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1. Biometrie insb Statistik J 19 f r die Informatik RA a Mata tots ACA aE paa da ee A A 4 URS AAA AAA A Pear ke cages eta pete ee Band hate a eal ee NR lila aia Ds a o a ae ELT A a ets TS A ie o ie ENT at jetta tada Ta tato AAA TEE et ee Det a A O A A A A A A A A E A en nu A A td A pd HORA AREA ACA AAA ii E rails fade AAA AE aa el gp A CCA E EEN di AA o o all al A A O A Bel a Me a Bei IC A le A A ee ee ede a ee a N a a a a a a a a a dt ig DL i i Be a A A A A A A A AAA AA ARRIETA ee AAA A AAA A A A a Abb 1 Uberschneidung der Aufgabengebiete von Biometrie und Informatik Der Biometriker ist hier gefordert Stellung zu nehmen und die methodischen M glichkeiten und Grenzen statistischer Verfahren aufzuzeigen Er darf sich in seiner Arbeit allerdings nicht nur auf die klassischen biometrischen Arbeitsgebiete beschr nken etwa auf Planung Durchf hrung und Auswer tung randomisierter Studien Er sollte beispielsweise auch bei der Auswertung von im Routinebetrieb einer Klinik gewonne nen Daten und vor allem bei der Planung der Erhebung dieser Daten mitwirken Gerade bei rechnergest tzten Informations systemen ergeben sich hier wichtige Aufgaben f r den Biome triker Biometrie und moderne Informationstechnologie Auf dem 33 Biometrischen Kolloquium der Deutschen Region der Internationalen Biometrischen Gesellschaft wurde von den Autoren eine Sitzung organisi
2. accessed by sending two 8 bit addresses X and Y coordinates via two adjacent 8 bit parallel output ports The gray level found at the corresponding pixel is returned at an 8 bit parallel input port The bytes representing the gray level of the tested pixels are stored in the main microcomputer memory in an order appropriate for subsequent data analysis The currently tested pixel appears white during digitization which facilitates debugging Macroscopic objects to be studied are placed on a translu cent screen illuminated from below Thus the camera records a dark image on a bright background The scale can be cali brated by placing a transparent graded ruler on the screen and adjusting the camera distance so that the size of the image corresponds with the desired scale on the monitor screen For area and disitance calculations it has to be taken into account that the pixels are not square so that scales are different in x and y directions Microscopic objects are studied using a non inverted light microscope Zeiss Standard Oberkochen FRG Since most cells have too low an absorbance cutoff or interference band pass filters Schott amp Gen Mainz FRG can be placed in the light beam which select wavelength bands at which the organ isms absorb maximally Alternatively dark field irradiation can be used and the image electronically inverted In each case uniform background irradiation is an important prerequisite since the algorithm
3. COMPUTERANWENDUNGEN COMPUTER APPLICATIONS EDV in Medizin und Biologie 18 2 3 33 36 ISSN 0300 8282 Verlag Eugen Ulmer GmbH amp Co Stuttgart Gustav Fischer Verlag KG Stuttgart Automatic area calculation by microcomputer controlled video analysis D P H der Zusammenfassung Es wird ein kostengiinstiges mikrocomputer gesteuertes Bild verarbeitungssystem beschrieben das automatisch die Fl che von makroskopischen oder mikroskopischen Objekten bestimmt Das Bild des Objektes wird von einer Videocamera erfa t sequentiell digitalisiert und im Computermemory gespei chert Die Software ist in Assemblersprache geschrieben und erlaubt neben der Fl chenberechnung auch die Bestimmung des Durchmessers an einer beliebigen Stelle des Objektes und die Berechnung des Fl chenschwerpunktes Biologische Applika tionen sind u a Blattfl chenbestimmung Berechnung von Zellgr en sowie Querschnittanalysen Summary A low cost microcomputer controlled image analysis system is described which automatically detects the area of macroscopic or microscopic objects The image of the object is recorded by a video camera digitized sequentially and stored in the computer memory The software is written in assembler language and allows to calculate the area of the object diameters at any chosen position and the center of gravity Biological applica tions are leaf area detection cell size determination or cross section analysis 1
4. Verwaltung und Auswertung der Daten sowie zur Erstellung von Graphiken sein Um die in ihrer Struktur sehr unterschiedlichen Aufgaben in den Teilbereichen Datenerfassung verwaltung und auswer tung klar voneinander trennen zu K nnen empfiehlt es sich das Gesamtsystem in diese drei Moduln aufzuteilen die jedoch untereinander kommunizieren m ssen HAWKINS und SINGER 1986 sagen dazu We discovered from the survey that these three com ponents are separate both logically and operationally that is each one could be performed on an entirely different class of computer if one desired to do so Im folgenden soll kurz aufgezeigt werden wie die Realisa tion dieser drei Moduln innerhalb des RUTTAC Registry for Urinary Tract Tumors Aachen erfolgte ohne dabei den Anspruch auf vollstandige Behandlung der zugrundeliegenden Problematik zu erheben 5 1 Die Datenerfassung Zur Zeit werden Patientendaten welche in klinischen Regi stern abgelegt werden sollen blicherweise auf Erhebungsbo gen eingetragen und ber eine Schnittstelle zur Datenbank erfa t Voraussetzung daf r ist da auf einer konzeptuellen Ebene in enger Zusammenarbeit mit den Klinikern alle inhalt lich relevanten Merkmale erfa t wurden Die Vollst ndigkeit sollte sich dabei an den mit diesen Daten zu beantwortenden Fragen orientieren so da sichergestellt ist da nur Daten zu solchen Merkmalen erfa t werden welche f r sp tere statisti sche Auswert
5. t sich der Stichpro benumfang neu zu rekrutierender Patienten drastisch verrin gern ohne gleichzeitig die errechnete Aussagesicherheit der geplanten Tests abzusenken Verbunden damit ist zwangsl u fig eine Verk rzung der Studiendauer da der prospektive Studienarm nur die mit der Pr ftherapie behandelten Patien ten betrifft Dies wiederum bedingt eine schnellere Verf gbar keit und somit eine gr ere Aktualit t der Studienergebnisse Auf der anderen Seite werden aber auch ethische Gesichts punkte f r die Verwendung historischer Kontrollen angef hrt Es wird argumentiert da sich der Arzt nicht von seiner ethischen Verantwortung dem Patienten gegen ber befreien lassen d rfe ja sogar verpflichtet sei diejenige Behandlung vorzunehmen die im konkreten Fall nach seiner Einsch tzung das geringste Risiko in sich birgt und gr ten Nutzen ver spricht HELLMANN 1979 Die Randomisation bringe dage gen ein willk rliches Element in das Behandlungsprozedere sel deshalb methodisch f r den Arzt schwer verst ndlich und trage zu einer verringerten Teilnahmebereitschaft sowohl der rzte wie der Patienten bei GEHAN amp FREIREICH 1974 Die ausschlie liche Behandlung mit der Pr ftherapie welche zu Studienbeginn nahezu immer einen Vertrauensvorschub genie e und deshalb pr feriert werde und der anschlie ende Vergleich gegen eine historische Kontrolle komme dem ethi schen Empfinden der rzte mehr entgegen als die randomi sie
6. 14 64 0 000043 15 42 16 73 14 79 0 000042 15 47 16 78 14 96 0 000041 15 51 16 82 15 14 0 000040 15 56 16 87 15 16 0 000039 15 61 16 92 15 17 0 000038 15 66 16 97 15 19 0 000037 15 71 17 02 15 21 0 000036 15 76 17 07 15 23 0 000035 15 81 17 12 15 25 0 000034 15 87 17 18 15 27 0 000033 15 92 17 24 15 29 0 000032 15 98 17 30 15 31 0 000031 16 04 17 36 15 34 0 000030 16 10 17 42 15 36 0 000029 16 17 17 48 15 38 0 000028 16 23 17 55 15 40 0 000027 16 30 17 62 15 42 0 000026 16 37 17 69 15 44 0 000025 16 45 17 76 15 47 0 000024 16 53 17 84 15 49 0 000023 16 61 17 92 15 51 0 000022 16 69 18 01 15 53 0 000021 16 78 18 10 15 56 0 000020 16 87 18 19 15 58 0 000019 16 97 18 29 15 61 0 000018 17 07 18 39 15 63 0 000017 17 18 18 50 15 66 0 000016 17 30 18 61 15 68 0 000015 17 42 18 74 15 71 0 000014 17 55 18 87 15 73 0 000013 17 69 19 01 15 76 0 000012 17 84 19 16 15 78 0 000011 18 01 19 33 KOHNEN LOT2 BuscH A table of one and two tailed fourfold chisquare limits 53 tional level ax a r 1 for each of the r 1 simultaneous each fourfold y component comparisons j Comparing YES NO improvement from a pretreatment h Comparing r treatments including control pairwise in a r x observation to a posttreatment observation in two samples 2 YES NO improvement table using the adjusted level a of patients treatment control cf Buck 1975 the re WR with R rx r 1 2 for each of the R simultaneous sulting fourfold table is to be e
7. 4 114 4 057 4 053 4 017 4 007 3 991 3 989 3 968 3 936 3 891 3 852 3 829 3 800 3 758 3 749 3 724 3 639 3 591 3 481 3 408 3 251 2 835 56 4 659 4 562 4 478 4 452 4 412 4 370 4 358 4 355 4 325 4 289 4 259 4 252 4 218 4 194 4 173 4 171 4 147 4 142 4 122 4 109 4 052 4 048 4 012 4 002 3 986 3 984 3 963 3 931 3 887 3 847 3 024 3 795 3 734 3 745 3 720 3 634 3 587 3 477 3 405 3 247 2 833 60 4 646 4 550 4 466 4 441 4 400 4 358 4 347 4 314 4 278 4 249 4 241 4 208 4 184 4 163 4 161 4 137 4 132 4 112 4 099 4 042 4 038 4 003 3 992 3 977 3 975 3 954 3 922 3 578 3 839 3 815 3 787 3 746 3 737 3 712 3 027 3 580 3 470 3 399 3 242 2 829 65 4 633 4 538 4 454 4 429 4 388 4 346 4 336 4 332 4 303 4 267 4 238 4 230 4 197 4 173 4 153 4 150 4 127 4 121 4 102 4 088 4 032 4 028 3 992 3 982 3 968 3 965 3 944 3 913 3 868 3 830 3 806 3 778 3 737 3 729 3 704 3 619 3 573 3 463 3 392 3 235 2 824 70 4 621 4 527 4 443 4 419 4 378 4 336 4 326 4 322 4 293 4 257 4 228 4 220 4 188 4 163 4 144 4 141 4 118 4 112 4 093 4 080 4 024 4 019 3 984 3 974 3 960 3 957 3 935 3 904 3 860 3 822 3 798 3 771 3 729 3 722 3 696 3 612 3 566 3 456 3 386 3 230 2 821 75 4 611 4 517 4 434 4 410 4 369 4 327 4 317 4 313 4 285 4 248 4 220 4 212
8. 4 180 4 155 4 136 4 132 4 110 4 104 4 085 4 072 4 017 4 012 3 976 3 966 3 953 3 949 3 928 3 897 3 854 3 816 3 792 3 765 3 723 3 716 3 690 3 606 3 561 3 451 3 382 3 226 2 817 80 4 603 4 509 4 426 4 402 4 361 4 320 4 309 4 305 4 277 4 241 4 212 4 205 4 173 4 148 4 129 4 125 4 103 4 097 4 078 4 065 4 010 4 005 3 970 3 960 3 947 3 943 3 922 3 891 3 848 3 810 3 786 3 759 3 717 3 711 3 685 3 600 3 556 3 377 3 222 2 814 Freiheitsgrad Zerlegung 10 43 2 os 13 LA oh hd On bd da ti EH ah ba Lo a LA bd E Lu Li E i Sh OA ba Er BI dE wi La bo oh bo amp bo bd Lu Ea La ba La bo bo ha Le tad LE lo bd bd ba bo bo bo le Tafel 2 6 Niveau Alpha 90 4 588 4 495 4 413 4 389 4 348 4 307 4 297 4 292 4 265 4 229 4 200 4 192 4 16 4 136 4 118 4 114 4 092 4 085 4 067 4 054 4 000 3 994 3 959 3 949 3 937 3 933 3 911 3 881 3 837 3 801 3 776 3 750 3 707 3 702 3 676 3 592 3 547 3 438 3 370 3 215 2 810 0 05 100 120 4 577 4 484 4 402 4 379 4 338 4 560 4 468 4 386 4 363 4 322 4 296 4 287 4 282 4 256 4 219 4 281 4 272 4 267 4 241 4 204 4 191 4 183 4 152 4 127 4 109 4 176 4 168 4 138 4 113 4 096 4 104 4 083 4 076 4 058 4 045 4 090 4 069 4 062 4 044 4 032 3 991 3 986 3 950 3 941 3 929 3 978 3 973 3 937 3 928 3 917 3
9. Deshalb wird sich der Aufwand f r die Erstentwicklung nicht wesentlich erh hen Andererseits wird der Aufwand f r Wartungen sogar stark zur ckgehen Denn erstens enthalten die freigegebenen Ver PASSING Was bedeuten Software Qualit tssicherung und Validierung f r den Biometriker 87 s onen dank der systematischen Entwicklung und der projekt begleitenden Pr fungen weniger Fehler so da weniger Anl sse f r eine Wartung bestehen Zweitens entfallen viele nachtr gliche nderungsw nsche wenn der Leistungsumfang am Anfang klar definiert wird Schlie lich verzichten Anwen der wegen der formalen Handhabung von Wartungen auf unn tige Extras die sie sonst vielleicht gefordert h tten Diese Argumente erscheinen uns berzeugend Eigene Erfahrungen haben wir aber bisher noch nicht 4 Validierung von Software Software zu validieren bedeutet evident zu machen und zu dokumentieren da sie tats chlich tut was sie tun soll 11 Eine Validierung soll also zwei Fragen beantworten Was soll die Software tun Tut die Software das tats chlich Bei einer Validierung m ssen Dokumente erstellt werden aus denen sich sp ter ersehen l t wie diese Fragen beantwortet wurden Im Gegensatz zur Qualit tssicherung ist Validierung eine retrospektive T tigkeit und verursacht deshalb zus tzlichen Aufwand Validierung setzt Qualit tssicherung nicht notwen digerweise voraus wir werden jedoch sehen da vorherige Qualit
10. EDV in Medizin und Biologie 18 2 3 55 60 ISSN 0300 8282 ACKERMANN Verteilungsfreie Cluster Analyse 55 Verlag Eugen Ulmer GmbH amp Co Stuttgart Gustav Fischer Verlag KG Stuttgart Verteilungsfreie Cluster Analyse mit statistisch aquivalenten Blocken H Ackermann Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit befa t sich mit der Frage einer mehrdi mensionalen nichiparametrischen Cluster Analyse und beschreibt die Grundlagen fiir eine Definition von nichtparame trischen Cluster Bereichen die sich aus Methoden der Kon struktion von skalierungsinvarianten multivariaten Toleranz und Diskriminanzbereichen ableiten Das Verfahren verwendet auf der Grundlage des GOWERschen hnlichkeitskoeffizienten Sg und einer bin ren MAHALANOBIS Distanz eine adaptive Modifikation von LinGs k Clusterung zur sequentiellen Umordnung einer gegebenen St tzstellenmenge Summary The present paper concerns the problem of multidimensional non parametric cluster analysis and describes the principles to define non parametric cluster regions derived from methods to construct scale independent multivariate tolerance and dis criminant regions Based on GOWER s coefficient of similarity and on a binary MAHALANOBIS distance the method descri bed in this paper uses an adaptive modification of LING s k cluster for a sequential reordering of a given set of observations 0 Einleitung Die Cluster Analyse befa t sich mit dem Prob
11. LIENERT 1979 Bivariate sign tests sensitive to homo and heteropoetic treatment effects Biom J 21 755 761 KRAUTH J amp G A LIENERT Die Konfigurationsfrequenzanalyse und ihre Anwendung in Psychologie und Medizin Freiburg Alber 1973 KR GER H P W LEHMACHER amp K D WALL The Fourfold Table up to N 80 Die Vierfeldertafel bis N 80 Stuttgart Fischer 1981 LIENERT G A Verteilungsfreie Methoden in der Biostatistik Band 2 Meisenheim Hain 1978 LIENERT G A O LUDWIG amp K ROCKENFELLER 1982 Tables of the critical values for simutaneous and sequential Bonferroni z tests Biom J 24 239 255 LIENERT G A amp P NETTER 1984 Katecholaminreaktionen bei m nnlichen und weiblichen Hyper und Normotonikern Phsychol Beitr 26 1 22 LEHMACHER W 1981 A more powerful simultaneous test proce dure in configural frequency analysis Biom J 23 429 436 MILLER R G Simultaneous statistical inference New York Mac GrawHill 1981 Open R E amp J O Evans 1974 Algorithm AS 70 Applied Statistics 23 96 97 Date of receipt February 13th 1987 The authors addresses PD Dr Ralf Kohnen Universit t Hamburg Fachbereich Medizin Abteilung fir Medizinische Psychologie Martinistr 20 D 2000 Hamburg 20 Helmuth Busch Regina Lotz Max Planck Institut f r physiologische und klinische For schung W G Kerckhoff Institut Arbeitsgruppe Statistik Parkstr 1 D 6350 Bad Nauheim
12. Pharmakologie Toxikologie Klinische Forschung Jedem Bereich entspricht ein Aufgabengebiet Aufgabe der Pharmazeutischen Chemie ist die chemische Synthese neuer Wirkstoffe f r Arzneimittel In der Pharmakologie wird anschlie end die biologische Wirksamkeit der synthetisierten Substanzen gepr ft Dies geschieht zun chst nach einem gro ben Untersuchungsraster Screening Nachdem hierdurch Hinweise ber die Wirkungsschwerpunkte gewonnen wurden wird in der Allgemeinen und Speziellen Pharmakologie das Wissen ber Art und St rke der Wirkungen verbreitert und vertieft Anders als in der Pharmakologie wo die erw nschten Wirkungen Ziel der Forschung sind ist es die Aufgabe der Toxikologie zu untersuchen ob und welche Nebenwirkungen eine Substanz besitzt Die Toxikologie soll die Unbedenklich keit und Vertr glichkeit von Arzneimitteln soweit dies im Tierversuch m glich ist abkl ren Die Erprobung des neuen Wirkstoffes am Menschen ist Aufgabe der Klinischen Forschung In den Phasen I IV der klinischen Pr fungen werden beginnend mit sehr niedrigen Dosen an gesunden Freiwilligen bis zu gro angelegten Stu dien an Kranken mit therapeutischen Dosen und begleitenden Untersuchungen nach der Zulassung Wirkungen und Neben wirkungen des Arzneimittels am Menschen erforscht F r eine ausf hrlichere Darstellung sei z B auf 15 verwiesen Ein Aufgabenbereich im Rahmen der Forschung und Ent wicklung neuer Ar
13. berichtet F r die Betreuung von Rechnersystemen einschlie lich Anwendungssystemen z B LIMS Systemen sind Spezial kenntnisse n tig die meist in Kursen vermittelt werden Bei den heutigen nspr chen der Benutzer an Betreuung und Komfort kann Systembetreuung nicht mehr nebenbei miter ledigt werden blicherweise wird eigens dazu ausgebildetes Personal eingesetzt Ob dieses Personal organisatorisch der Biometrie unterstellt ist oder nicht ist im Grunde unerheb lich Es mu aber gew hrleistet sein da die Arbeit in enger Kooperation geschieht und die Vorgaben der Biometrie ber cksichtigt werden Insgesamt kann man wohl festhalten Soweit bestimmte DV technische Aufgaben im Pharmafor schungsbereich nicht von der Biometrie selbst bernommen werden mu gew hrleistet sein da die Biometrie ihre Anforderungen als wichtiger Systemnutzer einbringen und durchsetzen kann Werden DV technische Aufgaben von der Biometrie selbst bernommen so mu dies professionell geschehen d h die notwendige Qualifikation z B f r Datendesign oder Soft ware Engineering mu erworben bzw erweitert werden Es wurde versucht die Funktionen der Biometrie innerhalb der Pharmaforschung unter dem Gesichtspunkt der Informa tionsproduktion zu sehen Dabei zeigte es sich da die Bio metrie dort einen zentralen Platz einnimmt Was dies f r Konsequenzen f r ihre Stellung im Unternehmen haben wird dar ber kann man derzeit n
14. chter M tter T33 f r T chter V ter T32 f r S hne M tter T23 Als Beispiel f r bilineare Verwandte seien die 4 Vollgeschwister Kombinationen angef hrt 2 9 533 133 4 T33 g d 22 122 14 T22 8 832 y T32 032 d Y 523 y T23 023 Tabelle 1 Ubergangswahrscheinlichkeiten insgesamt Pro Verwandte ban den XX Vater T22 Miitter T23 Briider 12 1224 1 2 022 Schwestern 1 2 T23 1 2 023 xo GV M 1 2 1224 1 2 022 GM M 1 2 T234 1 2 023 GV V 022 GM V 023 Onkel M 14 1224 3 4 022 Tante M 34 T23 1 4 023 Onkel V 022 Tante V 023 Vater T32 M tter T33 Br der T32 1 2 032 Schwestern 1 2 T33 1 2 133 XX GV M T32 1 2 032 GM M 1 2 T33 1 2 033 GV V 032 GM V T33 Onkel M T32 3 4 032 Tante M 3 4 T33 1 4 033 Onkel V T32 1 2 032 Tante V 1 2 T33 1 2 033 GV M Gro v ter m tterlicherseits GM V Gro m tter v terlicherseits X Matrizen Um X xj zu erhalten erfolgt in den d d und d Kombi nationen eine reihenweise Multiplikation mit dem Vektor VQ2 p q in den 3 und 2 2 Kombinationen mit dem Vektor VO3 p 2pq q So resultieren im linken oberen Quadranten X22 oben rechts X23 unten links X32 und unten rechts X33 unterschiedliche Zusammensetzungen EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 2pg q 2 2 pq 2pq q Penetranzen Unter Penetranz versteht man die relative Manifestations h ufigkeit eines Genotyps welche von der Genotypenfre quenz unabh ngig ist Nach EMERY 1976 und
15. ming of the cells in culture the digitization is performed on a snapshot taken in a 40 ms period Another disadvantage of the manual count is the larger error at low and high densities due to minimal counts in the microscope image or a too crowded image Using the repetition option of the automatic system a high degree of statistical significance can be achieved The comparison of the cell densities measured by the auto matic system with the absorbance of the sample shows a close resemblance during growth of the culture data not shown The disadvantage of the spectrophotometric method is how ever that it is limited to low absorptions up to an extinction of about 0 5 Above this value scattering and multiple absorption causes distortions Another problem is obvious in figure 5 The spectrophotometer cannot distinguish between the counted organisms and any debris or contaminations because it detects both absorbance and scattering as a signal The culture in this comparison was contaminated by bacteria which took over in growth at about the fifth day after inoculation while the cell number of the flagellates remained constant and eventually even declined The values measured by the spec trophotometer increased due to the scatter component while the automatic system faithfully recorded the cell densities of the Euglena culture because the lower threshold for organism size discriminated them from the smaller bacteria Fig 4 Cell numbers of
16. mu deshalb eine geeignete Vorgehensweise daf r festlegen Dar ber hinaus m ssen Ausl sung und Durchf h rung von Wartungen formalisiert werden An dieser Stelle sei darauf hingewiesen da weder Quali t tssicherung noch eine Validierung verhindern k nnen da Software falsch angewandt wird und deshalb falsche Ergeb nisse liefert Dieses Risiko l t sich nur durch gute Benutzer handb cher oder durch Schulung der Benutzer gering halten 5 Konsequenzen f r den Biometriker In der Biometrie und in vielen anderen Naturwissenschaften sind Qualit tssicherung und Validierung von Software bis heute nicht verbreitet Man ist sich der Problematik oftmals gar nicht bewu t Insofern ist die Situation heute hnlich w e zur Zeit der ersten Statistikprogramme als man manche numerischen Probleme bei der Programmierung einfach nicht gesehen hat Dadurch da FDA Validierungen fordert werden die Bio metriker mit der Thematik konfrontiert Es ist anzunehmen da andere Beh rden folgen werden Bei sicherheitsrelevan ter Software z B in Kernkraftwerken wird Qualit tssiche rung seit l ngerem praktiziert F r kommerzielle Software beginnt man damit es wird aber vor allem sehr viel davon geredet Qualit tssicherung und Validierung erfordern offenbar einen Formalismus der manchem Biometriker gewi nicht fernliegt w hrend er andere erschrecken mag Bei kleinen Programmen oder bei Ad hoc Programmen reduziert sich der Formalism
17. ties Problematik Wenn eine bestimmte Eigenschaft durch nur einen Schwellen wert in 2 Klassen manifest oder unauff llig unterteilt werden kann ist nach JAMES 1971 REICH JAMES und MORRIS 1972 eine Diskrimination zwischen oligenem und polygenem Erbmodus nicht m glich wenn Verwandte 1 Gra des analysiert werden Eigene Versuche zus tzliche Kriterien z B Geschlechts unterschiede bei Probanden und deren Verwandten zur Erzielung unimodaler Optimierung in die Suchalgorithmen einzubeziehen scheiterten So wurde es notwendig uni und bilineare Verwandte 2 Grades in die Programme aufzu nehmen Genetische Modelle 1 Gonosomes Modell In einer Arbeit ber stochastische Matrizen publizierten Li und SACKs 1954 bergangswahrscheinlichkeiten aus denen hervorgeht wie gro der Anteil der zu erwartenden Verwand ten von bestimmten Probanden Genotypen G in einer Popu lation ist Es wurden sowohl autosome als auch gonosome Verh ltnisse ber cksichtigt Probanden als auch Verwandte k nnen sowohl homogam Chromosomen XX beim Menschen und bei den S ugetieren das weibliche Geschlecht als auch heterogam Chromosom XO m nnliches Geschlecht veranlagt sein XX Individuen erm glichen 3 Genotypen AA Aa aa XO Individuen nur 2 A a wenn diallele Bedingungen vorliegen F r die vier Kombinationen des gonosomalen Probanden Verwandten Modells gelten die folgenden Matrizen der ITO bergangswahrscheinlich
18. wenn Tip gt c a r mit geeigneten Schranken c a K c a 1 Wenn zum ersten Mal Tip lt c a r gilt endet die Prozedur dort und die verbleibenden Hypothesen Hj Hi werden nicht abge lehnt Die Prozedur h lt das multiple Niveau a vgl SONNEMANN 1982 ein wenn die Wahrscheinlichkeit p f r mindestens einen Fehler 1 Art durch a beschr nkt bleibt bei beliebigen Werten der Parameter W Uy Entsprechend ihren verschiedenen Werten k nnen Uy in disjunkte Bl cke untereinander gleicher Werte zusammen gefa t werden B B seien die Mengen der zugeh rigen Stichprobenindizes die den nicht trivialen Bl cken d h vom Umfang gt 1 entsprechen Ein Fehler 1 Art kann nur auftre ten wenn mindestens ein solcher Block existiert Hat der Ate Block den Umfang k so ist die Anzahl der wahren Einzelnull b hypothesen durch 5 gegeben W max T sei die stu f LED dentisierte Spannweite zum Block Nr und g a k k v die obere a Schranke fiir max W Ein Fehler 1 Art tritt nur auf wenn die wahre Hypo these Hip mit dem h chsten Wert Typ abgelehnt wird EDV in Medizin und Biologie 2 41987 46 RoYEn Eine versch rfte Holm Prozedur zum Vergleich aller Mittelwertpaare Bezeichnet D k r f r irgendeinen md r X die Menge a m glichen sfatlegungent k Kp f r welche y Ke lt x und zwangslaufig kv k gilt so erkennt man fal nun dab die sequen ablehnen
19. 0 00042 11 15 12 44 0 000072 14 45 0 00041 11 20 12 49 0 000071 14 48 EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 responders neglecting non responders as in association configural frequency analysis LIENERT amp NETTER 1984 BAUER et al 1986 Asymptotic testing against interassociations of R rx r 1 2 pairs of r binary variables using the unconventional level a a R for each one of the R simultaneous fourfold tests This procedure is equivalent to testing against signifi cance of 2 way marginals in r way contingency cubes see LIENERT 1978 Chap 17 Comparing r 1 treatments with 1 control within a r x 2 YES NO improvement table pairwise using the unconven ChiQ Alpha ChiQ ChiQ P 2 P 1 P 2 12 53 0 000070 14 50 15 81 12 58 0 000069 14 53 15 84 12 63 0 000068 14 56 15 87 12 68 0 000067 14 58 15 89 12 73 0 000066 14 61 15 92 12 78 0 000065 14 64 15 95 12 84 0 000064 14 67 15 98 12 89 0 000063 14 70 16 01 12 95 0 000062 14 73 16 04 13 01 0 000061 14 76 16 07 13 07 0 000060 14 79 16 10 13 13 0 000059 14 82 16 13 13 20 0 000058 14 86 16 17 13 27 0 000057 14 89 16 20 13 34 0 000056 14 92 16 23 13 41 0 000055 14 96 16 27 13 49 0 000054 14 99 16 30 13 57 0 000053 15 03 16 34 13 65 0 000052 15 06 16 37 13 74 0 000051 15 10 16 41 13 83 0 000050 15 14 16 45 13 93 0 000049 15 17 16 49 14 03 0 000048 15 21 16 53 14 14 0 000047 15 25 16 57 14 25 0 000046 15 29 16 61 14 37 0 000045 15 34 16 65 14 50 0 000044 15 38 16 69
20. 1 zuweist Als e ME Methode zur Serene einer Anfangspartition k nnte um dem nichtpara metrischen Charakter des Verfahrens gerecht zu werden auch SPATHS L Clusterung SPATH 1976 Anwendung finden worauf aber hier nicht weiter eingegangen werden soll Zum Abschlu des O ten Schrittes werden jetzt nach Vorgabe einer Uberdeckung n n m 1 2 M initiale Cluster Bereiche Cl m 1 2 M erzeugt die sich durch Anwendung der Diskriminanzbereiche aus ACKERMANN 1986a auf die Mengen m 1 2 M ergeben Diese Mengen Cl sind per definitionem m glichst disjunkt und beruhen auf der O ten Ann herung an eine m glichst homogene Klassifikation der n gegebenen Objekte Diese Situation erinnert an das Klassifikationsverfahren von DAT TOLA 1969 der nichtdisjunkte Gruppierungen von Objekt mengen erzeugt bei der jedes Objekt von seiner zugeh rigen Klasse h chstens eine gegebene Distanz d besitzt DATTOLA ordnet alle Objekte die in Schnittmengen liegen allen Ober mengen zu die als Teilmengen des R verstanden werden was mit den folgenden Zuordnungsregeln des vorgestellten Verfahrens vermieden werden soll Untypisch entfernte Objekte werden bei DATTOLA als unklassifizierbar angese hen wie dies bei nichtexhaustiver Interpretation der Cluster Bereiche gleicherma en der Fall ist diese Dev fiir k gt 0 vgl weiter unten in der Menge C c R enthalten Zur Definition der Austauschschritte wird
21. 3 2 Mo 6 Mo 4 2 6 4 za la 8222 14 gilt nach Formel 4 10 8 212 2 6 61616 1 14 ee ds de 24 313202 2121213131414 EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 In dieser Summe sind tiber 1000 Tafeln enthalten Das Maxi mum und Minimum unter diesen Summanden wird bei den Tafeln 2100 3 0201 3 Max 2010 3 Min 0021 3 2101 4 4000 4 2011 4 4000 4 o 8222 14 8222 14 angenommen Man erkennt leicht da die Extremwerte auch mit anderen Anordnungen erreicht werden jedoch nicht mit anderen Werten Literatur GAIL MANTEL Counting the Number of rxc Contingency Tables with fixed Margins Journal of the American Statistical Associa tion Vol 72 360 Eingegangen am 28 Januar 1987 Anschrift des Verfassers H Hochadel do BASF AG Abil ZLIN Bau Z 35 D 6700 Ludwigshafen Rh EDV in Medizin und Biologie 18 2 3 45 49 ISSN 0300 8282 Royen Eine versch rfte Holm Prozedur zum Vergleich aller Mittelwertpaare 45 Verlag Eugen Ulmer GmbH amp Co Stuttgart Gustav Fischer Verlag KG Stuttgart Eine verscharfte Holm Prozedur zum Vergleich aller Mittelwertpaare Th Royen Zusammenfassung Es wird eine multiple sequentiell ablehnende Testprozedur zum Vergleich aller Paare aus k Mittelwerten in einer Varianzana lyse vorgeschlagen Diese Prozedur ist gleichm ig sch rfer im Sinne von POPPER SHAFFER 1986 als die Anwendung der von POPPER SHAFFER gegebenen allgemeinen modifizierten Bon f
22. 5 103 4 959 4 847 522 4 686 4 574 4 530 4 492 4 430 4 381 4 360 522 4 308 4 294 4 268 4 257 4 237 4 219 4 197 52 6 479 5 832 5 444 5 186 5 002 4 865 4 758 52 4603 4 496 4 454 4418 4 358 4311 4 291 52 4 242 4 228 4 204 4 193 4 174 4 157 4 136 432 6541 5 878 5 479 5 214 5 025 4 884 4 774 432 4615 4505 4 462 4 425 4 364 4 315 4 295 432 424 4 230 4205 4 194 4 174 4 157 4 135 333 6479 5 823 5 429 5 166 4 979 4 839 4 731 333 4573 4464 4 422 4 385 4 324 4 276 4 256 333 4 206 4 192 4 167 4 156 4 137 4 120 4 098 4222 6 449 5 797 5 406 5 146 4 960 4 821 4 714 4222 4557 4 450 4408 4 371 4 311 4 263 4 243 4222 4 194 4 180 4 155 4 145 4 125 4 108 4 087 5 6 287 5 673 5 305 5 060 4 886 4 756 4 654 5 4508 4 407 4 367 4 333 4 277 4 232 4 213 5 4 166 4 153 4 130 4 120 4 102 4 086 4 066 43 6 365 5 730 5 349 5 096 4 916 4 781 4 676 43 4524 4 419 4 378 4 343 4 284 4 238 4 219 43 4 170 4 157 4 133 4 123 4 104 4 087 4 066 3322 6 384 5 739 5 352 5 004 4 911 4 774 4 667 3322 4513 4406 4364 4 328 4 269 4 222 4 202 3322 4 153 4 139 4115 4 104 4 085 4 068 4 047 422 6 260 5 639 5 266 5 018 4 841 4 709 4 607 422 4 458 4 356 4 316 4 281 4 224 4 179 4 160 422 4 113 4 100 4 077 4 066 4 048 4 032 4 011 332 6 187 5 573 5 204 4 960 4 785 4 655 4 554 332 4 407 4 306 4 267 4 232 4 176 4 132 4 113 332 4 066 4 053 4 030 4 020 4 002 3 986 3 966 42 6 035 5 450 5 100 4 867 4 701 4 577 4 481 42 4 341 4 246 4 208 4 175 4 122 4 080 4 062 42 4 018 4 005 3 984 3 974 3 957 3 942 3
23. 829 4 782 4 741 4 673 4 620 4 597 7 4541 4 526 4 498 4 486 4 464 4 445 4 421 63 7 038 6 310 5 872 5 581 5 372 5 216 5 095 63 4 919 4 797 4 749 4 708 4 640 4 586 4 564 63 4 507 4 491 4 464 4 451 4 429 4 410 4 385 622 6 972 6 253 5 821 5 533 3 327 5 173 3 054 622 4 880 4 760 4 713 4 672 4 605 4 552 4 530 622 4474 4 459 4 432 4 419 4 398 4 379 4 355 54 6977 6 255 5 821 5532 5 326 5 171 3 051 54 4 876 4 756 4 708 4 667 4 600 4 547 4 524 54 4468 4 453 4 425 4413 4 391 4 372 4 348 62 6 848 6 150 5 730 5 451 5 252 5 103 4 987 62 4819 4703 4 657 4 618 4 553 4 502 4 480 62 4 426 4 411 4 385 4 373 4 352 4 334 4 310 532 6 860 6 153 5 728 5 445 5 243 5 092 4 974 532 4 804 4 686 4 639 4 599 4 534 4 482 4 460 532 4405 4390 4 363 4 351 4 330 4 311 4 287 6 6 707 6 033 5 628 5 359 5 167 5 024 4 912 6 4 751 4 639 4 595 4 557 4 495 4 445 4 424 6 4 373 4 358 4 333 4 322 4 302 4 284 4 261 442 6822 6 119 5 697 5 415 5 214 5 064 4 947 442 4 777 4 660 4 614 4 574 4 509 4 457 4 435 442 4 381 4 366 4 339 4 327 4 306 4 288 4 264 53 6 725 6 040 5 629 5 355 5 160 5 013 4 900 53 4 735 4 621 4 577 4 538 4 475 4 425 4 403 53 4 351 4 336 4 310 4 299 4 278 4 260 4 237 433 6 771 6 074 5 655 5 375 3 176 5 027 4 911 433 4 743 4 627 4 518 4 542 4 477 4 426 4 404 433 4 350 4 335 4 309 4 297 4 276 4 258 4 234 44 6 684 6 004 5 595 5 322 5 128 4 983 4 870 44 4 707 4 594 4 549 4 511 4 448 4 398 4 377 44 4 324 4 310 4 284 4 273 4 252 4 235 4 212 522 6 643 5 969 5 564 5 295
24. 912 3 890 3 861 3 818 3 782 3 924 3 903 3 873 3 830 3 793 3 768 3 742 3 700 3 695 3 668 3 757 3 731 3 689 3 685 3 658 3 585 3 541 3 432 3 365 3 210 3 574 3 531 3 423 3 330 3 202 2 806 2 800 150 4 542 4 451 4 371 4 348 4 307 4 266 4 257 4 252 4 227 4 190 4 162 4 154 4 124 4 099 4 083 4 076 4 055 4 049 4 031 4 019 3 966 3 960 3 925 3 915 3 905 3 900 3 877 3 849 3 806 3 770 3 745 3 720 3 677 3 674 3 647 3 964 3 521 3 414 3 348 3 194 2 794 200 4 525 4 435 4 355 4 332 4 291 4 250 4 242 4 236 4 212 4 175 4 148 4 140 4 111 4 085 4 069 4 062 4 042 4 035 4 018 4 005 3 953 3 947 3 912 3 903 3 893 3 887 3 865 3 837 3 794 3 759 3 734 3 709 3 666 3 664 3 636 3 553 F 512 3 339 3 186 2 789 300 4 508 4 419 4 339 4 317 4 276 4 235 4 228 4 221 4 198 4 161 4 134 4 125 4 097 4 071 4 056 4 049 4 029 4 021 4 004 3 992 3 941 3 934 3 899 3 890 3 881 3 875 3 852 3 825 3 782 3 748 3 722 3 698 3 055 3 054 3 626 3 543 3 502 3 395 3 331 3 178 2 783 4 474 4 387 4 308 4 286 4 245 4 205 4 198 4 191 4 170 4 132 4 106 4 097 4 070 4 043 4 030 4 021 4 002 3 994 3 978 3 966 3 916 3 874 3 865 3 858 3 851 3 828 3 801 3 759 3 726 3 699 3 676 3 633 3 633 3 523 3 483 3 377 3 314 3 163 2 772 SPEC UIM SNYA 19118 yarajs a A wnz
25. D Es ist sicher naheliegend eine sol che Situation auch bei clusteranalytischen Fragestellungen herzustellen In den n chsten Abschnitten wird versucht bei Vorgabe einer St tzstellenmenge x i 1 2 n iterativ gewisse Cluster Bereiche C m 1 2 M mit den Uberdeckungen nm 1 2 M zu definieren die sich Sinne der Diskriminanzanalyse m glichst gut unterschei den andererseits aber auch im Sinne der Cluster Analyse m glichst homogen sind Die Konstruktionsmethode benutzt ein Charakteristikum der zitierten Diskriminanzberei che und geht in jedem Iterationsschritt von jeweils gleichen a priori Wahrscheinlichkeiten der jeweils aktuellen Cluster Bereiche aus was sich in der gegebenen Unkenntnis der wahren Verh ltnisse auch ohne weiteres anbietet Auf schlu dar ber gibt die Arbeit von ACKERMANN 1986a und der nachfolgende Abschnitt 2 Eine weitere Interpretation der Cluster Bereiche C m 1 2 M und des gemeinsamen Komplements Co Cm wurde andeutungsweise bereits in der Einleitung vorweggenommen und soll sp ter an geeigneter Stelle pr zisiert werden 2 Cluster Bereiche Die Konstruktionsmethode zur Bestimmung von Cluster Bereichen kann als ein heuristisches den bekannten Minimal Distanz Verfahren hnelndes Verfahren bezeichnet werden Die Bezeichnung heuristisch soll hier bedeuten da im Verlauf der Konstruktion durch Austausch von Objekten eine stabile Grup
26. Gegensatz zu kontrollierten klinischen Studien meist keinen zeitlich eng begrenzten Rah men besitzt ist es wichtig die Daten so zu organisieren da sie jederzeit f r eine gro e Klasse von Fragestellungen auf m glichst einfache Art und Weise verf gbar gemacht werden k nnen und gr tm gliche Flexibilit t bei der Aufbereitung f r statistische Auswertungen gew hrleistet ist F r den Biometriker ist es dabei unerl lich s ch der Methoden und Werkzeuge der Informatik zu bedienen Das Fachgebiet welches die Anforderungen der Statistik im Rah men der Informatik ber cksichtigt wird heute blicherweise mit Computational Statistics bezeichnet Nach VICTOR 1984 hat Computational Statistics die Untersuchung von L sungs und Erleichterungsm glichkeiten der Aufgaben des Statistikers durch Einsatz des Rechners und oder der Methoden der Informatik zum Inhalt Da bei klinischen Registern die Benutzerfreundlichkeit im Hinblick auf den effizienten Einsatz statistischer Methoden von gro er Bedeutung ist mu der Biometriker in der Lage sein die geeignete Informationstechnologie auszuw hlen und sinnvoll einzusetzen Wichtig ist dabei nicht nur der Einsatz eines einzelnen Rechners sondern die Aggregation unter schiedlicher Komponenten zu einem Gesamtsystem Dies k nnen z B an einen Datenbankrechner als zentrale Einheit gekoppelte Rechner PC s Minicomputer etc zur Eingabe EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987
27. In solchen F llen m ssen gewisse Zerlegungen ber gangen werden die in Tafel 1 jeweils angegeben sind Damit n cht wegen fehlender Freiheitsgrade zu oft interpoliert wer den mu wurden alle Freiheitsgrade v 60 mitaufgenom men die keine Primfaktoren 11 enthalten da bei vielen Versuchspl nen v ein Produkt kleiner Zahlen ist Ferner sind Tafelwerte f r v 60 65 70 75 80 90 100 120 150 200 300 und angegeben Ein einfaches Zahlenbeispiel zeige den Gebrauch der Tafeln aus k 5 Stichproben zu je n 4 Werten seien die Mittelwerte 5 8 2 6 4 y3 6 8 10 8 ys 11 5 und s 2 0 mit v 5 3 15 Freiheitsgraden berechnet wor den Mit den Teststatistiken Tj Vnly Y s Y erh lt man zum multiplen Niveau a 0 05 Signifikanz to ta EXE SE Ende der a Prozedur to 0 9 8 3 6 5 4 3 2 1 W hu tod pty Der Wert T 4 w re auch nach der durch POPPER SHAF FER versch rften Bonferroni Holm Prozedur nicht mehr signi fikant Mit wachsender Anzahl zu vergleichender Mittelwerte werden die Unterschiede zwischen den vertafelten und den Bonferroni Schranken gr ber Ein Prozent Schranken sind auf Wunsch vom Autor erh lt lich 4 Numerische Berechnung der Schranken Zur Berechnung der Wahrscheinlichkeiten Pt max Ws c aes I KS Oros 00 gc Peas p v 2 O Standardnormalverteilungsfunktion q zugeh rige Dichte wurde der Integrationsbereich durch einen beschr
28. Introduction Recent developments in both video and microcomputer tech nology have opened new possibilities for solving old problems SHIPTON 1979 SERRA 1980 KEMNITZ and HOUGARDY 1980 SKARNULIS 1982 Combining both techniques leads to automatic analysis in many fields such as image analysis cell counting shape detection and tracking of organisms DESAI and REIMER 1985 JAFFE et al 1985 BRYAN et al 1985 Other examples include quantification of particle or organism numbers ERHARDT et al 1980 cell size PRESTON and DEKKER 1980 image processing of high resolution electron microscopy BOYES et al 1982 GRAVEKAMP et al 1982 or calculation of stomatal apertures OMASA and ONOE 1984 By following temporal changes in the processed images it is possible to track the movement of particles or organisms and detect e g the orientation with respect to a stimulus Depend ing on the speed requirements and complexity of the task image analysis in the time domain can be performed by recording and subsequent analysis LEWANDOWSKA et al 1979 DUSENBERY 1985 GUALTIERI et al 1985 Real time analysis of movement patterns requires high speed digitization and parallel data transfer as well as fast algorithms written in assembly language since high level languages need too much overhead which drastically reduces execution speed HADER and LEBERT 1985 Area calculation is a tool for many technological and scien tific fields
29. JOHANSSON 1980 mu mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit angenommen werden da die Penetranz f r rezessiv Homo game vollst ndig f 1 f r Heterozygote darunter liegt f lt 1 und f r Dominante noch geringer ist f lt f Entspre chende Verh ltnisse sollten dann auch f r die Heterogamen gelten f lt 1 Diese Vektoren erhielten die Bezeichnungen VF3 fi fz 1 bzw WF2 fm 1 Populationswerte Diese sind das innere Produkt von Genotypenfrequenzen und Penetranzen Fur XO Probanden Pan fmp q XX Probanden P fip f 2pq q Verwandtentrequenzen Je nach Geschlechtskombination sind X Matrizen mit 4 6 und 9 Feldelementen x f r die Verwandtenkontingente herleitbar Subskripte von f sind wi wj 1 2 3 mi mj 1 2 R steht f r gleichgeschlechtliche Verwandte XX Rm ebenso f r XO entsprechend ist R ein Verwandter eines Probanden XO R ein solcher von Proband XX Fir die bedingten Wahrscheinlichkeiten Bedingung ist die Probandenpopulation der Verwandten SCHMIDT 1984 ARNDT und SCHMIDT 1984 gelten folgende Formen Proband X0 Ry ZZ fmi Imj Xj X22 2P Eu DL ni fwj Xij X23 FA a Proband XX Ry DE fyi fwj Xj X33 2Py Ra EE fy Etg X82 1 Pa Die Halbierung der Verwandtenh ufigkeiten ergibt sich aus dem vorausgesetzten Geschlechtsverh ltnis von 1 1 Die 12x2 Verwandtenh ufigkeiten werden zu einer Matrix zusammengefa t
30. Microscopy 139 57 H DER D P 1985 Effects of UV B on motility and photobehavior in the green flagellate Euglena gracilis Arch Microbiol 141 159 H DER D P 1986 Effects of solar and artificial UV irradiation on motility and phototaxis in the flagellate Euglena gracilis Photo chem Photobiol 44 651 H DER D P 1987 Polarotaxis gravitaxis and vertical phototaxis in the green flagellate Euglena gracilis Arch Microbiol 147 179 HADER D P M LEBERT 1985 Real time computer controlled tracking of motile microorganisms Photochem Photobiol 42 509 JAFFE M J A H WAKEFIELD F TELEWsKI E GULLEY R Biro 1985 Computer assisted image analysis of plant growth thigmo morphogenesis and gravitropism Plant Physiol 77 722 KEMNITZ H D H P HoUGARDY 1980 Design of an interface for digital image storage Mikroskopie 7 415 Kincalp D T R B SCHNEIDER 1983 Quantification of leaf shape with a microcomputer and Fourier transform Can J Bot 61 2333 KOTHARI M J G L SHAH 1975 Epidermal structures and onto geny of stomata in the Papilionaceae Tribe Heydysareae Bot Gaz 136 372 LEWANDOWSKA K J DOROSZEWSKI G HAEMMERLI P STR ULI 1979 An attempt to analyze locomotion of leukemia cells by computer image processing Comput Biol Med 9 331 EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 42 HADER GRIEBENOW Versatile digital image analysis MIKOLAJCZYK M D P H
31. Organgewichte oder h matologische und klinisch chemische Parameter auch Tumorh ufigkeiten oder Mi bildungsraten ermittelt Verdichtete Daten sind nicht allein durch die zugrundelie genden Rohdaten erkl rt Das Ergebnis einer Berechnung oder statistischen Auswertung h ngt auch wesentlich von der Berechnungsmethode dem statistischen Verfahren und dem zugrundegelegten mathematischen Modell ab Wird die ver dichtete Information in einem Informationssystem bereitge stellt so mu dem Benutzer zur richtigen Interpretation auch die Information ber die Berechnungsmethode zur Verf gung stehen Dies hat dazu gef hrt da begonnen wird auch die Methodenbeschreibungen der DV zu bergeben In der Toxi kologie die nach GLP Good Laboratory Practice Regeln arbeitet werden die Methoden in sogenannten SOP s Stan dard Operating Procedures dokumentiert die in SOP Bibliotheken verf gbar gehalten werden Ziel der Pharmaforschung ist die Entwicklung wirksamer und sicherer Arzneimittel Deshalb sind alle Aktivit ten der verschiedenen beteiligten Bereiche auf die in diesen Arznei mitteln enthaltenen chemischen Stoffe gerichtet Dabei inter essiert dann nicht mehr welches Gewicht eine Ratte an einem bestimmten Tag in einem bestimmten Versuch hatte Von Interesse sind vielmehr verdichtete Informationen ber Wirk samkeit und Vertr glichkeit Dazu geh ren die ED 50 Werte ED effective dose aus den pharmakologischen Versuchen die
32. P SCHREIBER V und WOHLZOGEN F X sequentielle statistische Verfahren 1886 162 S DM 48 G Fischer Verlag Stuttgart New York Die Buchreihe Biometrie behandelt Teilgebiete der angewandten Statistik in abgeschlossenen Einzeldarstellungen Es ist dies ein lobenswerter Ansatz da so in vertretbarer Zeit und mit einem verar beitbaren Umfang diese B nde herauskommen Speziell f r sequentielle Verfahren fehlte bislang eine entspre chende deutschsprachige Darstellung In dem vorliegenden Band werden behandelt sequentielle Pr fverfahren bei H ufigkeitsdaten sequentielle Pr fverfahren bei Me daten sequentielle Sch tzverfah ren und sequentielle Versuchsplanung Dabei folgen jeweils einer allgemeinen verst ndlichen Einf hrung durchgerechnete und meist auch graphisch dargestellte Beispiele die durchweg der Praxis ent stammen Da speziell sequentielle Verfahren oft zu einer betr chtlichen Reduktion des Versuchsumfanges f hren sollte dieses Buch eigent lich in die Hand eines jeden Biometrikers geh ren Ge GRABNER G Hrsg WAMIS Wiener Allgemeines Medizinisches Informations System Med Informatik und Statistik Bd 59 1985 367 S DM 58 Springer Verlag Berlin Heidelberg New York Tokyo Vor ber 10 Jahren im Jahre 1975 wurde den Universit tskliniken und den Instituten der Medizinischen Fakult t in Wien ein integriertes Krankenhausinformationssystem bergeben In diesem System wur den bisher Daten und I
33. Produktionsplanung Qualit tskontrolle Vertrieb Information Forschung Rohdaten Auswertung Pr sentation Studienplanung Validierung Registrierung Abb 3 Parallelen von Forschung als Produktion von Information und Herstellung von G tern 7 Diskussion In den Abschnitten 3 und 4 wurde umrissen welchen Nutzen moderne Informations und Kommunikationstechnologie der Biometrie gebracht haben Dabei k nnte leicht der Eindruck entstanden sein als se der beschriebene Fortschritt bereits berall verwirklicht Die Realit t sieht jedoch viel n chterner aus Jede der genannten Entwicklungen ist zwar bereits in eini gen pharmazeutischen Unternehmen realisiert und es gibt eine Reihe von Unternehmen die sich in breitem Umfang die neuen Technologien zunutze gemacht haben Es sind aber keineswegs berall alle neuen M glichkeiten realisiert Es handelt sich vielmehr um einen Entwicklungsproze der heute im Gange ist und sich ber die n chsten Jahre erstrek ken wird Es wird wohl noch 5 oder gar 10 Jahre dauern bis die genannten Fortschritte allgemein erreicht sein werden Einer zweiten m glichen Fehlinterpretation der vorliegen den Ausf hrungen sei vorgebeugt Bei der Darstellung der Funktionen der Biometrie aus informatorischer Sicht Abschnitte 5 und 6 wurde aufgezeigt da die Biometrie in praktisch alle Abl ufe der Informationsproduktion in der Pharmaforschung eingebunden ist und dabei wichtige Funktio nen erf llt I
34. Software aus verschiedenen Quellen Sie kann vom Biometriker selbst oder von einer fachfremden Person entwickelt sein Sie kann im eigenen Hause entwickelt sein oder von einer Fremdfirma stammen Bei PC Software kann die Herkunft sogar unklar sein Hinzu kommt da gerade der PC dazu verf hrt Routinesoftware schnell einer Situation anzupassen Alle diese Gesichtspunkte k nnen die Qualit t von Software beeinflussen Leider gibt es m allgemei nen aber keine Unterlagen ber die tats chliche Qualit t der Software Es gibt noch weitere f r unser Thema bedeutsame Gesichtspunkte Software kann f r die routinem ige Anwen dung oder f r einen einmaligen Einsatz bestimmt sein Sie kann schon lange in Betrieb sein oder gerade erstmals einge setzt werden Sie kann auf einem zentralen System oder auf einem PC laufen Selbstverst ndlich ist der Biometriker f r seine Ergebnisse verantwortlich Er mu sich deshalb auf die eingesetzte Soft ware verlassen k nnen Er kann sich gegebenenfalls nicht damit entschuldigen da die ihm verf gbare Software man gelhaft war Er ben tigt folglich Kriterien mit denen er die Qualit t der Software beeinflussen oder beurteilen kann Au erdem wird er seine Beurteilung eingehend dokumentie ren damit er sich gegebenenfalls rechtfertigen kann Viele Biometriker sind in der pharmazeutischen Industrie t tig Jeder Arzneimittelhersteller ist f r seine Produkte ver antwortlich insbesondere f r die Un
35. Software verantwortlich Qualit tssicherung sorgt w hrend der Entwicklung und War tung von Software daf r da die vorgegebenen Qualit tsanfor derungen erreicht werden Dagegen macht der Biometriker durch eine Validierung transparent da die Software tats ch lich tut was er konkret erwartet In beiden F llen spielen Pl ne eine besondere Rolle analog den Versuchspl nen in der Biometrie und es werden geeignete Nachweise erzeugt und aufbewahrt Diese Ideen sind nicht neu sie sind aber vor allem im naturwissenschaftlichen Bereich nicht weit verbreitet Deshalb ist eine entsprechende Bewu tseinsbildung und Weiterbildung f r Biometriker erforderlich Schl sselw rter Software Qualit tssicherung Software Va lidierung Summary In biometrical planning and evaluation of experiments com plexly netted software is employed Its quality may impair the work of the biometrician and also the result of his reports Any biometrician is responsible for his reports and therefore impli citly for the quality of the applied software too Quality assurance provides that the predefined quality re quirements are achieved during development and maintenance By means of a validation however the biometrician gives docu mented evidence that the software really does what it is suppo sed to do Planning is a very important aspect in both cases analogously to study plans in biometry Records are produced and kept These ideas are not n
36. Weg zu qualitativ hochwertiger Soft ware besteht in den beschriebenen SteuerungsmaBnahmen der Qualit tssicherung die offenbar zu einer geeigneten Doku mentation f hren Derartige Software ist deshalb besonders einfach zu validieren Deshalb wird man Software die noch nicht existiert und die sp ter validiert werden soll in der beschriebenen Weise entwickeln Wenn aber von bereits exi stierender Software die definierte Dokumentation fehlt oder noch unvollst ndig ist mu sie nachtr glich erstellt werden Bei einer Validierung mu die Lauff higkeit der Software in der Betriebsumgebung des Benutzers nachgewiesen werden falls diese von der Entwicklungsumgebung verschieden ist EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 88 PASSING Was bedeuten Software Qualit tssicherung und Validierung f r den Biometriker Jede Validierung erfolgt unter der Gesamtverantwortung des Benutzers Denn f r die Brauchbarkeit einer Software ist nicht nur ihre Qualit t entscheidend sondern auch wie weit sie den praktischen Erfordernissen des Benutzers gen gt Es kann ja durchaus passieren da eine Software die Qualitats anforderungen des Pflichtenheftes alle erf llt da jedoch das Pflichtenheft unvollst ndig war Der Benutzer kann aber nat rlich die Verantwortung f r Teilaspekte einer Validierung delegieren Der Aufwand einer Validierung h ngt davon ab wie kri tisch die Anwendung der Software ist Damit der gesamte Lebenszyklus der Softwar
37. auch in der Zielumgebung richtig funktioniert Wir haben bereits gesehen da Testziele die Grundlage des Testens sein sollen Sie werden ber die Qualit tsanforderun gen im Pflichtenheft prinzipiell vorgegeben und in Testpl nen gef weiter konkretisiert Ein Testplan enth lt au er den pr zisierten Testzielen die Spezifikation der Testumgebung und der Randbedingungen der einzusetzenden Werkzeuge des Akzeptanzkriteriums und der verantwortlichen Personen Aus den Testzielen werden die Testf lle und daraus die Test daten abgeleitet W hrend ein Testfall eine verbale Charakte risierung einer zu testenden Situation ist sind Testdaten die Realisierung eines Testfalles Jeder Testfall und seine Testda ten besitzen ein erwartetes Ergebnis Beim Modultest leitet es sich aus der Modulbeschreibung ab beim Systemtest dagegen aus dem Pflichtenheit Tests sollen auf diese Weise nicht nur systematisch sondern auch reproduzierbar und nachvollziehbar sein Reproduzier barkeit bedeutet da jeder Testfall jederzeit wiederholbar ist Das ist f r sp tere Wartungen bedeutsam Nachvollziehbar keit bedeutet da jeder Testfall selbsterkl rend beschrieben ist und da eine vollst ndige auch f r Au enstehende ver st ndliche Dokumentation ber die Testdurchf hrung vor liegt Diese Testdokumentation enth lt den Testplan die Testf lle die Zuordnung der Testf lle zu den Testzielen die Testergebnisse Zum systematis
38. ber den aktuellen Stand der Entwicklung einer Sub stanz zum Forschungsmanagement Dieses erh lt mit den verdichteten Ergebnissen aus den bis dahin durchgef hrten Studien die Basis f r die Entscheidung ob die Entwicklung der Substanz weiter fortgef hrt oder wegen mangelnder Wirk samkeit oder zu gro er Nebenwirkungen eingestellt werden soll 6 Informatorische Rolle der Biometrie Ein pharmazeutisches Unternehmen lebt vom Ertrag aus dem Verkauf seiner Arzneimittel Wenn die Summe von 150 Mio DM die durchschnittlich f r die Entwicklung eines Arzneimit tels aufgewandt werden ausgegeben sind ist das Produkt noch nicht hergestellt Die Funktion der Pharmaforschung ist lediglich Wissen ber ein zuk nftiges Produkt zu schaffen Wissen ist nichts anderes als Information In diesem Sinne EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 kann man die Tatigkeit der Pharmaforschung als Produktion von Information verstehen Besonders plastisch wird dies wenn man sich die bis zur Herstellung eines Arzneimittels erarbeitete Information als LKW Ladung von Ordnern vor Augen f hrt Wie bei allen intelligenten Produkten bei denen der Anteil an Wissen und Know How im Verh ltnis zum Herstellungsaufwand sehr hoch ist spielt bei Arzneimit teln neben den Produktionsfaktoren Arbeit und Kapital der Faktor Information der sogenannte dritte Produktionsfak tor eine herausgehobene Rolle Wir wollen den Gedanken von Forschung als Produktion von Informa
39. both x and y directions the center is moved accord ingly to a new Gy y Gay G unax xmin 2 4xmin ymax ymin 2 ymin G 1 n it E G x Pig x 2 G x Pic gt 0 2 x x G 1 then Cg y Ca y else Cy y C x 1 y and G 1 n 3 if G Y Pa y E Gy y Prey gt 0 y 1 y G 1 then Cc y Ca y 1 else Coy Cx y 1 By iterative recalculation the center of gravity Cy is approached Iteration is stopped when the determined new center oscillates around a fixed pixel in subsequent calcula tions The diameter of the object D at any x coordinate can be determined from the number of pixels by placing the object in such a way that a predefined scan line cuts the image at the desired position The program sums the number of object pixels along the scan line and determines the real length according to the scaling factor n Dy y Pa for alli object pixels 4 x Some graphic terminals have a crosshair option by which the position of the scan line can be defined Other methods to define the position of the scan line in addition to numerical input from the keyboard utilize an optical mouse or a joystick 3 Results and discussion The hardware and software system described in this article allows automatic area detection and calculation of important parameters The system does not only calculate single areas Fig 3 Calculation of the center of gravity D in the image of an Acer pseudo
40. clinical trials J Chronic Diseases 29 175 188 Pocock S J und R SIMON 1975 Sequential treatment assignment with balancing for prognostic factors in the controlled clinical trial Biometrics 31 103 115 PROPPE A 1960 Der Primat der Fragestellung fiir eine wissen schaftlich nutzbare Dokumentation Med Dok 4 73 78 Rosati R A J F MCNEER C F STARMER B S MITTLER J J Morris und A G WALLACE 1975 A new information system for medical practice Arch Intern Med 135 1017 1024 SATHER H N 1986 The use of prognostic factors in clinical trials Cancer 58 461 467 SCHLAGETER G und W Stucky 1983 Datenbanksysteme Kon zepte und Modelle Stuttgart Teubner 2 Aufl SCHUMACHER M 1986 M glichkeiten und Grenzen der retrospek tiven Auswertung von klinischen Studien FULGRAFF G M H LENAU H MAIER LENZ und H Rope Hrsg Klinisch Pharma kologisches Kolloquium II Titisee 1986 36 48 Freiburg im Breis gau CRF GIANI MEYERS Verwaltung und Auswertung von klinischen Registern 83 SHAPIRO A R 1977 The evaluation of clinical predictions a method and initial application N Engl J Med 296 1509 1514 SIMON R 1984 Importance of prognostic factors in clinical trials Cancer Treat Rep 68 185 192 SONNEMANN E 1982 Allgemeine L sungen multipler Testpro bleme EDV in Medizin und Biologie 13 120 128 STARNER C F R A Rosati und F MCNEER 1974 Editorial D
41. das Verfahren der Random permuted Blocks die Minimi zation Methode vgl WHITE FREEDMAN 1978 POCOCK amp SIMON 1975 oder die Biased coin Methode von EFRON 1971 Mit einer hnlichen Argumentation wie oben kann auch f r diese Randomisationsverfahren der Nachweis der Unverf lschtheit der interessierenden Verteilungen erbracht werden Die fehlende Randomisation ist das wesentlichste Unter scheidungsmerkmal klinischer Register von kontrollierten kli nischen Studien Patienten die in ein Register aufgenommen und prospektiv dokumentiert werden erfahren eine individu elle d h von den pers nlichen Erfahrungen und Erkenntnis sen des behandelnden Arztes oder der behandelnden Institu tion abh ngige Therapie die nicht selten noch einem Zeit trend unterworfen ist Die Indikationen bei ein und demselben Krankheitsbild variieren betr chtlich Will man die gespei cherte Registerinformation f r einen retrospektiven Therapie vergleich nutzen ist gro e Vorsicht geboten Es ist nicht auszuschlie en da unbewu t gewisse Patientencharakteri stika vorzugsweise die Applikation einer ganz bestimmten Therapie determinierten w hrend die Vergleichstherapie weniger h ufig eingesetzt wurde Hinsichtlich anderer Charak teristika mag sich die Situation dann wieder genau umgekehrt darstellen Auf keinen Fall kann jedoch von einer patienten unabh ngigen Zuordnungsregel der Form 1 3 ausgegangen werden die entsprechenden Vert
42. debris or optical artefacts When the whole screen is scanned the file can be closed or a new sample can be analyzed after initiating the digitization of a new image The raw data on disk are the basis for a statistical package written in Turbo Pascal The individual values can be binned in a number of classes selected by the operator and presented in graphical form as column or line diagrams on the monitor from where they can be printed out as hard copy P nm t 3 Results and Discussion In order to determine the usefulness and accuracy of the hardware and software system a number of tests were per formed in which both motile organisms and non moving objects were analyzed The objects included hardware items of various shapes as well as biological objects such as electron microscopical images of proteins and metacestodes of Taenia crassiceps However quantitative measurements were performed studying growth curves of the green flagellate Euglena gracilis Figure 4 shows the number of cells per ml in log units as counted with a Thoma chamber in comparison with the EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 E 3 E 3 5 automatic count in dependence of the age of the culture after inoculation In addition to the convenient and fast determina tion of the cell density using the computer system the cells do not need to be immobilized by glutaraldehyde fixation 2 5 which is necessary for manual counting due to the fast swim
43. der Pharmaforschung Wahrend die Biometrie wesentlich beim Ubergang von den biologischen Pr fungen zu den Stoffdaten und die Chemome trie beim Ubergang von den Stoffdaten zu neuen chemischen Substanzen unterst tzend t tig ist so ist ihre Beteiligung bei der Aufstellung des Entwicklungskonzeptes f r eine neu syn thetisierte Substanz von Unternehmen zu Unternehmen un terschiedlich Es versteht sich sicherlich von selbst da der in Abbildung 2 skizzierte Informationszyklus kein abgeschlossenes System bil det Zu den firmeneigenen Stoffdaten flie en aus der Literatur oder anderen externen Forschungsstellen weitere Daten ein F r das Molecular Modelling und die Syntheseplanung werden eigene gro e Programmsysteme eingesetzt die den Entwurf der chemischen Struktur und das Auffinden von Synthesewe gen unterst tzen Auf der anderen Seite flie en Informatio nen nach au en So gehen z B die Berichte der biologischen Pr fungen bei erfolgreichen Substanzen ber die Registrie rungsabteilung zu den Zulassungsbeh rden Mit der Registrierungsabteilung bestand schon seit jeher eine enge Zusammenarbeit der Biometrie da jedes Land in dem die Zulassung des Arzneimittels angestrebt wird eigene Vorschriften oder Empfehlungen f r die Planung Durchf h rung Auswertung Dokumentation Pr sentation und Archi vierung von Pr fungen insbesondere von klinischen Pr fun gen hat ber diese Schiene flie en au erdem alle Informa tionen
44. des bereits heute m glichen wird auch nicht ann hernd ausgenutzt da auch in den PC Versio nen noch die Men f hrungstechniken und Kommandoober fl chen der alten Gro rechnersysteme dominieren Warum EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 existiert etwa kein graphisches System mit Ikonen f r die wichtigsten statistischen Verfahren etwa gerichtete Graphen f r Systeme vom LISREL Typ deren Knoten vom Benutzer mit seinen Variablen gef llt werden k nnen Warum werden aus den existierenden Kommandooberfl chen nicht vollg ltige funktionale Programmiersprachen deren Grundfunktionen Prozeduren von SPSS auf definierten Datenobjekten ope rieren und als Resultat ebenso definierte Datenobjekte lie fern die dann wieder den Input anderer Funktionen darstellen k nnen Ans tze f r derartige Systeme existieren bereits S oder ISP und lassen sich in verf gbaren Programmierumge bungen wie APL2 leicht erweitern und verallgemeinern Auch hier ist weniger ein Expertensystem als die Kreativit t des Informatikers gefordert Literatur CHURCH A 1936 A note on the Entscheidungsproblem Journal of Symbolic Logic 1 p 40 100 Cook A 1972 The complexity of theorem proving procedures ACM Symposium on Theory of Computing 151 158 GALE W A 1986 ed Artificial Intelligence and Statistics Addison Wesley 1986 GODEL K 1930 Die Vollst ndigkeit der Axiome des logischen Funktionskalk ls Monatshefte f r Math und Phys
45. die Patienten im Verh ltnis 2 1 auf die Behandlungs und Kontrollgruppe zu randomisieren Auf diese Weise lie e sich unmittelbar durch Vergleich der randomisierten mit der histo rischen Kontrolle die Eignung letzterer als Erg nzung der Kontrollgruppe berpr fen Die Zusammenfassung beider Kontrollgruppen hat dann den gleichen Stichprobenumfang wie die Behandlungsgruppe Nicht unerw hnt bleiben darf die Technik des Matchens als kontrovers diskutierte M glichkeit zur Erzeugung von Refe renzgruppen f r den Therapievergleich GEHAN amp FREI REICH 1974 DAMBROSIA amp ELLENBERG 1980 Beim Mat chen wird jedem Patienten der Testgruppe ein hinsichtlich wesentlicher prognostisch relevanter Charakteristika ahnli cher schon fr her behandelter Patient z B aus dem Register gegentibergestellt Auf diese Weise soll die Vergleichbarkeit von Test und historischer Kontrollgruppe erzwungen werden Die rein technische Seite der Abwicklung des Matchens ist unter Zuhilfenahme eines Rechners heute kein Problem mehr Der Registervorrat an potentiellen Vergleichspatienten mu nur hinreichend gro sein Die Erfahrung zeigt da man bei drei bis vier zu matchenden Variablen in der Regel an die Grenze des Machbaren st t Fraglich ist ob man mit diesen Variablen wirklich alle prognostisch relevanten Faktoren ber cksichtigt hat Zumindest l t sich die Kalenderzeit nicht mit einbringen was m glicherweise der oben erw hnten Ver zerrung des S
46. die vorgeschlagenen Kalk le auf Idiot Bayes modulo einer monotonen Transformation reduzieren Der Bayes Ansatz stellt dabei die Unsicherheit von Fakten durch subjektive Wahrscheinlichkeit wie P A und die Unsi cherheit von Regeln durch bedingte Wahrscheinlichkeiten wie P C A dar Eine Anwendung der Regel C if A and B kann dann in der Form P C P C A B P A B repr sentiert werden Dies ist durchaus korrekt erfordert jedoch die Festle gung von subjektiven Wahrscheinlichkeiten f r alle Kombina tionen von Fakten Zum Idiot Bayes Ansatz wird die Methode wenn f r die Wahrscheinlichkeit einer Konjunktion prinzipiell von der Unabh ngigkeit der Einzelfakten ausge gangen wird also etwa P A B P A P B unterstellt wird Nach dem zitierten Satz lassen sich alle Unsicherheitsma e Q die bestimmten Plausibilit tsforderungen gen gen in der Form O A F P A darstellen wobei F monoton ist und die Wahrscheinlichkeiten P A aus einem Idiot Bayes Verfah ren stammen Die Erkl rungskomponente geh rt ebenfalls zur Benutzer schnittstelle Ihre Aufgabe ist auf Grund eines Protokolls ber die angewendeten Regeln dem Benutzer die gezogenen Schlu folgerungen zu erl utern Zahlreiche Systeme liefern auf die Warum Frage nicht viel mehr als einen Dump dieses Protokolls Wie man auch in den folgenden Abschnitten noch sehen wird stehen hinter den beeindruckenden Bezeichnungen oft theoretisch ungel ste Probleme und leider oft auch techni
47. eine synoptische Darstellung der Problematik Die zuletzt genann ten Methoden gestatten bei Vorliegen von n Realisationen xeR i 1 n die Konstruktion eines N dimensionalen nichtparametrischen Bereiches der einen gew nschten Popu lationsanteil m eventuell mit einer Sicherheit y berdeckt Leser innen die an weiterf hrender Literatur interessiert EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 56 ACKERMANN Verteilungsfreie Cluster Analyse sind k nnen auf die Bibliographien von JiLEK 1981 und JiLEK und ACKERMANN 1987 verwiesen werden Eine Anwendung der skizzierten Toleranzbereiche auf dis kriminanzanalytische Fragestellungen findet sich bei ACKER MANN 1986a b Dort wird bei la von M Mengen von Beobachtungen x RN i 1 2 mm m 1 2 M und Vorgabe von Uberdeckungen Ta m 1 Mein Ver fahren beschrieben das den Anteil von Zuordnungen in die Durchschnitte von M Toleranzbereichen bzw in den Durch schnitt aller Komplemente minimiert Diese ebenfalls vertei lungsfreien und skalierungsinvarianten multivariaten Tole ranzbereiche werden deshalb in der zitierten Arbeit als Dis kriminanzbereiche bezeichnet Charakteristisch f r die erw hnten Toleranz und Diskri minanzbereiche ist die Definition von beschr nkten Teilmen gen des Raumes Q R Dadurch ergeben sich im Falle der Diskriminanzbereiche Zuordnungen in m glichst disjunkte Diskriminanzbereiche D m 1 2 M und deren Komplement Do
48. eine Bezeich nungsweise von QUESENBERRY und GESSAMAN 1968 ver wendet Sei 2 1 d Q gt A 8 1 41 M U 00 eine Entscheidungsfunktion mit d x falls xE 4 eur 1 4i M 2 2 gp d x 8 falls xE u Chace F r 1 ist x eindeutig im Bereich ce enthalten f r 4 gt 1 in der Schnittmenge von mindestens zwei Bereichen und i im Falle von d x 8 im gemeinsamen Komplement C aller M Cluster Bereiche enthalten Mit Hilfe dieser Entscheidungsfunktion kann eine nichtpa rametrische bin re MAHALANOBIS Distanz D definiert werden die trivialerweise adaptiv ist Di x m 0 bedeutet da x zum Cluster Bereich C geh rt eventuell aber auch in anderen Bereichen enthalten ist und Dy x m 1 da x entfernt liegt Dy x m 0 falls d x 6 AY ci m 2 3 D x m 1 sonst Als weiteres grundlegendes Distanzmab wird das Komple ment Dg des GOWERschen hnlichkeitskoeffizienten Sg ver wendet Xy R 2 4 Do 1 Salix 2 ayo Ny 1 wobei R die Spannweite der j ten Komponente der St tzstel lenmenge bezeichnet vgl GOWER 1971 oder zum Beispiel SNEATH und SOKAL 1973 Auf dieser Basis wird LinGs k Clusterung modifiziert Ein Punkt x m ge die Distanz Dyo x zu einer Punktmenge amp besitzen wenn f r einen Anteil A aller Werte D x x Dig 1 8 2 5 Dia 8 8 max a x x SA Dog x x lt a A al x e gilt da Durch die
49. eine historische Kontrolle Regr Standard P Wert Koeff fehler zweiseitig Behandlung 0 276 0 080 0 0006 Lymphknoten 0 371 0 069 lt 10 Tumorgr e 0 223 0 070 0 0014 menopausaler Status 0 519 0 113 lt Alter 0 042 0 011 0 0001 Im Gegensatz zu den Resultaten der kontrollierten Studie lie sich jetzt ein globaler Behandlungseffekt nachweisen w hrend die Wechselwirkung mit dem menopausalen Status verschwand Die Verwendung einer historischen Kontrolle f hrte offensichtlich zu einem optimistischeren Resultat auch die Patientinnen in der Menopause schienen jetzt von der Chemotherapie profitiert zu haben Die Autoren erkl ren dieses Ergebnis durch einen Zeittrend Clinical knowledge progressively accumulated during the trials appear to imply subtle improvements in the care of patients tending to influence the survival and bias the comparisons in the historically controlled stu dies Die Problematik des Zeittrends ist im Schrifttum eingehend diskutiert BYAR 1979 BYAR 1980 GREEN 1982 GREEN amp BYAR 1984 SCHUMACHER 1986 Gerade weil er im nachhin ein als Verzerrungen induzierender Effekt nur schwer zu identifizieren ist sind Vergleiche mit historischen Kontrollen vorsichtig zu interpretieren Um die Gr enordnung des Bias abzuschatzen und gegebenenfalls die historische Kontrolle in die Endauswertung mit einzubeziehen schlagen verschiedene Autoren POCOCK 1976 GEHAN amp SCHNEIDERMAN 1982 vor
50. einem Teil der wahrgenommenen Realit t Mit mehr als 6500 Eintr gen ist hier auf berschaubarem Platz Information zusammengestellt die in vielen F llen zur Begriffserkl rung in diesem noch so jungen Gebiet beitragen kann Ein Standardbuch f r alle T tigen im Bereich der Informationsver arbeitung Ge Haux R Ed Expertsystems in statistics Selected papers from a workshop organized by the working group Computational Statistics of the German Region of the International Biometric Society 1986 194 5 DM 48 Gustav Fischer Verlag Stuttgart New York Statistische Expertensysteme gewinnen immer mehr an Bedeutung wobei im Augenblick die m glichen Vorteile oft recht kontrovers diskutiert werden In den ausgew hlten Beitr gen des im Dezember 1985 durchgef hrten Workshops wurde versucht mehr grunds tzliche Probleme zu behandeln sowie ber erste Versuche zu berichten Damit liegt wenn auch in englischer Sprache eine gute Zusammen fassung ber den augenblicklichen Stand dieses zukunftstr chtigen Gebietes vor Ge SCHUB W und UEHLINGER H M SPSSx Handbuch der Programmversion 2 2 Autorisierte deutsche Bearbeitung des SPS5Sx User s Guide 1986 659 S DM 58 Gustav Fischer Verlag Stuttgart New York Die Verbreitung von SPSS als Datenmanipulations und auswer tungsprogramm geht nicht zuletzt darauf zur ck da schon fr h auch in deutscher Sprache ein brauchbares Handbuch verf gbar war Von dah
51. geeigneten Datenmodells ab Wegen seiner Einfachheit und weitgehenden physischen Datenunab h ngigkeit wurde f r das Aachener Harnwegstumorregister RUTTAC das relationale Datenmodell pr feriert Schl sselw rter Klinisches Register rechnergest tzte Daten haltung und analyse Summary It is clearly distinguished between a clinical registry and a controlled clinical trial both being considered as tools for treatment comparisons Any retrospective stratification accord ing to known prognostic factors however carefully it is carried out cannot replace the essential feature of a controlled clinical trial the randomization The main points for this fact are patient selection and confounding factors On the other hand registries can be efficiently used in an explorative manner to define disease states to search for prognostic factors determin ing the course of a disease and to gain a priori information for planning clinical trials For these tasks a well structured data management and storage is needed This can be realized by a computer configuration with a database machine as the central element Last not least the user friendliness depends on the choice of an appropriate data model Because of its simplicity and easy to use logical view on the data the relational data model was preferred for the registry for urinary tract tumors at the Technical University of Aachen Keywords Clinical Registry computer supported data stor age
52. ihre Realisierung in praktisch verwendeten Datenbanksystemen im Hin blick auf medizinische Anwendungen Statist Software Newsl 84 Suppl BLUM R L und G WIEDERHOLD 1978 Inferring knowledge from clinical data banks utilizing techniques from artificial intelligence Proceedings of the Second Annual Symposium on Computer Appli cation in Medical Care 303 307 New York IEEE Brow B W 1980 Designing for cancer clinical trials selection of prognostic factors Cancer Treat Rep 64 499 502 Byar D P 1979 The necessary and justification of randomized clinical trials TAGNON H J und M J STAGUET Hrsg Contro versies in Cancer 75 82 New York Masson BYAR D P 1980 Why data bases should not replace randomized clinical trials Biometrics 36 337 342 CHEN C H und S L GEORGE 1985 The bootstrap and identifica tion of prognostic factors via Cox s proportional hazards regression model Statist Med 4 39 46 Copp E F 1970 A relational model of data for large shared data banks Commun ACM 13 377 387 Cox D 1972 Regression models and life tables J R Statist Soc B34 187 220 DAMBROSIA J M und J H ELLENBERG 1980 Statistical considera tion for a medical data base Biometrics 36 323 332 EFRON B 1971 Forcing a sequential experiment to be balanced Biometrika 78 403 417 EFRON B 1978 Regression and ANOVA with zero one data measures of residual variation J A
53. in Betrieb ist liegt viel Erfahrung vor Anstelle einer Testdokumentation reicht dann ein Erfahrungsbericht Die Systembeschreibung und das Benutzerhandbuch werden erforderlichenfalls nach tr glich erstellt Software f r die es keinerlei Unterlagen und kaum Erfahrung gibt bildet den schlechtesten Typ F r sie m ssen erforderlichenfalls Systemhandbuch Testdokumenta tion und Benutzerhandbuch nachtr glich erstellt werden Die zweite Aktivit t ist die Abnahme der Software Dabei wird die Lauff higkeit der Software in der Betriebsumgebung des Benutzers mit vorgegebenen Beispielen stichprobenartig festgestellt Die dritte Aktivit t ist der Akzeptanztest Dabei macht sich der Anwender mit der Software vertraut und pr ft unter Regie eines Testplanes im probeweisen Betrieb ob oder wie weit sie den praktischen Bed rfnissen entspricht Dadurch entsteht die Testdokumentation des Akzeptanztests Bei einer Validierung sind nicht immer alle Aktivit ten erforderlich Im Validierungsplan wird alles N here festge legt Einige Beispiele sollen das verdeutlichen Beispiel 1 Ein Anwender l t Software mit begleitender Qualitatssicherung entwickeln Dazu gibt er ein Pflichtenheft vor und bestellt Systembeschreibung Testdokumentation Benutzerhandbuch und Qualit tskontrollheft nach einem vor gegebenen Standard Bei der Validierung nimmt er das Quali t tskontrollheft ab und er macht die Abnahme und den Akzeptanztest Beispiel 2 Ein Anwen
54. microscope image The electronic image inversion restores a normal picture with dark objects on a bright background The video information can also be stored on a inch open reel time lapse video recorder National NV 8030E and analyzed later The signal is analyzed by a Digisector DS 80 digitizer Micro Works Del Mar California which plugs into any S 100 bus microcomputer The resolution of this device is 256 x 256 pixels and allows for 64 gray levels While it digitizes 1 pixel in about 4 us the actual time required to digitize a full video frame exceeded several seconds and could be minutes depend ing on the strategy of scanning The digitizer board accepts either interlaced NTSC or standard USA industrial norm 525 lines or the European 625 line norm CCIR The system is built around an S 100 bus microcomputer based on a Z80 CPU S D Systems Dallas Texas running under CP M Digital Research Pacific Grove California The microcomputer has two 8 disk drives 64 kByte RAM and a video controller for 80 x 24 characters on a monochrome display The digitizer uses one slot in the bus and can be Fig 1 Schematic representation of the system for area calculation The video camera is either mounted over a light box or on top of a light microscope The video image is digitized and stored in the microcomputer main memory The video image currently digitized 1s displayed on a separate monitor EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987
55. r ein angestrebtes veredel tes Informationsprodukt gewonnen werden soll Dadurch wird erreicht da die Rohprodukte in geeigneter Qualit t und Menge hergestellt werden damit sie f r die anschlie ende Weiterverarbeitung brauchbar und ausreichend sind aber andererseits kein unn tiger Abfall brig bleibt Durch die Plausibilit tspr fungen der Rohdaten Validie rung erf llt die Biometrie schlie lich noch eine Teilaufgabe der Qualit tskontrolle der Rohprodukte Die informatorische Funktion der Registrierungsabteilung entspricht dem Vertrieb im Herstellungsbereich da die produzierte Information entsprechend den Anforderungen der Beh rden das sind hier die Kunden aufbereitet wird Die Zusammenarbeit der Biometrie mit der Registrierungsab teilung entspricht somit einer Vertriebsunterst tzung In folgender Abbildung 3 sind die Parallelen der Forschung mit der Herstellung noch einmal stichwortartig zusammenge stellt Anhand der im vorausgegangenen Abschnitt aufgezeig ten informatorischen Funktionen lie en sich weitere Paral lelen zum Herstellungsbereich ziehen Die aufgezeigten Paral lelen zeigen jedoch bereits da die Biometrie in der Pharma forschung unter dem Gesichtspunkt der Produktion von Infor mation eine zentrale Stellung einnimmt UNKELBACH Biometrie in der Informationslandschaft der Pharmaforschung 73 Pharmaforschung Herstellung Produkt Produktion Rohprodukte Veredlung Formgebung
56. sich sicherlich nicht dadurch erkl ren da heute viele ihrer Aufga ben durch DV unterst tzt werden das ist an vielen anderen Stellen im Unternehmen auch der Fall Der Grund scheint m E vielmehr darin zu bestehen da der Gegenstand der Biometrie die Informationsverarbeitung einen anderen Stellenwert erlangt hat Von einer parallelen Entwicklung im ffentlichen Gesundheitswesen wird in 11 berichtet Im folgenden wird deshalb versucht die Funktion der Bio metrie aus informatorischer Sicht darzustellen Dabei wer den wir uns der Einfachheit halber haupts chlich auf die Abl ufe im operativen Betrieb beschr nken und T tigkeiten im Zusammenhang mit Methoden oder Softwareentwicklung oder Know How Erwerb au er acht lassen Abb 1 Entstehende Informationen beim Ablauf einer biologischen Pr fung Beteiligung der Biometrie informatorisch organisatorisch Auftragsdaten Auftrag Studien Plandaten Planung Studien durchf hrung Rohdaten erin Statusdaten E E Studien auswertung Verdichtete Daten Texte Tabellen teilweise Grafiken Bericht UNKELBACH Biometrie in der Informationslandschaft der Pharmaforschung 71 Verfolgen wir zunachst den Ablauf einer praklinischen oder klinischen Studie und betrachten welche Informationen dabei entstehen s Abb 1 Vom Forschungsmanagement wird der Auftrag zur Studie gegeben dabei fallen Daten an die den Typ die Zielsetzung den Zeitbereic
57. sollten in der Verteilung der wichtigsten prognostischen Faktoren ber einstimmen Da dies nicht automatisch durch Verwendung gleicher Ein und Ausschlu bedingungen gew hrleistet wird und auch bei der Evaluation durchgef hrte Adjustierungen noch zu Fehleinsch tzungen von Therapieeffekten f hren k nnen zeigen MICCIOLO et al 1985 am Beispiel des Mam makarzinoms Um den Effekt einer adjuvanten Chemotherapie auf die berlebenszeit nach radikaler bzw erweitert radikaler Mastektomie zu evaluieren wurden Patientinnen nach Ran domisation entweder nur operiert n 179 oder nach Opera tion zus tzlich in 12 Zyklen chemotherapiert n 207 Zur Auswertung wurde das Cox Modell Cox 1972 f r berle benszeiten mit schrittweiser Reduktion der Anzahl der Regressoren herangezogen Auf der ersten Stufe wurden die wichtigsten prognostischen Faktoren deren Wechselwirkung mit dem Behandlungsfaktor wie der Behandlungsfaktor selber ber cksichtigt Da die Autoren einen Faktor nur bei gleichzei tig auch nichtsignifikanten Wechselwirkungen mit der Behandlung aus der Modellgleichung nahmen konnten auch nichtsignifikante Haupteffekte in das Endmodell gelangen Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse Tabelle 1 Einflu des Behandlungsfaktors und anderer prognosti scher Variablen auf die Hazard Funktion Ergebnisse der randomi sierten Studie Regr Standard P Wert Koeff fehler zweiseitig Behandlung 0 071 0 050 0 1527 Lymphknoten 0
58. ssen gute Kontrollfunktionen zum Schutze der Daten ein gebaut werden Dies kann zum einen dadurch geschehen da dieser Personenkreis so klein wie m glich gehalten wird Zum anderen k nnen spezielle externe Sichten definiert werden die keinen R ckschlu auf einzelne Personen zulassen Im Register RUTTAC wird dies u a dadurch erreicht da bei der Ausgabe der Daten der Name nicht angezeigt wird Au erdem ist der Datenzugriff vom Host Rechner aus durch ein Kodewort gesch tzt welches w chentlich ge ndert wird 5 3 Die Auswertung der Daten In dieser Komponente spielt neben der statistischen Auswer tung die Pr sentation der Ergebnisse eine besondere Rolle Aufgrund der Tatsache da unter der vorliegenden Rechner EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 82 GIAN MEYERS Verwaltung und Auswertung von klinischen Registern konstellation f r RUTTAC kein integriertes System zur Ver f gung steht welches Verwaltung und Auswertung der Daten sowie Pr sentation der Ergebnisse in einem erm glicht HAUX amp J CKEL 1986 ist es von besonderer Bedeutung eine leistungsf hige Schnittstelle zu Statistischen Auswertungssy stemen sowie zu Graphik Programmpaketen zu besitzen Bei zugrundeliegendem relationalem Datenmodell k nnen mit der Datenmanipulationssprache f r spezielle externe Sich ten durch Projektionen Selektionen bzw Verbunde die ben tigten Daten relativ einfach ber virtuelle Relationen aus der Datenbank extrahiert we
59. tssicherung eine Validierung sehr vereinfacht Validierung ist nicht eine einmalige Pr fung Damit der gesamte Lebenszyklus abgedeckt werden kann unterscheidet man deshalb die Erstvalidierung und Revalidierungen Bei den Revalidierungen wiederum kann man mehrere Anl sse unter scheiden Nach einer nderung der Betriebsumgebung z B des Betriebssystems gibt es die umgebungsbedingte Revalidie rung Bei ihr wird eher stichprobenartig gepr ft ob das System noch lauff hig ist Nach einer nderung der Software dagegen gibt es die produktbedingte Revalidierung Dabei werden sowohl die ge nderten als auch die unver nderten Teile gepr ft Wenn die nderung geringf gig war wird man jedoch auf eine produktbedingte Revalidierung verzichten wollen Damit sich auf diese Weise nicht doch im Laufe der Zeit unbemerkt Fehler einschleichen k nnen gibt es von Zeit zu Zeit routine m ige Revalidierungen Es sollen nun einige Validierungsprinzipien angegeben werden Alle Validierungen basieren auf einer internen Richtlinie die die Aktivit ten bei einer Validierung und die dabei zu erstellenden Dokumente formalisiert Diese m ssen so defi niert werden da aus ihnen hervorgeht was die Software tun soll da sie das tats chlich tut und wie das gepr ft wurde F r eine konkrete Validierung wird dann aus dieser Richtlinie ein Validierungsplan abgeleitet Eine Validierung soll die Qualit t der Software transparent machen Der sicherste
60. werden darf Neben der Verbesserung der Datenqualit t ist vor allem die starke Erh hung der Datenverf gbarkeit durch Netzwerke Datenbanken und Informationsdienste zu nennen Welchen Nutzen eine durchg ngige Datenstruktur aller ein gesetzten Softwarekomponenten bei klinischen Studien erm glicht wird in 14 aufgezeigt Auswertungsaspekte Die Verf gbarkeit gro er leistungsf higer Rechner erm g lichte den Einsatz rechenintensiver statistischer Verfahren man denke z B an exakte nicht parametrische Teststatistiken oder Monte Carlo Verfahren Statistische Auswertungssysteme die auf dem Markt ver f gbar sind z B SAS SPSS BMDP RS 1 bieten eine breite Palette mathematisch statistischer Verfahren F r viele der Systeme ist mittlerweile auch eine PC Version erh ltlich Daneben gibt es nach wie vor Unterprogrammsammlungen f r numerische Verfahren wie z B NAG Library IMSL EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 70 UNKELBACH Biometrie in der Informationslandschaft der Pharmaforschung Wegen der weiten Verbreitung und der gro en Benutzerge meinde kann man davon ausgehen da die k uflichen Aus wertungssysteme im Laufe der Zeit einen hohen Qualit ts stand erreicht haben da der Gro teil der Programmfehler aufgefallen und in neuen Releases behoben worden ist Die Biometrie ist dadurch von der Eigenprogrammierung der Basis Verfahren entlastet nur noch spezielle Verfahren m ssen selbst entwickelt und k nnen meist in
61. zugunsten der besseren Behandlung zu erm glichen Neben der Therapie wirken n mlich eine F lle von weiteren nicht kontrollierbaren Einflu gr en auf das Zielkriterium ein und bedingen die beobachtbare Unterschiedlichkeit der Auspr gungen des Zielkriteriums Diese Variabilit t wird modellm Big durch eine Wahrscheinlichkeitsverteilung beschrieben Beim Vergleich zweier Therapien sind es genauer gesagt zwei Wahrscheinlichkeitsgesetze die einander gegen bergestellt werden und deren Grad an Verschiedenartigkeit die Gr e des Effektunterschiedes der Behandlung bestimmt Eine m g liche Abweichung der Verteilungen voneinander schl gt sich quantitativ in der Abweichung gewisser sie charakterisieren der Kenngr en nieder Diese s nd h ufig Erwartungswerte also beispielsweise die erwartete berlebenszeit oder der erwartete Blutdruckabfall Aussagen zur berlegenheit einer Therapie k nnen demnach auch nur solche Kenngr en EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 betreffen und damit unter Bezug auf vorstehende Beispiele nur eine erwartete Verl ngerung der berlebenszeit oder einen erwarteten st rkeren Blutdruckabfall unter der besseren Therapie prognostizieren Dies ist der oben angesprochene statistische Charakter von Studienergebnissen Information ber die Wahrscheinlichkeitsverteilungen oder deren Kenngr en liefern Zufallsstichproben aus der durch Ein und Ausschlu kriterien im Studienprotokoll genau beschrieb
62. 0000046 19 67 21 00 0 00000076 23 12 24 46 0 00000016 26 13 27 46 0 0000045 19 71 21 04 0 00000075 23 15 24 48 0 00000015 26 25 27 59 0 0000044 19 76 21 08 0 00000074 23 17 24 51 0 00000014 26 38 27 72 0 0000043 19 80 21 13 0 00000073 23 20 24 53 0 00000013 26 53 27 87 0 0000042 19 84 21 17 0 00000072 23 23 24 56 0 00000012 26 68 28 02 0 0000041 19 89 21 22 0 00000071 23 25 24 59 0 00000011 26 85 28 19 0 00000010 27 03 28 37 EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 54 KoOHNEN LotTz BuscH A table of one and two tailed fourfold chisquare limits point symmetry testing in a fourfold table with 2 comple mentary outcome patterns say X Y Z and X Y Z in rows and 2 independent samples treatment control in columns see CARL LIENERT 1979 Beyond the above cited fourfold applications Table I may also be used for one tailed binomial testing via y f Nxp Nxpx 1 p with f NXp as the number of patients improved under a new treatment and p as the proportion improved under a standard treatment within a reference population Specifically one tailed binomial testing with p 1 2 is resulting in y a b a b with a as the number of patients improved versus b as the number of patients disimproved while omitting the number of N a b patients unchanged under some treatment considered to be effective The suggested y test with 1 df is an asymptotic version of the exact sign test see LIENERT 1986 Chap 5 for testing against direc
63. 0230 3 98 0 082 1 94 3 02 0 0220 4 06 0 081 1 96 3 04 0 0210 4 14 0 080 1 97 3 06 0 0200 4 22 0 079 1 99 3 09 0 0190 4 31 0 078 2 01 3 11 0 0180 4 40 0 077 2 03 3 13 0 0170 4 49 0 076 2 05 3 15 0 0160 4 60 0 075 2 07 3 17 0 0150 4 71 0 074 2 09 3 19 0 0140 4 83 0 073 2 11 3 21 0 0130 4 96 0 072 2 13 3 24 0 0120 5 09 0 071 2 16 3 26 0 0110 5 25 0 070 2 18 3 28 0 0100 5 41 0 069 2 20 3 31 0 0099 5 43 0 068 2 22 3 33 0 0098 5 45 0 067 2 25 3 36 0 0097 5 47 0 066 2 27 3 38 0 0096 5 48 0 065 2 29 3 40 0 0095 5 50 0 064 2 32 3 43 0 0094 5 52 0 063 2 34 3 46 0 0093 5 54 0 062 2 37 3 48 0 0092 5 56 0 061 2 39 3 51 0 0091 5 58 0 060 2 42 3 54 0 0090 5 60 0 059 2 44 3 57 0 0089 5 62 0 058 2 47 3 59 0 0088 5 64 0 057 2 50 3 62 0 0087 5 66 0 056 2 53 3 65 0 0086 5 68 0 055 2 55 3 68 0 0085 5 70 0 054 2 58 3 71 0 0084 5 72 0 053 2 61 3 74 0 0083 5 74 0 052 2 64 3 78 0 0082 5 76 0 051 2 67 3 81 0 0081 5 78 0 050 2 71 3 84 0 0080 5 80 0 049 2 74 3 88 0 0079 5 82 0 048 2 77 3 91 0 0078 5 85 0 047 2 80 3 95 0 0077 5 87 0 046 2 84 3 98 0 0076 5 89 0 045 2 87 4 02 0 0075 5 92 0 044 2 91 4 06 0 0074 5 94 0 043 2 95 4 10 0 0073 5 96 0 042 2 99 4 14 0 0072 5 99 0 041 3 02 4 18 0 0071 6 0 biomedical and psychosocial research as are the following ones a Asymptotic testing for homogeneity of 2 samples say a treatment versus control sample of patients as to improve ment and no improvement from a disease see LIENERT 1986 Chap 5 b Asympto
64. 168 0 050 0 0007 Tumorgr e 0 147 0 051 0 0039 menopausaler Status 0 067 0 050 0 1502 Beh x meno Status 0 103 0 050 0 0394 Ein Globaleffekt der adjuvanten Chemotherapie konnte nicht nachgewiesen werden Deshalb ist die Wechselwirkung des Behandlungsfaktors mit dem menopausalen Status quali tativer Art vgl PETO 1976 Das gesch tzte relative Risiko der Chemotherapie im Vergleich zur reinen Operation betrug in der Pr menopause 0 5 w hrend es auf 1 13 f r die Patien tinnen in der Menopause anstieg Der zun chst positive Che motherapieeffekt in der Pr menopause lie sich f r die Patien tinnen in der Menopause nicht mehr verifizieren Um den durch eine historische Kontrolleruppe induzierten Bias zu studieren ersetzen MICCIOLO et al 1985 die randomisierte Kontrolle unter Beibehaltung der Ein und AusschluBkriterien durch eine Gruppe von Patienten die mindestens 5 Jahre vor Beginn der randomisierten Studie ohne nachfolgende Chemo therapie mastektomiert worden waren n 381 Wie zu erwarten war verteilten sich jetzt die prognostischen Faktoren ungleich auf beide Gruppen Aber auch tiber das Cox Modell waren keine vergleichbaren Ergebnisse zu erzielen obwohl der Adjustierungseffekt des Regressionsansatzes dies erhoffen lie Tab 2 EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 Tabelle 2 Einflu des Behandlungsfaktors und anderer prognosti scher Variablen auf die Hazard Funktion Ergebnisse nach Ersetzen der randomisierten durch
65. 4 4 086 4 083 4 047 4 036 4 018 4 017 3 997 3 963 3 919 3 878 3 855 3 825 3 784 3 773 3 749 3 662 3 614 3 502 3 428 3 269 2 848 48 4 690 4 592 4 507 4 481 4 440 4 398 4 385 4 383 4 351 4 315 4 285 4 278 4 244 4 220 4 197 4 197 4 172 4 168 4 147 4 133 4 075 4 072 4 036 4 025 4 008 4 006 3 986 3 953 3 908 3 868 3 845 3 816 3 775 3 764 3 740 3 653 3 605 3 494 3 420 3 262 2 843 49 4 086 4 588 4 503 4 477 4 436 4 394 4 381 4 379 4 347 4 311 4 282 4 274 4 240 4 216 4 194 4 193 4 168 4 164 4 143 4 129 4 071 4 068 4 032 4 022 4 005 4 003 3 983 3 950 3 905 3 865 3 842 3 813 3 772 3 761 3 737 3 651 3 603 3 491 3 418 3 260 2 842 50 4 681 4 584 4 499 4 473 4 432 4 390 4 378 4 375 4 344 4 305 4 278 4 271 4 236 4 212 4 190 4 189 4 165 4 161 4 140 4 126 4 068 4 065 4 029 4 018 4 002 4 000 3 979 3 947 3 902 3 862 3 839 3 810 3 769 3 758 3 734 3 648 3 600 3 489 3 416 3 258 2 841 Tafel 2 5 Niveau Alpha 0 05 Freiheitsgrad Zerlegung 10 3 9 62 LE a Ly og La t pa La o AM e e po tos Ch tb A Ly OO ds Da Ly Ln Ja bd Ww bd ba lay p ba Lo Ls LA La bd ud bo bo La E La de ti bd bd bad bid ba bh 54 4 006 4 569 4 484 4 459 4 418 4 376 4 364 4 361 4 331 4 294 4 265 4 258 4 224 4 200 4 178 4 177 4 153 4 148 4 128
66. 41 19 73 0 00000290 20 55 21 88 0 00000059 23 61 24 94 0 0000088 18 43 19 76 0 00000280 20 62 21 95 0 00000058 23 64 24 98 0 0000087 18 45 19 78 0 00000270 20 69 22 02 0 00000057 23 68 25 01 0 0000086 18 48 19 80 0 00000260 20 76 22 09 0 00000056 23 71 25 05 0 0000085 18 50 19 82 0 00000250 20 84 22 17 0 00000055 23 74 25 08 0 0000084 18 52 19 84 0 00000240 20 92 22 24 0 00000054 23 78 25 12 0 0000083 18 54 19 87 0 00000230 21 00 22 33 0 00000053 23 82 25 15 0 0000082 18 57 19 89 0 00000220 21 08 22 41 0 00000052 23 85 25 19 0 0000081 18 59 19 91 0 00000210 21 17 22 50 0 00000051 23 89 25 23 0 0000080 18 61 19 94 0 00000200 21 26 22 60 0 00000050 23 93 25 26 0 0000079 18 64 19 96 0 00000190 21 36 22 69 0 00000049 23 97 25 30 0 0000078 18 66 19 99 0 00000180 21 47 22 80 0 00000048 24 01 25 34 0 0000077 18 69 20 01 0 00000170 21 58 22 91 0 00000047 24 05 25 38 0 0000076 18 71 20 04 0 00000160 21 69 23 02 0 00000046 24 09 25 42 0 0000075 18 74 20 06 0 00000150 21 82 23 15 0 00000045 24 13 25 47 0 0000074 18 76 20 09 0 00000140 21 95 23 28 0 00000044 24 17 25 51 0 0000073 18 79 20 11 0 00000130 22 09 23 42 0 00000043 24 22 25 55 0 0000072 18 82 20 14 0 00000120 22 24 23 58 0 00000042 24 26 25 60 0 0000071 18 84 20 17 0 00000110 22 41 23 74 0 0000004 1 24 31 25 65 0 0000070 18 87 20 19 0 00000100 22 60 23 93 0 00000040 24 36 25 69 0 0000069 18 90 20 22 0 00000099 22 61 23 95 0 00000039 24 41 25 74 0 0000068 18 92 20 25 0 00000098 22 63 23
67. 41 2 2 919 2 913 2 902 2 897 2 888 2 881 2 871 SP Tafel 2 4 Niveau Alpha 0 05 Freiheitsgrad Zerlegung 10 go 82 8 Ta Hb bh amp bo hh p A ba La Da LA bb Lu Li de bdo e Ls La Po bad hy p Ln by La Pa PJ te p la de tad fo bo La ba bi Pa bo Ua ta ta bo Pa Ea Po te po 22 bh Po ba Lu tb ba ba La Po ba Pp ta LA bd da ba La bd bd ba 36 4 764 4 663 4 575 4 547 4 507 4 464 4 450 4 449 4 414 4 378 4 347 4 340 4 303 4 280 4 255 4 257 4 231 4 228 4 205 4 190 4 130 4 128 4 091 4 080 4 060 4 060 4 041 4 005 3 960 3 917 3 895 3 864 3 824 3 809 3 786 3 699 3 648 3 534 3 457 3 296 2 868 40 4 735 4 635 4 548 4 521 4 480 4 437 4 424 4 422 4 389 4 353 4 323 4 315 4 279 4 256 4 232 4 233 4 207 4 203 4 182 4 167 4 108 4 106 4 069 4 058 4 039 4 039 4 019 3 984 3 939 3 897 3 875 3 845 3 791 3 768 3 080 3 631 3 518 3 442 3 282 2 838 42 4 722 4 622 4 536 4 509 4 469 4 426 4 413 4 411 4 378 4 342 4 312 4 305 4 269 4 246 4 222 4 222 4 197 4 193 4 172 4 157 4 098 4 096 4 059 4 049 4 030 4 029 4 009 3 975 3 930 3 889 3 867 3 836 3 795 3 783 3 760 3 673 3 623 3 511 3 436 3 276 2 854 45 4 705 4 606 4 520 4 494 4 453 4 411 4 398 4 396 4 364 4 328 4 298 4 291 4 255 4 232 4 209 4 209 4 184 4 180 4 158 4 14
68. 60025 22 12 1978 3 Deutsche Gesellschaft f r Qualit t DGQ und Nachrichtentech nische Gesellschaft im VDE NTG Software Qualit tssiche rung Aufgaben M glichkeiten und L sungen Beuth Verlag Berlin 1986 4 GILEB T Software Metrics Winthrop Publishers Inc Cam bridge Mass 1977 5 WILLMER H und H BALZERT Fallstudie einer industriellen Software Entwicklung Bibliographisches Institut Reihe Infor matik Band 39 Mannheim 1984 6 ABBENHARDT H TUS Methode und Werkzeug fiir den syste matischen Software Test In Bibliographisches Institut Reihe Informatik Band 44 Mannheim 1985 7 ANSVIEEE Standard 830 1983 IEEE Guide to Software Requi rements Specifications 8 ANSUTEEE Standard 730 1981 IEEE Standard for Software Quality Assurance Plans 9 ANSVIEEE Standard 829 1983 IEEE Standard for Software Test Documentation 10 SNEED H Software Qualitatssicherung f r kommerzielle Anwendungssysteme Verlag Rudolf M ller K ln 1983 11 Pass ng H und H D UNKELBACH Software Validierung aus dem Blickwinkel der GLP bzw GMP Richtlinien Die Pharma zeutische Industrie 49 6 1987 590 595 Eingegangen am 15 April 1987 Anschrift des Verfassers Dr H Passing c o Hoechst AG Abt Informatik und Kommunika tion Software Postfach 800320 D 6230 Frankfurt 808 EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 90 STREITBERG Expertensysteme in der Statistik Experten oder Ignoranten ED
69. 69 Es sollte noch bemerkt wer den da das beschriebene Verfahren im Gegensatz zum Bei spiel zu der erw hnten MCQUEENSchen Variante des Minimal ACKERMANN Verteilungsfreie Cluster Analyse 57 Distanz Verfahrens nicht von der Reihenfolge der betrachte ten St tzstellen abh ngt somit also ordnungsinvariant ist Eine Interpretation der Konstruktion und der beiden Umordnungsstufen wird im Rahmen der Diskussion einiger Beispiele im letzten Abschnitt dargestellt Es mu sicher nicht eigens betont werden da die hier beschriebene Konstruk tionsmethode wie alle anderen Cluster Verfahren explorati ven Charakter tr gt und die Interpretation der Cluster Berei che und insbesondere deren Uberdeckungen x in entspre chender Weise erfolgen mu 3 Bestimmung der Clusteranzahl Ein grundlegendes Problem der Cluster Analyse liegt in dem Mangel einer verbindlichen nichtoperationalen Definition des Begriffes Cluster Daten k nnen Gruppen unterschiedlicher Gr e Dichte und Form enthalten so da ein Cluster Ana lyse Algorithmus gelegentlich zu befremdlichen Resultaten f hren kann GORDON 1981 pl diert deshalb f r die Verwen dung von adaptiven Methoden und h lt es f r m glich da k nftig von der automatischen Klassifikation abgegangen wird und berwachte bzw interaktive Programme verwen det werden Entsprechende Argumente sind bei der Frage der immanenten oder kontrollierten Festlegung der optimalen Kl
70. 84 9 87 11 15 0 000240 12 19 0 00083 9 89 11 17 0 000230 12 27 0 00082 9 91 11 20 0 000220 12 35 0 00081 9 94 11 22 0 000210 12 44 0 00080 9 96 11 24 0 000200 12 53 0 00079 9 98 11 26 0 000190 12 63 0 00078 10 01 11 29 0 000180 12 73 0 00077 10 03 11 31 0 000170 12 84 0 00076 10 05 11 34 0 000160 12 95 0 00075 10 08 11 36 0 000150 13 07 0 00074 10 10 11 39 0 000140 13 20 0 00073 10 13 11 41 0 000130 13 34 0 00072 10 15 11 44 0 000120 13 49 0 00071 10 18 11 46 0 000110 13 65 0 00070 10 21 11 49 0 000100 13 83 0 00069 10 23 11 52 0 000099 13 85 0 00068 10 26 11 54 0 000098 13 87 0 00067 10 29 11 57 0 000097 13 89 0 00066 10 31 11 60 0 000096 13 91 0 00065 10 34 11 63 0 000095 13 93 0 00064 10 37 11 66 0 000094 13 95 0 00063 10 40 11 69 0 000093 13 97 0 00062 10 43 11 71 0 000092 13 99 0 00061 10 46 11 75 0 000091 14 01 0 00060 10 49 11 78 0 000090 14 03 0 00059 10 52 11 81 0 000089 14 05 0 00058 10 55 11 84 0 000088 14 07 0 00057 10 59 11 87 0 000087 14 09 0 00056 10 62 11 90 0 000086 14 11 0 00055 10 65 11 94 0 000085 14 14 0 00054 10 69 11 97 0 000084 14 16 0 00053 10 72 12 01 0 000083 14 18 0 00052 10 75 12 04 0 000082 14 20 0 00051 10 79 12 08 0 000081 14 23 0 00050 10 83 12 12 0 000080 14 25 0 00049 10 86 12 15 0 000079 14 27 0 00048 10 90 12 19 0 000078 14 30 0 00047 10 94 12 23 0 000077 14 32 0 00046 10 98 12 27 0 000076 14 35 0 00045 11 02 12 31 0 000075 14 37 0 00044 11 06 12 35 0 000074 14 40 0 00043 11 11 12 40 0 000073 14 42
71. 9 85 7 13 0 0016 8 69 9 96 7 15 0 0015 8 81 10 08 7 17 0 0014 8 93 10 21 7 20 0 0013 9 07 10 34 7 22 0 0012 9 22 10 49 7 25 0 0011 9 37 10 65 EDV in Medizin und Biologie 2 1 1987 52 KOHNEN Lotz BuscH A table of one and two tailed fourfold chisquare limits table say for predicting at least one of c outcomes of treatment from at least one of r treatments as in predictive configural frequency analysis cf HEILMANN et al 1979 d Asymptotic testing for outlying cells in a multidimensional contingency table say for identifying symptoms forming a syndrome as in one sample configural frequency analysis KRAUTH LIENERT 1973 Chap 1 2 LEHMACHER 1981 e Asymptotic testing for partial association in fourfold tables arrived at from collapsing r x c contingency tables say association between main and side effects within treatment Alpha ChiQ ChiQ Alpha ChiQ P 1 P 2 P 1 0 00100 9 55 10 83 0 000400 11 24 0 00099 9 57 10 85 0 000390 11 29 0 00098 9 59 10 86 0 000380 11 34 0 00097 9 61 10 88 0 000370 11 39 0 00096 9 62 10 90 0 000360 11 44 0 00095 9 64 10 92 0 000350 11 49 0 00094 9 66 10 94 0 000340 11 54 0 00093 9 68 10 96 0 000330 11 60 0 00092 9 70 10 98 0 000320 11 66 0 00091 9 72 11 00 0 000310 11 71 0 00090 9 74 11 02 0 000300 11 78 0 00089 9 76 11 04 0 000290 11 84 0 00088 9 78 11 06 0 000280 11 90 0 00087 9 81 11 09 0 000270 11 97 0 00086 9 83 11 11 0 000260 12 04 0 00085 9 85 11 13 0 000250 12 12 0 000
72. 923 3222 6 070 5 470 5 110 4 871 4 700 4 573 4 475 3222 4331 4 233 4 194 4 161 4 106 4 063 4 044 3222 3 999 3 986 3 964 3 954 3 936 3 921 3 901 33 5 950 5 374 5 028 4 799 4 636 4 514 4 419 33 4 282 4 187 4 150 4 118 4 066 4 024 4 007 33 3 963 3 951 3 930 3 920 3 903 3 888 3 870 22222 5 944 5 358 5 007 4 774 4 608 4 484 4 388 22222 4 248 4 152 4 115 4 082 4 028 3 986 3 968 22222 3 924 3 912 3 890 3 881 3 863 3 848 3 829 4 5 757 5 218 4 89 4 681 4 529 4 415 4 327 4 4 199 4 111 4 076 4 046 3 997 3 958 3 942 4 3 901 3 890 3 870 3 861 3 845 3 832 3 814 322 5812 5 252 4 916 4 693 4 535 4 416 4 324 322 4 191 4 100 4 064 4 033 3 982 3 942 3 925 322 3 882 3 871 3 850 3 841 3 824 3 810 3 792 2222 5 661 5 118 4 793 4 577 4 423 4 308 4 219 2222 4 090 4 002 3 967 3 937 3 888 3 849 3 832 2222 3 791 3 780 3 760 3 751 3 735 3 721 3 704 32 5 485 4 976 4 671 4 469 4 325 4 218 4 135 32 4 014 3 931 3 899 3 871 3 825 3 788 3 773 32 3 735 3 724 3 705 3 697 3 682 3 669 3 653 222 5 206 4 807 4 515 4 321 4 183 4 080 4 001 222 3 885 3 806 3 775 3 748 3 703 3 669 3 654 2225 3617 3607 3 589 3581 3 567 3 555 3 099 3 5 040 4 602 4 339 4 165 4 041 3 949 3 877 3 3 773 3 702 3 674 3 649 3 609 3 578 3 565 3 3 532 3 523 3 506 3 499 3 486 3 475 3 461 22 4 783 4 371 4 124 3 960 3 844 3 757 3 690 22 3 592 3 525 3 499 3 476 3 439 3 410 3 397 22 3 366 3 358 3 343 3 336 3 324 3 313 3 300 2 3 927 3 635 3461 3 344 3 261 3 199 3 151 2 3 082 3 033 3 014 2 998 2 971 2 950 2 9
73. 97 0 00000038 24 46 25 79 0 0000067 18 95 20 28 0 00000097 22 65 23 99 0 00000037 24 51 25 84 0 0000066 18 98 20 31 0 00000096 22 67 24 01 0 00000036 24 56 25 90 0 0000065 19 01 20 34 0 00000095 22 69 24 03 0 00000035 24 62 25 95 0 0000064 19 04 20 36 0 00000094 22 71 24 05 0 00000034 24 67 26 01 0 0000063 19 07 20 39 0 00000093 22 73 24 07 0 00000033 24 73 26 07 0 0000062 19 10 20 43 0 00000092 22 76 24 09 0 00000032 24 79 26 13 0 0000061 19 13 20 46 0 00000091 22 78 24 11 0 00000031 24 85 26 19 0 0000060 19 16 20 49 0 00000090 22 80 24 13 0 00000030 24 91 26 25 0 0000059 19 20 20 52 0 00000089 22 82 24 15 0 00000029 24 98 26 32 0 0000058 19 23 20 55 0 00000088 22 84 24 17 0 00000028 25 05 26 38 0 0000057 19 26 20 59 0 00000087 22 86 24 20 0 00000027 25 12 26 45 0 0000056 19 29 20 62 0 00000086 22 88 24 22 0 00000026 25 19 26 53 0 0000055 19 33 20 65 0 00000085 22 91 24 24 0 00000025 25 26 26 60 0 0000054 19 36 20 69 0 00000084 22 93 24 26 0 00000024 25 34 26 68 0 0000053 19 40 20 73 0 00000083 22 95 24 29 0 00000023 25 42 26 76 0 0000052 19 44 20 76 0 00000082 22 98 24 31 0 00000022 25 51 26 85 0 0000051 19 47 20 80 0 00000081 23 00 24 33 0 00000021 25 60 26 94 0 0000050 19 51 20 84 0 00000080 23 02 24 36 0 00000020 25 69 27 03 0 0000049 19 55 20 88 0 00000079 23 05 24 38 0 00000019 25 79 27 13 0 0000048 19 59 20 92 0 00000078 23 07 24 41 0 00000018 25 90 27 24 0 0000047 19 63 20 96 0 00000077 23 10 24 43 0 00000017 26 01 27 35 0
74. ADER W NuLTSCH 1985 Photodynami cally induced chemoresponses of the colorless flagellate Astasia longa in the presence of riboflavin Arch Microbiol 142 397 NULTSCH W D P HADER 1973 Negative photo phobotactic reac tions in Phormidium unicatum Photochem Photobiol 18 311 NULTSCH W D P H DER 1974 ber die Rolle der beiden Photo systeme in der Photo phobotaxis von Phormidium unicatum Ber Deutsch Bot Ges 87 83 OMASA K M ONOE 1984 Measurement of stomatal aperture by digital image processing Plant amp Cell Physiol 25 1379 PRESTON K jr A DEKKER 1980 Differentiation of cells in abnor mal human liver tissue by computer image processing Anal Quant Cytol J 2 14 SERRA J 1980 Digitalization Mikroskopie 37 Suppl 109 SHIPTON H W 1979 The microprocessor a new tool for the biosciences Ann Rev Biophys Bioeng 8 269 SKARNULIS A J 1982 A computer system for on line image capture and analysis J Microsc 127 39 STARR R C 1964 The culture collection of algae at Indiana Univer sity Am J Bot 51 1013 EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 TERAMURA A H 1980 Effects of ultraviolet B irradiances on soybean I Importance of photosynthetically active radiation in evaluating ultraviolet B irradiance effects on soybean and wheat growth Physiol Plant 48 333 TERAMURA A H M C PERRY J LYDON M S McINTOSH E G SUMMERS 1984 Effects of ultraviolet
75. Ans tze f r die Biosignal und Bild verarbeitung Ans tze aus der Warteschlangentheorie f r die Modellierung von Betriebssystemen oder statistische Verfahren f r Inferenzmechanismen in Expertensystemen Besonders bei b das hei t bei der Konzeption von rechner gest tzten Informationssystemen sollte die Biometrie in aus reichendem Ma e ber cksichtigt werden Eine nur auf den technischen M glichkeiten basierende und nicht vorwiegend auf inhaltliche Fragestellungen ausgerichtete auf Aggregation beruhende Auswertung von Datenbest nden f hrt nahezu zwangsl ufig zu dem garbage data in garbage statistics out Syndrom das sich auch durch noch so umfangreiche und optisch gut aufbereitete Computerausdrucke nicht beheben l t EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 66 HAUX UNKELBACH Biometrie und moderne Informationstechnologie AR AA ee ee Te Oe RA eT eee RA le ae ar ha e Sea ee ee a TE ee ee AAA A Tori ag pg Fa eta tet tg thts Pet e pe pate siete ata ee ee er a De lat et RE I EEE ore ae PH a ee ena a tate tee ote tate te tet a tet eee ae Pete tee DEE EB EP fa araea annen benanan A A A A AAA ee ee ee E AAA ae et ee E ge HF tre aha Ea oa ae oe ea ae A Capeia eteta e AA A r A m sata la a IA e So HEEE A E Ds eer ee 2a A m A Sit le ee as Pot AG tata tet at Y Informatik f r die Biometrie nn Beton tata ep od ba TEPE EDAS aoa tee Deter cepa eg e eles as Biometrie und Informatik
76. B radiation on plants during mild water stress III Effects on photosynthetic recovery and growth in soybean Physiol Plant 60 484 Date of receipt June 26th 1987 The authors address Dr Donat P H der and Kai Griebenow Fachbereich Biologie Botanik Philipps Universit t Marburg Karl von Frisch Stra e D 3550 Marburg Federal Republic of Germany EDV in Medizin und Biologie 18 2 3 43 44 ISSN 0300 8282 STATISTISCHE VERFAHREN STATISTICAL METHODS Verlag Eugen Ulmer GmbH amp Co Stuttgart Gustav Fischer Verlag KG Stuttgart Ein Weg zum exakten Testen von gr Beren Kontingenztafeln H Hochadel Zusammenfassung Eine Formel wird angegeben zur Berechnung der Summe der Wahrscheinlichkeiten von Kontingenztafeln die sich aus der vollst ndigen Variation einer Untermatrix ergeben Diese For mel spart eine wesentliche Anzahl von Rechenschritten in einem Algorithmus f r den exakten Test von Kontingenztafeln Summary A formula is given to compute the sum of probabilities of contingency tables that are built by the complete variation of a subtable The formula will spare al lot of steps in an algorith mus for the exakt test of contingency tables Bei gr eren Kontingenztafeln scheitert ein exakter Test noch immer an der Zahl der Rechenschritte Die nachstehenden Hilfen k nnen die Zahl der Rechenschritte wesentlich verrin gern 1 Teilsummen Sei Mo n eine gegebene Kontingenztafel so ist ihr
77. BURHENNE W E und PERBAND K Hrsg EDV Recht Systematische Sammlung der Rechtsvorschriften organisatorischen Grundlagen und Entscheidungen zur elektronischen Datenverarbei tung Herausgegeben im Auftrag der Interparlamentarischen Arbeitsge meinschaft Erg nzbare Ausgabe einschl 51 Lieferung 450 Seiten und 3 Aus schlagtafeln DIN A5 DM 164 zuz glich 3 Spezialordner je DM 11 80 Erganzungen folgen von Fall zu Fall Erich Schmidt Verlag Berlin Bielefeld M nchen Der Textteil dieses umfassenden Grundlagenwerkes enth lt die ein schlagigen Rechtsvorschriften Dokumente Ausfihrungsbestimmun gen und Gerichtsentscheidungen sowie die Materialien zur Organisa tion und Zust ndigkeit f r die EDV in der Verwaltung jeweils f r den Bund und die einzelnen L nder Der Erl uterungsteil umfa t Kommentare zum Bundesdatenschutz gesetz sowie zu den Vertragsbedingungen f r EDV Anlagen und Ger te Durch diese Erl uterungen wird die komplizierte Materie des EDV Rechts auch Nichtjuristen verst ndlich gemacht Ge ARNOLD F Hrsg ISDN Viele Kommunikationsdienste in einem System 1987 335 5 DM 80 Verlagsges R M ller K ln ISDN Integrated Services Digital Network ist das zuk nftige diensteintegrierende digitale Nachrichtennetz Wenn man bedenkt da im Augenblick schon Pilotanwendungen laufen dann ist es erfreulich da mit der vorliegenden Ver ffentlichung eine Zusam menstellung ber die Philosophie von
78. Eine 3 Spalte enth lt die zugeh rigen Kom plemente der nichtbehafteten Verwandten ohne Geschlechts differenzierung 2 Polygenes Modell Wenn eine normalverteilte Population nur 2 alternative Klas senanteile besitzt wird die Abszisse durch eine Vertikale getrennt die im Schwellenwert xp liegt Definition der Liabi lity Nach FALCONER 1967 gelten fiir die ph notypische Verwandtschaft die Beziehungen V A SE _ Xp Xp V Ph SD ip mit ip x P x wobei g x die Dichte x die Vertei lungsfunktion von N 0 1 im Punkt x bezeichnen r steht f r den Verwandtschaftskoeffizienten 1 2 f r Ver wandte 1 Grades 1 4 f r solche 2 Grades h f r Heritabili t t das Verh ltnis der genetisch additiven zur ph notypi schen Varianz SE f r den Selektionserfolg bei den Verwand t rh r ARNDT SCHMIDT Populationsgenetische Diskrimination zwischen oligo und polygenem Erbmodus einfacher Schwelleneigenschaften 63 ten SD fur die Selektionsdifferenz zwischen manifesten Pro banden und der Gesamtpopulation so da SE Ma Mp Xp Xp sD Mp 0 pa Ip Subskript P kennzeichnet die Probanden Teilpopulation R Relatives deren Verwandtenanteil unter N 0 1 Erweitert man diese Grundform auf 2 Merkmale i 1 2 so ergibt sich aus der allgemeinen Form die des korrelierten Selektionserfolges KSE bzw CR Correlated response Die ge nderten Formulierungen lauten KSE gt _ K
79. HOLM 1979 Durch POPPER SHAFFER 1986 wurde k rzlich eine versch rfte Bonferroni Holm Prozedur vorgeschlagen Speziell f r die Anwendung auf den Vergleich von k Mittel werten untereinander l t sich diese Methode noch verbessern bis hin zur Aussch pfung des vereinbarten multiplen Niveaus a indem die Bonferroni Schranken durch dem speziellen Problem angepa te Schranken ersetzt werden die auf den Maxima mehrerer Spannweiten beruhen Da diese Schranken alle kleiner oder gleich den entspre chenden Bonferroni Schranken der Methode nach POPPER SHAFFER sind ist die hier vorgeschlagene Prozedur von gleich m ig h herer Power 2 Methode Es seien k vollst ndig unabh ngige Stichproben vom gleichen Umfang n zur Anwendung auf Stichproben ungleichen Umfangs siehe weiter unten in diesem Abschnitt aus k Nor malverteilungen mit Erwartungswerten w und gleicher Varianz o gegeben s bezeichnet eine auf v Freiheitsgraden basierende von den Mittelwerten y Y unabh ngige Sch tzung der Varianz o Hi die Einzelnullhypothese 4 Hj die entsprechende zweiseitige Alternative w uy und Tj Vn y Y s die zuge h rige Teststatistik 1 i lt j lt k Eine multiple sequentiell ablehnende Holm Prozedur f r den Test aller Hypothesen Hj gegen H geht von den geordne ten Teststatistiken Tx To aus K Die entsprechen den Hypothesen seien Hix sing His Beginnend mit dem h chsten Rang r K wird H abgelehnt
80. ISDN die zu erwartenden Konsequenzen f r andere Dienste die M glichkeiten und Probleme aus nationaler und internationaler Sicht verf gbar ist Da ISDN in absehbarer Zeit als Kommunikationsnetz im Einsatz sein wird ist diesem Buch zum Verst ndnis dieser neuen Technik eine m glichst weite Verbreitung zu w nschen Ge RAPPELSBERGER P PFUNDNER P u GELL G Hrsg Medizin Technik Medizinische Informatik 86 1986 434 5 DM 62 R Oldenburg Verlag Wien M nchen Der vorliegende Band enth lt die Beitr ge der 11 Jahrestagung der sterreichischen Gesellschaft f r Biomedizinische Technik sowie des parallel veranstalteten Symposiums Medizinische Informatik 86 In den Referaten wurde ein berblick ber den augenblicklichen Stand der Entwicklungen gegeben wobei im Bereich der Med Infor matik insbesondere Expertensysteme die medizinische Dokumenta tion sowie Krebsregister angesprochen wurden Insgesamt wurde aber bei fast allen Referaten auf die Anwendung von Computern eingegan gen Ge SCHAFFLAND H J und WILDTFANG N Bundesdatenschutzgesetz BDSG Erg nzbarer Kommentar nebst einschl gigen Rechtsvorschriften Erg nzbare Ausgabe einschl 21 Lieferung 1286 Seiten DIN A5 DM 86 zuz glich Ordner DM 11 80 Erg nzungen folgen von Fall zu Fall Erich Schmidt Verlag Berlin Bielefeld M nchen Das Bundesdatenschutzgesetz BDSG gewinnt in der Praxis und in der Rechtsprechung immer mehr an Bedeutung Die vo
81. LD 50 Werte LD lethal dose akuter Toxizit tsversu che Angaben ber eventuelle Lebertoxizit t Mutagenit t Teratogenit t Kanzerogenit t ebenso wie Angaben ber Bio verf gbarkeit im menschlichen Organismus usw All dies sind Gr en die direkt die chemische Substanz charakterisieren Diese biologischen Gr en h lt man heute zusammen mit den chemisch physikalischen Gr en einer chemischen Substanz wie z B Schmelz oder Siedepunkt pH Wert Dampfdruck Molekulargewicht etc in einer Datenbank der Stoffdaten bank 15 Die biologischen Eingabegr en in diese Stoffdatenbank kommen mehr oder weniger direkt aus biometrischen Auswer tungen der biologischen Pr fungen die chemisch physikali schen Gr en aus der Analytik Gemeinsam bilden sie f r die Chemometrie die Basis f r die Ermittlung von Struktur Wir kungs Beziehungen In folgender Abbildung 2 ist schematisch dargestellt wie die bei den biologischen Studien gewonnene Information durch Verdichtung in die Stoffdatenbank und von dort durch Ermittlung von Struktur Wirkungs Beziehungen wieder f r die Synthese neuer Substanzen zur ckflie t EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 72 UNKELBACH Biometrie in der Informationslandschaft der Pharmaforschung Neue chemische Wirkstoffe Chemometrie Struktur Entwicklungs konzept Biometrie Biologische Prifungen Chem phys Priifungen Rohdaten Verdichtete Daten Abb 2 Informationszyklus in
82. Leaf area detection is a classical example and is used by e g physiologists morphologists as well as by ecolo gists KOTHARI and SHAH 1975 KINCAID and SCHNEIDER 1983 TERAMURA 1980 TERAMURA et al 1984 In addition to manual determination area detection both on the micro scopic and the macroscopic scale can be performed by several techniques including photometric procedures CHAUBAL et al 1981 planimetric NULTSCH and HADER 1974 or gravimetric determination HADER and NULTSCH 1973 Fast Fourier Analysis KINCAID and SCHNEIDER 1983 or statisti cal techniques such as the Monte Carlo technique FINNEY 1982 Most automatic area determinations are based on a video recording of the object s The video image is digitized by an electronic analog digital A D converter and stored in a dedi cated video read and write memory RAM Alternatively part of the computer memory can be used to temporarily store the image The hardware costs depend on the resolution of the image number of pixels in horizontal times vertical direc tions the number of gray levels and the time requirements Real time digitization performed by flash A D conversion is more expensive than scanning the image in slower motion using successive approximation registers which may require several seconds to minutes per video frame Depending on the available hardware several techniques are used to access the stored information including bus oriented transfer ser
83. Medizin und Biologie 2 1987 aivedyompanyAy 19112 BIA WNZ INP3ZO1J WIOH IYIPYISIDA IMA NAAOY Tafel 2 1 Niveau Alpha 0 05 Tafel 2 2 Niveau Alpha 0 05 Tafel 2 3 Niveau Alpha 0 05 Freiheitsgrad 4 5 6 7 8 9 10 Freiheitsgrad 12 14 15 16 18 20 21 Freiheitsgrad 24 25 27 28 30 32 35 Zerlegung Zerlegung Zerlegung 10 7 826 6 995 6 493 6 158 5 918 5 739 5 599 10 5 395 5 254 5 198 5 150 5 071 5 008 4 981 10 4 915 4 897 4 864 4 850 4 824 4 802 4 773 9 7 602 6 802 6 319 5 998 5 767 5 595 5 461 9 5 265 5 131 5 077 5 031 4 956 4 896 4 870 9 4 807 4 789 4 758 4 745 4 720 4 698 4 671 82 7 433 6 653 6 184 5 871 5 647 5 479 5 349 82 5 159 5 028 4 977 4 932 4 858 4 800 4 776 82 4 715 4 698 4 668 4 654 4 630 4 610 4 583 8 7 347 6 582 6 122 3 815 5 597 5 432 5 305 8 5 119 4 990 4 940 4 897 4 824 4 768 4 743 8 4 684 4 667 4 638 4 625 4 602 4 581 4 555 73 7 313 6 548 6 086 5 779 5 559 5 394 5 266 73 5 080 4 951 4 901 4 857 4 785 4 728 4 704 73 4 644 4 627 4 598 4 585 4 561 4 541 4 515 64 7242 6 484 6 027 5 723 5 505 5 342 5 215 64 5 031 4 904 4 853 4 810 4 739 4 682 4 658 64 4 599 4 583 4 554 4 541 4 517 4 497 4 471 72 7 161 6 420 5 973 5 676 5 464 5 305 5 181 72 5 001 4 877 4 828 4 786 4 717 4 662 4 639 72 4 581 4 565 4 537 4 524 4 502 4 482 4 457 55 7 218 6 463 6 007 5 704 5 487 5 324 5 198 55 5 014 4 887 4 837 4 794 4 723 4 667 4 643 55 4584 4 568 4539 4526 4 502 4 482 4 457 7 7 053 6 330 5 895 5 606 5 399 5 244 5 124 7 4 950 4
84. Methode der k Cluster LING 1972 eine adaptive Metrik definiert werden die eine Umordnung der St tzstellenmenge gestattet Es ergeben sich dabei m glichst disjunkte Berei che und deren gemeinsames Komplement denen die St tz stellen aber auch k nftige Objekte zugeordnet werden k n nen Das Verfahren kann somit in nichtexhaustiver Weise aber bei erneuter Zuordnung von Objekten im Komplement der Cluster Bereiche auch in exhaustiver Weise interpretiert werden Auf die genannten und einige weitere Charakteristika des vorgestellten Verfahrens wird weiter unten auch im Vergleich zu anderen Methoden n her eingegangen Zur graphischen Veranschaulichung finden sich dort auch einige Beispiele 1 Toleranz und Diskriminanzbereiche Betrachtet man einen Wahrscheinlichkeitsraum 2 A u RN So 1 so wird ein Norm bzw Toleranzbereich durch eine Funktion 5 0 2 9 von Zufallsvariablen X 1 1 2 n definiert S nimmt Werte in der o Algebra 3 an und besitzt eine Uberdeckung 1 1 US 1 Ru Xa Ist U S unabh ngig von dem W Ma u so nennt man S verteilungsfrei oder nicht parametrisch Auf der Basis verschiedener Arbeiten von WILKS 1941 1942 WALD 1943 TUKEY 1947 FRASER 1951 1953 und KEMPERMAN 1956 wurden von ABT 1982 und ACKERMANN 1983 Methoden zur Konstruktion von skalierungsinvarian ten nichtparametrischen Toleranzbereichen beschrieben in der Monographie von ACKERMANN 1985 findet sich
85. P the P s were chosen to range from 0 10 down to 0 00000010 with values in two digit spacing The calculation of critical limits made use of Algo rithm AS 70 ODEH amp EVANS 1974 From Table I we read that the one sided chisquare limit CHIO P 1 for P 0 0500000 5 is 2 71 while the two tailed limit is CHIO P 2 3 84 as to be read from text book tabulation of chisquare with 1 df see FISHER amp YATES 1981 Table IV For testing r 4 fourfold associations in a 3 X 3 contingency table with ordered categories simultaneously we read the unconventional Bonferroni limit for a conventional signifi cance level P 0 0010000 0 1 to be y 0 001 4 y 0 0002500 12 12 in one tailed fourfold testing and 13 41 for two tailed testing Testing significance of r 20x 20 1 2 190 Pearsonian Phi coefficients in an 20 x 20 interassociation matrix of 10 binary variables at level P 0 01 against associations the CHIQ P 1 limit of P 01 190 0 0000526 reads to be 15 04 approximately Phi coefficients exceeding y NX n 15 04 are considered to be significant at the conventional alpha level of P 01 in one tailed testing against positive interassocia tions Formally Table I is also a means of finding y values corresponding to one tailed cumulated probabilities P which may have been arrived at from exact hypergeometric testing of small sample fourfold tables That way large and small four fold tables may be m
86. Probleme ist Es mu angemerkt werden da kon krete PROLOG Systeme sowohl unvollst ndig als auch unkorrekt sind Die Unvollst ndigkeit dr ckt sich im Auftre ten von unendlichen Zielreduktionsschleifen aus Ein klassi sches Beispiel ist das folgende PROLOG Programm liebt X Y if liebt Y X liebt paul paula liebt paula paul Je nach den Idiosynkrasien des Interpreters f hrt dieses Programm oder leichte Variationen davon zum Absturz wegen Stack Overflow Die Unkorrektheit ist am klarsten mit Hilfe der Negation zu veranschaulichen lustig X if not n chtern X n chtern peter lustig peter liefert die erstaunliche Folgerung da Peter nicht lustig ist Dahinter steckt die closed world Annahme von Prolog d h der klassische logische Fehlschlu des argumentum ad igno rantiam was ich nicht beweisen kann ist auch nicht wahr M E ist die Einschr nkung von PL1 auf entscheidbare Teilmengen nicht der richtige Weg um das Wissen des Stati stikers im Rechner abzubilden Bereits die volle Pr dikatenlo gik 1 Stufe hat gravierende Ausdrucksschw chen So kann in PL1 etwa die Menge der nat rlichen Zahlen nicht bis auf Isomorphie beschrieben werden d h zu jeder Axiomatisie rung der nat rlichen Zahlen existieren nichtisomorphe Modelle Eine am sante Ausdrucksschw che beschreibt das Lemma von Ehrenfeucht nach dem die endlichen Ordnungen geradzahliger M chtigkeit nicht in PL1 charakterisierbar sind Die Tatsache da der Median
87. SE SD SD Sind Merkmal 1 und 2 metrisch verschiedene Eigenschaften wird ra als genetische Korrelation den Anteil der Pleiotropie repr sentieren das Komplement 1 r den Anteil unterschied licher Genwirkung Unter den geschilderten Gegebenheiten wird ra lt 1 sein Wird diese Formulierung nach FALCONER 1967 nur f r eine Eigenschaft jedoch mit verschiedenge schlechtlichen Pfadkoeffizienten h angewandt m te ra 1 sein da fir die gleiche Eigenschaft der gleiche pleiotrope Geneffekt gilt Oam 04 Ist nun h hy und h 04 0p kann der Unterschied nur durch Op m Oppw erkl rt werden Obwohl dieses Prinzip hypothetisch und nicht bewiesen ist jedoch pragmatisch belegt wurde es bei den Diskrimina tionsversuchen zun chst angewandt zumal der innewohnende Fehler nur geringf gige Resultatsabweichungen erbringt So gibt es zun chst 3 Formen von t von denen die eine reziprok definiert werden kann t tate tein teal ty rhyrah Ph notypische Verwandtschaft Wandlung nach x Xpm X x Im Xp X tw rer ARw Xw Culo E XPm X t fm _ Rm Xom Xpm ty lw Xpy X p t ur Kin Xp tn m Die Verwandtenh ufigkeiten 1 und 2 Grades sind dann D Xp 2 bzw amp Xp 2 Sie werden zu einer 12 x 2 Matrix Tabelle 2 Das schlechteste Ergebnis brachte f r das gonosome Modell folgender Test f Vorgegebene Parameterwerte 0 001 Gesch tzte Parameterwe
88. Schritt dem Patienten i mit der Wahrscheinlich keit O A i die Behandlung A bzw mit der Wahrscheinlich keit O Bli 1 O A i die Behandlung B zugewiesen Durch 1 1 P i c gt Q cli ist dann eine gemeinsame Verteilung ber der Menge 0 i c l c E A B erkl rt Die Auswirkungen einer Therapie lassen sich nun durch eine Abbildung X N X beschreiben wobei X i c EX als der am Patienten 1 unter Therapie c A B erzielte Erfolg auf der Skala des Zielkrite riums interpretiert wird Wie oben schon angesprochen betrifft die statistische SchluBweise den Vergleich der Verteilungen fx R und fp R des Zielkriteriums unter den beiden Therapien A und B Diese berechnen sich aus 1 1 als bedingte Verteilun gen der Merkmalswerte bei jeweils vorgegebener Therapie A oder B Man erh lt f r jedes c A B mit der Abk rzung E x iEI X i c me P E x x e et O cli 12 tm PELO se o UD P I x c 2 Q cli Die Verteilungen f und fg h ngen offensichtlich von der speziellen Wahl der Zuordnungsregel O Ali und somit von subjektiven Vorgaben ab W hlt man jedoch GIANI MEYERS Verwaltung und Auswertung von klinischen Registern 77 1 3 so wird 1 4 f x card E x cE A B Q Ali const 0 In dieser Darstellung sind f und fg die eigentlich interessie renden unverfalschten Verteilungen der Erfolgswerte unter beiden Therapien deren Vergleich dann mit inferenzstatisti schen Met
89. T AT and compatibles several video digitizer boards are available The programs to perform the described tasks can be converted into 80286 80386 assembly language Recently real time frame grabbers have been introduced which speed up the process of digitization drastically since they digitize a video frame within 20 ms European standard 17 ms US standard using a flash A D converter All programs described in this article are available on 8 SD SS or 5 IBM compatible disks from the author upon request at a nominal fee 4 Conclusions The fully automatic system described in this article deter mines the area of macroscopic or microscopic samples of any shape The hardware is suited to even a low budget and consists of a video camera which records the image of an object on a light box or placed on the stage of a microscope and a non real time analog digital video digitizer The image is stored in the main memory of a microcomputer and is ana lyzed by several programs written in assembly language which calculate the area diameter at a chosen position the geomet rical center or the center of gravity Acknowledgements This work was supported by the Deutsche Forschungsgemein schaft Ha 984 5 5 The author gratefully acknowledges the skillful technical assistance of U Neis Literature Boyes E D B J MUGGRIDGE M J GORINGE 1982 On line image processing in high resolution electron microscopy J Mi crosc 127 321 BR
90. TSCH 1973 Negative photo phobotactic reac tions in Phormidium uncinatum Photochem Photobiol 18 311 JAFFE M J A H WAKEFIELD F TELEWSKI E GULLEY R BIRO 1985 Computer assisted image analysis of plant growth thig momorphogenesis and gravitropism Plant Physiol 77 722 KEMNITZ H D H P HOUGARDY 1980 Design of an interface for digital image storage Mikroskopie 7 415 KINCAID D T R B SCHNEIDER 1983 Quantification of leaf shape with a microcomputer and Fourier transform Can J Bot 61 2333 KOTHARI M J G L SHAH 1975 Epidermal structures and ontogeny of stomata in the Papilionaceae Tribe heydysareae Bot Gaz 136 372 LEWANDOWSKA K J DOROSZEWSKI G HAEMMERLI P STRAULI 1979 An attempt to analyze locomotion of leukemia cells by computer image processing Comput Biol Med 9 331 Omasa K M ONOE 1984 Measurement of stomatal aperture by digital image processing Plant amp Cell Physiol 25 1379 PRESTON K jr A DEKKER 1980 Differentiation of cells in abnor mal human liver tissue by computer image processing Anal Quant Cytol J 2 14 SERRA J 1980 Digitalization Mikroskopie 37 Suppl 109 SHIPTON H W 1979 The microprocessor a new tool for the biosciences Ann Rev Biophys Bioeng 8 269 SKARNULIS A J 1982 A computer system for on line image capture and analysis J Microsc 127 39 TERAMURA A H 1980 Effects of ultraviolet B irradia
91. V in Medizin und Biologie 18 2 3 90 94 ISSN 0300 8282 Verlag Eugen Ulmer GmbH amp Co Stuttgart Gustav Fischer Verlag KG Stuttgart Expertensysteme in der Statistik Experten oder Ignoranten B Streitberg Zusammenfassung Polemisch kann der Beitrag in folgenden Thesen zusammenge fa t werden 1 Es gibt keine statistischen Expertensysteme 2 Es wird auch niemals solche Systeme geben 3 Da es sie nicht geben kann 4 Dennoch ist es sinnvoll an den Problemstellungen derarti ger Systeme zu arbeiten Interpretiert man eine Reihe von Theoremen ber das Ent scheidungsproblem als technische Aussagen ber M glichkeit und Komplexit t von Inferenzkalk len in Expertensystemen so kann man zeigen da vollst ndige und korrekte Kalk le unm glich sind sobald der Ausdrucksreichtum der Wissensba sis ein gewisses Niveau bersteigt F r die Formulierung statisti schen Wissens ist dieser Ausdrucksreichtum jedoch unab dingbar Summary Somewhat polemically the paper can be condensed to the following theses 1 There are no statistical expert systems 2 There never will be any 3 Because there can t be any 4 Nevertheless it is worthwhile to work on the problems posed by them By interpreting certain theorems about the entscheidungspro blem by Goedel Church Turing and others as technical state ments about the feasibility of inference machines in expert systems it is shown that inference machin
92. Verwendung des Anteils A an Stelle einer festen Anzahl k von n chstgelegenen Punkten aus kann die Distanz Do wieder im adaptiven Sinne verstanden werden Ist ein Cluster Bereich C bei gleicher geometrischer Aus dehnung dicht oder weniger dicht mit St tzstellen besetzt so erh lt Dj f r ein x und EY unabh ngig davon prinzipiell den gleichen Wert Dyo Kann somit auch als Ma f r die Entfernung eines Punktes x von einem Cluster Bereich oder Teilmengen davon aufgefa t werden Die Definition der Distanz D erweist sich offenbar auch als zweckm ig wenn nicht nur kugelf rmige sondern auch korrelierte zum Beispiel ellipsoidf rmige Cluster betrachtet werden Beispiele finden sich im letzten Abschnitt Die Umordnung der St tzstellen im k 1 ten Iterations schritt einer Partitionierung l t sich jetzt leicht definieren Die Umordnung erfolgt f r die klassifizierbaren Realisatio nen x 4m gt O Dyu x m O und f r die nichtklassifizierba ren Punkte x vm gt 0 Dy x m 1 in zwei Stufen In der ersten Stufe eines Iterationsschrittes werden die klassifi zierbaren Punkte x d x vie C21A1 0 in den Schnittmengen N C der in Frage stehenden Cluster Bereiche Gi betrachtet und es wird auf Grund der Distanz Dra entschieden welcher Menge Z mefij i die Werte x zugeordnet werden Bestimmt man die Mengen x Ix a Ad x 6 i derjenigen Punkte x die in der Stiitzs
93. YAN S R W 5 WOODWARD D P Grirris R W LINTON EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 1985 A microcomputer based digital imaging system for ion microanalysis J Microscopy 138 15 CHAUBAL K A C 5 GODBOLE V S AROSKAR 1981 A simple method to measure cell area photometrically Indian J Exp Biol 20 220 DESAI V L REIMER 1985 Digital image recording and processing using an Apple II microcomputer Scanning 7 185 DUSENBERY D B 1985 Using a microcomputer and videocamera to simultaneously track 25 animals Comput Biol Med 15 169 ERHARDT R E R REINHARDT W SCHLIPF W H BLoss 1980 FAZYTAN A system for fast automated cell segmentation cell image analysis and feature extraction based on TV image pickup and parallel processing Anal Quant Cytol J 2 25 FINNEY J L 1982 Monte Carlo techniques Biochem Soc Trans 10 305 GRAVEKAMP C H K KOERTEN N P VERWOERD W C DE Bruun W T Deams 1982 Automated image analysis applied to electron micrographs Cell Biol Int Rep 6 656 GUALTIERI P G COLOMBETTI F LENCI 1985 Automatic analysis of the motion of microorganisms J Microscopy 139 57 HADER D P 1974 Participation of two photosystems in the photo phobotaxis of Phormidium uncinatum Arch Microbiol 96 255 HADER D P M LEBERT 1985 Real time computer controlled tracking of motile microorganisms Photochem Photobiol 42 509 HADER D P W NUL
94. a culture as determined with a Thoma chamber closed symbols in comparison with the computer system open symbols Fig 5 Cell numbers of a culture as measured with the computer system open symbols in com parison with the absorption of the culture The deviation be tween the two curves starting at about five days after inoculation is due to a bacterial contamina tion which disturbs the absorp tion measurements due to the scatter component E 3 2 3 El 4 Conclusions The hardware and software system described in this article has been shown to be an accurate fast and reliable tool to count organisms or any other objects on a macroscopic or micros copic scale Due to the built in mathematical techniques it allows to process even images of low quality which can be enhanced in contrast and or sharpness before analysis Proper size filtering allows to discriminate between objects of various sizes and can thus be used to distinguish between classes of organisms according to their size Acknowledgements This work was supported by the Bundesminister f r Forschung und Technologie KBF 57 and by the Deutsche Forschungsgemeinschaft Ha 985 5 6 The authors gratefully acknowledge the skilful technical assistance of A HOHMANN and M RUDYK Literature ASMUS J F 1987 Digital image processing in art conservation Byte 12 No 3 151 Boyes E D B J MUGGRIDGE M J GORINGE 1982 On line image processing in high r
95. a die Wartbarkeit eher auf die Dokumentation beziehen Jedes Qualit tsmerkmal hat mehrere m gliche Auspr gun gen Unter einer Anforderung an ein Qualit tsmerkmal ver steht man die Vorgabe einer m glichen Auspr gung die w hrend der Entwicklung erreicht oder berschritten werden soll Anforderungen werden also immer vor der Software Entwicklung spezifiziert Die tats chliche Qualit t der Soft ware besteht darin wie weit die Anforderungen an die Quali t tsmerkmale nachweislich erf llt sind Als Anforderung an das Qualit tsmerkmal Korrektheit wird man intuitiv verlangen da die gesamte Software fehlerfrei ist Aber was hei t fehlerfrei bei einem komplexen System Dazu m te vollst ndig spezifiziert sein was das System funk tional leisten soll Das schafft bei komplexen Systemen ver mutlich niemand und diese Arbeit kann nicht automatisiert werden Aber selbst wenn man eine vollst ndige und sogar formale Spezifikation h tte k nnte man die Fehlerfreiheit der Software nicht nachweisen Die Anzahl der zu testenden Situationen ist bei einem komplexen System un berschaubar grob und einer formalen Verifikation d h einem Korrekt heitsbeweis sind technische Grenzen gesetzt Auf derartige Verifikationen wird im folgenden nicht weiter eingegangen Es wird heute in der Informatik als Tatsache akzeptiert da komplexe Systeme im allgemeinen nicht fehlerfrei sind Es erweist sich also als schwierig eine Anforderung
96. ade directly comparable as to heteroge neity or association effects measured in terms of Phi square coefficients y N which range from 0 to 1 indicating low to high practical significance given statistical significance Reading of Table I may also be made inversely A one tailed fourfold chisquare of 6 17 e g is significant at the unconventional level alpha of 0 0065 Analogously the same KOHNEN LOTZ2 Buscu A table of one and two tailed fourfold chisquare limits 51 y is in two tailed testing significant at the level 0 013 only Reading Table I inversely allows the researcher to find for given fourfold x values the corresponding alpha levels down to P 0 00000010 Applications in biomedical research Table I reading of conventional and unconventional fourfold chisquare testing allows for some specified applications in One and two tailed fourfold ChiQ limits for 2 Digit Alphas Alpha ChiQ ChiQ Alpha Chia P 1 P 2 P 1 0 100 1 64 2 71 0 0400 3 06 0 099 1 66 2 72 0 0390 3 11 0 098 1 67 2 74 0 0380 3 15 0 097 1 69 2 75 0 0370 3 19 0 096 1 70 2 77 0 0360 3 24 0 095 1 72 2 79 0 0350 3 28 0 094 1 73 2 80 0 0340 3 33 0 093 1 75 2 82 0 0330 3 38 0 092 1 77 2 84 0 0320 3 43 0 091 1 78 2 86 0 0310 3 48 0 090 1 80 2 87 0 0300 3 54 0 089 1 81 2 89 0 0290 3 59 0 088 1 83 2 91 0 0280 3 65 0 087 1 85 2 93 0 0270 3 71 0 086 1 87 2 95 0 0260 3 78 0 085 1 88 2 97 0 0250 3 84 0 084 1 90 2 99 0 0240 3 91 0 083 1 92 3 01 0
97. adition Neuere Anwendungsbeispiele stehen im Mittelpunkt des vorliegenden Buches Dabei wird in den Beitr gen des ersten Abschnittes fast die ganze Palette uni und multivariater Zeitreihenanalysen angewandt Im zweiten Teil wurden einige methodische Arbeiten aufgenom men die spezifische Fragen behandeln und alternative Ans tze zeigen und gegen berstellen Ge BUSCHLINGER E Software Entwicklung mit UNIX 1985 277 S DM 38 B G Teubner Stuttgart Die Entwicklung von Betriebssystemen l t sich zwar nur schwer vorhersehen doch im Augenblick scheint es so da UNIX in der n chsten Zeit eine herausragende Rolle einnehmen wird Daher ist es zu begr en da in einer verst ndlichen und klaren Darstellung UNIX erl utert und insbesondere die Softwareentwicklung mit UNIX d h mit den verf gbaren Softwarewerkzeugen behandelt wird Die Lekt re dieses Buches kann f r den Einstieg bestens empfohlen werden Ge EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 96 Buchbesprechungen SCHNEIDER H J Hrsg Lexikon der Informatik und Datenverarbeitung 2 Aufl 1986 750 S DM 98 R Oldenbourg Verlag M nchen Wien Ein Kennzeichen f r die G te und f r die Notwendigkeit f r dieses Buch ist die Tatsache da nach knapp drei Jahren jetzt eine verbes serte und erweiterte 2 Auflage vorliegt Stellvertretend sei ein Stichwort herausgegriffen Information Kenntnis ber bestimmte Sachverhalte und Vor g nge in
98. an das Qualit tsmerkmal Korrektheit zu stellen Das gilt erst recht f r die anderen Qualit tsmerkmale deren Bedeutung h ch stens intuitiv klar ist Um schlie lich die Qualit t einer Software feststellen zu k nnen mu man die tats chliche Auspr gung aller Qualit ts merkmale messen k nnen Dazu wurden in der Informatik zahlreiche Software Ma e entwickelt 4 z B Lines of Code oder das Komplexit tsma von McCabe Diese Ma e haben f r die Qualit tsmessung aber nur einen beschr nkten Wert da der Zusammenhang zwischen den Qualit tsmerkmalen und den Software Ma en zu unklar ist Au erdem beziehen sich die meisten Ma e nur auf den Code und nicht auf die Doku mentation Ein Ausweg aus diesem Dilemma liegt darin die Qualitats merkmale zu operationalisieren 5 Dabei werden f r jede m gliche Auspr gung Entwicklungst tigkeiten definiert die machbar nachpr fbar und oftmals sogar quantifizierbar sind Eine Qualit tsanforderung ist dann eine Liste derartiger T tigkeiten die w hrend der Entwicklung durchgef hrt wer den m ssen Anstelle einer Anforderung an die Korrektheit der Software wird man dann eine Anforderung an den Umfang der Korrekt heitspr fung d h der Tests stellen Unter Testen wollen wir den jederzeit wiederholbaren Nachweis der Korrektheit eines Objektes relativ zu vorher festgelegten Testzielen verstehen 6 Anforderungen an die Korrektheit werden dann durch Testziele ausgedr ckt Dies
99. and analysis 1 Einleitung Den Einsatz von Rechnern bei der Bewaltigung der vielfalti gen Aufgaben im Bereich medizinischer Forschung und ihren wachsenden Einflu auf die medizinische Wissensbildung zu bestreiten hie e den Kopf in den Sand zu stecken Speziell Register die detaillierter als je zuvor in gro en Mengen sequentielle klinische Information auf Abruf bereitstellen versprechen tiefere Einsichten in die tiologie der Krankhei ten und besonders deren effiziente Behandlungen Zudem ist diese Art der Erkenntnisgewinnung kosteng nstig kaum zeit aufwendig und bereitet vor allen Dingen keine ethischen Probleme Kann sie aber deshalb das bew hrte Instrument zum Vergleich von Therapiemethoden die kontrollierte klini sche Studie KKS verdr ngen die sich ja geradezu dadurch auszeichnet da sie letztgenannte Eigenschaften nicht besitzt Sie ist in den wenigsten F llen besonders kosteng nstig besitzt z B im Bereich der chronischen Erkrankungen lange Follow up Phasen und bereitet nicht selten schon bei der Randomisation ethische Probleme Anders als bei der KKS k nnen zudem aus klinischen Registern gefolgerte Ergebnisse auf gr ere Fallzahlen gest tzt werden bei gleichzeitig n cht so stark durch Ein und Ausschlu kriterien eingeschr nkten Stu dienpopulationen Es ist nicht zu leugnen da von klinischen Registern angesichts dieser Argumente eine gewisse Faszina tion ausgeht und es viele Bef rworter daf r gibt die a
100. ankten Bereich mit einem Abschneidefehler e lt 10 ersetzt Dieser Bereich wurde in eine von den Parametern abhangige Anzahl mindestens 16 bis h chstens 56 Teilbereiche zerlegt deren RoYEN Eine versch rfte Holm Prozedur zum Vergleich aller Mittelwertpaare 47 Beitr ge durch Gaussquadraturen mit 10 Punkte Formeln berechnet wurden Vergleiche mit Quadraturen noch h herer Genauigkeit zeigen da die berechneten Wahrscheinlichkei ten auf 7 Dezimalstellen genau sind mindestens 6 Dezimal stellen f r v gt 150 Die Schranken wurden durch iterative quadratische Interpolation ermittelt Vertafelt wurde der Wert der im Vergleich zu den um 0 001 ver nderten Werten die am dichtesten an 1 a liegende Wahrscheinlichkeit ergab Einige der so berechneten Schranken f r die studentisierte Spannweite l gen um 0 001 niedriger als die von HARTER 1960 vertafelten Werte Da somit letztere stets auf der sicheren Seite liegen und der Unterschied praktisch bedeu tungslos ist wurden HARTERS Werte bernommen Literatur BEGUN J M und K R GABRIEL 1981 Closure of the Newman Keuls multiple comparisons procedures JASA 76 241 245 BERCHIER P 1981 Mittelwertvergleiche in Normalverteilungsmo dellen univariate Verfahren ROeS Seminar Bad Ischl Tafel 1 RAE 9 8 7 2 7 me hh JS 6 3 5 4 6 v gt 6 5 3 4 4 5 2 y gt 29 4 3 2 3 3 3 42 2 3 3 2 3 2 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ml fo in ba L
101. assenzahl denkbar Neben der letztgenannten visuellen also subjektiv pragma tischen Kontrolle die besonders im mehrdimensionalen Fall nur durch unbefriedigende Projektionen auf Ebenen m glich ist wird in der Literatur eine Bestimmung der optimalen Klassenzahl mit Hilfe der Zielfunktion des Algorithmus oder eines anderen G tekriteriums vorgenommen Wie bereits oben diskutiert wurde kann f r das Werfahren aus Abschnitt 2 keine Zielfunktion explizit angegeben werden so da hier ein Beurteilungskriterium f r Clusterl sungen angegeben wird das heuristischer Natur ist und wie bei der praktischen Anwendung beachtet werden sollte keine mathe matische Begr ndung in Anspruch nimmt Nach der Diskussion der Cluster Bereiche ist es sicher nahe liegend ein G tekriterium auf der Basis der Distanzen Dro zu konstruieren da diese das Kriterium f r die Umordnung der St tzstellenmenge darstellen diese G tefunktion lehnt sich an die SP THsche Zielfunktion der L Clusterung an vel SP TH 1976 1983 Definiert man nun wie in Abschnitt 2 f r alle Cluster Bereiche C nach Abschlu der Konstruktion soll der obere Index weggelassen werden einer gegebenen Partition die Mengen m derjenigen Punkte x die eindeutig in C enthalten sind 3 1 amp x d x n XES so l t sich zun chst ein Kern 2 von k 4 amp inne ren Punkten des Cluster Bereiches C um den multiplen Median von 4 als ein Comp
102. ata bank use in management of chronic disease Comp Biomed Res 7 111 116 VICTOR N 1984 Computational Statistics tool or science Statist Software Newsl 10 105 116 WHITE S J and L S FREEDMAN 1978 Allocation of patients to treatment groups in a controlled clinical study Brit J Cancer 37 849 857 WIESNER B 1980 Dokumentationssysteme in der Medizin Pro bleme von Form und Inhalt KOLLER S P L REICHERTZ und K BERLA Hrsg Medizinische Informatik und Statistik Modelle in der Medizin 22 586 594 Eingegangen am 15 April 1987 Anschrift der Verfasser Dr Guido Giani Dipl Math Wilfried Meyers Abteilung Medizini sche Statistik und Dokumentation der RWTH Aachen Pauwelsstra e D 5100 Aachen EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 84 Passinc Was bedeuten Software Qualitatssicherung und Validierung f r den Biometriker EDV in Medizin und Biologie 18 2 3 84 89 ISSN 0300 8282 Verlag Eugen Ulmer GmbH amp Co Stuttgart Gustav Fischer Verlag KG Stuttgart Was bedeuten Software Qualit tssicherung und Validierung f r den Biometriker H Passing Zusammenfassung Bei der biometrischen Planung und Auswertung von Versuchen wird heute komplex vernetzte Software eingesetzt Ihre Qualit t kann die Arbeit des Biometrikers und auch das Ergebnis seiner Berichte beeintr chtigen Jeder Biometriker ist f r seine Berichte und damit auch f r die Qualit t der dabei eingesetzten
103. aufe nie niedrige Versionsnum mern und Preise werden von der Mode diktiert Von Kinderkrankheiten einmal abgesehen erlauben diese Systeme aber jedenfalls eine relativ bequeme Erstellung regelbasierter Programme Von der Zahl sicher gt 100 der verf gbaren shells ausge hend m te man auf eine ungeheure Zahl von angebotenen Expertensystemen schlie en Tats chlich wurde in einer k rz lich ver ffentlichten Studie festgestellt da weltweit nur neun EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 92 STREITBERG Expertensysteme in der Statistik Experten oder Ignoranten Expertensysteme kommerziell vertrieben und tats chlich erfolgreich zur L sung praktischer Probleme eingesetzt wer den Diese Probleme sind i a Reparatur und Konfigurations probleme d h also Expertenwissen auf der Ebene des Tech nikers und Sachbearbeiters Wie sehen die Verh ltnisse auf dem Gebiet der Statistik aus In der Princeton Conference ber Al und Statistik exi stierte nur ein einziges lauff higes Expertensystem REX das die Autoren selbst als Experimentalsystem bezeichnen In Aachen wurde als lauffahiges System nur das Programm PANOS von Wittkowski bezeichnet das ebenfalls nicht kom merziell verf gbar ist In Rom gab es trotz der F lle von Vortr gen ber Expertensysteme kein einziges wirklich lau fendes Die Standardfrage was von dem jeweils vorgestellten Wunschkatalog denn wirklich implementiert sei wagte man am Ende kaum mehr zu stel
104. aus einer Orderstatistik mit geradzahlig vielen Elementen anders zu berechnen ist als in einer mit ungeradzahlig vielen Elementen w re also in einer Wissensbasis ohne attachierte Prozeduren nicht formulierbar In der Tat operiert der Statistiker andauernd mit Regeln h herer Stufigkeit In den Regeln wenn x eine Zufallsvaria ble ist so hat x eine Verteilung oder wenn x eine Verteilung aus der Klasse der Exponentialverteilungen besitzt so wende das zu dieser Verteilung geh rende Maximumlikelihoodver fahren an treten Existenz und Allquantoren nicht nur ber Individuenvariable sondern ber Pr dikatenvariable auf Es handelt sich also zumindest um Ausdr cke der Pr dikatenlo gik 2 Stufe PL2 es ist notwendig ber Eigenschaften von Eigenschaften reden zu k nnen Sofern dies konzediert wird mu jede Umsetzung von statistischem Expertenwissen in Wissensbasen scheitern Dies ergibt sich aus einem Satz von G DEL 1931 nach dem bereits die Menge der in PL2 g ltigen Formeln nicht mehr rekursiv aufz hlbar ist Warum existieren also keine statistischen Expertensysteme Sofern die Wissensbasis berhaupt noch entscheidbar sein soll m ssen die Ausdrucksm glichkeiten so drastisch beschr nkt werden da statistisches Expertenwissen de facto nicht mehr darstellbar ist Wer sich jemals an der Wissensre pr sentation auch nur eines Teilgebiets der Statistik versucht hat wird den Korsettcharakter der zul ssigen Sprachelemente b
105. benen Ausdruck s etwa entsprechend einem gesamten PROLOG Programm als Konjunktion seiner Fakten und Regeln zu ermitteln ob ein zweiter gegebener Ausdruck t etwa ein Zielfaktum aus s ableitbar ist 4 Komplexit tsprobleme von Inferenzkalk len Eine Reihe von tiefliegenden Untersuchungen die zum Teil bereits aus den drei iger Jahren dieses Jahrhunderts stammen STREITBERG Expertensysteme in der Statistik Experten oder Ignoranten 93 zeigen nun prinzipielle Beschrankungen jeder beliebigen Infe renzmaschine Kompakt lassen sich diese Beschr nkungen durch Angabe der Komplexit tsklasse des Entscheidungspro blems fiir einen gegebenen Kalkiil formulieren Die Resultate sollen an dieser Stelle nur zitiert und in Hinsicht auf Experten systeme interpretiert werden Fiir die Definitionen und Beweise wird auf die angegebene Literatur bzw auf eine in Vorbereitung befindliche Ausarbeitung des Verfassers verwie sen STREITBERG 1987 H llsysteme k nnen das Entscheidungsproblem polynomial schnell l sen Dieses g nstige Komplexit tsresultat wird aller dings durch v lligen Verzicht auf jede Semantik erkauft Erlaubt ein Expertensystem zumindest logische Verkn pfun gen wie Negation Konjunktion Disjunktion Implikation zwischen den atomaren Aussagen so entsteht das Entschei dungsproblem der Aussagenlogik Bekanntlich existieren Kal k le zur L sung des Entscheidungsproblems f r aussagenlogi sche Ausdr cke etwa der
106. bengebiete von Biometrie und Informatik Man kann innerhalb dieser Schnitt menge zudem noch eine unterschiedliche Gewichtung zwi schen den beiden Disziplinen beobachten Abb 1 a Informatik f r die Biometrie Hier dominiert die Biome trie die Methoden und Werkzeuge der Informatik tragen zur Beschreibung oder L sung spezifisch biometrischer Probleme bei 7 8 Hierzu geh ren beispielsweise algo rithmische speziell numerische Methoden f r statistische Verfahren Methoden des Datenbankentwurfs f r klinische Studien oder Expertensysteme f r die Biometrie Dieses Gebiet bezeichnet man in etwas allgemeinerem Rahmen als Computational Statistics b Biometrie und Informatik Die Aufgaben bei Informa tionssystemen insbesondere bei rechnergest tzten las sen sich kaum der einen oder der anderen Disziplin schwer punktm ig zuordnen Aus der Sicht der Informatik domi nieren hier Aspekte wie Informationslogistik 3 aber auch der Informationswiedergabe oder der Datenanalyse Aus der Sicht der Biometrie handelt es sich jedoch bei einer solchen Datenanalyse n vielen F llen um nichts anderes als um die statistische Auswertung von Daten aus nichtrando misierten Studien c Biometrie und hier insbesondere Statistik f r die Infor matik Hier dominiert die Informatik die Methoden der Biometrie tragen zur Beschreibung oder L sung spezifi scher Probleme der Informatik bei Hierzu geh ren bei spielsweise statistische
107. beruht Die richtige Auswahl des Datenbanksystems mu allerdings unter vielen Gesichtspunkten erfolgen Das Datenbanksystem sollte nicht nur an den Vorteilen die das ihm zugrundelie gende Datenmodell selbst bietet gemessen werden vielmehr mu auch die Software beurteilt werden welche dieses unter st tzt So erw hnen HAWKINS und SINGER 1986 als G te aspekt u a Verf gbarkeit auf verschiedenen Rechnertypen relativ leichter Transport einer Datenbank sowie angeh ng ter Prozeduren zu einem anderen Rechner gute Unterst tzung von seiten des Anbieters gute Dokumentation Ihre Wahl fiel dadurch auf SIR ein auf dem hierarchischen Datenmodell basierendes Datenbankverwaltungssystem Da jedoch bei der Konzipierung des RUTTAC v llig andere Aspekte im Vordergrund standen kamen die von HAWKINS und SINGER angef hrten Argumente weniger zum tragen Die Entscheidung wurde letztendlich beeinflu t durch die bereits oben erw hnten besonderen Vorteile des relationa len Datenmodells gegen ber dem hierarchischen bzw dem Netzwerkmodell sowie der Tatsache da ein Datenbankrech ner zur Verf gung stand welcher dieses Modell unterst tzt Zu erw hnen bleibt allerdings da das Register erst vor kurzem bez glich dieses Datenmodells neu strukturiert wurde Vorher wurde es ebenfalls in SIR gehalten F r das Register RUTTAC wurde auf dem Datenbankrech ner IDM 500 welcher das relationale Datenmodell unter st tzt ein
108. ch Speziell Register die detaillierter als je zuvor in gro en Mengen sequentielle klinische Information auf Abruf bereitstellen versprechen tiefere Einsichten in die Atiolo gie der Krankheiten und besonders deren effiziente Behandlun gen Dennoch mu die Registeranalyse als methodisches Instru ment zum Therapievergleich deutlich von der kontrollierten klinischen Studie abgegrenzt werden Auch jede noch so sorg f ltig durchgef hrte retrospektive Stratifikation nach bekannten prognostischen Faktoren kann das wesentliche Element einer kontrollierten klinischen Studie die Randomisation nicht erset zen Stichworte wie vermengte Effekte und im besonderen die Patientenselektion sind hier anzuf hren Register lassen sich andererseits in explorativer Weise nutzen um Krankheitssta dien zu definieren prognostische Faktoren f r Krankheitsver l ufe zu ermitteln und a priori Information zur Vorbereitung klinischer Studien zu gewinnen Diese Aufgaben k nnen sie nur dann effizient erf llen wenn sie nach den gleichen strengen Kriterien wie eine kontrollierte klinische Studie geplant und fortgeschrieben werden Unabdingbare Voraussetzung daf r ist zudem eine struktu rierte Datenhaltung die gr tm gliche Flexibilit t bei der stati stischen Auswertung gew hrleistet Diese kann durch eine Rechnerkonfiguration mit einer Datenbankmaschine als Kern st ck realisiert werden Nicht zuletzt h ngt die Benutzerfreund lichkeit von der Wahl eines
109. chen Chemie werden oft als Chemometrie bezeichnet Sie bestehen darin formelm ige Zusammenh nge zwischen der chemischen Struktur von Substanzen und ihren biologi schen Eigenschaften herzustellen Pharmakologische toxiko logische und klinische Kenntnisse vorhandener Substanzen setzt man miteinander in Beziehung und untersucht inwieweit hnliche biologische Eigenschaften mit verwandter chemi scher Struktur zusammenh ngen Hier schlie t sich der Kreis in der Pharmaforschung Durch fr here Forschung n Pharma kologie Toxikologie und Klinischer Forschung erh lt die Pharmazeutische Chemie Hinweise von welcher chemischen Struktur neue Substanzen sein k nnten die bestimmte inter essierende Eigenschaften erwarten lassen 3 DV Systeme Der Begriff Datenverarbeitung DV wird im folgenden in blicher pauschaler Bedeutung verwendet Insbesondere wird nicht unterschieden ob es sich um Methoden der DV z B Datendesign oder um Werkzeuge der DV z B Datenbank systeme handelt Wenn man heute Biometrie Abteilungen betrachtet und ihre T tigkeiten beobachtet so entsteht oberfl chlich der Eindruck als handle es sich um reine DV Abteilungen da praktisch f r alle T tigkeiten DV Systeme eingesetzt werden Es sollte deshalb festgehalten werden Alle obengenannten Aufgaben der Forschungs und Entwicklungsbereiche sowie die der Biometrie sind inhaltlich definiert und damit unabh n gig von der technischen Durchf hrung insbesonder
110. chen Vorgehen des Software Engineering geh rt wesentlich der Einsatz von Methoden und Werkzeu gen Die Werkzeuge sollten m glichst in einer Software Ent wicklungsumgebung aufeinander abgestimmt sein Darauf soll hier nicht n her eingegangen werden Wir wollen nun annehmen da eine Vorgehensweise defi niert wurde Alle Arbeiten im Rahmen dieser Vorgehensweise k nnen von einem Personenkreis durchgef hrt werden Pr f ma nahmen im Rahmen der Qualit tssicherung m ssen dage gen von unabh ngigen Personen durchgef hrt werden F r Pr fma nahmen mu ebenfalls ein Formalismus aufge baut werden Alle Pr fungen erfolgen an vorgegebenen Mei lensteinen im Entwicklungsproze Ein Meilenstein ist z B der Abschlu eines der genannten Dokumente oder eines Kapitels daraus Gepr ft werden die genannten Dokumente im Hinblick auf die Qualit tsanforderungen im Pflichtenheft Dabei unter scheidet man formale und inhaltliche Pr fungen Formale Pr fungen bauen auf dem Formalismus auf der bei der De finition der Vorgehensweise erstellt wurde Sie sind ziemlich trivial wenn die Dokumentenerstellung vom Rechner unter st tzt wird und wenn geeignete Pr fwerkzeuge benutzt wer den k nnen Dagegen sind inhaltliche Pr fungen aufwendig da sie weitgehend intellektuell durchgef hrt werden m ssen Je formaler jedoch ein Dokument aufgebaut ist desto mehr wird seine inhaltliche Pr fung vereinfacht Au erdem kann das gesamte System insbes
111. chtdifferenzierte Komple mente Kennt man die empirischen H ufigkeiten B f r alle im Modell ber cksichtigten Verwandtenh ufigkeiten so ist es Ziel der Programme die Modellparameter so zu bestimmen da die Summe der quadratischen Abweichungen der empiri schen und der erwarteten H ufigkeiten minimal wird Also E B Min 3 3 1 Testergebnisse Um die Programme zu testen insbesondere um festzustellen ob die L sungen eindeutig werden wurde folgenderma en vorgegangen Es wurden f r beide Modelle Testbeispiele kon struiert gonosomes Modell 17 Tests polygenes Modell 16 Tests indem f r einen m glichst breiten aber realistischen Bereich von Modellparametern die zugeh rigen Erwartungs werte berechnet wurden Jedes dieser Testbeispiele wurde mit drei verschiedenen S tzen f r die Anfangswerte durchgerech net Tab 2 f fin q 0 5 0 001 0 0005 0 501 0 000298 0 0001 P G 0 005 0 1 0 05 0 00635 0 07944 0 0095 Die Parameter P und P stehen f r die Manifestationsh ufigkeiten der getrennt behandelten m nnlichen und weiblichen Teilpopulationen Unter Ber cksichtigung der Gesamtpopulation als Einheit m ssen deshalb die Werte von Pa und P halbiert werden EDV in Medizin und Biologie 2 31987 64 ARNDT SCHMIDT Populationsgenetische Diskrimination zwischen oligo und polygenem Erbmodus einfacher Schwelleneigenschaften In einigen Fallen kam es zum Programmabsturz da zu grobe Exponenten auftrat
112. de Testprozedur welche die Schranken c a k r v max q a kj k v verwen ki K EDik r det das multiple Niveau a einh lt Ist n mlich R der Rang der gr ten Teststatistik die zu einer wahren Nullhypothese geh rt so gilt wegen R gt E Ke fiir die Wahrscheinlichkeit p des Auftretens von mindestens einem Fehler 1 Art p P Tr c a k R v P max W c a k R v l b lt P max Wy q a kj kpiv a l lt b wobei k k hier die Umf nge der tats chlichen Bl cke bezeichnen p 0 f r b 0 Nach HAYTER 1984 sind die Tukey Kramer Schranken f r studentisierte Spannweiten von Mittelwerten y aus Stich proben ungleichen Umfangs zu beliebigem Niveau konserva tiv Genauer gilt P max De lt lt isi lt j lt k A UL o me wird f r jedes c gt 0 strikt minimal falls alle n identisch sind Nach Studentisierung folgt f r obige Testprozedur da sie konservativ bzgl des multiplen Niveaus a bleibt wenn sie mit den gleichen Schranken auf die Teststatistiken angewandt wird Eine asymptotische Anwendung auf nichtparametrische Ver gleiche ist m glich Liegen k unabh ngige Stichproben vom Umfang n aus k stetigen Verteilungen vor die sich nur durch Translationen voneinander unterscheiden so gilt mit den Wil coxon Rangsummen Sj des Wilcoxon Zweistichprobentests f r Hi da obige Testprozedur mit den Teststatistiken 1 1 Si n n 3 5 Sj7 nat gl 3 1 Stetigkeit
113. dem Code der in Betrieb ist und dem in Wartung befindlichen Code gesorgt Entsprechen des gilt auch f r alle brigen Dokumente Dadurch wird sichergestellt da die bisherige Version bis zum Abschlu der Wartung unbesch digt in Betrieb bleiben kann Besondere Aufmerksamkeit verdient bei einer Wartung das Testen Es werden n mlich nicht nur neue Testf lle f r die nderungen getestet sondern es wird auch ein Regressionstest mit den fr heren Testf llen gemacht Dadurch berzeugt man sich da die nicht ge nderten Moduln die gleichen Ergebnisse wie bislang bringen Nach Abschlu der Wartung hat man die n chste Version Ihre Qualit t ist im aktualisierten Qualit tskontrollheft belegt Sie wird analog zu Version freigegeben Der Lebenszyklus der Software stellt sich damit als Folge von definierten Versio nen dar Es k nnte jetzt der Eindruck entstanden sein da Quali t tssicherung einen immensen zus tzlichen Aufwand bedeu tet Publizierte Erfahrungen 10 zeigen jedoch da der Auf wand f r Entwicklung und Wartung w hrend des gesamten Lebenszyklus durch Qualit tssicherung erheblich zur ckgeht Entwicklungsbegleitende Qualit tspr fungen sorgen n mlich daf r da viele Fehler vor allem Entwurfsfehler nicht erst beim Testen gefunden werden Je fr her aber ein Fehler gefunden wird desto geringer ist der Aufwand ihn zu behe ben Au erdem l t sich durch den Einsatz von Werkzeugen viel Aufwand kompensieren
114. den Qualit tssicherung hat damit prospektiven Charakter und damit besteht eine gewisse Analogie zu prospektiven Studien in der Biometrie Der Begriff Qualit tssicherung mit Steuerungs und Priif ma nahmen ist keinesfalls neu Viele Prozesse umfassen eine Qualitatssicherung man denke etwa an die Herstellung von Autos oder von Arzneimitteln oder an die Qualit tssicherung in der Laboratoriumsmedizin Bei diesen technischen chemi schen oder biologischen Prozessen sind die Einflu gr en allerdings leichter zu erkennen und zu kontrollieren als bei dem intellektuellen Proze der Entwicklung von Software Die Informatik h lt schon seit l ngerem die geeigneten Steuerungsma nahmen unter dem Begriff des Software Engi neering bereit Software Engineering bedeutet da Software ingenieurm ig d h systematisch entwickelt wird Einige Ideen dazu sollen hier skizziert werden Ausgangspunkt ist die Erkenntnis da der Code ein Folge produkt vorangehender Entwicklungsschritte ist Deshalb wird der gesamte Entwicklungsproze formal in Abschnitte zerlegt in denen mit definierten T tigkeiten und definierten Methoden vorgegebene Ziele erreicht werden Bei dieser For malisierung hat man aber sehr viel Spielraum f r eigene Festlegungen blicherweise wird der Entwicklungsproze in zeitlich auf einander folgende Phasen aufgeteilt beispielsweise in Defini tion der Anforderungen in Entwurf in Kodierung und Test der Moduln in Integra
115. der Biometrie betroffen Wenn die Schlagworte tiber die Informa tion nicht nur hohle Worte sind was bedeutet das fiir die Biometrie in einem pharmazeutischen Unternehmen Im vorliegenden Aufsatz wird versucht den Hintergrund zu diesen Fragen aufzuhellen Dazu werden im folgenden zwei ten Abschnitt zun chst die Aufgaben der Biometrie in der Pharmazeutischen Forschung aufgez hlt Uber die Unterst t EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 68 UNKELBACH Biometrie in der Informationslandschaft der Pharmaforschung zung dieser Aufgaben durch moderne Datenverarbeitungssy steme wird in Abschnitt 3 und in Abschnitt 4 ber den Nutzen den sie der Biometrie gebracht haben referiert In Abschnitt 5 wird versucht die T tigkeiten der Biometrie unter dem Aspekt des Informationsgeschehens darzustellen wobei sich ein Bild der Informationslandschaft in der Pharmaforschung ergibt Die Bedeutung der biometrischen T tigkeiten wird schlie lich im 6 Abschnitt durch Weiterf hren des Gedan kens von Forschung als Produktion von Information im Ver gleich zur Produktion von G tern aufgezeigt Im letzten Abschnitt 7 werden die Konsequenzen f r die zuk nftige Entwicklung der Biometrie in der Pharmaforschung disku tiert 2 Aufgaben in Pharmaforschung und entwicklung In einem forschenden pharmazeutischen Unternehmen sind Forschung und Entwicklung neuer Arzneimittel in folgende organisatorische Einheiten untergliedert Pharmazeutische Chemie
116. der l t Software entwickeln Er gibt EDV in Medizin und Biologie 23 1987 ein Pflichtenheft vor und bestellt Systembeschreibung Test dokumentation und Benutzerhandbuch nach einem vorgege benen Standard Er l t jedoch keine Pr fma nahmen durch unabh ngige Personen durchf hren Bei der Validierung pr ft er die ausgelieferten Dokumente d h er erstellt selbst ein Qualit tskontrollheft Au erdem macht er die Abnahme und den Akzeptanztest Beispiel 3 Ein Anwender entwickelt seine Software selbst Dabei erstellt er die Systembeschreibung die Testdokumenta tion und das Benutzerhandbuch Eine Validierung ist dann nicht mehr notwendig Beispiel 4 Ein Anwender benutzt weitverbreitete Standard software wie z B SAS Man kann dann annehmen da die Gesamtheit der Anwender implizit f r eine st ndige Pr fung der Qualit t sorgt FDA gesteht deshalb aus pragmatischen Gr nden zu da die eigene Pr fung der Qualit t nicht erfor derlich ist Die Lauff higkeit wird stichprobenartig mit gelie ferten Beispielen gepr ft Der Akzeptanztest kann unter Umst nden entfallen wenn prim r die klar definierten mathe matischen Algorithmen interessieren Die Validierungsdokumente werden nat rlich aufbewahrt Schlie lich gibt ein Lebenslauf der Software einen berblick ber die bisherigen Versionen und Validierungen Wir haben den Zusammenhang zwischen Software Ent wicklung und Validierung gesehen Wer im Hause Software entwickelt
117. die Auswer tungssysteme eingebunden werden Die heutigen Statistischen Auswertungssysteme besitzen eine mehr oder weniger komfortable Benutzeroberfl che und bieten neben der Auswertung selbst die M glichkeit die Auswertungsergebnisse gemeinsam mit den zugeh rigen Daten zu dokumentieren und tabellarisch oder grafisch zu pr sentieren Bei geeigneter Vorsorge beim Arbeitsablauf und der Vergabe von Dokumentationskennungen kann dann die Konsistenz zwischen den ausgedruckten Rohdaten Auswer tungergebnissen Tabellen und Grafiken automatisch garan tiert werden Die einheitliche Datenschnittstelle eines Auswertungssy stems erm glicht es denselben Datensatz nach verschiedenen Gesichtspunkten hin mit verschiedenen Verfahren explorativ auszuwerten Dazu bieten leistungsf hige grafische Systeme bequeme M glichkeiten denselben Datensatz auf verschie dene Arten zu visualisieren und die aussagef higste Darstel lungsform auszuw hlen Entsprechendes gilt f r optimal gestaltete Tabellen durch leistungsf hige Reportgeneratoren Explorative Datenanalyse EDA ist im Grunde erst durch leistungsf hige DV m glich geworden Bei der Interpretation der Ergebnisse einer Studie interes siert neben den Auswertungsergebnissen der Studie selbst meist noch der Bezug zu fr heren vergleichbaren Studien In der Vergangenheit konnte dieser Bezug nur durch die Erfah rung des Fachwissenschaftlers hergestellt werden Die Verf g barkeit historischer Dat
118. e die der Biometriker selbst entwickelt und die er an andere weitergeben oder gar publizieren m chte sollte er die genannten Dokumente ebenfalls verf gbar machen Das zeugt von Ehrlichkeit und Verantwortungsbewu tsein gegen ber den Anwendern Schlie lich wird man sich fragen wie sich Validierungen vereinfachen lassen Einerseits sollten wir die Anbieter von Software dr ngen da sie uns Dokumente zur Verf gung stellen die unsere Validie rung erleichtern Andererseits wurde bereits gezeigt da weitverbreitete Standardsoftware im Hinblick auf Validierungen erhebliche Vorteile bieten kann Deshalb ist zu erwarten da in der Biometrie in Zukunft in noch st rkerem Ma e Standardsoft ware eingesetzt werden wird Diese Entwicklung k nnte die Verbreitung neuer Verfahren behindern Allerdings wird die biometrische Forschung selbst durch die Notwendigkeit von Validierungen nicht behindert Vielmehr dienen Validierun gen der Konsolidierung Es gibt zu diesem Thema bestimmt einen Bedarf an Weiter bildung Wir glauben da hierin auch eine Aufgabe der Biometrischen Gesellschaft und der Gesellschaft f r Medizini sche Dokumentation Informatik und Statistik GMDS liegt Literatur 1 Good Practices in the Manufacture and Quality Control of Drugs GMP WHO Official Records No 176 Annex 12 Part 1 99 104 1969 2 Nonclinical Laboratory Studies Good Laboratory Practice Regu lations GLP Federal Register 43 No 247 59986
119. e wohl eher im Interesse des Marke tings solcher Systeme als in dem einer sachlichen Einsch tzung ihrer M glichkeiten Der potentielle K ufer stellt sich wohl ein Computerprogramm vor das einen menschlichen Exper ten z B einen statistischen Berater ersetzen kann also auf Knopfdruck ein Problem des Benutzers im Dialog erfa t mit Hilfe der gesammelten Expertise des Fachs eine m gliche Probleml sung erstellt und schlie lich wie ein menschlicher Experte den L sungsweg sinnvoll begr ndet d h Fragen STREITBERG Expertensysteme in der Statistik Experten oder Ignoranten 91 beantworten kann Das ganze Gebiet der KI wimmelt von Neologismen eines bestimmten Typs Charakteristisch ist die Verkn pfung von Begriffen die in der Psychologie oder Umgangssprache menschliche Intelligenzleistungen bezeich nen mit maschinellen Assoziationen Beispiele finden sich bereits bei der Bezeichnung der Module eines solchen Compu terprogramms Die Dialogkomponente ist die Schnittstelle zum Benutzer Das idealtypische Expertensystem sieht einen nat rlich sprachlichen Dialog vor Die angebotenen Computerpro gramme sind davon allerdings zumeist weit entfernt Wahrend ein naturlichsprachlicher Monolog d h nur der Computer schreibt S tze die der Benutzer mit Kurzeingaben beantwor ten mu jedem Gro rechnerbenutzer zur Gen ge bekannt ist ist bereits das Problem der syntaktischen Analyse frei formulierter S tze ungel st Dies liegt wohl
120. e Datenbank eingerichtet Auf diesem Rechner steht als Datenmanipulationssprache die abbildungsorientierte Sprache IDL zur Verf gung Der Datenzugriff erfolgt ber den Host Rechner VAX 11 780 Au erdem besteht ber das lokale Netz des Klinikums der RWTH Aachen LocalNet 20 von Sytek die M glichkeit sich des Host Rechners zu be dienen Obwohl die Struktur der Datenbank aufgrund des verwen deten relationalen Datenmodells auf den ersten Blick recht GIANI MEYERS Verwaltung und Auswertung von klinischen Registern 81 einfach erscheint ergaben sich bei der Definition der Relatio nen doch gewisse Schwierigkeiten als Folge funktionaler Abh ngigkeiten zwischen Attributen Beispielhaft sei hier nur die blicherweise gestellte Forderung erw hnt da Relatio nen sich in dritter Normalform befinden sollten um Insert Delete bzw Update Anomalien zu vermeiden Im RUTTAC haben wir jedoch an manchen Stellen bewu t auf diese Forde rung verzichtet Beispiel In der Relation ANAMNESE sind u a folgende Attribute enthalten ANDURO 1 andere urologische Erkrankung X ANDURO J1 Jahren Zwischen diesen beiden besteht eine funktionale Abh ngigkeit der Form ANDUROJ1 ANDURO 1 wobei ANDURO JI kein Schl sselkandidat f r die se Relation ist und somit eine transitive funktionale Abh ngigkeit vorliegt der fehlende Wert im Attri but ANDUROJ1 sei dabei von der Betrachtung ausgeschlossen Die Berechtigung in die Daten bank aufgen
121. e Testziele definieren T tigkeiten die systematisch durchgef hrt werden m ssen Man k nnte nun beispielsweise verlangen da jeder Modul einzeln und dab das System als Ganzes getestet wird Zwei quantitative Testziele f r den Test eines Moduls k nnten etwa darin bestehen da f r jeden Grenzwert eines jeden Eingabe parameters je ein Testfall unterhalb auf und oberhalb des Grenzwertes genommen wird und da mindestens 90 aller Zweige des Moduls beim Testen durchlaufen werden Test ziele f r den Systemtest k nnten etwa darin bestehen da alle Funktionen in wenigstens drei Beispielen gepr ft werden da alle vorgesehenen Fehlermeldungen erzeugt werden und da die Grenzen der Anwendbarkeit gepr ft werden Wie weit diese Anforderungen erreicht wurden ist me bar gegebenenfalls unter Benutzung geeigneter Werkzeuge Wenn alle Anforderungen erf llt sind folgt nat rlich nicht da die Software insgesamt korrekt ist man wei aber was gepr ft wurde Wir wollen noch ein weiteres Qualit tsmerkmal betrachten und zwar die Wartbarkeit Ob Software mit vertretbarem Aufwand wartbar ist h ngt im wesentlichen von der G te ihrer Dokumentation ab Es ist deshalb naheliegend einige Dokumente und ihren formalen Aufbau zu standardisieren Es gibt derartige Standards z B 7 8 9 Man wird dann daf r sorgen da diese Dokumente immer entwicklungsbe gleitend erstellt werden Die vorgegebene Gliederung bewirkt da sich im Wartu
122. e Wahr scheinlichkeit mit Iln IIn W TE 1 Mo n IIn gegeben Bezeichnen wir die Randsummen n und n kurz mit Ro und schreiben 1 WM 7 Zur Durchf hrung des exakten Tests m ssen alle Tafeln M gebildet werden welche den gegebenen Rand R besitzen Eine solche Tafel sei mit M R bezeichnet Der exakte Test besteht damit aus der Bildung von zwei Summen und mit S Y W MIR mit W M W M S Y W MIR mit W M gt W M Insgesamt gilt S 8 W MIR 1 MIR R Ep b 1 2 2 W MIR rr a 2i MI IM n Daraus folgt 1 n O MR Diese Formel 3 l t sich auch anwenden wenn M eine Teilmatrix einer gr eren Kontingenztafel ist Sei M n eine Kontingenztafel und Mo eine Teilmatrix in M mit dem Rand Ro dann gilt R 1 Ny 9 G WW nr MolRo Il N Ro ijtMy 2 Ein Schritt zum Algorithmus Die Formel 4 l t sich dann f r einen Algorithmus verwen den wenn alle in der Summe erfa ten Tafeln entweder zur Summe oder alle zur Summe S geh ren Diese Entscheidung kann getroffen werden Es gilt 5 max W M R lt gt n 6 min W M R lt gt n haben m glichst maximale und minimale Werte Die Formel 5 ergibt sich z B aus der ML Sch tzung Formel 6 aus n n2 lt n n Beide Formeln sind Eigenschaften der Fakult tsfunktion und gelten auch f r eine Teilmatrix Mo innerhalb einer Matrix M Eine Tafel f r das Minimum l t sich leicht k
123. e also von jeglicher Art von DV Unterst tzung In fr heren Zeiten wur den diese Aufgaben ohne DV erf llt Auch wenn heutige Biometrie nicht mehr ohne DV denkbar ist so sind doch die inhaltlichen Aufgabenstellungen die gleichen geblieben w h rend sich lediglich ihre technische Durchf hrung gewandelt hat diese allerdings in einem solchen Ausma da man von einer grundlegenden nderung der Arbeitsweisen in der Bio metrie sprechen kann Au erdem sind durch die technischen M glichkeiten auch neue Teilaufgaben hinzugekommen Anfangs beginnend in den 50er Jahren hatte der Einsatz von Datenverarbeitung zum Ziel den enormen Rechenauf wand bei der statistischen Auswertung der nur durch gro en Personaleinsatz geleistet werden konnte dem Rechner zu bertragen Die Ergebnisse dieser Auswertungen wurden mit der Schreibmaschine in Form von Tabellen gestaltet und dem ebenfalls maschinengeschriebenen Bericht beigef gt Man erkannte jedoch bald da auch die Dokumentation der Ver suchsdaten und der Auswertungsergebnisse recht gut vom Rechner bernommen werden konnte fielen doch die Tabel leninhalte ohnehin fast als Nebenprodukt bei der Auswertung an UNKELBACH Biometrie in der Informationslandschaft der Pharmaforschung 69 Viel sp ter erst in der zweiten H lfte der 70er Jahre begann man auch die Erzeugung von Grafiken der DV zu bertragen und die Berichte mit einem Textsystem zu schreiben Einen weiteren wesentlichen Fortsch
124. e durch einige Validierungen abgedeckt werden kann mu die Software in definierten Versionen gef hrt werden Jede neue Version wird produktbedingt revalidiert S mtliche Dokumente einer Version m ssen aufbewahrt werden soweit das m glich oder sinnvoll ist Au erdem m s sen s mtliche Dokumente die bei einer Validierung erstellt werden aufbewahrt werden Aus diesen Prinzipien wird man seine eigene Vorgehens weise ableiten Wir schlagen vor 11 prinzipiell drei verschie dene Aktivit ten zu unterscheiden n mlich Qualit tspr fung Abnahme und Akzeptanztest Au erdem schlagen wir vor die bereits genannten Dokumente Systembeschreibung Test dokumentation und Benutzerhandbuch zu definieren Das Benutzerhandbuch enth lt aus der Sicht des Anwenders was die Software tun soll und wie sie bedient wird Die Systembe schreibung enth lt was die Software im Detail tut und wie sie aufgebaut ist Die Testdokumentation soll belegen da die Software das Gew nschte tats chlich leistet und wie das gepr ft wurde Ein Qualit tskontrollheft belegt sogar die Pr fungen durch unabh ngige Personen Bei der Pr fung der Qualit t wird man mehrere Qualit tsty pen unterscheiden Die Zuordnung zu einem Qualitatstyp h ngt dann davon ab welche Dokumente bereits existieren Software die nachweislich unter Qualit tssicherung erstellt wurde bildet deshalb den besten Typ und erfordert keine Nachdokumentation F r Software die schon lange
125. ecially of a researching company and information is called the third production factor This understanding may result in a new significance of biometry within the scope of information management Keywords biometry informatics information management information networks drug research 1 Einleitung Informations und Kommunikationstechnik dringen im Zuge ihrer rasanten Entwicklung in immer mehr Bereiche unseres t glichen Lebens ein Nachdem die technischen Ver nderun gen massiv sp rbar geworden sind beginnt man nun die Entwicklung auch geistig zu verarbeiten Dabei hat sich die Information als solche als zentraler Begriff herausgesch lt Um diesen Begriff ranken sich auch die Schlagworte mit denen die Bedeutung dieser neuen Entwicklung ausgedr ckt wird Bei Unternehmen spricht man neuerdings von der Infor mation als Ressource des Unternehmens und in demselben Sinne von der Information als dem dritten Produktionsfak tor Auch in der Biometrie beginnt man in diesen Katego rien zu denken So veranstaltete im Januar 1987 die American Statistical Association ASA ein Kolloquium unter dem Motto Statistics in the Information Age Da sich durch moderne Informations und Kommunika tionstechnologie vieles ver ndert hat haben die Biometriker am eigenen Leibe erlebt Ihre Arbeitsweisen und Arbeitsab l ufe haben sich stark gewandelt Die Frage ist Haben sich die Dinge nur technisch ver ndert oder ist gar das Wesen
126. eilungen der Zielkriterien sind gem 1 2 verf lscht Durch unterschiedliche Patienten charakteristika bedingte Effekte auf die Zielgr e werden mit Therapieeffekten in unkontrollierbarer Weise vermengt JES DINSKY 1977 und GREEN amp BYAR 1980 betonen die Gefahr dadurch bedingter Fehlschl sse indem sie ein Register f r Schilddr senkarz nome anf hren das der Strahlentherapie beim Behandlungsvergleich mit nichtbestrahlten Patienten offensichtlich einen lebensverk rzenden Effekt zuwies Wei tere Analysen zeigten da mit gr erer Priorit t Patienten mit schlechter Prognose strahlentherapiert worden waren Ob der beobachtete Negativeffekt allerdings diesem Umstand zuzuschreiben war oder tats chlich allein mit der Strahlenthe rapie begr ndet werden mu te konnte letztlich ber das Register nicht beantwortet werden 3 Kontrollgruppen aus Registern Es braucht nicht besonders betont zu werden da der Wirk samkeitsnachweis einer Therapie nur durch Vergleich mit einer Referenzbehandlung erzielt werden kann Zur Absch t zung des Einflusses mu der Pr ftherapie eine Kontrollgruppe vergleichend gegen bergestellt werden Dabei ist es zugegebe nerma en sehr verf hrerisch die Kontrollgruppe retrospektiv einem geeigneten klinischen Register zu entnehmen In der Literatur spricht man dann von einer historischen Kontrolle Vordergr ndig sind die Vorteile einer solchen Vorgehens weise nicht zu bersehen Zum einen l
127. einfache Resolutionskalk l von ROBINSON 1965 Nach einem grundlegenden Satz von COOK 1972 ist jedoch in jedem Kalk l f r die Aussagenlogik das Entscheidungsproblem NP vollst ndig Vereinfacht bedeutet dies da in einem Computer mit unbeschr nkter Parallelit t polynomiale Algorithmen f r das Problem realisierbar sind Es st dabei unbekannt ob hier auf die Voraussetzung der Parallelit t verzichtet werden kann NP Vollst ndigkeit hei t da mit einer polynomialen L sung f r das Problem der Aussagenlogik auch jedes andere NP Problem polynomial schnell gel st werden k nnte Dies geschieht wie folgt Man bersetzt das vorgelegte NP Problem etwa das Travelling Salesman Problem polynomial schnell in ein quivalentes aussagenlogisches Entscheidungsproblem l st dieses polyno mial schnell ob dieser Schritt m glich ist ist nat rlich unbe kannt und f hrt die R ck bersetzung wieder polynomial schnell durch Die praktische Folgerung aus dem Satz von COOK ist da ein Expertensystem mit aussagenlogischer Wis sensbasis nur f r relativ kleine Wissensbasen realisierbar ist wobei die maximale Gr e der Wissensbasis bei linearer Erh hung der Rechenkapazit t nur unwesentlich w chst Die Sprachmittel der Aussagenlogik erlauben wichtige Infe renzen nicht z B kann aus x ist normalverteilt x quer ist eine lineare Funktion von x Lineare Funktionen normalver teilter Gr en sind normalverteilt nicht auf x quer ist n
128. eise die z T in der Art einer Checkliste gegeben werden ist dieses Buch insbesondere als Einstieg in dieses zukunftstrachtige Arbeitsgebiet geeignet Ge WOLF TH und UNKELBACH H D Informationsmanagement in Chemie und Pharmazie Seine Bedeutung in techn wiss Bereichen 1986 244 5 DM 34 B G Teubner Stuttgart Die Entwicklung der PCs hat vielfach zu Insell sungen in den Betrieben und Instituten gefiihrt Es mub den Autoren hoch ange rechnet werden da sie schon heute auf die Notwendigkeit von gesamtheitlichen L sungen hinweisen Es ist zu hoffen da diese ausgezeichnete Darstellung zu einem bewu ten Umdenken f hrt um die im Augenblick schon vorhandenen technischen M glichkeiten auch m glichst bald voll zu nutzen Ge PFLUG G CH Hrsg Neuere Verfahren der nichtparametrischen Statistik Med Informatik und Statistik Bd 60 1985 129 5 DM 29 50 Springer Verlag Berlin Heidelberg New York Tokyo Dieser Band enth lt sieben Beitr ge zum Themenkreis Nichtparame trische Statistik die im Rahmen des Biometrischen Seminars 1985 der Region sterreich Schweiz der Biometrischen Gesellschaft in Graz vorgetragen wurden Es handelt sich dabei neben einem ber sichtsreferat um Referate ber Adaptive verteilungsfreie Tests Mul tiple Vergleiche mittels Rangtests Adaptive Verfahren f r Wachs tumsdaten Analyse von Verlaufskurven und Diskrimination und Klassifikation von Verlaufskurven BAUER
129. ell conducted clinical trial are similar except for the means of selecting therapy Both take care in defining terms collecting data prospectively and completely managing data in computerized system following all patients and employ multidisciplinary re search teams Wenn sich aber die KKS nur durch die Randomisation von einem prospektiven Register absetzt ist es um so wichtiger klarzustellen welche Bedeutung der randomisierten Thera piezuweisung bei der Interpretation der Ergebnisse zukommt Ganz zwangsl ufig werden dabei auch die Grenzen des Einsat zes von klinischen Registern deutlich bzw diejenigen Teilbe reiche abgesteckt zu denen sie sinnvolle Beitr ge leisten k nnen In den Abschnitten 2 bis 4 werden deshalb die bei der Auswertung klinischer Register zu ber cksichtigenden statisti schen Aspekte n her beleuchtet bevor im f nften Abschnitt auf die Realisation eines Registers insbesondere des RUT TAC Registry for Urinary Tract Tumors Aachen eingegan gen wird 2 Der Stellenwert der Randomisation Vergleichende Therapiestudien haben zum Ziel zwei oder mehrere f r eine bestimmte Indikation konzipierte Therapien anhand festgelegter f r eine Erfolgshandlung relevanter Ziel gr en zu beurteilen Das Ergebnis hat immer statistischen Charakter Es kann nicht dazu verwendet werden f r den Einzelfall ganz konkret das Ausma des Erfolges unter einer Therapie vorherzusagen und somit immer die richtige Wahl
130. elw rter Biometrie Informatik Informationsmana gement Informationsnetze Pharmazeutische Forschung Summary For research and development of new drugs in a pharmaceutical company the following organizational units exist Pharmaceuti cal Chemistry Pharmacology Toxicology and Clinical Rese arch It is the function of biometry for each of these units to extract comprehensive results with defined reliability from a large body of raw data In other words The function of biometry is the production of information In the last 20 years data processing systems have been intro duced which support various tasks of the biometrician statisti cal analysis systems data base systems laboratory information and management systems text and graphics systems etc At first these systems were installed independently of each other But as modern information and communication technology progressed these systems became more and more connected with each other The result of this ongoing integration process nowadays can be seen as an information network covering all R amp D divisions of a pharmaceutical company Biometry holds a central domain within this growing information scenery because it is there that the streams of raw data of the various R amp D departments flow together and are finished into refined information which provi des a basis for the decisions of the research management Today information is seen as a resource of a company esp
131. en Dies konnte immer durch geanderte Anfangswerte behoben werden Die Optimierung wurde mit einem Programm der NAG Bibliothek durchgef hrt EQ4U AF Zur Beurteilung der Sch tzung wurde tiberpriift wie oft die Sch tzergebnisse von den Vorgaben abweichen wenn man die Sch tzwerte auf die Stellenzahl der Vorgabe rundet Beim gonosomen Modell weichen nach diesen Kriterien von den 204 Einzelsch tzwerten 11 von den Vorgaben ab Die Abweichungen sind minimal Beim polygenen Modell sieht es nicht so positiv aus Von den 192 einzelnen Sch tzwerten weichen 33 ab 6 Abweichungen sind unwesentlich Die bri gen beziehen sich auf 7 Tests bei denen drei oder vier der gesch tzten Parameter so weit von den Ausgangswerten ent fernt sind ohne da die Summe der Abweichungsquadrate sich offensichtlich vergr ert da der Eindruck besteht da lokale Minima existieren In allen F llen ist es gelungen mit mindestens einem der Anfangswertvektoren die vorgegebenen Werte wieder aufzufinden In der Praxis sollten Modelle dieser Art sicherheitshalber mit mehreren Anfangswertvektoren gerechnet werden 3 4 Trennf higkeit der Modelle Um zu berpr fen wie gut die Modelle zu trennen sind wurden jeweils die unter einem Modell konstruierten H ufig keiten als empirische Werte in das andere Modell hineinge steckt Es zeigte sich da die Anpassung in allen 33 Testbeispielen wesentlich schlechter war wenn die empirischen H ufigkeiten nicht mi
132. en durch Patientenselektion vermengte Effekte und Zeittrend bewu t sein Da jeder Registerpatient eine individuelle von den Erfahrungen und dem Kenntnisstand der rzte gepr gte Behandlung erf hrt kann ein Register niemals die Datenquelle f r einen objektiven Therapievergleich oder Wirksamkeitsvergleich sein Register liefern h ufig die Ideen f r k nftige randomisierte Studien Sie lassen sich bei der Planung kontrollierter klinischer Studien einsetzen indem s e die prognostischen Faktoren f r die Stratifikation und Aus wertung liefern und erste Sch tzungen f r Therapieeffekte vermitteln an denen sich die Stichprobenkalkulationen orien tieren k nnen Diese Aufgaben k nnen nur von einem modernen Register mit definierter Zielrichtung wahrgenommen werden das nach einem vorgegebenen Protokoll nach standardisierten Metho den Befunde und Laborwerte erhebt und Patienten in einem kontrollierten Follow up weiterverfolgt F r die Datenhaltung sowie auswertung und pr sentation kann die Biometrie sich dabei der Methoden und Werkzeuge der Informatik bedienen Dazu geh rt sowohl die Auswahl einer geeigneten modernen Informationstechnologie z B Datenbankrechner als auch die Verwendung eines entspre chenden Datenmodells um Auswertungen insbesondere hin sichtlich statistischer Anforderungen effizient durchf hren zu k nnen EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 Literatur BLOMER 1980 Vergleich von Datenbankkonzepten und
133. en erlaubt es nun diese Erfah rung des Fachwissenschaftlers zu objektivieren Existiert eine durchg ngige Datenstruktur und werden die Daten in einem Datenbanksystem gehalten so wird der R ckgriff auf histori sche Daten und der Vergleich mit den aktuellen Daten erleich tert studien bergreifende Analysen werden m glich Man denke z B an die Berechnung von Normalbereichen f r Blutwerte des im Unternehmen verwendeten Rattenstammes In diesem Zusammenhang sei auch auf 3 verwiesen dort wird auf die analoge Problematik bei gro en Krankenregistern eingegangen Die historischen Datenbest nde bieten dar ber hinaus aus gezeichnetes Material bei der Entwicklung biometrischer Aus wertemethodiken Die mathematischen Modellannahmen k nnen anhand der Daten unbehandelter Tiere bzw Proban den auf Tauglichkeit gepr ft werden die Wahrscheinlichkeits verteilung von Teststatistiken kann durch Simulationen ber den empirischen Verteilungen ermittelt werden Planungsaspekte LIMS Systeme erm glichen es Studien vor ihrem Beginn im Detail zu planen Dadurch kann nicht nur festgelegt werden wann welche Daten erhoben werden m ssen auch alle Ran domisierungsaktivit ten k nnen soweit vorbereitet werden da die Randomisationslisten automatisch generiert werden k nnen Das gleiche gilt f r die Auswertung Vorab k nnen alle Methoden und Verfahren bereitgestellt werden so da bei Abschlu der Studie die geplante konfirmative stati
134. enen Grundgesamtheit von behandlungsbed rftigen Patienten Der Begriff der Zufallsstichprobe bildet das Fun dament jeglicher statistischer Inferenz und ist gleichzeitig auch eine der umstrittensten Vokabeln bei der Auslegung von Studienresultaten Von einer Zufallsstichprobe spricht man wenn jedes Invididuum der Grundgesamtheit die gleiche Chance hat in die Stichprobe aufgenommen zu werden Nur ber eine Zufallsstichprobe lassen sich bekanntlich Verteilun sen und daraus abgeleitete Kenngr en interessierender Merkmale verzerrungsfrei sch tzen Um zum Zwecke des Therapievergleichs die Verteilung des Zielkriteriums unter jeder der konkurrierenden Behandlungen sch tzen zu k n nen geht man zweistufig vor In der ersten Stufe versucht man die interessierende Grundgesamtheit durch eine Zufalls stichprobe repr sentativ zu erfassen Dann ordnet man in der zweiten Stufe diesen Patienten ihre Behandlung zu Dies geschieht in der Praxis durch Einbringung eines Zufallsmechanismus der Randomisation Ihre Bedeutung bei jeder Art von konfirmatorischer Schlu weise macht man sich am besten an folgender elementarer berlegung klar In der Menge I 1 N seien die Patienten der betrachteten Grundgesamtheit in durch nat rliche Zahlen kodierter Form zusammengefa t Mit der Wahrscheinlichkeit 1 Q N wird Patient i in die Zufallsstichprobe aufgenommen Beim Vergleich von o B d A nur zwei Therapien A und B werden im n chsten
135. entierung wie SPSS oder m E stupidi sierende Menueorierung wie Statgraphics voraus die Ent wicklung graphischer Oberfl chen Rank Xerox Palo Alto Projekt teilweise im Macintosh realisiert oder die zuneh mende Akzeptanz des freien Dialogzugriffs zu m chtigen funktionellen Systemen wie APL2 NIAL lassen hier hoffen Allerdings meine ich da man sich klarmachen mu da es nicht der Verst rker ist der die Musik macht Computerpro gramme k nnen bereits vorhandene Intelligenz verst rken sie ersetzen sollen sie nicht Vielleicht basiert die augenblickliche Attraktivit t des Kl Bereichs zum Teil auf einer gewissen Unmi ndigkeit der potentiellen Benutzer d h auf deren vielleicht auch nur eingebildeten Unf higkeit sich ihres eige nen Verstandes ohne die Anleitung eines Expertensystems zu bedienen Wie die vorstehende Bemerkung so sind bewu t auch die folgenden Anti Thesen provokativ gehalten Ihr Ziel w re erreicht wenn aus ihnen eine anregende Diskussion und wom glich eine Synthese der gegens tzlichen Positionen ent st nde Aktuelle Informationen sind in den Proceedings der Konfe renzen Princeton 1985 GALE 1986 Aachen 1985 HAUX 1986 und Rom COMPSTAT zu finden Der etwas feuilletoni stische Stil mag durch den behandelten Gegenstand seine Entschuldigung finden 1 Einf hrung und Bemerkungen zur Terminologie Bereits das Wort Expertensystem ist geschickt gew hlt Aller dings wie ich bef rcht
136. er st es nur logisch da f r die permanent vorgenommenen Anderungen neue Versionen auch immer wieder Neuauflagen der Handb cher erscheinen Die jetzt vorliegende zweite Auflage des SPSSx Handbuches ber cksichtigt die nderungen und Erweiterungen die die Version 2 1 und 2 2 gegen ber Version 2 0 gebracht haben Dazu geh ren neben vielen kleineren Verbesserungen vor allem SAS und OSIRIS Schnittstellen sowie Prozeduren f r hnlichkeitskoeffizienten und multidimensionale Skalierung Ge EssL A Statistische Methoden in der Tierproduktion 1987 316 S DM 58 sterreichischer Agrarverlag Wien Die Anwendung biometrischer Methoden nahm in den verschiedenen Bereichen der Nutztierwissenschaften in den letzten Jahrzenten vor allem wegen der rasanten Entwicklung auf dem Sektor der elektroni schen Datenverarbeitung st ndig zu Damit ergab sich aber auch die Notwendigkeit die Lehrb cher den ge nderten Anforderungen anzu passen 50 stehen heute nicht mehr so stark Rechenverfahren im Vordergrund da diese als Algorithmen in den Statistikprogrammen enthalten sind Auch in dem vorliegenden Buch versucht der Autor wieder das richtige statistische Denken in den Mittelpunkt zu stel len Durch die klare Darstellungsart ist dies auch sehr gut gelungen Die gut gew hlten Beispiele unterst tzen diese Linie sehr Insgesamt liegt hier ein wirklich empfehlenswertes Statistiklehrbuch vor Ge EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987
137. er H mophilie A Zu einer diskriminanzanalytischen Trennung der beiden Gruppen wur den die beiden klinischen Parameter X Faktor VIII Aktivi t t und X Faktor VIII assoziiertes Antigen untersucht Bei ACKERMANN 1986b wurden diese Daten zur Demonstration von Diskriminanzbereichen verwendet und es ist sicher reiz voll diese Ergebnisse mit entsprechenden Cluster Bereichen zu vergleichen Die Daten wurden deshalb zu einer Stichprobe zun 52 Werten vereinigt und die Fragestellung somit k nst lich in eine clusteranalytische umgewandelt EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 Aus Vergleichbarkeitsgr nden wurde eine berdeckung von nem n 0 75 gew hlt und der Anteil A wie oben diskutiert mit A 1 3 festgesetzt Das Verfahren aus Abschnitt 2 wurde fir M 2 5 durchgef hrt das Beur teilungskriterium aus Abschnitt 3 weist auf die abgebildete Partition mit zwei Clustern hin Abbildung 1 zeigt die n 52 Punkte als ein Ergebnis des Partitionierungsverfahrens mit den Symbolen 1 und 2 bezeichnet au erdem zwei Cluster Bereiche die per defini tionem beide eine Uberdeckung x 0 75 besitzen Die beiden Bereiche C und C sind entsprechend ihrer diskriminanzana lytischen Komponente disjunkt und berdecken jeweils den Anteil xm der den mit l resp 2 bezeichneten Werten zugrundeliegenden Populationen Das Ergebnis der Cluster Bereiche kann damit zwanglos interpretiert werden Die Werte x d x m m 1 2 werden j
138. erroni Holm Prozedur auf dieses Testproblem Schranken zum multiplen Niveau a 0 05 werden angege ben f r k 3 1 10 und 42 ausgew hlte Freiheitsgrade zwi schen 4 und Summary A multiple sequentially rejective test procedure for the compari son of all pairs of k means in the Anova is proposed This procedure is uniformly more powerful cf POPPER SHAFFER 1986 than the application of the general modified Bonferroni Holm procedure of POPPER SHAFFER to this test problem For the multiple level a 0 05 bounds are given for k 3 1 10 and 42 selected degrees of freedom between 4 and 1 Einleitung Die klassischen nichtsimultanen Testprozeduren von NEW MAN KEULS DUNCAN und anderen Autoren zum Vergleich aller Mittelwerte untereinander bei einer Varianzanalyse hal ten das multiple Niveau nicht ein vgl BERCHIER 1981 EINOT und GABRIEL 1975 SONNEMANN 1982 Die verbesserte abgeschlossene Newman Keuls Prozedur nach BEGUN und GABRIEL 1981 zur Pr fung der Homogeni tat aller Teilmengen von k Mittelwerten ist fiir die praktische Durchfiihrung verh ltnism Big aufwendig und nur mit ent sprechenden Programmen m glich Die Autoren meinen selbst One objection to th s procedure however may be the difficulty of explaining its logic to experimenters Allgemein sequentiell ablehnende Bonferroni Holm Proze duren verwenden konservative Bonferroni Schranken bzw entsprechende Uberschreitungswahrscheinlichkeiten vgl
139. ert die sich mit Bio metrie und moderner Informationstechnologie befa te Behandelt wurden einige ausgew hlte Themen aus a und b Die berarbeiteten und erweiterten Vortragsausarbeitungen aus dieser Sitzung sind in diesem Heft zusammengefa t Zu b In zwei f r den Biometriker wichtige Informationsland schaften bzw in Teile davon wird exemplarisch Einblick gegeben in die Informationslandschaft der Pharmaforschung 6 und in die Informationslandschaft einer Klinik 1 Hier wer den M glichkeiten f r eine statistische Auswertung von Patientendaten aufgezeigt EDY in Medizin und Biologie 2 3 1987 Die Autoren stellen Standort und Rolle der Biometrie in dem oben ausgef hrten Sinn dar und weisen auf die M g lichkeiten der Synthese von biometrischen Methoden und von Methoden und Werkzeugen der Informatik hin Zu a W hrend der Biometriker fr her oft das eingesetzte stati stische Verfahren selbst programmiert hat bedient er sich heute zunehmend vorhandener Software etwa der kom merziell verfiigbaren Statistischen Auswertungssysteme Die Verantwortlichkeit des Biometrikers fiir die von ihm ermittelten Ergebnisse bedingt dann daf er sich auf die Richtigkeit der eingesetzten Software verlassen k nnen mu Er ben tigt somit Kriterien anhand derer er die Qualit t der von ihm verwendeten Software beurteilen und sie gegen ber Dritten dokumentieren kann Dieses Problem wird in 2 diskutier
140. es are impossible for knowledge bases that contain rules of the type a mathematical statistician works with 0 Vorbemerkung Wenn man ber ein Teilgebiet der k nstlichen Intelligenz spricht ist es schwer emotional und ideologisch gepr gten Auseinandersetzungen aus dem Wege zu gehen Es scheint mir daher fair zun chst meinen Standort klarzumachen Die erste bung die ich an der FU Berlin mitveranstalten konnte behandelte das Gebiet lernender Computerpro gramme Seither verwende ich Computer tagt glich in der praktischen Arbeit Neben eher prosaischen Anwendungen wie statistisch biometrischen Auswertungen oder der Verar beitung des vorliegenden Textes benutze ich den Rechner prim r als eine Art mathematisches Laboratorium in dem man Vermutungen ber mathematische Sachverhalte gewin EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 nen und tentativ testen kann ob sich die Arbeit des Beweisens berhaupt lohnt Auch wenn die folgenden Thesen also eine gewisse Skepsis gegen ber den Versprechungen der artificial intelligentsia erkennen lassen handelt es sich bei deren Autor nicht um einen Computerfeind Im Gegenteil Ich halte Computer f r intelligenzverst rkende Maschinen deren zunehmender Einsatz zu immer intelligenteren Pro bleml sungen gerade in unserem Gebiet der Statistik f hren kann Nat rlich setzt dies eine berwindung der heute immer noch dominanten Benutzeroberfl chen der fr hen 60er Jahre unbequeme Batchori
141. esolution electron microscopy J Microsc 127 321 BRINKMANN K 1976 The influence of alcohols on the circadian rhythm and metabolism of Euglena gracilis J Interdiscipl Cycle Res 7 149 BRYAN S R W S WOODWARD D P Grirris R W LINTON 1985 A microcomputer based digital imaging system for ion micro analysis J Microscopy 138 15 CHAUBAL K A C S GODBOLE V S AROSKAR 1981 A simple method to measure cell area photometrically Indian J Exp Biol 20 220 HADER GRIEBENOW Versatile digital image analysis 41 Dawson B M 1987 Introduction to image processing algorithms Byte 12 No 3 169 Desai V L REIMER 1985 Digital image recording and processing using an Apple II microcomputer Scanning 7 185 DusENBERY D B 1985 Using a microcomputer and videocamera to simultaneously track 25 animals Comput Biol Med 15 169 ERHARDT R E R REINHARDT W ScCHLIPF W H BLoss 1980 FAZYTAN A system for fast automated cell segmentation cell image analysis and feature extraction based on TV image pickup and parallel processing Anal Quant Cytol J 2 25 FINNEY J L 1982 Monte Carlo techniques Biochem Soc Trans 10 305 GRAVEKAMP C H K KOERTEN N P VERWOERD W C DE Bruun W T Daems 1982 Automated image analysis applied to electron micrographs Cell Biol Int Rep 6 656 GUALTIERI P G COLOMBETTI F LEnc 1985 Automatic analysis of the motion of microorganisms J
142. est tigen k nnen Versucht man andererseits die Sprach m chtigkeit so zu erh hen da auch nur die einfachsten Schlu weisen des statistischen Experten formuliert werden k nnen st t man an die prinzipiellen Schranken der Ent scheidbarkeitstheorie Es existieren dann keine zul ssigen Inferenzmaschinen mehr 5 Konklusion Die erste Welle der KI in den 50er und 60er Jahren scheiterte an der Nichteinl sung ihrer Versprechungen f r die Praxis Das crucial experiment war damals die Ank ndigung von EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 94 STREITBERG Expertensysteme in der Statistik Experten oder Ignoranten Systemen zur automatischen maschinellen Ubersetzung von Texten ein Problem das heute genauso ungel st ist wie damals In der zweiten KI Welle deren Euphoriemaximum wir in Europa momentan erleben in den USA scheint mir die Euphorie bereits abzuebben werden hnlich grandiose Ver sprechungen gemacht Das Zauberwort hei t heute Experten system Ich erlaube mir die Vermutung zu formulieren da auch in der laufenden KI Welle der Kaiser keine neuen Klei der bekommen wird Dennoch steckt hinter der Arbeit an Expertensystemen ein durchaus realer Bedarf Statistische Expertensysteme werden m E so stark diskutiert und gef rdert weil die existierende statistische Software zumindest zwei prinzipielle Defizite auf weist Beide Defizite lassen sich aufheben wenn auch wohl eher mit nat rlicher denn mit k nstl
143. eter Kantenzug von x nach u f hrt irgendwie beschriftet Der Interpreter kann auf zwei ver schiedene Weisen auf diesem bergangssystem operieren die man als forward bzw backward chaining bezeichnet Forward chaining ist die L sung des Wortproblems mit gegebenem Anfangszustand u d h es sind alle aus u ableitba ren Zust nde x anzugeben Backward chaining ist die L sung des Wortproblems mit gegebenem Endzustand x d h es sind alle u anzugeben aus denen x ableitbar ist Man kann das System also als Synthese oder als Analyseautomat betreiben Backward Chaining in U ist nichts anderes als forward chai ning im inversen System U in dem alle Pfeile umgekehrt werden Mit dieser Beschreibung ist allerdings noch sehr wenig ausgesagt da ein bergangssystem nur ein abstraktes Modell darstellt in dem jeder beliebige Algorithmus beschrieben werden kann In realen Expertensystemen findet man ber gangssysteme sehr unterschiedlicher M chtigkeit vor Die Spannweite erstreckt sich von sehr primitiven Systemen im folgenden als H llsysteme bezeichnet zu Systemen vom PROLOG Typ EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 Ein H llsystem basiert auf einer endlichen Menge M von Elementaraussagen die nicht weiter intepretiert werden Die Zustandsmenge ist die Menge aller Teilmengen von M Liegt zu einem Zeitpunkt ein Zustand s vor so soll dies hei en da das System genau die Aussagen in s als wahr erkannt hat Regeln werden etwa in de
144. etrician Keywords biometry informatics computer supported infor mation systems Einleitung Die Arbeitsweisen in der Biometrie werden durch die zur Verf gung stehenden technischen M glichkeiten mit gepr gt Obwohl die automatische Verarbeitung von Daten schon immer eng mit statistischen Verfahren verbunden war 3 waren auch zur Zeit R A Fishers noch Papier und Bleistift die wichtigsten Datenverarbeitungswerkzeuge Man hatte sich deshalb auf diejenigen biometrischen Methoden zu beschr nken die mit geringem Rechenaufwand auskamen Erst die Verf gbarkeit leistungsf higer Datenverarbeitungs anlagen erm glichte den Einsatz rechenintensiver Verfahren Methoden und Werkzeuge zur Datenbankverwaltung lieferten die aus der Sicht des Biometrikers technologischen Vor aussetzungen zur Analyse gro er Datenbest nde Kommer ziell verf gbare Statistische Auswertungssysteme erm glich ten zudem einem breiten Benutzerkreis den Einsatz biometri scher Methoden Heute ist zu beobachten wie mit der verf gbaren Informa tionstechnologie Datenbest nde verschiedener Herkunft mit vergleichsweise geringem Aufwand zusammengef hrt werden k nnen und wie sich Informationslandschaften mit ausge pr gten Kommunikationsinfrastrukturen bilden Biometrie und Informatik Innerhalb solcher Informationslandschaften aber auch in zahlreichen anderen Bereichen berschneiden sich nun die fr her eher als disjunkt betrachteten Aufga
145. ew but they are rarely used in science so that they must be brought home to biometricians Further education is necessary Keywords software quality assurance software validation 1 Einleitung Der Biometriker setzt bei der Versuchsplanung und auswer tung seit Jahren schon Software ein Anfangs waren das ganz EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 einfache Programme mit einfachen Algorithmen wahrend er heute komplexe Programmsysteme anwendet die komplexe Algorithmen enthalten k nnen Die Versuchsdaten bekam er fr her auf Papier heute haben diese oftmals schon mehrere Programme durchlaufen bevor sie berhaupt zum Biometri ker gelangen Sie wurden vielleicht online erfa t und existie ren als Rohdaten dann oftmals gar nicht auf Papier Sie wurden vermutlich in einer Datenbank abgelegt und von dort extrahiert Neuerdings erleben wir eine st rkere Vernetzung der Datenbest nde und dadurch eine weitere Zunahme der Komplexit t der Software Es stellt sich also f r den Biometriker in zunehmendem Ma e die Frage ob die benutzte Software korrekt ist Offen bar kann er diese Frage nicht einfach auf die von ihm ange wandte Statistik Software begrenzen Fr her hat der Biometriker das eingesetzte statistische Ver fahren oftmals selbst programmiert und getestet Er lebte dann in dem Bewu tsein da sein Programm richtig ist Allerdings wurden ber die durchgef hrten Tests blicher weise keine Unterlagen aufbewahrt Heute kommt
146. eweils als Kern des Clusters zu C aufgefa t und entsprechend die Werte x d x 6 im Komplement C als nicht klassifizierbar bezeichnet Eine Zuordnung eines zuk nftigen Wertes x kann deshalb ohne weiteres in gleicher Weise erfolgen wobei die Zuordnung in Abh ngigkeit von m mit entsprechenden Fehl klassifikationswahrscheinlichkeiten beurteilt werden kann Einzelheiten dazu k nnen der Arbeit von ACKERMANN 1986b entnommen werden dort findet sich auch eine Abbil dung mit der wahren Aufteilung der beiden Gruppen unter diskriminanzanalytischen Gesichtspunkten die im brigen mit der hier gefundenen sehr gut bereinstimmt Die eben formulierte nichtexhaustive Interpretation die durch die Zuordnungen in den Bereich C zustande kommt kann nat rlich auch in eine exhaustive umgewandelt werden indem man gem 3 1 f r m 1 2 die Abst nde Dro Xo Sm bestimmt und einen fraglichen Wert x dem n chstgelege nen Clusterbereich zuweist Dies geht ebenfalls aus Abbildung 1 hervor und kann auch prinzipiell f r eine zuk nftige Beob achtung x durchgef hrt werden Abb 1 Graphische Darstellung zweier Cluster Bereiche X Fak tor VIII Aktivit t X Faktor VIII Assoziiertes Antigen log U ml CB Ms Z Haemophilie Beispiel ACKERMANN Verteilungsfreie Cluster Analyse 59 Abb 2 Cluster Bereiche mit x 0 70 1 3 und n 136 Abb 3 Cluster Bereiche mit x 0 70 1 3 und n 80 Abb 4 Zwei d
147. g in health care Meth Inform Med 27 55 58 4 Sint P 1984 Roots of computational statistics Havranek T Z Sidak M Novak Hrsg COMPSTAT 1984 9 20 Wien Physika 5 STREITBERG B 1987 Expertensysteme in der Biometrie Experten oder Ignoranten EDV in Medizin und Biologie 18 90 94 6 UNKELBACH H D 1987 Biometrie in der Informationsland schaft der Pharmaforschung EDV in Medizin und Biologie 18 67 74 7 Vicror N 1984 Computational statistics tool or science Stat Software Newsl 10 105 116 8 ZELEN M 1983 Biostatistical science as a discipline a look into the future Biometrics 39 827 837 Eingegangen am 15 April 1957 Anschriften der Verfasser Priv Doz Dr Reinhold Haux Universit t T bingen Institut f r Medizinische Informationsverarbeitung Westbahnhofstra e 55 D 7400 T bingen Dr Hans Dieter Unkelbach Firma E Merck TWI BD Postfach 41 19 D 6100 Darmstadt UNKELBACH Biometrie in der Informationslandschaft der Pharmaforschung 67 EDV in Medizin und Biologie 18 2 3 67 74 ISSN 0300 8282 Verlag Eugen Ulmer GmbH amp Co Stuttgart Gustav Fischer Verlag KG Stuttgart Biometrie in der Informationslandschaft der Pharmaforschung H D Unkelbach Zusammenfassung Fiir die Erforschung und Entwicklung neuer Arzneimittel sind in einem pharmazeutischen Unternehmen folgende organisato rische Einheiten eingerichtet Pharmazeutische Chemie Phar makol
148. h usw der Studie betref fen Auftragsdaten Der Auftrag wird unter der Federfiih rung des verantwortlichen Studienleiters in die Studienpla nung umgesetzt Hierbei wird festgelegt welche Aktionen nach welchen Methoden zu welchen Zeitpunkten von welchen Personen im Verlaufe der Studie vorgenommen werden Plan daten Bei der Erarbeitung der Plandaten wirkt die Biometrie wesentlich mit Ein Teil der Plandaten betrifft die Biometrie selbst Randomisationen Plausibilit tspr fungen Auswer tungen Bei der Durchf hrung der Studie entstehen die eigentli chen Daten die Rohdaten z B bei tierexperimentellen Studien K rpergewichte der Tiere Blutwerte oder Befunde Jedes Rohdatum ist nicht nur durch den Wert selbst die Me methode die Versuchsbedingungen sowie das Indivi duum zu dem es geh rt gekennzeichnet sondern auch durch die Angabe des genauen Zeitpunktes Datum Uhrzeit die Person die den Wert erhoben hat sowie eine Aussage ber Akzeptanz bzw Validierung des Wertes Zu letzterem werden meist Plausibilit tspr fungen vorgenommen Neben den Roh daten fallen bei der Studiendurchf hrung auch Statusdaten an die Auskunft ber den Stand der Studie geben Anhand dieser Daten kann die Bereichsleitung oder das Forschungs management durch Vergleich mit den Plandaten erkennen wie weit die Pr fung fortgeschritten ist Am Ende der Studiendurchf hrung sind alle Rohdaten erhoben und von der Biometrie kann die Studienauswe
149. halb z B Vermeidung der Update Anomalie s 10 ist weitgehende Konsistenz der Daten und damit verglichen mit fr her eine h here Datenqualit t erreicht Datenqualit t wird zus tzlich durch LIMS Systeme verbun den mit online Datenerfassung von Me ger ten oder mobile Datenerfassungssysteme erh ht Die Daten gelangen n mlich fr hzeitig oft unmittelbar nach ihrem Entstehen ins System und werden dort vorbereiteten Plausibilit tsuntersuchungen unterworfen Dadurch k nnen falsche Me werte oder Fehl eingaben noch am Ort des Entstehens aufgedeckt und m gli cherweise die korrekten Werte beschafft werden was sp ter oft nicht mehr m glich ist Hierdurch entf llt ein gro er Teil des m hseligen Datenputzens nach Abschlu einer Studie Es sei angemerkt da die Einf hrung von LIMS Systemen in toxikologischen Bereichen wesentlich durch die Forderun gen der amerikanischen Gesundheitsbeh rde FDA Food and Drug Administration ber Datenqualit t und integrit t forciert wurde Mit entsprechenden Systemen kann die Ein haltung bestimmter GLP Regeln Good Laboratory Practice s 4 garantiert werden Diese verlangen z B da ein einmal erfa ter und durch die f r die Erfassung zust ndige Person akzeptierter Wert Me wert Befund etc verwahrt werden mu wobei jede nderung nur mit Angabe des Datums des Grundes und der verantwortlichen Person m g lich ist und der urspr ngliche Wert nicht gel scht
150. he individual pixels can be mapped using one of eight programmable input look up tab les e g all values below a certain predefined threshold can be mapped to represent black and all others white or a specific range can be spread out etc After this manipulation the data are stored in a dedicated on board video memory RAM The host computer has access to the video memory via input and output I O ports and can both read and write indivial pixels on a random basis and thus analyze or manipulate the image A mask can be defined for overlaying the video image Fig 1 Hardware system to analyze the number and areas of objects recorded by a CCD cam era The image is digitized in real time and stored in a video RAM Both on line and digitized im ages can be seen on separate video monitors H DER GRIEBENOW Versatile digital image analysis 39 A D Converter Input Lut Mask Output Lut D A Converter Video in gt gt _ gt gt RGB Monitor A N l y Memory Gain Offset A Data y Adress ul Fig 2 Block diagram of the video digitizer showing the key features of the system For further details see text e g with text or geometrical patterns The processed video 2 3 Software image is than mapped in three parallel look up tables which can be used for false color presentation e g dark gray levels The main program is written in 8088 8086 assembly language activate green medium red and brigh
151. hoden angegangen werden kann H ufig lassen sie sich noch wegen der meist gro en zugrundeliegenden Grund gesamtheit durch Dichten der Normal oder Binomialvertei lung oder falls das Zielkriterium die Uberlebenszeit ist durch Dichten der Exponential oder Weibullverteilung approximie ren Ist jedoch die Bedingung 1 3 nicht gew hrleistet und damit die Zuordnungsregel patientenabhangig so sind die Verteilungen gem vorstehender Ausf hrungen verf lscht und jegliche statistische Schlu weise mu aufgrund unzutref fender Modellannahmen kritisch berdacht werden Die Bedingung 1 3 oder in blicher Terminologie die einfache Randomisation ist also von zentraler Bedeutung Sie sichert ber eine unvoreingenommene bewu te oder unbewu te Selektionen ausschlie ende Patientenzuweisung die Ver gleichbarkeit der Therapiegruppen sowie die Reproduzierbar keit der Ergebnisse Das Niveau auf dem sie durchgef hrt wird d h ob z B Q Ali 0 5 oder Q Ali 0 75 gew hlt wird beeinflu t nicht die Validit t der aufgestellten Modell annahmen sondern nur z B bei der Durchf hrung von Tests deren Trennsch rfe Der Verlust an Trennsch rfe st im allge meinen um so gr er je ungleicher die zuf llig erzielten Stichprobenumf nge der Behandlungsgruppen sind Um solche Defekte der Balance zu vermeiden werden in der Literatur verschiedene Modifikationen der einfachen Ran domisation vorgeschlagen u a vgl KALISH amp BEGG 1984
152. ial or parallel input output I O or memory mapped access Whatever the specific procedure is the image is processed sequentially Individual pixels picture elements are examined in a horizontal or vertical sequence and the key features of the image are extracted depending on the indi vidual requirements The aim of this paper is to describe a low cost system based on an inexpensive b w video camera and a non real time video A D converter connected to a microcomputer The software developed for this system enables area calculation on a micro scopic or macroscopic scale diameter measurements at any point of the sample as well as determination of the center of gravity Possible applications include leaf area calculation cross section measurement and cell size determination EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 34 HADER Automatic area calculation 2 Material and methods 2 1 Hardware Figure 1 shows the essential components of the analysis sys tem The video camera used for this purpose is a general purpose inexpensive b w camera Sony AVC 3250E Since some of the applications require infrared measurements it is equipped with a newvicon tube which has a sensitivity max imum at wavelengths gt 700 nm An additional feature is the built in capability of an electronic inversion which is very useful since e g the optical contrast between microorganisms and their background can be drastically enhanced by dark field irradiation of the
153. icher Intelligenz Das erste Defizit liegt in der Statistik selbst Betrachtet man d e geplanten Einsatzbereiche von Expertensystemen so las sen sich Systeme im Bereich der Konfirmatorik und Versuchs planung und Systeme im Bereich der explorativen Analyse unterscheiden In beiden Bereichen steht im Vordergrund das Problem der Auswahl einer statistischen Strategie einmal problem und designgesteuert das andere Mal datengesteuert W hrend die statistische Theorie eine Vielzahl von rationalen Kriterien zur Beurteilung und Auswahl von Einzelverfahren zur Verf gung stellt Unverzerrtheit ARE Beschr nktheit der Influenzfunktion etc etc existiert keine Theorie f r die Auswahl ganzer Strategien d h Abfolgen Verzweigungen und Iterationen von Einzelverfahren f r eine konkret gege bene Studie Die ersten Ans tze zeigen jedoch da das Pro blem einer mathematischen Behandlung zug nglich ist Ich verweise nur auf zwei herausragende Beispiele Die Pr zisie rung des Niveauproblems multipler Tests durch SONNEMANN u a und die Untersuchung der Konsistenz von Modellselek tionsverfahren durch HANNAN u a Das Strategiewahlpro blem wird m E nicht durch die Anh ufung von immer mehr diffusen Regeln in Wissensbasen sondern durch die kreative Arbeit des Mathematikers am Schreibtisch entschieden werden Zum zweiten haben die existierenden statistischen Pro grammpakete erhebliche M ngel was ihre Benutzeroberfl chen betrifft Der Bereich
154. ik 37 p 349 360 G DEL K 1931 Uber formal unentscheidbare S tze der Principia Mathematica und verwandter Systeme I Monatshefte fiir Math und Physik 38 p 173 198 Haux R 1986 ed Expert Systems in Statistics Gustav Fischer 1986 PLAISTED D A 1984 Complete problems in the first order predi cate calculus Journal of Computer and System Sciences 29 p 8 35 ROBINSON J 1965 A machine oriented logic based on the resolu tion principle Journal of the ACM 12 p 2341 STREITBERG B 1987 On the non existence of expert systems In preparation TURING A M 1937 On computable numbers with an application to the Entscheidungsproblem Proc London Math Soc 2 42 p 230 265 A correction ibid 43 p 544 546 Eingegangen am 15 April 1987 Anschrift des Verfassers Prof Dr Bernd Streitberg Universitat Hamburg Institut f r Statistik und Okonometrie Von Melle Park 5 D 2000 Hamburg BUCHBESPRECHUNGEN HARMON P und Dina D Expertensysteme in der Praxis Perspektiven Werkzeuge Erfahrungen 1986 315 S DM 68 R Oldenburg Verlag M nchen Wien Die vorliegende Ubersetzung aus dem Englischen gibt einen umfas senden Uberblick ber Anwendungen von Techniken der Kiinstlichen Intelligenz Verstandlich und ohne zuviel technischen Ballast sind Konzepte dargestellt die Expertensystemen zugrunde liegen Ebenso wird auf bereits im Einsatz befindliche Systeme eingegangen Durch die vielen Hinw
155. istischer Ver fahren aus die noch nicht in k uflichen Auswertungssystemen vorhanden sind Diese Arbeit wird kaum jemand anderes als der ber numerische Kenntnisse verf gende Biometriker lei sten k nnen Die Einrichtung und Betreuung von Auswertungssystemen in der biometrischen Anwendungsumgebung sowie die Aus stattung der gekauften Systeme und ihr Ausbau zum eigenen Auswertungssystem wird ebenfalls kaum von einem Au en stehenden befriedigend erf llt werden k nnen Beim T tigkeitsbereich der Datenadministration ist wohl die vorherrschende Meinung da die Strukturierung und Ver waltung der Daten der biologischen Pr fungen bei der Bio metrie liegen sollte da diese schlie lich die Weiterverarbei tung der Daten zu den Studienergebnissen vorzunehmen hat und sie au erdem auch die Anforderungen der Fachwissen schaftler bei der Planung und Durchf hrung der Studien kennt Anders sieht es bei den Stoffdaten aus Diese haben f r das Unternehmen einen ausgesprochen zentralen Charakter der weit ber die Pharmaforschung hinausreicht Entsprechend sollten sie bergreifend modelliert und administriert werden Es mu aber darauf hingewiesen werden da diese Modellie rung nicht ohne Einbeziehung der Biometrie einem der inten sivsten Benutzer geschehen darf da sonst weder die Pflege der Stoffdaten noch deren Nutzbarkeit f r chemometrische Analysen gesichert ist ber analoge Erfahrungen bei klini schen Registern wird in 3
156. ition the cell densities were quantified by measuring the absorbance of aliquots taken from the culture at fixed time intervals using a Shimadzu dual beam spectrophotometer MPS 5000 rr YY aaa y SRR RRR e 5 5 EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 2 2 Hardware The image of the objects was recorded using a CCD camera Philips No LDH 0600 00 in combination with either an adjustable macro objective Tarcus CC TV 12 5 75 mm F 1 6 or a conventional microscope Olympus BH2 Depending on the optical properties of the objects such as absorbance and refractive index dark field or light microscop ical techniques were employed Fig 1 The recorded image was displayed on an on line b w monitor and simultaneously digitized in a Matrox single board digitizer PIP 512 which plugs into the bus of a standard IBM PC XT AT or compatible The microcomputer was a Picotron with 640 KB RAM read and write memory equipped with two 5 4 floppy disk drives two 54 hard disk drives 10 and 20 MB respectively and a color monitor CGA The digitizer is very versatile since it allows to switch between various video standards and to choose from a wide variety of built in hardware features Fig 2 The incoming video signal can be controlled by a software gain and offset according to the requirements before it is digitized in a flash A D converter with 256 gray levels The spatial resolution is 512 x 512 pixels The gray level of t
157. keiten Probanden X0 Verwandte X0 G A 1 0 I2 T2 M2 a 0 1 pq Verwandte XX G A pq 0 lp 2pq Q T3 023 a 0 pq Ip 2pq q Probanden XX Verwandte X0 G AA 1 0 pq Aa T32 1 2 1 2 032 p q aa 0 1 Pp q EDV in Medizin und Biologie 2 41987 62 ARNDT SCHMIDT Populationsgenetische Diskrimination zwischen oligo und polygenem Erbmodus einfacher Schwelleneigenschaften Verwandte XX G AA 10 0 p Aa 133 0 1 0 T33 p2 1 2 aa 0 0 1 0 p Die I Komponente enth lt den vollst ndigen Korrelationsan teil die T Komponente einen partiellen die O Komponente ein unabh ngiges Kontingent Frequenzen einer Zufallspopu lation Wie aus der bersicht zu ersehen ist bel uft sich die Summe jeder einzelnen Matrizenzeile auf 1 Um ein summa summarum der Matrizen zur Einheit zu erreichen m te mit den Genotypenfrequenzen der Probanden eine zeilenweise Multiplikation erfolgen d h in der oberen H lfte mit den Genotypen der Probanden XO A a mit p bzw q in der unteren H lfte mit den Genotypen von XX AA Aa aa mit p 2pq q Es gilt q 1 p Ehe jedoch diese zeilenweise Multiplikation erfolgen kann soll eine gewogene Addition der TO Matrizen durchgef hrt werden cl crT c O wobei cq or e 1l Die c Skalare ergeben sich aus den Abstammungskoeffizien ten F r unlineare Verwandte 1 Grades ist z B cq 0 ey 1 somit c 0 Die Ubergangsmatrizen fiir S hne V ter sind T22 f r T
158. ktorien tierte Systeme Eine besonders gelungene Wortsch pfung bezeichnet den Knowledge Engineer Seine Aufgabe ist es das Expertenwissen etwa durch Befragung von Personen zu erheben und geeignet im Rechner abzubilden Diese Abbil dung ist sicher kein Isomorphismus und meine pers nliche Erfahrung als Befragter lie mich auch am Gelingen eines Homomorphismus zweifeln Die Inferenzmaschine ist das eigentliche Verarbeitungspro gramm Ihre Aufgabe ist mit Hilfe der Regeln Schl sse aus den vorliegenden Fakten zu ziehen Ein mathematisches Modell einer simplen Inferenzmaschine wird in Abschnitt 3 vorgestellt Die obige Kleinstwissensbasis w rde den nahelie genden Schlu liefern da nichtparametrische Verfahren anzuwenden sind ebenso fragw rdig wie die angewendete Regel Exponentialverteilung robuste Verfahren Cha rakteristisch f r Expertenwissen ebenso wie f r Probleme der Praxis ist deren mangelnde Determiniertheit Wenn die Daten nicht normalverteilt sind wende im Regelfall nichtpa rametrische Verfahren an Die Daten sind vermutlich nicht normalverteilt Das Problem der Inferenz unter Unsicherheit in wissensbasierten Systemen ist ungel st Existierende Ans tze lassen im allgemeinen jedenfalls eine erschreckende Unkenntnis der hier vielleicht doch nicht ganz irrelevanten statistischen Theorie erkennen Nach einem Satz von Hajek vgl den Beitrag von Spiegelhalter in der Princeton Konfe renz lassen sich
159. ldenbourg Verlag M nchen Wien EDV in Medizin und Biologie 23 1987 STEINHAUSEN D K LANGER 1977 Clusteranalyse Walter de Gruyter Berlin New York TUKEY J W 1947 Nonparametric Estimation II Statistically Equi valent Blocks and Tolerance Limits The Continuous Case Ann Math Stat 18 529 539 WALD A 1943 An Extension of Wilks Method for Setting Tol erance Limits Ann Math Stat 14 45 55 WARD J H 1963 Hierarchical grouping to optimize an objective function J Amer Statist Assoc 58 236 244 WILKS 5 5 1941 Determination of Sample Sizes for Setting Tolerance Limits Ann Math Stat 12 91 96 Wiks S S 1942 Statistical Prediction with Special Reference to the Problem of Tolerance Limits Ann Math Stat 13 400 409 Eingegangen am 12 Juni 1987 Anschrift des Verfassers Dr Hanns Ackermann Klinikum der Universitat Abteilung fiir Biomathematik Theodor Stern Kai 7 D 6000 Frankfurt am Main 70 ARNDT SCHMIDT Populationsgenetische Diskrimination zwischen oligo und polygenem Erbmodus einfacher Schwelleneigenschaften 61 EDV in Medizin und Biologie 18 2 3 61 64 ISSN 0300 8282 Verlag Eugen Ulmer GmbH amp Co Stuttgart Gustav Fischer Verlag KG Stuttgart Populationsgenetische Diskrimination zwischen oligo und polygenem Erbmodus einfacher Schwelleneigenschaften unter Einbeziehung von Geschlechtsdifferenzen G Arndt und K Schmidt Zusammenfassung I Mit Hilfe z
160. lem eine zun chst ungeordnete Menge von Objekten in Klassen m g lichst hnlicher Objekte zu unterteilen Eine typische Frage stellung findet sich zum Beispiel in der Medizin wenn eine Gruppe von Patienten auf Grund der Werte mehrerer Labor variablen in vielleicht bislang unbekannte Diagnosegrup pen oder Krankheitstypen unterteilt werden soll In der Literatur findet sich eine Fille von unterschiedlichen Cluster Analyseverfahren die bekanntesten Verfahren sind sicher das von WARD 1963 der mit dem Ziel der Minimie rung von Varianzen schrittweise jeweils hnlichste Klassen zusammenfa t und als zweite Methode das Minimaldistanz verfahren nach FORGY 1965 und MCQUEEN 1967 das kleinste Distanzen zu Cluster Zentren zur Grundlage hat Durch Lekt re der Lehrb cher von zum Beispiel SPATH 1983 GORDON 1981 STEINHAUSEN und LANGER 1977 Bock 1974 oder SNEATH und SOKAL 1973 kann man versuchen sich einen berblick ber die Methodenvielfalt zu verschaffen Im folgenden wird auf der Basis multivariater Diskriminanz bereiche ACKERMANN 1986a b eine nichtparametrische skalierungsinvariante Methode zur Definition von Cluster Bereichen vorgestellt Das iterative Verfahren bestimmt in jedem Schritt eine Anzahl von Diskriminanzbereichen die zur Basis einer nichtparametrischen bin ren MAHALANOBIS Distanz gemacht werden Aufbauend auf diesem adaptiven Ma kann mit Hilfe einer Modifikation der LinGschen
161. len Mir ist noch die Bemerkung eines der chairmen im Ohr ob es nicht sinnvoller w re die angewandte Energie in die bekanntlich realisierbare Aufgabe der Ausbildung menschlicher Experten zu investieren Ich werde im folgenden versuchen f r das Mi verh ltnis von angebotenen shells und realisierten Expertensystemen eine Erkl rung zu geben Diese kann m E nicht mit der relativen Neuheit des Gebiets argumentieren shells existieren seit mind 10 Jahren sondern mu aus inneren Eigenschaften der intendierten Probleml sungen und der verwendeten tools abgeleitet werden 3 ber Inferenzkalk le Jedes Geh use f r Expertensysteme bietet auch eine sog Inferenzmaschine an Dies ist nichts anderes als ein Interpre ter f r Computersprachen eines bestimmten Typs Allgemein handelt es sich bei diesen Sprachen um sogenannte Produk tions oder bergangssysteme Ein bergangssystem auf einer Menge S der sog Zust nde ist durch endlich viele Regeln R1 R2 Rm gegeben Eine Regel R ist dabei einfach eine Relation auf S d h eine Menge von geordneten Paaren s t worin s als Pr misse und t als Konklusion bezeichnet wird R hei t anwendbar auf einen Zustand u aus S wenn R ein Paar u x enth lt Ein Ubergangssystem U kann man sich als gerichteten Graphen auf S mit m Kantenmengen R1 Rm vorstellen der Graph enth lt den mit 1 beschrifte ten Pfeil u x genau dann wenn u x in Ri ist Es hei t x aus u ableitbar wenn ein gericht
162. lete Linkage Cluster aufbauen Daran m ge sich f r die restlichen 1 4 4 Punkte eine k Clusterung im Sinne LINGs anschlieBen womit die Di stanzen 3 2 am Spy PAGES ELA Sl KE erkl rt sind ergibt sich durch Vereinigung des entspre chenden Punktes x mit der Menge AU Als Giitekritertum wird somit 3 3 G M 2 am EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 58 ACKERMANN Verteilungsfreie Cluster Analyse verwendet das wie empirische Berechnungen zeigen ein im wesentlichen monotones Verhalten in Abhangigkeit von der Cluster Anzahl M zeigt In Anlehnung an die Empfehlungen von STEINHAUSEN und LANGER 1977 wird wie dies auch in den Beispielen des nachsten Abschnittes der Fall ist die optimale Klassenanzahl M so gew hlt da die Differenz G M 1 G M deutlich gr er ist als die Differenz G M G M 1 da in diesem Fall die Partition mit M 1 Clustern vermutlich noch heterogene Gruppen enth lt und eine geringere zweite Differenz auf eine vermutlich artifizielle Weiteraufteilung hindeutet Relativ gleichbleibende kleinere Differenzen weisen im allgemeinen auf eine optimale Klassen zahl von M 1 hin wie ebenfalls in durchgerechneten Bei spielen best tigt wurde 4 Beispiele und Interpretation Zur Definition von Cluster Bereichen sind Werte von A und x vorzuw hlen Eine Wahl eines kleinen Wertes von A gestattet das Auffinden von nicht nur kugelf rmigen sondern auch von eventue
163. ll langgestreckten Clustern was bei anderen Cluster verfahren nicht unbedingt der Fall ist vgl dazu auch Beispiel 3 F r praktische Anwendungen hat sich eine Wahl von A mit A 1 3 bew hrt was auch in allen Beispielen dieses Abschnit tes beibehalten wird Die Uberdeckung x sollte so gew hlt werden da zum Beispiel bei Bereichen mit n Erwartung f r die also vgl GUTTMAN 1970 4 1 yal riye 0 M gilt bei m eliminierten Bl cken neben den die initialen Recht eckbereiche definierenden 2 N Schnitten noch einige die Korrelationen der Daten erfassende Schnitte vorgenommen werden k nnen das hei t m sollte mit m gt 2 N gew hlt werden Da bei clusteranalytischen Fragestellungen die Clu ster Umf nge nj 1 1 2 M nat rlich nicht abzusehen sind ergibt sich eine angemessene Absch tzung nach 2 N n M 1 F r praktische Zwecke hat sich die Absch tzung 4 3 be w hrt 4 2 n lt 1 2 N 4 3 m lt 1 15 7 Leser innen die an Einzelheiten der Stichprobenumfangsbe stimmung bzw an der Konstruktion von Toleranzbereichen interessiert sind k nnen auf die Monographie von ACKER MANN 1985 verwiesen werden Die Daten des ersten Beispiels entstammen der Arbeit von HERMANS und HABBEMA 1975 Die Autoren betrachten im Rahmen einer h matologischen Fragestellung zwei Gruppen von Patientinnen Eine erste Gruppe bestand aus n 22 bekannten bertr gerinnen und eine zweite Gruppe aus n 30 Nicht bertr gerinnen d
164. lysis The need for integration and for becoming more intelligent De ANTONI F N LAURO und A Rizzi 1986 Hrsg COMPSTAT 1986 407 414 Hawkins B S und S W SINGER 1986 Design development and implementation of a data processing system for multiple controlled trials and epidemiologic studies Controlled Clinical Trials 7 89 117 HELLMANN S 1979 Editorial Randomized clinical trials and the doctor patient relationship Cancer Clin Trials 2 189 193 HLATKY M A K L LEE F E HARRELL R M Catirr D B PRYOR D B MARK und R A Rosati 1984 Tying clinical research to patient care by use of an observational database Statist Med 3 375 384 JESDINSKY H J 1977 Statistische Auswertung grober Datenmen gen nur ein technisches Problem Statist Software Newsl 3 68 75 Ka isu L A und C B BEGG 1984 Treatment allocation method in clinical trials a review Statist Med 4 129 144 KARRISON T 1981 Data editing in a clinical trial Controlled Clinical Trials 2 15 19 MARTIN J 1981 Einf hrung in die Datenbanktechnik M nchen Hanser Verlag MARUBINI E 1986 Data handling and computational methods in clinical trials COMPSTAT 1986 359 367 Heidelberg Physica MICCIOLO R P VALAGUSSA und E MARUBINI 1985 The use of historical controls in breast cancer Controlled Clin Trials 6 259 270 Pocock S J 1976 The combination of randomized and historical controls in
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166. mmen werden Im Bestreben diese Beurteilungen zu objektivieren wird neuerdings die Biometrie in diesen Proze eingeschaltet Praxis ist dies bereits in der Klinischen Forschung ber entsprechende biometrische Methoden und zugrundeliegende mathematische Konzepte derartiger Meta Analysen geben 7 8 einen Einblick Der Wirkungsbereich der Biometrie reicht aber noch weiter ber den Entwicklungszeitraum eines Arzneimittels hinaus und umfa t zunehmend den gesamten Zeitbereich des Einsat zes des Arzneimittels in der rztlichen oder klinischen Praxis Ein Beispiel sind die spontan gemeldeten Nebenwirkungen Die WHO World Health Organization fordert von den Herstellern von Arzneimitteln da sie zu jedem Arzneimittel alle unerw nschten Nebenwirkungen sammeln bewerten und berichten Beim Aufbau der Nebenwirkungsdatenbanken die Anforderungen innerhalb des Unternehmens als auch gegen ber Zulassungs und Aufsichtsbeh rden national wie inter national erf llen stehen anspruchsvolle Aufgaben f r die Biometrie an genannt sei nur die Erarbeitung geeigneter Datenschemata die Klassifikation und Codierung von Befun dungen 2 oder die Entwicklung geeigneter Auswertestrate gien Als weitere Beispiele f r studien bergreifende Datenver dichtungen sei die Dokumentation der in der Toxikologie oder Pharmakologie verwendeten Tierst mme genannt Aus den Daten unbehandelter Tiere werden neben Normalbereichen f r K rpergewichte
167. n diese Funktionen ist die Biometrie wie der R ckblick zeigt auf nat rliche Weise ohne sich darum zu dr ngen hineingewachsen weil sie sich bereits von Anfang an mit DV befassen mu te und weil f r die speziellen Anforde rungen des wissenschaftlichen Bereiches in den seltensten F llen anderes Personal zur Verf gung stand Es stellt sich nun die Frage Mu die Biometrie auch in Zukunft neben hren zentralen Hauptaufgaben auch die ver schiedenen Aufgaben die mehr in das Fachgebiet der Infor matik hineinragen selbst aus ben oder kann sie von einem Teil der rein technischen Aufgaben entlastet werden In Frage kommen die T tigkeitsbereiche Software Entwicklung Datenadministration Rechnerbetreuung Systembetreuung z B LIMS Systeme Hier wird in einigen Unternehmen eine gewisse Arbeitsteilung praktiziert Auch wenn es derzeit noch keine einheitliche Meinung gibt wie eine optimale Aufteilung aussehen k nnte so lassen sich dennoch einige Tendenzen erkennen Softwaresysteme werden in Zukunft nur noch ingenieurm Big nach standardisierten Regeln Software Engineering entwickelt werden s auch 9 Es zeichnet sich ab da gro e Auswertungssysteme wie sie in der Vergangenheit von den Biometrieabteilungen selbst entwickelt wurden entweder durch gekaufte Systeme z B SAS ersetzt oder von Soft ware Entwicklungs Abteilungen erstellt werden Anders sieht es aber mit der Programmierung spezieller stat
168. n werden verwendet um Untergrup pen von Patienten zu definieren die von unterschiedlichen Behandlungen profitieren Dies geschieht mit der Absicht f r jeden Patienten aufgrund seiner besonderen Konstella tion prognostischer Faktoren die f r ihn optimale Therapie zu ermitteln Retrospektive Auswertungen gro er Daten best nde w e Register k nnen wertvolle Hinweise in dieser Richtung geben Es mu jedoch davor gewarnt werden die Resultate die sich meistens aus einer Vielzahl von Tests ableiten berzubewerten Sowohl die Probleme des Mul tiplen Testens SONNEMANN 1982 wie die allein durch den retrospektiven Charakter der Auswertung bedingten Ergebnisverf lschungen sind im Auge zu behalten GLA STEIN amp MAKUCH 1984 SATHER 1985 Zur Identifizierung prognostischer Faktoren werden multiva riate statistische Verfahren herangezogen Am h ufigsten dar unter kommen wohl Regressionsans tze wie das Cox Modell bei berlebenszeiten und das logistische Modell bei der Beur teilung von Erfolgswahrscheinlichkeiten zur Anwendung Beide zeichnen sich durch ihre wenig restriktiven Verteilungs annahmen aus Einige Bemerkungen zur Interpretation der Ergebnisse aus solchen retrospektiven Analysen an Register daten sind jedoch angebracht hnlich wie bei komparativen Therapiestudien mit einer historischen Kontrollgruppe ist Vorsicht geboten bei der Ver allgemeinerung der Ergebnisse Ein illustratives Beispiel daf r liefert das Hodent
169. nces on soybean I Importance of photosynthetically active radiation in evaluating ultraviolet B irradiance effects on soybean and wheat growth Physiol Plant 48 333 TERAMURA A H M C Perry J LYDON M S MCINTOSH E G SUMMERS 1984 Effects of ultraviolet B radiation on plants during mild water stress III Effects on photosynthetic recovery and growth in soybean Physiol Plant 60 484 Date of receipt April 23rd 1987 The authors address Dr Donat P Hider Fachbereich Biologie Botanik Philipps Universitat Marburg Lahnberge D 3550 Marburg Federal Republic of Germany EDV in Medizin und Biologie 18 2 3 37 42 ISSN 0300 8282 HADER GRIEBENOW Versatile digital image analysis 37 Verlag Eugen Ulmer GmbH amp Co Stuttgart Gustav Fischer Verlag KG Stuttgart Versatile digital image analysis by microcomputer to count microorganisms D P Hader and K Griebenow Zusammenfassung Ein Bildanalysesystem aus modernen Komponenten wird be schrieben das aus einem tiblichen Microcomputer und einem in Echtzeit arbeitenden hochaufl senden Einplatinen Digitalisierer besteht Bilder werden mit einer CCD Kamera im Makro oder Mikroma stab aufgenommen und in einem Speicher abgelegt auf den der Computer Zugriff hat Die Analysesoftware ist in 8088 8086 Assemblersprache geschrieben und erlaubt die Quantifizierung von Organismen mit jeder mikroskopischen Technik oder auf makroskopischer Ebene Die meisten n
170. nformationen von mehr als 700 000 Patienten mit ber 1 2 Millionen Interventionen im direkten Zugriff gespeichert ber die M glichkeiten des Wiener Allgemeinen Medizinischen Informations Systems WAMIS das mit einigen seiner Module auch der unmittelbaren Krankenbetreuung dient und das sich im Alltag mehr als bew hrt hat wird in der vorliegenden Publikation ausf hr lich berichtet Die Ver ffentlichung mag mit dazu dienen da dieses System auch an anderen Stellen angewandt wird Ge WEBER E Grundri der biologischen Statistik Anwendungen der mathematischen Statistik in Forschung Lehre und Praxis 9 durchgesehene Auflage 1986 652 5 DM 62 Gustav Fischer Verlag Stuttgart Es gibt immer nur wenige Lehrb cher die sich mit der Zeit auch als Standardwerk durchsetzen Die Erna Weber geh rt aber im Bereich der Biometrie ganz sicher dazu Dies zeigt da hier Verfah ren und Methoden so klar dargestellt werden da insbesondere die Anwender und Studenten immer wieder zu dieser umfassenden Ein f hrung greifen die durch die Neuauflagen auch immer wieder erg nzt wurde M ge diese ausgezeichnete Darstellung uns noch m glichst lange zur Verf gung stehen Ge APPELT H und Strauss Hrsg Ergebnisse einzelfallstatistischer Untersuchungen in Psychoso matik und klinischer Psychologie 1985 195 S DM 48 Springer Verlag Berlin Heidelberg New York Tokyo Einzelfallanalysen haben in der Psychologie eine lange Tr
171. ngsfalle sogar eine Person in den Dokumenten zurecht findet die sie nicht selbst erstellt hat Wir kommen darauf noch zur ck Weitere Qualit tsmerkmale lassen sich ebenfalls operatio nalisieren 5 Darauf soll hier nicht weiter eingegangen werden 3 Qualit tssicherung von Software Unter Qualit tssicherung von Software verstehen wir die Gesamtheit der geplanten und systematisch durchgef hrten Ma nahmen um die Qualit tsanforderungen w hrend des gesamten Lebenszyklus zu realisieren Ohne klar definierte Qualit tsanforderungen ist also eine Qualit tssicherung nicht m glich Qualit tssicherung von Software umfa t Ma nahmen zur Steuerung der Qualit t und Ma nahmen zur Pr fung der Qualit t 3 Durch Steuerungsma nahmen wird vor und w h rend der Entwicklung m glichst viel prophylaktisch getan damit nach Abschlu der Entwicklung die Qualit tsanforde rungen m glichst erf llt sind Durch Pr fma nahmen wird kontrolliert ob die Anforderungen tats chlich erf llt sind Pr fma nahmen finden an definierten Meilensteinen w hrend der Entwicklung statt also nicht nur am Ende der Entwick lung Dadurch ist Qualit tssicherung in den gesamten Ent wicklungsproze integriert EDY in Medizin und Biologie 2 3 1987 86 PASSING Was bedeuten Software Qualit tssicherung und Validierung f r den Biometriker Die Qualitat bereits vorhandener Software kann also nicht mehr gesichert allenfalls noch retrospektiv gepr ft wer
172. npazoig wjoH IYIBYISIDA JU NAAOY t 50 KOHNEN LoTZ BUSCH A table of one and two tailed fourfold chisquare limits EDV in Medizin und Biologie 18 2 3 50 54 ISSN 0300 8282 Verlag Eugen Ulmer GmbH amp Co Stuttgart Gustav Fischer Verlag KG Stuttgart A table of one and two tailed fourfold chisquare limits for unconventional alphas R Kohnen R Lotz and H Busch Zusammenfassung Uber die verftigbaren Tafeln der Schranken fiir zweiseitige Chiquadrattests hinausgehend werden Schranken fur einseitige Vierfeldertests vertafelt Die ein und zweiseitigen Schranken werden von den konventionellen zu unkonventionellen Signifi kanzniveaus ausgedehnt um sie f r simultane Bonferroni Tests nutzen zu k nnen Bedarf und Gebrauch der Tafel werden anhand von Beispielen aus der klinischen Forschung illustriert Summary Beyond existing tables with critical y7 limits for twotailed chi square testing of homogeneity or association in fourfold tables critical values for one tailed testing are tabulated The one and two sided critical y limits are extended from conventional to unconventional significance levels in order to be used for simultaneous Bonferroni tests The need for and the use of the table are illustrated by examples from clinical research Introduction Evaluating Pearsonian fourfold chisquare tests see e g LIE NERT 1986 Chapter 5 is always made by conventional signifi cance tables whose critical limits c
173. nstehen den medizinischen Probleme schwerpunktm ig ber Register zu l sen STARMER et al 1974 ROSATI et al 1975 FRIES 1976 BLUM amp WIEDERHOLD 1978 Jeder wei da die Randomisation das ist die streng zuf l lige Zuteilung der Patienten zu verschiedenen Behandlungen das wesentliche Unterscheidungsmerkmal zwischen einer KKS und einer Registeranalyse mit gleicher Zielsetzung ist Es ist sogar das einzige wenn das Register nach den gleichen stren gen Kriterien angelegt und fortgeschrieben wird nach denen EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 76 GIANI MEYERS Verwaltung und Auswertung von klinischen Registern auch eine KKS geplant und durchgef hrt wird DAMBROSIA amp ELLENBERG 1980 verwerfen suspekte Datensammlungen mit ungerichteter Zielsetzung indem sie fordern To ensure a maximum degree of data comparability collaborators must agree upon and insure the use of a uniform vocabulary common definitions and common patient exclusion criteria A protocol should be written not to interfere in the process of patient management in the manner of a controlled clinical trial but to make sure that if certain observations are made the mech anisms that generate the observations are technically the same both within and between centers and ser vices Noch deutlicher r cken HLATKY et al 1984 die Register analyse in die N he der KKS The methods used in the modern observational data base and in a w
174. o metrics 10 347 460 REICH T J James C A Morris 1972 The use of multiple thresholds in determining the mode of transmission of semiconti nuous traits Ann hum Genet 36 163 184 SCHMIDT K 1984 Populationsgenetische Diskrimination zwischen oligo und polygenem Erbmodus multipler Schwelleneigenschaften Forschungsbericht FU Berlin FB 8 FG Biometrie Eingegangen am 27 Mai 1987 Anschrift der Verfasser Prof Dr K Schmidt Dr Gisela Arndt Freie Universitit Berlin Fach bereich Veterin rmedizin Fachgebiet Biometrie Bachstelzenweg 29 31 D 1000 Berlin 33 HAUX UNKELBACH Biometrie und moderne Informationstechnologie 65 EDV in Medizin und Biologie 18 2 3 65 66 ISSN 0300 8282 Verlag Eugen Ulmer GmbH amp Co Stuttgart Gustav Fischer Verlag KG Stuttgart Biometrie und moderne Informationstechnologie einfuhrende Bemerkungen R Haux und H D Unkelbach Zusammenfassung Die Aufgabengebiete von Biometrie und Informatik ber schneiden sich insbesondere bei rechnergestiitzten Informa tionssystemen Es wird versucht einige Konsequenzen aufzu zeigen die sich hieraus fiir die Arbeit eines Biometrikers er geben Schl sselw rter Biometrie Informatik rechnergestiitzte In formationssysteme Summary The fields of biometry and informatics overlap especially for computer supported information systems It is intended to briefly point out some of the consequences for the work of a biom
175. ogie Toxikologie und Klinische Forschung Fiir jede dieser Einheiten hat die Biometrie bei der Pharmazeutischen Chemie auch oft Chemometrie genannt die Aufgabe aus Rohdaten zusammenfassende Aussagen mit definierter Zuver l ssigkeit zu ermitteln also Information zu schaffen Zur Untersttitzung verschiedener Teilaufgaben haben zuneh mend DV Systeme Eingang gefunden Statistische Auswer tungssysteme Datenbanksysteme Laborinformations und Labormanagementsysteme Text und Grafiksysteme usw Diese Systeme sind zundchst isoliert voneinander entstanden Die rasche Entwicklung der modernen Informations und Kommunikationstechnologie erm glicht eine immer enger wer dende Vernetzung der Systeme das Zusammenwachsen der einzelnen Systeme zu einem die gesamte Pharmaforschung eines Unternehmens bergreifenden Informationsverbund ist zu erkennen In dieser entstehenden Informationslandschaft hat die Bio metrie einen zentralen Standort weil bei ihr Daten aus den verschiedenen Forschungseinheiten zusammenflie en Die sich aus den Auswertungen dieser Daten ergebende Gesamtinforma tion bildet eine Basis f r strategische Entscheidungen des For schungsmanagements Man beginnt heute Information als Ressource eines Unter nehmens zu begreifen und spricht von ihr als dem dritten Produktionsfaktor Dort wo sich dieses Verst ndnis durch setzt erw chst der Biometrie eine neue Bedeutung im Rahmen des Informationsmanagements Schl ss
176. ommen zu werden erh lt die Variable ANDURO 1 jedoch dadurch da es Patienten mit weit zur ckliegenden urologischen Erkrankungen gibt deren Zeitpunkte sich aus welchen Gr nden auch immer jedoch nicht mehr feststellen lassen Dauer dieser Erkrankung in Diese Vorgehensweise ist durchaus gerechtfertigt wenn mit der blichen Methode einer Zerlegung von Relationen die nicht in dritter Normalform sind die Anzahl der ben tigten Relationen zu gro wird Aus Gr nden der bersichtlichkeit ist hier eine Grenze gesetzt Be Verletzung der dritten Nor malform mu man andererseits daf r Sorge tragen da Insert Delete und Update Anomalien vermieden sowie semantische Integrit tsbedingungen eingehalten werden Eine M glichkeit besteht darin bereits bei der Eingabe Kontroll funktionen einzubauen siehe auch KARRISON 1981 Dies kann jedoch die Benutzerfreundlichkeit des Systems durch z B erh hte Laufzeiten stark einschr nken Eine Alternative w ren Kontrollroutinen die nach gr eren vorbestimmten Zeitabst nden die semantischen Integrit tsbedingungen ber pr fen Dadurch werden jedoch m glicherweise wieder umfangreiche nachtr gliche Recherchen notwendig um beste hende Widerspr che zu beheben Im Rahmen der Datenverwaltung sind au erdem Daten schutzaspekte von besonderer Bedeutung Gerade bei klini schen Registern wo eine Vielzahl von Personen mit Erfas sung Eingabe und Korrektur der Daten besch ftigt sind m
177. ondere die Kombination von Funk tionen weitergehend getestet werden Alle diese Pr fungen werden nat rlich ebenfalls dokumen tiert dazu haben wir das Qualit tskontrollheft Es belegt die tats chliche Qualit t der Software Nach Abschlu aller Pr fungen wird die Software in einen definierten Zustand versetzt n mlich Version 1 Sie wird dann in der Zielumgebung installiert und probeweise in Betrieb genommen Der Anwender macht die Abnahme und den Akzeptanztest s u Wenn dabei Fehler auftreten werden sie anschlie end beseitigt Erst danach wird Version 1 zum produktiven Einsatz freigegeben W hrend des Betriebs k nnen Fehler auftreten oder es k nnen Erweiterungs oder Anpassungsw nsche durch die Anwender vorgebracht werden Heute werden derartige nderungen oftmals auf Zuruf gemacht die Erfahrung lehrt jedoch da dabei neue Fehler in die Software eingebaut werden Qualit tssicherung soll daf r sorgen die Qualit tsanforde rungen w hrend des gesamten Lebenszyklus zu realisieren Analog zur Erstentwicklung mu deshalb auch die Wartung formalisiert werden Dazu werden Fehlermeldungen gesam melt und weitergehende W nsche und zugeh rige Qualit ts anforderungen werden in einem neuen Pflichtenheft definiert Analog zu einer Neuentwicklung werden alle Dokumente durchlaufen und gegebenenfalls aktualisiert Qualit tspr fun gen sind nat rlich ebenfalls involviert Dabei wird f r eine sorgf ltige Trennung zwischen
178. onstruieren Man suche die Maxima der Zeilen und Spaltensummen und setze am Kreuzungspunkt der kleineren der beiden Werte ein und f lle die restliche Zeile bzw Spalte mit Nullen auf Jetzt setzt man das Verfahren mit der verkleinerten Tafel fort Falls man mit Fakult ten f r rationale Zahlen arbeiten will stellt die Formel 5 eine obere Schranke f r die Wahrschein lichkeiten dar Anderenfalls mu man die Formel 5 auf ganze Zahlen runden Bei einem verbleibenden berschu in einer Reihe oder Spalte mu man den gr ten Wert reduzieren wird eine Summe zu klein mu der kleinste Wert erh ht werden Die Formeln 4 5 6 lassen sich unschwer in einen Algorith mus einbinden der aus einer schrittweisen Ver nderung der Tafeln M R die Summen S und S errechnet EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 H HOCHADEL Ein Weg zum exakten Testen von gr Beren Kontingenztafeln Mo besteht dabei immer aus den Spalten bzw Zeilen die von der schrittweisen Ver nderung nicht erfa t werden Zu kl ren ist noch die Frage der Pivotisierung Es erscheint effektiver wenn My m glichst gro e Randwerte besitzt Jedoch l t sich die Grenze zwischen den Summen und in Spalten mit gro en Randsummen leichter ansteuern Ebenso erscheint es g nstig wenn der Algorithmus mit der Tafel der kleinsten Wahrscheinlichkeit startet 3 Beispiel F r eine 4 x 5 Tafel M mit vorgegebenen Randsummen und festgelegter erste Spalte 3 6 3 3 6
179. operties Biometrics 27 857 871 GUTIMAN I 1970 Statistical Tolerance Regions Classical and Bayesian Griffin s Stat Monographs and Courses No 26 London HERMANS J J D F HABBEMA 1975 Comparison of five methods to estimate posterior probabilities EDV in Med und Biol 6 14 19 JILEK M 1981 A bibliography of statistical tolerance regions Math Operationsforsch und Statistik Ser Stat 12 441 456 EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 60 ACKERMANN Verteilungsfreie Cluster Analyse JILEK M H ACKERMANN 1987 A bibliography of statistical tol erance regions II Math Operationsforsch und Statistik Ser Stat im Druck KEMPERMAN J H B 1956 Generalized tolerance regions Ann Math Stat 27 180 186 LinG R F 1972 On the theory and construction of k clusters Comp J 15 326 332 MCQUEEN J 1967 Some methods for classification and analysis of multivariate observations Proc 5th Berkely Symp Math Stat Prob 1965 66 Berkely 1967 21 297 QUESENBERRY C P M P GESSAMAN 1968 Nonparametric discri mination using tolerance regions Ann Math Stat 39 664 673 SNEATH P H A R R SOKAL 1973 Numerical Taxonomy W H Freeman and Company San Francisco SPATH H 1976 Algorithm 30 L1 Cluster Analysis Computing 16 379 387 SPATH H 1977 Cluster Analyse Algorithmen R Oldenbourg Ver lag M nchen Wien SP TH H 1983 Cluster Formation und Analyse R O
180. or malverteilt geschlossen werden Dies setzt zumindest die M chtigkeit der Pr dikatenlogik 1 Stufe PL1 voraus Nach einem Satz von G DEL 1930 existieren Kalk le d h ber gangssysteme f r PL1 Das Entscheidungsproblem f r PL1 ist damit rekursiv aufz hlbar Dies bedeutet vereinfacht da die Menge der Aussagen t die aus einem gegebenen Ausdruck s folgen der Reihe nach aufgez hlt werden k nnen Ein bekannter Kalk l ist der Resolutions Unifikations Algorith mus Leider ist PL1 jedoch nicht rekursiv d h die Menge der aus s nicht folgerbaren Aussagen ist nicht mehr rekursiv aufz hlbar Damit ist das Entscheidungsproblem in PL1 nicht mehr entscheidbar d h es existiert kein Algorithmus der nach endlich langer Zeit bestimmen kann ob t aus s folgt oder nicht Dies ist die Aussage des Satzes von CHURCH 1936 und TURING 1937 Die Konsequenz f r Expertensysteme liegt auf der Hand Wenn die Folgerungen des Systems korrekt und vollst ndig sein sollen mu der Ausdrucksreichtum von PL1 reduziert werden _ Das bekannteste derartige System ist PROLOG F r dieses System gilt der Satz von PLAISTED 1984 Das Entscheidungs problem der Bernays Sch nfinkel Klasse in determinierten Krom und Horn Formeln ist PBAND vollst ndig Ohne auf Details einzugehen bedeutet dies da die Implementierung eines PROLOG Interpreters der korrekte und vollst ndige Ableitungen vollzieht zwar machbar aber essentiell h rter als alle NP
181. orrespond to two tailed testing Two tailed testing is mostly indicated in comparing two samples of one binary variable X however testing against association between two binary variables X Y is usually one tailed in that only positive associations are consi dered as an alternative H to the nullhypothesis Hp of independence Since global homogeneity or contingency tests are increasingly replaced by simultaneous local and regional tests see HAVRANEK et al 1986 a table of one tailed critical chisquare for both conventional and unconventional levels of significance is desirable but not available see KRUGER et al 1981 In performing r simultaneous chisquare tests in place of one global test the conventional significance level has to be ad justed to become an unconventional level cf LIENERT et al 1982 a wr as in Bonferroni testing see MILLER 1981 Loss in power by unconventional simultaneous testing is often neglegible compared to gain in information which sometimes EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 justifies the saying that Bonferroni wins again FUCHS and KENETT 1980 Tabulation and reading of chisquare limits In Table I the critical limits of chisquare with 1 degree of freedom were calculated for one sided y P 1 by setting y z 2P and for two sided y P 2 by setting y z P with z as the standard normal deviate In order to cover unconventio nal as well as conventional levels of
182. pierung erzeugt wird die unter den Austausch bedingungen keinen weiteren Wechsel von Gruppenelemen ten mehr zul t des weiteren da keine explizite Zielfunk tion zu definieren ist der letztgenannte Mangel wird im 3 Abschnitt diskutiert und durch die Angabe eines Beurtei lungskriteriums einer gegebenen Partition etwas kompen siert Die Austauschbedingungen entsprechen denen der erw hnten Minimal Distanz Verfahren tragen aber im Gegensatz zu den blichen Verfahren adaptiven Charakter das hei t die verwendeten Distanzfunktionen werden einem aktuellen Gruppierungszustand der Objekte angepa t und sind nichtparametrischer Natur Eine Skalierungsinvarianz gegen lineare Transformationen der betrachteten Variablen ergibt sich unmittelbar aus der Definition der Konstruktions methode Es sei nun x EIR i 1 2 n eine Menge von Punk ten im R die in M m glichst homogene Klassen zerlegt werden soll die ihrerseits M m glichst disjunkte Cluster EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 Bereiche C definieren sollen Der Begriff disjunkt ergibt sich aus der Verwendung von Diskriminanzbereichen als Teil mengen des R homogen sollte im blichen Sinn der Cluster Analyse verstanden werden und bezieht sich auf die verwendeten Austauschkriterien Als Anfangspartition Zi der n Punkte xE wird die bliche initiale Partition ee die den 1 ten der Klasse 9 Xmfij 1 2 Mm mit i 1 mod M
183. platanus leaf using an iterative process integrating over the weighted sums of the pixels either side of the currently calculated center in x and y direction EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 36 HADER Automatic area calculation but also integrates over several subcomponents such as in compound leaves While it is not a real time system it executes within a few seconds Due to the interlaced scan mode the total area is covered within about 4 seconds The area determi nation is almost instantaneous as well as the calculation of the geometrical center and the diameter at any cross section The calculation of the center of gravity takes several seconds up to a couple of minutes depending on the size of the object due to the iterative process of calculation Calibration of both area and distance parameters is easy by proper selection of the magnification The accuracy of this low cost system depends on the relative size of the object in the field of observation and thus on the pixel size Best results are obtained by adjusting the object size so that it fills most of the screen The second parameter which determines the accuracy is the linearity of the video camera Tests with an object of only 10 the size of the screen have shown an accuracy of within 1 2 SEM when placing the object at different positions on screen The techniques described in this article can easily be implemented in other computer systems For e g the IBM PC X
184. program the resolution could be reduced to half by scanning only every second horizontal line However in order to obtain the maximal resolution the area is slightly reduced by skipping the top and bottom rows as well as the lateral columns For control purposes the memory image can be plotted as hard copy on a dot matrix printer Epson Nagano Japan Area detection of either macroscopic or microscopic objects can easily be performed by integrating over the number of pixels differing from the background by a preselected threshold Since the magnification can be controlled easily the HADER Automatic area calculation 35 Fig 2 Calculation of the geometrical center Gy in the image of a Sorbus aucuparia leaf from the minimal and maximal x and y coordi nates xmin xmax ymin and ymax absolute area can be calculated from the number of pixels found in the object image After placing the image in memory several parameters can be determined From the minimal and maximal x and y coordinates xmax xmin ymax ymin the geometrical center Giz is calculated Fig 2 1 The algorithm do determine the center of gravity C x y is more complicated Starting from the geometric center Gx y the number of object pixels P and P on either side in x and y directions are determined and weighted according to their distance from the center Fig 3 When the weighted sum of the pixels in one half is out of balance with that in the other half in
185. r Form a b if p q angegeben Formal ist eine Regel R eine Abbildung von S nach die durch zwei Teilmengen g h von M definiert wird es gilt R s gleich s wenn s nicht alle Elemente von g enth lt sonst ist R s die Vereinigung von s und h Im Beispiel a if p q ist g gleich p q und h gleich a aus z B p folgt nur p aus p q b folgt p q a b Jede solche Regel ist ein H lloperator auf S es gilt also 1 R ist aufsteigend d h s ist in R s enthalten 2 R ist monoton d h ists in t enthalten so auch R s in R t 3 R ist idempotent d h R R s R s Betrachten wir ein solches System im forward chaining Betrieb Hier sei etwa das statistische Problem des Benutzers durch eine Menge u von als wahr erkannten Aussagen beschrieben Gesucht sind alle Aussagen die daraus mittels der Regeln R1 Rm ableitbar sind Stufenweise kann man das wie folgt l sen man bilde die Vereinigung aller Mengen Ri u f r i von 1 bis m Dies ist eine Abbildung H die aufsteigend und monoton jedoch nicht notwendig idempotent ist Jetzt iteriere man H da man in einer endlichen Menge nur endlich lange aufsteigen kann ist man nach endlich vielen Schritten fertig und landet bei einem Element x H u welches offenbar das Wortproblem f r den Anfangszustand u l st Es ist bemerkenswert da man x auch polynomial schnell berechnen kann dazu durchlaufe man die Regeln zyklisch n irgendeiner festen Reihenfolge 1 2 m 1 2 Man s
186. r Verlag Stuttgart und New York 161 183 3 Giani G M MEYERS 1987 Verwaltung und Auswertung von klinischen Registern EDV in Medizin und Biologie 18 84 89 4 HARSTON J E PINTER 1979 Good Laboratory Practice Regu lations der Food and Drug Administration USA Pharm Ind 41 259 268 5 Haux R Hrsg 1986 Expert Systems in Statistics Gustav Fischer Verlag Stuttgart und New York 6 Haux R K H JOCKEL 1986 Database management and statistical data analysis The need for integration and for beco ming more intelligent In DE ANTONI F N LAURO A RIZZI eds COMPSTAT Proceedings in Computational Statistics 7th Symposium held at Rome 1986 Physika Verlag Heidelberg und Wien 407 414 7 HEDGES L V I OLKIN 1985 Statistical Methods for Meta Analysis Academic Press EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 8 HOBEL W 1987 Zusammenfassen von Ergebnissen klinischer Studien Vortrag auf dem 33 Biometrischen Kolloquium der Deutschen Region der Internationalen Biometrischen Gesell schaft 9 PASSING H 1987 Was bedeuten Software Qualit tssicherung und Validierung fir den Biometriker EDV in Medizin und Biologie 18 84 89 10 SCHLAGETER G W Stucky 1983 Datenbanksysteme Kon zepte und Modelle 2 Aufl Teubner Verlag Stuttgart 11 SELBMANN H K 1986 Aktuelle Herausforderungen der Medi zinischen Informationsverarbeitung In EHLERS C T H BELAND Hrsg Pe
187. rden Die Daten f r die Auswertungen werden dabei stets in sequentiellen Dateien bereitgestellt welche durch spezielle Systembefehle leicht aus der Datenbank erzeugt werden k n nen Diese sind von den g ngigen Statistischen Auswertungs systemen leicht zu verarbeiten Einziger Nachteil bei dieser Vorgehensweise ist da die Datenbeschreibung nicht automa tisch aus der Datenbank in das Auswertungsprogramm ber gehen kann sondern f r jede Anwendung getrennt festgelegt werden mu Bisher wurden statistische Auswertungen nur mit SAS durchgef hrt Dabei beschr nkten sich diese Auswertungen ausschlie lich auf deskriptive Statistik Die graphische Pr sen tation erfolgte zum Teil mit SAS aber auch mit eigener Graphik Software Da in der VMS Installation die Prozedur BMDP von SAS fehlt ist geplant eine Schnittstelle zum Statistischen Auswertungssystem BMDP zu schaffen um ins besondere Cox sche Regressionsmodelle f r berlebenszeiten einbeziehen zu k nnen 6 Der Stellenwert klinischer Register Das Hauptziel klinischer Register ist es zielorientierte Daten einer gro en Patientenzahl bereitzustellen um durch akkumu lierte Information Erkl rungen f r unterschiedliche Krank heitsverl ufe zu erm glichen und Interventionsma nahmen absch tzen zu k nnen Dabei mu man sich sowohl der M g lichkeit von Fehleinsch tzungen bei der Beurteilung der Wer tigkeit prognostischer Faktoren wie der Wirkung von Behand lungsmethod
188. reidimensionale Cluster Bereiche mit x 0 70 4 1 3 und n 100 Als nachstes Beispiel zeigt Abbildung 2 eine etwas diffuse k nstlich erzeugte Punkteverteilung von n 136 Werten die auf Grund des Beurteilungskriteriums G in M 3 Klassen eingeteilt wurden Eine Interpretation k nnte entsprechend den Kommentaren zu Abbildung 1 erfolgen worauf aber sicher verzichtet werden kann Die beiden langgestreckten Cluster in Abbildung 3 demon strieren nach Meinung des Autors den adaptiven Charak ter des vorgestellten Cluster Verfahrens Wendet man zum Beispiel das klassische k means Verfahren nach MCQUEEN auf die abgebildete Punktmenge an so ergeben sich zwei Cluster von denen das eine die beiden linken das andere die beiden rechten H lften der richtigen Cluster umfa t Vel dazu auch GORDON 1981 bzw die entsprechenden Bemer kungen in Abschnitt 3 Abbildung 4 zeigt eine dreidimensionale Verteilung von n 100 Werten und die resultierenden Cluster Bereiche Bei ACKERMANN 1986a finden sich f r die gleichen Daten die dort f r d skriminanzanalytische Zwecke verwendet wurden entsprechende graphische Darstellungen f r Diskriminanz und Toleranzbereiche Es zeigt sich auch hier da die Methode der Cluster Bereiche die urspr ngliche Situation recht gut reproduziert und nur wenige allerdings sinnvolle Unterschiede zu erkennen sind Literatur ABT K 1982 Scale independent non parametric multivariate
189. rend der Versuchsdurchf h rung ist es wichtig von Zeit zu Zeit den Zwischenstand berschauen zu k nnen Zu diesem Zweck haben in Laborbe reichen sog LIMS Systeme Labor Informations Manage ment und Steuerungs Systeme ab Ende der 70er Jahre Einzug gehalten Diese Systeme unterst tzen die Versuchspla nung drucken gem der gespeicherten Versuchspl ne Arbeitslisten f r die verschiedenen Labors fordern die f lli gen Daten an sammeln sie an den Entstehungsorten f hren sie in einem einheitlichen System zusammen und stellen s e f r Auswertungen bereit W hrend sich f r pharmakologische und toxikologische Versuche wegen der N he der beteiligten Labors LIMS Systeme noch relativ einfach einrichten lassen ist f r gro e klinische Studien an denen mehrere Krankenh user beteiligt sind die Datenerfassung nicht so einheitlich zu gestalten Hier beginnt man mobile Datensammelstationen zu verwenden mit deren Hilfe Daten vor Ort erfa t und ber das ffentliche Telefonnetz an den Rechner der den Datenbestand der Gesamtstudie verwaltet bermittelt werden k nnen Es war typisch f r den Einzug der Datenverarbeitung in die pharmazeutische Forschung und Entwicklung da die ver schiedenen DV Systeme zur Unterst tzung der jeweiligen Teilaufgabe mehr oder weniger unabh ngig voneinander ein gef hrt wurden Dies hatte die Bildung von Informationsin seln zur Folge Die n einem LIMS System gesammelten Daten k nnen oft n
190. ritt brachten Daten banksysteme Zu Beginn der DV standen die Rechenverfah ren also die Programme im Vordergrund die Daten wurden f r das jeweilige Verfahren eigens zusammengestellt die Struktur der Daten richtete sich nach dem Programm Sollten die gleichen Daten nach einem weiteren Verfahren ausgewer tet werden so mu ten sie i a in eine andere Form gebracht werden Datenbanksysteme erm glichten es die Daten ein malig in einer programmunabh ngigen Form zu verwalten und verf gbar zu halten Planung und Vorbereitung der Datenerfassung von Experi menten und Studien geh rt wie oben aufgef hrt zu dem T tigkeitsbereich der Biometrie Hierzu wurden in der Ver gangenheit Erfassungsbelege Ablochbelege entworfen in die die Daten eingetragen und in zentralen Datenerfas sungsstellen von Datentypisten zuerst auf Lochkarten sp ter auf magnetische Datentr ger bernommen wurden Viele Daten entstehen auf Ger ten wie Waagen Zeitme ger ten Analyseautomaten etc die mittlerweile mit elektronischem Datenausgang ausgestattet werden Diese Daten nimmt man heute online auf magnetische Datentr ger Band oder Platte von wo aus sie direkt in ein Datenbanksystem oder ein Aus wertungssystem bernommen werden k nnen Zu einem Versuch oder einer Studie geh rt eine F lle von Daten die i a an verschiedenen Orten entstehen Alle diese Daten m ssen f r die Versuchsauswertung zusammengef hrt werden ber auch bereits w h
191. rliegenden Lieferungen 20 und 21 werten die j ngste Rechtsprechung insbeson dere auch die des Bundesgerichtshofes auf Dieser Kommentar sollte in keinem Unternehmen und in keiner Verwaltung fehlen und geh rt in die Hand eines jeden Datenschutzbeauftragten Ge
192. rspektiven der Informationsverarbeitung in der Medizin Kritische Synopse der Nutzung der Informatik in der Medizin 31 Jahrestagung der GMDS G ttingen 1986 Proceedings Springer Verlag Berlin 3 6 12 STEPHENS M D B 1985 The detection of new adverse drug reactions Stockton Press New York 13 STREITBERG B 1987 Expertensysteme in der Biometrie Experten oder Ignoranten EDV in Medizin und Biologie 18 90 94 14 Victor N R HoLLE 1986 Database assisted conduct of clinical trials In DE ANTONI F N Lauro A Rizzi eds COMPSTAT Proceedings in Computational Statistics 7th Sym posium held at Rome 1986 Physika Verlag Heidelberg und Wien 368 377 15 WOLF T H D UNKELBACH 1986 Informationsmanagement in Chemie und Pharma Teubner Verlag Stuttgart Eingegangen am 15 April 1987 Anschrift des Verfassers Dr Hans Dieter Unkelbach Firma E Merck TWI BD Postfach 4119 D 6100 Darmstadt EDV in Medizin und Biologie 18 2 3 75 83 ISSN 0300 8282 GIANUMEYERS Verwaltung und Auswertung von klinischen Registern 75 Verlag Eugen Ulmer GmbH amp Co Stuttgart Gustav Fischer Verlag KG Stuttgart Verwaltung und Auswertung von klinischen Registern G Giani und W Meyers Zusammenfassung Der zunehmende Einsatz von Rechnern bei der Bew ltigung der vielf ltigen Aufgaben im Bereich medizinischer Forschung und ihr wachsender Einflu auf die medizinische Wissensbil dung ist offensichtli
193. rte 0 000198 Summe der Abweichungsquadrate 0 89 E 05 Beim polygenen Modell handelt es sich um den Test pos Vorgegebene Parameterwerte 0 005 Gesch tzte Parameterwerte 0 00602 Summe der Abweichungsquadrate 0 65 E 05 zusammengefa t Auch hier enth lt eine dritte S ule die Kom plemente der normalen jedoch nicht geschlechtsdifferenzier ten Verwandten Die Begr ndung f r die Halbierung der Verwandtenh ufigkeiten war bereits fr her gegeben worden 8 Gleichungen bilden die Grundlage zur Sch tzung des polygenen Modells Davon sind die ersten vier Gleichungen den Verwandten 1 Grades die restlichen 4 denen 2 Grades zugeordnet 3 Parameter und Parametersch tzungen 3 1 Parameter des gonosomen Modells Hierbei werden 4 Parameter gesch tzt n mlich die Genfre quenz q sowie die Penetranzen fm fi fz 3 2 Parameter des polygenen Modells Ziel der Sch tzung sind die unterschiedlichen ph notypischen Verwandtschaftskoeffizienten tm und t weiterhin die Popula tionsanteile der Manifestation P und P 3 3 Optimierungsproze F r beide Modelle lassen sich die Erwartungswerte f r die Verwandtenh ufigkeiten manifest oder unauff llig in Abh ngigkeit von den Modellparametern berechnen und in einer 12 3 Matrix entsprechend Tabelle 1 darstellen wir wollen sie mit E bezeichnen Die ersten beiden Spalten enthal ten die geschlechtsdifferenzierten Anteile der manifesten Ver wandten die dritte Spalte deren ni
194. rte Threrapiezuweisung Besonders gewichtig seien diese Argumente wenn sich schon in ersten Pilotstudien eine deutli che berlegenheit ber die herk mmliche Therapie abzeichne GEHAN amp FREIREICH 1974 Die ethischen Bedenken gegen eine Randomisation zugun sten einer arztorientierten Therapiezuweisung lassen sich weit gehend durch zwei Feststellungen ausr umen Zum einen schwankt die Zuverl ssigkeit rztlicher Prognosen F r den gleichen Patienten gibt es unter rzten mit gleicher Fachkom petenz nicht selten erheblich divergierende Meinungen ber den relativen Nutzen alternativer Therapien SHAPIRO 1977 Zum anderen neigen gerade erfahrene gut ausgebildete Kr fte nicht selten dazu die Richtigkeit ihrer Aussagen zu bersch tzen GILBERT MCPEEK MOSTELLER 1977 Dem Argument gro e zu erwartende Unterschiede verbie ten eine randomisierte Studie ist entgegenzuhalten da zumindest im Tumorbereich und bei vielen chronischen Erkrankungen die auf prognostische Faktoren allein zur ckzu f hrende Variabilit t der Auspr gungen des Zielkriteriums EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 78 GIANI MEYERS Verwaltung und Auswertung von klinischen Registern gew hnlich weit gr er st als der therapeutische Effektunter schied ZELEN 1975 SIMON 1984 SATHER 1986 Das Hauptproblem beim Verwenden von historischen Kon trollen liegt in der fehlenden Vergleichbarkeit mit der Behandlungsgruppe Kontroll und Therapiegruppe
195. rtung vorgenommen werden Dabei entstehen aus Rohdaten ver dichtete Daten Mittelwerte Streuungen Mediane Regres sionskoeffizienten ED50 Signifikanzaussagen usw Ein Teil dieser verdichteten Daten war bereits in der Studienplanung vorgesehen konfirmative Analyse ein anderer Teil entsteht spontan bei der explorativen Analyse nach Kenntnis der Pr fungsergebnisse Neben den Rohdaten der aktuellen Pr fung werden f r die Auswertung oft auch Daten aus fr heren Pr fungen des gleichen Typs hinzugezogen dies k nnen Roh daten oder verdichtete Daten sein Man denke etwa an Nor malbereiche bei h matologischen Parametern oder an A priori Verteilungen bei Bayesischen Sch tzungen Am Ende des Ablaufs einer Studie ist der Bericht zu verfas sen Neben der Formulierung der Ziele und der eingesetzten Methoden sind die Ergebnisse zu beschreiben und zu interpre tieren sowie eine Bewertung vorzunehmen Den Berichttext formuliert der Fachwissenschaftler unterst tzt durch den Bio metriker bei der Methodenbescheibung und der Ergebnis interpretation Tabellen und Grafiken erstellt der Biome triker Eine Entwicklungssubstanz durchl uft in den verschiedenen Bereichen der Pharmaforschung eine Vielzahl von Studien Die Entscheidung ob die Entwicklungssubstanz als Arznei mittel auf den Markt gebracht werden soll h ngt nicht vom Ergebnis der einzelnen Studien ab es m ssen vielmehr zusam menfassende Beurteilungen mehrerer Studien vorgeno
196. s to detect absolute values over a uniform background are easier than those which calculate differences between an object and a variable background As for macro scopic objects the magnification is calibrated by inserting a graded scale 2 2 Software The basic software is written in Z80 or 8080 assembler language Further programs for mathematical and statistical treatment of the images are developed in CBASIC Compiler Systems Inc or PASCAL Turbo Pascal Borland Int Scotts Valley California The system requires that the image is digitized pixel by pixel and the data stored in the microcomputer memory The scan ning stratgegy has a large impact on the digitization time Since each pixel can be digitized only when it is accessed by the video camera under worst case conditions the delay time is 20 ms US standard 17 ms until the pixel is scanned by the camera At a resolution of 256 X 256 pixels the total scan time amounts to 22 min Since digitization and data transfer require more time than the tv scanning speed allows between horizon tal adjacent pixels digitization along horizontal lines is prohibi tive therefore pixels are digitized along vertical columns Due to these timing considerations every second row is accessed in sequence and a second pass is made in order to cover the interlacing pixels As a complete frame would fill the total amount of memory 64 kByte and leave no room for the operating systems and the analyzing
197. samtvariabilit t interpretiert werden der sich durch Einbezug prognostischer Faktoren erkl ren l t SIMON 1984 zitiert als Beispiel eine Arbeit von GEORGE HOOG STRATEN 1978 zur Identifizierung prognostischer Faktoren beim Mammakarzinom in der neun Kovariablen und deren Wechselwirkungsterme mit zwei Behandlungsfaktoren ein logistisches Regressionsmodell mit 30 zu sch tzenden Parame tern festlegt Abgesehen von der geringen Fallzahl n 242 im Vergleich zur Parameterzahl overfitting lassen sich mit diesem Ansatz nur L 160 223 126 558 160 223 21 der beobachteten Gesamtvariabilit t der dichotomen Responseva r ablen f r den Erfolg einer Chemotherapie erkl ren Gro e Bedeutung kommt als explorative Methode zur Selektion prognostischer Faktoren der schrittweisen Regres sionsanalyse zu Zur Beurteilung der pr diktiven Wertigkeit des Endmodells empfehlen HARRELL et al 1985 eine Parti tionierung der Daten in ein Test und ein Trainingsset Sie warnen davor ein Modell mit zu vielen Variablen an zu wenig Patienten mit definierten Endpunkten wie z B Tod anzu passen und nennen als gerade noch vertretbares Verh ltnis die Zahl 1 10 Eine interessante Alternative zu der vorgenannten Art der Modellvalidierung bietet das Bootstrapping CHEN amp GEORGE 1985 demonstrieren diese Methode an Daten von 224 Kindern mit akuter Iymphozytischer Leuk mie 5 Der Aufbau eines klinischen Registers Da ein klinisches Register im
198. sch wenig berzeugende Realisierungen Ich w rde mir eine vor sichtigere Terminologie w nschen die nicht bereits in der Wortwahl suggeriert da die Probleme der Rechneremulation bestimmter menschlicher Intelligenzleistungen beim aktuellen Stand der Technologie gel st seien 2 Expertensystemshells leere Geh use Ein Expertensystem ist nichts anderes als ein Computerpro gramm Bekanntlich l t sich jedes berhaupt vom Rechner l sbare Problem im Prinzip in jeder beliebigen Programmier sprache realisieren die zumindest die M chtigkeit einer Turing Maschine hat Die Hobbycomputer Zeitschriften wim meln von Expertensystemen in BASIC deren Wissensbasis etwa in DATA Statements niedergelegt ist F r professionelle Entwicklungen werden Sprachen wie LISP PROLOG oder NIAL vorgezogen In Aachen habe ich einige Argumente f r APL2 als KI Entwicklungssprache vorgebracht Den meisten Anwendern d rften bei der Erstellung von Expertensystemen in diesen Sprachen jedoch noch zuviele Tools fehlen Auf dem Markt existiert daher eine mittlerweile kaum noch berschau bare F lle von sog expert system shells Dies sind i A nichts anderes als Programmierumgebungen die dem Entwickler von Expertensystemen einen Regeleditor sowie eingebaute Dialogkomponenten Inferenzmaschinen und Erkl rungskom ponenten zur Verf gung stellen Nebenbei bemerkt illustrie ren zumindest die meisten mir bekannten Shells zwe alte Prinzipien des DV Markts K
199. seful HADER and LEBERT 1985 Cell counting is routinely performed in many laboratories mostly using manual techniques This applies to blood cell counting as well as to the quantification of microorganisms such as individual bacteria or colonies Most growth curves published in the literature are based on manual counting using microscopical techniques and a calibrated chamber such as a Thoma chamber These tasks can be facilitated enormously by an automatic counting system Some devices have been intro duced such as the Coulter counter or high cost counting systems which incorporate a dedicated computer and a mechanical positioning gear In contrast the system described here uses a general purpose microcomputer and fast and versatile algorithms to solve a wide variety of problems These techniques can as well be utilized to count and quantify hardware objects such as industrial products or grains of sand or rock In this article we demonstrate the capabilities of the system by quantification of growth curves of the green flagellate Euglena gracilis The system described here is based on a standard IBM PC XT AT or compatible microcomputer in combination with a plug in real time digitizer card The basic software written in Assembly language is capable of dealing with all kinds of image situations since it includes a number of recently developed software techniques to smooth and enhance the images ASMUS 1987 DAWSON 1987 EDV in Medi
200. skorrektur n 2n 1 2 24 und den Schranken c a k r 6 a th aiki Kp f r T asymptotisch f r n dis Niveau a einh lt Dies folgt aus der asymptotischen multivariaten Normalverteilung der zu einem Block identischer Verteilungen geh renden stan dardisierten Wilcoxon Rangsummen vgl MILLER 1981 Chapter 4 4 F r n gt 15 ist die Normalapproximation sicher anwendbar Das Prinzip obiger Testprozedur kann auf andere paarweise Vergleiche tibertragen werden z B auf die Vergleiche von k Polynomialverteilungen vgl ROYEN 1984 Hierzu w rden jedoch Schranken f r die Maxima mehrerer multivariater Spannweiten ben tigt EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 3 Tafeln Zum Vergleich von k Mittelwerten werden die Teststatistiken nach ihrem Rang geordnet T Tuy gt gt T In der mit k berschriebenen Spalte von Tafel 1 findet man die zum Rang r geh rende Zerlegung kj Kp Falls r nicht angege ben ist entnimmt man die n chst h her stehende Zerlegung So ist z B fiir k 6 und r 7 oder r 8 die zugeh rige Zerlegung k 4 k 2 Zur Zerlegung k k findet man aus der Tafel 2 in der Spalte mit dem richtigen Freiheitsgrad v den entsprechenden Schrankenwert q a k Kp V f r Ty Die Reihenfolge der Zeilen Zerlegungen in Tafel 2 ist entsprechend der Rang folge der Schranken f r v gew hlt F r kleinere Freiheits grade ndert sich diese Rangfolge der Schranken an einigen Stellen
201. stische Auswertung vorgenommen werden kann LIMS Systeme unterst tzen die Durchf hrung einer Studie durch die Vorgabe der Planung Die Erarbeitung der Studien EDW in Medizin und Biologie 2 3 1987 planung selbst unterst tzen sie dagegen nicht Aber auch f r die Auswahl des Versuchsdesigns die Berechnung geeigneter Stichprobenumf nge sowie die Ausarbeitung des Versuchspla nes werden heute bereits Softwaresysteme angeboten so z B DISCOVER von BBN Bolt Boranek and Newman USA das mit dem Auswertungssystem RS l arbeitet Dieses System das urspr nglich f r statistische Versuchsplanung in nicht biologischen Bereichen entwickelt wurde ist f r den biometrischen Bereich durchaus n tzlich wenn es um einfa che standardisierte Designs geht Die Hoffnung auf befriedi gende DV Unterst tzung bei der Versuchsplanung st tzt sich auf Statistische Expertensysteme hierzu sei auf 5 13 ver wiesen Zusammenfassend l t sich feststellen da moderne DV die Arbeit des Biometrikers effizienter qualitativ besser und bequemer gemacht hat und da viele biometrische Leistungen erst durch DV m glich geworden sind 5 Informationslandschaft Auch wenn sich die generelle Aufgabenstellung der Biometrie im Rahmen der Pharmaforschung und entwicklung nicht ver ndert hat so scheint sich dennoch das Verst ndnis dessen was die Biometrie leistet gewandelt zu haben und ihre Bedeu tung im Unternehmen st rker geworden zu sein Dies l t
202. t Eine andere f r die Biometrie relevante und unter Biometrikern kontrovers diskutierte Entwicklung sind Sta tistische Expertensysteme In 5 wird hierzu kritisch Stel lung genommen und diskutiert ob und wenn ja wie der Biometriker durch solche Werkzeuge bei einem Teil seiner Routinearbeiten unterst tzt und entlastet werden kann In allen Arbeiten wird versucht den Nutzen den die moderne Informationstechnologie der Biometrie bringt aufzuzeigen Die Autoren versuchen darzustellen welche Neuorientierung und welche Ver nderung der Arbeitsweise eines Biometrikers dies mit sich bringt bzw mit sich bringen sollte Schlu bemerkung Die Arbeitsweisen in der Biometrie ver ndern sich durch die heute zur Verf gung stehenden technischen M glichkeiten Gleichgeblieben ist jedoch das Grundprinzip biometrischen Arbeitens die Auswahl bzw die Entwicklung des zum biolo gischen Problem passenden mathematischen Modells des statistischen Verfahrens zur Datenanalyse sowie die rech nergest tzte Auswertung der Daten und die Unterst tzung bei der Interpretation der Ergebnisse Literatur 1 Giani G und W MEYERS 1987 Verwaltung und Auswertung von klinischen Registern EDV in Medizin und Biologie 18 75 83 2 PassinG H 1987 Was bedeuten Software Qualit tssicherung und Validierung f r den Biometriker EDV in Medizin und Biologie 18 84 89 3 REICHERTZ P L 1982 Future developments of data processin
203. t blue hues on the to facilitate fast computing and analysis The program displays monitor The signal is than converted by a digital analog D a main menu and upon selection of a feature an informative A converter and displayed on a RGB color analog monitor comment or question to be answered by the operator Fig 3 Fig 3 Flow chart of the counting algorithm with the additional options Set Video Offset Reginte Set XY Coordinates 060 Gain Register 5 ii Increment X Positi Enable Continuous oe Frame Grabbing Frame Grabbing Register Creata Disk Open Disk 1 File z File Syston Store Number of Pixels on Laplace Dink Lay Increment Transformation Y Poaition Smoothing no a Amplifying i gt p Manual Separation m2 EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 40 HADER GRIEBENOW Versatile digital image analysis Independent of the predefined values which are selected at the beginning of the program a specific set of LUTs can be selected the video gain and offset altered and either conti nuous or single frame grabbing chosen All calculated data can be stored in a disk file for further statistical treatment Before the count and area calculation the image can be manipulated by a number of useful mathematical techniques Laplace filter ing allows a specific edge detection by recalculating each individual pixel in the image using a kernel defined in a 3 x 3 matri
204. t dem wahren Modell bereinstimmten Werden Daten einer polygenen Population mit Hilfe des gonosomen Modells angepa t so liegen die Summen der Abweichungsquadrate zwischen 0 1E 02 und 0 64E 04 w h rend der maximale Wert dieses Kriteriums bei Anwendung des richtigen Modells bei 0 65E 05 lag EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 Werden umgekehrt die Daten des gonosomen Modells mit Hilfe des polygenen Modells angepa t liegen die Summen der Abweichungsquadrate zwischen 0 11 und 0 85E 02 w hrend der maximale Wert beim richtigen Modell bei 0 89E 05 liegt Ob diese Trennf higkeit bei praktischen Problemen ausreicht mu mit Hilfe von empirischen Daten untersucht werden Literatur ARNDT G K SCHMIDT 1984 Populationsgenetische Diskrimina tion zwischen oligo und polygenem Erbmodus multipler Schwellen eigenschaften EDV in Medizin und Biologie 15 57 61 EMERY A E H 1976 Methodology in Medical Genetics Edin burgh Churchill Livingstone FALCONER D C 1967 The inheritance of liability to diseases with variable age of onset with particular reference to diabetes Ann hum Genet 31 1 20 JAMES J 1971 Incidence of an attribute in relatives of individuals with the trait Ann hum Genet 35 47 49 JOHANSSON I 1980 Meilensteine der Genetik Hamburg Berlin P Parey Li C L Sacks 1954 The derivation of joint distribution and correlation between relatives by use of stochastic matrices Bi
205. tadium I Patienten gef hrt ia e i se05886 san BEER A AAA a es BERN TETIT gt Ba P io dd lin 30 Survival 67 patients Clinical stage Abb 1 Nach klinischem Staging stratifizierte Uberlebenskurven von 67 Patienten mit Hodentumor Ordinate kumulierte Uberlebensrate Abszisse Tage Quelle GOLDMAN et al 1980 Abb 2 Uberlebenskurven von 69 Patienten mit Hodentumor nach Reklassifikation aufgrund histologischer Befunde Ordinate kummu lierte Uberlebensrate Abszisse Tage Quelle GoLDMAN et al 1980 i E E 1 cerrar corro q ill n 30 Survival 69 patients Reclassified after Lymphadenectomy EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 80 GIANUMEYERS Verwaltung und Auswertung von klinischen Registern Die Wertigkeit prognostischer Faktoren wird h ufig ber sch tzt Statistisch signifikante Faktoren gefunden zu haben bedeutet nicht in jedem Fall da damit auch der Krankheitsverlauf erkl rbarer geworden ist Der Anteil an der durch ein pr diktives Modell erkl rten residualen Variabilit t sollte quantifiziert werden F r das meistens bei bin ren Ziel variablen verwendete logistische Regressionsmodell z B ist nach EFRON 1978 der negative Logarithmus der Likelihood funktion L ein geeignetes Ma f r die residuale Variabilit t Bezeichnet Ly dann die Gesamtvariabilitat im Modell ohne jegliche Einflu variablen so kann L Lp L Lo als der Anteil an der Ge
206. tel lenmenge 7 enthalten sind und auch eindeutig i im Cluster Bereich G liegen so wird ein in Frage stehender Punkt x der Menge Z amp zugeordnet wenn x zu der Menge den k rzesten Abstand Dro X amp m min Dro x 8 besitzt F r Punkte x Dy x m O a d x Sai die also im Cluster Bereich C nicht aber in einer Schnittmenge enthalten sind bedeutet dies stets eine Zuordnung zu der Menge Im ersten Schritt der Iteration ist es bei kleineren Stichproben umf ngen leicht m glich da 6 6 Darauf wird wie auf andere eher programmtechnische Schwierigkeiten nicht wei ter eingegangen Die zweite Stufe der Umordnung der St tzstellen betrifft die im k ten Schritt nicht klassifizierbaren Punkte x d x o im Komplement C der Cluster Bereiche CP Ein Punkt x d x 89 wird dem Cluster C und damit derjenigen im ersten Umordnungsschritt erzeugten Menge zugeord net zu der er den kleinsten Abstand Dig x zu besitzt Das Verfahren bricht ab wenn im k ten Zyklus der Partitio nierung keine Umordnung der St tzstellen mehr vorgenom men werden kann das hei t wenn Vm ZU amp Bei fast allen durchgerechneten Beispielen brach das Verfahren nach 4 7 Iterationen ab Die Partitionierungen die mehr als 10 Schritte in Anspruch nahmen reproduzierten in der Regel ber 2 3 Zyklen die gleichen Gruppierungen durch Umord nung weniger Punkte Vgl dazu auch zum Beispiel den Algo rithmus von DATTOLA 19
207. terlagen die zur Regi strierung eingereicht werden Deshalb verlangt die Food and Pass ng Was bedeuten Software Qualit tssicherung und Validierung f r den Biometriker 85 Drug Administration FDA in Anlehnung an bestehende Richtlinien 1 2 daB Software validiert wird Dadurch wer den viele Biometriker gezwungen sich von der Qualit t der Software zu berzeugen und dies Dritten gegen ber zu be legen In den folgenden Abschnitten soll skizziert werden wie man Qualit t von Software definieren kann und was Qualit tssiche rung von Software bedeutet Dann wird der Begriff Validie rung von Software gekl rt Diese Betrachtungen beziehen sich vor allem auf komplexe routinem ig einzusetzende Soft ware Sie haben nicht nur f r die Biometrie Bedeutung und sind deshalb allgemein gehalten Im letzten Abschnitt sollen die Konsequenzen f r den Bio metriker diskutiert werden 2 Qualit t von Software Ein Qualit tsmerkmal von Software ist eine Eigenschaft bez glich der sich Softwareprodukte unterscheiden lassen die denselben funktionalen Umfang haben Das Qualit tsmerk mal f r das man sich fr her ausschlie lich interessiert hat ist Korrektheit Man hat jedoch l ngst erkannt da z B Wart barkeit Benutzerfreundlichkeit und Sicherheit ebenfalls wich tige Qualit tsmerkmale von Software sind 3 Manche Quali t tsmerkmale wie z B die Korrektheit beziehen sich eher auf den Code w hrend sich andere wie etw
208. the image and analyze it on a pixel by pixel basis with a microcomputer The amount of calculations necessary depends on the task to be performed Detecting objects of a given gray level on a uniform background of a different gray level is rather easy compared to a detailed shape analysis DESAI and REIMER 1985 JAFFE et al 1985 BRYAN et al 1985 Image analysis techniques can be employed to quantify particle or cell numbers or to process images such as electron microscopy photographs ERHARDT et al 1980 PRESTON and DEKKER 1980 BOYES et al 1982 GRAVEKAMP et al 1982 or calculate sizes of areas such as leaves or stomatal apertures OMASA and ONOE 1984 HADER 1987 Analysis of motile microorganisms is more complicated since it requires to follow sequences of images in the time domain LEWANDOWSKA et al 1979 DUSENBERY 1985 Due to the enormous calculation requirements often a video sequence is recorded and analyzed afterwards frame by frame which may take far longer than the real time recording GUAL TIERI et al 1985 Real time analysis of the movement of motile microorganisms requires first of all real time digitiza tion i e one video frame every 40 or 33 ms depending on the video standard The subsequent processing needs to be per formed in the small time frame allowed by the stream of incoming video images Thus only assembly language can be used for this task since all higher languages are far too slow to be u
209. tic testing of association between 2 variables say main and side effects of a treatment in one sample of patients see LIENERT 1986 Chap 9 c Asymptotic testing for outlying cells in a r x c contingency ChiQ Alpha ChiQ ChiQ P 2 P 1 P 2 4 22 0 0070 6 04 7 27 4 26 0 0069 6 06 7 30 4 31 0 0068 6 09 7 33 4 35 0 0067 6 12 7 35 4 40 0 0066 6 14 7 38 4 45 0 0065 6 17 7 41 4 49 0 0064 6 20 7 43 4 55 0 0063 6 22 7 46 4 60 0 0062 6 25 7 49 4 65 0 0061 6 28 7 52 4 71 0 0060 6 31 7 55 4 77 0 0059 6 34 7 58 4 83 0 0058 6 37 7 61 4 89 0 0057 6 40 7 64 4 96 0 0056 6 43 7 67 5 02 0 0055 6 47 7 71 5 09 0 0054 6 50 7 74 5 17 0 0053 6 53 7 77 5 25 0 0052 6 57 7 81 5 33 0 0051 6 60 7 84 5 41 0 0050 6 63 7 88 5 50 0 0049 6 67 7 92 5 60 0 0048 6 71 7 95 5 70 0 0047 6 75 7 99 5 80 0 0046 6 78 8 03 5 92 0 0045 6 82 8 07 6 04 0 0044 6 86 8 11 6 17 0 0043 6 90 8 15 6 31 0 0042 6 95 8 20 6 47 0 0041 6 99 8 24 6 63 0 0040 7 03 8 28 6 65 0 0039 7 08 8 33 6 67 0 0038 7 13 8 38 6 69 0 0037 7 17 8 43 6 71 0 0036 7 22 8 48 6 73 0 0035 7 27 8 53 6 75 0 0034 7 33 8 58 6 76 0 0033 7 38 8 63 6 78 0 0032 7 43 8 69 6 80 0 0031 7 49 8 75 6 82 0 0030 7 55 8 81 6 84 0 0029 7 61 8 87 6 86 0 0028 7 67 8 93 6 88 0 0027 7 74 9 00 6 90 0 0026 7 81 9 07 6 92 0 0025 7 88 9 14 6 95 0 0024 7 95 9 22 6 97 0 0023 8 03 9 29 6 99 0 0022 8 11 9 37 7 01 0 0021 8 20 9 46 7 03 0 0020 8 28 9 55 7 06 0 0019 8 38 9 64 7 08 0 0018 8 48 9 74 7 10 0 0017 8 58
210. tion weiterfihren und einige Parallelen zur Pro duktion von G tern ziehen Bei den biologischen Pr fungen k nnen wir folgende Infor mationsobjekte unterscheiden Versuchspl ne Rohdaten Verdichtete Daten Ergebnisse der Auswertung von Roh daten Darstellung von Ergebnissen Tabellen Grafiken Interpretationen Bewertungen Berichte Die Basis des von der Pharmaforschung produzierten Wis sens die Rohprodukte bilden die Rohdaten die bei den biologischen Pr fungen in den verschiedenen Fachbereichen Pharmakologie Toxikologie und Klinische Forschung sowie der Galenik erzeugt werden Die Rohdaten sind f r das zu erzielende Ergebnis wenig informativ Erst durch geeignete Zusammenfassung und Aus wertung werden brauchbare Aussagen daraus Diese Funktion der Biometrie Rohdaten zu h herwertigen Informationspro dukten weiterzuverarbeiten kann man somit als eine Vered lung von Rohinformation bezeichnen Damit das neue Informationsprodukt f r den Gebrauch das ist das inhaltliche Verstehen der Information handlich ist ist es in eine zweckdienliche Form zu bringen Diese Funktion wird von der Biometrie durch die Pr sentation der Ergebnisse in Form von Tabellen und Grafiken ausge bt Bei der Planung der biologischen Pr fungen nimmt die Biometrie eine weitere informatorische Funktion wahr Durch Erarbeitung des Studiendesigns wird festgelegt wieviel Rohinformation von welcher Art f
211. tion zum Gesamtsystem und in Installa tion in die Zielumgebung Eine nachfolgende Phase soll dabei erst begonnen werden wenn die vorangehende beendet ist Die Erfahrung zeigt jedoch da derartige Phasenmodelle recht starr sein k nnen wenn z B einige Moduln schon integriert werden sollen obwohl noch nicht alle brigen Moduln fertig sind Dieser Nachteil l t sich durch eine modifizierte Betrach tungsweise leicht umgehen Denn das Ziel das in einer Phase erreicht werden soll kann man sich als Dokument vorstellen und damit bietet sich eine dokumentenbezogene Einteilung an Das bedeutet da ein Folgedokument erst dann begonnen werden kann wenn die daf r vorauszusetzenden Dokumente bereits vorliegen Wir haben auch gesehen da durch Stan dardisierung von Dokumenten das Qualitatsmerkmal Wart barkeit operationalisiert werden kann Durch diese Vorge hensweise wird die gesamte Dokumentation in den Entwick lungsproze integriert und es kann nicht mehr passieren da sie erst nachtr glich erstellt oder ganz ausgelassen wird Au erdem wird durch Standards erm glicht da der Rechner die Dokumentenerstellung unterst tzt Umgekehrt sorgt der Rechner daf r da Formalien automatisch eingehalten wer den Diese Unterst tzung st f r die Akzeptanz der Vorge hensweise durch die Software Entwicklung ganz wesentlich Wir schlagen eine Einteilung in folgende Dokumente vor Pflichtenheft Systembeschreibung Benut
212. tional change in a one or two tailed manner In bivariate rather than in univariate observations patterns of bivariate change like two outcome improvements may be evaluated by bivariate sign testing via y a d a d where a f and d f in a fourfold table with row outcomes X X X and column outcomes Y Y Y Sign tests applied to fourfold tables are discussed in LIENERT 1978 Chap 19 Literature BAUER P P HACKL G HOMMEL amp E SONNEMANN 1956 Multiple testing of pairs of one sided hypotheses Metrika 33 121 127 Buck W 1976 Der Paardifferenzen U Test Arzneimittelfor schung Drug Res 25 825 827 CARL W G A LIENERT 1979 Eine Zweistichprobenversion von Sarris bivariatem Vorzeichentest und ihre Anwendung in der Marktforschung Psychol Beitr ge 21 401 409 Fucus C amp R KENETT 1980 A test for detecting outlying cells in the multinomial distribution and two way contingency tables JASA 75 395 398 EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 HAVRANEK T R KOHNEN amp G A LIENERT 1986 Nonparametric evaluation of ANOVA designs by local regional and global contin gency testing Biom J 28 11 21 HEILMANN W R G A LIENERT amp V Macy 1979 Prediction models in configural frequency analysis Biom J 21 79 86 KIMBALL A W 1954 Short cut formulae for the exact partition of y in contingency tables Biometrics 10 452 458 KOHNEN R amp G A
213. tol erance regions and their application in medicine Biom J 24 27 48 ACKERMANN H 1983 Multivariate non parametric tolerance regions a new construction technique Biom J 25 351 359 ACKERMANN H 1985 Mehrdimensionale nicht parametrische Normbereiche Springer Verlag Berlin Heidelberg New York Tokyo ACKERMANN H 1986a b Verteilungsfreie Diskrimination mit stati stisch quivalenten Bl cken Teil I Mehrdimensionale skalierungs invariante Diskriminanzbereiche Teil II Praktische Anwendung mehrdimensionaler Diskriminanzbereiche EDV in Med und Biol 17 112 119 120 124 Bock H H 1974 Automatische Klassifikation Vandenhoeck und Ruprecht G ttingen Z rich CZEKANOWSKI J 1909 Zur Differentialdiagnose der Neandertal gruppe Korrespondenzblatt Deutsch Ges Anthropol Ethnol Urgesch 40 4447 DATTOLA R T 1969 A fast algorithm for automatic classification J Library Automation 2 31 48 FRASER D A S 1951 Sequentially Determined Statistically Equi valent Blocks Ann Math Stat 22 372 381 FRASER D A S 1953 Nonparametric Tolerance Regions Ann Math Stat 24 44 55 ForGY E W 1965 Cluster Analysis of Multivariate Data Effi ciency versus Interpretability of Classifications Abstract Biomet rics 21 768 GORDON A D 1981 Classification Chapman amp Hall London New York Gower J C 1971 A general coefficient of similarity and some of its pr
214. tudienergebnisses durch einen Zeittrend Vor schub leistet GIANI MEYERS Verwaltung und Auswertung von klinischen Registern 79 4 Identifizierung prognostischer Faktoren aus Registern Die Kenntnis prognostischer Faktoren ist in vielerlei Hinsicht von gro er Bedeutung a Bei kontrollierten klinischen Studien liefern prognostische Faktoren die Strata innerhalb derer eine Randomisierung in etwa gleich gro e Vergleichsgruppen vorgenommen wird Dadurch sollen Unbalanciertheiten in den Gruppen hinsichtlich wichtiger prognostischer Faktoren vermieden werden die m glicherweise durch eine einfache Randomi sation nicht h tten ausgeschlossen werden k nnen und so vielleicht die Ursache f r vermengte Effekte und im spe ziellen f r Patientenselektion gewesen w ren Besonders wichtig ist die Stratifikation f r Studien mit kleinen Fall zahlen Bei Studien mit gro en Patientenaufkommen hat die Stratifikation keinen nennenswerten Vorteil mehr vor der einfachen Randomisation Pocock 1983 BROWN 1980 b Prognostische Faktoren werden ben tzt um den Krank heitsverlauf zu beschreiben und zu verstehen Dabei sind es gerade die Korrelationen und Wechselwirkungen zwischen ihnen die von besonderem Interesse sind c Prognostische Faktoren werden zu Adjustierungszwecken bei der Auswertung klinischer Studien herangezogen Von essentieller Bedeutung ist gerade dieser Aspekt f r Studien mit historischen Kontrollen d Prognostische Faktore
215. uche die n chste Regel die eine echte Obermenge des jeweils aktuellen Zustandes s liefern kann Eine solche nichttriviale Regel hat zwei Eigenschaften sie mu auf s anwendbar sein g Teilmenge von s und sie mu vorher noch nie angewendet worden sein denn nach einmaliger Anwendung ist h bereits eine Teilmenge von s Diese kann durch lineares Suchen unter den noch nicht angewendeten Regeln gefunden werden Das Verfahren stoppt wenn in einem Zyklus 1 2 m keine solche Regel gefunden wurde Andernfalls wird in jedem Zyklus mindestens eine Regel trivial so dali h chstens 0 5n n 1 Regelanwendungen erfolgen Es existiert ein sch ner einfacher Beweis von Herrn R hmel da dieses Verfah ren unabh ngig von der gew hlten Anordnung stets das gesuchte H u liefert So einfach die Anwendung eines H ll systems auch ist gibt es dabei jedoch das prinzipielle Problem der Interpretation von M So kann M ja mit einer Aussage p auch die Aussage non p enthalten Damit ist es m glich da das Regelsystem inkonsistent wird d h aus einem konsisten ten u welches nie zugleich p und non p enth lt ein inkonsi stentes x gewinnt Ableitungen in derartigen logisch interpre tierten Aussagenmengen werden in sog Deduktionssystemen vorgenommen Dies sind bergangssysteme deren Zust nde logische Ausdr cke sind Eine Inferenzmaschine mu zumin dest in der Lage sein das Entscheidungsproblem des ber gangssystems zu l sen d h f r einen gege
216. umorregister der Universit t von Minnesota GOLDMAN et al 1980 Im Rahmen eines gr eren Projektes sollte an einigen wenigen Patienten n 78 die Bedeutung und Wertigkeit des Stagings als prognostischer Faktor demon striert werden Entgegen aller Erwartung sank die berle benswahrscheinlichkeit nicht gleichm ig mit fortgeschritte nem Stadium der Erkrankung zum Zeitpunkt der Hodenent fernung Abb 1 Nach genauerer Betrachtung fand sich eine m gliche Erkl rung f r dieses berraschende Ergebnis 16 der Patienten im Stadium I h tten nach dem histologischen Lymphknotenbefund eigentlich dem Stadium II zugeordnet werden m ssen Die Reanalyse zeigte jedoch immer noch keinerlei nennenswert g nstigere Prognose f r Stadium I Patienten Abb 2 Auch diesmal bot sich ein Argument zur Erkl rung an In dem Register waren die au erhalb der Uni versit tskrankenh user behandelten Patienten nicht erfa t worden Von diesen konnte ein Gro teil in der Klasse der Stadium I Patienten vermutet werden n mlich genau der Patiententeil der nach der Hodenentfernung beschwerdefrei geblieben war Vorwiegend waren dies Patienten mit Semi nom als Prim rtumor deren Lebenserwartung bekanntlich gr er ist als die der Patienten mit anderen Hodenkarzinomty pen Die Vermengung von Faktoren wie Pathologie und Sta ging sowie Patientenselektion haben hier offensichtlich zu einer Untersch tzung der Uberlebenswahrscheinlichkeit zumindest f r S
217. ung sogenannter user action routines an die Masken seonaupw 5 2 Die Datenverwaltung Sind auf konzeptueller Ebene alle zu erfassenden Merkmale erst einmal festgelegt so gilt es als n chstes ein geeignetes Datenmodell zu definieren welches die logische Struktur der Daten beschreibt Dazu geh rt sowohl die Beschreibung der einzelnen Attribute ihrer Wertemengen und Beziehungen untereinander als auch die Spezifikation semantischer Integri t tsbedingungen siehe z B SCHLAGETER STUCKY 1983 Existieren bedingt durch eine Vielzahl statistischer Frage stellungen mehrere verschiedene externe Sichten auf die Daten so ist es von Vorteil ein Datenbankverwaltungssystem zu benutzen welches es jedem Nutzer gestattet durch einfa che tiberschaubare Manipulationen seine ben tigten Daten zu erhalten Dazu sagt MARTIN 1981 u a Das Datenbanksystem erm glicht diese mehrfachen externen Datensichten nicht just um der verschiede nen Sichten willen Sondern diese Technik erlaubt da eine Sicht sich wenn n tig ndern kann w hrend alle anderen Sichten erhalten bleiben Nur auf diese Weise kann verhindert werden da nderungen an einer Stelle im System stets die ganze Vielfalt von Datensich ten zerst ren Aufgrund seiner einfachen Struktur eignet sich zur Bew lti gung genannter Anforderungen besonders gut ein relationales Datenbanksystem Copp 1970 das i w auf der mathemati schen Theorie der Relationenalgebra
218. ungen von Bedeutung sind bzw die zur Beant wortung der gestellten Fragen n tzlich sein k nnen PROPPE 1960 weist u a darauf hin da der Erfolg modern konzi pierter Dokumentationsmethoden n erster Linie von der urspr nglichen Fragestellung abh ngt Da ein Hauptanliegen des RUTTAC darin besteht eine umfassende Dokumentation des Krankheitsverlaufs von Patienten mit Harnwegstumoren mit einem m glichst l cken losen Follow up Kontrolluntersuchungen in 3 Monatsabst n den wurden angestrebt bereitzustellen wurde seinerzeit fol gende inhaltliche Gliederung gew hlt l Anamnese 2 Angaben zu Behandlungen zwischen den einzelnen Kon trollen sowie Zustand des Patienten bei Kontrolle Laborwerte Untersuchungsmethoden Metastasen Pathologiebefund Therapien Komplikationen Abschlu dokumentation Die Datenerhebung erfolgt auf 5 verschiedenen B gen die neben der Bogennummer als identifizierende Merkmale wei terhin enthalten die Patientenidentifikation I Zahl die Tumorkennziffer TK die Klinik Nummer KL NR die Registriernummer REG Bis auf den Namen k nnen alle Merkmale in kodierter Form eingegeben werden so da keine Klartexterfassung n tig ist Die Eingabe bzw Korrektur der Daten erfolgt ber Bildschirmmasken die mit Hilfe eines Maskengenerators erzeugt werden Die syntaktische und z T auch die semanti sche Integrit t der Daten wird bereits w hrend der Eingabe berpr ft Anbind
219. ur mit M he in ein Datenbanksystem oder ein Auswertungssystem bertragen werden Die heutigen Anstrengungen sind deshalb auf die Integration der Systeme gerichtet Durch bergreifende konzeptionelle Planung ver folgt man das Ziel die verschiedenen Systeme durchl ssig zu gestalten und sie in einen Gesamtrahmen einzubinden Die technischen Voraussetzungen hierzu bieten Netzwerke mit standardisierter Netzwerksarchitektur 4 Nutzen der DV Systeme f r die Biometrie Die Biometrie hat von Anfang an den Einzug der Datenverar beitung in der pharmakologischen Forschung und Entwick lung begleitet Sie hat ihn nicht passiv ber sich ergehen lassen sondern war bei vielen Systemen der Initiator und hatte die Federf hrung bei der Beschaffung und Installation Dies nicht zuletzt deshalb weil sie selbst intensiver Anwender der Systeme ist Es soll kurz zusammengestellt werden wel chen Nutzen die Biometrie durch moderne DV Systeme erfah ren hat Dabei werde nach dem Daten Auswertungs und Planungsaspekt unterschieden Es wird dagegen nicht einge gangen auf Fragen der Software Erstellung und dem damit verbundenen Nutzen von Software Entwicklungs Umgebun gen hierzu sei auf 9 verwiesen Datenaspekte Datenbanksysteme entlasten von technischem Aufwand be der Verwaltung der Daten Sie stehen unabh ngig vom Ver wendungszweck f r jede Art der Auswertung zur Verf gung Durch die Vermeidung bzw die Kontrolle der Datenredun danz und des
220. ur spekulieren Das Verst ndnis von Information als Produktionsfaktor ist neu und die Zukunft wird zeigen inwieweit und wie schnell sich dieses Verst ndnis tats chlich durchsetzen wird Zu beob achten ist aber bereits heute da die klassische Datenverar beitung abgel st wird und in einem gr eren Rahmen des Informationswesens im Unternehmen aufgehen wird Dabei werden sich nicht nur wie bisher die Arbeitsweisen sondern auch Organisationsabl ufe und Organisationsstruktu ren ndern Wegen ihrer sachlich begr ndeten zentralen EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 74 UNKELBACH Biometrie in der Informationslandschaft der Pharmaforschung Funktion innerhalb des Informationswesens der Pharmafor schung besteht die Chance daf die Biometrie im Laufe dieses Prozesses die ihrer Funktion gem e Bedeutung und Stellung erlangen wird Literatur 1 AG Biometrie in der chemisch pharmazeutischen Forschung in der Deutschen Region der Internationalen Biometrischen Gesell schaft 1983 Selbstverst ndnis des Biometrikers in der che misch pharmazeutischen Industrie In VOLLMAR J Hrsg Biometrie in der chemisch pharmazeutischen Industrie I Gustav Fischer Verlag Stuttgart und New York 3 6 2 BLOMER R H Nowak J VOLLMAR 1986 DV gerechte Codierung von Daten aus klinischen Studien Technik und Schl sselsysteme In WOLLMAR J Hrsg Biometrie in der chemisch pharmazeutischen Industrie III Gustav Fische
221. us auf einen kleinen Kern Andererseits kann bei der Entwicklung eines neuen Verfahrens der Biometrie z B durchaus Kreativit t in der Software Entwicklung erforderlich sein Der Biometriker wird sich deshalb fragen welche Vor teile Qualit tssicherung bzw Validierung bringen und wann entsprechende Ma nahmen angemessen sind Die Vorteile sind Der Biometriker wird sich ber die Brauchbarkeit angebote ner und eigener Software klar Indem er systematisch vorgeht wird die eigene Vorgehensweise zur Methode und seine Beur PASSING Was bedeuten Software Qualitatssicherung und Validierung fiir den Biometriker 89 teilung ist reproduzierbar Er bekennt sich zu seiner Verant wortung und erzeugt Nachweise der eigenen Sorgfalt Er erliegt selbst nicht der Versuchung Software f r den Augen blick zu ndern und schlie t damit eine ber chtigte Fehler quelle aus Wenn er alle Versionen aufbewahrt sind alle statistischen Ergebnisse jederzeit reproduzierbar In folgenden F llen sind Qualit tssicherung bzw Validie rung angemessen Software die routinem ig eingesetzt werden soll sollte gene rell qualit tsgesichert bzw validiert werden F r Software die an Laien weitergegeben werden soll die also ihrerseits keine Plausibilit tsbetrachtungen mit den Ergebnissen machen k n nen gilt dasselbe Software die n irgendeiner Weise kritisch ist sollte ebenfalls generell qualit tsgesichert bzw validiert werden F r Softwar
222. utzbaren mathematischen Verfahren wie Kon traststeigerung und Gl ttung Laplace Filterung Kanten erkennung Trennung von sich beriihrenden Objekten sind implementiert Das nachfolgende Statistikpaket ist in Turbo Pascal geschrieben und erm glicht eine statistische Analyse sowie grafische Darstellung der Daten Summary A state of the art image analysis system is described which is based on a common microcomputer in combination with a high resolution real time single board digitizer Images are recorded by a CCD camera on a macro or micro scale and stored in a memory accessible by the computer The analysis software is written in 8088 8086 assembly language and allows identifica tion and quantification of organisms from any type of micros copy or macro image Most useful mathematical treatments such as contrast enhancement and smoothing Laplace filtering edge detection separation of objects in contact are implemented A subsequent statistical package written in Turbo Pascal allows statistical analysis and graphical presentation of the data 1 Introduction Modern microcomputer technology facilitates high perform ance image analysis to tackle a number of problems and allow hardware and software solutions of biologically relevant prob lems SHIPTON 1979 SERRA 1980 KEMNITZ and HOUGARDY 1980 SKARNULIS 1982 The basic idea is to record a video image from any source such as a video recor der CCD or video camera digitize
223. valuated using a conventio comparisons nal alpha level i Decomposing a r x 2 YES NO improvement table withr k Detecting heteropoetic treatment effects in a prepost ordered treatments increasing dosages of one drug or r observation design from association of improvements drugs of increasing potency into additive y components and disimprovements in two outcome variables as sug these are based on fourfold tables from collapsing the r x 2 gested by KOHNEN amp LIENERT 1979 table suitably see KIMBALL 1954 using a a r 1 for 1 Detecting multivariate treatment effects by two sample Alpha ChiQ ChiQ Alpha ChiQ ChiQ Alpha ChiQ ChiQ P 1 Pi2 P 1 P 2 P 1 P 2 0 0000100 18 19 19 51 0 00000400 19 94 21 26 0 00000070 23 28 24 62 0 0000099 18 21 19 53 0 00000390 19 99 21 31 0 00000069 23 31 24 64 0 0000098 18 23 19 55 0 00000380 20 04 21 36 0 00000068 23 34 24 67 0 0000097 18 25 19 57 0 00000370 20 09 21 41 0 00000067 23 36 24 70 0 0000096 18 27 19 59 0 00000360 20 14 21 47 0 00000066 23 39 24 73 0 0000095 18 29 19 61 0 00000350 20 19 21 52 0 00000065 23 42 24 76 0 0000094 18 31 19 63 0 00000340 20 25 21 58 0 00000064 23 45 24 79 0 0000093 18 33 19 65 0 00000330 20 31 21 63 0 00000063 23 48 24 82 0 0000092 18 35 19 67 0 00000320 20 36 21 69 0 00000062 23 51 24 85 0 0000091 18 37 19 69 0 00000310 20 43 21 75 0 00000061 23 55 24 88 0 0000090 18 39 19 71 0 00000300 20 49 21 82 0 00000060 23 58 24 91 0 0000089 18
224. weier Diskriminationsprogramme GONO SOM2 POLSEX3 wurde versucht eindeutige Trennungen zwischen geschlechisgebundenem oligenen und geschlechts beeinflu tem polygenen Erbmodus bei einfachen Schwellen eigenschaften herbeizuf hren Hierbei wurden multidimen sionale Such Algorithmen mit Optimierungsautomatik ver wendet 2 An 33 in Matrizenform generierten Testbeispielen konnten in Modellversuchen mit 3 verschiedenen S tzen f r die An fangswerte klare Trennungen zwischen den beiden geneti schen Kategorien erzielt werden wenn die Manifestations h ufigkeiten von Verwandten 1 und 2 Grades einbezogen wurden 3 Vereinzelt auftretende Ungenauigkeiten bei den genetischen Parametersch tzungen und deren Abstellung wurden er r tert Summary 1 By means of two discrimination program GONOSOM2 POLSEX3 it has been tried to differentiate between sex linked unifactorial and sex influenced multifactorial mode of heredity in cases of ordinary threshold characters Multidi mensional search algorithm involving minimum function had been employed 2 When the frequencies of manifestation in relatives of first and second degree in matrix schemes had been applied discrimi nation between both categories was successful in 33 test examples generated whereby three different sets of start values had been used 3 Sporadic appearing inaccuracies in genetic parameter esti mating had been discussed as well as their removal possibili
225. wesentlich daran da die nat rliche Sprache ohne die Kenntnis des semanti schen und pragmatischen Kontexts prinzipiell mehrdeutig ist Ein Dialog in eingeschr nkten Problembereichen ist allerdings realisierbar wie das etwas kindische Beispiel von Textadven tures take axe and kill dwarf oder besser ein fortgeschritte nes Datenbankabfragesystem wie Question amp Answer show me names and addresses of all statisticians who published something about expert systems zeigt Inwieweit f r statisti sche Anwendungen ein nat rlichsprachlicher Dialog ber haupt sinnvoll ist ist fraglich Alternativen sind z B kom mando orientierte Systeme REX A4 oder maskenorien tierte Oberfl chen PANOS Die Wissensbasis ist die Datenbank des Systems Sie soll zum einen die Expertise des Gebiets in einer geeigneten Datenstruktur zur Verf gung stellen zum anderen Aussagen ber das konkret vom Benutzer gestellte Problem speichern Es herrscht ziemlicher terminologischer Wirrwarr was die Feineinteilung der Wissensbasis und die konkret gew hlten Formen der knowledge representation betrifft Sinnvoll scheint mir im Prolog Stil eine Unterscheidung zwischen Faktenbasis die vorliegenden Daten sind nicht normalver teilt und Regelbasis Wenn Daten nicht normalverteilt sind dann wende nichtparametrische Verfahren an Hier aus Platzgr nden nichtbehandelte Alternativen zu den bli chen regelbasierten Systemen sind frame oder obje
226. x 1 1 1 1 8 1 1 1 1 1 The gray level of each pixel is multiplied by 8 and the values of the neighboring 8 pixels are substracted the result is written back into the pixel matrix DAWSON 1987 Changing the factor with which the central pixel is multiplied lt 8 or gt 8 results in a substantial increase in contrast and in a visibility enhancement of continuous areas Similarly the noise level can be reduced drastically be averaging over a 3 X 3 matrix of original pixel values P t 1 and using this new pixel value P t at the row and column positions n and m for the reconstructed image n l m A iD Pajp t 1 i n 1 j m LE 4 The counting routine starts at the top left position and scans the image in horizontal rows until it detects an object which differs from the background by a predefined threshold value It than tries to fill the area of the found organism by scanning all adjacent pixels of the found one and storing their x and y coordinates temporarily provided they belong to the same organism These pixels are then taken as the new centers for a recursive search of their neighbors until the whole area has been analyzed and set to a different color or gray level At this stage the number of organisms found is incremented and the number of pixels in the analyzed organism is stored in the disk file provided the object is neither too big nor to small accor ding to predefined limits in order to avoid disturbances from
227. y LA O 5 2 gt 29 4 3 2 3 3 3 3 3 2 2 3 3 2 3 2 2 2 22222 2 222 2 2 2 2 2 2 i mh WwW de LA JD Kw amp AO wo Emor I und K R GABRIEL 1975 A study of the powers of several methods of multiple comparisons JASA 70 574 583 HARTER H L 1960 Tables of range and studentized range AMS 31 1122 1147 HAYTER A J 1984 A proof of the conjecture that the Tukey Kramer multiple comparisons procedure is conservative Ann of Stat 12 61 75 Hom Sr 1979 A simple sequentially rejective multiple test proce dure Scand Stat 6 65 70 MILLER R G jr 1981 Simultaneous statistical inference 2 ed Springer New York POPPER SHAFFER J 1986 Modified sequentially rejective multiple test procedures JASA 81 826 831 ROYEN TH 1984 Multiple comparisons of polynomial distributions Biometrical Journal 26 319 332 SONNEMANN E 1982 Allgemeine L sungen multipler Testpro bleme EDV in Medizin und Biologie 13 120 128 Eingegangen am 23 April 1987 Anschrift des Verfassers Prof Dr Th Royen Fachhochschule des Landes Rheinland Pfalz Abteilung Bingen Rochus Allee 4 D 6530 Bingen by td B UF co 00 O Falls der Freiheitsgrad v nicht gr Ber als der angegebene Wert ist so ist die dort angegebene Zerlegung durch die darunter stehende zu ersetzen da dann zu dieser tieferen Zerlegung die h here Schranke in Tafel 2 geh rt Erkl rung in Abschnitt 3 EDV in
228. zerhandbuch Installationshandbuch ggf Testdokumentation Code Im Pflichtenheft definieren die sp teren Anwender die funk tionalen und die Qualit tsanforderungen detailliert aus ihrer Sicht Das Pflichtenheft beschreibt was die Software tun soll Es ist Voraussetzung f r die gesamte Entwicklung und f r den Test des gesamten Systems Es darf deshalb w hrend der EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 Entwicklung nicht mehr ge ndert werden Wenn kein Pflich tenheft vorliegt kann keine Qualit tssicherung erfolgen Anschlie end wird das DV Konzept entworfen In der Systembeschreibung werden die Bausteine die Algorithmen und der Aufbau der Dateien und Datenbanken und ihre wechselseitigen Beziehungen untereinander dargestellt Die Systembeschreibung enth lt damit was die Software im Detail leistet und wie sie das tut Sie ist die wesentliche Vorausset zung f r sp tere Wartungen Das Benutzerhandbuch beschreibt was die Software leistet und wie sie zu bedienen ist Das Benutzerhandbuch ist die Voraussetzung daf r da die Software sp ter sachgerecht und richtig benutzt werden kann Das Installationshandbuch beschreibt schlie lich die Schritte die bei der Installation der Software in der Zielumge bung des Benutzers das ist m glicherweise ein anderer Rech ner als der auf dem die Software entwickelt wurde durchzu f hren sind Das Installationshandbuch ist die Voraussetzung daf r da die Software dann
229. zin und Biologie 2 3 1987 38 HADER GRIEBENOW Versatile digital image analysis In addition the software also computes the areas of indi vidual objects which is relevant for the analysis of e g leaves which in the past has been done manually photometri cally planimetrically or gravimetrically KOTHARI and SHAH 1975 TERAMURA 1980 TERAMURA et al 1984 CHAUBAL et al 1981 NULTSCH and HADER 1973 1974 Fast Fourier Analysis KINCAID and SCHNEIDER 1983 or statistical methods such as the Monte Carlo technique have also been used for area calculation FINNEY 1982 2 Materials and Methods 2 1 Organisms and Growth Cell counting in dependence of culture age has been carried out in the green flagellate Euglena gracilis strain Z HADER 1985 1986 The cultures were grown in 100 ml Erlenmeyer flasks with 40 ml of an organic growth medium STARR 1964 Fresh flasks were inoculated with about 4 ml of a culture in logarithmic growth MIKOLAJCZYK et al 1986 and grown in Static culture at 23 C continuously irradiated with constant white light at 600 Ix from fluorescent lamps warm tone and cool white mixed to prevent synchronisation and establish ment of a circadian rhythm BRINKMANN 1976 For comparison with the automatically obtained cell densities the number of flagellates per volume was deter mined using a light microscope Zeiss Standard Oberkochen FRG in combination with a conventional Thoma chamber In add
230. zneimittel der eigenst ndigen Charakter hat und deshalb oft als ein unabh ngiger Bereich organisiert ist ist die Galenik Hier wird erforscht welches die zweckm Bigste Darreichungsform Tablette Dragee Z pfchen Salbe Spritze etc im Hinblick auf die Pharmakokinetik und Ver tr glichkeit des Wirkstoffes ist In all den genannten Forschungs und Entwicklungsberei chen treten Teilaufgaben auf die vom Biometriker zu erf llen sind Die Aufgabe der Biometrie in einem pharmazeutischen Unternehmen ist die Anwendung mathematischer Methoden auf biologische Vorg nge und die Quantifizierung der Sicher heit bei Aussagen ber Unbedenklichkeit und Wirksamkeit chemisch pharmazeutischer Produkte 1 EDV in Medizin und Biologie 2 3 1987 In der Pharmakologie der Toxikologie und der Klinischen Forschung wird die Biometrie haupts chlich im Rahmen von tierexperimentellen Studien und klinischen Pr fungen t tig Studienplanung mathematische Modellbildung berpr fung Studiendesign mit Stichprobenumf ngen und Rando misierungspl nen Planung der Datenerfassung und doku mentation studienbegleitende T tigkeiten Plausibilit ts und Vollst n digkeitspr fungen Datenspeicherung Bestandsaufnah men Zwischenberichte Studienauswertung statistische Auswertung der Daten Datenpr sentation Dokumentation Interpretation der Ergebnisse Bericht Die T tigkeiten der Biometrie f r den Bereich der Pharma zeutis

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