Home

TUOTANNON "TROUBLESHOOTING": - Helda

1. 5 4 ncte Prem YHTEENVETO n yu u sanu KIRJALLISUUSLUETTELO u trema o e RE LIITTEET LIITE 1 Rikkoutumisten m r t ja prosentuaaliset osuudet kokonaisjakelum r st 6kk LIITE 2 Siirtymien m r t ja prosentuaaliset osuudet kokonaisjakelum r st 6 kk LIITE 3 Tarjotinjakelun rikkoutumisten ja siirtymien m r t LIITE 4 S ilyvyystutkimuksen tulokset LIITE 5 S ilyvyystutkimuksen tulosten tilastollinen vertailu 2 s 1 JOHDANTO Suomessa l kkeiden koneellinen annosjakelu on voimakkaasti kasvamassa oleva l kehuollon osa alue Koneellinen annosjakelu on kehitetty nopeamman ja turvallisemman l kejakelun tarpeisiin muun muassa lis ntyneen dosettien k yt n my t Kahra ja Marttila Lehto 1991 Saikkonen 2003 Viikil 2009 Bj rkholm 2010 Vanhusten keskim r inen l kem r on kasvanut Linjakumpu ym 2002 ja heid n on vaikeampi hallita l kkeiden oikeaa k ytt Koneellisessa annosjakelussa l kkeet pussitetaan annoskertakohtaisesti joten potilaan t ytyy muistaa vain ottaa pussissa olevat l kkeet pussiin painettuna ajankohtana L kkeiden soveltuvuus on ongelmana sek manuaalisessa dosettijakelussa ett koneellisessa annosjakelussa Valmistajat eiv t ole tutkineet l kevalmisteiden s ilyvyytt alkuper ispakkauksen ulkopuolella myyntilupaa hakiessa
2. 700 750 800 850 Aaltoluku cnr Kuva 10 Asetyylisalisyylihapon ASA ja salisyylihapon SA sek n iden sekoitusten Raman spektrit ASA80 ASA 80 ja SA 20 ASA60 ASA 60 ja SA 20 ASA40 ASA 40 ja SA 60 ASA20 ASA 20 ja SA 80 96 Wangin ym 1997 artikkelin mukaan ASAn piikki n kyy kohdassa 1605 cm ja SAn kohdassa 1634 cm Ne n kyiv t my s t ss mittauksessa mutta seurattavaksi kohdaksi valittiin salisyylihapon piikki kohdassa 770 cm koska se oli voimakkaampi kuin kohdan 1634 cm piikki Tutkimus tehtiin kvalitatiivisena Kvantitatiivinen analyysi edellytt isi tarkempaa analyysimenetelm Tabletteja ei jauhettu kuten Wangin ym 1997 tutkimuksessa koska jauhemassa oli rakeistettu Suoraan tabletin pinnalta mittaamalla n hd n kosteudelle suoraan alttiina olleen pinnan muutokset Mik li muutoksia ei n y tabletin pinnalla niit tuskin on tabletin ytimess k n Tutkimuksen mukaan l keaine voidaan havaita my s kokonaisesta tabletista Raman spektroskopialla vaikka sit olisi tabletissa vain pieni m r Taylor ja Langkilde 2000 S ilyvyystutkimuksessa Disperin 100 mg tabletteja s ilytettiin 25 C ssa ja 60 n suhteellisessa kosteudessa Tabletteja s ilytettiin suljetussa purkissa alkuper ispakkauksessa avoimessa purkissa alkuper ispakkaus josta poistettu korkki annosjakelupusseissa I ja sek annosjakelukoneen kasetissa S ilyvyystutkimuksen kesto
3. 2 3 4 5 6 7 8 9 hein kuu 23 14 2 13 13 9 9 0 0 elokuu 0 1 6 1 5 5 6 9 0 syyskuu 1 6 2 2 12 6 1 6 7 lokakuu 2 0 4 2 1 8 1 1 marraskuu 1 4 1 1 2 1 2 2 joulukuu 1 0 3 2 3 4 2 7 kone 1 kone 2 kone 3 kone 4 kone 5 6 kone 7 8 kone 9 hein kuu 10 19 3 3 3 2 4 0 0 elokuu 3 12 0 5 2 3 5 6 1 syyskuu 11 18 4 2 7 3 1 1 4 lokakuu 12 15 1 6 1 3 2 1 2 marraskuu 14 14 3 1 1 0 1 5 2 joulukuu 24 16 3 2 1 4 4 0 3 LIITE 4 S ilyvyystutkimuksen tulokset MASSA g 0 piste suljettu 0 1537 0 0021 avoin 0 1537 0 0021 pussi 1 0 1537 0 0021 pussi 2 0 1537 0 0021 kasetti 0 1537 0 0021 1 piste 0 1528 0 0017 0 1541 0 0022 0 1561 0 0021 0 154 0 002 0 1565 0 0014 2 piste 0 1537 0 0018 0 1555 0 002 0 1557 0 0016 0 1538 0 0019 0 1569 0 0017 3 piste 0 1543 0 0022 0 1543 0 0018 0 1577 0 0017 0 1548 0 0026 0 1569 0 0022 4 piste 0 1538 0 0022 0 1557 0 0012 0 1568 0 0022 0 1556 0 0011 0 1565 0 0028 KORKEUS mm suljettu avoin pussi 1 pussi 2 kasetti O piste 2 2083 0 042 2 2083 0 042 2 2083 0 042 2 2083 0 042 2 2083 0 042 1 piste 2 2058 0
4. S ilyvyystutkimuksen tulosten tilastollinen vertailu massa Fa Anova Single ctor TUKEY suljettu ja avoin suljettu ja pussi 1 suljettu ja pussi 2 suljettu ja kasetti avoin ja pussi 1 2 piste 3 piste 4 piste 7 16204E 15 1 72812 24 1 54385 25 1 64385 24 0 000 0 000 0 000 0 000 0 000 0 000 0 000 0 000 avoin ja avoin ja p pussi 2 kasetti 0 546 0 000 0 000 0 000 ussi 1 ja pussi 2 0 000277246 0 553 0 003 0 627 0 001 0 150 2 piste 0 000805994 0 184 0 111 1 000 0 002 0 999 3 piste 0 001005993 1 000 0 008 0 985 0 066 0 008 4 piste 0 016881247 0 233 0 014 0 283 0 034 0 739 avoin ja avoin ja pussi 1 ja pussi 1 ja pussi 2 ja pussi 2 kasetti pussi 2 kasetti kasetti korkeus TUKEY Anova Single suljettuja suljettuja suljettu ja suljettu ja avoin ja pussi Factor avoin pussi 1 pussi 2 kasetti 1 1 piste 0 001463264 0 021 0 106 1 000 0 015 0 962 2 piste 0 000692819 0 033 0 946 0 549 0 456 0 174 3 piste 0 024572539 0 851 0 350 0 991 0 104 0 910 4 piste 0 002274306 0 006 0 021 0 757 0 024 0 989 avoin ja avoin ja pussi 1 ja pussi 1 ja pussi 2 ja pussi 2 kasetti pussi 2 kasetti kasetti 0 036 1 000 0 161 0 926 0 025 0 001 0 675 0 174 0 879 0 020 0 589 0 559 0 156 0 965 0 036 0 116 0 985 0 288 1 000 0 309 halkaisija TUKEY Anov
5. kevalmisteen kasetin paikka annosjakelukoneessa Korkeammalla olevilla valmisteilla on pidempi putoamismatka ennen pakkaamista annospussiin Kasetin paikan vaikutusta ei t ss tutkimuksessa selvitetty systemaattisesti Eniten rikkoutuneiden ja eniten siirtyneiden paikkoja annosjakelukoneessa kuitenkin tarkasteltiin eik yhdenmukaisuuksia huomattu Valmisteiden kasetin paikka olisi kuitenkin syyt huomioida tulevissa tutkimuksissa ja selvitt vaikuttaako se rikkoutumisiin tai siirtymiin Korjausraporttien seurannan olisi ollut hyv jatkua koko vuoden ajan puolen vuoden seurantajakson sijaan T ll in olisi saavutettu kokonaisvaltaisempi kuva rikkoutumisiin ja siirtymiin vaikuttavista seikoista Esimerkiksi kosteuden tai l mp tilan vaikutuksista olisi saatu tietoa jokaiselta vuodenajalta ja kuukaudelta Jatkuva seuranta rikkoutumisista ja siirtymist ja muista korjausraportteihin kirjattavista virheist olisi annosjakeluyksik lle kannattavaa tulevaisuudessa Esimerkiksi kasetin vanhan mallisen 69 roottorin aiheuttamat valmisteiden suuret siirtymien m r t koneella 1 ja koneella 7 ovat aiheuttaneet paljon lis ty t korjausten takia syksyn 2009 aikana ja sit aikaisemminkin Jos virheit seurattaisiin jatkuvasti suuri siirtymien m r olisi huomattu aiemmin ja l ydetty syy nopeammin Aika jonka tabletit ovat annosjakeluprosessissa alkuper ispakkauksensa ulkopuolella on lyhyt Alkuper ispakkauksensa ulkopuolella
6. kosteutta yht hyvin sis lleen kuin avoin purkki ja pussi 2 suojaa kosteudelta paremmin kuin pussi 1 Murtolujuusmittausten tuloksista tehdyn Tukeyn testin mukaan kaikki muut s ilytysmuodot erosivat toisistaan tilastollisesti merkitt v sti paitsi avoin purkki ja kasetti ja pussi 1 ja pussi 2 Lis ksi suljetun purkin ja pussi 2 n v lill ei ollut tilastollisesti merkitsev eroavaisuutta pisteess 1 Avoimella purkilla ja pussi 1 ll ei ollut eroavaisuutta pisteess 2 Murtolujuusmittausten perusteella voidaan p tell ett kasetti suojaa tabletteja yht huonosti kuin avoin purkki Pussi 1 n ja pussi 2 n paremmuuserosta ei saatu varmuutta murtolujuusmittausten perusteella Murtolujuuden heikkeneminen tablettien kostuessa aiheuttaa ongelmia annosjakelussa vaikka l kevalmisteen teho ei heikkenisik n Tabletit rikkoutuvat herkemmin murtolujuuden pienetess jolloin korjattavia pusseja tulee enemm n Tabletteja olisi siis syyt suojella kosteudelta Friabiliteetti 1 2 1 suljettu gt 06 pussi1 pussi2 0 4 j kasetti 0 2 O piste 1 piste 2 piste 3 piste 4 piste Kuva 28 Disperin 100 mg tablettien n 20 friabiliteetin mittaustulokset s ilyvyystutkimuksessa Friabiliteetin mittaustuloksia Kuva 28 ei voida vertailla tilastollisesti koska niit on jokaiselta mittauspisteelt vain yksi Friabiliteetti n ytt kasvavan tabletin kostuessa sill avoimeen purkkiin ko
7. r st eroava Syy ei voi olla ainoastaan tuotantotilan ilman suuri suhteellinen kosteus koska kosteus oli suuri my s hein kuussa Lis ksi RS7 tabletti on eniten rikkoutuneista tableteista ainoa p llystetty joka suojaa valmistetta kosteudelta jonkin verran My s muilla rikkoutuneilla valmisteilla oli merkitt v sti enemm n rikkoutumisia elokuussa T h n vaikuttaa todenn k isesti annosjakeluyksik ss ollut kiire jolloin valmisteita on purettu l pipainopakkauksista paljon k sin K sin purkaessa rikkoutumisia tulee enemm n N ist valmisteista tosin vain R3 on pakattu l pipainopakkauksiin joten se ei selit RS7 ja R8 tablettien suurta rikkoutumisten m r Eniten ja v hiten rikkoutuneita valmisteita tutkittiin ja vertailtiin PCA analyysilla Jotta py reit ja soikeita tabletteja voitiin vertailla py reiden tablettien pituudeksi ja korkeudeksi laitettiin niiden halkaisija Kuvassa 14 on eniten rikkoutuneiden ja v hiten rikkoutuneiden tablettien PCA analyysi ja kuvassa 15 selitteet analyysille Valmisteiden tiedot on lueteltu taulukossa 1 50 3 2 c z 2 4 e Kuva 14 Rikkoutuneiden ja v hiten rikkoutuneiden valmisteiden PCA analyysi R eniten rikkoutuneet punainen V v hiten rikkoutuneet musta tensile strenght murtolujuus va korkeus m jakouurre leveys m massa g pituus m friabiliteetti Kuva 15 Rikkoutuneiden ja
8. Kogermann ym 2008 Saumauslaitteen l mp on niin alhainen ettei siit aiheudu haittaa Neurotol 200 mg valmisteen karbamatsepiinille Karbamatsepiinin dihydraattimuodolle 75 celsiusasteen l mp voi olla haitallinen Kaupallisissa l kevalmisteissa k ytet n kuitenkin yleens karbamatsepiinin muotoa III Rustichelli ym 2000 Todenn k isesti saumauslaitteen l mm st ei ole haittaa muillekaan karbamatsepiinivalmisteille Murskatun tabletin tutkimuksessa tulosta voi muuttaa tabletin apuaineet Muita l mp herkki l keaineita sis lt vi valmisteita olisi my s syyt tutkia jotta voitaisiin varmistua l mm n vaikutuksista L mp herk n l keaineen tutkimus oli kuitenkin kestoltaan riitt v n pitk sill tabletit eiv t altistu l mm lle yli tunnin ajan kuin hyvin poikkeuslaatuisissa tapauksissa Tuotantotilan kosteustaso voi my s vaikuttaa l kevalmisteen kosteusherkkyyteen Kogermann ym 2008 mit ei huomioitu t ss tutkimuksessa 5 4 Pohdinta T m n tutkimuksen tulosten perusteella ominaisuuksiltaan annosjakeluun parhaiten soveltuva valmiste rikkoutumisten v hent miseksi olisi p llystetty jakouurteeton ja mekaanisesti luja tabletti Siirtymien kannalta ei selkeit ominaisuuksia optimaaliselle valmisteelle saatu selvitetty Siirtymille altistavia ominaisuuksia ovat suuri koko p llyste ja soikea muoto Py re muoto on soikeaa parempi joskin selke eroa ei ole muotojen v lill Pienet
9. kulkeutumisen aikana Rikkoutumiselle altistavia ominaisuuksia pyrit n selvitt m n tutkimuksen aikana Jaelluissa puolitetuissa tableteissa rikkoutuminen merkitsee l hes aina liian isoa tai liian pient puolikasta T m johtuu useimmiten puolittamiseen liittyv st mekaanisesta ty st Puolittaminen tehd n manuaalisesti joten puolikkaat j v t helposti erikokoisiksi Korjausraporttien l pik ynnin tulokset merkittiin taulukoihin ja laskettiin kunkin kuukauden hein joulukuu 2009 rikkoutuneet ja siirtyneet valmisteittain ja koneittain N ist valittiin 10 eniten rikkoutunutta ja 9 eniten siirtynytt valmistetta tarkempaan tarkasteluun Valitut valmisteet pohjautuvat siis puolen vuoden seurantajaksolle Tarkempi kuva eniten rikkoutuneista ja siirtyneist valmisteista saataisiin pidemm lt seurantajaksolta mik ei ollut t m n tutkimuksen puitteissa mahdollinen Lis ksi valittiin v hiten rikkoutuneita ja v hiten siirtyneit valmisteita Eniten ja v hiten rikkoutuneita siirtyneit valmisteita vertaamalla pyrit n m rittelem n profiloimaan optimaalinen valmiste joka todenn k isesti ei rikkoudu tai siirry annosjakelukoneella jaettaessa 33 Eniten rikkoutuneet valittiin valmisteista joilla rikkoutumisia oli seurantajaksolla prosentuaalisesti eniten rikkoutuneiden m r suhteessa valmisteen kuukausimenekkiin joko kaikkina kuukausina tai osassa kuudesta kuukaudesta N ist valmisteista valittiin
10. kymmenen suurimenekkisint sill niiss rikkoutumisia on eniten m r llisesti Kymmenen eniten rikkoutuneen joukkoon valittiin my s kaksi valmistetta RS7 ja R8 joiden rikkoutumisten prosentuaaliset osuudet rikkoutuneita kuuden kuukauden kokonaisjakelum r eiv t olleet kovin suuria M r llisesti rikkoutumisia oli paljon n ill valmisteilla suuren kulutuksen takia joten ne haluttiin mukaan seurantaan Rikkoutuneet tabletit teett v t paljon ylim r ist ty t kun ne pit vaihtaa ehjiin ja tarkistaa pussit uudelleen Eniten rikkoutuneiden tablettien verrokiksi valittiin 10 v hiten rikkoutunutta tablettivalmistetta V hiten rikkoutuneiksi valittiin jakelussa olevista valmisteista ne kahdeksan joita jaellaan eniten ja joilla ei ollut seurantajakson aikana yht n rikkoutumista Lis ksi valittiin kaksi valmistetta jotka ovat suurimenekkisi ja joilla oli vain yksi V4 tai kaksi V10 rikkoutumista kuuden kuukauden aikana N ill rikkoutumisprosentti j i hyvin pieneksi alle 0 002 prosentin Ei rikkoutuneiden lis ksi valittiin n m kaksi valmistetta sill loppujen ei rikkoutuneiden jakelum r t olivat niin pieni alle 4000 tablettia kuukaudessa N iden valmisteiden kohdalla ei voitaisi olla varmoja johtuiko rikkoutumattomuus valmisteen ominaisuuksista vai sattumasta Esimerkiksi er s valmiste oli listalla niiden valmisteiden joukossa joilla ei ollut yht n rikkoutumista hein joulukuun aikana Kui
11. t syntyv t turhien l keostojen v hentymisest l kitysmuutosten yhteydess Hukkaan menee enint n kahden viikon l kkeet eik kotiin kerry suuria m ri k ytt m tt mi turhia l kkeit Saikkonen 2003 Suomen Apteekkariliitto 2006 Bj rkholm 2010 Koneellisessa annosjakelussa k ytet n suurimpia edullisimpia pakkauskokoja jolloin l kkeiden yksikk hinnat ovat pienemm t Suuria pakkauksia k ytett ess asiakkaat saavat my s todenn k isemmin Kelan korvauksen l kkeist n my s pienest l kem r st kuin jos he ostaisivat pienen pakkauksen apteekista Saikkonen 2003 L kityksen tarkastuksen my t asiakkaalta poistetut l kitykset saattavat alentaa asiakkaan l kekustannuksia V hint n kuutta eri annosjaeltavaa l kett k ytt v t yli 75 vuotiaat asiakkaat saavat my s annosjakelupalkkiosta Kelan korvausta Sairausvakuutuslaki 5 luku 10 Annosjakelupalkkion my t joidenkin asiakkaiden l kekustannukset voivat kohota etenkin jos k yt ss oleviin l kkeisiin ei ole tehty muutoksia Saikkonen 2003 Muutoksia l kitykseen on joillekin asiakkaille saatettu joutua tekem n annosjakelukoneiden rajallisen valikoiman tai puolikkaiden tablettien kokonaisiksi vaihtamisen vuoksi my s siten ett l kkeiden kustannukset kasvavat Annosjakelusta syntyv t kustannuss st t ovat siis keskim r isi ja kaikki asiakkaat eiv t siit hy dy rahallisesti Viikil n
12. Jauher ntgendiffraktometrill tutkitaan l keaineen kiinte n tilan muutoksia Mik li l mp aiheuttaa karbamatsepiiniin muutoksia se n kyy muuttuneena r ntgendiffraktiokuvaajana Kuvaajassa n kyv t muutokset saattavat muuttuneeseen l keaineen tehoon joka olisi annosjakelun kannalta huono asia Ensimm inen mittaus tehtiin huoneenl mm ss 25 C aika O minuuttia N yte l mmitettiin 75 C seen ja mittaukset tehtiin 15 30 45 ja 60 minuutin kohdalla Viimeinen mittaus tehtiin 25 C ssa 75 minuutin kohdalla Mittaukset suoritettiin ohjelmalla JOB Measurement K ytetty j nnite oli 40 kilovolttia ja virta 40 milliampeeria Mittauskulmaa muutettiin 1 aste sekunnin v lein ja mittaukset tehtiin kulma alueella 5 40 astetta 20 5 TULOKSET JA TULOSTEN TARKASTELU 5 1 Annospussien korjausraportit ja tablettien ominaisuudet 5 1 1 Eniten ja v hiten rikkoutuneet tabletit Kuvassa 11 on esitetty tablettien rikkoutumisten m r t kuukausittain ja koneittain Kuvan numeeriset arvot on taulukoitu liitteess 1 Tuloksista n hd n ett v hiten rikkoutumisia on ollut marraskuussa ja eniten hein kuussa 45 Rikkoutuneiden lukum r t kuukausittain m kone9 m kone8 m kone7 m m 5 mkone4 m kone3 mkone2 mkone1 hein kuu elokuu syyskuu lokakuu marraskuu joulukuu Kuva 11 Rikkoutumisten m r t kuukausittain ja koneittain Hein syyskuussa 2009 tuotantotilan i
13. Siksi muovisista pakkausastioista tutkitaan muun muassa vesih yryn l p isevyys Se on tutkittu my s annospussimateriaaleista My s muut kaasut kuten happi ja hiilidioksidi l p isev t muovisen materiaalin ja voivat vaikuttaa valmisteeseen Joidenkin l kevalmisteiden alkuper ispakkaus on lasipurkki mik saattaa viitata l kevalmisteen kosteusherkkyyteen jolta lasipurkki suojaa muovista paremmin L kevalmisteiden yhteisvaikutuksista pakkausmateriaaliin tai syit tietyn pakkausmateriaalin valinnalle ei tied kuin l kkeen valmistaja Siksi olisi t rke t saada tiedot valmisteen s ilymisest pakkauksen ulkopuolella suoraan valmistajalta 2 4 2 Kosteuden vaikutus Stabiiliustestit tehd n l kevalmisteille viranomaisohjeiden mukaan erilaisissa l mp ja kosteusolosuhteissa 25 C 60 suhteellinen kosteus 30 C 65 suhteellinen kosteus ja 40 C 75 suhteellinen kosteus ICH Guideline O1A R2 2003 N ist erityisesti nopeutetut s ilyvyystutkimukset 40 C 75 RH 6 kuukautta ovat haasteelliset kosteusherkille l kevalmisteille Allison ym 2001 S ilyvyystutkimuksilla m ritet n l kevalmisteen s ilyvyysaika ICH Guideline 2 2003 S ilyvyystutkimuksissa l kevalmisteen on oltava siin pakkauksessa jossa se markkinoidaan Kosteusherkill l kevalmisteilla pakkauksen merkitys valmisteen suojana on t rke jotta valmiste s ilyy kestoajan loppuun asti 28 Ko
14. annosjakelun piiriss olevien potilaiden l kehuollosta sairaalassaolon ja kotiuttamisen yhteydess l keturvallisuuden s ilytt miseksi Lis ksi turvallisuusongelmat ja uudet vain koneellisen annosjakelun yhteydess esiintyv t virheet tulisi kartoittaa ja tehd niille ratkaisumallit Tulisi olla elektroninen dokumentointij rjestelm joka pit isi esimerkiksi l kityskortit aina ajan tasalla Lis ksi tulisi lis t ohjeistusta annosjakeluun liittyen sek asiakkaille ett hoitohenkil st lle hoidon jatkuvuuden ja oikeellisuuden 22 takaamiseksi Vastuita tulisi selkiytt Kaiken kaikkiaan ongelmien ratkaisun tulisi pyrki mahdollisimman turvalliseen l kehoitoon koneellisen annosjakelun yhteydess Tehokkaan ongelmanratkaisun my t teknologia t ss tapauksessa koneellinen annosjakelu toimii menestyksekk sti ja kaikkia osapuolia tyydytt v sti 2 4 Valmisteiden s ilyvyys koneellisessa annosjakelussa Laadunvarmistuksen p tarkoitus suunnitella menetelmi jotka suurella todenn k isyydell takaavat l kevalmisteen jokaisen annoksen ja pakkauksen s ilytt v n formulaation kliinisen tehon ja turvallisuuden Lintner 1985 L kevalmisteen stabiilius voidaan m ritell sen kyvyksi pysy tiettyjen fysikaalisten kemiallisten mikrobiologisten terapeuttisten ja toksikologisten spesifikaatioiden rajoissa tietyss s ilytysastiassa tai pakkauksessa s ilytettyn L kevalmisteiden hajoam
15. eniten ja v hiten siirtyneit tabletteja tutkittiin omina analyysein n koska rikkoutuneita ja siirtyneit tabletteja ei ole syyt tutkia kesken n Samassa analyysiss rikkoutuneet ja siirtyneet vaikuttaisivat tulokseen v rist v sti PCA analyysi on visuaalinen tapa tutkia aineistoa Mallinnuskurssi 2003 Havainnot projisoidaan eri suuntiin ellipsoidiksi Saaduista kuvista tutkitaan kuinka havainnot ryhmittyv t ja korreloivat eri muuttujien kanssa L hekk iset pisteet esitt v t samankaltaisia havaintoja Kun muuttujia on useita PCA analyysi on havainnollistava tapa tutkia eri ominaisuuksien vaikutusta ja tutkittavien valmisteiden samankaltaisuutta Mit samankaltaisemmat valmisteet ovat sit l hemp n toisiaan niiden pisteet ovat kuvassa PCA analyysist saadaan sek varsinainen analyysikuva ett selitekuva Selitekuvasta n hd n eri ominaisuuksien vaikutuksen valmisteisiin Mit kauempana origosta tietty ominaisuus on sit voimakkaampi vaikutus ominaisuudella on Valmisteiden asettumisesta n hd n ominaisuuksien vaikutus valmisteisiin Mit suurempi jonkin ominaisuuden lukuarvo on valmisteella sit l hemm s se siirtyy kyseisen ominaisuuden pistett Kustakin valmisteesta mitattiin kymmenen tabletin massa dimensiot ja murtolujuus P llyst m tt mist tableteista mitattiin lis ksi 20 tabletin friabiliteetti 100 kierrosta ja jakouurteellisista tableteista jakouurteen murtolujuus Friabilitee
16. mKone3 mKone4 mKone4 mKone5 mKone5 mKone6 mKone6 mKone7 mKone7 mKone 8 4 mKone8 mKone9 R mKone9 mKone1 54 1 mKone2 mKone2 mKone3 mKone4 mKone5 mKone3 E 4 B 5 ON E Kone 6 E 7 9 2 gt gt gt mKone7 E Kone8 aO 30 SF 9 gt 8 x g S qs N 9 E 9 lt 8 9 55 1 1 mKone2 mKone2 80 mKone3 m 3 1 mKone4 mKone4 20 ag H E mKone5 mKone5 0 ma ms mKone7 mKone7 a rs 8 W 5 m Kone8 lt b ej mKone9 E Kone9 1 58 BKone1 mKone2 mKone2 mKone3 3 mKone3 mKone4 2 mKone4 mKone5 1 mKone5 m 0 E Kone 6 8 Kone 7 8 Kone 7 8 a gt a i 8 m lt 8 e 59 mKone1 80 mKone2 m 3 E 4 20 mKone5 0 m xe ow e m Kone 9 Kuva 19 Eniten siirtyneiden valmisteiden siirtym t kuukausittain ja koneittain 56 Siirtymiss n hd n suuriakin eroja koneiden v lill Osittain t m selittyy sill ett valmisteet eiv t v ltt m tt ole jakelussa jokaisess
17. oli 4 viikkoa L kevalmisteet ovat koneellisen 42 annosjakelun yhteydess pisimmill n pois alkuper ispakkauksestaan nelj viikkoa ennen k ytt Annosjakelukoneen kaseteissa valmisteet ovat pisimmill n kaksi viikkoa Tutkimuksen tavoitteiden puitteissa ei tarvita yli nelj n viikon s ilyvyystutkimusta Mittauspisteet olivat viikon v lein 0 piste 1 piste 2 piste 3 piste 4 piste Mittaustulosten keskiarvoja massa korkeus halkaisija murtolujuus analysoitiin yksisuuntaisella varianssianalyysill Anova merkitsevyystasolla 0 05 Jatkotestit tehtiin Tukeyn testill Annospussi 1 on t ll hetkell Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik ss k yt ss oleva pussimateriaali LD 57 Annospussi II on uusi materiaali IB PET jonka k ytt nottoa harkitaan annosjakeluyksik ss Annospussimateriaalien koostumukset on lueteltu taulukossa 4 Molemmat pussimateriaalit ovat kooltaan 140 millimetri leveit kaksinkerroin pussina 70 millimetri ja pituudeltaan 250 metri Specifications of LD 57 packing paper 2002 Specifications of IB PET packing paper 2009 Kummassakin polyeteeni on laminoitu sellofaanin polyesterikalvon p lle ekstruusiolla toiselle puolen antistaattisen aineen kanssa LD 57 materiaalissa on k ytetty 15 15 eli kummallekin puolelle yht paksut kerrokset polyeteeni IP BET materiaalissa laminointi on tehty suhteessa PE30 PEIS eli toiselle puolen kaksi kertaa paksumpi kerros polyet
18. oli selvitt optimaaliset ominaisuudet annosjaeltavalle tabletille jotta annosjakeluprosessissa tapahtuisi mahdollisimman tablettien rikkoutumisia tai siirtymi Siirtym tarkoittaa l kevalmisteen p tymist v r n annospussiin jakelun aikana Olosuhteiden vaikutuksia ja mahdollisia toimenpiteit rikkoutumisten ja siirtymien v hent miseksi pohdittiin my s Kokeellinen osuus keskittyi tablettivalmisteisiin joten kapseleita tulisi tutkia my hemmin erikseen Rikkoutumisten ja siirtymien lis ksi tutkittiin kosteusherk n valmisteen s ilyvyytt kosteissa olosuhteissa ja kuumuuden vaikutusta l mp herkk n l kevalmisteeseen Pro gradu ty n tuloksena pyrit n selvitt m n l kkeiden valmistajilta kysytt viss olevat tiedot l kevalmisteiden ominaisuuksista joiden perusteella voidaan arvioida valmisteiden soveltuvuutta koneelliseen annosjakeluun kirjallisen tiedon perusteella Aloite tutkimuksen tekemiselle tuli Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik lt Tartuin aiheeseen koska se on ajankohtainen ja sen tulokset antavat t rke tietoa annosjakeluyksik lle L kevalmisteiden s ilyvyys alkuper ispakkauksen ulkopuolella ei t ll hetkell ole viranomaisten vaatimaa tietoa mutta annosjakelun yleistyess sit olisi t rke tutkia L keala on hyvin tiukasti s nn stelty jotta kaikkien l kkeenvalmistuksen ja jakelun prosessien voidaan varmistua tuottavan turvallista l kehoitoa
19. potilaille S ilyvyyden lis ksi l kevalmisteiden soveltuvuutta annosjakeluun ei ole tutkittu muiltakaan osin Tabletin koko murtolujuus ja muut tekniset ominaisuudet saattavat vaikuttaa sen alttiuteen rikkoutua tai siirty annosjakeluprosessin aikana T m tutkimus antaa t rke tietoa erilaisten tablettien ominaisuuksien vaikutuksesta koneelliseen annosjakeluun soveltuvuuteen Tutkimuksen tekeminen on mielek st kun se antaa t rke ja hy dynnett v tietoa Pro gradu ty tehtiin Espoon 9 Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik lle yhteisty ss Helsingin yliopiston Farmasian tiedekunnan farmasian teknologian osaston kanssa Ty n ohjaajina toimivat proviisori FaT Outi Honkanen Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik st ja yliopistonlehtori dosentti Jyrki Hein m ki Helsingin yliopistolta 2 KIRJALLISUUSKATSAUS 2 Koneellinen annosjakelu Annosjakelu on usean l kevalmisteen jakamista yksitt isiin annospakkauksiin annoskertakohtaisesti Nakai ym 2009 Kuva 1 Annosjakelun my t l kkeiden k ytt j voi ottaa kunkin eri annosteluajankohdan l kkeet helposti kerralla Koneellinen annosjakelu on l kkeiden jakelua sit helpottamaan kehitetyn automaattisen jakelulaitteen avulla Jakelukone pakkaa kunkin annosteluajankohdan l kkeet yhteen noin 6 5 x 6 5 cm kokoiseen pussiin Yhdelle ottoajankohdalle voi olla my s useampi pussi jos kaikki saman ottoajankohdan l kkeet eiv t mahdu yhteen p
20. rin k yt ss oleva menetelm l kkeiden turvalliseen nopeaan ja hygieeniseen jakeluun Koska menetelm on uusi sen toimintaa ei ole ehditty tutkia kovin paljoa Tehdyt tutkimukset k sittelev t l hinn koneellisen annosjakelun kustannusvaikutuksia sek potilaiden hoitajien l k reiden ja farmasistien kokemuksia annosjakelusta Koneelliseen annosjakeluun liittyv lains d nt on ollut Suomessa hyvin v h ist mutta sit on parhaillaan s detty tarkemmaksi Lains d nn n my t koneellisesta annosjakelusta tulee ohjeistetumpaa ja valvotumpaa T h n asti ongelmana ovat olleet puutteelliset tiedot l kevalmisteiden s ilyvyydest alkuper ispakkauksen ulkopuolella Annosjakelua on tehty tiet m tt olosuhteiden vaikutuksista l kevalmisteeseen joka on ilman pakkauksen tuomaa suojaa Vaikka l kevalmisteet ovat annosjakelun yhteydess pois alkuper ispakkauksestaan vain lyhyen aikaa korkeintaan nelj viikkoa on esimerkiksi ilman kosteuden ja valon mahdollisesti aiheuttamat muutokset valmisteen tehoon syyt tutkia Koneelliseen annosjakeluun liittyen huomioitavaa on my s ilman korkean kosteustason aiheuttama tablettien murtolujuuden heikkeneminen annosjakelukoneen kaseteissa s ilytyksen aikana T m altistaa suuremmalle rikkoutumisten m r lle annosjakeluprosessin aikana Rikkoutumiset ja muut korjattavat virheet aiheuttavat lis ty t annosjakeluyksik n ty ntekij ille ja hidastavat muita toimin
21. roottori vaihdettiin samanlaiseen kuin muissa koneissa RS7 tabletin siirtym t pit isi poistaa analyysist mutta t ll in osa siirtymist j isi huomioimatta Kasetin roottori ei ole ainoa syy joka aiheuttaa ongelmia kyseisen valmisteen kohdalla sill my s muilla koneilla on esiintynyt siirtymi t ll valmisteella Koneen 1 siirtymien m r ei kuitenkaan huomioitu koneiden v listen erojen tilastollisessa analyysiss Eniten siirtymi suhteessa valmisteen jakelum r n on S2 S6 ja S9 valmisteilla N ill kin siirtymien prosentuaaliset osuudet kokonaisjakelum r st kuuden kuukauden aikana ovat pieni 0 06 0 19 verrattuna eniten rikkoutuneen RIO tabletin rikkoutumisten prosentuaaliseen osuuteen 1 8 Valmisteen jakelum r st riippuen siirtymien lukum r voi kuitenkin olla iso Siirtymien korjaaminen vie paljon ty aikaa koska nauhasta pit korjata kaksi pussia aina yht siirtym kohden pussi johon tabletin olisi pit nyt menn ja se mihin se on virheellisesti mennyt Siksi koneellisessa annosjakelussa pit pyrki mahdollisimman v h iseen siirtymien m r n Siirtym t ovat suurimmaksi osaksi tapahtuneet yksitt in ja vain harvoilla valmisteilla oli kuuden kuukauden seurantajakson aikana yli 10 siirtym T llaisia valmisteita ovat S5 56 RS7 ja S9 Kuvassa 19 on valmisteiden siirtym t koneittain ja kuukausittain 35 1 2 mKone3 mKone1 mKone2
22. sensitive drug products should be examined to get more information about effects of heat Avainsanat Nyckelord Keywords automated dose dispensing tablet stability moisture sensitiveness heat sensitiveness S ilytyspaikka F rvaringst lle Where deposited Faculty of Pharmacy Pharmaceutical technology Muita tietoja Ovriga uppgifter Additional information Supervisors Outi Honkanen Jyrki Hein m ki SISALLYSLUETTELO TIIVISTELM JOHDANTO KSK eee a IER au ua o uu a na 1 KIRJAEEISULUSKATSAUS vasaa A AO 3 Doli JKoneellinenannos akelu cipe eta i Ep tet Pb Ce 3 2 1 1 Koneellisen annosjakelun 4 2 1 2 Koneellisen annosjakelun toteutus 6 2 1 3 Soveltuvat valmisteet one cette eet ee ec be etude 7 2 1 4 Kehitys ja lains d nt Suomessa ja muualla maailmassa 8 2 2 11 2 2 A amp nnosjakelukone iiit alta rore tede sed She i ens v n netit 11 2 225 CODapkdstskOHe oos uuu aa e Mb eerie 13 2 2 3 Annosjakelukoneen kasetit ja roottorlt 14 2 3 Tuotanto ongelmien paikantamis ja ratkaisumenetelm t Troubleshooting 17 2 3 1 VACA T 17 2 3 2 Troubleshooting koneellisessa annosja
23. sill viranomaiset vaativat s ilyvyyskokeet vain siin pakkauksessa jossa ne markkinoidaan ja jaellaan ICH Guideline QIA R2 2003 Joitakin tutkimuksia on tehty l kevalmisteiden s ilyvyydest doseteissa Church ja Smith 2006 Chan ym 2007 Glass ym 2009b Donyai 2010 mutta koneellisesta annosjakelusta t llaisia tutkimuksia ei l ydy yht k n Koneelliseen annosjakeluun liittyv t tutkimukset on tehty l hinn sen kustannusvaikutuksista esim Medicin p kredit och i p se 2001 Saikkonen 2003 ja potilaiden ja hoitoty ntekij iden kokemuksista annosjakelusta sek esimerkiksi annosjakelun vaikutuksesta hoitomy ntyvyyteen Larsen ja Haugbglle 2007 Nakai ym 2007 Herborg ym 2008 Viikil 2009 Bj rkholm 2010 Aikaisemmin tablettien ja kapseleiden soveltuvuutta koneelliseen annosjakeluun ei ole systemaattisesti tutkittu s ilyvyyden eik tabletin ominaisuuksien kannalta Huonosti soveltuvat valmisteet on vaihdettu vastaaviin paremmin annosjakelulaitteessa toimiviin valmisteisiin T lle kokemuspohjaiselle l hestymistavalle olisi syyt kehitt rationaalisempi tapa tutkia l kevalmisteen soveltuvuutta koneelliseen annosjakeluun mik on t m n pro gradu tutkielman tavoite Ty n kirjallisuuskatsauksen tavoitteena on tarkastella annosjakelusta l ytyv kirjallisuutta pohtia troubleshootingia eli ongelman ratkaisua annosjakelussa ja annosjakeluun liittyvi s ilyvyysongelmia Kokeellisen osuuden tavoitteena
24. veden sorptioon Dalton ja Hancock 1997 Toisiin valmisteisiin tuotantotilan ilman korkea kosteuspitoisuus voi vaikuttaa merkitt v sti enemm n kuin toisiin Jokaisen valmisteen alttius muutoksille kosteuden vaikutuksesta tulisi siis tutkia erikseen mieluiten l kkeen valmistajan toimesta 2 4 3 L mm n vaikutus L mp tilan muutoksilta l kevalmistetta ei voida suojata edes pakkauksen ominaisuuksilla Normaalissa annosjakeluprosessissa l mm n vaikutus ei ole yht merkitt v kuin kosteuden vaikutus Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik ss tuotantotilojen l mp tila on kontrolloitu alle 25 C seen Kuitenkin annosjakeluprosessissa annospussien sivujen saumauksen aikana l kevalmisteet altistuvat saumauslaitteen vaikutuksesta noin 75 C l mm lle Yleens altistus ei kest kuin sekunnin mutta jos kone pys ytet n kesken ty n altistus voi kest pidemp n Polymorfiset muutokset l kevalmisteiden vaikuttavissa aineissa voivat aiheuttaa muutoksia l kkeen hy tyosuuteen ja kliiniseen tehoon Rustichelli ym 2000 L keaineissa eri polymorfiset muodot ovat yleisi Rustichelli ym 2000 Grzesiak ym 2003 Jopa kolmasosalla l keaineista esiintyy polymorfisia muotoja Muutokset ovat todellinen huomioon otettava riski l kkeen valmistuksessa Polymorfeilla on erilainen kiderakenne mik vaikuttaa sen kemiallisiin ja fysikaalisiin ominaisuuksiin Rustichelli ym 2000 Polymorfit voivat muuntua toisiksee
25. ytetty menetelm ongelman ratkaisussa farmasian alan tutkimuksessa ja sit voitaisiin hy dynt enemm nkin Esimerkiksi jo julkaistujen menetelmien kehitt minen paremmiksi olisi t rke ja arvokasta ty t jolla tutkimusten laatua voitaisiin parantaa Curtis 2010 L keteollisuudessa troubleshootingia k ytet n todenn k isesti enemm nkin L keteollisuuden troubleshooting menetelmist ei kirjallisuutta kuitenkaan l ydy sill ne ovat yritysten sis ist tietoa Troubleshooting t ht ongelman syiden l yt miseen ja niiden korjaamiseen siten ettei ongelmaa en synny vaan tuote laite tai prosessi pysyy toimintakuntoisena Troubleshooting on siis syvemp ongelmien ratkaisua Fi korjata ongelmaa p llisin puolin vaan sen perimm iset syyt selvitet n ja siten estet n ongelman synty tulevaisuudessa Ongelman ratkaisu pit isi aloittaa 18 m ritt m ll ongelma Shibata 1998 Ongelma m rittyy sill mitk ovat p m r t Jos laite ei toimi se on ongelma vain jos laitteen halutaan toimivan Ongelman syyt pit isi erottaa ongelmista Syyt ovat ongelman aiheuttavia asioita ja ne pit l yt ennen kuin ongelma voidaan ratkaista Ongelmalla voi olla monta syyt Adams ym 2010 Kaikki ongelman aiheuttajat eiv t ole ratkaistavissa joten pit isi etsi ja l yt ratkaistavissa olevat syyt ja keskitty niihin Shibata 1998 Kaikkia syit ei edes voida ratkai
26. 006 Koneellisessa annosjakelussa ei voida jaella l kkeit joiden annos on vaihteleva tai tarvittaessa otettava tai esimerkiksi lyhyit antibioottikuureja Antibiootteja ei voida jaella kuurin lyhyen keston lis ksi niiden allergisoivan luonteen vuoksi Samalla koneella jaellaan per kk in eri potilaiden l kitykset Tableteista saattaa j d p ly koneeseen joten penisilliinille allerginen saattaisi altistua penisilliinip lylle mik li koneella jaeltaisiin penisilliinitabletteja Joitakin poikkeuksia kuitenkin on kuten pitk aikaisesti virtsatietulehduksen estoon k ytett v trimetopriimi Antibioottien lis ksi muut voimakkaat l keaineet kuten sytostaatit eiv t sovellu koneelliseen annosjakeluun kontaminaatioriskin vuoksi Herk sti kontaminoivien valmisteiden lis ksi hyvin kosteusherk t tai valoherk t valmisteet eiv t v ltt m tt sovellu koneelliseen annosjakeluun Koneellisessa annosjakelussa valmisteet poistetaan alkuper ispakkauksestaan ennen annosjakelukoneeseen siirtoa jolloin ne altistuvat kosteudelle ja valolle Kosteuden valon ja l mm n vaikutuksia annosjaeltaviin valmisteisiin pohditaan enemm n kappaleessa 2 4 Puolikkaat tabletit t ytyy annostella manuaalisesti tarjottimen kautta mik on hidasta Saikkonen 2003 Lis ksi puolittaminen heikent annostarkkuutta joten puolikkaat tabletit pyrit n ennen annosjakelun aloittamista vaihtamaan mahdollisuuksien mukaan kokonaisiksi tableteiksi esim
27. 027 2 2477 0 04 2 2389 0 022 2 2085 0 031 2 2496 0 024 2 piste 2 229 0 036 2 2709 0 041 2 2393 0 022 2 2077 0 029 2 2524 0 023 3 piste 2 2351 0 035 2 25 0 028 2 2627 0 024 2 2283 0 044 2 2724 0 031 4 piste 2 2283 0 03 2 2772 0 023 2 2708 0 032 2 2442 0 025 2 2702 0 037 HALKAISIJA mm suljettu avoin pussi 1 pussi 2 kasetti O piste 8 1364 0 019 8 1364 0019 8 1364 0019 8 1364 0019 8 1364 0019 1 piste 8 1263 0 015 8 2176 0 032 8 1786 0 011 8 139 0 012 8 197 0 016 2 piste 8 1196 0 0065 8 2128 0 013 8 1971 0 015 8 1435 0 012 8 2097 0 01 3 piste 8 1224 0 0083 8 236 0 013 8 192 0 01 8 1534 0 011 8 2277 0 018 4 piste 8 1288 0 0098 8 247 0 018 8 2242 0 016 8 1686 0 013 8 242 0 012 MURTOLUJUUS N suljettu avoin pussi 1 pussi 2 kasetti 0 piste 50 1 3 8 50 1 3 8 50 1 3 8 50 1 3 8 50 1 3 8 1 piste 49 6 2 6 29 9 2 8 38 2 3 9 47 2 5 32 7 4 8 2 piste 55 8 3 4 313 4 9 37 1 3 2 41 6 6 3 30 9 4 3 3 piste 50 2 4 3 26 9 3 0 37 8 3 1 37 7 4 5 30 4 4 8 4 piste 47 9 5 5 26 8 2 3 32 5 3 2 39 9 4 2 25 8 3 8 FRIABILITEETTI 96 suljettu avoin pussi 1 pussi 2 kasetti O piste 0 694 0 694 0 694 0 694 0 694 1 piste 0 763 0 876 0 655 0 708 0 847 2 piste 0 792 0 912 0 724 0 667 0 729 3 piste 0 804 0 930 0 664 0 637 0 745 4 piste 0 747 0 981 0 868 0 702 0 773 LIITE 5
28. 2009 mukaan vanhukset kokevat palvelun kuitenkin niin hyv ksi ett ovat valmiita maksamaan siit ylim r ist Koneellinen annosjakelu s st my s hoitohenkil kunnan l kehuoltoon k ytt m aikaa sairaaloissa palvelutaloissa ja kotisairaanhoidossa kun manuaalinen jakelu j ty teht vist pois Kahra ja Marttila Lehto 1991 Medicin p kredit och i p se 2001 Viikil 2009 Bj rkholm 2010 2 1 2 Koneellisen annosjakelun toteutus Koneellisessa annosjakelussa jaetaan kullekin asiakkaalle kerralla yleens kahden viikon l kkeet pieniin muovisiin annoskertakohtaisiin pusseihin Saikkonen 2003 Suomen Apteekkariliitto 2006 Pussit on eritelty jokaiselle l kkeenottokerralle erikseen siten ett esimerkiksi aamun iltap iv n ja illan l kkeet ovat omassa pussissaan Yhteen pussiin annostellaan enint n 8 eri valmistetta Suominen R ja Honkanen O henkil kohtainen tiedonanto 15 12 2009 Jokaisen pussin p ll lukee asiakkaan nimi syntym aika p iv m r l kkeiden ottoajankohta l kevalmisteiden nimet ja annokset sek nauhan asiakkaalle toimittavan apteekin nimi Lis ksi sairaala apteekissa pusseihin voidaan tulostaa potilaan osasto huone ja vuodepaikka Jokaisen pussin p ll on my s viivakoodi jos annospussit tarkastetaan koneellisesti Annosjakeluyksik iss pussinauhasta tarkastetaan jokainen pussi Yksik st riippuen tarkastus tehd n joko manuaalisesti tai koneellisesti Kone
29. 3 151 1997 Donyai P Quality of medicines stored together in multi compartment compliance aids J Clin Pharm Ther 35 5 533 543 2010 Fennomed Oy 4 2006 Pharmaca Fennica FiMnet tietokannat Linatil tabletit selosteosa Haettu internetist 30 10 2010 Food and Drug Administration FDA 21 CFR 211 137 Expiration dating Haettu internetist 3 11 2010 http www accessdata fda gov scripts cdrh cfdocs cfcfr CFRSea rch cfm fr 211 137 Glass BD Haywood A Llevelyn V Mangan M Compliance aids and medicine stability New evidence of guality assurance Curr Drug Saf 4 1 74 78 2009 a Glass B Mangan M Haywood A Prochlorperazine tablets repackaged into dose administration aids can the patient be assured of guality J Clin Pharm Ther 34 161 169 2009 b GlobalFactories Medicin detection machine 3 series Haettu 24 8 2010 internetist http www globalfactories nl index php option com content amp view article amp id 25 amp It emid 31 Grzesiak AL Lang M Kim K Matzger AJ Comparison of the four anhydrous polymorphs of carbamazepine and the crystal structure of form I J Pharm Sci 93 11 2260 2271 2003 HE 94 2010 Hallituksen esitys Eduskunnalle laiksi l kelain ja apteekkimaksusta annetun lain muuttamisesta Heikari L L kkeiden koneellinen annosjakelu PowerPoint esitys Vanhusty n avopalveluohjaajille 17 3 2006 Haettu Internetist 24 4 2010 http www koskeverkko fi public download aspx ID 14643 amp GUID 7BA
30. 4 5 4 19 O 82 2 S 35 Jakeluvirheist voidaan laskea virheaste error rate Virheaste lasketaan jakamalla havaittujen virheiden m r kokonaisjakelum r ll Bohand ym 2009 Siirtym on yksi koneellisen annosjakelun jakeluvirheist T ss tutkimuksessa siirtymien virheasteet on laskettu prosentuaalisina eli havaittujen virheiden m r jaettuna kokonaisjakelum r ll on kerrottu sadalla Eniten siirtyneet valmisteet valittiin valmisteista joiden virheasteet olivat seurantajakson aikana suurimpia Eniten siirtyneit valmisteita valittiin vain yhdeks n sill kaikissa muissa valmisteissa virheasteet olivat huomattavasti pienempi V hiten siirtyneiksi valittiin suurimenekkisimm t valmisteet joilla ei ollut siirtymi ollenkaan hein joulukuun aikana Tutkimukseen valitut valmisteet ja valmisteiden ominaisuudet on listattu taulukkoon 2 Eniten siirtyneet valmisteet on nimetty S1 S9 ja v hiten siirtyneet valmisteet 1 10 RS7 esiintyy sek eniten rikkoutuneissa ett eniten siirtyneiss valmisteissa ja VEI sek v hiten rikkoutuneissa ett siirtyneiss valmisteissa joten ne on nimetty molemmilla kirjaimilla Tarjotinjakelussa olleiden valmisteiden rikkoutumisia ja siirtymi tarkkailtiin vain m rien suhteen koneittain ja kuukausittain Erillisi valmistekohtaisia tarjotinjakelun rikkoutumisia ja siirtymi ei tarkkailtu koska tarjotinjakelu on niin v h ist v
31. 5 Taylor LS Langkilde FW Evaluation of solid state forms present in tablets by Raman spectroscopy J Pharm Sci 89 10 1342 1353 2000 Tsarouhas PH Classification and calculation of primary failure modes in bread production line Reliab Eng Syst Safe 94 551 557 2009 Tuomaala K Koneellisen annosjakelupalvelun aloitus apteekissa ja palvelutalossa Projektity Kuopion yliopiston koulutus ja kehitt miskeskus 2004 Viikil J Ty ntekij iden ja asiakkaiden kokemuksia koneellisesta l kkeiden annosjakelusta Pyh j rven kotihoidossa ja palvelukeskuksessa Opinn ytety Diakonia ammattikorkeakoulu 2009 79 Wang C Vickers TJ Mann CK Direct assay and shelf life monitoring of aspirin tablets using Raman spectroscopy J Pharm Biomed Anal 16 1 87 94 1997 Walker R Stability of medicinal products in compliance devices Pharm J 248 25 124 126 1992 Xana 4001U2 Operating manual 3rd Edition Tosho INC 2007 LIITE 1 Rikkoutumisten m r t yll ja prosentuaaliset osuudet kokonaisjakelum r st alla 6kk kone 1 kone 2 kone 3 kone4 kone 5 kone6 kone7 kone 8 kone 9 hein kuu 103 82 122 68 78 96 89 0 0 elokuu 66 89 94 61 59 62 116 61 5 syyskuu 49 52 68 80 54 97 53 65 77 lokakuu 67 49 42 56 54 63 85 51 59 marraskuu 69 39 27 43 60 69 87 64 54 joulukuu 54 63 67 63 65 86 78 62 47 hein kuu elokuu syyskuu lokakuu marra
32. 6 kuukausittaisten rikkoutumisten v lill ei ollut merkitt v eroa mink n kuukausien v lill T st p tellen kyseisell valmisteella rikkoutumiselle altistaa sen ominaisuudet esimerkiksi melko alhainen murtolujuus ja molemmin puoleinen jakouurre R3 valmisteella rikkoutumisten m riss tilastollisesti merkitsev t erot olivat elo ja lokakuun p lt 0 05 sek elo ja marraskuun p lt 0 05 v lill Kyseisell valmisteella eniten rikkoutumisia oli elokuussa ja v hiten loka ja marraskuussa T st p tellen kyseisen valmisteen rikkoutumiselle altistaa ilman kosteustaso joka on elokuussa korkeimmillaan Tabletilla on my s melko alhainen murtolujuus ja molemmin puoleinen jakouurre ks Taulukko 1 49 R8 tableteilla tilastollisesti merkitsev t erot rikkoutumisten m r ss oli elo ja lokakuun p lt 0 05 elo ja marraskuun p 0 05 elo ja joulukuun p 0 01 v lill Kyseisen valmisteen rikkoutumisiin vaikuttaa todenn k isesti ilman korkea kosteustaso Kosteuden vaikutuksesta tabletti heikkenee ja se murtuu helpommin RS7 tableteilla tilastollisesti merkitsev t erot rikkoutumisten m r ss oli elokuun ja kaikkien muiden kuukausien v lill elo ja hein kuu p lt 0 01 muut p lt 0 001 sek hein ja marraskuun p lt 0 05 ja hein ja joulukuun p lt 0 05 v lill Elokuun rikkoutumisten m r oli siis merkitt v sti kaikkien muiden kuukausien rikkoutumisten m
33. 82 7 5 91 20 1 296 3 1 72 0 118 7 0 on S d S6 metformiini 750 tabl 1191 7 7 9 6 20 4 430 4 2 39 E 0 on S kp RS7 parasetamoli 1000 tabl 1231 78 10 1 20 2 334 8 180 218 7 0 S perfenatsiini kp S8 amitriptylini 4 25 272 4 6 9 1 92 1 1 41 E Olon P kp S9 risperidoni 0 25 tabl 78 2 6 1 73 3 3 06 O 46 4 Olon P askorbiini kp VE1 happo 500 tabl 694 6 0 11 2 245 7 2 32 E Olon P kp E2 memantiini 20 313 4 4 7 2 13 2 249 4 3 51 E S glukosamiini 400 tabl 930 6 9 12 1 158 8 122 E Olon P d E4 metoprololi 47 5 tabl 440 6 4 7 2 14 3 200 0 1 86 M 90 7 Olon S 5 monivitamiini tabl 440 5 5 9 8 200 3 2 36 E Olon P isosorbididi E6 nitraatti 20 tabl 111 3 4 6 0 35 7 1 09 O 23 110 364 ei P E7 olantsapiini 10 tabl 279 44 9 1 81 3 1 28 E 0 125 ei P kp E8 risperidoni 1 tabl 103 2 9 4 2 8 3 223 6 796 43 4 Olon S E9 spironolaktoni 25 tabl 118 2 7 0 47 8 1 72 E 0 083 ei P E10 tematsepaami 20 tabl 235 3 2 9 1 30 5 0 67 38 4 0 192 ei P 37 4 2 Tablettien ominaisuuksien vertailu Eniten ja v hiten rikkoutuneita ja siirtyneit tabletteja analysoitiin PCA analyysill principal component analysis p komponenttianalyysi joka tehtiin ohjelmalla Simca P versio 10 5 Umetrics Ruotsi Eniten ja v hiten rikkoutuneita ja
34. BFI05A6 49F5 48B A BEOB B3B2FB25C673 7D 76 Herborg H Haugbglle LS Lee A Automated dose dispensing in Danish primary health care a technology under construction Pharm Pract 6 2 103 112 2008 Honkanen VS Muutama kysymys s hk postiviesti Vastaanottaja Hda Palttala L hetetty 13 7 2010 ICH Harmonised tripartite guideline Stability testing of new drug substances and products QIA R2 ICH Steering committee 2003 Haettu internetist 12 10 2010 http www ich org LOB media MEDIA419 pdf Kahra A Marttila Lehto R Potilaskohtainen l kejakelu sairaala apteekin palveluna Dosis 7 2 106 113 1991 Karjalainen M Airaksinen S Rantanen J Aaltonen J Yliruusi J Characterization of polymorphic solid state changes using variable temperature X ray powder diffraction J Pharmaceut Biomed 39 27 32 2005 Klein EG Santora JA Pascale PM Kitrenos JG Medication cart filling time accuracy and cost with an automated dispensing system Am J Hosp Pharm 51 1 1193 1196 1994 Kogermann K Aaltonen J Strachan C P ll nen K Hein m ki J Yliruusi J Rantanen Jukka Establishing guantitative in line analysis of multible solid state transformations during dehydration J Pharm Ski 97 11 4983 4999 2008 Kommanaboyina B Rhodes CT Trends in stability testing with emphasis on stability during distribution and storage Drug Dev Ind Pharm 25 7 857 868 1999 Kortagere S Ekins S Troubleshooting computational methods in d
35. I b ja V3 c 5 1 2 Eniten ja v hiten siirtyneet tabletit Kuvassa 17 on esitetty siirtymien m r t kuukausittain ja koneittain kuuden kuukauden seuranta ajalta Numeeriset arvot on taulukoitu liitteess 2 Siirtymien lukum r t kuukausittain 400 350 kone9 300 mkone8 250 kone7 B 200 B 5 150 B kone4 100 B kone3 50 B kone2 o m 1 hein kuu elokuu syyskuu lokakuu marraskuu joulukuu Kuva 17 Siirtymien lukum r t kuukausittain ja koneittain Siirtymi n 1641 tapahtui yleisesti ottaen v hemm n kuuden kuukauden seurantajakson aikana kuin rikkoutumisia n 3469 V hiten siirtymi on seurantajakson aikana ollut elo loka ja marraskuussa ja eniten syyskuussa Siirtymien m r n vaihtelu on ollut kuukausikohtaista eik yhteytt esimerkiksi tuotantotilan ilman kosteustasoon voida n hd kuten rikkoutumisten tapauksissa Siirtymien syit t ytyy etsi tarkemmin siis valmisteiden ominaisuuksista Yksisuuntaisen 53 varianssianalyysin Anova perusteella annosjakelukoneiden p 0 149 tai kuukausien p 0 592 v lill ei ollut tilastollisesti merkitsev eroa siirtymien m r ss Koneiden v listen erojen tilastollisessa analyysiss j tettiin koneet 8 ja 9 kokonaan pois koska niiden hein kuun siirtymien m r 0 siirtym v rent isiv t tulosta Koneet 8 ja 9 otettiin k ytt n vasta elokuun aikana Lis ksi kone 1 j te
36. J 267 784 789 2001 78 Pedersen M Tablet tooling Design maintenance and troubleshooting Pharm Tech Europe 11 2 22 28 1999 Peura S Koneellinen annosjakelu k ynnistyy pian Apteekkari 90 11 12 13 2001 Prescott JK Garcia TP A solid dosage and blend content uniformity troubleshooting diagram Pharm Tech North America 25 3 68 78 2001 Rustichelli C Gamberini G Ferioli V Gamberini MC Ficarra R Tommasini S Solid state study of polymorphic drugs carbamazepine J Pharm Biomed Anal 23 41 54 2000 Saikkonen E L Koneellisen annosjakelun vaikutukset l kekustannuksiin KELA Sosiaali ja terveysturvan selosteita 29 2003 Helsinki 2003 Sairausvakuutuslaki 5 luku 10 28 11 2008 770 Shibata H Problem solving Definition terminilogy and patterns Haettu internetist 13 11 2009 http www mediafrontier com Article PS PS htm Specifications of IB PET packing paper Tosho Inc Tokyo Japan 2009 Specifications of LD 57 packing paper Tosho Inc Tokyo Japan 2002 Sproull B Process problem solving a guide for maintenance and operations teams Productivity Press New York 2001 Suomen Apteekkariliitto L kkeet annospusseissa apteekeista esite Painettu 9 2006 Haettu internetist 19 5 2010 http www apteekkari net Documents Annosjakelupalve lu pdf Suomen Apteekkariliitto Kuva apteekki Annospussinauha Haettu internetist 6 9 2010 http www kuva apteekki fi index cfm imageDetails FN amp imgid 2502226
37. TABLETTIEN SOVELTUVUUS KONEELLISEEN ANNOSJAKELUUN Iida Palttala Pro gradu Helsingin yliopisto Farmasian tiedekunta Farmasian teknologian osasto Joulukuu 2010 HELSINGIN YLIOPISTO HELSINGFORS UNIVERSITET UNIVERSITY OF HELSINKI Tiedekunta Fakultet Faculty Osasto Sektion Department Farmasian tiedekunta Farmasian teknologia Tekij F rfattare Author lida Palttala Ty n nimi Arbetets titel Title Tablettien soveltuvuus annosjakeluun Oppiaine L ro mne Subject Farmasian teknologia Ty n laji Arbetets art Level Aika Datum Month and year Sivum r Sidoantal Number of pages Joulukuu 2010 79 s liitteet 6 s Tiivistelm Referat Abstract Koneellinen annosjakelu on kasvava l kehuollon osa alue jossa l kkeet pakataan koneellisesti pieniin annoskertakohtaisiin pusseihin kahden viikon eriss Aikaisemmin l kevalmisteiden soveltuvuutta koneelliseen annosjakeluun ei ole systemaattisesti tutkittu Tutkimus tehtiin yhteisty ss Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik n kanssa ja sen tavoitteena oli m ritt annosjakeluprosessin kannalta optimaaliset ominaisuudet annosjaeltavalle tabletille rikkoutumisten ja siirtymien v hent miseksi Rikkoutuminen on l kevalmisteen murentumista puolittumista tai muuta rikkoutumista annosjakelun aikana Siirtym on l kevalmisteen jakelu v r n annospussiin Prosentuaalisesti rikkoutumisia ja siirt
38. TTEET Tutkimuksen tavoitteena oli selvitt tablettien ominaisuuksien vaikutusta valmisteen soveltuvuuteen annosjakelukoneessa jaettavaksi Aikaisemmin ei ole systemaattisesti tutkittu koneelliseen annosjakeluun soveltuvia valmisteita Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik ss valmisteen soveltumattomuuden esiintulo ollut sattumanvaraista ja perustunut ty ntekij iden havaintoihin Ongelmien ilmetess kasetteja ja roottoreita on korjattu ja vaihdettu toisiin Jos t m ei ole poistanut ongelmaa on soveltumattomat valmisteet vaihdettu toisiin Valmiste voi olla soveltumaton annosjakelukoneen jaeltavaksi esimerkiksi herk n rikkoutumisen tai s ilyvyysongelmien takia Valmisteen koko ja muoto voi olla sellainen ettei sille pystyt kalibroimaan sopivaa kasettia Olisi syyt l yt annosjakeluun soveltuvalle valmisteelle optimaaliset ominaisuudet Tutkimuksen ensisijainen tavoite onkin saada aikaan rationaalinen tapa selvitt l kevalmisteen ominaisuuksien perusteella sen todenn k inen soveltuvuus annosjakeluun ennen sen kokeilemista k yt nn ss annosjakelukoneessa Annosjakelussa on toki huomioitava paljon muitakin seikkoja 3l valmisteita jakeluun valittaessa kuten hinta ja saatavuus tutkimuksen pohjalta valmisteiden valinnassa otetaan jatkossa huomioon seikkoja jotka mahdollistavat sujuvan annosjakeluprosessin Esimerkiksi annospussien korjaus vie paljon ty tunteja ja hidastaa prosessia Tutkimuksen av
39. a Single suljettuja suljettuja suljettu ja suljettu ja avoin ja pussi Factor avoin pussi 1 pussi 2 kasetti 1 0 000 0 000 0 000 0 030 0 000 0 000 0 000 0 006 pussi 1 ja pussi 2 ja kasetti kasetti murtolujuus Factor Anova Single TUKEY avoin 6 38091E 18 0 000 2 piste 5 75531 16 0 000 3 piste 6 58226 16 0 000 4 piste 8 45237E 17 0 000 avoin ja pussi 2 suljettu ja suljettu ja pussi 1 0 000 0 000 0 000 0 000 avoin ja kasetti suljettu ja pussi 2 0 447 0 000 0 000 0 001 pussi 1 ja pussi 2 suljettu ja avoin ja pussi kasetti 1 0 000 0 000 0 000 0 051 0 000 0 000 0 000 0 020 pussi 1 ja pussi 2 ja kasetti kasetti
40. a koneessa T m n takia siirtymien ja koneiden v list yhteytt ei voida tutkia valmisteittain voidaan tarkkailla vain siirtymien m r ja kuukausien v list eroa Siirtyneist valmisteista esimerkiksi S1 S4 ja S9 valmisteilla on hyvin n ht viss kuukausittainen vaihtelu Kyseisill valmisteilla ilman alhainen kosteustaso n ytt olevan mahdollinen siirtymille altistava tekij Siirtymi on tapahtunut eniten loppuvuodesta jolloin ilman kosteustaso on alhaisimmillaan kuuden kuukauden seuranta ajalla Taulukko 3 S5 S6 ja RS7 valmisteilla siirtymi on sen sijaan tasaisesti seuranta ajan aikana Niihin ei siis tuotantotilan ilman kosteustason vaihteluilla n yt olevan vaikutusta N ill valmisteilla tabletin koko ja muoto ovat todenn k isesti siirtymiin altistavia tekij it S6 ja RS7 valmisteilla tosin vanhan mallinen kasetin roottori on aiheuttanut normaalia enemm n siirtymi RS7 valmisteella vanhan mallinen roottori on ollut koneessa 1 kuten aiemmin kerrottiin S6 valmisteella vanhan mallinen roottori oli koneen 7 kasetissa Roottori vaihdettiin lokakuun 2009 lopulla T m n j lkeen siirtymien m r t v heniv t selke sti ks Kuva 7 Yksisuuntaisen varianssianalyysin Anova perusteella eniten siirtyneist valmisteista S9 p lt 0 001 ja S4 p lt 0 05 tableteilla oli tilastollisesti merkitsev ero kuukausittaisten siirtymien m r n v lill Tukeyn testill selvitettiin mink kuukausi
41. a l mp tila Normaalissa k yt ss t ll ei ole vaikutusta l kevalmisteisiin sill yksi pussi viipyy saumauskohdassa noin yhden sekunnin ajan laitteen ollessa toiminnassa T n aikana kuumuus ei ehdi vaikuttaa tuotteeseen Annosjakelukoneen ongelmatilanteissa tai muiden ajotaukojen aikana yksi pussi saattaa kuitenkin seist saumauskohdassa jopa tunnin ajan Tosho annosjakelukoneen saumauslaitteen l mp tila on noin 140 C Xana 4001U2 Operating manual 2007 L mp tila saumauskohdassa mitattiin laserl mp mittarilla ja tulokseksi saatiin noin 75 C joka valittiin tutkimuksen l mp tilaksi Tutkittavaksi l mp herk ksi l keaineeksi valittiin karbamatsepiini Karbamatsepiinidihydraatti on l mp herkk karbamatsepiinin muoto Kogermann ym 2008 Tutkittavaksi l kevalmisteeksi valittiin Neurotol 200 mg tabletti Tabletin sis lt m n karbamatsepiinin muodosta ei saatu tietoa ennen tutkimusta Jos Neurotol 200 mg ei 44 sis ll karbamatsepiinidihydraattia muutoksia ei v ltt m tt n y Karbamatsepiinin anhydraattimuotojen muuttuminen toisiksi muodoiksi tapahtuu vasta korkeammissa l mp tiloissa Rustichelli ym 2000 Grzesiak ym 2003 Kogermann ym 2008 Tabletti murskattiin huhmareessa survimella ja jauhe tutkittiin jauher ntgen diffraktometrill Bruker AXS Diffraktometer D8 Karlsruhe Saksa jolla voidaan s t n ytteen l mp tilaa VT XRPD variable temperature x ray powder diffraction
42. abletissa voivat heikent potilaan hoitomy ntyvyytt laskemalla luottamusta l kevalmisteeseen Valoherkkyys on my s huomioitava dosettijakelussa Annosjakelussa valon mahdollinen vaikutus valmisteiden tehoon ei ole niin merkitt v kuin l pin kyviss doseteissa Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik n jakelemat annosjakelupussit s ilytet n valolta suojaavassa pahvikotelossa Potilaiden ei kuitenkaan voida taata 25 s ilytt v n pusseja aina niille tarkoitetussa kotelossa ohjeistuksesta huolimatta eik esimerkiksi sairaala apteekeissa ole v ltt m tt pahvisia koteloita k yt ss T m n vuoksi valoherkkyys olisi syyt tutkia annosjaeltavilta valmisteilta Valmisteiden valoherkkyys on toisaalta huomioitava koneellisessa annosjakelussa tekniselt kannalta Valoherk t l keaineet suojataan valolta pakkauksella mutta ne voidaan suojata my s riitt v n paksulla tabletin p llysteell Bechard ym 1992 Esimerkiksi nifedipiini on erityisen valoherkk l keaine ja siit valmistetuilla tableteilla saattaa olla valolta suojaava p llyste Nifedipiinitabletteja ei voida puolittaa ja jakaa puolikkaita tabletteja koska puolitettaessa suojaava p llyste rikkoutuisi Suomessa ei ole ollut m r yksi valmisteiden s ilyvyyden tutkimisesta alkuper ispakkauksen ulkopuolella kuten ei monessa muussakaan maassa Lyhytaikaisten alkuper ispakkauksen ulkopuolisten s ilyvyystutkimusten tarve on ymm rretty kuit
43. al scanning calorimetry analysis J Pharm Sci 80 10 986 990 1991 Bj rkholm KH ANJA l kejakelu ty ntekij iden kokemana Vaasassa Tarkastelun kohteena toimivuus turvallisuus ja moniammatillinen yhteisty Opinn ytety Vaasan ammattikorkeakoulu 2010 Bohand X Aup e O Le Garlantezec P Mullot H Lefeuvre L Simon L Medication dispensing errors in a French military hospital pharmacy Pharm World Sci 31 432 438 2009 Bult K Uusi teknologia avaa tiet kliiniselle farmasialle Semina 13 14 21 23 1992 Castellani S Grasso A O Neill J Roulland F Designing technology as an embedded resource for troubleshooting Computer Supported Cooperative Work 18 199 227 2009 Chan K Swinden J Donyai P Pilot study of the short term physico chemical stability of atenolol tablets stored in multi compartment compliance aid EJHP Sci 13 3 60 66 2007 75 Chieng N Hubert M Saville D Rades T Aaltonen J Formation kinetics and stability of carbamazepine nicotinamide cocrystals prepared by mechanical activation Am Chem Sos 9 5 2377 2386 2009 Church C Smith J How stable are medicines moved from original packs into compliance aids Pharm J 276 21 75 81 2006 Curtis MJ Troubleshooting pharmacological and toxicological methods J Pharmacol Toxicol Methods 61 65 66 2010 Dalton CR Hancock BC Processing and storage effects on water sorption by some model pharmaceutical solid dosage formulations Int J Pharm 156 2 14
44. almisteita tulisi tutkia lis tiedon saamiseksi l mm n vaikutuksista Avainsanat Nyckelord Keywords koneellinen annosjakelu tabletit s ilyvyys kosteusherkkyys l mp herkkyys S ilytyspaikka F rvaringst lle Where deposited Farmasian tiedekunta Farmasian teknologian osasto Muita tietoja Ovriga uppgifter Additional information Ohjaajat Outi Honkanen Jyrki Hein m ki HELSINGIN YLIOPISTO HELSINGFORS UNIVERSITET UNIVERSITY OF HELSINKI Tiedekunta Fakultet Faculty Osasto Sektion Department Faculty of pharmacy Pharmaceutical technology Tekij F rfattare Author lida Palttala Ty n nimi Arbetets titel Title Suitability of tablets for automated dose dispensing Oppiaine L ro mne Subject Ty n laji Arbetets art Level Aika Datum Month and year Sivum r Sidoantal Number of pages December 2010 79 p annexes 6 p Tiivistelm Referat Abstract Automated dose dispensing is an increasing field in which medicines are packaged mechanically into small one dose pouches in portions of two weeks Suitability of tablets for automated dose dispensing has not been researched systematically earlier The study was made in collaboration with the dose dispensing unit of Espoonlahti pharmacy The aim of the study was to define optimal characteristics for an automatically dispensed tablet from a viewpoint of the dose dispensing process to r
45. an m r ysluonnos 4 2010 S ilyvyystutkimuksen tulosten tulee kattaa koko haettu kestoaika joka voi olla 3 6 kuukautta S ilyvyystutkimukset on suoritettava 25 C ssa ja 60 suhteellisessa kosteudessa Lis ksi hakemukseen tulee liitt selvitys valmisteen valoherkkyydest 2 4 1 Annospussit T ll hetkell Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik ss k ytett v annospussimateriaali on polyeteenilaminoitua sellofaania katso tarkempi koostumus taulukko 4 Pussimateriaali on l pin kyv joten valmisteet eiv t ole pussissa valolta suojassa Pussinauhalle on pahvinen s ilytyskotelo mutta vaikka apteekit ovat velvollisia ohjeistamaan oikeasta s ilytystavasta asiakkaiden ei voida taata s ilytt v n pussinauhaa aina valolta suojaavassa kotelossa 27 L kevalmisteilla saattaa olla interaktioita annospussimateriaalin kanssa Mik li l keaineella on yhteisvaikutus muovisen pussimateriaalin kanssa se saattaa adsorboitua muoviin t ss tapauksessa polyeteeniin Lintner 1985 Toisaalta my s muovimateriaali saattaa adsorboitua l kevalmisteeseen L kevalmisteet ovat kuitenkin annospusseissa v h n aikaa suurin osa keskim rin kahden viikon ajan T ss ajassa todenn k isesti ei ehdi tapahtua merkitt v l kevalmisteen yhteisvaikutusta pussimateriaalin kanssa Muovi on pakkausmateriaalina lasia huonompi koska se l p isee kaasuja sek ulkoa sis lle ett sis lt ulos Lintner 1985
46. atsidi 12 5 tabl 193 3 6 5 6 11 1 580 123 M 309 0 16 ei S karbidoba 12 5 R4 levodopa 50 tabl 115 3 1 5 1 9 6 50 6 143 22 2 017 ei S R5 karvediloli 12 5 tabl 99 25 7 1 55 3 2 00 540 010 ei P R6 karvediloli 25 tabl 20013 1 9 1 59 5 1 35 M 67410 17 ei P paraseta kp RS7 moli 1000 tabl 1231 7 8 10 2 20 2 334 8 1 80 O 218 7 S paraseta R8 moli 500 tabl 601 4 1 13 1 159 1 1 91 138 3 0 24 ei P kolekalsi 0 0025 feroli R9 kalsium 93 tabl 642 3 4 13 2 94 4 1 36 E 019 ei P ramipriili hydrokloori 2 5 R10 tiatsidi 12 5 tabl 80 2 2 4 5 8 1 85 7 3 89 M 906 038 ei S askorbiini kp VE1 happo 500 tabl 694 6 0 11 2 245 7 2 32 E P V2 enalapriili 20 tabl 370 4 8 10 1 90 6 1 19 O 801 008 ei P essitalo kp V3 praami 5 tabl 92 2 7 6 1 140 3 5 37 E Olon P essitalo kp 4 praami 10 tabl 130 3 8 5 6 8 1 147 2 1362 76 8 S V5 etilefriini 5 tabl 84 2 3 6 1 40 3 1791 O 61 4 0 24 ei P d V6 felodipiini 5 tabl 218 42 9 1 177 4 2 93 E Olon hydrokloori V7 tiatsidi 25 tabl 1202 44 7 0 59 8 2 30 O 588 017 ei P kp V8 litium 300 tabl 355 4 4 9 2 78 6 1 23 79 9 Ojon P montelu kp V9 kasti 10 204 3 6 9 1 79 3 11 53 E P simvasta kp V10 tiini 20 tabl 284 43 6 1 11 8 25
47. bletteja s ilytettiin avoimessa alkuper ispakkauksessa purkki suljetussa alkuper ispakkauksessa annosjakelukoneen kasetissa ja kahdessa erilaisessa annospussissa uusi ja k yt ss oleva materiaali Tulosten mukaan annosjakelukoneen kasetti suojaa kosteudelta yht huonosti kuin avoin purkki Uusi pussimateriaali sen sijaan suojaa kosteudelta paremmin kuin t ll hetkell k yt ss oleva materiaali Raman spektroskopiamittausten perusteella asetyylisalisyylihappotableteissa ei ehdi nelj n viikon seurannan aikana tapahtua asetyylisalisyylihapon hajoamista salisyylihapoksi Kosteus heikent tablettien murtolujuutta mik saattaa aiheuttaa enemm n rikkoutumisia Kosteustaso olisi hyv olla s dett viss vakioksi tuotantotiloissa tai purkaa tabletit kasetteihin mahdollisimman l hell jakelua rikkoutumisten ehk isemiseksi etenkin ilman kosteustason ollessa korkea Lis ksi tutkittiin l kevalmisteen l mp herkkyytt koska annosjakelukoneen saumauslaite altistaa annospussit noin 75 C l mm lle jos annosjakelukone pys ytet n kesken ty n Tutkimus tehtiin XRPD ll jolla voidaan s t n ytteen l mp tilaa L mp herkkyystutkimusten perusteella 75 C l mp ei ehdi tunnin aikana aiheuttaa muutoksia karbamatsepiinitabletissa Neurotol 200 mg Tuloksista selvisi ett tutkitun valmisteen sis lt m karbamatsepiini ei kuitenkaan ole l mp herkin muoto joten muita l mp herkki l kev
48. blettia molemmin puolin Verrokki on huoneenl mm ss ja kosteudessa s ilytetyt tabletit Tasatut keskiarvot verrokki suljettu purkki avoin purkki pussi 1 Intensiteetti pussi 2 kasetti 740 750 760 770 780 790 Aaltoluku cm Kuva 30 S ilyvyystutkimuksen Raman spektrit alueella 730 800 cm 66 Raman spektrometrimittauksen tulosten perusteella kosteus ei ehdi aiheuttamaan nelj n viikon altistumisen aikana asetyylisalisyylihapon hajoamista tableteissa Vaikka kasetti ei suojaa kosteudelta avointa purkkia paremmin kosteuden vaikutus ei ole merkitt v Kasetissa tabletit ovat korkeintaan kahden viikon ajan joten altistuminen on s ilyvyystutkimuksen kestoa lyhyempi Uuden pussimateriaalin k ytt nottoa on syyt punnita my s kustannusten kannalta sill t ll hetkell k yt ss olevan pussimateriaalin kosteudenl p isevyys ei n yt aiheuttavan l keaineen hajoamista valmisteessa Uuteen pussimateriaaliin vaihtaminen ei tuota merkitt v hy ty 5 3 L mp herk n l keaineen tutkiminen Murskatun Neutorol 200 mg tabletin jauher ntgendiffraktometritutkimuksessa ei n kynyt merkitt vi muutoksia kiderakenteessa l mmityksen aikana Kuva 31 Noin kohdassa 20 0 20 1 20 on tapahtunut muutos L mmityksen aikana piikki on korkeampi ja viimeisen huoneenl mm ss tapahtuneen mittauksen aikainen piikki kaikista mittauksista korkein Kiderake
49. educe breakings and transitions Breaking means that tablet crumbles splits up or breaks up otherwise during mechanical dose dispensing process Transition means that tablet is dispensed in a wrong dose pouch Percentually breakings and transitions occur very little but quantitatively plenty and increasingly when automated dose dispensing is becoming more common Breakings and transitions cause plenty extra work because of correcting pouches so their amount should be aimed to reduce In addition the aim is to find out matters to enquire from the manufacturers of medicines that would help concluding whether a product is suitable for automated dose dispensing based on written information Results of the study indicate that to reduce breakings and transitions an optimal tablet product for dose dispensing is rather small or middle sized coated strong and without a breakline and the optimal relative humidity of air in the product room of dose dispensing unit would be around 30 40 95 Matters to enquire from the manufacturers of medicines besides size coating breaking strength and breakline are stability of the product outside of its original package and light heat and moisture sensitiveness of the product Besides breakings and transitions also stability of a moisture sensitive acetylsalicylic acid product Disperin 100 mg was investigated in 25 C 60 RH because air humidity in the product room is not adjustable Duration of the test was fo
50. eeni antistaattinen aine lis tty 15 um paksuiseen polyeteeniin LD 57 materiaali p st spesifikaatioihin kirjattujen arvojen mukaan kosteutta enemm n l pi kuin IB PET materiaali LD 57 materiaalin vesih yryn l p isyarvo on 23 1 23 2 g m 24 tunnin arvo 40 C 90 suhteellinen kosteus IB PET materiaalin vastaava kosteuden l p isyarvo on 4 g m N iden arvojen perusteella IB PET materiaali olisi l kevalmisteiden s ilyvyyden kannalta parempi pakkausmateriaali sill se l p isee v hemm n ilman kosteutta Kummassakin pakkausmateriaalissa musteena k ytet n valkoista OPP Carbon 63 White mustetta Molemmat materiaalit ovat japanilaisen Toshon valmistamia 43 Taulukko 4 Annospussien koostumukset t ll hetkell k yt ss oleva materiaali LD 57 ja uusi materiaali IB PET Sellofaani PT Plain Transparent yksinkertainen l pin kyv Specifications of LD 57 packing paper 2002 Specifications of IB PET packing paper 2009 LD 57 Sellofaani PT 300 20 um 1 0 um Polyeteeni laminoitu 30 um 1 0 um Painettumuste eM 0 5 _ Kokonaispaksuus 52 um 2 5 um IB PET Inorgaaninen polyesterikalvo antistaattinen 12 um 10 Polyeteeni laminoitu 45 um x 10 Painettu muste __________ lum 10 Kokonaispaksuus 58 um 10 4 4 L mp herk n l keaineen tutkiminen Tuotantotiloissa l mp tila on s delt viss mutta annosjakelukoneissa on pussien saumauskohdassa korke
51. ellisessa tarkastuksessa pussit valokuvataan Viivakoodin avulla tarkastuskone tunnistaa pussin ja vertaa sen sis lt palvelimella olevaan tietoon siit mit valmisteita ja kuinka monta pussin sis ll pit isi olla Honkanen 13 7 2010 Tarkastusohjelman virheelliseksi ilmoittamat pussit tarkastetaan manuaalisesti Manuaalisessa tarkastuksessa pussin sis ll t ja kuvat k yd n l pi ja pussit korjataan tarvittaessa Avoapteekkien tekem tarkastusk yt nt vaihtelee Kahden viikon pussinauhat toimitetaan annosjakeluyksik st apteekeille jotka toimittavat pussit edelleen asiakkaille Saikkonen 2003 Pussien mukana toimitetaan l kityskortti josta ilmenee asiakkaan kaikki k yt ss olevat l kkeet ja niiden annostukset L kityskorttiin merkit n kaikki muutokset joten tiedot ovat aina ajan tasalla ja l kityst on sek asiakkaan ett farmaseuttien helppo seurata Apteekit toimittavat erikseen l kkeiden pakkausselosteet Apteekkien teht v n on my s annosjakelupalveluun liittyv n kokonaisl kityksen tarkastuksen tekeminen Koneellinen annosjakelu soveltuu erityisesti potilaille joilla on k yt ss useita eri pitk aikaisesti k ytett vi l kkeit joista suurin osa on tabletteina tai kapseleina Bult 1992 2 1 3 Soveltuvat valmisteet Koneelliseen annosjakeluun soveltuvat vain tabletit kapselit ja tietyt poretabletit Muiden l kemuotojen koneellinen jakelu ei ole mahdollista Heikari 2
52. en v lill merkitsev ero on S9 valmisteella siirtymi oli eniten joulukuussa ja tilastollisesti merkitsev ero siirtymien m r ss onkin hein ja joulukuun p lt 0 01 elo ja joulukuun p lt 0 01 syys ja joulukuun p lt 0 01 sek loka ja joulukuun p lt 0 01 v lill Ilman alhainen kosteustaso n ytt altistavan kyseisen valmisteen siirtymille 54 valmisteella oli siirtymi vain marras ja joulukuussa Merkitsevyystasolla 0 05 tilastollisesti merkitsev eroa ei kuitenkaan l ytynyt Tukeyn testill mink n kuukausien v lill Hein elo syys ja lokakuun ja joulukuun v lill p arvo oli 0 05 Kuvassa 20 on eniten siirtyneiden ja v hiten siirtyneiden valmisteiden PCA analyysi ja kuvassa 21 selitteet analyysille Valmisteiden ominaisuudet on lueteltu taulukossa 2 37 Kuva 20 Eniten ja v hiten siirtyneiden valmisteiden analyysi S eniten siirtyneet valmisteet punainen V v hiten siirtyneet valmisteet musta e tensile strenght jakouurre murtolujuus friabiliteetti e pituus m 2 massa g korkeus m leveys m Kuva 21 Eniten ja v hiten siirtyneiden valmisteiden analyysin selitteet Siirtymien PCA analyysist ei saatu niin selvi tuloksia kuin rikkoutuneiden PCA analyysist T m tarkoittaa ett siirtym t eiv t ole niin selke sti valmisteen ominaisuuksista johtuvia Kasettien ja annosjakelukoneide
53. enee ja siten v henee my s riski menn sekaisin eri valmisteiden v lill tai unohtaa jonkin valmisteen ottaminen T m kasvattaa vanhusten hoitomy ntyvyytt Lis ksi koneellinen annosjakelu voi kasvattaa hoitomy ntyvyytt verrattuna dosetteihin sill dosettien avaaminen voi olla joillekin vanhuksille hankalaa Nunney ja Reynor 2001 Toisaalta Vaasan kotihoidon ja palveluasumisen ty ntekij iden kokemusten mukaan annospussien avaaminen on hankalaa Bj rkholm 2010 Kyselyn mukaan pussit aukeavat herk sti ja tabletit saattavat pudota T m kuitenkin todenn k isesti johtuu v r st pussin avaamistavasta Oikeaan avaamistapaan kouluttamalla pussien avaamista voitaisiin pit helpompana kuin dosettien k ytt Toisaalta pussit koettiin parempana s ilytysmuotona dosettien aukeamisvaaran takia Bj rkholm 2010 Viikil n tutkimuksen 2009 mukaan Pyh j rven kaupungin kotihoidon asiakkaat sen sijaan kokivat annospussien avaamisen helpoksi Saksia k ytettiin usein apuna avaamisessa Palvelutalon hoitohenkil st kuitenkin koki ongelmia pussien avaamisessa kuten Vaasan hoitohenkil st kin Lappeenrannassa koneellisen annosjakelun aloittamisesta tehdyss tutkimuksessa osa palvelutalon ty ntekij ist koki pussit my s liian helposti repe viksi Tuomaala 2004 Koneellisella annosjakelulla pyrit n v hent m n l kekuluja Medicin p kredit och i p se 2001 Saikkonen 2003 Suomen Apteekkariliitto 2006 S st
54. enkin jo 1990 luvun alkupuolelta l htien esim Walker 1992 M r yksi s ilyvyyden tutkimisesta alkuper ispakkauksen ulkopuolella on alettu tehd vuoden 2010 aikana ainakin Tanskassa ja Suomessa Suomessa m r ys ei ole viel astunut voimaan Ruotsissa on tehty erilliset m r ykset annosjakelusta ja siihen soveltuvista valmisteista jo aikaisemmin L kemedelsverket L kemedelsverkets f rfattningssamling L kemedelsverkets f reskrifter om maskinell dosverksamhet 2010 M r yst on p ivitetty ja tarkennettu toukokuussa 2010 M r yksess on muun muassa m ritelty l kevalmisteelta vaadittavat tutkimukset s ilyvyydest alkuper ispakkauksen ulkopuolella ennen kuin se voidaan ottaa annosjakeluun Ruotsissa l kkeen myyntiluvan haltija hakee lupaa Ruotsin l kelaitokselta L kemedelsv rket valmisteelleen ennen sen hyv ksymist annosjakeluun Annosjakelun on tapahduttava niin l hell l kkeen k ytt ettei sen s ilyvyysaika alkuper ispakkauksen ulkopuolella ylity Tanskassa annosjakeluun hyv ksytyille l kevalmisteille on m ritelty s ilyvyysaika nelj n viikon ajan alkuper ispakkauksesta poistamisen j lkeen T m on ollut ongelmana koska nelj n viikon s ilyvyysaika ei ole riitt nyt Legemiddel styrelsen 2010b Pidempi s ilyvyysaika alkuper ispakkauksen ulkopuolella my nnet n vain erillisen lupahakemuksen my t mit monet myyntiluvan haltijat eiv t ole k ytt nee
55. erkiksi tabletin vahvuutta muuttamalla Tietyn mallisten ja kokoisten tablettien soveltuvuudessa my s esiintyy ongelmia koneen toimintaperiaatteen vuoksi N ist ongelmista kerrotaan lis my hemmiss kappaleissa 2 1 4 Kehitys ja lains d nt Suomessa ja muualla maailmassa Suomessa ja my s muualla maailmassa koneellinen annosjakelu on voimakkaasti kasvamassa oleva osa alue l kehuollossa Annosjakelua on alettu kehitt erityisesti vanhusten l kehuoltoa helpottamaan Ensimm inen automaattinen l kejakelulaite Suomessa hankittiin Turun terveydenhuollon sairaala apteekkiin vuonna 1992 Bult 1992 Ruotsissa koneellinen jakelu alkoi jo muutama vuosi aikaisemmin ja Ruotsin kokemuksiin perustuen p tettiin laite hankkia Suomeenkin Kahra ja Marttila Lehto 1991 Pienimuotoisemmin annosjakelua kokeiltiin ensin Apodos kertak ytt dosettien avulla Turussa vuonna 1991 ja kokemukset olivat my nteisi T t ennen annosjakelun vaikutuksia oli tutkittu Apodos dosettien avulla useammassakin apteekissa eri puolilla Suomea Suomen apteekkariliiton projektina vuosina 1988 1989 Mattila 1990 My hemmin 1990 luvun loppupuolella ja 2000 luvun alussa annosjakelupalvelua oli saatavilla apteekeista manuaalisesti tehtyn jakeluna monik ytt tai kertak ytt annostelijoihin Peura 2001 Toiminnan laajentuessa kysynn n kasvun seurauksena apteekkien resurssit alkoivat olla tiukoilla Koneellinen annosjakelu aptee
56. errattuna tavalliseen jakeluun Tarjotinjakelun kautta menevien valmisteiden jakelum r t my s vaihtelevat enemm n kuin kasettijakelussa Tarjotinjakelussa rikkoutumisten aiheuttamien ominaisuuksien etsiminen olisi hyvin hankalaa koska suurin osa rikkoutumisista on v r n kokoisia puolikkaita Eniten rikkoutuneiden ja eniten siirtyneiden valmisteiden kuukausittaisia rikkoutumisten siirtymien m ri verrattiin yksisuuntaisella varianssianalyysill Anova Merkitsevyyden tasoksi asetettiin 0 05 Jatkotestit tehtiin Tukeyn testill 36 Taulukko 2 Eniten S ja v hiten E siirtyneet valmisteet kp kalvop llysteinen d tabl depottabletti E ei jakouurretta O jakouurre toisella puolen M jakouurre molemmin puolin P py re S soikea n S gt c 5 5 525226007 x E E S col j Izle 55 p E h E T a s j ee eS ie gt E gt S gt e a gt T KO E LL a gt kp S1 atenololi 25 tabl 102 2 7 7 1 29 1 0 98 0 on P kp S2 ketiapiini 300 tabl 762 5 8 7 6 19 1 693 1 5 72 M 1101 6 0 5 S3 lisinopriili 5 tabl 108 2 2 7 1 70 5 2 83 0 68 7 0 235 ei P kp 54 losartaani 12 5 tabl 93 3 0 6 1 816 2 81 E 0 on P kp S5 metenamiini 1000 tabl 10
57. essa voidaan tarkistaa edellisell kerralla tehdyt toimenpiteet ja ratkaisut ongelmaan ja k ytt tai soveltaa niit ongelmanratkaisussa Ongelman ratkaisuprosessiin on erilaisia ajatusmalleja Ajatusmallin valinta riippuu ongelmatilanteen laadusta Ajatusmalleista yksi on viisi kertaa miksi Shibata 1998 Siin ty ntekij kysyy ongelman kohdatessaan miksi ja l yt syyn Sen j lkeen h n kysyy aina uudelleen yhteens viisi kertaa miksi ja l yt yh spesifisempi syit Siten ratkaisukin on spesifinen Kyseist ajatusmallia voi hy dynt my s hieman eri tavalla 19 kysym ll miksi niin pitk n ettei osaa en vastata Sproull 2001 Troubleshootingia voidaan toteuttaa my s tekem ll kysymyskaavioita joiden kysymyksiin vastaaminen kyll ei vie ongelman ratkaisijan seuraavaan kysymykseen johon vastaaminen taas seuraavaan ja niin edelleen esim Adams ym 2010 T ten ongelmaan saadaan ratkaisu helposti Troubleshooting kaavion toteuttaminen on aikaa viev mutta se s st aikaa tulevaisuudessa Ratkaisumalleja on monia erilaisia joista voi valita kuhunkin ongelmaan sopivan mallin P asia on ett ongelmanratkaisu on systemaattista Shibata 1998 2 3 2 Troubleshooting koneellisessa annosjakelussa Koneellista annosjakelua ei ole tarkasteltu troubleshootingin kannalta ainakaan julkaistua aineistoa ei kirjallisuushakujen perusteella l ydy Koneellisesta an
58. et L kemedelsverkets f rfattningssamling 2010 9 M r ysten mukaan annosjakelussa tulee noudattaa hyv valmistustapaa Annosjakelun on oltava riitt v n hygieenist alkuper ispakkauksesta poistetut l kkeet on oltava j ljitett viss ja poikkeamat on kirjattava yl s Tabletin voi puolittaa ennen annosjakelua farmaseutin harkinnan mukaan Annosjakeluyksik ll on oltava omavalvontaohjelma jossa on kirjalliset ohjeistukset muun muassa henkil kunnan kouluttamiseen annosjakelukoneiden k ytt n ja riitt v n hygieenisyystason saavuttamiseen Annosjakelun pakkausmateriaalin on suojattava l kevalmisteita niin ettei niiden laatu heikkene k ytt aikana L kemedelrsv rket Svensk l kemedelstandard 2009 2 Pakkausmateriaalin on oltava Ruotsin l kelaitoksen hyv ksym Tanskassa koneellista annosjakelua koskevat s nn kset ovat olleet voimassa vuodesta 2001 HE 94 2010 Lains d nn n mukaan jokaisen apteekin on asiakkaan vaatiessa tuotettava palveluna koneellista annosjakelua Herborg ym 2008 Palvelua tuottaa Tanskassa t ll hetkell muille apteekeille sopimusvalmistuksena 11 apteekkia ja potilaita on vajaa 40 000 HE 94 2010 Tanskan s nn sten mukaan apteekin on haettava lupaa l keviranomaiselta koneelliseen annosjakeluun Koneelliselle annosjakelutoiminnalle ja tiloille on m ritelty viranomaisvaatimukset Annosjakeluun otettavalle l kkeelle on m ritelty laatuvaatimukset ja soveltuvista l k
59. henkil st n kokemusten mukaan annospussit repesiv t helposti Uuden pussimateriaalin kest vyytt voisi tutkia ja harkita sen k ytt nottoa my s k ytett vyyden kannalta Toisaalta pussien liian helppo repe minen voi olla avaamistekniikasta kiinni mihin auttaa kouluttaminen oikeaan avaamistapaan Parhain ratkaisu kosteuden mahdollisesti aiheuttamiin ongelmiin olisi tuotantotilojen ilman kosteustasapainon s telyn mahdollistaminen T m n tutkimuksen seurantajakson perusteella annosjakelun tuotantotilojen ja tarkastustilojen ilman kosteuden s t olisi 70 t rke Korkea tuotantotilojen ilman kosteustaso n ytt altistavan valmisteiden rikkoutumisille ja alhainen kosteustaso siirtymille Optimaalinen ilman kosteustaso olisi t m n tutkimuksen perusteella noin 30 40 RH Tutkimuksen tulosten mukaan saumauslaitteen l mp jolle valmisteet saattavat altistua koneellisen annosjakelun aikana korkeintaan tunnin ajan ei aiheuta muutoksia tutkitun valmisteen karbamatsepiiniss Tutkittu valmiste ei kuitenkaan sis lt nyt l mp herkint karbamatsepiinin muotoa joten muita l mp herkki l keaineita olisi syyt tutkia jatkossa Kosteus saattaa vaikuttaa l mp herkkyyteen joten sen vaikutus kannattaa ottaa huomioon jatkotutkimuksissa l mp herkkyydest L kevalmisteen polymorfinen muoto on hyv olla tiedossa jos l mp herkkyystutkimuksia ei ole tehty Toiset polymorfiset muodot ovat toisia herkempi l
60. inen voidaan luokitella kemialliseen fysikaaliseen ja biologiseen hajoamiseen Kommanaboyina ja Rhodes 1999 Annosjakelun kannalta oleellisia ovat kemiallinen ja fysikaalinen hajoaminen Kemiallinen hajoaminen voi johtua esimerkiksi l kkeen altistumisesta valolle Fysikaalinen hajoaminen voi aiheuttaa esimerkiksi murtolujuuden heikkenemisen kautta ongelmia annosjakeluprosessissa vaikka valmisteen k ytett vyys ei huononisi Valmisteen kemiallinen ep stabiilius voi johtaa vaikuttavan aineen hajoamisen my t valmisteen tehon laskuun Muita ep stabiiliuden seurauksia voivat olla haitallisten hajoamistuotteiden aiheuttamat haittavaikutukset l kkeen k ytt j lle ja l kevalmisteeseen aiheutuvat n kyv t muutokset jotka johtavat hoitomy ntyvyyden huonontumiseen Lintner 1985 Kommanaboyina ja Rhodes 1999 Ep stabiilius voi johtua vaikuttavan aineen tai apuaineiden kemiallisesta hajoamisesta esimerkiksi hydrolyysill hapettumisella polymerisaatiolla tai valokemiallisella reaktiolla N iden lis ksi my s fysikaaliset muutokset tabletin kovuudessa friabiliteetiss hajoamisessa tai liukenemisnopeudessa voivat vaikuttaa valmisteen hy tyosuuteen ja siten tehoon L kevalmisteiden s ilyvyydest annosjakeluprosessin aikana ei l ydy kirjallisuutta Valmisteiden s ilyvyytt alkuper ispakkauksen ulkopuolella on tutkittu hyvin v h n 23 Viel v hemm n on tutkittu l kevalmisteiden s ilyvyytt doseteissa muutama ni
61. ista eri ymp rist tekij iden vaikutuksesta ICH Guideline O1A R2 2003 Tutkimusten perusteella l kevalmisteelle m ritet n sopivat s ilytysolosuhteet ja kestoaika kuten hyvien tuotantotapojen GMP m r ykset vaativat FDA CFR 21 211 137 Tutkimusten tulee sis lt testit joilla saadaan selville mahdolliset l kevalmisteen laatuun tehoon ja turvallisuuteen vaikuttavat muutokset s ilytyksen aikana S ilyvyyteen voivat vaikuttaa ymp rist n olosuhteet kuten l mp tila valo ilman kosteus ja erilaiset ilman kaasut happi hiilidioksidi muut kaasut Lintner 1985 ICH Guideline QIA R2 2003 Glass ym 2009b Olosuhteiden vaikutus tulee ottaa huomioon s ilyvyystutkimuksia suunniteltaessa ja tehdess S ilyvyys pit olla taattu valmisteen markkina alueilla eli markkina alueiden keskil mp tilat ja ilman keskim r iset kosteustasot on otettava huomioon S ilyvyystutkimukset tehd n 24 alkuper ispakkauksessa jolloin pakkaus suojaa l kevalmistetta valolta kosteudelta ja ilman kaasuilta Siten n m tutkimukset eiv t takaa valmisteen stabiiliutta kun se poistetaan pakkauksesta ja siirret n dosettiin tai koneelliseen annosjakeluun Valmistajan vastuu s ilyvyydest siis loppuu siihen kun valmiste poistetaan alkuper ispakkauksestaan P osin tabletit kuitenkin todenn k isesti soveltuvat lyhytaikaiseen s ilytykseen doseteissa Walker 1992 Church ja Smith 2006 T ten voidaan olettaa suurimman osa
62. isteen normaalista poikkeavat rikkoutumism r t j d huomaamatta S nn llisen seuraamisen my t normaalista poikkeavat tai suuret rikkoutumisten tai siirtymien m r t huomataan nopeasti ja voidaan ryhty heti toimenpiteisiin ongelman ratkaisemiseksi T ll in s styy paljon ty aikaa Jokainen ongelman ratkaisu on syyt kirjata yl s Voidaan mietti esimerkiksi onko kyseisell valmisteella tai vastaavalla valmisteella ollut vastaavia ongelmia aikaisemmin Prescott ja Garcia 2001 Jos on voidaan ratkaisua etsi ratkaisulistasta johon on listattu aikaisemmat ongelmanratkaisut Mik li ongelma on valmisteelle uusi voidaan mietti l hiaikojen muutoksia ymp rist n olosuhteissa laitteistossa tai laitteiston hoitajissa Koneellisen annosjakelun troubleshootingia voidaan hy dynt my s koneellisen annosjakelun toteutuksessa Tanskassa tehtiin vuosina 2003 2004 haastattelututkimus jossa kartoitettiin koneelliseen annosjakeluun osallistuvien osapuolien hoitajien l k reiden ja farmasistien mielipiteit teknologian k ytt notosta Herbgrg ym 2008 Haastattelun my t selvitettiin ehdotuksia ratkaista annosjakeluun liittyvi ongelmia sen kanssa jokap iv isesti ty skentelevilt henkil ilt jotka tuntevat ongelmat parhaiten Vastausten mukaan esimerkiksi l kityskortin tulisi pit sis ll n my s koneellisen annosjakelun ulkopuoliset l kkeet ja sairaaloille pit isi olla selke t ohjeet
63. it kuitenkin l ytyy esim Church ja Smith 2006 Chan ym 2007 Glass ym 2009b Donyai 2010 S ilyvyys doseteissa antaa suuntaa my s s ilyvyyteen annosjakelussa Dosetit eiv t ole ilmatiiviit Walker 1992 Annospussit ovat suljettuja pusseja joiden materiaali l p isee happea ja muita kaasuja jonkin verran materiaalista riippuen katso kohta 4 4 Annospussit suojaavat todenn k isesti ilman kaasuilta jonkin verran paremmin kuin useimmat dosetit Ne ovat t ysin suljettuja toisin kuin dosetit joissa on yleens ilmarakoja L kevalmisteiden uudelleenpakkaus ei ole suotavaa Lintner 1985 Mik li uudelleenpakkaaminen on v ltt m t nt tuotteen valmistajaa pit isi konsultoida s ilyvyysongelmista Churchin ja Smithin 2006 tutkimuksessa on kysytty 392 valmisteen s ilyvyystietoja alkuper ispakkauksen ulkopuolella suoraan valmistajilta Samankaltainen kyselytutkimus tehtiin my s jo 1990 luvun alussa 53 valmistajalle Walker 1992 Suurin osa valmistajista painotti vastauksissaan etteiv t suosittele s ilytyst alkuperdispakkauksen ulkopuolella koska s ilyvyytt ei voida taata Valmistajat eiv t siis ole p s nt isesti tehneet s ilyvyystutkimuksia valmisteilleen alkuper ispakkauksen ulkopuolella Valmistajat tekev t valmisteilleen yleens vain viranomaisvaatimusten mukaiset s ilyvyystutkimukset ICH Guideline O1A R2 2003 Stabiiliustutkimukset tehd n jotta saadaan tietoa l kevalmisteen laadun vaihtelu
64. jetun purkin ja pussi 1 n v lill merkitsev ero oli viimeisess mittauspisteess Tablettien korkeusmittausten perusteella pussi 2 suojaa paremmin kuin pussi 1 ja kasettiin p see kosteutta yht hyvin kuin avoimeen purkkiin Halkaisija 8 3 8 25 suljettu 8 2 avoin E 8 15 pussil 81 pussi2 kasetti 8 05 8 O piste 1 piste 2 piste 3 piste 4 piste Kuva 26 Disperin 100 mg tablettien n 10 halkaisijan mittaustulokset s ilyvyystutkimuksessa Murtolujuus 70 60 suljettu 50 avoin 40 5511 30 pussi2 20 kasetti 10 0 U O piste 1 piste 2 piste 3 piste 4 piste Kuva 27 Disperin 100 mg tablettien n 10 murtolujuuden mittaustulokset s ilyvyystutkimuksessa Tabletin halkaisijan ja murtolujuuden mittaustulokset Kuvat 26 ja 27 s ilyvyystutkimuksessa eri s ilytysmuodoissa olivat tilastollisesti merkitsevi jokaisessa pisteess kaikissa pisteiss kummankin muuttujan p arvot olivat l hes nolla Tukeyn testin mukaan halkaisijan mittaustuloksissa kaikki muut s ilytysmuodot erosivat toisistaan tilastollisesti merkitt v sti paitsi avoin purkki ja kasetti Pussi 1 ja kasetti erosivat tilastollisesti merkitt v sti toisistaan vain kahdessa j lkimm isess 63 mittauspisteess Suljetun purkin ja pussi 2 n v lill eroa ei ollut ensimm isess mittauspisteess mutta my hemmin kyll N iden tulosten perusteella kasetti p st
65. kastuskone saa tiedon siit mik pussi on kyseess ja hakee palvelimelta tiedon mit valmisteita ja kuinka monta pussissa pit isi olla GlobalFactories 2010 Kustakin l kevalmisteesta on otettu kuva tarkastuskoneen kameralla koneen tietokantaan Kone vertaa kunkin pussissa olevan valmisteen kuvaa tietokannan kuviin ja tietoihin siit mit valmisteita pussissa pit isi olla Kone laskee my s tablettien kapseleiden m r n ja vertaa m r annosjakelukoneen l hett m n tietoon Jos tiedot vastaavat toisiaan pussi hyv ksyt n Ennen tarkastuskoneen kameraa pussinauha kulkee t ristimen ja separaattorin ohi Kuva 4b N iden on tarkoitus saada tabletit ja kapselit erilleen toisistaan ja tabletit vaakatasoon Kone ottaa sek mustavalkoisen ett v rillisen kuvan Kuva 4c Mustavalkoista kuvaa kone k ytt itse sill ohjelma pystyy tulkitsemaan kuvaa vain riviivojen perusteella V rikuva otetaan tarkastusohjelman k ytt j lle Tarkastuskoneen hylk m t pussit tarkastetaan manuaalisesti v rikuvaa apuna k ytt en Useimmiten hylk ys johtuu v r st syyst Honkanen 13 7 2010 Kone ei pysty tulkitsemaan riitt v n hyvin toistensa p ll olevia tabletteja kapseleita v rin p in olevia valmisteita esimerkiksi kyljell n makaavia tai liian l hekk in olevia valmisteita riviivoja ei erota kunnolla Kone hylk 5 8 prosenttia pusseista ja n ist 0 20 0 25 prosenttia on todelli
66. keist yll pidet n listaa Laegemiddel styrelsen 20104 Suomessa ei ole t ll hetkell erillisi annosjakelua koskevia m r yksi tai s nn ksi vaan annosjakelun tulee virallisesti olla apteekkien v list sopimusvalmistusta L kelaitoksen m r ys 4 2006 HE 94 2010 L ketehtaat voivat teett osan l kkeen valmistuksesta tai analysoinnista toisessa l ketehtaassa L kelaki 2 luku 10 mutta 10 apteekki tai sairaala apteekki ei ole voinut teett sopimusvalmistusta l ketehtaalla HE 94 2010 Hallitus on tehnyt esityksen HE 94 2010 l kelain muuttamisesta jonka yhten kohtana on annosjakeluun liittyv lains d nt Lakimuutoksen my t annosjakeluun liittyv lains d nt selvennet n Lakimuutoksen j lkeen koneellinen annosjakelu edellytt isi L kealan turvallisuus ja kehitt miskeskuksen lupaa Lis ksi L kealan turvallisuus ja kehitt miskeskus Fimea voisi my nt luvan k ytt niin sanottuja suuria pakkauskokoja annosjakelussa kun t ll hetkell k yt ss on vain myyntiluvalliset pakkauskoot T m v hent isi turhaa pakkausj tett ja ty t annosjakelussa Jos lakimuutos toteutuu se astunee voimaan vuoden 2011 alussa T m n lis ksi Fimea on julkaissut m r ysluonnoksen 4 2010 L kevalmisteen myyntiluvan ja rekister innin hakemista ja yll pit mist koskevan m r yksen 1 2009 muuttaminen M r ysluonnoksen mukaan valmisteen myyntilu
67. kelussa 19 2 4 Valmisteiden s ilyvyys koneellisessa annosjakelussa 22 PES Viii PP PER 26 24023 p Ae Rit 27 243 Lammonmvalkul scs iue senate ee Hp M qiia tiat iiis 29 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET ESSO ease saana 30 AINEET JA MENETELMATLA b uc M 32 4 1 Tutkittavien valmisteiden valimnta eere eta tr ea ete enitn 32 4 2 Tablettien ominaisuuksien vertailu eene 37 43 SRVUS VSDUEEIBIUS os ee ro baled site T n ARR REN DENN au RR SNC TREND 39 4 4 L mp herkin l keaineen 43 TULOKSET JA TULOSTEN 4 424 0 6001221 44 5 1 Annospussien korjausraportit ja tablettien ominaisuudet 44 5 1 1 Eniten ja v hiten rikkoutuneet tabletit 44 5 1 2 Eniten ja v hiten siirtyneet tabletit 52 2 1 3 TarjotinjaKe U u daa Eee dri ud beste sak isisa 58 3 2 SAIIYVSYStU KIDMUSu n u S S PE REPRE MERE hd Leave E ped te Srt kaytas S2 MattaustalokSeL que ep e d es 5 22 spektrometrimittaukset 5 3 L mp herkin l keaineen tutkiminen
68. kertynyt paljon l kep ly p llyst m tt mist tableteista 17 2 3 Tuotanto ongelmien paikantamis ja ratkaisumenetelm t Troubleshooting 2 3 1 Yleist Troubleshooting k sitt ongelman paikantamisen ja ratkaisun l yt misen siihen Sit k ytet n laitteiden tai prosessien ongelmien ratkaisussa Troubleshooting on yleinen ongelmanratkaisumenetelm useilla eri aloilla ja sit voidaan soveltaa oikeastaan mille alalle tahansa Erityisen paljon sit on k ytetty tietotekniikassa ja erilaisten teknisten laitteiden toimintaan liittyvien ongelmien ratkaisussa esim Castellani ym 2009 Liu 2009 Kortagere ja Ekins 2010 mutta my s esimerkiksi viem rist n leip tuotantolinjan ongelmissa Tsarouhas 2008 Adams ym 2010 Farmasian alalla troubleshootingia on k ytetty esimerkiksi l kekehityksess potentiaalisten l keaineiden lead molekyylien seulonnan tietokonepohjaisten menetelmien ongelmanratkaisussa ja erilaisten farmakologisten menetelmien heikkouksien tunnistamisessa ja korjaamisessa Curtis 2010 Kortagere ja Ekins 2010 L kevalmistuksen alueella troubleshooting menetelmi on kehitetty muun muassa jauheiden tasaiseen sekoittamiseen tablettien valmistuksessa tarvittavaan v lineist n sek leijukerrosrakeistukseen liittyvien ongelmien ratkaisuun Niro Pharma Systems 1998 Pedersen 1999 Prescott ja Garcia 2001 Troubleshooting on kuitenkin suhteellisen v h n k
69. kkien sopimusvalmistuksena k ynnistyi ensimm ist kertaa Suomessa helmikuussa 2002 Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik ss Tuomaala 2004 Siit l htien koneellinen annosjakelu on ollut jokaisen apteekin palveluna mahdollinen ja siten jokaisen suomalaisen ulottuvilla Ruotsissa annosjakelua k ytet n nyky n jo hyvin laajalti T ll hetkell annosjakelupotilaita on Ruotsissa yli 160 000 ja koneellista annosjakelua hoitaa 12 annosjakeluyksikk HE 94 2010 Koneellinen annosjakelu on k yt ss my s monissa muissa Euroopan maissa kuten Tanskassa Norjassa Iso Britanniassa Saksassa ja Hollannissa Bult 1992 Saikkonen 2003 Herborg ym 2008 HE 94 2010 Ruotsissa koneelliselle annosjakelulle on asetettu omat m r ykset L kemedelsverket L kemedelsverkets f rfattningssamling 2010 9 Viimeisin p ivitys m r ykseen on astunut voimaan toukokuun alusta 2010 Ruotsissa l kevalmisteelle on haettava lupaa annosjakelulle Ruotsin l kelaitokselta L kemedelsverket ennen sen k ytt nottoa koneellisessa annosjakelussa M r yksen mukaan annosjakeluun my nnett v n luvan edellytyksen ovat l kevalmisteen s ilyvyystutkimukset alkuper ispakkauksen ulkopuolella S ilyvyystutkimuksen tulokset vaaditaan yhden kolmen ja kuuden kuukauden ajalta HE 94 2010 Ennen annosjakelun aloittamista farmaseutin on m r yksen mukaan teht v asiakkaan l kityksen kokonaisarviointi L kemedelsverk
70. kopuolelle ovat p llyst m tt mi P llyste siis vahvistaa tabletteja ja suojaa valmistetta rikkoutumiselta koneellisessa annosjakelussa Jakouurre on rikkoutuneissa tableteissa yleisempi kuin rikkoutumattomissa Annosjakeluun kannattaa siis valita jakouurteettomia tabletteja aina kun mahdollista Valikoimassa on kuitenkin pidett v my s jakouurteellisia valmisteita koska jakouurteettomia tabletteja ei voi puolittaa Optimaalinen valmiste annosjakeluun on kuvassa 14 mahdollisimman kaukana eniten rikkoutuneista oleva valmiste T llainen on esimerkiksi V3 joka on pieni vahva p llystetty ja jakouurteeton tabletti ks Taulukko 1 Toisaalta my s VEI tabletti on kaukana rikkoutuneista Se on V3 tablettia isompi mutta my s se on p llystetty jakouurteeton ja sill on suuri murtolujuus ks Taulukko 1 Kuvassa 16 on kuvat n ist valmisteista Hyvi ominaisuuksia annosjakelussa jaeltavalle tabletille rikkoutumisten ehk isemiseksi on siis p llysteellisyys jakouurteettomuus ja lujuus Pienill lujilla tableteilla my s vetomurtolujuus on suuri R10 tabletilla oli huomattavan paljon rikkoutumisia ja on esimerkki huonosti koneelliseen annosjakeluun soveltuvasta valmisteesta Huonoon soveltuvuuteen 52 vaikuttaa todenn k isesti tabletin molemminpuolinen jakouurre joka rikkoo tabletin herk sti Kuva 16 Kuva 16 Herk sti rikkoutuva valmiste R10 a ja rikkoutumisten kannalta optimaaliset valmisteet VE
71. kuin uudempiin malleihin 400 kpl Xana 4001U2 Operating manual 2007 Kummassakin mallissa kasetteja on laitteessa viidell eri tasolla joten tabletin tai kapselin putoamiskorkeus kasetista laitteen alaosassa olevaan pakkausyksikk n vaihtelee Kasetteja on koneissa erilaisia ja niihin on asetettu erilaiset roottorit l kevalmisteen muodon ja koon mukaan Roottorin on oltava kullekin valmisteelle sopiva vapauttamaan yksi tabletti kapseli kerrallaan Xana 4001U2 mallissa kasetit on varastoitu nelj n ulosliukuvaan kabinettiin Kuva 2 molemmin puolin Xana 4001U2 Operating manual 2007 Vanhemmassa mallissa Main Topra 2441CE kabinetteja on kolme 2 TA gt X Kuva 2 Annosjakelukone Xana 4001U2 toiminnassa vasen kuva ja kabinetti avattuna oikea kuva Kasetteja on kabinetissa molemmin puolin 12 Asiakkaan l kitystiedot siirret n s hk isesti annosjakelukoneelle Tietojen perusteella kone jakaa l kevalmisteet pusseihin Kone sy tt annospussinauhaa pakkausyksikk n ja saumauslaite saumaa pussit kiinni l kkeiden jakelun j lkeen Pussien vaakasaumat rei itet n saumauksen j lkeen jotta pussit on helppo irrottaa toisistaan Kone tulostaa pusseihin viivakoodin potilaan tiedot l kkeiden tiedot ottoajankohdan ja apteekin nimen ennen pussien t ytt Viivakoodia tarvitaan pussien sis ll n oikeellisuuden tarkistamisessa tarkastuskoneen avulla Manuaaliannostelu on my s mahdollis
72. lla varianssianalyysill Massan mittaustulokset Kuva 24 eri s ilytysmuodoissa olivat tilastollisesti merkitsev sti toisistaan eroavia jokaisessa mittauspisteess 1 piste p lt 0 01 2 piste p lt 0 001 3 piste p lt 0 001 4 piste p lt 0 05 Tukeyn testill selvitettiin mink s ilytysmuotojen v lill erot olivat Tilastollisesti merkitsevi eroja massan mittauksissa oli suljetun purkin ja pussi 1 n v lill suljetun purkin ja kasetin v lill ja pussi 2 n ja kasetin v lill Mittauspisteess 3 eroja n kyi my s avoimen purkin ja pussi 1 n v lill sek pussi 1 n ja pussi 2 n v lill N iden tulosten perusteella kasetti suojaa kosteudelta huonoiten ja pussi 2 suojaa paremmin kuin pussi 1 Korkeus 2 35 2 3 suljettu 2 25 avoin pussi1 2 2 215 pussi2 kasetti 2 1 2 05 O piste 1 piste 2 piste 3 piste 4 piste Kuva 25 Disperin 100 mg tablettien n 10 korkeuden mittaustulokset s ilyvyystutkimuksessa Tabletin korkeuden mittaustulokset Kuva 25 s ilyvyystutkimuksessa s ilytysmuodoissa olivat tilastollisesti merkitsev sti toisistaan eroavia jokaisessa 62 mittauspisteess 1 piste p 0 01 2 piste p 0 001 3 piste p 0 05 4 piste p 0 01 Tukeyn testill eroja l ytyi suljetun ja avoimen purkin v lill suljetun purkin ja kasetin v lill avoimen purkin ja pussi 2 n v lill ja pussi 2 n ja kasetin v lill Sul
73. lman suhteellinen kosteus oli keskim rin noin 60 ja loka joulukuussa 2009 noin 30 katso Taulukko 3 Joulukuussa ilman kosteuspitoisuus oli tutkimusjakson alhaisin ja hein kuussa korkein Tuotantotilan ilman suhteellinen kosteus vaikuttanee tablettien rikkoutumisiin Eniten rikkoutumisia on ollut hein kuussa jolloin ilman kosteustaso on korkeimmillaan Vuoden 2009 loppupuolen rikkoutumisten perusteella v hiten rikkoutumisia tapahtuu loka ja marraskuussa Optimaalisin kosteustaso rikkoutumisten v hent miseksi olisi n in ollen noin 30 40 prosentin suhteellinen ilman kosteus Hein kuussa ei ole rikkoutumisia koneilla 8 ja 9 koska kone 8 otettiin k ytt n 5 8 2009 ja kone 9 24 8 2009 Yksisuuntaisen varianssianalyysin Anova perusteella annosjakelukoneiden p 0 323 tai kuukausien p 0 817 v lill ei ollut tilastollisesti merkitsevi eroja rikkoutumisten m r ss Koneiden v listen erojen tilastollisessa analyysiss j tettiin koneet 8 ja 9 kokonaan pois koska niiden hein kuun rikkoutumisten m r O rikkoutumista v rent isiv t tulosta Kuukausien v listen erojen tilastollisessa vertailussa otettiin kaikki koneet mukaan sill jaeltava l kevalmisteiden m r on ennen koneiden 8 ja 9 k ytt nottoa ollut jaettuna muille koneille Aineet ja menetelm t osiossa esiteltiin eniten ja v hiten rikkoutuneiden valmisteiden valinta tutkittavaksi valmisteiksi Eri valmisteiden v lill oli suuriakin eroja
74. ltistu kasettien aiheuttamalle mekaaniselle rasitukselle Rikkoutumisia kuitenkin tapahtuu my s tarjotinjakelussa Suurin osa rikkoutumisiksi luokitelluista korjauksista johtuu puolittamisen ep onnistumisesta T ll in toinen puolikas on liian pieni ja toinen puolikas liian suuri ja ne kirjataan korjausraportteihin rikkoutumisina Todellisia tablettien rikkoutumisia on v hemm n Tutkimuksessa ei eroteltu n it puolikkaiden v ri kokoja rikkoutumisista Hein kuun suuri rikkoutumisten m r tarjotinjakelussa voisi johtua esimerkiksi kes ty ntekij iden kokemattomuudesta jolloin tarkka puolittaminen on ep onnistunut useammin Hein ja elokuun 2009 aikana annosjakeluyksik ss oli kiireist mik saattaa my s vaikuttaa hein kuun suureen rikkoutumisten m r n Hein kuun suuri ilman kosteustaso tuskin vaikuttaa 60 tarjotinjakelussa oleviin valmisteisiin sill ne ovat pois alkuper ispakkauksestaan vain v h n aikaa ennen jakelua Toisaalta jos alkuper ispakkaus ei suojaa valmistetta kosteudelta kunnolla kosteudella voi olla vaikutusta murtolujuuden heikkenemiseen ja siten rikkoutumisten m r n Siirtymi tapahtuu tarjotinjakelussa kuukausittain keskim rin enemm n kuin rikkoutumisia Keskiarvoilla siirtym t n 45 5 rikkoutuneet n 36 7 ei kuitenkaan ole tilastollisesti merkitsev eroa t testi p arvo 0 43 Siirtymien m r ss ei ole tilastollisesti merkitsev kuukausittaista eroa Anova
75. misteen koko jakouurre molemmin puolin vai vain 71 toisella puolen sek se onko tabletti p llystetty Lis ksi valmistajalta olisi hyv saada selvitykset l kevalmisteen s ilyvyydest alkuper ispakkauksen ulkopuolella miss olosuhteissa l kevalmistetta tulisi alkuper ispakkauksen ulkopuolella s ilytt sek valmisteen kosteus valo ja l mp herkkyydest L mp herkkyydest tehtyihin tutkimustietoihin olisi liitett v tiedot tutkimusten aikaisista tilojen kosteustasoista L keaineen valmisteessa k ytetty polymorfinen muoto olisi t rke tieto etenkin jos tutkimuksia l mp herkkyydest ei ole tehty Annosjakelua edist vien tablettiominaisuuksien lis ksi t m tutkimus antoi lis tietoa jatkotutkimuksia vaativista aiheista Valmisteiden s ilyvyytt tulee tutkia alkuper ispakkauksen ulkopuolella Lyhytaikaisten alkuper ispakkauksen ulkopuolisten s ilyvyystutkimusten per n on kuulutettu jo 1990 luvun alkupuolelta l htien esim Walker 1992 T h n ovat viranomaisetkin nyt puuttuneet ja ensi vuoden alusta Suomessa vaaditaan l kevalmisteiden annosjakelupakkauksille s ilyvyystutkimukset alkuper ispakkauksen ulkopuolella L kealan turvallisuus ja kehitt miskeskus Fimean m r ysluonnos 4 2010 Lis ksi vaaditaan tutkimukset valoherkkyydest T m luonnos m r yksen muutoksesta tulee todelliseen tarpeeseen ja on suuri harppaus annosjakelulle Ilmeisesti s ilyvyys ja valoherkky
76. mm lle Kosteus ja l mp herkkyyden lis ksi voisi olla syyt tutkia l kevalmisteiden valoherkkyytt annospusseissa mit ei t ss tutkimuksessa tehty Monien l kevalmisteiden alkuper ispakkaukset ovat tabletteja valolta suojaavia Sek vanha ett uusi pussimateriaali on l pin kyv Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik n asiakkailla on kuitenkin annospusseille suojakotelo joka suojaa pusseja valolta Pussit altistuvat valolle l hinn tarkistusta odottaessa ja tarkistuksen aikana Mik li asiakkaat s ilytt v t annospusseja oikein pahvisessa kotelossa todenn k isyys valolle herkistymiselle on pieni T m n vuoksi valoherkkyytt ei t ss tutkimuksessa otettu huomioon Asiakkaille olisi kuitenkin syyt painottaa valolta suojaamisen t rkeytt Valoherkkyystutkimukset tulevat vuoden 2011 alusta voimaan tulevan m r yksen my t pakollisiksi annosjakelupakkauksille Suomessa L kealan turvallisuus ja kehitt miskeskus Fimean m r ysluonnos 4 2010 Tutkimuksen tavoitteena oli l yt koneellisen annosjakelun kannalta tablettien kriittiset farmaseuttiset ja mekaaniset ominaisuudet Samalla oli tarkoitus selvitt l kkeiden valmistajilta kysytt viss olevat seikat joiden perusteella valmisteen soveltuvuutta annosjakeluun voitaisiin arvioida teoreettisesti T rkeit tablettivalmisteen koneelliseen annosjakeluun vaikuttavia valmisteominaisuuksia ovat murtolujuus erilaisissa ilman kosteuksissa val
77. n 47 mkone1 1 mkone2 mKone2 3 mKone3 mkone4 mKone4 mkone5 mKone5 B mKone6 m kone7 E 7 m kone8 a Kone8 m kone9 Kone9 1 m 2 m 3 E 1 2 3 Kone 4 E 4 mKone 5 B Kone5 Kone 6 mKone6 m Kone 7 E 7 Kone 8 m Kone8 9 2 m 9 1 m 2 E 3 E 4 mKone5 E m 7 1 2 mKone3 mKone4 mKone5 mKone6 m Kone 7 mKone8 m Kone8 lt m Kone9 Kone9 mKone1 1 2 mKone2 mKone3 3 Kone 4 mKone4 mKone5 mKone5 mKone6 m Kone 6 m 7 m 7 m Kone8 P E Kone8 8 9 2 N Kone9 R9 mKone1 1 10 2 30 mKone2 8 mKone3 mKone3 6 mKone4 20 mKone4 4 mKone5 10 mKone5 2 E E Kone6 0 mKone7 0 mKone7 x mKone8 8 SF NHL gt S 9 Kone 9 lt gt lt lt Kuva 13 Eniten rikkoutuneiden valmisteiden rikkoutumiset kuukausittain koneittain 48 Rikkoutumisissa n kyy suuriakin eroja koneiden v lill Osittain t m selittyy sill ett valmisteet eiv t v ltt m tt ole jokaisen koneen jakeluvalikoima
78. n faasimuutosten tai liuottimen vaikutuksesta Faasimuutoksia voi aiheuttaa esimerkiksi l mp tai mekaaninen rasitus Polymorfisia muutoksia voi aiheuttaa esimerkiksi l keaineen kiteiden hiert misen aiheuttama mekaaninen rasitus Karjalainen ym 2005 Annosjakelukoneissa mekaaninen rasitus on niin pient ettei se todenn k isesti aiheuta polymorfisia 30 muutoksia Lis ksi formulaatio suojaa l keainetta mekaaniselta rasitukselta L mp koneessa suurimmillaan annospussien saumauslaitteen kohdalla mik on ainoa potentiaalinen kohta faasimuutoksille altistumiselle koneellisen annosjakeluprosessin aikana Mik li faasimuutos tapahtuu se voi aiheuttaa farmaseuttisen tehon menetyksen lis ksi my s muutoksia aineen veden absorptioon Karjalainen ym 2005 T ll in faasimuutoksella on vaikutusta my s valmisteen kosteusherkkyyteen L mp tila ja kosteuden sorptio ovat toisiinsa yhteydess Daltonin ja Hancockin 1997 tutkimuksessa todettiin ett alhaisempi l mp tila voi lis t formulaation veden sorptiota verrattuna korkeampiin l mp tiloihin etenkin kosteusherkiss formulaatioissa Tutkimuksessa alhaisessa l mp tilassa tehdyt mittaukset oli tehty 5 C ssa ja korkeammassa l mp tilassa tehdyt mittaukset 30 C ssa ja 50 C ssa 75 suhteellinen kosteus Siten l mp tilalla on t rke merkitys formulaation s ilytyksen aikana se ei saa olla liian alhainenkaan kosteusherkill valmisteilla 3 TUTKIMUKSEN TAVOI
79. n ominaisuudet vaikuttavat my s siirtymiin Suurin osa m r llisesti eniten siirtyneist valmisteista S5 S6 ja RS7 58 on PCA analyysiss Kuva 20 oikealla keskiviivan alapuolella N m kaikki valmisteet ovat p llystettyj lujia ja suuria tabletteja Kuva 22 Prosentuaalisesti paljon siirtynyt S2 on kuvaajassa my s oikealla mutta ylemm ksi sit vet suuri vetomurtolujuus ja molemminpuolinen jakouurre N iden perusteella suurelle m r lle siirtymi altistaa tabletin suuri koko suuri murtolujuus ja p llyste Tabletin soikea muoto voi olla yksi altistava tekij Suuri koko ja soikea muoto voi olla ongelma kasetin roottorissa ja kasetti ehk vapauttaa tabletin liian hitaasti T ll in tabletti ei ehdi pussiin johon sen olisi tarkoitus menn Optimaalinen tablettivalmiste siirtymisten kannalta olisi siis kooltaan pieni tai keskisuuri P llyste ei n yt olevan selke ongelma jos tabletti ei ole suuri Kuvassa 22 on kuvat eniten siirtyneist valmisteista Kuva 22 Huonosti koneelliseen annosjakeluun siirtymien kannalta soveltuvia valmisteita a S5 b S6 c RS7 d S2 5 1 3 Tarjotinjakelu Kuvassa 23 on esitetty rikkoutumisten ja siirtymien m r t kuukausittain ja koneittain tarjotinjakelussa Numeeriset arvot on taulukoitu liitteess 3 59 Rikkoutuneet tarjotinjakelu Siirtyneet tarjotinjakelu Wkonel 80 mkonel Wkone2 70 Wkone2 B kone3 60 mkone3 40 50 mko
80. n tableteista soveltuvan my s annosjakeluun Annosjakelupussit pit s ilytt sopivissa olosuhteissa kuivassa suojassa auringonvalolta ja sopivassa l mp tilassa Dosettijakeluun ei sovellu kosteusherk t valmisteet Walker 1992 Church ja Smith 2006 Chan ym 2007 N ihin kuuluvat esimerkiksi poretabletit suussa liukenevat tabletit ja bukkaaliset tabletit Kosteus vaikuttaa niiden formulaatioon hajottavasti Kosteus voi aiheuttaa my s muutoksia kosteudelle herk ss l keaineessa ja vaikuttaa sen tehoon Kosteudelle herkkien formulaatioiden ja l keaineiden soveltuvuutta annosjakeluun pit tutkia nykyist enemm n Kosteuden vaikutus l kevalmisteisiin vaihtelee k ytetyst dosettimallista riippuen Donyai 2010 Samaa l keainetta sis lt vien eri valmistajien tablettien stabiilius voi vaihdella my s samassa dosetissa s ilytett ess Chan ym 2007 On t rke tutkia annosjakelussa k ytettyjen l kevalmisteiden s ilyvyytt nimenomaan annosjakelun s ilytysolosuhteissa Muiden s ilytysolosuhteiden tai eri valmistajien geneeristen valmisteiden stabiiliustutkimusten tuloksia ei voida suoraan soveltaa annosjakeluun Kosteus voi aiheuttaa muutoksia my s l kevalmisteen ulkon ss Muutos tabletin ulkon ss voi olla haitallista vaikka muutoksella ei olisi vaikutusta valmisteen tehoon Lintner 1985 Chan ym 2007 Glass ym 2009a Esimerkiksi kosteuden tai valolle altistumisen aiheuttamat tummat pilkut t
81. ne4 mkone4 30 mkone5 mkone5 m kone6 mkone6 at E B mkone7 E I N N N W mkone7 m kone8 8 8 0 0 kone9 NN m kone9 hein kuu elokuu syyskuu lokakuu marraskuu joulukuu hein kuu elokuu syyskuu lokakuu marraskuu joulukuu Kuva 23 Tarjotinjakelun rikkoutuneiden vasemmalla ja siirtyneiden oikealla valmisteiden m r t kuukausittain ja koneittain Yksisuuntaisen varianssianalyysin Anova perusteella koneiden v lille ei saada tilastollisesti merkitsevi eroja rikkoutumisten m r ss p 0 969 Analyysist j tettiin pois koneet 8 ja 9 jotka otettiin k ytt n elokuun 2009 aikana Eniten rikkoutumisia n ytt tapahtuneen hein kuussa ja v hiten marraskuussa Yksisuuntaisen varianssianalyysin Anova mukaan tablettien rikkoutumisten m r t eri kuukausina eroavat toisistaan tilastollisesti merkitsev sti p lt 0 01 Tukeyn testin perusteella kuukausittaisten rikkoutumisten m rien v liset erot ovat hein ja lokakuun p lt 0 01 hein ja marraskuun p lt 0 01 ja hein ja joulukuun p lt 0 05 v lill Hein kuussa rikkoutumisia on siis tapahtunut merkitt v sti enemm n kuin vuoden viimeisin kuukausina Tarjotin sijaitsee annosjakelukoneessa alhaalla joten sit kautta jaelluilla tableteilla on lyhyt matka annospussiin Tarjottimen kautta jaellut l kevalmisteet eiv t a
82. nne ei kuitenkaan l mmityksen tai j hdytyksen aikana h vi tai muutu merkitt v sti Saumauslaitteen hohkaama 75 celsiusasteen l mp annospussiin ei t m n tutkimuksen perusteella aiheuta Neurotol 200 mg tabletin sis lt m n karbamatsepiinin hajoamista CBZ XRPD 10000 9000 8000 gt 25 C 0 min 7000 75 C 15 min 6000 5000 t 75 C 30 min 3000 75 C 60 min 2000 25 C 75 min 0 T F U T T U 5 10 15 20 25 30 35 Intensiteetti Kulma 2 theta Kuva 31 Neurotol 200 mg tabletin r ntgendiffraktiokuvaaja 67 Karbamatsepiinill on l ydetty olevan ainakin nelj anhydraattista polymorfista muotoa ja yksi dihydraattimuoto Behme ja Brooke 1991 Grzesiak ym 2003 Karbamatsepiinidihydraatti on herkk l mm lle Kogermann ym 2008 Neurotol 200 mg ei r ntgendiffraktokuvaajan perusteella sis ll karbamatsepiinin dihydraattia Usean eri tutkimuksen XRPD kuvaajien perusteella Neurotol 200 mg sis lt karbamatsepiinin polymorfista muotoa III jonka sulamispiste on noin 174 176 C Behme ja Brooke 1991 Rustichelli ym 2000 Grzesiak ym 2003 Kogermann ym 2008 Chieng ym 2009 Muoto III on stabiili 162 asteeseen asti Grzesiak ym 2003 Usean tutkimuksen mukaan muoto III muuttuu muodoksi I noin 170 C ssa ja muodon I olevan korkeammissa l mp tiloissa muotoa III stabiilimpi Behme ja Brooke 1991 Rustichelli ym 2000 Grzesiak ym 2003
83. nosjakelusta tehdyt analyysit liittyv t l hinn ty ntekij iden kokemuksiin annosjakelusta annosjakelun potilaisiin kohdistuviin vaikutuksiin ja kustannusvaikutuksiin esim Medicin p kredit och i p se 2001 Saikkonen 2003 Larsen ja Haugbglle 2007 Nakai ym 2007 Herborg ym 2008 Viikil 2009 Bj rkholm 2010 Yleisi troubleshooting menetelmi voidaan kuitenkin soveltaa koneelliseen annosjakeluun Koneellisen annosjakelun prosessi on pitk lti automatisoitu Koneelliseen annosjakeluun liittyv t ongelmat ovatkin usein teknisi koneeseen liittyvi ongelmia Lis ksi annosjakeluun liittyy kasettien tai valmisteiden ominaisuuksista johtuvia ongelmia N iden ratkaisemiseksi voidaan k ytt troubleshootingia ja kehitt esimerkiksi ratkaisukaavioita T m n tutkimuksen osalta annosjakeluun liittyv ll ongelmanratkaisulla pyrittiin valmisteiden rikkoutumisten ja siirtymien v hent miseen Ensin etsittiin tietoa rikkoutuneista ja siirtyneist valmisteista tietyll ajanjaksolla Rikkoutumisten ja siirtymisten ajankohdat kirjattiin valmisteittain ja tarkkailtiin saatuja tietoja Pohdittiin liittyiv tk ongelmat eli valmisteiden rikkoutumiset tai siirtym t tiettyihin olosuhteisiin eli tiettyihin valmisteisiin tai esimerkiksi tuotantotilan ilman kosteustasoon Valmisteiden rikkoutumiset ja siirtym t jaettiin kuukausittain ja tarkasteltiin oliko ongelmia tasaisesti koko seurannan ajan vai oliko rikkoutuminen tai siirt
84. onpituudella Ilmaisimen l mp tila oli 60 C Raman mittauksissa k ytettiin ohjelmaa Holograms 4 1 Kaiser Optical Systems Asetyylisalisyylihapon ASA ja sen hajoamistuotteen salisyylihapon SA m rien muutokset n kyv t hyvin Raman spektrometrill Wang ym 1997 Raman spektroskopia valittiin analyysimenetelm ksi sen nopeuden ja yksinkertaisuuden takia verrattuna HPLC aan Wang kumppaneineen on todennut Raman spektrometrian olevan soveltuva asetyylisalisyylihappotablettien ja hajoamistuotteen salisyylihapon analysoimiseen UV spektrofotometrill ASA n ja SA n spektrit vesiliuoksessa menev t liikaa p llekk in jotta ne voitaisiin erottaa toisistaan Kuva 9 Raman spektrofotometrill voidaan mitata suoraan tableteista eik tarvita n ytteiden esik sittely Taylor ja Langkilde 2000 200 0 250 300 350 400 0 nm Kuva 9 Asetyylisalisyylihapon ASA ja salisyylihapon SA vesiliuosten UV spektrometrit menev t p llekk in joten niit ei voida erottaa toisistaan Asetyylisalisyylihapolla ja salisyylihapolla on omat spesifit piikit Raman spektriss ASA lla kohdassa 750 cm ja SA lla noin 770 cm T m todettiin mittaamalla asetyylisalisyylihapon Ph Eur ja salisyylihapon Ph Eur puhdasaineiden sek n iden sekoitusten Raman spektrit Kuva 10 41 ASA standardikuvaaja ASA SA 8 150000 ASA60 Intensiteetti 5 40 5 20
85. osverksamhet LVFS 2010 9 2010 Haettu internetist 27 4 2010 http www lakemedelsverket se upload lvfs LVFS 2010 9 pdf L kemedelsverket Svensk l kemedelsstandard 2009 2 Dosverksamhet endos och jourdos Haettu internetist 28 4 2010 http www lakemedelsverket se upload om lakemedelsverket publikationer SLS SLS 202009 2 Dosverksamhet 20endos 200ch 2620jourdos pdf L kealan turvallisuus ja kehitt miskeskus Fimean m r ysluonnos 4 2010 L kevalmisteen myyntiluvan ja rekister innin hakemista ja yll pit mist koskevan m r yksen 1 2009 muuttaminen L kelaitoksen m r ys 4 2006 Apteekkien l kevalmistus L kelaki 395 1987 2 luku Mallinnuskurssi 2003 Mallit ja data Heikki Haarion PowerPoint kalvot Haettu internetist 18 10 2010 http alpha cc tut fi mallinnus materiaali mallitjadata mallidata pdf Mattila B Potilaalle tapahtuva l kkeiden annosjakelu apteekin palveluna Suomen apteekkarilehti 79 3 115 119 1990 Medicin p kredit och i pase Apotekets delbetalningssystem och dosdispenseringsverksamhet Riksf rs kringsverket Anser 2001 6 Nakai K Yamamoto N Kamei M Fujita M The effect of one dose package on medication adherence for the elderly care in Japan Pharm Pract 7 1 59 62 2009 Niro Pharma Systems Current issues and troubleshooting fluid bed granulation Pharm Tech Europe 5 1998 Nunney JM Raynor DKT How are multi compartment compliance aids used in primary care Pharm
86. ri laitteita tuloksia ei voida vertailla suoraan toisiinsa Lintner 1985 Tulosten analysoinnissa ei otettu huomioon t t seikkaa mik saattaa aiheuttaa virheellisi p telmi Eri laitteiden antamat tulokset ovat kuitenkin suuntaa antavia eiv tk todenn k isesti vaikuta merkitt v sti tulosten analysointiin Jakouurteen murtolujuudet mitattiin Lloydilla k ytt m ll talttamaista osaa Kuva 8 Tablettien friabiliteetti m ritettiin USP n mukaisella laitteella Sotax Friabilator CH 4123 tyyppi EF2 Sveitsi Kuva 8 Lloyd LRX materiaalinkoestuslaitteen talttap tablettien murtolujuuksien mittaamiseen jakouurteen kohdalta 39 4 3 S ilyvyystutkimus Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik ss tuotantotilat on ilmastoitu ja l mp tila on s detty alle 25 asteeseen K yt nn ss l mp tila on 18 23 astetta Ilman kosteuspitoisuus vaihtelee ulkoilman kosteustason mukaan eli se ei ole vakaa Taulukossa 3 on esitetty l mp tila ja kosteusmittausten keskiarvot kuukausittain ajalta hein joulukuu 2009 Taulukko 3 Tuotantotilojen l mp tila ja kosteusmittausten keskiarvot kuukausittain mittaukset tehty p ivitt in Tuotanto 510947 Min Max Min Max hein kuu 18 1 C 21 1 C 59 9 RH 71 3 elokuu 19 2 22 1 C 56 5 69 0 syyskuu 19 4 22 2 C 49 3 RH 61 4 lokakuu 18 4 C 21 1 C 30 1 RH 39 6 marrasku
87. rikkoutumisten m r ss Kuvassa 12 on esitetty valittujen eniten rikkoutuneiden 46 valmisteiden rikkoutumisten m r hein joulukuussa 2009 Kuvan numeeriset arvot on taulukoitu liitteess 1 Valmisteiden rikkoutumisten kuukausittaiset osuudet 6 kuukauden kokonaisjakelum r st m joulukuu m marraskuu m lokakuu m syyskuu m elokuu 0 6 m hein kuu 0 4 Es m R1 R2 R3 R4 R5 R6 RS7 R8 R9 R10 Kuva 12 Eniten rikkoutuneiden valmisteiden rikkoutumisten m r t kuukausittain suhteessa kuuden kuukauden kokonaisjakelum r n Tulosten perusteella eniten rikkoutumisia suhteessa valmisteen jakelum r n kuuden kuukauden seurantajakson aikana oli RIO tablettivalmisteella pieni p llyst m t n jakouurre molemmin puolin RS7 ja R8 valmisteilla rikkoutumisia oli hyvin v h n suhteutettuna niiden kulutukseen N iden valmisteiden kulutus on suuri joten my s rikkoutumisten m r on lukum r llisesti suuri mink takia ne valittiin tutkimukseen Yleisesti ottaen rikkoutumisprosentit kullakin valmisteella olivat pieni Koneellisessa annosjakelussa on kuitenkin pyritt v mahdollisimman pieneen rikkoutumisten m r n Rikkoutumiset kasvattavat ty m r koska pussien korjaamiseen menee paljon enemm n aikaa kuin pussittamiseen Valmisteiden rikkoutumisissa oli eroja my s koneittain Kuvassa 13 on valmisteiden rikkoutumiset koneittain ja kuukausittai
88. rug discovery J Pharmacol Toxicol Methods 61 67 75 2010 Larsen AB Haugbglle LS The impact of an automated dose dispensing scheme on user compliance medication understanding and medication stockpiles Res Social Adm Pharm 3 265 284 2007 Linjakumpu T Hartikainen S Klaukka T Veijola J Kivel S R Isoaho R Use of medications and polypharmacy are increasing among the elderly J Clin Pharm 55 809 817 2002 Lintner C Stability of pharmaceutical products Kirjassa Remington s Pharmaceutical Sciences Toim Gennaro AR Chase GD Gibson MR Granberg CB Harvey SC King RE Martin AN Medwick T Swinyard EA Zinc GL Philadelphia college of pharmacy and science 1985 Liu AX Firewall policy verification and troubleshooting Comput Networks 53 2800 2809 2009 77 Laegemiddel styrelsen Application for extended storage period in connection with dose dispensing 2010 b Haettu internetist 2 11 2010 http www dkma dk 1024 visUKLS Artikel asp artikellD 2281 Legemiddel styrelsen Approval of packaging for dose dispensing of medicinal products 2010 c Haettu internetist 2 11 2010 http www dkma dk 1024 visUKLS Arti kel asp artikellD 2282 Legemiddel styrelsen Liste over dosisdispenserede l gemidler 2010 a Haettu internetist 27 10 2010 http www laegemiddelstyrelsen dk 1024 visLS Artikel asp artikellD 1074 L kemedelsverket L kemedelsverkets f rfattningssamling L kemedelsverkets f reskrifter om maskinell d
89. sia virheit Virheit voivat olla esimerkiksi v r n pussiin siirtynyt valmiste tai rikkoutunut valmiste Virheet korjataan ja korjaus tarkastetaan ennen pussinauhan l hett mist apteekkiin 14 adi 2 Pussinauha kulkee t ristimen ja separaattorin Kuva 4 Annospussien tarkistuskone a b l pi ennen kuvaamista c 2 2 3 Annosjakelukoneen kasetit ja roottorit Annosjakelukoneen olennainen osa on kasetit Kuva 5 Kasetteja on kahta eri kokoa ja roottorin korkeus m r sen mink korkuista kasettirunkoa k ytet n Jokaiselle valmisteelle kalibroidaan sopiva kasetti k ytt en valmisteelle optimaalista roottoria ja kielt Kuva 6 Honkanen O henkil kohtainen tiedonanto 25 10 2010 15 Kuva 5 Annosjakelukoneen kasetti sivusta ylh lt ja takaa Takaap in kuvatussa kasetissa oikealla n kyy kasetin metallinen kieli Kuva 6 Erilaisia kasettien roottoreita vasen kuva ja kasetin kieli oikea kuva Roottorin ja kielen valinnalla kasetti muokataan sellaiseksi ett se vapauttaa vain yhden l kevalmisteen kerrallaan Roottorin ja kielen valinta riippuu l kevalmisteen koosta ja muodosta Kielen kalibroinnilla aukko josta valmiste tippuu annosjakelukoneen kouruun saadaan juuri sopivan kokoiseksi Kuva 7 Jos kieli l ystyy aukko suurenee ja kasetti saattaa vapauttaa kerralla kaksi l kevalmistetta yhden sijaan 16 Kuva 7 Kasetin roottori ja kieli muodostavat ju
90. skuu joulukuu R1 0 0178 0 0888 0 0800 0 0533 0 0089 0 0711 R2 0 1834 0 0507 0 0217 0 0000 0 0000 0 0000 R3 0 0464 0 1822 0 0795 0 0265 0 0099 0 0662 R4 0 0247 0 0247 0 0493 0 0176 0 0141 0 0176 R5 0 0150 0 0501 0 0250 0 0100 0 0601 0 0501 R6 0 0064 0 0064 0 0191 0 0829 0 0383 0 0956 RS7 0 0080 0 0168 0 0046 0 0029 0 0011 0 0006 R8 0 0038 0 0074 0 0058 0 0023 0 0024 0 0012 R9 0 0234 0 0039 0 0156 0 0000 0 0351 0 0195 R10 0 3479 0 2846 0 2372 0 2214 0 3163 0 4269 LIITE 2 kone 1 kone 2 kone3 4 kone 5 kone 6 7 kone 8 kone 9 hein kuu 56 44 17 54 32 41 48 0 0 elokuu 33 31 14 13 15 30 50 42 5 syyskuu 57 47 33 20 21 26 85 28 17 lokakuu 49 31 16 15 25 25 49 8 12 marraskuu 70 28 12 19 33 27 10 24 10 joulukuu 51 46 20 48 45 51 14 21 23 hein kuu elokuu syyskuu lokakuu marraskuu joulukuu S1 0 0000 0 0000 0 0000 0 0093 0 0372 0 0279 52 0 0271 0 0271 0 0541 0 0541 0 0000 0 0271 53 0 0248 0 0000 0 0496 0 0000 0 0000 0 0000 54 0 0000 0 0000 0 0000 0 0000 0 0032 0 0192 55 0 0140 0 0208 0 0344 0 0185 0 0054 0 0059 56 0 0434 0 0242 0 0343 0 0272 0 0141 0 0353 RS7 0 0189 0 0050 0 0105 0 0080 0 0151 0 0071 S8 0 0000 0 0248 0 0496 0 0000 0 0000 0 0000 S9 0 0000 0 0019 0 0019 0 0056 0 0371 0 1114 LIITE 3 1
91. ssa Esimerkiksi R10 on ollut 11 9 2009 asti koneilla 3 ja 4 Se on laitettu asteittain syys ja lokakuun 2009 aikana koneille 5 9 ensin koneille 8 ja 9 ja poistettu koneilta 3 ja 4 T m n takia rikkoutumisten ja koneiden v list yhteytt ei voida tutkia valmisteittain voidaan tarkkailla vain rikkoutumisten m r ja kuukausien v list eroa Esimerkki kosteuden vaikutuksesta on tabletti R2 jolla on ollut rikkoutumisia vain hein syyskuussa Valmisteen selosteosan Fennomed Oy 2010 mukaan sen pakkaus muovipurkki sis lt kuivausainetta joten valmiste on kosteusherkk Hein syyskuussa kosteustaso on ollut korkeimmillaan joten kosteus altistaa kyseisen valmisteen rikkoutumisille Kes ll 2010 t m n tabletin huomattiinkin pehmenev t suuren ilman kosteustason vaikutuksesta niin ett tabletti mureni puristettaessa sit sormien v liss Honkanen O henkil kohtainen tiedonanto 18 10 2010 Valmisteilla joilla rikkoutumisia on tasaisesti joka kuukausi ei kosteus todenn k isesti aiheuta ongelmia N ill valmisteilla esimerkiksi R1 ja R10 rikkoutumisille altistaa todenn k isemmin muoto tai jakouurre Yksisuuntaisen varianssianalyysin Anova perusteella R6 p lt 0 05 R3 p lt 0 05 R8 p lt 0 01 ja RS7 p lt 0 001 valmisteiden rikkoutumisten m r t eroavat toisistaan tilastollisesti kuukausien v lill Tukeyn testill selvitettiin mink kuukausien v lill ero on Tukeyn testin mukaan valmisteen R
92. ssa koneellisen annosjakelun virhefrekvenssi on vain 5 6 virhett miljoonaa jaeltua tablettia kohti Medicin p kredit och i p se 2001 Ennen koneellisen jakelun k ytt nottoa jokaisen asiakkaan l kitys tarkastetaan Saikkonen 2003 Apteekki ja hoitava l k ri tekev t l kehoidon tarkastuksen yhteisty n Tarkastuksen my t turhat ja p llekk iset l kitykset poistetaan ja harkitaan jokaisen l kityksen tarpeellisuus Lis ksi l kkeiden mahdolliset yhteisvaikutukset tarkastetaan N m toimenpiteet tekev t l kehoidosta turvallisempaa Annosjakelua on alettu kehitt erityisesti vanhusten l kehuoltoa helpottamaan Vanhuksilla on usein monia l kkeit k yt ss Linjakumpu ym 2002 L kkeiden ottaminen ja ottamisen muistaminen on vanhuksille vaikeaa ja he tarvitsevat siin apua Nakai ym 2009 Annospusseista omaisten tai kotihoitohenkil kunnan on helppo seurata l kkeiden k ytt eli onko l kkeet otettu Saikkonen 2003 Herbgrg ym 2008 Nakai ym 2009 Bj rkholm 2010 L keannosten ottamisen muistaminen etenkin oikeaan aikaan on monille ongelma Saikkonen 2003 Donyai 2010 Koneellisen annosjakelun my t voidaan varmistua kaikkien l kkeiden ottamisesta kunhan pussi otetaan siihen merkittyn kellonaikana T h n on kehitetty avuksi erilaisia h lytt vi laitteita Vanhusten n k kyky usein heikkenee i n my t Annosjakeluasiakkailla useiden l kepakettien k sittely v h
93. sta kerralla Usein tietyt syyt aiheuttavat suurimman osan ongelmista joten kun l ydet n p asialliset aiheuttajat ratkaistaan kerralla suurin osa ongelmista Parenton periaatteen mukaan 80 prosenttia seurauksista johtuu 20 prosentista syist ja t m n on todettu p tev n my s ongelmien aiheuttajissa Sproull 2001 Ennen kuin troubleshooting on mahdollista tehd t ytyy tuntea tuotannon kohde eli tuote laitteisto jota tuotannossa k ytet n sek koko tuotantoprosessi Niro Pharma Systems 1998 Prosessilaitteistosta sen k yt st ja ongelmista on ker tt v mahdollisimman paljon tietoa laitteiston k ytt jilt Adams ym 2010 K ytt j t tuntevat laitteiston ja sen ongelmat aina parhaiten Tiedon keruu voidaan tehd esimerkiksi haastattelun avulla Seuraavaksi tulee paikallistaa ongelma ja m ritell sen kesto ja yleisyys Tulee pohtia liittyyk ongelma esimerkiksi tiettyihin olosuhteisiin Usein jos ongelma on jaksoittainen syyt on etsitt v olosuhteista Jatkuva ongelmakin voi olla olosuhteista johtuvaa jos olosuhteet ovat jatkuvat Ongelmaa voi l hesty my s miettim ll milloin ongelma on esiintynyt ensimm ist kertaa Laitteen ik kin voi aiheuttaa ongelmia T rkeint on analysoida ongelma hyvin ennen toimenpiteisiin ryhtymist Toimenpiteist kannattaa pit kirjaa Ratkaisulistaan on hyv kirjata sek ongelma ett sen ratkaisu Siten my hemmin samanlaisen tai vastaavan ongelman ilmaantu
94. steusherk t valmisteet ovatkin alttiina kemialliselle tai fysikaaliselle hajoamiselle annosjakeluprosessin aikana mik li tuotantotilojen ilman kosteus nousee korkeaksi Valmistaja voi tehd lis ksi s ilyvyystutkimuksia l kevalmisteelle pakkauksen ulkopuolella mutta viranomaiset eiv t t llaisia tutkimuksia viel vaadi L kealan turvallisuus ja kehitt miskeskus Fimean m r ysluonnoksen 4 2010 tullessa voimaan todenn k isesti vuoden 2011 alusta Suomessa vaaditaan s ilyvyystutkimukset alkuper ispakkauksen ulkopuolella annosjakelupakkaukselle Ruotsissa vastaava m r ys on tullut voiman jo aikaisemmin L kemedelsverket L kemedelsverkets f rfattningssamling L kemedelsverkets f reskrifter om maskinell dosverksamhet 2010 Kosteuden aiheuttama l kevalmisteen hajoaminen voi olla fysikaalista tai kemiallista Kosteuden ja l mm n vaikutuksesta l kevalmisteiden murtolujuus voi heiket niiden hajoamisaika pidenty ja liukeneminen huonontua Chan ym 2007 Hajoamisajan pidentyminen ja liukenemisen huonontuminen saattavat vaikuttaa l kevalmisteen hy tyosuuteen sit v hent v sti Kosteus saattaa my s kasvattaa tablettien murtolujuutta Donyai 2010 Murtolujuuden kasvaminen ei todenn k isesti tuota ongelmia annosjakeluprosessissa Tabletin heikentyminen sen sijaan voi aiheuttaa suuremman alttiuden valmisteen rikkoutumiselle annosjakeluprosessin aikana L kevalmisteiden k ytt ytyminen eri kosteusolosuh
95. steutta p see todenn k isesti eniten Friabiliteetin kasvu kertoo tabletin heikentymisest ja altistaa rikkoutumisille Friabiliteettimittaukset kuitenkin t yttiv t farmakopean m ritykset viel 4 viikon s ilyvyystutkimuksen j lkeen Massaero saa ennen ja j lkeen friabiliteettitestin olla korkeintaan 1 Avoimessa purkissa s ilytettyjen tablettien friabiliteettitestin tulos oli viimeisess mittauksessa juuri ja juuri alle 1 prosentin 0 981 64 Kaiken kaikkiaan s ilyvyystutkimuksen tulosten analysoinnin perusteella huomattiin selke sti ett kasetti suojaa l kevalmisteita huonosti kosteudelta Kasetissa olleet tabletit altistuivat kosteudelle yht paljon kuin avoimessa muovipurkissa olleet tabletit Tutkimuksen tulosten perusteella tablettien kasetissa oloaika tulisi olla mahdollisimman lyhyt etenkin tuotantotilan ilman kosteustason ollessa korkea Kosteus vaikuttaa murtolujuutta huonontavasti mik altistaa herkemm lle rikkoutumiselle Toinen s ilyvyystutkimuksen tuloksista selke sti ilmi tullut seikka oli ett pussimateriaali II eli uusi materiaali IB PET suojaa t ll hetkell k yt ss olevaa pussimateriaalia LD 57 paremmin kosteudelta T m on hyv ottaa huomioon pussimateriaalin valinnassa 5 2 2 Raman spektrometrimittaukset Raman spektroskopialla tutkittiin s ilyvyystutkimuksen aikana tulleita mahdollisia muutoksia asetyylisalisyylihappotabletin hajoamisessa Asetyylisalisyylihappo hajoaa salis
96. t 26 Vuoden 2010 huhtikuussa Tanskan l kelaitos onkin esitt nyt suosituksen myyntiluvan haltijoille pidemm n s ilyvyysajan hakemiseksi Lupahakemukseksi sopii my s Ruotsissa hyv ksytty pidennetty s ilyvyysaika tunnustusmenettelyn perusteella jos l kevalmiste on identtinen Ruotsissa ja Tanskassa Pidemp s ilyvyysaikaa alkuper ispakkauksen ulkopuolella haettaessa myyntiluvan haltijan tulee esitt tulokset s ilyvyydest alkuper ispakkauksen ulkopuolella olosuhteissa 25 C 60 RH Valmisteen t ytyy olla tutkimusten aikana ilman mit n suojaa kosteudelta tai valolta S ilyvyystutkimuksen keston tulee olla yht pitk kuin valmisteelle haettu s ilyvyysaika alkuper ispakkauksen ulkopuolella Hakemuksessa tulee esitt my s mekaanisten ominaisuuksien testit annosjakelua varten Tanskassa on eritelty my s annosjakeluun hyv ksytyt pakkausmateriaalit joihin sis ltyy dosetteja ja koneellisessa annosjakelussa k ytettyj pussimateriaaleja Lagemiddel styrelsen 2010c Hyv ksyttyjen pussimateriaalien joukossa on my s Suomessa k yt ss oleva polyeteenilaminoitu sellofaani Suomessa on tehty luonnos L kevalmisteen myyntiluvan ja rekister innin hakemista ja yll pit mist koskevan m r yksen 1 2009 muuttamisesta jonka perusteella ensi vuoden alusta Suomessakin vaaditaan s ilyvyystutkimukset alkuper ispakkauksen ulkopuolella annosjakelupakkauksille L kealan turvallisuus ja kehitt miskeskus Fime
97. t ett koneellisessa annosjakelussa ongelman ratkaisu ei aina ole helppoa koska muuttujia on niin paljon Suurin osa muuttujista valmisteeseen liittyv t muuttujat on vain tabletin valmistajan tiedossa Valmisteisiin liittyviin muuttujiin kuten tabletin kokoon muotoon tai murtolujuuteen ei voida vaikuttaa Ainoa tapa on vaihtaa l kevalmiste toisen valmistajan geneeriseen valmisteeseen Annosjakelussa t ytyy kuitenkin huomioida my s valmisteiden hinta Koneiden l kevalikoimien on oltava edullisimpien valmisteiden joukosta Annosjakelussa voidaan vaikuttaa l hinn vain koneeseen tai tuotantotilan olosuhteisiin liittyviin muuttujiin Koneeseen tai tuotantotilaan liittyvi muuttujia voivat olla esimerkiksi tuotantotilan ilman kosteustaso kasettien tai niiden roottorien malli kasetin paikka annosjakelukoneessa ja k ytetty konemalli vanha tai uusi Ongelmat voivat liitty my s koneen toimintaan jonka ongelmanratkaisussa voidaan pyyt apua koneen valmistajalta 21 Koneellisessa annosjakelussa olisi hyv seurata annospusseille tehtyj korjauksia s nn llisesti Vain siten mahdolliset ongelmat voidaan havaita Annosjakeluyksik iden korjausraporttien kirjaaja saattaa kiinnitt huomiota siihen ett tietty valmistetta esimerkiksi rikkoutuu normaalia enemm n T ll in asia tarkastetaan ja ryhdyt n toimenpiteisiin jos on tarvetta Kuitenkin jos kokonaiskuvaa ei seurata s nn llisesti voi esimerkiksi jonkin valm
98. ta annosjakelukoneissa Manuaaliannostelulla jaetaan kaikki puolikkaat tabletit sek joitakin v hemm n k yt ss olevia l kkeit joita ei ole koneen vakituisessa l kevalikoimassa Manuaalijakelussa on lis ksi joitakin sellaisia valmisteita joiden on huomattu s ilyv n huonosti kaseteissa Manuaalisesti jaeltuna ne ovat mahdollisimman v h n aikaa pois alkuper ispakkauksestaan Manuaaliannostelu tehd n tarjottimen kautta Kuva 3 Tarjottimelta voidaan t ytt kerrallaan enint n 66 annospussia Xana 4001U2 Operating manual 2007 Kone auttaa manuaaliannostelussa mutta k sin teht v jakelu on riskialttiimpaa virheille kuin koneellinen annostelu kaseteilla Lis ksi manuaaliannostelu on aikaa viev Siksi kaikki puolikkaat tabletit ja muut valmisteet pyrit n vaihtamaan koneen valikoimassa oleviin valmisteisiin ennen asiakkaan koneellisen annosjakelun aloittamista Kuva 3 Annosjakelukoneen tarjotin on kabinettien alapuolella vasen kuva Tarjotin tulee ulos kun on sen t ytt vaihe oikea kuva Valot auttavat tarjottimen t yt ss 13 2 2 2 Tarkastuskone Jaellut pussit valokuvataan ja niiden sis lt tarkastetaan tarkastuskoneella Kuva 4 Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik ss on k yt ss GlobalFactoriesin MDM 3 sarjan NG tarkastuskone Annosjakelukone l hett annospussien tiedot tarkastuskoneen palvelimelle ja tulostaa pusseihin viivakoodin Honkanen 13 7 2010 Viivakoodista tar
99. tabletit altistuvat kosteudelle Korkeintaan nelj n viikon aikana tableteille ei t m n tutkimuksen asetyylisalisyylihappotabletille tehtyjen mittausten perusteella ehdi tapahtua kosteuden aiheuttamaa l keaineen hajoamista mik saattaisi vaikuttaa l kevalmisteen tehoon T m tutkimus kattaa vain yhden l keaineen joten jatkotutkimusta olisi hyv tehd muillakin kosteusherkill valmisteilla Jatkotutkimuksissa olisi syyt k ytt my s Raman spektroskopiaa tarkempaa analyysimenetelm varmemman tuloksen saamiseksi Sdilyvyystutkimuksen tulosten perusteella kosteudelle altistuminen heikent tablettien murtolujuutta T m voi aiheuttaa herkemm n rikkoutumisen jakelun aikana Kosteuden aiheuttama rikkoutumisten m r n kasvu lis korjausten m r ja siten ty m r Kosteudelle herkimm t valmisteet olisi syyt pit kasetissa mahdollisimman v h n aikaa koska kasetti ei suojaa kosteudelta k yt nn ss ollenkaan Uuden pussimateriaalin IB PET n k ytt nottoa olisi syyt harkita sill se n ytt suojaavan kosteudelta paremmin kuin t ll hetkell k yt ss oleva LD 57 materiaali Kuitenkin mik li se on kustannuksiltaan huomattavasti kalliimpi ei saavutettava hy ty ole kustannusten arvoinen Nelj n viikon enimm iss ilytysaikana kosteus ei ehdi aiheuttaa l keaineen hajoamista nykyisess k n pussimateriaalissa s ilytetyiss tableteissa Bj rkholmin 2010 tutkimuksessa hoito
100. tabletit saattavat helposti j d annospussin sis lle pussia 68 tyhjennett ess Tuomaala 2004 Annospussien k ytt j n kannalta pienimm t tabletit eiv t ole parhaiten soveltuvia Paras valmiste koneelliseen annosjakeluun rikkoutumisten ja siirtymien v hent miseksi olisi tekniselt kannalta pienehk tai keskisuuri luja p llystetty ja jakouurteeton tabletti P llystetty tabletti olisi parempi koska p llyst tt myys selke sti altistaa rikkoutumisille Siirtyneill tableteilla p llystett suurempi altistava tekij on tabletin suuri koko johon on yhdistetty p llysteellisyys Siirtymi oli yhteens noin puolet v hemm n kuin rikkoutumisia Toisaalta siirtymien korjaaminen vie enemm n ty aikaa koska virhe vaatii kahden pussin korjaamisen Siksi sek siirtymien ett rikkoutumisten ehk iseminen tablettivalinnoilla on t rke Toisaalta valmisteiden valinnassa tulee ottaa huomioon my s muita tekij it kuten valmisteiden hinta T m n tutkimuksen tulokset antavat kuitenkin suuntaa valmisteen valinnalle tabletin ominaisuuksien perusteella jos saman l keaineen vahvuuden ja hinnan suhteen geneerisi vaihtoehtoja on useita Kapseleiden soveltuvuutta annosjakeluun tulisi tutkia erikseen ja vertailla kapselien ja tablettien soveltuvuuden eroja annosjakeluun Rikkoutumisten ja siirtymien tutkimuksessa verrattiin tablettien erilaisia ominaisuuksia Rikkoutumisiin ja siirtymiin saattaa vaikuttaa my s l
101. teissa vaihtelee merkitt v sti apuaineiden vedenottokyvyist riippuen Dalton ja Hancock 1997 Apuaineen veden sorptio riippuu muun muassa sen amorfisuudesta Airaksinen ym 2005 Ymp rist n ilman kosteustason vaikutus formulaatioon riippuu siis apuaineista Siten samaa l keainetta sis lt vien geneeristen valmisteiden k ytt ytyminen korkeassa ilman kosteuspitoisuudessa voi vaihdella riippuen siit mit apuaineita formulaatiossa on k ytetty Riippuen veden m r st ja sijainnista formulaatiossa kosteus voi aiheuttaa kemiallisia ja fysikaalisia muutoksia l kevalmisteissa Ahlneck ja Zografi 1990 Apuaineiden veden sorptiosta aiheutuva kosteus l kevalmisteessa voi indusoida vaikuttavan aineen kiinte n tilan faasimuutoksiin Airaksinen ym 2005 Kosteus voi aiheuttaa esimerkiksi polymorfisen muutoksen vaikuttavassa aineessa L keaineiden polymorfeilla on erilaiset kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet Polymorfinen muutos 29 l kevalmisteessa voi aiheuttaa muutoksen l keaineen liukoisuudessa ja hy tyosuudessa ja siten tehd valmisteesta jopa tehottoman Behme ja Brooke 1991 Rustichelli ym 2000 Siten apuaineiden ominaisuuksilla on vaikutusta valmisteen stabiiliuteen Koneelliseen annosjakeluun soveltuvuudessa voi geneeristen valmisteiden v lill olla suuriakin eroja valmisteissa k ytetyist apuaineista riippuen Jokaisella apuaineella l keaineella ja siten my s formulaatiolla on erilainen taipumus
102. tenkin tammikuussa 2010 sit rikkoutui 2 tablettia Eniten jaelluista ja v hiten rikkoutuneista karsittiin kaikki listalle osuneet Kapselit sill ne eiv t ole vertailukelpoisia tablettien kanssa Lis ksi karsittiin valmisteet jotka on poistettu valikoimasta tai joiden jakelu on aloitettu seurantajakson aikana tai sen j lkeen tai joilla on ollut muutoksia seurantajakson aikana Eniten ja v hiten rikkoutuneiksi valmisteiksi valitut ja niiden ominaisuudet on listattu taulukossa 1 Eniten rikkoutuneet valmisteet on nimetty R1 R10 ja v hiten rikkoutuneet V1 V9 RS7 on sek eniten rikkoutuneiden ett eniten siirtyneiden valmisteiden joukossa ja VEI v hiten rikkoutuneiden ja v hiten siirtyneiden joukossa joten ne on nimetty molemmilla kirjaimilla S eniten siirtyneet E v hiten siirtyneet 34 Taulukko 1 Eniten R ja v hiten rikkoutuneet V valmisteet kp kalvop llysteinen d tabl depottabletti E ei jakouurretta O jakouurre toisella puolen jakouurre molemmin puolin S soikea P py re e a8 z 3 25 5 EAS EIE E E 5 5 5 2 5 47022772 5 a 2S ee aS Mes gt gt gt ej gt s a 2 m E LL a alpratso R1 laami 0 5 tabl 130 3 4 56 9 1 43 31110 0 185 023 ei S R2 enalapriili tabl 93 2 6 6 6 52 7 1 97 413 0 05 ei P enalapriili hydrokloori 20 R3 ti
103. tin arvo p llystetyill tableteilla on 0 Py reist tableteista dimensioina mitattiin tabletin korkeus paksuus ja halkaisija soikeista tableteista korkeuden lis ksi pituus ja leveys PCA analyysiin otettiin mukaan my s muoto 1 py re 2 soikea p llyste 1 ei ole 2 on ja jakouurre 1 ei ole 2 on toisella puolen 3 on molemmilla puolin tablettia 38 Lis ksi mukaan otettiin vetomurtolujuus tensile strenght Tablettien vetomurtolujuus laskettiin kaavalla 2F o n DT miss F murtolujuus D tabletin halkaisija ja T tabletin paksuus Aulton 2002 Samaa kaavaa k ytettiin kaikkiin tabletteihin vaikka se ei ole sellaisenaan k ytt kelpoinen kuperiin ja tai soikeisiin tabletteihin K yt ss ei ollut sellaista v lineist jolla tabletin reunan paksuus olisi pystytty mittaamaan Kaava on riitt v n soveltuva tarkoitukseen t ss tapauksessa muissakin kuin tasapintaisissa tableteissa Tablettien massat punnittiin yl tasovaa alla Mettler PM400 Mettler Instrumenter Ag Sveitsi Tablettien dimensiot mitattiin mikrometrill Sony U30 F Digital Indicator Japani Murtolujuudet m ritettiin Schleuniger 2E laitteella Dr K Schleuniger amp Co Sveitsi 200 newtoniin asti Jos tabletin murtolujuus oli yli 200 N sen murtolujuus mitattiin Lloyd LRX materiaalinkoestuslaitteella Lloyd Instruments LTD Englanti 2500 N n voimakennolla Kun murtolujuuden mittaamiseen on k ytetty e
104. toja Ilman kosteustaso olisi syyt s dell tai huomioida sen vaikutukset kosteustason ollessa korkea ja esimerkiksi purkaa valmisteet kasetteihin mahdollisimman l hell jakelun ajankohtaa Optimaalinen kosteustaso olisi tutkimuksen perusteella koneellisen annosjakelun tuotantotiloissa noin 30 40 RH 73 Annospussien korjattavista virheist suuri osa on valmisteiden rikkoutumisia ja siirtymi Niiden m r voidaan pyrki v hent m n annosjaeltavien valmisteiden valinnalla Koneellisessa annosjakelussa on valikoiman oltava edullisimpien l kevalmisteiden joukosta mutta nykyisin monista valmisteista on useita edullisia geneerisi vaihtoehtoja N ist optimaalisimmat ominaisuudet omaavan valmisteen valitsemalla rikkoutumisten ja siirtymien ja siten korjausten m r voidaan v hent T m n tutkimuksen perusteella optimaalinen tablettivalmiste koneelliseen annosjakeluun on pienehk tai keskisuuri luja p llystetty ja jakouurteeton N m ominaisuudet voidaan selvitt l kkeen valmistajalta ja p tell niiden pohjalta valmisteen soveltuvuutta koneelliseen annosjakeluun Lains d nn n tarkentamisen my t l kkeiden valmistajien vastuu kasvaa annosjakeluun liittyen Ensi vuoden alusta Suomessa voimaan tulevien m r ysten mukaan valmistajien on teht v valmisteilleen tutkimukset kosteus ja valoherkkyydest alkuper ispakkauksen ulkopuolella T ten annosjakelusta saadaan tur
105. ttiin pois RS7 valmisteen kasetin v r nlaisen roottorin aiheuttamien normaalia suuremman siirtymien m r n takia Kuukausien v listen erojen tilastollisessa vertailussa otettiin kaikki koneet mukaan sill jaeltava l kevalmisteiden m r on ennen koneiden 8 ja 9 k ytt nottoa ollut jaettuna muille koneille Kuvassa 18 on esitetty eniten siirtyneiden valmisteiden siirtymien osuudet kuuden kuukauden kokonaisjakelum r st kuukausittain Numeeriset arvot on taulukoitu liitteess 2 Valmisteiden siirtymien kuukausittaiset osuudet 6 kuukauden kokonaisjakelum r st 0 2 m joulukuu 0 18 0 16 m lokakuu 0 14 lt m syyskuu 0 12 nM B elokuu 0 1 nd m hein kuu 0 08 0 06 0 04 0 02 N 0 T T T T 1 51 52 53 54 55 56 RS7 S8 59 Kuva 18 Eniten siirtyneiden valmisteiden siirtymien m r t kuukausittain valmisteen kokonaisjakelum r st kuudessa kuukaudessa m marraskuu Eri koneiden v lill voidaan havaita eroja tapahtuneiden siirtymien m r ss Kuva 17 Koneella 1 on joka kuukausi paljon siirtymi Kuvasta 18 huomataan ett RS7 valmisteella on siirtymi erityisen paljon koneella 1 T m n tutkimuksen tulosten tarkastelun yhteydess kyseisen valmisteen koneen 1 kasetti tarkastettiin ja huomattiin 54 sen roottorin olevan erilainen kuin muissa koneissa T m on todenn k isesti aiheuttanut siirtymien suuren m r n koneella 1 Vanha
106. u 18 3 C 21 0 C 31 4 RH 37 0 joulukuu 17 8 C 20 6 21 2 RH 28 7 Kosteus saattaa vaihdella monta kymment prosenttia kuukaudesta ja ulkoilman kosteudesta riippuen Tuotantohuoneen ilman kosteustason yksitt isten p ivien mittaustulokset vaihtelevat vuodenaikojen mukaan noin 20 30 prosentin suhteellisesta kosteudesta marras joulukuussa l hes 80 prosentin suhteelliseen kosteuspitoisuuteen elokuussa Tutkimuksessa haluttiin selvitt kosteuden vaikutusta l kevalmisteen tehoon Tutkimukseen valittiin asetyylisalisyylihappo koska se on kosteusherkk l keaine Wang ym 1997 Sill on my s selke hajoamistuote hydrolyysill salisyylihapoksi Valmiste valittiin annosjakeluyksik n l kevalikoimasta Valittu valmiste oli Disperin 100 mg Tableteista mitattiin mittauspisteiss kymmenen tabletin massa dimensiot ja murtolujuus sek 20 tabletista friabiliteetti Tablettien dimensiot mitattiin mikrometrill Sony U30 F Digital Indicator Japani Murtolujuudet mitattiin Schleuniger 2E laitteella Dr K Schleuniger amp Co Sveitsi Friabiliteetti eli hankauskest vyys m ritettiin USP n the United States Pharmacopoeia mukaisella Sotax friabilator CH 4123 laitteella tyyppi EF2 Allschwil Basel Sveitsi 40 Lis ksi kymmenen tablettia tutkittiin Raman spektrometrill Raman RXN Systems malli RXNI PhAT 785 D Kaiser Optical Systems Inc USA johon on liitetty joka toimii 785 nm aall
107. ulla voidaan saada tietoa my s annosjakelun vaikutuksesta l keturvallisuuteen L kevalmisteissa tapahtuvat muutokset niit s ilytett ess alkuper ispakkauksen ulkopuolella ovat lis tutkimuksia vaativa alue Tablettien soveltuvuutta koneelliseen annosjakeluun arvioitiin seuraamalla l kevalmisteiden rikkoutumisten tai siirtymien m r Mit v hemm n rikkoutumisia ja tai siirtymisi valmisteella oli puolen vuoden seuranta aikana suhteessa valmisteen menekkiin sit paremmin annosjakelukoneeseen jaeltavaksi soveltuvana valmistetta pidettiin ja p invastoin Arvioituja ominaisuuksia olivat murtolujuus koko muoto jakouurre on ei ole ja p llyste on ei ole Ominaisuuksien perusteella pyrit n l yt m n optimaalinen valmiste annosjakeluun Tutkimuksen tavoitteena oli my s selvitt kosteuden ja l mm n vaikutusta l kevalmisteisiin Annosjakeluyksik n tuotantotiloissa ilman l mp tila on s dett viss mutta kosteustaso ei T m n vuoksi tutkittiin kosteusherkk l keainetta sis lt v valmistetta Disperin 100 mg s ilytt m ll sit olosuhdekaapissa 25 asteessa celsiusta ja 60 prosentin suhteellisessa kosteudessa Asetyylisalisyylihappotabletista tutkittiin asetyylisalisyylihapon ASA hajoamistuotteen salisyylihapon SA m r S ilyvyystutkimuksen kesto oli nelj viikkoa Annosjakelukoneen saumauslaitteen l mp tila voi nousta jopa yli sadan celsiusasteen jolloin k
108. ur weeks It is enough since it is the maximum time that tablets are outside their original packages during drug dispensing process before use Tablets were kept in opened original container bottle in closed original container in cassette of dispensing machine and in two different dose pouches new material and the one in use According to the results cassettes are protecting tablets from moisture as poorly as an opened bottle Instead new pouch material protects tablets better than the material in use Results of Raman spectroscopy measurements indicate no change in acetylsalicylic acid to salicylic acid during four weeks test Moisture affects to tablets by decreasing breaking strength which may cause more breakings Air humidity should be adjusted in product rooms or tablets should be unpacked into cassettes as near operating the machine as possible to prevent breakings Especially when air humidity is high Among others a heat sensitive drug product was researched because of the seaming unit of dose dispensing machine which is radiating heat of about 75 C to pouches if machine is pulled over in the middle of work Study was performed with variable temperature XRPD Results of the study of heat sensitiveness indicate that 75 C for 60 minutes doesn t induce changes in carbamazepine tablet Neurotol 200 mg However results of the study reveal that researched product did not contain the most heat sensitive form of carbamazepine so other heat
109. uri sopivan aukon l kevalmisteen vapauttamiseksi yksi kerrallaan Kone py ritt kasetin roottoria aina kun kyseisen kasetin sis lt m valmistetta pakataan annospussiin Roottorin py riess l kevalmisteet liikkuvat kasetissa Valmiste vapautuu kasetista sen ollessa ulostuloaukon kohdalla Roottorin py riminen aiheuttaa mekaanista rasitusta tableteille ja kapseleille Ne saattavat rikkoutua esimerkiksi jos kieli on s detty v rin tai valmisteelle on valittu liian pieni tai suuri roottori Liian pieni roottori aiheuttaa valmisteen hankautumista roottorin ja kasetin sein miin Liian suuressa roottorissa taas valmisteet p sev t kiilautumaan roottorin aukkoihin ja hankautuvat t st syyst Tabletin osuessa roottorin kolojen sein miin siihen kohdistuu rasitusta ja heikko tabletti voi murtua Rasitus voi aiheuttaa tabletin heikkenemist vaikka se ei murtuisikaan T ll in tabletti saattaa rikkoutua my hemm ss vaiheessa annosjakelukoneessa tai tarkastuskoneessa Rikkoutumiset huomataan yleens vasta koneen tekem n tarkastuksen j lkeen jolloin ei tiedet onko rikkoutuminen tapahtunut annosjakelukoneessa vai tarkastuskoneessa Siirtym t voivat aiheutua esimerkiksi kielen v r st kalibroinnista tai liian pienest roottorista jolloin vapautusaukko on hieman liian pieni ja kasetti vapauttaa l kevalmisteen liian hitaasti Roottori voi my s py ri liian hitaasti ja aiheuttaa siirtymi jos kasettiin on
110. ussiin Pussit ovat toisissaan kiinni aikaj rjestyksess pussinauhana Pussinauha voidaan pakata koteloon josta on helppo ottaa seuraava annospussi annosteluajankohtana Koneellista jakelua k ytet n erityisesti sairaaloissa ja yh eneneviss m rin my s avohoidon esimerkiksi kotisairaanhoidon asiakkaille Sairaaloissa voi olla omia annosjakelulaitteita Avoapteekit tarjoavat asiakkailleen annosjakelupalvelua teett m ll sen sopimusvalmistuksena toisessa apteekissa Saikkonen 2003 T ll hetkell sopimusvalmistajina toimii Suomessa kaksi apteekkia Espoon 9 Espoonlahden apteekki ja Helsingin 61 Ruoholahden apteekki N ill apteekeilla on erilliset annosjakeluyksik t One Dose Package Kuva 1 Esimerkki annospakkauksesta ja pussinauhasta Nakai ym 2009 Suomen Apteekkariliitto 2010 2 1 1 Koneellisen annosjakelun edut Koneellinen annosjakelu on manuaalista esimerkiksi dosetteihin jakelua nopeampi turvallisempi ja hygieenisempi tapa jakaa l kkeit mm Kahra ja Marttila Lehto 1991 Klein ym 1994 Medicin p kredit och i p se 2001 Saikkonen 2003 Viikil 2009 Bj rkholm 2010 Kone tekee jakelussa v hemm n virheit kuin ihminen manuaalijakelussa Manuaalisessa jakelussa virheet ovat yleisi jopa joka viidenness jaellussa annoksessa saattaa olla virhe Barker ym 2002 Yleisimm t virheet manuaalisessa annostelussa ovat v r n aikaan annostelu ja annostelematta j tt minen Esimerkiksi Ruotsi
111. uumuus hetkellisesti ja enint n noin 1 tunnin ajan vaikuttaa pussin sis lt n nostaen sen l mp tilan noin 75 asteeseen celsiusta T m n vuoksi pro gradu ty ss tutkittiin my s l mp herkk l keainetta sis lt v n valmisteen Neurotol 200 mg kiderakenteen muuttumista tunnin aikana 75 C l mp tilassa 32 4 AINEET JA 41 Tutkittavien valmisteiden valinta Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik ss on kirjattu yl s kaikki annospusseihin liittyv t virheet ja niiden korjaukset Tutkimusta varten poimittiin korjausraporteista ajalta 1 7 31 12 2009 virheet jotka oli luokiteltu tuotteen siirtym ksi tai rikkoutuneeksi tuotteeksi Tuotteen siirtym tarkoittaa l kevalmisteen siirtymist v r n annospussiin esimerkiksi aamulla otettavan tabletin siirtyminen p iv n pussiin Syit siirtymille ei tiedet ja niit pyrit n selvitt m n t m n tutkimuksen aikana Mahdollisesti tabletti saattaa j d jumiin kuljetuskouruun tai kulkea jostain syyst liian hitaasti jolloin se p tyy v r n annospussiin Rikkoutunut tuote on luokittelunsa mukaisesti rikki mennyt valmiste Tabletti voi olla murentunut puolittunut tai siit voi olla l htenyt pala pois Rikkoutumisen syyn voi olla murtuminen l pipainopakkauksen purkamisen aikana annosjakelukoneessa putoamisen aiheuttama murtuminen tai kasetin aiheuttama rikkoutuminen Rikkoutuminen voi my s tapahtua vasta tarkastuskoneessa
112. v hiten rikkoutuneiden valmisteiden PCA analyysin selitteet PCA analyysin perusteella rikkoutuneet ovat suurimmaksi osaksi keskittyneet yhdelle alueelle RS7 on ellipsin ulkopuolella ja sen voi j tt analyysist pois koska se ei varsinaisesti ollut eniten rikkoutuneiden valmisteiden joukossa 51 Tabletin muodolla ei n yt olevan merkitt v vaikutusta valmisteen rikkoutumiseen Selitekuvan Kuva 15 mukaan muodon piste on hyvin l hell origoa mik tarkoittaa ett muodon vaikutus valmisteisiin on v h inen P llyst m tt myys jakouurre ja pieni murtolujuus tai vetomurtolujuus tensile strenght n ytt olevan rikkoutumiselle altistavia tekij it T m voidaan p tell PCA analyysist koska rikkoutuneista suuri osa R1 R6 ja R10 ovat kauimpana selitteen p llyste pisteest ja l hell friabiliteetin ja jakouurteen pistett N m valmisteet ovat my s kaukana murtolujuuden ja vetomurtolujuuden pisteist Rikkoutuneiden keskittym n R1 R6 ja R10 joukossa on my s kaksi v hiten rikkoutunutta valmistetta V5 ja V7 Niill on molemmilla pienet murtolujuudet verrattuna muihin v hiten rikkoutuneisiin valmisteisiin Lis ksi alttiutta rikkoutumiselle lis p llyst m tt myys ja sit kautta friabiliteetti Ne eiv t kuitenkaan jostain syyst ole rikkoutuneet Suurin osa v hiten rikkoutuneista valmisteista on p llystettyj Rikkoutuneista kaikki paitsi RS7 jonka voi j tt analyysin ul
113. vallisempaa asiakkaalle kun osataan v ltt annosjakeluun soveltumattomia valmisteita 74 KIRJALLISUUSLUETTELO Adams A Hoover MT Arrington B Young G FACTSS Failure analysis chart for troubleshooting septic systems Haettu internetist 19 1 2010 http www deh enr state nc us dtraining InternFACTSS PDF Ahlneck C Zografi G The molecular basis of moisture effects on the physical and chemical stability of drugs in solid state Int J Pharm 62 87 95 1990 Airaksinen S Karjalainen M Shevchenko A Westermarck S Lepp nen E Rantanen J Yliruusi J Role of water in the physical stability of solid dosage formulations J Pharm Sci 94 10 2147 2165 2005 Allison JG Dansereau RJ Sakr A The effects of packaging on the stability of a moisture sensitive compound Int J Pharm 221 49 56 2001 Aulton ME Dosage form design and manufacture Tablets and compaction kirjassa Pharmaceutics the science of dosage form design s 422 423 2 painos Churchill Livingstone 2002 Barker KN Bates DW Flynn EA Mikeal RL Pepper GA Medication errors observed in 36 health care facilities Arch Intern Med 162 1897 1903 2002 Bechard SR Ouraishi O Kwong E Film coating effect of titanium dioxide concentration and film thickness on the photostability of nifedipine Int J Pharm 87 133 139 1992 Behme RJ Brooke D Heat of fusion measurement of a low melting polymorph of carbamazepine that undergoes multiple phase changes during differenti
114. van haltija voi hakea lupaa annosjakelupakkaukselle Hakemuksen yhteydess valmisteen s ilyvyydest on esitett v s ilyvyystutkimustulokset alkuper ispakkauksen ulkopuolella M r ys astunee voimaan 1 1 2011 Suomessa koneellista annosjakelua k ytet n paljon sairaala apteekeissa Sairaala apteekeissa on omat annosjakelukoneet joilla jaetaan sairaalan potilaiden l kkeit Muille kuin sairaalan potilaille koneellista annosjakelua toteutetaan avoapteekkien v lisen sopimusvalmistuksena Saikkonen 2003 Jokainen Suomen apteekki voi tilata palvelun sopimusvalmistajalta Annosjakelua sopimusvalmistuksena tekee Suomessa Espoon 9 Espoonlahden apteekki ja Helsingin 61 Ruoholahden apteekki N iden apteekkien annosjakeluyksik t toimivat apteekeista erillisiss tiloissa Tilojen ja toimintojen tulee t ytt apteekkien l kevalmistukselle asetetut vaatimukset ja Euroopan unionin GMP ohjeistoa on noudatettava soveltuvin osin L kelaitoksen m r ys 4 2006 Apteekkien l kevalmistus 11 2 2 Annosjakeluprosessi ja laitteet 2 2 1 Annosjakelukone Espoonlahden apteekin annosjakeluyksik ss annosjakelulaitteet ovat japanilaisia Tosho merkkisi koneita Koneita on yksik ss yhteens yhdeks n Yhdeks st koneesta kaksi koneet 1 ja 2 on vanhempaa mallia Main Topra 2441CE ja loput seitsem n koneet 3 9 uudempaa mallia Xana 4001U2 Kuva 2 Vanhempiin malleihin mahtuu v hemm n kasetteja 244 kpl
115. yksisuuntainen varianssianalyysi p 0 97 Koneiden v lill eroja on p lt 0 001 Tukeyn jatkotestin mukaan tilastollisesti merkitsev t erot ovat vanhojen koneet 1 ja 2 ja uusien koneiden v lill koneet 3 9 p lt 0 001 Vanhoissa koneissa tarjottimen kaukalo jonka kautta l kevalmisteet kulkeutuvat pakkausyksikk n on muovinen ja uusissa metallinen Vanhojen koneiden muovinen kaukalo on todenn k isesti s hk isyytens takia altistavampi siirtymille L kevalmisteet saattavat tarttua kiinni kaukalon sein miin ja niiden kulkeutuminen pakkausyksikk n hidastuu 5 2 S ilyvyystutkimus 5 2 1 Mittaustulokset S ilyvyystutkimuksen tulokset lukuun ottamatta Raman spektrometrimittauksia on esitetty kuvissa 24 28 Kuvaajien numeeriset arvot on taulukoitu liitteess 4 Kosteuden p sy s ilytysmateriaalin sis ll oleviin tabletteihin n kyy tutkimuksessa massan korkeuden ja halkaisijan kasvuna tablettien turvotessa kosteuden vaikutuksesta 61 Massa 0 162 0 16 suljettu 0 158 avoin 0 156 0 154 pussi1 0 152 pussi2 0 15 kasetti 0 148 0 146 0 piste 1 piste 2 piste 3 piste 4 piste Kuva 24 Disperin 100 mg tablettien n 10 massan mittaustulokset s ilyvyystutkimuksessa S ilyvyystutkimusten tilastollisen analyysin tulokset on esitetty liitteess 5 Mittausten tulosten tilastollista merkitsevyytt tutkittiin ensin yksisuuntaise
116. ymi on jakelum r st hyvin v h n mutta m r llisesti paljon ja koko ajan enemm n koneellisen annosjakelun yleistyess Rikkoutumiset ja siirtym t aiheuttavat paljon lis ty t pussien korjaamisen takia joten niiden m r on pyritt v v hent m n Lis ksi tavoitteena oli selvitt l kkeiden valmistajilta kysytt viss olevat asiat l kevalmisteiden ominaisuuksista s ilyvyydest jotta voitaisiin p tell valmisteen soveltuvuus koneelliseen annosjakeluun kirjallisen tiedon perusteella Tutkimuksen tulosten perusteella rikkoutumisten ja siirtymien v hent miseksi optimaalinen tablettivalmiste annosjakeluun on pienehk tai keskisuuri p llystetty luja ja jakouurteeton ja optimaalinen ilman suhteellinen kosteustaso annosjakeluyksik n tuotantotiloissa olisi noin 30 40 L kkeiden valmistajilta kysytt vi seikkoja ovat koon p llysteen murtolujuuden ja jakouurteen lis ksi valmisteen s ilyvyys alkuper ispakkauksen ulkopuolella sek valmisteen valo l mp ja kosteusherkkyys Rikkoutumisten ja siirtymien lis ksi tutkittiin my s kosteusherk n asetyylisalisyylihappovalmisteen Disperin 100 mg s ilyvyytt 25 ja 60 96 RH olosuhteissa koska tuotantotilojen ilman kosteustasoa ei ole s delty S ilyvyystutkimuksen kesto oli nelj viikkoa Se on riitt v koska se on enimm isaika jonka tabletit ovat annosjakeluprosessin yhteydess pois alkuper ispakkauksestaan ennen k ytt Ta
117. yminen 20 jaksoittaista Mik li huomattiin jaksoittaisia eroja selvitettiin olosuhteita jotka voisivat aiheuttaa ongelman Jos ongelma on alkanut yht kki tai rikkoutumisten tai siirtymien m r on kasvanut yht kki selvitettiin milloin ongelma tai ongelman esiintymisen lis ntyminen on alkanut Alkamisajankohtaa pohdittiin olosuhteiden kuten tuotantotilan ilman kosteustason kannalta Mik li olosuhteet olivat pysyneet samana saattoi ongelma johtua annosjakelukoneen kasetin ominaisuuksista Kyseisen valmisteen kasetti tarkastettiin ja sit muokattiin tarvittaessa esimerkiksi roottorin mallia vaihtamalla Jos valmisteen kasetissa ei todettu muokkauksen tarvetta ja olosuhteet olivat pysyneet samoina ongelmien alkamisen aikana saattoi syyn olla tablettier n ongelmat T ll in asiaa tiedusteltiin kyseisen valmisteen valmistajalta Er st tablettivalmistetta oli esimerkiksi rikkoutunut syys n 13 ja lokakuussa n 24 enemm n kuin hein n 3 ja elokuussa n 1 Lokakuun lopussa valmisteesta tehtiin tuotevirheraportti valmistajalle Honkanen O henkil kohtainen tiedonanto 7 1 2010 Valmistajan mukaan tuote er t ytti laatuvaatimukset mutta sen murtolujuus oli spesifikaation alarajalla Loppuvuoden ajan kyseisell tablettivalmisteella rikkoutumisia oli 25 32 kappaletta kuukaudessa T ss tapauksessa rikkoutumiset todenn k isesti johtuivat er n heikommasta murtolujuudesta Kyseinen esimerkki kertoo sii
118. ystutkimukset eiv t ole kuitenkaan edellytys valmisteen hyv ksymiseksi koneelliseen annosjakeluun kuten Ruotsissa ja Tanskassa Lagemiddel styrelsen 2010 L kemedelsverket L kemedelsverkets f rfattningssamling 2010 9 N ht v ksi j kuinka moni myyntiluvan haltija liitt myyntilupahakemukseensa annosjakelupakkauskoon hakemuksen tai tekee valmisteelleen tuotelaajennuksen annosjakelupakkauskoolle ja kuinka pian m r yksen muutoksen voimaantulon j lkeen Toivottavasti mahdollisimman moni mahdollisimman nopealla aikataululla Koneellisessa annosjakelussa on t rkeint saavuttaa tuotteen s ilyvyys turvallisena ja tehokkaana loppuk ytt j lle eli annosjakelun asiakkaalle Viranomaiset ovat nyt kiinnitt neet t h n huomiota joten l kkeiden valmistajat osallistuvat s ilyvyyden takaamiseen Koneellisen annosjakelun prosessin optimoimiseksi on t rke kiinnitt huomiota my s valmisteiden k ytett vyyteen Koska kosteus n ytt olevan selke ongelma t h n tulee kiinnitt huomiota Mik li tuotantotilojen kosteustasoa ei pystyt 72 s telem n olisi syyt pit valmisteiden kaseteissa oloaika mahdollisimman lyhyen purkamalla tabletit kasetteihin mahdollisimman l hell koneen ajoa erityisesti ilman kosteustason ollessa korkea V hemm n jaeltuja valmisteita tulisi purkaa kasetteihin vain esimerkiksi p iv n tarve kerrallaan 6 YHTEENVETO Koneellinen annosjakelu on eneneviss m
119. yylihapoksi joten Raman spektrist tarkkailtiin l hinn muodostuuko spektriin salisyylihapon piikki 770 cm Asetyylisalisyylihapon piikki ei tutkittu koska sen intensiteetti voi vaihdella mittauksesta ja tabletista riippuen Hyv spektri saatiin Ramanilla integraatioajalla 3 sekuntia toistoja ei tarvittu Mittauksessa k ytettiin verrokkina huoneenl mm ss ja tavallisessa huoneenkosteudessa s ilytettyj tabletteja Mittaukset tehtiin 10 tabletista molemmin puolin Kuvissa 29 ja 30 on kunkin s ilytysmuodon 10 tabletin mittausten keskiarvot Kuvassa 29 on koko Raman spektri Kuvassa 30 on normalisoitu kohdalta 850 cm Raman spektri alueelta 730 800 cm Kuvassa ei n y salisyylihapon piikki mill n s ilytysmuodolla Joissakin yksitt isiss tablettien mittauksissa n kyi pieni kumpu salisyylihapon kohdalla T m n tuloksen perusteella asetyylisalisyylihappo ei hajonnut salisyylihapoksi Tulos olisi syyt varmistaa tutkimalla tabletit tarkemmalla analyysimenetelm ll esimerkiksi HPLC lla Tutkimuksen voisi tehd my s jollain toisella asetyylisalisyylihappovalmisteella 65 Keskiarvot verrokki suljettu purkki avoin purkki pussi 1 9 n c 9 3 pussi 2 kasetti 1000 Aaltoluku cm Kuva 29 S ilyvyystutkimuksen Raman spektrit pisteess 4 tutkimuksen viimeinen piste Kustakin s ilytysmuodosta n 20 10 ta

TUOTANNON "TROUBLESHOOTING": - Helda

Contents

Download Pdf Manuals

Related Search

Related Contents

TUOTANNON &quot;TROUBLESHOOTING&quot;: - Helda

Contents

Download Pdf Manuals

Related Search

Related Contents

TUOTANNON "TROUBLESHOOTING": - Helda