteraktion bei der Metabolisierung von Warfarin Cimetidin und Celecoxib oder eine eingeschr nkte F higkeit des Patienten zur Metabolisierung von Warfarin In der Fachinformation eines Warfarin haltigen Arzneimittels wird mitgeteilt dass nichtsteroidale Antiphlogistika Antirheumatika m glicherweise die Antikoagulationseffekte von Warfarin verst rken und bzw oder jede gastrointestinale Blutung verschlimmern Warfarin liegt als etwa 50 iges Racemat vor Davon wird S Warfarin mittels CYP3A4 zu 10 Hydroxywarfarin hydroxyliert wird welches ber CYP2C9 weiter metabolisiert wird Celecoxib wird ebenso ber CYP2C9 metabolisiert Damit bestehen die M glichkeiten einer Interaktion f r den Abbau von Warfarin und Celecoxib und einer genetischen Disposition des Patienten f r das CYP2C9 Enzym Lage bei dem Patienten eine genetische Varia
77. Impfung Latex und Autoantigene Eine Allergenexposition muss zu einer Sensibilisierung f hren bevor eine unmittelbare Hypersensibilit tsreaktion auftreten kann Demzufolge tritt Anaphylaxie nicht beim ersten Allergenkontakt auf kann aber bei wiederholter Exposition auftreten Die Autoren dieses Fallberichtes w hlen die Bezeichnung anaphylaktoide Reaktion bewusst da auch im Verlauf des Textes von einer Celecoxib spezifischen anaphylaktoiden oder anaphylaktischen Reaktion gesprochen wird Dieser Fall eines 49 j hrigen Patienten h tte von den Autoren ebenso als anaphylaktische Reaktion bezeichnet werden k nnen wodurch dieser Fall dann zu den bereits bekannter Nebenwirkungen z hlen w rde Somit w ren f r diesen Abschnitt in 81 82 der F lle bekannte Nebenwirkungen beschrieben Dar ber hinaus wurde die Reaktion des Patienten auf eine weiteren COX 2 Hemmer Rofecoxib ein nichtsteroidales Analgetikum Naprosyn und ein Sulfonamid Sulfamethoxazol mit und ohne Trimetoprim gepr ft Diese Substanzen wurden vom Patienten ohne eine allergische Reaktion vertragen Der tats chliche Mechanismus der COX 2 Hypersensibilitat bleibt daher nach wie vor unklar Interessanterweise sollte noch erw hnt werden dass neben Histamin gro e Mengen PGD Metaboliten bei Patienten mit systemischer Mastozytose und episodischer Hypotension resultierend in vaskul rem Kollaps ausgeschieden werden In solchen F llen wird neben eines Antihistaminiku
78. Makuch RW Maurath CJ Agrawal NM Geis GS Upper gastrointestinal tolerability of celecoxib a COX 2 specific inhibitor compared to naproxen and placebo J Rheumatol 2000 Aug 27 8 1876 83 PMID 10955327 PubMed indexed for MEDLINE 215 Goldstein JL Silverstein FE Agrawal NM Hubbard RC Kaiser J Maurath CJ Verburg KM Geis GS Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib a novel COX 2 inhibitor Am J Gastroenterol 2000 Jul 95 7 1681 90 PMID 10925968 PubMed indexed for MEDLINE 216 Kosinski M Zhao SZ Dedhiya S Osterhaus JT Ware JE Jr Determining minimally important changes in generic and disease specific health related quality of life questionnaires in clinical trials of rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 2000 Jul 43 7 1478 87 PMID 10902749 PubMed indexed for MEDLINE 217 Lantz MS Giambanco V Acute onset of auditory hallucinations after initiation of celecoxib therapy Am J Psychiatry 2000 Jun 157 6 1022 3 No abstract available PMID 10831492 PubMed indexed for MEDLINE 218 Karim A Tolbert D Piergies A Hubbard RC Harper K Wallemark CB Slater M Geis GS Celecoxib does not significantly alter the pharmacokinetics or hypoprothrombinemic effect of warfarin in healthy subjects J Clin Pharmacol 2000 Jun 40 6 655 63 PMID 10868317 PubMed indexed for MEDLINE 219 Buffum M Buffum JC Nonsteroidal anti inflammatory drugs in the elderly Pain Manag N
79. McCoy MA Trotter JP A model analysis of costs of blood pressure destabilization and edema associated with rofecoxib and celecoxib among older patients with osteoarthritis and hypertension in a Medicare Choice population Clin Ther 2003 Feb 25 2 647 62 PMID 12749519 PubMed indexed for MEDLINE 50 Thomson AB Appleman S Keelan M Wallace JL Role of gastric mucosal and gastric juice cytokine concentrations in development of bisphosphonate damage to gastric mucosa Dig Dis Sci 2003 Feb 48 2 308 14 PMID 12643608 PubMed indexed for MEDLINE 51 Jonas S Wild C Schamberger C Screening in special situations Assessing predictive genetic screening for hereditary breast and colorectal cancer Z Arztl Fortbild Qualitatssich 2003 Feb 97 1 67 71 German PMID 12669692 PubMed indexed for MEDLINE 52 Chenevard R Hurlimann D Bechir M Enseleit F Spieker L Hermann M Riesen W Gay S Gay RE Neidhart M Michel B Luscher TF Noll G Ruschitzka F Selective COX 2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease Circulation 2003 Jan 28 107 3 405 9 PMID 12551863 PubMed indexed for MEDLINE 53 Akhund L Quinet RJ Ishaq S Celecoxib related renal papillary necrosis Arch Intern Med 2003 Jan 13 163 1 114 5 PMID 12523925 PubMed indexed for MEDLINE 54 Salo DF Lavery R Varma V Goldberg J Shapiro T Kenwood A A randomized clinical trial comparing oral celecoxib 200 mg celecoxi
80. Nephrostomy tubes Carbamazepine Right upper quadrant Symptoms subsided al Ann Intern man chronic renal Sulfamethoxazol pain within 3 days Pat died 7 Med 2000 insufficiency Trimethoprim double Serum amylase days after admission GI peripheral strength 6960U L normal 30 hemorrhage neuropathy enteric coated Aspirin 115U L lipase Literature contains reports hypothyroidism 1 25 Dihydroxychole 15100U L normal 0 of pancreatitis due to Paget disease calciferol 200U L Diffuse various NSAIDs anemia GI bleeding L Thyroxin enlarged pancreas especially Sulindac OA and with marked Carbamazepin and cholecystectomy peripancreatic edema sulfonamides and inflammatory In addition to beeing a changes NSAID Cele contains a Acute sulfa moiety Pancreatitis Coadministration of Sulfamethoxazol Trimethoprim or Carbamazepine may have contributed to the pancreatitis associated with Celecoxib 229 Mersfelder et 73 year old 5 200mg d OA of the right hip Captopril 6 25mg tid Increased orthopnea Disc of Warfarin and al Ann woman weeks diastolic heart failure Furosemide 20mg d dyspnea and Cele fresh plasma and Pharmacother atrial fibrillation Digoxin 0 25mg d hemoptysis Vitamin K administration 2000 hypothyroidism Warfarin 5mg d Laboratory normalized INR laryngal cancer and Diltiazem 30mg tid evaluation revealed Other drug therapies than hypertension L Thyroxine 0 075mg d increased INR Warfarin numerous drug
81. Papillary Necrosis mellitus vasculitis urinary tract obstruction dehydration and none of her other medication has been linked with this condition Renal papillary necrosis induced by NSAIDs is well recognized and is now listed as rare AE with Celecoxib 145 65 Handler J J 59 year old 200mg QD 12 year history of Hydrochlorothiazide Examination Removel of Cele and Clin woman hypertension BP Acetaminophen revealed overweight herbal formula after 3 Hypertens increase for the Clonidin BP 182 94mHg weeks BP 138 86mmHg Greenwich previous 6 months Felodipine pulse100bpm ankle Removel of Felodipine gt 2003 and was refractory to Various herbal drugs for edema resolution of edema and additional Clonidine arthritis including a ginger Drug Induced palpitations Clonidine and Felodipine root formula Hypertension discontinuation The author consideres Celecoxib removal as the most reasonable cause for reversibility of the hypertension 68 Knoppert et 40 year old 4 doses 100mg Emergency surgery After surgery i v Breast milk Breast milk samples were al breast feeding to remove a Cefazolin 1g 8h concentrations of analysed Pharmacother woman gangrenous appendix Metronidazole 500mg 12h Celecoxib c Celecoxib 133ng ml apy 2003 Metoclopramid 10mg 6h approximately 5h after im Morphine 5 0 7 5mg 3h dosing Acetaminophen 975mg 6h ti 4 0 6 5h Ranitidin 150mg bid First pulished ca
82. Patienten kann von einer vollst ndigen Arzneistoffresorption ausgegangen werden Zur Veranschaulichung sind die Resorptionsverl ufe aller 15 Patienten in Abbildung 30 dargestellt Resorptionsverl ufe Celecoxib 200mg p o 250 00 Patient01 s Patient02 nn a Patient03 g Patient04 xX Patient05 9 N e Patient06 A i Patient07 8 i __ Patient08 100 00 Tl ioe lt m Patient09 3 6 So ae Pen 0 N Patient11 lt 50 00 p Patient12 u Patient13 Patient14 0 00 i e Patient15 0 00 5 00 10 00 15 00 20 00 25 00 30 00 35 00 40 00 45 00 50 00 50 00 Zeit h Abb 30 Kurvenschar Resorptionsverlaufe der 15 Studienteilnehmer 1 k Aus Gleichung fma 7 7 me geht die Abh ngigkeit der Zeit der maximalen Plasmakonzentration von der Absorptions und Eliminationsgeschwindigkeitskonstante hervor unter der Annahme dass k und ke ber den gesamten Untersuchungszeitraum konstant bleiben F r die Studienteilnehmer konnte eine mittlere ka von 0 579 In ermittelt werden Die Werte reichten dabei von 0 091 bis 3 051 h F r jeden Patienten ist ka gt ke wobei ka mindestens 1 6 mal so gro ke ist Die Gr enverh ltnisse der Konstanten sind in Tabelle 22 wiedergegeben 143 ka h 1 ke h Faktor Patient 01 0 646 0 143 4 82 Patient 02 0 189
83. Pharmakologie und Toxikologie 8 Auflage Urban amp Fischer Frishman WH Effects of nonsteroidal anti inflammatory drug therapy on blood pressure and peripheral edema Am J Cardiol 2002 Mar 21 89 6A 18D 25D Gagnon R Julien M Gold P Selective celecoxib associated anaphylactoid reaction J Allergy Clin Immunol 2003 Jun 111 6 1404 5 Garcia Rodriguez LA et al The role of nonsteroidal anti inflammatory drugs in acute liver injury BMJ 1992 305 865 8 Garcia Rodriguez LA et al Acute liver injury associated with nonsteroidal anti inflammatory drugs and the role of risk factors Arch Intern Med 1994 154 311 316 Goldman L Ausiello D Cecil Textbook of Medicine 22nd Edition SAUNDERS an Imprint of Elsevier Grisham MB Gaginella TS von Ritter C Tamai H Be RM Granger DN Effects of neutrophil derived oxidants on intestinal permeability electrolyte transport and epithelial cell viability Inflammation 1990 Oct 14 5 531 542 Grob M Schneidegger P Wuthrich B Allergic skin reaction to celecoxib Dermatology 2000 201 383 Gscheidel D Daspet MK Le Coz CJ Lipsker D Allergic vasculitis following ingestion of celecoxib Hautarzt 2002 Jul 53 7 488 91 Hamdy RC et al A multiple dose pharmacokinetic and tolerance study of once daily 200 mg sustained release flurbiprofen capsules in young and very elderly patients Eur J Clin Pharmacol 1990 39 3 267 70 Hanlon JT Shimp LA Semla TP Recent advances in geriatrics drug related prob
84. Prim rtumor und in angrenzendem Lungengewebe verglichen Eine erh hte PGE Konzentration im Prim rtumor nach einer Behandlung mit Paclitaxel und Carboplatin wurde bei den Patienten die zus tzlich mit Celecoxib behandelt wurden nicht festgestellt An der Studie nahmen 29 Patienten mit histologisch nachgewiesenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom im Alter zwischen 40 und 79 Jahren teil Diese wurden pr operativ mit einer Kombination aus Paclitaxel Carboplatin und Celecoxib 400 mg bid bzw die Kontrollgruppe ohne Celecoxib behandelt Dass Celecoxib die COX 2 Aktivitat in neoplastischen Gewebe verringert ist auch aus Studien zur Wirksamkeit bei famili rer adenomat ser Polyposis bekannt Ob eine Verringerung der COX 2 Aktivit t sich auch bei nicht kleinzelligem Lungenkarzinom positiv auf den Verlauf der Erkrankung auswirkt muss in weiteren Studien untersucht werden 2 1 1 7 Studien das Urogenitalsystem betreffend Beide also 100 00 der hier zugeordneten Studien beziehen sich auf ein geriatrisches Patientengut 40 In dieser von Schwartz et al im Jahr 2002 ver ffentlichten Studie Ref Nr 109 wurde die Auswirkung der COX 2 Inhibitoren Celecoxib und Rofecoxib sowie der nichtselektiven NSAID Naproxen verglichen Diese doppelblinde Parallelgruppenstudie war placebokontrolliert 67 gesunde altere Probanden im Alter von 60 bis 81 Jahren wurden Uber 28 Tage untersucht Die Dosierungen wurden vergleichbar gewahlt und betrugen taglich zweim
85. PubMed in process 16 Verrico MM Weber RJ McKaveney TP Ansani NT Towers AL Adverse Drug Events Involving COX 2 Inhibitors Ann Pharmacother 2003 Sep 37 9 1203 13 PMID 12921500 PubMed indexed for MEDLINE 17 MacDonald TM Morant SV Goldstein JL Burke TA Pettitt D Channelling bias and the incidence of gastrointestinal haemorrhage in users of meloxicam coxibs and older non specific non steroidal anti inflammatory drugs Gut 2003 Sep 52 9 1265 70 PMID 12912856 PubMed indexed for MEDLINE 18 Kowalski ML Ptasinska A Bienkiewicz B Pawliczak R DuBuske L Differential effects of aspirin and misoprostol on 15 hydroxyeicosatetraenoic acid generation by leukocytes from aspirin sensitive asthmatic patients J Allergy Clin Immunol 2003 Sep 112 3 505 12 PMID 13679808 PubMed indexed for MEDLINE 19 Langberg H Boushel R Skovgaard D Risum N Kjaer M Cyclo oxygenase 2 mediated prostaglandin release regulates blood flow in connective tissue during mechanical loading in humans J Physiol 2003 Sep 1 551 Pt 2 683 9 Epub 2003 Jun 17 PMID 12813143 PubMed in process 20 Rahme E Barkun AN Toubouti Y Bardou M The cyclooxygenase 2 selective inhibitors rofecoxib and celecoxib prevent colorectal neoplasia occurrence and recurrence Gastroenterology 2003 Aug 125 2 404 12 PMID 12891542 PubMed indexed for MEDLINE 21 Karst M Kegel T Lukas A Ludemann W Hussein S Piepenbrock S Effect o
86. Ries HE ieiiehen 17 1 Material und Methoden 44444444440Rnnnsnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnsnnnnnnnsnnnnnnn nn 17 1 1 Systematik der Literatursuche u 2444s4snnneeennnnnnnnnnnnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnnnn nennen nenn 17 1 2 Datenb nken 2 3m 2 en nern en 18 1 3 1 4 1 4 1 1 4 2 1 4 3 1 4 4 1 4 5 1 5 2 1 2 1 1 1 1 2 1 3 1 4 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 1 5 1 6 1 7 1 8 2 1 2 2 1 2 1 2 1 2 2 Auswahl der Datenbank 4444444400nssnnnnnnnnnnnennennnnnneennnnnnnnnnnnnennnnnnnnennnnnnn nn PubMed s MEDEINE 2 522 era EE Suchstrategien f r MEDLINE us44240ssnnnneenennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn KEYWOrd SUCKCi shasta anti AAE en ee coon EEE Verwendung Booleanscher Operatoren uu ssnssnenssnnnnnnennnnnnennnnnnnnnnnnnnennnnnnnn nn Der MeSH Thesaurus ee ee en Verwendung von Search TagS u 2 24404sssnnnennnsnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn nnnn nn Empirische Ermittlung des geeigneten Suchbefehls mit Hilfe des Keyword Strategie ee Reed ee E Ergebnisse der Literaturrecherche ccccccceeeeceeeeeeeeeeeeeeeneeeeeeneeeeesnieeeeesieeeeeetneeeeees Klinische Studien u Inne K rpersystem Studien ati ae ed Studien das Muskel Skelett System und das Bindegewebe betreffend Studien das Kreislaufsystem betreffend 4neeennnnnnnennnnnn
87. Rofecoxib im Vergleich zu nicht selektiven h ufig eingesetzten NSAIDs Die Analyse basiert auf Daten von 202 916 Patienten im Alter zwischen 50 und 84 Jahren Die Auswertung ergab dass mit hohen Dosen Rofecoxib behandelte Patienten ein nahezu doppelt so hohes Risiko aufwiesen Patienten welche Rofecoxib in einer t glichen Dosierung von 25 mg oder herk mmliche NSAIDs einnahmen wiesen keinerlei erh htes Risiko auf Mittels einer retrospektive Datenbankanalyse Ref Nr 91 wurde das grunds tzliche Risiko kardiovaskul rer Erkrankungen bei hypertensiven Patienten die eine Therapie mit einem COX 2 Inhibitor oder einem nicht selektiven NSAID begannen abgesch tzt Die Bewertung erfolgte anhand 55 396 Rezeptverordnungen Das Alter aller Patienten betrug im Mittel 64 72 Jahre das der Patienten die COX 2 Inhibitoren einnahmen durchschnittlich 67 9 Jahre Mit COX 2 Inhibitoren therapierte Patienten wiesen signifikant h ufiger kardiovaskul re und cerebrovaskul re Erkrankungen als Patienten die mit Ibuprofen Naproxen oder Diclofenac behandelt wurden Dilger et al Ref Nr 98 f hrten eine Studie zur Einsch tzung der Beeinflussung des Blutdrucks des Renin Angiotensin Aldosteron Systems RAAS der Nierenfunktion und der renalen Eikosanoidexkretion durch An der Cross Over Studie nahmen 12 gesunde ltere und 12 gesunde j ngere Probanden teil die ber einen Zeitraum von zwei Wochen zweimal t glich entweder mit 200 mg Celecoxib oder mit 75
88. Smith RL Sidhu GS Cassai N Aranda CP Migratory pulmonary infiltrates in a patient with rheumatoid arthritis Thorax 2002 May 57 5 465 7 Mersfelder TL Stewart LR Warfarin and celecoxib interaction Ann Pharmacother 2000 Mar 34 3 325 7 Mohammed S Croom DW 2nd Gastropathy due to celecoxib a cyclooxygenase 2 inhibitor N Engl J Med 1999 Jun 24 340 25 2005 6 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 159 Morales E Mucksavage JJ Cyclooxygenase 2 inhibitor associated acute renal failure case report with rofecoxib and review of the literature Pharmacotherapy 2002 Oct 22 10 1317 21 Muller N Riedel M Scheppach C Brandstatter B Sokullu S Krampe K Ulmschneider M Engel RR Moller HJ Schwarz MJ Beneficial antipsychotic effects of celecoxib add on therapy compared to risperidone alone in schizophrenia Am J Psychiatry 2002 Jun 159 6 1029 34 Mutschler E Geisslinger G Kroemer H K Schafer Korting M Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie 8 Auflage Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Neff NE Kuo G Acute manic psychosis induced by triple therapy for H pylori J Am Board Fam Pract 2002 Jan Feb 15 1 66 8 Neri Patrizi A Fanti PA et al Mid dermal elastolysis a pathologic and ultrastructural study of five cases J Cutan Pathol 1996 23 165 9 Papaioannides D Bouropoulos C Sinapides D Korantzopoulos P Akritidis N A
89. Somit seien die Mehrkosten einer Therapie mit Celecoxib eine Vertretbare Belastung des kanadischen Gesundheitssystems Das ACCES Models Arthritis Cost Consequence Evaluation System wurden von Svarvar et al verwendet um die f r das norwegische Gesundheitswesen entstehenden Kosten durch die Einf hrung von Celecoxib vorherzusagen Nach den Untersuchungen anhand dieses Models wurde die Markteinf hrung von Celecoxib sowie dessen Verwendung als Therapiesubstanz erster Wahl positiv bewertet In einer der Studien analysierten Arguedas et al das Kosten Nutzen Verh ltnis einer Begleittherapie mit zweimal t glich 200 mg Celecoxib gegen ber einer koloskopischen berwachung von Patienten mit Resektion von Kolonadenomen bzw Kolonpolypen in der Vorgeschichte Das Ergebnis der Analyse erbrachte Kosten in H he von 1014 pro Patient ohne berwachung durch Koloskopie wobei 15 der Patienten hochgradige Adenome entwickelten Kosten von 1572 pro Patient mit koloskopischer berwachung wobei 13 der Patienten hochgradige Adenome entwickelten und Kosten in H he von 11 503 f r einen Patienten wobei nur noch 6 hochgradige Adenome entwickelten Schlussfolgernd wurde eine Praventivtherapie mit Celecoxib gegen ber der koloskopischen Uberwachung als kostenaufwendiger bewertet 2 1 2 2 Studien zur Identifikation von mit Anwendung von Celecoxib verbundenen Faktoren Weitere sechs gr tenteils retrospektive Studien Ref Nr 12 35 78 83 125 und 144
90. Sulfonamiden bekannt ist dass sie eine solche Lebersch digung des Mischtyps hervorrufen k nnen und Celecoxib Strukturverwandtschaft zu diesen Substanzen aufweist kann diese Behauptung als wahrscheinlich eingestuft werden Die Autoren argumentieren mit der Historie des Patienten und erw hnen dass mit Einstellung der Celecoxib Therapie die Bilirubinwerte abnahmen Auch Differentialdiagnosen wurden weitestgehend von den Autoren abgekl rt Dennoch wird erw hnt das in hnlichen F llen aber immer allergische Symptome mit auftraten was bei diesem Patienten nicht der Fall war und eher f r ein zuf lliges zeitlich nahe beieinander liegendes Auftreten der Symptome und der Celecoxib Einnahme spricht Fernen nahm der oben beschrieben Patient scheinbar regelm ig Oxazepam in nicht genannter Dosierung ein ltere Menschen sowie Patienten mit Hepatitis oder Leberzirrhose metabolisieren Benzodiazepine langsamer Es ist bekannt das diese Substanzen rasch kumulieren k nnen da auch deren aktive Metabolite l ngere Halbwertszeiten haben und wiederum ber die Leber abgebaut werden Da Celecoxib ebenfalls in der Leber metabolisiert wird kann es an dieser Stelle auch zu einer berlastung der noch vorhandenen Leberenzymkapazit t mit dem beschriebenen Ausgang gekommen sein Diese interessante M glichkeit wird leider von den Autoren nicht erw hnt kann aber auch nicht genauer er rtert werden da genaue Angaben zum Gebrauch von Oxazepam in der Ver
91. a constructed decision Clin Ther 2003 independent 2 inhibitor medication 25630 patients 200mg 25mg analysis model the costs of multicenter double costs in addition to of a Medicare treating this population with blind randomized the costs of drugs and Choice either of 2 regimens were controlled trials of OA pat aged gt 65 years with treated hypertension receiving either Celecoxib 200mg or Rofecoxib 25mg physicians fees for BP destabilization and clin sign edema with the use of Rofecoxib 25mg and Celecoxib 200mg in patients with OA and hypertension in a Medicare Choice population aged gt 65 years population have OA and hypertension stages I II estimated 5126 of them use Celecoxib or Rofecoxib evaluated Cost days of use 0 16 less with Celecoxib than with Rofecoxib Celecoxib therapy is less costly than Rofecoxib therapy among OA patients with hypertension aged 265 years 77 50 Thomson et al Single center report To evaluate the role Healthy female 2 weeks e Biphosphonates BPs Dig Dis Sci from a large of gastric mucosal postmenopausal damage gastric mucosa 2003 randomized evaluator and gastric juice volunteers e After use of BPs endoscopy Granted by blinded study cytokine scores were sign lower in Procter and conducted at 7 sites in concentrations in H pylori pos vs H pylori neg Gamble and the US and Canada devel
92. a long term study In patients with renal impairment COX 2 inhibitors should be used with caution 122 189 Whelton A et SUCCESS VI To evaluate the 811 6 weeks Celecoxib Rofecoxib e Edema al Am J Ther Multicentre cardiorenal safety of hypertensive 200mg d 25mg d Rofecoxib 9 5 vs Celecoxib 2001 randomized double Rofecoxib and OA patients n 411 n 399 4 9 p 0 014 Pharmacia blind parallel group Celecoxib in elderly aged 65 years or Aspirin use e Change in mean systolic BP Pfizer double dummy hypertensive OA older all taking lt 325mg d Rofecoxib 2 6mmHg controlled clinical patients the same fixed for cardio Celecoxib 0 5mmHg trial dose protective p 0 007 antihypetensive reasons was e Patients experiencing at least medication s permitted one AE 696 patients 61 with Rofe and 58 with completed the Cele study e In both groups 9 of patients withdrew because of AE These patients taking antihypertensive COX 2 inh should be monitored for development of cardiorenal events 190 Lisse et al J Pooled data from To evaluate the 768 patients Each 12 Celecoxib Naproxen e Incidence of SAE and Gerontol A Biol three multicenter US impact of Celecoxib elder than 70 weeks 200mg d 1000mg d withdrawel from studies due to Sci Med Sci and Canada on functional status years with n 191 n 206 AE were similar with 2001 prospective health related quality active OA of 83
93. a pharmacoeconomic model for celecoxib Rheumatology Oxford 2000 Dec 39 Suppl 2 33 42 discussion 57 9 Review PMID 11276801 PubMed indexed for MEDLINE 210 Reuben SS Connelly NR Postoperative analgesic effects of celecoxib or rofecoxib after spinal fusion surgery Anesth Analg 2000 Nov 91 5 1221 5 PMID 11049912 PubMed indexed for MEDLINE 211 Silverstein FE Faich G Goldstein JL Simon LS Pincus T Whelton A Makuch R Eisen G Agrawal NM Stenson WF Burr AM Zhao WW Kent JD Lefkowith JB Verburg KM Geis GS Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis the CLASS study A randomized controlled trial Celecoxib Long term Arthritis Safety Study JAMA 2000 Sep 13 284 10 1247 55 PMID 10979111 PubMed indexed for MEDLINE 212 Linder JD Monkemuller KE Davis JV Wilcox CM Cyclooxygenase 2 inhibitor celecoxib a possible cause of gastropathy and hypoprothrombinemia South Med J 2000 Sep 93 9 930 2 PMID 11005360 PubMed indexed for MEDLINE 213 Crofford LJ Oates JC McCune WJ Gupta S Kaplan MJ Catella Lawson F Morrow JD McDonagh KT Schmaier AH Thrombosis in patients with connective tissue diseases treated with specific cyclooxygenase 2 inhibitors A report of four cases Arthritis Rheum 2000 Aug 43 8 1891 6 PMID 10943882 PubMed indexed for MEDLINE 53 214 Bensen WG Zhao SZ Burke TA Zabinski RA
94. a russian Effectiveness and al Ter Arkh study tolerance of celebrex 2001 in osteoarthrosis 206 Karateev AE Russian study Gastroduodenal Ter Arkh 2001 tolerance of celecoxib in patients with osteoarthrosis an endoscopic evaluation 208 Svarvar et al Retrospective To predict the e Expected results Rheumatology analysis economic and health Reduction of GI events Oxford 2000 Using ACCES model impact of the Concomitant annual net Pfizer to predict the health introduction of savings of 580 NOK per OA economic impact of Celecoxib in patients with OA or RA in Norway Celecoxib in Norway pat and 514 NOK per RA pat e Cost effectiveness analysis demonstrate relatively robust economic dominance or favourable cost effectiveness ratios for Celecoxib Cele introduction into Nrwegian NSAID market and its use as first line agent will provide societal benefits by improving health care at reduced cost in patients with OA and RA 128 210 Reuben et al Prospetive controlled To determine wether 60 in patients 24h Celecoxib Rofecoxib e Pain scores at 2 of 6 Anesth Analg clinical trial the administration of undergoing 200mg 50mg or intervals 2000 a preoperative dose spine Placebo Sign less in Rofe group than Celecoxib or stabilization by in Cele or Placebo group Rofecoxib to patients one surgeon e 24h morphine use measured who have undergone at
95. arbeiteten Faktoren heraus die mit der Verwendung von Celecoxib in Verbindung stehen Von diesen Arbeiten gehen drei 50 00 explizit auf die Gruppe geriatrischer Patienten also Patienten gt 65 Jahre ein Ref Nr 78 83 und 144 43 Hierzu berichten Mamdani et al von zwei Untersuchungen zur Verwendung von NSAIDs bei alteren Patienten vor und nach der Markteinfuhrung von den COX 2 Inhibitoren Celecoxib und Rofecoxib Als Ursache einer gestiegenen Zahl an Verordnungen sowie Behandlungskosten wurden die COX 2 Inhibitoren verantwortlich gemacht Dar ber hinaus wurden keine Unterschiede hinsichtlich Alter und gastrointestinaler Diagnosen in den f nf vorangegangenen Jahren der NSAID Patienten gegen ber COX 2 Inhibitor Patienten gefunden In einer weiteren Untersuchung wurden Patienten im Alter zwischen 15 und 98 Jahren eingeschlossen und mit Hilfe eines Fragebogens die klinische Verwendung von COX 2 Inhibitoren und damit verbundene Faktoren bei niedergelassenen rzten in Australien beschrieben Als Hauptindikationsgebiet konnte Osteoarthritis ermittelt werden Etwa 65 der Patienten wiesen Risikofaktoren auf hierbei handelte es sich berwiegend um fortgeschrittenes Alter Hypertonie und peptische Ulzera in der Vorgeschichte Die M glichkeit einer Arzneimittelinteraktion bestand f r den gr ten Teil der Patienten Anhand dieser Ergebnisse konnte festgestellt werden dass COX 2 Inhibitoren an Patienten abgegeben werden die vielfache Faktoren
96. auf dieser Definition systemischer Vasculitiden aus einem anerkannten Werk der medizinischen Literatur k nnen auch die beiden F lle kutaner Vasculitis als bekannt gewertet werden Da der berbegriff Vasculitis als Immunreaktion unter den sehr seltenen Nebenwirkungsberichten und Einzelf llen in der Fachinformation von Celecoxib aufgef hrt ist Dennoch sollen die beiden F lle diskutiert werden 54 Case Ref Nr 110 Dieser Fall betrifft eine 76 Jahre alte Patientin die als multimorbide bezeichnet werden kann und nach Meinung der Autoren das Bild einer leukozytoklastischen Vasculitis der unteren Extremitaten zeigte Celecoxib kommt mit gr ter Wahrscheinlichkeit als ausl sendes Agnes in Frage da Omeprazol trotz mehrfacher Einnahme einige Jahre zuvor nicht zu Nebenwirkungen f hrte und die Symptome drei Wochen nach dem Absetzten von Celecoxib und Omeprazol r ckg ngig waren Dennoch erw hnen Gscheidel et al dass mit Omeprazol Nebenwirkungen wie Exanthem Urticaria und seltene F lle von Vasculitis berichtet werden Die Autoren weisen darauf hin dass die Harmlosigkeit dieses Wirkstoffes bez glich kutaner Nebenwirkungen nicht best tigt werden k nne und dass es zu allergischen und toxischen Reaktionen kommen k nne Diesem Hinweis ist hinzuzuf gen dass der Wirkstoff in den offiziellen Texten in keiner Weise als harmlos dargestellt wird und das sehr wohl auch auf die M glichkeit schwerer allergischer Reaktionen sowie Vasculit
97. bekannt ist wurden ausgeschlossen Vorteilhaft war die relativ einheitliche Begleitmedikation der Patienten da im Klinikum N rnberg nur bestimmte Wirkstoffe zur Behandlung diverser Erkrankungen eingesetzt werden so dass trotz der gro en Anzahl von im 138 Mittel zehn eingenommenen Wirkstoffen die Ermittlung der kinetischen Parameter von Celecoxib nicht durch zu divergente Begleitmedikation der einzelnen Studienteilnehmer beeinflusst wurde Wie in den Ergebnissen unter 3 1 4 5 beschrieben entfallen 2 33 der durchschnittlich 10 47 pro Patient eingenommenen Arzneimittel auf Antihypertonika Unter Ber cksichtigung aller Herz Kreislauf Medikamente 35 Antihypertonika 3 Herzglykoside 7 Thrombozytenaggregationshemmer und 8 Antikoagulantien erhielt ein Patient rund 3 5 Arzneimittel zur Therapie kardiovaskul rer Erkrankungen Aufgrund der verabreichten Arzneimittel zur Therapie kardiovaskul rer Erkrankungen sowie der gem ICD 10 gestellten Diagnosen der einzelnen Patienten wird klar erkennbar dass es sich bei dem untersuchten Kollektiv um Patienten mit kardiovaskul ren Vorerkrankungen handelt Dennoch traten bei der Einzelgabe von 200 mg Celecoxib auch bei dieser Patientengruppe weder eine Beeintr chtigung des Kardiovaskularsystems in Form unerw nschter Wirkungen noch eine negative Beeinflussung anhand des gemessenen Blutdrucks und der Pulsrate auf Es kann daher geschlussfolgert werden dass bei der untersuchten Patientengruppe mit einem erh
98. chemical purpurea structure or Fatal Allergic Inhibition of Vasculitis endothelial Prostacycline synthesis resulting in a prothrombotic state 140 Grob etal 56 year old 30 min gt 60 doses Nonatopic episode of Celecoxib together with Life threatening Skin scratch tests with Allergy 2002 woman after Celecoxib rhinitis and itching of Multivitamin tablet anaphylactoid Cele other NSAIDs and one 200mg for the thoat after taking reaction with Multivitamin compound 200mg coxarthritis Indomethacin urticaria were negative On day 2 dose within 3 angioedema of oral provocation test after 2 months bronchospasm and with rising doses Cele months vomiting gt the patient reacted inter Celecxoib induced ruption Anaphylaxis 141 Galli et al G 70 year old 16 days 200mg bid Chronic liver disease Furosemide 50mg d Reversible Acute COX 2 products play a Ital Nefrol woman heart failure and Hydrochlorothiazide Renal Failure physiological role in 2002 chronic renal failure Amiloride 50 5mg d following therapy many tissues and organs Folic Acid 10mg d with both Ketorolac 10mg tid after 4 days and Celecoxib including the kidney In patients at risk the renal AE of NSAIDs and COX 2 inhibitors could be the same due to the similar physiological role of COX 1 and COX 2 dependent PGs 154 146 AmJ Clin 57 year old 1 week 100mg bid Skin lesions Fir
99. d bid corresponds to that of traditional fizer NSAIDs like Diclofenac SL 150mg d Advantages of Coxibs Combination with steroids No effect on platelet aggregation No Coxib discontinuation necessary prior to surgery 133 Pedros et al The first Yellow Cards To review and compare e Most frequent AEs of Rofecoxib Med Clin received at the Catalan first spontaneous reports GI and cardiovascular Barc 2002 Center of of adverse reactions to e Most frequent AEs of Celecoxib Pharmacovigilance Rofecoxib and Celecoxib Cutaneous and GI reporting adverse effects e Most frequent AEs of nonselective NSAIDs of Rofecoxib and GI and neuropsychiatric Celecoxib were reviewed Cele and Rofe are not devoid of GI toxicity and may also induce cardiovascular and compared to those adverse events attributed to nonselsctive NSAIDs 134 Bombardier Refering to results from To review important e Different comparator NSAIDs and design endpoints methods of recrding events of C Am J VIGOR Rofecoxib vs evidence on the GI safety VIGOR and CLASS Both studies are not entirely comparable Cardiol 2002 Naproxen and CLASS of Coxibs e CLASS unrestricted Celecoxib vs Ibuprofen OA and RA patients grant from and Diclofenac Aspirin as cardioprotective therapy allowed Merck Endoscopic procedures encouraged by the protocol recording of more transient less clinical important ulcers e VIGOR RA patients
100. das Literature Selection Technical Review Committee LSTRC ber t die Auswahl des Hauptteils der in die Datenbank aufgenommenen Zeitschriften MEDLINE enth lt bibliographische Information und Abstracts von mehr als 4 600 in den Vereinigten Staaten und 70 weiteren L ndern ver ffentlichten biomedizinischen Zeitschriften und ber 12 Millionen Hinweise auf Zeitschriftenartikel der biomedizinischen Wissenschaft Die Datenbank deckt den Zeitraum von 1966 bis heute ab Im Zeitraum von 1997 bis 2001 wurden nahezu 89 der ver ffentlichten Artikel in englischer Sprache publiziert davon werden im Moment etwa 52 in den Vereinigten Staaten ver ffentlicht Zur Systematisierung werden allen Literaturhinweisen in MEDLINE spezielle Begriffe und Publikationstypographien aus einem zu diesem Zweck entwickelten Vokabular dem MeSH Thesaurus zugeordnet Nach der Entscheidung die Suche in MEDLINE durchzuf hren ist gilt es nun eine Suchstrategie zu finden mit der eine umfangreiche und dennoch pr zise Erfassung des aktuellen Kenntnisstandes der interessierenden Thematik best m glich erreicht wird 21 1 4 1 Suchstrategien f r MEDLINE Das weiter oben bereits formulierte Ziel der Suche soll eine Erfassung des aktuellen umfassenden und zugleich prazisen Kenntnisstandes zum Thema Substanz Celecoxib im Zusammenhang mit der Population der 65 Jahre oder lteren Menschen erm glichen Die als ad quat betrachtete Suchstrategie wurde durch Verwendung und Verglei
101. days 200mg d OA without mucous steroid and oral woman membrane antihistamine treatment involvement Diagnosis substanciated Allergic Skin by positive patch test with Reaction Celecoxib Currently no test is available to diagnose a drug allergy Patients with proven Cele allergy should avoid all sulfonamides and vice versa 171 242 Reubenetal 72 year old 72h 200mg d Hypertension and Atenolol 25mg d Severe epigastric Presented for evaluation Anes woman OA Acetaminophen 650mg pain patient and treatment of lumbar thesiology Low back pain and every 6h as needed underwent radiculopathy secondary 1999 diffuse burning Naproxen 1000mg d emergency surgery to spinal stenosis epigastric pain with initiated 26 days before to repair a 2cm According to diagnosis nausea evaluation Perforated Gastric Napr was disc and Diagnosis guaiac Omeprazole 20mg d Ulcer although the Omeprazole 20mg d was positive stool and patient had no prescribed gastric ulcer dyspeptic symptoms Elderly patients and Cele initiation 12 of any kind during those with a history of days after diagnosis the 12 days not peptic ulcer disease are at taking any NSAID greater risk for subsequent ulceration and secondary ulcer complications This case is consistent with the theory that PGs produced by COX 2 participate in gastric ulcer healing process 245 Karch et al 52 year old 20
102. defined other than duration of use 147 93 Beck et al 79 year old 200mg bid Aspirin 325mg d Fatigue since Treatment with Aspirin Gastrointest man treatment with Cele and Celecoxib was Endosc 2002 Lower GI bleeding discontinued and after numerous vascular multiple transfusions the lesions involving patient was discharged skin and lip Blue Rubber Bleb Naevus Syndrome 96 Gunja et al 64 year old 3 200mg bid Long history of Lithium 250mg mane Examination e Rehydration and Intern Med J woman months schizoaffective 500mg nocte revealed acute cessation of Lithium and 2002 disorder Risperidone 1 5mg d confusion moderate Celecoxib Patient s Prior to Celecoxib introduction serum Lithium levels had been checked regularly for the previous 12 months and maintained between 0 4 0 6mmol L Venlafaxine 75mg mane 37 5 nocte dehydration nystagmus and lateral gaze a coarse tremor and normal tendon reflexes Lithium toxicity resulting from a potential Interaction between Lithium and Celecoxib neurological status returned to normal e Lithium toxicity from interaction with NSAIDs is well recognized e Cele reduces renal Lithium clearance in salt depleted volunteers due to transient impairment of GFR In healthy subjects mean Lithium plasma levels are elevated 17 with concomitant Cele compared to Lithium alone 3 months lag time lea
103. der kinetischen Parameter von Celecoxib Die Studie diente der Erfassung pharmakokinetischer Parameter nach Applikation einer Einmaldosis 200 mg des Arzneistoffes Celecoxib in einer Gruppe multimorbider geriatrischer Patienten Hierbei wurden in den prim ren und sekund ren Studienzielen die maximale Plasmakonzentration Cmax ng ml die Fl chen unter der Konzentrations Zeit Kurve AUC o4 AUC und AUC ng ml h sowie der Zeitpunkt bei Erreichen der maximalen Plasmakonzentration tmax die Halbwertszeit t42 und die mittlere Verweilzeit des Arzneistoffes im Organismus MRTo bestimmt Dar ber hinaus konnten durch Berechnung unter Verwendung der vorher genannten Parameter die Gesamtclearance Clio ml min das Verteilungsvolumen Va l die Absorptions Ka 1 h und Eliminationsgeschwindigkeitskonstante ke 1 h bestimmt werden Bis auf ka wurde zur Berechnung der kinetischen Parameter das Programm TopFit Version 2 0 verwendet Die aus den Blutentnahmen gewonnenen Celecoxib Plasmakonzentrations Zeit Kurven nach oraler Applikation einer Einzeldosis von 200 mg Celecoxib wurden mit Hilfe eines kompartimentunabh ngigen Modells analysiert Gilbaldi and Perier 1982 Als Cmax wurde die beobachtete maximale Plasmakonzentration verwendet wobei tmax den dazugeh rige Zeitpunkt darstellt AUC bezeichnet die Fl che unter der Konzentrations Zeit Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt der letzten gemessenen Konzentration und wurde mit der linearen Trap
104. ein eindeutiger Bezug zur Altergruppe der 65 J hrigen oder lteren hergestellt werden In einer verblindeten placebo kontrollierten Studie testeten Ahlbach et al Ref Nr 38 die Vertr glichkeit von Celecoxib bei einer Gruppe von 77 Patienten im Alter zwischen 31 und 80 Jahren mit berempfindlichkeitsreaktionen gegen ber NSAIDs in der Vorgeschichte Alle Studienteilnehmer zeigten eine gute Vertr glichkeit gegen ber oral verabreichtem Celecoxib Um eine geeignete Konzentration von 23 verschiedenen Arzneimittel haupts chlich Antibiotika und Analgetika f r kutane Allergietests herauszufinden untersuchten Hug et al Ref Nr 66 verschiedene Konzentrationen von Arzneimitteln in Skarifikations und Patch Tests an 61 gesunden Freiwilligen im Alter zwischen 23 und 84 Jahren und an 73 station ren Patienten im Alter von 12 bis 83 Jahren Die aus der Studie gewonnenen Daten geben f r 23 Wirkstoffe verwendbare Arzneistoffkonzentrationen und L sungsmittel f r Skarifikations und Patch Tests an Mit 14 der Zubereitungen konnten durch positive Testreaktionen tats chlich sensibilisierte Personen identifiziert werden In einer der Studien bestimmten Garcia Rodriguez et al Ref Nr 80 die Vertr glichkeit von Celecoxib bei 20 Patienten im Alter zwischen 23 und 72 Jahren bei denen NSAID assoziierte Urticaria und Angio deme auftraten Den Patienten wurde in bestimmten Zeitintervallen Celecoxib in steigender Dosierung von 50 bis 200 mg verabreicht
105. einen COX 2 Inhibitor einnehmen Whelton et al postulieren einen Mechanismus wonach bei Blockade eines Stoffwechselweges die verbleibenden Stoffwechselwege des Arachidons urezyklus verst rkt aktiviert werden Es kommt zu einer Konzentrationserh hung der Endprodukte der aktivierten Wege wonach es zu einer Erh hung der Konzentration von TxA k me dem Hauptprodukt der COX 1 ein potenter Vasokonstriktor und Stimulator der Thrombozytenaggregation Dagegen w rde die Bildung von Prostazyklin Prostaglandin l2 das Hauptprodukt der Cyclooxygenase 2 bei Gesunden durch Hemmung des Enzyms mit selektiven COX 2 Inhibitoren abnehmen Prostazyklin ist ein potenter Thrombozytenaggregationshemmer mit vasodilatierenden Eigenschaften Es ist m glich das Celecoxib zum Auftreten dieser Symptome f hrte Gleichwohl besteht bei der 42 j hrigen Patientin ein weiterer Risikofaktor f r thromboembolische Erkrankungen Rauchen Weiterhin wird nicht erw hnt ob die Patientinnen hormonelle Kontrazeptiva einnehmen was bekannterma en ein weiteres Risiko f r thromboembolische Erkrankungen darstellen w rde Bei allen drei Betroffenen erscheinen die Symptome am Fu Der Beschreibung der Symptomatik nach k nnte ebenfalls eine Art sekund res Raynaud Syndrom am Fu diskutiert werden Nachdem auch Heliobacter pylori mit 64 dem Auftreten des sekundaren Raynaud Syndrom in Verbindung gebracht wird w re es auch interessant den Heliob
106. einer Therapie mit Celecoxib bedacht werden In den informativen Texten des Arzneimittels wird hierauf ausdr cklich hingewiesen ber die M glichkeit der Beteiligung von COX 2 Produkten an Heilungsprozessen der Magenschleimhaut und die diesbez glichen Auswirkungen einer Therapie mit COX 2 Inhibitoren sollte durch experimentelle und klinische Studien n heres herausgefunden werden Auch bekannt ist dass bei Therapie mit NSAIDs und dem Vorliegen chronisch entz ndlichen Darmerkrankungen generell Vorsicht geboten ist Das Durchschnittsalter der Patienten in den 4 hier diskutierten F llen betr gt 63 75 Jahre Bedenkt man dass die 35 j hrige Patienten mit entz ndlicher Darmerkrankung diesen Durchschnitt mit pr gt und das durchschnittliche Alter der brigen Patienten 73 33 Jahre betr gt deutet dies auf die Tendenz eines erh hten Risikos der hier diskutierten unerw nschten Wirkungen f r ltere Patienten hin 62 2 2 1 4 Kardiovaskularsystem Diesem System k nnen 8 F lle also 12 31 der gesamten F lle zugeordnet werden 2 25 dieser F lle berichten von lteren Patientinnen Bei den beschriebenen Nebenwirkungen dieses Systems handelt es sich um 3 F lle mit Thrombose 3 F lle mit Torsade de Pointes Arrhythmie einen Fall mit arzneimittelinduziertem Bluthochdruck und einen Fall einer Lungenembolie Von diesen Nebenwirkungen wird in der Fachinformation nur auf Bluthochdruck hingewiesen Die nicht in der Fachinformation genannten Nebe
107. einer intensiven Regulation unterliegt Das Cyclooxygenase 1 Enzym wird konstitutiv in fast allen Zellen exprimiert Cyclooxygenase 2 kann durch inflammatorische Stimuli induziert oder durch antiinflammatorische Zytokine herunterreguliert werden und wird in einigen Geweben des Gehirns und der Niere auch konstitutiv exprimiert Der Promotor des COX 2 Gens besitzt eine TATA Box und Bindungsstellen f r verschiedene Transkriptionsfaktoren wie den Nuklearfaktor xB NF kB und den Nuklearfaktor f r Interleukin 6 Expression NF IL 6 So kann COX 2 beispielsweise durch Lipopolysaccharide proinflammatorische Zytokine und Wachstumsfaktoren induziert werden wohingegen Glucocorticoide Interleukin 4 Interleukin 13 und das antiinflammatorische Zytokin Interleukin 10 die Expression dieses Enzyms hemmen k nnen Die am besten untersuchten Produkte des Arachidons urestoffwechsels sind die Prostaglandine Das f r ihre Synthese ma gebliche Enzym ist die Cyclooxygenase Sie liegt als Homodimer im endoplasmatischen Retikulum vor besitzt Cyclooxygenase sowie Hydroperoxidaseaktivit t und katalysiert die Transformation der Arachidons ure in instabile zyklische Endoperoxide und instabile intermedi re Prostaglandine Hierbei wird Arachidons ure durch eine Cyclooxygenasereaktion in Prostaglandin G2 PGG und dieses durch eine Hydroperoxidasereaktion in das instabile Intermediat 7 Prostaglandin H PGH berf hrt Prostaglandin Hz wird dann durch gewebespezif
108. eines erh hten Risikos unerw nschter Arzneimittelwirkungen aufweisen Kritisch wird die Verwendung von COX 2 Inhibitoren in einer Untersuchung aus Tarragona an 18 Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren beleuchtet Die Untersuchung ergab dass in der Mehrzahl der F lle die M glichkeit einer alternativen kosteng nstigeren und ebenso sicheren Therapie bestanden h tte In einer bei niedergelassenen Allgemein rzten in Australien durchgef hrten Studie fand man dass das Verordnungsschema der COX 2 Inhibitoren Celecoxib und Rofecoxib nicht mit den hierf r erhobenen Richtlinien bereinstimmt Eine weitere Untersuchung zeigte dass die COX 2 Inhibitoren Celecoxib und Rofecoxib h ufig als Therapeutika der ersten Wahl bei Osteoarthritis auch bei Fehlen entz ndlicher Prozesse und ohne einen angemessenen vorherigen Therapieversuch mit Paracetamol verwendet werden Dar ber hinaus blieben Vorsichtsma nahmen f r die Anwendung und Kontraindikationen dieser Substanzen unbeachtet Diese Erkenntnisse wurden anhand der Krankenakten 70 aufeinanderfolgender Patienten des Princess Alexandra Hospitals in Australien gewonnen In der Schlussfolgerung einer Untersuchung von Wolfe et al dagegen wurde darauf hingewiesen dass Ergebnisse aus Beobachtungsstudien unter Ber cksichtigung der Begleitumst nde der bewerteten Patienten daten zu interpretieren seien Da man herausgefunden hatte dass Patienten welche eine Therapie mit COX 2 Inhibitoren s
109. en ee 135 Physiologische Faktoren Body Mass Index K rperfettmasse Alter Zahl der durch Krankheiten betroffenen K rpersysteme und Zahl der eingenommenen Arzneimittel er rien 136 Body Mass Index 4 nee Eee EEREN EEEE he nee R RER EEE 136 Korpertettmasse n ra ee ee een tigen Seer 136 DNB EEE S eee eA ESEL EITHER EIER eA Oe a ie 137 Zahl der betroffenen K rpersysteme ussssnneennnsnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn nnnn nn 137 Anzahl der eingenommenen Arzneimittel eennnnennennnnnnnennnnnnnn ernennen 137 Clorea Nach Cockgroft und Gault 2224440400nennnnnnnnnnnnnennennnnnnnnnnnnnanennnnennnnn nn 138 Post Hoc ermittelte physiologische Faktoren BCM FFM ECM TBW und 4 3 4 3 1 4 3 1 1 4 3 1 2 4 3 1 3 4 3 1 4 4 3 2 4 3 2 1 4 3 2 2 4 3 2 3 4 3 2 4 VI Zusammenh nge pharmakokinetischer Parameter mit pharmakodynamischen Parametern sowie mit physiologische Faktoren und der Anzahl eingenommener Arzneimittel urssnennnnnnnennnnnnennnnnnnnennnn nenn Signifikante Korrelationen aaa A AAEE AE Zusammenhang Alter Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmak nzentration 4 es ET EOE Zusammenhang Alter Fl che unter der Konzentrationszeitkurve vom Zeitpunkt der letzten Messung bis Unendlich AUC gto aunseenenseennneenennesnnnnenennnnnnnnennennenn Zusammenhang Alter Mittlere Verweilzeit des Arzneistoffes im K rper
110. expression the renocortical renin and COX 2 gene expression was semiquantitated when RAAS was inhibited by the angiotensin II ATI receptor antagonist Candesartan and when additionaly COX 2 activity was blocked by Celecoxib Male Sprangue Dawley SD Wistar Kyoto WKY and spontaneously hypertensive rats SHR Each strain at the ages of 4 8 and 14 weeks Celecoxib 20mg kg bid Candesartan 15mg kg d eCandesartan Renin mRNAT in all rats at all ages amplitude of stimulation inversely related to age COX 2 mRNAT in all rats at week 5 in SD and WKY at week 9 No influece on COX 2 levels in SHR at week 9 and all rats at week 15 In all rats there is a strain specific strong linear correlation between renocortical COX 2 and renin mRNA levels with and without Candesartan e Candesartan Celecoxib No change in renin mRNA or COX 2 levels whilst renal excretion of Na 26 and renal cortical PGE conc Y 60 Findings indicate that Angiotensin II is not required to stimulate COX 2 expression COX 2 activity is not required to stimulate renin expression The findings suggest the existence of a common dominator for renin and COX 2 expression as their expression is highly coordinated under basal conditions 118 180 Arguedas et al Aliment Pharmacol Ther 2001 Retrospective decision analysis by using a model
111. ffentlichung nicht gemacht werden 66 berdies muss erw hnt werden dass bei diesem Patienten die Verwendung von Celecoxib nicht angezeigt war da bereits eine schwere Lebererkrankung bestand und in den Informationstexten von Celebrex im Abschnitt 4 3 Gegenanzeigen ausdr cklich darauf hingewiesen wird 2 2 1 5 2 Hepatozellulares und cholestatisches Lebertrauma Case Ref Nr 173 Bei naherer Betrachtung des Falles einer 67 jahrigen Frau mit hepatozellularen und cholestatischen werden f r diese Patientin Nebenwirkungen der gleichen Kategorie wie in dem oben dargestellten Fall einer Arzneimittel induzierte Lebererkrankung beschrieben Dieser Fall wird von den Autoren eindeutig als Mischtyp einer akuten Lebersch digung durch Arzneimittel dargestellt Um andere Ursachen auszuschlie en wurde nahezu das gesamte Spektrum akuter und chronischer Lebererkrankungen differentialdiagnostisch abgekl rt Im Unterschied zum oben diskutierten tritt in diesem Fall die unerw nschte Wirkung bereits 7 Tage nach Einnahme von Celecoxib 100 mg d auf Der zeitliche Zusammenhang sowie alle gepr ften Faktoren weisen auf Celecoxib als verursachendes Agens hin Es sei hier aber noch darauf hingewiesen dass in wenigen F llen auch die Einnahme von Eisen ber Jahre hinweg die Ursache einer chronischen Lebervergiftung mit Eisen Siderose sein kann Die Hauptmenge des Eisens wird in der Leber deponiert Eine Eisen berladung mit weniger als 10 bis 15 g verl
112. functional status aspects of health related quality of life of patients with osteoarthritis treated with celecoxib Pharmacotherapy 1999 Nov 19 11 1269 78 PMID 10555933 PubMed indexed for MEDLINE 245 Karch AM Karch FE What did you say I can t quite understand your spoken order Am J Nurs 1999 Aug 99 8 12 No abstract available PMID 10456011 PubMed indexed for MEDLINE 246 Mohammed S Croom DW 2nd Gastropathy due to celecoxib a cyclooxygenase 2 inhibitor N Engl J Med 1999 Jun 24 340 25 2005 6 No abstract available PMID 10383283 PubMed indexed for MEDLINE 247 McAdam BF Catella Lawson F Mardini IA Kapoor S Lawson JA FitzGerald GA Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase COX 2 the human pharmacology of a selective inhibitor of COX 2 Proc Natl Acad Sci USA 1999 Jan 5 96 1 272 7 Erratum in Proc Natl Acad Sci 56 USA 1999 May 11 96 10 5890 PMID 9874808 PubMed indexed for MEDLINE 248 Simon LS Lanza FL Lipsky PE Hubbard RC Talwalker S Schwartz BD Isakson PC Geis GS Preliminary study of the safety and efficacy of SC 58635 a novel cyclooxygenase 2 inhibitor efficacy and safety in two placebo controlled trials in osteoarthritis and rheumatoid arthritis and studies of gastrointestinal and platelet effects Arthritis Rheum 1998 Sep 41 9 1591 602 PMID 9751091 PubMed indexed for MEDLINE 249 Lane NE Pain management in osteoarthritis the role of COX 2 i
113. genotype on bodyweight 71 interval 3 elderly 3 2 1 0 vs 2 4 0 4 2003 condition steady state 12kg and 12 weeks mgeh L p lt 0 05 Samples were taken disposition of elderly 68 2yr Terminal t similar 3 9 4 4 following the last Diclofenac and bodyweight 82 vs 3 5 3 3h Possible account morning dose Celecoxib 15kg healthy for difference less complete drug free absoption or higher body nonsmoking weight in the elderly subjects of both e Celecoxib sex Young vs elderly almost ident AUC 5 8 1 7 vs 5 6 2 3mgeh L and t 2z 11 8 8 7 vs 11 2 2 9h e Plasma protein binding of both NSAIDs was unaffected by age The apparent oral clearance for unbound drugs was not different between the two goups e No association with genotype and PK parameter and no sign correlation betw AUC values of either drug No dosage reduction in the elderly up to 75 years is required 58 Cancilleri et al Prospective clinical To evaluate activity 46 patients At least 3 200mg d e Cele compared to traditional Clin Ter 2003 study and tolerance of affected by pain months NSAIDs had simial efficacy in Each patient was Celecoxib in of inflammatory control of OA and RA pain evaluated before and outpatients or degenerative p lt 0 000 not for acute onset after therapy by VAS department practice origin None of of pain scale them used e No different side effects than NSAIDs before those stated in the SmPC
114. geringer ist k nnte teilweise bedingt sein durch das geringere Verteilungsvolumen verglichen mit dem der M nner Dieser Einflussfaktor scheint gegen ber dem der Absorptionskonstante zu berwiegen Die geringere k der Frauen wiederum k nnte von dem geringeren Hydratationszustand aufgrund des geringeren K rperwassers herr hren Da s mtliche Diffusionsvorg nge bei geringeren Volumina langsamer ablaufen wie aus dem 1 Fickschen Gesetz ersichtlich Bei einer Gesamtbetrachtung k nnen die f r nicht adip se ltere multimorbide M nner und Frauen unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffes Celecoxib plausibel anhand der hier aufgef hrten physiologischen Unterschiede erkl rt werden 4 3 Zusammenh nge pharmakokinetischer Parameter mit pharmakodynamischen Parametern sowie mit physiologische Faktoren und der Anzahl eingenommener Arzneimittel Durch die begrenzte Fallzahl ist zwar die Aussagekraft der Ergebnisse dieser Studie limitiert doch f llt bei einem Vergleich der Fallzahlen anderer Kinetikstudien an lteren Menschen f r die Arzneistoffklasse der NSAIDs eine durchschnittlich noch geringere Fallzahl auf Diese Aussage 140 basiert auf einer MedLine Suche zu dem Thema Pharmakokinetik von NSAIDs bei alteren Patienten Beispiele f r Fallzahlen solcher Studien sind die Ver ffentlichungen von Skeith et al mit 11 Shin et al mit 5 McElnay et al mit 12 Berry et al mit 10 Jones et al mi
115. h ufig auf 4 Insgesamt ergibt sich aus den oben genannten physiologischen Altersveranderungen fur die Kinetik vieler lipophiler Arzneistoffe eine Verl ngerung der Halbwertszeit die proportional zum Verteilungsvolumen geteilt durch die Clearance ist Zudem bestehen bei ltere Patienten f r einige Arzneistoffe auch ver nderte pharmakodynamische Eigenschaften Beispielsweise zeigt das Gehirn eine gesteigerte Empfindlichkeit gegen ber einigen Substanzen wie Opiaten Benzodiazepinen und Neuroleptika Hieraus ergibt sich dass die gleiche Wirksamkeit bei alteren Personen mit niedrigerer Dosierung erreicht werden kann Ebenso beseht f r diese Altersgruppe ein erh htes Risiko fur Non Compliance und Einnahmefehler nn Bedingt durch Arzneimittelkosten ungen gende Information des Patienten ber die Medikation inakzeptable Nebenwirkungen und die Komplexit t der Medikationsschemata halten sich die Patienten nicht an die verordneten Einnahmemengen und zeiten Um den beschriebenen altersabh ngigen pharmakologischen Ver nderungen gerecht zu werden und die Arzneimitteltherapie lterer Menschen zu optimieren sollten offizielle Richtlinien f r die Pharmakotherapie geriatrischer Patienten erarbeitet werden Die g ngige Fachliteratur stellt hier nur wenige und umstrittene Anhaltspunkte bereit Im folgenden Abschnitt werden die bereits vorhandene Empfehlungen kurz erl utert 3 Richtlinien f r die Pharmakotherapie lterer Patienten 3 1
116. hat und erm glichte somit die Durchf hrung einer entsprechenden klinischen Studie Die folgende Arbeit untergliedert sich daher in einen einleitenden Teil eine Literatursuche und eine klinische Studie Die Einleitung soll Hintergr nde zum besseren Verst ndnis vermitteln sowie auf die Aktualit t und Notwendigkeit dieser Thematik hinweisen Die Literatursuche diente der Ermittlung des 2 aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstandes der Behandlung alteren Patienten mit Celecoxib Die durchgef hrte klinische Studie lieferte Erkenntnisse Uber die Behandlung eines bisher nicht untersuchten da schwierig zug nglichen und behandelbaren Kollektives multimorbider lterer Patienten mit einer Einzeldosis Celecoxib 200 mg Eine Untersuchung dieser Patientengruppe stellt wie eingangs erl utert eine gro e Herausforderung dar und ist hinsichtlich des Behandlungsbedarfes mit der betrachteten Arzneistoffklasse von u erster Relevanz 1 Epidemiologie des Alterns Auswirkungen der lter werdenden Gesellschaft Aufgrund demografischer Ver nderungen des vergangenen Jahrhunderts stellen heute Menschen die 100 65 Jahre alt oder lter sind 16 61 der deutschen Gesamtbev lkerung dar Diese Entwicklung spiegelt eine kontinuierlich gestiegene Lebenserwartung wieder die 2001 f r M nner bei 74 64 10 Dieser bedeutenden demografischen Ver nderung zur Jahren und f r Frauen bei 81 09 Jahren lag Folge stellen heute ltere Menschen die Meh
117. hierdurch bedingte gr ere Oberfl che des Fettkompartiments pro Zeiteinheit mehr Substanzmolek le diffundieren k nnen Nachdem die Gleichgewichtseinstellung der Verteilung zwischen Blut und Fettkompartiment parallel zu den Absorptionsvorg ngen verl uft und aufgrund einer mit zunehmendem Fettgehalt g nstigeren Arzneistoffdiffusion in das Fettkompartiment w rde man niedrigere maximale Plasmakonzentrationen sowie ein verlangsamtes Erreichen der maximalen Plasmakonzentration mit zunehmendem K rperfettgehalt erwarten Nichts anderes wird durch den hier diskutierten Zusammenhang best tigt 4 3 2 3 Zusammenhang K rperfettmasse Halbwertszeit Ebenso wie die vorstehend in Abschnitt 3 1 5 2 2 beschriebene Korrelation zeigt sich auch hier eine Korrelation die gem theoretischer berlegungen aufgrund g ltiger Hypothesen oder biopharmazeutischer Kenntnisse zu erwarten war Unter Annahme der Verteilung von Celecoxib als ein lipophiler Arzneistoff in das K rperfettkompartiment ist ebenso eine R ckverteilung des Arzneistoffes aus dem Fettkompartiment in das Kreislaufsystem als Transportmittel zum Metabolisationsort zu erwarten Aufgrund der im vorangegangenen Abschnitt beschriebenen Diffusionsvorgange w rde die R ckverteilung eines lipophilen Arzneistoffes um so langsamer erfolgen je gr er das Fettkompartiment d h je gr er die K rperfettmasse ist Erwartungsgem verz gert dies den Weg des Arzneistoffes bis zu seiner Metabolisieru
118. impose an excessive complication management of OA incremental impact on The model quantified and RA Canadian provincial healthcare the number of patients budget expected to e Costs according to the experience any GI model complication NSAID alone lt Celecoxib lt commonly associated Diclofenac Misoprostol lt with NSAID therapy NSAID H receptor antagonist lt NSAID Misoprostol lt NSAID PPI 202 McKenna et al Multicenter double To test the hypothesis 600 patients 6 weeks Celecoxib Diclofenac e Primary efficacy measures Scand J blind placebo that Celecoxib has with OA of the 100mg bid 50mg tid VAS WOMAC Rheumatol controlled trial equivalent efficacy knee or Placebo Sign improvement with Cele 2001 and a superior and Diclo compared to supprted by tolerability safety Placebo Pharmacia profile when e Rapidity of onset of action compared to Diclofenac the current worlwide standard of care American Pain Society Sign pain relief within 24h with Cele and Diclo e More Diclo patients Reported GI AE than either Placebo or Cele patients e Diclo compared to Placebo Sign elevation in mean hepatic transaminases serum creatinine and reduction in haemoglobin concentration not observed with Cele Cele 200mg d as effective as Diclo 150mg d with an appearingly superior safety and tolerability profile 127 205 Tsvetkova et Data of
119. in the definition of a serious adverse event refers to an event in which the subject was at risk of death at the time of event it does not refer to an event which hypothetically might have caused death if it were more severe o Medical judgement should be exercised in deciding whether an adverse event is serious in other situations Important adverse events that are not immediately life threatening or do not result in death or hospitalisation but my jeopardise the subject or may require intervention to prevent one of the other outcomes listed in the definition above should also be considered serious 9 1 3 Eliciting Adverse Event Information The investigator is to report all directly observed serious adverse events and all serious adverse events spontaneously reported by the trial patient using concise medical terminology In addition each trial patient will be questioned about adverse events at each clinical visit At all visits the question will be Since the last visit have you had any health problems Hatten Sie seit dem letzten Besuch gesundheitliche Probleme 9 1 4 Criteria of Causal Relationship The presumed relationship between the test substance and all adverse events will be evaluated according to the following criteria e Certain A reaction that follows a reasonable temporal sequence from administration of the drug or at proved drug concentrations in body fluids or tissues that follows a known or expected response pattern
120. indexed for MEDLINE 38 44 Bertin P Behier JM Noel E Leroux JL Celecoxib is as efficacious as naproxen in the management of acute shoulder pain J Int Med Res 2003 Mar Apr 31 2 102 12 PMID 12760313 PubMed indexed for MEDLINE 45 Mamdani M Rochon P Juurlink DN Anderson GM Kopp A Naglie G Austin PC Laupacis A Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short term risk of acute myocardial infarction in the elderly Arch Intern Med 2003 Feb 24 163 4 481 6 PMID 12588209 PubMed indexed for MEDLINE 46 Palmer R Weiss R Zusman RM Haig A Flavin S MacDonald B Effects of nabumetone celecoxib and ibuprofen on blood pressure control in hypertensive patients on angiotensin converting enzyme inhibitors Am J Hypertens 2003 Feb 16 2 135 9 PMID 12559680 PubMed indexed for MEDLINE 47 Chen JJ Yao PL Yuan A Hong TM Shun CT Kuo ML Lee YC Yang PC Up regulation of tumor interleukin 8 expression by infiltrating macrophages its correlation with tumor angiogenesis and patient survival in non small cell lung cancer Clin Cancer Res 2003 Feb 9 2 729 37 PMID 12576442 PubMed indexed for MEDLINE 48 Markowitz GS Falkowitz DC Isom R Zaki M Imaizumi S Appel GB D Agati VD Membranous glomerulopathy and acute interstitial nephritis following treatment with celecoxib Clin Nephrol 2003 Feb 59 2 137 42 PMID 12608557 PubMed indexed for MEDLINE 49 Becker RV Burke TA
121. individual drug molecule e CV complications are serious medical conditions and may be associated with greatly increased costs gt Difference in CV risk may have important economic implications for managed care organisations and other healthcare systems 176 95 Pfeifer M MMW Fortschr Med 2002 Analgesic in osteoporosis Why so conservative with dosage e Adverse drug effects with nonselective NSAIDs and COX 2 inhibitors generally have to be considered in elderly multimorbid patients But on the author s experience this mainly affects GI adverse events with Diclofenac and Ibuprofen and that s the reason why the given daily maximum dosage should not be reached and instead weak Opioids should be used The daily maximum dosage of Cele and Rofe should only be used in excepted cases in patients aged 65 years or older because risks arise with liver or renal insufficiencies e In case of problems Paracetamol or Paracetamol Codein would be an alternative It is also well tolerated in the elderly but sometimes rather less effective 103 Strand V et al Arthritis Rheum 2002 Data from CLASS 7968 patients 28 RA and 72 OA and VIGOR 8076 RA patients Discussing data and possible explanations for the findings concerning the risk of cardiovascular thrombotic events with Celecoxib and Rofecoxib CLASS Celecoxib long term arthritis safety study 400mg bid n 3987 Comparator NSAID Ibu
122. konnte Beachtung 33 2 1 1 K rpersystem Studien 32 95 also rund ein Drittel aller hier zuordenbaren Studien bezogen in ihre Untersuchungen ein Kollektiv alterer Patienten ein Da aber die Hauptkonsumenten dieser Arzneistoffklasse zu dieser Altersklasse geh ren scheinen diese Patienten in den Studien unterreprasentiert zu sein 2 1 1 1 Studien das Muskel Skelett System und das Bindegewebe betreffend Bei den 33 Studien die diesem K rpersystem zugeordnet werden konnten handelt es sich berwiegend um Studien welche die Effektivit t der Anwendung von Celecoxib bei Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis pr fen Von diesen Studien beziehen sich 7 d h 21 21 speziell auf 65 Jahre alte oder ltere Patienten Collantes Estevez et al Ref Nr 61 ver ffentlichten Ergebnisse einer multizentrische Studie mit 2228 Patienten deren mittleres Alter 66 37 Jahre betrug Ziel dieser Studie war es in erster Linie die Auswirkungen eines Medikationswechsels von Celecoxib zu Rofecoxib bei diesen an Osteoarthritis erkrankten Patienten die nach Ansicht ihres Hausarztes von dem Wechsel profitieren sollten zu untersuchen Die Autoren schlussfolgern aus den Ergebnissen dass Patienten die unzureichend auf die Behandlung mit Celecoxib 200 mg d ansprachen m glicherweise wirksamer mit Rofecoxib 25 mg d therapiert werden k nnten Dar ber hinaus wurden folgende Faktoren ermittelt die im Zusammenhang mit einem Medikationswechsel bzw einer b
123. of incidence and multiplicity during promotion progression e Steady state plasma concentrationd increases with dose Suggestion effective chemopreventive agent for secondary prevention of colon cancer in patients with FAP and sporadic polyps 135 239 Emery et al Lancet 1999 Supported by Searl Multicenter 132 centres in Europe Israel South Africa Australia and New Zealand randomized double blind double dummy parallel group trial To compare the efficacy safety and tolerability of long term therapy with Celecoxib and Diclofenac 655 patients with adult onset of RA with at least 6 months duration 158 withdrawals Population representative of a general population of patients with RA NSAID washout before study entry 24 weeks Assess ment of analgesic activity and tolerability at baseline every 4 weeks and at week 24 GI safety assessment by upper GI endoscopy within 7 days of the last dose Celecoxib 200mg bid n 212 Diclofenac SR 75mg bid n 218 e Cele and Diclo similar in management ofRA pain and inflammation e Gastroduodenal ulcer detection more in H pylori pos pat 15 Diclo and 4 Cele p lt 0 001 e Withdrawal for GI AE 16 Diclo and 6 Cele p lt 0 001 e Less common AE included peripheral edema 3 vs 2 and hypertension 2 vs 1 e 19 on Diclo withdrew because of AE
124. of the natural history of adenomas after endoscopic and polypectomy constructed using probabilities from literature and cost estimates from available Medicare reimbursement rates supplemented by literature To compare the cost effectiveness of Celecoxib to surveillance colonscopy in average risk patients who had undergone prior adenoma resection 10 years 200mg bid 10 years after index colonoscopy the development of high grade adenoma was evaluated e No surveillance 1014 pat 15 of patients developed high grade adenoma e Colonoscopic surveillance 1572 pat 13 of patients developed high grade adenoma e Celecoxib chemoprevention 11 503 pat 6 of patietns developed high grade adenoma Chemoprevention with COX 2 inhibitors in average risk postpolypectomy patients is a more expensive strategy compared to colonoscopic surveillance 119 185 Goldstein et al Am J Gastroenterol 2001 Searl Pfizer Multicenter randomized double blind parallel group serial endoscopy study Gastroduodenal damage determined from esophagogastro duodenoscopy after 4 8 and 12 weeks To compare cumulative GI ulcer rates associated with the use of Celecoxib to those of Naproxen because concerns arose that single posttreatment endoscopy studies may under represent ulceration rates 537 patients with diagnosis of active OA or R
125. opinion if a reevaluation of the ethical aspects of the trial appears to be called for 16 REFERENCES 1 Atrium Ex Atrio Lux GmbH Wissenschaftliche Fortbildung f r Pharma Medizin Anforderungen an klinische Pr fungen von Arzneimitteln 10 11 05 1999 Weiterbilungsseminar der Apothekerkammer der L nder publiziert in PZ 18 99 und DAZ 2 www bfarm de 3 Bekantmachung zur Anzeige von Nebenwirkungen Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und Arzneimittelmissbrauch nach 29 Abs 1 Satz 2 bis 8 AMG 3 European Commission ENTR F2 BL D 2003 Detailed guidance on the collection verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use April 2003 Heidelberger Taschenbiicher Biomathematik fiir Mediziner 2 Auflage Springer Verlag Platt Mutschler Pharmakotherapie im Alter WVG 1999 ICH Topic E 6 Guideline for Good Clinical Practice Note for Guidance on Good clinical Practice CPMP ICH 135 95 German SmPC Celecoxib 200 mg Hartkapseln Van den Akker et al Comorbidity or multimorbidity what s in a name A review of literature Eur J Gen Pract 1996 2 65 70 10 Van den Akker et al Problems in determining occurence rates of multimorbidity J Clin Epidem 2001 54 675 679 11 Perazella Mark A et al Selective COX 2 Inhibitors A pattern of Nephrotoxicity Similar to Traditional Anti inflammatory Drugs Am J Med 2001 111 64 67 12 Harris Raymond C COX 2 Inhi
126. or test findings have returned to a medically acceptable level 9 2 Pharmacodynamic Effects As pharmacodynamic parameters BMI body fat 24 hours pulse and BP will be assessed 9 2 1 BMI and Body Fat The body mass index is calculated as body weight kg height m Weighing and measureing the height will be done at baseline visit Using a conventional gaged balance at the study center or beeing estimated by the ivestigator if the patient cannot be weight 16 Body fat is measured with a body fat balance Akern BIA 101 MEDI CAL HealthCare GmbH Karlsruhe in per cent from whole body weight 9 2 2 Blood Pressure and Pulse Rate Blood pressure SBP DBP mmHg will be measured according to Riva Rocci using an automated oscillometric device Custo Screen Bergmann GmbH fiir Medizintechnik which also indicates the corresponding pulse rate HR bpm Upon recruitment during the study and at the final assessment BP will be measured 9 2 3 Laboratory Parameters Clinical chemistry serum Routine laboratory screening tests for internal medicine will be done at screening assessment 9 3 Bioanalysis and Pharmacokinetics 9 3 1 Blood Sampling For each profiling the exact time of sampling i e arithmetic difference between target time and actual time of sampling whilst profiling time 0 00 time of administration will be recorded in the CRF Appendix 1 Before administering the single dose celecoxib an indwelling venou
127. perianal Crohn s disease with frequent symptomatic flares Colitis medication Azathioprin Exacerbation of Inflammatory Bowel Disease IBD symptomatic with diarrhea and abdominal pain Passing bright red blood per rectum severe abdominal pain and diarrhea Exacerbation of Inflammatory Bowel Disease Sypmtomes improved 10 days after stopping Cele without change in colitis medication 5 days after discontinuation of Celecoxib her symptoms returned to baseline In both cases Cele is considered responsible for exacerbation COX 2 is expressed at increased levels in colonic mucosa in both experimental colitis and colitis of IBD appearing to have beneficial effects in healing experimental colitis Lower incidence of GI toxicity of COX 2 inhibitors is inappropriate interpreted as lower incidence of toxicity to small bowel and colon 162 191 Galan et al 55 year old 3 200mg d for Nonalcoholic obese Indapamide Jaundice malaise Abdominal Ann Intern woman weeks radioculopathy with sulfa allergy conjugated Estrogens pruritic rash and ultrasonography and liver Med 2001 associated Type 2 diabetes Glyburide hepatic eosinophilia biopsy as well as pain mellitus Atorvastatin Cholestatic laboratory results and hypertension Hepatitis examination revealed hyperlipidemia and cholestatic hepatitis chronic lymphocytic The patient took other leukemia potentially h
128. r tmax liegen somit 25 ber dem in dieser Studie ermittelten Eine in den Ergebnissen formulierte signifikante Beziehung von tmax zum Patientenalter deutet auf eine m gliche Erkl rung dieses Unterschied hin Bedenkt man dass sich die Vergleichswerte f r tmax au er den bei Brenner et al angegebenen nicht speziell auf ltere Patienten beziehen das Durchschnittsalter bei Brenner et al bei 68 Jahre und das der Multimorbiden bei 74 Jahre lag k nnte dies eine weiterer best tigender Hinweis darauf sein dass die in den Ergebnissen formulierte Korrelation einer Abnahme der tmax mit zunehmendem Alter bestand hat 128 Dennoch sollte bei diesem speziellen Parameter bedacht werden dass die Erfassung des realen Wertes f r Cmax und so auch der korrespondierenden Zeit in der Praxis gerade bei multimorbiden lteren Patienten nicht m glich ist Aus allen von einem Patienten gewonnenen Messdaten wurde die Messung bei der die maximale Konzentration im Plasma eines Patienten bestimmt werden konnte als Cmax und die entsprechende Entnahmezeit als tmax festgelegt Deshalb der oben festgestellte 25 ige Unterschied auch aus Erfassungsungenauigkeiten entstanden sein k nnte 4 1 2 2 tie Im Gegensatz zu den Werten f r Cmax und AUC besteht f r den hier diskutierten Wert f r die Halbwertszeit von Celecoxib gr ere Einheitlichkeit ABDA Datenbank und Brenner et al geben f r ty2 einen einheitlichen Wert von 11 2 Stunden an wobei der von Bren
129. ren Sicherheit von COX 2 Inhibitoren durch die europaischem Arzneimittelkommission ber cksichtigt wurde Dennoch konnten in der placebokontrollierten Studie von Chenevard et al Ref Nr 52 g nstige Auswirkungen einer zweiw chigen Therapie mit Celecoxib 200 mg auf die Endothelelastizit t lterer Patienten mit schweren koronararteriellen Erkrankungen beobachtet werden Dabei ist zu beachten dass die Patienten gleichzeitig eine Therapie mit Aspirin und Statinen erhielten In der Ver ffentlichung finden sich ausf hrliche Informationen zu den verwendeten Methoden sowie zum Design der Studie Daher liefern die erhobenen Daten trotz eingeschr nkter Patientenzahl gute Anhaltspunkte M glicherweise k nnen COX 2 Inhibitoren erfolgreich bei Risikopatienten mit koronaren Herzerkrankungen eingesetzt werden wenn gleichzeitig eine Begleittherapie zur Kardioprotektion beispielsweise mit niedrig dosiertem Aspirin erfolgt In der Studie von Whelton et al Ref Nr 81 wird nichts anderes als der bereits von Cho et al Ref Nr 15 gefundene Zusammenhang best tigt eine nicht signifikante Blutdruckver nderungen bei gleichzeitiger Therapie mit Celecoxib bzw Rofecoxib Whelton et al beobachteten mit Celecoxib eine nicht signifikante Erh hung des Blutdrucks nach 42 t giger Therapie Cho et la retrospektiv eine nicht signifikante Erniedrigung nach 90 tagiger Therapie Die Auswertung erfolgte jeweils f r ltere Patienten mit dem Unterschied dass die von Whel
130. retrospective review of the effect of COX 2 inhibitors on blood pressure change Am J Ther 2003 Sep Oct 10 5 311 7 Classen M Diehl V Kochsiek K Innere Medizin 5 Auflage Urban amp Schwarzenberg Davies N M McLachlan A J Day R O Wiliams K M Clinical Pharmacokinetics and Pharmakodynamics of Celecoxib a selective Cyclo Oxygenase 2 Inhibitor Clin Pharmacokinet 2000 38 3 225 242 EMEA 62838 2005 European Medicines Agency Public statement European Medicines Agency announces regulatory action on COX 2 inhibitors London 17 February 2005 Fachinformation Celebrex 200 mg Hartkapseln Stand Februar 2005 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 157 Fachinformation Coumadin 5 mg Stand Januar 2002 Fachinformation Lithium Duriles Wirkstoff Lithiumsulfat Stand Januar 2001 Fachinformation LIVIAL Tibolone 2 5mg tablets Pharmaco N Z Ltd 49 George Street Newmarket AUCKLAND Fachinformation Plavix 75 mg Filmtabletten Stand Februar 2003 Fachinformation Quilonum Quilonum retard Wirkstoff Lithiumacetat Stand Juni 2002 Fitzgerald GA Loll P COX in a cristall ball Current status and future promise of prostaglandin research J Clin Invest 2001 1335 1337 Fitzgerald GA Coxibs and Cardiovascular Disease N Engl J Med 2004 Oct 21 351 1709 1711 Forth W Henschler D Rummel W Forstermann U Starke K Allgemeine und spezielle
131. signifikante Korrelation zwischen Alter und Fettmasse ermittelt werden Das mag einerseits auf das gew hlte Patientenkollektiv multimorbider Patienten zur ckzuf hren sein andererseits darauf dass die relative Zunahme des K rperfettanteils lediglich f r nicht mehrfach erkrankte Personen oder nur bis zu einer gewissen Altersgrenze die deutlich ber 65 Jahre liegt zutrifft Auch die Vermutung aus Berichten zu Zulassungsstudien dass die erh hten Arzneistoff Plasmaspiegel lterer Frauen sehr wahrscheinlich durch das durchschnittlich geringere K rpergewicht lterer Frauen zustande kommen scheint sich hier nicht zu best tigen Stattdessen konnte f r s mtliche diffusionsabh ngigen pharmakokinetischen Parameter immer wieder der Trend festgestellt werden dass diese durch das Vorliegen einer Adipositas beeinflusst werden Um die Vermutung zu best tigen dass die f r ltere multimorbide adip se Patienten festgestellten Unterschiede gegen ber nicht adip sen lteren multimorbiden Patienten und die hiervon abh ngigen geschlechtspezifischen Unterschiede ebenso f r erwachsene Patienten gelten m sste eine entsprechend angelegte Studie durchgef hrt werden Erstaunlicherweise scheint die untersuchte Patientengruppe ein g nstigeres Absorptionsprofil von Celecoxib aufzuweisen als alle bisher untersuchten Personengruppen Ansonsten konnten f r das gesamte Kollektiv lterer multimorbider Patienten keine klinisch relevanten Ver nderu
132. sind beide Molek le mit der gekennzeichneter entsprechender Struktur in Abbildung 08 dargestellt Diese Strukturverwandtschaft wird in der aktuellen Literatur h ufig zitiert Es k nnte hierdurch eine Kreuzallergie aufgrund einer Gruppenantigenit t wie sie bei p st ndigen prim ren Aminogruppen bekannt ist beispielsweise in Procain p Aminosalicyls ure und Sulfonamiden vermutet werden Jedoch gibt es hierf r klinisch keine Anhaltspunkte Im Gegenteil es scheint zwischen Sulfonamiden und Celecoxib keine Kreuzallergie zu bestehen was auch durch den oben diskutierte Fall best tigt wird Sulfonamid Celecoxib CF CF Abb 08 Strukturformel eines Sulfonamides mit variablem Rest R und Celecoxib mit gelber Kennzeichnung der Sulfonamidgruppierung in Nachbarschaft zu einem Aromaten Dennoch z hlen NSAIDs zu den gel ufigen Ursachen eines arzneimittelbedingten Lupus 2 2 1 1 1 3 Blaue Gummiblasen Navus Sydrom Blue Rubber Bleb Naevus Syndrome Case Ref Nr 93 Die Bezeichnung dieser unerw nschten Wirkung beschreibt einen speziellen Typ eines kutanen vascularen N vus in Verbindung mit kavern sen H mangiomen des Gastrointestinaltraktes Obwohl einige F lle autosomal dominanter Vererbung dieses Syndroms berichtet werden ist eine famili re Anamnese eher selten Die Autoren des zu besprechenden Falles erkl ren dass das h ufigste 51 Erscheinungsbild des Blaue Gummiblasen N vus Sydrom entweder Hautlesionen ode
133. ssiges Eisen in der Leber deponiert wird Daher h tte auch eine Siderose bei der Patientin ausgeschlossen werden m ssen Ebenso erw hnenswert bleibt dass Diabetes mellitus Typ 2 eine der h ufigsten Ursachen f r eine Fettleber ist die bei etwa 50 der Typ 2 Diabetiker auftritt Somit kann das Vorliegen einer Fettleber bei dieser Patientin nicht ausgeschlossen werden wodurch Komplikationen wie Leberzellinsuffizienz hinzutreten k nnen was die Empfindlichkeit gegen ber arzneimittelinduzierter Lebererkrankungen erh hen kann 67 2 2 1 5 3 Zusammenfassung Zwischen dem Auftreten NSAID induzierter akuter Lebererkrankungen und dem Alter oder Geschlecht konnte kein Zusammenhang festgestellt werden Ebenso zeigte sich das Auftreten der Nebenwirkungen dosisunabh ngig Allerdings erh hte die gleichzeitige Einnahme anderer hepatotoxischer Substanzen die Zahl der Lebererkrankungen Somit kann bei betagten Patienten nicht grunds tzlich von einer erh hten Gefahr akuter Lebererkrankungen im Zusammenhang mit NSAIDs gesprochen werden Aus den vorliegenden Berichten konnte kein eindeutiger Trend einer altersanh ngigen Erh hung der Gefahr f r das Auftreten arzneimittelbedingter Lebererkrankung erkannt werden In beiden F llen argumentieren die Autoren mit abnormalen Leberfunktionsparametern Die berichteten unerw nschten Wirkungen sind daher ebenso durch abnormale Leberfunktion charakterisiert Auf diese wird in der Fachinformation von C
134. teeta 69 Akustische Halluzinationen 0 cccccceeeeeeeeeeeeneeeeeeeneeeeeecneeeeeeneeeeeeaeeeeeesneeeeseneeeeseaas 70 Zusammenfassung na rannte 71 Respirationstrakt 2 22 Pe era Ten ner ehe AAEN 71 Akute eosinophilzellige Pneumonie urs42sn4nennsennnnnnennnnnnennnnnnnnnnnnnnennnnnnnn nn 71 Pleuraergusstae inter en Sr nr rn EA DT IE HIER Tee AA 72 Zusammenfassung ass ae netten A Tate 73 Arzneimittelinteraktionen s 2 42 4220er KARANANE KAENA EENAA RENAE inni 73 Interaktion mit Warfarin eseis iiaeiai aia aa EESE RAEN EENAA EE SA a a 73 Interaktion mit LITHIUM iaee Be ae thi 74 Interaktion mit ClOPIGOGLel 00 2 eect e sent eect eete eect tates ee eaeee ee taeeeeeeeaaeeeeeeaeeeeeenaeeeeeeaas 75 Sonstige mit Celecoxib beobachtete Wirkungen 4murnnennennnnnnennnnennennnnnnn nenn 76 Erfolgreiche Behandlung von idiopathisch stechendem Kopfschmerz 76 2 2 3 2 2 2 3 3 2 2 3 4 2 2 3 5 2 3 2 3 1 2 3 2 2 3 3 2 3 4 2 3 5 2 3 6 2 4 3 1 3 2 3 2 1 3 2 2 3 2 3 3 2 4 3 3 3 4 3 5 HII 2 1 2 2 2 2 1 2 2 2 2 2 3 2 2 4 2 2 5 2 3 2 3 1 2 3 2 2 3 3 Hautzustand bei Elastolysis der mittleren Hautschichten kontrolliert durch Celecoxib und Hydrochloroquin bei Patient mit Lupus erythematodes 77 Erfolgreiche Behandlung von Patienten mit Aspirin induziertem Asthma mit CEIECOXID isis d ccvises EEE E E E A 78 Konzentration von Celecoxi
135. to receive COX 2 inhibitors than other NSAIDs 82 61 Collantes Multicenter open To investigate the 2228 patients September Celecoxib Rofecoxib Therapeutic response to Rofe Estevez et al labeled observational effect of a switch with mean age 200mg d 25mg d substantialy and sign superior Curr Med Res study in primary care from Celecoxib to 66 37 years SD November 77 of 92 of pat to previous Cele for Opin 2003 centers in Spain Rofecoxib in pat with 9 04 and mean 2001 pat at during management of OA related OA who in the duration of OA Mean baseline study pain and OA related health option of their 7 44 6 38 interval status p lt 0 001 primary care years betw e 72 of pat classified their physician might switch to response to Rofe as good or benefit and to Rofe and very good vs 6 6 with quantify the extent of follow up Cele any such effect interview e 89 3 expressed satisfaction Further to identify 33 days with Rofe vs 28 9 with factors associated Cele with a satisfactory e Pat characteristics identified Fesponse to in multivariate analysis as Rofecoxib predictive of a favourable response to Rofecoxib Age obesity depression diabetes and OA related overall health status Rofe 25mg d is likely to be more effective in OA pat who do not responde well to Cele 200 mg d 62 Shapiro et al Pilot study at a Drug To evaluate cross 28 immuno 2 days
136. traditionellen NSAIDs Daher scheinen die mit Celecoxib m ig erh hten Behandlungskosten angemessene Ebenfalls wurde geschlussfolgert dass Celecoxib und Rofecoxib eine konomisch attraktive Alternative bei der Behandlung von Patienten mit erh htem Risiko f r Nebenwirkungen und lteren Patienten seien Ausgedr ckt in Hong Kong Dollars ergab eine Untersuchung von You et al Medikationskosten in H he von HK 1545 mit Celecoxib HK 1610 mit einem gebr uchlichen nichtselektiven NSAID HK 1404 f r eine Kombination aus NSAID und Histamin 2 Rezeptor Antagonist HK 2213 f r eine Kombination aus NSAID und Misoprostol und schlussendlich HK 2857 f r eine Kombinationsbehandlung mit einem NSAID und Protonenpumpenhemmer Gem einem von Zabinski et al konstruierten analytischen Model zur Kostenbeurteilung verschiedener Therapien der Behandlung von Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis erfolgte die Beurteilung der Anwendung von Celecoxib Als kosteng nstigste Alternative wurde die Verwendung von NSAIDs alleine identifiziert gefolgt von mit der Reihe nach zunehmenden Kosten Celecoxib die Kombinationen Diclofenac Misoprostol NSAID H2 Rerzeptorantagonisten NSAID Misoprostol und NSAID Protonenpumpenhemmer Die Autoren schlussfolgern dass das erstellte Model darauf hindeutet durch die Verwendung von Celecoxib bei Patienten die 65 Jahre oder lter sind eine Reihe typischer NSAID induzierter gastrointestinalen Nebenwirkungen vermieden werden
137. tzlich bereits die Indikationsgebiete Schmerz und begleitende Therapiema nahme bei famili rer adenomat ser Polyposis gesichert Weitere Indikationsgebiete werden untersucht und mit den Beh rden diskutiert Darreichungsform ist eine Hartkapseln mit 100 mg oder 200 mg des Wirkstoffes Die Dosierung wird bei Reizzust nden degenerativer Gelenkerkrankung und chronischer Polyarthritis mit 200 bis 400 mg pro Tag aufgeteilt auf zwei Einzeldosen angegeben 4 4 2 1 Pharmakodynamische Eigenschaften Celecoxib ist oral wirksam und hemmt innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereiches von 200 bis 400 mg pro Tag selektiv die Cyclooxygenase 2 Aus Dosisfindungsstudien geht hervor dass Celecoxib in einer Dosierung von zweimal t glich 600 mg verglichen mit Placebo keine Wirkung auf die kollagen oder arachidonat induzierte Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit hat Die analgetische und antiinflammatorische Wirkung von Celecoxib ist hnlich der von vergleichbaren NSAIDs Die Substanz verursachte geringere gastrointestinale Sch digungen als vergleichbare NSAIDs bei Probanden mit einer normalen Mukosa Bei lteren Probanden zeigte Celecoxib in einer Dosierung von 400 mg zweimal t glich geringe aber hnliche Auswirkungen auf die renale H modynamik wie Naproxen 500 mg zweimal pro Tag 4 4 2 2 Pharmakokinetische Eigenschaften Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereiches besitzt Celecoxib dosis und zeitunabh ngige pharmakokinetische Eigensc
138. und Pneumothorax Ein Pleuraerguss liegt vor wenn sich eine ber das normale Ma hinaus vermehrte Fl ssigkeitsmenge in der Pleurah hle befindet Dies kann entstehen durch Anstieg des hydrostatischen Drucks in den Kapillaren wie beispielsweise bei Heruzinsuffizienz durch Abnahme des onkotischen Drucks in den Kapillaren aufgrund einer Hypoprotein mie wie beispielsweise bei nephrotischem Syndrom oder Leberinsuffizienz und durch vermehrte Kapillarpermeabilit t f r Fl ssigkeit und Eiwei wie beispielsweise bei parapneumonischer Pleuritis Case Ref Nr 178 Eine 55 Jahre alte Patientin weist in ihrer Krankengeschichte seit 30 Jahren idiopathische Pleuraerg sse auf Die Nierenfunktion der Patientin war normal Mit Hilfe einer Herzkatheterisierung konnte kein Befund f r ventrikul re Funktionsst rung konstriktive Physiologie oder erh htes F llvolumen festgestellt werden Die Autoren berichten von keinen weiteren bestehenden Erkrankungen Nachdem einem Pleuraerguss zahlreiche Erkrankungen zugrunde liegen k nnen und im Vorfeld einige Therapieversuche der Pleuraerg sse erfolglos blieben kann f r diesen Fall die Ursache der Symptomatik nicht eindeutig festgelegt werden Ob die bestehende Diuretikakombination unwirksam wurde aufgrund ern hrungsbedingter oder anderer metabolischer Ver nderungen oder tats chlich aufgrund der Gabe des COX 2 Inhibitors ist anhand der vorliegenden Information nicht eindeutig festzustellen Dar b
139. values for 3 PT or steady state consecutive pharmacokinetics of S or R days Warfarin in healthy volunteers 220 Whelton A et Randomized single To compare the 29 healthy 2x5 days 200mg bid Naproxen e GFR al Arch Intern blind crossover study effects of Celecoxib elderly subjects followed by 500mg bid Reduction sign on day 6 Med 2000 with Naproxen on 400mg bid Naproxen 7 53 vs Celecoxib conducted by renal function each dose 1 11mL min per 1 73m Searl for 5 days e Urinary excretion of PGE Y and 6 keto PGF sign from basline in both Celecoxib and Naproxen p lt 0 04 e No sign diff in PG excretion between Napr and Cele p20 07 e Small transient decrease p lt 0 05 in urinary Na excretion after initiation of both This values returned to baseline by the end of the study COX 2 inhibitors may spare renal hemodynamic function although some effects on urinary markers appear to be similar to those of nonselective NSAIDs such as Naproxen 132 227 Zhao et al Arthritis Care Res 2000 Supported by Searl Multicenter 79 sites in the US and Canada prospective randomized double blind parallel group trial To study the functional status and health related quality of life HQL of patients with RA after treatment with Celecoxib compared with Placebo and Naproxen HAQ was used to measure functional status and SF 36 to measure
140. 0 117 1 62 Patient 03 0 237 0 058 4 09 Patient 04 0 111 0 043 2 58 Patient 05 0 440 0 099 4 44 Patient 06 0 364 0 054 6 74 Patient 07 0 613 0 086 7 13 Patient 08 0 097 0 054 1 80 Patient 09 1 037 0 058 17 88 Patient 10 0 095 0 043 2 21 Patient 11 0 091 0 046 1 98 Patient 12 0 164 0 049 3 35 Patient 13 3 051 0 171 17 84 Patient 14 0 283 0 083 3 41 Patient 15 1 263 0 129 9 79 Tabelle 22 Geschwindigkeitskonstanten der Patienten Bei vorhandenen Literaturdaten zur Pharmakokinetik von Celecoxib sind Vergleichswerte fur die Kinetikkonstanten jungerer Erwachsener weder angegeben noch berechenbar Fur das Vorliegen des diskutierten Zusammenhangs einer Abnahme der Plasmaspiegel Maximumzeit mit zunehmendem Alter w rde man f r j ngere Patienten einen niedrigeren Mittelwert f r ka erwarten wodurch tmax Sp ter erreicht w rde Aufgrund der Feststellung dass die mittlere tna f r ltere multimorbider Patienten kleiner ist als die durchschnittlich f r Erwachsene angegebene und der Kenntnis der Absorptionskinetikkonstanten der Studienpatienten k nnte man ein g nstigeres Absorptionsprofil der untersuchten Patienten annehmen Hypothetisch k nnte der bei lteren Menschen h here pH Wert des Magens einen beg nstigenden Einfluss auf die Arzneistoffabsorption darstellen Hierdurch k nnte eine Verschiebung des Dissoziationsgrades von Celecoxib stattfinden so dass ein nicht vernachlassigbarer Anteil des Arzneistoffes schon im Magen und dadurch n
141. 00 1230014 SS F 3 e 5 T T T T T 65 70 75 80 85 Alter Jahre Abb 17 Streudiagramm von tmax h ber Patientenalter Die durchgef hrte Korrelationsanalyse weist auf einen Zusammenhang zwischen Patientenalter und Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Celecoxib hin Diesen linearen Zusammenhang best tigt sowohl der nach Spearman als auch der nach Pearson berechnete negative Korrelationskoeffizient Dies bedeutet dass die maximale Plasmakonzentration von Celecoxib mit zunehmendem Alter nach Einnahme der untersuchten Darreichungsform einer Hartgelatinekapsel innerhalb k rzerer Zeit erreicht wird 3 1 5 1 2 Zusammenhang Alter Fl che unter der Konzentrationszeitkurve vom Zeitpunkt der letzten Messung bis Unendlich AUC g v Geschlecht BB weib HB m nni 2000 00 e 10 i i s Lineare Regression D 5 8 1000004 9 2 e 12 es 11 3 14 e 0 005 e 10 15 15 03 T T T T T 65 70 75 80 85 Alter Jahre Abb 18 Streudiagramm AUC oo ber Patientenalter 115 Aus der an multimorbiden lteren Patienten durchgef hrten Kinetikstudie ergibt sich der Zusammenhang einer Abnahme der AUC mit zunehmendem Alter Dieser Zusammenhang wird von beiden errechneten Korrelationskoeffizienten best tigt mit dem Pearsonkoeffizienten allerdings nicht signifikant Aus obigem Streudiagramm ist gut der lineare Zusammenhang der betreffenden Variablen erkennbar Auff llig sind jedoch die
142. 001 400mg 5h after receiving study treatment of acute diff among the n 32 medication pain treatment e Power of the study to detect a groups in age change was low 36 time from injury e No sign difference among to medication ED patients treated for acute initial VAS pain at 5h with either score percent medication lost to follow Magnitude of pain relief of up or treament Celecoxib coupled with the with adjunctive cost questions its use in therapy immediate ED settings 55 Moskowitz et Pooled data from 3 To evaluate the utility 2 041 Patients 12 weeks Celecoxib Naproxen e Cele compared with al Am J Ther pivotal randomized of the American Pain with OA who 200mg d or 1000mg d Placebo 2003 double blind placebo Society APS exhibited a flare 400mg d n 513 or Sign reduction of acute controlled 12 week questionnaire in the of disease n 1010 Placebo pain within the first 24h trials assessment of OA activity after n 518 Sign pain reduction in the pain and to determine the onset of action of Celecoxib in the treament of acute flare pain in patients with OA of the knee or hip withdrawal of NSAID or analgesic therapy last 24h achieved on day 2 e Cele compared with Napr Similar efficacy of Cele 200mg d is continuous and equivalent to Cele 400mg d and Naproxen APS questionnaire is a useful measure of pain and therapeutic response in OA Celecox
143. 013363 PubMed indexed for MEDLINE O Ein Aspekt unter mehreren x Ausschlie lich 189 Goldstein JL Eisen GM Burke TA Pena BM Lefkowith 65 x Kein J Geis GS O Ein Aspekt unter mehreren Dyspepsia tolerability from the patients perspective a O Ausschlie lich comparison of celecoxib with diclofenac CLX O Kein Aliment Pharmacol Ther 2002 Apr 16 4 819 27 PMID 11929402 PubMed indexed for MEDLINE x Ein Aspekt unter mehreren 31 I Ausschlie lich 198 Schneider F Meziani F Chartier C Alt M Jaeger A 65 x Kein Fatal allergic vasculitis associated with celecoxib O Ein Aspekt unter mehreren Lancet 2002 Mar 9 359 9309 852 3 g Ausschlie lich PMID 11897288 PubMed indexed for MEDLINE CLX Kein O Ein Aspekt unter mehreren x Ausschlie lich 200 Grob M Pichler WJ Wuthrich B Anaphylaxis to celecoxib Allergy 2002 Mar 57 3 264 5 PMID 11906348 PubMed indexed for MEDLINE 210 Neff NE Kuo G Acute manic psychosis induced by triple therapy for H pylori J Am Board Fam Pract 2002 Jan Feb 15 1 66 8 No abstract available PMID 11841141 PubMed indexed for MEDLINE 213 Suarez Otero R Robles San Roman M Jaimes Hernandez J Oropeza De La Madrid E Medina Penaloza RM Rosas Ramos R Castaneda Hernandez G Efficacy and safety of diclofenac cholestyramine and elecoxib in osteoarthritis Proc West Pharmacol Soc 2002 45
144. 0mg The patient was Estrogene Medication Error Celexa 200mg once a Am J Nurs woman admitted to a short Amoxicillin 500mg every 8h arising from day was understood 1999 term rehabilitation misunderstood instead of Celebrex facility for physical therapy spoken medication order 200mg The personal is familiar with Celexa Citalopram standard dose 20mg d or Cerebyx Fosphenytoin The author points out strategies to lessen medication errors arising from similar sounding or similar spelled drug names 172 246 Mohammed et al N Engl J Med 1999 69 year old woman weeks 100mg bid H pylori antibodies and arthritis 8 weeks before presentation and another 2 week course 4 weeks before presentation Lansoprazol Amoxicillin Clarithromycin Switch 6 weeks before presentation Tramadol to Celecoxib Severe epigastric pain gt Endoscopically and histologically proven NSAID induced erosive Gastropathy with multiple petechial hemorhages and small erosions involving the body and antrum COX 2 inhibitors can cause gastric mucosal damage Physicians should be aware ofthe potential for gastric injury with COX 2 inhibitors 173 Table II Reviews F tizer GmbH Summary of the Review Celebrex Ref Investigator Method Objectives Results No J Title Year Sponsor 1 Nikolaus et The recommandation
145. 1 Yuh Lin et al Substrate inhibition kinetics for cytochrome P450 catalized reactions Drug Metabolism and Disposition 2001 http dmd aspetjournals org Perazella Mark A et al Selective COX 2 Inhibitors A Pattern of Nephrotoxicity similar to traditional NSAIDs The American Journal of Medicine 2001 Vol 111 P 64 67 Frishman William H Effects of NSAID Therapy on Blood Pressure and Peripheral Edema Am J Cardiol 2002 89 suppl 18D 25D Whelton Andrew et al Effects of celecoxib and rofecoxib on Blood Pressure and Edema in Patients 65 Years of Age wtih Systemic Hypertension and Osteoarthritis Am J Cardiol 2002 90 959 963 Brenner SS et al Influence of age and cytochrome P450 2C9 genotype on the steady state disposition of diclofenac and celecoxib Clin Pharmacokin 2003 42 3 283 92 Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of celecoxib a slective cyclo oxygenase 2 inhibitor Clin Pharmacokin 2000 38 3 225 42 Werner Ulrike et al Investigation of the pharmacokinetics of celecoxib by liquid chromatography mass spectromerty Biomed Chromatogr 2002 16 56 60 Patrignani P et al Biochemical and pharmacological characterization of the cyclooxygenase activity of human blood prostaglandin endoperoxide synthase J Pharmacol Exp Ther 1994 271 1705 12 17 APPENDICES Appendix 1 Case Report Form Appendix 2 Serious Adverse Event Report Form Appendix 3 Informed Consent Form Patienteninformation Einwilligungserkl rung und Ein
146. 100 pack per year Trazodone 50mg d resulting from interaction reports or tobaco use Oxycodone Acetaminophen Interaction between disease states may have as needed Celecoxib and Warfarin contributed to INR elevations But INRT occurred 5 weeks after Cele introduction FDA noticed the possibility of interaction betw Warfarin and Cele Cele may potentiate anticoagulant effects of Warfarin Patients receiving both medications should be monitored 170 232 Carrillo 84 year old 2days Hypertension Estrogen premarin Severe abdominal Strong relationship Jimenez et al woman hypertriglyceridemia thiazide diuretic pain Afebrile and between Cele use and Arch Intern cholecystectomy in nonicteric onset of symptoms Med 2000 the distant past Clinical laboratory Pancreatitis resolved after Allergy to sulfa and radiological Cele discontinuation medications and no evidence of Acute NSAID associated alcohol intake Hepatitis and pancreatitis is likely to be Pancreatitis PG mediated because PGs protect pancreatic cells in animal experiments Reaction may possibly be an allergic one since sulfonamides are known to cause pancreatitis 238 Grob etal 76 year old 14 days 200mg d Lumbospondylogenic Rash with peristent Recovery after Dermatology man syndrome erythematous withdrawal of the 2000 macules and papules medication and topic 64 year old 11
147. 12096231 PubMed indexed for MEDLINE 114 Wooltorton E What s all the fuss Safety concerns about COX 2 inhibitors rofecoxib Vioxx and celecoxib Celebrex CMAJ 2002 Jun 25 166 13 1692 3 No abstract available PMID 12126328 PubMed indexed for MEDLINE 115 Ward MM Kuzis S Medication toxicity among patients with ankylosing spondylitis Arthritis Rheum 2002 Jun 15 47 3 234 41 PMID 12115151 PubMed indexed for MEDLINE 116 Rego MJ Fonsere N Marti S Rey Joly C Hyperkalemia and celecoxib Med Clin Barc 2002 Jun 8 119 1 36 7 Spanish No abstract available PMID 12062005 PubMed indexed for MEDLINE 117 Henao J Hisamuddin I Nzerue CM Vasandani G Hewan Lowe K Celecoxib induced acute interstitial nephritis Am J Kidney Dis 2002 Jun 39 6 1313 7 PMID 12046048 PubMed indexed for MEDLINE 118 Muller N Riedel M Scheppach C Brandstatter B Sokullu S Krampe K Ulmschneider M Engel RR Moller HJ Schwarz MJ Beneficial antipsychotic effects of celecoxib add on therapy compared to risperidone alone in schizophrenia Am J Psychiatry 2002 Jun 159 6 1029 34 PMID 12042193 PubMed indexed for MEDLINE 119 Orengo IF Gerguis J Phillips R Guevara A Lewis AT Black HS Celecoxib a cyclooxygenase 2 inhibitor as a potential chemopreventive to UV induced skin cancer a study in the hairless mouse model Arch Dermatol 2002 Jun 138 6 751 5 PMID 12056955 PubMed indexed for MEDLINE
148. 17 Celecoxib NSAIDs e Increased short term risk of BMJ 2002 population based UGI haemorrhage gt 66 years who 2000 n 18908 n 5391 UGI haemorrhage for users of observational cohort among elderly started taking march 31 Rofecoxib Diclofenac nonselective NSAIDs adjusted study by linking patients given COX 2 medication and 2001 n 14583 Misoprostol rate ratio 4 0 Diclo administrative inhibitors and live in Ontario n 5087 Misoprostol 3 0 Rofe 1 9 healthcare databases nonselective NSAIDs Canada randomly but not for Celecoxib 1 0 Rate ratios of hospital selected e Relative to Cele sign higher admission for UGI control risks of UGI haemorrhage haemorrhage is cohort not were observed in any measured in each drug exposed to comparator cohort Relative to cohort NSAIDs n Rofecoxib NSAID users were 100 000 at a sign higher risk Lower short term risk of UGI haemorrhage for COX 2 inhibitors compared with non selective NSAIDs 98 Dilger K et al Randomized double To assess the claimed 12 healthy 2 weeks Celecoxib Diclofenac e In both population no sign J Clin blind crossover trial advantages in terms elderly and 12 200mg bid 75mg bid drug effects on RAAS CLinutin Pharmacol of drug safety testing healthy younger GFR and urinary marker 2002 effects on BP RAAS subjects in 2 proteins renal function and groups e In the elderly mean arteriell urinary eicosanoid ex
149. 17 5 actions of Alzheimer conformation of obtained from Aspirin each Ketoprofen 37 peptide A are performed fibrils at Sigma RBI St 100 uM Ibuprofen 48 dependent on its clinically relevant Louis MO Aspirin 45 aggregation and B doses Celecoxib 69 sheet conformation Rofecoxib 75 Apsirin prevented enhanced AB aggregation by Aluminium environmental risk factor for AD This effect only restricted to NSAIDs not by other drugs used in treatment of AD NSAIDs may have a role in prevention and treatment of AD in addition to a number of age related disorders i e arthritis cardiovascular disease and cancer 165 Slattery et al Prospective To compare the Isolated August Celecoxib Nimesulide logioECso values and mean Obstet Gynecol controlled preclinical effects of 3 COX 2 myometrial 1999 concen Meloxicam maximal inhibition were 2001 in vitro study inhibitors Nimesulide stripes obtained July 2000 trations at concen compared Meloxicam and from 33 women between trations All 3 substances exert sign Celecoxib which undergoing Inmol L between relaxant effects on contractility exhibiting varying hysterectomy or and Inmol L and in nonpregnant NP pregnant COX 2 selectivity on either elective 100umoV L 100umol L nonlabor PNL and pregnant contractile activity in pregnant before and after labor and nonpregnant human myometrial tissue in vitro or emergency cesarean
150. 177 courses of therapy 8 547 participants of the National Data Bank for Rheumatic Disases were evaluated by a mailed questionnaire concerning NSAID use and ulcer development January 1999 June 1999 COX 2 inhibitors Non selective NSAIDs e Concomitant use of GI drugs In 42 of NSAID users GI drugs were confined to PPI associated with an increased risk for ulcer e Increased risk for upper GI ulcers in Nonselective NSAIDs users compared to COX 2 inh users Nonselective NSAIDs PPI users compared to users of nons NSAIDs alone Nonselective NSAIDs PPI users compared to COX 2 inh PPI users PPI use not other GI drugs is a marker for increased susceptibility to ulcers among NSAID users Ulcer risk is increased in PPI users regardless of which NSAID is used COX 2 use is associated with greater risk factors for upper GI ulcers due to channeling bias but COX 2 users have sign fewer ulcers 111 144 Rocamora Prospective To evaluate the 18 patients February 1 Celecoxib NSAIDs e Indications of use Batalla et al descriptive characteristics of use mean age 70 2001 Juli n 9 7 39 OA 2 11 RA and Aten Primaria longitudinal study ata of COX 2 inhibitors years range 18 10 2001 Rofecoxib 9 50 others not authorized 2002 rural pharmacy in Celecoxib and 88 who n 9 e In 72 of the cases COX 2 Tarragona Rofecoxib
151. 2 Patients that would have been administered celecoxib for the treatment of OA RA and related pain apart from this trial during their hospitalisation 3 Patients classified as multimorbid according to the definition stated below 4 Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient or a legally acceptable representative has been informed of all pertinent aspects of the trial 5 Patients who are willing and able to comply with scheduled visits treatment plan laboratory tests and other study procedures 6 2 2 Control Group 1 Patients aged 65 years of age and older 2 Patients that would have been administered celecoxib for the treatment of OA RA and related pain apart from this trial during their hospitalisation 3 Patients not classified as multimorbid according to the definition stated below 4 Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient or a legally acceptable representative has been informed of all pertinent aspects of the trial 5 Patients who are willing and able to comply with scheduled visits treatment plan laboratory tests and other study procedures 6 3 Patient Exclusion Criteria The presence of any of the following will exclude a patient from study enrolment 1 Concomitant medication with warfarin NSAR acetylsalicylicacid is allowed as cardioprotective agent cyclosporine tacrolimus lithium or fluconazole 2 Hype
152. 25 50 100 200 500 1000 und 2000ug l hergestellt Zur Herstellung der Eichl sungen werden jeweils 1000 ul Leerplasma verwendet Bei der hier verwendeten Analytik Massenspektrometrie mit vorgeschalteter HPLC ist eine echte chromatographische Trennung des Probengemisches nicht notwendig da aufgrund der Massenspektrometrie selbst bei gleicher Retentionszeit von Substanz und internem Standard keine St rungen auftreten Die vorgeschaltete HPLC dient hier vielmehr der Gehw hrleistung eines standardisierten Probeneinlass in das Massenspektrometer sowie als Grobfilter f r Verunreinigungen z B aus Schl uchen um die Funktion des Massenspektrometers nicht zu beeintr chtigen Die HPLC Anlage besteht aus einer PU 1585 Pumpe einem Autosampler AS 1550 Jasco Gro Umstadt Germany und einer Nucleosil C8 Vors ule 120 5 11x2 mm Macherey amp Nagel D ren Germany die hier wie oben erw hnt haupts chlich als Filter dient Die Aufgabe der Probe erfolgte bei Raumtemperatur mit einem Fluss von 200 ul min mit einem Flie mittel bestehen aus Methanol Wasser 50 50 v v und 1 Eisessig Der Probenauslass der HPLC ist verbunden mit der lonisationsquelle des Massenspektrometers F r die Validierung von Celecoxib wird mit dem Massenspektrometer Finnigan MAT LCQ ion trap spectrometer Thermoquest Egelsbach Germany im APCI Atmospheric Pressure Chemical lonization Modus gearbeitet Es handelt sich dabei um eine sanfte Gasphasen lonisierungstec
153. 29 9236 74 9823 77 Standard abweichung N 8 8 8 Median 652 00 6100 58 6228 10 Mittelwert 685 00 8077 60 8812 55 Standard abweichung Differenz 35 76 12 55 10 29 Exakte 24 Signifikanz 2 seitig 0 281 0 189 0 281 Insgesamt N 15 15 15 Median 744 00 6872 31 7194 11 Mittelwert 862 93 8618 53 9284 45 Standard abweichung Tabelle 09 Median Mittelwert und Standardabweichung vom Mittelwert von Cmax AUC AUC oo und AUC oc getrennt nach 693 39 3299 68 3758 56 396 98 6595 51 7459 79 568 870117 5174 44 5843 91 Geschlechtern 3 1 2 Sekundare pharmakokinetische Zielparameter tmax t ra und MRT x Der Zeitpunkt beim Erreichen der maximale Plasmakonzentration tmax die Halbwertszeit ty und die mittlere Verweilzeit Mean Residence Time MRT des applizierten Wirkstoffes d h die Zeit die der Organismus ben tigt um ein einzelnes Partikel wieder auszuscheiden bzw zu metabolisieren betrugen nach oraler Applikation von 200 mg Celecoxib im Mittel f r tmax h 1 99 o 1 17 Median 1 92 f r ty h 10 33 o 4 28 Median 11 96 und f r MRT h 14 97 o 6 65 Median 16 90 Die geschlechtsbezogenen Mittelwerte und Mediane der hier aufgef hrten kinetischen Parameter sind in Tabelle 10 wiedergegeben Die jeweiligen Unterschiede sind geringf gig und gem dem Mann Whitney U Test nicht signifikant 108 oc um u tum N Median Mittelwert Standard abweichung N M
154. 3 in feces e Metabolism Hydroxylation at methyl moiety further oxidation of hydroxyl group to form a carboxylic acid gt conjugation with glucuronide to form the 1 O glucuronide e Excretion in feces as Cele 2 56 1 09 and as carboxylic acid metabolite 54 4 6 8 e Excretion in urine majorly as carboxylic acid metabolite 18 8 2 1 only 1 48 0 15 acyl glucuronide 235 Leese et al J Single center To compare the 24 healthy 10 days Celecoxib Naproxen e Ex vivo platelet aggregation Clin Pharmacol randomized double effects on platelet adults 18 to 55 600mg bid 500mg bid in response to standard 2000 blind placebo function of a years of age or Placebo agonists Supported by Searl controlled study supratherapeutic dose Celecoxib 600mg bid with a standard dose Naproxen 500mg bid with 260 platelet aggregation in response to arachidonate and collagen prior to treatment Sign reductions with Napr not with Cele or Placebo e Bleeding time Sign increase with Napr not with Cele or Placebo e Serum TxB levels Sign reductions with Napr not with Cele or Placebo At supratherapeutic doses Cele will not interfere with normal mechanisms of platelet aggregation and hemostasis 134 236 Megeffetal J Multicenter To answer the 1149 patients 12 weeks Celecoxib Naproxen The majority withdrew because Fam Pract randomized double quest
155. 32 0 043 ng h ml AUC 20 0 115 0 248 0 320 0 140 0 232 0 012 ng h ml AUC 0 0 098 0 417 0 184 0 526 0 240 0 037 ng h ml MRT 0 h 0 124 0 017 0 342 0 051 0 083 0 051 Va I 0 017 0 439 0 159 0 264 0 269 0 029 Clot ml min 0 369 0 144 0 370 0 322 0 194 0 310 Tabelle 14 Korrelationskoeffizienten nach Pearson f r kinetische und dynamische Parameter 113 Anzahl Anzahl erkrankter eingenom Body Mass Fettmasse Geschlecht Alter Jahre K rper Ener index kg m kg systeme Wirkstoffe Cmax ng ml 0 346 0 414 0 162 0 184 0 001 0 070 tmax h 0 043 0 620 0 092 0 070 0 177 0 522 ka 1 h 0 300 0 024 0 009 0 139 0 255 0 427 k 1 h 0 214 0 327 0 217 0 022 0 392 0 512 t12 h 0 062 0 383 0 113 0 113 0 446 0 496 A 0 116 0 267 0 069 0 093 0 177 0 336 ng h ml AUC i o 0 090 0 406 0 022 0 105 0 495 0 532 ng h ml AUC 00 0 089 0 295 0 064 0 067 0 229 0 388 ng h ml MRT 0 h 0 033 0 459 0 116 0 110 0 424 0 473 Va I 0 227 0 029 0 008 0 044 0 070 0 058 Clot ml min 0 370 0 110 0 223 0 163 0 317 0 443 Tabelle 15 Korrelationskoeffizienten nach Pearson f r kinetische Parameter und physiologische Faktoren 3 1 5 1 Signifikante Korrelationen Der negative Korrelationskoeffizient der ersten drei in Tabelle 11 aufgelisteten Korrelationen deutet darauf hin dass in der untersuchten Patienteng
156. 5 5 Jahre In der Fachinformation sind abnormale Leberfunktion erh hte Serum GOT und Serum GPT Werte Hepatitis und Ikterus als Nebenwirkungen die das hepatobili re System betreffen aufgef hrt Bei einem Abgleich k nnen die ersten beiden oben genannten unerw nschte Wirkungen als bekannt angesehen werden da es sich jeweils um eine Form von Hepatitis handelt die in der Fachinformation durch den nicht n her spezifizierten Fachbegriff Hepatitis erfasst wird Somit werden in 60 dieser F lle bereits bekannte Nebenwirkungen beschrieben Cholestatische Hepatotoxizit t und hepatozellul res und cholestatisches Lebertrauma sind im Zusammenhang mit der Einnahme von Celecoxib im Informationstext nicht w rtlich aufgef hrt 2 2 1 5 1 Cholestatische Hepatotoxizitat Case Ref Nr 107 Es handelt sich um einen 49 j hrigen Mann der bereits an einer Alkohol induzierten Zirrhose einer chronischen Hepatitis und einem vorangegangenen Kontakt mit dem Hepatitis B Virus leidet Oxazepam einnahm und 15 Tage nach Beginn der Celecoxib Einnahme einen Ikterus M digkeit und Cholurie entwickelte In diesem Fall kann gut argumentiert werden dass der Patient trotz seiner bestehenden Erkrankungen stabil war und das Auftreten der Symptome zeitlich eng mit der regelm igen Einnahme von Celecoxib verkn pft war und daher das Mischbild einer hepatozellul ren und cholestatischen Lebererkrankung durch ein weiteres Medikament hervorgerufen wurde Nachdem von
157. 70 Jahre f r 12 Wochen mit Celecoxib behandelt wurden Aufgrund des repr sentativen Patientenkollektives k nnen die Studienergebnisse als guter Hinweis f r eine wirksame und vertr gliche vor bergehende Behandlung lterer Patienten mit t glich 200 mg bzw 400 mg Celecoxib angesehen werden Auch bei einem Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib mit Diclofenac Cholestyramin von Suarez Otero et al Ref Nr 153 konnte die Wirksamkeit bei ltere Osteoarthrose Patienten best tigt werden Dar ber hinaus schien Celecoxib anhand der Ergebnisse dieser Studie ein g nstigeres Nutzen Risiko Profil als das Kombinationspr parat bei der untersuchten Patientengruppe aufzuweisen Collantes Estevez et al Ref Nr 61 dagegen sehen in ihrer Ver ffentlichung einen klaren Hinweis daf r dass besonders ltere Patienten mit Osteoarthrose in vielen F llen nicht zufriedenstellend mit nicht selektiven NSAIDs sowie Celecoxib behandelt werden Leider geht aus dieser Ver ffentlichung nicht hervor ob harte Kriterien f r den Medikamentenwechsel im Protokoll der Studie festgelegt waren Falls der Medikationswechsel von allen teilnehmenden rzten nicht nach einheitlichen Kriterien vollzogen wurde k nnen die Ergebnisse dieser Studie weder als repr sentativ noch als richtungsweisend gelten Dennoch konnten Alter Adipositas Depression Diabetes und der Allgemeine Gesundheitszustand aufgrund der Osteoarthrose mit einem h ufigeren Medikationswechsel in V
158. 8 aged 87 4 aged Celecoxib and Placebo randomized double of life HQL and knee and or hip 70 79yr 70 79yr e Sign higher incidence of GI blind parallel group safety of elderly 16 3 aged 12 7 aged AE with Naproxen than with trials patients 270 years 80yr or 80yr or Placebo or Celecoxib 200mg d To measure functional with OA of the knee older older or Celecoxib 200 and 400mg status WOMAC Index and or hip 400mg d Placebo and Naproxen sign improved was used n 183 n 188 functional status and HQL in 86 9 aged 89 4 aged elderly patients compared with 70 79 yT 70 79yr Placebo 13 1 aged 10 7 aged _ Celecoxib treated patients 80yr or 80yr or experienced safety and older older tolerability similar to Placebo treated patients 123 192 Gimbel et al Two multicenter US To assess the single 418 patients January Celecoxib Hydro Mean pain intensity difference Clin Ther 2001 randomized placebo and multi dose aged gt 18 years June 1998 200mg codone scores were measured Pharmacia and active controlled analgesic efficacy and n 141 10mg Acet e SDAP double blind parallel tolerability of during aminophen Patients with moderate to group trials Celecoxib in the MDAP 1000mg severe pain experienced Both consisted of a treatment of acute n 185 n 136 comparable analgesia with single dose pain after orthopedic during both
159. A for at least 3 months 12 weeks Celecoxib 200mg bid n 270 Naproxen 500mg bid n 267 e Gastroduodenal ulcer rates Celecoxib vs Naproxen p lt 0 001 Week 0 4 4 vs 19 Week 4 8 2 vs 14 Week 8 12 2 vs 10 e Cumulative incidence after 12 weeks 9 vs 41 e Gastroduodenal ulcers in Cele group sign related with Heliobacter pylori status p lt 0 05 concurrent Aspirin use p lt 0 001 and historiy of ulcer p 0 010 not with disease type age gender relevant medical histories or current corticosteroid drugs e Comparable efficacy between Celecoxib and Naproxen e Incidencen of AE and withdrawal rates did not differ significantly Cele associated with lower rates of gastric duodenal and gastroduodenal ulcers and had comparable efficacy 120 186 Tang et al Pharmaco genetics 2001 Merck Prospective preclinical in vitro and ex vivo in vitro study To assess the impact of CYP2C9 genotype on metabolism methyl hydroxylation and pharmacokinetics of Celecoxib a CYP2C9 substrate Recombinant and human liver microsomes containing cDNA expressed CYP2C9 1 wild type CYP2C9 2 or CYP2C9 3 o Vina Km ratio for Celecoxib metabolism reduced by 34 and 90 in the presence of recombinant CYP2C9 2 and CYP2C9 3 respectively Vna Km ratio for Celecoxib metabolism 47 in microsomes of human liver genotyped CYP2C9 1
160. A prospective open To examine potential 16 male Each Celecoxib Rofecoxib e INR with Celecoxib Am J Health labeled randomized interactions of patients aged treatment 200mg d 25mg d 13 6 and 5 at week 1 2 and Syst Pharm cross over study Celecoxib or 68 8 years on period 3 3 2003 Rofecoxib with stable Warfarin weeks e INR with Rofecoxib Warfarin by therapy with an with 1 5 9 and 5 at week 1 2 and 3 measuring the INR goal of 2 3 week Sign changes at week for international or 2 5 3 5 washout Cele and week 2 for Rofe normalized ratio The majority between Of the 12 subjects who had INR at baselin had a history of clinical sign change gt 15 in week 1 2 and 3 treated INR 4 showed this change for hypertension both agents atrial fibrilation e AE similar for each COX 2 and OA inhibitor bur rate of edema requiring medical intervention was higher with Rofecoxib 27 DiGiovanni et Randomized Testing the 101 patients January 1 Celecoxib All pat received prefabricated al J Bone Joint controlled clinical hypothesis that mean age 2001 soft insoles and 3 week course Surg Am 2003 study patients with chronic 46 7 5 years June 1 of Celecoxib plantar fasciitis who with chronic 2001 Non weight bearing are managed with the structure specific plantar fascia stretching program for 8 weeks have a better functional outcome than do patients managed with a standard Achilles tend
161. Arten wie in den Suchen 16 und 17 in Tabelle 2 aufgef hrt kombiniert werden Beide Anfragen f hren zu identischen Ergebnissen und enthalten somit jeweils vollst ndig die Ergebnisse der Suchen 13 und 15 Nun stellt sich die Frage ob mehr Wert auf ein breiteres Suchergebnis oder auf die Tauglichkeit der Ergebnisse gelegt werden soll Somit sollen nun die Artikel aus den jeweils in den Suchen 13 und 15 nicht enthaltenen Literaturstellen anhand deren Abstracts auf Erfassung der zu bearbeitenden Thematik gepr ft werden Eine Liste mit den dreizehn in Suche 15 und nicht in Suche 13 enthaltenen sowie den dreiundsiebzig in Suche 13 und nicht in Suche 15 enthaltenen Literaturstellen und deren Bewertung liegt im Anhang Anhang 00 Unterschiede der Suchen 13 und 15 bei Die Kriterien zur Beurteilung wie genau die Thematik Celecoxib und ltere Patienten erfasst sind wurden vor Sichtung der Abstracts festgelegt und lauten wie folgt Bezug zur Gruppe der lteren Menschen Kein Ein Aspekt unter mehreren Ausschlie lich Bezug zum Wirkstoff Celecoxib Kein Ein Aspekt unter mehreren Ausschlie lich In der Gruppe der lteren Menschen war das Kriterien Kein erf llt wenn das Patientenalter wird im Abstract nicht erw hnt wird Ein Aspekt unter mehreren war erf llt wenn der Aspekt ltere Patienten in einer erkennbaren Form im Abstract erw hnt wird das Kriterium Ausschlie
162. BF Nawoczenski DA Lintal ME Moore EA Murray JC Wilding GE Baumhauer JF Tissue specific plantar fascia stretching exercise enhances outcomes in patients with chronic heel pain A prospective randomized study J Bone Joint Surg Am 2003 Jul 85 A 7 1270 7 PMID 12851352 PubMed indexed for MEDLINE 28 Mantry P Shah A Sundaram U Celecoxib associated esophagitis review of gastrointestinal side effects from cox 2 inhibitors J Clin Gastroenterol 2003 Jul 37 1 61 3 PMID 12811211 PubMed indexed for MEDLINE 29 Poza Guedes P Gonzalez Perez R Canto G Celecoxib induced lupus like syndrome Rheumatology Oxford 2003 Jul 42 7 916 7 Review No abstract available PMID 12826720 PubMed indexed for MEDLINE 30 Maetzel A Krahn M Naglie G The cost effectiveness of rofecoxib and celecoxib in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis Arthritis Rheum 2003 Jun 15 49 3 283 92 PMID 12794781 PubMed indexed for MEDLINE 31 Recart A Issioui T White PF Klein K Watcha MF Stool L Shah M The efficacy of celecoxib premedication on postoperative pain and recovery times after ambulatory surgery a dose ranging study rJun 96 6 1631 5 table of contents PMID 12760986 PubMed indexed for MEDLINE 32 Gagnon R Julien M Gold P Selective celecoxib associated anaphylactoid reaction J Allergy Clin Immunol 2003 Jun 111 6 1404 5 No abstract available PMID 12789245 PubMed indexed for MEDL
163. Biopharmazeutische Aspekte und Pharmakokinetik bei der Behandlung geriatrischer Patienten mit Cyclooxygenase 2 Inhibitoren Teil 1 2 Den Naturwissenschaftlichen Fakult ten der Friedrich Alexander Universit t Erlangen N rnberg zur Erlangung des Doktorgrades vorgelegt von Katja H fner aus N rnberg 2005 Als Dissertation genehmigt von den Naturwissen schaftlichen Fakult ten der Universit t Erlangen N rnberg Tag der m ndlichen Pr fung Vorsitzender der Promotionskommission Erstberichterstatter Zweitberichterstatter 25 07 2005 Prof Dr D P H der Prof Dr G Lee PD Dr W M hlberg Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von Marz 2003 bis April 2005 auf Anregung und unter Leitung von Herrn Prof Dr G Lee am Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie Lehrstuhl fur Pharmazeutische Technologie der Friedrich Alexander Universitat Erlangen Nurnberg und Herrn Prof Dr C Sieber am Institut fur Biomedizin des Alterns Lehrstuhl f r Innere Medizin V der Friedrich Alexander Universitat Erlangen N rnberg angefertigt Der Dank von Herzen ist leider schwer in Worte zu fassen Daher sei allen die mich in irgendeiner Weise bei dieser Arbeit unterst tzten ehrlich von Herzen gedankt F r die allzeit gro z gig gew hrte Unterst tzung und F rderung meiner Arbeit das harmonische Miteinander sowie das mir entgegengebrachte Vertrauen danke ich Herrn Prof Dr Lee u
164. Celecoxib Sulfa e Skin prick test with Drug Saf 2003 Safety Clinic a reactivity between competent 10mg ifno methoxazole Sulfamethoxazole Pfizer multidisciplinary sulfonamide patients with a adverse Tri 4 of 28 were positive Pharmacia clinic in a large antimicrobials and history of reaction methoprim e In vitro Sulfamethoxazole university based Celecoxib in patients sulfonamide 100mg 1h 400 80mg testing teaching hospital that with histories of antimicrobial later 2 of 10 were positive evaluates patients with allergies to allergy 26 e All 28 tolerated Celecoxib complex histories sulfonamide female mean Study supports hypothesis suggestive of adverse antimicrobials age 60 years that the potential for cross drug reactions reactivity between Celecoxib and sulfonamides is low 83 63 Bianchi et al Prospective To compare the 30 outpatients Each drug Celecoxib Nimesulide Pat reporting good or very Drugs 2003 randomized double analgesic efficacy of affected by ad 200mg 100mg or good analgesic efficacy blind intra patient 3 COX 2 inhibitors in symptomatic ministered Rofecoxib Nimesulide 53 4 latin square design 30 patients affected OA of the knee for 7 days 25mg Celecoxib 46 7 trial by symptomatic OA fulfilling the Rofecoxib 50 of the knee Am College of Confirms previous data Analgesic efficacy Rheumatology from RA patents suggesting was t
165. Celecoxib during to species differences Vehicle or Celecoxib hyperoxia and during Selective targeting of VEGF 6 animals of each hyperoxia followed and VEGF receptor 1 mRNA group were killed by recovery in room by Cele may represent one immediately after air in newborn rabbit regulatory pathway for their hyperoxia and the retinas anti inflammatory effects remainder exposed to Further studies are needed room air for 5 days to evaluation the therapeutic benefits of COX 2 inh for treatment and or prevention of diseases associated with neovascularization 124 Casolini et al J Preclinical study To investigate two 48 male Wistar 4 months Celecoxib e IL 1 T TNFa and PGE Neurosci Res phenomena chronic rats 24 aged 12 3mg kg bid with age in rats hippocampus 2002 infl activity in and 24 aged 18 orally e Chronic oral treatment with hippocampus of aged rats which also occurs in Alzheimer s Disease AD patients and concomitant increase in glucocorticoid secretion in aged rats and to work out its meaning Thereby the effect of chronic treatment with Celecoxib on hippocampal concentration of IL 1B TNFa and PGE is assessed months Celecoxib is able to contrast the age dependent increase in hippocampal levels of pro inflammatory markers and circulating anti inflammatory corticosterone that is started at an early stage of aging Results indicate that there is a natura
166. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescription Event Monitoring PEM data Rheumatology Oxford 2003 Nov 42 11 1354 64 Epub 2003 Jul 16 PMID 12867585 PubMed in process 35 11 Layton D Hughes K Harris S Shakir SA Comparison of the incidence rates of selected gastrointestinal events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using prescription event monitoring PEM data Rheumatology Oxford 2003 Nov 42 11 1332 41 Epub 2003 Jun 16 PMID 12810929 PubMed in process 12 Kerr SJ Mant A Horn FE McGeechan K Sayer GP Lessons from early large scale adoption of celecoxib and rofecoxib by Australian general practitioners Med J Aust 2003 Oct 20 179 8 403 7 PMID 14558862 PubMed indexed for MEDLINE 13 Shakib S George A Introduction to monitoring What is what you prescribed actually doing Aust Fam Physician 2003 Oct 32 10 843 5 864 PMID 14596082 PubMed indexed for MEDLINE 14 Harley C Wagner S Persistence with COX 2 inhibitors in managed care an analysis of claims data Manag Care Interface 2003 Oct 16 10 38 45 PMID 14606259 PubMed indexed for MEDLINE 15 Cho J Cooke CE Proveaux W A retrospective review of the effect of COX 2 inhibitors on blood pressure change Am J Ther 2003 Sep Oct 10 5 311 7 PMID 12975714
167. Css BASFI Betw BF BP CCC CLASS CLorea CLinutin CLren CNS COX Cele CI Conc Cond CV Dexam Diast Diclo Diff DIL Disc ENT FAP B Amyloid Angiotensine Converting Enzyme Acetylcholine Alzheimer s Disease Adenosin Diphosphate Adverse Event Aspirin Exacerbated Respiratory Disease American Geriatrics Society Aspirin Induced Asthma Acute Myocardial Infarction Ankylosing Spondylitis Amino Salicylic Acid Acetyl Salicylic Acid Area Under the Curve Area Under the Curve at Steady State Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index Between Blood Flow Blood Pressure Congenital Choledocal Cyst Celecoxib long term Arthritis Safety Study Creatinine Clearance Inulin Clearance Renal Clearance Central Nervous System Cyclooxygenase Celecoxib Confidence Interval Concentration Condition Cardiovascular Dexamethasone Diastolic Diclofenac Difference Drug Induced Lupus Discontinuation Ear Nose and Throat Familial Adenomatous Polyposis FDA GFR Gl H2 ant HA HAQ Hist HQL IBD Ibu Nabum Napr Neg NF B NMDA NO NOK Nonspec NSAIDs NSCLC OA Ome Q 3 FA OTC Pat Food and Drug Administration U S Glomerular Filtration Rate Gastrointestinal H2 Receptor Antagonist Hour Hyaluronic Acid Health Assessment Questionnaire Disability Index History Health Related Quality of Life Inflammatory Bowel Disease Ibuprofen Interleukin Inhibitor s Isoforms of Nit
168. Ds Cele is a safe alternative in subjects with previous adverse reactions to NSAIDs 74 39 Watcha et al Randomized double To compare the 240 healthy First oral Celecoxib Placebo e Reduction postop pain Anesth Analg blind Placebo analgesic effect of subjects dose 30 45 200mg 500mg Vit Cele Rofe more effective 2003 controlled study Rofecoxib and devided into 4 min before group 3 C group 1 than Placebo Celecoxib with groups surgery Rofecoxib or e Patient satisfaction Acetaminophen when 50mg Acetamino Improved in all 3 treatment administered before group 4 phen 2g groups compared to Placebo outpatient group 2 but higher with Cele and Rofe otolaryngologic comp with Acetmainophen surgery Oral Rofecoxib 50mg is more cost effective for reducing postoperative pain and improving patients satisfaction than Celecoxib 200mg or Acetaminophen 2g 41 Hawel et al Int Randomized double To assess directly the 148 patients January Celecoxib Dexibu e Improvement in WOMAC J Clin blind active relative therapeutic 2001 100 bid profen 400 OA index after 15 days of Pharmacol controlled parallel efficacy of isolated February n 74 bid n 74 therapy Ther 2003 group clinical trialin active enantiomer of 2002 e Dexibu not inferior to Cele 4 rehabilitation centers in Austria Ibuprofen named Dexibuprofen S Ibuprofen in a special cristal form and C
169. E 197 Ferencik M Novak M Rovensky J Rybar I Alzheimer s disease inflammation and non steroidal anti inflammatory drugs Bratisl Lek Listy 2001 102 3 123 32 Review PMID 11433600 PubMed indexed for MEDLINE 198 Macknight C Rojas Fernandez CH Celecoxib and rofecoxib induced delirium J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001 Spring 13 2 305 6 No abstract available PMID 11449042 PubMed indexed for MEDLINE 199 Gallo O Franchi A Magnelli L Sardi I Vannacci A Boddi V Chiarugi V Masini E Cyclooxygenase 2 pathway correlates with VEGF expression in head and neck cancer Implications for tumor angiogenesis and metastasis Neoplasia 2001 Jan Feb 3 1 53 61 PMID 11326316 PubMed indexed for MEDLINE 200 Zabinski RA Burke TA Johnson J Lavoie F Fitzsimon C Tretiak R Chancellor JV An economic model for determining the costs and consequences of using various treatment alternatives for the management of arthritis in Canada Pharmacoeconomics 2001 19 Suppl 1 49 58 PMID 11280105 PubMed indexed for MEDLINE 201 Lund BC Neiman RF Visual disturbance associated with celecoxib Pharmacotherapy 2001 Jan 21 1 114 5 PMID 11191731 PubMed indexed for MEDLINE 202 McKenna F Borenstein D Wendt H Wallemark C Lefkowith JB Geis GS Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee Scand J Rheumatol 2001 30 1 11 8 PMID 11252686 PubMed indexed for MEDLINE 203
170. E 264 Tsvetkova ES Alekseeva LI Balabanova RM Chichasova NV Shostak NA Shmidt El Effectiveness and tolerance of celebrex in osteoarthrosis data of a Russian study Ter Arkh 2001 73 5 61 3 Russian PMID 11517754 PubMed indexed for MEDLINE 267 Svarvar P Aly A 65 Kein Use of the ACCES model to predict the health economic O Ein Aspekt unter mehreren 33 impact of celecoxib in patients with osteoarthritis or rheumatoid I Ausschlie lich arthritis in Norway CLX O Kein Rheumatology Oxford 2000 Dec 39 Suppl 2 43 50 x Ein Aspekt unter mehreren PMID 11276802 PubMed indexed for MEDLINE 7 Ausschlie lich 270 Reuben SS Connelly NR 65 x Kein Postoperative analgesic effects of celecoxib or rofecoxib after O Ein Aspekt unter mehreren spinal fusion surgery O Ausschlie lich Anesth Analg 2000 Nov 91 5 1221 5 CLX O Kein PMID 11049912 PubMed indexed for MEDLINE X Ein Aspekt unter mehreren I Ausschlie lich 273 Crofford LJ Oates JC McCune WJ Gupta S Kaplan 65 X Kein MJ Catella Lawson F Morrow JD McDonagh KT Schmaier O Ein Aspekt unter mehreren AH Ausschlie lich Thrombosis in patients with connective tissue diseases CLX Kein treated with specific cyclooxygenase 2 inhibitors A report of Ein Aspekt unter mehreren four cases X Ausschlie lich Arthritis Rheum 2000 Aug 43 8 1891 6 P
171. EJ Zukerman E Kowacs PA Werneck LC COX 2 inhibitor for the treatment of idiopathic stabbing headache secondary to cerebrovascular diseases Cephalalgia 2002 Apr 22 3 197 200 PMID 12047458 PubMed indexed for MEDLINE 132 White WB Kent J Taylor A Verburg KM Lefkowith JB Whelton A Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors Hypertension 2002 Apr 39 4 929 34 PMID 11967252 PubMed indexed for MEDLINE 133 Pedros C Cereza G Laporte JR First spontaneous reports of adverse reactions to the new selective COX 2 non steroidal anti inflammatory drugs Med Clin Barc 2002 Mar 30 118 11 415 7 Spanish PMID 11943104 PubMed indexed for MEDLINE 134 Bombardier C An evidence based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs Am J Cardiol 2002 Mar 21 89 6A 3D 9D Review PMID 11909555 PubMed indexed for MEDLINE 46 135 Frishman WH Effects of nonsteroidal anti inflammatory drug therapy on blood pressure and peripheral edema Am J Cardiol 2002 Mar 21 89 6A 18D 25D Review PMID 11909557 PubMed indexed for MEDLINE 136 Harris RC Jr Cyclooxygenase 2 inhibition and renal physiology Am J Cardiol 2002 Mar 21 89 6A 10D 17D Review PMID 11909556 PubMed indexed for MEDLINE 137 Jantzen PT Connor KE DiCarlo G Wenk GL Wallace JL Rojiani AM Coppola D Morgan D Gordon MN Microglial activation and beta amyloid deposit reductio
172. Emergency Measures Pharmacodynamic Effects BMI and Body Fat Blood Pressure and Pulse Rate Laboratory Parameters Bioanalysis and Pharmacokinetics Blood Sampling Sample Preparation Assay Site Sample Shipment Bioanalytical Methods PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC ASSESSMENTS Overview Blood Specimen Collection Times and Procedures Pharmacokinetic Specimen Collection Handling Documentation of Study Drug Dosing Times Documentation of Intake of Non Investigational Medicine Drug Concentration Measurements Drug Effect Measurements STATISTICS Objectives Planned Analysis Ss ah p p ar Tara ae a 17 O poa pO p BE a Eee a ry Oe She Dg gt hs to a is 14 14 14 14 14 14 14 14 14 15 15 15 16 16 16 16 17 17 17 17 17 17 17 18 18 18 18 18 18 18 18 18 19 19 19 11 2 1 11 2 2 11 23 11 2 4 11 2 5 11 2 6 11 2 7 12 13 13 1 13 1 1 13 1 2 13 1 3 13 2 13 2 1 13 2 2 13 2 3 13 2 4 14 14 1 14 2 14 3 15 15 1 15 1 1 15 1 2 15 2 15 2 1 15 2 2 15 2 3 15 2 4 15 2 5 15 2 6 15 3 16 17 Populations Time Courses of the Plasma Concentrations Non compartmental Pharmacokinetic Analysis Comparative Analysis Data Transformation Sample Size Consideration Handling missing Data QUALITY CONTROL AND QUALITY ASSURANCE DOCUMENTATION Forms provided
173. Gehrs KM Visual disturbance associated with celecoxib a Visual disturbance that occurs simultaneously in both eyes most often is associated with Pharmacotherapy comment post chiasmal disease which is most suggestive of a vascular insufficiency 2001 Concerning the article of Lund et al After starting Aspirin the symptoms of the patients descibed in Lund et al resolved Pharmacotherapy 2001 Visual disturbance possibly because the circulation improved A detection of any retinal circulatory associated with Celecoxib disturbances would have been helpful gt This case report should not be quoted to patients as a reason to avoid or stop taking a drug from which they might receive sign benefit 182 Jones DB Med J COX 2 inhibitors The author refers to Brooks and Day and states that their article omnits to mention that Aust 2001 Celecoxib contains a sulfa moiety which has important ramification on the drugs AE profile after the author s experinece Given the widespead use of Celecoxib there should be a warning sticker on the packaging to alert prescriber and patient for AE related to sulfa component 189 Anhang 5 Einteilung der klinischen Studien aus dem Ergebnis der Literatursuche Ref Studien Korper Alter system Korpersystem Nicht Korpersystem
174. INE 33 Fradet G Robin Le Nechet A Huguenin H Chiffoleau A Hypersensitivity to celecoxib 37 Ann Med Interne Paris 2003 May 154 3 181 2 French PMID 12910047 PubMed indexed for MEDLINE 34 Hunt RH Motion Cyclo oxygenase 2 selective nonsteroidal anti inflammatory drugs are as safe as placebo for the stomach arguments for the motion Can J Gastroenterol 2003 May 17 5 339 41 PMID 12772010 PubMed indexed for MEDLINE 35 Landsberg PG Pillans Pl Radford JM Evaluation of cyclooxygenase 2 inhibitor use in patients admitted to a large teaching hospital Intern Med J 2003 May Jun 33 5 6 225 8 PMID 12752891 PubMed indexed for MEDLINE 36 Gyllfors P Bochenek G Overholt J Drupka D Kumlin M Sheller J Nizankowska E Isakson PC Mejza F Lefkowith JB Dahlen SE Szczeklik A Murray JJ Dahlen B Biochemical and clinical evidence that aspirin intolerant asthmatic subjects tolerate the cyclooxygenase 2 selective analgetic drug celecoxib J Allergy Clin Immunol 2003 May 111 5 1116 21 PMID 12743579 PubMed indexed for MEDLINE 37 Stoner SC Lea JW Dubisar BM Farrar C Possible international normalized ratio elevation associated with celecoxib and warfarin in an elderly psychiatric patient J Am Geriatr Soc 2003 May 51 5 728 9 No abstract available PMID 12752860 PubMed indexed for MEDLINE 38 Ahlbach S Usadel KH Kaufmann R Boehncke WH The selective cyclooxygenase 2 inhibitor
175. KM Isakson PC Hubbard RC Geis GS Celecoxib versus diclofenac in long term management of rheumatoid arthritis randomised double blind comparison Lancet 1999 Dec 18 25 354 9196 2106 11 PMID 10609815 PubMed indexed for MEDLINE 240 Karim A Tolbert DS Hunt TL Hubbard RC Harper KM Geis GS Celecoxib a specific COX 2 inhibitor has no significant effect on methotrexate pharmacokinetics in patients with rheumatoid arthritis J Rheumatol 1999 Dec 26 12 2539 43 PMID 10606360 PubMed indexed for MEDLINE 241 Simon LS Weaver AL Graham DY Kivitz AJ Lipsky PE Hubbard RC Isakson PC Verburg KM Yu SS Zhao WW Geis GS Anti inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis a randomized controlled trial JAMA 1999 Nov 24 282 20 1921 8 PMID 10580457 PubMed indexed for MEDLINE 242 Reuben SS Steinberg R Gastric perforation associated with the use of celecoxib Anesthesiology 1999 Nov 91 5 1548 9 No abstract available PMID 10551614 PubMed indexed for MEDLINE 243 Bensen WG Fiechtner JJ McMillen JI Zhao WW Yu SS Woods EM Hubbard RC Isakson PC Verburg KM Geis GS Treatment of osteoarthritis with celecoxib a cyclooxygenase 2 inhibitor a randomized controlled trial Mayo Clin Proc 1999 Nov 74 11 1095 105 PMID 10560596 PubMed indexed for MEDLINE 244 Zhao SZ McMillen JI Markenson JA Dedhiya SD Zhao WW Osterhaus JT Yu SS Evaluation of the
176. Kreislaufsystem 190 65 R XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 192 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 193 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 195 P X Atmungssystem 196 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 200 R Kosten 202 p XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 205 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 206 P XI Verdauungssystem 208 is Kosten Muskel Skelett System und a a au Bindegewebe 211 P Xl Verdauungssystem 214 P Xl Verdauungssystem 215 65 R XI Verdauungssystem 216 65 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 218 P IX Kreislaufsystem 220 65 P XIV Urogenitalsystem 227 P XIII Muskel Skelett System und Bindegewebe 230 P 235 P IX Kreislaufsystem 236 p XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 239 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 240 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 241 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 243 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 244 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 247 P IX Kreislaufsystem 248 p XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe P Prospektiv R Retrospektiv 65 Ber cksichtigung lterer Patienten Behandlungskosten Anwendungsbezogene Faktoren Pharmakokinetik Sonstige Behandlungspersistenz 192 Anhang 6 Einteilung und Auflistung der Case Reports
177. Literatur zu den Life Sciences bereitstellen Theoretisch kann eine spezialisierten Datenbank als Datengrundlage dienen Es sollte aber bedacht werden dass das Ziel dieser Recherche der Erhalt eines m glichst umfassenden und unabh ngigen Ergebnisses ist Wird die Suche in einer spezifischen Datenbank durchgef hrt unterliegt die in der Datenbank bereitstehende Literatur bereits einer Auswahl Bias da verschiedene Referenten ausw hlen mussten welche Artikel in die betreffende Datenbank aufgenommen werden und welche nicht Hinzu kommt eine Keyword Bias da die aufgenommenen Literaturstellen von den verschiedenen Referenten anhand von Schl sselw rtern klassifiziert und in die Datenbank eingef gt werden Somit sind bei Verwendung einer spezialisierten Datenbank bereits die Kriterien umfassend und unanh ngig stark eingeschr nkt was zum Ausschluss dieser M glichkeit f hrt Ebenso entscheiden Referenten in anderen Datenbanken ber die den Literaturstellen zugeordnete Schl sselbegriffe unter denen die Literaturstellen wiedergefunden werden k nnen D h die Keyword Bias taucht auch bei anderen Datenbanken auf und ist sp testens bei der Suche in zwei verschiedenen Datenbanken unter Verwendung der selben Schl sselbegriffen nicht zu vernachl ssigen Wodurch sich Suchen selbst in nur zwei verschiedenen Datenbanken nicht korrekt vergleichen lassen Bei der Wahl der Datenbank kann aber davon ausgehen dass je gr er die D
178. M Age and cytochrome P450 linked drug metabolism in humans an analysis of 226 subjects with equal histopathologic conditions Clin Pharmacol Ther 1997 61 331 9 Swan SK Rudy DW Lasseter KC Ryan CF Buechel KL Lambrecht LJ Pinto MB Dilzer SC Obrda O Sundblad KJ Gumbs CP Ebel DL Quan H Larson PJ Schwartz JI Musliner TA Gertz BJ Brater DC Yao SL Effect of cyclooxygenase 2 inhibition on renal function in elderly persons receiving a low salt diet A randomized controlled trial Ann Intern Med 2000 Jul 4 133 1 1 9 Stricker H Physikalische Pharmazie Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 3 Auflage Szczeklik A Stevenson DD Aspirin induced asthma advances in pathogenesis and management J Allergy Clin Immunol 1999 104 5 13 Tang C Shou M Mei Q Rushmore TH Rodrigues AD Major role of human liver microsomal cytochrome P450 2C9 CYP2C9 in the oxidative metabolism of celecoxib a novel cyclooxygenase Il inhibitor J Pharmacol Exp Ther 2000 May 293 2 453 9 Tanswell P Heinzel G Weisenbergerg H et al Pharmacokinetic pharmacodynamic and metabolite modeling with TopFit Int J Clin Pharmacol Ther 1995 33 550 4 Troen B R The biology of aging Mt Sinai J Med 2003 70 3 22 Turnheim K Drug therapy in the elderly Exp Gerontol 2004 Nov Dec 39 11 12 1731 8 Van den Akker et al Comorbidity or multimorbidity what s in a name A review of literature Eur J Gen Pract 1996 2 65 70 Van den Akker et al Problems in determ
179. MID 10943882 PubMed indexed for MEDLINE 274 Bensen WG Zhao SZ Burke TA Zabinski RA Makuch 65 x Kein RW Maurath CJ Agrawal NM Geis GS I Ein Aspekt unter mehreren Upper gastrointestinal tolerability of celecoxib a COX 2 O Ausschlie lich specific inhibitor compared to naproxen and placebo CLX O Kein J Rheumatol 2000 Aug 27 8 1876 83 X Ein Aspekt unter mehreren PMID 10955327 PubMed indexed for MEDLINE 7 Ausschlie lich 278 Karim A Tolbert D Piergies A Hubbard RC Harper K 65 x Kein Wallemark CB Slater M Geis GS I Ein Aspekt unter mehreren Celecoxib does not significantly alter the pharmacokinetics or O Ausschlie lich hypoprothrombinemic effect of warfarin in healthy subjects CLX O Kein J Clin Pharmacol 2000 Jun 40 6 655 63 O Ein Aspekt unter mehreren PMID 10868317 PubMed indexed for MEDLINE K Ausschlie lich 290 Paulson SK Hribar JD Liu NW Hajdu E Bible RH Jr 65 K Kein Piergies A Karim A O Ein Aspekt unter mehreren Metabolism and excretion of 14 C celecoxib in healthy male O Ausschlie lich volunteers CLX Kein Drug Metab Dispos 2000 Mar 28 3 308 14 O Ein Aspekt unter mehreren PMID 10681375 PubMed indexed for MEDLINE K Ausschlie lich 291 Infante R Lahita RG 65 x Kein Rheumatoid arthritis New disease modifying and anti O Ein Aspekt unter mehreren inflammatory drugs O Ausschlie lich Geriatrics 2000 Mar 55 3 30 2 35 6 39 40 Review CLX Kein PMID
180. N AND DESIGN RATIONALE Design Trial Phases Subject Recruitment End of Trial Scheduled End of Trial Premature Termination Subject Withdrawal Rationale PATIENT SELECTION Definition of Trial Population Patient Inclusion Criteria Study Group Control Group Patient Exclusion Criteria SCHEDULE OF EVENTS Screening Baseline Visit Maintenance Visits Final Assessment 48 Hours after Dosing Adherence to the Protocol Windows for time point of measurement Compliance Replacement of Dropouts and Withdrawals TREATMENT DD D G E p SS ae u DUR S ES As T a Oe E Du Zi De Ze O O oo O O HH o A e e e e e ee e ee e ee e e FA FA e e e e e e ee a i a BR BW DD DD WY W WW WN NY NY KF e 1 O O O o 8 1 8 1 1 8 1 2 8 2 8 2 1 8 2 2 9 1 9 1 1 9 1 2 9 1 3 9 1 4 9 1 5 9 1 6 9 2 9 2 1 9 2 2 923 9 3 9 3 1 9 3 2 9 3 3 9 3 4 9 3 5 10 10 1 10 1 1 10 1 2 10 1 3 10 1 4 10 1 5 10 1 6 11 11 1 11 2 Study Product Description Source of Drug Treatment administration Treatment Dose and Schedule Concomitant Medication and other Therapies OBSERVATIONS AND METHODS Safety Adverse Events Serious Adverse Events Eliciting Adverse Event Information Criteria of Causal Relationship Documentation and Reporting of Adverse Events
181. ND aged MeSH Terms OR elderly Text Word OR age All Fields celecoxib AND age OR elderly 15 249 celecoxib Substance Name OR celecoxib Text Word AND aged MeSH 16 celecoxib AND aged OR age OR Celecoxib AND age OR elderly Terms OR aged Text Word OR age All Fields OR celecoxib Substance Name OR Celecoxib Text Word AND age All 322 Fields OR aged MeSH Terms OR elderly Text Word celecoxib Substance Name OR celecoxib Text Word AND aged MeSH Terms OR aged Text Word OR age All Fields OR aged MeSH Terms OR elderly Text Word celecoxib AND aged OR age OR elderly 17 322 Tabelle 02 Suchen 10 bis 17 Die Spezifikation der Altersgruppe erfolgt in den Suche 10 bis 16 mit Hilfe der Begriffe aged age und elderly durch eine AND Verkn pfung mit dem Suchbegriff celecoxib um Literaturstellen zu finden die beide Merkmale Aufweisen Celecoxib als Wirkstoff und die Ber cksichtigung der speziellen Altersgruppe Die Reihenfolge der Begriffe zur Ber cksichtigung der Altersklasse ist in den folgenden Suchen unerheblich Eine Ver nderung der Reihenfolge bei der Verkn pfung mit dem OR Operator f hrt zu keiner Ver nderung in den jeweiligen Suchergebnissen Suche 10 stimmt mit Suche 28 11 in 44 Suche 10 mit Suche 12 in 192 und Suche 11 mit Suche 12 in 13 Literaturstellen Uberein Anders dargestellt betragen die Sch
182. NT S VAPOR CAPILLARY CHEMICAL 25 V 200 C IONIZATION TUBE OUTER AUXILIARY GAS DISCHARGE NEEDLE ASSEMBLY 3 TO 5 kV CORONA DISCHARGE REGION PLASMA Abb 14 APCI Prozess im positiven lonisierungsmodus aus Benutzerhandbuch des Massenspektrometers von Thermoquest 2 3 2 Analysevorschrift zur Bestimmung der Konzentration mit HPLC MS L sungen Puffer 0 1 M Natriumacetatpuffer pH 5 4 1 g 500 ml Dichlormethan Hexan 50 50 Methanol Wasser 50 50 1 Essigs ure Extraktionsmittel Flie mittel 102 Stamml sung Celecoxib Reinstoff 5 1 mg einwiegen in 100 ml Acetonitril Wasser 50 50 und l sen Konzentration 50 ug ml Interner Standard Celecoxib Reinstoff 5 1 mg einwiegen in 100 ml Acetonitril Wasser 50 50 l sen gt Konzentration 50 ug ml Verd nnungsreihe des Standards von 0 bis 2000 ug l Celecoxib Probenvorbereitung 1 ml Leerplasma 100 ul Acetonitril Wasser 50 50 bzw 100 ul Eichl sung 100 ul Interner Standard Rofecoxib Reinsubstanz 4000 ng ml 1 ml 0 1 M Acetatpuffer pH 5 4 ml Dichlormethan Hexan 50 50 zugeben und 15 min sch tteln 10 min zentrifugieren bei 4000 U min maximales Volumen abpipettieren mit Stickstoff abblasen Wasserbad 40 C Proben in 500 ul Flie mittel aufnehmen Injektion 100 ul Probe Chromatographische Bedingungen Filter Chromcart HPLC Vors ule Nucleosil 120 5 C8 Macherey amp Nagel Flie mittel Methanol Wasser 50 50
183. NTEERESERBBERCHREFFLEUGER 11 4 4 1 1 Strukturell abgewandelte klassische NSAIDs und sonstige Verbindungen 11 4 4 1 2 Verbindungen mit antioxidativer Komponente u 2242444sssnnnnnnennnnnnnennnnnn nennen 11 4 4 1 3 Diaryl Aryl und Heteroaryl Ketone 44442244400nnnsnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nenn nn 11 4 4 1 4 Diaryl oder Arylheteroaryl Ether und Thioether u 2444444ssnnnnnnnnnnnnnnsnnnnennn nn 12 4 4 1 5 Carbozyklen und Heterozyklen mit vicinaler Aryl Substitution een 12 4 4 1 6 Strukturwirkungsbeziehung der Carbozyklen und Heterozyklen mit vicinaler Arylsubstitution 2 2 2 2 2 heilen ee eee 12 4 4 2 Der Wirkstoff Celecoxib und seine pharmakologischen Eigenschaften 12 4 4 2 1 Pharmakodynamische Eigenschaften 442244444ssnnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn nnn ann 13 4 4 2 2 Pharmakokinetische Eigenschaften 4 s44424404nssnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn 13 4 4 3 Anwendungsgebiete von Celecoxib u 2444444444nnnnennnnnnennnnnnennnnnnnnnnnnnnne nn nenn 14 4 4 3 1 Wirksamkeit von Celecoxib bei Osteoarthritis sssnnnnnnnnnnnennnnnnennnnnnnnnnnn 15 4 4 3 2 Wirksamkeit von Celecoxib bei rheumatoide Arthritis 444 nennen 15 4 4 3 3 Wirksamkeit von Celecoxib bei famili re adenomat se Polyposis een 16 II Litereaturte ll ccna Pets keine il
184. Nasonova VA 52 Role of cyclooxygenase 2 COG 2 in the etiology of pain Ter Arkh 2001 73 5 56 7 Russian No abstract available PMID 11517752 PubMed indexed for MEDLINE 204 Nasonov EL Celebrex confirmed effectiveness and safety new data Ter Arkh 2001 73 5 57 61 Review Russian No abstract available PMID 11517753 PubMed indexed for MEDLINE 205 Tsvetkova ES Alekseeva LI Balabanova RM Chichasova NV Shostak NA Shmidt El Effectiveness and tolerance of celebrex in osteoarthrosis data of a Russian study Ter Arkh 2001 73 5 61 3 Russian No abstract available PMID 11517754 PubMed indexed for MEDLINE 206 Karateev AE Gastroduodenal tolerance of celecoxib celebrex in patients with osteoarthrosis an endoscopic evaluation Ter Arkh 2001 73 5 63 4 Russian No abstract available PMID 11517755 PubMed indexed for MEDLINE 207 Tive L Celecoxib clinical profile Rheumatology Oxford 2000 Dec 39 Suppl 2 21 8 discussion 57 9 Review PMID 11276798 PubMed indexed for MEDLINE 208 Svarvar P Aly A Use of the ACCES model to predict the health economic impact of celecoxib in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis in Norway Rheumatology Oxford 2000 Dec 39 Suppl 2 43 50 PMID 11276802 PubMed indexed for MEDLINE 209 Pettitt D Goldstein JL McGuire A Schwartz JS Burke T Maniadakis N Overview of the arthritis Cost Consequence Evaluation System ACCES
185. No cardioprotection Bleeding defined more broadly Investigators decide wether to perform diagnostic test for GI events Coxibs are efficient in the treatment of signs and symptoms of arthritis with sign fewer serious adverse GI events The studies results validate the COX 2 hypothesis 179 135 Frishman Results and data from 2 To review the potential e NSAIDs may be associated with a small increase in risk for hypertension or edema WH Am J meta analysis several mechanisms and evidence This effect appears to be present in similar levels with both nonspecific NSAIDs and Cardiol 2002 studies including for effects of NSAIDs on COX 2 inhibitors randomized studies in blood pressure and e Apparent differnces between Celecoxib and Rofecoxib may be functions of differences elderly normotensive and peripheral edema in study populations susceptibilities to NSAID mediated hypertensive effects Note hypertensive patients as study doses not equivalent shorter t of Celecoxib no defined timing of BP well as CLASS and measurement in relation to daily dosing VIGOR Certain classes of patients patients with preexisting hypertension other cardiovascular diseases renal or liver problems elderly and patients with RA may be more susceptible to hypertensive effects of NSAIDs These patients should be monitored during NSAID treatment The linear relation between systolic BP and risk of cerebrovascular an
186. Patientin als wahrscheinlich Auch bei der 81 j hrigen Patientin wird ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von Celecoxib und dem Auftreten einer Torsade de Pointes Tachykardie drei Tage sp ter als wahrscheinlich eingestuft Allerdings liegen bei dieser Patientin keine Anhaltspunkte f r eine angeborenen Form dieser Tachykardie vor Bei dem 43 Jahre alten Mann wurde die TdP als m gliche Nebenwirkung von Celecoxib eingestuft da die Symptome vier Tage nach Therapiebeginn eintraten und nach Absetzten des Medikament verschwanden und nicht wiederkehrten Eine mechanistische Begr ndung f r die beiden letzteren F llen w re die Entwicklung einer Elektrolytst rung durch Einnahme von Celecoxib welche bei diesen Patienten zum Auftreten einer Tachykardie f hrte Da Palpitationen als Nebenwirkung von Celecoxib bekannt sind k nnte bei speziellen Patienten f r tachykarde Nebenwirkungen ein hnlicher Mechanismus zugrunde liegen welcher anstelle zu Palpitationen zu Tachyarrhytmien f hrt 63 2 2 1 4 2 Thrombose Es handelt sich bei diesen drei Einzelf llen um Frauen deren durchschnittliches Alter 40 Jahre betr gt Bei jeder der Patientinnen wird in der Vorgeschichte das Raynaud Syndrom diagnostiziert Bei diesem Syndrom handelt es sich um rezidivierende Attacken in Form einer Isch mie der Finger die durch K lte oder Stress ausgel st werden Man unterscheidet das Prim re rein vasospastische von dem sekund ren Raynaud Syndrom als Ausdruck e
187. Permeabilit t der Membranen F r die Absorption Resorption von Arzneistoffen gelten aufgrund experimenteller Beobachtungen u a die Hypothesen dass bei der Arzneistoffresorption die Gastrointestinalmembran als Lipidbarriere wirkt Nicht ionisierte Formen der Substanz werden bevorzugt resorbiert da sie dann lipophiler sind und generell werde basische Arzneistoffe bevorzugt im Darm resorbiert Das lipophile Celecoxib ein Diaryl substituiertes Pyrazolderivat mit Sulfonamidgruppe hat einen pKa von 11 1 und zeigt somit basische Eigenschaften Bei basischen Arzneistoffen geht man vom D nndarm als Resorptionsort aus obgleich bei Arzneistoffen mit Sulfonamidstruktur auch davon ausgegangen werden muss dass deren ionisierte Form zwar langsamer aber diffusionsfahig ist und somit ein Teil dieses Arzneistoffes auch im Magen resorbiert werden kann Somit kann bei Patient Nummer 13 durch die erh hte Membranpermeabilit t und die vermehrte Durchblutung des Resorptionsortes eine gr ere Arzneistoffmenge pro Zeiteinheit in das Plasmakompartiment gelangen Dies stellt m glicherweise die Ursache der hohen Arzneistoffresorptionsgeschwindigkeit von Patient 13 dar welche sich in dem hohen Zahlenwert von ka wiederspiegelt der das 7 fache des durchschnittlichen Wertes f r ka der brigen Patienten betr gt Kein weiterer Patienten weist eine inflammatorische Gastrointestinalerkrankung als Diagnose auf Betrachtet man die Kinetikkonstanten der Patiente
188. R ll Neubildungen 79 65 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 80 65 P XII Haut und Unterhaut 81 65 P IX Kreislaufsystem 83 65 P 84 P 85 P IX Kreislaufsystem 87 65 R IX Kreislaufsystem 89 90 R 91 65 R IX Kreislaufsystem 92 P XI Verdauungssystem 94 65 R XI Verdauungssystem 98 65 P IX Kreislaufsystem 99 P IX Kreislaufsystem 101 P XIIL Muskel Skelett System und Bindegewebe 102 P X Atmungssystem 104 65 P XII Haut und Unterhaut 109 65 P XIV Urogenitalsystem 111 65 P XIII Muskel Skelett System und Bindegewebe 112 P XII Muskel Skelett System und Bindegewebe 115 P XIII Muskel Skelett System und Bindegewebe Psychische und m J vs Verhaltensst rungen 120 P X Atmungssystem einschlie lich i Vill Ohr und Warzenfortsatz 125 R 129 R xl Verdauungssystem 130 65 R xl Verdauungssystem 132 P IX Kreislaufsystem 142 P X Atmungssystem 143 R XI Verdauungssystem 144 65 P Anwendungsbezogene Faktoren 145 65 P XIII Muskel Skelett System und Bindegewebe 153 65 P XIII Muskel Skelett System und Bindegewebe 158 P XI Verdauungssystem 161 P XII Muskel Skelett System und Bindegewebe 167 65 P XII Haut und Unterhaut 191 180 R Kosten Wirksamkeits Verh ltnis 185 P Xl Verdauungssystem 187 P ll Neubildungen 189 65 P IX
189. Reabsorptionsprozess des Toxins Aspirin sch digt die Niere durch die Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung in renalen Mitochondrien und durch die Hemmung der Synthese der renalen Prostaglandine die als endogene renale Vasodilatoren stark wirksam werden Analgetika Nephrophatie kommt etwa drei bis f nf mal fter bei Frauen als bei M nnern vor Aus epidemiologischer Sicht ist somit die Diagnose des zugrundeliegenden Falles plausibel Des Weiteren besteht normalerweise ein direkter Zusammenhang zwischen der Gesamtmenge der eingenommenen Analgetika und dem Ausma der Nierenbeeintrachtigung In dem vorliegenden Fall ist eine Nephropathie durch Analgetikabusus sehr wahrscheinlich da die 61 j hrige Patientin au er Celecoxib noch Phenacetin und zum Zeitpunkt der Einlieferung zus tzlich 56 Naproxen nach Bedarf einnahm Dar ber hinaus k nnen die Autoren sehr detailliert andere Ursachen ausschlie en Ob Analgetika ebenfalls Nierenerkrankungen ausl sen wenn sie als Monopr parate eingenommen werden d h wenn nur ein weiterer Wirkstoff dieser Substanzklasse zus tzlich zu Phenacetin Acetaminophen eingenommen wird ist umstritten J ngste Berichte deuten darauf hin dass regelm iger Gebrauch von Phenacetin und eventuell auch regelm iger Gebrauch von NSAlDs das Risiko einer terminale Niereninsuffizienz um das Zwei bis Dreifache erh hen Diese Informationen stellen die Behauptung der Autoren dass keine der weit
190. Reaktionsrate Die Autoren postulieren daher die Hemmung der Cyclooxygenase 1 als einen Hauptmechanismus f r das Auftreten kutaner unerw nschter Wirkungen Von den 20 mit Celecoxib und Rofecoxib getesteten Patienten reagierten vier 20 positiv auf Celecoxib zw lf 60 zeigten keine Reaktion und ein Patient 5 reagierte positiv bei beiden Substanzen Drei weitere Patienten 15 reagierten positive mit Celecoxib und negativ mit Rofecoxib 2 1 1 6 Studien Neubildungen betreffend Vier Studien behandeln jeweils eine Thematik die nach ICD unter Neubildungen einzugliedern ist Zwei dieser Studien d h 50 00 betrachten hierbei speziell die Gruppe der lteren Patienten Mit einer retrospektiven Studie untersuchten Rahme et al Ref Nr 20 die Wirkung von Rofecoxib Celecoxib Aspirin und Acetaminophen auf das Auftreten oder Wiederauftreten kolorektaler Neoplasien bei einer Mindesttherapiedauer von drei Monaten Hierzu wurden die Daten von 909 Patienten mit nachgewiesenen kolorektalen Neoplasien und 2568 Patienten ohne nachweisbare Neoplasien ausgewertet Alle eingeschlossenen Patienten waren 65 Jahre alt oder lter In einer Ver ffentlichung aus dem Jahr 2003 berichten Altorki et al Ref Nr 23 von dem Testen ihrer Hypothese dass COX 2 Inhibitoren m glicherweise die Reaktion auf zytotoxische Arzneimittel durch Apoptoseinduktion und Hemmung tumorbedingter Angiogenese verbessern Hierzu wurde die Prostaglandin E2 Konzentration im
191. S Brugger A Zhao W Verburg KM Geis GS 51 Efficacy and tolerability of celecoxib versus hydrocodone acetaminophen in the treatment of pain after ambulatory orthopedic surgery in adults Clin Ther 2001 Feb 23 2 228 41 PMID 11293556 PubMed indexed for MEDLINE 193 Williams GW Hubbard RC Yu SS Zhao W Geis GS Comparison of once daily and twice daily administration of celecoxib for the treatment of osteoarthritis of the knee Clin Ther 2001 Feb 23 2 213 27 PMID 11293555 PubMed indexed for MEDLINE 194 Marks F Harrell K Fischer R Successful use of cyclooxygenase 2 inhibitor in a patient with aspirin induced asthma South Med J 2001 Feb 94 2 256 7 PMID 11235048 PubMed indexed for MEDLINE 195 Dahlen B Szczeklik A Murray JJ Celecoxib in Aspirin Intolerant Asthma Study Group Celecoxib in patients with asthma and aspirin intolerance The Celecoxib in Aspirin Intolerant Asthma Study Group N Engl J Med 2001 Jan 11 344 2 142 No abstract available PMID 11188419 PubMed indexed for MEDLINE 196 Dougados M Behier JM Jolchine I Calin A van der Heijde D Olivieri I Zeidler H Herman H Efficacy of celecoxib a cyclooxygenase 2 specific inhibitor in the treatment of ankylosing spondylitis a six week controlled study with comparison against placebo and against a conventional nonsteroidal antiinflammatory drug Arthritis Rheum 2001 Jan 44 1 180 5 PMID 11212158 PubMed indexed for MEDLIN
192. Sa 85 Leber Pankreatitis Cholestatische Hepatotoxizit t CA de 1 107 Cholestatic Hepatotoxicity Lebergiftigkeit K71 0 Verdauungssystems Ac t Hepatocellular and Akutes hepatozellul res und 1 173 pao cholestatisches Lebertrauma K71 0 Cholestatic Liver Injury Leberverletzung 1 4 Acute Temporary Visual Akute vor bergehende H53 9 Nervensystem Impairment Sehbeeintrachtigung i VII H KH des Auge und N der Augenanhangs 1 201 Visual Disturbance Sehst rung H53 9 gebilde 1 150 Acute Manic Psychosis Akute manische Psychose F23 8 Psyche Delirium Ursache z B V F Psyche und 1 198 Delirium Intoxikation Infektion F55 2 Verhaltensstorungen Entzugssyndrom XVIII R Symptome und 194 abnorme klinische und 1 217 Auditory Hallucinations Akustische Halluzinationen RAD Eaborbetunde die anderenorts nicht klassifiziert sind Acute Eosinophilic Akute eosinophilzellige Respirationstrakt E27 Pneumonia Pneumonie B 2 X J KH des 1 178 Pleural Effusion Pleuraerguss J90 Atmungssystems Arzneimittelinteraktionen Anzahl Bezeichnung der der F lle Beobachtung im Case Deutsche Bezeichnung der Angegebene interagierende Beobachtung Arzneimittel Fall Nr Report 4 37 223 224 increased INR Erh hter INR Celecoxib Warfarin 229 2 40 96 increased serum Lithium Erh hte Serum C
193. Wort auch im Abstract Der Unterschied der beiden Suche ist offenbar darin begr ndet dass Suche 13 aged und 15 elderly mit gleicher Priorit t als Textwort sucht Welcher der beiden Begriffe in der aktuellen Literatur h ufiger und eindeutiger verwendet wird um die Altergruppe der 65 Jahre Alten oder lteren zu bezeichnen ist schwer zu sagen Da der Begriff aged in den Medical Subject Headings aufgef hrt ist wird dieser als der beizeichnendere betrachtet was f r Suchbegriff 13 spricht Da Altergruppenbezug in Suche 13 als ma geblich f r die Verwendung des Suchbegriffes celecoxib in beiden Suchen Celecoxib mit gleicher Priorit t gesucht wird wird der bessere AND aged OR age in diese Arbeit angesehen Dar ber hinaus lie sich nach Sichtung der kompletten Literaturstellen ein eindeutiger Zusammenhang zur gesuchten Altersgruppe herstellen am 13 01 2004 insgesamt 249 Literaturstellen Eine Liste dieser abschlie end in Eine abschlie ende Suche zur Auswertung wurde mit diesem Suchbefehl durchgef hrt und lieferte MEDLINE PubMed gefundenen Literaturstellen liegt geordnet nach Publikationsdatum im Anhang 13 01 2004 Celecoxib AND age OR _ aged Publikationsdatum bei Alle Literaturstellen dieser Arbeit wurden anhand der Volltextversion Anhang 3 Suche vom sortiert nach bearbeitet 2 Ergebnisse der Literaturrecherche Die verschiedenen Arten der wissenschaftlichen Ver ffentlichungen haben in ihr
194. Zusammenhang Pulsfrequenz und Pulsfrequenz mit Celecoxib Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration 44444444 44444 nennen Nicht signifikante Korrelationen ss44eesennnnnnnennnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnennn nn Zusammenhang Alter Halbwertszeit u 4404444440ennnsnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn nnn nn Zusammenhang K rperfettmasse Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration 2 222 a a kn elek Zusammenhang K rperfettmasse Halbwertszeit 44u4244444 ns ennnnnn nennen Zusammenhang Puls unter Celecoxib Absorptionsgeschwindigkeitskonstante uu 2444sssnnnennnsnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn nnnn ann schlussfolgerung 2 24s eek RE Schlussfolgerungen aus Literatursuche und klinischer Studie unter Ber cksichtigung des aktuellen Kenntnisstandes zu COX 2 Inhibitoren Zusammenfassung zacstessiisninsea Geasaitusesveaaheceheabhigcanaphgtenbiaceecteaehceneahd ia Eiteraturverzeichnis 4 ag es elta ie edle msn Vu VIII Abk rzungsverzeichnis AA Abb ABDA ACCES ACE ACR 20 ADAPT Am APC APCI AUC BCM BfArM BMI cAMP CLASS Cliot CLX Cmax COPD COX 2 Cp CP max CRF dRR CYP2C9 Da DIMDI Dua ECM ECW EDTA EKG FAP FFM FM GFR GOT Arachidons ure Abbildung Arbeitsgemeinschaft der Berufsvertretungen Deutscher Apotheker Arthritis Cost Consequence Evaluation System Angi
195. a AIA tolerate AIA from with 7 2 thereafter No changes in nasal sympt Celecoxib 10 30 Celecoxib University days apart Celecoxib and extrapulmonary sympt or 100mg in All subjects displayed Hospitals in 2x200mg during double blind session suspension and aspirin sensitivity in Stockholm e Urinary excretion of LTE placebo oral or inhalation n 12 Krakow sensitive biochem marker of 2 Open labeled challenge tests n 11 and aspirin intolerance challenge with two Nashville No change in LTE levels doses 200mg Cele n 10 during both seesions two hours apart Subjects with Group of AIA subjects sulfonamide tolerated acute challenge with allergy were Celecoxib excluded Intolerance reaction in AIA is due to COX 1 inhibition 38 Ahlbach et al A single blind To assess the 77 patients 53 Max single Placebo e History of Med Klin placebo controlled tolerability of oral female age 31 dose Urticaria 21 pat Munich 2003 trial Celecoxib ina group 80 years with a 200mg Asthma 25 of NSAID sensitive history of AE to cumulative Urticaria Asthma 18 patients by skin prick NSAIDs dose Anaphylactoid shock 13 scratch and patch 350mg d ASS triggered symptoms 38 tests In 46 cases several NSAIDs of diff chemical groups caused symptoms e Oral Cele challenge was tolerated by all 77 patients without adverse effects Cele does not have cross intolerance to NSAI
196. abelle 19 Studiendaten f r AUC UNd Cmax im Vergleich zu den von Davies et al ermittelten Werten getrennt nach Geschlechtern 124 Ein Vergleich der maximalen Plasmakonzentration der Studienpatienten mit dem von Paulson et al ermittelten Wert ergibt eine 7 06 h here Cmax der 15 Studienpatienten gegen ber den von Paulson et al untersuchten 24 Probanden Hinsichtlich eines durch erh hte Plasmaspiegel steigenden Nebenwirkungs und Interaktionsrisikos d rfte ein Unterschied dieser Gr e klinisch nicht von Bedeutung sein Die bei Davies et al aufgef hrte Cmax lterer Patienten liegt 109 52 Uber dem Studienwert F r Frauen ist die Differenz der maximalen Plasmakonzentration mit 121 52 beachtlich h her als f r M nner mit 83 07 Zum Vergleich findet sich eine Gegen berstellung der von Davies et al zu den in der hier durchgef hrten Studie ermittelten Werte in Tabelle 19 Die h ufig erw hnte und auch in der Fachinformation angegebene 100 ige Erh hung der Arzneistoff Plasmakonzentration f r ltere Frauen kann in der hier durchgef hrten Studie nicht best tigt werden Hier liegt die mittlere Cmax der Frauen 10 ber derjenigen der M nner Unterscheidet man die Patienten anhand des Vorliegens einer Adipositas kann eine gr ere geschlechtsspezifische Differenz der maximalen Plasmakonzentration f r nicht adip se Patienten festgestellt werden Ergibt sich ohne diese Unterscheidung ein Geschlechtsunterschied von rund 10 ve
197. accine Aspirin 8Img d Gastric erosion 1 Supratherapeutic doses al South Med men OA induced cellulitis Glucosamine 500mg ulceration and sign Celecoxib may have J 2002 Hyperlipidemia Niacin 3g d GI hemorrhage gt inhibited both COX hypertension artery Simvastatin 10mg qhs Celecoxib induced isoforms leading to the disease with Vitamin E Upper GI symptoms angioplasty Mulivitamin supplement Hemorrhage and 2 Underlying stress artherectomy and Ulceration gastritis duodenitis where stent placement COX 2 should have been within the past 6 producing repair PGs and months when inh resulted in GI hemorrhage Caution COX 2 inh too can cause erosions and ulcerations 82 Alper et al 59 year old 1 year 100 200mg d Type 2 diabetes Glipizide 5mg d For 1 month Sudden development of Am J Kidney black men mellitus and progressive lower severe nephrotic Dis 2002 degenerative joint extremity edema and syndrome is not typical of disease in the knee mild abdominal pain diabetic nephropathy No history of Serum ureaT particular when not retinopathy or creatinintand renal associated with neuropathy 7 months biopsy revealed retinopathy before presentation no microalbuminuria and serum creatinine of 0 9mg dL Weight gain of 22kg over the last 2 months Nephrotic Symdrome and Acute Interstitial Nephritis accociated with Celecoxib Risk factors for this form of nephropathy have not been well
198. ach k rzerer Zeit resorbiert wird Die Abh ngigkeit des zu S 1 10 beschrieben Geht man beispielsweise bei normalen Erwachsenen von einem pH Wert des Magens Dissoziationsgrades vom pH f r basische Substanzen wie Celecoxib wird durch amp von 1 und bei lteren Menschen von 3 aus liegt Celecoxib im Magen j ngerer Menschen zu 100 dissoziiert vor bei lteren Menschen zu etwa 99 Dieser marginale Unterschied stellt vermutlich keinen ma geblichen Faktor f r die g nstigere Resorption des Arzneistoffes bei lteren multimorbiden Patienten dar Dennoch sollte erw hnt werden dass 10 der 15 Studienteilnehmer regelm ig den Protonenpumpenhemmer Pantoprazol einnahmen In wie fern die Einnahme dieses 144 Arzneistoffes den diskutierten Zusammenhang beeinflusst kann nur spekuliert werden da nicht bekannt ist ob eine Therapie mit Pantoprazol welches eine sehr kurze Halbwerstzeit besitzt den Basalwert des Magen pH so erh ht dass ein Einfluss auf den Dissoziationsgrad von Celecoxib nicht mehr vernachl ssigbar ist Dar ber hinaus erfolgte die Einnahme der Studienmedikation n chtern und in zeitlich ausreichendem Abstand vor Einnahme der Begleitmedikation Die letzte Einnahme von Pantoprazol erfolgte etwa 24 Stunden vor Einnahme der Studienmedikation Weiterhin muss angenommen werden dass bei Sulfonamidarzneistoffen auch der ionisierte Anteil bef higt ist Barrieren zu durchdringen wenn auch langsamer als der nichtionisiert
199. acology of a selective inhibitor of CLX NKein COX 2 Proc Natl Acad Sci U S A 1999 Jan 5 96 1 272 7 Erratum in Proc Natl Acad Sci U S A 1999 May 11 96 10 5890 PMID 9874808 PubMed indexed for MEDLINE x Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 34 Anhang 3 Suche vom 13 01 2004 Celecoxib AND age OR aged sortiert nach Publikationsdatum 1 Nikolaus T Zeyfang A Pharmacological treatments for persistent non malignant pain in older persons Drugs Aging 2004 21 1 19 41 PMID 14715042 PubMed in process 2 Goldstein JL Zhao SZ Burke TA Palmer R von Allmen H Henderson SC Incidence of outpatient physician claims for upper gastrointestinal symptoms among new users of celecoxib ibuprofen and naproxen in an insured population in the United States Am J Gastroenterol 2003 Dec 98 12 2627 34 PMID 14687808 PubMed in process 3 Lanza Jacoby S Miller S Flynn J Gallatig K Daskalakis C Masferrer JL Zweifel BS Sembhi H Russo IH The Cyclooxygenase 2 Inhibitor Celecoxib Prevents the Development of Mammary Tumors in HER 2 neu Mice Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003 Dec 1 12 12 1486 1491 PMID 14693742 PubMed as supplied by publisher 4 Coulter DM Clark DW Savage RL Celecoxib rofecoxib and acute temporary visual impairment BMJ 2003 Nov 22 327 7425 1214 5 Review No abstract available PMID 14630760 PubMed indexed for MEDLINE 5 Gib
200. acology of non steroidal anti inflammatory drugs and ENT pathology Presse Med 2001 Dec 22 29 30 39 40 Pt 2 70 9 French PMID 11819916 PubMed indexed for MEDLINE 155 Weaver J Bonnel RA Karwoski CB Brinker AD Beitz J GI events leading to death in association with celecoxib and rofecoxib Am J Gastroenterol 2001 Dec 96 12 3449 50 No abstract available PMID 11774975 PubMed indexed for MEDLINE 156 Fisher AA Le Couteur DG Intracerebral hemorrhage following possible interaction between celecoxib and clopidogrel Ann Pharmacother 2001 Dec 35 12 1567 9 PMID 11793622 PubMed indexed for MEDLINE 157 Barrientos Astigarraga RE Vannuchi YB Sucupira M Moreno RA Muscara MN De Nucci G 48 Quantification of nimesulide in human plasma by high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry Application to bioequivalence studies J Mass Spectrom 2001 Dec 36 12 1281 6 PMID 11754119 PubMed indexed for MEDLINE 158 Smecuol E Bai JC Sugai E Vazquez H Niveloni S Pedreira S Maurino E Meddings J Acute gastrointestinal permeability responses to different non steroidal anti inflammatory drugs Gut 2001 Nov 49 5 650 5 PMID 11600467 PubMed indexed for MEDLINE 159 Smiles J Walker R Selective cyclo oxygenase 2 inhibitor induced oliguria a postoperative complication Intern Med J 2001 Nov 31 8 497 8 No abstract available PMID 11720066 PubMed indexed for MEDLINE 160 Brink
201. acter pylori Stratus dieser Patientinnen zu kennen 2 2 1 4 3 Lungenembolie Pulmonale Embolien haben ihren Ursprung in Thromben proximal tiefer Beinvenen bei mehr als 90 der Patienten Die klinische Bedeutung pulmonaler Embolien h ngt von der Gr e des Embolus und der kardiorespiratorischen Reserve des Patienten ab Kleine und kleinste Embolien bleiben klinisch stumm Verschl sse von Arteriensegmenten Pulmonalarterien sten oder gar einer Hauptpulmonalarterie verursachen eine akute pulmonale Hypertonie Case Ref Nr 213 In diesem Fall handelt es sich um eine 56 Jahre alte Frau die 2 Tage nach der Einnahme von Celecoxib welches sie f r ihre Beinschmerzen bekam vorgestellt wurde Celecoxib wurde daraufhin abgesetzt In der Vorgeschichte dieser Patientin wurde unter anderem Raynaud Syndrom und pulmonale Hypertonie keine Arthritis diagnostiziert Gem der Warnung dass das Krankheitsbild einer pulmonalen Embolie h ufig nicht erkannt wird und der Tatsache dass der Patientin Celecoxib auf Grund von Beinschmerzen verabreicht wurde liegt der Schluss nahe das m glicherweise eine unerkannte Beinvenenthrombose vorlag welche als Ursache f r die Lungenembolie am wahrscheinlichsten erscheint In wie fern die tats chliche Ursache der bestehenden pulmonalen Hypertonie mit einer Embolie in Verbindung gebracht werden kann ist unklar 2 2 1 4 4 Zusammenfassung In keinem der Falle verschwanden die Symptome durch Absetz
202. active treatments assessment period surgery MDAP e MDAP SDAP and a multi n 181 or Celecoxib 200mg tid superior dose assessment Placebo analgesia and tolerability period MDAP n 141 compared with Hydrocodone MDAP Placebo 10mg Acetaminophen 1000mg recipients randomized tid to active treatment e Most patients required no extending from 8h more than 2 daily doses of after first dose up to 5 Celecoxib 200mg for the days in pat who control of their postorthopedic received lt 1 dose of surgical pain rescue medication during SDAP 193 Williams etal Prospective To compare the 718 patients 6 weeks Celecoxib Placebo e For all measures and Clin Ther 2001 multicenter double efficacy and with diagnosis 200mg QD n 244 assessment WOMAC Pharmacia blind placebo tolerability of of OA of the n 231 or Efficacy in both Cele controlled parallel Celecoxib 200mg QD knee as Celecoxib groups superior to Placebo group study regimen with a determined by 100mg bid group p lt 0 05 100mg bid regimen in the American n 243 No sign difference in patients with OA of College of efficacy in both Cele the knee Rheumatology groups clinical and e Overall incidence of AE was radiographic similar in both Cele groups criteria The 2 equally effective and well tolerated dose regimens provide increased flexibility for patients and physicians in selection of an appropriate dosing regim
203. addition the switch pattern of NSAIDs in these patients was recorded measured by the WOMAC questionnaire Pain 29 stiffness 25 functional aibility 24 all p lt 0 0001 Rofecoxib sign improves quality of life in OA pat either unresponsive to or presented with adverse reactions to previous NSAID therapy including Celecoxib 88 80 Garcia Single blind oral To determine the 20 patients Increasing Increasing All patients tolerated all Cele Rodriguez et al provocation tests tolerance of aged 23 to 72 doses in Ih doses doses well Allergy 2002 Celecoxib in patients years 2 erlder intervals Celecoxib Cele did not cause suffering from than 65 years Last dose 7 50mg urticaria angioedema in people urticaria angioedema suffering from days after 100mg suffering from NSAID associated with NSAID hyper onset of 200mg hypersensitivity NSAIDs sensitivity challenge procedure 81 Whelton et al Multicenter To evaluate the Patients aged 65 6 weeks Celecoxib Rofecoxib e Increase in systolic BP Am J Cardiol randomized double effects of Celecoxib years and older 200mg d 25mg d gt 20mmHg plus absolute value 2002 blind parallel group and Rofecoxib on BP with OA n 549 n 543 gt 140mmHg at any time point double dummy and edema treated with Rofe 14 9 vs Cele 6 9 controlled trial US fixed p lt 0 01 and Canada antihypertensive e Patients with ACE i
204. adip se Patienten w re k durchschnittlich kleiner und der Arzneistoff w rde langsamer eliminiert Bei der in Abschnitt 4 1 3 4 diskutierten Eliminationskonstante kann genau dieser Zusammenhang ebenfalls festgestellt werden was die hier angestellten berlegungen best tigt 125 4 1 1 3 AUC tc AUC ist f r adip se Patienten 2 7 mal gr er oder 169 27 h her als f r nicht adip se Patienten Die Bewertung konnte anhand 5 adip ser und 10 nicht adip ser Studienteilnehmer erfolgen Bedenkt man die geringe Gruppenst rke k nnte schon diese Zahl ein entscheidender Hinweis auf ein stark ver ndertes terminales kinetisches Verhalten dieses Wirkstoffes bei adip sen Patienten sein In Folge dessen m sste sich ebenso eine verl ngerte MRT sowie eine geringere Eliminationsgeschwindigkeit erkennbar durch einen kleineren Wert der Eliminationskonstanten bei adip sen Patienten ergeben 4 1 1 4 AUC 0 5 In einer Ver ffentlichung von Paulson et al ber pharmakokinetische Eigenschaften von Celecoxib getestet an 24 gesunden Erwachsenen wird die gesamt verf gbar werdende Arzneistoffmenge nach Einnahme einer Hartgelatinekapsel Celecoxib 200 mg mit 6564 2383 ng h ml angegeben Im Vergleich hierzu liegt die bei multimorbiden Alteren ermittelte AUC oo um 41 45 h her Davies et al dagegen ermittelte eine 27 65 h here mittlere AUC nach Gabe einer Einzeldosis 200 mg Celecoxib f r eine vergleichbare Patientengruppe v
205. al 200 mg bei Celecoxib 500 mg bei Naproxen und bei Rofecoxib einmal am Tag 25 mg Als prim rer Zielparameter wurde die durchschnittliche renale Natriumexkretion wahrend der ersten 72 Stunden nach Studienbeginn gemessen Sekundare Ziele waren die Messung der Ver nderung zu den Ausgangswerten der renale Natrium und Kaliumausscheidung der durchschnittlichen Blutdruckwerte des K rpergewichtes der Kreatinin Clearance und der Serumelektrolyte Die Probanden wurden homogen auf die vier Gruppen verteilt In den drei aktiven Gruppen wurde w hrend der ersten 72 Stunden ein signifikanter R ckgang der durchschnittlichen renalen Natriumausscheidung beobachtet Rofecoxib und Celecoxib verursachten hierbei eine vergleichbare Verringerung Die beobachteten Unterschiede zu den Ausgangswerten verringerten sich jedoch gegen Ende der Studie und waren nach vier Behandlungswochen in allen Gruppen hnlich einschlie lich der Placebogruppe Bei allen weiteren Messgr en konnten in keiner der vier Studiengruppen eine signifikanten Ver nderung ermittelt werden weder f r die mittleren diastolischen und systolischen Blutdruckwerte noch f r die glomerul re Filtrationsrate K rpergewicht renale Kaliumausscheidung Gegen ber der Placebogruppe wurde mit Naproxen ein signifikanter Anstieg der Serumelektrolyte festgestellt p lt 0 05 Klinisch scheint dies aber nicht von Bedeutung zu sein Bei einem Kollektiv gesunder ltere Menschen scheinen die getesteten Arzneimi
206. al Papillary Necrosis Papillennekrose N17 2 1 116 Hyperkalemia Hyperkali mie E87 5 Severe Desquamative euliwere deequamelive 1 28 Esophaditis Osophagitis K20 pnag Speiser hrenentz ndung Upper Gl Hemorrhage and Obere GI Blutung und PATI Ulceration Ulzeration Geschw rbildung K25 2 Gastrointestinal Bleeding GI Blutung und 1 212 WERE K29 0 212 and Hypoprothrombinemia _ Hypoprothrombinamie al Gastrointestinaltrakt 1 246 Gastropathy Gastropathie Magenleiden K31 9 XI K KH des 1 179 Gastroduodenal Ulceration Gastroduodenale Ulceration K28 9 Verdauungssystems 1 242 Perforated Gastric Ulcer Perforiertes Magengeschw r K25 5 Exacerbation of aa St 2 184 Inflammatory Bowel Aufflammende entz ndliche _ K51 8 Di Darmerkrankung 50 9 isease 2 Acute Pancreatitis Akute Pankreatitis K85 Arzneimittelbedingte 1 65 Drug Induced Hypertension Hypertonie Bluthochdruck 111 9 Tachykardien auf dem Boden einer QT Verl ngerung gt 0 44 Kardi kul 3 108 Torsade de Pointes sec Kammertachykardy vom 149 9 x arte war Typ TdP Ursache f r a f i Synkopen reislaufsystems 3 213 Thrombosis Thrombose 174 3 9 Pulmonary Embolus 1 213 Thrombosis Lungenembolus 126 9 2 174 ves Cholestatische Hepatitis 191 Cholestalie Hepatitis Hepatitis bei Gallenstauung SEL oe Akute Hepatitis 1032 as Hepaktisand Leberentz ndung und K72 0 Pancreatitis
207. alence of cardiorenal risk factors in patients prescribed nonsteroidal anti inflammatory drugs data from managed care Clin Ther 2003 Jan 25 1 139 49 PMID 12637116 PubMed indexed for MEDLINE 61 Collantes Estevez E Fernandez Perez C Improved control of osteoarthritis pain and self reported health status in non responders to celecoxib switched to rofecoxib results of PAVIA an open label post marketing survey in Spain Curr Med Res Opin 2003 19 5 402 10 PMID 13678477 PubMed in process 62 Shapiro LE Knowles SR Weber E Neuman MG Shear NH Safety of celecoxib in individuals allergic to sulfonamide a pilot study Drug Saf 2003 26 3 187 95 PMID 12580647 PubMed indexed for MEDLINE 63 Bianchi M Broggini M A randomised double blind clinical trial comparing the efficacy of nimesulide celecoxib and rofecoxib in osteoarthritis of the knee Drugs 2003 63 Suppl 1 37 46 PMID 14506910 PubMed indexed for MEDLINE 64 Moreno A Vargas E Soto J Rejas J Cost effectiveness analysis of the use of celecoxib for the treatment of osteoarthritis Gac Sanit 2003 Jan Feb 17 1 27 36 Spanish PMID 12605743 PubMed indexed for MEDLINE 65 Handler J Drug induced hypertension J Clin Hypertens Greenwich 2003 Jan Feb 5 1 83 5 No abstract available PMID 12556663 PubMed indexed for MEDLINE 66 Hug K Yawalkar N Helbling A Pichler WJ 40 Scratch patch and patch testing in drug allergy a
208. an Cele IRR 1 48 95 CI 1 39 1 58 p lt 0 001 Napr rate 40 higher than Cele IRR 1 40 95 CI 1 31 1 49 p lt 0 001 e Association between drug use and UGIS hazard ratios For Ibu 1 21 95 CI 1 13 1 29 p lt 0 001 and for Napr 1 15 95 CI 1 07 1 23 p lt 0 001 relative to Celecoxib e Sign association with increased incidence of UGIS Younger age female sex medical hist of UGI CV and renal conditions and higher baseline average healthcare expenditure for 12 month period preceding the index presciption Cele use is associated with sign decreased risk of outpatient physician claims for UGI symptoms compared with commonly used prescription NSAIDs 59 Lanza Jacoby et al Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003 Preclinical study To evaluate the effectiveness of selected COX 1 and COX 2 inhibitors in preventing mammary tumor development in HER 2 neu transgenic mice Female HER 2 neu mice 12 weeks Rodent diet supplement with 900 ppm Celecoxib Rodent diet supplement with 64 ppm SC560 Control group without medication Incidence of mammary tumors Cele sign 71 p 0 001 vs 95 with control or 91 with SC560 Tumor development 4 with Cele 1 3 1 1SD p 0 039 vs control 2 2 1 2 or SC560 2 3 1 3 Median time to tumor development 291 days in Cele vs 266 in control group p 0 003 Lung metastasis with Cele P
209. an Health Authorities The trail will be notified by the investigator and relevant documentation the study protocol CRF patient information and approval by the EC will have been filed to the German Health Authority Bundesinstitut f r Arzneimittel und Medizinprodukte prior to the start of the study 15 2 5 Insurance The investigator will take out a no fault insurance cover for every subject included in the trial according to 40 AMG Arzneimittelgesetz The conditions of this insurance cover are available to the investigator and the subject 15 2 6 Confidentiality 24 Medical information about individual subjects obtained in the course of this trial is confidential and may not be disclosed to third parties except authorised auditors or inspectors Confidentiality will be ensured by the use of code numbers for the identification of each subject these code numbers will also be used for subject data in the subject files and in the diaries 15 3 Rules for Amending Protocols No changes in this protocol with the exception of emergency modifications required for the subjects safety will be permitted without the written approval of the signatories of the protocol The Ethics Committee must be informed of all subsequent important protocol amendments and of serious unexpected adverse events occurring during the trial likely to affect the safety of the subjects or the conduct of the trial The Ethics Committee should be asked for its
210. an age 62 with symptomatic OA of the knee 12 weeks during August 5 1996 July 9 1997 Celecoxib 50mg bid 100mg bid 200mg bid Naproxen 500mg bid or Placebo e Celecoxib Sign improvement in signs and symptomes of OA by all efficacy measures Sign pain relief within 2 days and maximum anti inflammatory and analgesic activity evident within 2 weeks sustained trough 12 weeks All doses were effective compared with Placebo 50mg regimen was minially effective 100mg and 200mg regimens were similar effective and the magnitude of improvement comparable to that with Napr e All doses of Cele and Napr were well tolerated Celecoxib is an effective approach for the treatment of OA 244 Zhao et al Pharmacotherap y 1999 supported by Searl Multicenter 71 sites in the US and Canada prospective randomized double blind parallel group trial To evaluate functional status of patients with signs and symptomes of OA of the knee after treatment with Celecoxib compared with Placebo and Naproxen WOMAC index was used to measure functional status 1003 patients elder than 18 years mean age 62 with OA of the knee 12 weeks Celecoxib 50mg bid 100mg bid 200mg bid Naproxen 500mg bid or Placebo e A active treament gorups Sign better functional status compared to Placebo e Celecoxib 100mg Sign better impro
211. ance Getting information about drug therapy with seletive COX 2 inhibitors in elderly patients a systematic research and evaluation of the available scientific literature was conducted Regarding these findings a controlled clinical trial was conducted assessing the clinical pharmacokinetics of Celecoxib in multimorbid elderly 65 lt patients to get further important information of the drug therapy with this substance Celecoxib was chosen as the representative of the substance class of selective COX 2 inhibitors because it was the first therapeutically available coxib on the market and should therefore provide comprise information and clinical experience The results from literature demonstrated a favourable risk profil for Celecoxib in patients aged 65 years or older But with reference to published studies this is not applying unrestrictingly Therapy with Celecoxib is not recommanded in patients with ischaemic heart disease renal function depending on products of the COX 2 pathway different states of inflammatory bowel disease gastrointestinal bleedings as well as known hypersensitivity with Celecoxib or other sulfonamides Furthermore drug interaction has to be regarded if anticoagulants frequently used in elderly patients and Celecoxib are administered at the same time Results from literature also confirm caution for concomitant treatment with Lithium because rising serum Lithium levels may occur As these results showed no prevalance for this
212. and 10 on Cele p 0 001 e Mean systolic and diastolic BP fell about 1 2 mmHg and mean weight remained in each group e Creatinin and urea values remained normal e Liver function enzymes sign increased with Diclo and stood almost the same with Cele Cele showed sustained anti inflammatory and analgesic activity similar to Diclofenac with lower frequency of UGI ulceration or GI AE and better tolerability 136 240 Karim et al J Randomized single To determine the 14 adult female 7 days Celecoxib Placebo e Plasma PK profile of Metho Rheumatol blind 2 period effects of Celecoxib patients with 200mg bid No sign change when Cele or 1999 crossover study on the renal clearance RA taking a Placebo was coadministered Searl and plasma stable weekly e Mean CL of Metho alone pharmacokinetic dose of 7 98 2 18L h was virtually profile of stable Methotrexate 5 unchanged by coadministration Methotrexate doses in 15mg week of Celecoxib 7 94 1 61L h or patients with RA for a minimum Placebo 7 97 1 19L h of 3 months Cele has no sign effect on PK or CL n of Metho in patients with RA also these results should be confirmed in prospective studies of elderly and renaly impaired patients 241 Simon et al Multicenter 79 sites To test wether 1149 patients 12 weeks Celecoxib Naproxen e All doseages of Cele and JAMA 1999 in the US and Celecoxib has aged 18 years or with 100mg bid
213. anter Unterscheid der gemessenen Pulsraten mit und ohne Medikament festgestellt werden 3 1 3 2 Blutdruck Der an einer peripheren Arterie gemessene Blutdruck ist abhangig von der Herzleistung und dem Gef widerstand und wird durch ein komplexes biologisches negativ r ckkoppelndes Regelsystem gesteuert In Folge der h ufig diskutierten m glichen Beeinflussung dieses Regelsystems durch COX 109 2 Inhibitoren wurde in dieser Studie ebenso der Einfluss einer Einzeldosis 200 mg Celecoxib auf dieses Regelsystem gepr ft Der gesamte mittlere systolische und diastolische Blutdruck ohne Celecoxib betrugen jeweils 128 45 mmHg o 16 91 Median 130 00 286 07 und 70 64 mmHg o 9 94 Median 68 00 o 98 86 Die entsprechenden Blutdruckwerte mit Medikation waren f r den systolischen Blutdruck 125 71 mmHg o 22 20 Median 124 50 o 492 68 und den diastolischen Blutdruck 67 43 mmHg o 8 87 Median 67 50 78 73 Zur Veranschaulichung zeigt Abbildung 16 Boxplots der mittleren systolischen und diastolischen Blutdr cke sowie der Pulsfrequenz mit und ohne Celecoxib is UG is is is Gy S K E z Y z gt z 4 Po Po 23 gt a A Q S O Q x Q s lt p Abb 16 Boxplots der mittleren Blutdruckwerte und der Pulsfrequenzen mit und ohne Celecoxib Um zu pr fen ob ein signifikanter Unterschied dieser dynamischen Parameter mit und ohne Celecoxib vorliegt wurde
214. as linear in the concentratin range of 12 5 1500ng ml and showed good accuracy and reproducability e At all conc intra and inter assay variabilities were below 11 with less than 9 error The method was applied to determinate Celecoxib for pharmacokinetic studies in man 109 142 Weckx et al J Int Med Res 2002 Randomized double blind study To compare the efficacy and safety of Celecoxib and Diclofenac in symptomatic treatment of viral pharyngitis 313 adult patients from 27 study centres in Latin America 5 days Celecoxib 200mg bid n 107 200mg d n 105 Diclofenac 75mg bid n 101 e VAS of Throat pain on swallowing No statistical differences between the 3 treatment groups e Incidences of treatment emergent AEs and withdrawals due to AE Similar in all goups numerical higher in Diclo group e GI complaints More in Diclo 7 3 than in Cele group 4 3 in 200mg d 3 4 in 200mg bid e Treatment efficacy of viral pharyngitis All 3 regimens are equivalent effective in this condition 110 143 Wolfe et al J Rheumatol 2002 Restrospective study Ulcer reports were confirmed by follow up validation To investigate the association of upper GI ulcers with GI drugs and the interaction of GI drugs with COX 2 and nonspecific NSAID in the development of upper Gl ulcers during 12
215. ason n 34 No diff among NSAIDs But Nabumetone disc due to tox occurred n 27 earlier with Piroxicam than with other NSAIDs Although medication tox is common in pat with AS it is an uncommon cause of disc of antirheumatic treament 118 M ller et al Prospective To evaluate the 50 patients 18 5 weeks Celecoxib Placebo e Both groups over 5 weeks Am J randomized double therapeutic effect of 65 years with 400mg d Risperidone Sign improvement in scores Psychiatry blind trial Celecoxib an acute Risperidone 2 6mg d on Pos and Neg Syndrome 2002 immunmodulatory exacerbation of 2 6mg d n 25 Scale and all subsclaes drug in schizophrenic schizophrenia n 25 e Main effects of Cele in the patients No sign diff middle of the treatment period between the Cele add on treatm did result groups in age sex duration or severity of disease or psycho pathology or Risperidone dose or plasma level in earlier improvement in all subscale scores COX 2 expressed on neurons in structures involved in pathology of schizo i e hippocampus and amygdala and it is functionally related to glutamatergic receptors rec Effects of COX 2 inhibitors on glut neurotransmission i e effects via kainat rec t via NMDA rec In schizophrenia overactivation of NMDA tec is involved in pathogenesis 104 119 Orengo et al Preclinical To asses t
216. asurement Age Determination by Teeth Age Distribution Age Factors Age Reporting Age Groups Age of Onset Aged Aged 80 and over Nonagenarians Ageratina Ageratina adenophora etc Abb 05 Liste mit MeSH Begriffen bei der Suche nach dem exakten Term f r age Es f llt auf dass ebenso wie die tats chlich gesuchten auf das Alter bezogenen Begriffe alle Bezeichnungen in denen das Fragment age vorkommt aufgelistet werden W hlt man aus dieser Liste eine Bezeichnung z B aged wird das komplette Verzeichnis des gew hlten Begriffes sowie der dazugeh rige Abschnitt des MeSH Tree gezeigt MeSH Descriptor Data MeSH Heading Age Groups Aalen Number MO01 060 Annotation not used for not used for indexing or cataloging or cataloging Scope Note Persons classified by age from birth INFANT NEWBORN to octogenarians and e older AGED 80 AND OVER Previous ring came OOO specific age group 1966 1997 History Note Note 98 use 198 use explode 1975 97 1975 97 Unique ID D009273 MeSH Tree Structures Persons M01 Age Groups M01 060 Adolescent M01 060 057 Adult M01 060 116 Aged M01 060 116 100 Middle Aged M01 060 116 630 Child M01 060 406 Infant M01 060 703 Abb 06 MeSH Descriptor Data und MeSH Tree Structures f r den Begriff age W hlt man hieraus die interessierende Altersgruppe Aged aus gelangt man zu der exakten Bezeichnung 25 Aged M01 060 116 100 Ag
217. ate years or and 1 week and 1 week achived 3h after administration Ther 2002 during a multicenter pharmacokinetics of younger with later later after e AUC 7709 3176ug L h supported by open labeled phase 1 Celecoxib in pediatric histologically or twice daily ti 3 7h 1 1 Pharmacia phase 2 pilot study to patients cytologically dosing e Apparent vol of distribuation evaluate the safety and confirmed 7 9 7 8L kg efficacy of Celecoxib diagnosis of a 6 Oral clearance 1a administered at a dose solid tumor 1 OL h kg of 250mg m orally twice daily in combination with either Vinblastin or Cyclosporin for treament of solid tumors Sign higher apparent oral clearance and longer t p lt 0 05 at steady state compared with single dose e Comparing the results to adults Cele was cleared twice as fast in children with an approximately half as long t n Sign differences between children and adults in Celecoxib disposition 90 85 Calkin et al J Clin Endocrinol Metab 2002 Randomized double blind placebo controlled trial To investigate the effects of PGs on the acute potentiation by 17B Estradiol of ACh mediated vasodilation in the cutaneous vasculature by assessing skin blood flow with Laser Doppler Velocimerty with direct current iontophoresis of ACh and Nitroprusside Na before and after 6 weeks of treatment 32 healthy po
218. atenbank ist um so mehr Referenten nach gewissen Regeln mehr oder weniger subjektiv ber die Klassifizierung der Literatur entscheiden und je gr er die Zahl der Referenten desto geringer f llt der subjektiv klassifizierte Literaturanteil bei einer Suche anhand von Schl sselw rtern ins Gewicht Dies legt den Schluss nahe die Suche in einer einzigen m glichst umfangreichen bewehrten medizinischen Datenbank durchzuf hren Hierzu b ten sich exemplarisch MEDLINE und EMBASE an Hierbei gilt es lediglich zu bedenken dass es sich bei EMBASE um eine eher europ isch gepr gte kostenpflichtige Datenbank handelt wohingegen zur amerikanisch gepr gten MEDLINE kostenloser Zugang f r Jedermann besteht 20 Besteht dennoch die M glichkeit der Nutzung beider Datenbanken sollte davon Gebrauch gemacht werden da dies sicher zu einem unabh ngigeren Ergebnis f hrt als das bei der Suche in einer der beiden Datenbanken der Fall sein kann Aus den oben aufgef hrten zusammenh ngen und Gr nden geht hervor weshalb in der vorliegenden Arbeit eine Suche in PubMed s MEDLINE gestartet wurde 1 4 PubMed s MEDLINE PubMed zug nglich ber NCBI National Center for Biotechnology Information welches die National Library of Medicine und die National Institutes of Health enth lt ist ein auf Text basierendes Informationsgewinnungssystem f r Datenbanken Neben MEDLINE PubMed sind weitere spezielle Datenbanken wie Protein Nucleotide oder
219. athies gt Widespread use Day inhibitors e Benefits from COX 2 inhibitors may be associated with increased relative risk for thromotic events in individuals at risk In the elderly there may be place for the introduction of low dose Aspirin concomitantly with COX 2 inhibitor therapy although this will lessen the advantages of reduced upper GI events e Increasing omega 3 fatty acids Q 3 FA in the diet has been shown to reduce adverse cardiovascular events in secondary prevention studies after myocardial infarction Exploration of Q 3 FA use in combination with COX 2 inhibitors 181 Kerr etal Using the recent literature To aim to update Developement of OA is dependent on age sex genetic disposition and previous trauma Saudi Med J and consensus treatment contemporary approaches on the joint and abnormal mechanical forces caused primarily by obesity 2001 in a Saudi Arabian to osteoarthritis in In OA management emphasis must be placed on context primary care 1 Quality of life issues including education Exercise prescription Use of capsaicin cream COX 2 inhibitors to reduce burden of GI gastropathy Increasing the role of the orthopedic surgeon BD 183 188 Perazella Results from published To survey renal COX e Available clinical data suggest that COX 2 inhibitors modulate certain aspects of renal MA Hosp studies Catella Lawson et activity as a point of physiology
220. atient taking celecoxib Postgrad Med J 2001 Aug 77 910 548 50 Review PMID 11470953 PubMed indexed for MEDLINE 174 O Beirne JP Cairns SR Drug Points Cholestatic hepatitis in association with celecoxib BMJ 2001 Jul 7 323 7303 23 No abstract available PMID 11440939 PubMed indexed for MEDLINE 175 Graham MG Acute renal failure related to high dose celecoxib Ann Intern Med 2001 Jul 3 135 1 69 70 No abstract available PMID 11434756 PubMed indexed for MEDLINE 176 Perazella MA Tray K Selective cyclooxygenase 2 inhibitors a pattern of nephrotoxicity similar to traditional nonsteroidal anti inflammatory drugs Am J Med 2001 Jul 111 1 64 7 Review No abstract available PMID 11448662 PubMed indexed for MEDLINE 177 Levy MB Fink JN Anaphylaxis to celecoxib Ann Allergy Asthma Immunol 2001 Jul 87 1 72 3 PMID 11476468 PubMed indexed for MEDLINE 178 Pfister AK Crisalli RJ Carter WH Cyclooxygenase 2 inhibition and renal function Ann Intern Med 2001 Jun 5 134 11 1077 author reply 1078 No abstract available PMID 11388824 PubMed indexed for MEDLINE 179 Bates DE Lemaire JB Possible celecoxib induced gastroduodenal ulceration Ann Pharmacother 2001 Jun 35 6 782 3 No abstract available PMID 11408999 PubMed indexed for MEDLINE 180 Arguedas MR Heudebert GR Wilcox CM Surveillance colonoscopy or chemoprevention with COX 2 inhibitors in average risk post pol
221. atienten Dar ber hinaus wird der hier diskutierte Zusammenhang durch den Korrelationskoeffizienten r 0 408 nach Spearman und r 0 327 nach Pearson der Variablen Alter und Eliminationsgeschwindigkeitskonstante best tigt Entgegen den theoretischen Erwartungen f r einen renal eliminierten Arzneistoff nimmt hiernach die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante und damit die Arzneistoffelimination mit zunehmendem Patientenalter zu Ob m gliche Ursachen der festgestellten Zusammenh nge mit der K rperzusammensetzung lterer Menschen mit der Beeinflussung der Nierenfunktion durch selektive Hemmung der COX 2 oder mit einem allgemeinen Einfluss der COX 2 Inhibition hinsichtlich Stoffwechselleistungen des kardiovaskul ren Systems in Verbindung stehen kann nur spekuliert werden Tatsache ist dass die Halbwertszeit sowie die Elimination des Wirkstoffes Celecoxib durch die Alter nat rlicherweise abnehmende Nierenfunktion und das Vorliegen von f nf oder mehr erkrankten K rpersystemen nicht negativ beeinflusst wird 4 3 2 2 Zusammenhang K rperfettmasse Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration Den beschriebe Zusammenhang w rde man ebenso theoretisch erwarten Da f r lipophile Arzneistoffe zu denen Celecoxib z hlt eine Verteilung in das K rperfettkompartiment angenommen 148 wird Man erwartet eine erleichterte Diffusion in das Fettkompartiment je gr er dieses Kompartiment ist Da durch das gr ere Volumen und die
222. ation and reason for switch or discontinuation Data suggest that COX 2 inhibitors use may result in increased persistency with treatment 62 10 Layton et al Non interventional To compare the Prescriptions Celecoxib Celecoxib Meloxicam During 9 months after starting Rheumatology observational cohort incidence rates of written by GPs May treatment for Cele and Mel Oxford 2003 technique of selected in England for December respectively prescription event thromboembolic TE Meloxicam 2000 cv TE 28 0 16 19 monitoring PEM cardiovascular cv n 19 087 and Meloxi 0 10 cerebrovascular cerv Celecoxib cam cerv TE 68 0 39 52 peripheral venous n 17 458 December 0 27 thrombotic pvt 1996 pvt TE 17 0 10 20 events reported for March 0 10 pat prescribed 1997 Indication and use of NSAIDs Celecoxib and within 3 months prior to Meloxicam in general starting treatment had no effect practice on rel risk estimates of TE Relative increase in cerv TE rate in Cele users RR 1 66 95 CI 1 10 2 51 compared to Meloxicam No diff in the other selected TE 11 Layton et al Monitored by the To investigate wether Patients Celecoxib Celecoxib Meloxicam e Symptomatic upper GI Rheumatology DSRU Drug Safety there is a clinical identified from May n 6378 n 9280 events Oxford 2003 Research Unit in relevant difference in dispensed Decemb
223. aturrecherche weisen die Autoren auf die Sulfons uregruppierung als m gliche Ursache f r die allergische Reaktion hin da die brigen bekannten F lle von arzneimittelinduziertem Sweet Syndrom mit der Kombination Sulfamethoxazol Trimetoprim beschrieben werden In diesem 53 Fallbericht schlussfolgern die Autoren eine erh hte Wahrscheinlichkeit fur das Auftreten einer allergischen Reaktion im Zusammenhang mit Celecoxib aufgrund bestehender Allergie gegen ber Sulfonamiden Diese Schlussfolgerung w rde sich aber aufgrund der weiter oben beschriebenen F lle in denen eine Kreuzreaktion als weniger wahrscheinlich dargelegt wird relativieren Die Vermutung liegt nahe dass die hier aus unterschiedlichen Literaturstellen beschriebenen F lle ein und denselben Fall eines 57 j hrigen Patienten berichten Dieser wird von Fye et al in zwei verschiedenen Journalen ver ffentlicht und erscheint in der durchgef hrten Recherche als zwei verschiedene Publikationen Leider werden durch solche Gegebenheiten H ufigkeitsangaben zu ungunsten des Arzneimittels verschoben Bei den unter 1 2 Allergische Reaktionen der Haut aufgef hrten Angaben muss es demnach korrekt hei en dass dieser Rubrik insgesamt 8 Einzelf lle zugeordnet werden k nnen und es sich bei den nicht in der Fachinformation genannten Nebenwirkungen nur um einen tats chlich aufgetretenen Fall von Sweet Syndrom handelt 2 2 1 1 2 2 Lokales Exanthem Case Ref Nr 26 Es handelt s
224. aufgrund eines randomisierten doppel blinden placebo kontrollierten Aufbaus protokollgerechter sowie qualitativ guter Durchf hrung und relevanter Ergebnisse medizinisch von Bedeutung Die Wirkung von Celecoxib ist vergleichbar mit der traditioneller NSAIDs und ist der von Placebo signifikant berlegen Celecoxib zeichnet sich durch gute gastrointestinale Vertr glichkeit aus und ist hierbei den herk mmlichen NSAIDs berlegen Die Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen ist hnlich wie bei Placebo Die Sicherheit und Vertr glichkeit von Celecoxib wurde in allen klinischen Studien zur Zulassung gepr ft und bewertet Eine Zusammenfassung der Ergebnisse zeigt dass das Auftreten unerw nschter Wirkungen mit Celecoxib geringer als bei den Vergleichspr paraten Ibuprofen Diclofenac und Naproxen war Anhand der entsprechenden klinischen Studien wird Celecoxib bislang zur Behandlung der im Folgenden beschriebenen Erkrankungen eingesetzt 4 4 3 1 Wirksamkeit von Celecoxib bei Osteoarthritis Osteoarthritis OA ist eine Diarthrose klinisch durch Schmerzen und funktionelle Einschrankung radiologisch durch Osteophyten und Gelenkspaltverschm lerung sowie histologisch durch Ver nderung der Integrit t des Knorpelgewebes und des subchondralen Knochen gekennzeichnet Obwohl die thiologie der Krankheit bisher nicht vollst ndig gekl rt werden konnte ist bekannt dass biomechanische Einfl sse auf das Zielorgan das Knorpelgewebe zusammen mit Risikofaktore
225. b Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration 14 CE 14 e 1 3 00 7 3 005 12 6 9 6 e 45 eo x x 15 2 00 e4 E e 2 00 e 4 e 3 P 1 004 13 e2 3 1 005 oir e 13 er 50 8 e7 eas T T T T T T T T T T T T 50 60 70 80 90 100 60 70 80 90 100 110 Mittlerer Puls ges bpm Mittlerer Puls ges mit CLX bpm Abb 20 Streudiagramm von Pulsfrequenz ohne und mit Celecoxib und tmax h Die errechnete Korrelation gibt an dass je h her die Pulsfrequenz bereits ohne Celecoxib ist desto sp ter wird die maximale Plasmakonzentration erreicht Der beschriebene Zusammenhang tritt ebenso bei Medikation mit Celecoxib auf Die hierf r berechnete Korrelation zeigt sogar eine 2 seitige Signifikanz auf dem Niveau a 0 010 und einen Spearman Koeffizienten von r 0 722 3 1 5 2 Nicht signifikante Korrelationen Unter den in den Tabellen 12 bis 15 angegebenen Zusammenh ngen finden sich neben den in Kapitel 3 1 5 1 besprochenen signifikanten Korrelationen weitere klinisch interessante Korrelationen Die im Folgenden aufgef hrten Zusammenh nge konnten zwar nicht als signifikant berechnet werden sind aber mit einem Korrelationskoeffizienten von r gt 0 427 in anbetracht der Fallzahl nicht vernachl ssigbar zumal sie klinisch interessante Zusammenh nge wiedergeben Als ma gebend wurde hier der Spearmansche Korrelationskoeffizient betrachtet Es handelt sich hierbei um die Zusa
226. b 400 mg and ibuprofen 600 mg for acute pain Acad Emerg Med 2003 Jan 10 1 22 30 PMID 12511311 PubMed indexed for MEDLINE 39 55 Moskowitz RW Sunshine A Brugger A Lefkowith JB Zhao WW Geis GS American pain society pain questionnaire and other pain measures in the assessment of osteoarthritis pain a pooled analysis of three celecoxib pivotal studies Am J Ther 2003 Jan Feb 10 1 12 20 PMID 12522515 PubMed indexed for MEDLINE 56 Yokoro CM Tatsuo MA Pereira LS Alves DL Francischi JN Role of endogenous glucocorticoids in hyperalgesia and edema in old arthritic rats Braz J Med Biol Res 2003 Jan 36 1 77 83 Epub 2002 Dec 19 PMID 12532230 PubMed indexed for MEDLINE 57 Brenner SS Herrlinger C Dilger K Murdter TE Hofmann U Marx C Klotz U Influence of age and cytochrome P450 2C9 genotype on the steady state disposition of diclofenac and celecoxib Clin Pharmacokinet 2003 42 3 283 92 PMID 12603175 PubMed indexed for MEDLINE 58 Cancilleri F Caione G Di Martino A Marinozzi A Stellato GM Denaro V Effectiveness and tolerability of celecoxib in outpatient department practice Clin Ter 2003 Jan Feb 154 1 17 20 Italian PMID 12854279 PubMed indexed for MEDLINE 59 Puddu G Cravero E COX 2 inhibitors a new treatment in rheumatic diseases Clin Ter 2003 Jan Feb 154 1 39 43 Review Italian PMID 12854282 PubMed indexed for MEDLINE 60 Harley C Wagner S The prev
227. b in a representative group of multimorbid patients and testing influence and possible relationship of selected PD parameters on the PK parameters A single dose 200 mg celecoxib is administered orally along with 150 ml cold water in the morning after a 8 hours fasting period 5 1 Design As pharmacodynamic variables BMI and body fat are measured at screening pulse systolic and diastolic BP are measured during 24 hours before medication the first 24 hours during medication and for 24 hours after the period of 5 half lives The pharmacokinetics are measured before celecoxib administration 0 00 and than 0 15 0 30 1 00 1 30 2 00 2 30 3 00 4 00 6 00 8 00 12 00 24 00 36 00 and 48 00 hours after medication The study population is representative for a group of hospitalized multimorbid patients aged 65 years and older The stuy center is at the Klinikum N rnberg Institution for Internal Medicine and Geriatrics The main investigator of this study is Prof Dr med Cornel Sieber 5 1 1 Trial Phases Upon hospitalization a complete medical history will be taken followed by a physical examination incl recumbent blood pressure and pulse rate and a 12 lead supine electrocardiogram Blood will be collected for clinical chemistry After screening patients medical history eligible subjects are formally entered Each subject is intended to be investigated for a period of 3 days Subjects are hospitalised an adequate time before dosing unti
228. b in der Brustmilch sssesessseseisseerrssesrrssrerrssrrrrssrrrrssrreens 78 Medikationsfehler entstanden durch eine missverstandene m ndliche Verordnung is saeci ne MR ee aie elas 79 Reviews eier a ee eee ete 80 Wirksamkeit von COX 2 Inhibitoren bei Schmerz und EntzUndung und Gastrointestinale Vertr glichkeit ennnnennnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn nnnn 80 Wirksamkeit von COX 2 Inhibitoren bei Morbus Alzheimer nen 80 Einfluss einer Therapie mit COX 2 Inhibitoren auf die Nierenfunktion 81 Einfluss einer Therapie mit COX 2 Inhibitoren auf das Kardiovaskularsystem 81 Dosierung und Nebenwirkungen von Celecoxib uu 22240ssssnnnnnnnsnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn 82 Arzneimittelinteraktion mit Celecoxib 44444nssnnnnnennnnnnnnnnnnnennnnnnne nn nenn 82 Wissenschaftliche Korrespondenz Letters snnnnnnnnnnnnnnnnnnennnnnnnnnnnn 82 Diskussion Literaturrecherche 444444ssssnsnnnnnnnnennnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnennennnennnnnn 82 Diskussion klinische Studioi senica neieiet a EE E EEE TEE nenn ann 83 Diskussion Einzelfallberichte c ccccccceseeeecceeceeeeeeeseceecaeeeeeeesesecacecaeeeeeeeeesecsnsaneeeees 86 Diskussion unerw nschte Arzneimittelwirkungen sesesssessissssrrsseserrssrrrrssrrrrssrrrrssrrrns 86 Diskussion Arzneimittelinteraktion mit Warfarin sssseeeseeseeseerrre
229. begriffe umfasst Rechnung getragen Um die Suche nach den Ver ffentlichungen zu vereinfachen werden 250 000 Schl sselw rter bereitgestellt um eine Suche mittels Schl sselw rter durchf hren zu k nnen Mit Hilfe dieser Begriffe wird der Anwender zu den zutreffenden MeSH Begriffe gef hrt nach welchen die Suche erfolgt Dies geschieht entweder durch einen Algorythmus welcher Buchstabenkombinationen in W rtern vergleicht oder wenn m glich durch bersetzung der Schl sselw rter mittels eines bersetzungsverzeichnisses Die Medical Subject Headings sind aus einer Reihe von Begriffen zusammengesetzt welche die Bezeichnungen in einem hierarchischen Aufbau festsetzen was eine Suche innerhalb der verschieden pr zisen Ebenen erm glicht Innerhalb der hierarchischen Fachkategorien sind pr zisere Begriffe neben Umfassenderen angeordnet Dieser hierarchische Aufbau der Fachgebiete kann als Ganzes angesehen werden in Form des MeSH Tree Aus diesem Entscheidungsbaum k nnen MeSH Begriffe aus verschiedenen ausgew hlt oder berhaupt gefunden werden um aus diesen Begriffen eine Suchstrategie aufzubauen Die Auswahl des zutreffenden MeSH Begriffes ist nicht einfach da der normale MEDLINE Nutzer den Thesaurus nicht beherrscht Deshalb steht als Hilfe der so genannte MeSH Browser zur Verf gung mit dessen Hilfe schnell zutreffende MesH Bezeichnungen und deren zugrundeliegende Hierarchie herauszufinden ist in welcher der gesuchte Begriff eing
230. ber wasserl slichen Arzneistoffen und eine Wirkungsverl ngerung lipophiler Sunstanzen f r ltere Menschen Stoffwechselleistungen nehmen im Alter allgemein ab Eine Abnahme der Nierenleistung verringert beispielsweise die Clearance einiger Substanzen speziell die von Digoxin Aminoglykosiden und Cimetidin Ebenso nimmt der Leberstoffwechsel mit dem Alter ab da der Blutfluss zur Leber und die Aktivit t der Arzneistoff metabolisierenden mikrosomalen Enzyme mit dem Alter abnimmt Oxidative Reaktionen sogenannte Phase I Reaktionen nehmen mit fortschreitendem Alter ab wohingegen Phase Il Reaktionen Konjugation und Glucuronidierung verh ltnism ig unbeeintr chtigt bleiben da die Leberenzymkapazit t auch im Alter ausreichend ist sofern keine zus tzliche Lebererkrankung vorliegt Beispielsweise verl ngert sich die Halbwertszeit von Diazepam das einem Phase I und einem Phase Il Metabolismus unterliegt bei lteren Menschen die von Oxazepam das nur einem Phase Il Metabolismus unterliegt nicht Der normale alterabh ngige R ckgang des Albumin Serumspiegels ist klinisch nicht signifikant wenn jedoch der Wert weniger als 3 g dl betr gt m ssen die Plasmaspiegel der Substanzen anhand des Grades der Bindung an Plasmaalbumin betrachtet werden Ein erniedrigter Serumalbuminspiegel kann bei malnutrierten d h mangelhaft ern hrten oder geschw chte lteren Personen auftreten Malnutration tritt gerade bei hochbetagten Patienten
231. bition and Renal Physiology Am J Cardiol 2002 89 suppl 10D 17D 13 Henao J et al celecoxib induced acute interstitial nephritis Am J Kidney Dis 2002 39 6 1313 7 14 Whelton A et al COX 2 specific inhibitors and cardiorenal function a randomized controlled trial of celecoxib and RFX in older hypertenisive osteoarthritis patients Am J Ther 2001 8 2 85 95 15 Ahmad SR et al Renal failure associated with the use of celecoxib and rofecoxib Drug Saf 2002 25 7 537 44 16 Perazella Mark A et al COX 2 inhibitors and the kidney Hosp Pract OffEnd 2001 15 36 3 43 46 55 56 OO SY ie 25 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Whelton A et al Renal safety and tolerability of celecoxib a novel COX 2 inhibitor Am J Ther 2000 7 3 159 75 Whelton A et al Effects of celecoxib and naproxen on renal function in the elderly Arch Intern Med 2000 160 10 1465 70 Lisse J et al Functional status and health related quality of life of elderly osteoarthritic patients treated with celecoxib J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001 56 3 M167 75 Dilger K et al Effects of celecoxib and diclofenac on blood pressure renal function and vasoactive prostanoids in young and elderly subjects J Clin Pharmacol 2002 42 9 985 94 Schwartz JI et al Comparison of rofecoxib celecoxib and naproxen on renal function in elderly subjects receiving a normal salt diet Clin Pharmacol Ther 2002 72 1 50 6
232. bjects or subjects with one defined grade of impairment In other studies blood pressure is an easily assessed dynamic parameter that represents indirectly the effect on the cardiovascular system as vascular tonus is also regulated by the mediators produced through activity of the cyclooxygenase isoenzymes To our knowledge there are few studies assessing the pharmacokinetics of celecoxib in the elderly and none in not healthy elderly subjects As the need for this substance class is especially high in this age category mainly in people who are suffering from more than just arthritic diseases this study will be conducted in order to determine pharmacokinetic data and secondary to this selected pharmacodynamic parameters of celecoxib in multimorbid elderly patients 3 1 Pharmacokinetics Overview Characterisation of the substance s pharmacokinetic profile was assessed in the course of approval Celecoxib shows a good oral absorption and reaches maximum plasma levels after 2 to 3 hours It is eliminated following hepatic phase I metabolism via CYP2C9 hydroxylation oxidation and partial glucuronidation Within therapeutically plasma concentrations the extent of plasma protein binding is approximately 97 Celecoxib is not primary erythrocyte 8 bound The elimination half life ranges from 8 to 12 hours Steady state plasma concentrations are reached within 5 days of treatment Only celecoxib has a pharmacological activity none of it s metab
233. brauch International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations Immunglobulin E International Normalized Ratio International Headache Society Geschwindigkeitskonstante Absorption Geschwindigkeitskonstante Elimination Verteilungskoeffizient Low Density Lipoprotein Literature Selection Technical Review Committee Medical Dictionary for Regulatory Activities Medical Literature Analysis and Retrieval System Online Medical Subject Headings Gel ste Arzneistoffmasse im Gastrointestinallumen Mean Residence Time National Centre for Biotechnology Information National Institutes of Health Nuklearfaktor xB Interleukin 6 Expression Non Steroidale Anti Inflammatory Drug s Osteoarthritis Prostaglandin E2 Prostaglandin G2 Prostaglandin H2 Prostazyklin Phospholipase A2 Kammerkomplex im EKG Rheumatoide Arthritis Blutdruck nach Riva Rocci Resistanz systolischer Blutdruck Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator Halbwertszeit Gesamtk rperwasser TEBK TdP tmax TxA2 Va Ve VIGOR WOMAC XC Totale Eisenbindungskapazitat Torsade de Pointes Zeitpunkt zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration Thromboxan A gt Verteilungsvolumen Fl ssigkeitsvolumen im Gastrointestinallumen Vioxx Gastrointestinale Outcome Research Western Ontario and McMaster Universities Reaktanz 1 Biopharmazeutische Aspekte und Pharmakokinetik bei der Behandlung geriatri
234. bschnitten 3 Ergebnis der klinischen Studie und 4 Diskussion der Studienergebnisse wurden zur graphischen Datenanalyse Boxplots dargestellt Diese geben den Median die Standardabweichung um den Mittelwert sowie die Spannweite der verwendeten Werte an 2 Material und Methoden Im folgenden Abschnitt werden die Studienpopulation die Probengewinnung und deren Aufarbeitung sowie die verwendeten Untersuchungsmethoden zur Datengewinnung beschrieben 2 1 Definition der Studienpopulation Das Studienziel konnte nur durch Auswahl geeigneter Patienten erreicht werden Daher wurden Patienten nur in enger Zusammenarbeit mit rzten v a den Ober rzten der medizinischen Klinik Il des Klinikums N rnberg gem den im Studienprotokoll Anhang 1 dargelegten Einschlusskriterien rekrutiert Die eingeschlossenen Patienten erf llten folgende im Studienprotokoll definierte Kriterien f r das Vorliegen von Multimorbidit t Definitionsgem wird der Begriff Multimorbidit t f r das gleichzeitige Vorhandensein mehrfacher chronische oder akuter Erkrankungen und die k rperliche Verfassung einer Person verwendet In der durchgef hrten Studie wurde ein Patient als multimorbide eingestuft wenn er sie an Erkrankungen leidet welche vier oder mehr verschiedene K rpersysteme betreffen Die K rpersysteme wurden gem der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme ICD 10 gegliedert Die E
235. c t concentration at time t fitted to according to A e AUC t AUC extrapolated beyond the time point of the last quantifiable concentration calculated as c t A e AUC 0 o total AUC calculated as AUC 0 t AUC t 00 e tip apparent terminal half life calculated as In 2 A e AUMC area under the statistical 1 movement curve i e the curve of the product of concentration and time versus time from zero to infinity 19 e MRT mean residence time calculated as MRT AUMC AUC The calculations will be based on the target times of sampling deviations from target time unless marginal will be accounted for The individual pharmacokinetic measures will be tabulated and summarised by number of quantifiable data arithmetic and geometric mean arithmetic and geometric coefficient of variation median 25 and 75 quantiles minimum and maximum 11 2 4 Comparative Analysis Looking at the graphic of the data it will be judged if the data is normally distributed or how the data departs from normality Regarding the manner of distribuation and the chosen sample size the best fitting test i e Kolmogorov Smimov Test will be used to test In transformed Cmax and AUC data Ln transformed AUC and Cmax are fitted to a general linear model with effects for subjects 1 20 the period of five half lives and single dose treatment with celecoxib The linear regression would be used to describe the influence on key pha
236. celecoxib is a safe alternative in patients with pseudo allergic reactions to nonsteroidal anti inflammatory drugs Med Klin Munich 2003 Apr 25 98 5 242 4 German PMID 12721666 PubMed indexed for MEDLINE 39 Watcha MF Issioui T Klein KW White PF Costs and effectiveness of rofecoxib celecoxib and acetaminophen for preventing pain after ambulatory otolaryngologic surgery Anesth Analg 2003 Apr 96 4 987 94 table of contents PMID 12651647 PubMed indexed for MEDLINE 40 Slordal L Samstad S Bathen J Spigset O A life threatening interaction between lithium and celecoxib Br J Clin Pharmacol 2003 Apr 55 4 413 4 No abstract available PMID 12680891 PubMed indexed for MEDLINE 41 Hawel R Klein G Singer F Mayrhofer F Kahler ST Comparison of the efficacy and tolerability of dexibuprofen and celecoxib in the treatment of osteoarthritis of the hip Int J Clin Pharmacol Ther 2003 Apr 41 4 153 64 PMID 12708604 PubMed indexed for MEDLINE 42 No authors listed Selective Cox 2 inhibitor in osteoarthritis and rheumatoid arthritis No increased risk for the heart MMW Fortschr Med 2003 Mar 13 145 11 60 German No abstract available PMID 12688204 PubMed indexed for MEDLINE 43 No authors listed Gastrointestinal complications caused by NSAIDs Over 60 of arthrosis patients are endangered MMW Fortschr Med 2003 Mar 6 145 10 60 German No abstract available PMID 12688036 PubMed
237. ch are wildey used to treat inflammatory pain Male Sprangue Dawley CD rats in the animal studies 12 8 female Patients aged 18 70 years mean age 62 4 yr with RA Single oral dose Celecoxib 12 7mg kg Celecoxib 200mg Nimesulide 2 9mg kg Diclofenac 3 0mg kg Rofecoxib 3 0mg kg Nimesulide 100mg Diclofenac 50mg Rofecoxib 25mg Study 1 e Inhibition of thermal hindpaw hyperalgesia induced by formalin injection in the tail Completely with Nimesulide Partly reduction of hyperalgesia with Diclo or Cele Rofe was ineffective Study 2 e Reduction of mechanical hindpaw hyperalgesia induced by intraplantar injection of Frend s complete adjuvant Nime and Diclo were sign more effective than Cele and Rofe Study in humans All drugs reduced inflammatory hyperalgesia Only Nime was effective 15min after treatment Nime sign more effective than Rofe All data demonstrate that NSAIDs may show diff anti hyperalgesic properties Nimesulide seems particularly effective and fast acting 101 112 Voris et al Pharmaco therapy 2002 Prospective patient interviews at the Veterans Affairs Medical Center South Carolina The patients took one of the drugs each week To determine wether prescribing a NSAID starter pack for chronic musculoskeletal pain expedites the process of finding an appro
238. ch verschiedener Strategien ermittelt Um das Vorgehen zur Ermittlung der geeigneten Strategie sollen im Folgenden kurz spezifische M glichkeiten zur Recherche vorgestellt werden 1 4 2 Keyword Suche Um einen ersten Eindruck des vorhandenen Datenvolumens zu erhalten ist der einfachste Weg direkt in das Suchfeld von MEDLINE die Begriffe einzugeben welche die betreffende Thematik am besten beschreiben Hierbei k nnen die verwendeten Begriffe logisch mit Hilfe der so genannten Booleanschen Operatoren verkn pft werden Gibt der Anwender den Begriffen keine logische Ordnung werden diese automatisch mit dem AND Operator verkn pft und eine Suche allen Begriffen einzeln und zusammen auftretend wird gestartet 1 4 3 Verwendung Booleanscher Operatoren Booleanschen Operatoren sind Verkn pfungsw rter wie AND OR und NOT welche eine logische Beziehung zwischen den zu suchenden Begriffen herstellen Die Eingabe muss in Gro buchstaben erfolgen wobei die Bearbeitung der Suchbegriffe in der verwendeten Datenbank von links nach rechts erfolgt Diese Reihenfolge kann durch die Verwendung von Klammern ver ndert werden wobei die Begriffe in Klammern zuerst als Einheit und dann innerhalb der Gesamtstrategie verarbeitet werden z B Celecoxib AND aged 80 and over OR aged Bei einer Suche ist es hilfreich die Fragestellung zuerst in einzelne Komponenten zu zerlegen um diese dann durch Booleansche Operatoren zu verbinden Zum besseren Verstandnis der
239. chfolgend wiedergegeben In jedem Fall soll der verschreibende Arzt zur Best tigung kontaktiert werden besonders in nicht lebensbedrohlichen Fallen Der verschreibende Arzt soll schriftlich sowohl um den generischen Namen des Arzneimittels als auch um den Handelsnamen gebeten werden Bei einer m ndlichen Verordnung soll der Name und die Dosierung des Arzneimittels wiederholt der verschreibende Arzt um die Buchstabierung des Arzneimittelnamens gebeten die Indikation erfragt und die Gegenzeichnung des Rezepts innerhalb von 24 Stunden gebeten werden Die Patienten sollten schriftliche Information zu den eingenommenen Medikamenten erhalten einschlie lich der Namen f r Original und Generikum sowie die Arzneistoffklasse Zudem sollen die Patienten dazu angehalten werde diese Information bei s mtlichen Arztbesuchen mitzubringen Bei telefonisch bermittelten Verordnungen sollten beispielsweise zwei Krankenschwestern diese Verordnung entgegennehmen Dieser Fall gibt Ansto nachzudenken ber die Entwicklung in der klinischen Praxis durchf hrbarer Standard Operation Procedures Zusammen mit Pflegepersonal und rzten und Krankenhausapotheken sollten hierf r Verhaltens und Vorgehensrichtlinien entsprechend den 80 Bedurfnissen der jeweiligen Institution erarbeitet werden um auch an dieser Stelle zur Verbesserung der medizinischen Versorgung und Rationalisierung von Vorg ngen im Gesundheitswesen beizutragen
240. chgruppe nicht multimorbider lterer Patienten wurde bislang im Rahmen dieser Doktorarbeit nicht untersucht 3 1 Analyse nach Protokoll Im Folgenden sind die Ergebnisse der im Protokoll genannten Studienzielen dargestellt Ziel war die Ermittlung der pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffes Celecoxib bei lteren multimorbiden Patienten Hierzu wurden prim r die direkt aus den Patientendaten bestimmbaren 106 pharmakokinetischen Parameter Cmax und AUC ermittelt Mit Hilfe dieser Parameter wurden weitere pharmakokinetischen Kenngr en berechnet die sekund ren pharmakokinetischen Zielparameter tma t12 und MRT Weiterhin wurde die pharmakodynamischen Parameter Pulsfrequenz systolischer und diastolischer Blutdruck mit und ohne die Einnahme von Celecoxib gemessen um einen m glichen Einfluss der Medikation mit dem COX 2 Inhibitor auf diese Parameter durch zu pr fen Um den potentiellen Einfluss diverser physiologischer Faktoren auf die pharmakokinetischen Parameter zu pr fen wurden der Body Mass Index die K rperfettmasse das Alter die Zahl der eingenommenen Arzneimittel und die Zahl der durch Krankheiten betroffenen K rpersysteme bestimmt Weitere pharmakokinetische Kenngr en und physiologische Faktoren sowie deren potentielle Zusammenh nge werden in der Post Hoc Analyse beschrieben 3 1 1 Prim re pharmakokinetische Zielparameter Cmax AUC AUC iy und AUC oo Celecoxib Kinetiken von 15 multimorbiden geriatr
241. chschnittsalter der Patienten 68 17 Jahre Die Nebenwirkungen welche diesem K rpersystem zugeordnet werden konnten und noch nicht durch Informationstexte zu dem Wirkstoff bekannt gemacht wurden betreffen eindeutig die Altersgruppe der ab 65 Jahrigen Abschlie end soll auf eine sich abzeichnende Tendenz hingewiesen werden wonach Patienten mit bestehenden Risikofaktoren f r Nierenerkrankungen durch die Gabe potentiell nephrotoxischer Substanzen m glicherweise ein erh htes Risiko f r das Auftreten renaler Nebenwirkungen haben 2 2 1 3 Verdauungstrakt Insgesamt k nnen 10 F lle diesem System zugeordnet werden was 15 38 aller beschriebenen unerw nschten Wirkungen entspricht 8 80 der F lle sind bei lteren Patienten beschrieben davon 3 bei lteren Frauen In 6 F llen 60 werden Nebenwirkungen beschrieben die als offiziell bekannt gewertet werden k nnen und in der deutschen Fachinformation im Abschnitt 4 3 Nebenwirkungen mit H ufigkeitsangaben aufgelistet sind Hierbei handelt es sich um sophagitis gastrointestinale Blutung Ulceration intestinale Perforation und akute Pankreatitis Bei den restlichen 4 F llen welche Nebenwirkungen am Verdauungstrakt beschreiben handelt es sich um gastrointestinale Blutung in Verbindung mit Hypoprothormbin mie Gastropathie und um 2 F lle einer aufflammenden entz ndlichen Darmerkrankung 59 2 2 1 3 1 Gastrointestinale Blutung und Hypoprothormbinamie Case Ref Nr 212
242. cin 500mg bid Amoxicillin 1g Lansoprazole 30mg for persumed A pylori peptic ulcer disease No alcohol or other substances infection substance abuse or hypoglycemia Celecoxib and Lansoprazole Mechanism of psychotic effect might relate to elevated levels of Amitriptyline caused by CYP450 inhibition by Clarithromycin Probability of drug interaction increases with increasing number of mediactions 155 156 Fisher et al 86 year old 3 200mg d Paroxysmal atrial Starting Clopidogrel at the Headaches and left Patient recovered fully Ann woman weeks fibrillation heart same time as Celecoxib hemiparese after both drugs were Pharmacother failure OA peptic Computed discontinued 2001 ulcer disease chronic tomography detected First case describing this airway limitation Intracerebral possible interaction gt Surgery for bowel Hemorrhage Possibly CYP2C9 and brast carcinoma following possible mediated PK interaction interaction between But it appears to be a rare Celecoxib and event with either Cele or Clopidogrel Clopidogrel Coadministration of Cele and Clopidogrel may increase hemorrhagic potential in older people 159 Smiles J et al 67 year old 72h 200mg every Mild hypertension Cilazapril 2 5mg d Urine output of 15 COX 2 inhibitors Intern Med J man post 12h Postoperatively prophylactic 20mL h sodium and contributed sign to 2001 oper single doses water retent
243. clofenac und Celecoxib festgestellt 34 Zur Einschatzung der Wirksamkeit von Rofecoxib Celecoxib und Acetaminophen bei Osteoarthrose wurde in den Vereinigten Staaten eine multizentrische randomisierte doppelblinde Studie mit 382 Patienten durchgef hrt Ref Nr 145 Das Alter der Studienteilnehmer umfasste 39 bis 91 Jahre Das durchschnittliche Patientenalter betrug 62 6 Jahre Die renale und vaskul re Vertr glichkeit von Rofecoxib und Celecoxib war hnlich der von Phenacetin F lle von kardiovaskul ren unerw nschten Effekten traten bei der gesamten Studie nur selten auf Aus den Studienergebnissen lie en sich die Substanzen nach ihrer Wirksamkeit gliedern Hierbei zeigte Rofecoxib in einer Dosierung von t glich 25 mg gegen ber einer Dosierung von 12 5 mg Celecoxib 200 mg d und Phenacetin 4000 mg d eine g nstigere Wirksamkeit F r Rofecoxib 12 5 mg d und Celecoxib 200 mg d wurde vergleichbare Wirksamkeit ermittelt Die genannten Dosierungen der COX 2 Inhibitoren wurden t glich als Einzeldosis verabreicht Phenacetin 4000 mg wurde auf vier Einzeldosen von 1000 mg t glich aufgeteilt 2002 ver ffentlichten Suarez Otero et al Ref Nr 153 die Ergebnisse einer randomisierten doppel blinden zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Diclofenac Cholestyramin mit Celecoxib bei Osteoarthrose an 81 Patienten Die t glich Dosis Celecoxib betrug zwei mal 100 mg die von Diclofenac Cholestyramin 140 mg entsprechend 70 mg Diclofenac e
244. coxib die Nebenwirkung gelegentlich ungeheure Ger usche zu h ren in Kauf Ob und in wie weit altersbedingte Ver nderungen des Geh rs und Begleitmedikation das Auftreten dieser unerw nschten Wirkung beeinflussten kann leider nicht erfasst werden 71 2 2 1 7 4 Zusammenfassung Nachdem Celecoxib die Blut Hirn Schranke Uberwindet kann es im zentralen Nervensystem wirksam werden Naher untersucht sind hierbei die Zusammenh nge Cyclooxygenase 2 und Schmerzwahrnehmung sowie Cyclooxygenase 2 und Morbus Alzheimer Das Auftreten zentralnerv ser und daraus resultierend psychischer Nebenwirkungen verwundert daher kaum Celecoxib scheint aber ebenso eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf die Psyche zu haben wie aus der Studie von M ller et al hervorgeht Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Risperidon verbesserte Celecoxib die gesamte Symptomatik eines akutem Anfalls bei Schizophrenie Patienten Die genaue Rolle der Cyclooxygenase 2 im Gehirn beleibt leider weiterhin ungeklart Aus einer Ver ffentlichung von Pedros et al geht hervor dass die h ufigsten mit nicht selektiven NSAIDs berichteten unerw nschten Wirkungen den Gastrointestinaltrakt und das neuropsychiatrische System betreffen Nebenwirkungen das Neuropsychiatrische System betreffend sind bei nichtselektiven NSAIDs bereits mit H ufigkeit bekannt Das durchschnittliche Alter der Patienten dieses Abschnittes betr gt 71 33 Jahre Dies weist auf einen altersabh ngigen Zusammen
245. cretion BPT 2 8mmHg with Cele 4 1mmHg with Diclo compared to the younger 1 3 and 0 4 e Diclo reduced excretion of all prostanoids Cele did not affect TxB production and its metabolites Both agents in therapeutic doses are not associated with sign changes in BP and renal function in healthy young and elderly subjects 96 99 Wilner etal J Randomized double To evaluate wether 16 healthy 5 days 400mg d Placebo Measurements at baseline and Clin Pharmacol blind placebo Celecoxib alteres the volunteers 2h and 8h post dose on day 5 2002 controlled study effects of concomitant e Thromboxane inhibition For 4 days either Cele Aspirin on platelet No sign difference Placebo or Placebo On day 5 a function 99 4 Cele 99 0 p 0 555 single dose Aspirin e Effect of Aspirin on platelet 325mg and either aggregation response to ADP Cele or Placebo collagen and arachidonic acid No sign difference Celecoxib does not alter the effects of Aspirin on platelet function 101 Ekman et al A multicenter To compare the 445 patients 10 days Celecoxib Ibuprofen e Cele vs Placebo in ankle Am J Orthop randomized efficacy and who had 400mg d 2400mg d injury 2002 controlled double tolerability of experienced or Placebo Sign improvement with 67 Pfizer blind parallel group Celecoxib with those grade or 2 vs 55 at day 4 p lt 0 05 Pharmacia trial of a conven
246. ct dosage time and the date and exact time of collection of each blood specimen 10 1 4 Documentation of Intake of Non Investigational Medicine In order to characterise possible drug drug interactions between celecoxib and other non investigational medications the precise use in concomitant medications should be recorded in the CRF and should be checked at each pharmacokinetic measurement if there are any changes 10 1 5 Drug Concentration Measurements Plasma concentrations of celecoxib will be determined using a validated bioanalytical method 10 1 6 Drug Effect Measurements Potential change in pulse rate or blood pressure will be determined using a commonly used validated method 18 11 STATISTICS 11 1 Objectives The study is conducted to assess the plasma pharmacokinetics of celecoxib in multimorbid elderly patients after a single oral dose of 200 mg celecoxib in order to see if the mean PK values of this population group are different from the known mean PK values in non multimorbid elderly subjects 11 2 Planned Analysis 11 2 1 Populations All subjects who reasonably adhered to all protocol conditions i e who met the eligibility criteria and completed the study for the planned visits with test results for the respective study period in accordance with all relevant aspects of the protocol constitute the per protocol data set PP Only this data set is considered for pharmacokinetic evaluation Subjects who were d
247. ction tation temperature 36 1 C is unknown and can be hemodynamic established only by changes further studies hyperkalemia mild hydronephrosis Acute Interstitial Nephritis 126 Ernst et al 57 year old 25 days 200mg d Previously Atenolol 100mg d Allergic skin Important for Pharmacother man undocumented sulfa Hydrochlorothiazide 25mg d reaction and clinicians to obtain a apy 2002 allergy Glyburide 5 mg d difficulty in careful history and History of Docusate Sodium 100mg d breathing secondary perform a thorough hypertension Ranitidin 300mg bid to throat swelling medical evaluation in all diabetes mellitus type 2 gastroesophageal reflux disease OA and constipation Patient did not take Celecoxib 5 days earlier since the rash occurred Similar reaction 3 weeks after the patient reintroduced Hydrochlorothiazide and Glyburide Celecoxib induced Erythema Multiforme with Glyburide Glibenclamide Cross Reactivity patients receiving sulfonamides and their derivates to prevent a potentially life threatening allergic reaction 151 127 Mehandru et al Thorax 2002 78 year old man 4 months Chronic airway obstruction Past medical history notable for coronary artery disease atrial fibrillation and iron deficiency anaemia Sulfasalazine Hydrochloroquine for the past 4 years 5 days history of severe shortness
248. cts received Celecoxib for 2 years in a long term open label Searl clinical trials the safety database study at twice the maximum recommanded doseage preponderantly generated during its e The overall incidence of renal adverse events after Celecoxib was greater than after randomized and controled clinical development Placebo but similar to that after NSAIDs ones were review program e Most common events reported after Celecoxib were peripheral edema 2 1 hypertension 0 8 exacerbation of preexisting hypertension 0 6 and were not time or dose related e Peripheral edema was not associated with increase weight or blood pressure e No evidence of drug drug interaction with ACE inhibitors B blockers Ca channel blockers or diuretics Celecoxib is well tolerated by patients who may be at risk for NSAID induced renal toxicity such as the elderly and those with hypertension or preexisting chronic heart disease 226 McMorran et This review is based on Between April 14 e 101 serious reports 59 women age range 21 92 48 of these reports occurred in al CMAJ the Canadian Adverse December 23 1999 the patients aged 70 years or older 2000 Drug Reaction CADRMP received 220 e 6 deaths were associated with Cele Cause of death and direct relation to drug therapy Monitoring Programm reports of suspected unclear in most cases In all cases recommanded Cele doses were used 3 cases involved CADRMP adverse drug reactions concomi
249. cute renal dysfunction associated with selective COX 2 inhibitor therapy Int Urol Nephrol 2001 33 4 609 11 Paulson SK Kaprak TA Gresk CJ Fast DM Baratta MT Burton EG Breau AP Karim A Plasma Protein Bindung of Celecoxib in Mice Rat Rabbit Dog and Human Biopharm Drug Dispos 1999 20 293 299 Paulson et al Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans effect of Food and Site of Absorption Pharmacol Exp Ther 2001 297 2 638 645 Pedros C Cereza G Laporte JR First spontaneous reports of adverse reactions to the new selective COX 2 non steroidal anti inflammatory drugs Med Clin Barc 2002 Mar 30 118 11 415 7 Pierce CH Houle JM Dickinson JP Kindermans M Serre Lacroix E Kieffer G et al Clopidogrel and drug metabolism absence of effect on hepatic enzymes in healthy volunteers Semin Thromb Hemost 1999 25 suppl 2 35 9 Piovesan EJ Zukerman E Kowacs PA Werneck LC COX 2 inhibitor for the treatment of idiopathic stabbing headache secondary to cerebrovascular diseases Cephalalgia 2002 Apr 22 3 197 200 Pirani et al Renal toxicity of nonsteroidal anti inflammatory drugs Contr Nephrol 1987 55 159 175 Platt D M hlberg W Arzneimitteltherapie im Alter Internist 1994 35 955 978 Platt D Mutschler E Pharmakotherapie im Alter Ein Lehrbuch f r Praxis und Klinik 1999 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Poza Guedes P Gonzalez Perez R Canto G Celecoxib induced lupus like
250. d cardiovascular disease may be consistent at all levels of BP 136 Harris RC Jr Data from serveral To review the effects of e Various study designs making it virtually impossible to compare data across studies Am J clinical studies that NSAIDs on renal The impact of both Celecoxib and Rofecoxib on renal function including development Cardiol 2002 examine the effects of Celecoxib and Rofecoxib on renal function including studies in elderly subjects and published case reports concerning this topic are reviewed physiology and the experimental and clinical evidence demonstrating the role of COX 2 in maintaining vascular tone water and salt balance in the kidney of edema and hypertension is similar to that of nonselective NSAIDs e Studies comparing Celecoxib and Rofecoxib conflict in their interpretation e Based on results of clinical studies and known mechanisms of action it appears that regulation of renal function is dependent on PGs formed through COX 2 pathway in patients with lower GFR caused by decreased actual or effective circulation volume depletion e Overall data suggest similar effects on renal function among all NSAIDs when used at comparable doses Patients who are considered at elevated risk for renal AE including those with advanced age renal or hepatic disease congestive heart failure and diuretic or ACE inhibitor therapy should be monitored with the same caution when receiving C
251. d eines Konzentrationsgef lles zwischen Donor D und Akzeptorphase A durch passive Diffusion gem H AM us dc 5 AM gs i dem 1 Fickschen Gesetz re D A Wobei Fa die Abnahme der Arzneistoffmenge t X t au erhalb der Membran in der Donorphase darstellt D den Diffusionskoeffizienten A die dc Membranfl che und a mit x als Abstand zwischen D und A das Konzentrationsgefalle Uber der X Membran Durch die erh hte Pulsfrequenz lterer Patienten ist die Str mungsgeschwindigkeit der Akzeptorphase gr er wodurch sich die Dicke der unbewegten Schicht verringert so dass auf der Akzeptorseite Sinkbedingungen angenommen werden k nnen und die Arzneistoffkonzentration in der Akzeptorphase ca 0 gilt Hieraus ergibt sich f r das Konzentrationsgef lle de K cy c c F k Ke ai P und dadurch f r die Diffusion bzw die Resorptionsgeschwindigkeit X AM s DA K Cp was nach Zusammenfassung der Konstanten zu einer Konstanten ka zu dt h aus oben bereits beschriebener Gleichung f hrt k Cp Dies w rde aber bedeuten dass die Arzneistoffaufnahme in das Blut mit Abnahme der unbewegten Schicht durch die h here Pulsrate schneller erfolgt und daher tmax abnehmen m sste wie der f r das Alter beschriebene Zusammenhang mit tmax zeigt und auch die Tatsache einer im Alter allgemein erh hten Pulsfrequenz best tigen w rde Die Schlussfolgerungen dieser Argumentation steht aber entgegen der hier diskutie
252. d symptoms resolved 2001 Conjugated Estrogens Delirium over several days Nizatidine 6 months later the patient was prescribed Rofecoxib 12 5mg d gt 1 months later Rofe induced delirium other reasons were excluded Rofe disc gt over 2 days her delirium resolved 201 Lund etal 79 year old 2 100mg bid for Hypertension Lisinopril Hydrochloro 2 day history of Ophtalmological Pharmaco woman months back Incontinence and thiazide 20 12 5mg d orange spots in both examination revealed no therapy 2001 discomfort back discomfort Hyoscyamine 0 375mg bid visual fileds discernible retinal cause secondary to Multivitamin once d Visual Neurological examination spinal stenosis Ginkgo Biloba Disturbance was benign for several years associated with Vertebrobasilar Celecoxib insufficiency was considered gt Introduction of Aspirin 325mg d Although this type of visual disturbance has not been reported with Cele the patient was switched to Acetaminophen gt remission of visual disturbance within 3 days 164 212 Linder JD et 71 year old 7 days 100mg bid Chronic atrial Warfarin Excellent control of It is suspected that the GI al South Med man fibrillation Cimetidin the hip pain bleeding was a result of J 2000 hypertension Isosorbid Mononitrate Weakness nausea Celecoxib induced congestive heart Fosinorpil and melaena gastropathy and that failure transient F
253. de nach der Methode von Werner et al 2002 durchgef hrt Eine Celecoxib Eichl sung deren Konzentration 50 pg ml Celecoxib betr gt wird mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser im Verh ltnis 50 50 v v hergestellt Als interner Standard wird Rofecoxib verwendet da es sich aufgrund der strukturellen Verwandtschaft zu Celecoxib w hrend des analytischen Verfahrens hnlich verh lt So k nnen u a Volumenfehler und St rsubstanzen rechnerisch ausgeglichen und die lonisierung quantitativ berpr ft werden wodurch die G te der Messungen kontrolliert werden kann Zur Konzentrationsbestimmung werden 1000 ul Plasma zusammen mit 100 ul eines Gemisches aus Acetonitril Wasser 50 50 v v und 150 ul internem Standard f r etwa 1 Minute gevortext Danach werden der L sung 1 ml eines 0 1 molaren Natriumacetatpuffers pH 5 und 4 ml Extraktionsmittel Dichlormethan Hexan 50 50 v v zugesetzt Die Proben werden anschlie end in einem berkopfsch ttler 10 min bei 45 rpm extrahiert und bei 4000 g f r 10 Minuten zentrifugiert Danach wird die organische Phase 3 5 ml in ein frisches 10 ml Pyrex berf hrt und das L sungsmittel bei 40 C mit Stickstoff abgeblasen Der R ckstand wird mit 140 ul mobiler Phase rekonstituiert wovon 100 ul in den Probeneinlass der gekoppelten HPLC Massenspektormeter Anlage injiziert werden Nach der selben Methode werden die zur Kalibrierung hergestellten L sungen mit verschiedenen Endkonzentrationen Celecoxib 5 10
254. den ob die versprochenen und vermuteten g nstigen Eigenschaften von Celecoxib auch f r diese Patientenpopulation gelten 1 Einleitung In der vorangegangenen Literaturarbeit zur Evaluation des Kenntnisstandes ber die Verwendung von Celecoxib bei geriatrischen Patienten kann man eine gewisse Unterreprasentation der Population geriatrischer Patienten im Verh ltnis zur Arzneimitteleinnahme in dieser Population erkennen Der Notwendigkeit einer angemessenen Pharmakotherapie lterer Patienten wird oft zu wenig Beachtung geschenkt Deshalb wurde im Rahmen dieser Dissertation eine monozentrische kontrollierte offene Phase IV Studie zur Ermittlung der Pharmakokinetik von Celecoxib bei lteren 65 multimorbiden Patienten initiiert und durchgef hrt Aus vorangegangenen Untersuchungen ist bereits bekannt dass sich die Kinetik von Celecoxib bei lteren Menschen gegen ber J ngeren unterscheidet ltere Menschen zeigten hierbei h here Arzneistoffplasmaspiegel F r diese Untersuchungen wurden gesunde ltere Probanden ausgew hlt Dies spiegelt die interessierende Bev lkerungsgruppe leider nicht in angemessener Weise wider da die Mehrzahl der behandelten lteren Patienten durchschnittlich mehr als ein Medikament einnehmen und gleichzeitig an verschiedenen mehr oder weniger schweren Erkrankungen leiden Daher ist die Bestimmung der Pharmakokinetik bei lteren multimorbiden Patienten bedeutend schwieriger als bei J ngeren Dar ber hinaus werd
255. den kann oder ob unabh ngig von den bestehenden Erkrankungen der relative K rperfettgehalt in noch h herem Alter wieder abnimmt Durch Pr fung der Korrelationen f r das untersuchte Patientenkollektiv kann dies aber ausgeschlossen werden 4 3 1 3 Zusammenhang Alter Mittlere Verweilzeit des Arzneistoffes im K rper F r die hier diskutierte Korrelation gelten die selben Argumente wie f r den Zusammenhang zwischen Patientenalter und AUC da beide Parameter unter Voraussetzung der Kenntnis von ke berechnet wurden und damit rechnerisch untereinander verbunden sind 4 3 1 4 Zusammenhang Pulsfrequenz und Pulsfrequenz mit Celecoxib Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration Die Tatsache dass die Korrelation Zu tmax f r beide Pulsraten mit und ohne Celecoxib besteht st tzt die Erkenntnis dass dieser dynamischen Parameter nicht signifikant durch die Einnahme des Wirkstoffes beeinflusst wird Der Korrelationskoeffizient dieser Variablen mit Celecoxib weist mit r 0 722 und dem Niveau a 0 010 auf einen ausgesprochen starken Zusammenhang hin 146 Unter Annahme des Schichtenmodells der Diffusion f r die Arzneistoffresorption in den Blutkreislauf und einer erh hten Stofftransportrate mit steigender Pulsfrequenz w rde sich folgernder Einfluss der Pulsrate auf die Plasmaspiegel Maximumzeit f r einen Zeitpunkt t n zwischen t O und tmax ergeben Der Arzneistofftransport durch die Membran M erfolgt aufgrun
256. dent production of lipoxin A4 after preincubation with Misopr PBLs might be specifically triggered by Aspirin to generate 15 HPETE 15 HPETE metabolism is regulated differently in Aspirin s and Aspirin t pat 67 19 Langberg et al J Physiol 2003 Randomized single blind controlled clinical study 30 min of intermittent isometric plantarflexion with both calf muscles either without n 6 control or with PG fomation blockade Either with Celecoxib or Indomethacin and Aspirin Mechanical loading is known to increase connective tissue blood flow of human tendons and to cause local release of vasodilatory substances To investigate the importance of PGs formed by COX 1 and 2 for exercise related increase in blood flow in connective tissue 24 healthy individuals aged 23 31 years all non smokers Celecoxib 100mg bid for 3 days pre experiment n 10 Indometh acin 100mg d for 12h and Ih pre experiment and Aspirin 500mg d for 3 days pre experiment n 8 or Placebo n 6 e Control group Interstitial PGE t from 0 8 0 2 rest to 1 4 0 5ng ml exercise p lt 0 05 e Unspec COX inhibition Complete inh of tissue PGE at rest and during exercise e COX 2 spec inhibition No inhibition of tissue PGE at rest and totally inhibition of exercise induced increase e Blood flow BF in all groups similar p gt 0 05
257. deutlich h heren Werte f r AUC oo der Patienten mit den Fallnummern 4 10 und 6 und die starke Korrelation der beiden Variablen f r die brigen Patienten 3 1 5 1 3 Zusammenhang Alter Mittlere Verweilzeit des Arzneistoffes im K rper 25 00 0 Geschlecht BB weib 12 11 BB mann 20 005 6 Lineare Regression z os 3 Q 15 005 r x 14 10 005 7 15 o e 1 5 13 en 5 00 1 1 T T 1 65 70 75 80 85 Alter Jahre Abb 19 Streudiagramm MRT ber Patientenalter Das oben aufgef hrte Streudiagramm zeigt den Zusammenhang zwischen der mit zunehmendem Alter abnehmenden mittleren Verweilzeit des Arzneistoffes im Organismus Auch hier wird die Korrelation durch beide Koeffizienten best tigt wobei der Koeffizient nach Spearman einen signifikanten Zusammenhang angibt Es sei aber darauf hingewiesen dass zur Ermittlung der MRT o x die AUC in den Term zur Berechnung eingeht D h bei der hier beschriebenen Korrelation handelt es sich um eine Scheinkorrelation wobei die MRT rechnerisch ber ein drittes Merkmal f r das bereits eine Korrelation zum Patientenalter ermittelt wurde verbunden ist Dies ist auch anhand des Korrelationskoeffizienten f r diese beiden Variablen MRT und AUC erkennbar Dieser ergibt sich nach Spearman mit einer zweiseitigen Signifikanz auf dem Niveau a 0 01 zur 0 939 116 3 1 5 1 4 Zusammenhang Pulsfrequenz und Pulsfrequenz mit Celecoxi
258. dexed for MEDLINE 252 Gimbel JS Brugger A Zhao W Verburg KM Geis GS 65 x Kein Efficacy and tolerability of celecoxib versus O Ein Aspekt unter mehreren hydrocodone acetaminophen in the 7 Ausschlie lich treatment of pain after ambulatory orthopedic surgery in adults CLX O Kein Clin Ther 2001 Feb 23 2 228 41 a X Ein Aspekt unter mehreren PMID 11293556 PubMed indexed for MEDLINE 7 Ausschlie lich 255 Dahlen B Szczeklik A Murray JJ Celecoxib in Aspirin Intolerant Asthma Study Group Celecoxib in patients with asthma and aspirin intolerance The Celecoxib in Aspirin Intolerant Asthma Study Group N Engl J Med 2001 Jan 11 344 2 142 PMID 11188419 PubMed indexed for MEDLINE 256 Dougados M Behier JM Jolchine Calin A van der 65 x Kein Heijde D Olivieri I Zeidler H Herman H 7 Ein Aspekt unter mehreren Efficacy of celecoxib a cyclooxygenase 2 specific inhibitor in 7 Ausschlie lich the treatment of ankylosing spondylitis a six week controlled CLX O Kein study with comparison against placebo and against a X Ein Aspekt unter mehreren conventional nonsteroidal antiinflammatory drug 7 Ausschlie lich Arthritis Rheum 2001 Jan 44 1 180 5 PMID 11212158 PubMed indexed for MEDLINE 263 Karateev AE Gastroduodenal tolerance of celecoxib celebrex in patients with osteoarthrosis an endoscopic evaluation Ter Arkh 2001 73 5 63 4 Russian PMID 11517755 PubMed indexed for MEDLIN
259. die soll daher der aktuelle wissenschaftliche Kenntnisstand der Anwendung von Celecoxib bei lteren Patienten ermittelt der praktische klinische Nutzen der vorliegenden Erkenntnisse bewertet und durch gezielte Datenermittlung in einem Bereichen in dem bisher kaum Kenntnisse vorliegen erg nzt werden Zusammenfassend soll anhand dieser Arbeit die Anwendung von Celecoxib bei lteren und bei lteren multimorbiden Patienten klinisch und pharmakologisch bewertet werden 1 Material und Methoden F r eine systematische Vorgehensweise wurde daher in dieser Arbeit eine angemessene Literatursuche durchgef hrt Da heute alleine in der Prim rliteratur zahlreiche Publikationen unterschiedlichster Qualit t zu einem Thema aufgefunden werden wurde hier zuerst eine Methode zur Erfassung der themenbezogenen Literatur in geeignetem Umfang und angemessener Pr zision entwickelt F r den Erhalt einer angemessenen Datenbasis wurde mit dem Ziel gearbeitet eine valide Suche zu starten um einen m glichst umfassenden und vorl ufig wertungsfreien Kenntnisstand zu erreichen Allerdings ist eine validierte Literaturrecherche als solche nicht m glich weshalb im Folgenden die Findung der letztlich verwendeten Methode die den genannten Anspr chen am n chsten kommt beschrieben wird 1 1 Systematik der Literatursuche Um eine systematische Suche durchzuf hren wurde das nachfolgende Schema erstellt und bei der hier durchgef hrten Literatursuche danach vor
260. dikation eintrat Case Ref Nr 184 Der zeitliche Zusammenhang mit der Celecoxib Therapie sowie die Besserung nach dessen Absetzen ohne Ver nderungen der Medikation der entz ndlichen Darmerkrankung weisen stark auf einen kausalen Zusammenhang hin Die Autoren entwarfen die Hypothese dass Patienten mit aktiven entz ndlichen Darmerkrankungen eine Verschlechterung Ihrer Erkrankung bei NSAID Gebrauch erfahren was hingegen bei Patienten in einem symptomarmen Intervall der Erkrankung nicht der Fall ist Bonner et al sind der Meinung dass sich Ihre Annahme auf die berichteten F lle anwenden lie e da die 80 j hrige Patientin 4 Monate vor der Einnahme von Celecoxib ein diagnostisch gesichertes Aufflammen ihrer Erkrankung erfuhr und die 35 j hrige Patientin einen chronisch aktiven Krankheitsverlauf aufwies der nur marginal mit Azathioprin kontrolliert werden konnte Ob sich die oben aufgestellte Hypothesen oder die der Autoren besser auf die F lle der beiden Patientinnen anwenden l sst ist schwer zusagen da aus dem Artikel leider keine detaillierte Krankheitsgeschichte hervorgeht was notwendig w re um zun chst den Status der Erkrankungsphase eindeutig zu bestimmen Weitere hnliche F lle sollten genau untersucht werden mit dem Ziel eine passende Hypothese zu kreieren welche dann in experimentellen und klinischen Studien untersucht werden k nnte 2 2 1 3 4 Zusammenfassung Eine Interaktionsm glichkeit mit Warfarin sollte in jedem Fall
261. durch Krankheiten betroffenen K rpersysteme und Zahl der eingenommenen Arzneimittels aaa a A R T RTTA 109 Body Mass doraa AEA 110 K rperfetim asse a aaa ee a S ei dees td eat a a mda a Taaa 110 P tientenalter meena a A T A AA A 110 Zahl der durch Krankheiten betroffenen K rpersysteme u 2 244ussssnnnnenssnnnnnnn nn 110 Zahl der eingenommenen Arzneimittel s saessseeesrrnessernassrrnssesnneerennestnennaatnnnesnnnneenen 110 Zusammenh nge pharmakokinetischer Parameter mit pharmakodynamischen Parametern sowie mit physiologische Faktoren und der Anzahl eingenommener Arzneimittel ussnnennnnnnennnnnnennnnnnnennnn nenn 111 Signifikante Korrelationen 4444444n4nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnennnnnnnnennnnnennnnnnne nn nnnn nn 113 Zusammenhang Alter Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration 2 2 LEHRER DR anda eee 114 Zusammenhang Alter Fl che unter der Konzentrationszeitkurve vom Zeitpunkt der letzten Messung bis Unendlich AUC gto aueneeenennennnennnnennennnnenennnnenennnnnnnn 114 Zusammenhang Alter Mittlere Verweilzeit des Arzneistoffes im K rper 115 Zusammenhang Pulsfrequenz und Pulsfrequenz mit Celecoxib Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration 44444224444H nennen 116 Nicht signifikante Korrelationen usnnesnennnnnnnnnnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnnn nenn nn 116 Zusammenhang Alter Halbwertszeit
262. e Patients Sign more likely of dosage were used to compare Celecoxib versus at least a 30 day were increase of the outcomes while Rofecoxib supply of Cele followed antihypertensive odds ratio adjusting for or Rofe for 6 1 68 95 CI 1 09 2 60 confounders months p lt 0 05 e No sign diff in new onset of cardiac and renal comorbidity no of physician visits changes in body weight or laboratory values Moride et al Retrospective cohort To detemine the Randomly In the year Celecoxib NSAIDs e Persistent Rheumatology study using data from duration of treatment selected drug 2000 or Cele 19 3 and Rofe 13 3 Oxford 2003 the databases of the in new users of COX plan members Rofecoxib e Switch to other COX 2 inh Pharmacia Quebec Canada drug 2 inhibitors and non who were Cele 3 7 and Rofe 2 4 Pfizer and medical services specific NSAIDs over dispensed at e Switch to NSAID plans the first 3 months of least one COX treatment and to characterize the factors associated with treatment persistency 2 inhibitor or non specific NSAIDs excluding low dose Aspirin users Cele 2 9 and Rofe 3 1 e Discontinuation rate Cele 74 2 and Rofe 81 4 e Factors associated with persistent drug use COX 2 inhibitors age use of gastroprotective agents either at treatment initiation or during follow up e Limiations of the study Lack of information on indic
263. e Anteil Die hierdurch erreichte Geschwindigkeit der Resorption bei lteren Patienten muss entscheidender zu dem schnelleren Erreichen von tmax beitragen Unter Ber cksichtigung des Dissoziationsgrads am Resorptionsort wird bei der Konzentration des Arzneistoffes am Resorptionsort cs zwischen ionisiertem und nichtionisiertem Anteil unterschieden co 1 Coua Coa F r die Resorptionsgeschwindigkeitsgleichung erh lt man demnach dM dM _ An Ky dt dt hV Arzneistoffmasse Mg die im Gastrointestinallumen in L sung gegangene Arzneistoffmasse Am die D l a D a M k Mo Wobei M die resorbierte Membranflache Ky den Verteilungskoeffizienten h die Membrandicke Vg das Fl ssigkeitsvolumen im Gastrointestinallumen D 4 den Diffusionskoeffizient des nichtionisierten Substanzteils und D den Diffusionskoeffizient des ionisierten Substanzteils angibt Aus dieser Gleichung geht hervor dass ka von weiteren m glicherweise im Alter ver nderten Faktoren Am Ky h und Vg abh ngt Hierbei darf angenommen werden dass der Verteilungskoeffizient des Arzneistoffes unver ndert bleibt Fur Ve kann eine Verringerung aufgrund des allgemein geringeren Fl ssigkeitsvolumens lterer Patienten angenommen werden Eine Verringerung von Vg w rde zu einer erntsprechenden Verringerung der in L sung gegangenen Arzneistoffmasse f hren wodurch aber der Einfluss auf k nivelliert w rde Mg ist au erdem abh ngig vom pH Wert des Fl ss
264. e Ver ffentlichungen von Karim et al und Tang 87 18 et al sowie die Fachinformation von Celebrex 4 1 Isoformen der Cyclooxygenasen Im menschlichen K rper existieren mindestens zwei verschiedene Isoformen der Cyclooxygenase abgek rzt als COX 1 und COX 2 Daneben existieren Hinweise auf mindestens eine weitere Isoform COX 3 Diese Isoformen unterscheiden sich offenbar anhand der f r sie codierenden Gene und der von ihnen bernommenen Funktion 4 2 Biochemische Funktion der Cyclooxygenasen Die gemeinhin als Cyclooxygenase bezeichnete Prostaglandin G H Synthase ist ein Schl sselenzym im Arachidons urezyklus Arachidons ure AA zirkuliert frei und in veresterter Form im Plasma und ist gebunden an Glycerol einen nat rlichen Bestandteil der Phopholipidbereiche in Zellmembranen Arachidons ure wird aus der Membran durch Phospholipase A2 PLA freigesetzt die ihrerseits durch diverse Stimuli wie beispielsweise physiologische Ungleichgewichte oder Hormone aktiviert wird Der Arachidons urezyklus ist gekennzeichnet durch drei Hauptwege ber den Cyclooxygenaseweg werden Prostaglandine synthetisiert ber den Lipoxygenaseweg Leukotriene und ber Cytochrom P450 Isoenzyme Epoxyeicosatetraens uren besser bekannt als Eicosanoide Die Analyse des menschlichen Genoms ergab zwei hnlich gebaute aber nicht identische Ccyclooxygenasegene Die Analyse beider Cyclooxygenase Gene ergab dass COX 2 im Gegensatz zu COX 1
265. e Verwendung mehr oder weniger restriktiver Strategien ist wiederum abh ngig von den Bed rfnissen des Anwenders Mit dem NOT Operator k nnen definierte Aspekte von der Suche ausgeschlossen werden Sollen beispielsweise Literaturstellen gefunden werden in denen gleichzeitig die Begriffe celecoxib und aged vorkommen aber nicht der Begriff rofecoxib kann die Suchanfrage wie folgt gestaltet werden celecoxib AND aged NOT rofecoxib Bildhaft l sst sich dieser Suchbefehl als die gr n markierte Schnittmenge der Kreisfl chen des AGED und des CELECOXIB Kreises ohne der Teilfl che des ROFECOXIB Kreises darstellen 2 g you axe Abb 04 Bedeutung der Booleanschen Operator NOT 1 4 4 Der MeSH Thesaurus Medical Subject Headings MeSH ist ein von der NLM entwickelter Thesaurus Jedem Literaturhinweis werden MeSH Begriffe zugeordnet die den Inhalt der Ver ffentlichung beschreiben Diese Zuordnung wird von erfahrenen Wissenschaftsanalysten durchgef hrt von denen die Zeitschriftenartikel begutachtet und mit den pr zisesten MeSH Begriffen versehen werden typischerweise sind dies zehn bis zw lf Begriffe Die Verwendung dieses Thesaurus gew hrleistet eine einheitliche Indexierung der Artikel nach deren Thematik unabh ngig von Wortwahl und Sprache des Autors 23 Veranderungen in der Medizin und der medizinischen Terminologie wird durch eine jahrliche Aktualisierung des MeSH Vokabulars das momentan 19 000 Fach
266. e anhand der Literatursuche neben Ermittlung der pharmakokinetischen Eigenschaften bewusst die berpr fung der Wirkung von Celecoxib auf das kardiovaskul re System in den Focus der vorliegenden Arbeit gestellt Eine Diskussion des kardiovaskul ren Sicherheitsprofils der Arzneistoffgruppe der selektiven COX 2 Inhibitoren wird seit Herbst 2004 weltweit von Wissenschaftlern Firmen und Zulassungsbeh rden gef hrt Bedauerlicherweise wurden die wissenschaftlichen Diskussionen Untersuchungen und Auswertung bereits vorhandener Daten unserer Kenntnis nach nicht im Zusammenhang mit einer der Hauptnutzergruppen dieser Arzneistoffe geriatrische Patienten d h Patienten ber 65 Jahre untersucht und bewertet Anhand der vorliegenden Arbeit erfolgte eine solche Untersuchung sowie Bewertung einerseits anhand verf gbarer Literaturdaten und andererseits anhand der durchgef hrten Studie Anhand der vorangegangenen Diskussionen der Literaturergebnisse sowie der Ergebnisse aus der durchgef hrten Studie sollen im Folgenden relevante Konsequenzen f r die Therapie geriatrischer Patienten mit Celecoxib aufgezeigt werden In Zusammenhang mit der Einnahme von Celecoxib wurde in der durchgef hrten Studie aufgrund der Linearit t des Verh ltnisses von systolischem Blutdruck und dem Risiko kardiovaskul rer Ereignisse neben den Plasmaspiegeln auch der Blutdruck der Patienten untersucht Ebenso wie die von Cho et la nach 90 Tagen Therapie retrospektiv beobachtete
267. e necessary Importance of close 2000 was stopped and hypothyroidism 10mEq d than before monitoring in patients when diagnosed deep Diclofenac 50mg d Celecoxib gt receiving these drugs Celecoxib was venous thrombosis on Misoprostol 200ug bid Interaction between concomitantly introduced June 7 1999 Felodipine 10mg bid Celecoxib and Especially geriatric Allopurinol 300mg d Warfarin patients who are at high Digoxin 125ug d risk for drug interaction Metaxalone 400mg bid Further studies are Caltrate D bid needed to delineate the Multivitamines mechanism and clinical Calcitonin nasal spray significance of this Warfarin 40mg week interaction Similar cases have been reported to the manufacturer and the FDA Rofecoxib has also been noted to increase INR 224 Porterfield 73 year old Celecoxib for Transient ischemic Warfarin 5mg d Several unexplained Recent warning letter LM RN men arthritic pain attacks bruises on various from Searl 2000 Patient recently parts of his body Anticoagulant activity switched from Risen INR from 2 7 should be monitored NSAID to Celecoxib to 4 5 particularly in the first Interaction between Celecoxib and Warfarin few days after initiating or changing to Celecoxib in patients receiving Warfarin or similar agents since these patients are at increased risk of bleeing complications 169 225 Baciewicz et 81 year old 2days 200mg d
268. e the order of these risk factors 182 166 Adler J Reviewing current case To describe arthritis it s e Ongoing search for a biomarker which can serve a reliable measure of the progress of Newsweek examples scientific ethiology and the disease or of treatment 2001 knowledge and comments epidemiologiy as well as e Arthritis was declared as a prevalent disabling problem from scientists about treatment opportunites e In the US Celebrex and Vioxx were successfully introduced supported by promising arthritis and it s therapiy advertising with COX 2 inhibitors e Doubts of COX 2 inhibitors cardiovascular safety are mentioned e Each year after the age of 40 sees a 2 increase in the rate of OA what suggest a regular process e Women are three times more likely to suffer from OA than men e Further treatment methods are described including the ultimate treatment of joint replacement 170 Cleland et al Findings from CLASS To provide evidence that e In vivo biochemical studies Med J Aust and VIGOR a case report there is a potential for COX 2 inhibitors could perturb platelet vascular homeostasis mediated by a balance 2001 of thrombosis associated adverse occlusive between the effects of TxA and PGI with Celecoxib and an vascular events associated e Celecoxib and Rofecoxib are listed on the Pharmaceutical Benefit Scheme for very article by Brooks and with use of COX 2 broad indications in chronic arthrop
269. e zun chst die vorhandener Fachliteratur gesichtet und ausgewertet Aufgrund der hierbei gewonnenen Erkenntnisse wurde in der Folge eine klinische Studie zur Ermittlung der Pharmakokinetik von Celecoxib bei lteren multimorbiden Patienten durchgef hrt um weitere wichtige Kenntnisse f r die Behandlung geriatrischer Patienten mit diesem Wirkstoff zu erhalten Beides erfolgte am Beispiel Celecoxib da diese Substanz bereits am l ngsten zu therapeutischen Zwecken zur Verf gung steht und daher die am besten untersuchteste Substanz darstellt Anhand der Literaturergebnisse zeichnete sich ab dass bei einer vor bergehenden Behandlung mit Celecoxib auch f r die Gruppe der ber 65 J hrigen ein g nstiges Nutzen Risiko Profil f r den Wirkstoff Celecoxib besteht Wie Studienergebnisse aus den Ver ffentlichungen zeigten kann dies aber nicht uneingeschr nkt gelten Bei bestehenden isch mischen Erkrankungen einer von Produkten der Cyclooxygenase 2 abh ngigen Nierenfunktion bestimmten Stadien entz ndlicher Darmerkrankungen gastrointestinalen Blutungen sowie bekannter berempfindlichkeit gegen ber dem Wirkstoff oder anderen Sulfonamiden ist auch bei lteren Patienten eine Therapie mit Celecoxib nicht angezeigt Weiterhin zeigte sich dass bei einer in dieser Altersgruppe h ufigen Antikoagulantientherapie ebenso auf Interaktionsreaktionen bei gleichzeitiger Behandlung mit Celecoxib speziell zusammen mit Warfarin geachtet werden sollte Dar ber hi
270. ean Community Note for Guidance 11 3976 88 EN 04 05 1990 and II 3976 88 EN 11 07 1990 e ICH Guidelines on GCP Topic E6 Note for Guidance on Good Clinical Practice CPMP ICH 135 1995 Explanatory Note and Comments to the ICH Harmonised Tripartite Guideline E6 Note for Guidance on Good Clinical Practice CPMP 768 97 and Topic E8 Note for Guidance on General Considerations for Clinical Trials CPMP ICH 291 95 15 2 2 Subject s Consent 23 Each subject must be provided with a statement that the clinical trial involves research and that it was review and approved by an independent Ethics Committee a fair explanation of the procedures to be followed and their purpose including identification of any procedure which are experimental a description of any attendant discomforts and risks reasonably to be expected a description in lay language of any possible side effects an offer to answer any inquiries concerning the procedures and an instruction that the person is free to withdraw his her consent and discontinue participation in the project or activity at any time without prejudice to the subject see Appendix 1 The subject is also informed that his her medical records which are relevant to the trial may be examined by authorised representatives of the regulatory authority The subject or a representative must give his her written informed consent prior to participation in the trial This consent must be witnessed dated and retained by
271. eaths all inhibitors from a NSAID induced nephrotoxicity 69 to 83 years of age renal insufficiency cardiac disease with impaired ventricular function diabetes mellitus vascular disease hypertension and volume depleted states patients returned to baseline renal function within 3 days 3 weeks of drug discontinuation performed MedLine search COX 2 inhibitors can cause acute renal impairment in patients with several risk factors that induce prostaglandin dependent renal function 159 177 Levy etal 55 year old 15 min 200mg No previous atopic No other medication Palmar itching with NSAIDs are known to Ann Allergy woman history no known swelling cause adverse allergic Asthma adverse reactions to erythematous rash reactions They seem to Immunol medications over neck and chest be not Ig E mediated 2001 Celecoxib for 1 with pruritus To the authors month in October shortness of breath knowledge this is the first 1999 for right throat tightness and report of anaphylactoid achilles tendonitis nausea After taking reaction with Celecoxib Cele reintroduction 50mg Diphen Health care personal for the first time in 3 hydramin she should be aware of a months collapsed potential life threatening Anaphylaxis to side effect with COX 2 Celecoxib inhibitors as with nonselective NSAIDs 178 Pfister et al 55 year old 2 200mg d for 30 year history of
272. ecoxib Indometh and 160mg kg d Contraception effect of 40 80 and acin 2 5 and Proportion of pregnant rats 2002 Indomethacin and 160mg kg d Smg kg d sign Celecoxib Further to n 8 n 8 e Indo and Cele at anti investigate the substances at anti implantation dosages for the effects on changes in endometrial vascular permeability in pregnant rats and uterine decidualization in pseudopregnant rats implantation dosages No sign effect on proportion of rats with blue dye sites in the endometrial vascular permeability Sign reduction of the uterine decidualization Anti implantation effect of COX inhibitors may be from decidualization defects gt use with caution in childbearing age women Potential role in nonhormonal postcoital contraception 105 123 Ozakietal Preclinical study To evaluate the 96 newborn 9 days Celecoxib Dexa Retinal mRNA expression of Invest 96 newborn rabbits at molecular responses rabbits at day 3 n 12 methasone VEGF 21 VEGF 165 VEGF Ophthalmol Vis 3 days postnatal age of vascular postnatal age n 12 receptor 1 and VEGF 2 was Sci 2002 received room air or endothelial growth Saline determined oxygen for 4 days factor VEGF and its n 12 Increased retinal expression during which they receptors to Vehicle of VEGF mRNA in response to received Saline Dexamethasone and n 12 hyperoxia are most likely due Dexamethasone
273. ecoxib in patients with a history of sulfa drug allergies 173 Nachimuthu 67 year old 7 days 100mg bid Hypertension type 2 Enalapril 10mg d Severe upper right Non drug related causes et al woman diabetes mellitus Metoprolol 100mg d abdominal pain with for liver injury like viral Postgrad Med class II congestive ISMN 60mg d 38 8 C temperature hepatits A B C biliary J 2001 heart failure Furosemide 40mg d Acute pathologies and shock according to New Iron Sulphate 975mg d Hepatocellular and liver have been excluded York Heart Association myocardial infarction anemia GI bleeding secondary to peptic ulcer disease OA and bilateral knee joint replacement Vitamin C 500mg d Cholestatic Liver Injury Signs and symptoms dissapeared within 2 weeks after Cele disc Findings were consistent with drug induced hepatotoxicity Possibility of serious liver injuries with the use of COX 2 inhibitors Cautionary use if they are coadministered with other hepatotoxic agents or in patients underlying liver disorders 158 174 O Beirne et 54 year old 2days 200mg d After 4 days Cele Iphagula Husk ispagula Sacroiliac pain After withdrawal of all al BMJ woman development of semen indian dyentery after 2 days dark medication symptoms 2001 generalized pruritus agent urine and increasing approved and liver With discontinuation Alverine Citrate pru
274. ed 80 and over M01 060 116 100 080 Frail Elderly M01 060 116 100 540 Abb 07 MeSH Verzeichnisnummer f r aged und vorhandene Unterverzeichnisse Der zutreffende Begriff fur die Suche in MEDLINE nach 65 Jahre alten oder alteren Personen ware gem dieser Information Aged Ob eine Suche anhand der MeSH Vokabulars oder mit Schl sselw rtern so genannte Keywords erfolgt bleibt den Bed rfnissen und F higkeiten des Anwenders berlassen Die f r diese Arbeit verwendete Suchstrategie soll im Folgenden er rtert werden 1 4 5 Verwendung von Search Tags Eine weitere M glichkeit zur Pr zisierung der Suchanfrage kann durch Verwendung so genannter Suchkennzeichen erreicht werden Suchkennzeichen sind Abk rzungen die in eckigen Klammern nach einem Freizeichen hinter den Suchbegriff eingegeben werden Dadurch wird die Suche des jeweiligen Begriffes auf diverse Felder beschr nkt so kann beispielsweise ein Begriff durch die Kennzeichnung au als Autorname mit pt als Publikationstypus mit ta als Zeitschriftentitel mit Substance Name als Substanzname oder mit Text Word als Textwort gesucht werden Sollen z B alle Publikationen des Typus Letter ausgeschlossen werden kann eine Suchanfrage celecoxib AND aged NOT letter pt lauten Dar ber hinaus gibt es einige weitere M glichkeiten Suchanfragen nach den jeweiligen Bed rfnissen des Anwenders zu gestalten Auf eine n here Beschreibung d
275. ed MeSH Terms zu berschneiden da die Summe der Ergebnisse der Suchen 5 und 6 keineswegs die Trefferanzahl der Suche Nummer 4 ergibt sondern die Trefferzahl aus Suche 4 berschreitet Ob tats chlich alle Ergebnisse der Suche 6 in Suche 4 enthalten sind oder in wie fern sich diese unterscheiden kann leider bei dieser Trefferzahl nicht festgestellt werden da hierf r kein Instrument zur Verf gung steht das einen Vergleich der Ergebnisse zulie e Ein Programm mit dem solche Vergleiche durchgef hrt werden k nnten w rde eine Beurteilung verschiedener Suchbefehle und der damit erlangten Ergebnisse erheblich verbessern bzw bei sehr hohen Trefferzahlen berhaupt erm glichen Die Ergebnisse der Suche 9 bestehen aus denen der Suchen 4 7 und 8 wobei unbekannt ist welche Anzahl Ergebnisse aus den einzelnen Suchen in Suche 9 eingehen Leider ist die Trefferzahl auch hier zu gro um dies durch Vergleich festzustellen Auch rechnerisch kann dies nicht ermittelt werden da hierf r die Algorhytmen der MEDLINE PubMed Suche verwendet werden m ssten An dieser Stelle kann nicht beurteilt werden welcher dieser Suchbefehle besser den in dieser Arbeit gestellten Anforderungen eines unfassenden und dennoch zielgerichteten Ergebnisses entspricht 27 Im Folgenden sollen deshalb die beiden Bestandteile der Suche die Substanz Celecoxib und die mit dem AND Operator Literaturhinweise zu erhalten in denen beide Themenbereiche gleichzeitig enthalte
276. ed for MEDLINE 79 Theiler R Bischoff HA Good M Uebelhart D Rofecoxib improves quality of life in patients with hip or knee osteoarthritis Swiss Med Wkly 2002 Nov 2 132 39 40 566 73 PMID 12571763 PubMed indexed for MEDLINE 80 Garcia Rodriguez RM Hinojosa M Camacho Garrido E Berges Gimeno P Martin Garcia C Celecoxib safe in NSAID intolerance Allergy 2002 Nov 57 11 1085 6 No abstract available PMID 12359017 PubMed indexed for MEDLINE 81 Whelton A White WB Bello AE Puma JA Fort JG SUCCESS VII Investigators Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in patients gt or 65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis Am J Cardiol 2002 Nov 1 90 9 959 63 PMID 12398962 PubMed indexed for MEDLINE 82 Alper AB Jr Meleg Smith S Krane NK Nephrotic syndrome and interstitial nephritis associated with celecoxib Am J Kidney Dis 2002 Nov 40 5 1086 90 PMID 12407655 PubMed indexed for MEDLINE 83 Cutts C LaCaze A Tett S A clinical audit of the prescribing of celecoxib and rofecoxib in Australian rural general practice Br J Clin Pharmacol 2002 Nov 54 5 522 7 PMID 12445032 PubMed indexed for MEDLINE 84 Stempak D Gammon J Klein J Koren G Baruchel S Single dose and steady state pharmacokinetics of celecoxib in children Clin Pharmacol Ther 2002 Nov 72 5 490 7 PMID 12426512 PubMed indexed for MEDLINE 85 Calkin AC Sudhir K Honi
277. edian Mittelwert Standard abweichung Exakte Signifikanz Insgesamt N Median Mittelwert Standard abweichung Tabelle 10 Median Mittelwert und Standardabweichung vom Mittelwert von tmax t und MRT 0 00 getrennt nach Geschlechtern 2 seitig 3 1 3 Pharmakodynamische Zielparameter Pulsfrequenz systolischer und diastolischer Blutdruck mit und ohne Celecoxib 3 1 3 1 Pulsfrequenz Mit zunehmendem Lebensalter kommt es sowohl im Herzen als auch im Gef system zu strukturellen Ver nderungen Dabei f hrt eine vermehrte Steifheit der Arterienwand zu einer Zunahme des systolischen arteriellen Drucks und der Pulswellengeschwindigkeit Diese Pulswellengeschwindigkeit ist die durch den Blutauswurf des Herzens im Kreislauf entstehenden Druckwelle deren Fortleitungsgeschwindigkeit durch die Dehnbarkeit des durchstr mten Blutgef es abhangig ist Aufgrund des direkten Zusammenhangs von Pulswellengeschwindigkeit und Pulsfrequenz welche in Beats per Minute bpm gemessen wird ergibt sich eine Erh hung der Pulsfrequenz mit zunehmendem Alter Im Rahmen der Studie wurde untersucht in wie fern die Einnahme des Wirkstoffes Celecoxib diese Gef eigenschaften beeinflusst Die gesamte Uber 24 Stunden gemessene mittlere Pulsfrequenz betrug 80 00 bpm o 18 52 Median 85 00 o 343 00 Mit Celecoxib lag die Pulsfrequenz bei 80 71 bpm o 16 70 Median 76 50 0 278 835 Gema dem Wilcoxon Test konnte kein signifik
278. efinierten Stellen des K rpers angelegt 8 Abb 09 Gerat zur Messung der Bioimpedanz Um den Widerstand des gesamten K rpers zu erfassen werden Messelektroden an Hand und Fu einer K rperseite vorzugsweise der rechten Seite angelegt Der Patient liegt w hrend der Messung flach mit entlang dem K rper ausgestreckten Armen und gestreckten Beinen im Bett Vor jedem Messtag wird das Ger t mit einem Eichwiderstand berpr ft ARTICULATION BISECTING _ LINE sensing ARTICULATION i BISECTING LINE Schwarze eee CLIPS _ sensible Messelektrode ACTIVE a ELECTRODE ACTIVE EL CTROCE Abb 10 K rper mit angeschlossenen Elektroden bersicht Elektroden an Hand und Fu im Detail Der Messung und Berechnung wird ein Drei Kompartimentmodell zugrundegelegt Dieses Model ber cksichtigt die Fettmasse FM und die fettfreie Masse FFM die ihrerseits aus der Extrazellul rmasse ECM und der K rperzellmasse BCM besteht Gemessen wird die Resistanz Rz als ohmscher Widerstand und die Reaktanz Xc als kapazitativer Widerstand des K rpers Zur Auswertung und Berechnungen wurde die geeignete Computersoftware BodyComp V 7 0 verwendet 96 Gesamtk rpermasse Fettmasse FM Fettfreie Masse FFM Kompartiment 1 Kompartiment 2 Kompartiment 3 Extrazellul re Masse ECM K rperzellmasse BCM Extrazellul res Wasser Von Zellmembranen Knochen Bindegewebe umschlossene Bereiche Ohmscher Wid
279. egliedert wurde Hierzu kann der interessierende Begriff in das Suchfeld des MeSH Browser eingegeben werden und in allen Kategorien oder mit Einschr nkungen gesucht werden Der Browser stellt eine Art online Vokabel Nachschlagehilfe dar und ist nicht mit einer Suchanfrage in MEDLINE oder anderen Datenbanken verbunden Mit Hilfe dieses Nachschlagewerks k nnen passende MeSH Bezeichnungen gefunden werden ohne Kenntnis der oft komplexen Regeln und des Vokabulars wonach die Medical Subject Headings aufgebaut sind MeSH Tree und MeSH Browser ist in MEDLINE PubMed unter PubMed Services MeSH database MeSH oder direkt ber http Awww nim nih gov mesh 2004 MBrowser html zu finden Soll beispielsweise der Begriff age lokalisiert werden kann dieser in das Suchfeld des Browsers eingegeben werden und eine Suche nach dem exakten MeSH Begriff beginnt Find Exact Term Eine Liste verwandter Bezeichnungen wird wie folg angezeigt Please select a term from list Abortifacient Agents Contraceptive Agents Postconception Abortifacient Agents Nonsteroidal Abortifacient Agents Non Steroidal Abortifacient Agents Steroidal Adrenergic Agents Adrenergic Neuron Agents Adrenolytic Agents Adrenergic Antagonists Adrenergic Blocking Agents Antiadrenergic Agents Adrenergic alpha Antagonists alpha Adrenergic Blocking Agents Adrenergic beta Antagonists 24 beta Adrenergic Blocking Agents Age Determination by Skeleton Bone Age Measurement Skeletal Age Me
280. eignisse und erh hten Plasmaspiegeln bzw verl ngerten Halbwertszeiten von Celecoxib Falls dem so w re sollten berlegungen angestellt werden ob nicht physiologische Faktoren wie beispielsweise der K perfettanteil auch bei j ngeren Erwachsenen einen Einfluss auf die kinetischen Eigenschaften von Celecoxib haben Denn auch Collantes Estevez et al Ref Nr 61 ermittelten in ihren Studienergebnissen die Faktoren Alter und Adipositas welche mit einer nicht zufriedenstellenden Celecoxib Behandlung in Verbindung gebracht wurden was unserer Ansicht nach auf ein ver ndertes pharmakokinetisches Substanzverhalten bei diesen Patienten hindeutet Ebenso finden sich in der durchgef hrten Studie eindeutige Hinweise f r ein ver ndertes kinetisches Verhalten des Arzneistoffes bei lteren adip sen Patienten im Vergleich zu lteren nicht adip sen Patienten Bei genauerer Betrachtung von Untergruppen zeichnete sich in der Untersuchung an multimorbiden geriatrischen Patienten ab dass adip se ltere multimorbide Patienten geschlechtsunabh ngig ver nderte pharmakokinetische Parameter aufwiesen und nicht adip se ltere multimorbide Frauen vergleichsweise h here Arzneistoffplasmaspiegel aufwiesen als M nner Hinsichtlich optimierter Dosierungsempfehlungen sollten daher gezielte pharmakokinetische Untersuchungen zu Einzel und Mehrfachdosisapplikation von Celecoxib 200 mg f r nicht adip se ltere Frauen im Vergleich zu M nnern und f r adip se
281. eines COX 2 Inhibitors blockiert k nnte es im Heilungsprozess zu St rungen kommen die sich durch gastrointestinale Beschwerden u erten wie sie in diesem Fall beschrieben werden Eine Reinfektion mit H pylori als weitere m gliche Ursache der beschriebenen Gastropathie konnte ausgeschlossen werden da Mohammed et al berichten dass H pylori nicht nachzuweisen war als die Patientin vorgestellt wurde Was von den Autoren nicht erw hnt wird ist dass bei manchen Patienten mit dieser Symptomatik auch psychogene Ursachen Intoleranzen oder Nahrungsmittelallergien wahrscheinlich sind was sich aber f r diesem Fall nicht beurteilen l sst 2 2 1 3 3 Aufflammende entz ndliche Darmerkrankung Die beiden F lle der aufflammenden entz ndlichen Darmerkrankung betreffen eine 80 j hrige Frau die seit 50 Jahren an Colitis ulcerosa leidet und eine 35 j hrige Frau die seit 19 Jahren an Morbus Crohn leidet In beiden F llen ist die Diagnose sicherlich eindeutig In aktuellen Lehrb chern wird beispielsweise f r die Therapie von Colitis ulcerosa erw hnt dass als Schmerzmittel die blichen Analgetika dienen allerdings mit der Einschr nkung dass Vorsicht bei der Verabreichung von Analgetika bei schweren Erkrankungen geboten ist wenn auf diese Weise das Krankheitsbild verschleiert wird Im Zusammenhang mit nicht selektiven NSAIDs gibt es zahlreiche Berichte Uber das Aufflammen entz ndlicher Darmerkrankungen der zugrundelieg
282. elecoxib hingewiesen Es kann daher festgehalten werden dass auf das m gliche Auftreten einer abnormaler Leberfunktion im Zusammenhang mit Celecoxib in der Fachinformation hingewiesen wird die Bezeichnung der eigentlichen Nebenwirkungsreaktion aber von Diagnose und Begriffswahl der Autoren abh ngig ist M glicherweise wird daher in den informativen Texten Stand Januar 2002 bewusst auf abnormale Leberfunktion und durch erh hte Serum GOT und Serum GPT Werte charakterisierten Erkrankungen der Leber hingewiesen da die Wahl dieser Begriffe interpretationsabh ngig die oben diskutierten Nebenwirkungsreaktionen mit einschlie t Auf diese Weise wird das Problem der Diagnosebegriffswahl vermieden 2 2 1 6 Nervensystem Unter allen Nebenwirkungsfallberichten werden zwei gefunden welche das Nervensystem betreffen Bei Gliederung nach ICD sind die beschriebenen Nebenwirkungen unter Abschnitt VII Krankheiten des Auge und der Augenanhangsgebilde einzuordnen Bei diesen Nebenwirkungen handelt es sich um einen Fall akute vor bergehende Sehbeeintr chtigung und einen Fall Sehst rung Beide F lle 100 betreffen ltere Frauen Die Fachinformation beschreibt in der Rubrik Nervensystem als Nebenwirkungen Schwindelgef hl verschwommenes Sehen erh hten Muskeltonus Par sthesien und Ataxie Genau genommen werden die in den Einzelfallberichten gefundenen Nebenwirkungen nicht in der derzeitigen Fachinformation erw hnt 2 2 1 6 1 Akute vor berge
283. elecoxib Lithium conc Lithiumkonzentration 1 156 Intracerebral Hemorrhage __ Intrazerebrale Blutung Celecoxib Clopidogrel Sonstige mit Celecoxib beobachtete Wirkungen Anzahl h der F lle las a beobachteten Wirkung Deutsche Bezeichnung der beobachteten Wirkung Fall Nr im Case Repo 1 68 Breast milk concentrations of Celecoxib Konzentration von Celecoxib in der Brustmilch Idiopathic Stabbing Headache treated Erfolgreiche Behandlung von idiopathisch stechendem 3 131 successfully with Celecoxib Kopfschmerz Controlled Skin Condition by celecoxib ang Hautzustand bei Elastolysis der mittleren Hautschichten Hydrochloroquine in patients suffering from i 1 183 anyi kontrolliert durch Celecoxib und Hydrochloroquin bei middermal elastolysis with Lupus Patient mit Lupus erythematodes Erythematosus 1 194 Successful Treatment with Celecoxib in a Erfolgreiche Behandlung von Patienten mit Aspirin patient with Aspirin Induced Asthma induziertem Asthma mit Celecoxib 1 245 Medication Error arising from Medikationsfehler entstanden durch eine missverstandene misunderstood spoken medication order m ndliche Verordnung Wird in der deutschen Fachinformation beschrieben Wird in der deutschen Fachinformation nicht beschrieben 195
284. elecoxib Warfarin erhielten F lle von Blutungen in Verbindung mit einer verl ngerten Prothrombinzeit beschrieben wurden 60 2 2 1 3 2 Gastropathie Case Ref Nr 246 Der als Gastropathy Due to Celecoxib bezeichnete Fallbericht beschreibt eine 69 jahrige Patientin die nach zwei H pylori Eradikationstherapien innerhalb von sechs Wochen mit Lansoprazol Amoxicillin und Clarythromycin 2 Wochen nach dem Ende der zweiten Therapie mit schweren epigastrischen Schmerzen vorgestellt wird Laut den Autoren handelt sich um eine nach endoskopischen und histologischen Befunden charakteristische NSAID induzierte Gastropathie die auf Celecoxib zur ckgef hrt wird welches die Patientin seit sechs Wochen einnimmt Im Zusammenhang mit dem diagnostischen Befund der vorangegangenen H pylori Infektion sowie den gel sten Beschwerden eine Woche nach Absetzen von Celecoxib und Gabe von Omeprazol kann h chstwahrscheinlich davon ausgegangen werden dass die Beschwerden durch die Einnahme von Celecoxib ausgel st wurden Au erdem kann man laut dem Bericht davon ausgehen dass bereits zwei Wochen vor der Pr sentation keine anderen Arzneimittel als Celecoxib angewendet wurden Es ist bekannt das eine Infektion mit H pylori eine chronische Gastritis hervorruft Weiterhin ist bekannt dass an Heilungsprozessen der Magenschleimhaut Prostaglandin Ez beteiligt ist welches auch durch COX 2 gebildet wird Wird nun diese Stoffwechselaktivit t durch Gabe
285. elecoxib in adults with OA of the hip and to assess the hypothesis that the tolerability safety profile of Dexibuprofen is comparable to Celecoxib 95 CI 0 5129 0 4409 Overall incidence of AE 12 16 with Dexibu and 13 51 with Cele e Patients suffering from GI disorders 8 1 on Dexibu and 9 5 on Cele Dexibu has at least equal efficacy and a comparable safety tolerability profile as Cele in adult pat suffering from OA of the hip 75 44 Bertin et al J A randomized To compare the 202 adult 14 days 400mg d Naproxen e Change in max pain on day Int Med Res double blind study analgesic efficacy and patients with n 99 1000mg d 14 compared with baseline 2003 safety of Celecoxib shoulder pain n 103 No sign difference between Pfizer with Naproxen in onset within the Celecoxib and Naproxen Phamracia patients with acute previous 14 e Pain and functional shoulder pain days and assessment shoulder pain Similarity betw the 2 drugs gt 40mm on a with a trend in favour of Cele 100mm VAS e Incidence of AE Similar in both groups Fewer patients with Cele n 7 expericened epigastric pain than with Napr n 14 Cele as effective as Napr in the treatment of acute shouler pain 45 Mamdani et al Population based To compare the 66964 subjects April 1 Celecoxib Naproxen e Relative to control subjects Arch Intern retrospective cohort incidence of in
286. en January 1 1999 and September 30 2000 January 1 1999 and September 30 2000 Celecoxib Rofecoxib Ibuprofen Naproxen Diclofenac e 707 outpatients and 229 inpatients had heart failure e Rofe compared with Cele patients 26 more likely to have an outpatient claim RR 1 26 p 0 007 for heart failure 52 more likely to have an inpatient claim RR 1 52 p 0 003 for heart failure e Adjusted RR of heart failure claims was similar betw Cele and NSAIDs e Average 90 day cost of outpatient heart failure 1275 e Average 90 day cost of inpatient heart failure 6211 for hospitalization and follow up e Total heart failure related incremental cost per patient per day of use was 0 15 for Rofe and 0 04 for NSAIDs and Cele 93 90 Zhao et al Am J Manag Care 2002 Historical observational cohort analysis based on real life practice with data obtained from a single observational data source LifeLink database To determine the incremental cost of BP destabilization among patients with stable hypertension who newly initiate therapy with Celecoxib Rofecoxib or Ibuprofen Diclofenac and Naproxen based on incidence rates and costs of BP destabilization events Patients with stable hypertension who newly initiate therapy with one of the mentioned drugs January 1 1999 September 30 2000 Celecoxib
287. en Datenbanken zu suchen noch kann in den einzelnen Datenbanken die selbe Suche d h ein gleich wirksamer Suchbefehl ausgef hrt werden was wiederum einen Vergleich der Ergebnisse nicht zul sst Ferner g be es selbst wenn vorheriges gel nge noch kein Mittel bereinstimmende Treffer zu eliminieren Um auf das Angebot mehrer Datenbanken zur ckzugreifen besteht die M glichkeit der Nutzung eines Hosts oder sogenannter Superbases Ein Host bietet die M glichkeit der gleichzeitigen Suche in mehre Datenbanken wobei aber der Host selbst eine eigene Sprach f r Suchbefehle besitzt die sich nicht unbedingt gleich auf die jeweils durchsuchten Datenbanken auswirkt Dennoch bietet z B der Host OVID die M glichkeit einer gleichzeitigen Suche in ein bis f nf verschiedenen Datenbanken als ob es eine w re Die Einschr nkung der Suche in maximal f nf verschiedenen Datenbanken ist n tig um eine Suche effizient durchf hren zu k nnen DIMDI das deutsche Institut f r medizinische Dokumentation und Information ein Datenbankanbieter der dem deutschen Gesundheitsministerium unterstellt ist bietet sogar die M glichkeit in sogenannten Superbase Groups zu suchen Dies sind f r ein Fachgebiet vordefinierte Gruppen von verschiedenen Datenbanken welche die entsprechende Literatur des jeweiligen Fachgebietes enthalten F r das Gebiet der Alterswissenschaften w re dies die Superbase XGERON welche die Datenbanken EMBASE EMBASE ALERT FORIS
288. en Nephritis f hrten Auch die Autoren erl utern dass verschiedene Faktoren zu dem Schweregrad der akute interstitielle Nephritis bei dieser Patientin beitrugen wie z B der Gebrauch von Valsartan einem Angiotensin Il 58 Rezeptorblocker der zu h modynamischen Ver nderungen und dadurch zur akuten interstitiellen Nephritis beitragen k nnte 2 2 1 2 5 Postoperative Oligurie Case Ref Nr 159 Hierbei handelt es sich um einen 67 jahrigen Patienten bei dem 72 Stunden nach einer Operation eine Harnmenge von 15 bis 20 ml pro Stunde festgestellt wird was einer Menge von 360 bis 480 ml in 24 Stunden entspricht Eine Oligurie wird definiert als eine Harnausscheidung unter 500 ml in 24 Stunden Oligurie kann jede Form von akutem Nierenversagen begleiten und ist durch eine schlechtere Prognose gekennzeichnet Im vorliegenden Fall wird leider keine Angabe ber die Menge der Fl ssigkeitszufuhr vor und nach der Operation und keine Aussage ber den Volumenstatus des Patienten vor der Operation gemacht Gerade bei lteren Patienten sollte generell ein verminderter Volumenstatus bedacht werden In wie fern Celecoxib entscheidend zur Oligurie beitrug ist schwer zu beurteilen Die Autoren postulieren zwar dass Celecoxib signifikanten zur Oligurie beitrug r umen aber ein dass ein vor der Operation abgesetzter ACE Inhibitor auch zur Symptomatik beigetragen haben kann 2 2 1 2 6 Zusammenfassung In den hier zugeordneten Fallen betragt das Dur
289. en Studienteilnehmern Blutentnahmen zu festgelegten Zeiten Die tats chlichen Entnahmezeiten wurden im Case Report Form jedes einzelnen Teilnehmers erfasst 99 Flow Chart SiB Period of Five Half Lives F Day 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 Hour 0 00 0 15 0 45 1 30 2 30 4 00 6 00 8 00 12 00 24 00 36 00 48 00 Medical history Physical Examination 24 h Pulse Blood X X x Pressure AE and SAE throughout PREBlood 1 1 5 oe Se ise lo le x xix Sampling Celecoxib Administrati X on Bed Rest throughout Hospitalisati throughout on S Screening Visit B Baseline Visit F Final Assessment Die Blutentnahmen werden zu definierten Zeitpunkten nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 200mg Celecoxib durchgef hrt Die Einnahme des Arzneimittels erfolgt nach einer achtst ndigen Fastenperiode ber Nacht Die Kapsel wird von den Patienten aufrecht sitzend mit 150 ml Wasser eingenommen Die jeweils exakten Zeiten der Arzneimitteleinnahme sowie der Entnahmezeiten wurden im Case Report Form protokolliert Die Blutentnahmen erfolgen durch eine vor Einnahme der Medikation gelegte ven se Braun le die nur dem Zweck der Entnahme f r die Kinetik dient aus der eine Mehrfachentnahme ohne Sp lungen m glich ist Wenn dies nicht gew hrleistet werden konnte erfolgten die Entnahmen jewe
290. en for Celecoxib therapy 124 195 Dahlen et al N Controlled clinical To examine patients 27 17 women Increasing Celecoxib e No bronchoconstriction or Engl J Med study for bronchospasm patients aged doses 10 30 100 extrapulmonary reactions after 2001 At last 2 days before after Celecoxib 46 15 years every 2 h and 200mg oral challenge with increasing the study no administration with stable followed in doses Celecoxib leukotriene asthma and bya suspension e No pulmonary or systemic antagonists and long Aspirin 200mg anda reactions after the 200mg acting intolerance capsule 2h 200mg capsule bronchodilators short later capsule COX 2 inhibitors do not acting bronchodilators induce bronchospasm in for at least 6h patients with syndrome of asthma and Aspirin intolerance Despite this in these patients COX 2 inhibitors should be given only in context of research and findings should be corroborated in larger long term studies 196 Dougados etal Multicenter France To evaluate the short 246 patients 6 weeks Celecoxib Ketoprofen e Pain and functional Arthritis randomized double term efficacy of with AS 100mg bid 100mg bid impairment Rheum 2001 blind placebo Celecoxib in the according to the n 80 n 90 or Greater in active treatment Searl controlled trial treatment of modified New Placebo groups than in Placebo group Primary outcome ankylosing York criteria n 76 wit
291. en keinerlei Aussagen zu m glichen Ursachen dieser Feststellung gemacht ebenso wenig werden Aussagen zu potentiellen Auswirkungen der im Alter ver nderten Kinetik gemacht Die Bestimmung der Pharmakokinetik f r dieses Patientenkollektiv ist aus diesen Gr nden von besonderer Wichtigkeit Als Hauptziel dieser Studie wurde daher die Ermittlung des Verhaltens einer einzelnen Dosis von 200 mg Celecoxib bei lteren multimorbiden Patienten gew hlt Ebenso sollen m gliche Einfl sse des 93 Alters des Geschlechtes zugrundeliegender Erkrankungen des Body Mass Index und des K rperfettanteils auf pharmakokinetische Parameter untersucht werden Eine Beeinflussung des Blutdruck und der Pulsrate wurde zudem untersucht Unserer Kenntnis nach sind noch keine Untersuchungen zur Kinetik des Wirkstoffes bei lteren multimorbiden Patienten durchgef hrt worden ebenso gibt es nur wenig und widerspr chliche Information zur Vertr glichkeit der Substanz bei dieser Patientengruppe Um die Kenntnisse dar ber zu erweitern wurde im Rahmen dieser Arbeit eine klinische Studie an Patienten die 65 Jahre oder lter sind und an mehr als einer Erkrankung oder Funktionsschw che leiden durchgef hrt Ein ausf hrliches Protokoll zur durchgef hrten Studie liegt im Anhang 1 bei Die Studie wurde bei der Ethikkommission der Universit t Erlangen N rnberg eingereicht begutachtet und positiv beschieden sowie bei der zust ndigen Bundesoberbeh rde angezeigt In den A
292. ende Mechanismus ist jedoch unklar Man wei heute dass COX 2 bei entz ndlichen Prozessen in den jeweils betroffenen Geweben stark erh ht exprimiert wird Dies scheint sich in manchen Geweben positiv auf den Heilungsprozess auszuwirken was bereits im Tiermodell nachgewiesen wurde Einerseits w re es denkbar dass durch die Hemmung der COX 2 mittels COX 2 Inhibitoren und damit der Prostaglandinsynthese der entz ndliche Prozess unterdr ckt wird und sich dadurch die Symptomatik der Erkrankung bessert Andererseits wird bei einigen experimentellen Modellen der Colitis von einem 61 t Anhand dieser erneuten Aufflammen der Erkrankung ausgel st durch NSAIDs berichte Kenntnisse k nnte die Hypothese erhoben werden dass der Gebrauch von COX 2 Hemmern im symptomfreien Intervall zu einem Aufflammen der Erkrankung f hren kann falls COX 2 Stoffwechselprodukte an diversen Heilungsprozessen beteiligt sind und sich der Gebrauch von COX 2 Hemmern bei aktiven Erkrankungszust nden nicht negativ auswirkt sondern eventuell sogar die entz ndlichen Prozesse eind mmt Diese Annahme w rde durch die beschriebenen F llen best tigt da sich beide Patientinnen in einem symptomfreien Intervall einer chronisch entz ndlichen Darmerkrankung befanden die Erkrankung kurz nach der Einnahme eines COX 2 Inhibitors aufloderte und einer Besserung der Symptome f nf bzw zehn Tage nach dem Absetzten von Celecoxib ohne eine weitere Ver nderung in der Me
293. enge oder bei gleichzeitiger Gef hrdung durch andere Toxine ist die Inzidenz f r akutes Nierenversagen durch Nephrotoxine erh ht Die thiologie der akuten abakteriellen interstitiellen Nephritis ist uneinheitlich Ein Teil der F lle ist idiopathisch bedingt ein gro er Teil der Erkrankungen wird aber von allergischen Faktoren ausgel st h ufig liegt dabei eine nachweisbar erh hte IgE Konzentration im Serum vor Strukturell verschiedenste Pharmaka k nnen akutes Nierenversagen verursachen die durch Ausl sen einer allergischen interstitiellen Nephritis eine Erkrankung die durch Granulozyten Makrophagen und oder Lymphozyteninfiltration des tubul ren Interstitiums und interstitielle deme charakterisiert ist Die h ufigste Ursache hierf r sind Antibiotika z B Penicilline Cephalosporine Trimetoprim Sulfonamide Rifampizin und nichtsteroidale Antiphlogistika Allerdings finden sich bei medikament s bedingten interstitiellen Nephritiden h ufig auch Zeichen einer extrarenalen Hypersensitivit tsreaktion Case Ref Nr 48 Im Fall dieses 71 j hrigen Mannes liegen in der Historie keine anderen Ursachen f r das Auftreten der beschriebenen Symptomatik nahe dennoch kann die bestehende anscheinend unbehandelte Hypercholesterol mie das Risiko f r akutes intrinsisches Nierenversagen neben dem Alter des Patienten erh ht haben In diesem Fall werden weiter keine extrarenalen Hypersensitivit tsreaktion erw hnt Markowit
294. ensein solcher Patienten ein Problem dar Die Patientengruppe ist einerseits ethisch und andererseits technisch bedeutend schwieriger zug nglich als nicht multimorbide ltere Patienten Dar ber hinaus bestehen f r ein solche Patientenkollektiv wesentlich h heren Risiken verbunden mit einem erheblich h herer Zeitaufwand f r solche Untersuchungen Die hier durchgef hrten Studie liefert der Wissenschaft neue Befunde hinsichtlich der pharmakokinetischen Eigenschaften von Celecoxib sowie deren Beeinflussung durch diverse physiologische Faktoren und Zusammenh nge mit dynamischen Parametern bei lteren multimorbiden Patienten 4 3 1 Signifikante Korrelationen Nachfolgend sollen die unter den Ergebnissen in Abschnitt 3 1 5 1 ermittelten signifikanten Korrelationen anhand m glicher zugrundeliegender Mechanismen erkl rt und diskutiert werden 4 3 1 1 Zusammenhang Alter Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration Mittels Regressionsanalyse konnte folgender interessanter Zusammenhang festgestellt werden Bei einer Verringerung vom Mittelwert des Patientenalters um 0 116 Jahre ist mit einer Zunahme der tmax um 1 Stunde zu rechnen Konfidenzintervall 95 mit den Grenzen 4 05 bis 17 14 h Die Angaben zum Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration reichen in der Literatur von 1 bis 4 Stunden Laut deutscher Fachinformation Celebrex 200 mg wird diese bei 141 Erwachsenen nach 2 bis 3 Stunden erreicht au
295. enso ist hervorzuheben dass bei dem untersuchten Patientenkollektiv kardiovaskul re Vorerkrankungen bestanden und dennoch mit dem Wirkstoff kein Hinweis auf eine Erh hung des Risikos kardiovaskul rer Ereignisse festgestellt wurde Anhand der vorliegenden Arbeit liegt die Schlussfolgerung nahe dass bei lteren und sogar lteren multimorbiden Patienten keine Dosisanpassung gegen ber der bisher empfohlenen Dosierung f r j ngere Patienten erforderlich ist Hinsichtlich optimierter Dosierungsempfehlungen sollten aber dennoch gezielte pharmakokinetische Untersuchungen zu Einzel und Mehrfachdosisapplikation von Celecoxib 200 mg f r nicht adip se ltere Frauen im Vergleich zu M nnern und f r adip se im Vergleich zu nicht adip sen Patienten durchgef hrt werden VI 10 11 12 13 156 Literaturverzeichnis Adomeit A Nederegger G Salfeld R Wettke J Eine Gesundheitsreform vertr gt keine Kompromisse McKINSEY HEALTH 2003 NUMMER 2 34 47 Alper AB Jr Meleg Smith S Krane NK Nephrotic syndrome and interstitial nephritis associated with celecoxib Am J Kidney Dis 2002 Nov 40 5 1086 90 Beck PL Aspinall Al Kilvert VM Dort J Blue rubber bleb nevus syndrome Gastrointest Endosc 2002 Oct 56 4 598 600 Benecke A Vogel H bergewicht und Adipositas Robert Koch Institut Statistisches Bundesamt Gesundheitsberichtserstattung des Bundes Heft 16 Herausgeber Robert Koch Institut Bergmann KE Mensink GBM 1999 K rpe
296. epatotoxic Patient stopped medications for several Celecoxib 5 days years without problems before Cele is a sulfonamide hospitalization and may predispose patients with a sulfa allergy to a drug induced cholestatic hepatitis 194 Marks et al 79 year old 200mg d Long standing Albuterol 2 episodes ofasthma Despite contraindications South Med J woman hypertension Alendronate induced by Aspirin in the package 2001 diabetes mellitus Amlodipine and Naproxen and information of their hyperlipidemia Lansoprazole one anaphylactic manufacturers COX 2 gastroesophageal Lorazepam shock after inhibitors may be safe reflux disease Mesalamine Ketoprofen intake alternatives for AIA in Crohn s disease Metformin Successful patients who require anti asthma and Aspirin Potassium Chloride Treatment with inflammatory hypersensitivity Prednisone Celecoxib in a medications syndrome Propoxyphene patient with Nasal polyps with Simvastatin Aspirin Induced intranasal Asthma AJA ethmoidectomies sphenoidotomies and astrotomies in 1984 163 198 Macknight et 81 year old Over 2 100mg d Several chronic Sotalol Confusion Metabolic causes for al J Neuro woman weeks conditions including Cilazapril disorientation delirium were rouled out psychiatry atrial fibrillation and Fruosemide auditory and visual Cele was discontinued Clin Neurosci hypothyroidism Levothyroxine hallucinations an
297. er lteren Patienten die entweder COX 2 Inhibitoren oder nichtselektive NSAIDs erhielten In dieser Arbeit konnte mit jeder anderen Medikation im Vergleich zu Celecoxib ein signifikant h heres Risiko f r Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt beobachtet werden Vergleiche wurden zu einer Behandlung mit Rofecoxib nichtselektive NSAIDs Diclofenac in Kombination mit Misoprostol und einer zuf llig gew hlten Vergleichskohorte welche keine NSAIDs erhielt aufgestellt Um Erkenntnisse ber die Sicherheit der Anwendung von Celecoxib bei entz ndlichen Darmerkrankungen zu gewinnen wurden 27 Patienten mit chronisch entz ndlichen Darmerkrankungen im Alter zwischen 23 und 66 Jahren anhand ihrer Patientenakte retrospektiv untersucht Ref Nr 130 Elf Patienten nahmen Celecoxib in einer mittleren t glichen Dosierung von 200 mg ein 16 Patienten Rofecoxib 25 mg Alle aufgetretenen nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen waren reversibel und betrafen 11 der Patienten Lediglich zwei der Studienteilnehmer erfuhren eine vor bergehende Verschlechterung der entz ndlichen Darmerkrankung Goldstein et al ver ffentlichten im Jahr 2000 Ref Nr 215 eine Studie zur Absch tzung ulzerativer Komplikationen des obere Gastrointestinalbereichs welche mit Celecoxib im Vergleich zu nichtselektiven NSAIDs in Verbindung gebracht werden k nnen Es wurden Daten aus 14 multizentrischen Studien kombiniert wobei zwischen randomisierten doppel blinden Studien und o
298. er dass Celecoxib diese Symptomatik ausl sen kann wurde bisher Nichts berichtet 73 2 2 1 8 3 Zusammenfassung Das Durchschnittsalter der Patienten der oben diskutierten F lle betr gt 66 5 Jahre Dies l sst einen m glicherweise alterabh ngigen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Nebenwirkungen am Respirationstrakt erkennen Der Problematik von Pneumonien bei lteren Menschen sollte allgemein Beachtung geschenkt werden da diese an f nfter Stelle der Todesursachen der ber 65 J hrigen stehen Platz Vier belegen chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung kurz COPD chronic obstructive pulmonary disease Ob der Wirkstoff Celecoxib tats chlich den entscheidenden Anteil am Auftreten der oben diskutierten Reaktionen hat bleibt in beiden F llen offen 2 2 2 Arzneimittelinteraktionen Insgesamt sind in den Case Reports 7 Falle von Arzneimittelinteraktionen beschrieben 4 57 14 davon bei alteren Patienten darunter 3 Frauen Interaktionen wurden hierbei in 4 Fallen mit Warfarin in 2 Fallen mit Lithium und in einem Fall mit Clopidogrel beobachtet 2 2 2 1 Interaktion mit Warfarin In 3 von 4 Fallen 75 sind altere Patienten betroffen davon 2 Frauen Im vierten Fall betragt das Alter des Patienten 64 Jahre Das Durchschnittsalter aller von einer Interaktion mit Warfarin betroffenen Patienten betragt 74 5 Jahre Diese Beobachtung stimmt mit Angaben aus der Fachinformation Ubereinstimmt wonach Falle einer Arzneimittelint
299. er AD Bonnel RA Feight AG Nourjah P Celecoxib and rofecoxib J Am Dent Assoc 2001 Nov 132 11 1502 1504 No abstract available PMID 11806062 PubMed indexed for MEDLINE 161 Kivitz AJ Moskowitz RW Woods E Hubbard RC Verburg KM Lefkowith JB Geis GS Comparative efficacy and safety of celecoxib and naproxen in the treatment of osteoarthritis of the hip J Int Med Res 2001 Nov Dec 29 6 467 79 PMID 11803730 PubMed indexed for MEDLINE 162 Kelkar PS Butterfield JH Teaford HG Urticaria and angioedema from cyclooxygenase 2 inhibitors J Rheumatol 2001 Nov 28 11 2553 4 PMID 11708434 PubMed indexed for MEDLINE 163 Thomas T Nadackal TG Thomas K Aspirin and non steroidal anti inflammatory drugs inhibit amyloid beta aggregation Neuroreport 2001 Oct 29 12 15 3263 7 PMID 11711868 PubMed indexed for MEDLINE 164 Deray G Renal tolerance of selective inhibitors of cyclooxygenase type 2 Presse Med 2001 Oct 20 30 30 1507 12 French PMID 11712212 PubMed indexed for MEDLINE 165 Slattery MM Friel AM Healy DG Morrison JJ Uterine relaxant effects of cyclooxygenase 2 inhibitors in vitro Obstet Gynecol 2001 Oct 98 4 563 9 PMID 11576568 PubMed indexed for MEDLINE 166 Adler J Arthritis what it is why you get it and how to stop the pain Newsweek 2001 Sep 3 138 10 38 46 No abstract available PMID 11550612 PubMed indexed for MEDLINE 167 Sanchez Borges M Capriles Hu
300. er Aussagekraft hinsichtlich der Evidenz basierten Medizin unterschiedlichen Stellenwert Klinischen Studien ist die 31 h chste Aussagekraft beizumessen Unserer Ansicht nach haben den n chst h chsten Stellenwert Einzelfallberichte da sie neue Daten aus der klinischen Praxis enthalten und nicht bereits bestehende Daten weiterverwendet werden wie dies bei Reviews der Fall ist Ebenso k nnte aber auch den gesammelten und neu bewerteten Daten in Reviews mehr Aussagekraft beigemessen werden falls mehr Wert auf den Vergleich und die neue Bewertung bestehender Daten gelegt w rde In diesem Fall jedoch sollte bedacht werden dass Daten oft nur schwer im Vergleich bewertet werden k nnen da die Bias der Datengrundlage in den meisten F llen zu gro sein d rfte Abschlie end und ebenfalls erw hnenswert sind wissenschaftliche Korrespondenzen zu einem Thema die hier mit aufgef hrt werden sollen um dem Anspruch einer Umfassenden Suche und deren Bewertung gerecht zu werden Somit wurden die in dem Ergebnis der Literatursuche enthaltenen Verdffentlichungen zur Auswertung der Reihenfolge nach den Publikationstypen klinische Studien Reviews Einzelfallberichte Case Reports und wissenschaftliche Korrespondenz Letters zugeordnet Insgesamt besteht das 249 Litersturhinweise enthaltende Ergebnis der Literatursuche aus 135 Klinische Studien 64 Case Reports 43 Reviews und 7 Ver ffentlichungen wissenschaftlicher Korrespondenz Im Anhang 4 Summar
301. er M glichkeiten soll an dieser Stelle verzichtet werden da diese Hilfsmittel sich f r die vorliegende Arbeit als unrelevant erwiesen und daher nicht eingesetzt wurden Bei n herem Interesse kann die Verwendung dieser Hilfsmittel in PubMed Help nachgelesen werden Sie ist online unter http www ncbi nim nih gov entrez query static help pmhelp htmi einsehbar 1 5 Empirische Ermittlung des geeigneten Suchbefehls mit Hilfe des Keyword Strategie Um den wissenschaftlichen Kenntnisstand der Verwendung des Wirkstoffes Celecoxib bei geriatrischen Patienten zu eruieren wurde eine Suchanfrage anhand von Schl sselw rtern Keywords des betreffenden Themas unternommen Als zutreffendste Schl sselw rter wurden in einer ersten Suche der Name des Wirkstoffes celecoxib und die betreffende Altersgruppe der 65 Jahre alten oder lteren Menschen elderly verwendet 26 Suche vom Ubersetzung des Suchbefehls durch 26 08 2004 ee eee MEDLINE PubMed Translation Table Ergebnisse i celecoxib Substance Name OR d er celecoxib Text Word TAR 2 SSISDABAT SHBSIANGE celecoxib Substance Name 882 Name 3 celecoxib Text Word celecoxib Text Word 1 276 4 elderly aged MeSH Terms OR elderly Text Word 1 387 496 5 elderly Text Word elderly Text Word 95 954 6 aged MeSH Terms aged MeSH Terms 1 371 796 7 aged aged MeSH Terms OR aged Text Word 2 420 946 8 age agelAll Fields 920 114 aged MeSH Terms OR e
302. er age 60 lt age 60 lt Celecoxib vs Meloxicam 6 0 England using the incidence of reported prescriptions 2000 years years vs 7 2 non interventional symptomatic by general Meloxi e Celecoxib vs Meloxicam observational cohort acid peptic and practioneers cam Complicated upper GI cond technique of complicated upper GI December 0 2 vs 0 4 prescription event conditions 1996 OA indication 28 1 vs monitoring PEM perforations March 23 2 bleeedings between 1997 Females 68 3 vs 67 1 Cele and Mel during use in general practice Age 60 lt years 59 5 vs 55 0 Prescription of NSAIDs within 3 months of starting treatment 49 4 vs 47 9 Medical history of upper GI cond 54 7 vs 29 2 Relative reduction in incidence of sympt GI events 23 and incidence rate of compl upper GI conditions 44 with Celecoxib compared to Meloxicam 63 12 Kerr etal Med A retrospective To assess trends in 3 cohorts with Prescrip Celecoxib Rofecoxib e C2NSs prescriptions after J Aust 2003 analysis of the first two years of at least 12 tions listing on PBS pharmaceutical deidentified electronic prescribing COX 2 months of between Benefits Scheme patient records from selective NSAIDs prescription 01 09 1999 e C2NSs presc for pat aged GPs enrolled in the C2SNs by 437 data and lt 65 years 52 6 59 5 and General Practice Australian general Cohort 1 30 09 2002 50 7 cohort 1
303. eraktion mit Warfarin und Celecoxib vor allem bei Alteren beobachtet wurden Case Ref Nr 37 Der Fallbericht beschreibt einen 64 j hrigen Patienten mit extremer Erh hung der Prothrombinzeit sowie der INR zwei Wochen nach dem Beginn einer Celecoxib Therapie Unklar ist warum diese Werte auch sieben Tage nach Absetzten von Celecoxib noch stiegen und die h chsten Werte erst 16 Tage nach Therapiebeginn mit Celecoxib erreicht wurden Die Autoren betonen daher dass dieser Fall keinen unumschr nkten Beweis daf r darstellt dass durch gleichzeitige Gabe von Celecoxib und Warfarin das Risiko f r eine Erh hung der Prothrombinzeit oder der INR steigt Als m glicher Mechanismus wird die Verteilung der Arzneistoffe sowie deren verlangsamter Abbau durch eine Interaktion am CYP2C9 angegeben Der Patient nimmt ebenfalls potentiell mit Warfarin interagierende Arzneimittel wie ein orales Antidiabetikum ein Ulkustherapeutikum einen Lipidsenker und Vitamin E ein Diese Medikation besteht aber seit l ngerem ohne auff llig Interaktionsreaktionen Case Ref No 223 Eine 88 j hrige Patientin ben tige 5 Tage nach Beginn der Therapie mit Celecoxib eine Dosisverringerung von Warfarin um 25 um den INR Wert konstant zu halten In diesem Fall wird 74 ausdr cklich von den Autoren erw hnt dass verschiedene Faktoren bei der Medikamententherapie lterer Patienten bedacht werden m ssen da diese oftmals viele Medikamente einnehmen an mehreren Er
304. erbindung gebracht werden Die Faktoren Alter und Adipositas k nnten als Hinweis eines suboptimalen pharmakologischen Profils von Celecoxib f r die jeweiligen Patientengruppen interpretieren werden Eine m gliche Ursache dieser Beobachtung k nnte in einer ver nderten Pharmakokinetik des Arzneistoffes bei dieser Patientengruppe begr ndet sein Bei den von Mamdani et al Ref Nr 45 ver ffentlichten Daten zur kardiovaskul ren Sicherheit von Celecoxib handelt es sich um Daten aus einer retrospektiven Kohortenstudie Die Ergebnisse dieser Studie liefern wertvolle Erkenntnisse zur Einsch tzung der kardiovaskul ren Sicherheit von Celecoxib bei lteren Patienten welche erstmals mit einer COX 2 Inhibitor Therapie beginnen Dieser Ver ffentlichung zur Folge besteht keine Erh hung eines kurzzeitigen Risikos f r akute Myokardinfarkte bei Therapiebeginn mit Celecoxib Naproxen oder anderen nicht selektiven NSAIDs Das mittlerweile aufgrund seines kardiovaskularen Risikoprofils vom Markt zur ckgenommene Rofecoxib wurde leider nicht mit untersucht Die Ergebnisse der hier diskutierten Studie erscheinen 84 plausibel da es sich um eine Bewertung des kurzfristigen Risikos handelt und das gegenw rtige f r die Gruppe der COX 2 Inhibitoren diskutierte kardiovaskul re Nebenwirkungsprofil eher die Sicherheit bei langfristiger Einnahme dieser Substanzen bewertet ber kardiovaskul re Wirkungen von COX 2 Inhibitoren wird in sechs Studien Wissenswe
305. ereich steigen die Fl che unter der Konzentrations Zeit Kurve die Area Under the Curve AUC und die maximale Plasmakonzentration linear an Die Steady State Plasmakonzentrationen werden nach f nf Behandlungstagen erreicht Die interindividuelle Variabilit t der Wirkstoffexposition variiert um das 10 14 fache Die Metabolisierung von Celecoxib wird in einer Phase I Reaktion haupts chlich ber CYP2C9 an der Methylgruppe hydroxyliert die Hydroxymethylgruppe weiter oxidiert zur Carboxyls ure und danach in einer Phase Il Reaktion mit Glucurons ure konjugiert Der Carboxyls ure Metabolit macht 19 der mit dem Urin und 54 der mit den Faezes ausgeschiedenen Menge aus Die Metaboliten von Celecoxib sind pharmakologisch nicht aktiv Weniger als 1 des Wirkstoffes werden unver ndert ber den Urin und 2 6 ber die Faezes eliminiert Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Celecoxib werden 27 der verabreichten Arzneistoffmenge im Urin und 58 in den Faezes gefunden O O O O S S H N HN NN Hydroxylierung NN Oxidation X CF Pt rns 7 KY HO O oO O s S H N H N N N Glucuronidierung N N 7 CF Wj CF HO Oe HOOC O HO 5 O OH Abb 02 Metabolisierung von Celecoxib 4 4 3 Anwendungsgebiete von Celecoxib Die Wirksamkeit und Vertr glichkeit von Celecoxib bei Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis wurde in zahlreichen klinischen Studien sowie Langzeitstudien belegt Die Aussagekraft des Gro teils der Studien ist
306. eren Medikamente der Patientin mit ihrem Zustand in Verbindung gebracht werden k nne in Frage Dagegen ist es auch wahrscheinlich dass Phenacetin nach dem oben beschriebenen Mechanismus die Niere beeintr chtigte die renale Prostaglandinsynthesehemmung durch Celecoxib die Aufrechterhaltung der Hom ostase erschwerte und die gelegentlich zusatzliche Einnahme von Naproxen den beschriebenen Zustand der Patientin herbeif hrte 2 2 1 2 3 Nephrotisches Syndrom und akute interstitielle Nephritis Case Ref Nr 82 Eine gro e Anzahl Pharmaka sch digen die glomerul re Filtrationsbarriere induzieren Proteinurie und nephrotisches Syndrom NSAIDs sind f r eine Vielzahl renaler Nebenwirkungen einschlie lich h modynamisch vermitteltem akuten Nierenversagen Salz und Wasser Retention Hyponatri mie Hyperkali mie Papillennekrose akute interstitielle Nephritis nephrotisches Syndrom und terminale Niereninsuffizienz bekannt Nephrotisches Syndrom und akute interstitielle Nephritis treten hierbei h ufig gleichzeitig auf Im vorliegenden Fall handelt es sich um einen 59 Jahre alten Mann mit Diabetes mellitus Typ 2 Die Diagnose der Autoren ist anhand der Biopsieergebnisse zweifelsfrei korrekt Gegen Diabetes als Ursache der Symptomatik wird mit der Tatsache argumentiert dass das pl tzliche Auftreten eines schweren nephrotischen Syndroms untypisch f r diabetische Nephropathie sei Die Autoren r umen aber ebenso die M glichkeit einer idiopath
307. ergleich zu j ngeren Probanden wurde 2003 von Brenner et al Ref Nr 57 ver ffentlicht Die Autoren schlussfolgern anhand der Ergebnisse dass bei lteren Menschen bis 75 Jahre keine Dosisreduktion f r die Behandlung mit Celecoxib 200 mg erforderlich w re Dies steht jedoch nicht im Einklang mit den Gebrauchsempfehlungen des Herstellers Dieser empfiehlt die H lfte der blichen Dosis f r ltere Patienten bei Beginn der Therapie Weitere Erkenntnisse hierzu k nnen in Anschnitt Ill dieser Arbeit gefunden werden 3 2 Diskussion Einzelfallberichte 3 2 1 Diskussion unerw nschte Arzneimittelwirkungen Die Diskussion unerw nschter Arzneimittelwirkungen wird in den Ergebnissen dargestellt in Abschnitt 2 2 1 in Folge der jeweiligen Fallbeschreibungen aufgef hrt Ebenso findet sich nach den jeweils nach K rpersystemen und Fachinformation gegliederten Abschnitten eine zusammenfassende Berwertung aller zu geordneten Fallberichte W rde diese Diskussion an dieser Stelle erscheinen w rde die bersichtlichkeit der Arbeit beeintr chtigen Von nicht in der deutschen Fachinformation erw hnten unerw nschte Arzneimittelwirkungen auf Niere und Harntrakt Verdauungstrakt Nervensystem und Psyche sind mehrheitlich ltere Patienten betroffen F r Nieren und Harntrakt sowie Psyche betrifft dies jeweils 66 67 f r Verdauungstrakt und Nervensystem jeweils 100 der Patienten welche bisher unbekannte Nebenwirkungen zeigten In der Praxis soll
308. erpr fen wurde im Folgenden die Absorptionscharakteristik sowie die Absorptionskinetikkonstante betrachtet Zur Ermittlung der Resorptionscharakteristik wurde unter Voraussetzung eines Einkompartimentmodels f r die Arzneistoffabsorption und der Kenntnis von k die Wagner Nelson Beziehung benutzt Diese erh lt man nach Einsetzten des Resultats der integrierten t th Eliminationsgeschwindigkeitsgleichung zum Zeitpunkt t fam M zu k Va e dt indie t 0 t 0 Massenbianz M M M Ms M M Die Wagner Nelson Beziehung lautet tn demnach Maa Va Cro tke Vy Cpdt wobei M aa die zum Zeitpunkt t resorbierte t 0 Arzneistoffmasse Vy das Verteilungsvolumen C die Arzneistoff Plasmakonzentration zum Pit ta Zeitpunkt t und Cpa die Fl che unter der Konzentrations Zeit Kurve vom Zeitpunkt t 0 bis t t 0 darstellt Als Maximalwert M zur Zeit t resultiert M f M k V AUC _ Die a max a max Werte f r Mamax wurden f r alle Patienten anhand dieser Formel berechnet Die Berechnung f r Patient Nummer 1 ist hier exemplarisch dargestellt 1 ng h M k V AUC 1 a max Pat01 e d f ml 3 0 143 624 00 2238 92 f 199783 3 1 ug 199 78 mg 142 Die maximal resorbierte Arzneistoffmasse oraler Applikation einer Hartgelatinekapsel 200 mg Celecoxib konnte mit durchschnittlich 200 31 mg o 1 04 Varianz 1 09 ermittelt werden D h auch bei multimorbiden geriatrischen
309. ersen Enzymen metabolisiert wird sollten jedoch auch bei dieser Substanz Interaktionsm glichkeiten in Erw gung gezogen werden In diesem Fall besteht die M glichkeit dass die potentiellen Interaktionsmechanismen von Lithium mit der bestehenden Medikation durch physiologische Kompensationsmechanismen klinisch unauff llig blieben Die zus tzlich Einnahme von Celecoxib stellte einen zus tzlichen Interaktionsfaktor dar der nicht mehr physiologisch kompensiert werden konnte Dies f hrte m glicherweise zu einer Erh hung der Lithium Serumkonzentration durch verringerte renalen Exkretion Case Ref No 96 Eine 64 j hirge Patientin nahm bisher zusammen mit Lithium das atypische Neuroleptikum Risperidon und das bizyklische Antidepressivum Venlafaxine ohne Probleme ein Drei Monate nach Einnahme von zweimal t glich Celecoxib 200 mg zeigte sich bei der Patientin zunehmende Verwirrtheit Tremor Dehydratation und erh hte Serum Lithiumspiegel Die Autoren weisen darauf hin dass ber das Interaktionspotential von Venlafaxine und Lithium in der Praxis nichts bekannt ist Bekannt ist aber dass es zwischen Lithium und Risperidon zu einer Arzneimittelinteraktion kommen kann Da Venlafaxine durch CYP2D6 in seinen aktiven Metaboliten transformiert wird und Celecoxib einen CYP2D6 Inhibitor darstellt liegt auch f r diese Substanzen ein Interaktionspotential vor Welche der potentiell interagierenden Substanzen die Symptomatik bei der Pat
310. erstand Kapazitativer Widerstand BIENEN Resistanz Rz Reaktanz Xc Abb 11 Drei Kompartimentmodell der Bioimpedanzanalyse 2 2 2 Blutdruck und Pulsmessung ber 24 Stunden Der systolische und diastolische Blutdruck SRR dRR mmHg wurde nach Riva Rocci gemessen Hierzu wurde ein ambulanter Blutdruckmonitor Modell 90207 von Space Labs ein kleines leichtes Ger t das am Patienten Uber einen Zeitraum von 24 Stunden ambulante Blutdruck und Pulsmessungen vornimmt verwendet Die gemessenen Werte werden im Ger t gespeichert und zur Erstellung eines Berichtes an ein SpaceLabs ABD analyse System Model 90209 bertragen SCHLAUCH RECHTERARM SCHLAUCH LINKER ARM Abb 12 Ger t mit angeschlossener Manschette und Manschette detailliert 97 Die Manschette der geeigneten Gr e mit durchschnittlich 24 bis 32 cm Umfang wurde bei dem Patienten sicher am rechten oder linken Oberarm angebracht Die Position der Manschette ber der Arterie wie durch einen Pfeil auf dieser angedeutet wurde genauestens eingehalten Um Messfehler hervorgerufen durch hydrostatische Druckunterschiede zu vermeiden wurde die Manschette am Arm auf H he des Herzens befestigt Der Schlauch der Manschette wurde entlang des Arms hoch ber den R cken verlegt so dass er dem Patienten nicht unbequem war und nicht geknickt werden konnte Dieser Schlauch ist durch ein Schraubgewinde an den Monitor anzuschlie en Abb 13 Tr
311. erten signifikant erniedrigt Le FE Fe Et Et ee 2 1 1 8 Studien sonstige K rpersysteme betreffend Zwei weitere prospektive Studien standen im Ergebnis der Literatursuche Eine kann gem ICD 10 dem System Psychische und Verhaltensst rungen zugeordnet werden die andere dem angeborener Fehlbildungen Deformit ten und Chromosomenanomalien In keiner der beiden Studien wird die Gruppe der 65 Jahre oder lteren Patienten gesondert bzw ausreichend behandelt daher werden sie hier nur der Vollst ndigkeit wegen aufgef hrt 2 1 2 Non K rpersystem Studien Insgesamt k nnen 26 Studien nicht sinnvollerweise den verschiedenen K rpersystemen zugeordnet werden Sinngem ergab sich aus den hier zugeordneten Untersuchungen eine Einteilung in Studien zur Ermittlung und Bewertung von Behandlungskosten Anwendungsfaktoren Pharmakokinetik und Behandlungspersistenz sowie sonstige Studien die sich ihrerseits in keine der genannten Rubriken eingliedert werden k nnen Tabelle 6 enth lt eine bersicht der Studienanzahl der verschiedenen Kategorien 2 1 2 1 Studien zu Behandlungskosten Zehn Ver ffentlichungen Ref Nr 22 30 49 64 71 89 90 180 200 und 208 berichten ber das brisante Thema der Medikationskosten speziell mit COX 2 Inhibitoren im Vergleich zu traditionellen NSAIDs und Kombinationen aus NSAIDs und magenprotektiven Substanzen Zwei 20 00 der hier zugeordneten Studien Ref Nr 30 und 49 betrachten bei den jeweil
312. erung unter anderem Sehst rungen hevorrufen kann Nun kann ber einen m glichen Mechanismus spekuliert werden Theoretisch kann behauptete werden dass Acetylsalicyls ure in hoher Konzentration beide Cyclooxygenaseisoformen auch im Auge hemmt und es dadurch zu Sehst rungen kommt Da Sehst rungen auch mit anderen COX 2 Inhibitoren berichtet werden liegt es 69 nahe dass der zugrundeliegende Mechanismus wesentlich von Cycloocygenase 2 abh ngt Es ware sicherlich bereichernd dies experimentell zu untersuchen In den diskutierten F llen betr gt das Durchschnittsalter der Patientinnen 80 Jahre so dass auch ein Zusammenhang zwischen der physiologischen Ver nderung des Auges im Alter und dem Auftreten solcher Nebenwirkungen bei COX 2 Hemmung bestehen k nnte 2 2 1 7 Psyche 3 der Nebenwirkungen aus den Case Reports betreffen die Psyche Davon sind in 2 66 67 F llen Patientinnen betroffen deren Durchschnittsalter 79 5 Jahre betr gt In diesem Abschnitt wird je ein Fall akute manische Psychose Delirium und akustische Halluzinationen beschrieben Schlaflosigkeit Angstzust nde Depressionen und Verwirrtheit sind als Nebenwirkung unter dem Stichwort Psyche in der Fachinformation aufgelistet Somit kann jeder der oben genannten F lle als nicht in Celecoxib Informationstexten gelistet betrachtet werden 2 2 1 7 1 Akute manische Psychose Case Ref Nr 150 Nach Beginn einer Heliobacter Eradikationstherapie sowie der Therapie ei
313. ervative with dosage MMW Fortschr Med 2002 Sep 5 144 35 36 9 German No abstract available PMID 12380349 PubMed indexed for MEDLINE 96 Gunja N Graudins A Dowsett R Lithium toxicity a potential interaction with celecoxib Intern Med J 2002 Sep Oct 32 9 10 494 No abstract available PMID 12380707 PubMed indexed for MEDLINE 97 Finucane TE The AGS fondness for celecoxib J Am Geriatr Soc 2002 Sep 50 9 1602 author reply 1602 3 No abstract available PMID 12383165 PubMed indexed for MEDLINE 98 Dilger K Herrlinger C Peters J Seyberth HW Schweer H Klotz U Effects of celecoxib and diclofenac on blood pressure renal function and vasoactive prostanoids in young and elderly subjects J Clin Pharmacol 2002 Sep 42 9 985 94 PMID 12211224 PubMed indexed for MEDLINE 99 Wilner KD Rushing M Walden C Adler R Eskra J Noveck R Vargas R Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy volunteers J Clin Pharmacol 2002 Sep 42 9 1027 30 PMID 12211219 PubMed indexed for MEDLINE 100 Berger P Dwyer D Corallo CE Toxic epidermal necrolysis after celecoxib therapy Pharmacotherapy 2002 Sep 22 9 1193 5 PMID 12222558 PubMed indexed for MEDLINE 43 101 Ekman EF Fiechtner JJ Levy S Fort JG Efficacy of celecoxib versus ibuprofen in the treatment of acute pain a multicenter double blind randomized controlled trial in acute ankle sprain Am J Ortho
314. es 129 Goldstein et al Data from the CLASS To compare Patients 18 Assess Celecoxib Diclofenac At all assessments Aliment Questionnaire for Celecoxib and years or older ments at 800mg d 150mg d e Pain intensity Pharmacol Severity of Dyspepsia Diclofenac on diagnosed with week 4 13 n 1997 n 1996 Sign higher mean changes Ther 2002 Assessment scores dyspepsia related OA or RA 26 39 and follow up minus baseline Pfizer pain intensity non tolerability evident for 3 52 with Celecoxib p lt 0 001 Pharmacia pain symptoms and months or e Satisfaction satisfaction with longer Superior with Cele p lt 0 001 dyspepsia related health e Non pain symptoms at week 4 Sign higher in Diclo patients p lt 0 005 Cele at 2 to 4 times the recommanded dose Superior dyspepsia related tolerability and satisfaction compared with standard doses of Diclofenac 107 130 Mahadevan et A retrospective chart To report the safety of 27 patients with Median Celecoxib Rofecoxib e COX 2 inhibitors were al Am J review was conducet COX 2 inhibitors in Crohn s disease duration of n 11 n 16 benefitial in 14 pat partial Gastroenterol in co medications patients with ulcerative therapy 9 median median dose benefit in 8 and no benefit in 5 2002 past NSAID use inflammatory bowel colitis or months dose 25mg d e 2 pat had 7 4 95 CI 2 Pharmacia indication f
315. es direct access to source documents by the German regulatory authority 13 DOCUMENTATION 20 13 1 Forms provided 13 1 1 Trial Master File A trial master file is kept at the investigator s site INV TMF The INV TMF containing all information and forms necessary for the preparation an documentation of an orderly conduct of the trial is prepared by the Monitor an updated an kept securely by the investigator It is subject to monitoring and auditing 13 1 2 Subject Information Consent Form A form is provided to document the informed consent After the subject signs the form this form will be kept in the subject s medical file by the investigator A copy of the informed consent is handed over to the subject On the consent form the subject is named and identified The form furthermore specifies his her ID number and initials which are used for his her identification throughout the study The information on the consent form provides a suitable and sufficient basis for the unambiguous identification of the subject 13 1 3 Case Report Form CRF A case report form to ensure a protocol compliant study conduct and data capture is found in Appendix 1 CRFs are filled out for each enrolled subject CRFs serve as a source documents for monitoring surveillance and audit The CRF only contains coded reference to the subject 13 2 Procedures 13 2 1 Data Recording and Capture CRFs are used to record clinical trial data and are a
316. esseren Wirksamkeit von Rofecoxib stehen Das Alter Adipositas Depression Diabetes und der Allgemeinzustand In einer 2002 ver ffentlichten Studie Ref Nr 79 wurde an 134 Patienten mit einem mittleren Lebensalter von 69 8 Jahren der Einfluss von Rofecoxib auf die Lebensqualit t untersucht Die Patienten litten an schmerzhafter Osteoarthrose der H fte oder des Knies und sprachen ungen gend auf die vorherige Behandlung mit anderen NSAIDs einschlie lich Celecoxib an oder erfuhren Nebenwirkungen Eine signifikante Besserung der Symptome bei Behandlung mit Rofecoxib 25 mg d zeigte sich bei 16 2 der Patienten 76 67 der zuvor mit Celecoxib behandelte 30 Studienteilnehmer konnten geeigneter mit Rofecoxib behandelt werden Entscheidungskriterien waren hierbei die Zufriedenheit der Patienten und die Messung krankheitsspezifischer Symptome Eine Studie Ref Nr 111 mit 12 an rheumatoider Arthritis leidenden Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 62 4 Jahre wurde 2002 von Bianchi et al ver ffentlicht Ziel der Studie war eine Bewertung der antihyperalgetischen Wirkung von Nimesulid Diclofenac Celecoxib und Rofecoxib Alle vier Substanzen wiesen eine Verringerung der entz ndlichen Hyperalgesie auf wobei die Wirkung von Nimesulid bereits 15 Minuten nach Einnahme einsetzte und signifikant besser als die von Rofecoxib war Es wurden keine signifikanten Wirksamkeitsunterschiede von Nimesulid gegen ber Di
317. ested with VAS Criteria for a Nimesulide as an effective score diagnosis of agent with rapid onset of its OA analgesic effect 64 Moreno et al Retrospective To perform a cost 6 months Celecoxib NSAIDs e Additional cost for each year Gac Sanit 2003 analysis obtaining the effectiveness analysis of life gained through Cele use probability of on the use of is 8017 compared to NSAIDs different clinical results appearing from published articles and incorporate assumptions A effectiveness unit was defined as a year of life gained after ingestion of Celecoxib or traditional NSAIDs Celecoxib versus traditional NSAIDs in the treatment of OA e Sensitivity analysis How these values are senesitive to changes in costs of NSAIDs gastroprotective agents and inclusion of younger population groups Cele can be considered as a cost effective option in treatm of OA because its use prevents deaths and increases survival rate Additional costs are reasonable and moderate compared with that of NSAIDs Its efficacy increases in proportion to its use in younger pat and probably in those at high risk for developing GI complications 84 66 Hug et al J Prospective study To evaluate and 61 healthy Scratch Celecoxib Rofecoxib Positive reaction in the non Investig compare scratch persons 28 patch tests up to up to exposed and non allergic group Allergol Clin patch a
318. etaminophen Ultracet for dental pain damaged left ventricle should be discouraged NSAID should be used with caution in the lowest possible dose in these individuals and drugs with long t should be avoided 3 In terms of dentistry the use of Acetaminophen type analgesics or COX 2 inhibitors is suggested rather than traditional NSAIDs as postoperative pain relievers in CV patients taking Aspirin for cardioprotection 4 Recommandation that if Cele is coadministered with Fluconazole it should be initiated at the lowest recommended dose 5 Patients with a history of ulcers may benefit from Ultracet Also those patients taking new platelet aggregation inhibitors such as Clopidogrel as there are indications that NSAIDs should not be given there 178 128 Satelliten Symptomatic therapy of e In Germany approximately 2000 individuals die due to bleedings after NSAID intake symposium arthrosis and rheumatoid Most of them are elderly patients with prior ulcera and different comorbidities PD RA OA arthritis who will benefit Wigand eine inter from Celecoxib Advantages with COX 2 inhibitors for patients with disziplin re aged 65 years or older Heraus co medication that increases risk for GI ulcers forderung liability to GI ulcers Frankfurt severe comorbidities 28 02 2002 long term therapy with high doses of NSAIDs Pharmacia P e Effectiveness of Celecoxib 200mg d or 100mg
319. even in healthy persons with well preserved renal function Pract Off al Whelton et al study departure for examining e COX 2 inhibitor impair renal blood flow GFR reduce Na excretion regardless of End 2001 in elderly patients similarities and contrasts volume status suggesting that PGs synthesised on the COX 2 pathway play a major role Rossat et al Swan et al between traditional in maintaining renal homeostasis a case report and data NSAIDs and COX 2 e On the basis of animal models it can be speculated that salt depletion increases from animal studies inhibitors production of vasoconstrictors Angiotensin II and Endothelin which in turn upregulate renal COX 2 synthesis and therefore PG production as a compensatory mechanism to maintain renal blood flow GFR and Na water and K excretion It seems likely that COX 2 inhibitors will not have renal sparing effects at least in high risk populations Changes in renal function observed so far in clinical studies of COX 2 inhibitors have been mild But in attempting to sort out renal effects of COX 2 inhibitors it is imperative that high risk patients with extreme states of renal PG dependence be thoroughly evaluated Until more data are available COX 2 inhibitors should be considered equivalent to traditional NSAIDs in risk of causing renal symptoms 197 Ferencik et Data from experimental To review the current e 3 main pathogenic factors in AD sensible plaques neur
320. except when there is an important inflammatory component e NSAIDs are not indicated in nasal polyposis and contraindicated in case of intolerance to NSAID observed in 15 20 of patients with nasal polyposis e High doses age over 60 years and history of severe GI complications are factors increasing the risk of severe GI AEs of NSAIDs Minor AEs and severe AEs are significantly reduced with COX 2 inhibtors e In patients with asthma triggered by classical NSAIDs COX 2 inhibitor do not trigger acute asthma e COX 2 inhibitors are currently not indicated for children and not for ENT 164 Deray G Data from different To review the renal e Renal effects of NSAIDs in decreasing order Presse Med studies effects of NSAIDs Electrolyte imbalance hyperkaliemia edema hypertension acute renal failure 2001 nephrotic syndrome associated with interstitial nephropathy papillary necrosis e Electrolyte disorders and acute renal failure are observed more frequently in patients with risk factors e Some studies examining the renal effects of COX 2 inhibitors Rofecoxib and Celecoxib precised the long term effect on BP edema kaliemia and renal function All these studies except CLASS point to the strictly identical renal effects of COX 2 inhibitors and nonselective NSAIDs Detection and avoidance of the risk factors allow a well tolerated treatment with selective and non selective NSAIDs The use of COX 2 inhibitors does not optimiz
321. ezregel errechnet Als AUC wird die Fl che unter der Konzentrations Zeit Kurve vom Zeitpunkt 0 bis Unendlich bezeichnet berechnet als AUC plus AUC berechnet durch Extrapolation der Trapezfl che unter der Datenkurve bis zum Zeitpunkt Unendlich unter Verwendung der terminalen Eliminationskonstante k Zur Berechnung der Absorptionsgeschwindigkeitskonstante wurde Gleichung K C pima p ei A k verwendet Wobei cp die Arzneistoffkonzentration im Plasma zum k 2 dt Co max t max Zeitpunkt t und Cpimax die maximale Plasmakonzentration darstellt Als Zeitpunkt t wird hier der 104 Zeitpunkt der letzten Blutentnahme und damit der zuletzt bestimmten Plasmakonzentration verwendet t 00 Das Integral wurde folgenderma en zusammengesetzt er dt AUC rAUC a t max AUC trax a und AUC Gs konnten mit Hilfe von TopFit bestimmt werden 2 4 Statistische Auswertung der Studiendaten Statistische Analysen wurden mit Hilfe der Software SPSS Version 11 5 f r Windows durchgef hrt Ebenso wurde dieses Programm zur Erstellung von Graphiken zur Veranschaulichung der Studiendaten verwendet Unterschiede wurde mit Hilfe exakter nicht parametrischer Tests gepr ft Zur Pr fung des Unterschieds zweier unabh ngiger Stichproben wie beispielsweise des geschlechtsspezifischen Unterschieds bez glich der kinetischen Parameter wurde der Mann Whitney U Test durchgef hrt Pr fung des Unterschieds zweier verbundene
322. f celecoxib versus diclofenac J Int Med Res 2002 Mar Apr 30 2 185 94 PMID 12025527 PubMed indexed for MEDLINE 143 Wolfe F Anderson J Burke TA Arguelles LM Pettitt D Gastroprotective therapy and risk of gastrointestinal ulcers risk reduction by COX 2 therapy J Rheumatol 2002 Mar 29 3 467 73 PMID 11908558 PubMed indexed for MEDLINE 144 Rocamora Batalla M Vallano Ferraz A Improper use of selective COX 2 inhibitor NSAIDs Aten Primaria 2002 Feb 15 29 2 122 Spanish No abstract available PMID 11844430 PubMed indexed for MEDLINE 145 Geba GP Weaver AL Polis AB Dixon ME Schnitzer TJ Vioxx Acetaminophen Celecoxib Trial VACT Group Efficacy of rofecoxib celecoxib and acetaminophen in osteoarthritis of the knee a randomized trial JAMA 2002 Jan 2 287 1 64 71 Erratum in JAMA 2002 Feb 27 287 8 989 PMID 11754710 PubMed indexed for MEDLINE 47 146 No authors listed Cutaneous drug reaction case reports from the world literature Am J Clin Dermatol 2002 3 1 63 9 No abstract available PMID 11817970 PubMed indexed for MEDLINE 147 Rao CV Indranie C Simi B Manning PT Connor JR Reddy BS Chemopreventive properties of a selective inducible nitric oxide synthase inhibitor in colon carcinogenesis administered alone or in combination with celecoxib a selective cyclooxygenase 2 inhibitor Cancer Res 2002 Jan 1 62 1 165 70 PMID 11782374 PubMed indexed for MEDLINE
323. f r die einzelnen Variablenpaare jeweils der Wilcoxon Sign Test Test zweier verbundener Stichproben verwendet Es bestehen keinerlei signifikante Unterschiede zwischen dem mittleren systolischen und diastolischen Blutdruck und der mittleren Pulsraten mit und ohne Medikation mit Celecoxib Dagegen ist eher ein Trend zu niedrigeren Blutdruckwerten und einer vergleichbaren Pulsrate unter Celecoxib erkennbar Aus den Eingangs erw hnten Gr nden konnte die Analyse f r 11 der 15 Studienteilnehmer durchgef hrt werden 3 1 4 Physiologische Faktoren Body Mass Index K rperfettmasse Alter Zahl der durch Krankheiten betroffenen K rpersysteme und Zahl der eingenommenen Arzneimittel Um eine Aussage ber m gliche Zusammenh nge zwischen BMI K rperfettmasse Alter Zahl der erkrankten K rpersysteme und Anzahl der eingenommenen Arzneimittel mit den kinetischen Parametern treffen zu k nnen wurden auch diese Parameter im Rahmen der Studie bestimmt Der Einfluss dieser Variablen auf die pharmakokinetischen Parameter wird durch eine Korrelationsanalyse gepr ft deren Ergebnisse in Abschnitt 3 1 5 dargestellt sind 110 3 1 4 1 Body Mass Index Der Body Mass Index konnte f r alle 15 Studienteilnehmer bestimmt werden Der Mittelwert aller Studienteilnehmer betr gt 26 84 kg m o 4 76 Median 24 60 o 22 670 der mittlere BMI aller weiblichen Patienten betr gt 26 50 kg m2 o 5 26 der aller m nnlichen Patienten 27 14 o 4 63 S
324. f celecoxib and dexamethasone on postoperative pain after lumbar disc surgery Neurosurgery 2003 Aug 53 2 331 6 discussion 336 7 PMID 12925248 PubMed indexed for MEDLINE 22 Lee KK You JH Ho JT Suen BY Yung MY Lau WH Lee VW Sung JY Chan FK 36 Economic analysis of celecoxib versus diclofenac plus omeprazole for the treatment of arthritis in patients at risk of ulcer disease Aliment Pharmacol Ther 2003 Jul 15 18 2 217 22 PMID 12869082 PubMed indexed for MEDLINE 23 Altorki NK Keresztes RS Port JL Libby DM Korst RJ Flieder DB Ferrara CA Yankelevitz DF Subbaramaiah K Pasmantier MW Dannenberg AJ Celecoxib a selective cyclo oxygenase 2 inhibitor enhances the response to preoperative paclitaxel and carboplatin in early stage non small cell lung cancer J Clin Oncol 2003 Jul 15 21 14 2645 50 PMID 12860939 PubMed indexed for MEDLINE 24 Finucane TE Pain management in patients with osteoarthritis JAMA 2003 Jul 2 290 1 36 author reply 36 No abstract available PMID 12837705 PubMed indexed for MEDLINE 25 Schaefer MG Plowman BK Morreale AP Egan M Interaction of rofecoxib and celecoxib with warfarin Am J Health Syst Pharm 2003 Jul 1 60 13 1319 23 PMID 12901032 PubMed indexed for MEDLINE 26 Bandyopadhyay D Celecoxib induced fixed drug eruption Clin Exp Dermatol 2003 Jul 28 4 452 No abstract available PMID 12823316 PubMed indexed for MEDLINE 27 DiGiovanni
325. fache erh ht ist ist diese Wahrscheinlichkeit um das Vierzehnfache erh ht wenn beide Erkrankungen gleichzeitig bestehen Insgesamt betrachtet wird die Notwendigkeit erkennbar diese Altersgruppe pharmakologisch eingehender zu betrachten um den entsprechenden Therapiebed rfnissen gerecht zuwerden Im Folgenden werden daher pharmakologisch relevante physiologische Ver nderungen sowie bestehende Hinweise zur Pharmakotherapie geriatrischer Patienten vorgestellt 2 Klinische Pharmakologie im Alter Die gastrointestinale Absorption von Arzneistoffen ver ndert sich normalerweise mit zunehmendem Alter nicht Bei dieser Aussage wird aber die theoretische M glichkeit au er Acht gelassen dass Arzneistoffe die durch die Magens ure protoniert werden m ssen weniger gut absorbiert werden k nnen da im Alter generell weniger Magens ure produziert wird und zudem h ufiger chronisch atrophische Gastritis auftritt wodurch die Arzneistoffresorption weiter beeintr chtigt werden kann Die Verteilung der Arzneistoffe ver ndert sich mit zunehmendem Alter signifikant da sich die Substanzen in den verschiedenen K rperkompartimenten verteilen und sich die anteilige Zusammensetzung der K rperkompartimente im Alter ver ndert Infolge einer Abnahme der Muskelmasse mit fortschreitendem Alter erh ht sich der K rperfettanteil im Verh ltnis zum Gesamtk rpergewicht Allein aus dieser Tatsache ergibt sich theoretisch eine erh hte Sensitivit t gegen
326. fentlichungen zu diesem Thema empfohlen wird Risikopatientengruppen nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Kontrolle zu behandeln Ebenso wird jeweils darauf hingewiesen dass die meisten unerw nschten Effekte und auch Arzneimittelinteraktionen dosisabh ngig auftreten Als Risikogruppe wird auch die Gruppe lterer Patienten genannt Interessant w re ob diese Patienten durchschnittlich h here Arzneistoffplasmaspiegel entwickeln Ebenso wie der Einfluss der betrachteten Arzneistoffklasse auf die Nierenfunktion werden Auswirkungen einer Therapie mit COX 2 Inhibitoren auf das Kardiovaskularsystem diskutiert Nach der Marktr ckname des Wirkstoffes Rofecoxib im Jahr 2004 steht die kardiovaskul re Sicherheit dieser Arzneistoffgruppe im Fokus der Diskussionen Aber auch zuvor wurde dieses Thema in Reviews die sich im Ergebnis der Literatursuche dieser Arbeit befinden behandelt 90 Strand et al Ref Nr 103 begutachteten die Studien CLASS und VIGOR hinsichtlich der Diskussion des Risikos f r thrombotische Ereignisse mit COX 2 Inhibitoren Die Autoren stellten dabei fest dass weder CLASS noch VIGOR dazu konzipiert waren eine Aussage Uber das Risiko kardiovaskularer thrombotischer Effekte von COX 2 Inhibitoren zu machen Dennoch deutet die Datenlage darauf hin dass die in den Studien berichteten schweren thromboembolischen kardiovaskul ren Nebenwirkungen v a die mit Rofecoxib beobachteten in geeigneten Studien bewertet werden sollten Den
327. ferentin f r Zulassungsaktivit ten bei Pfizer Feb 2004 GmbH Betrieb Pharmacia in Erlangen Stand 19 05 2005 Biopharmazeutische Aspekte und Pharmakokinetik bei der Behandlung geriatrischer Patienten mit Cyclooxygenase 2 Inhibitoren Teil 2 2 Den Naturwissenschaftlichen Fakult ten der Friedrich Alexander Universit t Erlangen N rnberg zur Erlangung des Doktorgrades vorgelegt von Katja H fner aus N rnberg 2005 Als Dissertation genehmigt von den Naturwissen schaftlichen Fakult ten der Universitat Erlangen N rnberg Tag der m ndlichen Pr fung Vorsitzender der Promotionskommission Prof Dr D P H der Erstberichterstatter Prof Dr G Lee Zweitberichterstatter PD Dr W M hlberg Inhaltsverzeichnis Anhang 1 Clinical Protocolar eiaeiiio i aaria a ale 1 Anhang 2 Unterschiede der Suchen 13 und 15 unsrsnsesennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn nn nenn 27 Anhang 3 Suche vom 13 01 2004 Celecoxib AND age OR aged sortiert nach Publikationsdatum tu 35 Anhang 4 Summary of Results of the Literature Research 4444442 44H nennen nennen nennen 58 Anhang 5 Einteilung der klinischen Studien aus dem Ergebnis der Literatursuche 190 Anhang 6 Einteilung und Auflistung der Case Reports 22244unssnnnnnnnennnnnnennnnnnennnn nennen 193 Abkurzungsverzeichnis AB ACE ACh AD ADP AE AERD AGS AIA AMI AS ASA ASS AUC AU
328. ffenen Langzeitstudien unterschieden wurde Die betrachteten Patienten waren in jeder Gruppe mindestens 65 Jahre alt Das Auftreten ulzerativer Komplikationen mit Celecoxib war auf Placeboniveau und bei den randomisierten doppelblinden Studien acht mal geringer als mit traditionellen NSAIDs In den offenen Langzeitstudien ergaben sich j hrlich etwa gleich viele F lle ulzerativer Komplikationen mit Celecoxib und NSAIDs Die Studiendauer betrug in den F llen der doppelt verblindeten Studien zwei bis 24 Wochen in den Langzeitstudien bis zu zwei Jahre 2 1 1 4 Studien das Atmungssystem einschlie lich Ohr und Warzenfortsatz betreffend Nur eine der acht hier zugeordneten Studien also 12 50 der Studien betrachtet ein Patientenkollektiv welches eine Bewertung der interessierenden Altersgruppe zul sst 38 Martin Garcia et al Ref Nr 67 versuchte in einer Studie durch orale Provokationstests nachzuweisen dass Celecoxib keine Asthmaanfalle bei Patienten mit Aspirin bzw NSAID induziertem Asthma verursacht Hierzu wurden 33 Personen im Alter zwischen 30 und 70 Jahren mit einem durchschnittlichen Alter von 55 45 Jahren mit steigender Dosierung von Celecoxib bis zu 200 mg oder Unvertraglichkeit untersucht Zeigte sich keine Unvertraglichkeit wurde der Test nach sieben Tagen wiederholt 2 1 1 5 Studien die Haut und Unterhaut betreffend Von den sechs Studien welche dieses K rpersystem betreffen kann bei f nf Arbeiten also 83 33
329. fficient to allow to describe PK parameters with adequate confidence 2 sided a 0 05 and power in each group 6 2 Patient Inclusion Criteria Definition multimorbidity The co occurrence of multiple chronic or acute diseases and medical conditions within one person Van den Akker et al Eur J Gen Pract 1996 Selectivity criteria for multimorbidity A patient is characterized as multimorbid when he she is suffering from diseases affecting 4 or more different parts of the body systems described below For the here used definition of multimorbidity the body is divided into different systems Cardiovascular System Respiratory System Renal System Central Nervous System Musculosceletal System 11 Gastroenterological System including the Liver Endocrinological System In both groups diseases are coordinated to this different parts of the body system The disease status is accepted if a patient is treated with a corresponding medication The coordination of diseases to the body systems matches the International Classification of Diseases ICD Nr 10 Selectivity criteria for non multimorbidity A patient is characterized as not multimorbid when he she is suffering from diseases affecting 2 or less diffenrent parts of the above described body systems Patients must meet the following inclusion criteria to be eligible for enrolment into the study 6 2 1 Study Group 1 Patients aged 65 years of age and older
330. formation finden sich mit Angabe der Literaturstellen im Anhang 6 Einteilung und Auflistung der Case Reports In den 65 F llen welche unerw nschte Arzneimittelreaktionen betreffen werden 43 verschiedene Nebenwirkungen beschrieben die gegliedert nach dem International Codex of Diseases 12 und gegliedert nach Fachinformationsstruktur gem 11 AMG Novelle 8 verschiedene K rpersysteme betreffen 38 58 46 der 65 beschriebenen F lle berichten von Patienten die 65 Jahre alt oder lter sind Hierbei sind in 24 F llen 63 16 ltere Frauen betroffen 55 84 62 der 65 beschriebenen F lle betreffen Patienten die 55 Jahre oder lter sind wovon in 38 69 09 F llen Frauen betroffen sind Im Folgenden wird der Ausdruck ltere synonym f r die Altersgruppe der Patient die 65 Jahre oder lter sind verwendet 2 2 1 1 Allergische Reaktionen Die in den Case Reports beschriebenen Reaktionen die nach ICD 10 Krankheiten der Haut und der Unterhaut Abschnitt XII Verletzungen Vergiftungen und bestimmte andere Folgen u erer Ursachen Abschnitt XIX zugeordnet w rden sowie arzneimittelinduzierter systemischer Lupus erythematodes M32 0 Purpura anaphylaktoides D69 0 und angeborener nichtneoplastischer N vus Q82 5 sollen hier sinngem gegliedert nach Fachinformationsstruktur unter dem berbegriff Allergische Reaktionen aufgef hrt werden Zus tzlich soll zwischen generalisierten allergischen Reaktio
331. fwiesen Beim einem Vergleich der H ufigkeit station rer Aufnahmen aufgrund akuter Myokardinfarkte wurden Celecoxib Rofecoxib Naproxen und Non Naproxen NSAlDs untersucht Die Daten wurden anhand einer retrospektiven Kohortenstudie Ref Nr 45 ber einen Zeitraum von drei Jahren gewonnen Hierbei wurden 66964 Patienten die erstmals eine Therapie mit COX 2 Inhibitoren bzw nicht selektiven NSAIDs begannen einer zuf llig gew hlten Kohorte welche keine NSAID einnahm gegen bergestellt Im Vergleich zu der Kontrollkohorte konnte f r Therapieeinsteiger mit Celecoxib Naproxen oder Non Naproxen NSAlDs kein ver ndertes Risiko f r akute Myokardinfarkte festgestellt werden Dar ber hinaus belegen die gewonnenen Daten keine Reduktion des Risikos f r Naproxen sowie keine Erh hung des Risikos akuter Myokardinfarkte f r Celecoxib und Rofecoxib Bei dem betrachteten Risiko sprechen die Autoren jeweils von einem Short Term Risk Chenevard et al berichten in einer Ver ffentlichung von 2003 Ref Nr 52 ber den Einfluss von Celecoxib auf die Endothelfunktion In einer placebokontrollierten Studie wurden hierzu ltere m nnliche Patienten mit kardiovaskul ren Erkrankungen untersucht Die Auswertung ergab eine signifikante Verbesserung der endothelabh ngigen Vasodilatation Reduktion der Konzentration von CRP und oxidiertem LDL ohne Konzentrationsver nderung der Prostaglandine PGE2 PGl und TxA Zur Bestimmung dieser Parameter wurden etablier
332. g o und AUG See mandanunin dda drtendnlsthnimiaaardndanalsag 122 Grinch tease ape de Mane cns See lied cette cence EE A EV LOERNONETD SER AE AA 123 PUIG Geant EE E E BEE E EE A E A EHEN TE HE S E T 124 AUG EE E EES ETE TI E E E ETT 125 AUG Oajet EASE aa a AARAA TREA E RAR 125 Sekund re pharmakokinetische Zielparameter tmax t12 und MR TTgo ajr 2222 2422222220000 127 tinge E E sol tae heared ues healed cha ae data ti dn ect calles J beatae adel 127 Ve ected an Aas eta ts eters ae ten ett saben act acta gotta alae a 128 WER Ti Oase date seater cites o e ee 129 Post Hoc ermittelte pharmakokinetische Parameter Va Chot Ke UNG Kg ceeeeeeeeeeeteeee 129 AUNERTERERENITEEDETIRUEERRENTERTETETPELTERSTTLERRLEITESPERTSTEREEEIT URETISURFPEBETNTERFESSTTRDEELLITEEELSSTTSNEGLTTHELEERTTENE 130 Crest eitetciectecet TE E A N E E 130 E P E A E E E ER 130 Katie E H E E A T E TE R 132 Geschlechtsspezifische Unterschiede kinetischer Parameter 0 132 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei adip sen Patienten f r ka und tmax 133 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei nicht adip sen Patienten f r Cmax ka AUC an Va UN Chor 2222 ea Bela lan 133 Weitere Parameters 2 22er eier 134 Pharmakodynamische Zielparameter Pulsfrequenz systolischer und diastolischer Blutdruck mit und ohne Celecoxib u0002200nnnnnnnnnnnnenannnnnnnnnnnn 134 Pulstreguenz s0 Henn urnaresendtse 135 Blutdruck Fr re a ee
333. g reactions service utilization and disease severity among patients who will start COX 2 specific inhibitors quantitative assessment of channeling bias and confounding by indication in 6689 patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis J Rheumatol 2002 May 29 5 1015 22 PMID 12022317 PubMed indexed for MEDLINE 126 Ernst EJ Egge JA Celecoxib induced erythema multiforme with glyburide cross reactivity Pharmacotherapy 2002 May 22 5 637 40 PMID 12013363 PubMed indexed for MEDLINE 127 Mehandru S Smith RL Sidhu GS Cassai N Aranda CP Migratory pulmonary infiltrates in a patient with rheumatoid arthritis Thorax 2002 May 57 5 465 7 PMID 11978928 PubMed indexed for MEDLINE 128 No authors listed Symptomatic therapy of arthrosis and rheumatoid arthritis Who will benefit from Coxib MMW Fortschr Med 2002 Apr 4 144 14 53 German No abstract available PMID 12014284 PubMed indexed for MEDLINE 129 Goldstein JL Eisen GM Burke TA Pena BM Lefkowith J Geis GS Dyspepsia tolerability from the patients perspective a comparison of celecoxib with diclofenac Aliment Pharmacol Ther 2002 Apr 16 4 819 27 PMID 11929402 PubMed indexed for MEDLINE 130 Mahadevan U Loftus EV Jr Tremaine WJ Sandborn WJ Safety of selective cyclooxygenase 2 inhibitors in inflammatory bowel disease Am J Gastroenterol 2002 Apr 97 4 910 4 PMID 12008668 PubMed indexed for MEDLINE 131 Piovesan
334. gab fur ltere multimorbide Patienten keine greifbaren Ergebnisse hinsichtlich der pharmakokinetischen Eigenschaften von Celecoxib 92 Ill Klinische Studie Das gr te Kollektiv der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidenden Patienten ist 65 Jahre oder lter Eine Statistik aus dem Jahr 1996 zeigt dass in den USA 45 6 der 65 Jahre oder lteren Personen an Arthritis litten Allein angesichts daran wird die Notwendigkeit einer angemessenen Pharmakotherapie in dieser speziellen Bev lkerungsschicht deutlich Gerade in dieser Altersgruppe sollte bei jeder Art von Pharmakotherapie bedacht werden dass sich die physiologischen Bedingungen mit zunehmendem Alter wie einleitend er rtert siehe Einleitung stark von denjenigen eines Erwachsenen mittleren Alters unterscheiden Der Gebrauch von Pharmaka ist bei lteren Menschen ber 65 Jahren sehr verbreitet und das Vorherrschen unerw nschter Arzneimittelwirkungen ist in dieser Gruppe am gr ten Daher sollten in dieser Altersgruppe zur Therapie vorzugsweise Arzneimittel mit besonders g nstigem Risiko Nutzen Profil zum Einsatz kommen Der Wirkstoff Celecoxib wurde als selektives nichtsteroidales Antiphlogistikum mit g nstigerem Nebenwirkungsprofil als bisherige nichtselektive NSAIDs eingef hrt Da das Nutzen Risiko Verh ltnis v a in der Gruppe der lteren Patienten von besonderer Bedeutung ist soll anhand der vorliegenden Arbeit berpr ft und diskutiert wer
335. ge dieser Entwicklung k nnen heute 11 Cyclooxygenasehemmer in drei Gruppen eingeteilt werden Aspirin traditionelle NSAR und die Untergruppe der Coxibe Da in der vorliegenden Arbeit die Gruppe der Coxibe interessiert und inzwischen Uber 500 COX 2 Inhibitoren beschrieben wurden folgt eine kurze Ubersicht Uber die Strukturenklassen dieser heterogenen Substanzgruppe mit Substanzbeispielen der jeweiligen Gruppen zur besseren Veranschaulichung 4 4 1 Strukturklassen Die selektiv die COX 2 hemmenden Substanzen k nnen nach strukturellen Eigenschaften eingeteilt werden in Diaryl oder Aryl Heteroaryl Ether und Thioether Carbozyklen und Heterozyklen mit vicinaler Arylsubstitution Diaryl und Aryl Heteroaryl Ketone Verbindungen mit antioxidativer Komponente sowie strukturell abgewandelte klassische NSAIDs und sonstige Verbindungen 4 4 1 1 Strukturell abgewandelte klassische NSAIDs und sonstige Verbindungen S N COOH N Meloxicam Etodolac 4 4 1 2 Verbindungen mit antioxidativer Komponente HO S 2474 4 4 1 3 Diaryl Aryl und Heteroaryl Ketone Cl RS 57067 4 4 1 4 Diaryl oder Arylheteroaryl Ether und Thioether NH l o NO Nimesulid 4 4 1 5 Carbozyklen und Heterozyklen mit vicinaler Aryl Substitution Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib 4 4 1 6 Strukturwirkungsbeziehung der Carbozyklen und Heterozyklen mit vicinaler Arylsubstitution Klinischen erwies sich bisher die Gruppe der Carbozyklen und Heterozyklen mit vici
336. gegangen 1 Schritt Definition der Fragestellung Was genau m chte man wissen 18 2 Schritt Festsetzung des genauen Umfangs und Gr ndlichkeit der Fragestellung Wie detailliert m chte man etwas wissen Schritt Auswahl einer geeigneten Datenbank Schritt Auswahl der geeigneten Suchstrategie in MEDLINE durch Kenntnis spezifischer Recherchem glichkeiten Schritt Ermittlung der geeigneten Suchbegriffe mit Hilfe des MeSH Translation Table Schritt Verbindung der Suchbegriffe mit den geeigneten Booleanschen Operatoren AND OR NOT NEAR WITH T Schritt Modifikation der Suchbegriffe anhand empirische Suchen und Vergleich der Suchergebnisse 8 Schritt Weitere Einschr nkung des Ergebnisses durch Restriktive Kommandos falls das Suchergebnis zu umfangreich ist Beschr nkung der Publikationsdaten der Sprache etc 9 Schritt berpr fung des Suchergebnis anhand der Titel und der Abstracts 10 Schritt Erstellung einer Sicherungskopie des Suchergebnisses und Beschaffung der entsprechenden Literaturstellen 1 2 Datenbanken Es gibt mittlerweile zahlreiche seri se wissenschaftlich Datenbanken die f r diese Suche ber cksichtigt werden m ssten um m glichst pr zise alle das Thema betreffenden Ergebnisse zu erzielen Nachdem die verschiedenen Datenbanken aber nach unterschiedlichen Mustern und Kriterien unter Verwendung unterschiedlicher Thesauri programmiert sind gibt es weder die M glichkeit in allen relevant
337. general HQL 1149 patients with diagnosed and active RA 12 weeks Celecoxib 100mg bid 200mg bid or 400mg bid Naproxen 500mg bid or Placebo e Functional status and overall HQL Sign improvement in active treatment groups compared with Placebo group e Cele 100mg group sign diff from Placebo at weeks 2 and 6 on HAQ and at week 12 on 5 domains in SF 36 scores e Cele 200mg group sign better functional status than Placebo at all times and also sign better functional status than Naproxen group at week 2 and 12 e Cele 200mg and 400mg showed similar improvement in HQL Cele was better than Placebo and comparable with Napr in improving functional status and overall HQL among RA patients 133 230 Paulson et al Prospective clinical To determine the 8 healthy male 10 days Single dose e C Celecoxib was well Drug Metab study disposition of a single subjects 300 mg absorbed reaching peak Dispos 2000 Blood and saliva 300mg dose of C Cele plasma conc within 2 h after Searl samples were 4C Celecoxib coxib dosing collected at selected administered as a fine e 2 56 excreted as Cele in time intervals and all suspension in 80ml of either urine or feces Totally feces and urine were an apple juice Tween recovered percentage from collected on the 10 80 ethanol mixture administered dose was days after dosing 84 844 9 27 142 2 in urine and 56 7 7
338. gigen Unterschiede pharmakokinetischer Parameter mit gr eren Fallzahlen best tigt werden Celecoxib wird demzufolge von nicht adip sen Patienten nahezu doppelt so schnell eliminiert als von nicht adip se Patienten Dieser Zusammenhang stellt einen weitere Hinweis f r obige Annahme dar In2 dass sich bei adip sen Patienten die Halbwertszeit dieses lipophilen Arzneistoffes nach f verl ngert Als Grund kann sehr wahrscheinlich auch hier die Penetration des Arzneistoffes ins das K rperfettkompartiment angesehen werden 4 1 4 Geschlechtsspezifische Unterschiede kinetischer Parameter Im Folgenden werden geschlechtspezifische Unterschiede der kinetischen Parameter getrennt nach adip sen und nicht adip sen Patienten betrachtet Da sich bei Diskussion der kinetischen Parameter eine gewisse Abh ngigkeit des Bestehens eines geschlechtspezifischen Unterschiedes von dem Vorliegen einer Adipositas zeigte Ge Cmax max Ka Ke t h AUC ot AUC AUC 0 MRT V 1 schlecht ng ml h REN o ng h ml ng h mI ng h ml 0 h g weibl Da ar 1 72 0409 0 082 9 23 9686 01 356 96 10042 97 12 39 281 40 N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 750 05 1 33 0 373 0 027 3 04 3204 23 436 29 3549 82 5 55 113 57 m nnl E 682 80 2 13 1 083 0 109 846 7328 81 494 48 7823 29 13 05 494 80 N 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 o 411 20 1 11 1 183 0 056 5 15 7923 08 801 59 8691 00 7 14 395 12 pas 1 80 76 19 36 62 22
339. gleichzeitigen Therapie mit einem Antikoagulans mit Celecoxib 100 mg pro Tag therapiert Mit dieser Dosierung wurde eine teilweise Symptomfreiheit erreicht 72 Stunden nach Gabe von zweimal t glich 100 mg verschwanden die Symptome vollst ndig und kehrten bei Absetzten von Celecoxib wieder Eine 66 j hrige Patientin wurde von Beginn an mit zweimal t glich Celecoxib 100 mg therapiert und war zwei Woche sp ter symptomfrei Bei einer Unterbrechung der Therapie mit Celecoxib traten die Beschwerden nicht wieder auf Ein 72 Jahre alte Patient erhielt ebenfalls gleichzeitig eine Antikoagulantientherapie wurde aber von Beginn an mit zweimal 100 mg pro Tag erfolgreich therapiert Nach sechs Tagen war der Patient symptomfrei Celecoxib wurde nach 60 Therapietagen abgesetzt woraufhin die Beschwerden wiederkehrten Die erneute Einnahme von Celecoxib war wiederum erfolgreich Erw hnenswert ist dass zwei der Patienten gleichzeitig Phenprocoumon einnahmen Von Wechselwirkungen mit Celecoxib wird hierbei nicht berichtet Stattdessen stellen diese F lle eine gute Behandlungsm glichkeit idiopathisch stechender Kopfschmerzen mit Celecoxib dar 2 2 3 2 Hautzustand bei Elastolysis der mittleren Hautschichten kontrolliert durch Celecoxib und Hydrochloroquin bei Patient mit Lupus erythematodes Elastolysis mittlerer Hautschichten tritt gew hnlich bei Frauen auf zeigt asymptomatische Zonen erworbener Hautunebenheiten und wurde erstmals 1977 von Shelle
340. glucosamine and Diclofenac on the two groups with time 12h e Celecoxib chased in the absence metabolism of 12 patients Chase Relatively dose dependent or presence of 1 hyaluronan HA and each a pulse studies increase of HA and PGly 10ug ml Celecoxib or proteoglycans PGly studies group incubation synthesis and reduction of the Diclofenac in human cartilage age 51 64 and time 2 net loss of labeled HA and explants with a chase studies days PGly molecules from cartilage midrange severity of OA OA grade 4 8 on Mankin s scale group age 54 66 explants Cele has a favourable effect on the overall metabolism of PGly and HA in short term in vitro cultures 61 Nietert et al A retrospective cohort To determine if 916 men and Prescrip Celecoxib Rofecoxib e No sign diff betw Cele and Pharmaco study in 31 changes in blood women over 55 tions n 517 n 443 Rofe in pat whose systolic therapy 2003 ambulatory care pressure and changes years of age between BPT 20mmHg whose diastolic practices that shared in class or dosing of with stable July 1 BP 1 5mmHg or were an eletronic medical antihypertensive hypertensionand 1999 and prescribed a new class of record drugs were sign similar baseline June 30 antihypertensive drug Logistic regression different in patients characteristics 2000 e Pat taking Rofe and survival models treated with that had to hav
341. h department practice CLX O Kein Clin Ter 2003 Jan Feb 154 1 17 20 Italian O Ein Aspekt unter mehreren PMID 12854279 PubMed indexed for MEDLINE K Ausschlie lich 125 Handler J Drug induced hypertension J Clin Hypertens Greenwich 2003 Jan Feb 5 1 83 5 PMID 12556663 PubMed indexed for MEDLINE 129 Tsurko VV Preobrazhenskii DV Ob ukhova OA Interactions of nonsteroid anti inflammatory drugs with inhibitors of angiotensin converting enzyme in patients with rheumatic diseases a review Ter Arkh 2003 75 5 64 70 Review Russian PMID 12847902 PubMed indexed for MEDLINE 130 Wu GS Zou SQ Luo XW Wu JH Liu ZR 65 K Kein Proliferative activity of bile from congenital choledochal cyst O Ein Aspekt unter mehreren patients 7 Ausschlie lich World J Gastroenterol 2003 Jan 9 1 184 7 CLX Kein 30 PMID 12508379 PubMed indexed for MEDLINE O Ein Aspekt unter mehreren x Ausschlie lich 142 Alper AB Jr Meleg Smith S Krane NK 65 x Kein Nephrotic syndrome and interstitial nephritis associated with I Ein Aspekt unter mehreren celecoxib 7 Ausschlie lich Am J Kidney Dis 2002 Nov 40 5 1086 90 CLX Kein PMID 12407655 PubMed indexed for MEDLINE O Ein Aspekt unter mehreren x Ausschlie lich 145 Calkin AC Sudhir K Honisett S Williams MR Dawood 65 x Kein T Komesaroff PA O Ein Aspek
342. h hten AUC dar Der beispielhafte Fall der Auswirkung eines Leberschadens auf kinetischen Eigenschaften eines Arzneistoffes wurde weiter oben in Abschnitt 4 1 1 4 diskutiert Weiterhin ist bemerkenswert dass die adip sen Patienten 4 und 10 h here AUC und ty aufweisen als der Patient mit Leberschaden Der BMI der Patienten 4 und 10 betr gt jeweils 32 und 37 kg m mit einem K perfettanteil von 29 9 und 42 7 kg bei einem Gesamtk rpergewicht von 102 3 und 98 0 kg Gem der Klassifizierung der WHO liegt demnach bei Patient 4 eine Adipositas ersten Grades und f r Patient 10 eine Adipositas zweiten Grades vor Der mittlere BMI und K rperfettanteil der brigen Patienten betr gt 25 62 kg m o 3 636 Bei adip sen Patienten wurde bereits eine etwa doppelt so lange Halbwertszeit und mittlere Verweilzeit und eine ungef hr halb so gro e Eliminationskonstante f r Celecoxib ermittelt Ebenso konnte eine rund 169 h here mittlere AUC f r die Gruppe adip ser Patienten festgestellt werden Dennoch ist hier eine Ausnahme zu vermerken Ein m nnlicher Patient mit einer Adipositas zweiten Grades weist keinerlei Erh hung der vorig genannten Parameter auf im Gegenteil er zeigte eine AUC von 108 71 ng h ml und eine t1 2 von 8 07 h Aufgrund des hier diskutierten Zusammenhangs stellt sich die Frage ob bei einem Kollektiv multimorbider lterer Patienten immer noch von eine relativen Zunahme der K rperfettmasse gesprochen wer
343. h ufig bei lteren Patienten vorliegende Multimorbidit t aus welcher sich eine Polypragmasie ergibt Au erdem besteht eine im Alter ver nderte Pharmakokinetik und oder Pharmakodynamik einiger Arzneistoffe In dieser Bev lkerungsgruppe z hlen NSAIDs zu den am h ufigsten verwendeten Arzneimittel Auch der Wirkstoff Celecoxib z hlt als selektiver COX 2 Inhibitor zu dieser Arzneistoffklasse Das Nutzen Risiko Verh ltnis dieser Substanz bei lteren Patienten ist umstritten Die bisherige Datenlage hierzu ist ebenfalls sehr uneinheitlich Aus diesen Gr nden sollen im Folgenden die Daten und Erkenntnisse der hier durchgef hrten Studie an multimorbiden lteren Patienten unter Einbeziehung bekannter Daten betrachtet und bewertet werden 122 4 1 Pharmakokinetische Parameter In dieser Studie werden erstmals Daten zum pharmakokinetischen Verhalten des Arzneistoffes Celecoxib im K rper multimorbider lterer Menschen erhoben Es gibt bisher noch keinerlei Erkenntnisse ber die kinetischen Eigenschaften dieser Substanz bei multimorbiden geriatrischen Patienten Aufgrund der Fallzahl der Studie k nnen diese Werte nicht als allgemeing ltig angesehen werden Hierzu m ssten weitere entsprechend gro angelegte Studien durchgef hrt werden Dennoch k nnen die erhobenen Ergebnisse als richtungsweisend gelten da es sich hier um die ersten und einzigen verf gbaren Daten dieses Patientenkollektives handelt Die aus der durchgef hrten Studie er
344. h COX isoforms are constitutively expressed in adult mammalian kidney and Semin of the effect of traditional contribute to PGs biosynthesis Arthritis NSAIDs and Coxibs on e COX inhibition can lead to SAE in patietns whose renal function depent on PGs In Rheum 2002 renal function these patients NSAIDs and Coxibs can affect GFR e Changes in renal function may result in hypertension and edema e Results from studies are not consistent as different clinical models and designs were used Patients at risk for adverse renal events congestive heart failure or renal or hepatic disease advanced age ACE inhibitor therapy should be monitored with caution 88 Sonnenblick Reviewing results from Differnces between e Data suggest that patients treated with COX 2 inhibitors have a higher baseline EH Am J LifeLink database and COX 2 inhibitors prevalence of cardiovascular diseases compared with nonspecific NSAIDs gt Risk for Manag Care controlled clinical trials Clinical and Economic cardiovascular diseases cannot be compared directly compared between COX 2 inh and 2002 concerning the effects of Implications nonspecific NSAIDs without controlling for baseline differences in study populations COX 2 inhibitors on cardiovascular diseases e Celecoxib treatment associated with lower risk for development or worsening of hypertension and related complications e CV effects are not a class effect but rather appear to be related to
345. h a trend in favour Cele measures were chang in pain intensity measured on VAS and change in functional impairment on BASFI Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index spondylitis AS e Mean changes for pain on VAS Placebo 13mm Keto 21mm Cele 27mm p 0 006 e BASFI score Placebo 1 Keto 6mm Cele 12mm p 0 0008 e Number of patients reporting epigastric pain Placebo 8 Keto 14 Cele 13 Confirmation of Ceelcoxib s antiinflammatory effect at 200mg daily dosage with sign improvement of pain and function in patients with AS 125 199 Gallo et al Neoplasia 2001 Preclinical study To evaluate the role of COX 2 pathway in 35 head and neck cancers by analysing COX 2 expression and PGE production in relation to tumor angiogenesis and lymph node metastasis COX 2 activity was also correlated to vascular endothelial growth factor VEGF mRNA and protein expression 35 consecutive HNC patients mean age 62 3 years who underwent surgical treatment of the primary tumor at the Institut of Otolaryngology Head and Neck Surgery University of Florence April 1998 April 1999 Celecoxib Indo methacin e COX 2 mRNA and protein expression higher in tumor than in normal mucosa e PGE levels higher in tumor front zone compard with tumor core and normal mucosa p lt 0 0001 e Speci
346. h occur during the study including all deviations of laboratory values from normal ranges regardless of their relationship to the study medication Each AE is to be classified by the investigator as SERIOUS or NONSERIOUS and an assessment regarding the CAUSAL RELATIONSHIP to the study drug has to be performed If an event occurs which is both serious and causally related to the study drug it has to be reported within 15 calendar days to the german BfArM in written form using the serious adverse event form in Appendix form Bericht ber unerw nschte Arzneimittelwirkung Non serious adverse drug reactions adverse events which are both non serious and causally related to the study drug have to be notified to the BfArM at the end of the study together with the relevant summary evaluation This report contains information on the absolute and relative frequency in which the adverse drug reactions occurs The concerned Ethics Committee has to be informed about all SUSARs suspected unexpected serious reactions in written form form Bericht tiber unerwiinschte Arzneimittelwirkung SUSARs are Adverse events which are serious and causally related and unexpected unlabeled 9 1 6 Emergency Measures An adverse event will if necessary be treated symptomatically following standard medical practice In case of a serious adverse event the subject shall be kept under contrast supervision in or hospital until the pathological signs symptoms
347. h regard to optimized dose recommandations selective pharmacokinetic single and multible dose studies with 200 mg Celecoxib should be undertaken comparing non obese elderly females with males and comparing obese with non obese patients in general Curriculum Vitae Angaben zur Person Katja Hafner Flurstrasse 10 90542 Eckental Geboren 22 08 1977 in N rnberg Familienstand ledig Bildungsweg Sep 1984 Grundschule in Eckental Eckenhaid Sep 1988 Christoph Jacob Treu Gymnasium Feb 1992 Erfolgreiche Teilnahme Jugend Musiziert im Fach Klavier Jan 1994 Teilnahme Jugend Musiziert mit Gutem Erfolg im Fach Klavier Apr 1996 Teilnahme Klavier und Musiktheorie Seminar bei Prof Rosenberg und Prof Schiller Feb 1997 Teilnahme Jugend Forscht Feb 1997 Sonderpreis Umwelttechnik Bayern Jun 1997 Allgemeine Hochschulreife Bayern Okt 1998 Studium der Pharmazie an der FAU Erlangen N rnberg Sep 1998 Anerkennungspreis des Bundesumweltwettbewerbs Sep 1999 Erste Abschnitt der Pharmazeutischen Pr fung Okt 2001 Zweiter Abschnitt der Pharmazeutischen Pr fung Apr 2002 Abschluss des Pharmaziepraktikums in der Zulassungsabteilung von Pharmacia GmbH Okt 2002 Abschluss des Pharmaziepraktikums in einer ffentlichen Apotheke Dez 2002 Approbation zum Apotheker M r 2003 Doktorand bei Prof Dr C Sieber am Institut f r Biomedizin des Alterns im Auftrag der Firma Pfizer GmbH Karlsruhe Anfertigung der vorliegenden Arbeit M r 2003 Fachre
348. haften Die orale Resorption des Arzneimittels ist gut Aufgrund des Fehlens einer injizierbaren Form von Celecoxib wegen der hohen Lipophilie des Arzneistoffes konnte die absolute Bioverf gbarkeit nicht ermittelt werden Die relative Bioverf gbarkeit nach oraler Gabe liegt bei 99 Beim Menschen betr gt das Verteilungsvolumen im Steady State 455 1661 5 7 bis 7 1l kg Im Vergleich mit anderen NSAIDs ist das Verteilungsvolumen h her als erwartet was wahrscheinlich auf die hohe Lipophilie von Celecoxib zur ckzuf hren ist Die Substanz ist in vitro zu 97 an Plasmaproteine gebunden wobei die Bindung in einem Konzentrationsbereich von 0 1 10ug ml unabh ngig von der Arzneistoffkonzentration ist Ex vivo ist Celecoxib zu 97 4 0 1 unabh ngig von einer bis zum 400 fachen erh hten Arzneistoffkonzentration im Plasma In vitro Experimente zeigten dass Celecoxib beim Menschen an Albumin und a saures Glycoprotein gebunden ist Hierbei blieb der an Albumin gebundene Anteil ber einen Konzentrationsbereich von 0 1 10 ug ml konstant wohingegen der an a saures Glycoprotein gebundene Anteil eine S ttigung der Bindungsstellen im Bereich von 1 3 ug ml zeigte Die mittlere Halbwertszeit von Celecoxib betragt 11 2 Stunden Die maximale Plasmakonzentration betr gt nach einer Einzeldosis von 200 mg Celecoxib 705ug l 1 85 pmol l und wird nach 2 8 Stunden erreicht Sie ist bei lteren Frauen um etwa 100 erh ht Im therapeutischen Dosierungsb
349. hang f r das Auftreten unerw nschter Wirkungen welche die Psyche betreffen hin 2 2 1 8 Respirationstrakt Diesem K rpersystem k nnen 2 F lle von Nebenwirkungen zugeordnet werden Es handelt sich um akute eosinophilzellige Pneumonie und Pleuraerguss In einem Fall 50 ist ein geriatrischer Patient betroffen Beide Arten von Nebenwirkung werden nicht w rtlich in der Fachinformation erw hnt Im Abschnitt 4 3 Nebenwirkungen wird bei gelegentlich auftretenden Nebenwirkungen welche dem Respirationstrakt zuzurechnen sind Pharyngitis Rhinitis Sinusitis und Infektion der oberen Atemwege angegeben 2 2 1 8 1 Akute eosinophilzellige Pneumonie Pulmonale Infiltrate mit Eosinophilen umfassen ausgepr gt individuelle Syndrome die durch eosinophile pulmonale Infiltrate und normalerweise periphere Eosinophilie gekennzeichnet sind Diese Gruppe von Erkrankungen umfasst verschiedene Erkrankungen bekannter und unbekannter Herkunft darunter auch Arzneimittelreaktionen Arzneimittel induzierte eosinophilzellige Pneumonie wurde unter anderem mit Sulfonamiden Hydralazin und p Aminosalicyls urederivaten in Verbindung gebracht Eine Behandlung besteht typischerweise aus Absetzung des induzierenden Arzneimittels und dem Einsatz von Glucocorticoiden falls notwendig Akute eosinophilzellige Pneumonie wurde k rzlich als idiopatische akute febrile Erkrankung die weniger als 7 Tage andauert mit schwerer arterieller Hypoxie pulmonalen Infi
350. he 75 SKH HR 1 Celecoxib e Low and high dose Arch Dermatol randomized dose preventive effect of female hairless 200mg or Celecoxib compared with 2002 response study Celecoxib in UV mice aged 2 400mg bid controls substance was a induced skin cancer months Tumor latency period sign gift of Pfizer in hairless mice randomized into p lt 0 03 and p lt 0 003 control low Tumor multiplicity sign dose and high p lt 0 005 and p lt 0 001 dose groups e No difference in constitutive PGE levels in blood and epidermis in the Cele groups compared to controls 120 Issioui et al Randomized double Examination of the 112 healthy Group 3 Group 1 e Oral premedication with the Anesth Analg blind placebo effects of outpatients who Celecoxib Placebo vit combination was effective in 2002 controlled study Acetaminophen and received 200mg C 500mg decreasing pain and improving Celecoxib when standardized Group 3 Group 2 patients satisfaction after administered alone or anesthetic Celecoxib Acet otolaryngologic surgery in combination technique 200mg aminophen e Acetaminophen or Celecoxib before elective Acet 2000mg alone was not sign more otolaryngologic aminophen effective than Placebo in surgery 2000mg reducing postoperative pain 121 Sookvanichsilp Preclinical study To investigate the 16 pregnant Day 3 5 of Oral Oral e Indo 5mg kg d and Cele 80 et al anti implantation Wistar rats pregnancy Cel
351. hende Sehbeeintrachtigung Case Ref Nr 4 Bei dieser 81 j hrigen Patientin trat jedes Mal nach der Einname von Celecoxib f r einige Stunden ein Verlust des zentralen Sichtfeldes auf COX 2 wird auch im Auge exprimiert Somit besteht die M glichkeit einer Celecoxib vermittelten Wirkung am Auge An der bei der Patientin vorliegende Lidentz ndung sind m glicherweise COX 2 68 vermittelte Prozesse beteiligt welche durch die systemische Applikation eines COX 2 Inhibitors beeintr chtigt werden k nnen wodurch es zu einer unerw nschten Wirkung am Auge wie der oben beschriebenen kommen k nnte Dar ber hinaus verwendete die Patientin Sulfacetamid Prednisolon und Phenylephrin haltige Augentropfen zur Behandlung einer Blepharitis Lidentz ndung Die vor bergehende Sehbeeintr chtigung k nnte ebenso durch die Kombination der lokal verabreichten Wirkstoffe mit Celecoxib und deren Wirkung bzw Wechselwirkung am Auge zustande gekommen sein 2 2 1 6 2 Sehst rung Case Ref Nr 201 In diesem Fall ist die Patientin 79 Jahre alt und berichtet zwei Monate nach Therapiebeginn mit Celecoxib von seit zwei Tagen bestehenden orange farbigen Punkten in beiden Sichtfeldern Andere Ursachen f r diese St rung wurden von den Autoren durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen Es sollte aber bedacht werden dass weitere unter Umst nden am Auge zu Wechselwirkung f hrende Arzneimittel von der Patientin eingenommen wurden Dies betrifft die E
352. henschr 2005 Mar 24 130 12 698 703 Kloosterboer HJ STEAR Eine neue Wirkstoffklasse Journal f r Menopause 2004 11 Sonderheft 1 17 23 Knoppert DC Stempak D Baruchel S Koren G Celecoxib in human milk a case report Pharmacotherapy 2003 Jan 23 1 97 100 Lehninger AL Nelson DL Cox MM Prinzipien der Biochemie 2 Auflage Spektrum Akademischer Verlag Linder JD Monkemuller KE Davis JV Wilcox C M Cyclooxygenase 2 inhibitor celecoxib a possible cause of gastropathy and hypoprothrombinemia South Med J 2000 Sep 93 9 930 2 Maih fer C Schlotzer Schrehardt U Guhring H Zeilhofer HU Naumann GOH Pahl A Mardin C Tamm ER and Brune K 2001 Expression of cyclooxygenase 1 and 2 in normal and glaucomatous human eyes Invest Ophthalmol Vis Sci 42 2616 2624 Markowitz GS Falkowitz DC Isom R Zaki M Imaizumi S Appel GB D Agati VD Membranous glomerulopathy and acute interstitial nephritis following treatment with celecoxib Clin Nephrol 2003 Feb 59 2 137 42 Marks F Harrell K Fischer R Successful use of cyclooxygenase 2 inhibitor in a patient with aspirin induced asthma South Med J 2001 Feb 94 2 256 7 Marshall JL Stanfield KM Silverman L Khan KN Enhanced expression of cyclooxygenase 2 in glaucomatous dog eyes Vet Ophthalmol 2004 Jan Feb 7 1 59 62F McElnay JC et al Steady state pharmacokinetic profile of indomethacin in elderly patients and young volunteers Eur J Clin Pharmacol 1992 43 1 77 80 Mehandru S
353. her 2003 Mar 25 3 817 51 Review O Ausschlie lich PMID 12852704 PubMed indexed for MEDLINE CLX K Kein O Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 134 Whelton A 65 0 Kein COX 2 specific inhibitors and the kidney effect on O Ein Aspekt unter mehreren hypertension and oedema x Ausschlie lich J Hypertens 2002 Sep 20 Suppl 6 S31 5 Review CLX O Kein PMID 12683425 PubMed indexed for MEDLINE X Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 176 Ahmad SR Kortepeter C Brinker A Chen M Beitz J 65 Kein Renal failure associated with the use of celecoxib and x Ein Aspekt unter mehreren rofecoxib O Ausschlie lich Drug Saf 2002 25 7 537 44 Review CLX O Kein PMID 12093311 PubMed indexed for MEDLINE x Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 179 Babic Naglic D 65 0 Kein Safety of celecoxib administration x Ein Aspekt unter mehreren Reumatizam 2002 49 2 26 8 Croatian O Ausschlie lich PMID 12476757 PubMed indexed for MEDLINE CLX Kein O Ein Aspekt unter mehreren x Ausschlie lich 191 Peretz A 65 O Kein COX 2 inhibitor non steroidal anti inflammatory drugs myth X Ein Aspekt unter mehreren or reality 2 Ausschlie lich Rev Med Brux 2001 Sep 22 4 A377 80 Review French CLX O Kein PMID 11680204 PubMed indexed for MEDLINE x Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 207 Davies NM Gudde TW de Leeuw MA 65 O Kein Celecoxib a new option in the treatment of arthropathies and
354. her proportion of pat inhibitor p lt 0 001 for Ibu 16 7 but not for Nabum 5 5 or Cele 4 6 compared to Placebo 76 47 Chen et al Clin Preclinical study To evaluate the 35 NSCLC Celecoxib Pentoxi Investigation of the interaction Cancer Res Tumor IL 8 mRNA interaction between surgical fylline betw macrophages and 6 diff 2003 expression intratumor tumor infiltrating speciems from Aspirin human cancer cell LCC lines microvessel counts macrophages and patients Indometh and its effects on IL 8 mRNA and tumor infiltrating cancer cells and its acin expression IL 8 mRNA expr macrophage density effect on the Dexa In LCCs and macrophages are were measured and expression of a potent methasone measured separately after correlated with angiogenic factor IL specific coculture in presence or patient s outcome 8 tumor NF B absence of 6 anti inflammatory angiogenesis and inhibitor agents patient outcome in Interaction between non small cell lung infiltrating macrophages and cancer NSCLC cancer cells up regulates IL 8 mRNA expression especially in the cancer cells Anti inflammatory agents can suppress the induction of IL 8 mRNA expression seen in LCCs after coculture with macrophages This suppression is mediated in part through the NF B pathway 49 Becker et al Pooled data from 2 To estimate the COX Estimated 6 weeks Celecoxib Rofecoxib With
355. heum 1998 supported by Searl 4 phase II preliminary studies A 2 week OA efficacy trial a 4 week RA efficacy trial a 1 week endoscopic study of GI mucosal effects and a 1 week study of effects on platelet function To investigate the efficacy and safety of Celecoxib an anti inflammatory and analgesic agent that is not expected to cause the typical GI renal and platelet related side effects associated with inhibition of COX 1 enzyme Patiens with OA patients with RA healthy subjects with normal upper GI mucosa confirmed by endoscopy and healthy subjects with normal physical examination and laboratory test results 2 week OA 4 week RA 1 week endoscopic and 1 week platelet function study Celecoxib 40mg 200mg and 400mg bid Placebo e The 2 arthritis trials Identification of dosage levels effective in treating signs and symptoms of arthritis that were distinguishable from Placebo on standard arhtitis scales e Upper GI endoscopic study 19 developed gastric ulcers with Naproxen 500mg bid no ulcers with Celecoxib or Placebo e Study of platelet effects No meaningful effect of Celecoxib on platelet aggregation or TxB levels Aspirin caused sign decrease in 2 of 3 platelet aggregation measures and TxB levels In all 4 trials Celecoxib was well tolerated with a safety profile similar to Placebo Celecoxib achieves analgesic and ant
356. hic Stabbing Headache ISH secondary to cerebrovascular disease treated successfully with Celecoxib Transient left side hemiparesis for 18h ISH successfully treated with Celecoxib Headaches successfully treated with Celecoxib Cele 100mg d was decided because patient was on anticoagulant therapy partial relief of her symptoms 72 hours after Cele 100mg bid the patient became asymptomatic for ISH 6 days after withdrawing Cele the symptoms reappeared Cele was prescribed for treatment of ISH After 6 days the patient became asymptomatic After 60 days Cele was withdrawn ISH reappeared After reintroduction the patient became asymptomatic again After 2 weeks Cele the patient became asymptomatic Interruption of Cele did not cause reoccuring headaches Good ISH response to COX 2 inhibitors is in accordance with previous reports of Indomethacin responding headaches Low side effects of Coxibs places them as safe therapeutic option in this type of headache 153 138 Schneider et 52 year old 8 days 200mg d for Despite maximum Fatal acute multiple Although no conclusive al Lancet man cervico care support the pat organ failure proof Cele may trigger 2002 brachial died 8 days after presumably after such reaction with 2 neuralgia admission to hospital diffuse allergic possible mechanisms vasculitis with Allergic reaction diffuse necrotic linked to
357. hl ssen gelangen die Autoren der vier in Abschnitt 2 2 2 1 aufgef hrten Einzelf lle einer erh hten INR die zusammen mit Warfarin und Celecoxib bei lteren Frauen beobachtet wurde Insgesamt kann hier ein Trend f r eine Interaktion dieser Arzneimittel speziell bei lteren Patienten erkannt werden Informationen zum Einsatz selektiver COX 2 Inhibitoren bei Patienten mit Aspirin induziertem Asthma stellen Martin Garcia et al Ref Nr 67 bereit In einer Gruppe Patienten mit Aspirin bzw NSAID induziertem Asthma wurde Celecoxib 200 mg von allen Teilnehmern gut vertragen Dies legt den Schluss nahe dass der Wirkstoff Celecoxib m glicherweise eine sichere Behandlungsalternative gegen ber nicht selektiven NSAIDs f r diese Patienten darstellt Leider fehlt in der Studie eine Vergleichgruppe mit einem traditionellen NSAID wobei die entsprechende Studiendurchf hrung aus ethischer Sicht sicher nicht ganz unproblematisch sein d rfte hnliches konnte auch im Falle einer 86 79 j hrigen Patientin wie unter Abschnitt 2 2 3 3 aufgef hrt beobachtet werden bei der sich Celecoxib als sichere Behandlungsalternative zu traditionellen NSAIDs erwies Dennoch ist die Erfahrung hierzu noch sehr begrenzt so dass bei dem Einsatz von Celecoxib bei lteren Patienten mit NSAID induziertem Asthma weiterhin Vorsicht geboten ist Die bis zum Zeitpunkt der abschlie enden Literatursuche einzige Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik lterer im V
358. hl 28 mit Celecoxib und 5 mit Placebo II Literaturteil Allgemein kann die Substanz Celecoxib und deren Einsatz in den zugelassenen Indikationsgebieten rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis als wissenschaftlich ausreichend untersucht betrachtet werden Im klinischen Alltag ergeben sich jedoch h ufig Fragestellungen die nicht oder nur unzureichend mit Hilfe der bereits vorhandenen seri sen Fachliteratur beantwortet werden k nnen Bei nahezu allen Arzneimitteln ist die Datenlage zur Anwendung bei lteren und speziell bei lteren multimorbiden Patienten unzureichend Ein Gesichtspunkt hierf r ist sicherlich dass im Rahmen einer Arzneimittelzulassung nicht verpflichtend Daten dieser speziellen Bev lkerungsgruppen gefordert werden Die Forderung nach diesen Daten w re aber auch mit gro en Schwierigkeiten verbunden da ein Patientenkollektiv 65 j hriger oder lterer und unter Umst nden multimorbider Patienten in Studien nur sehr schwer zug nglich ist Dies w rde wiederum den Prozess der allgemeinen Verf gbarkeit eines neuen Medikamentes verz gern wodurch Betroffene l nger auf verbesserte Therapiem glichkeiten warten m ssten Um heute die Ziele einer klinischen Studie siehe Anhang 1 Studienprotokoll sinnvoll und pr zise zu formulieren ist eine genaue Kenntnis bereits belegter und bekannter Sachzusammenh nge des jeweiligen Gebietes essentiell In den beiden folgenden Teilen der Arbeit Il Literaturteil und Ill Klinische Stu
359. hnik die f r die Analyse von Verbindungen mittlerer Polarit t geeignet ist In Abb 7 wird der APCI 101 Prozess f r den positiven Polarisationsmodus d h es werden positiv geladene Substanzionen erzeugt veranschaulicht Zun chst spr ht die APCI D se die Probenl sung als fein verteilte Tr pfchen ein Diese werden dann 450 C verdampft Stickstoff N2 wird als Schutz bzw Transportgas und als Reaktand Gas bei einer Flussrate von jeweils 80 und 40 arbitrary units eingesetzt Am Ende des Heaters Heizr hre zum Verdampfen des L sungsmittels befindet sich eine Nadel die unter Hochspannung steht Hier entstehen in einer Reihe von chemischen Reaktionen lonen aus den L sungsmittel und den Stickstoffmolek len Durch Stossprozesse mit den Probemolek len bilden sich Probeionen Diese gelangen in den MS Detektor und werden dort nach Masse zu Ladungsverh ltnis getrennt und analysiert Der bergang von Celecoxib wurde durch Selected Reaction Monitoring SRM verfolgt mit einer maximalen Automatic Gain Control AGC lonenaufbewahrungszeit in der lonenfalle Analysator des Massenspektrometers von 500 ms und einer Massenisolationsbreite von 2 u Bei den Messungen werden nur die Massen der Mutter bzw Tochterfragmente betrachtet alle anderen Signale werden ausgeblendet Die Vorteile dieser Technik liegen in ihrer Schnelligkeit Empfindlichkeit und Spezifit t SAMPLE VAPORIZER SAMPLE M H TUBE INNER TUBE AND eae 500 C SOLVE
360. hzeitigen Gabe anderer Arzneimittel empfohlen wird Die interagierenden Arzneistoffklassen werden einzeln aufgef hrt darunter auch Neuroleptika z B Risperidon Levomepromazin und Phenothiazin selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer z B Sertralin und nichtsteroidale Antirheumatika Auch in Lehrb chern wird auf die M glichkeit einer Plasmaspiegelerh hung von Lithium mit nichtsteroidalen Antiphlogistika ACE Hemmern und SSRI hingewiesen Weiterhin beschreibt der Abschnitt 13 3 Pharmakokinetik und Bioverf gbarkeit der Fachinformation eines Lithiumacetat haltigen Pr parates dass Lithium haupts chlich ber die Niere ausgeschieden wird und die renale Lithium Clearance bei inkurrenten Infektionen Erbrechen Durchfall Fl ssigkeitsmangel und durch Medikamente reduziert sein kann und dadurch eine Intoxikation hervorgerufen werden kann Patienten bestehenden Dehydratation hingewiesen Es sei hier auf die h ufig bei lteren Durch die Beteiligung des COX 2 Isoenzyms an renalen Regulationsmechanismen wie beispielsweise der Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung und tubul rer Funktionen kann eine Hemmung des Enzyms durch einen COX 2 Inhibitor unter bestimmten Bedingungen zu einer verminderten Nierenleistung f hren Als wahrscheinlichster Mechanismus wird die Beeintr chtigung der renalen Durchblutung angenommen welche zu einer verminderten glomerul ren Filtrationsrate und Erh hung der Absorption i
361. i inflammatory efficacy in arhtritis without showing any evidence of 2 of the toxic effects of COX 1 inhibition associated with NSAIDs 140 Table III Case Reports Pfizer GmbH Summary of Case Reports Celecoxib Ref Investigator Patient Treat Celecoxib Histrory Concomitant Medication Symptoms and Results J Title ment Dosage Laboratory Year Durati Observations Sponsor on 4 Coulter et al 81 year old 3 100mg d Weekly eye drops for Eye drops containing Central loss of vision 5 further reports of visual BMJ 2003 man weeks blepharitis normal Sulfacetamide for a few hours after disturbance with Cele BP Prednisolone each dose Cele gt from general practioneers Phenylephrine Acute Temporary are described Visual Impairment Use of Cele and Rofe is 78 year old 2days 50mg d Serum cholesterol lt Diltiazem SL 90mg bid associated with temporary man Rofecoxib Ammol l and normal Atorvastatin 10mg d Blurred vision gt visual impairment This BP Aspirin 100mg d Acute Temporary effect has also been Visual Impairment reported with conventional NSAIDs 26 Bandyo 57 year old 7 days 200mg d None within 2 months prior Rash with redness FDE is a common padhyay D woman to the onset of the rush and intense burning distinctive and specific Clin Exp Past history of several sensation on the cutaneous reaction Dermatol sulfonamide ingestions but abdomen with a induced by drugs This is 2003 with
362. ib seems to be an effective acute and chronic analgesic in OA 79 56 Yokoro et al Braz J Med Biol Res 2003 Preclinical study Arthritis is induced by injection of Mycobacterium butyricum Adrenal ectomized old rats were treated with Dexamethasone or Celecoxib To compare the intensity and frequency of arthiritis in old and juvenile rats and determine the role of endogenous glucocorticoids in hyperalgesia and edema in old arthritic rats 12 old 8 12 months and 10 juvenile 2 months female rats Two groups of old rats controls and bilateral adrenal ectomized n 11 21 days Celecoxib 3mg kg d Dexa methasone 0 01 or 0 1 mg kg d e Dexamethasone abolished hyperalgesia response of adrenalectomy gt Suggestion Specific participation of endogenous corticoids in pain modulation in old arthritic rats e Slight and short lived reduction of increased hyperalgesia frequency with Celecoxib gt COX 2 participation in early phase of arthritic pain e Edema response was independent of the precense of adrenals in old animals and was not affected by Celecoxib 80 57 Brenner et al Randomized double To analyse the 12 young 15 days Celecoxib Diclofenac e Diclofenac Clin blind crossover study influence of age and 32 5yr Drug free 200mg bid 75mg bid AUC larger in younger vs Pharmacokinet under steady state CYP2C9
363. ich in diesem Fall um einen 57 Jahre alten Mann der sieben Tage nach Einnahme von t glich 200 mg Celecoxib wegen des Auftretens einer allergischen Hautreaktion vorgestellt wurde Der Patient erhielt zeitgleich keine weiteren Medikamente und zeigte in der Vergangenheit keine allergischen Reaktionen bei mehrfacher Einnahme von Sulfonamiden Die von den Autoren diagnostizierte Reaktion wird durch ein oder mehrere scharf abgegrenzte erythemat se Lesionen in denen nach Aufl sung der akuten Entz ndung eine Hyperpigmentierung auftritt charakterisiert Bei wiederholtem Ausl sen der Reaktion tritt die Lesion an der selben Stelle auf die Lesion ist sozusagen lokal Lokale Exantheme wurden in Zusammenhang mit Phenolphthalein Sulfonamiden Tetracyclinen Phenylbutazon NSAIDs und Barbituraten beobachtet Nachdem der Patient w hrend dem Auftreten der Symptome nur Celecoxib einnahm und diese sieben Tage nach Beginn der Einnahme auftraten besteht kein Zweifel daran dass in diesem Fall Celecoxib die allergische Reaktion ausl ste 2 2 1 1 2 3 Cutane Vasculitis Vasculitiden stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar die durch den gemeinsamen Befund destruktiver entz ndlicher Prozesse in den W nden von Blutgef en verbunden sind Gem der aktuellen Klassifikation sind 20 verschiedene Formen primarer Vasculitis bekannt wozu auch die kutane leukozytoklastische Angiitis Hypersensibilit tsvasculitis z hlt Basierend
364. ie Gruppe der NSAR hingewiesen Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und Naproxen f hrte zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust Aufgrund des Fehlens von Interaktionsstudien mit anderen NSAR ist jedoch nicht bekannt ob hier f r alle NSAR ein erh htes Risiko besteht Die gleichzeitige Gabe von NSAR und Clopidogrel sollte daher mit Vorsicht erfolgen Dar ber hinaus ist beachtenswert dass der Carboxyls ure Metabolit von Clopidogrel die Aktivit t von CYP2C9 hemmen kann Nachdem Celecoxib haupts chlich ber CYP2C9 metabolisiert wird kann eine Hemmung dieses Enzyms durch Clopidogrel theoretisch zu einer Erh hung der Arzneistoffplasmaspiegel von Celecoxib f hren Ob und welche Auswirkungen eine solche Plasmaspiegelerh hung von Celecoxib auf das Blutungsrisiko hat ist nicht bekannt Es ist aber bekannt dass COX 2 Inhibitoren wie Celecoxib normalerweise die Pl ttchenfunktion nicht beeinflussen 3 3 Diskussion Reviews Aufgrund einer offenbar uneinheitlichen Datenlage wird dieser der Einfluss selektiver COX 2 Inhibitoren auf die Nierenfunktion auch in den Reviews kontrovers diskutiert Ein m glicher Grund f r die unterschiedliche Studienergebnisse k nnte die Verwendung verschiedener klinischer Modelle und Studienkonzepte sein Zusammenfassend kann jedoch im Hinblick auf das Risiko kardiorenaler unerw nschter Arzneimittelwirkungen festgestellt werden dass in der Mehrzahl der hier aufgef hrten Ver f
365. ientin ausl sten oder ob durch den verminderten Volumenstatus und die COX 2 Inhibition die renale Lithiumclearance herabgesetzt war und dies zu den erh hten Serum Lithiumspiegeln und der Symptomatik f hrte kann daher nicht abschlie end gekl rt werden 2 2 2 3 Interaktion mit Clopidogrel Der Fall einer intrazerebralen Blutung der mit einer Wechselwirkung zwischen Celecoxib und Clopidogrel in Zusammenhang gebracht wird trat bei einer 86 Jahre alten Patientin auf Aufgrund des Patientenalters kann diese potentielle Wechselwirkung mit der Gruppe lterer Patienten in Verbindung gebracht werden Case Ref No 156 Drei Wochen nach Beginn einer Therapie mit Clopidogrel und Celecoxib wurde bei einer 86 j hrigen Patienten eine intrakranielle Blutung diagnostiziert Nach Ansetzen dieser Therapie erholte sich die Patientin vollst ndig Die Autoren vermuten daher dass die gleichzeitige Gabe von Celecoxib und Clopidogrel die Blutungsneigung bei lteren Patienten erh hen kann Die Autoren argumentieren mit 76 einer m glichen pharmakokinetischen Interaktion der beiden Substanzen ber CYP2C9 oder CYP2D6 Eine m gliche Interaktion an CYP2C9 w rde zu einer Plasmaspiegelerh hung von Celecoxib f hren da Celecoxib ber CYP2C9 metabolisiert wird und Clopidogrel dieses Enzym in vitro hemmt Das dies zu einer erh hten Blutungsneigung f hrt ist mechanistisch jedoch scher zu begr nden da Celecoxib nachweislich keinen Einfluss auf die Thr
366. ierf r schlussfolgerten die Autoren scheinen sich COX 2 Inhibitoren am besten zu eignen da eine erh hte COX 2 Expression in degenerativen Neuronen des Gehirns wie dies bei Alzheimer der Fall ist und eine Hemmung proinflammatorischer Transkriptionsfaktoren durch Hemmung der COX 2 festgestellt wurde 2 3 3 Einfluss einer Therapie mit COX 2 Inhibitoren auf die Nierenfunktion Die Daten aus klinischen Studien zum Einfluss selektiver COX 2 Inhibitoren auf die Nierenfunktion sind uneinheitlich Aufgrund physiologischer Kenntnisse und Anwendungserfahrungen mit selektiven wie nicht selektiven NSAIDs empfiehlt Brater Ref Nr 76 Patienten deren Risiko f r renale Nebenwirkungen erh ht ist d h solche mit dekompensierter Herzinsuffizienz renalen oder hepatischen Erkrankungen fortgeschrittenem Alter oder ACE Inhibitor Therapie mit Vorsicht zu behandeln 2 3 4 Einfluss einer Therapie mit COX 2 Inhibitoren auf das Kardiovaskularsystem Hinsichtlich einer m glichen Beeinflussung des Blutdrucks durch COX 2 Hemmer ebenso wie mit nicht selektiven NSAIDs kommt Frishman et al Ref Nr 135 zu dem Schluss dass bestimmte Patientengruppen solche mit bestehender Hypertonie anderen kardiovaskul ren Erkrankungen Nieren oder Leber Problemen und ltere Patienten mit rheumatoider Arthritis bei der Behandlung mit NSAIDs engmaschig berwacht werden sollten ber das Risiko kardiovaskul rer thrombotischer Ereignisse mit Celecoxib und Rofecoxib diskutiere
367. ifikanzniveaus f lschlicherweise nicht signifikanterr Zusammenhang ausgeschlossen werden 4 2 4 Post Hoc ermittelte physiologische Faktoren BCM FFM ECM TBW und ECW F r alle hier diskutierten Faktoren konnten mit dem Mann Whitney U Test bei den Studienteilnehmern signifikante Unterschiede zwischen den Geschlechtern nachgewiesen werden Dennoch ergaben sich auch f r diese Faktoren keinerlei signifikante Zusammenh nge mit den pharmakokinetischen Arzneistoffeigenschaften 139 Obwohl sich das mittlere K rpergewicht der m nnlichen und weiblichen Studienteilnehmer nur um rund 16 unterscheidet liegen f r die K rperzellmasse die fettfreie Masse die extrazellul re Masse das K rperwasser und das extrazellul re Wasser Unterschiede von ber 35 vor Wie in Abschnitt 4 1 1 bereits angedeutet sind deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede f r die kinetischen Parameter in der Gruppe nicht adip ser Patienten zu beobachten F r diese kinetischen Parameter k nnten physiologische Einflussfaktoren existieren wie der K rperfettgehalt bei adip sen Patienten die sich bei den Geschlechtern stark unterscheiden Da f r oben genannte Parameter signifikante geschlechtspezifische Unterschiede nachgewiesen werden konnten liegt es nahe hier nach einem Bezug zu dem unterschiedlichen kinetischen Verhalten der Substanz zu suchen Wird der Einfluss des K rperfettgehaltes auf das Verteilungsverhalten des Wirkstoffes bei nicht adip sen Patienten
368. igen Bewertungen speziell ltere Patienten Alle zugrundeliegenden Studien k nnen als retrospektive Untersuchungen zur Ermittlung der Behandlungskosten betrachtet werden Hinsichtlich der Behandlungskosten lterer Patienten kommen Maetzel et al zu dem Schluss dass die COX 2 Inhibitoren Celecoxib und Rofecoxib konomisch attraktive Behandlungsm glichkeiten bei Risikopatienten und lteren Patienten darstellen Becker et al ver ffentlichen im Jahr 2003 dass die t glichen Behandlungskosten mit Celecoxib 0 16 weniger als mit Rofecoxib betragen Die Kosten wurden anhand von Daten aus klinischen Studien an lteren hypertensiven an Osteoarthritis leidenden Patienten ermittelt Eine in China durchgef hrte Kostenbewertung zur Behandlung von Arthritispatienten mit ulzerativen Blutungen in der Vorgeschichte ergab um 11 geringere durchschnittliche Kosten mit Celecoxib im Vergleich zu der Kombination aus Diclofenac und Omeprazol Beachtenswert ist dass die durchschnittlichen Behandlungskosten f r Patienten mit wiederkehrenden Blutungen in der Celecoxib Gruppe signifikant h her lagen als bei der mit Diclofenac und Omeprazol behandelten Gruppe Des Weiteren kamen Untersuchungen in Europa zu dem Schluss dass Celecoxib als Therapiem glichkeit bei Osteoarthritis mit g nstigem Kosten Nutzen Profil in Betracht gezogen werden sollte da es die berlebensrate der Patienten erh hte und die Anzahl der Tode geringer 42 waren im Vergleich zu
369. igkeitsmediums Durch einen erh hten Magen pH lterer Menschen w rde sich die L slichkeit von Celecoxib mit pKs 11 1 verbessern was aber wie oben gezeigt nicht automatisch zu einer Erh hung der resorbierten Arzneistoffmenge f hren muss Vorstellbar w re somit eine im Alter erh hte gastrointestinale Permeabilit t durch altersbedingte Ver nderungen der Membrandicke h Ursache der erh hten Membranpermeabilitat stellen m glicherweise die f r hohes Alter beschriebenen Strukturver nderung von Proteinen oder deren Die Richtigkeit dieser Uberlegungen Modifikation durch Glycosilierung und Oxidation dar vorausgesetzt w rden sich beide Diffusionskoeffizienten des Arzneistoffes aufgrund der erh hten Membranpermeabilitat vergr ern Dies f hrte zu einer Vergr erung von ka womit sich ebenfalls eine erh hte Resorptionsgeschwindigkeit erg be Die Membranpermeabilit t k nnte somit den entscheidenden Einflussfaktoren f r eine mit dem Alter abnehmende Plasmaspiegel Maximumzeit darstellen 145 4 3 1 2 Zusammenhang Alter Fl che unter der Konzentrationszeitkurve vom Zeitpunkt der letzten Messung bis Unendlich AUC Bei Betrachtung des Streudiagramms in Abschnitt 3 1 5 2 f llt auf dass die Patienten Nummer 4 6 und 10 deutlich h here AUC aufweisen als die brigen Patienten Ein nutritiv toxischer Leberschaden bei Patient Nummer 6 und Adipositas der beiden anderen Patienten stellen wahrscheinlich die Ursache der er
370. ils durch ven se Punktion 2 3 1 Konzentrationsbestimmung von Celecoxib im Plasma Bei den jeweiligen Punktionen werden ca 7 5 ml Patientenblut in eine EDTA beschichtete Monovette entnommen Die Proben lagern dann bis maximal acht Stunden bei 4 C und werden danach einer Beckman USA Model J2 21 Zentrifuge bei 3000 U min f r 10 Minuten bei 4 C zentrifugiert Direkt im Anschluss wird das Plasma in 2 ml Kunststoff Schraubdeckel Test Tubes von Sarstedt mit einer Eppendorf Pipette abgehoben verschlossen und bei 40 C gelagert Pro Messwert wurden so wenigstens 2ml Plasma f r eine Doppelbestimmung zur Durchf hrung der Konzentrationsmessung bereitgestellt Die Proben wurden nicht l nger als 2 Monate aufbewahrt Die Konzentrationsbestimmung wird am Institut f r klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universit t Erlangen N rnberg unter der Leitung von PD Dr B Hinz durchgef hrt Daher wurden die bei 40 C gelagerten Proben zu vorher vereinbarten angemessenen Zeitpunkten von N rnberg nach Erlangen verbracht F r den Transport wurden die Proben in einer Styroporbox auf Eis gelagert und mit Eis bedeckt so dass sie f r mindestens 5 weitere Stunden gefroren bleiben mit einem Pkw 100 transportiert Die Proben wurden so aufgeteilt dass alle Proben eines Patienten zusammenhangend an einem Tag aufgearbeitet werden konnten Die Aufarbeitung der gefrorenen Plasmaproben sowie die Bestimmung der Konzentration von Celecoxib wur
371. im Vergleich zu nicht adip sen Patienten durchgef hrt werden Wenn Wirkung und Anwendungssicherheit als die Hauptkriterien bei der Arzneimitteltherapie gelten d rfen wie erst k rzlich am Beispiel Rofecoxib eindrucksvoll unter Beweis gestellt ist die Erfahrung mit den jeweiligen Pr paraten bei klinischem Einsatz die bedeutendste aller Informationsquellen Alle hier gegebenen Empfehlungen sollten vor dem Hintergrund gesehen werden dass Celecoxib momentan der COX 2 Inhibitor ist f r den die umfangreichste klinische Erfahrung vorliegt Alle weiteren momentan f r Patienten verf gbaren COX 2 Inhibitoren in oraler Darreichungsform wurden erst k rzlich eingef hrt weshalb zu diesen Pr paraten weit weniger Untersuchungsdaten vorliegt 154 Vv Zusammenfassung Breite Anwendung bei alteren Patienten finden nicht steroidale Antiphlogistika und Analgetika kurz NSAIDs zu denen auch die selektiven Cyclooxygenase 2 Inhibitoren gez hlt werden Aufgrund physiologischer Ver nderungen vorliegender Erkrankungen bestehende Medikamententherapie Patientencompliance ver nderter biopharmazeutischer und pharmakokinetischer Eigenschaften eines Wirkstoffes bei lteren Menschen stellt die Pharmakotherapie lterer Patienten immer eine gewisse Herausforderung dar Die Behandlung geriatrischer Patienten wird aber aufgrund der Bev lkerungsstruktur von immer gr erer Bedeutung F r Hinweise zur Therapie geriatrischer Patienten mit COX 2 Inhibitoren wurd
372. in patients with hypertension Q Ein Aspekt unter mehreren 29 Hypertension 2003 Sep 42 3 310 5 Epub 2003 Jul 21 PMID 12874094 PubMed indexed for MEDLINE Ausschlie lich 73 Rolland P Verdaris M Case report multiple physicians polypharmacy and patient counseling J Am Pharm Assoc Wash DC 2003 Sep Oct 43 5 550 PMID 14626742 PubMed indexed for MEDLINE 75 Chow LW Wong JL Toi M 65 x Kein Celecoxib anti aromatase neoadjuvant CAAN trial for locally O Ein Aspekt unter mehreren advanced breast cancer preliminary report g Ausschlie lich J Steroid Biochem Mol Biol 2003 Sep 86 3 5 443 7 CLX Kein PMID 14623542 PubMed indexed for MEDLINE D Ein Aspekt unter mehreren x Ausschlie lich 76 Burak Cimen MY Cimen OB Eskandari G Sahin G 65 x Kein Erdogan C Atik U O Ein Aspekt unter mehreren In vivo effects of meloxicam celecoxib and ibuprofen on free O Ausschlie lich radical metabolism in human erythrocytes CLX Kein Drug Chem Toxicol 2003 Aug 26 3 169 76 X Ein Aspekt unter mehreren PMID 12953657 PubMed indexed for MEDLINE 7 Ausschlie lich 82 Finucane TE Pain management in patients with osteoarthritis JAMA 2003 Jul 2 290 1 36 author reply 36 No abstract available PMID 12837705 PubMed indexed for MEDLINE 84 Bandyopadhyay D Celecoxib induced fixed drug eruption Clin Exp Dermato
373. ind sekund re Organsch digungen anderer Organe Bei unbehandelter Krankheit sterben ca 10 15 durch Entwicklung einer Niereninsuffizinez Es k nnte bei dieser Patientin eine Vorsch digung der Niere vorgelegen haben Diese m gliche Ursache wird von den Autoren nicht in Betracht gezogen Au erdem liegen 7 Monate zwischen dem Beginn der Celecoxib Einnahme und der Entwicklung der Symptomatik Die Patientin hatte eine 24 Stunden Eiwei ausscheidung von 4 5 g d also eine gro en Proteinurie 1 Monat nach Absetzten von Celecoxib sank die 24 Stunden Eiwei ausscheidung deutlich auf 1 6 g d womit Celecoxib sicherlich als mit ausl sender Faktor der membran sen Glomerulopathy gelten kann 2 2 1 2 2 Papillennekrose Case Ref Nr 53 Zu den tubulointerstitiellen Erkrankungen der Niere z hlt auch Papillennekrose Diese wird gelegentlich mit Hematurie und sogar mit Nierenkolik infolge einer Obstruktion des Ureter durch nekrotisiertes Gewebe assoziiert Eine renale Papillennekrose tritt vor allem bei Entz ndungen der Nieren in Kombination mit Diabetes mellitus sowie bei Schmerzmittelmissbrauch bezeichnet als Analgetikanephropathie auf Die Anf lligkeit der renalen Papille durch Phenacetin Schaden zu nehmen wird auf die Ausbildung eines Gradienten des Acetaminophenmetaboliten zur ckgef hrt der in der Papillenspitze zehnfach h here Konzentrationen als im renalen Kortex erreicht Dieser Konzentrationsgradient bewirkt eine passive
374. inem Fall Levothyroxin und Allopurinol von den 15 Herzglykoside Lipidsenker Magen Darm Therapeutika Lactulose Loperamid Studienpatienten eingenommen 3 1 5 Zusammenh nge pharmakokinetischer Parameter mit pharmakodynamischen Parametern sowie mit physiologische Faktoren und der Anzahl eingenommener Arzneimittel Gem Studienprotokoll sollen die potentiellen Einflusse des Alters des Geschlechts der Zahl der erkrankten K rpersysteme der Zahl der eingenommener Wirkstoffe des Body Mass Index und der K rperfettmasse auf die pharmakokinetischen Parameter sowie eine m gliche Beeinflussung des Blutdrucks oder der Pulsfrequenz durch Einnahme von einmal 200 mg Celecoxib gepr ft werden Zu diesem Zweck wurde der jeweilige Korrelationskoeffizient nach Spearman und Pearson berechnet und gepr ft Wie eingangs beschrieben konnten die Korrelationen zu den Variablen Alter Geschlecht Body Mass Index Anzahl der erkrankten K rpersysteme und Anzahl der eingenommenen Arzneimittel mit n 15 berechnet werden die Korrelationen zum K rperfettanteil mit n 13 und die Korrelation zu den dynamischen Variablen Puls und Blutdruck mit n 11 In Tabelle 11 sind die Variablenpaare aufgef hrt f r die eine signifikante Korrelation ermittelt wurde Diese signifikanten Zusammenh nge werden in den Ergebnissen dargestellt und nachfolgend diskutiert F r alle weiteren gem Protokoll gepr ften Variablen bestehen keinerlei signifikante Zusammenh nge Eine
375. iner Grundkrankheit mit Ver nderungen von Flie bedingungen und Flie eigenschaften des Blutes h ufig in Kombination mit organischen Digitalartherienver nderungen Das prim re Raynaud Syndrom findet sich zweimal h ufiger bei Frauen als bei M nnern manifestiert sich postpubert r und klingt in der Menopause ab das Sekund re Raynaud Syndrom kommt in Abh ngigkeit von der Grunderkrankung in allen Altersklassen vor Beispiele f r Ursachen des sekund ren Raynaud Syndrom sind u a Lupus erythematodes chronische Polyarthritis Arteriosklerose h matogene Erkrankungen chronische Intoxikationen z B mit Pilzen Medikamente wie Sympathomimetika Rezeptorblocker Mutterkornalkaloide hormonelle Kontrazeptiva Clonidin und Zytostatika Bei Arzneimitteln werden als h ufigste Ursache P Rezeptorblocker genannt Interessanterweise werden auch Pavovirus B19 und Heliobacter pylori mit dem Auftreten des sekund ren Raynaud Syndrom in Verbindung gebracht Case Ref Nr 213 Bei der 42 j hrigen Patientin trat die beschriebene Nebenwirkung bereits nach Einnahme von zwei einzelnen Dosen auf bei der 37 j hrigen Patientin eine Woche nach Beginn der Einnahme von zweimal t glich 100 mg und bei der 41 Jahre alten Patientin erst 2 Monate nach Therapie mit zweimal t glich 200 mg Celecoxib Die Autoren vermuten dass sich bei Patienten mit bekanntem prothrombotischen Status und erh hter TxA Produktion das Thromboserisiko erh ht wenn diese
376. iner Hyperkaliamie wird diesem System zugeordnet obwohl diese gem ICD 10 im Abschnitt V Endokrine Ern hrungs und Stoffwechselkrankheiten aufgef hrt wird da der Kaliumhaushalt durch die Niere reguliert wird Die Fachinformation gibt zu diesem K rpersystem abnormale Nierenfunktionstests Kreatinin erh ht Blut Harn Stickstoff erh ht Hyperkali mie und akutes Nierenversagen an Damit sind in 8 F llen 57 14 bereits bekannte Nebenwirkungen beschrieben Hierbei handelt es sich in 7 F llen um akutes Nierenversagen und in einem um Hyperkali mie 55 Die brigen 6 Einzelf lle beschreiben jeweils in einem Fall membran se Glomerulopathy Papillennekrose nephrotisches Syndrom und akute interstitielle Nephritis Oligurie sowie 2 F lle akute interstitielle Nephritis 2 2 1 2 1 Membran se Glomerulopathy Case Ref Nr 48 Eine der Hauptursachen des idiopathisch nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen H ufigkeit 30 bis 40 ist die membran se Glomerulopathy Weiterhin werden Infektionen systemische Autoimmunerkrankungen Neoplasmen Arzneimittel und andere verschiedene Erkrankungen wie beispielsweise Diabetes mellitus und Morbus Crohn in Verbindung gerbacht Bei Arzneimitteln werden Gold Penicillamine Captopril NSAIDs Probenecid Trimethadion Chlormethiazol und Quecksilber genannt Bei der hier beschriebenen 78 j hrigen Patientin besteht seit 22 Jahren eine Hypertonie Komplikationen bei Bluthochdruck s
377. ing physicians in biomedical research involving human patients adopted by the 18 World Medical Assembly Helsinki Finland 1964 and later revisions As stated in the German SmPC there is little experience about the use of celecoxib in patients with renal impairment and the pharmacokinetics in this group of patients is not yet analysed Therefore this study is conducted to learn more about the efficacy and safety of celecoxib in subjects aged 65 years or elder and suffering from more than one disease or insufficiency Only insufficient data are published concerning celecoxib related cardiac or renal adverse events or studying some dynamic functions during the use of celecoxib in elderly patients 4 STUDY OBJECTIVES AND ENDPOINTS 4 1 Objectives The present study is conducted to assess the pharmacokinetics of a single oral dose 200 mg celecoxib administered at 8 00 a m after 8 hours fasting period in multimorbid elderly patients 4 1 1 Primary Objectives Pharmacokinetics Cmax and AUC for celecoxib 4 1 2 Secondary Objectives Pharmacokinetics e tmax tin and MRT Pharmacodymanics e Pulse diastolic and systolic blood pressure e BMI body mass index body weight kg height m and body fat Safety Parameters e Any AE occuring during the study period 5 STUDY DESIGN AND DESIGN RATIONALE The study is conducted in a single centre controlled open labeled fashion assessing the clinical pharmacokinetics of celecoxi
378. inhibitor use Lancet 2000 Feb 26 355 9205 753 No abstract available PMID 10703829 PubMed indexed for MEDLINE 234 Blain H Jouzeau JY Blain A Terlain B Trechot P Touchon J Netter P Jeandel C Non steroidal anti inflammatory drugs with selectivity for cyclooxygenase 2 in Alzheimer s disease Rationale and perspectives Presse Med 2000 Feb 12 29 5 267 73 Review French PMID 10701410 PubMed indexed for MEDLINE 235 Leese PT Hubbard RC Karim A Isakson PC Yu SS Geis GS Effects of celecoxib a novel cyclooxygenase 2 inhibitor on platelet function in healthy adults a randomized controlled trial J Clin Pharmacol 2000 Feb 40 2 124 32 PMID 10664917 PubMed indexed for MEDLINE 236 Megeff CE Strayer SM Celecoxib for rheumatoid arthritis J Fam Pract 2000 Feb 49 2 108 9 No abstract available PMID 10718683 PubMed indexed for MEDLINE 55 237 Reddy BS Hirose Y Lubet R Steele V Kelloff G Paulson S Seibert K Rao CV Chemoprevention of colon cancer by specific cyclooxygenase 2 inhibitor celecoxib administered during different stages of carcinogenesis Cancer Res 2000 Jan 15 60 2 293 7 PMID 10667579 PubMed indexed for MEDLINE 238 Grob M Scheidegger P Wuthrich B Allergic skin reaction to celecoxib Dermatology 2000 201 4 383 No abstract available PMID 11146365 PubMed indexed for MEDLINE 239 Emery P Zeidler H Kvien TK Guslandi M Naudin R Stead H Verburg
379. ining occurence rates of multimorbidity J Clin Epidem 2001 54 675 679 Wallace J L Nonsteroidal anti inflammatory drugs and gastroenteropathy The second hundred years Gastroenterology 1997 112 1000 16 94 161 Werner U Werner D Pahl A Mundkowski R Gillich M Brune K Investigation of pharmacokinetics of celecoxib by liquid chromatography mass spectrometry Biomed Chromatogr 2002 16 56 60 www bfarm de de Presse mitteil_2004 index php more 0416 php www ernaehrung de lexikon nieren Lexikon_P Papillennekrose html www fda gov bbs topics news 2004 NEWO1 144 html www fda gov medwatch report meddra htm www nih gov news pr dec2004 od 20 htm www ipicture de daten demographie_deutschland htm www meddramsso com NewWeb2003 index www mentalhealth com copyright 1995 2003 by Phillip W Long M D Effexor Venlafaxin HCl Canadian Monograph www vis ernaehrung bayern de de left fachinformationen ernaehrung uebergewicht bmi htm V Summary Non steroidal anti inflamatory drugs NSAIDs including selective Cycloxygenase 2 inhibitors are widely used in the therapy of elderly patients As physiological changes different morbidities drug therapy patient compliance changing biopharmaceutical and pharmakokinetical substance properties are influencing the pharmakologic drug effect pharmacotherapy in elderly patients represents a special challenge Regarding our aging population the therapy of geriatric patients is also of growing signific
380. inmal t glich Von den Patienten wurde die analgetische Wirksamkeit von Diclofenac mit einer 33 igen Reduktion eines Visual Analogue Score und die von Celecoxib mit einer 29 igen Reduktion beurteilt Die Nebenwirkungsrate lag im Mittel f r das Kombinationspr parat Diclofenac Cholestyramin um rund 14 h her als mit Celecoxib Lisse et al Ref Nr 190 ver ffentlichten im Jahr 2001 Ergebnisse einer Studie in welcher der Einfluss von Celecoxib auf die funktionelle Situation die Lebensqualit t und die Vertr glichkeit bei 768 lteren Patienten mit Osteoarthrose bewertet wurde Hierzu wurden Daten von drei multizentrische Studien zusammengefasst bewertet Die H ufigkeit des Auftretens schwerer unerw nschter Arzneimittelwirkungen und nebenwirkungsbedingter Studienabbr che waren bei Celecoxib und Placebo hnlich Funktionelle Situation und Lebensqualit t der lteren Patienten wurde sowohl mit der aktiven Vergleichssubstanz Naproxen als auch Celecoxib signifikant verbessert Die mit Celecoxib therapierten Patienten profitierten von einer hnlich sicheren und vertr glichen Behandlung wie mit Placebo In einer Studie Ref Nr 216 zur Bewertung der Unterschiede von Frageb gen zur Ermittlung der gesundheitsbezogenen Lebensqualit t SF 36 Scale Short Form 36 Health Survey und HAQ Index Score Health Assessment Questionnaire Disability Index wurden keine klinisch relevanten Abweichungen festgestellt 2 1 1 2 Studien das Kreislaufs
381. innahme von t glich zweimal Hyoscyamin 0 375 mg welches am Auge Mydriasis und Desakkommodation bewirkt 2 2 1 6 3 Zusammenfassung Im Auge wird Uber den COX 2 Weg Prostaglandin Fz gebildet Dieses interagiert mit dem Prostanoidrezeptor F der auch im Ziliark rper des Auges exprimiert wird wobei Prostanoidrezeptor F Agonisten klinischen Nutzen bei der Behandlung erh hten Augeninnendrucks von Glaukompatienten zeigten Aktivierung dieses G Protein gekoppelten Rezeptors f hrt zu Vasokonstriktion Bronchokonstriktion Proliferation glatter Gef muskulatur und Kardiomyozytenhypertrophie An Hundeaugen konnte sogar eine erh hte COX 2 Expression bei Glaukom gezeigt werden was auf eine m gliche Rolle COX 2 abh ngiger Prostaglandine in der Pathogenese von Glaukomen hindeutet Andere Forschungsergebnisse stellen bereits die wichtige Rolle der COX 2 Expression bei ischemisch proliferativen Retinopathien wie sie bei Diabetes und andere Erkrankungen des Auges vorkommen 79 50 heraus Aufgrund dieser Erkenntnisse ist es nicht erstaunlich dass es mir selektiven Cyclooxygenase 2 Inhibitoren zu einer unerw nschten Wirkung am Auge kommen kann Sehst rungen mit partieller oder totaler Erblindung als Resultat systemischer Toxizit t wurde bereits mit einigen anderen Arzneimitteln berichtet darunter auch Anticholinergika Sulfonamid Antibiotika und Vitamin A Des Weiteren ist bekannt dass Acetylsalicyls ure bei antirheumatischer Dosi
382. inteilung erfolgte anhand der Diagnosen station r aufgenommener Patienten die ebenfalls gem ICD 10 formuliert werden Der Status Krankheit wurde dann akzeptiert wenn auch eine entsprechende medikament se Behandlung des Patienten vorlag Weitere Einschlusskriterien waren ein Patientenalter von mindestens 65 Jahren das Bestehen einer Osteoarthrose bzw rheumatoiden Arthritis und damit verbundener Schmerzen der Nachweis einer datierten und pers nlich oder vom Betreuer unterschriebenen Einverstandniserklarung Aus dieser muss hervorgehen dass der Patient oder sein rechtlich akzeptierter Betreuer ber alle Aspekte der Studie informiert wurde und der Wille und die F higkeit 94 den Studienvisiten dem Behandlungsplan den Laboruntersuchungen und anderen studienbedingten Vorgehensweisen nachzukommen Ausgeschlossen wurden Patienten die gleichzeitig mit Warfarin NSAID ausgenommen Acetylsalicyls ure als Kardioprotektivum Cyclosporin Tacrolimus Lithium oder Fluconazol behandelt wurden Patienten mit bekannter Hypersensibilit t gegen ber Celecoxib oder Sulfonamiden mit Aspirin induziertem Asthma oder anderen allergischen Reaktionen nach der Einnahme von Acetylsalicyls ure oder anderen NSAIDs sowie anderen Cyclooxygenase 2 COX 2 Inhibitoren Patienten mit aktiven peptischen Ulzera oder gastrointestinalen Blutungen oder akuten Infektionskrankheiten nach Einsch tzung des behandelnden Arztes Patienten mit schwerer dekompensie
383. ion as well as the probability of GI complications has to be demonstrated in further studies 186 231 Infante etal Rationale for early e Etanercept Geriatrics aggressive intervention in Extracellular ligand binding protein of TNFR human tumor necrosis factor receptor 2000 RA description of 3 new linked to Fe of IgG1 disease modifying and e Leflunomide anti inflammatory drugs Inhibits pyrimidine synthesis through inhibiting dihydroorotate dehydrogenase Etanercept e Infliximab Leflunomide Chimeric monoclonal antibody binding spec to TNFa and abolishes so binding of TNA Infliximab and 2 COX 2 to it s receptors inhibitors Celecoxib and Celecoxib Rofecoxib recently added _ Sould not be given to pat with a history of allergic type reaction to sulfonamides tothe RA Anemia is sometimes seen ASDA Monitoring of INR is recommanded in pat receiving concomitant Warfarin e Rofecoxib can cause GI discomfort and rarely more SAE auch as GI bleeding Coadministration of low dose Aspirin may result in increased rate of GI ulceration Futural innovative therapies may require only intermittent and infrequent dosing allowing a better compliance of patients with RA 233 Stubanus et Reviewing published Renal side effects of e Evidence suggests that COX 2 inhibitors in patients with mild pre existing renal failure al Lancet articles of Emery et al COX 2 inhibitor use and presumably also in
384. ion if Celecoxib mean age 54 100mg bid 500mg bid of treatment failure 2000 blind placebo does relief pain and years 73 of 200mg bid or Placebo e All Cele doses provided funded by controlled trial inflammation in RA whom were or 400mg efficacy similar to Napr and Pharmacia without the adverse female All met bid superior to Placebo GI effects of diagnostic e Number of responders traditional NSAIDs criteria for RA Sign more ein Cele groups according to the 39 44 p lt 0 05 than Napr American group 36 p lt 0 05 College of e Maximum treatment effects Rheumatology apparent and sign with Cele by week 2 and sustained 12 weeks e Incidence of endoscopic ulcers Sign less with Cele vs Napr 5 4 vs 26 p lt 0 001 e clinically sign ulcer complication occurred in a Naproxen treated patient Recommandation Use of Celecoxib in high risk patients 237 Reddy et al Preclinical study To examine the dose 5 week old 52 weeks Celecoxib e Sign incidence and Cancer Res Colon tumors were response effect of male F344 rats 500 1000 multiplicity inhibition during 2000 evaluated Celecoxib during or initiation and postinitiation histopathologically initiation and 1500ppm stages in adenocarcinomas of postinitiation stages and the chemopreventive effects of high dose Celecoxib during promotion progression of colon carcinogenesis the colon e With 1500 ppm sign suppression
385. ion oliguria ative Amoxicillin Clavulans ure Persistant Removal of ACE Morphine postoperative inhibition following Anti Emetics Oliguria induced by surgery may have also Celecoxib contributed but it is impossible to quantify the potential role that this may have played 156 162 Kelkar et al J 67 year old 2 200mg d NSAID idiosyncrasy Throat constriction Symptoms resolved in 4 Rheumatol woman weeks no allergy to sulfa angioedema of the days after Celecoxib 2001 drugs no other face and generalized discontinuation alergies or insect rash bites and no other Urticaria and triggers apart from Angioedema newly added Cele 69 year old 7 days 100mg bid Angioedema from Multivitamines Similar reaction like Symptoms resolved in 5 woman NSAIDs including 67 year old woman days after Celecoxib Aspirin but no Urticaria and discontinuation allergy to sulfa drugs Angioedema 30 year old 3 200mg d No history of NSAID Generalized Symptoms resolved in 3 4 woman months idiosyncrasy urticaria swelling of days after Celecoxib for including ASA or the tongue throat discontinuation and non sulfa drugs no and hands reappeared within 24h specific allergy to NSAIDs or gt Urticaria and when Cele was restarted joint sulfa drugs and no Angioedema on 2 subsequent pain history of rhinitis occations Rofecoxib asthma or atopic 12 5mg d produced problems similar reactions
386. ion and the slowing down of early AD with Celecoxib and Rofecoxib 187 249 Lane NE J Rheumatol 1997 3 published studies and further sources To review the traditional treatment of OA the shortcomings of present therapeutic strategies and new information on COX 2 inhibitors for the management of pain in OA e COX 2 enzyme is produced largely during inflammation responsible for biosynthesis of PGs other mediators of inflammation and pain sensitizers Celecoxib has the potential to provide analgesia and antiinflammatory action in patients with arthritis without the side effects of NSAIDs Further studies are required to substanciate recent findings 188 Table IV Letters Ref Investigator Title Discussed Topic No J Title Year 24 Finucane TE Pain Management in Patients with OA Efficacy and GI safety of Celecoxib compared to conventional NSAIDs JAMA 2003 97 Finucane TE AmJ The AGS American Geriatrics Society Critical view on the AGS guideline on Management of Persistent Pain in Older Persons Geriatr Soc 2002 fondness for Celecoxib that recommanded specific COX 2 inhibitors by mentioning that the AGS website is supported by Pfizer In response is answered that the AGS focus is to provide clinicians with a broad overview of the approach to the assessment and management of persistent pain in older persons 106 Sto
387. ionen zur Dosierung von Arzneimitteln bei lteren Patienten speziell bei lteren Frauen dosisabh ngige Nebenwirkungen h ufig vermieden werden k nnten 2 3 6 Arzneimittelinteraktion mit Celecoxib Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und NSAlDs einschlie lich Celecoxib ist zu Behandlungsbeginn eine engmaschige berwachung der Serumlithiumspiegel ratsam auch und v a bei betagten Patienten Ref Nr 6 Bei der Begleittherapie mit Antikoagulantien ist erw hnenswert dass Arzneimittelinteraktionen mit COX 2 Inhibitoren besser abgesch tzt werden k nnen als mit nichtselektiven NSAIDs da diese selbst die Pl ttchenfunktion nicht beeinflusst Ref Nr 59 2 4 Wissenschaftliche Korrespondenz Letters Hierunter finden sich einige kritische Diskussionen dar ber ob das pharmakologische Profil der selektiven COX 2 Inhibitoren dem der bisherigen nichtselektiven NSAIDs in der Arzneistoffklasse der nichtsteroidalen Analgetika tats chlich berlegen ist In der hier gesichteten Literatur werden ausschlie lich Celecoxib und Rofecoxib als Vertreter der Coxibe diskutiert Des Weiteren wird darauf hingewiesen dass bestimmte Faktoren wie fortgeschrittenes Alter und gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte das Risiko f r fatale F lle gastrointestinaler Nebenwirkungen erh hen Auch aus den Ver ffentlichungen dieses Typs geht hervor dass die Verwendung von COX 2 Inhibitoren bei Risikopatienten erst nach sorgf ltiger Anamnese und der Abw
388. is als Immunreaktion hingewiesen wird Case Ref Nr 149 In diesem Fall wird bei einem 66 j hrigen Patienten leukozytoklasitische Vasculitis zwei Woche nach Beginn der Einnahme von Celecoxib diagnostiziert Laut den Autoren ist dies der erste Bericht einer kutanen Vasculitis als Nebenwirkung von Celecoxib ber die Einnahme weiterer Medikamente wird in der Ver ffentlichung keine Angabe gemacht 2 2 1 1 2 4 Zusammenfassung Gem der Bewertung der bei diesem Unterpunkt diskutierten F lle ver ndern sich die Angaben folgenderma en Streng genommen d rfen wie oben bereits erl utert unter 1 2 Allergische Reaktionen der Haut nur 8 F llen aufgef hrt werden wegen des doppelt erscheinenden Falls Sweet Syndrom Weiterhin sind die 2 F lle kutane Vasculitis als durch die Fachinformation bekannt zu bewerten Somit wird nur je 1 Fall Sweet Syndrom und lokales Exanthem berichtet dessen Nebenwirkung nicht in der Fachinformation beschrieben ist Hieraus ergibt sich dass bei allergischen Hautreaktionen nur in 2 von 8 F llen 25 nicht aufgef hrte Nebenwirkungsf lle berichtet werden nicht wie oben zun chst angenommen in 55 56 der F lle 2 2 1 2 Niere und Harntrakt Das Ergebnis der Suche umfasst 14 F lle unerw nschter Wirkungen welche die Niere und den Harntrakt betreffen d h 21 54 aller berichteten Nebenwirkungsf lle 10 dieser F lle 71 43 betreffen ltere Patienten worunter sich 7 Patientinnen befinden Der Fall e
389. ische Isomerasen weiter zu den verschiedenen Prostaglandinen Prostazyklinen und Thromboxanen transformiert POX site embrane binding helices Entrance to COX channel Abb 01 bereinanderlagerung der Ger ste von COX 1 und COX 2 Markiert sind die Bereiche der amphiphatischen Helices welche die monotopische Membranbindungsstelle darstellen das Reaktionszentrum der Peroxidaseaktivitat POX das der Cyclooxygenaseaktivitat und die Bindungstasche der Substrate Die so gebildeten Prostaglandine aktivieren membranst ndige G Protein gekoppelte Rezeptoren zur Regulation der Zellfunktion im direkten Umfeld ihrer Produktion Aufgrund ihrer kurzen Halbwertszeit wirken Prostaglandine eher als Autoeicosanoide denn als Gewebshormone Die Wirkung der Prostaglandine beruht in vielen Geweben darauf dass sie die Synthese eines intrazellul ren Botenmolek ls des zyklischen Adenosinmonophosphats cAMP regulieren Da cAMP die Wirkung vieler Hormone vermittelt haben Prostaglandine Einfluss auf eine Vielzahl von Zell und Gewebefunktionen So erh ht das in den Schleimh uten des Gastrointestinaltraktes und der Lunge gebildete Prostaglandin E2 PGE dort die Durchblutung die Schleimhautproduktion und reduziert im Magen die S uresekretion Weitere Produkte dieses Stoffwechselweges sind Prostazyklin PGl2 das in den Endothelzellen die Pl ttchenaggregation verhindert oder Thromboxan das aus aggregierten Blutpl ttchen freigesetzt wi
390. ischen Genese ein blicherweise l st sich eine NSAID induzierte Nierenerkrankung nach Absetzten des Medikaments auf Anders in diesem Fall als der Patient auch 6 Wochen nach Absetzten von Celecoxib noch immer eine ausgepr gte Proteinurie und deme aufwies Erst auf die Gabe von Prednisolon 60mg d hin erfuhr der Patient eine deutliche Besserung Da die Nebenwirkung erst ein Jahr nach regelm iger Einnahme von Celecoxib auftrat kann an dieser Stelle nat rlich ber die Auswirkungen des Langzeitgebrauchs des Medikaments spekulieren werden Personen mit zus tzlichen Risikofaktoren f r renale Erkrankungen weisen eventuell ein erh htes Risiko f r renale Komplikationen bei Einnahme eines NSAID auf Fraglich ist hierbei ob auch ein Alter ber 65 Jahre als Risikofaktor angesehen werden muss 2 2 1 2 4 Akute interstitielle Nephritis Der Symptomkomplex akutes Nierenversagen ist durch schnelles Absinken der glomerul ren Filtrationsrate Retention stickstoffhaltiger Ausscheidungsprodukte sowie durch St rung des 57 extrazellul ren Fl ssigkeitsvolumens des Elektrolythaushaltes und des S ure Base Gleichgewichtes charakterisiert Hierbei werden pr renales intrinsisches und postrenales akutes Nierenversagen unterschieden Eine der Hauptursachen f r intrinsisches akutes Nierenversagen ist interstitielle Nephritis Bei lteren Patienten Patienten mit bestehender chronischer Niereninsuffizienz verminderter zirkulierender Blutm
391. ischen Patienten Kinetik Pat01 l Kinetik Pat02 Kinetik Pat03 Kinetik Pat04 Kinetik Pat05 Kinetik Pat06 t Kinetik Pat07 Kinetik Pat08 Kinetik Pat09 Kinetik Pat10 Kinetik Pat11 Kinetik Pat12 Kinetik Pat13 Kinetik Pat14 Kinetik Pat15 Plasmakonzentration ng ml Zeit h Abbildung 15 Kurvenschar Plasmakonzentration Zeit Verlaufe der 15 Studienteilnehmer Die maximale Plasmakonzentration Cmax und die Flachen unter der Konzentrationszeitkurve AUC die durch Gabe einer Einmaldosis 200mg Celecoxib bei 15 lteren multimorbiden Patienten erreicht wurden betrugen im Mittel f r Cmax ng ml 862 93 o 568 87 Median 744 00 f r AUCo1 ng h ml 8618 53 o 5174 44 Median 6872 31 f r AUC oo ng h ml 665 92 o 852 47 Median 287 84 und f r AUC o ng h ml 9284 45 o 5843 91 Median 7194 11 Die Unterschiede dieser kinetischen Eigenschaften bezogen auf das Geschlecht der Patienten sind als Mittelwerte Median und Differenz der arithmetischen Mittelwerte in Prozent bezogen auf die Gruppe der Frauen in Tabelle 09 angegeben Obgleich die Unterschiede zwischen den Geschlechtern jeweils ber 10 betragen ist keiner der Unterschiede signifikant gepr ft mit dem Mann Whitney U Test 107 AUC on AUC to AUC 0 Geschlecht Cmax ng ml ng h ml ng h ml ng h ml N 7 7 7 Median 933 00 9270 39 9330 81 Mittelwert 1066
392. iscontinued prematurely will not be evaluated All individual data will be listed The data obtained will be used to check whether the study protocol has been adhered to e g inclusion and exclusion criteria time windows Eventual deviations are reported 11 2 2 Time Courses of the Plasma Concentrations All individual concentrations will be tabulated and presented graphically The time courses of the average celecoxib concentrations after administration of investigational treatment will be summarised by suitable descriptive measures number of quantifiable data arithmetic and geometric mean arithmetic and geometric coefficient of variation median 25 and 75 quantiles minimum and maximum 11 2 3 Non compartmental Pharmacokinetic Analysis For each individual the time course of the concentration for each treatment will be characterised by following descriptive measures derived by standard non compartmental approaches Cmax the concentration maximum i e the highest observed concentration following administration o tmax the time of Cmax subsequent to dosing e t the time of the last quantifiable concentration of the time course of the concentrations e AUC 0 t AUC under the time course of the quantifiable concentrations the area is calculated according to the combined linear log linear trapezoidal rule e 2 apparent terminal disposition rate constant i e the slope of the apparent terminal log linear disposition phase e
393. kind of interaction in the elderly interaction with Celecoxib and Lithium should also be regarded in younger adults Often recommanded dose reduction in elderly patients could not be verified on the basis of literature evaluation Concludingly the systematic literature research adduced no concrete results according to the pharmacokinetic profile of Celecoxib in elderly multimorbide patients Fortunately results from the conducted clinical study demonstrated an extremely advantageous absorption profile of Celecoxib in the chosen study population Apart from that no clinical relevant changes of pharmacokinetic substance properties could have been found after single dose administration of 200 mg Celecoxib in 15 elderly multimorbide patients compared to literature data from younger adults According to the study results it can be rather assumed that pharmacokinetic properties of this substance are mainly affected by an existing obesity and by a reduced distribution volume in elderly females independent of their body weight Equally it should be emphazied that study data show no increased risk of cardiovascular adverse events with Celecoxib although all study participant had preexisting cardiovascular diseases The presented results from literature and from the conducted clinical phase IV study suggest the conclusion that in elderly and elderly multimorbide patients no dose adaption is required with respect to existing dose recommandations for younger patients Wit
394. kinetischen Eigenschaften von Celecoxib bei lteren Menschen und die darauf basierenden Therapieempfehlungen dar 137 4 2 2 3 Alter Rund 74 07 Jahre betrug das durchschnittlich Alter der Studienteilnehmer Im Rahmen der Studie konnten als altersabh ngige kinetische Parameter f r Celecoxib die in Abschnitt 4 1 diskutierte Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration die AUC und die MRT 0 ermittelt werden Ansonsten bestehen offensichtlich keine altersabh ngige Unterschiede f r die pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffes Celecoxib Aufgrund der bisherigen Datenlage ist ebenso ein signifikanter Unterschied zwischen j ngeren und lteren Patienten fraglich Es scheint sich abzuzeichnen dass die Unterschiede in den kinetischen Eigenschaften dieses Arzneistoffes vielmehr von dem Vorliegen einer Adipositas bzw in Abh ngigkeit davon vom Geschlecht des Patienten abh ngig sein k nnten als vom Alter 4 2 2 4 Zahl der betroffenen K rpersysteme Gem ICD 10 waren bei einem Patienten durchschnittlich 5 80 K rpersysteme von Krankheiten betroffen weshalb die Patienten als multimorbide eingestuft wurden Bisher wird Multimorbidit t im Zusammenhang mit dem Alter zwar erw hnt dennoch gibt es keine harten Kriterien ab wann ein Patient oder lterer Mensch als multimorbide einzustufen ist Eine bisher g ngige Definition f r Multimorbidit t ist das gleichzeitige Auftreten mehrerer chronischer oder akuter Kra
395. kinetischen Verhalten der Substanz bei 21 Jahre alten oder j ngeren Patienten gewonnen werden Im Vergleich zu Erwachsenen betr gt die Halbwertszeit f r Celecoxib bei Kindern etwa die H lfte In einer weiteren Studie Ref Nr 186 wurde der Einfluss des CYP2C9 Genotypes auf die Metabolisierung und die Kinetik von Celecoxib untersucht Die Untersuchungen ergaben dass Tr ger bestimmter hetero oder homozygoter Genotypen des CYP2C9 Unterschiede in den kinetischen Eigenschaften von Celecoxib im Vergleich zu Tr gern des Genotyp CYP2C9 1 1 zeigen Den hier aufgef hrten Kinetikstudien wurden ebenso zwei Ver ffentlichungen Ref Nr 139 und 157 zugeordnet die Methoden zur Konzentrationsbestimmung von Celecoxib in menschlichem Serum beschreiben die zur Durchf hrung der Analytik von Kinetikstudien herangezogen werden k nnen 2 1 2 4 Sonstige Studien Vier Studien konnten aufgrund der jeweiligen Studienziele keiner der in diesem Abschnitt aufgef hrten Gruppen zugeordnet werden und wurden daher unter Sonstige zusammengefasst Eine im Jahr 2003 ver ffentlichte retrospektive Studie Ref Nr 16 erfasste Art und Schweregrad von unerw nschten Arzneimittelwirkungen die mit den COX 2 Inhibitoren Celecoxib und Rofecoxib oder nichtselektiven NSAIDs in Verbindung gebracht wurden Die Arten der Nebenwirkungen waren bei COX 2 Inhibitoren und NSAIDs hnlich 42 der mit den COX 2 selektiven NSAIDs und 45 der mit nichtselektiven NSAIDs beobach
396. krankungen leiden und altersbedingte Ver nderung hinsichtlich pharmakokinetischer Arzneistoffeigenschaften aufweisen Neben altersbedingten physiologischen Ver nderungen und mehreren Erkrankungen nimmt die Patientin weitere Medikamente ein die mit einer verringerten Biotransformationsrate von Warfarin durch Enzymhemmung in Zusammenhang gebracht werden k nnen Dies betrifft das nichtsteroidale Antiphlogistikum Diclofenac und das Urikostatikum Allopurinol Case Ref No 224 Es handelt sich um einen 73 j hrigen Patienten der ausschlie lich Celecoxib und Warfarin einnimmt Neben einigen blauen Flecken an verschiedenen K rperstellen weist der Patient eine erh hte INR auf Auch wenn von dem Autor keine n heren Angaben ber den Patienten und zum zeitlichen Zusammenhang der Symptome mit der Celecoxib Gabe macht liegt der Symptomatik des Patienten wahrscheinlich eine durch Interaktion hervorgerufene h here Wirksamkeit von Warfarin zugrunde Case Ref No 229 Eine 73 j hrige Patientin weist verschiedene Grunderkrankungen auf ist Raucherin und nimmt neben Celecoxib und Warfarin eine Reihe weiterer Medikamente ein F nf Wochen nach Beginn der Einnahme von Celecoxib 200 mg t glich erh hte sich die INR der Patientin Die Autoren stufen eine Interaktion zwischen Warfarin und Celecoxib als m gliche Ursache der erh hten INR ein Einerseits anhand des Naranjo Probability Scale andererseits aufgrund der Metabolisierungswege dieser Subs
397. l 2003 Jul 28 4 452 No abstract available PMID 12823316 PubMed indexed for MEDLINE 91 Gagnon R Julien M Gold P Selective celecoxib associated anaphylactoid reaction J Allergy Clin Immunol 2003 Jun 111 6 1404 5 No abstract available PMID 12789245 PubMed indexed for MEDLINE 99 Slordal L Samstad S Bathen J Spigset O A life threatening interaction between lithium and celecoxib Br J Clin Pharmacol 2003 Apr 55 4 413 4 No abstract available PMID 12680891 PubMed indexed for MEDLINE 106 Chen JJ Yao PL Yuan A Hong TM Shun CT Kuo ML 65 x Kein Lee YC Yang PC O Ein Aspekt unter mehreren Up regulation of tumor interleukin 8 expression by infiltrating 7 Ausschlie lich macrophages its correlation with tumor angiogenesis and CLX Kein patient survival in non small cell lung cancer X Ein Aspekt unter mehreren Clin Cancer Res 2003 Feb 9 2 729 37 7 Ausschlie lich PMID 12576442 PubMed indexed for MEDLINE 112 Akhund L Quinet RJ Ishaq S 65 X Kein Celecoxib related renal papillary necrosis O Ein Aspekt unter mehreren Arch Intern Med 2003 Jan 13 163 1 114 5 7 Ausschlie lich PMID 12523925 PubMed indexed for MEDLINE CLX Kein O Ein Aspekt unter mehreren x Ausschlie lich 119 Cancilleri F Caione G Di Martino A Marinozzi A 65 x Kein Stellato GM Denaro V O Ein Aspekt unter mehreren Effectiveness and tolerability of celecoxib in outpatient 7 Ausschlie lic
398. l 3 days after dosing 5 1 2 Subject Recruitment Twenty 20 half 10 male and half 10 female patients are recruited from the hospitalised patients at the study centre 5 1 3 End of Trial 5 1 3 1 Scheduled End of Trial The trial incl data analysis and report will close approximately 10 months after the first patient has been recruited 5 1 3 2 Premature Termination The study will be terminated prematurely if e new toxicological or pharmacological findings or serious adverse events invalidate the earlier positive benefit risk assessment e adverse events occur in such prominence i e severity and frequency that the proposed schedule can no longer be adhered to 5 1 3 3 Subject Withdrawal An individual subject is to be withdrawn from the study if e the subject withdraws consent drop out which he she is allowed to at any time and with out the need to justify his her decision 10 e the subject requires treatment with any medication known or suspected to interfere with the study medication e the subject is no longer able to participate for other medical reasons e g surgery adverse events intercurrent diseases e if the subject in spite of earlier evaluation upon recruitment is suspected or known not to comply with eligibility criteria e or any other condition which to the opinion of the investigator no longer justifies or permits a safe participation of the subject 5 2 Rationale A placebo gr
399. l evaluation of celecoxib in treating type IIIA chronic O Ein Aspekt unter mehreren prostatitis I Ausschlie lich Zhonghua Nan Ke Xue 2004 Apr 10 4 278 81 Chinese CLX O Kein PMID 15148925 PubMed indexed for MEDLINE O Ein Aspekt unter mehreren x Ausschlie lich 26 Najm WI Reinsch S Hoehler F Tobis JS Harvey PW 65 x Kein S adenosyl methionine SAMe versus celecoxib for the O Ein Aspekt unter mehreren treatment of 7 Ausschlie lich osteoarthritis symptoms a double blind cross over trial CLX O Kein ISRCTN36233495 O Ein Aspekt unter mehreren BMC Musculoskelet Disord 2004 Feb 26 5 1 6 X Ausschlie lich PMID 15102339 PubMed indexed for MEDLINE 38 Mir O Dhote R Scavennec R Ropert S Christoforov B Cyclooxygenase 2 selective inhibitor induced bowel stricture a case report Gut 2004 Jan 53 1 154 PMID 14684594 PubMed indexed for MEDLINE 39 Romano CL Duci D Romano D Mazza M Meani E 65 x Kein Celecoxib versus indomethacin in the prevention of O Ein Aspekt unter mehreren heterotopic ossification O Ausschlie lich after total hip arthroplasty CLX NKein J Arthroplasty 2004 Jan 19 1 14 8 X Ein Aspekt unter mehreren PMID 14716644 PubMed indexed for MEDLINE 7 Ausschlie lich 53 Gibofsky A Williams GW McKenna F Fort JG 65 x Kein Comparing the efficacy of cyclooxygenase 2 specific inhibitors O Ein Aspekt unter mehreren in treating osteoarthritis appropriate trial de
400. l tendency to offset the age dependent increase in brain inflammatory processes via homeostatic increase of circulating glucocorticoid hormone 106 125 Wolfe et al J Retrospective To identifiy variables 6 637 patients Question COX 2 Non Cox 2 e Pat starting a COX 2 inh Rheumatol analsysis using contributing to with RA and naire inhibitors inhibitors Greater lifetime history of 2002 primary univariate confounding and to OA from concerning starter starter adverse reactions of all logistic regression and investigate the practices of 433 the last 6 n 1517 n 5120 kinds particularly GI AE univariate Poisson strength of the US months in More severe scores of pain regression Analysis confounding effect in rheumatologists 1998 and functional disability expressed the nonrandom from National the first 6 fatigue helplessness and association between assignment of therapy Data Bank for months global severity switch nonswitch toa in observational Rheumatic in1999 Usage of more in and new NSAID and studies and clinical Disease outpatients services various demographic practice Confounding by indication and clinical variables and channeling bias result in an in the form of odds overall increase in severity of ratios and their 95 about 25 for the above stated CL measures Need for careful control of confounders when assessing treament effects in rheumatic disease observational studi
401. lationskoeffizienten durch die R nge ersetzt Bei der Datenauswertung ergeben sich f r die Pr fung bestimmter Korrelationen jeweils eine Fallzahl von n 15 n 13 und n 11 Die Gr nde f r die verschiedenen Fallzahlen sind zu Beginn des Abschnitts der Ergebnisse der Klinischen Studie aufgef hrt F r die unterschiedlichen Fallzahlen k nnen die jeweiligen Korrelationen mit 2 seitiger Signifikanz auf dem Niveau a 0 050 und einer Power von 80 erst ab einem Korrelationskoeffizienten von r gt 0 68 n 15 r gt 0 710 n 13 und r gt 0 770 n 11 rechnerisch ermittelt werden 105 2 5 Dokumentation und Meldung unerw nschter Arzneimittelwirkungen Sicherheitsparameter waren jede Art von unerw nschten Arzneimittelwirkungen die w hrend der Studientage auftraten F r die Meldung und Dokumentation von unerw nschten Arzneimittelwirkungen die mit der Einnahme einer Kapsel Celecoxib 200 mg in Verbindung gebracht wurden lag dem Studienprotokoll im Anhang ein entsprechendes Formular bei Weitere Angaben zur Vorgehensweise und Klassifikation der aufgetretenen Nebenwirkung fanden sich ebenso im Studienprotokoll 3 Ergebnisse der klinischen Studie Im Folgenden werden die Ergebnisse der klinischen Studie mit multimorbiden lteren Patienten werden beschrieben Es wurden 16 Studienteilnehmer 8 Frauen und 8 M nner eingeschlossen wovon eine Patientin die Studie vorzeitig beendete Bei 2 m nnlichen Patienten war in einem Fall aufg
402. lderly Text Word 9 ster ig age AND AND aged MeSH Terms OR aged Text 273 886 y Word AND age All Fields Tabelle 01 Suchen 1 bis 9 Im PubMed Ment Details wird angezeigt wie der eingegebene Suchbegriff durch den PubMed Translation Table Ubersetzt wird Anhand dieser Angaben kann festgestellt werden in welchen Kategorien das verwendete Schl sselwort gesucht wird Der Suchbegriff celecoxib wird wenn keine weiteren Angaben im Suchbefehl enthalten sind automatisch als Textwort und als Substanzname gesucht Die Anzahl der Ergebnisse dieser Suchanfrage ist identisch mit den Ergebnissen des pr ziseren Suchbegriffes celecoxib Text Word Daher ist anzunehmen dass alle Treffer der Suche celecoxib Substance Name in den Suchanfragen 1 und 3 enthalten ist Bei der hier durchzuf hrenden umfassenden Suche ist eine Einschr nkung durch die Kennzeichnung von celecoxib als Substanzname unerw nscht Daher soll in der abschlie enden Suche der Begriff celecoxib bzw dessen bersetzung celecoxib Substance Name OR celecoxib Text Word verwendet werden Verwendet man vergleichend elderly und elderly Texte Word als Suchbegriffe unterscheidet sich die Anzahl der gefundenen Literaturhinweise erheblich da mit dem Suchbegriff elderly ebenso eine Suche nach dem MeSH Begriff aged erfolgt Interessanterweise scheint sich aber ein Gro teil der Treffer der Suchbegriffe elderly und ag
403. lems in the elderly Ann Pharmacother 2000 34 360 5 Hartung J Statistik Lehr und Handbuch der angewandten Statistik 4 Auflage 1985 Oldenbourg Verlag GmbH Henao J Hisamuddin Nzerue CM Vasandani G Hewan Lowe K Celecoxib induced acute interstitial nephritis Am J Kidney Dis 2002 Jun 39 6 1313 7 Hinz B Brune K Cyclooxygenase 2 10 years later J Pharmacol Exp Ther 2002 Feb 300 2 367 75 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 158 Jones RW et al The comparative pharmacokinetics of acemetacin in young subjects and elderly patients Br J Clin Pharmacol 1991 May 31 5 543 5 Kajiyama H et al Pharmacokinetics of pranoprofen in the elderly Int J Clin Pharmacol Res 1991 11 3 123 7 Karch AM Karch FE What did you say can t quite understand your spoken order Am J Nurs 1999 Aug 99 8 12 Karim A Tolbert D Burton E Piergies A Harper K Paulson S Schoenhard G Hubbard R Isakson P Geis S A highly selective inhibitor of cyclooxygenase 2 Disposition kinetics in man and identification of its major CYP450 isoenzyme in its biotransformation Pharm Res 1997 14 617 Karim A Tolbert D Piergies A et al Celecoxib does not significantly alter the pharmacokinetics or hypoprothrombinemic effect of Warfarin in healthy subjects J Clin Pharmacol 2000 40 655 663 Kilter H B hm M Die systolische Herzinsuffizienz des lteren Dtsch Med Woc
404. len traten insgesamt 45 bei Patienten ber 65 Jahren auf und 21 bei Patienten zwischen 55 und 64 Jahren auf D h 82 50 oder 66 der beschriebenen F lle betreffen Patienten die 55 Jahre oder lter waren In der Altersgruppe der ab 65 J hrigen waren in 64 44 der F lle bzw bei 29 F llen und in der Gruppe der 55 bis 64 J hrigen in 63 64 der F lle also in 14 F llen Frauen betroffen 2 2 1 Unerw nschte Arzneimittelwirkungen Die Bezeichnung der unerw nschten Wirkungen wird von den jeweiligen Autoren w rtlich bernommen Danach erfolgt ein Abgleich mit der englischen bersetzung der deutschen Fachinformation hinsichtlich der Bekanntheit der beschriebenen unerw nschten Wirkung Nach diesem Abgleich wird die jeweilige Bezeichnung anhand der Terminologie der deutschen Fachinformation bzw mit Hilfe eines g ngigen medizinischen W rterbuchs bersetzt Hierbei tritt das Problem auf dass die von den Autoren in den Publikationen verwendeten Begriffe und die in informativen Texten verwendete Terminologie f r eine und die selbe unerw nschte Wirkung nicht bereinstimmen muss Zur Vereinheitlichung medizinischer Terminologie wurde unter der Schirmherrschaft der International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ICH Internationalen Konferenz zur Harmonisierung Technischer Notwendigkeiten zur Registrierung Pharmazeutischer Produkte f r menschlichen Gebrauch die MedDRA
405. lett A Caballero Fonseca F Perez CR Tolerability to new COX 2 inhibitors in NSAID sensitive patients with cutaneous reactions Ann Allergy Asthma Immunol 2001 Sep 87 3 201 4 PMID 11570615 PubMed indexed for MEDLINE 168 Habki R Vermeulen C Bachmeyer C Charoud A Mofredj A Anaphylactic shock induced by celecoxib Ann Med Interne Paris 2001 Sep 152 5 355 French No abstract available PMID 11593149 PubMed indexed for MEDLINE 169 Hocherl K Wolf K Castrop H Ittner KP Bucher M Kees F Grobecker HF Kurtz A 49 Renocortical expression of renin and of cyclooxygenase 2 in response to angiotensin II AT1 receptor blockade is closely coordinated but not causally linked Pflugers Arch 2001 Sep 442 6 821 7 PMID 11680613 PubMed indexed for MEDLINE 170 Cleland LG James MJ Stamp LK Penglis PS COX 2 inhibition and thrombotic tendency a need for surveillance Med J Aust 2001 Aug 20 175 4 214 7 Review PMID 11587283 PubMed indexed for MEDLINE 171 Fye KH Crowley E Berger TG LeBoit PE Connolly MK Celecoxib induced Sweet s syndrome J Am Acad Dermatol 2001 Aug 45 2 300 2 PMID 11464196 PubMed indexed for MEDLINE 172 Gehrs KM Visual disturbance associated with celecoxib a comment Pharmacotherapy 2001 Aug 21 8 1014 No abstract available PMID 11718490 PubMed indexed for MEDLINE 173 Nachimuthu S Volfinzon L Gopal L Acute hepatocellular and cholestatic injury in a p
406. lfa allergies were not more likely to have adverse seen by a community both with and without a reactions than non sulfa allergic patients based rheumatologist and self reported sulfa drug e This literature review reveals that structural dissimilarities between Celecoxib and a MedLine search using allergy and to review the sulfonamide antimicrobials may make true cross allergenicity less likely to be a clinical MeSH headings of all literature on the use of problem articles pretaining to the NSAIDs in SLE patients _ Results suggest that patients with SLE can be safely and effectively treated with use of NSAIDs in patients Celecoxib with systemic lupus Since several hundred thousand lupus patients take NSAIDs regularly and since drug erythematosus since 1996 toxicity is a major concern in SLE patients creation of evidence based guidelines for the use of these agents including COX 2 inhibitors should be undertaken 154 Devillier P Citing and reviewing To give an overview of e No indication for anti inflammatory action in the ENT conditions neither for NSAIDs Presse Med results from published the pharmacology of nor COX 2 inhibitors 2001 literature NSAIDs and ear nose and e Official indication guideline in France concerning ENT disease in children and adults throat ENT pathology without risk factor are that there is no need to institue NSAID treatment at an anti inflammatory dose in combination with general antibiotic therapy
407. li rer Vorbelastung zur Entwicklung der Alzheimerschen Krankheit untersucht In der selben Studie wurde f r t glich zweimal 200 mg Celecoxib keine signifikante Erh hung des Risikos f r kardiovaskul re Ereignisse festgestellt Einige Fakten sollten daher bei den Schlussfolgerungen Beachtung finden Beide Studien APC und ADAPT sind die ersten Langzeitstudien f r diese Arzneistoffklasse Langzeitstudien bei denen das kardiovaskul re Risikoprofil eines nicht selektiven NSAIDs gegen ber Placebo h tte festgestellt werden k nnen liegen nicht vor Hinweise auf ein erh htes Risiko kardiovaskul rer Ereignisse von Naproxen sind in der erw hnten ADAPT Studie enthalten Hierbei ist beachtenswert dass bei dem untersuchten Kollektiv von 15 lteren Patienten f r Celecoxib keinerlei erh htes kardiovaskul res Risiko festgestellt werden konnte hnliches wurde auch in der hier durchgef hrten Studie festgestellt was um so bemerkenswerter ist da die untersuchten Patienten mit kardiovaskul ren Erkrankungen vorbelastet waren Anhand dieser Fakten scheint weder hohes Alter noch mehrfach vorliegende Erkrankungen verschiedener K rpersysteme insbesondere kardiovaskul re Erkrankungen eine Kontraindikation f r die Therapie mit Celecoxib darzustellen wenn wie in der vorliegenden Studie in den Bedarfsf llen gleichzeitig eine Antikoagulations bzw Thrombozytenaggregations Therapie erfolgt Nun bleibt noch zu ber cksichtigen dass ein erh htes Ri
408. licherweise leiden die meisten Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Kopfschmerzen an einem Prim rkopfschmerz ohne verh ngnisvollen Ursprung was aber den Leidendruck der betroffenen Patientin nicht verringert Idiopathisch stechende Kopfschmerzen sind gekennzeichnet durch kurz andauernden stechenden Schmerz an verschiedenen Stellen und einem wandernden Entwicklungsmuster Da die zugrundeliegenden biologischen Mechanismen unbekannt und die Behandlungsm glichkeiten wenig effektiv sind hat diese St rung einen starken Einfluss auf die Lebensqualit t der Patienten Gem der International Headache Society ISH ist idiopathisch stechender Kopfschmerz charakterisiert als Schmerz begrenzt auf den ersten Ast der Trigeminusregion als typischerweise pl tzlich auftretend f r einige Sekundenbruchteile andauernd als vereinzelte oder geh ufte Stiche die sich in regelm igen Intervallen von Stunden bis Tage wiederholen und mit einer Diagnose die physiologisch strukturelle Zusammenh nge im Bereich des Scherz und der Region des betroffenen Nervs ausschlie t 77 Case Ref No 131 Diese Ver ffentlichung beschreibt 3 F lle lterer Patienten darunter 2 Frauen die an idiopathisch stechenden Kopfschmerzen aufgrund einer zerebrovascularen Erkrankung leiden und hierbei erfolgreich mit Celecoxib therapiert wurden Das Durchschnittalter der betroffenen Patienten liegt bei 71 33 Jahren Eine 76 j hrige Frau wurde wegen der
409. ltraten und dem Fehlen von Asthma in der Vorgeschichte beschrieben 72 Case Ref Nr 127 Der hier zugeordnete Fall betrifft einen 78 Jahre alten Mann mit chronischer Atemwegsobstruktion koronarer Herzerkrankung Vorhofflimmern und Eisenmangelan mie Risikofaktoren f r die Entwicklung einer Pneumonie beim alten Menschen stellen koronare Herzkrankheiten und COPD dar F r den beschriebenen Patienten bestand demnach ein stark erh htes Risiko f r entz ndliche Lungenparenchymerkrankungen Eine Therapie der Pneumonie mit Antibiotika war erfolglos erst die Behandlung mit Glucocorticoiden und das Absetzten von Sulfasalazin und Celecoxib ergaben eine Besserung Mit Celecoxib wurde solch eine Hypersensibilit tsreaktion noch nicht berichtet Dagegen ist von p Aminosalicyls urederivaten bekannt dass sie eine Eosinophilen Pneumonie ausl sen k nnen W rde man die Salicyls urestruktur der p Aminosalicylate f r diese Reaktion verantwortlich machen liegt der Schluss nahe dass Sulfasalazin die Reaktion dieses Patienten ausl ste da Sulfasalazin von Darmbakterien in Sulfapyridin und p Aminosalicyls ure gespalten wird 2 2 1 8 2 Pleuraerguss Mehr als 50 Erkrankungen sind bekannt die von der Pleura ausgehen oder unter Mitbeteiligung der Pleura verlaufen k nnen Meist gehen diese Erkrankungen mit der Bildung eines Pleuraergusses einher Zu den drei wichtigsten Gruppen von Pleuraerkrankungen geh ren Pleuritiden Neoplasien
410. m 14 3 21 43 X Atmungssystem einschlie lich VIII Ohr 5 und Warzenfortsatz 9 TADIA XII Haut und Unterhaut 6 5 83 33 Il Neubildungen 4 2 50 00 XIV Urogenitalsystem 2 2 100 00 V Psychische und Verhaltensst rungen 1 o 0 Bezug geriatrisches Anzahl der Studien Patientenkollektiv Non K rpersystem Studien gesamt 26 gesamt 6 Behandlungskosten 10 2 20 00 Anwendungsfaktoren 6 3 50 00 Pharmakokinetik 4 1 25 00 Sonstige 4 0 0 Behandlungspersistenz 2 0 0 Tabelle 06 Ubersicht zur Einteilung der Studien aus der Literatursuche Um dem Ziel dieser Arbeit gerecht zu werden werden im Folgenden die klinischen Studien diskutiert welche einen Bezug zu geriatrischen Patienten herstellen Dies betrifft nachfolgend 35 der 114 30 70 klinischen Studien Als Zuordnungskriterium wurde in den Publikationen die verbale Bezeichnung elderly patients sowie Altersangaben die 65 Jahre alte oder ltere Patienten einschlie en festgelegt Bei den Altersangaben wurden Angaben einer Spanne des Patientenalters mit oberer Grenze ber 65 Jahre Angaben eines durchschnittlichen Patientenalters ber 65 Jahre Angaben eines durchschnittlichen Patientenalters mit Standardabweichung deren obere Grenze ber 65 Jahre liegt sowie die Angabe gt 65 Jahre akzeptiert Im Folgenden finden die Studien bei welchen ein Bezug zu einem geriatrischen Patientenkollektiv erkannt werden
411. m Kolorektalkarzinom senken Durch neuere Forschung konnte eine Uberexpression der COX 2 in Epithelzellen festgestellt werden was zu Apoptoseresistenz fuhrt wodurch es zur Fehlregulation des Zellwachstums und des nat rlichen Zelltodes kommt Dar ber hinaus fand man dass die berexpression der COX 2 nicht notwendigerweise auf Kolonkarzinome beschr nkt ist sondern ein allgemeines Merkmal entarteter Epithelzellen ist So wurden bei Lungen Brust Magen und Prostatakarzinomen sowie bei Pankreasadenokarzinomen erh hte COX 2 Spiegel nachgewiesen 4 3 3 Cyclooxygenase 2 im Gastrointestinaltrakt Man geht davon aus dass COX 1 abh ngige Prostaglandine im Gastrointestinaltrakt zytoprotektiv wirken Eine wichtige Erkenntnis ist jedoch dass durch COX 2 gebildete Prostaglandine am Heilungsprozess von Ulzera beteiligt sind und die damit verbundene Angiogenese beeinflussen Dies konnte durch den Nachweis einer induzierten COX 2 Expression im Gewebe an den R ndern der Ulzera best tigt werden berdies wurde in tierexperimentellen Studien gezeigt dass COX 2 Inhibitoren die Abheilung von Ulzera verlangsamen Durch nachweislich erh hte COX 2 Spiegel in mononuklearen und fibroblastischen Zellen der Lamina propria bei H pylori Gastritis konnte der vermutete Zusammenhang zwischen einer Heliobacter pylori Infektion und induzierter COX 2 Expression best tigt werden Zudem wurde nach erfolgreicher Eradikation von H pylori eine reduzierte Expression der COX
412. m proximalen Tubulus und daher zu einer Reduktion der renalen Lithium Clerarance f hrt Dies h tte erh hte Serum Lithium Spiegel zur Folge F r nicht selektive NSAIDs ist dieser Zusammenhang bereits beschrieben Aufgrund dieser Uberlegungen und einer im Alter wahrscheinlich von der erh hten COX 2 Expression in der Makula Densa abh ngigen Aufrechterhaltung der renalen H modynamik k nnte speziell f r ltere Menschen ein erh htes Risiko f r diese Arzneimittelinteraktion bestehen Auch im Rahmen der Zulassung von Celebrex wurde die Wechselwirkung von Celecoxib mit Lithium an gesunden Freiwilligen untersucht Im Ergebnis zeigte sich im Vergleich zu einer Lithium Monotherapie eine signifikante Erh hung der gesamten Lithium Plasmakonzentration um 18 und 89 der maximalen Plasmakonzentration von Lithium um 16 Aufgrund des engen therapeutischen Fensters von Lithium sollten auch geringen Veranderungen der Lithium Plasmaspiegel Beachtung geschenkt werden insbesondere dann wenn bei einer Behandlung des Patienten noch weitere Medikamente hinzukommen 3 2 4 Arzneimittelinteraktion mit Clopidogrel Es ist bekannt dass die Einnahme von Pharmaka welche die Blutgerinnung oder die Plattchenfunktion hemmen das Blutungsrisiko erh ht Zudem wird in der Fachinformation eines Clopidogrel haltigen Arzneimittels im Abschnitt 4 5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen mit unter auf d
413. mens from patients with lymph node metastasis higher COX 2 expression p 0 0074 PGE levels p 0 0011 and microvessel densitiy p 0 0001 compared with patients without lymph node metastasis e Sign correlations between COX 2 and tumor vascularisation COX 2 and microvessel densitiy with VEGF expression in tumor tissues e Induction of COX 2 mRNA and PGE synthesis gt VEGF mRNAT protein production e Indomethacin and Celecoxib reversed epidermal growth factor and E coli lipopoly saccharide dependent COX 2 VEGF and PGE increase Results suggest a central role of COX 2 pathway in HNC angiogenesis by modulating VEGF production COX 2 inh may be useful in head and neck cancer treatment 126 200 Zabinski etal Retropsective cost To construct a Celecoxib NSAID GI e The model indicates that the Pharmaco analysis model decision analytical co therapy use of Cele could lead to economics Standard unit costs model to compare the avoidance of a sign number of 2001 from Ontario were costs and clinical NSAID attributable GI AE Pharmacia applied to resources consequences of and the incremental cost of Pfizer estimated after treating patients with using Cele for arthritis patients consulting Canadian Celecoxib or various 265 years of age in place of experts to calculate NSAID GI co therapy current treatment alternatives the cost of each regimens for the would not
414. mg Diclofenac behandelt wurden In beiden Altersgruppen wurde kein signifikanter Effekt der Medikamente auf das RAAS die Inulin Clearance die glomerul re Filtrationsrate und Markerproteine im Urin festgestellt Bei den lteren Probanden erh hte sich der mittlere arterielle Blutdruck im Vergleich zu den J ngeren wobei die Erh hung mit Celecoxib rund 1 mmHg geringer war als mit Diclofenac In einer weiteren multizentrischen Studie Ref Nr 189 wurde von Whelton et al die kardiorenale Sicherheit von Rofecoxib und Celecoxib bei lteren hypertensiven Patienten untersucht Die Studie ergab dass ltere Patienten welche gleichzeitig COX 2 Inhibitoren und eine fixe Kombination von Antihypertensiva erhalten hinsichtlich des Auftretens kardiorenaler Ereignisse berwacht werden sollten deme wurden signifikant h ufiger mit Rofecoxib als mit Celecoxib beobachtet ebenso war 37 der mittlere systolische Blutdruck mit Rofecoxib starker veranderte als mit Celecoxib Die Zahl der Studienabbr che aufgrund von Nebenwirkungen lag mit beiden COX 2 Inhibitoren bei 9 2 1 1 3 Studien das Verdauungssystem betreffend Insgesamt 14 Studien besch ftigten sich mit diesem K rpersystem drei dieser Studien d h 21 43 wurden jeweils mit einem Kollektiv ltere Patienten durchgef hrt In einer retrospektiven Kohortenstudie verglichen Mamdani et al Ref Nr 94 das Verh ltnis von Blutungen des obere Gastrointestinaltraktes von 66 Jahre alten od
415. mittelten pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffs Celecoxib bei lteren multimorbiden Patienten sollen nun im Zusammenhang mit bekannten Daten aus Ver ffentlichungen der aktuellen deutschen Informationstexte Stand Februar 2005 und des Wirkstoffdosiers der ABDA Datenbank vom 07 03 2005 f r Celecoxib diskutiert werden Pharmako Studien ABDA Fachin Paulson et al 3 Brenner et al 2 Davies et al 1 kinetische Wert Datenb formation Einzeldosis SteadyState Einzeldosis Parameter ank Kinetik Kinetik Alter 265 Kinetik Alter gt 65 Cmax 862 93 806 900 Ing ml 568 87 7 411 400 198 AUC 0 2 9284 45 6564 5600 11852 ng h ml 5843 91 2383 2300 1 99 2 44 2 5 bell dal el 2 0 83 1 0 10 33 11 2 ti h 4 28 11 2 8 12 2 9 404 67 Voll 25476 400 Cliot 51 5 93 ml min 344 81 48187 Tabelle 18 Pharmakokinetische Daten Studie In Klammern angegebene Werte sind die jeweiligen Standartabweichungen 4 1 1 Prim re pharmakokinetische Zielparameter Cmax AUC AUC i und AUC 0 0 Davies et al berichten Uber eine 50 ige Erh hung der AUC o und eine um 40 erh hte Cmax im Steady Sate bei alteren Patienten im Vergleich zu J ngeren ABDA Datenbank und Fachinformation geben f r Frauen ber 65 Jahre sogar eine Erh hung der Celecoxib Plasmakonzentration von 100 an Dagegen sehen Brenner et al nahezu keine Unterschiede der pharmakokinetischen Eigen
416. mmenh nge Alter mit Halbwertszeit K rperfettmasse mit Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration und Halbwertszeit sowie Puls unter Celecoxib mit Absorptionsgeschwindigkeitskonstante Auch hier werden Zusammenh nge zu kinetischen Parametern die sich aus der rechnerischen Verbundenheit diverser kinetischer Parameter ergeben nicht gesondert erw hnt 3 1 5 2 1 Zusammenhang Alter Halbwertszeit en Geschlecht 15 00 11 H weib anni eas HB mann Lineare Regression e 12 505 j e8 e9 o N N 10 004 E T eo 14 e 7 I 7 50 e 5 e 2 15 5 005 e 1 13 T T T T T 65 70 75 80 85 Alter Jahre Abb 21 Streudiagramm von t42 h ber Patientenalter 117 Mit Spearman r 0 438 wird hier ein Zusammenhang vorgestellt wonach die Halbwertszeit des Arzneistoffes Celecoxib mit zunehmendem Patientenalter abnimmt Berechnet nach Pearson ergibt sich r zu 0 383 wonach auf eine lineare Korrelation geschlossen werden kann 3 1 5 2 2 Zusammenhang K rperfettmasse Zeitpunkt des Erreichens der Plasmakonzentration 10 14 Geschlecht BB weil nnl oe HB mann Lineare Regression E e o x lt 15 E F 2 005 e 4 3 1 005 1 11 e2 00583 e 7 T T T 20 0 30 0 40 0 Fettmasse kg Abb 22 Streudiagramm von tmax h ber Fettmasse maximalen 118 Gem dem nach Spearman berechneten Koeffizienten von r 0 536 gibt diese Korrelation an das
417. ms ebenso ein nichtsteroidalen Agens verabreicht Dies wiederum deutet auf eine Bedeutung von PGD bei hypotensiven anaphylactischen Reaktionen wozu der oben genannte Fall z hlt hin Ob und in wie fern sich eine selektive Hemmung der COX 2 auf die Synthese von PGD produziert in Mastzellen von beiden Cyclooxigenase Isoformen auswirkt bleibt offen F r ein besseres Verst ndnis w re es hilfreich die beteiligen Mechanismen durch experimentelle Untersuchungen n her zu beleuchten 50 2 2 1 1 1 2 Medikamentenbedingter Lupus erythematodes Case Ref Nr 29 Arzneimittelinduzierter Lupus tritt durchschnittlich im Alter von 50 Jahren geschlechtstunspezifisch vorzugsweise bei langsamen Acetylierern mit abruptem Symptomeintritt auf Bei 95 der F lle besteht eine Arthritis Arthralgie Der Fall aus der Literaturrecherche betrifft eine 68 j hrige Patientin mit Gonarthrose mit arzneimittelbedingtem Lupus erythematodes ber die Acetylierungsf higkeit der Patientin wird nicht berichtet Der zugrundeliegende Mechanismus eines arzneimittelbedingten Lupus ist unbekannt Bei Hydralazin Procainamid und Minocyclin ist nachgewiesen bei Phenytoin und Sulfonamiden ist es wahrscheinlich dass diese Substanzen Lupus ausl sen k nnen Zwischen Celecoxib und Sulfonamiden besteht eine strukturelle Verwandtschaft durch die in beiden Molek len vorkommende Sulfonamidgruppierung in Nachbarschaft zu einem Aromaten Zur Veranschaulichung
418. n Niirnberg chair Prof Gefeller Prof Dr med Cornel Sieber 2 ABBREVIATIONS AND DEFINITIONS OF TERMS AE adverse event AEF adverse event form a m before noon AUC area under the plasma concentration time curve BP blood pressure CI confidence interval CL creatinine clearance estimated by the Cockroft and Gault equation Char maximum plasma concentration CRF case report form DBP diastolic blood pressure h hours HR heart rhythm OA osteo arthritis PD pharmacodynamic PK pharmacokinetic p m after noon RA rheumatoid arthritis SBP systolic blood pressure SAE serious adverse event tmax time when Cmax is reached tiz half life 3 BACKGROUND INFORMATION AND STUDY RATIONALE Celecoxib is a nonsteroidal anti inflammatory drug that selectively inhibits the cyclo oxygenase 2 isoenzyme at therapeutic concentrations A comprehensive MEDLINE research of the english language literature was performed to identify all published literature concerning the topic celecoxib AND aged OR age Results from this research have shown that there is little known about the actual risk of the usage of celecoxib in the elderly aged 65 years or older In the course of the approval of Celebrex studies were undertaken to assess pharmacokinetic data in elderly versus young subjects and to evaluate the influence of mild renal or hepatic impairment on celebrex s pharmakocinetics However the study populations choosen were mainly healthy su
419. n O Ein Aspekt unter mehreren x Ausschlie lich 238 Pfister AK Crisalli RJ Carter WH Cyclooxygenase 2 inhibition and renal function Ann Intern Med 2001 Jun 5 134 11 1077 author reply 1078 PMID 11388824 PubMed indexed for MEDLINE 239 Bates DE Lemaire JB Possible celecoxib induced gastroduodenal ulceration Ann Pharmacother 2001 Jun 35 6 782 3 PMID 11408999 PubMed indexed for MEDLINE 243 Boyd AS King Jr LE Jr 65 KI Kein Middermal elastolysis in two patients with lupus O Ein Aspekt unter mehreren erythematosus O Ausschlie lich Am J Dermatopathol 2001 Apr 23 2 136 8 CLX amp Kein PMID 11285409 PubMed indexed for MEDLINE G Ein Aspekt unter mehreren I Ausschlie lich 246 Tang C Shou M Rushmore TH Mei Q Sandhu P Woolf 65 Bel Kein EJ Rose MJ Gelmann A Greenberg HE De Lepeleire I Van O Ein Aspekt unter mehreren Hecken A De Schepper PJ Ebel DL Schwartz g Ausschlie lich JI Rodrigues AD CLX Kein In vitro metabolism of celecoxib a cyclooxygenase 2 inhibitor O Ein Aspekt unter mehreren by allelic variant forms of human liver microsomal cytochrome K Ausschlie lich P450 2C9 correlation with CYP2C9 genotype and in vivo pharmacokinetics Pharmacogenetics 2001 Apr 11 3 223 35 PMID 11337938 PubMed indexed for MEDLINE 251 Galan MV Gordon SC Silverman AL Celecoxib induced cholestatic hepatitis Ann Intern Med 2001 Feb 6 134 3 254 PMID 11177350 PubMed in
420. n Patienten hat Patienten 6 eine 179 97 h here AUC und eine um 225 12 h here AUC Vor allem die mehr als doppelt so hohe AUC wei t auf eine starke Verz gerung der Elimination des Arzneistoffes Celecoxib hin Bei diesem Patienten ist die Arzneistoffmetabolisation aufgrund des Leberschadens massiv eingeschr nkt da die an Leberenzyme gekoppelten Metabolisationsreaktionen des Wirkstoffes der in einem ersten Schritt oxidiert wird um nach Konjugation an Glucurons ure ber die Niere ausgeschieden zu werden nicht mehr ausreichend ablaufen k nnen 127 4 1 2 Sekund re pharmakokinetische Zielparameter tmax t12 und MRT 0 0 1 0 N E p 7 H 24ip s g EE sip s T ze E 00 nicht adip s 2a nicht adip s N 2 5 3 5 N 2 5 3 5 weibl m nnl weibl m nnl Geschlecht Geschlecht 30 204 _ 104 u adip s F x act S 0 EHnicht adip s N 2 5 3 5 weibl m nnl Geschlecht Abb 26 bersicht tmax t12 und MRTo oo f r adip se und nicht adip se Patienten getrennt nach Geschlechtern 4 1 2 1 tmax Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration wurde fiir multimorbide Altere mit etwa 2 Stunden ermittelt ABDA Datenbank Fachinformation und Paulson et al geben jeweils einen Wert von 2 8 2 bis 3 und 2 44 Stunden an Im Mittel demnach etwa 2 5 Stunden was mit dem von Brenner et al ermittelten Wert f r ltere Probanden bereinstimmt Die brigen Werte f
421. n Strand et al in einem 2002 ver ffentlichten Review Ref Nr 103 anhand der Daten aus CLASS Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study und VIGOR Vioxx Gastrointestinale Outcome Research Cleland et al konnten diesbez glich in einem bereits 2001 ver ffentlichten Review Ref Nr 170 einen m glichen Zusammenhang zwischen der Verwendung von COX 2 Inhibitoren und Nebenwirkungsf llen mit Gef verschl ssen zeigen Wynn Ref 122 weist darauf hin dass zum Zeitpunkt seiner Ver ffentlichung im Jahr 2002 keine Daten zur kardiovaskul ren Sicherheit zur Verwendung von Celecoxib bei akuten Schmerzen vorliegen Deshalb wird empfohlen vor allem ltere Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizinez und linksventrikul rer Sch digung in der Vorgeschichte mit der geringst m glichen Dosierung eines NSAIDs zu behandeln sowie die Verwendung von Substanzen mit k rzeren Halbwertszeiten vorzuziehen Eine weitere Ver ffentlichung Ref Nr 42 dagegen kommt anhand der Studienlage in 2002 zu dem Schluss dass kein Hinweis f r ein erh htes Risiko kardiovaskul rer Ereignisse mit Celecoxib im Vergleich zu konventionellen NSAIDs existiert 82 2 3 5 Dosierung und Nebenwirkungen von Celecoxib Cohen et al Ref Nr 151 berpr fte warum so viele dosisabh ngige Nebenwirkungen auftreten und identifizierte dabei ltere Frauen als die Mehrheit der Leidtragenden Zur ckgef hrt werden diese Defizite auf einen Informationsmangel da mit geeigneten Informat
422. n wie Alter Gewicht und Beruf eine entscheidende Rolle spielen Es ist die am Weitesten verbreitete Gelenkerkrankung deren konomische Bedeutung in durch die Erkrankung bedingte Arbeitsausf lle und den Therapiekosten liegt Da es bisher keine M glichkeit gibt der Erkrankung vorzubeugen oder deren Ursache zu therapieren fokussiert sich die Behandlung momentan auf eine Therapie der Schmerzen und Verbesserung der Gelenksfunktionen Seit der Markteinf hrung von Celecoxib steht hierzu ein selektiver COX 2 Hemmer zur Verf gung Bei Studien zur Wirksamkeit und Vertr glichkeit von Celecoxib 100 bis 200 mg zweimal t glich bei Osteoarthritis wurden Naproxen 500 mg zweimal t glich oder Diclofenac in einer retard Formulierung als Vergleichpr parate verwendet Die Bewertung der Wirksamkeit erfolgte anhand der Einsch tzung der Schmerzen der Patienten mit Hilfe des Visual Analogue Scale der Einsch tzung des Gesamtzustandes der Patienten durch den Likert Scale und den WOMAC Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index Hierbei stellt der WOMAC Index ein validiertes Mittel zur Bewertung der Schmerzen Gelenkssteifigkeit und der physikalischen Funktion als getrennte Komponenten sowie zur Gesamtbewertung der Komponenten Bewertung des funktionellen Status bei Osteoarthritis des Knies und der H fte dar Die Unterschiede zwischen den Substanzen wurden dar ber hinaus mit Hilfe des Fragebogens der American Pain Society ausgewertet
423. n Gewebever nderungen ein Permeabilitatsverlust bedingt sein kann bleibt Spekulation Falls eine Beziehung best nde m sste diese f r den Fall der G ltigkeit des hier diskutierten Zusammenhangs wie folgt lauten Mit Abnahme der Gef elastizit t geht eine f r die Arzneistoffresorptionsgeschwindigkeit ma gebliche Abnahme der Gef permeahbilit t einher 4 3 2 Nicht signifikante Korrelationen 4 3 2 1 Zusammenhang Alter Halbwertszeit Wie eingangs in Kapitel 2 Klinische Pharmakologie im Alter kurz erl utert nehmen mit zunehmendem Alter Stoffwechselleistungen ab Dies u ert sich mitunter in einer Beeintr chtigung der hepatischen Metabolisation und oder renaler Elimination von Arzneistoffen Der hier festgestellte Zusammenhang ist deshalb von besonderer klinischer Bedeutung Celecoxib wird in der Leber metabolisiert und wie traditionelle NSAID ber die Niere ausgeschieden Dennoch kann hier eine Verk rzung der Halbwertszeit mit zunehmendem Alter entgegen der g ngigen Annahme einer mit dem Alter zunehmenden Verl ngerung der Halbwertszeit von Arzneistoffe festgestellt werden D h die gemeinhin bef rchtete Kumulationsgefahr sowie erh hte Arzneistoffplasmaspiegel aufgrund verl ngerter Halbwertszeiten sind bei diesem Arzneistoff in einer Gruppe ltere multimorbider Patienten anhand der vorliegenden Daten nicht zu erwarten Aus diesem Grund zeigt sich ebenso keine Notwendigkeit einer Dosisreduktion bei der Therapie lterer P
424. n anhand einer experimentell graphische Datenanalyse wie sie in Abbildung 29 dargestellt ist getrennt nach dem Vorliegen einer Adipositas erh lt man Informationen ber den potentiellen Einfluss einer Adipositas auf Eliminations und Absorptionsverhalten des untersuchten Wirkstoffes F r die Resorptionskonstante kann ein Unterschied von 67 30 ermittelt werden Auch die Resorptionsverz gerung adip ser Patient kann auf das Verteilungsgleichgewicht des Arzneistoffes im Fettkompartiment zur ckgef hrt werden 3 04 Os 08 06 04 Geschwindigkeitskonstante Elimination 1 h Geschwindigkeitskonstante Resorption 1 h 02 N 5 10 N 5 10 adip s nicht adip s adip s nicht adip s Vorliegen einer Adipositas Vorliegen einer Adipositas Abb 29 ke und ka getrennt nach Vorliegen einer Adipositas 132 4 1 3 4 ke Die Boxplots weisen ebenso auf einen gewissen Einfluss des Vorliegens einer Adipositas auf die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante hin Durchschnittlich betr gt ke f r adip se Patienten 0 056 h 4 und f r nicht adip se Patienten 0 095 n daraus ergibt sich eine Differenz von 58 74 Die exakte Signifikanz dieses Unterschieds liegt bei r 0 55 gepr ft mit dem Mann Whitney U Test Aufgrund der Fallzahl der jeweils gepr ften Gruppen ist dieser Unterschied obgleich nicht signifikant dennoch beachtenswert Mit gro er Wahrscheinlichkeit k nnen daher die vom Vorliegen einer Adipositas abh n
425. n assessment of specificity J Investig Allergol Clin Immunol 2003 13 1 12 9 PMID 12861846 PubMed indexed for MEDLINE 67 Martin Garcia C Hinojosa M Berges P Camacho E Garcia Rodriguez R Alfaya T Celecoxib a highly selective COX 2 inhibitor is safe in aspirin induced asthma patients J Investig Allergol Clin Immunol 2003 13 1 20 5 PMID 12861847 PubMed indexed for MEDLINE 68 Knoppert DC Stempak D Baruchel S Koren G Celecoxib in human milk a case report Pharmacotherapy 2003 Jan 23 1 97 100 PMID 12523466 PubMed indexed for MEDLINE 69 Tsurko VV Preobrazhenskii DV Ob ukhova OA Interactions of nonsteroid anti inflammatory drugs with inhibitors of angiotensin converting enzyme in patients with rheumatic diseases a review Ter Arkh 2003 75 5 64 70 Review Russian No abstract available PMID 12847902 PubMed indexed for MEDLINE 70 Wu GS Zou SQ Luo XW Wu JH Liu ZR Proliferative activity of bile from congenital choledochal cyst patients World J Gastroenterol 2003 Jan 9 1 184 7 PMID 12508379 PubMed indexed for MEDLINE 71 You JH Lee KK Chan TY Lau WH Chan FK Arthritis treatment in Hong Kong cost analysis of celecoxib versus conventional NSAIDS with or without gastroprotective agents Aliment Pharmacol Ther 2002 Dec 16 12 2089 96 PMID 12452942 PubMed indexed for MEDLINE 72 Tindall EA Sharp JT Burr A Katz TK Wallemark CB Verburg K Lefkowith JB A 12 mo
426. n caused by a nitric oxide releasing nonsteroidal anti inflammatory drug in amyloid precursor protein plus presenilin 1 transgenic mice J Neurosci 2002 Mar 15 22 6 2246 54 PMID 11896164 PubMed indexed for MEDLINE 138 Schneider F Meziani F Chartier C Alt M Jaeger A Fatal allergic vasculitis associated with celecoxib Lancet 2002 Mar 9 359 9309 852 3 PMID 11897288 PubMed indexed for MEDLINE 139 Schonberger F Heinkele G Murdter TE Brenner S Klotz U Hofmann U Simple and sensitive method for the determination of celecoxib in human serum by high performance liquid chromatography with fluorescence detection J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2002 Mar 5 768 2 255 60 PMID 11888053 PubMed indexed for MEDLINE 140 Grob M Pichler WJ Wuthrich B Anaphylaxis to celecoxib Allergy 2002 Mar 57 3 264 5 No abstract available PMID 11906348 PubMed indexed for MEDLINE 141 Galli G Panzetta G Case report reversible acute renal failure following therapy with both ketorolac non selective non steroidal anti inflammatory drug NSAID and celecoxib COX 2 selective in the same patient G Ital Nefrol 2002 Mar Apr 19 2 199 203 Italian PMID 12195419 PubMed indexed for MEDLINE 142 Weckx LL Ruiz JE Duperly J Mendizabal GA Rausis MB Piltcher SL Saffer M Matsuyama C Levy S Fort JG Efficacy of celecoxib in treating symptoms of viral pharyngitis a double blind randomized study o
427. n die mit Rofecoxib beobachteten Nebenwirkungen waren doppelt so h ufig wie mit Naproxen Diese Tatsache wurde bisher damit begr ndet dass Naproxen antithrombotische Effekte zeigt Dass dies nicht die alleinige Erkl rung sein kann zeigte j ngst die Marktr cknahme des Handelspr parates mit dem Wirkstoff Rofecoxib Die in CLASS mit Celecoxib beobachteten Ereignisse waren dagegen hnlich h ufig wie die mit Diclofenac und Ibuprofen beobachteten thromboembolischen kardiovaskul ren Nebenwirkungen und lagen prozentual im Bereich der mit Naproxen beobachteten aus VIGOR Hier muss noch hinzugef gt werden dass sich die genannten H ufigkeiten aus CLASS auf die Gruppe der Patienten bezieht die keine Acetylsalicyls ure zur Kardioprotektion erhielten Des Weiteren sollten Untersuchungen durchgef hrt werden um Anhaltspunkte f r geeignete Dosierungen bei lteren oder multimorbiden Patienten zu erhalten Bei Wahl der geeigneten Dosierung besteht die M glichkeit die Vorteile der COX 2 Inhibitoren gegen ber nichtselektiver NSAIDs auch bei den genannten risikoreichen Patientengruppen zu erhalten nicht zuletzt weil eine Behandlung mit NSAIDs bei lteren Patienten die H ufigste ist Ref Nr 148 3 4 Diskussion wissenschaftliche Korrespondenz Letters Auf eine Diskussion der Ver ffentlichungen des Typs Letters wird verzichtet da es sich hierbei inhaltlich bereits um Diskussionen zu vorangegangenen Ver ffentlichungen handelt 3 5 Zusammenfass
428. n integral part of the trial The records therefore must be legible and complete All forms should be filled out using a blue or black ball point pen At each visit all available data will be recorded on the CRF Additional the appropriate CRF page s must be filled in for subject who discontinue prematurely CRFs must be kept current as far as possible to reflect subject status at each phase during the course of trial Units of measurement other than those requested on the CRF must always be clearly indicated All data fields must be completed Unavailable information is to be noted by NA not applicable UNK unknown or ND not done A declaration assuring the accuracy and content of the data in the case report forms must be signed by the principal investigator The declaration is located at the and of the CRF and is signed for each subject enrolled including those prematurely terminate from the trial for any reason For each subject removed from the clinical trial the reason for removal must be noted on the case report form Documented medical histories and narrative statements relative to the subjects progress during the trial and the originals of laboratory and other medical test results e g ECGs original laboratory data sheets etc must be kept on file along with but separate from the individual subject s CRF 21 CRFs progress notes and copies of laboratory and medical test results must remain available
429. n k nnen Schlie lich soll gepr ft werden ob gewisse unerw nschte Wirkungen von Celecoxib bevorzugt in der Altersgruppe der ber 65 J hrigen auftreten Die berichteten unerw nschten Wirkungen betreffen gem der Klassifizierung des ICD 10 zw lf verschiedene Systeme Hierbei wurde ein Fall einer Hyperkaliamie dem Urogenitalsystem zugeordnet was einerseits durch die Fallbeschreibung und andererseits durch die Tatsache das der Kaliumhaushalt durch die Niere reguliert wird gerechtfertigt und sinnvoll erscheint Gem ICD 10 ist eine Hyperkali mie mit E87 5 bezeichnet und w re somit in den Abschnitt IV Endokrine Ern hrungs und Stoffwechselkrankheiten einzugliedern K rpersystem gem ICD 10 Anzahl der F lle Verdauungssystem einschlie lich Pankreas und Leber Abschnitt XI 15 Haut und Unterhaut Abschnitt VII 5 Verletzungen Vergiftungen und bestimmte andere Folgen u erer 9 Ursachen Abschnitt XIX Blut und blutbildende Organe sowie bestimmte St rungen mit Beteiligung des Immunsystems Abschnitt III 2 Muskel Skelett System und Bindegewebe Abschnitt XIII 1 Angeborene Fehlbildungen Deformit ten und Chromosomenanomalien 1 Abschnitt XVII Urogenitalsystem Abschnitt XIV 14 Kreislaufsystem Abschnitt IX 8 Atmungssystem Abschnitt X 2 Auge und Augenanhangsgebilde Abschnitt VII 3 Symptome und abnorme klinische und Laborbefunde die anderenorts 1 nicht klassifiziert si
430. n sind Die Anzahl Beschreibung der Altersgruppe verkn pft verwendet werden um der Treffer wird bei Verkn pfung der Suchbefehle bersichtlicher so dass eine Bewertung des Begriffes welcher die Suche auf die spezielle Altersgruppe hin ausrichtet anhand der erhaltenen Ergebnisse erfolgen kann Celecoxib wird im weitere Verlauf immer als Textwort oder Substanzname unter Verwendung des Suchbegriffes celecoxib gesucht um alle Literaturstellen die mit dieser Substanz in Verbindung gebracht werden k nnen aufzufinden bersetzung des Suchbefehls durch MEDLINE PubMed Translation Table Suche vom Ergebnisse 27 08 2004 Verwendeter Suchbefehl celecoxib Substance Name OR celecoxib Text Word AND aged MeSH Terms OR aged Text Word 10 celecoxib AND aged 275 celecoxib Substance Name OR celecoxib Text Word AND age All Fields 11 celecoxib AND age 80 celecoxib Substance Name OR celecoxib Text Word AND aged MeSH Terms OR elderly Text Word 12 celecoxib AND elderly 206 celecoxib Substance Name OR celecoxib Text Word AND aged MeSH Terms OR aged Text Word OR age All Fields celecoxib AND aged OR age 13 309 celecoxib Substance Name OR celecoxib Text Word AND aged MeSH Terms OR aged Text Word OR aged MeSH Terms OR elderly Text Word celecoxib AND aged OR elderly 14 289 celecoxib Substance Name OR celecoxib Text Word A
431. n werden das die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer unbekannten allergischen Arzneimittelnebenwirkung in der Altersgruppe der ber 65 Jahre oder lteren nicht h her ist als bei J ngeren 52 Zusammenfassend kann in diesem Abschnitt festgestellt werden dass nur der Fall des arzneimittelbedingten Lupus einen plausiblen Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Symptome und der Einnahme von Celecoxib aufweist Dar ber hinaus ist theoretisch bei jedem Arzneimittel das Potential vorhanden einen arzneimittelbedingten Lupus zu induzieren Die anaphylaktoide Reaktion kann wie oben festgestellt zu den anaphylaktischen Reaktionen gez hlt werden die wiederum in der Fachinformation als Nebenwirkung bereits aufgef hrt sind Zwischen der Einnahme von Celecoxib und dem Auftreten des Blaue Gummiblasen N vus Sydrom wird selbst von den Autoren nicht der Zusammenhang einer unerw nschten Arzneimittel Wirkung postuliert Somit ist dieser Fall zwar erw hnenswert aber sinngem nicht zu den Arzneimittelnebenwirkungen zu rechnen da hierf r wesentliche Anhaltspunkte fehlen Nach dieser Feststellung betreffen diesen Abschnitt Generalisierten allergischen Reaktionen 10 F lle von denen einer 10 der des arzneimittelbedingten Lupus nicht in der Fachinformation erw hnt wird Aber auch in diesem Fall kann diskutiert werden ob die M glichkeit des Auftretens eines Lupus in Zusammenhang mit der Celecoxib Einnahme nicht bereits in der Fachinformati
432. naler Arylsubstitution als am erfolgreichsten Diese Verbindungen zeichnen sich durch einen zentralen Ring aus der zwei vicinal angeordnete Aromaten tragt Hierbei wird die Substitution eines Aromaten mit einer Methansulfonyl oder Sulfonamid Gruppe in Position 4 als essentiell f r die COX 2 Selektivitat angesehen Ein Austausch der Methansulfonamid gegen eine Sulfonamidfunktion w rde die COX 2 Selektivit t verringern jedoch die orale Bioverf gbarkeit erh hen Bei vielen Verbindungen dieser Substanzklasse tr gt der zweite Phenylring einen Flur oder Chlorsubstituenten F r die Wirksamkeit von gro er Bedeutung ist die Art und die Substitution des zentralen Carbo oder Heterozyklus Im weiteren Verlauf soll aus dieser Substanzklasse der 1998 von U S Food and Drug Administration als erster zugelassener COX 2 Inhibitor Celecoxib n her beschrieben werden 4 4 2 Der Wirkstoff Celecoxib und seine pharmakologischen Eigenschaften Entscheidend f r Wirkung und Nebenwirkungen sind die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften eines Wirkstoffes Die Substanz Celecoxib ist erh ltlich als Fertigarzneimittel unter dem Namen Celebrex 100 mg Hartkapseln oder Celebrex 200 mg Hartkapseln In Deutschland zugelassene Anwendungsgebiete sind die Behandlung von Symptomen bei Reizzust nden degenerativer Gelenkerkrankungen aktive Arthrosen oder chronischer 13 Polyarthritis rheumatoide Arthritis In den Vereinigten Staaten sind zus
433. naus best tigten sich auch anhand der Literaturergebnisse dass bei gleichzeitiger Therapie von Lithium mit Celecoxib Vorsicht geboten ist da es zu einer Erh hung der Serum Lithiumspiegel kommen kann Diese Interaktionsm glichkeit sollte jedoch auch bei j ngeren Erwachsenen beachtet werden da in den Literaturergebnissen kein Hinweise f r eine Pr valenz dieser Interaktion bei lteren Patienten gefunden wurde F r eine h ufig bei lteren Patienten empfohlene Dosisreduktion werden hier keine Hinweise gesehen Die Literatursuche ergab f r ltere multimorbide Patienten keine greifbaren Ergebnisse hinsichtlich der pharmakokinetischen Eigenschaften von Celecoxib Anhand der Ergebnisse der durchgef hrten klinischen Studie zeigte sich erstaunlicherweise bei der untersuchten Patientengruppe ein u erst g nstiges Absorptionsprofil von Celecoxib Ansonsten konnten f r das gesamte Kollektiv lterer multimorbider Patienten keine klinisch relevanten Ver nderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften nach Gabe einer Einzeldosis dieses Arzneistoffes gegen ber der bisherigen Untersuchungen an gesunden lteren bzw j ngeren Erwachsenen festgestellt werden Anhand der gewonnenen Erkenntnisse kann vielmehr 155 angenommen werden dass die kinetischen Eigenschaften dieses Arzneistoffes ma geblich durch das Vorliegen einer Adipositas und ein f r ltere Frauen unabh ngig vom K rpergewicht verringertes Verteilungsvolumen beeinflusst werden Eb
434. nberg is contracted with the orderly performance and reporting of the bioanalytical determinations Institute of Biometry and Epidemiology University Erlangen Nuernberg PD Dr med M hlberg is contracted for the performance and reporting of the statistical analysis 14 2 Trial Report Upon completion of analytic procedures results will be summarised in an analytical report by Katja Hafner The report consists of a description of the analytical method a report on revalidation a description of analytical procedures and a summary of the results of standard curves and quality controls including descriptive statistics The bioanalytical results are made available to the investigator in a suitable identified format The investigator will perform the necessary pharmacokinetic analyses on the basis of the tabulated time courses of the plasma concentrations The investigator will prepare a clinical summary of the study A final integrated report comprising clinical analytical pharmacokinetic and statistical aspects will also be prepared 22 This report will be review and signed by the investigators It will be regarded as confidential and may be submitted to the regulatory authority 14 3 Publication All information concerning this study and not previously published is considered the investigator s confidential information All study results remain property of the investigator and may be published only after his consent The inve
435. nd Abschnitt XVIII Psyche und Verhaltensst rungen Abschnitt V 2 Tabelle 07 K rpersysteme gem ICD 10 mit der jeweiligen Anzahl der F lle unerw nschter Arzneimittelwirkungen Um die Einzelf lle optimal mit der Fachinformation vergleichen zu k nnen wird im Folgenden auf Basis der Klassifizierung nach ICD 10 eine Ordnung erstellt welche an die Beschreibung von Nebenwirkungen in Fachinformationen die gem der 11 AMG Novelle aufgebaut sind angelehnt ist Hierbei werden die Nebenwirkungen nach H ufigkeit und K rpersystem folgenderma en geordnet Die beschriebenen unerw nschten Wirkungen lassen sich in 8 verschiedene K rpersysteme eingliedern und sind mit der jeweiligen Anzahl der F lle in Tabelle 08 dargestellt 48 Anzahl der Falle Anzahl der Falle Anzahl nicht in der unbekannter K rpersystem Anzahl der F lle ltere Patienten Fachinformation Nebenwirkungen betreffend erw hnter F lle ltere Patienten betreffend Allergische Reaktionen 29 19 A 3 Niere und 10 Harntrakt 14 i 9 Verdauungstrakt 10 8 4 4 Kardiovaskular 8 2 1 7 system Leber 5 2 1 2 Nervensystem 3 2 2 2 Psyche 3 2 2 3 Respirationstrakt 2 1 1 2 Tabelle 08 K rpersysteme mit der jeweiligen Anzahl der F lle und Zahl der F lle ltere Patienten betreffend Eine bersicht ber beide Gliederungsarten mit Anzahl der jeweils beschriebenen Reaktionen sowie deren Erw hnung in der deutschen Fachin
436. nd Herrn Prof Dr Sieber recht herzlich Mein Dank gilt ebenso Herrn OA PD Dr M hlberg f r die nette und kreative Betreuung sowie Herrn Prof Dr N rnberg f r die bernahme des Pr fungsvorsitzes Besonders m chte ich mich bei Herrn Dr Schwegler f r sein spontan entgegengebrachtes Vertrauen seine Freundlichkeit f r alle Hilfestellungen und Ratschl ge herzlich bedanken Bei der Firma Pfizer GmbH Karlsruhe bedanke ich mich f r die allzeit gew hrte geistige und materielle Unterst tzung Hierbei m chte ich Herrn Dr Czechanowski f r die Betreuung arzneimittelrechtlicher Frau Dr Fricker f r ihre Diskussionsbereitschaft Herrn Leverkus f r die Betreuung statistischer Fragestellungen und Herrn Dr Ruf f r die Hilfestellung bei der Anfertigung eines Studienprotokolls besonders danken Den Ober rzten und rzten der Medizinischen Klinik II des Klinikums N rnberg Herrn OA Dr Bauer Herrn OA Dr Richter OA Dr Schmitt R th Herrn OA Dr Tr gner Frau Adler Frau Dr B hm Frau Cupic Frau Diewald Herrn Dr Dragonas Herrn Dr Eicher Frau Katona Frau Roth Frau Dr Schmitt und Herrn Schlee die mich sofort in den Klinikalltag integrierten danke ich f r die gute Zusammenarbeit Meinen Mitdoktoranden Frau Wicklein Frau Eberl Herrn Vogel danke ich f r ihre Kollegialit t Ein besonderer Dank gilt Herrn Martin Gillich und Herrn Andreas Schmidt vom Institut f r klinische und experimentelle Pharmakologie welche mit den Ko
437. nd patch tests female 33 after 24h 200mg 0 5 12 5mg 0 3 was considered as irritant Immunol 2003 prospectively with 23 male 23 84 and 48h ml 40 ml 4 2 reaction In the group of frequently used drugs years old tested Patch tests up to exposed individuals the in persons exposed or in a prospective after 48h 100mg 0 5 majority of irritant reaction not exposed to the way devided in and 78h ml 20 were 4 drugs Cefuroxim drug in order to 2 groups and up to Aspirin Propy define a nonirritating 73 patients from 100mg 0 5 phenazone Droferin HCl and concentration the author s gr pet Celecoxib outpatient clinic 20 The study data show Bern 47 concentrations of 23 drugs female 26 suitable for scratch patch and male 12 83 patch tests years old 14 ofthese preparations elicited a positive reaction in truly sensitized individuals demonstrating the suitability to identify sensitized persons 67 Martin Garcia Single blind To demonstrate that 33 persons 10 4 days Doses up to e No sign diff between PEF et al J Investig controlled oral Celecoxib does not males 23 Celecoxib peak expiratory flowmeter Allergol Clin provocation tests with cause asthmatic females 30 70 200mg variations before and after the Immunol 2003 different doses of Celecoxib on 3 different days until 200mg or intolerance was reached Rechallenging 7 days later with Celecoxib 200mg if no intolerance was
438. nen und allergische Reaktionen der Haut unterschieden werden Von den insgesamt 65 einzelnen Nebenwirkungsberichten betreffen 20 F lle d h 30 77 allergische Reaktionen Bei den allergischen Reaktionen betreffen 10 50 ltere Patienten davon 7 Patientinnen 49 2 2 1 1 1 Generalisierten allergischen Reaktionen Diesem Unterpunkt k nnen insgesamt 11 F lle zugeordnet werden 3 F lle allergischer anaphylaktischer Schock 3 F lle Urticaria und Angioddeme 2 F lle allergische Vasculitis sowie je ein Fall anaphylactoide Reaktion medikamentenbedingter Lupus erythematodes und Blaue Gummiblasen N vus Sydrom Blue Rubber Bleb Naevus Syndrome Hiervon werden nicht ausdr cklich in der Fachinformation anaphylactoide Reaktion medikamentenbedingter Lupus erythematodes und Blaue Gummiblasen N vus Sydrom Blue Rubber Bleb Naevus Syndrome erw hnt Es handelt sich hierbei um 3 einzelne F lle Somit werden hier in 72 73 F lle bereits bekannte und bewertete Arten von unerw nschten Wirkungen beschrieben 2 2 1 1 1 1 Anaphylactoide Reaktion Case Ref Nr 32 Die Bezeichnung anaphylaktisch und anaphylaktoide soll den Unterschied zwischen einer Allergen und IgE vermittelten Mastzellaktivierung und einer alternativen Mastzellaktivierung deutlich machen bliche Allergene die eine systemische anaphylaktische Reaktion verursachen sind Pharmaka Insektengifte Lebensmittel R ntgenkontrastmittel Allergene zur
439. ner Arthritis mit Celecoxib entwickelte eine 55 j hrige Patientin eine akute manische Psychose innerhalb von 4 Tagen Bei station rer Aufnahme der Patientin wurde die Dreifachtherapie zur Heliobacter pylori Eradikation und Amitriptylin abgesetzt woraufhin sich die Symptomatik innerhalb von 36 Stunden besserte Celecoxib wurde nicht abgesetzt Die Autoren schreiben daher das Auftreten dieser Psychose mit gr ter Wahrscheinlichkeit der Medikation zur Heliobacter pylori Eradikation zu Eine Erkl rung f r diese Annahme geben Neff et al indem sie darauf aufmerksam machen dass der Mechanismus dieses psychotischen Effekts im Zusammenhang mit einem erh hten Amitriptylin Spiegel stehen k nnte der durch Inhibition einer Reihe von Cytochrom P450 Enzymen durch die zus tzlich eingenommenen Medikamente haupts chlich aber durch Clarythromycin verursacht wurde 2 2 1 7 2 Delirium Delirium gekennzeichnet durch akute Zerr ttung Verlust der Aufmerksamkeit und der kognitiven Funktion ist die h ufigste Komplikation die zur station ren Aufnahme lterer Patienten f hrt Eine Definition sowie diagnostische Kriterien f r Delirium werden noch diskutiert Delirium ist meist durch eine Vielzahl von Faktoren bedingt und kann bei hierf r empfindlichen Patienten auftreten Dies betrifft kognitionsgeschadigte oder mehrfach erkrankte Patienten nach einem normalerweise unproblematischen Trauma wie beispielsweise die einmaligen Einnahme eines Schlafmittels
440. ner et al angegebene Wert f r 12 gesunde keine Medikamente einnehmende Patienten im Alter von 68 2 Jahre ermittelt wurde Eine Halbwertszeit von 8 bis 12 Stunden wird in der Fachinformation angegeben In der durchgef hrten Studie wurde eine Halbwertszeit von 10 33 Stunden ermittelt Verglichen mit den von Brenner et al ermittelten Wert f r ltere Probanden liegt der Studienwert 8 42 unter dem von Brenner et al ermittelten M glicherweise kann diese Diskrepanz durch das mittlere K rpergewicht der jeweiligen Studienteilnehmer erkl rt werden das bei Brenner et al im Mittel 82 15 kg und in der hier durchgef hrten Studie rund 76 17 kg betr gt Das durchschnittlich h here Gewicht der Studienteilnehmer bei Brenner et al l sst auf einen im Mittel auf einen h heren K rperfettanteil schlie en aus dem wiederum eine Verl ngerung der Halbwertszeit aufgrund des Verteilungsgleichgewichtes des lipophilen Celecoxibs resultiert Anhand dieser Argumentation m sste ebenfalls eine Verl ngerung der Halbwertszeit f r Patienten mit einem sehr hohen K rperfettanteil bei Vorliegen einer Adipositas erkennbar sein Die Halbwertszeit adip ser Patienten liegt mit 13 20 Stunden knapp 50 ber der nicht adip ser Patienten welche bei 8 85 Stunden liegt Halbwertszeit h MRT 0 00 h T T T N 5 10 N 5 10 adip s nicht adip s adip s nicht adip s Vorliegen einer Adipositas Vorliegen einer Adipositas Abb 27 Halbwe
441. ng was sich nachfolgend bei Ermittlung der pharmakokinetischen Arzneistoffeigenschaften in einer Verl ngerung der Halbwertszeit mit zunehmendem K rperfettanteil zeigt 4 3 2 4 Zusammenhang Puls unter Celecoxib Absorptionsgeschwindigkeitskonstante Anhand der gr eren Differenz des Spearmanschen r 0 427 und Pearsonschen r 0 221 Korrelationskoeffizienten k nnte ein nicht linearer Zusammenhang vermutet werden Beachtet man aber die stark erh hte Absorptionsgeschwindigkeitskonstante von Patient 13 kann die Differenz der Koeffizienten ebenso hierauf zur ckzuf hren sein Wird die Berechnung dieser Koeffizienten unter Ausschluss von Patient 13 durchgef hrt ergibt sich f r den Spearmanschen ein Wert von r 0 429 und f r den Pearsonschen ein Wert von r 0 342 Die Differenz wird somit deutlich kleiner was eher f r das Vorliegen eines linearen Zusammenhangs spricht Wie schon in Abschnitt 4 3 4 erl utert w rde eine erh hte Str mungsgeschwindigkeit des Blutes zu einer beschleunigten Arzneistoffaufnahme in das Blut f hren Der hier diskutierte Zusammenhang best tigt genau diese Hypothese Dennoch steht dieser nicht signifikante Zusammenhang entgegen der rechnerisch als signifikant ermittelten Korrelation zwischen Pulsrate und Erreichen des Zeitpunktes der maximalen Plasmakonzentration Anhand dieser Beobachtungen k nnte davon ausgegangen werden dass zwischen Resorptionsgeschwindigkeit und dem Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentrati
442. ng h ml MRT 0 h 0 384 0 024 0 564 0 093 0 082 0 013 Va I 0 219 0 301 0 118 0 396 0 400 0 079 Clot ml min 0 023 0 358 0 136 0 447 0 227 0 134 Tabelle 12 Korrelationskoeffizienten nach Spearman f r kinetische und dynamische Parameter Anzahl Anzahl erkrankter eingenom Body Mass Fettmasse Geschlecht Alter Jahre K rper bs Index kg m2 kg systeme Wirkstoffe Cmax ng ml 0 309 0 212 0 033 0 151 0 050 0 203 tmax h 0 062 0 665 0 090 0 058 0 238 0 536 ka 1 h 0 217 0 020 0 071 0 139 0 336 0 313 k 1 h 0 062 0 408 0 103 0 149 0 505 0 507 ty2 h 0 031 0 438 0 098 0 146 0 507 0 489 Bucs 0 371 0 293 0 081 0 077 0 250 0 286 ng h ml A 0 062 0 564 0 224 0 036 0 482 0 527 ng h ml i i i i AUC o s 0 309 0 320 0 016 0 020 0 282 0 319 ng h ml MRT 0 0 h 0 062 0 526 0 188 0 133 0 489 0 495 Va I 0 139 0 028 0 031 0 099 0 059 0 212 Clot ml min 0 309 0 320 0 016 0 020 0 282 0 319 Tabelle 13 Korrelationskoeffizienten nach Spearman f r kinetische Parameter und physiologische Faktoren RR RR RR RR systolisch systolisch diastolisch diastolisch Puls bpm Paa a mmHg CLX mmHg mmHg CLX mmHg bpm Cmax ng ml 0 237 0 070 0 205 0 361 0 254 0 395 tmax h 0 058 0 257 0 259 0 077 0 703 0 646 ka 1 h 0 235 0 024 0 140 0 293 0 110 0 221 k 1 h 0 320 0 007 0 321 0 216 0 278 0 102 ty2 h 0 151 0 012 0 307 0 086 0 161 0 056 AU CN 0 091 0 431 0 151 0 568 0 2
443. ngen der pharmakokinetischen Eigenschaften nach Gabe einer Einzeldosis dieses Arzneistoffes festgestellt werden m Tr er rn Im Unterschied zu bisher ver ffentlichten Ergebnissen pharmakokinetischer Arzneistoffeigenschaften von Celecoxib bei lteren Patienten kann in der hier durchgef hrten Studie keine klinisch relevante Erh hung der Arzneistoffplasmaspiegel gegen ber der Spiegel j ngerer Erwachsener festgestellt werden Die hier gewonnenen Studienergebnisse deuten darauf hin dass pharmakokinetische Unterschiede weder auf dem Alter der gew hlten Patientengruppe noch auf dem Vorliegen einer Multimorbidit t beruhen Anhand der gewonnenen Erkenntnisse kann vielmehr angenommen werden dass die kinetischen Eigenschaften dieses Arzneistoffes ma geblich durch das Vorliegen einer Adipositas und ein f r ltere Frauen unabh ngig vom K rpergewicht verringertes Verteilungsvolumen beeinflusst werden Aufgrund des relativ kleinen Patientenkollektivs in der hier durchgef hrten Studie w re eine berpr fung dieser Zusammenh nge durch entsprechend konzipierte Studien mit h heren Patientenzahlen erforderlich um die statistische Aussagekraft der Ergebnisse zu untermauern Diese b ten dar ber hinaus die M glichkeit detaillierte Dosierungsempfehlungen zu gegeben 151 IV Schlussfolgerungen aus Literatursuche und klinischer Studie unter Berucksichtigung des aktuellen Kenntnisstandes zu COX 2 Inhibitoren Schon zu Beginn dieser Arbeit wurd
444. nhibitors J Rheumatol 1997 Jul 24 Suppl 49 20 4 Review PMID 9249647 PubMed indexed for MEDLINE 57 Anhang 4 Summary of Results of the Literature Research Table of Contents Table I Clinical Studies Page 2 83 Table II Case reports Page 84 116 Table II Reviews Page 117 131 Table IV Letters Page 132 58 Table I Clinical Studies ras aa Summary of Clinical Trial Celecoxib Ref Investigator Design Study Objectives No of subjects Treatment Celecoxib Ref Dosage Results No J Title Year duration Dosage Sponsor 2 Goldstein et al Retrospective cohort To compare the risk 190 409 June 1 Celecoxib Ibuprofen e Baseline Am J study that was of outpatient medical patients with 1999 n 68 939 n 71 456 Cele users were older and Gastroenterol conducted using claims for UGI upper UGI symptoms June 30 Naproxen more likely to have a history of 2003 LifeLink an gastrointestinal UGIS 2001 n 50 014 e UGI or CV conditions insurance claims database in the US Incidence was determined using person time analysis symptoms among new users of Celecoxib versus Ibuprofen and Naproxen A patient with UGI was any individual with an outpatient physician claim for dyspepsia ICD 9 536 8 abdominal pain 789 0 or nausea vomiting 787 0 Incidence rate of any UGIS Ibu rate 48 higher th
445. nhibitors regimens or B blockers Rofe caused greatest increase in systolic BP e Patients with Ca channel antagonists or diuretic mono therapy No sign BP increases in both groups e New onset or worsening edema associated with weight gain Rofe 7 7 vs Cele 4 7 p lt 0 05 89 83 Cutts et al Br J Analysis based on a To describe a self 1417 patients of Celecoxib Rofecoxib e Most common indication Clin Pharmacol developed structured audit of the clinical whom 627 were n 569 n 58 OA 2002 audit form e g use of COX 2 taking COX 2 e Risk factors were identified indication patient inhibitor therapy inhibitors Age in 65 1 of NSAID patients demographics risk undertaken with rural range 15 98 Most common are advanced facotrs drug general practicioners years 36 8 of age hypertension previous interaction in Australia the patients peptic ulcer disease distributed to 72 were gt 70 years e Potential drug interaction interested general were common practicioners Results show that COX 2 inhibitors are described for patients with multiple risk factors for an increased risk of adverse drug reactions Limitation of the study include the reliance on self reporting 84 Stempak et al This pharmacokinetic To determine single Patients aged 21 Over 12h 250mg m Cmax 1234 528ug L Clin Pharmacol study was conducted dose and steady st
446. nicht signifikante Erniedrigung des systolischen Blutdrucks 1 94 mmHg mit Celecoxib konnte diese auch in der vorliegenden Studie nach einer Einzelgabe 200 mg Celecoxib 2 74 mmHg beobachtet werden Anhand dieser Erkenntnisse w rde man deshalb keine Erh hung des Risikos kardiovaskul rer Ereignisse mit Celecoxib erwarten Neuste Ergebnisse einer Studie zur Pr vention von Adenomen APC Studie Adenoma Prevention with Celecoxib belegen jedoch f r Celecoxib dosisabh ngig ein 2 5 bzw 3 4 fach erh htes relatives Risiko f r das Auftreten von Herzkreislaufereignissen z B Herzinfarkt Schlaganfall einschlie lich solcher mit t dlichem Ausgang nach einer mittleren Behandlungsdauer von 33 Monaten Aus diesen Ergebnissen schlussfolgerte das BfArM Vorsichtsma nahme zum Schutz von bestimmten Patientengruppen Danach wird es nicht mehr f r vertretbar gehalten Patienten mit einem erh hten Risiko f r Herzkreislauferkrankungen oder solchen Erkrankungen in der Vorgeschichte mit Celecoxib zu behandeln Das BfArM empfiehlt solche Patienten alternativ mit nicht selektiven NSAIDs zu behandeln Ein zugrundeliegende Mechanismus f r ein mit COX 2 Inhibitoren beobachtetes erh htes Risiko unerw nschter kardiovaskul rer Ereignisse bei langfristiger Einnahme ist dennoch nicht abschlie end gekl rt Als ein m glicher zugrundeliegender Mechanismus wird momentan das Endproduktungleichgewicht zwischen Prostaglandin l2 und Thromboxan Ao bei Hemmung der
447. nittmengen der Suchen Suche10nSuche11 44 Suche 10nSuche12 192 Suche11nSuche12 13 Die prozentuale bereinstimmung der Summe der Ergebnisse aus den jeweiligen Suchen betr gt bei Suche 10 und 11 12 39 bei Suche 10 und 12 39 92 und bei Suche 11 und 12 4 45 Kombination Gesamtzahl der Ergebnisse Anzahl der berein bereinstimmung der der beider Suchen stimmenden Ergebnisse Ergebnisse in Suchbefehle 10011 355 44 12 39 1012 481 192 39 92 11012 286 13 4 45 Tabelle 03 Ubereinstimmung der jeweiligen Suchergebnisse der Suchen 10 11 und 12 Sinnvoll ist es die Suchbefehle mit der geringsten Ubereinstimmung zu kombinieren um alle wichtigen Artikel welche sich auf diese Altersgruppe beziehen zu erhalten Interessant sind deshalb die Suchbefehle der Suchen 13 und 15 Der Vollstandigkeit halber wird auch der Suchbefehl aus Suche 14 gestartet um alle an dieser Stelle m glichen Kombinationen auszuf hren Hierbei ergeben sich folgende bereinstimungen in den Ergebnissen der Suchen Kombination Gesamtzahl der Ergebnisse Anzahl der berein bereinstimmung der der beider Suchen stimmenden Ergebnisse Ergebnisse in Suchbefehle 13014 598 276 46 15 13015 558 236 42 29 14015 538 216 40 15 Tabelle 04 Ubereinstimmung der jeweiligen Suchergebnisse der Suchen 13 14 und 15 Wie anhand der obigen Auswertungen zu erwarten war ist die Ubereinstimmung bei den Suchen 13 und 14 am gr
448. nkheiten o medizinische Zust nde bei einem Menschen Fraglich bleibt bei dieser Beschreibung welche altersphysiologischen Ver nderungen ab welchem Grad als Erkrankungen einzustufen sind und ab welcher Anzahl Erkrankungen tats chlich von Multimorbidit t gesprochen werden kann wenn man die kombinierte Form der Multimorbidit t bei der die bestehenden Krankheiten einen urs chlichen Zusammenhang untereinander aufweisen ber cksichtigt Aus diesem Grund wurden in der durchgef hrten Studie multimorbide Patienten nach folgenden Kriterien ausgew hlt Ein Patient wurde als multimorbide charakterisiert wenn Erkrankungen bestanden die 4 oder mehr verschiedene K rpersysteme betrafen Die betroffenen K rpersysteme wurden ermittelt gem der nach ICD 10 klassifizierten Diagnosen welche eindeutig einem K rpersystem zugeordnet werden konnten Der Status Erkrankung wurde akzeptiert wenn zus tzlich zur Diagnose eine entsprechende medikament se Behandlung bestand Hiermit wurde das Patientenkollektiv der Studie sehr sorgf ltig gew hlt wodurch die Ermittlung der kinetischen Parameter nicht durch zu gro e interindividuelle Unterschiede beeinflusst wurde 4 2 2 5 Anzahl der eingenommenen Arzneimittel Ein Studienteilnehmer nahm durchschnittlich 10 47 verschiedene Arzneimittel ein Celecoxib nicht mit ber cksichtigt Studienteilnehmer die eine Begleitmedikation erhielten f r die eine Wechselwirkung mit bekannter Wechselwirkung mit Celecoxib
449. nnnnnnnnnennnnnnn nn Studien das Verdauungssystem betreffend 4 n4esnnnnennnnnnnnnnennnnnnnn nn Studien das Atmungssystem einschlie lich Ohr und Warzenfortsatz betreffend arm kinase ate adh hte Mah haa inte te Studien die Haut und Unterhaut betreffend 0 eee ceceeeceeeeeeeeeeneeeeeeeeeeeeeeaaeeeeeeaaees Studien Neubildungen betreffend ee ccceceeeeeeeeeeeeseeeeeeeseeeeeeeseeeeaeeeseneeeesenaeeeeeeaaees Studien das Urogenitalsystem betreffend 4unnesnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnennnnenn nn Studien sonstige K rpersysteme betreffend usneennnnenennnnnnnennnnnnnennnn nenn Non K rpersystem Studien 444444440ennnsnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn ann Studien zu Behandlungskosten 444srsnneeennnnnnnennnnnnnennnnnnnennnnnnnnennn nennen nn Studien zur Identifikation von mit Anwendung von Celecoxib verbundenen Faktoren isn Nil innen Studien zur Pharmakokinetik n4eeennnnnnnennnnnnnennnnnnnennnnnnnnennnnnsnennnnnsnnnnn nn Sonstige Studien wise Abedin ER ee tine Nh aoe aie ile Sie det a Studien zur Behandlungspersistenz bei COX 2 Inhibitoren essen Einzelf llberichte 2 525 ct teases ate at en EE TAA EAEE T Unerw nschte Arzneimittelwirkungen cece ce eeeeeeeeenneeeeetiteeeeeteeeeetieeeeetneeeeees Allergische Reaktionen cise muster euren nenne Generalisierten allergischen Reaktionen
450. nnoch deutlich erkennbar Fraglich bleibt auch bei Ber cksichtigung der m glichen Ursache warum adip se Frauen keine Unterschiede gegen ber nicht adip sen Frauen hinsichtlich der mittleren AUC aufweisen Einen m glicher Grund hierf r k nnte die mit 2 weiblichen adip sen Patienten u erst geringe Fallzahl darstellen anhand der diese berlegungen angestellt wurden Eine weitere Erkl rung hierf r ergibt sich aus einer Betrachtung der f r adip se und nicht adip se Frauen unterschiedlichen AUC o und AUC Aus Abbildung 25 kann entnommen werden dass die AUC o adip ser Frauen geringf gig unter der f r nicht adip se Frauen liegt und die AUC adip ser Frauen weit ber der f r nicht adip se Frauen Da AUT AUC _ AUC _ und hierbei AUC o y die Haupteinflussgr e darstellt ist verst ndlich weshalb sich f r AUC bei multimorbiden lteren Frauen im Bezug auf das Vorliegen einer Adipositas wahrscheinlich zuf llig kein Unterschied ergibt Wie in den Boxplots in Abbildung 25 zu sehen ist besteht jeweils ein stark erh hter Wert f r Patienten Nummer 6 Die f r Patient 6 stark erh hten Celecoxib Plasmakonzentrationen ergeben sich aus einem nur bei diesem Patienten vorliegenden nutritiv toxischen Leberschaden Aus der Fachinformation ist bekannt dass Patienten mit m igen Leberfunktionsst rungen eine um 41 erh hte Cmax und eine um 146 erh hte AUC zeigen Relativ zum Durchschnitt der brige
451. nt of 20mg compared to Diclo Ome arthritis in chinese n 143 p 0 0001 pat with a high risk e Patients experiencing of bleeding from recurrend bleeding perspective of a In Cele group sign t median public health cost of management of organisation in Hong bleeding than in Diclo Ome Kong group p 0 036 23 Altorki et al J Clinical phase II study Hypothesis 29 patients with March Pre Pre e PGE levels in primary Clin Oncol in patients with non Inhibiting COX 2 histological 2000 operatively operatively tumors and adjacent lung tissue 2003 small cell lung cancer activity might confirmed March Paclitaxel Paclitaxel were compared NSCLC enhance the response stages IB to 2002 Carboplatin Carboplatin Addition of Cele normalized Endpoints were to cytotoxic agents INA of NSCLC Celecoxib control the increase in PGE levels toxicity response through a number of median age 63 400mg bid group detected in primary tumors rates and mechanisms incl age range 40 n 17 n 13 after treatm with Paclitaxel measurement of induction of apoptosis 79 Carboplatin alone intratumoral levels of PGE and inhibition of tumor related angiogenesis e Overall clin response rate to preoperative Cele therapy was 65 COX 2 inhibitors may enhance response to preoperative Paclitaxel Carboplatin in patients with NSCLC 70 25 Schaefer et al
452. nterst tze und von Paulson et al im Jahr 2000 ver ffentlichte Studie Ref Nr 230 300mg 14c markiertes Celecoxib wurde als Suspension acht m nnlichen Probanden verabreicht Celecoxib wurde gut absorbiert und erreichte nach 1 75 0 30 Stunden die maximale Plasmakonzentration Insgesamt 84 8 4 9 der verabreichten Dosis wurden wiedergefunden Die Metabolisierung der Substanz erfolgt in Phase 1 durch Hydroxylierung der Methylgruppe und Weiteroxidation der entstandenen Hydroxylgruppe zur Carbons ure welche den Hauptmetabolit darstellt In Phase 2 erfolgt eine Glucuronidierung an der Carbons ure zum 1 O Glucuronid 2 56 1 09 Celecoxib wird unver ndert 54 4 6 8 als Carboxyls ure Metabolit ber die Fezes ausgeschieden Celecoxib wird ber den Harnweg wird haupts chlich in Form des Carboxyls uremetabolites 18 8 2 1 ausgeschieden und nur zu 1 48 0 15 in Form des Acylglucuronides Wenn man davon ausgeht dass die Bildung der Caroxyls ure systemisch geschieht und das Auftreten der Carboxyls ure in den Fezes berwiegend auf eine Ausscheidung ber die Galle zur ckzuf hren ist erreichen 73 der oral applizierten Dosis systemische Verf gbarkeit 2 1 2 5 Studien zur Behandlungspersistenz bei COX 2 Inhibitoren Zwei weitere retrospektive von Pfizer Pharmacia unterst tze Studien Ref Nr 9 und 14 welche im Jahr 2003 ver ffentlicht wurden besch ftigten sich mit der Behandlungspersistenz einer Therapie mit den COX 2 Inhibi
453. nth multicenter prospective open label trial of radiographic analysis of disease progression in osteoarthritis of the knee or hip in patients receiving celecoxib Clin Ther 2002 Dec 24 12 2051 63 PMID 12581544 PubMed indexed for MEDLINE 73 Nind G Selby W Acute pancreatitis a rare complication of celecoxib Intern Med J 2002 Dec 32 12 624 5 No abstract available PMID 12512760 PubMed indexed for MEDLINE 74 Lin E Morris JS Ayers GD Effect of celecoxib on capecitabine induced hand foot syndrome and antitumor activity Oncology Huntingt 2002 Dec 16 12 Suppl No 14 31 7 PMID 12520638 PubMed indexed for MEDLINE 75 Jordan KM Edwards CJ Arden NK Allergic vasculitis associated with celecoxib Rheumatology Oxford 2002 Dec 41 12 1453 5 Review No abstract available PMID 12468830 PubMed indexed for MEDLINE 76 Brater DC Anti inflammatory agents and renal function Semin Arthritis Rheum 2002 Dec 32 3 Suppl 1 33 42 Review PMID 12528072 PubMed indexed for MEDLINE 77 Crawford AS White JG Celecoxib induced upper gastrointestinal hemorrhage and ulceration South Med J 2002 Dec 95 12 1444 6 PMID 12597315 PubMed indexed for MEDLINE 41 78 Mamdani M Rochon P Laupacis A Anderson G Initial patterns of use of COX 2 inhibitors by elderly patients in Ontario findings and implications CMAJ 2002 Nov 12 167 10 1125 6 No abstract available PMID 12427703 PubMed index
454. ntrolled clinical in 2 widely used elder than 65 baseline of or Placebo different between patients who Searl trials health related quality years 76 and at 6 Celecoxib differed in the level of change unrestricted of life HQL female and 87 weeks on each RA severity measure grant instruments in studies white e Changes in SF 36 scale and of patients with RA HAQ scores were more strongly related to changes in the patients pain assessment than to changes in the joint swelling and tenderness counts Minimally important changes in the SF 36 scales and HAQ disability scores were determined which will be useful in interpreting HQL results in clinical trials 131 218 Karimetal J Randomized open To determine the 24 healthy 7 days 200mg bid Placebo e AUCss Warfarin and Cmax in Clin Pharmacol label multiple dose effects of Celecoxib volunteers on n 12 n 12 Celecoxib group were within 2000 placebo controlled on the steady state maintainance 2 8 of the AUCss Warfarin Searl parallel group study pharmacokinetic doses Warfarin and Cmax in Placebo group profile and 2 5mg d e PT values were not sign hypoprothrombinemic stabilized to different between Celecoxib effect of racemic prothrombin Warfarin and Placebo Warfarin in healthy times PT 1 2 Warfarin subjects volunteers 1 7 times Concomitant administration pretreatment PT of Cele has no sign effect on
455. nwirkungen betreffen 7 F lle davon in 2 F llen lteren Patientinnen 2 2 1 4 1 Torsade de Pointes Arrhythmie Der Begriff Torsade de Pointes TdP bezieht sich auf die Morphologie einer ventrikul ren Tachykardie die dadurch gekennzeichnet ist dass sich im EKG die QRS Komplexe periodisch in Gr e und Richtung ndern sich also um die Grundlinie zu drehen scheinen Diese Art Kammertachykardie ist oft selbstlimitierend und als solche Ursache f r Synkopen sie kann aber auch in Kammerflimmern degenerieren und so zum pl tzlichen Herztod f hren Tachykarde Anf lle k nnen durch verschiedenste Toxine Angstgef hl Unruhe oder andere nicht toxische Zust nde oft durch eine sympathische Stimulation wie Erregung oder k rperliche Belastung verursacht werden gt 75 Man unterscheidet bei diesem Syndrom eine angeborene und sind daher kein hilfreicher Befund und eine erworbene Form Ursachen der erworbenen Form sind unter anderem Medikamente wie Antiarrhytmika und trizyklische Antidepressiva und Elektrolytst rungen wie Hypokali mie und Hypomagnesiamie Case Ref Nr 108 In der genannten Literaturstelle werden drei F lle von Torsade de Pointes berichtet Im Fall einer 76 Jahre alten Patientin bestehen allerdings Hinweise f r das Vorliegen der angeborenen Form dieser Kammertachykardie Dennoch tritt das Syndrom 3 Tage nach der erstmaligen Einnahme von Celecoxib erneut auf Die Autoren bewerteten einen Zusammenhang bei dieser
456. nzen in therapeutischer Dosierung stark plasmaproteingebunden sind Celecoxib zu 97 vorwiegend an Albumin und Warfarin zu 99 wobei das Verteilungsvolumen etwa dem des Albumins entspricht Mit zunehmendem Alter nimmt die Synthese von Plasmaalbumin ab und der Albumingehalt des Blutplasmas ist im Alter um rund 20 erniedrigt Da es sich um zwei stark an Albumin gebundene Arzneimittel handelt und der Albumingehalt alterabh ngig abnimmt ist eine kompetitive Verdr ngung der Arzneistoffe aus ihrer Plasmaproteinbindung in Erw gung zu ziehen Dies w rde zu einer Erh hung des freien Arzneistoffanteils im Plasma f hren was sich in einer Wirkungsverst rkung der betreffenden Substanz oder Substanzen widerspiegelte Ebenso existiert aber auch die Ansicht dass Ver nderungen dieses Ausma es nicht von praktischer Bedeutung sind Entgegen den oben beschriebenen Beobachtungen einzelner F lle konnte in einer Studie zur Untersuchung der Interaktion zwischen Celecoxib und Warfarin keine signifikante Beeinflussung der pharmakokinetischen Parameter von Warfarin weder die des R noch die des S Enantiomers durch zweimal t glich Celecoxib 200 mg festgestellt werden Ebenso konnte kein signifikanter Einfluss bei der Behandlung mit Celecoxib auf die Warfarin induzierte verl ngerte Prothrombinzeit erkannt werden Die Daten wurden anhand einer offenen randomisierten Parallel Gruppen Untersuchung mit Mehrfachdosierung an 24 Probanden im
457. nzentrations Messungen zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben Ebenso m chte ich Herrn Dr Laufen Herrn Riedel von der Universitat Heidelberg und Prof Dr Wildfeuer f r ihre Unterst tzung durch Teilen Ihrer jeweils langj hrigen Erfahrung auf dem Gebiet der Pharmakokinetik danken Ferner bedanke ich mich bei Herrn Dr Brosche und Herrn Dr Hinz f r ihre Unterst tzung und Diskussionsbereitschaft hinsichtlich der klinischen Studie Des weiteren m chte ich mich bedanken bei Frau Dr Fischer Frau Griessinger Frau Kokott Frau Reiser Herrn Dr Rieck und Frau Uhmann f r ihre gro e Hilfsbereitschaft bei allt glichen Problemen Es ist nicht genug zu wissen man muss auch anwenden Es ist nicht genug zu wollen man muss auch tun Johann Wolfgang Goethe Meinem Gro vater in Liebe und Dankbarkeit Inhaltsverzeichnis Einleitung nanen a en Ried 1 1 Epidemiologie des Alterns Auswirkungen der lter werdenden Gesellschaft 2 2 Klinische Pharmakologie im Alter 2444444snnnnnnnennnnnnennnnnnnnnnnnnennnnnne nn nnn nn 3 3 Richtlinien f r die Pharmakotherapie lterer Patienten c c ccceceeeeeeeeteceeeeeeeteeeeees 4 3 1 Dosis und Creatinin Clearance u 24ssunnnennennnnnnnennnnnnnennnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nn 4 3 2 Anzahl der eingenommenen Arzneimittel Medikamentenanamnese en 4 3 3 Ung nstige pharmakokinetische Eigenschaften von Wirkstoffen
458. o compare the 109 patient 90 days Celecoxib Rofecoxib e Systolic BP mean values at Ther 2003 by reviewing medical differnece between records n 52 n 57 baseline records Celecoxib and Average Average Comparable for Cele Rofecoxib on blood total daily total daily 134 14mmHg and Rofe pressure change by dose dose 134 5mmHg p not sign comparing mean BP 219 2mg 25 23mg e Systolic BP in postperiod in a 90 day period Not sign for Cele before and after the 1 15mmHg and sign for start of the COX 2 Rofe 4 76mmHg p 0 044 inhibitor e Diastolic BP mean values at baseline Not sign different e Diastolic BP changes in postperiod Not sign diff from baseline e Post hoc analysis of patients aged 65 lt years Rofecoxib systolic BP sing 7 37mmHg p 0 016 Celecoxib systolic BP not sign 1 94mmHg Increase in syst BP in Rofe group is sign greater for pat aged 65 years or older 16 Verrico et al Retrospective anaysis To describe types and 57 patients Reporting Celecoxib Non e 48 ADEs with COX 2 inh Ann of ADEs reported at severity of adverse All but one period and selective were reported and validated vs Pharmacother Univ of Pittsburgh drug related events received from Rofecoxib NSAIDs n 38 ADEs with NSAIDs 2003 Medical Center ADEs observed in outpatient January n 24 33 e Types of reported ADEs Presbyterian Hospital pat receiving COX 2 therapy 1999 to similar in b
459. observerd attacks in patients with Aspirin and or other NSAID induced asthma years old mean age 55 45yr who suffered from asthma induced by at least 2 different NSAIDs study p 0 371 e No sign diff between spirometric measurements before and after oral provocation p 0 225 Celecoxib 200mg was proven to be well tolerated in all 33 persons Cele appears a suitable NSAID in Aspirin and or other NSAID induced asthma patients 85 70 Wu et al Prospective To explore the 20 CCC bile Incubation 20uM e CCC bile sign promotes World J preclinical in vitro potential samples from 5 with 1 Celecoxib proliferation of QBC939 cells Gastroenterol study carcinogenicity of males and 15 CCC bile to inhibit compared with normal bile 2003 bile from congenital females aged 5 for 24h COX 2 p 0 001 and neg control choledochal cyst 49 years Pretesting p 0 002 CCC patients and 10 normal 1 CCC e CCC bile no sign effects on meachnism of control bile bile have apoptosis of QBC939 cells carcinogenesis in samples from 5 no 5 Celecoxib abolished CCC patients males and 5 cytotoxic proliferative effect of CCC females aged influence bile 23 51 years on All patients QBC939 without any cells NSAID antibiotics or anti tumor drugs 71 You J H S et Prospective cohort To analyse the cost of 6 months Celecoxib NSAID Celecoxib HK 1545 al Aliment st
460. of breath cough and decreased exercise tolerance gt Chest radiograph and biopsy showed migratory pulmonary infiltrates Acute Eosinophilic Pneumonia Antibiotic treatment unsuccessful steroids and discontinuation of Sulfasalazin and Celecoxib resulted in clinical improvement Adverse Reaction either to Sulfaslazine or to Celecoxib although such hypersensitivity to Cele has not previously been reported Patient remains symptom free with Hydochloroquine for his RA 152 131 Piovesan et al Cephalalgia 2002 76 year old woman 72 year old man 66 year old woman 100mg d and after 1 week 100mg bid 100mg bid 100mg bid Hypertension hypothyroidism dislipidemia ischemia in the left median cerebral artery theritory episodic tensional type headaches generalised brain atrophy and stenosis Intense calcification of coronary arteries Hypertension chronic hypodense lesion in the middle cerebral artery territory History of 3 episodes of transient ischemic attacs Smoking cigarettes for 30 years Hypertension tension type headaches Active smoker until suffering from a stroke Cerebrovascular disease Sudden loss of muscle tension on the left body side Full left side hemiparesis with thermal and painful hypoesthesia ACE inhibitor L Thyroxin Nivarstatin Phenprocoumon B Blocker Phenprocoumon ACE Inhibitor Idiopat
461. of Risk factors in this patient left ventricular Nitroglycerin patch 0 4mg h hematemesis are age Aspirin usage dysfunction for 12h d Endoscopy revealed concomitantly with a gastroesophageal Atorvastatin 20mg d a duodenal ulcer and COX 2 inhibitor and a reflux disease multiple small possible infection with H dyslipidemia and gastric ulcers pylori chronic left shoulder Gastroduodenal pain H pylori status Ulceration not tested 183 Boyd et al 46 year old 200mg d Middermal Skin condition is controlled Controlled Skin Middermal elastolysis in Am J woman elastolysis with using oral Condition by patients with Lupus Dermato Lupus Hydroxychloroquine and Celecoxib and Erythematosus pathol 2001 Erythematosus Celecoxib Hydrochloroquine Histological confirmed elastic fiber loss and scattered giant cells with elastic fiber phagocytosis This is a nonspecific feature and a spectrum of elastic fiber changes can occur in patients with Lupus Erythematosus and may be induced by infiltrating lymphocytes and or circulating antibodies 161 184 Bonner GF Am J Gastroenterol 2001 80 year old woman 35 year old woman 3 days 2 days 100mg bid for arthritic pain 100mg bid for orthopedic injury 50 yr history of distal ulcerative colitis Mild flare of colitis 4 months previously improved with high doses Mesalamine 19 yr history of ileal and
462. of samples shipped must be included Packing and shipment of plasma samples must be in accordance with the current guidelines 9 3 5 Bioanalytical Methods Determinations of celecoxib will be performed by using a sensitive and specific high performance liquid chromatography mass spectrometry method Determinations will be conducted in accordance with the GLP Guidelines 10 PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC ASSESSMENTS 10 1 Overview Plasma celecoxib concentration time data will be used to assess population mean pharmacokinetic parameters and to describe the interpatient variability Plasma celecoxib concentration time data will also be used to evaluate any relationship between plasma concentrations and the co variates age gender disease status BMI body fat effects on pulse or BP and any safety event 10 1 1 Blood Specimen Collection Times and Procedures Single blood specimens to asses the pharmacokinetic parameters will be drawn from each patient as described in the flowchart Appendix 5 10 1 2 Pharmacokinetic Specimen Collection and Handling The specimen collection and handling are given in 9 3 1 Blood Sampling and 9 3 2 Quantification of Celecoxib in Plasma 10 1 3 Documentation of Study Drug Dosing Times Noncompliance with study drug intake can be an important confounding factor and may lead to inappropriate interpretation of the pharmacokinetic results Special care should be taken to accurately record the exa
463. ofecoxib also elevate PubMed Increased serum Lithium conc reports for Aspirin Sulindac and 14 other of interaction between serum lithium NSAIDs including Celecoxib and Rofecoxib Lithium and Celecoxib or concentrations Consideration of NSAID use in different diagnosis of Lithium intoxication Rofecoxib Monitoring serum Lithium concentration during initiation or discontinuation of Search in PubMed with NSAID therapy MeSH terms anti inflammatory agents nonsteroidal and Lithium Reports of interaction were selected based on title of retrieved citation 13 Shakib et al Discussion of the topic To discuss the importance e Drug therapy monitoring Aust Fam refering to published of patient monitoring as Important part of the prescribing process enhancing the drug s effectiveness partly due Physician literature part of the presdribing to variability of patients response to any given dose of a drug 2003 process and in particular e To enhance a drug s effect what factors to monitor Actively looking for a drug s effect and AE and dosage alterations 174 34 Hunt RH Reviewing information COX 2 selective NSAIDs Patients at high risk for GI complications include those older than 60 years of age those Can J Gastro from ARAMIS Aging are as safe as Placebo for with a prior history of complicated peptic diseases and bleedings those who take high or enterol 2003 Medical Informati
464. ofibrillary tangles and al Bratisl and clinical studies as knowledge on the roleof inflammation Lek Listy well as pilot studies inflammation in e Inflammatory markers activated microglia reactive astrocytes complement system 2001 Alzheimer s Disease cytokines reactive mediators of oxygen and nitrogen occur in close proximity of B AD namely from the amyloid and t protein deposits aspect of the results Despite some contradictory findings the prevalent majority of studies prove that long presented at the World term application of anti inflammatory treatment can delay onset or at last slow down Congress on AD in 2000 progression of AD namely in people between 65 75 years of age Washington and Most appropriate prophylactic effect seems to be achieved with by COX 2 inhibitors deliberating the facts Cele and Rofe These agents protect GI tract better than classical NSAIDs presented in the medical COX 2 is expressed in high taton iid ti ils ofthe brai literature prior to 2000 gt is expressed in higher concentrations in degenerating cells of the brain COX 2 inh also decrease the excessive activation of some transcription factors PPARgama and NF B responsible for transcription of pro inflammatory genes 203 Nasonova Russian Role of cyclooxygenase 2 COX 2 in the etiology of pain VA Ter Arkh 2001 204 Nasonov EL Review russian Celebrex confirmed effectiveness and safety new data Ter Arkh
465. ofredj A Anaphylactic shock induced by celecoxib Ann Med Interne Paris 2001 Sep 152 5 355 French PMID 11593149 PubMed indexed for MEDLINE 230 Cleland LG James MJ Stamp LK Penglis PS 65 X Kein COX 2 inhibition and thrombotic tendency a need for O Ein Aspekt unter mehreren surveillance o Ausschlie lich Med J Aust 2001 Aug 20 175 4 214 7 Review CLX Kein PMID 11587283 PubMed indexed for MEDLINE RX Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 231 Fye KH Crowley E Berger TG LeBoit PE Connolly MK 65 x Kein Celecoxib induced Sweet s syndrome I Ein Aspekt unter mehreren J Am Acad Dermatol 2001 Aug 45 2 300 2 7 Ausschlie lich PMID 11464196 PubMed indexed for MEDLINE CLX Kein O Ein Aspekt unter mehreren x Ausschlie lich 234 O Beirne JP Cairns SR Drug Points Cholestatic hepatitis in association with celecoxib BMJ 2001 Jul 7 323 7303 23 PMID 11440939 PubMed indexed for MEDLINE 235 Graham MG Acute renal failure related to high dose celecoxib 32 Ann Intern Med 2001 Jul 3 135 1 69 70 No abstract available PMID 11434756 PubMed indexed for MEDLINE 237 Levy MB Fink JN 65 amp Kein Anaphylaxis to celecoxib O Ein Aspekt unter mehreren Ann Allergy Asthma Immunol 2001 Jul 87 1 72 3 g Ausschlie lich PMID 11476468 PubMed indexed for MEDLINE CLX Kei
466. ofsky A Williams GW McKenna F Fort JG Comparing the efficacy of cyclooxygenase 2 specific inhibitors in treating osteoarthritis appropriate trial design considerations and results of a randomized placebo controlled trial Arthritis Rneum 2003 Nov 48 11 3102 11 PMID 14613272 PubMed indexed for MEDLINE 6 Phelan KM Mosholder AD Lu S Lithium interaction with the cyclooxygenase 2 inhibitors rofecoxib and celecoxib and other nonsteroidal anti inflammatory drugs J Clin Psychiatry 2003 Nov 64 11 1328 34 Review PMID 14658947 PubMed indexed for MEDLINE 7 El Hajjaji H Marcelis A Devogelaer JP Manicourt DH Celecoxib has a positive effect on the overall metabolism of hyaluronan and proteoglycans in human osteoarthritic cartilage J Rheumatol 2003 Nov 30 11 2444 51 PMID 14677191 PubMed indexed for MEDLINE 8 Nietert PJ Ornstein SM Dickerson LM Rothenberg RJ Comparison of changes in blood pressure measurements and antihypertensive therapy in older hypertensive ambulatory care patients prescribed celecoxib or rofecoxib Pharmacotherapy 2003 Nov 23 11 1416 23 PMID 14620388 PubMed in process 9 Moride Y Ducruet T Rochon S Lavoie F Persistency of use of COX 2 specific inhibitors and non specific non steroidal anti inflammatory drugs NSAIDs in Quebec Rheumatology Oxford 2003 Nov 42 Suppl 3 iii17 22 PMID 14585914 PubMed in process 10 Layton D Hughes K Harris S Shakir SA
467. ogy in term therapy with Cele does patients with OA not accelerate progression of OA of the knee or hip 74 Lin et al Retrospective study To compare the 67 patients with Celecoxib Capecitabine e Cele seemed to attenuate Oncology based on the incidences of hand metastatic Capecit n 35 Capecitabine induced Huntingt hypothesis that hand foot syndrome in colorectal abine diarrhea 2002 foot syndrome is an patients with cancer who took n 32 e Capecitabine Celecoxib inflammatory metastatic colorectal Capecitabine compared with Cape alone phenomenon mediated by overexpression of COX 2 cancer who took Capecitabine with or without Celecoxib Tumor response proportion of stable disease 62 5 vs 22 8 p 0 001 and median time to tumor progression 6 vs 3 months p 0 002 Despite the fact that patients on Capetabine Celecoxib had less favourable disease characteristics age performance status and prior chemotherapies Combining Capecitabine with Celecoxib in the treatment of colorectal cancer has strong clinical rationales 87 78 Mamdani et al The retrospective Findings and Individuals 03 2000 Celecoxib NSAIDs e COX 2 inh NSAIDs CMAJ 2002 analysis uses Ontario implications of the aged gt 65 years 11 2000 or Diclofenac Number of prescriptions Drug Benefit ODB initial patterns of Rofecoxib Misoprostol increased 68 and costs
468. olic BP of AE 60mmHg with a e Anaphylactic radial pulse anaphylactoid reaction undetectable not necessarily due to Selective Celecoxib COX 2 inhibition asscocated e Cross reactivity Anaphylactoid between NSAIDs and Reaction COX 2 inhibitor is rare e Hypersensitivity not related to sulfonamide allergy e Demonstration of a low prospensity for cross allergenicity with sulfonamides 33 Fradet et al 69 year old 9 days Historiy of lumbalgia Verapamil 240mg d 40 C fever toxic Examination revealed no Ann Med woman and auricular Dextromethorphane skin reaction and infectious cause for AE Interne fibirllation Paracetamol started at the liver involvement With hospitalization Paris 2003 same time as Celecoxib Hypersensitivity to Celecoxib Dextromethorphane Paracetamol and Cele was stopped The underlying cause in this case could have been either Celecoxib s sulfa moiety or an metabolic interaction between Cele and Dextrometorphane via CYP2D6 143 37 Stoner et al J 64 year old 2 Bipolar Chlorpomazine 500mg d Extreme elevations An open labeled Am Geriatr black man weeks schizoaffective Risperidone 2mg in prothrombin time placebo controlled study Soc 2003 7 disorder diabetes Pioglitazone 30mg d PT and in healthy subjects days mellitus hyper Gemfibrozil 600mg d international concluded no interactions after cholesterolemia deep Ranitidine 150mg bid n
469. olites The plasma concentration of celecoxib is increased about 50 in healthy elderly male subjects and about 100 in healthy elderly female subjects In comparison with normal hepatic function patients with mild hepatic insufficiency have a median increase in Cmax of 53 and in AUC of 26 The corresponding values in patients with moderate hepatic insufficiency are 41 and 146 The rate of metabolism in patients with mild to moderate hepatic insufficiency is primarily corresponding with their albumin values 3 2 Study Rationale There are still pharmacokinetic data available from the population group of the elderly but the subjects treated in these studies to our opinion do not adequately represent the majority of users in this population group As the average elder user is often taking more than one concommitant medication along with an NSAID and is suffering from different more or less severe insufficiencies Therefore the primary purpose of the present study is to asses the drug behaviour of a single oral dose 200 mg celecoxib in multimorbid elderly patients Secondary purpose includes the evaluation of a possible influence of age gender disease status BMI and body fat on the pharmacokinetic parameters after single dose 200 mg celecoxib to assess potential pulse or blood pressure changes after single dose administration This study will be performed in accordance with International Conference of Helsinki i e the recommendations guid
470. ombozytenaggregation und Blutungszeit hat und in therapeutischer Dosierung selektiv COX 2 hemmt Interaktionen an CYP2D6 k nnen nur spekuliert werden da ber eine Wechselwirkung von Clopidogrel und CYP2D6 bisher nicht berichtet wurde Nach Markteinf hrung von Clopidogrel wurden F lle von intrakraniellen Blutungen berichtet Es w re demnach m glich die intrakranielle Blutung der Patienten schlicht als Nebenwirkung von Clopidogrel zu sehen Dar ber hinaus leidet die in diesem Fall beschriebene Patientin an weiteren therapiebed rftigen Erkrankungen und nimmt daher sicher weitere Arzneimittel ein wor ber nicht detailliert berichtet wird 2 2 3 Sonstige mit Celecoxib beobachtete Wirkungen Bei den 5 weiteren Einzelfallberichten handelt es sich um 3 verschiedene Erkrankungen bei denen erfolgreich mit Celecoxib behandelt werden konnte die Bestimmung der Konzentration von Celecoxib in der Brustmilch sowie ein Medikationsfehler der im Zusammenhang mit Celecoxib auftrat Dies betrifft 7 F lle von denen 4 57 14 von lteren Patienten darunter 3 Frauen berichten 2 2 3 1 Erfolgreiche Behandlung von idiopathisch stechendem Kopfschmerz Kopfschmerzen ist ein verbreitetes Leiden mehr als 90 der Bev lkerung erfahren wenigstens einmal in ihrem Leben Kopfschmerz des ein oder anderen Typs Das verbreitete Auftreten gew hnlicher Kopfschmerzen f hrt bisweilen zur Untersch tzung der potentiellen Bedeutung des Symptoms Gl ck
471. omit ergibt sich kein signifikanter geschlechtspezifischer Unterschied des Body Mass Index 3 1 4 2 K rperfettmasse Die K rperfettanalyse mittels Bioimpedanzmessung wurde nicht bei Patienten mit Herzschrittmacher oder Extremit tenambutation durchgef hrt weshalb hier nur 13 der 15 Studienteilnehmer ausgewertet werden konnten Die mittlere Fettmasse der 13 Studienteilnehmer lag bei 24 87 kg o 8 93 Median 24 50 o2 79 77 Hierbei ergab sich f r die Gruppe der Frauen eine mittlere Fettmasse von 25 23 kg o 9 31 und f r die Gruppe der M nner eine mittlere Fettmasse von 24 45 kg o 9 33 Auch f r diesen physiologischen Faktor l sst sich kein signifikanter geschlechtsspezifischer Unterschied feststellen p 0 945 3 1 4 3 Patientenalter Das durchschnittliche Alter der 15 Studienteilnehmer betr gt 74 07 Jahre o 6 23 Median 74 00 o 38 78 hierbei errechnet sich das mittlere Alter der Frauen zu 75 57 Jahre o 7 85 und das der M nner zu 72 75 Jahre o 4 528 Auch hier ist der Unterschied zwischen den Geschlechtern mit 2 82 Jahren Differenz nicht signifikant p 0 478 3 1 4 4 Zahl der durch Krankheiten betroffenen K rpersysteme Gem ICD 10 waren bei einem Patienten durchschnittlich 5 80 o 1 74 Median 6 00 o 3 03 K rpersysteme von Krankheiten betroffen Durchschnittlich waren bei weiblichen Patienten 5 43 o 1 62 und bei m nnlichen Patienten 6 13 o 1 89 verschiedene K rpersysteme v
472. on stretching protocol heel pain proximal plantar fasciitis for a duration of at least 10 months 82 patients returned to follow up evaluation stretching exercise is superior to the standard program of weight bearing Achilles tendon stretching exercises Alternative option to the present care standard in non operative treatment of chronic disabling plantar heel pain 71 30 Maetzel et al Cost effectiveness To evaluate the cost Patients with Cost effectiveness ratios were Arthritis analysis base on a 5 effectiveness of the OA or RA who calculated for pat at average Rheum 2003 year Markov model COX 2 selective do not require risk of upper GI events and for Probability estimates NSAID Rofecoxib low dose high risk pat with prior history derive from CLASS compared with aspirin of upper GI event and VIGOR data and Naproxen and the e Both Celecoxib and systematic search of COX 2 NSAID Rofecoxib are economically medical literature Celecoxib with attractive in high risk and utility estimates from Ibuprofen and elderly patients 60 randomly selected Diclofenac e Cele and Rofe are not members of the attractive in patients at average general public cost risk estimates from e Co prescription of proton Canadian provincial pump inhibitors with COX 2 databases NSAID is not economically attractive for patients at high risk 31 Recart et al Prospective double To com
473. on 12 lteren M nner und 12 ltere Frauen Hierbei liegt der von Davies et al ermittelte Wert der mittleren AUC f r Frauen 57 43 h her und der fur M nner 6 53 tiefer als die fur multimorbide ltere Frauen und Manner ermittelten AUC Anhand dieser geschlechtspezifischen Betrachtung l sst sich feststellen dass der hier aufgef hrte Unterschied f r die Fl che unter der Konzentrations Zeit Kurve ma geblich von dem f r die Gruppe der Frauen ermittelten Wert beeinflusst wird Eine bersichtliche Darstellung der von Davies et al ermittelten AUC sowie Werte aus der hier durchgef hrten Studie findet sich in Tabelle 19 In den g ngigen informativen Texten und Datenbanken wird immer auf eine signifikant h here AUC lterer Frauen im Vergleich zu lteren M nnern hingewiesen F r ltere Frauen wird eine Erh hung der Celecoxib Plasmakonzentration von etwa 100 angegeben In Berichten aus Zulassungsstudien aber wird erw hnt dass dieser Unterschied vielmehr auf das durchschnittlich geringere K rpergewicht lterer Frauen zur ckzuf hren ist als auf das Geschlecht Trennt man daher die Patienten neben dem Geschlecht zus tzlich nach adip sen und nicht adip sen Patienten wie in Abbildung 25 graphisch dargestellt l sst sich kein Hinweis daf r erkennen dass bei Frauen f r das Vorliegen einer Adipositas signifikant unterschiedliche AUC bestehen im Gegenteil die mittleren Werte sind nahezu identisch K rpe
474. on Krankheiten betroffen was keinen signifikantern Unterschied p 0 439 zwischen den Geschlechtern erkennen l sst 3 1 4 5 Zahl der eingenommenen Arzneimittel Ein Studienteilnehmer nahm durchschnittlich 10 47 verschiedene Arzneimittel o 3 50 Median 9 00 o 12 27 ein wobei die Einnahme von Celecoxib nicht mit ber cksichtigt wurde Hierbei entfallen im Mittel 11 71 o 3 82 eingenommene Arzneimittel auf die Gruppe der Frauen und 9 38 o 3 02 auf die Gruppe der M nner Es liegt kein signifikanter geschlechtsspezifischer Unterschied f r die Anzahl der eingenommenen Arzneimittel vor p 0 265 Die Hauptgruppe der eingenommenen Medikamente stellen Antihypertonika dar Ein Patient nahm durchschnittlich 2 33 Arzneimittel zur 111 Therapie einer Hypertonie ein Weiterhin wurden von den 15 Studienteilnehmern insgesamt 7 Thrombozytenaggregationshemmer darunter Acetylsalicyls ure Alprostadil und Clopidogrel sowie 8 Antikoagulantien wie Phenprocoumon Heparin und niedermolekulare Heparine zur Gerinnungshemmung eingenommen Die gr ten Arzneistoffgruppen der brigen Begleitmedikation waren Analgetika mit 14 Arzneimitteln davon 5 Opioidanalgetika Ulkustherapeutika mit 13 sowie Vitamine und Mineralstoffe mit 11 Arzneimitteln Daruber hinaus wurden Antibiotika Antihistamininka Antirheumatika Antidiabetika und Insulin Augentropfen Bronchopulmonaria Glucocorticoide und MCP Prostatamittel und Psychopharmaka sowie in je e
475. on in dem Term schwere allergische Reaktionen integriert ist Dies w re mit Hilfe der MedDRA Terminologie genau festzustellen Leider besteht in dieser Arbeit nicht die M glichkeit dies zu recherchieren da das Medical Dictionary for Regulatory Activities f r die Pharmazeutische Industrie entwickelt wurde Aus klinischer Sicht ist arzneimittelbedingter Lupus sicherlich den schweren allergischen Reaktionen zuzurechnen Somit werden bei den generalisierten allergischen Reaktionen eigentlich in jedem Fall 100 bereits bekannte und bewertete Arten von unerw nschten Wirkungen mit Celecoxib beschrieben 2 2 1 1 2 Allergische Reaktionen der Haut Insgesamt erscheinen bei den Einzelf llen 9 Berichte die hier zugeordnet werden k nnen Es handelt sich um je 2 F lle Sweet Sydrom und kutane Vasculitis sowie je ein Fall berempfindlichkeit gegen ber Celecoxib berempfindlichkeitsreaktion der Haut lokalisiertes Exanthem Erythema multiforme und toxisch epidermale Nekrolyse Hiervon werden in der Fachinformation nicht explizit Sweet Sydrom lokales Exanthem und kutane Vasculitis erw hnt Dies betrifft 5 F lle d h 55 56 der hier zugeordneten Einzelf lle Bisher wurde in der medizinischen Literatur wenig ber die kutanen Nebenwirkungen von Celecoxib berichtet 2 2 1 1 2 1 Sweet Sydrom Case Ref Nr 146 Case Ref Nr 171 Arzneimittelinduziertes Sweet Syndrom geh rt zu den neutrophilen Reaktionen In beiden F llen aus der Liter
476. on kein Zusammenhang besteht wie bisher angenommen Es sollte aber beachtet werden dass zur Berechnung von ka der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration indirekt ber die Teilfl chen unter der Konzentrations Zeit Kurve mit einging Worauf beide beobachteten 149 Korrelationen zur mittleren Pulsrate mit Celecoxib tats chlich zur ckf hren lassen l sst sich anhand der vorliegenden Daten nicht eindeutig kl ren Zur Berwertung des Zusammenhangs steht in Abschnitt 3 1 4 2 3 das Streudiagramm der betreffenden Variablen mit eingetragener Regressionsgerade bereit 5 Schlussfolgerung Die hier gewonnenen Erkenntnisse aus der Studie liefern wertvolle neue wissenschaftliche Erkenntnisse zeigen Trends auf zur Pr zisierung bereits bekannter Zusammenh nge sowie der Generation neuer Hypothesen Dar ber hinaus wurden in einer klinischen Studie erstmalig gezielt Untersuchungen an lteren multimorbiden Patienten durchgef hrt Diese Patientengruppe stellt eine der Hauptnutzergruppen der untersuchten Arzneistoffklasse dar f r welche aber bisher keine Daten bez glich pharmakokinetischer Arzneistoffeigenschaften sowie deren Beeinflussung durch u ere Faktoren und deren Einfluss auf Puls und Blutdruck zur Verf gung standen Die g ngige Annahme dass mit zunehmendem Alter der relative K rperfettanteil zunimmt und PO kann in dieser Studie nicht best tigt werden hierdurch die Halbwertszeit lipophiler Arzneistoffe Es konnte ebenso keine
477. on the stomach Arguments multiple dose NSAIDs corticosteroids or anticoagulants System database and for the motion Coxibs are an important addition to the pharmacotherapy of inflammatory diseases several studies 42 Post ACR Reviewing CLASS and Selective COX 2 There is no reference to an increased cardiovascular risk from current studies for Pressekon citing Ray et al Lancet inhibitor in osteoarthritis Celecoxib compared to conventional NSAIDs ferenz am 2002 and Whelton et al and rheumatoid arthritis 12 12 2002 Am J Cardiol 2002 No increased risk for the in Miinchen heart MMW Fortschr Med 2003 43 Symp Reviewing ADAM study Gastrointestinal Recommended use of Coxibs especially in patients with high risk for NSAID induced Coxibe der CLASS VIGOR and complications caused by complications neue citing Prof W Bolten NSAIDs Over 60 of higher age Standard Wiesbaden and Prof B arthrosis anamnestic ulcer or GI bleedings am 1 2 2003 Simon Schwetzingen patients are endangered concomitant therapy with steroids or anticoagulants Miinchen Veranstalter MSD Sharp amp Dome MMW Fortschr Med 2003 51 Jonas etal Z The report is based on a To analyse current e Currently primary prevention is possible for FAP Celecoxib prophylactic colectomy Arztl Fortbild systematic non scientific and genetic and for hereditary mamma carcinoma prophylactic mastectomy Qualitatssich sys
478. opment of subjects Aventis Biphosphonate PGE conc in gastric antral damage to gastric biopsies remained unchanged mucosa after in vitro biopsy incubation with Celecoxib 52 Chenevard R et Placebo controlled Determining the 14 male 2 weeks 200mg bid Placebo e Improvement of al Circulation 2003 clinical study effects of COX 2 inhibitors on endothelial function in coronary artery disease patients mean age 6643 years with severe coronary artery disease undergoing stable background therapy with aspirin and statins endothelium dependent vasodilation with Cele 3 3 0 4 vs Placebo 2 0 0 5 p 0 026 Endothelium derived vasodilation as assessed by Nitroglycerin remained unchanged e Cele vs Placebo High sensitivity C reactive proteinY 1 3 0 4 vs 1 8 0 5mg L p 0 019 oxidized LDLY 43 6 2 4 vs 47 6 2 6U L p 0 028 PGs did not change Sel COX 2 inhibition improves endothelium dependent vasodilation low grade chronic inflammation oxidative stress 78 54 Salo et al Prospective To compare the 105 emergency August Celecoxib Ibuprofen Pain was rated on a 100mm Acad Emerg randomized double efficacies of department 2000 200mg 600mg VAS and a categorical Med 2003 blind controlled Celecoxib and ED patients November n 34 or n 39 intensity pain scale before and clinical trial Ibuprofen for the with no stat 2
479. or COX 2 disease IBD pouchitis who range 200mg d range 12 5 23 aggreviation of IBD inhibitor dose and used Celecoxib Iweek 22 range 200 50 e 3 pat 11 had other AE duration or Rofecoxib months 400 renal insufficiency rash were identified asymp tomatic cholonic from ulceration computerized e All AE were reversible prescription Results suggest that COX 2 records inh may be safe and benefitial Median age 50 in most patients with IBD years range 23 A placebo controled trial to 66 confirm these observations is needed 132 White WB etal Multicenter To determine the 178 mean age 4 weeks Celecoxib Placebo bid e Mean changes from baseline Hypertension randomized double effects of Celecoxib 53 patients 200mg bid n 87 in 24h systolic and diastolic 2002 blind placebo compared to Placebo with n 91 BP controlled parallel on 24 hour BP levels hypertension 2 6 15 0 9 0 6 mmHg on group trial in ACE inhibitor treated and Cele vs 1 0 0 3 1 0 0 6 treated patients with controlled with mmHg on Placebo p 0 34 for hypertension Lisinopril 10 syst BP p 0 45 for diast BP 40mg daily e No changes in body weight serum creatinine or K in either group High doses Celecoxib have no significant effects on the antihypertensive effect of Lisinopril 108 137 Jantzen et al J Neurosci 2002 Preclinical long term administration st
480. or celecoxib e tmax and t for celecoxib Pulse systolic and diastolic blood pressure BMI and body fat Are the drug related discontinuation rate and serious adverse events number of patients 10 per group type hospitalised multimorbid patients control group non multimorbid patients sex half female and half male per group age 65 years of age or older Prof Dr med Cornel Sieber Priv Doz Dr med Wolfgang M hlberg Medizinische Klinik 2 Abteilung f r Innere Medizin und Geriatrie Klinikum N rnberg Klinikum N rnberg Nord Prof Ernst Nathan Str 1 D 90419 N rnberg Klinikum N rnberg S d Breslauer Str 201 D 90471 N rnberg Summer 2004 to winter 2004 Assessment of plasma concentration time data and selected pharmacodynamic parameters of a single dose 200 mg celecoxib over a period of five half lives A period of 5 half lives calculated with a median half life duration of ten hours after a single oral dose of 200 mg celecoxib along with 150 ml cold water administered after 8 hours fasting period Celecoxib Hard capsule oral Dose Regimen Clinical monitor Bio Analysis Pharmacokinetics Statistics Head of Clinical Trial Leiter der Klinischen Priifung single oral dose of 200 mg celecoxib Katja Hafner Laboratory Klinikum Niirnberg Nord Institute for Clinical Pharmacology University Erlangen N rnberg chair Prof Brune Institute for Biometry and Epidemiology University Erlange
481. ormalized ratio between Celecoxib and Cele venous thrombosis Tamsulosin 0 4mg d INR 7 days after Warfarin But Cele or disc history of colon and 15 units Insuline Cele discontinuation Rofe associated bowel obstruction Vitamin E 400mg tid the levels were still elevations in PT and INR OA anemia benign Warfarin 4mg d increasing have been reported prostatic Possible Discontinuation of hypertrophy and Interaction between Cele and reinstitution of status post Celecoxib and Warfarin at 3mg d hemicolectomy with Warfarin resulted in normal ranged colostomy PT and INR But this report does not provide absolute evidence that Celecoxib and Warfarin in combination increase risk of elevating PT or INR Importance of monitoring 40 Slordal et al 58 year old 5days 400mg bid Lithium 210mg d Nausea abdominal Lithium intoxication due Br J Clin woman Sertralin 100mg d pain drowsiness to compromised renal Pharmacol Levomepromazin 25mg d irregular bradycardia function provoked by 2003 Esomeprazol 20 mg d and hypertension Celecoxib Tibolone 2 5mg d Ibuprofen 400mg as needed up to four times daily 5 fold increase in serum Lithium conc approximately 3 fold increase in serum creatinin Interaction between Celecoxib and Lithium 144 48 Markowitz et 78 year old 7 200mg bid History of OA and Ethinylestradiol 0 01 mg qd Periorbital and lower The authors repor
482. otensin Converting Enzyme American College of Rheumatology Responder Index Alzheimer s Disease Anti Inflammatory Prevention Trial Membranfl che Adenomat se Polyposis Coli Atmospheric Pressure Chemical lonization Area Under the Curve K rperzellmasse Bundesinstitut f r Arzneimittel und Medizinprodukte Body Mass Index Zyklischen Adenosinmonophosphats Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study Totale Clearance Celecoxib Maximale Plasmakonzentration Chronic Obstructive Pulmonary Disease Cyclooxygenase 2 Plasmakonzentration Maximale Plasmakonzentration Case Report Form Diastolischer Blutdruck Cytochrom P450 2C9 Diffusionskoeffizient Deutsches Institut fur medizinische Dokumentation und Information Diffusionskoeffizient des nichtionisierten Substanzteils Extrazellularmasse Extrazellularwasser Ethylendiamintetraacetet Elektrokardiogramm Familiare adenomat se Polyposis Fettfreie Masse Fettmasse Glomerul re Filtrationsrate Glutamat Oxalacetat Tramsaminase GPT HPLC ICH IFPMA IgE INR ISH Ka Ke Ky LDLs LSTRC MedDRA MEDLINE MeSH Me MRT NCBI NIH NF B NF IL 6 NSAID s OA PGE PGGz PGH2 PGI2 PLA2 QRS Komplexe RA RR Rz sRR SSRI STEAR tie TBW Glutamat Pyruvat Tramsaminase Membrandicke High Pressure Liquid Chromatography Internationalen Konferenz zur Harmonisierung Technischer Notwendigkeiten zur Registrierung Pharmazeutischer Produkte f r menschlichen Ge
483. oth groups A query of the internal Celecoxib or June 2002 e ADEs classified as severe ADE database was performed to identify ADEs involving COX 2 inh and a similar query to indentify ADEs with nonsel NSAIDs Rofecoxib and to increase the awareness of risk factors that predispose pat to ADEs associated with COX 2 inhibitors 42 with COX 2 inh and 45 with NSAIDs e Risk factors All COX 2 pat and 91 of NSAID pat Observed ADEs involving COX 2 inh were similar to NSAIDs Most events may have been preventable with appropriate use of COX 2 inh 65 MacDonald et al Gut 2003 A retrospective cohort study using the UK General Pratice Research Database To estimate wether Meloxicam and the coxibs Rofecoxib and Celecoxib have been channelled towards high risk patients and to estimate the risk of hospitalisation for GI haemorrhage associated with the use of these drugs allowing for the effects of channelling Patients 9328 patient years pyr who received a prescription for an NSAID June 1987 and January 2001 Celecoxib and Rofecoxib 1600 pyr Meloxicam 7100 pyr older nonspecific NSAIDs 628 pyr e Most risk factors for GI haemorrhage are more prevalent among patients prescribed newer NSAIDs e Adjusting for risk factors reduced relative risk RR of GI haemorrhage on Melox to 0 84 95 CI 0 60
484. oup is not considered necessary because the aim of this study is to assess pharmacokinetics in a not yet examined population group representing well the majority of the population suffering from OA RA and related pain To evaluate a possible connection between BMI body fat age gender or disease status and celecoxib plasma levels the values are taken upon recruitment Estimation of a potential change in pulse blood pressure baseline values are taken before medication at baseline visit during and 48 hours or later after medication to see if there is a potential change pulse systolic or diastolic blood pressure In order to assess pharmacokinetic data the number of samples is considered necessary to receive complete and precise concentration time data 6 PATIENT SELECTION This clinical trial can fulfil its objectives only if appropriate patients are enrolled The following eligibility criteria are designed to select patients for whom protocol treatment is considered appropriate All relevant medical and non medical conditions should be taken into consideration when deciding whether this protocol is suitable for a particular patient Eligibility criteria may not be waived by the investigator and are subject to review in the case of Good Clinical Practice GCP or a regulatory authority audit 6 1 Definition of Trial Population Ten 10 male or female patients per group are intended to complete the study This sample size is expected to be su
485. out any adverse drug central blister and possibly the first case reaction forearm with Cele Clinical diagnosis The incidence of Fixed of Fixed Drug Drug Eruption depends Eruption induced by on frequency of the oral Celecoxib agents use occlusive patch test with 20 Cele in white petrolatum was negative 141 28 Mantry etal 87 year old 5 200mg once or Hypertension Gabapentin Dysphagia and After extensive clinical J Clin man months twice a day trigeminal neuralgia Multivitamins odynophagia Upper use of COX 2 inhibitors Gastroenterol osteoarthritis benign Rabeprazole 20mg d Endoscopy revealed AE in the GI tract are 2003 prostatic Enalapril Severe reported with increasing hypertrophy diabetes Desquamative frequency mellitus on dietary Esophagitis caused This is the first report of control diverticulitis by Celecoxib and severe esophagitis caused and chronic peptic aggravated by reflux by Celecoxib esophageal stricture and achlorhydric 6 months before the gastric contents after patients switched dilatation of the from Rofe to Cele stricture for trigeminal neuralgia Noncontributory family history no smoking or drinking 29 Poza Guedes 68 year old 2 200mg d Hypercholesterol Atorvastatin Generalized Prick and patch skin et al woman weeks aemia hypertension Telmisartan arthromyalgias anda testing with Cele Rofe Rheumatology Oxford
486. oxibs as they would be when receiving traditional NSAIDs Patients should be warned to adhere to prescribed regimen as most renal effects of Coxibs are dose related 180 148 Peura DA Cleve Clin J Med 2002 Data from several clinical studies and meta analysis To discuss the GI safety and tolerability of non selective NSAIDs and COX 2 inhibitors e NSAIDs Most common medication used by persons aged gt 65 years Produce a number of side effects most prevalent and serious GI toxicity Gl side effects range from dyspepsia and gastroduodenal ulcers to serious potentially fatal GI complications incl bleeding perforation and often lack warning signs e Risk factors Advanced age NSAID dose prior GI complications infection with H pylori use of corticosteroids and anticoagulants e Few strategies are well established to prevent GI complications risk assessment and co therapy with H antagonists and PPI Misoprostol H pylori eradication COX 2 inhibitors Celecoxib and Rofecoxib Equivalent efficacy with lower rates of GI side effects Same dyspepsia rate as NSAIDs but discontinuation rate for dyspeptic symptoms lower Endoscopic damage equivalent to Placebo COX 2 inhibitors offer a well tolerated and cost effective addition to the armamentarium available for the treatment of patients with arthritis 151 Cohen JS J Am Med Womens Assoc 2002 Refering to a recent meta
487. p 2002 Aug 31 8 445 51 PMID 12216965 PubMed indexed for MEDLINE 102 Woessner KM Simon RA Stevenson DD The safety of celecoxib in patients with aspirin sensitive asthma Arthritis Rheum 2002 Aug 46 8 2201 6 PMID 12209526 PubMed indexed for MEDLINE 103 Strand V Hochberg MC The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase 2 inhibitors Arthritis Rheum 2002 Aug15 47 4 349 55 Review No abstract available PMID 12209478 PubMed indexed for MEDLINE 104 Kleinhans M Linzbach L Zedlitz S Kaufmann R Boehncke WH Positive patch test reactions to celecoxib may be due to irritation and do not correlate with the results of oral provocation Contact Dermatitis 2002 Aug 47 2 100 2 PMID 12423408 PubMed indexed for MEDLINE 105 Chaabouni H Amouri A Cheikh I Kchaou M Ouerghi H Ben Mami N Ben Ammar A Selective cyclooxygenase 2 inhibitors and the digestive tract Tunis Med 2002 Aug 80 8 427 33 Review French PMID 12703120 PubMed indexed for MEDLINE 106 Stover RR Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional NSAIDs Both the CLASS and VIGOR trials support the COX 2 hypothesis BMJ 2002 Jul 20 325 7356 161 author reply 161 No abstract available PMID 12134855 PubMed indexed for MEDLINE 107 Alegria P Lebre L Chagas C Celecoxib induced cholestatic hepatotoxicity in a patient with cirrhosis Ann Intern Med 2002 Jul 2 137 1 75 No abstract a
488. pare oral 93 healthy Drug Celecoxib Placebo During post operative PO Anesth Analg blind placebo Celecoxib 200mg to outpatients adminis 200mg n 30 period pain scores 0 10 2003 controlled study Celecoxib 400mg tration 30 n 30 recovery times need for rescue administered for 45 minutes Celecoxib analgetics quality of recovery premedication of before 400mg 0 100 and side effects were outpatients surgery n 33 recorded undergoing minor ear nose throat surgery with standardized general anesthetik e 400mg sign more effective than 200mg and Placebo in PO pain reduction PO Fentanyl requirement e 400mg sign reduc of 38 of patients with severe pain vs 30 with 200mg and vs 6 with Placebo Median dose no of oral analg med after discharge e No diff in recovery times Oral premed with 400mg Cele was more effective than 200mg in reducing severe PO pain 72 35 Landsberg et al Intern Med J 2003 Pharmacists reviewed the history patients admitted to the Princess Alexandra Hospital in Australia To determine I the relationship between prescriptions for COX 2 inhibitors and objective evidence of inflammatory arthritis II prior experience with Paracetamol and or conventional NSAIDs and III contraindications to the use of NSAIDs 70 consecutive patients admitted on COX 2 inhibitors May July 2001
489. porine and tacrolimus Use of acute or chronic medications for other medical conditions will be allowed based on clinical judgement practice All concomitant medications must be noted on CRF Appendix 1 9 OBSERVATIONS AND METHODS 9 1 Safety 9 1 1 Adverse Events 14 An adverse event is any untoward medical occurrence in a patient or clinical trial subject administered a medical product which does not necessarily have a causal relationship with this treatment Adverse events include the following e All suspected medication adverse reactions e All reactions from medication overdose abuse withdrawal sensitivity or toxicity e Apparently unrelated illnesses including the worsening of a pre existing illness e Injury or accidents Note that if a medical condition is known to have caused the injury or accident a fall secondary to dizziness the medical condition dizziness and the accident fall should be reported as 2 separate adverse events e Abnormalities in physiological testing or physical examination findings that require clinical interventions or further investigation 9 1 2 Serious Adverse Events A serious adverse event SAE is any untoward medical occurrence or effect that at any dose results in death is life threatening requires hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation results in persistent or significant disability or incapacity is a congenital anomaly or birth defect o Life threatening
490. priate drug for a given patient 64 patients with chronic musculoskeletal pain 42 of those were interviewed and their data evaluated March June 2001 Starter pack inculded 1 week supplies of one of the NSAIDs Ibuprofen Salsalate Etodolac Naproxen Sulindac Piroxicam e Drugs prescribed after completing the starter pack Salsalate 25 9 Piroxicam 22 2 Ibuprofen 14 8 Etodolac 14 8 Naproxen 11 1 Celecoxib 7 4 and an Opiate 3 7 The NSAID starter pack appears to be a successful method for quickly and easily finding an NSAID that is effective and tolerated 102 113 Mastbergen et al Rheumatology Oxford 2002 Pharmacia granted Preclinical in vitro study Cartilage tissue alone peripheral blood mononuclear cells PBMC or ILIB TNFa cultured for 7 days Effects of cartilage tunrover were measured To evaluate the in vitro effect of Celecoxib on cartilage matrix turnover under normal and inflammatory conditions Healthy human articular cartilage tissue obtained post mortem within 24h from 14 subjects 6 females aged 67 3 years 7 days Celecoxib 0 01 104M e Cele on healthy cartilage No sign influence e PBMC Cartilage proteoglycan synthesis e PBMC Cele 10uM No recovery of Cartilage proteoglycan synthesis e ILIB TNFa Cartilage proteoglycan synthesis x
491. profen n 1985 and Diclofenac n 1996 Prophylactic Aspirin lt 325mg d and antiplatelet agents permitted VIGOR Vioxx GI outcome research 50mg QD n 4047 Comparator NSAID Naproxen n 4029 Prophylactic Aspirin and antiplatelet agents proscribed e Reported serious thromboembolic CV events in non Aspirin users 78 of patients in CLASS Cele 0 8 vs NSAID Diclo Ibu 0 7 No sign difference in risk for serious CV between Celecoxib and NSAID e Reported serious thromboembolic CV events Rofe 1 6 vs Napr 0 8 A possible explanation is that these studies show a platelet inhibiting effect of Naproxen CLASS and VIGOR were neither designed nor powered to demonstrate prothrombotic effects of selective COX 2 agents 105 Chaabouni et al Tunis Med 2002 Data from published studies and other scientific publications COX 2 inhibitors and the digestive tract e NSAIDs use is tempered by development of side effects primarily in the GI tract gt Considerably lower ulcerogenic rates and lower serious GI AE with COX 2 inhibitors e The exact place of COX 2 inhibitors in the elderly remains to be determined in comparison with NSAIDs PPI e Efficacy of COX 2 inhibitors in digestive tumors is still unclear 177 114 Wooltorton Results from CLASS and The article discusses e Celecoxib chronically used in high doses does not appear to be better than NSAIDs a
492. py 3 Concomitant therapy review 4 Screening laboratory tests including all routine laboratory screening tests for internal medicine incl serum creatinine 7 2 Baseline Visit All results from the Screening assessment must be available for review at this visit Assessment performed at this visit include 1 Review of inclusion exclusion criteria to confirm patient eligibility Body fat measurement Evaluation of BMI body mass index body weight kg height m 24 hours pulse diastolic and systolic BP measurement Laboratory tests for baseline values of celecoxib plasma concentration Study medication dispensing DNV ES SD 7 3 Maintenance Visits The following assessments will be completed when study medication is administered 1 Administration of celecoxib 2 Pulse diastolic and systolic BP measurement over 24 hours starting with celecoxib administration 3 Pharmacokinetic sampling 7 4 Final Assessment 48 Hours after Dosing 1 24 hours pulse diastolic and systolic BP measurement 7 5 Adherence to the Protocol 7 5 1 Windows for time point of measurement e The exact times of the measurements and samples will be recorded by the medical personnel in the subject s CRF 7 5 2 Compliance 13 Compliance will be assured by administration of the investigational medications under surveillance 7 5 3 Replacements of Dropouts and Withdrawals At least 10 subjects per group are planned to complete the study All dropo
493. r Eisenmangelan mie sind In diesem Fall steht im Zusammenhang mit der Celecoxib Einnahme Ermattung weshalb der 79 Jahre alte Patient in der Notaufnahme gelangte Der Patient wies keine Symptome auf die einen gastrointestinalen Blutverlust vermuten lie en f hlte sich aber schwach seit Beginn der Behandlung mit Celecoxib 200 mg zweimal t glich Die weitere Untersuchung des Patienten war unauff llig Eine erbliche Belastung scheint bei diesem Patienten die wahrscheinlichste Erkl rung Dieser konnte aber nicht weiter nachgegangen werden da Vater und Bruder des Patienten bereits verstorben waren Von den Autoren wird kein weiterer Zusammenhang zwischen dem Syndrom und der Celecoxib Einnahme diskutiert lediglich der Patient selbst berichtete einen zeitlichen Zusammenhang zwischen dem Auftreten des Schw chegef hls und der Celecoxib Einnahme 2 2 1 1 1 4 Zusammenfassung Aus der Beurteilung der arzneimittelinduzierten allergischen Reaktionen ging hervor dass immer die selben Substanzen bzw Arzneistoffklassen mit allergischen Reaktionen in Verbindung gebracht werden k nnen Unabh ngig davon ob diese Reaktionen den ganzen K rper oder die Haut betreffen Die identifizierten verursachenden Pharmaka stimmen hierbei mit den Angaben der zur Beurteilung verwendeten Literatur berein Wiederholt werden u a folgende Arzneistoffe und Arzneistoffklassen erw hnt Penicilline Sulfonamide Makrolide Phenothiazine Analgetika Hydralazin Pheny
494. r COX 2 in der Schmerzwahrnehmung zu Sie wird im Dorsalhorn des R ckenmarks konstitutiv exprimiert und wird in den entsprechenden sensorischen Segmenten des R ckenmarks kurz nach einem Trauma verst rkt exprimiert wie z B nach Besch digung einer Extremit t So wurde eine weitverbreitete Induktion der COX 2 Expression in Neuronen des R ckenmarks und anderen Regionen des zentralen Nervensystems infolge peripherer Entz ndungen nachgewiesen berdies kann die durch Entz ndung verursachte erh hte Synthese COX 2 abh ngiger Prostaglandine periphere Nozizeptorenden sensibilisieren was zu einer lokalen Schmerz berempfindlichkeit f hrt Neben der Sensibilisierung peripherer Nozizeptoren k nnen diese Prostaglandine auch im zentralen Nervensystem hyperalgetisch wirken Aus epidemiologischen Studien ist ein Zusammenhang zwischen dem Cyclooxygenasestoffwechselweg und Morbus Alzheimer bekannt Jedoch der genaue Stellenwert des COX 2 bei Morbus Alzheimer muss noch weiter gekl rt werden So kann von dem neuroprotektiven Effekt den NSAIDs nachweislich aus ben auf eine Beteiligung der Cyclooxygenasen bei neurodegenerativen Prozessen geschlossen werden Die Beteiligung der COX 2 wurde hierbei folgenderma en charakterisiert Bei Alzheimer wird COX 2 im Hippokampus und im Cortex vermehrt exprimiert wobei die Menge der COX 2 mit den gebildeten Amyloid Ablagerungen in den neuronalen Plaques korreliert Man nimmt an dass im Rahmen eines entz ndlichen Proze
495. r Medikation bekannt Dies kann durch m ndlich weitergegebene Verordnungen vom Patienten unkorrekt weitergegebene Medikationsempfehlungen des Arztes mit nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln und einige weitere Umst nde die sich in der t glichen Praxis in Kliniken Apotheken Pflegeheimen etc ergeben auftreten Erfreulicherweise wurde um Bedeutung und Tragweite einer missverst ndlichen Verordnung herauszustellen solch ein Falles ver ffentlicht Case Ref No 245 Betroffen ist eine 52 Jahre alte Patientin die zur Physiotherapie in ein Rehabilitationszentrum aufgenommen wurde Die Pr parate Celexa dessen Inhaltsstoff Citalopram ist und Cerebyx mit dem Wirkstoff Fosphenytoin sind im Rehabilitationszentrum bekannt Durch eine schlechte Mobiltelefonverbindung und missverst ndliche Kommunikation wurde der Patientin durch Pflegekr fte des Rehabilitationszentrums anstelle von Celecoxib zur Schmerztherapie Citalopram verabreicht Zwei Tage sp ter macht die Patientin selbst darauf aufmerksam dass sich ihre Schmerzen nicht besserten die Medikation offenbar nicht wirksam sei und dar ber hinaus Mundtrockenheit best nde Bei Pr fung der Medikation dieser Patientin wird festgestellt dass sie kein Arzneimittel zur Schmerztherapie erh lt woraufhin der behandelnde Arzt kontaktiert wird und sich das Missverst ndnis kl rt Die Autoren nennen einige Punkte zur Vermeidung solcher Medikationsfehler Die Wichtigsten dieser Punkte werden na
496. r Stichproben wie der systolischen Blutdruckwerte mit und ohne Celecoxib der Wilcoxon Test Bei beiden Tests wurde die exakte Methode verwendet Ein Unterschied ist signifikant auf dem Niveau p lt 0 05 Die Pr fung bivariater Korrelationen erfolgte nach Spearman Um Hinweise auf die Art des Zusammenhangs zu erhalten wurden ebenso die Korrelationskoeffizienten nach Pearson berechnet Aufgrund der Berechnungsarten der beiden Korrelationskoeffizienten der Spearmansche als Rangkoeffizient und der Pearsonsche als Parameter der linearen Regression ergibt sich folgender hilfreicher Zusammenhang zur Einsch tzung der Korrelationsart Sind die Zahlenwerte der Korrelationskoeffizienten nach Spearman und Pearson f r das gleiche Variablenpaar vergleichbar kann auf das Vorliegen eines linearen Zusammenhangs geschlossen werden Differiert deren Zahlenwert stark kann dies ein Hinweis auf einen nicht linearen Zusammenhang oder einen Aussreiser sein Der Unterschied der Koeffizienten nach Spearman und Pearson besteht darin dass der Pearsonsche Korrelationskoeffizient ein Sch tzer f r die Korrelation zweier normal verteilter Zufallsvariablen ist und der nach Spearman berechneten Koeffizienten ein Rangkorrelationskoeffizient ist der sich zur Berechnung von Zusammenh ngen ordinaler skalierter sowie nicht normalverteilter Zufallsvariablen eignet Den Spearmanschen Korrelationskoeffizienten erh lt man indem man die Originaldaten des im Pearsonschen Korre
497. r alle dreizehn Artikel Abstracts vorhanden Das Ergebnis der Bewertung des Themenbezugs ist in nachfolgender Tabelle dargestellt Bewertung Bewertung Anzahl der Anzahl bezogen auf bezogen auf Gesamt Anzahl nicht auswertbarer insgesamt insgesamt Suche Zahl der bereinsti auswertbarer Artikel Artike Ubereinstimm Artikel l ike auswertbare auswertbare enden Artikel insgesamt Artikel CLX Artikel 65 0 71 Kein 15 66 Kein 13 309 73 23 62 45 14 56 281 90 94 9 25 Ein 0 00 Ein 6 41 Ausschl 0 36 Ausschl 0 80 Kein 0 00 Kein 15 249 13 5 22 13 5 22 249 100 2 41 Ein 4 82 Ein 2 01 Ausschl 0 40 Ausschl Tabelle 05 Bewertung der Suchen 13 und 15 Die Thematik wird hinsichtlich des Wirkstoffes Celecoxib in Suche 13 besser erfasst da in 9 25 bzw 6 41 der auswertbaren Artikel ein eindeutiger Bezug zu Celecoxib bestand In Suche 15 dagegen nur in 2 41 bzw 2 01 der Literaturstellen Mit dem Suchbegriff aus Suche 13 werden zu 15 66 Artikel gefunden bei denen anhand des Abstract kein eindeutiger Bezug auf die interessierende Altersgruppe abzuleiten ist In Suche 15 dagegen 0 Dies l sst sich dadurch erkl ren dass mit dem Suchbefehl aus Suche 15 elderly als Textwort gesucht wird d h es wird unspezifisch nach dem Wort elderly in den Texten der Abstracts und der Artikel gesucht Damit enthalten automatisch viele der gefundenen Literaturstellen das
498. r ka auf als m nnliche adip se Patienten Das bedeutet der Arzneistoff wird von adip sen lteren multimorbiden M nnern nahezu doppelt so schnell resorbiert als von Frauen Ein weiterer relativer Unterschied liegt f r tmax vor Weibliche adip se Patienten erreichen den Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration rund 33 sp ter als m nnliche adip se Patienten Da der Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration abh ngig von der Resorptionsgeschwindigkeit des Arzneistoffes ist l sst sich der geschlechtsspezifische Unterschied f r tmax durch die Feststellung der oben beschriebenen geringeren Resorptionsgeschwindigkeitskonstanten f r weibliche Patienten begr nden Bei geringerer Resorptionsgeschwindigkeit wird auch die maximal das Plasmakompartiment erreichende Arzneistoffmenge zu einem sp teren Zeitpunkt erreicht 4 1 4 2 Geschlechtsspezifische Unterschiede bei nicht adip sen Patienten f r Cmax Ka AUC o y Va und Clrot Gro e geschlechtabh ngige Unterschiede zeigen sich bei nicht adip sen Patienten f r die kinetischen Parameter Cmax Ka AUCio4 Va und Clot Durchschnittlich liegen Cmax nicht adip ser Frauen rund 81 und AUCo 32 h her als bei m nnlichen Patienten dieser Gruppe Die mittleren Werte der Absorptionsgeschwindigkeitskonstante des Verteilungsvolumen und der Gesamtclearance f r ltere nicht adip se multimorbide Frauen liegen 62 43 und 46 unter denen der M nner Aufgrund der Tatsache
499. rd und den Aggregationsprozess verst rkt Ferner regulieren Prostaglandine den Knochenumbau vermitteln die Nidation des befruchteten Eis stimulieren w hrend der Wehen oder der Menstruation die glatte Muskulatur des Uterus erf llen in ZNS und R ckenmarkt Schutzfunktionen und beeinflussen den Schlaf Wach Zyklus Ebenso k nnen Prostaglandine die Reaktionsf higkeit bestimmter Gewebe gegen ber Hormonen wie Adrenalin und Glucagon erh hen Fiber ausl sen oder schmerzhafte Entz ndungen verursachen Anhand der oben kurz dargestellten Stoffwechselwege l sst sich die Bedeutung der Cyclooxygenasen f r physiologische und pathophysiologische Prozesse erahnen Ebenso weisen neuere Studienergebnisse auf eine wichtige Rolle der Cyclooxygenase 2 bei diversen physiologischen Prozessen hin Da sich diese Arbeit mit Auswirkungen einer Hemmung der Cyclooxygenase 2 besch ftigt soll im n chsten Abschnitt auf physiologische und pathophysiologische Funktionen der Cyclooxygenase 2 eingegangen werden 4 3 Physiologische und pathophysiologische Funktionen der Cyclooxygenase 2 Anhand ausgew hlter Forschungsergebnisse werden im Folgenden Auswirkungen der Aktivit t des Cyclooxygenase 2 Enzyms auf verschiedene physiologische Systeme vorgestellt um das Verst ndnis f r den therapeutischen Nutzen ebenso wie f r m gliche Risiken durch Hemmung dieses Enzyms zu erleichtern 4 3 1 Cyclooxygenase 2 und zentrales Nervensystem Eine nicht unbedeutende Rolle kommt de
500. rden keine signifikanten Unterschiede dieser pharmakodynamischen Parameter mit oder ohne die Einnahme von Celecoxib ermittelt Hierbei ist anzumerken dass bei der Analyse des m glichen Einflusses von Celecoxib auf diese Parameter nur 11 der 15 Studienteilnehmer ausgewertet werden konnten da bei den restliche 4 Patienten die 135 Messungen abgelehnt wurden oder nicht protokollgem durchgef hrt werden konnten Bei einer Fallzahl von 11 Patienten k nnen mit einer Power von 80 Unterschiede von 0 806 Standartabweichung aufgedeckt werden Die Aussage dass Celecoxib diese Parameter nicht beeinflusst sollte vor diesem Hintergrund betrachtet werden 4 2 1 1 Pulsfrequenz Der Normbereich eines Erwachsenen wird in der gangigen Fachliteratur mit 60 bis 80 Schlagen pro Minute angegeben Die mittlere Pulsfrequenz der Studienpatienten betrug ohne 80 00 bpm und mit Celecoxib 80 71 bpm Somit liegt die Pulsrate der untersuchten multimorbiden alteren Patienten am oberen Bereich der fur Erwachsene angegebenen Norm mit und ohne Celecoxib Diese Tatsache verwundert kaum nachdem bekannt ist dass im Alter die Gef elastizit t abnimmt und daher die Fortleitungsgeschwindigkeit der Druckwelle also die Frequenz zunimmt Es ist aber erw hnenswert dass durch eine Einzeldosis Celecoxib kein signifikanter Effekt auf die Gef elastizit t festgestellt werden konnte 4 2 1 2 Blutdruck Die Normwerte des systolischen und diastolischen Blutdrucks
501. rdnet M ssen aus therapeutischen Gr nden mehrere Arzneimittel eingesetzt werden sollten eine m gliche medikament se Beeinflussung des Leberstoffwechsels sowie dynamische oder kinetische Interaktionsm glichkeiten bedacht werden Wie eingangs erl utert ist das Ziel der vorliegenden Arbeit der Gewinn neuer Erkenntnisse zum Einsatz nichtopioider Analgetika und Antiphlogistika bei geriatrischen Patienten am Beispiel des selektiven COX 2 Inhibitors Celecoxib Im folgenden Abschnitt werden daher wichtige Hintergr nde zur Biochemie Physiologie und Pathophysiologie erl utert die im Zusammenhang mit der Substanzklasse selektiver Cyclooxygenase 2 Inhibitoren stehen 4 Cyclooxygenasen Um das Verst ndnis f r Auswirkungen eines Eingriffs in die Stoffwechselprozesse der Cyclooxygenasen zu erleichtern soll hier auf das Vorhandensein der unterschiedlichen Isoformen dieser Enzymgruppe deren biochemische Eigenschaften und der daraus resultierenden physiologischen und pathophysiologischen Funktion eingegangen werden Grundlegend betrachtet 6 sind Cyclooxygenasen Isoenzyme die im Bereich des Arachidons urestoffwechsels wirken und dort die Bildung wichtiger Botenstoffe katalysieren Den folgenden Abschnitten zur biochemischen Funktion der Cyclooxygenasen und Physiologische und pathophysiologische Funktionen der Cyclooxygenase 2 liegt die Verdffentlichung von Hinz et ane zugrunde dem Abschnitt zu den pharmakologischen Eigenschaften von Celecoxib di
502. received COX 2 inhibitors were not adequately inhibitors 5 of used whom did not e In all cases the use of other have any risk analgesics and 7or NSAIDs factors would have been possible e Median costs per patient for COX 2 inh 163 84 and for alternatives 22 72 Results suggest that the use of COX 2 inh would be improper and expensive In the majority of cases the possiblity of using other analgetics and or alternative effective safe and less costly NSAIDs still exists 145 Geba et al Multicenter To assess the relative 382 patients June 1999 Celecoxib Rofecoxib e In this study the renal and JAMA 2002 randomized double therapeutic efficacy enrolled 79 February 200mg d 12 5mg d vascular safety profile of Rofe Merck blind parallel group of Rofecoxib completed the 2000 n 97 n 96 and and Cele was similar to that of trial in 29 study Celecoxib and study Assess 25mg d Acetaminophen Hypertension centers in the US Acetaminophen in 68 3 of pat ments over n 95 and cardiovascular events adults with OA were female day 1 to 6 Acet rarely occurred Main outcome 85 3 white and after 6 aminophen e Efficacy rank order measures pain on Mean age 62 6 weeks 4000mg d Rofecoxib 25mg d gt walking night pain range 39 91 n 94 Rofecoxib 12 5mg d pain at rest and morning stiffness on WOMAC years Celecoxib gt Acetaminophen Possibly a higher dose of Celeco
503. rgewicht und K rperfettanteil korrelieren in dieser Studie nach Spearman mit r 0 753 und nach Pearson mit r 0 802 2 seitig auf dem Niveau a 0 01 D h das durchschnittlich geringere K rpergewicht der Frauen kann nicht die einzige Ursache des h ufiger beobachteten geschlechtsspezifischen Unterschieds der AUC sein Ebenso k nnte dies aber ein Hinweise darauf sein dass die h ufig zitierte Erh hung der Arzneistoffplasmaspiegel lterer Frauen bei multimorbiden lteren Frauen weniger ausgepr gt auftritt 126 Eine deutlich h here durchschnittliche AUC wird bei adip sen M nnern im Vergleich zu Nicht Adip sen erkennbar Dieser Unterschied kann auf den K rperfettgehalt zur ckgef hrt werden da dieser bei adip sen Patienten stark erh ht ist und einen physiologischen Faktor darstellt der das Va eines lipophilen Wirkstoffes beeinflussen kann Indirekt wird die Fettmasse durch den BMI angegeben auf dem auch die Einteilung f r das Vorliegen einer Adipositas basiert Geht man von einer bei adip sen Patienten nicht vernachl ssigbarer Verteilung des lipophilen Celecoxib in das K rperfettkompartiment aus so w rde sich dies auch in einer verl ngerten t und MRT adip ser M nner wiederspiegeln Wie unter Abschnitt 4 1 2 aufgef hrt wird diese Vermutung nicht nur f r m nnliche adip se Patienten best tigt sondern auch f r adip se Frauen In der Gruppe der Frauen zeigt sich der Unterschied zwar weniger gro aber de
504. rgr ert sich dieser f r die Gruppe nicht adip ser Patienten zu einer f r Frauen rund 45 h heren Cmax als f r M nner Falls eine Adipositas vorliegt betr gt der geschlechtsspezifische Unterschied 6 52 Geschlechtsspezifische Eigenschaften scheinen hier keine Auswirkung auf das Verhalten des Arzneistoffes im K rper zu haben Liegt keine Adipositas vor sehen wir einen deutlichen Unterschied Andere f r M nner und Frauen verschiedene physiologische Faktoren beeinflussen hierbei offensichtlich die Kinetik des basischen lipophilen Arzneistoffes Ein denkbarer Grund f r die hier beobachteten niedrigeren maximalen Plasmakonzentrationen adip ser Patienten scheint die beg nstigt ablaufende Verteilung des lipophilen Arzneistoffes Celecoxib in das K rperfettkompartiment zu sein so dass entsprechend weniger Arzneistoff pro Zeit in das Plasmakompartiment gelangen kann 4 1 1 2 AUC o0 Zur Berechnung dieser kinetischen Gr e AUC ist die Kenntnis der terminalen c Eliminationskonstante Voraussetzung Nach AUC gt ergibt sich eine kleinere AUC je gr er ke und umgekehrt Auch f r AUC ist der geschlechtsspezifische Unterschied in der Gruppe nicht adip ser Patienten besonders ausgepr gt wobei die f r Frauen ermittelten Werte durchschnittlich 24 34 ber den f r M nner ermittelten Werten liegen F r adip se Patienten wird durchschnittlich eine h here AUC beobachtet als f r nicht adip se Patienten Das hie e f r
505. rheit der Nutzer des Gesundheitswesens dar J hrlich werden 30 der verschreibungspflichtigen Medikamente lteren Patienten verschrieben die aber nur 14 der Gesamtbev lkerung ausmachen Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel werden in dieser Personengruppe ebenso h ufig oder sogar noch h ufiger verwendet Aus diesen Gr nden gewinnen Untersuchungen zu finanziellen und gesundheitlichen Auswirkungen medizinischer Behandlung lterer Patienten zunehmend an Bedeutung K rperliche Beeintr chtigung ist in der interessierenden Personengruppe eine Folge des Alters und chronischer Erkrankungen Bei 80 der ber 65 J hrigen besteht eine oder mehr chronische Erkrankungen bei 50 zwei oder mehr Allein 39 der M nner und 50 der Frauen im Alter zischen 65 und 74 Jahren leiden an einer f r diese Altergruppe typischen Erkrankung Arthritis Bei den ber 75 J hrigen sind hiervon sogar 62 der Frauen und 44 der M nner betroffen Aus diesen Gr nden besteht gerade bei dieser Patientengruppe ein erh hter Bedarf medizinischer Betreuung um auftretende Erkrankungen wie Arthritis und Mehrfacherkrankungen ad quat zu therapieren Es sollte hierbei beachtet werden dass sich ltere Patienten von J ngeren nicht nur u erlich deutlich unterscheiden Neben physiologischen Altersver nderungen bestehen auch Unterschiede in der Anzahl bestehender Erkrankungen sowie deren Auswirkungen auf den Alltag der Menschen Die folgen
506. ric Oxide Synthase International Normalized Ratio Idiopathic Stabbing Headache Potassium Michaelis Constant Lung Cancer Cells Leucotriene Maximum Multi Dose Assessment Period Meloxicam Methotrexate Minutes Natrium Nabumetone Naproxen Negative Tumor Nekrosis Factor xB N Methyl D Aspartate Nitric Oxide Norwegian Krone Nonspecific Nonsteroidal anti inflammatory Drugs Non Small Cell Lung Cancer Osteo Arthritis Omeprazole Omega 3 Fatty Acids Over the Counter Patients PBMC PEF PG s PGly PK PMP PO Pos PPI Presc PT PUFAs RA RAAS Rec Rofe RR SAE SS Syst tn TE TdP Treatm TX SDAP SF 36 SLE SmPC Sign UGI UGIS VAS VEGF VIGOR Vmax vs WHO WOMAC yr Peripheral Blood Mononuclear Cells Peak Expiratory Flowmeter Prostaglandin s Proteoglycans Pharmacokinetic Persistent Non Malignant Pain Post Operative Positive Proton Pump Inhibitor Prescription Prothrombin Times Polyunsaturated Fatty Acids Rheumatoid Arthritis Renin Angiotensin Aldosterone System Receptor Rofecoxib Relative Risk Serious Adverse Event Sweet s Syndrome Systolic Half Life Thromboembolic Torsade de Pointes Treatment Thromboxane Single Dose Assessment Period Medical Outcomes Study Form 36 Systemic Lupus Erythematosus Summary of Product Characteristics Significant Upper Gastrointestinal Upper Gastrointestinal Symptoms Visual Analogue Scale Vascular Endothelial Growth Factor
507. ritus after 5 days function improved pruritus resolved jaundice Temporal relation 1 week later Cholestatic between Cele intake and Celecoxib was Hepatitis hepatoxicity strongly restarted suggests an association No risk factors for Nimesulide COX 2 viral hepatitis inhibitor has been reported to cause fulminant hepatic failure Cele has been associated with hepatitis and pancreatitis not yet cholestatic hepatitis 175 Graham MG 57 year old 10 200mg d Edema and elevated A MedLine search Ann Intern woman months appoximately BP 160 110mmHg revealed that all NSAIDs Med 2001 3 weeks before elevated creatinin seem to share nephrotoxic symptoms and blood urea side effects decreased occurred nitrogen levels Na excretion K 400mg d Acute Renal secretion and renal Failure related to perfusion that data high dose Celecoxib suggest COX 2 inhibitors also to affect renal PGs synthesis and that renal effects also include renal failure and are dose related 176 Perazella MA 5 elderly 6to21 3x 200mg d Risk factors for Different medication forthe Acute Renal Failure In addition the authors et al Am J female patients days 1x 50mg d and NSAID induced treatment of existing and electrolyte report 9 cases of renal Med 2001 with several 1x Rofecoxib nephrotoxicity diseases including diuretics disturbances impairment with COX 2 risk factors for 25mg d including chronic and ACE inhibitors No d
508. rma e und bergewicht Das Gesundheitswesen 61 Sonderheft 2 115 120 Berry DJ et al The pharmacokinetics of single oral doses of feprazone in healthy volunteers and elderly patients Xenobiotica 1991 Sep 21 9 1211 6 Bonner GF Exacerbation of inflammatory bowel disease associated with use of celecoxib Am J Gastroenterol 2001 Apr 96 4 1306 8 Bravo AE Egger SS Crespo S Probst WL Krahenbuhl S Lithium intoxication as a result of an interaction with rofecoxib Ann Pharmacother 2004 Jul 38 7 1189 93 Epub 2004 Jun 08 Braunwald E Fauci AS Kasper DL Hauser SL Longo DL Jameson JL Harrison s Principles of Internal Medicine 15th Edition McGraw Hill Medical Publishing Disvision Brenner SS Herrlinger C Dilger K Murdter TE Hofmann U Marx C Klotz U Influence of age and cytochrome P450 2C9 genotype on the steady state disposition of diclofenac and celecoxib Clin Pharmacokinet 2003 42 3 283 92 Brown JA Zipser RD Prostaglandin regulation of colonic blood flow in rabbit colitis Gastroenterology 1987 Jan 92 1 54 9 Chen B Cardasis W Delirium induced by lithium and risperidone combination Am J Psychiatry 1996 153 1233 4 Chenevard R Hurlimann D Bechir M Enseleit F Spieker L Hermann M Riesen W Gay S Gay RE Neidhart M Michel B Luscher TF Noll G Ruschitzka F Selective COX 2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease Circulation 2003 Jan 28 107 3 405 9 Cho J Cooke CE Proveaux W A
509. rmacokinetic parameters if any of the co variates age gender body weight body fat and changes in pulse rate or blood pressure Celecoxib plasma concentrations in the study population are evaluated versus those known from studies conducted to evaluate the mean PK parameters in elderly subjects on the basis of 95 confidence interval CI of the true age group ratios of AUC and Cmax of celecoxib Estimates and 95 CI of the inter group differences i e difference between men and women with regard to MRT and tmax will be evaluated 11 2 5 Data Transformation It is expected that the concentrations of celecoxib and the respective AUC arise from a log normal distribution 11 2 6 Sample Size Consideration On the basis of previously conducted trials a sample size of n 10 per group is considered as appropriate to assess PK data with adequate power and confidence 11 2 7 Handling missing Data All withdrawals will be documented and the reason for withdrawal recorded All data of subject who withdraw will be documented and discussed as necessary in the final report of the study Missing data will be dealt with on an individual basis The data of subjects who withdraw after screening examination and prior to the first treatment phase will not be reported 12 QUALITY CONTROL AND QUALITY ASSURANCE Monitoring visits to the trial will be made during the whole trial to ensure that all aspects of the protocol are followed The investigator guarante
510. rmation von Cimetidin Allopurinol Clofibrat Metronidazol und nichtsteroidalen Antiphlogistika hemmt Auch eine Wirkungsverst rkungen z B mit Amiodaron Cephalosporinen Ciprofloxacin Diazoxid Doxycyclin Lovastatin Simvastatin Ketoconazol Methotrexat Omeprazol Phenothiazinen Tamoxifen und Valproins ure mit ungekl rtem Mechanismus sind mit Warfarin bekannt Warfarin liegt als Racemat vor wobei das S Enantiomer von Warfarin haupts chlich ber CYP2C9 metabolisiert wird Es ist bekannt das dieses Enzym einem genetischen Polymorphismus unterliegt Weiterhin sind am Metabolismus von S Warfarin die Enzyme Cytochrom P450 2C19 2C8 und 2C18 beteiligt Daher besteht f r Celecoxib und Warfarin theoretisch an CYP2C9 eine Interaktionsm glichkeit Dar ber hinaus wurde bereits eine altersabh ngige Abnahme in Gehalt und Funktion von CYP2C9 10 gezeigt Es w re demnach m glich dass eine Interaktion altersabh ngig klinisch auff llig wird aufgrund einer Kapazit tsaussch pfung des CYP2C9 Enzyms bei gleichzeitiger Gabe der Arzneimittel Die Folge w re eine h here Plasmakonzentration der Arzneistoffe und eine damit einhergehende Wirkungsverst rkung was f r Warfarin durch eine erh hte INR auff llig wurde Dieser angenommene Mechanismus der Interaktion ber CYP2C9 wird in einer Studie von Schaefer et al best tigt Eine weitere theoretische Interaktionsm glichkeit von Celecoxib und Warfarin besteht darin dass beide Substa
511. rms of human liver microsomal cytochrome P450 2C9 correlation with CYP2C9 genotype and in vivo pharmacokinetics Pharmacogenetics 2001 Apr 11 3 223 35 PMID 11337938 PubMed indexed for MEDLINE 187 Wullen B Muhlhofer A Zoller WG Effect of celecoxib a COX 2 inhibitor in familial adenomatous polyposis Z Gastroenterol 2001 Apr 39 4 335 7 German No abstract available PMID 11367984 PubMed indexed for MEDLINE 188 Perazella MA COX 2 inhibitors and the kidney Hosp Pract Off Ed 2001 Mar 15 36 3 43 6 55 6 Review PMID 11263799 PubMed indexed for MEDLINE 189 Whelton A Fort JG Puma JA Normandin D Bello AE Verburg KM SUCCESS VI Study Group Cyclooxygenase 2 specific inhibitors and cardiorenal function a randomized controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients Am J Ther 2001 Mar Apr 8 2 85 95 Erratum in Am J Ther 2001 May Jun 8 3 220 PMID 11304662 PubMed indexed for MEDLINE 190 Lisse J Espinoza L Zhao SZ Dedhiya SD Osterhaus JT Functional status and health related quality of life of elderly osteoarthritic patients treated with celecoxib J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001 Mar 56 3 M167 75 PMID 11253158 PubMed indexed for MEDLINE 191 Galan MV Gordon SC Silverman AL Celecoxib induced cholestatic hepatitis Ann Intern Med 2001 Feb 6 134 3 254 No abstract available PMID 11177350 PubMed indexed for MEDLINE 192 Gimbel J
512. rotection offered by Cele associated with sign lower conc of Prostacyclin and PGE2 in mamary tumors and adjacent mammary glands Additional clinical evidence to support clinical studies to investigate the potential effectiveness of COX 2 inhibitors in protecting women at high risk for breast cancer 60 Gibofsky et al Randomized placebo To compare the 475 patients 6 weeks Celecoxib Rofecoxib e Efficacy measures OA pain Arthritis controled double efficacy of Celecoxib with OA of the Arthritis 200mg d 25mg d score on 100mm visual analog Rheum 2003 blind multicenter and Rofecoxib in knee assess n 189 n 190 or scale VAS toal domain trial treating the signs and ments at Placebo score on WOMAC Index symptoms of OA baseline n 96 All measures showed similar week 3 and results 6 Cele Rofe similar efficacy Mean improvement on VAS all diff betw active treatments and Placebo were sign p 0 02 at week 6 with Cele 34 Rofe 31 6 and Placebo 21 2 mm e All treatments were well tolerated throuhgout the study Cele and Rofe are equally efficious in treating the signs and symptomes of OA Hajjaji et al J Preclinical phase I To assess the effects 24 patients 16 Puls e Diclofenac Rheumatol study Cartilage of Celecoxib in women 8 men studies Not affecting metabolic 2003 speciems pulsed with comparison with distributed in incubation balance of PGly and HA H
513. rsensitivity to celecoxib 3 Known hypersensitivenes to sulphonamides Patients who have experinced asthma urticaria or allergic type reactions after taking acetylsalicylic acid aspirin or non steroidal anti inflammatory drugs NSAIDs including other cyclooxygenase 2 COX 2 inhibitors Patients with active peptic ulcers or gastrointestinal bleedings Patients with acute infectious diseases Severe decompensated heart failure Severe hepatic impairment with serum albumin lt 25 g l or a Child Pugh gt 10 Severe renal impairment with an estimated creatinin clearance lt 30 ml min 0 Patients participating in other investigational drug studies or having received gt sere 12 other investigational drugs 7 SCHEDULE OF EVENTS The Schedule of Events shows the assessments required at each visit during the trial In addition to this please find the flowchart Appendix 5 7 1 Screening Informed consent must be obtained before a patient participates in this study see Appendix 1 for a proposed informed consent form Those patients who require washout of an other NSAIDs may begin washout after this visit Washout should follow a period of 5 half lives of the concerned NSAID Instead of the NSAID patients receive tramadol at an adequate dose except during the time window from celecoxib administration to 48 hour after dosing Screening assessment include l Inclusion Exclusion criteria 2 History of OA RA or related pain thera
514. rten Erh hung von tmax bei Vorliegen h heren Pulsfrequenzen F r diesen Zusammenhang gibt es aus unserer Sicht keine logische Erkl rung Es sei denn alle zugrunde gelegten physikalischen Modelle der Arzneistoffkinetik w ren f r multimorbide ltere Patienten nicht geeignet Ein weiterer Erkl rungsversuch w re die mit dem Alter abnehmende Elastizit t der Gef e Den hier diskutierten Zusammenhang vorausgesetzt m sste der folgende Zusammenhang ebenfalls best tigt werden k nnen Die Zeit bis zum erreichen von tmax wird um so gr er je h her die Pulsfrequenz d h je unelastischer die Blutgef e falls die Pulsfrequenz als ein Ma hierf r gelten darf Um diesen Zusammenhang argumentativ zu belegen soll nun die Abh ngigkeit der Plasmaspiegel Maximumzeit l k von der Absorptionskonstante aus fas aan de mit in die berlegungen einbezogen werden Anhand dieser Abh ngigkeit m sste man annehmen dass mit Zunahme von tmax die Kinetikkonstante k abnimmt was eine niedrigere Resorptionsgeschwindigkeit bedeutet Diese wiederum m sste haupts chlich von einer erniedrigten Gef permeabilit t herr hren Ob aber ein 147 Zusammenhang f r die Permeabilitat und Elastizit t von Gef en besteht ist unbekannt und kann daher weder angenommen noch ausgeschlossen werden Welche Ursachen dem bekannten Elastizit tsverlust der Gef e im Alter zugrunde liegen und ob durch hier m glicherweise zugrundeliegenden strukturelle
515. rter Herzinsuffizinez mit schwerer Leber Child Pugh gt 10 oder Nierenfunktionsst rung gesch tzte Kreatinin Clearance lt 30ml min und Patienten die gleichzeitig an einer anderen Studie teilnahmen 2 2 Erfassung der pharmakodynamischen Parameter 2 2 1 Bioimpedanzanalyse BIA Im Rahmen der Bioimpedanzanalyse wurden die aktive K rperzellmasse kg die fettfreie Masse kg der Zellanteil die extrazellul re Masse kg der Body Cell Mass Index kg m der Body Mass Index kg m die Fettmasse kg das K rperwasser I das extrazellul re Wasser I der Anteil Extrazellul rwasser vom Gesamtk rperwasser der Grundumsatz kcal und die Hydratation der Fettmasse ermittelt Der Body Mass Index wurde berechnet als K rpergewicht K rpergr e Das Wiegen und Messen der Patienten erfolgte jeweils im Rahmen der station ren Aufnahme Gewicht und K rpergr e von Patienten welche aus Mobilit tsgr nden oder anderen Gr nden nicht gewogen und oder gemessen werden konnten wurde durch den jeweils betreuenden Arzt abgesch tzt und als gesch tzter Wert im CRF vermerkt Alle weiteren Parameter wurden durch Berechnung nach bioelektrischer Impedanzanalyse mit dem Messger t Akern BIA 101 der MEDI CAL HealthCare GmbH Karlsruhe bestimmt Die Bioimpedanzanalyse nutzt die elektrischen Eigenschaften des menschlichen K rpers Zur Messung wird ein sinusf rmiger Wechselstrom mit 50 KHz Frequenz und konstanter Stromst rke an d
516. rtes berichtet Ray et al Ref Nr 87 stellen in einer retrospektiven Kohortenstudie f r Patienten im Alter zwischen 50 und 84 Jahren in Zusammenhang mit Rofecoxib 25 mg oder nicht selektiven NSAIDs kein erh htes Risiko f r Herzkreislauferkrankungen fest Der Betrachtungszeitraum betrug knapp 2 5 Jahre In einer Untersuchung von Whelton et al Ref Nr 189 wurde dagegen festgestellt dass ltere Patienten die Antihypertensiva zusammen mit COX 2 Inhibitoren einnehmen hinsichtlich kardiorenaler Ereignisse berwacht werden sollte Anhand umfangreicher Daten aus klinischen Studien sowie sonstige verf gbare wissenschaftliche Belege wurde ein erh htes Risiko unerw nschter kardiovaskul rer Ereignisse f r COX 2 Inhibitoren festgestellt Die aktuellen Empfehlungen der europ ischen Arzneimittebeh rde lauten daher dass diese Produkte nicht bei Patienten mit isch mischen Herzkrankheiten oder Schlaganf llen angewendet werden d rfen Hierzu sei noch angemerkt dass aus einer retrospektiven Kohortenanalyse von Zhao et al Ref Nr 91 hervorging dass vorzugsweise ltere Patienten mit einem erh hten Risiko f r kardiovaskul re Ereignisse mit selektiven COX 2 Inhibitoren behandelt wurden Diese Untersuchung bezieht sich allerdings auf den Zeitraum von Januar 1999 bis September 2000 Interessant w re ob dies auch f r folgende Untersuchungen gelten kann Weiterhin w re es wichtig zu wissen ob dieser Zusammenhang bei Berwertung der kardiovaskul
517. rtszeit und MRT getrennt nach Vorliegen einer Adipositas 129 4 1 2 3 MRT o Ein vergleichbarer Zusammenhang wie f r die Halbwertszeit kann f r die mittlere Verweilzeit des Arzneistoffes beobachtet werden was den vermuteten Einfluss einer Adipositas nochmals best tigt Beide Beobachtungen sind in Abbildung 27 graphisch dargestellt Hierbei ist die MRT 0 adip ser Patienten um rund 53 gegen ber nicht adip sen Patienten erh ht Diese Beziehung scheint relativ geschlechtsunabh ngig zu sein worauf Abbildung 26 hindeutet Es werden ebenfalls keine auff lligen geschlechtsabh ngigen Unterschiede beobachtet Statt dessen f llt auch hier auf dass geschlechtsunabh ngig alle adip sen Patienten etwa doppelt so lange Verweilzeiten aufweisen als nicht adip se Patienten Auch die hier zugrunde liegende Ursache ist vermutlich die Verteilung des Arzneistoffes ins das K rperfettkompartiment wodurch eine R ckverteilung in das Plasmakompartiment stattfindet bevor der Arzneistoff metabolisiert und eliminiert werden kann was sich in der l ngeren Verweildauer des Arzneistoffes bei adip sen Patienten wiederspiegelt F r die MRT stehen in der aktuellen Literatur leider keine Vergleichswerte zur Verf gung 4 1 3 Post Hoc ermittelte pharmakokinetische Parameter Va Chot Ke und ka Angaben zu Verteilungsvolumen und Clearance werden nur in der ABDA Datenbank gemacht 1200 1600 ol 1400 5 1000 5 1200 5 8004 10004
518. rund eines Herzschrittmachers und im anderen Fall aufgrund diabetischer Gangr n der unteren Extremit ten keine Bioimpedanzmessung m glich Eine protokollgerechte Erfassung des Blutdrucks und der Pulsfrequenz wurde von insgesamt 2 Patienten einer Frau und einem Mann abgelehnt Die Erfassung dieser Parameter erfolgte bei einem der Studienteilnehmer nur mit Studienmedikation die Kontrolle ohne Celecoxib fehlt Ein weiterer Patient lehnte jeweils die Messung ber Nacht ab Diese Patienten k nnen bei Auswertung der entsprechenden Ergebnisse und Zusammenh nge nicht ber cksichtigt werden Die Erfassung der kinetischen Parameter konnte f r alle Studienteilnehmer protokollgerecht durchgef hrt werden Somit konnten f r die Ermittlung der kinetischen Parameter 15 Studienteilnehmer ausgewertet werden Bei berpr fung m glicher Zusammenh nge konnten f r die Faktoren Alter Body Mass Index Anzahl der erkrankten K rpersysteme und Anzahl der eingenommenen Arzneimittel ebenfalls die Daten aller 15 Patienten ausgewertet werden Zur Bewertung potentieller Korrelationen kinetischer Parameter mit den dynamischen Parametern Puls und Blutdruck konnten 11 Studienteilnehmer in die Auswertung einbezogen werden f r die Korrelation mit dem K rperfett 13 Studienteilnehmer Es sollte beachtet werden dass die nun folgende Auswertung f r die Gruppe der multimorbiden lteren Patienten durchgef hrt wurde die im anh ngenden Studienprotokoll erw hnte Verglei
519. ruppe der Frauen bezogen F r alle angegebenen Faktoren konnten 2 seitig signifikante Unterschiede zwischen M nnern und Frauen ermittelt werden Die Pr fung erfolgte hier anhand des Mann Whitney U Tests Die exakte Signifikanz 2 seitig betrug f r die BCM 0 022 f r die FFM 0 008 f r die ECM 0 005 f r das TBW 0 014 und f r das ECW 0 035 121 Pee a BCM kg FFM kg ECM kg TBW I ECW I N Median Mittelwert Standard abweichung N Median Mittelwert Standard abweichung Exakte Signifikanz 2 seitig Unterschied Insgesamt N Median Mittelwert Standard abweichung Tabelle 17 Mittelwerte und Standardabweichung von BCM FFM ECM TBW und ECW getrennt nach Geschlechtern 3 2 4 Zusammenh nge der post hoc ermittelten Gr en mit allen ermittelten pharmakokinetischen Parametern Eine Pr fung auf das Vorliegen signifikanter Zusammenh nge erfolgte wie oben anhand der Korrelationskoeffizienten nach Spearman und Pearson Hierbei ergaben sich keinerlei signifikante Zusammenh nge zwischen den post hoc ermittelten kinetischen Parameter mit dynamischen Parametern und allen weiteren Faktoren sowie zwischen den post hoc aufgef hrten weiteren physiologischen Faktoren und allen kinetischen Parametern 4 Diskussion der Studienergebnisse Bekannterma en liegt f r ltere Menschen ein erh htes Risiko f r das Auftreten unerw nschter Arzneimittelwirkungen vor M gliche Gr nde hierf r sind eine
520. ruppe mit zunehmendem Alter die maximale Plasmakonzentration von Celecoxib innerhalb k rzerer Zeit erreicht wird mit zunehmendem Alter die gesch tzte AUC abnimmt und mit zunehmendem Alter die mittlere Verweilzeit des Arzneistoffes im Organismus abnimmt Anhand der drei folgenden Korrelationskoeffizienten aus Tabelle 11 darf geschlossen werden dass mit Zunahme der mittleren Pulsfrequenz mit und ohne Celecoxib auch die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration zunimmt und mit zunehmender K rperfettmasse der Body Mass Index ansteigt Bei der zuletzt genannten Korrelation handelt es sich um einen mit Sicherheit bestehenden bekannten Zusammenhang der sich nach Spearman mit 2 seitiger Signifikanz auf dem Niveau a 0 010 zu r 0 868 errechnet F r dieses Variablenpaar betr gt der Korrelationskoeffizient nach Pearson r 0 924 Es wird daher zurecht der Body Mass Index zur Beurteilung des Ern hrungszustandes verwendet Zwei weiteren Variablenpaaren liegt eine 2 seitig signifikante Korrelation auf dem Niveau a 0 010 zugrunde zwischen dem Alter und tna sowie Pulsfrequenz mit Celecoxib und tmax Den brigen Zusammenh ngen liegt eine 2 seitige Signifikanz auf dem Niveau a 0 050 zugrunde 114 3 1 5 1 1 Zusammenhang Alter Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Plasmakonzentration ur Geschlecht weibl m nnl N 3 005 12 Lineare Regression as sit x lt 5 15 E F 2 007 e 4 N N 3 1
521. rustmilchkonzentration von Celecoxib ahnlich der Plasmakonzentration festgestellt Der hier aufgef hrte Fallbericht die starke Plasmaproteinbindung sowie das gro e Verteilungsvolumen von Celecoxib bei Menschen sprechen f r eine geringere Konzentration von Celecoxib in der Brustmilch als im Plasma Case Ref No 68 Bei einer 40 j hrige stillenden Patientin bestand die M glichkeit im Zuge einer notwendigen Appendix Entfernung die Konzentration von Celecoxib in der Brustmilch zu bestimmen 4 75 Stunden nachdem die Patientin die vierte Dosis Celecoxib eingenommen hatte betrug die Konzentration der Substanz in der Brustmilch 133 ng ml in der linken und 101 ng ml in der rechten Brust Die AUC wird von den Autoren mit 1751 ug h l f r die linke und 1445 ug h l f r die rechte Brust angegeben die Eliminationshalbwertszeit jeweils mit 4 7 und 6 5 Stunden 79 Die Wahrscheinlichkeit dass die mit Celecoxib bekannten Nebenwirkungen bei gestillten S uglingen auftreten erachten die Autoren als gering da die Brustmilchkonzentration von Celecoxib sehr gering ist Dennoch sollte diese M glichkeit bei Einnahme von Celecoxib durch stillende M tter ber cksichtigt werden Dieser Fall lieferte erste und damit wertvolle Anhaltpunkte zur Konzentration von Celecoxib in menschlicher Brustmilch 2 2 3 5 Medikationsfehler entstanden durch eine missverstandene m ndliche Verordnung Auch aus der Apothekenpraxis sind Missverst ndnisse bei Angaben zu
522. s mit Zunahme der K rperfettmasse die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration zunimmt Best tigt wird durch den Pearsonschen Koeffizienten von r 0 522 ein linearer Zusammenhang Aufgrund der Fallzahl von n 13 f r die Berechnung dieser Korrelation weist die H he des Koeffizienten obwohl nicht signifikant dennoch auf einen starken Zusammenhang hin 3 1 4 2 3 Zusammenhang K rperfettmasse Halbwertszeit 4 e 10 one RN Geschlecht 12 E weibl E mann T 12 50 e 8 eg e3 Lineare Regression N N E 10 00 Q E T 14 e7 I 7 505 e5 e 2 15 5 00 13 T T 20 0 30 0 40 0 Fettmasse kg Abb 23 Streudiagramm von tj h ber Fettmasse Mit zunehmendem K rperfettanteil scheint ebenso die Halbwertszeit von Celecoxib zuzunehmen Das Ma f r diesen Zusammenhang errechnet sich nach Spearman zu r 0 489 und Pearson zu r 0 496 was dar ber hinaus auf einen linearen Zusammenhang hinweist 119 3 1 4 2 3 Zusammenhang Puls unter Celecoxib Absorptionsgeschwindigkeitskonstante 3 000 mis Geschlecht BB weibl W manni Lineare Regression 2 000 1 000 9 14 2 3 oas 4 e T T T T T T 60 70 80 90 100 110 Geschwindigkeitskonstante Resorption 1 h Mittlerer Puls ges mit CLX bpm Abb 24 Streudiagramm von Pulsfrequenz mit Celecoxib und k h Aus dem Spearmanschen Koeffizienten geht hervor dass bei Einnahme von Celecoxib mit z
523. s To provide an overwiev Persistent non malignant pain PNMP is common often neglected and under treated al Drugs base on a review of of the different types of among older persons Aging 2004 existing literature indexed medications available for The model of the WHO for treatment of cancer pain is generally accepted and also for MedLine and the management of recommanded for PNMP Furthermore non pharmacological treatment should complete EMBASE persistent non malignant drug treatment whenever possible pain and to give The new COX 2 inhibitors as Celecoxib and Rofecoxib offer an alternative for the recommandations for treatment of mild to moderate pain in patients with a history of gastric ulcer bleeding specific pain conditions The least toxic means of achieving pain relief should be used and diseases Pain Effective pain management should result in decreased pain increased function and assessment strategies and improvement in mood and sleep non pharmacological pain management will also be briefly discussed 6 Phelan etal Search in AERS FDA s To determine wether AERS 18 cases 5 with Celecoxib 13 with Rofecoxib including 7 elderly females of J Clin Adverse Event Reporting COX 2 inhibitors increased serum Lithium conc after addition of the COX 2 inh to stable Lithium Psychiatry System database in Celecoxib and therapy Increase with Celecoxib up to 99 and with Rofecoxib to 448 2003 January 2003 for reports R
524. s Zulassungsstudien zur Pharmakokinetik Populationspharmakokinetik und Arzneimittelinteraktion wird ein Zeitraum von 1 bis 3 Stunden angegeben in der ABDA Datenbank ist tmax mit 2 8 Stunden und in der Ver ffentlichung von Davies et al mit 2 bis 4 Stunden angegeben Anhand dieser Literaturangaben kann man eine mittlere tmax von 2 58 Stunden errechnen In der durchgef hrten Studie betrug die Zeit bis zum erreichen der maximalen Plasmakonzentration im Mittel 1 98 Stunden mit einer Streubreite f r tmax von 0 67 bis 3 8 Stunden Der mittlere Wert f r tmax aus Literaturangaben liegt somit rund 30 h her als der bei multimorbiden lteren Patienten ermittelte In bisherigen Untersuchungen wurde laut ver ffentlichter Literatur kein Zusammenhang zwischen Patientenalter und Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration beschrieben Dies muss aber nicht hei en dass dieser Zusammenhang nicht f r multimorbiden Patienten ab einem Alter von 65 Jahren existiert Gemeinhin kann bei lteren Patienten ein erh hter Magen pH verz gerte Magenentlehrung verringerte gastrointestinale Motilit t und Durchblutung angenommen werden Unter Ber cksichtigung dieser altersbedingten physiologischen Ver nderungen w rde man eine ver nderte Absorptionskinetik lterer Patienten erwarten Dennoch ist bekannt dass die intestinale Absorption der meisten Arzneistoffe im Alter unver ndert ist Um das intestinale Absorptionsverhalten von Celecoxib zu b
525. s catheter will be positioned in a suitable forearm vein This access should be kept if possible until completion of the profiling Venous blood 12 ml for the determination of celecoxib plasma concentrations will be sampled at the following time points Pre dose 0 15 0 30 1 00 1 30 2 00 2 30 3 00 4 00 6 00 8 00 12 00 24 00 36 00 and 48 00 hours after morning dose 15 samples 9 3 2 Sample Preparation Quantification of Celecoxib in Plasma EDTA blood samples 12 ml are taken and centrifuged immediately Then samples are stored at 80 C for no longer than two months before preparation for quantification After liquid extraction the samples celecoxib plasma concentrations are evaluated with reversed phase high performance liquid chromatography HPLC coupled to atmospheric pressure chemical ionization APCI mass spectrometry MS Werner U et al 2001 9 3 3 Assay Site The termination of celecoxib will be carried out by PD Dr Burkhard Hinz under the responsibility of Prof Kay Brune 9 3 4 Sample Shipment At appropriate times samples will be transported to the Assay Site packed in sufficient dry ice to assure that they remain frozen for at least two days 17 The analyst must be notified by a phone call PD Dr B Hinz Tel 09131 852 2754 at least one day in advance of when delivery is to be made Samples should be stored by subject so that all samples from a given subject are readily accessible An inventory
526. schaften von Celecoxib zwischen lteren und j ngeren Menschen Bei Paulson et al finden sich Referenzwerte der Bestimmung einer Einzeldosiskinetik an 24 erwachsenen Probanden Mit Bezug auf diese heterogene Datenlage sollen im Folgenden die Ergebnisse f r die kinetischen Eigenschaften des Arzneistoffes der hier durchgef hrten Studie betrachtet und diskutiert werden 123 3000 30000 2 6 20004 20000 oO E x 1000 1 10000 S D E S 2 S i x WEasip s 2 Hb adip s O oO 0 nicht adip s z 0 nicht adip s N 2 5 3 5 N 2 5 3 5 weibl m nnl weibl m nnl Geschlecht Geschlecht 3000 30000 KE 2000 20000 x 1000 T a x z E S 10000 E n K 7 0 T Vorliegen einer Adip Q fo n Hlacipss 2 H 24ip s 2 1000 hicht adip s a 0 nicht adip s N 2 5 3 5 N 2 5 3 5 weibl m nnl weibl m nnl Geschlecht Geschlecht Abb 25 bersicht Cmax AUC 6 1 AUC und AUC f r adip se und nicht adip se Patienten getrennt nach Geschlechtern 4 1 1 1 Insgesamt Cmax Cmax ng ml Davies et al N Median Mittelwert Standard abweichung N Median Mittelwert Standard abweichung N Median Mittelwert Standard abweichung 2362 0 1254 0 1808 0 AUC AUC 0 ng h ml ng h ml Davies et al 7 9330 81 9823 77 15466 0 3758 56 8 6228 10 8812 55 8238 0 7459 79 15 7194 11 9284 45 11852 0 5843 91 T
527. scher Patienten mit Cyclooxygenase 2 Inhibitoren l Einleitung Die medizinische Behandlung lterer Menschen stellt immer eine gewisse Herausforderung dar Physiologische Ver nderungen vorliegende Erkrankungen bestehende Medikamententherapie Patientencompliance biopharmazeutische und pharmakokinetische Eigenschaften eines Wirkstoffes sind hierbei zu ber cksichtigen Breite Anwendung finden in dieser Altersklasse nicht steroidale Antiphlogistika und Analgetika die sogenannte Arzneistoffklasse der NSAIDs Die Wirkstoffe der neuerlich entwickelte Untergruppe der selektiven Cyclooxygenase 2 Inhibitoren versprach das g nstige Wirkspektrum der seit langem bekannten Substanzen mit einem verbesserten Profil unerw nschter Wirkungen zu verbinden Jetzt nach einigen Jahren Therapieerfahrung wird festgestellt dass auch mit diesen hochselektiven Arzneistoffe gewisse unerw nschte Wirkungen 58 63 84 anderen teils wurde auftreten Teilweise betrifft dies f r die Klasse der NSAID typische Risiken erst j ngst eine Erh hung des kardiovaskul ren Risikos dieser Substanzgruppe festgestellt Diese neueren Erkenntnisse konnten f r die COX 2 Inhibitoren Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib Valdecoxib und Parecoxib berpr ft werden wobei festzuhalten ist dass eine systematische Erfassung dieser Risiken f r nicht selektive NSAIDs bisher nicht erfolgte Somit stellen selektive COX 2 Hemmer weiterhin eine wertvolle therapeutische Alternative im heu
528. schwersten auf dem Lebensalter basierender Unterschiede werden im Folgenden kurz dargestellt Ein Merkmal das prim r bei lteren Menschen auftritt und diese von J ngeren unterscheidet ist die Gebrechlichkeit Sie ist ein vielf ltiger Symptomenkomplex der mitunter durch reduzierte Muskelmasse Gewichtsverlust Schw che geringere k rperliche Belastbarkeit verlangsamte motorische Leistungsf higkeit und geringe k rperliche Aktivit t gekennzeichnet ist Ein weiterer Unterschied besteht darin dass betagte Patienten im Gegensatz zu j ngeren Erwachsenen mit gr erer Wahrscheinlichkeit nicht die spezifischen Symptome und Signale der jeweils zugrundeliegenden Erkrankung entwickeln Dies erschwert die Diagnostik bei geriatrischer Patienten Ein weitergefasstes Spektrum an Krankheiten muss daher bei der Diagnoseerhebung in 3 Betracht gezogen werden Das geh ufte Auftreten von Multimorbidit t und die dadurch bedingte Polypragmasie bei geriatrischen Patienten stellen zus tzlich zum Alter ein erh htes Risiko f r das Auftreten unerw nschter Arzneimittelwirkungen dar Bestimmte Krankheiten k nnen wenn sie gemeinsam auftreten sogar das Risiko einer weiteren k rperlichen Beeintr chtigung erh hen Beispielsweise bestehen bei 18 der lteren Menschen Arthritis und Herzerkrankungen gleichzeitig Obwohl die Wahrscheinlichkeiten eine Behinderung zu entwickeln durch eine der beiden Erkrankungen um das Drei bis Vier
529. se bestanden und neben dem COX 2 Hemmer sechs weitere Medikamente darunter auch Nizatadin eingenommen wurden Somit bestanden einige Risikofaktoren f r ein Delirium einschlie lich des hohen Alters Zudem ist bekannt dass H2 Rezeptor Antagonisten wie Nizatadin bei lteren Patienten eine der h ufigsten Ursachen f r arzneimittelinduziertes Delirium aufgrund der h ufigen Anwendung darstellen In diesem Fall spielt wahrscheinlich weniger die Arzneistoffklasse bei der Induktion des Deliriums eine Rolle als die Tatsache dass jeweils der COX 2 Inhibitor das zus tzliche Agens war um bei dieser pr destinierten Patientin die beschriebene Symptomatik auszul sen 2 2 1 7 3 Akustische Halluzinationen Gradueller progressiver bilateraler Geh rverlust normalerweise verbunden mit fortgeschrittenem Alter wird als Presbyakusis d h Alterschwerh rigkeit bezeichnet was keinen Krankheitsverlauf sondern die vielseitigen Auswirkungen des Alters auf das Geh r darstellt Obwohl die Effekte des Alterns meist sensorische Zellen und Neuronen der Cochlea betreffen k nnen durch das Alter ebenso zentrale Funktionsst rungen vorhanden sein Dar ber hinaus ist von Acetylsalicyls ure einem nicht selektiven Cyclooxygenaseinhibitor bekannt dass in antirheumatischer Dosierung zentralnerv se Symptome wie Ohrensausen auftreten k nnen Case Ref Nr 217 Eine 78 j hrige Patientin nimmt aufgrund der guten Wirksamkeit und Vertr glichkeit von Cele
530. se report Levothyroxine 75ug d of Celecoxib in human Celecoxib 100mg bid breast milk with initial informations 73 Nind et al 74 year old 3 200mg d Transurethral prostata No other medication Epigastric pain Given that this patient had Intern Med J man weeks resection diarrhoea vomiting no other risk factors the 2002 No known drug and abdominal cause for acute allergies particularly not to sulfonamides OA of the spine and knees distension Amylase 765U L lipase 2111U L Acute Pancreatitis pancreatitis is presumably Celecoxib Idiopathic pancreatitis cannot be excluded unusual first episode age of 74 146 75 Jordan et al 69 year old 7days 200mg d Cele for 1 week Recently completed six Maculopapular rash Recovery after Rheumatology woman after re Reintroduction cycles of Paclitaxel and affecting both lower withdrawal of Celecoxib Oxford intro approximately 10 Carboplatin successful legs and feet gt and temporal relationship 2002 duction days later Warfarin because of post Allergic Vasculitis Celecoxib associated History of granulosa operative deep vein allergic vasculitis cell ovarian cancer thrombosis Cutaneous vasculitis is a starting 6 years ago rare but may be under No previous rash or reported complication leg ulceration or with NSAIDs known allergies to sulfonamides 77 Crawford et 67 year old 14 days 600mg d for Influenca v
531. serreserrresrrrrssrrrrsserens 86 Diskussion Arzneimittelinteraktion mit Lithium eessseesseseeseeerrsseerreserrrssrrrnssrerrrssreens 88 Arzneimittelinteraktion mit Clopidogrel ssseseeseeereserresserrsstrrssttrnssttrrssttrnssenrnsteenns 89 DISKUSSION REVIEWS erinrar ati eaa a aa a a a ee a atten 89 Diskussion wissenschaftliche Korrespondenz Letters 440444 440er 90 Zusammenfassung der Diskussionsergebnisse ussnnnnnnnnnnnnennnnnnnennnnn nenn 90 Klinische Studie H2 2 42 25 2281 ded eos RER nenn Bin 92 Einleitung 32382 een nr eet atest tha 92 Material und Methoden 444424444444400ennnnnnnnnnnnnnennnnnnnnennnnnnnennnnnnnennennnennnnen 93 Definition der Studienpopulation s4s4444444404Hanennnnennnnnnnenennnnnnnnennennnennnnenn 93 Erfassung der pharmakodynamischen Parameter ures44sessnnnnnnssnnnnnnsnnnnnn nn 94 Bioimpedanzanalyse BIA errr n e TAE e TOA EAEE TTAR 94 Blutdruck und Pulsmessung ber 24 Stunden sssssessssesrseesrrssrrrrsstrrrssrrrnssrrrrnssreens 96 Beglenme dikato irene 240 4er R A 97 Laborparameter EEEE EE A E E EEEE TETE 97 Berechnung der Kreatinin Clearance eeesseeeseerreserrrsserrrstrrsstrnssttnnssstennsstrrssree n 98 Blutproben zur Erstellung des pharmakokinetischen Profils von Celecoxib bei lteren multimorbiden Patienten esnnnnnnnnennnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn nenn 93 Konzen
532. sett S Williams MR Dawood T Komesaroff PA Rapid potentiation of endothelium dependent vasodilation by estradiol in postmenopausal women is mediated via cyclooxygenase 2 J Clin Endocrinol Metab 2002 Nov 87 11 5072 5 PMID 12414874 PubMed indexed for MEDLINE 86 Lu S Zhang X Badawi AF El Sohemy A Archer MC Cyclooxygenase 2 inhibitor celecoxib inhibits promotion of mammary tumorigenesis in rats fed a high fat diet rich in n 6 polyunsaturated fatty acids Cancer Lett 2002 Oct 8 184 1 7 12 PMID 12104042 PubMed indexed for MEDLINE 87 Ray WA Stein CM Daugherty JR Hall K Arbogast PG Griffin MR COX 2 selective non steroidal anti inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease Lancet 2002 Oct 5 360 9339 1071 3 PMID 12383990 PubMed indexed for MEDLINE 88 Sonnenblick EH Differences between COX 2 specific inhibitors clinical and economic implications Am J Manag Care 2002 Oct 8 15 Suppl S428 30 Review No abstract available PMID 12416792 PubMed indexed for MEDLINE 89 Zhao SZ Burke TA Whelton A von Allmen H Henderson SC Cost of heart failure among hypertensive users of nonspecific NSAIDs and COX 2 specific inhibitors Am J Manag Care 2002 Oct 8 15 Suppl S414 27 PMID 12416791 PubMed indexed for MEDLINE 42 90 Zhao SZ Burke TA Whelton A von Allmen H Henderson SC Blood pressure destabilization and related healthcare utilization among hypertensive patients using
533. sign considerations 4 Ausschlie lich and results of a randomized placebo controlled trial CLX O Kein Arthritis Rheum 2003 Nov 48 11 3102 11 x Ein Aspekt unter mehreren PMID 14613272 PubMed indexed for MEDLINE 7 Ausschlie lich 63 Schuster C Wuthrich B Anaphylactic drug reaction to celecoxib and sulfamethoxazole cross reactivity or coincidence Allergy 2003 Oct 58 10 1072 PMID 14510732 PubMed indexed for MEDLINE 66 Harley C Wagner S 65 x Kein Persistence with COX 2 inhibitors in managed care an O Ein Aspekt unter mehreren analysis of claims data O Ausschlie lich Manag Care Interface 2003 Oct 16 10 38 45 CLX O Kein PMID 14606259 PubMed indexed for MEDLINE x Ein Aspekt unter mehreren I Ausschlie lich 70 MacDonald TM Morant SV Goldstein JL Burke TA 65 X Kein Pettitt D O Ein Aspekt unter mehreren Channelling bias and the incidence of gastrointestinal 7 Ausschlie lich haemorrhage in users of meloxicam coxibs and older non CLX NKein specific non steroidal anti inflammatory drugs x Ein Aspekt unter mehreren Gut 2003 Sep 52 9 1265 70 7 Ausschlie lich PMID 12912856 PubMed indexed for MEDLINE 71 Widlansky ME Price DT Gokce N Eberhardt RT Duffy 65 x Kein SJ Holbrook M O Ein Aspekt unter mehreren Maxwell C Palmisano J Keaney JF Jr Morrow JD Vita JA O Ausschlie lich Short and long term COX 2 inhibition reverses endothelial CLX Kein dysfunction
534. siko f r kardiovaskul re Ereignisse nicht spezifisch f r ltere Patienten jeweils mit einer t glichen Zweifachdosierung von Celecoxib auftrat offenbar unabh ngig von der t glichen Gesamtdosis Da kein erh htes Risiko mit t glich einmal 400 mg Celecoxib im Gegensatz zu zweimal 200 mg festgestellt werden konnte Ebenso muss beachtet werden dass f r 70 Jahre alte und ltere Patienten auch mit einer t glichen Dosierung von zweimal 200 mg Celecoxib ber einen l ngeren Zeitraum kein erh htes kardiovaskul res Risiko festgestellt wurde Des weiteren fanden sich in der an geriatrischen Patienten durchgef hrten Studie keine Hinweise auf signifikant erh hte Plasmakonzentrationen von Celecoxib bei lteren multimorbiden Patienten Dies best tigen auch Brenner et al in ihrer Arbeit wonach keine Dosisreduktion bei lteren Patienten bis 75 Jahre erforderlich sei Die Schlussfolgerung liegt somit nahe dass anhand der vorliegenden Daten bei lteren und sogar lteren multimorbiden Patienten keine Dosisanpassung gegen ber der bisher empfohlenen Dosierung f r j ngere Patienten erforderlich ist 153 Interessant ware dennoch die Kenntnis der mittleren Plasmaspiegel sowie Halbwertszeiten von Celecoxib f r die jeweils zweimal t gliche Dosierung mit welchen in der APC Studie ein erh htes relatives Risiko kardiovaskul rer Ereignisse festgestellte wurde M glicherweise gibt es einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten kardiovaskul rer Er
535. sind f r Erwachsene in der Fachliteratur mit 110 140 mmHg und 50 85 mmHg angegeben Der mittlere systolische Blutdruck der Studienpatienten betrug ohne 128 45 mmHg und mit COX 2 Inhibitor 125 71 mmHg und liegt damit gut innerhalb des angestrebten Bereiches Dies kann ebenso f r die diastolische Blutdruckwerte der Studienpatienten behauptet werden welche 70 64 mmHg ohne und 67 43 mmHg mit Celecoxib betragen F r diesen pharmakodynamischen Parameter zeigte sich ebenso keine signifikante Ver nderung durch die Studienmedikation Eine hnliche nicht signifikante Senkung des systolischen Blutdrucks bei Medikation mit Celecoxib wurde 2003 von Cho et al bei Auswertung der Daten lterer Patienten beobachtet An dieser Stelle sei darauf hingewiesen dass bis auf zwei M nner alle Patienten eine in den meisten F llen komplexe antihypertensive Therapie erhielten Einer der beiden Patienten ohne antihypertensive Therapie geh rt zu den 4 Studienteilnehmern f r die keine protokollgem e Bestimmung der dynamischen Parameter durchgef hrt werden konnte D h 10 der hier ausgewerteten Patienten erhielten einer antihypertensive Therapie Die betreffenden 10 Patienten erhielten im Mittel 2 4 also rund 2 verschiedene Arzneimittel zur Bluthochdrucktherapie Dies k nnte ein Hinweise daf r sein dass Celecoxib bei multimorbiden lteren Patienten nicht zu einer feststellbaren Interaktion mit den diversen Antihypertensiva f hrt Die eingese
536. some elderly patients with i e volume depletion impair renal 2000 Swan et al Brooks et al function and cause Na retention and Whelton et al e Published randomized trials have excluded these patients e Unpublished data from these trials should be made available to allow better renal risk estimation conferred by COX 2 inhibitors Randomized trials to assess renal side effects of COX 2 inhibitors in patietns with pre existing renal failure are awaited 234 Blain et al Data from several studies To give rationales and e Rationale for the use of COX 2 inhibitors as neuroprotective drugs in AD Presse Med and the literature perspectives for the use of Epidemiologial data showed reduced risk of AD development in patietns with 2000 COX 2 inhibitors in NSAIDs not with low dose Aspirin selective COX 1 inh Alzheimer s Disease Cellular experiments Better GI safety profile of COX 2 inhibitors e COX 2 inhibitors ambivalent function in brain COX 2 mediated production of PGs may participate in neuronal homeostasis Expression of COX 2 is associated with brain development Classical NSAIDs are ineffective in reducing formation of senile plaque and neurofibrillary tangles in AD which is consistent with an ability to reduce inflammation associated with activation of microglia but illustrates their failure to suppress the degenerative process e Perspective Current clinical studies are focusing on prevent
537. sses unter Beteiligung aktivierter Mikroglia die B Amyloidproteine gebildet werden wobei die aktivierten Mikroglia die Hauptquelle der COX 2 unh ngigen Prostanoide darstellen Weiterhin wird vermutet dass durch Erh hung der COX 2 Expression in Neuronen des Hippokampus w hrend einer fr hen Phase der Alzheimererkrankung die sp ter folgenden neurodegenerativen Prozess beg nstigt werden Dar ber hinaus wurde festgestellt dass durch COX 2 gebildete Prostanoide die exzitatorische Toxizit t von Glutamat potenzieren und so die Neurodegeneration beschleunigt werden kann Eine erfolgreiche Therapie des prim ren Weitwinkelglaukoms mit Prostanoiden sowie die ontogenetische Herkunft des Augengewebes weisen auf das Vorkommen der Cyclooxygenaseenzyme im Auge hin Ergebnisse aus Studien zeigen dass die Expression der COX 2 im nicht pigmentierten sekretorischen Epithel des Ziliark rpers des Auges bei Vorliegen eines prim ren Weitwinkelglaukoms vollst ndig verloren geht w hrend die Expression der COX 1 unbeeinflusst bleibt In anderen Teilen des Auges dagegen bleibt die COX 2 Expression unver ndert erhalten Auch konnte ein Verlust der COX 2 Expression im Ziliark rper bei Patienten mit Steroid induziertem Glaukom und eine Verminderung bei Behandlung von Patienten mit topischen Steroiden gezeigt werden 4 3 2 Cyclooxygenase 2 und Neubildungen Bereits vor einiger Zeit wurde anhand epidemiologischer Studien erkannt dass NSAIDs die Mortalitat bei
538. ssue accumulation lower in Cele group Results show suppressed tumorgenesis induced by methylnitrosourea may be due to the effects of Cele on lipid metabolism as well as on COX 2 87 Ray et al Retrospective cohort To compare risk of 202 916 Jan 1 Rofecoxib Other e High dose Rofecoxib users Lancet 2002 study acute myocardial Patients aged 1999 n 24 132 NSAIDs 1 70 95 CI 0 98 2 95 infarction AMI and 50 84 years June 30 n 151728 p 0 058 times more likely to fatal coronary heart lived in the 2001 have coronary heart disease disease in users of Rofecoxib with risk in users of other frequently prescribed NSAIDs in the expanded Tennessee Medicaid programms TennCare community and had no life threatening non cardiovascular illness among new users this rate increased to 1 93 1 09 3 42 p 0 024 e Users of Rofecoxib 25mg or less or other NSAIDs No evidence of raised risk of coronary heart disease 92 89 Zhao SZ et al Am J Manag Care 2002 Retrospective study using data from LifeLink Integrated Claims Solutions employer database To determine the costs of heart failure in hypertensive patients receiving Celecoxib Rofecoxib and nonspecific NSAIDs in clinical practice 50 940 stable hypertensive patients without a history of heart failure and newly treated with Cele Rofe Ibu Napr or Diclo betwe
539. st report of SS with Dermatol man for involving the hands Celecoxib 2002 Fye et bursitis neck legs perianal After Celecoxib al J Am and nasal areas discontinuation and Acad Sweet s Prednisone administration Dermatol Syndrome SS a the symptoms improved 2001 cutaneous drug within 72h reaction 2 reported cases of SS associated with Trimethoprim Sulfamethoxazole gt sulfa moiety responsible for the onset of SS 149 Skowron et 66 year old 2 Genetic Cutaneous features This is the first reported al man weeks hemochromatosis ofallergic vasculitis case of cutaneous Dermatology Chronic arthritis of on the feet and vasculitis related to 2002 the ankles and the ankles Celecoxib right hip Skin biopsy Cutaneous vasculitis due leucocytoclastic to NSAIDs is rare The vasculitis gt sulfonamide component Cutaneous of Cele could perhaps Vasculitis explain the cutaneous side effects observed with it 150 Neff et al J 55 year old 4 days 100mg bid Hypertension poorly Amitriptylin Acute Manic SAEs from Insulin Am Board woman controlled diabetes Glyburide 5mg Psychosis most Glyburide and Lisinopril Fam Pract arthritis and comb human Insulin likely induced by are unlikely 2002 dyspepsia Lisinopril 10mg triple therapy for H Literature review failed to Acetaminophen 500mg pylori find psychiatric intermittently No evidence of complications due to 7 days before presentation Clarithromy
540. stigator is reserved the right to publish the results upon completion of the study and is free to utilise all data derived from this study for scientific purposes 15 ETHICAL AND LEGAL REQUIREMENTS 15 1 Benefit Risk Assessment Based on available preclinical and clinical data SmPC information and the design of the study the investigator considers this trial to be ethically acceptable 15 1 1 Safety of the Investigational Compound The chosen dose corresponds to the recommended daily dose stated in the german SmPC Fachinformation 15 1 2 Amount of Blood Samples Assessing the PK profile of celecoxib in this patient group 15 samples of 12 ml blood will be collected per patient This is equivalent to 180 ml 144 ml on the first study day 36 ml on the second study day in total per patient 15 2 Ethical Legal Considerations 15 2 1 General Regulations The study will be conducted in agreement with the following directives and guidelines e The Declaration of Helsinki Somerset West Amendment 1996 e The German Drug Law Arzneimittelgesetz 40 42 67 e The german Directives regarding the conduct of clinical studies Bekanntmachung von Grunds tzen f r die ordnungsgem e Durchf hrung der klinischen Pr fung von Arzneimitteln Bundesanzeiger Nr 243 16617 30 12 1987 Deutsche Apoth Ztg 1988 128 165 167 e The respective guidelines of the European Community Good Clinical Practice for Trials on Medicinal Products in the Europ
541. stmenopausal women with an average age of 62 1 5 years and BMI 25 8 1 9kg m 6 weeks Celecoxib Aspirin Diclofenac or Placebo Estrogenes influence CV function through direct and indirect effects and via genomic and nongenomic mechanisms Blood flux values before iontophoresis did not differ betw treatm groups or after 17 Estradiol administration e 17 Estradiol administration ACh response after Aspirin Diclo and Placebo This effect was completely abolished with Cele p lt 0 05 No effect on Nitroprusside Na mediated vasodilation after any treatment COX 2 pathway plays a specific role in rapid Estrogen induced potentiation of cholinergic vasodilation in postmenopausal women 91 86 Lu et al Preclinical study To determine wether 60 female 23 weeks Celecoxib e Celecoxib sign decreased Cancer Lett Celecoxib inhibits the Sprague 1500ppm final tumor incidence 63 2002 promotion phase of Dawley rats n 30 Cele vs 82 2 control mammary p lt 0 05 tumorgenesis in rats tumor multiplicity 0 9 0 2 fed a high fat diet rich tumors rat vs 2 3 0 3 in n 6 incontrol group polyunsaturated fatty e Compared to Controls acids PUFAs that is At termination of known to induce experiment bodyweight in COX 2 expression Cele group sign lower 330 6g 6 1 vs 401 5g 10 9 Fasting serum triglycerides and abdominal adipose ti
542. syndrome Rheumatology Oxford 2003 Jul 42 7 916 7 Pschyrembel Klinisches W rterbuch 258 Auflage De Gruyter Puddu G Cravero E COX 2 inhibitors a new treatment in rheumatic diseases Clin Ter 2003 Jan Feb 154 1 39 43 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 160 Raymond CH Cyclooxygenase 1 Inhibition and Renal Physiology Am J Cardiol 2002 89 suppl 10D 17D Reuter P Reuter C Medical Dictionary English German 1995 Georg Thieme Verlag Stuttgart Rowland M Tozer T N Clinical Pharmacokinetics Concepts and Applications 3rd Edition Williams amp Wilkins Schaefer et al Interaction of rofecoxib and celecoxib with warfarin Am J Health Syst Pharm 2003 Jul 1 60 13 1319 23 Sennlaub et al Cyclooxygenase 2 in Human and Experimental Ischemic Proliferative Retinopathy Circulation 2003 108 198 2003 American Heart Association Inc Shelley WB Wood MG Wrinkles due to idiopathic loss of mid dermal elastic tissue Br J Dermatol 1977 97 441 5 Shin K et al Pharmacokinetics of oral alminoprofen Minalfen in elderly patients with rheumatoid arthritis and spondylosis deformans Nippon Ronen Igakkai Zasshi 1992 Nov 29 11 881 7 Skeith K J et al Ketoprofen pharmacokinetics in the elderly influence of rheumatic disease renal function and dose J Clin Pharmacol 1993 Nov 33 11 1052 9 Sotaniemi EA Arranto AJ Pelkonen O Pasanen
543. t E CMAJ VIGOR and excerpts of safety concerns about preventing comlicated ulcers If all ulcere are considered it appears to be better than 2002 the product monographs Rofecoxib and Celecoxib some NSAIDs of Celecoxib and e Rofecoxib appears to afford some benefit in preventing ulcers compared with Rofecoxib are Naproxen summarized and are e Cardiovascular safety of Rofe has to be assessed in long term clinical trials valuatingly commented eSafety of Cele or Rofe used concomitantly with Misoprostol H receptor antagonists or proton pump inhibitors is unknown Suggestion treatment of muskulosceletal pain should focus on underlying cause and in many cases the use of NSAIDs is inappropriate For non inflammatory muskulosceletal pain Acetaminophen remains the drug of choice 122 Wynn RL 1 Meta analysis 1 Risk of CV events 1 No data currently exist on CV safety for the acute use of Cele trials in question Gen Dent technique by associated with COX 2 addressed only the continuous use 2002 Mukherjee et al inhibitors 2 Suggestion that NSAID use in individuals with a history of congestive heart failure or 2 Report by Page and Henry 3 Report by Catella Lawson et al 4 FDA approval 5 FDA approval 2 NSAID consumption and development of congestive heart failure in elderly patients 3 COX inhibitors block the antiplatelet effects of Aspirin 4 Celecoxib approved for acute pain 5 Tramadol and Ac
544. t failure and mild hyperkalemia Amlodipine 10mg d Atenolol 25mg bid Atorvastatin 10mg d Isosorbid Mononitrate 30mg d enteric coated Aspirin 325mg d Acetaminophen Codein tid as needed Lisinopril 10mg d Torasemide 20mg d Amlodipine 5mg d enteric coated Aspirin 325mg d Atorvastatin 20mg d Glyburide 5mg bid Digoxin 0 125mg Colchicine 0 6mg d s c Erythropoietin 2000 U week Codein 30mg every 4 6h Dyspnea fatigue and pedal edema that worsened progressively over the previous 5 days Acute Renal Failure and Volume Overload caused by Celecoxib Dispnea with exertion orthopnea reduced urine output fatigue and incresed lower extremity edema The Patient denied other NSAID ingestion Acute Renal Failure Discontinuation of Cele and Furosemide therapy lead to renal function near baseline and volume overload resolved Discontinuation of Cele and Furosemide i v resulted in resolution of acute renal failure and volume overload over the next 7 days Nephrotoxic potential of COX 2 inhibitors in patients with PG dependent states and chronic renal impairment is unknown 168 223 Haase et al 88 year old 5days 200mg d Atrial fibrillation Furosemide 40mg d INR increased gt No other obvious reason Ann woman Diclofenac OA glaucoma Levothyroxine 125 g d 25 lower Warfarin for INR elevation Pharmacother Misoprostol hypertension gout Potassium Chloride dosag
545. t 10 Kajiyama et al mit 7 und Hamdy RC et al mit 9 Patienten um nur einige zu nennen Erw hnenswert ist dass bei der Suche in PubMed mit dem Suchbefehl pharmacokinetics AND elderly TI AND Anti Inflammatory Agents Non Steroidal nahezu die Gesamtzahl pharmakokinetischer Studien deren Teilnehmer tats chlich 65 j hrige oder ltere Personen waren bis Mitte der 90 iger Jahre durchgef hrt wurden Danach ist offenbar das Interesse f r dieser Bev lkerungsschicht in klinischen speziell in Pharmakokinetikstudien stark abgeflacht Eine m gliche Ursache hierf r k nnten auch geringere Budgets f r Untersuchungen dieser Art sein Nachdem der Gro teil der Konsumenten dieser Arzneistoffklasse die ltere Bev lkerungsschicht darstellt sind Untersuchungen wie die hier durchgef hrte Studie um so wertvoller K nftig sollte daher diese Personengruppe wieder mehr in den Focus der Untersuchungen zur Wirksamkeit und Vertr glichkeit von Arzneimitteln gestellt werden Weiterhin ist zu beachten dass in keiner der Studien aus der im Rahmen dieser Arbeit erfolgten systematischen Suche multimorbide ltere Patienten untersucht wurden Die untersuchten Patienten waren ltere Probanden maximal wurden Patienten mit einzelnen Funktionseinschr nkungen des Leber bzw Nierensystems oder Patienten mit der entsprechenden Indikation f r die Gabe eines NSAID gew hlt Bei einer Untersuchung an multimorbiden lteren Patienten stellt nicht das Vorhand
546. t available PMID 10763409 PubMed indexed for MEDLINE 227 Zhao SZ Fiechtner Jl Tindall EA Dedhiya SD Zhao WW Osterhaus JT Yu SS Evaluation of health related quality of life of rheumatoid arthritis patients treated with celecoxib Arthritis Care Res 2000 Apr 13 2 112 21 PMID 14635284 PubMed indexed for MEDLINE 228 Blondon H Specific cyclo oxygenase inhibitors 2 Gastric toxicity Presse Med 2000 Mar 11 29 9 482 3 French No abstract available PMID 10745938 PubMed indexed for MEDLINE 229 Mersfelder TL Stewart LR Warfarin and celecoxib interaction Ann Pharmacother 2000 Mar 34 3 325 7 PMID 10917378 PubMed indexed for MEDLINE 230 Paulson SK Hribar JD Liu NW Hajdu E Bible RH Jr Piergies A Karim A Metabolism and excretion of 14 C celecoxib in healthy male volunteers Drug Metab Dispos 2000 Mar 28 3 308 14 PMID 10681375 PubMed indexed for MEDLINE 231 Infante R Lahita RG Rheumatoid arthritis New disease modifying and anti inflammatory drugs Geriatrics 2000 Mar 55 3 30 2 35 6 39 40 Review PMID 10732003 PubMed indexed for MEDLINE 232 Carrillo Jimenez R Nurnberger M Celecoxib induced acute pancreatitis and hepatitis a case report Arch Intern Med 2000 Feb 28 160 4 553 4 No abstract available PMID 10695699 PubMed indexed for MEDLINE 233 Stubanus M Riegger GA Kammerl MC Fischereder M Kramer BK Renal side effects of cyclo oxygenase type 2
547. t the al Clin woman months RA hypertension for Lorazepam 0 25mg qd extremity edema first cases with acute Nephrol 2003 22 years smoking Furosemide 40mg qd Renal biopsy gt interstitial nephritis and disc 15 years prior Methylprednisolone 4mg qd Membranous membranous glomerulo chronic obstructive Ipratropiumbromide MDI Glomerulopathy pathy following pulmonary disease metered dose inhaler Celecoxib treatment gt Calciumcarbonate 600mg d Meachnism by which both COX 2 inhibitors 71 year old 10 100mg bid Hypercholersterol Esomeprazole 40mg qd Generalized and nonselective NSAIDs man months emia esophagitis Metoclopramide 10mg tid weakness nausea can produce these hiatal hernia and OA and poor appetite patterns of renal toxicity Renal biopsy gt remains to be elucidated Acute Interstitial Nephritis 53 Akhund etal 61 year old 200mg bid History sign for Leflunomide 03 and 08 2000 right Renal papillary necrosis Arch Intern woman glaucoma laser Methotrexat flank pain and most likely caused by Med 2003 surgery Folic Acid haematuria Cele because the patient Naproxen was Acetaminophen Abdominal had no other conditions discontinued At presentation Naproxen as computed chronic urinary tract secondary to needed tomography right infection diabetes heartburn and replaced by Celecoxib in 1999 No OTC NSAIDs or herbal supplements renal cyst gt cystoscopy in August 2000 Renal
548. t unter mehreren Rapid potentiation of endothelium dependent vasodilation by 7 Ausschlie lich estradiol in postmenopausal women is mediated via CLX NKein cyclooxygenase 2 X Ein Aspekt unter mehreren J Clin Endocrinol Metab 2002 Nov 87 11 5072 5 7 Ausschlie lich PMID 12414874 PubMed indexed for MEDLINE 149 Zhao SZ Burke TA Whelton A von Allmen H 65 x Kein Henderson SC O Ein Aspekt unter mehreren Cost of heart failure among hypertensive users of nonspecific O Ausschlie lich NSAIDs and COX 2 specific inhibitors CLX O Kein Am J Manag Care 2002 Oct 8 15 Suppl S414 27 Ix Ein Aspekt unter mehreren PMID 12416791 PubMed indexed for MEDLINE 7 Ausschlie lich 156 Gunja N Graudins A Dowsett R Lithium toxicity a potential interaction with celecoxib Intern Med J 2002 Sep Oct 32 9 10 494 No abstract available PMID 12380707 PubMed indexed for MEDLINE 159 Wilner KD Rushing M Walden C Adler R Eskra J 65 X Kein Noveck R Vargas R O Ein Aspekt unter mehreren Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in O Ausschlie lich healthy volunteers CLX O Kein J Clin Pharmacol 2002 Sep 42 9 1027 30 X Ein Aspekt unter mehreren PMID 12211219 PubMed indexed for MEDLINE 7 Ausschlie lich 162 Woessner KM Simon RA Stevenson DD 65 x Kein The safety of celecoxib in patients with aspirin sensitive O Ein Aspekt unter mehreren asthma 7 Ausschlie lich Arthritis Rheum
549. tant Warfarin use Cele was approved in associated with Celecoxib e A number of adverse drug reactions included use of other drugs such as ASA April 1999 in Canada in which 562 adverse Warfarin glucocortioids and other NSAIDs reactions were described e The 220 reports occurred most frequently in the following organ systems some appear in more than one category GI 34 dermatological 34 body 30 CNS and peripheral nervous system 19 respiratory 12 psychiatric 12 metabolic and nutritional 9 cardiovascular 8 urinary system 8 and hematological 7 e 12 of 220 reports involved concomitant Warfarin 11 of these were serious e 49 of 75 involving GI disorders were serious e 74 reports were of suspected allergic type reaction 2 of them anaphylactoid reactions in 16 reports patient had a previous AE to sulfa drugs 228 Blondon H Comments on 2 To evaluate gastrotoxicity e Patients at risk for ulcerations with NSAIDs were not excluded in this studies elder Presse Med publications studies by of the COX 2 inhibitors than 65 years history of ulcers or GI bleedings 2000 Laine et al and Emery et Rofecoxib and Celecoxib e The 2 studies confirm that COX 2 inhibitors have less toxicity on gastric mucosa than al traditional NSAIDs However in clinical practice not the frequency of endoscopically detected ulcers but the incidence rate of clinical complications caused by this ulcers is important Risk reduct
550. tanzen Dennoch schlie en Mersfelder et al eine idiopathische Erh hung der INR oder andere Ursachen nicht mit Sicherheit aus Es wird empfohlen Patienten die beginnen Celecoxib und Warfarin gleichzeitig einzunehmen engmaschig zu berwachen 2 2 2 1 Interaktion mit Lithium Beide F lle einer m glichen Interaktion mit Lithium traten bei Patienten auf die j nger als 65 Jahre waren Anhand dieser F lle zeigt sich kein Hinweise auf einen alternsabh ngigen Zusammenhang des Auftretens der Arzneimittelinteraktion von Celecoxib mit Lithium Case Ref No 40 Eine 58 j hrige Patientin erhielt zweimal t glich Celecoxib 400 mg Gleichzeitig erhielt sie weitere Medikamente von denen Sertralin Levomepromazin Tibolone und Ibuprofen hervorzuheben sind F nf Tage nach Beginn der Einnahme von Celecoxib zeigte sie um das F nffache erh hte Lithium Serumspiegel Die Autoren f hren die Erh hung des Serum Lithiumspiegels auf den Einfluss von Celecoxib auf die Nierenfunktion zur ck 75 Von Sertralin Levomepromazin und Ibuprofen ist eine m gliche Wechselwirkung mit Lithium bekannt Tibolone geh rt zu einer neuartigen Wirkstoffklasse der Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator STEAR die zur Vorbeugung von Knochenverlust und in der Behandlung klimakterischer Beschwerden wirksam sind Aus der klinischen Praxis sind bisher mit Tibolone keine Interaktionen mit anderen Arzneimitteln bekannt Da Tibolone in Leber und Darm von div
551. tarteten generell mehr unerw nschte Arzneimittelwirkungen in ihrer Vorgeschichte zeigten an st rkeren Schmerzen litten gr ere Beweglichkeitseinschr nkungen Abgeschlagenheit und Hilflosigkeit zeigten 2 1 2 3 Studien zur Pharmakokinetik Diesem Abschnitt wurden vier Studien zugeordnet Eine 25 00 dieser Studien enth lt bis zum Abschluss der vorangegangenen Literatursuche einzigartige Daten zum Einfluss des Alters und des CYP2C9 Genotyps auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Diclofenac und Celecoxib im Steady State In der von Brenner et al Ref Nr 57 durchgef hrten Untersuchung wurden im Cross Over Design die Blutspiegel von 12 j ngeren und 12 lteren gesunden Nichtrauchern untersucht In 44 den im Jahr 2003 ver ffentlichten Ergebnisse konnten f r Celecoxib nahezu identische AUC und Halbwertszeiten f r j ngere und ltere Studienteilnehmer festgestellt werden Des Weiteren konnte fur beide Substanzen kein Einfluss des Alters auf den Grad der Plasmaproteinbindung gezeigt werden Ebenso wurde kein Unterschied hinsichtlich der oralen Clearance des jeweiligen ungebundenen Arzneistoffanteil zwischen den beiden Altersgruppen gefunden Weiterhin konnte weder ein signifikanter Zusammenhang zwischen Genotyp und pharmakokinetischen Parametern noch zwischen Genotyp und AUC Werten festgestellt werden Bei den brigen Studien konnten in einer von Pharmacia unterst tzten Untersuchung Ref Nr 84 Erkenntnisse zum
552. te Techniken verwendet Die Endothelfunktion wurde str mungsvermittelt sowie durch die Glyceroltrinitrat induzierte Dilatation der Brachialarterie mittels hochaufl sendem Ultraschall ermittelt In einer multizentrischen Studie bewerteten Whelton et al Ref Nr 81 die Auswirkungen von Celecoxib und Rofecoxib auf Blutdruck und deme bei 65 Jahre alten oder lteren Patienten die an Osteoarthrose litten und mit einer festgelegten Antihypertensivatherapie behandelt wurden 594 36 Patienten erhielten taglich 200 mg Celecoxib weitere 543 erhielten 25 mg Rofecoxib taglich Es wurde eine Erh hung der systolischen Blutdruckwerte um 14 9 mit Rofecoxib und um 6 9 mit Celecoxib festgestellt Die Erh hung der Blutdruckwerte mit Rofecoxib war signifikant h her als mit Celecoxib Rofecoxib verursachte die gr te Blutdruckerh hung bei Patienten welche mit einer fixen Kombination aus ACE Hemmer und Betablocker behandelt wurden Bei Patienten die mit Kalziumkanalblockern behandelt wurden konnte in keiner der beiden Gruppen eine signifikante Blutdruckerh hung festgestellt Das Auftreten von demen sowie die Verschlechterung bestehender deme in Verbindung mit einer Gewichtszunahme wurde in 7 7 der F lle mit Rofecoxib und in 4 7 mit Celecoxib beobachtet Eine retrospektive Analyse von Ray et al Ref Nr 87 aus dem Jahr 2002 bewertete das Risiko akuter Myokardinfarkte bzw fataler Koronarerkrankungen im Zusammenhang mit dem Gebrauch von
553. te daher bei lteren Patienten systematisch auf Nebenwirkungen geachtet werden Dies betrifft nicht alleine COX 2 Inhibitoren sondern alle neueren Arzneistoffklassen da Nebenwirkungen diese Altersgruppe betreffend meist erst in der klinischen Praxis erkannt werden k nnen Ebenso sollte eine Dosisreduktionen bei lteren Menschen vornehmlich bei Medikamenten die zur Prophylaxe dienen sorgf ltig abgew gt werden um Nebenwirkungen zu vermeiden und die Arzneistoffbelastung des K rpers so gering wie m glich zu halten Dies trifft in erh htem Ma e gerade bei lteren multimorbiden Patienten die einer Belastung durch Polypragmasie ausgesetzt sind und daher per se ein erh htes Risiko f r das Auftreten unerw nschter Wirkungen aufweisen 3 2 2 Diskussion Arzneimittelinteraktion mit Warfarin Aufgrund der berichteten Einzelf lle kann empfohlen werden die Blutgerinnung bei Einnahme von Warfarin oder hnlichen Substanzen zu berwachen wenn diese zusammen mit Celecoxib 87 verabreicht werden Dar ber hinaus ist von Celecoxib bekannt dass es CYP2D6 hemmt wodurch es zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Substraten dieses Enzyms wie z B SSRI Neuroleptika und Antiarrhytmika kommen kann Celecoxib selbst wird in Phase 1 ber CYP2C9 metabolisiert Fur Warfarin sind zahlreiche Interaktionen sowie dessen Interaktionspotential beschrieben Gesichert ist die Erkenntnis dass Warfarin durch Enzymhemmung unter anderem die Biotransfo
554. tematic literature counselling on predictive e The so called preventive medical check ups are early detection examinations The 2003 search in several genetic testing for evidence about early detection methods for colorectal cancer is better than for breast databases e g EmBase MedLine Cochrane Library and on a specific health technology assessment report and review hereditary breast and colorectal cancer cancer e Celecoxib leads to 20 reduction of polyps in FAP patients but it is unclear if colon carcinoma mortality is also reduced 175 59 Puddu etal Review Italian COX 2 inhibitors anew Lifespant population of elderlies degenerative conditions spread NSAIDs Clin Ter treatment in rheumatic uset despite their toxicity 2003 diseases e Side effects of NSAIDs mainly target GI tract renal and platelet function It has been estimated that 70 ofNSAID treated patients develop some degree of gastric damage e Coxibs have less side effects on GI tract and platelet function e Based on recent clinical experience Coxibs have to be recommanded in particular Celecoxib 200 400mg d shown to be highly effective in symptomatic treatm of OA and RA 69 Tsurko etal Review Russian Interactions of nonsteroid Ter Arkh anti inflammatory drugs 2003 with inhibitors of angiotensin converting enzyme in patients with rheumatic diseases 76 Brater DC To provide an overview e Bot
555. ten von Celecoxib Drei der Patientinnen litten bereits in der Vorgeschichte an systemischem Lupus welcher eine m gliche Ursache f r das Raynaud Syndrom darstellt In den vier hier zugeordneten Fallberichten begr nden die Autoren zurecht den Zusammenhang mit Celecoxib durch die bei allen 4 Patienten gefundenen erh hten Metabolitkonzentrationen von systemischem TxA und Prostazyklin im Urin Nach Meinung der Autoren f hrt eine Verschiebung der Prostaglandinsynthese durch die Einnahme eines COX 2 Inhibitors zu einem Risiko f r Thrombosen Nach Beurteilung der vier diesem K rpersystem zugeordneten F lle k nnte allgemein ein erh htes Thromboserisiko f r Patienten mit Raynaud Syndrom diskutiert werden Bis N heres ber bekannt ist sollten COX 2Inhibitoren bei Patienten die zu allergischen Reaktionen neigen oder bei denen Raynaud Syndrom in der Vorgeschichte diagnostiziert wurde mit Vorsicht eingesetzt werden Die beschriebenen F lle weisen keinen Zusammenhang zur Gruppe der lteren Patienten auf 2 2 1 5 Leber In 5 berichteten F llen d h in 7 69 aller Nebenwirkungsberichte sind vier verschiedene unerw nschte Wirkungen dokumentiert Cholestatische Hepatitis akute Hepatitis und Pankreatitis 65 cholestatische Hepatotoxizitat und akutes hepatozellulares und cholestatisches Lebertrauma Von den beschriebenen F llen betreffen 2 40 Patienten die 65 Jahre oder lter sind Das Durchschnittsalter dieser Patientinnen betr gt 7
556. ternal in human plasma The method was applied to evaluate bioequivalence of Nimesulide drops 50mg ml and Nisulid 50mg ml standard reference formulation Nisulid 100 mg standard 90 CI for geometric mean ratios between Nimesulide and Nisulid Cmax 93 1 109 6 AUCns 87 7 99 8 AUC 88 1 99 7 According to the FDA the 2 formulations were considered bioequivalent in terms of rate and extent of absorption 114 158 Smecuol etal Randomized cross To compare the effect 19 10 females Measures Celecoxib Indometh e Affection of GI permeability Gut 2001 over study on GI permeability of median age at basline 200mg d acin 75mg d Sign with Naprox p lt 0 05 acute equieffective 32yr range 22 andafter2 n 9 slow release None with Indo Mel or doses of 4 different 50 helthy days of Meloxicam Cele NSAIDs 3 ofthem volunteers treatment 7 5me d e Intestinal permeability designed to reduce GI among the stuff with either Naproxen Sign t with Indo Mel and mucosal injury of the Clinical NSAID 750mg d Naprox p lt 0 05 Department of e Colonic permeability Gastro measured by sucralose enterology No sign affection with any of Hospital the 4 drugs Evidence for newly developed NSAIDs to reduce gastric mucosal permeability sign Results suggest Celecoxib with the most desirable side effect profile 161 Kivitz et al
557. teten Nebenwirkungen wurden als schwer eingestuft Alle Patienten die COX 2 Inhibitoren einnahmen wiesen Risikofaktoren auf dagegen nur 91 der mit NSAIDs therapierten Patienten Die Autoren weisen in ihrer Schlussfolgerung darauf hin dass ein Gro teil der unerw nschten Wirkungen die mit Celecoxib und Rofecoxib beobachtet wurden durch angemessenen Gebrauch h tten vermieden werden k nnen Eine hier ebenso zugeordnete prospektive Studien Ref Nr 54 vergleicht die Wirksamkeit von Celecoxib und Ibuprofen bei Behandlung von akuten Schmerzzust nden Es wurde kein Wirksamkeitsunterschied zwischen Celecoxib 200 mg Celecoxib 400 mg und Ibuprofen 600 mg festgestellt Da die Power dieser Studie einen Unterschied nachzuweisen mit 36 u erst gering war bleibt der Einsatz von Celecoxib bei akuten Schmerzzust nden hinsichtlich der h heren Behandlungskosten im Vergleich zu Ibuprofen noch zu bewerten Die Eignung der Fragebogens der American Pain Society zur Erfassung Osteoarthrose assoziierter Schmerzen wurde von Moskowitz et al Ref Nr 55 berpr ft Der 45 Fragebogen erwies sich als geeignetes Instrument zur Feststellung und Klassifikation von Schmerzen sowie der Bewertung des therapeutischen Nutzens von Analgetika Ebenso konnte den Studiendaten entnommen werden dass Celecoxib ein wirksames Analgetikum bei Osteoarthrose ist Wichtige Erkenntnisse zur Verteilung Metabolisierung und Exkretion der Substanz Celecoxib lieferte eine von Searl u
558. the investigator in each subject s file as part of the study records Should a protocol amendment be made the subject consent form must be revised to reflect the changes to the protocol It is the responsibility of the investigator to ensure that an amended written informed consent form is approved by the Ethics Committee and that it is signed by all subjects subsequently entered in the trial and those currently in the trial if affected by the amendment 15 2 3 Ethics Committee The trial protocol is subject to the review by the Ethics Committee of the Chamber of Physicians of which the investigator is a member Subjects will not be exposed to the study medications unless a favourable opinion has been expressed by the Ethics Committee The trial protocol and subject information form see Appendix 1 must be review and approved by the Ethics Committee EC A copy of the letter of approval from EC which contains specific identification of the documents approved must have been received by the investigator prior to the exposure of subject to study manipulations The EC is to be informed about every relevant change to the protocol as well as a change of principal investigator Records of the EC review and approval of all documents pertaining to this trial must be kept on file by the investigator and are subject to inspection and review of pertinent regulatory authority at any time during the trial 15 2 4 Notification and Filing with the Germ
559. the NSAID 1998 n 15271 n 5669 No sign diff in AMI risk for Med 2003 study using hospitalization for naive cohort Match 31 Rofecoxib non new users of Cele aRR 0 9 administrative health acute myocardial and 100 000 2001 n 12156 Naproxen 95 CI 0 8 1 4 Naproxen care data from infarction AMI controls NSAIDs aRR 1 0 95 CI 0 6 1 7 or Ontario Canada among NSAID naive randomly n 33868 Non Naproxen NSAIDs aRR elderly subjects selected as 1 2 95 CI 0 9 1 4 dispensed Celecoxib control cohort No increase in short term Rofecoxib Naproxen not exposed to risk for AMI with Cele or or non Naproxen NSAIDs Rofe as comonly used NSAIDs using Findings do not support multivariate Cox short term reduced risk of AMI proportional hazards with Naproxen model 46 Palmer et al Multicenter US To evaluate the 385 patients 4 weeks Celecoxib Nabumetone e Increase in systolic and Am J Puerto Rico effects of with stable 200mg bid lg bid diastolic BP Hypertens randomized double Nabumetone primary Ibuprofen Sign greater with Ibu 2003 blind active Celecoxib Ibuprofen hypertension of 800mg bid compared with Placebo but comparator and and Placebo on BP at least 3 or not to Nabumetone or Cele Placebo controled control in months on Placebo e Systolic BP increase of parallel group study hypertensive patients ACE inhibitor clinical concern stabilized onan ACE therapy Sign hig
560. tigen Arzneimittelschatz dar Zu der Behandlung geriatrischer Patienten welche aufgrund der Bev lkerungsstruktur von immer gr erer Bedeutung ist wurden Informationen hinsichtlich Dosierung Wirksamkeit und Vertr glichkeit selektiver COX 2 Inhibitoren gesucht Zun chst wurde versucht die wissenschaftliche Fragestellung der Behandlung geriatrischer auch multimorbider geriatrischer Patienten durch Literaturkenntnisse zu kl ren Die Gestaltung und Auswertung einer solchen Literatursuche ist bei der heutigen F lle an ver ffentlichten Informationen gerade f r dieser Arzneistoffklasse mit 74354 30 03 2005 in PubMed ver ffentlichten Eintr gen zu Cyclooxygenase 2 Inhibitoren mit einigem Aufwand verbunden Die Untersuchung erfolgte am Beispiel Celecoxib da dieser COX 2 Inhibitor bereits am l ngsten zu therapeutischen Zwecken zur Verf gung steht und daher die am besten untersuchteste Substanz darstellt f r welche die umfangreichsten Informationen zur Verf gung stehen Um ein brauchbares Ergebnis zu erhalten erforderte die wissenschaftliche Literatursuche eine systematische sorgf ltige und reproduzierbare Vorgehensweise Anhand der Ergebnisse dieser Suche und der hierdurch definierbaren offenen Fragen war eine Pr zise Formulierung von Studienzielen sowie Ein und Ausschlusskriterien eines Patientenkollektives m glich Auf dieser Basis wurde ein Studienprotokoll erstellt dem die Ethikkommission der Universit t Erlangen N rnberg zugestimmt
561. tion between symptomatic ulcers and anaemia and more serious GI events Data for NSAIDs gastroprotective agents were obtained from a meta analysis of trials that considered different populations e Advantages of the model Itcan be customized to reflect local practice patterns Resource utilization and costs Provide context specific health economic information to a variety of providers and or decision makers 219 Buffum et al Data from the published To review current e Persons older than 65 years are frequently prescribed NSAIDs Pain Manag literature information about using e Nonselective NSAIDs have serious AE such as renal toxicity bleeding gastric and Nurs 2000 NSAIDs in elderly duodenal ulcers that can be asymptomatic and lethal with numerous hospitalizations and persons deaths e AEs are dose related can be avoided by treating with the lowest possible dose for the shortest duration More clinical trials are needed to determine efficacy of COX 2 inhibitors Clinically the elderly require monitoring for AE clinical status and drug interaction associated with NSAIDs 185 222 Whelton a et By using the Celecoxib To represent a post hoc e Studies include more than 13 000 subjects with a mean age of 62 years in OA and 55 al Am J clinical trial program data analyses of the renal years in RA patients Ther 2000 from more than 50 safety of celecoxib using e More than 5000 subje
562. tion f r CYP2C9 vor w re eine eingeschr nkte Metabolisierungsf higkeit f r Warfarin w hrend der 36 monatigen Therapie wahrscheinlich klinisch in Erscheinung getreten Dagegen zeigte der Patient w hrend dieses Zeitraums eine konstante Prothrombinzeit und scheinbar keine Anzeichen einer Hypoprothrombin mie Dennoch kann die Wahrscheinlichkeit einer zugrundeliegenden eingeschr nkten Metabolisierungsf higkeit f r CYP2C9 nicht vollst ndig ausgeschlossen werden Da ein entsprechendes klinisches Erscheinungsbild Hypoprothrombin mie nicht zwangsl ufig w hrend der Therapie mit einer Substanz welche ber das entsprechende Enzym abgebaut wird auftreten muss Symptome k nnten auch erst bei einer zus tzlichen Beanspruchung des Systems auftreten da es sich meist nicht um einen vollst ndigen Defekt auf beiden Allelen des CYP2C9 Gens handelt sondern um genetische Variationen welche mit einer verminderten Funktion des Enzyms einhergehen Der genetische Polymorphismus des CYP2C9 betrifft allerdings weniger als 1 der Bev lkerung Somit kann die Wahrscheinlichkeit einer pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktion die auf einer Metabolisierung ber Cytochrom P 450 Enzyme beruht individuell verschieden sein Aus diesem Grund wird auch in de Fachinformation von Celebrex im Abschnitt 4 5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen darauf hingewiesen dass vor allem bei lteren Patienten die gleichzeitig mit C
563. tional ankle sprains e Ankle Pain Visual Analog NSAID and Placebo within 48h and Scale in the treatment of ankle sprain had moderate to severe ankle pain Similar efficacy of Cele and Ibu in treatment of ankle sprain at days 4 and 8 compared with Placebo Sign pain reduction with Cele and Ibu p lt 0 05 e Recover and return to function Earlier with Cele after 5 days than with either Ibu 6 days or Placebo 8 days Cele and Placebo differed sign Cele with platelet function sparing properties may be useful as a multimodal adjuvant in ankle sprain treatm 97 102 Woessner et al Arthritis Rheum 2002 unrestricted research grant from Searl Randomized double lind placebo controlled oral challenges with Celecoxib at the General Clinical Reasearch Center The day after sensitivity to ASA was proven with single blinded ASA challenges To determine wether Celecoxib a selective COX 2 inhibitor cross reacts in patients with Aspirin exacerbated respiratory disease AERD with asthma 60 AERS patients with asthma 48 hours Celecoxib 100mg and 200mg Placebo e Celecoxib challenges None received any symptoms changes in nasal examination or declines in forced expiratory volume in 1 second e ASA challenges All 60 pat had oculo nasal and or asthmatic reactions with a mean provoking dose
564. tkompartiment verteilt Dies w rde auch erkl ren weshalb die Resorptionsgeschwindigkeit nicht adip ser Patienten durchschnittlich dreimal so schnell abl uft wie bei adip sen Patienten mit bedeutend h herem K rperfettanteil Die Auspr gung der Geschlechtsunterschiede zwischen adip sen und nicht adip sen Patienten f r k d rfte ebenso auf den jeweils h heren K rperfettanteil der Frauen zur ckzuf hren sein Nicht adip se Frauen weisen eine rund 30 h here K rperfettmasse adip se Frauen eine rund 10 h here Fettmasse auf als M nner Gem dem Zusammenhang C1 ik Va ist einleuchtend dass sich das f r Vg bestehende Verh ltnis auch in der Gesamtclearance Clot wiederspiegelt welche ebenfalls f r nicht adip se Frauen im Vergleich zu M nnern erniedrigt ist Die gefundenen Geschlechterdifferenzen f r Vy und Clot haben prozentual vergleichbare Gr e 4 2 Weitere Parameter Die in dieser Studie erfassten pharmakodynamischen Parameter physiologische Faktoren und Anzahl der eingenommenen Arzneimittel dienten der berpr fung m glicher Einfl sse dieser Faktoren auf die ermittelten kinetischen Eigenschaften des Arzneistoffes Celecoxib und der Pr fung einer potentiellen Beeinflussung der dynamischen Parameter durch die Medikation mit Celecoxib 4 2 1 Pharmakodynamische Zielparameter Pulsfrequenz systolischer und diastolischer Blutdruck mit und ohne Celecoxib Wie in den Ergebnissen unter 3 1 3 aufgef hrt wu
565. to the suspected drug that is confirmed by improvement on stopping or reducing the dosage of the drug and reappearance of the reaction on repeated exposure 15 e Probable A reaction that follows a reasonable temporal sequence from administration of the drug that follows a known or expected response pattern to the suspected drug that is confirmed by improvement on stopping or reducing the dosage of the drug and that could not be reasonably explained by the known characteristics of the patient s clinical state e Possible A reaction that follows a reasonable temporal sequence from administration of the drug and that follows a known or expected response pattern to the suspected drug but that could readily have been produced by a number of other factors e Unlikely A reaction that does not follow a reasonable temporal sequence from administration of the drug and that is more likely explained by drug unrelated factors albeit that a causal relationship to the investigational medication cannot be excluded beyond reasonable doubt e Unrelated Any event for which there is sufficient and conclusive information that the event is not relates to the study drug e Not assessable A judgement of the relation to study drug is not possible The statements that are available will not suffice for a definite judgement 9 1 5 Documentation and Reporting of Adverse Events The investigator is responsible for recording all adverse events on the CRF whic
566. toin und Carbamazepin Aufgrund dieser bereinstimmung stellt sich die Frage ob es ein Strukturmerkmal gibt dass all diesen Substanzen gemein und f r ihr allergenes Potential verantwortlich ist Oder ob deren scheinbar vorhandenes allergenes Potential m glicherweise von der Reaktivit t bestimmter aktivierter Gruppen in den Molek len abh ngt Es ist vorstellbar dass aktivierte Molek lstellen im menschlichen Organismus zur Haptenbildung f hrten M glicherweise k nnte eine computergest tzte Pr fung des Reaktivit tsverhaltens solcher Strukturen der betreffenden Arzneistoffe herangezogen werden um abzusch tzen bei welchen Wirkstoffen es zur Haptenbildung kommen k nnte Ein weiterer Grund f r das Auftreten allergischer Reaktionen in Zusammenhang mit Celecoxib k nnte die Akkumulation toxischer Metaboliten bei bestimmten Individuen durch enzymatischen Abbau oder die Haptenisierung durch Abspaltung elektrophiler Gruppen darstellen Da Celecoxib ein Diaryl substituiertes Pyrazolderivat ist das eine Sulfonamidgruppe tr gt Im Verlauf der Diskussion allergischer Reaktionen konnte festgestellt werden dass die nicht in der Fachinformation genannten Nebenwirkungen 3 16 67 von insgesamt 18 hier korrekt zuzuordnenden F llen betreffen Es handelt sich um arzneimittelinduzierten Lupus einer 68 j hrigen Patientin um Sweet Syndrom und um lokales Exanthem beides jeweils bei einem 57 j hrigen Patienten beobachtet Hieraus kann entnomme
567. ton et al untersuchten gleichzeitig eine stabile Antihypertensivatherapie erhielten Gr nde f r die unterschiede bei den Beobachtungen k nnen in der Studiendauer und der Begleitmedikation gesehen werden Dennoch ist beachtenswert dass in beiden Studien jeweils eine signifikante Blutdruckerh hung mit Rofecoxib gegen ber Celecoxib beobachtet werden konnte 85 Auch renale bzw kardiorenale Wirkungen selektiver COX 2 Inhibitoren werden immer wieder kritisch diskutiert Bez glich der kardiorenalen Sicherheit von Celecoxib und Diclofenac stellten Dilger et al Ref Nr 98 2002 bei j ngeren und lteren Probanden keine signifikanten Ver nderungen des Blutdrucks und der Nierenfunktion bei einer zweiw chigen Therapie fest Dagegen legen Schwartz et al Ref Nr 109 anhand ihrer Untersuchung die Schlussfolgerung nahe dass mit COX 2 Inhibitoren hnliche Wirkungen auf das Nierensystem zu erwarten sind wie sie mit nicht selektiven NSAIDs bekannten sind F r eine abschlie ende Bewertung stehen allerdings noch nicht gen gend Daten aus der klinischen Praxis zur Verf gung Au erdem wurden in dieser Studie lediglich vor bergehende Auswirkungen auf die Nierenfunktion untersucht so dass diese Studie keine Anhaltspunkte zur Absch tzung eines m glichen Effekts bei Langzeiteinnahme der Arzneimittel zul sst Auch eine Untersuchung von Whelton A et al Ref Nr 220 ist hierzu nur m ig aufschlussreich Die Ergebnisse zeigen gewisse Anhaltspunkte zum
568. toren Celecoxib und Rofecoxib im Vergleich zu nichtselektiven NSAIDs In einer der beiden Studien konnten mit der Behandlungspersistenz folgende Faktoren assoziiert werden Der Gebrauch von COX 2 Inhibitoren das Alter und der Gebrauch von Gastroprotektiva Dar ber hinaus wird von den Autoren geschlussfolgert dass die Daten darauf hindeuten dass die Patientencompliance der COX 2 Inhibitoren h her als die nichtselektiver NSAIDs sei 2 2 Einzelfallberichte Die in den Case Reports berichteten unerw nschten Wirkungen Interaktionen und Wirkungen sollen anhand der deutschen Fachinformation als bekannt oder unbenannt eingestuft und unter der zu Hilfenahme von sekund r und terti r Literatur bewertet werden Hierbei ist zu beachten dass die bewerteten Einzelfallberichte in Englisch und die blicherweise in Deutschland erh ltliche und g ltige Fachinformation in Deutsch vorliegen Um an dieser Stelle bersetzungsfehler auszuschlie en wurde freundlicherweise eine offiziell g ltige englische bersetzung der deutschen Fachinformation von der Firma Pfizer zur Verf gung gestellt Das Ergebnis der durchgef hrten Literaturrecherche beinhaltete 64 Fallberichte in denen 80 F lle beschrieben werden Hierin wurden 43 verschiedene Nebenwirkungen 3 verschiedene Interaktionen 46 und 5 sonstige beobachtete Wirkungen die mit Celecoxib in Zusammenhang gebracht wurden beschrieben Von den 80 in Zusammenhang mit Celecoxib beschriebenen Fal
569. trationsbestimmung von Celecoxib im Plasma 440sssnnneenn nennen 99 Analysevorschrift zur Bestimmung der Konzentration mit HPLC MS 101 Ermittlung der kinetischen Parameter von Celecoxib nseneennnnennennnnennnenn 103 2 4 2 5 3 1 3 1 1 3 1 2 3 1 3 3 1 3 1 3 1 3 2 3 1 4 3 1 4 1 3 1 4 2 3 1 4 3 3 1 4 4 3 1 4 5 3 1 5 3 1 5 1 3 1 5 1 1 3 1 5 1 2 3 1 5 1 3 3 1 5 1 4 3 1 5 2 3 1 5 2 1 3 1 5 2 2 3 1 4 2 3 3 1 4 2 3 3 2 3 2 1 3 2 2 3 2 3 Statistische Auswertung der Studiendaten 24440nnnnsnnnnnnnnnnnnnnnnnnennnnnnnnn nn 104 Dokumentation und Meldung unerw nschter Arzneimittelwirkungen 105 Ergebnisse der klinischen Studie 4444nnnneenennnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnennn nn 105 Analyse nach Protok ariiraa EE entre 105 Prim re pharmakokinetische Zielparameter Cmax AUC AUC und AUC a ee ee 106 Sekund re pharmakokinetische Zielparameter tmax t 2 und MR Tgo a r 22 2 2422222220020 107 Pharmakodynamische Zielparameter Pulsfrequenz systolischer und diastolischer Blutdruck mit und ohne Celecoxib u00022000nnnnnnnnnnnnenannnnen anne 108 P lsfreguenzi 4 nee eee sett Pal needa epee ME res seats 108 Bl tdr ck z cco otek 242 2 20 2 Ban Sod ot EN Sd ee e Seid eet tide 108 Physiologische Faktoren Body Mass Index K rperfettmasse Alter Zahl der
570. ttel keine Auswirkungen auf die Nierenfunktion zu zeigen die sich signifikant von der mit Placebo unterscheidet Die Autoren schlussfolgern aus den hier kurz beschriebenen Ergebnissen dass Celecoxib Rofecoxib und Naproxen in vergleichbarer Dosierung hnliche Auswirkungen auf die gemessenen Parameter zeigt Ein forschendes Arzneimittelunternehmen leitete eine Untersuchung zum Vergleich der Auswirkung von zweimal t glich 200 mg Celecoxib f r f nf Tage gefolgt von Celecoxib 400 mg zweimal t glich f r weitere f nf Tage oder f r zehn Tage Naproxen 500 mg zweimal pro Tag auf die Nierenfunktion Ref Nr 220 Die Ergebnisse dieser randomisierten verblindeten Cross Over Studie mit 29 lteren Probanden im Alter zwischen 65 und 85 Jahren wurden im Jahr 2000 von Whelton et al publiziert Als Marker f r die Nierenfunktion wurden glomerul re Filtrationsrate GFR renale Prostaglandin Ez 6 Keto PGF und Natrium Exkretion herangezogen Die Fallzahl wurde so gew hlt dass bei einer Signifikanz von p 0 05 mit 80 iger Sicherheit Power eine um 10 reduzierte GFR mit Celecoxib und eine um 25 reduzierte GFR mit Naproxen gezeigt werden k nnte Tats chlich wurde an Tag sechs eine 9 ige Reduktion der GFR mit Naproxen p 0 004 und eine 1 ige Reduktion mit Celecoxib im Vergleich zu den Ausgangswerten gezeigt Mit beiden Substanzen war die mittlere Reduktion der renalen Prostaglandinexkretion vergleichbar und im Vergleich zu den Ausgangsw
571. tzten Antihypertensiva geh rten zu den Arzneistoffklassen der Blocker Calciumantagonisten Nitrate ACE Inhibitoren Angiotensin ll Rezeptorantagonisten zentraler a2 Rezeptorantagonisten sowie Schleifendiuretika und Benzothiadiazine 136 4 2 2 Physiologische Faktoren Body Mass Index K rperfettmasse Alter Zahl der durch Krankheiten betroffenen K rpersysteme und Zahl der eingenommenen Arzneimittel 4 2 2 1 Body Mass Index Der durchschnittliche BMI lterer Multimorbider Patienten 26 84 kg m unterscheidet sich um 8 von dem j ngerer Erwachsener der nach Ergebnissen der Mikrozensus Befragung im Mai 2003 aktualisiert im Jahr 2004 mit 24 78 kg m angegeben wird und um 1 67 von dem lterer Personen Angesichts dieser Differenz scheinen sich multimorbide welcher mit 26 40 kg m angegeben wird ltere Personen hinsichtlich des BMI nicht von dem Durchschnitt der Gesamtheit dieser Altersklasse zu unterscheiden In dieser Arbeit aufgezeigte Trends die auf Beziehungen zum BMI basieren wie z B Angaben ber adip se und nicht adip se Patienten sind daher vermutlich auf die Gesamtheit lterer Personen bertragbar 4 2 2 2 K rperfettmasse ber die K rperfettmasse kann aufgrund zu verschiedener Arten der Ermittlung und fehlender Angaben zur betrachteten Altersgruppe kein verl sslicher Bezug hergestellt werden Der Bezug soll deshalb ber den vom K rperfettgehalt direkt abh ngigen Body Mass Index hergestellt werden
572. uced in Azoxymethane treated animals gt Sign inh with SC 51 and Aminoguanidine SC 51 Cele inhibited COX 2 activity to a greater extent than either ofthe agents alone Selective iNOS inhibition in combination with COX 2 inh may have additional chemopreventive potential 113 153 Suarez Otero et Randomized double To compare the 81 patients with Evaluation Celecoxib Diclofenac e Analgesic efficacy al Proc West blind trial efficacy pain OA 70 at week 2 100mg bid Cholestyram VAS reduction reported by Pharmacol Soc estimation with females 4 and 6 n 40 age in 140mg pat in 33 0 Diclo Chol 2002 100mm VAS and 56 13yr equivalent and 29 0 Celecoxib safety of Diclofenac to 70mg VAS reduction reported by Cholestyramin with Diclofenac investigator Diclo Chol those of Celecoxib n 41 age 41 7 and Cele 36 8 59 13yr e Incidence of side effects with Diclo Chol Celecoxib Epigastric pain 13 11 Upset stomach 7 7 Nausea 8 3 Vomit 1 1 Diarrhea 4 3 Headache 4 7 Rash2 1 Tinitus vertigo 3 3 157 Barrientos Randomized open To describe a method 24 helthy 2 week Single oral e Nimesulide quantification Astigarraga et two period crossover based on volunteers washout dose Liquid liquid extraction using al J Mass trial HPLC tandem MS to Nimesulide Diethyl Ether Dichlormethane Spectrom 2001 determine Nimesulide 100mg or and Celecoxib as in
573. udy To assess microglial activation and B amyloid AB deposit reduction caused y the NO releasing NSAID NCX 2216 a Flurbiprofen derivate Non transgenic and doubly transgenic Tg amyloid precursor protein preserelin 1 mice aged between 7 12 months Celecoxib 30mg kg d n 7 Tg and n 7 non Tg mice Ibuprofen 62 5mg kg d n 7 Tg and n 8 non Tg mice NCX 2216 62 5mg kg d n 7 Tg mice NSAID doses were estimated equivalent and based on human daily dosages e NCX 2216 Dramatic reduction of AB loads Congo red straining Crs associated with increase in the number of microglia expressing major histo compatibility complex II antigen microglia activation marker Microglia were not activated in non Tg mice e Ibuprofen Modest reduction of AB not Congo red straining effects restricted primarily to nonfibrilar deposits e Celecoxib and Flurbiprofen No effects on microglia activation Data consistent with argument that activated microglia can clear AB deposits Potential benefit in treament of AD with NCX 2216 139 Schonberger et al J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2002 Description of an analythical method To describe a simple method for determination of Celecoxib in human serum by HPLC with fluorescence detection e Limit of quantification was 12 5ng ml for a sample size of 0 5ml of serum e The assay w
574. udy pooling data Celecoxib and 200 400mg alone NSAID alone HK 1610 Pharmacol from 26 clinical trials conventional NSAID daily NSAID NSAID H2 ant HK 1404 Ther 2002 regimens for H2 receptor NSAID Miso HK 2213 Pfizer treatment of OA and antagonist NSAID PPI HK 2857 Pharmacia RA from the H2 ant Cele appeared to be the perspective ofa NSAID least costly alternative in pat public health Misoprostol with intermediate to high GI organization in Hong or NSAID risk for treatment of OR and Kong proton pump RA in Hong Kong inhibitor PPI 86 72 You et al Multicenter To determine wether 2327 patients 12 months 200mg d e No evidence of disease Aliment prospective open 1 year treatment with 796 with OA 400mg bid progression with long term Pharmacol label trial Celecoxib at up to of the knee Cele treatment with exeption Ther 2002 twice the 1531 with OA of sign hip joint space recommended and of the hip narrowing p 0 029 maximally effective 344 pat had e Hip joint space narrowing dose for OA had any raiographics was small 0 14 units y 95 deleterious effects on from before and CI 0 08 0 20 was observed OA progression by after 12 months prior to Cele exposure and assessing of Celecoxib was not dose related radiographic changes treament Study results are consistent in knee or hip joint with the hypothesis that long morphol
575. ular Diclo 63 6 yr conditions ischemic heart disease heart failure other forms of heart disease and cerebrovascular diseases or disorders than non specific NSAIDs users e Higher baseline proportion of RA pat among Coxib users Coxibs prescribed preferentially to pat who were at increased risk of CV events compared with nonspecific NSAIDs 92 Malmstrom et Single center To confirm earlier 482 patients 24h Celecoxib Rofecoxib Patietns recorded scores of al Clin Ther randomized double findings that the mean age 22 1 200mg 50mg pain intensity pain relief and 2002 blind placebo and overall analgesic years who n 90 n 151 global assessment at granted by active comparator efficacy of Rofecoxib experienced 400mg Ibuprofen prespecified times throughout Merck controlled parallel 50mg was superior to moderate to n 151 400mg 24h after dosing group single dose Celecoxib 200mg and severe pain after n 45 or Rofe 50mg generally study to extend the surgical Placebo superior overall analgesic comparison to include Celecoxib 400mg extraction of at least 2 third molars efficacy compared with Cele 200mg and 400mg including a sign longer duration of analg effect The overall analgesic efficacy of Rofe 50mg was similar to that of Ibu 400mg except for a sign longer duration 95 94 Mamdani et al Retrospective To compare rates of Subjects aged April
576. unehmender Pulsrate auch die Geschwindigkeitskonstante der Resorption und somit die Resorptionsgeschwindigkeit zunimmt 3 2 Post Hoc Analyse Die im Folgenden aufgef hrten Ergebnisse waren nicht unter den im Protokoll aufgef hrten Studienzielen festgelegt konnten aber ebenso bei Auswertung der im Rahmen der Studie gewonnen Daten ermittelt werden und erscheinen erw hnenswert Dies betrifft weitere kinetische Parameter die Creatinin Clearance berechnet nach der Formel von Cockgroft und Gault und weitere im Rahmen der Bioimpedanzanalyse gewonnene physiologische Faktoren 3 2 1 Pharmakokinetische Parameter Va Chot Ke und Ka Aus den oben aufgef hrten kinetischen Parametern kann das Verteilungsvolumen Vg die totale Clearance Cliot des Arzneistoffes die Eliminations ke sowie die Absorptionsgeschwindigkeitskonstante k bestimmen werden Fur das behandelte Patientenkollektiv betr gt das mittlere Vg I 404 67 o 254 76 die mittlere Cho ml min 515 93 o 344 81 die durchschnittliche k h 0 082 o 0 041 und die durchschnittliche k h 0 579 o 0 771 Die jeweiligen durchschnittlichen Werte der m nnlichen und weiblichen Studienteilnehmer sind in Tabelle 16 dargestellt F r keinen der hier aufgef hrten Parameter lie sich ein signifikanter geschlechtsspezifischer Unterschied bestimmen 120 weibl 7 Geschlecht o ka h Cltot ml min N Median 344 00 Mittelwert 345 00 Standard abweichung 188 83 N
577. ung der Diskussionsergebnisse Anhand der Diskussion der Ergebnisse dieser Literatursuche zeichnet sich ab dass bei einer vor bergehenden Behandlung mit Celecoxib auch f r die Gruppe der ber 65 J hrigen ein g nstiges Nutzen Risiko Profil des Wirkstoffs besteht Wie weitere Studienergebnisse zeigen kann dies aber nicht uneingeschr nkt gelten Bei bestehenden isch mischen Erkrankungen einer von Produkten der Cyclooxygenase 2 abh ngigen Nierenfunktion bestimmten Stadien entz ndlicher Darmerkrankungen gastrointestinalen Blutungen sowie bekannter berempfindlichkeit gegen ber dem Wirkstoff oder anderen Sulfonamiden ist auch bei lteren Patienten eine Therapie mit Celecoxib nicht angezeigt Aufgrund einer in dieser Altersgruppe h ufigen Antikoagulantientherapie sollte ebenso auf Interaktionsreaktionen bei gleichzeitiger Behandlung mit Celecoxib geachtet werden speziell zusammen mit Warfarin Dar ber hinaus best tigt sich auch anhand der Literaturergebnisse dass bei gleichzeitiger Therapie von Lithium mit Celecoxib Vorsicht geboten ist da es zu einer Erh hung der Serum Lithiumspiegel kommen kann Diese Interaktionsm glichkeit sollte jedoch auch bei j ngeren Erwachsenen beachtet werden da in den Literaturergebnissen kein Hinweise f r eine Pr valenz dieser Interaktion bei lteren Patienten gefunden wurde F r eine h ufig bei lteren Patienten 91 empfohlene Dosisreduktion werden hier keine Hinweise gesehen Die Literatursuche er
578. urosemid Gastrointestinal bleeding diathesis was ischemic attacks Digoxin Bleeding and promoted by gout Gemfibrozil Hypopro hypoprothrombinemia gastroesophageal Carvedilol thrombinemia Celecoxib Cimetidin and reflux disease Colchicine Warfarin are CYP Trazodone metabolized Hydroxy warfarrin and Cele by CYP2C9 Hypoprothrombinemia refers most possibly to a drug interaction between Celecoxib and Warfarin 213 Crofford et 42 year old After 2 200mg as Smoking with a 23 Prednisone Painful cold and At follow up 1 month al Arthritis woman doses needed up to years history of Hydrochloroquine cyanotic left foot after discharge arterial Rheum 2000 twice daily arthritis connective Results from blood flow to the left tissue disease angiography were forefood remained Raynaud s consistent with diminished phenomenon and Thrombosis fatigue 37 year old l week 100mg bid 7 years ago SLE was Methylprednisolone 16mg Pain and cyanosis of After 2 weeks woman diagnosed Hydrochloroquine 400mg the toes of the right discontinuation of Raynaud s Cyclophosphamide foot and interdigital Celecoxib and treatment phenomenon ulceration gt symptoms did not arthritis sicca symptoms and cerebritis necessitating monthly treatment with Cyclophosphamide Previously right upper extremity sympathectomy for refractory Raynaud s phenomenon Thrombosis completely resolve 165
579. urs 2000 Jun 1 2 40 50 Review PMID 11706458 PubMed indexed for MEDLINE 220 Whelton A Schulman G Wallemark C Drower EJ Isakson PC Verburg KM Geis GS Effects of celecoxib and naproxen on renal function in the elderly Arch Intern Med 2000 May 22 160 10 1465 70 PMID 10826459 PubMed indexed for MEDLINE 221 Perazella MA Eras J Are selective COX 2 inhibitors nephrotoxic Am J Kidney Dis 2000 May 35 5 937 40 PMID 10793030 PubMed indexed for MEDLINE 222 Whelton A Maurath CJ Verburg KM Geis GS Renal safety and tolerability of celecoxib a novel cyclooxygenase 2 inhibitor Am J Ther 2000 May 7 3 159 75 Review Erratum in Am J Ther 2000 Sep 7 5 341 PMID 11317165 PubMed indexed for MEDLINE 223 Haase KK Rojas Fernandez CH Lane L Frank DA Potential interaction between celecoxib and warfarin Ann Pharmacother 2000 May 34 5 666 7 No abstract available PMID 10852097 PubMed indexed for MEDLINE 224 Porterfield LM Why is this patient starting to bruise RN 2000 May 63 5 109 No abstract available PMID 10865702 PubMed indexed for MEDLINE 225 Baciewicz AM Sokos DR King TJ Acute pancreatitis associated with celecoxib 54 Ann Intern Med 2000 Apr 18 132 8 680 No abstract available PMID 10766698 PubMed indexed for MEDLINE 226 McMorran M Morawiecka I Celecoxib Celebrex 1 year later CMAJ 2000 Apr 4 162 7 1044 6 1048 50 English French No abstrac
580. utet dass sie dort vasoprotektive und antiatherogene Funktionen erf llt durch die Wirkung des Hauptproduktes Prostazyklin PGl Prostazyklin ist ein potenter Hemmer der Pl ttchenaggregation Aktivierung und Adh sion von Leukozyten sowie der Akkumulation von Cholesterol in vaskularen Zellen Dennoch ist die tats chliche Funktion der COX 2 bei Arteriosklerose nicht vollst ndig bekannt Es w re denkbar dass eine Hemmung der COX 2 Aktivit t zu einer ung nstigen Beeinflussung des Gleichgewichtes zwischen Thromboxan und Prostazyklin f hrt da hierbei die Synthese des vasoprotektiven Prostazyklins in den Endothelzellen gehemmt w rde Bemerkenswert ist eine im Jahr 2003 an lteren m nnlichen Patienten durchgef hrte Studie bei der eine Verbesserung der endothelabh ngige Vasodilatation sowie eine signifikante Erniedrigung der Konzentration des C reaktiven Proteins und des oxidierten LDLs durch die Einnahme des selektiven COX 2 Inhibitors Celecoxib festgestellt werden konnte 4 4 Selektive Inhibitoren der Cyclooxygenase 2 Seit einiger Zeit stehen neben den traditionellen nichtsteroidalen antiinflammatorischen Substanzen die Klasse der selektiven COX 2 Hemmer kurz Coxibe zur Verf gung Sie stellen eine logische Weiterentwicklung der nichtsteroidalen antipyretischen Analgetika dar und wurden aufgrund molekularbiologischer Erkenntnisse mit dem Ziel entwickelt selektiv ein Isomer der Cyclooxygenase die Cyclooxygenase 2 zu hemmen In Fol
581. uts or withdrawals from the study are to be replaced 8 TREATMENT 8 1 Study Product 8 1 1 Description Celecoxib is used as CELEBREX 200 mg Hartkapseln Pharmacia Heumann Heinrich Mack Nachf Parke Davie Pfizer Searl approved on 18 may 2000 by the German BfArM The study medication is administered as a single oral dose of 200 mg celecoxib 8 1 2 Source of Drug All study medication will be received as CELEBREX 200 mg Hartkapseln from the study center s pharmacy 8 2 Treatment administration 8 2 1 Treatment Dose and Schedule 200 mg celecoxib is administered orally as a single dose after a 8 hour fasting period After taking the capsule in the mouth the patient is instructed to swallow theitm immediately along with 150 ml cold water Each dose is taken in the morning after an overnight fast and rest the subjects remain recumbent from 00 30 to at least 01 00 h and fasted until 1 00 h after dosing i e after completion of sampling at that time The exact time of intake is recorded in the CRF study time 0 00 8 2 2 Concomitant Medication and other Therapies The only NSAID permitted is 100 mg acetylsalicylic acid per day as cardioprotective agent No other NSAID is allowed during the study period starting with finishing the screening visit until 72 hours last sampling 48h after dosing 24h final pulse BP assessment after medication with celecoxib Other prohibited therapies are lithium fluconazole warfarin cyclos
582. vailable PMID 12093262 PubMed indexed for MEDLINE 108 Pathak A Boveda S Defaye P Mansourati J Mallaret M Thebault L Galinier M Blanc JJ Montastruc JL Celecoxib associated torsade de pointes Ann Pharmacother 2002 Jul Aug 36 7 8 1290 1 No abstract available PMID 12086565 PubMed indexed for MEDLINE 109 Schwartz JI Vandormael K Malice MP Kalyani RN Lasseter KC Holmes GB Gertz BJ Gottesdiener KM Laurenzi M Redfern KJ Brune K Comparison of rofecoxib celecoxib and naproxen on renal function in elderly subjects receiving a normal salt diet Clin Pharmacol Ther 2002 Jul 72 1 50 61 PMID 12152004 PubMed indexed for MEDLINE 110 Gscheidel D Daspet MK Le Coz CJ Lipsker D Allergic vasculitis following ingestion of celecoxib Hautarzt 2002 Jul 53 7 488 91 German PMID 12219273 PubMed indexed for MEDLINE 111 Bianchi M Broggini M Anti hyperalgesic effects of nimesulide studies in rats and humans Int J Clin Pract Suppl 2002 Jul 128 11 9 PMID 12166613 PubMed indexed for MEDLINE 44 112 Voris JC Phillips CM Voris CT Nonsteroidal antiinflammatory drug starter packs for chronic musculoskeletal pain Pharmacotherapy 2002 Jul 22 7 836 40 PMID 12126217 PubMed indexed for MEDLINE 113 Mastbergen SC Lafeber FP Bijlsma JW Selective COX 2 inhibition prevents proinflammatory cytokine induced cartilage damage Rheumatology Oxford 2002 Jul 41 7 801 8 PMID
583. vement in pain scores compared to Placebo and Naproxen Celecoxib was better than Placebo and comparable with Naproxen in improving aspects of functional status in patients with OA 138 247 McAdam et al Proc Natl Acad Sci USA 1999 Randomized double blind placebo controlled study To examine the effects of celecoxib on indices of COX 1 dependent platelet TxA and on systemic biosynthesis of Prostacyclin in vivo 37 subjects 22 females aged 21 49 years Single dose Celecoxib 100mg 400mg or 800mg Single dose Ibuprofen 800mg or Placebo e Ibuprofen sign TxA aggregationy induced ex vivo by Arachidonic Acid and by collagen e Neither agent altered thromboxane mimetic induced aggregation e Ibuprofen compared to Placebo Serum TxB v urinary excretion of Tx metabolite e Celecoxib Modest but sign inhibitory effect on serum TxB 4hr after dosing Celecoxib Ibuprofen Biochemical index of COX 2 activityY endotoxin induced ex vivo urinary excretion of Prostacyclin metabolite e No sign diff between doses of Cele on COX 2 inhibition Platelet COX 1 dependent aggregation is not inhibited by Celecoxib up to 800mg Comparable COX 2 inhibition by Cele and Ibu after acute dosing COX 2 is a major source of systemic Prostacyclin biosynthesis in healthy humans 139 248 Simon et al Arthritis R
584. ver RR BMJ Are selective COX 2 inhibitors superior to Discussing CLASS and VIGOR outcomes using the published data from the FDA s 2002 traditional NSAIDs homepage the author states that Rofecoxib did not provide unequivocal benefit over Naproxen 155 Weaver etal AmJ GI events leading to death in association with The author refers to Caroli and Monica s case report of serious GI complications associated Gastroenterol 2001 Celecoxib and Rofecoxib with Rofecoxib in elderly but otherwise healthy women Reviewing similar case reports for Rofecoxib and Celecoxib postmarketing surveillance of reviews FDA analyses and proprietary information from the internet to isolate risk factors for a fatal GI event associated with Celecoxib or Rofecoxib Risk factors females older age ulcer or bleeding histories 160 Brinker et al J Am Celecoxib and Rofecoxib Statement on the review published in JADA April 2001 by Moore and Hersh Celecoxib Dent Assoc 2001 and Rofecoxib The role of COX 2 inhibitors in dental practice The authors comment that Moore and Hersh failed to include the finding that neither CLASS nor VIGOR reported general tolerability of COX 2 inhibitors to have a clinical significant advantage over traditional NSAIDs He also states that high risk patients patients with a history of peptic ulcer GI bleedings elderly or debilitated should be treated with caution as addressed in the current U S labeling for all NSAIDs 172
585. vernachl ssigbar k nnten die hier aufgef hrten physiologischen Faktoren die entscheidenden Einflussfaktoren f r das Substanzverhalten darstellen Wird davon ausgegangen dass Celecoxib sich aufgrund seiner Lipophilie bevorzugt in lipophile Bereiche des K rpers verteilt und sich nur ein gewisser Anteil der protonierter Substanz in w ssriges Milieu verteilt kann das bei Frauen nachweislich geringere Verteilungsvolumen mit dem geringeren Anteil aktiver K rperzellmasse extrazellularer Masse sowie dem geringeren gesamten und extrazellul ren K rperwasser begr ndet werden In Folge des geringeren Verteilungsvolumens ergeben sich f r Frauen h here maximale Plasmakonzentrationen und Fl chen unter der Konzentrations Zeit Kurve Geht man davon aus dass die Eliminationsgeschwindigkeit der Substanz unter anderem vom relativen K rperfettanteil abh ngt und dass Stoffwechselprozesse bei guten Hydratationszustand der Zellen optimaler ablaufen erkl rte sich die niedrigere k und damit die geringere Eliminationsgeschwindigkeit der Frauen durch deren geringere fettfreie Masse und deren geringeres Gesamt und Extrazellul rk rperwasser Aus dieser niedrigeren Eliminationsgeschwindigkeitskonstanten der Patientinnen ergibt sich entsprechend f r Frauen eine l ngere Halbwerstzeit und mittlere Verweilzeit des Arzneistoffes im Organismus Weshalb Frauen die maximale Plasmakonzentration innerhalb k rzerer Zeit erreichen obgleich deren Absorptionsgeschwindigkeit
586. ves room for other causative factors Caution when prescribing Cele to patients maintained on Lithium gt Close monitoring 148 100 Berger et al 81 year old 17 days 200mg d Hypertension Amlodipine 10mg d 3 days of painful Toxic epidermal Pharmaco woman chronic leg rash Intermittent oral generalized necrolysis is therapy 2002 OA Prednisolone 5mg d desquamating rash predominantly a drug No known allergies Toxic Epidermal induced reaction Necrolysis Here the temporal relationship between starting Celecoxib and onset of symptoms suggests this drug as responsible 107 Alegria etal 49 year old 15 days 200mg d Alcohol cirrhosis Althiazide Development of The patient s history Ann Intern man ascites 6 months Spironolactone jaundice fatigue and strongly suggests Med 2002 earlier Oxazepam choluria after starting Celecoxib induced diagnosis of chronic Tiapride Celecoxib cholestasis hepatic disease Lactitol Biopsy proven previous contact with hepatitis B virus Patient remained clinically well Vitamins and Minerals Cholestatic Hepatotoxicity 149 108 Pathak et al 76 year old 3 days 100mg d Familial and personal Dual chamber pacemaker Syncope with According to the Naranjo Ann woman history of long QT Propranolol 160mg d Torsade de Pointes probability scale the Pharmacother syndrome TdP cardiac likelihood that Celecoxib
587. willigungserkl rung Betreuer Appendix 4 Sample Labels Appendix 5 Flow Chart Appendix 6 Declaration of Helsinki 26 Anhang 2 Unterschiede der Suchen 13 und 15 In Suche 15 und nicht in 13 enthaltene Dokumente 14 Bouee S Charlemagne A Fagnani F Le Jeunne P 65 O Kein Sermet C Naudin F Lancry PJ x Ein Aspekt unter mehreren Changes in osteoarthritis management by general O Ausschlie lich practitioners in the CLX 0 Kein COX2 inhibitor era concomitant gastroprotective therapy x Ein Aspekt unter mehreren Joint Bone Spine 2004 May 71 3 214 20 7 Ausschlie lich PMID 15182793 PubMed in process 32 Clark DW Layton D Shakir SA 65 O Kein Do some inhibitors of COX 2 increase the risk of x Ein Aspekt unter mehreren thromboembolic events O Ausschlie lich Linking pharmacology with pharmacoepidemiology CLX amp Kein Drug Saf 2004 27 7 427 56 Review O Ein Aspekt unter mehreren PMID 15141995 PubMed indexed for MEDLINE 7 Ausschlie lich 84 Burdan F Korobowicz A 65 U Kein Coxibs highly selective cyclooxygenase 2 inhibitors Part Il x Ein Aspekt unter mehreren Side effects O Ausschlie lich Pol Merkuriusz Lek 2003 Apr 14 82 352 5 Review Polish CLX NKein PMID 12868201 PubMed indexed for MEDLINE X Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 87 Chavez ML DeKorte CJ 65 DKein Valdecoxib a review x Ein Aspekt unter mehreren Clin T
588. with Omeprazol was well tolerated 4 weeks before Angioszintigraphy with Technetium Methylen Diphosphonate As pain therapy with Paracetamol and Dextro propoxyphen was inefficient she received Celecoxib Omeprazol vasculitis discontinuing Celecoxib and Omeprazol symptoms receded In this case Celecoxib is considered as the most possible cause for the AE 150 116 Rego etal 87 year old l week 3 years history of Verapamil K 8 mmol L in In this case hyperkalemia Med Clin woman arterial hypertension Enalapril urine is probably caused by the Barc 2002 aggravation with Calciumgluconat Hyperkalemia concomitant use of ACE Verapamil and Insulin inihibitors and Celecoxib Enalapril Isoproterenol The effect of long Diminished GFR due Dopamine term Celecoxib to advaced age administration and it s interaction with ACE inhibitors remains to be examined in the elderly population 117 Henao J et 73 year old Con 200mg d Type 2 diabetes Celecoxib for more than 1 Serum creatinin Reversible acute renal al Am J black woman tinuous mellitus year on intermittent basis 0 7mg dL BP failure with acute Kidney Dis use 4 hypertension Glipizid 10mg d 177 86mm Hg pulse interstitial nephritis 2002 weeks degenerative joint Metformin 500mg d 95 beats min probably caused by before disease Valsartan 80mg bid respiratory rate 16 Celecoxib presen breaths min Frequency of this rea
589. x Ein Aspekt unter mehreren analgesic and O Ausschlie lich anti inflammatory drugs CLX Kein Clin Rheumatol 2000 19 5 331 43 Review PMID 11055820 PubMed indexed for MEDLINE x Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 28 In Suche 13 und nicht in Suche 15 enthaltene Dokumente 2 Solomon DH Schneeweiss S Levin R Avorn J 65 Kein Relationship between COX 2 specific inhibitors and O Ein Aspekt unter mehreren hypertension x Ausschlie lich Hypertension 2004 Aug 44 2 140 5 Epub 2004 Jun 28 CLX Kein PMID 15226279 PubMed in process x Ein Aspekt unter mehreren O Ausschlie lich 7 Olin JL Chan A Lazarus DS Pulmonary edema and possible pneumonitis associated with celecoxib Ann Pharmacother 2004 Jun 38 6 1086 Epub 2004 Apr 30 No abstract available PMID 15122006 PubMed indexed for MEDLINE 22 Hada M 65 x Kein Report of two cases with pleural effusion and ascites that I Ein Aspekt unter mehreren responded dramatically to the combination of thalidomide O Ausschlie lich celecoxib irinotecan and CDDP infused in thoracic and CLX NKein abdominal cavities O Ein Aspekt unter mehreren Gan To Kagaku Ryoho 2004 Apr 31 4 613 7 Japanese K Ausschlie lich PMID 15114711 PubMed indexed for MEDLINE 24 Zeng X Ye Z Yang W Liu J Zhang X Zhou X Zhou S 65 X Kein Clinica
590. xib would have resulted in greater efficacy 112 147 Rao et al Cancer Res 2002 Preclinical study Inducible isoforms of nitric oxide synthase iNOS and COX 2 are overexpressed in colon tumors of humans as well as in colon tumors that develop in rats after administration of the carcinogen Azoxymethane To assess the potential chemopreventive properties of highly selective iNOS inhibitors SC 51 and less selective Aminoguanidine administered individually and in combination with Celecoxib on the development of Azoxymethane induced colonic aberrant crypt foci 18 23 F344 rats per group l and 2 weeks after treament rats received s c Azoxy methane 15mg kg At week 17 all rats were sacrified Celecoxib 500ppm SC 51 30ppm Celecoxib 500ppm SC 51 100ppm Celecoxib 500ppm 0 10 30 or 100ppm of SC 51 Amino guanidine 1800ppm Sulindac 320ppm pos control e Azoxymethane induced colonic aberrant crypt foci formation Sign suppression with SC 51 100ppm and Aminoguanidine 1800ppm p lt 0 01 and p lt 0 001 respectively Sign suppression with low and high dose SC 51 Cele p lt 0 05 and p lt 0 001 e Crypt multiplicity Sign suppression with SC 51 100ppm and Aminoguanidine 1800ppm p lt 0 0001 Reduction with SC 51 Cele to 45 p lt 0 0001 e iNOS and COX 2 activity in clonoic mucosa Sign ind
591. y of Results of the Literature Research befindet sich eine Tabelle in der die nach Publikationstyp und datum geordneten Artikel aufgelistet und anhand ihrer wichtigsten Inhalte bersichtlich zusammengefasst wurden Diese Zusammenfassung der wichtigsten Aussagen jeder einzelnen Literaturstelle vereinfacht deren Bewertung erleichtert das Nachvollziehen von Zusammenh ngen und erm glicht ein schnelles Auffinden der jeweiligen Ver ffentlichung Die nachfolgend in Klammern angegebenen Referenznummern Ref Nr beziehen sich auf die in Anhang 3 bzw 4 aufgef hrten Literaturstellen aus dem Ergebnis der Literatursuche 2 1 Klinische Studien Im Ergebnis der Literaturrecherche betreffen 135 Ver ffentlichungen Studien In diesen Publikationen werden 22 pr klinische und 114 klinische Studien beschrieben Die Anzahl der Studien ist deshalb um Eins h her als die Zahl der Ver ffentlichungen da in der Ver ffentlichung mit Ref Nr 111 jeweils eine pr klinische und eine prospektive klinische Studie beschrieben wird Von den ver ffentlichten klinischen Studien k nnen 80 als prospektive und 34 als retrospektive Studien eingestuft werden Insgesamt wurde bei 45 dieser Publikationen erw hnt dass die durchgef hrte Studie in irgendeiner Weise von einem pharmazeutischen Unternehmer bezuschusst wurde Im weiteren Verlauf werden die Studien danach gegliedert ob diese einem K rpersystem zuordenbar sind oder nicht Die Zuordnung der Studien zu einem K rpers
592. y und Wood beschrieben Case Ref No 183 Es handelt sich hier eine 46 j hrige Patienten die an fortschreitend sich verschlimmernder Ersch pfung litt und einige Monate sp ter schwach rosafarbene Flecken an Rumpf und Armen aufwies die sich anfangs ohne Anschuppungen und symptomlos zeigten Eine Behandlung mit Hydroxychloroquin und intramuskul rem Triamcinolon konnte die Erytheme reduzieren Eine Biopsie der betroffenen Hautstellen zeigte vereinzelt intradermale Riesenzellen mit phagozytierten elastischen Fasern Ein Test auf antinukleare Antik rper war normal Der Hautzustand dieser Patientin wurde daraufhin erfolgreich mit Hydroxychloroquin und Celecoxib 200 mg pro Tag reguliert werden Von den Autoren wird in der Diskussion erw hnt dass bei dieser Erkrankung oft entz ndliche Prozesse mit einhergehen aber nicht das herausragende Merkmal darstellen Nach welchen Gesichtpunkten f r eine Therapie mit Celecoxib entschieden wurde geht aus der Ver ffentlichung 78 nicht erkennbar hervor Dennoch konnte diese u erst seltene Erkrankung neben Hydroxychloroquin mit Celecoxib erfolgreich behandelt werden 2 2 3 3 Erfolgreiche Behandlung von Patienten mit Aspirin induziertem Asthma mit Celecoxib Asthma kann auch durch pharmakologische Stimuli ausgel st werden Einer der Arzneistoffe der am h ufigsten damit in Verbindung gebrachten wird ist Aspirin Bei Exposition schon sehr geringer Arzneistoffmengen entwickeln die Betroffenen t
593. ypectomy patients a decision analysis Aliment Pharmacol Ther 2001 May 15 5 631 8 PMID 11328256 PubMed indexed for MEDLINE 50 181 Kerr RG Al Kawan RH Osteoarthritis A primary care approach for physicians in 2000 and beyond Saudi Med J 2001 May 22 5 403 6 Review PMID 11376380 PubMed indexed for MEDLINE 182 Jones DB COX 2 inhibitors Med J Aust 2001 Apr 2 174 7 368 author reply 368 9 No abstract available PMID 11346118 PubMed indexed for MEDLINE 183 Boyd AS King Jr LE Jr Middermal elastolysis in two patients with lupus erythematosus Am J Dermatopathol 2001 Apr 23 2 136 8 PMID 11285409 PubMed indexed for MEDLINE 184 Bonner GF Exacerbation of inflammatory bowel disease associated with use of celecoxib Am J Gastroenterol 2001 Apr 96 4 1306 8 No abstract available PMID 11316199 PubMed indexed for MEDLINE 185 Goldstein JL Correa P Zhao WW Burr AM Hubbard RC Verburg KM Geis GS Reduced incidence of gastroduodenal ulcers with celecoxib a novel cyclooxygenase 2 inhibitor compared to naproxen in patients with arthritis Am J Gastroenterol 2001 Apr 96 4 1019 27 PMID 11316141 PubMed indexed for MEDLINE 186 Tang C Shou M Rushmore TH Mei Q Sandhu P Woolf EJ Rose MJ Gelmann A Greenberg HE De Lepeleire I Van Hecken A De Schepper PJ Ebel DL Schwartz JI Rodrigues AD In vitro metabolism of celecoxib a cyclooxygenase 2 inhibitor by allelic variant fo
594. ypischerweise okulare und nasale Kongestion und akute oft schwere Anf lle von Atemwegsobstruktion Der genaue Mechanismus f r Aspirin induziertes Asthma ist unbekannt die meisten Hinweise sprechen gegen einen allergischen Mechanismus IgE Antik rper vermittelte Mechanismen sowie eine Beteiligung des Lipooxygenaseweges werden diskutiert Case Ref No 194 Eine 79 j hrige Patientin reagierte in der Vorgeschichte mit Asthma auf Aspirin und Naproxen sowie mit einem anaphylaktischen Schock auf die Gabe von Ketoprofen Sie kann als multimorbide eingestuft werden und tolerierte neben 11 weiteren Medikamenten und bestehenden Kontraindikationen eine t gliche Dosis Celecoxib 200 mg Hierbei ist erw hnenswert dass weder ein Aufflammen des bestehenden Morbus Crohn noch eine Verschlechterung der gastro sophagealen Refluxerkrankung nach der zus tzlichen Einnahme von Celecoxib auftrat In diesem Fall zeigte sich Celecoxib als wirksame und vertr gliche Alternative bei einer multimorbiden lteren Patientin mit Aspirin induziertem Asthma 2 2 3 4 Konzentration von Celecoxib in der Brustmilch Celecoxib kann als lipophile Substanz mit einem Verteilungskoeffizienten Octanol Wasser von 10 leichte biologische Membrane passieren Aufgrund seines Molekulargewichtes von 381 38 g mol kann Celecoxib wahrscheinlich die Poren eines Mammaepithels nicht passieren sondern gelangt durch Membrandiffusion in die Brustmilch Bei Ratten wurde eine B
595. ystem betreffend 9 der 20 Studien d h 45 00 welche diesem K rpersystem zugeordnet werden konnten betrachten im Besonderen die Gruppe der lteren Patienten 35 In einer retrospektiven Studie von Cho et al aus dem Jahr 2003 Ref Nr 15 wurde die jeweilige Auswirkung einer Behandlung mit Celecoxib oder Rofecoxib auf den Blutdruck untersucht Ziel war die Beeinflussung des Blutdrucks durch die beiden COX 2 Inhibitoren zu vergleichen Der Vergleich erfolgte anhand der mittleren Blutdruckwerte Uber einen Zeitraum von 90 Tagen Eine zusatzliche Auswertung der Daten von Patienten die 65 Jahre oder alter waren ergab dass Rofecoxib den systolischen Blutdruck signifikant um 7 37 mmHg erh hte und Celecoxib denselben nicht signifikant um 1 94 mmHg erniedrigte Zum Ausgangszeitpunkt bestand bei allen Patienten kein wesentlicher Unterschied der mittleren Blutdruckwerte In einer prospektiven offenen randomisierten Cross Over Studie untersuchten Schaefer et al Ref Nr 25 eine m gliche Arzneimittelwechselwirkung zwischen Celecoxib oder Rofecoxib mit Warfarin an 16 mannlichen Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 68 8 Jahren die bereits eine stabile Warfarin Therapie erhielten Hierzu wurde die INR ein zwei und drei Wochen nach Therapiebeginn mit den COX 2 Inhibitoren untersucht Bei 12 Teilnehmern zeigte sich eine klinisch signifikante Erh hung der INR um wenigstens 15 die vier der Patienten bei beiden COX 2 Inhibitoren au
596. ystem erfolgt wenn in den jeweiligen Studienzielen ein direkter und eindeutiger Bezug zu einem K rpersystem hergestellt werden kann Die Zuordnung erfolgt dann gem ICD 10 International Codex of Diseases Studien die keinem K rpersystem zugeordnet werden konnten werden separat als Non K rpersystem Studien aufgef hrt Dies betrifft v a Studien zur Evaluation von Behandlungskosten Behandlungsdauer mit der Anwendung von Celecoxib assoziierte Faktoren sowie Studien zur Pharmakokinetik Eine bersicht Art der jeweiligen klinischen Studien mit Angabe der betreffenden Literaturstelle des Bezugs zu 32 alteren Patienten und deren Einteilung befindet sich in Anhang 5 Einteilung der klinischen Studien aus dem Ergebnis der Literatursuche Insgesamt 88 der 114 klinischen Studien k nnen einem K rpersystem zugeordnet werden Die verbleibenden 26 Studien wurden anhand der Studienziele in f nf Rubriken gliedern Medikationskosten Anwendungsfaktoren Kinetikstudien Sonstige und Behandlungsdauer In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse bez glich der klinischen Studien zusammengefasst 135 Studien 114 Klinische Studien 22 Pr klinische Studien per 80 Prospektive Studien Studien Bezug geriatrisches K rpersystem Anzahl der Studien Patienienkollekiy gesamt 88 gesamt 29 XIII Muskel Skelett System und Bindegewebe 33 7 21 21 IX _Kreislaufsystem 20 9 45 00 XI Verdauungssyste
597. z et al st tzen ihre Diagnose einer NSAID induzierte akute interstitiellen Nephritis auf hierf r charakteristische Befunde wie l nger andauernde Einnahme der Substanz vor Entwicklung der Symptomatik Fehlen von Rash Fieber oder eines Lymphozyten reichen interstitiellen Infiltrates mit nur vereinzelten Eosinophilen und die Aufl sung der Niereninsuffizienz nach Absetzten von Celecoxib Die genannten Charakteristika entnehmen die Autoren einer Arbeit aus dem Jahr 1987 von Pirani et al In dieser Arbeit wurden klinische und pathologische Befunde einer NSAID assoziierten akuten interstitiellen Nephritis verglichen mit denen einer akuten interstitiellen Nephritis nach Behandlung mit B Lactamantibiotika Streng genommen d rfen die in dieser Arbeit gefundenen Charakteristika nur als Unterscheidungskriterium zu einer Lactamantibiotika assoziierten akuten interstitiellen Nephritis dienen Case Ref Nr 117 In diesem Fall einer 73 j hrigen Patientin bestand bereits Diabetes mellitus Typ 2 sowie Bluthochdruck wodurch eine eindeutige Ursache f r diese akute interstitielle Nephritis nur schwer festgelegt werden kann Der zeitliche Zusammenhang einer regelm igen Einnahme von Celecoxib 4 Wochen vor dem Auftreten der beschriebenen Symptomatik deutet darauf hin dass die bestehenden Erkrankungen der Patientin das Risiko f r akutes Nierenversagen durch die Einnahme eines potentiell nephrotoxischen Arzneimittels erh hten und zu einer interstitiell

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