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Influenza Report

1. 207 Rintracciameto del contatti cried ea 208 Politiche peril tlascio astro 209 Profilassi globale di una pandemia 209 Conclusione ira LR RAR OR Rea 210 Referenze ici ilaria aan 210 Chapter 10 Farmaci cizicisicrriziciciniininiciorenivinasiesnisionizinisaznenizzanivioiosion 219 Oseltamiviti oriali litorale ioni 219 Introduzione Giri Ra RARI 219 SUCH x apre arno 220 Farmacocinetiche scsccctsies eine evidedie aos cilena 220 Tossicit i aaa a ee etn 222 Efficacia nnan a a a oa A ni Ria adi 223 Efficacia contro l influenza aviaria HSN1 e 226 Efficacia contro il ceppo dell influenza del 1918 n 227 Resistenz ioncsna lan ga bey ea teed istered eee Wiese 227 Interazioni coi farmaci nina aio dh levees tas 228 Raccomandazioni per l USO ri 228 Sommario srt Brvezis tease ett ea aslo adel celeste tes tes Sole ec 229 LIT E a VA AE EE A A E E aa 231 Rimantadina e ea a eA ies See RA A ee 236 Introduzione rain iis date Raa 236 SINOLO nD T oe NERE EE AE E E A 237 Farimacocineti che ni nroa e n RA E A ES 237 Tossa e nern ie eK E E te ne ee ates 238 Efficacia lodi ia ER E E E a eet 239 Resistenza nrn bel ei E E A A ERAR 240 Interazione coi farmaci i 241 Raccomandazioni per l USO ri 241 AVVENE nino An 242 Sommario eolie rali ail ata 242 Referenze
2. Bisogna sviluppare nuove tecnologie nella preparazione di vaccini come reverse genetics e la conoscenza piu dettagliata degli epitopi dell influenza in modo da poter progettare vaccini piu efficienti Controversie E necessario risolvere certe controversie che circondano lo sviluppo di nuovi vaccini antinfluenzali Fedson 2005 Osterholm 2005 Finanziarie esistono brevetti per i metodi che si basano su plasmidi per la produzione di virus in colture cellulari e bisogna Vaccino antipandemico 165 esaminare e risolvere le implicazioni legali che questi comportano I propietari intellettuali del brevetto saranno in grado di trarre beneficio dall uso del metodo Vaccini mock devono essere prodotti ma probabilmente non verranno mai usati Chi provvedera i fondi necessari per questa impresa Razionamento in caso di scarsezza di vaccino gruppi a maggior rischio dovranno essere vaccinati prima insieme a coloro che saranno impegnati in prima linea a contenere la pandemia In questo caso la definizione gruppo ad alto rischio potrebbe richiedere una revisione includera tutti i bambini ad esempio Chi ricevera il vaccino per primo c e gia una certa tensione nel Regno Unito a questo proposito lavoratori dell industria del pollame o dipendenti del sistema sanitario Day 2005 Sara necessario garantire accesso equo nazioni che non producono vaccino nazioni piu povere e nazioni in via di sviluppo vorranno la loro
3. un cambio sostanziale nei virus A dell influenza che risulta in nuova emagglutinina e o nuove neuroaminidasi Questo cambio puo accadere a causa di 1 riassortimento del genoma segmentato di due virus progenitori o 2 mutazione graduale di un virus animale Perche avvenga il riassortimento sia il nuovo virus candidato per la pandemia solitamente di origine aviaria che un virus umano gia in circolazioine i e H3N2 o HINI devono infettare la stessa cellula dell ospite umano All interno della cellula geni da entrambi i virus vengono riassortiti in un virus interamente nuovo Questo e cio che accadde nel 1957 e nel 1968 Figura 2 La via del riassortimento puo non essere la migliore per un virus candidato a generare una pandemia Dati recenti ottenuti da virus ricombinanti che contenevano geni del virus pandemico del 1918 mostrano che virus che esprimono uno o piu geni del virus del 1918 sono meno virulenti rispetto a quelli che esprimono la costellazione di tutti e otto i geni collettivamente Tumpey 2005 Il virus del 1918 fu sicuramente particolare sembra che non fu il risultato di un riassortimento fra due virus esistenti ma un virus esclusivamente aviario che si adatto agli esseri umani attraverso mutazioni discrete Taubenberger 2005 Il virus 19 E ovvia la tentazione di speculare che l emergenza di un virus influenzale aviario completamente adattato agli esseri umani nel 1918 n 1 possa essere p
4. 205 206 207 208 209 210 Referenze 83 Swayne DE Garcia M Beck JR Kinney N Suarez DL Protection against diverse highly pathogenic H5 avian influenza viruses in chicken immunized with a recombinant fowlpox vaccine containing an H5 avian influenza hemagglutinin gene insert Vaccine 2000c 18 1088 95 Abstract http amedeo com lit php id 10590330 Swayne DE Suarez DL Schultz Cherry S et al Recombinant paramyxovirus type 1 avian influenza H7 virus as a vaccine for protection of chicken against influenza and Newcastle disease Avian Dis 2003 47 Suppl 1047 50 Abstract http amedeo com lit php id 14575108 Taubenberger JK Reid AH Lourens RM Wang R Jin G Fanning TG Characterization of the 1918 influenza virus polymerase genes Nature 2005 Oct 6 437 7060 889 93 Abstract http amedeo com lit php id 16208372 Thanawongnuwech R Amonsin A Tantilertcharoen R et al Probable tiger to tiger transmission of avian influenza H5N1 Emerg Infect Dis 2005 11 699 701 Abstract http amedeo com lit php id 15890122 Full text at http Awww cdc gov ncidod EID vol1 1n005 05 0007 htm Tian G Zhang S Li Y Bu Z Liu P Zhou J Li C Shi J Yu K Chen H Protective efficacy in chicken geese and ducks of an H5N1 inactivated vaccine developed by reverse genetics Virology 2005 341 153 62 Abstract http amedeo com lit php id 16084554 Tumpey TM Alvarez R Swayne DE Suarez DL Diagnostic approach for differentia
5. 4 Balicer RD Huerta M Davidovitch N Grotto I Cost benefit of stockpiling drugs for influenza pandemic Emerg Infect Dis 2005 11 1280 2 Full text at http Awww cdc gov ncidod EID vol1 1n008 04 1156 htm 5 Barnett DJ Balicer RD Lucey DR et al A systematic analytic approach to pandemic influenza preparedness planning PLoS Med 2005 2 1 7 Full text at http medicine plosjournals org perlserv request get document amp doi 10 1371 jour nal pmed 0020359 6 Brett AS Zuger A The run on tamiflu should physicians prescribe on demand N Engl J Med 2005 353 2636 37 Full text at http content nejm org cgi content full 353 25 2636 T Brown H Nations set out a global plan for influenza action Lancet 2005 366 1684 5 8 BWHO 2004 World is ill prepared for inevitable flu pandemic Bull World Health Organ 2004 82 317 318 9 CDC 2003 Centers for Disease Control and Prevention Respiratory hygiene cough etiquette in healthcare settings 2003 Dec 17 cited 2005 Nov 18 Available at http www cdc gov flu professionals infectioncontrol resphygiene htm 10 Chotpitayasunondh T Ungchusak K Hanshaoworakul W et al Human disease from influenza A H5N1 Thailand 2004 Emerg Infect Dis 2005 11 201 9 Full text at http www cdc gov ncidod eid vol11n002 04 1061 htm 11 Chung PH Preparing for the worst case scenario Science 2005 310 1117 8 136 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 2
6. Accessed on 30 November 2005 at http Awww who int csr resources publications influenza WHO_CDS_CSR_GIP_2004_3 en WHO 2005a The World Health Organization Global Influenza Program Surveillance Network Evolution of H5N1 Avian Influenza Viruses in Asia Emerg Infect Dis 2005 11 1515 1521 Abstract http amedeo com lit php id 16318689 172 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 Vaccini WHO 2005b WHO intercountry consultation Influenza A H5N1 in humans in Asia Manila Philippines 6 7 May 2005 Accessed on 1 December 2005 at http Awww who int csr resources publications influenza WHO_CDS_CSR_GIP_2005_7 _04 pdf WHO 2005c Influenza vaccine Accessed on 1 December 2005 at http Awww who int vaccines en influenza shtml WHO 2005d Responding to the avian influenza pandemic threat Recommended strategic actions Accessed on 30 November 2005 at http Awww who int csr resources publications influenza WHO_CDS_CSR_GIP_2005_8 en index html WHO 2005e WHO checklist for influenza pandemic preparedness planning Accessed on 26 April 2005 at htt p Awww who int entity csr resources publications influenza WHO_CDS_CSR_GIP_200 5_4 en WHO 2008f Influenza vaccines Wkly Epidemiol Rec 2005 80 279 87 http amedeo com lit php id 16171031 WHO 2005g H5N1 avian influenza first steps towards development of a human vaccine Wkly Epidemiol Rec 2005 80 277 8 http amedeo com lit php id 161
7. Interview with Dr Michael Osterholm on preparing for an influenza pandemic 5 May 2005 http content nejm org cgi content full 352 18 1839 DC1 References 1 AmonsinA Payungporn S Theamboonlers A et al Genetic characterization of H5N1 influenza A viruses isolated from zoo tigers in Thailand Virology 2006 344 480 91 Epub 2005 Sep 27 Abstract http amedeo com lit php id 16194557 2 Aoki FY Macleod MD Paggiaro P et al Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment J Antimicrob Chemother 2003 51 123 9 Abstract http amedeo com lit php id 12493796 Full text at http jac oxfordjournals org cgi content full 51 1 123 3 Apisarnthanarak A Kitphati R Thongphubeth K et al Atypical avian influenza H5N1 Emerg Infect Dis 2004 10 1321 4 http www cdc gov ncidod EID vol10n07 04 0415 htm 4 Balicer RD Huerta M Davidovitch N Grotto Cost benefit of stockpiling drugs for influenza pandemic Emerg Infect Dis 2005 11 1280 2 Abstract http amedeo com lit php id 16102319 Full text at http www cdc gov ncidod EID vol11n008 04 1156 htm 5 Barry JM 1918 revisited lessons and suggestions for further inquiry In Board on Global Health The Threat of Pandemic Influenza Are We Ready The National Academies Press 2004 Available from http darwin nap edu books 0309095042 html 58 html 6 Basler CF Reid AH Dybing JK et al Sequence of the 1918 pandemic influenza virus
8. La diagnosi serologica ha poco valore nell influenza acuta Per diagnosticare infezione acuta un aumento di almeno quattro volte nei titoli di anticorpi deve essere dimostrato il che richiede sia campioni da pazienti in fase acuta sia da pazienti convalescenti Puo pero avere valore nella diagnosi di pazienti infetti in un tempo recente La serologia e usata anche per determinare la risposta alla vaccinazione antinfluenzale Prince 2003 La serologia ha un valore clinico maggiore in pazienti pediatrici senza precedente esposizione all influenza dal momento che precedente esposizione puo portare a risposte anticorpali eterologhe Steininger 2002 Inibizione dell emagglutinina HI Le analisi HI richiedono molto lavoro e tempo e necessitano numerosi controlli per la standardizzazione Tuttavia i reagenti necessari sono a buon mercato e generalmente disponibili Per l analisi vengono usati svariati tipi di eritrociti come quelli di cavie uccelli acquatici e umani tipo O Generalmente vengono utilizzati con diluizione 0 4 0 5 Il siero viene pretrattato per rimuovere emagglutinine non specifiche ed inibitori Successivamente una preparazione dell emagglutinina virale che produce emagglutinizzazione visibile normalmente 4 unita di emagglutinina viene pre incubata con il campione di siero diluito due volte La diluizione di siero piu bassa che inibisce emagglutinizzazione e equivalente al titolo HI HI e piu sensibile della fissaz
9. amedeo com lit php id 14987882 Krauss S Walker D Pryor SP Niles L Chenghong L Hinshaw VS Webster RG Influenza A viruses of migrating wild aquatic birds in North America Vector Borne Zoonotic Dis 2004 4 177 89 Abstract http amedeo com lit php id 15631061 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 Referenze 77 Kuiken T Rimmelzwaan G van Riel D et al Avian H5N1 influenza in cats Science 2004 306 241 Epub 2004 Sep 2 Abstract http amedeo com lit php id 15345779 Kwon YK Joh SJ Kim MC Sung HW Lee YJ Choi JG Lee EK Kim JH Highly pathogenic avian influenza H5N1 in the commercial domestic ducks of South Korea Avian Pathol 2005 34 367 70 Abstract http amedeo com lit php id 16147575 Landman WJ Schrier CC Avian influenza eradication from commercial poultry is still not in sight Tijdschr Diergeneeskd 2004 129 782 96 Abstract http amedeo com lit php id 15624878 Le QM Kiso M Someya K et al Avian flu isolation of drug resistant H5N1 virus Nature 2005 437 1108 Abstract http amedeo com lit php id 16228009 Lee CW Suarez DL Application of real time RT PCR for the quantitation and competitive replication study of H5 and H7 subtype avian influenza virus J Virol Methods 2004 119 151 8 Abstract http amedeo com lit php id 15158597 Lee CW Swayne DE Linares JA Senne DA Suarez DL H5N2 avian influenza outbre
10. convenzionalmente virus AI vengono isolati tramite inoculo di fluidi da un tampone o di omogenati da tessuti in uova di pollo embrionate dai 9 agli 11 giorni di eta usualmente usando la via del sacco corioallantoideo Woolcock 2001 A seconda del patotipo gli embrioni possono morire o non morire entro cinque giorni di osservazione e normalmente non ci sono lesioni caratteristiche osservabili ne nell embrione ne nella membrana allantoidea Mutinelli 2003b Uova inoculate con materiale contenente HPAIV normalmente decedono prima di 48 ore La presenza di un agente emoagglutinizzante puo essere identificata nel fluido allantoideo L emoagglutinazione HA e una tecnica poco sensibile che richiede come minimo 10 particelle per ml Se l inoculo presenta solo una bassa concentrazione di virus e possibile che per certi ceppi LPAIV siano necessari fino a due ulteriori passaggi in uova embrionate per produrre abbastanza virus che possa essere rilevato via HA Isolati emagglutinizzanti sono caratterizzati antigenicamente via test di inibizione dell emagglutinizzazione test HI usando antisieri mono specifici contro i 16 sottotipi H e come controllo contro i diversi tipi di paramyxovirus aviario che mostrano anch essi attivita di emoagglutinizzazione Il sottotipo NA puo essere susseguentemente determinato tramite test di inibizione della neuraminidasi che ancora una volta richiedono sieri sottotipio specifici Aymard 2003 In caso
11. Ad esempio l infezione con influenza induce nei plasmacitoidi e nelle cellule dendritiche di origine mieloide umane un programma di secrezione di chemochine che permette un attrazione coordinata dei diversi effettori immunitari Piqueras 2005 Schmitz 2005 Le citochine piu importanti servono come pirogeni endogeni e sono coinvolte nella patogenesi febbrile IL 10 B TNF a B IL 6 interferone IFN o y IL 8 e la proteina infiammatoria macrofagica MIP 1a La maggior parte di queste citochine e stata trovata in lavaggi nasofaringei di persone che sono state infettate con influenza sia naturalmente che sperimentalmente Brydon 2005 E stato proposto che queste citochine prodotte localmente o sistemicamente successivamente all interazione di pirogeni esogeni ad esempio influenza con i fagociti raggiungono il sistema nervoso centrale Esiste una piccola area nell ipotalamo chiamata Organum vasculosum laminae terminalis che presenta una barriera emato encefalica ridotta e permette il passaggio di pirogeni In questo sito in maniera dose dipendente le citochine inducono la produzione di prostaglandine e specialmente di prostaglandina E2 Questi mediatori aumentano il punto di regolazione termostatico e iniziano complessi meccanismi termoregolatori che aumentano la temperatura corporea Il fatto che nessuna delle citochine sopracitate si correla positivamente con la severita della malattia nell influenza porta a favorire la teoria della lo
12. Bernatchez H Prolonged excretion of amantadine resistant influenza a virus quasi species after cessation of antiviral therapy in an immunocompromised patient Clin Infect Dis 2002 34 Abstract http amedeo com lit php id 11807683 Buxton Bridges C Katz JM Seto WH et al Risk of influenza A H5N1 infection among health care workers exposed to patients with influenza A H5N1 Hong Kong J Infect Dis 2000 181 344 8 Abstract http amedeo com lit php id 10608786 Free full text at http Awww journals uchicago edu JID journal issues v181n1 990819 990819 html CDC 1986 Centers for Disease Control 1986 Toxic shock syndrome associated with influenza Minnesota MMWR 1986 35 143 4 http Awww cdc gov mmwr preview mmwrhtml 00000695 htm CDC 1997 Centers for Disease Control Isolation of avian influenza A H5N1 viruses from humans Hong Kong May December 1997 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997 46 1204 7 Abstract http amedeo com lit php id 9414153 Free full text at http www cdc gov mmwr preview mmwrhtml 00050459 htm CDC 2005 Centers for Disease Control Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP MMWR 2005 54 RRO8 1 40 http A www cdc gov mmwr preview mmwrhtml rr5408a1 htm Chan PK Outbreak of avian influenza A H5N1 virus infection in Hong Kong in 1997 Clin Infect Dis 2002 34 Suppl 2 Abstract http amedeo com lit php id 11938498 Free full text at
13. Calfee DP Peng AW Cass LM Lobo M Hayden FG Safety and efficacy of intravenous zanamivir in preventing experimental human influenza A virus infection Antimicrob Agents Chemother 1999 43 1616 20 Abstract http amedeo com lit php id 10390212 Full text at http aac asm org cgi content full 43 7 1616 2 Cass LM Efthymiopoulos C Marsh J Bye A Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of intravenous zanamivir Clin Pharmacokinet 1999a 36 Suppl 1 13 9 Abstract http amedeo com lit php id 10429836 3 Cass LM Efthymiopoulos C Bye A Pharmacokinetics of zanamivir after intravenous oral inhaled or intranasal administration to healthy volunteers Clin Pharmacokinet 1999b 36 Suppl 1 1 11 Abstract http amedeo com lit php id 10429835 4 Cole JA Loughlin JE Ajene AN Rosenberg DM Cook SE Walker AM The effect of zanamivir treatment on influenza complications a retrospective cohort study Clin Ther 2002 24 1824 39 Abstract http amedeo com lit php id 12501877 5 Cox RJ Mykkeltvedt E Sjursen H Haaheim LR The effect of zanamivir treatment on the early immune response to influenza vaccination Vaccine 2001 19 4743 9 Abstract http amedeo com lit php id 11535325 6 Daniel MJ Barnett JM Pearson BA The low potential for drug interactions with zanamivir Clin Pharmacokinet 1999 36 Suppl 1 41 50 Abstract http amedeo com lit php id 10429839 7 de Jong MD Bach VC Phan TQ et al Fatal avian influenza A
14. Gestione delle epidemie ano 28 Gestione delle pandemie 28 DISTEDUZIONE sti a eo 31 Conclusione ih Ello n i AI ora 32 Golden Links uan alano ica 33 Interviews dai icona ola 33 References cirie sone i AEA E E A GE REEE ENERE 33 Chapter 2 Influenza Aviaria essecssocesocscoesooesooecoossoossoosccoessosesosesssssse 43 Introduzione nasienne ia kl SAA i E ee 43 IVUS aL Sla riali 45 Ospiti maturali daniaiass lub keh ee eee hts ia ates 48 HPAIT Patopenesl riale egos Mae Beni 50 Quadro clinico ariana EOS 53 Patologia s ri rurale E nie allearono 54 EPAI pr RA OI RIE RI TO 54 HPAT Girare alano 54 Diagnosi Differenziale uuailaniia ne ao 55 Diagnosi da laboratorio eiii eiai 56 Raccolta dei campiont sci cies eniinn i n a 56 Trasporto dercampioni c da 56 Cascate diagnostiche ienanc lan alain 57 Trasmissione c i ni na A aan 59 Trasmissione fra uccelli uuiiniunn aiar iii 59 Trasmissione agli esseri UMANI i 61 Trasmissione ad altri mammiferi 62 Epidemiologla siti alle Rc ale nes sae 64 Pollame sii alias eil 64 Casrumani Iaia en iaia ant Aina ok Lasi 65 Conseguenze economiche arl lia 65 Misure di controllo contro HPAT 66 VACCINAZIONE sica RR 67 Rischio di pandemie iuiiicie ia iaia 69 Conclusioni na liacle Lena CR ae 70 Referenze ida Ree e a s 71 Chapter 3 Viro
15. La co somministrazione con il cibo non ha effetti significativi sulle concentrazioni di picco plasmatiche e l AUC Conservare le capsule a 25 C 77 F escursioni di temperatura permesse da 15 a 30 C da 59 a 86 F E raccomandato che la sospensione orale venga ricostituita dal farmacista prima della consegna al paziente vedi informazione sul prodotto in Internet Conservare la sospensione ricostituita in frigorifero da 2 a 8 C da 36 a 46 F Non congelare L oseltamivir non e sostitutivo della vaccinazione antinfluenzale E consigliato che i pazienti continuino a ricevere la vaccinazione antinfluenzale annualmente in accordanza con le raccomandazioni nazionali sulle pratiche di immunizzazione Internet sources EU http influenzareport com link php id 14 USA http influenzareport com link php id 1 Referenze 1 Aoki FY Macleod MD Paggiaro P et al Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment J Antimicrob Chemother 2003 51 123 9 Abstract http amedeo com lit php id 12493796 Full text at http jac oxfordjournals org cgi content full 51 1 123 2 Burger RA Billingsley JL Huffman JH Bailey KW Kim CU Sidwell RW Immunological effects of the orally administered neuraminidase inhibitor oseltamivir in influenza virus infected and uninfected mice Immunopharmacology 2000 47 45 52 Abstract http amedeo com lit php id 10708809 3 Butler D Wartime tact
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17. Tuzikov A Pazynina G Bovin N Balish A Klimov A Evolution of the receptor binding phenotype of influenza A H5 viruses Virology 2006 344 432 8 Epub 2005 Oct 13 Abstract http amedeo com lit php id 16226289 37 Gao W Soloff AC Lu X et al Protection of mice and poultry from lethal H5N1 avian influenza virus through adenovirus based immunization J Virol 2006 80 1959 64 Abstract http amedeo com lit php id 16439551 38 Garner JS and the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee Guideline for isolation precautions in hospitals Part Il Recommendations for isolation precautions in hospitals Hospital Infection Control Practices Advisory Committee Am J Infect Control 1996 24 32 52 Full text at at http www cdc gov ncidod dhqp gl_isolation_ptll html 39 Gaydos JC Top FH Hodder RA Russell PK Swine Influenza A Outbreak Fort Dix New Jersey 1976 Emerg Infect Dis 2006 12 9 14 Full text at http www cdc gov ncidod EID vol12n001 05 0965 htm 40 Gilbert M Free grazing Ducks and Highly Pathogenic Avian Influenza Thailand Emerg Infect Dis 2006 12 227 34 Abstract http amedeo com lit php id 16494747 Full text at http www cdc gov ncidod EID vol12n002 05 0640 htm 41 Goto H Kawaoka Y A novel mechanism for the acquisition of virulence by a human influenza A virus Proc Natl Acad Sci U S A 1998 95 10224 8 Abstract http amedeo com lit php id 9707628 Full text http www pnas org cgi conte
18. WHO 2004 Modelli epidemiologici indicano che una pandemia potrebbe causare il maggiore impatto sulle nazioni piu povere a causa delle limitazioni nella sorveglianza e nelle risorse per le cure mediche cosi come del livello generalmente basso di salute e di nutrizione della popolazione WHO 2004 Fasi della pandemia Per definire la sequenza delle azioni da prendere durante certi eventi chiave il Piano Globale di Preparazione all Influenza del WHO WHO 2005d distingue fasi diverse Ogni fase e associata con azioni di salute pubblica nazionali ed internazionali Le azioni nazionali che devono essere attivate durante ogni fase sono ulteriormente suddivise a seconda della situazione epidemiologica della nazione Il WHO ha raccomandato vigorosamente che le nazioni prendano in considerazione le azioni nazionali proposte nel Piano Globale di Preparazione all Influenza nello sviluppo o aggiornamento del loro piano nazionale Un sommario di queste nuove fasi e rappresentato nella Tavola 2 AI momento gennaio 2006 il mondo e in fase 3 dal momento che un nuovo sottotipo di virus influenzale sta causando malattia negli esseri umani ma non e ancora in grado di distribuirsi efficentemente e in modo continuato fra gli esseri umani 118 Preparativi per una pandemia Tavola 2 Fasi secondo il Piano Globale di Preparazione all Influenza del WHO del 2005 basato su WHO 2005d Periodo Fase Evento Periodo Interpandemico Fase 1 Nessun
19. almeno in certe circostanze In uno studio condotto in un villaggio Cambogiano con epidemie di H5N1 nel pollame e 4 casi umani mortali l esame del sangue di 351 abitanti verifico l assenza di ulteriori infezioni sebbene molti degli abitanti avessero avuto notevole contatto con pollame infetto ProMED 20060322 0893 e Buchy comunicazione personale Fino ad ora la malattia ha colpito prevalentemente bambini e giovani adulti Dei 116 pazienti per i quali sono disponibili dati demografici sul website della WHO dal dicembre 2003 fino al 9 febbraio 2006 il 50 e di eta uguale o inferiore ai 16 anni il 75 e di eta inferiore ai 30 anni e il 90 e di eta inferiore ai 40 anni Promed 20060211 0463 Le ragioni di questa distribuzione in relazione all eta rischio di contagio documentazione della malattia non obbiettiva problemi intrinsici dell ospite etc sono poco chiare Ugualmente non e noto se e fino a quale punto la composizione genetica gioca un ruolo nella suscettibilit e nella resistenza all infezione da virus influenzale HSN1 Promed 20060216 0512 E previsto che la prossima pandemia causi malattia in 2 miliardi di persone Proiezioni derivate da simulazioni ottimiste modellate sulla pandemia mite del 1968 prevedono tra i 2 milioni e il 7 4 milioni di casi WHO 2005b Tuttavia se trasferiamo la mortalita associata al virus influenzale del 1918 alla popolazione mondiale attuale ci potrebb
20. bisogno di alcun trattamento specifico Negli anziani tuttavia il trattamento con antivirali e un opzione da tenere in considerazione Questi farmaci dovrebbero essere anche considerati per individui ad alto rischio specialmente pazienti con altri problemi medici cosi come in altre situazioni speciali Gli inibitori delle neuraminidasi sono effettivi contro tutte le varianti che hanno causato malattia negli esseri umani incluso il virus che ha causato la pandemia nel 1918 Tumpey 2005 Per quanto riguarda l influenza umana HSNI il trattamento orale con un inibitore della neuraminidasi oseltamivir sembra essere effettivo in alcuni casi ma puo fallire in altri Recentemente sono stati riportati casi di ceppi resistenti de Jong 2005 Inoltre il dosaggio e la durata del trattamento sembrano essere diversi in casi severi di infezione con HSNI Nel caso di una futura pandemia i farmaci antivirali potrebbero avere un ruolo importante nella fase iniziale della malattia quando il vaccino contro il nuovo ceppo non sara ancora disponibile o finche il vaccino sara a disposizione limitata Farmaci antivirali Al momento sono disponibili quattro farmaci antivirali per il trattamento dell influenza A due inibitori della neuraminidasi e due inibitori del canale ionico M2 e di questi solo gli inibitori della neuraminidasi oseltamivir e zanamivir sono anche attivi contro l influenza B Tutti i farmaci mostrano il massimo dell efficacia se veng
21. che potrebbero agire come vettori meccanici e non sono loro stessi infetti e per la maggior parte indeterminatto ma non costituisce certamente uno dei fattori di maggior importanza Fino all emergenza della discendenza asiatica HSN1 HPAIV non ci fu un ruolo significativo nella reintroduzione di HPAIV nella popolazione di uccelli selvatici da parte del pollame Nell aprile del 2005 tuttavia malattia associata a H5N1 di discendenza asiatica venne alla luce a Lake Qinghai nella Cina nord occidentale che colpi migliaia di oche calve e altre specie di anatre migratorie cormorani e gabbiani Chen 2005 Liu 2005 Quindi la trasmissione di virus H5N1 di discendenza asiatica da parte di uccelli selvatici deve essere presa in considerazione in futuri concetti preventivi discussi in seguito Trasmissione 61 Fino al tardo 2003 certi virus HSN1 altamente patogenici vennero rilevati in Asia per polli ma non per le anatre Sturm Ramirez 2005 Infezioni sperimentali che hanno usato questi isolati hanno rivelato una mistura eterogenea per quanto riguarda l analisi genetica e la capacita di formare placche in colture cellulari Hulse Post 2005 Anatre in grado di sopravvivere all infezione con questi isolati mostrarono di essere in grado di rilasciare una popolazione virale al diciassettesimo giorno che aveva perduto il potenziale patogenico per le anatre Quando si usano segni clinici per accertare la presenza di HPAIV HSNI nell ambiente le anatre
22. e stato riportato che la persona che aveva ucciso o preparato un uccello malato per scopi alimentari aveva sviluppato malattia mortale mentre i membri della famiglia che avevano partecipato al pranzo no http www who int csr don 2005_10_13 en index html Un ceppo H9N2 fu la causa di sintomi lievi tipo influenza in due bambini in Hong Kong affetti da SAR nel 1999 e in un bambino nel dicembre 2003 Saito 2001 Butt 2005 Il ceppo H9N2 che circolava nel pollame negli stessi periodi provoco sintomi significativi e alta frequenza di mortalita in specie altamente vulnerabili come i tacchini e i polli Al momento non c e evidenza che carni di pollame ben cotti o prodotti del pollame siano una sorgente di infezione per la discendenza asiatica HSN1 Come regola generale il WHO raccomanda che le carni siano ben cotte in modo che tutte le parti raggiungano una temperatura interna di 70 C A questa temperatura i virus dell influenza sono inattivati e di conseguenza carne cruda contaminata dal virus HSNI e resa sicura WHO 2005 Trasmissione ad altri mammiferi I virus dell influenza aviaria sono stati trasmessi a svariate specie di mammiferi in varie occasioni In questo caso in seguito a cicli di replicazione ed adattamento e possibile la formazione di nuove discendenze epidemiche I maiali in particolare sono stati coinvolti frequentemente in tali trasversioni fra classi Nelle popolazioni suine europee virus HIN1 simili a virus
23. e Offrire profilassi post esposizione per esempio oseltamivir 75 mg al giorno oralmente per 7 giorni per ogni personale sanitario che ha avuto contatto potenziale con gocce di areosol di un paziente senza aver avuto equipaggiamento protettivo personale adeguato e Personale sanitario indiposto non dovrebbe essere coinvolto direttamente nella cura dei pazienti dal momento che sono piu vulnerabili e potrebbero essere piu proni a sviluppare malattia severa in caso di esposizione con virus dell influenza A HSNI e Eliminare i rifiuti adeguatamente mettendoli in sacchi impereabili chiusi che devono essere chiaramente identificati Biohazard e incenerati Lenzuola e materiale riusabile che sono stati in contatto con pazienti devono essere maneggiati separatamente e disinfettati Rintracciameto dei contatti E necessario identificare i contatti cosi come le persone che potrebbero essere state esposte ad una fonte comune di infezione Sono considerati contatti le persone che hanno condiviso luoghi particolari abitazione familiari ospedale o altre istituzioni residenziali baracche militari o campeggi ricreazionali con una persona in cui la diagnosi di influenza A H5N1 e in considerazione durante il periodo in cui questa persona era infettiva da 1 giorno prima dell inizio dei sintomi fino a 7 giorni dopo l inizio dei sintomi o fino alla data prescritta dalle autorita sanitarie nazionali o fino alla data indicata nella sezione Politich
24. other polygenic 000223009 Viral adaptation factors 7 HPAIV Lateral spread ravaging disease ott hae R hd Pod Figura 2 Schema della patogenesi dell epidemiologia dell influenza aviaria LPAIV low pathogenic avian influenza virus HPAIV highly pathogenic avian influenza virus HA emagglutinina linee tratteggiate intersecate da freccie rappresentano barriere fra specie HPAI Patogenesi La patogenicita e una proprieta dei virus e nei virus A dell influenza e un tratto poligenico che dipende in grande misura sulla presenza di una costellazione ottimale di geni che hanno effetto fra le altre cose sull ospite e sul tropismo ai tessuti e sull efficienza della replicazione e dei meccanismi di evasione immunitaria In aggiunta fattori ospite e specie specifici contribuiscono allo sviluppo dell infezione che in seguito a trasmissione interspecie e di conseguenza imprevedibile a priori La forma altamente patogenica di influenza aviaria e stata fin ora causata da virus A dell influenza appartenenti esclusivamente ai sottotipi H5 e H7 Tuttavia solo alcuni rappresentanti dei sottotipi HS e H7 mostrano di fatto un biotipo altamente patogenico Swayne and Suarez 2000 Di solito i virus H5 e H7 sono mantenuti stabilmente in una forma a lieve patogenicita nei loro ospiti Ospiti naturali 51 naturali Da questa riserva i virus possono essere introdotti usando percorsi diversi vedi di seguito in stormi di pol
25. regolare Per le nazioni in cui il piano per i preparativi in caso di pandemia includono l uso di farmaci antivirali i laboratori dovranno essere preparati per monitorare la resistenza ai farmaci E necessario che i casi vengano denunciati giornalmente alle autorita nazionali e al WHO insieme con le possibili fonti dell infezione WHO 2005e Vaccini La terapia antivirale e la vaccinazione sono le uniche opzioni per il controllo di un infezione da virus influenzale Yen 2005 Korsman 2006 La vaccinazione rappresenta la migliore protezione contro l influenza van Dalen 2005 ma un vaccino adeguato non puo essere sviluppato prima che il nuovo ceppo virale venga alla luce Normalmente ci vogliono almeno sei mesi per sviluppare un vaccino e produrlo su larga scala Flemming 2005 Ma anche allora la maggioranza dei paesi senza le industrie che producono vaccini non avranno accesso ai vaccini durante la prima ondata pandemica a causa della limitata capacita produttiva a livello globale e del fatto che le industrie che producono vaccino sono concentrate in paesi sviluppati 122 Preparativi per una pandemia Nazioni con industrie produttrici dovrebbero sostenere ed assicurare in tutti i modi che durante la pandemia sia possibile una produzione rapida e su larga scala In certe nazioni sviluppate il governo pensa di avere la responsabilita di provvedere la maggiore protezione possibile all inizio di una pandemia Per esempio il governo
26. un discreto idropericardio congestione intestinale lieve e occasionalmente sanguinamento petecchioso delle sierose mesenterica e pericardiale e stato descritto ma in maniera inconsistente Mutinelli 2003a Jones and Swayne 2004 Polli infetti con HSN1 di discendenza asiatica mostrano occasionalmente aree emorragiche e quantita significative di muco nella trachea Diagnosi Differenziale 55 Elbers 2004 E possibile anche osservare exudati sierosi nelle cavita corporali ed edema polmonare Punti di sanguinamento nella mucosa del proventricolo che erano spesso descritti nei libri di testo del passato sono stati riscontrati solamente in occasioni eccezionali in pollame infetto con la discendenza asiatica HSN1 Elbers 2004 Varie lesioni istologiche insieme alla presenza dell antigene virale possono essere osservate in vari e diversi organi Mo 1997 Il virus appare per la prima volta nelle cellule endoteliali Successivamente cellule infette con il virus sono osservate nel miocardio ghiandole adrenali e pancreas Anche neuroni cosi come cellule della glia nel cervello vengono infettati Si puo assumere patogeneticamente un decorso simile a quello di virus endoteliotropici in cui attivazione dell endotelio e dei leucociti porta ad un rilascio sistematico e non coordinato di citochine che predispongono a fallimento cardiopolmonare o di vari organi contemporaneamente Feldmann 2000 Klenk 2005 ii in animali che mostrano uno sviluppo
27. 1998 351 467 71 Abstract http amedeo com lit php id 9482437 Full text at http www thelancet com journals lancet article PIISO14067369801 1829 fulltext 150 Yuen KY Wong SS Human infection by avian influenza A H5N1 Hong Kong Med J 2005 11 189 99 Abstract http amedeo com lit php id 15951584 Full text at http www hkmj org hk hkmj abstracts v11n3 189 htm 151 Zambon MC Epidemiology and pathogenesis of influenza J Antimicrob Chemother 1999 44 Suppl 3 9 Abstract http amedeo com lit php id 10877456 Full text at http jac oxfordjournals org cgi content abstract 44 suppl_2 3 152 Zitzow LA Rowe T Morken T Shieh WJ Zaki S Katz JM Pathogenesis of avian influenza A H5N1 viruses in ferrets J Virol 2002 76 4420 9 Abstract http amedeo com lit php id 1 1932409 Full text at http jvi asm org cgi content abstract 76 9 4420 Introduzione 43 Chapter 2 Influenza Aviaria Timm C Harder and Ortrud Werner Introduzione Green links Free full text articles L influenza aviaria altamente patogenica o come fu definita in origine peste degli uccelli acquatici venne inizialmente riconosciuta come una malattia infettiva del pollame in Italia nel 1878 Perroncito 1878 A causa di un focolaio iniziale nella vallata superiore del Po venne anche definita come malattia Lombarda Sebbene Centanni e Savonuzzi nel 1901 identificarono un agente filtrabile responsabile per la malattia bisogno aspett
28. 2004 e Il personale sanitario deve autoproteggersi con maschere ad alta efficienza HCWs respiratori approvati dalla commissione europea o con certificato US NIOSH N 95 camice scudo protettivo per il viso o occhiali di protezione e guanti L uso di maschere per il personale sanitario in condizioni di pandemia e stato clarificato di recente WHO 2005b Una maschera chirurgica quando viene usata continuamente puo ridurre il rischio di infezione ma non in maniera significativa Loeb 2004 e Limitare il numero di personale sanitario che ha contatto diretto con i pazienti e non lasciare che lo stesso personale si curi di altri pazienti 208 Trattamento e profilassi e Il numero di altro personale ospedaliero personale addetto alle pulizie personale di laboratorio con accesso agli ambienti in cui i pazienti sono ospitati dove essere limitato e Il personale sanitario designato dovrebbe essere preparato in maniera appropriata nell uso delle precauzioni per il controllo dell infezione Limitare il numero delle visite e provvedere i visitatori con equipaggiamento di protezione personale e istruzioni per l uso di tale equipaggiamento e Chiedere al personale sanitario con contatto diretto con i pazienti di controllare la propria temperatura e di riportare alle autorita ospidaliere qualsiasi evento febbrile Personale sanitario con febbre gt 38 C e che ha avuto contatto diretto con i pazienti deve essere trattato immediatamente
29. 2005 Wiley 2001b Durante l infezione con influenza sottogruppi di cellule T della memoria sia CD4 che CD8 rispondono a e mediano il controllo di una reinfezione con il virus dell influenza il che e in contrasto a cio che avviene nell infezione primaria in cui l eliminazine del virus dipende da linfociti T CD8 Woodland 2003 Un altra caratteristica importante nell infezione con influenza e che i linfociti T CD4 aiutano i lilnfociti B a produrre anticorpi anti HA e anti NA Figura 3 Gli epitopi riconosciuti nella HA dalle cellule helper CD4 sono distinti da quelli Conclusioni 107 riconosciuti dagli anticorpi Le cellule T helper Th possono anche promuovere la generazione di linfociti T CD8 citotossici Cellule Th possono essere suddivise ulteriormente in cellule Thl e Th2 sulla base delle citochine che producono In topi l infezione con influenza induce una forte risposta Thl ma sono anche state trovate nei polmoni di animali infetti le citochine Th2 IL 4 IL 5 IL 6 IL 10 Esiste una certa evidenza che indica che l immunita protettiva e mediata da risposte tipo Thl Nell infezione con influenza linfociti T citotossici CD8 CTL riconoscono epitopi nell HA o nelle proteine interne M NP o PB2 che sono presentate sulle molecole MHC di classe I Treanor 2005 In concomitanza con la loro specificita antigenica le cellule CTL possono essere sottotipo specifiche 0 se riconoscono antigeni interni generalmente a reattivita incroc
30. 40 41 42 43 44 45 Referenze 213 Hayden FG Gubareva LV Monto AS et al Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families Zanamivir Family Study Group N Engl J Med 2000 343 1282 9 Abstract http amedeo com lit php id 1 1058672 Full text at http content nejm org cgi content full 343 18 1282 Hayden FG Perspectives on antiviral use during pandemic influenza Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001 356 1877 84 Abstract http amedeo com lit php id 1 1779387 Full text at http www influenzareport com link php id 1 1 Hayden FG Belshe R Villanueva C et al Management of influenza in households a prospective randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis J Infect Dis 2004 189 440 9 Abstract http amedeo comilit php id 14745701 Full text at http Awww journals uchicago edu JID journal issues v189n3 31422 31422 html Hayden F Klimov A Tashiro M et al Neuraminidase inhibitor susceptibility network position statement antiviral resistance in influenza A H5N1 viruses Antivir Ther 2005 10 873 7 Abstract http amedeo comilit php id 16430192 Hedrick JA Barzilai A Behre U et al Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age a randomized controlled trial Pediatr Infect Dis J 2000 19 410 7 Abstract http amedeo com lit php id 10819336 Herlocher ML Truscon R Elias S et
31. 43 Abstract http amedeo com lit php id 10536125 Full text http content nejm org cgi content full 341 18 1336 48 Hayden FG Belshe R Villanueva C et al Management of influenza in households a prospective randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis J Infect Dis 2004 189 440 9 Epub 2004 Jan 26 Abstract http amedeo com lit php id 14745701 Full text at http Awww journals uchicago edu JID journal issues v189n3 31422 31422 html 49 Hayden FG Gubareva LV Monto AS et al Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families Zanamivir Family Study Group N Engl J Med 2000 343 1282 9 Abstract http amedeo com lit php id 11058672 Full text at http content nejm org cgi content full 343 18 1282 50 Hayden FG Osterhaus AD Treanor JJ et al Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections GG167 Influenza Study Group N Engl J Med 1997 337 874 80 Abstract http amedeo com lit php id 9302301 Full text at http content nejm org cgi content full 337 13 874 51 Hayden FG Antiviral Resistance in Influenza Viruses Implications for Management and Pandemic Response N Engl J Med 2006 Volume 354 785 8 Full text at http content nejm org cgi content full 354 8 785 52 Hedrick JA Barzilai A Behre U et al Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve
32. A H3N2 nei dieci anni successivi al 1968 in individui di eta compresa fra i 45 e i 64 anni Simonsen 2004 Un marchio delle pandemie influenzali e lo spostamento della mortalita verso fasce di eta inferiori Meta dei decessi dovuti ad influenza durante la pandemia del 1968 e una sostanziale proporzione di decessi dovuti ad influenza nelle pandemie del 1957 e 1918 accaddero tra individui di eta inferiore ai 65 anni Simonson 1998 1918 La prima pandemia influenzale del XX secolo si diffuse piu o meno simultaneamente in tre ondate differenti durante un periodo di 12 mesi nel 1918 1919 attraverso l Europa l Asia e il Nord America Barry 2004 Taubenberger 2006 E stata storicamente la pandemia peggiore che uccise piu persone della Prima Guerra Mondiale ed e generalmente accettato che piu di 50 milioni di persone morirono a causa di questa pandemia Johnson 2002 La prima ondata che inizio durante la primavera del 1918 fu altamente contagiosa ma non particolarmente letale Solo la seconda ondata che inizio in settembre distribui il tipo letale di influenza 12 Influenza 1 Each year s flu vaccine contains three flu strains two A strains and one B strain that can change from year to year After vaccination your body produces infection fighting antibodies against the three flu strains in the vaccine 3 If you are exposed to any of the three flu
33. Data la crescente popolazione globale insieme ai viaggi e al turismo internazionale pandemie influenzali incombenti hanno una maggiore potenzialita di essere disseminate con anche maggiore rapidita Questo capitolo mira a descrivere sia la patogenesi della malattia che la lotta fra il virus e il sistema immunitario con lo scopo di capire in maniera comprensiva cosa c e dietro a questa minaccia di epidemia globale Patogenesi La patogenicita e la virulenza del virus dell influenza sono determinate da numerosi fattori che interagiscono fra di loro a Fattori dell ospite o Presenza di recettori bersaglio nelle cellule dell ospite o Disponibililta di enzimi nelle cellule dell ospite essenziali per l ingresso e la replicazione virale o Stato di immunocompetenza degli ospiti individuali o Immunita specifica contro certi epitopi virali in ospiti individuali e nella popolazione sotto attacco 94 Patogenesi e Immunologia o Abilita del sistema immunitario di controllare la replicazione virale senza il danneggiamento collaterale dovuto alla risposta infiammatoria b Fattori virali o Abilita di legame alle cellule dell ospite o Abilita del virus alla diffusione o Limitazione degli effetti citopatogenici che permette un bilancio fra la replicazione virale e il controllo da parte dell ospite o Evasione dei sistemi di immunosorveglianza tramite evoluzione di variazione genetica guidata da pressione selettiva della risposta i
34. Deve e Entrare nel corpo umano ed essere in grado di replicarsi e Causare malattia negli esseri umani e e Esseredi facile trasmissibilita tra persone Idealmente deve essere piu patogenico di altri ceppi di influenza che sono in competizione Nella situazione attuale un virus con potenzialita pandemica si troverebbe a competere con i ceppi circolanti H3N2 e HINI Il prerequisito per il successo e un buon adattamento adattamento alle cellule umane capacita di prevalere sull apparato produttivo della cellula dell ospite per produrre progenie cosi come la capacita di indurre nell individuo infetto starnuti e tosse che possono distribuire e diffondere la progenie Essenziali per il successo sono la virulenza Noah 2005 Obenauer 2006 Salomon 2006 e la novita se il virus e un vero nuovo arrivato la maggior parte degli esseri umani avranno poca o nessuna protezione Il nuovo virus avra accesso illimitato a ipoteticamente ogni essere umano e avra a disposizione un terreno di coltura di piu di 6 5 miliardi di esseri umani E questa e una delle biomasse piu estese nel mondo Il passaggio dei poteri fra il regno di un sottotipo di influenza a uno nuovo e chiamato antigenic shift spostamento antigenico perche le caratteristiche antigeniche del nuovo virus devono cambiare in modo drammatico per evitare teoricamente il sistema immunitario di tutto il genere umano Antigenic shift e
35. Evaluation and Safety 2005 Accessed December 15 2005 at http www fda gov cdrh oivd tips rapidflu html Frisbie B Tang YW Griffin M et al Surveillance of childhood influenza virus infection what is the best diagnostic method to use for archival samples J Clin Microbiol 2004 42 1181 4 Abstract http amedeo com lit php id 15004072 Julkunen Pyhala R Hovi T Enzyme immunoassay complement fixation and hemagglutination inhibition tests in the diagnosis of influenza A and B virus infections Purified hemagglutinin in subtype specific diagnosis J Virol Methods 1985 10 75 84 Abstract http amedeo com lit php id 3882733 Meerhoff TJ Paget WJ Aguilera JF van der Velden J Harmonising the virological surveillance of influenza in Europe results of an 18 country survey Virus Res 2004 103 31 3 Abstract http amedeo com lit php id 15163485 Ng EK Cheng PK Ng AY Hoang TL Lim WW Influenza A H5N1 detection Emerg Infect Dis 2005 11 1303 5 Abstract http amedeo com lit php id 16102326 Prince HE Leber AL Comparison of complement fixation and hemagglutination inhibition assays for detecting antibody responses following influenza virus vaccination Clin Diagn Lab Immunol 2003 10 481 2 Abstract http amedeo com lit php id 12738654 Steininger C Kundi M Aberle SW Aberle JH Popow Kraupp T Effectiveness of reverse transcription PCR virus isolation and enzyme linked immunosorbent assay for diagnosis of influenza A
36. Gna eran ila a Roe 243 ZaNamivif a insonni ee 245 Iitroduzione asrieiiaaia liacle 245 Struttura lillo ian ie iaia lia anandia dh 245 Farmacocinetiche i ilaele alal 246 Tossicit ii nea ie ri cern ai ei 246 Efficacia OIL i RI I e olii lo 248 Resistenzats ciclo alessia ai 251 Interazioni coi farmaci p a aa aea nenita eke 251 Raccomandazioni per l USO 251 Sommario eee nale ER E 253 Referenze sacre iii ue toh estes 254 Impatto Mondiale 9 Chapter 1 Influenza Bernd Sebastian Kamps and Gustavo Reyes Teran Una pandemia influenzale ci puo far pensare a disastri naturali sappiamo che ce ne sara un altro ma non sappiamo ne quando ne quanto importante sara in fatto di dimensioni e impatto E anche pero vero che sotto molti punti di vista ci sono differenze fra le pandemie influenzali e i disastri naturali Un terremoto a Tokio o San Francisco puo durare secondi o un paio di minuti la diffusione nel caso di pandemie accade in ondate successive che possono durare mesi o un paio d anni Ugualmente diverse sono le conseguenze una pandemia influenzale puo essere migliaia di volte piu mortale del piu micidiale degli tsunami Cosi come sono imprevedibili le pandemie altrettanto imprevedibile puo essere lo stesso virus Non sappiamo nulla della potenzialita patogenica della prossima varieta che potrebbe causare una pandemia La prossima
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39. Il WHO ha anche bisogno di essere alla guida nell indirizzare i problemi relativi alla capacita produttiva alla disponibilita di legislatura e di metodi veloci per ottenere il vaccino e alla ricerca che e necessario condurre per arrivare al punto in cui tutto questo diventera una realta Deve aiutare a risolvere le controversie che riguardano il finanziamento i brevetti e la proprieta intellettuale equita per le nazioni in via di sviluppo e per quelle che non producono vaccino e il razionamento del vaccino quando le scorte non sono sufficenti per una popolazione di piu di 6 miliardi di persone Il mondo ideale 2025 Il nostro scopo dovrebbe essere quello di sviluppare un vaccino basato sulle colture cellulari che includa antigeni che sono presenti in tutti i sottotipi del virus dell influenza che non cambi di anno in anno e che sia disponibile per tutta la popolazione mondiale Abbiamo bisogno di un approccio internazionale alla distribuzione di finanziamenti che garantisca i fondi necessari per l eccesso nella produzione durante una pandemia Osterholm 2005 Referenze Materiale interessante da leggere e da ascoltare Audio e Osterholm MT Preparing for the next pandemic N Engl J Med 2005 352 1839 42 Audio content http content nejm org cgi content full 352 18 1839 e Belshe RB The origins of pandemic influenza lessons from the 1918 virus N Engl J Med 2005 353 2209 11 Audio content http content nejm org
40. J Am Geriatr Soc 2002 50 608 16 Abstract http amedeo com lit php id 11982659 5 Bryson YJ Monahan C Pollack M Shields WD A prospective double blind study of side effects associated with the administration of amantadine for influenza A virus prophylaxis J Infect Dis 1980 141 543 7 Abstract http amedeo com lit php id 7373087 6 Butler D Wartime tactic doubles power of scarce bird flu drug Nature 2005 438 6 http amedeo com lit php id 16267514 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Referenze 211 Capparelli EV Stevens RC Chow MS Izard M Wills RJ Rimantadine pharmacokinetics in healthy subjects and patients with end stage renal failure Clin Pharmacol Ther 1988 43 536 41 http amedeo com lit php id 336591 7 Carr J Ives J Kelly L et al Influenza virus carrying neuraminidase with reduced sensitivity to oseltamivir carboxylate has altered properties in vitro and is compromised for infectivity and replicative ability in vivo Antiviral Res 2002 54 79 88 Abstract http amedeo com lit php id 12062393 CDC 1999 Centers for Disease Control Neuraminidase inhibitors for treatment of influenza A and B infections MMWR Recomm Rep 1999 48 1 9 Abstract http amedeo com lit php id 10632443 Full text at http Awww cdc gov mmwr preview mmwrhtml rr4814a1 htm CDC 2005 Centers for Disease Control Prevention and control of influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immu
41. Kaiser 2000 Welliver 2001 Monto 2002 Farmaci antivirali 199 Gli inibitori della neuraminidasi sono generalmente ben tollerati I maggiori effetti avversi dell oseltamivir sono disturbi gastrointestinali nausea vomito transienti In particolare il profilo di sicurezza osservato per oseltamivir e zanamivir mostra una comparazione favorevole con gli inibitori M2 rimantidina e amantidina Freund 1999 Doucette 2001 E possibile che raramente si presentino serie reazioni e ipersensibilita della pelle e i pazienti devono conseguentemente essere informati sulla necessita di dover sospendere il trattamento con oseltamivir e di dover contattare il medico curante in caso di sviluppo di serio sfogo epidermico o di sintomi di allergia FDA 2005 In seguito a trattamento con zanamivir sono stati riportati in certi pazienti con concomitanti malattie polmonari come asma o malattia polmonare respiratoria ostruttiva cronica broncospasmo e un declino nelle funzioni polmonari FEVI o picco di flusso espiratorio Lo zanamivir di conseguenza non e consigliato per il trattamento di pazienti con concomitante malattia delle vie respiratorie e dovrebbe essere sospeso in pazienti che sviluppano broncospasmo o che mostrano un declino delle funzioni respiratorie Relenza 2003 Il potenziale per interazioni fra farmaci e basso sia per oseltamivir che per zanamivir Con oseltamivir si puo verificare l inibizione competitiva dell escrezione da par
42. Oltre alla malattia polmonare che presenta danno alveolare organizzato e diffuso e fibrosi interstiziale e stato descritto anche un coinvolgimento extrapolmonare che comprende necrosi estensiva del lobulo centrale epatico necrosi acuta tubulare renale e deplezione linfoidale To 2001 sebbene non e stata riscontrata la presenza di virus negli isolati la presenza del virus venne confermata tramite RT PCR e immunostaining rispettivamente E stato possibile mostrare livelli aumentati per il recettore solubile dell interleuchina 2 interleuchina 6 e interferone gamma In aggiunta mRNA per TNF a e stato rilevato in tessuti polmonari in altri casi di pazienti con influenza da HSNI Uiprasertkul 2005 In confronto ai virus umani HINI il ceppo di Hong Kong HSNI del 1997 e stato proposto come un potente induttore di citochine pro infiammatorie incluse IL 10 IFNB RANTES IL 6 e in particolare TNFa tramite i prodotti del gene NS Gli autori di questi studi hanno postulato che in un infezione umana fatale con il sottotipo aviario H5N1 a replicazione virale iniziale nel sistema respiratorio puo indurre ipercitochinemia complicata da sindrome reattiva emofagocitica e questa potrebbe essere una patogenesi diversa dall infezione da influenza A H5N1 degli usuali sottotipi umani To 2001 Non e stata trovata superinfezione batterica nei casi fatali di influenza aviaria HSN1 To 2001 Questa osservazione potrebbe essere influenzata dal fatto che nei casi g
43. Report 2006 Wuppertal 2006 Available from http InfluenzaReport com ir vaccines htm Lipatov AS Govorkova EA Webby RJ et al Influenza emergence and control J Virol 2004 78 8951 9 Full text at http jvi asm org cgi content full 78 1 7 8951 view long amp pmid 15308692 Longini IM Jr Halloran ME Nizam A Yang Y Containing pandemic influenza with antiviral agents Am J Epidemiol 2004 159 623 33 Abstract http amedeo com lit php id 15033640 Longini IM Jr Nizam A Xu S Ungchusak K Hanshaoworakul W Cummings DA Halloran ME Containing pandemic influenza at the source Science 2005 Aug 12 309 5737 1083 7 McKimm Breschkin J Trivedi T Hampson A et al Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir Antimicrob Agents Chemother 2003 47 2264 72 Full text at http aac asm org cgi content full 4 7 7 2264 view long amp pmid 12821478 Moscona A Oseltamivir resistance disabling our influenza defenses N Engl J Med 2005 353 2633 6 http amedeo com lit php id 1637 1626 Full text at http content nejm org cgi content full 353 25 2633 Osterholm MT Preparing for the next pandemic N Engl J Med 2005 352 1839 42 Full text at http content nejm org cgi content full 352 18 1839 PPHSN 2004 Pacific Public Health Surveillance Network Guidelines for Influenza Preparedness amp Control and Influenza Pandemic Preparedness Part II Prepared in Consult
44. aac asm org cgi content full 42 1 2 3234 pmid 9835519 Takahashi K Furuta Y Fukuda Y et al In vitro and in vivo activities of T 705 and oseltamivir against influenza virus Antivir Chem Chemother 2003 14 235 41 Abstract http amedeo com lit php id 14694986 Tamiflu package insert Gilead Sciences Foster City 2005 Accessed on 8 January 2005 from http www rocheusa com products tamiflu pi pdf Treanor JJ Hayden FG Vrooman PS et al Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza a randomized controlled trial JAMA 2000 283 1016 24 Abstract http amedeo com lit php id 10697061 Full text at http jama ama assn org cgi content full 283 8 1016 Tumpey TM Garcia Sastre A Mikulasova A et al Existing antivirals are effective against influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus Proc Natl Acad Sci U S A 2002 99 13849 54 Abstract http amedeo com lit php id 12368467 Full text at http www pnas org cgi content full 99 21 13849 Ward P Small I Smith J Suter P Dutkowski R Oseltamivir Tamiflu and its potential for use in the event of an influenza pandemic J Antimicrob Chemother 2005 55 Suppl 1 Abstract http amedeo com lit php id 15709056 Welliver R Monto AS Carewicz O et al Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts a randomized controlled trial JAMA 2001 285 748 54 Abstract http amedeo com lit php id 1 1176
45. adattamento alle specie di pollame prima di venir secreti in quantita sufficienti da assicurare una costante trasmissione orizzontale tra e fra gruppi di uccelli HPAIV una volta sorti da gruppi infetti da LPAIV si distribuiscono in maniera simile Mercati cosiddetti wet in cui uccelli vivi vengono venduti in condizioni di affollamento sono moltiplicatori della distribuzione Shortridge 1998 Bulaga 2003 Misure di biosicurezza che hanno lo scopo di isolare grandi allevamenti di pollame prevengono in maniera effettiva la trasmissione meccanica da allevameto ad allevamento tramite ad esempio equipaggiamento mezzi di trasporto mangime gabbie o indumenti specialmente scarpe contaminati Un analisi dell epizootica HPAI italiana nel 1999 2000 rivelo i seguenti rischi di trasmissione spostamento di gruppi di uccelli infetti 1 0 contatti mediati durante il trasporto di pollame a macelli 8 5 vicinanza a luoghi infetti entro un raggio di un chilometro 26 2 camion usati per il trasporto di mangime lettiere o carcasse 21 3 altri contati indiretti tramite scambio di lavoratori degli allevamenti macchinari ecc 9 4 Marangon and Capua 2005 Non ci furono suggerimenti di una distribuzione aerogenica durante l epizootica italiana Tuttavia durante epidemie in Olanda 2003 e in Canada 2004 la distribuzione per via aerea e stata considerata Landman and Schrier 2004 Lees 2004 Il ruolo di vettori come roditori o mosche
46. al Influenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir transmission studies in ferrets J Infect Dis 2004 190 1627 30 Epub 2004 Sep 28 Abstract http amedeo com lit php id 15478068 Full text at http aac asm org cgi content abstract 45 4 1216 Holsinger LJ Nichani D Pinto LH Lamb RA Influenza A virus M2 ion channel protein a structure function analysis J Virol 1994 68 1551 63 Abstract http amedeo com lit php id 7508997 Full text at http Awww pubmecdcentral gov articlerender fcgi pubmedid 7508997 Ives JA Carr JA Mendel DB et al The H274Y mutation in the influenza A H1N1 neuraminidase active site following oseltamivir phosphate treatment leave virus severely compromised both in vitro and in vivo Antiviral Res 2002 55 307 17 Abstract http amedeo com lit php id 12103431 Jefferson T Demicheli V Rivetti D Jones M Di Pietrantonj C Rivetti A Antivirals for influenza in healthy adults systematic review Lancet 2006 367 303 13 Abstract http amedeo com lit php id 16443037 Kaiser L Wat C Mills T Mahoney P Ward P Hayden F Impact of oseltamivir treatment on influenza related lower respiratory tract complications and hospitalizations Arch Intern Med 2003 163 1667 72 Abstract http amedeo com lit php id 12885681 Full text at http archinte ama assn org cgi content abstract 163 14 1667 Kawai N Ikematsu H Iwaki N et al Factors influencing the effectiveness of oseltamivir and amantadi
47. allevatori commercianti trasportatori di pollame e raccoglitori di uova per assicurare che la malattia sia o prevenuta o identificata e controllata in modo da prevenire che si stabilisca e si mantenga in nuovi ecosistemi FAO 2005 Periodo pandemico 129 La FAO e la OIE in collaborazione con il WHO hanno preso l iniziativa di incominciare il processo di sviluppo di una Strategia Globale di Controllo Progressivo e di Eradicazione del HPAI Lo scopo della strategia e quello di riuscire ad eliminare HPAI dal settore del pollame domestico in Asia e in Europa e a previenire l introduzione ulteriore di HPAI in nazioni non infette in modo da minimizzare il rischio di una pandemia umana promuovere una produzione di pollame profittevole permettere un commercio robusto di pollame e di prodotti del pollame regionale ed internazionale aumentare la sicurezza di cibo e cibarie e migliorare il sostentamento di tutti coloro con interessi nel settore del pollame specialmente i contadini poveri FAO OIE WHO 2005 Esistono numerose opportunita per controllare l influenza aviaria altamente patogenica 1 prevenzione del contatto fra pollame domestico e selvatico attraverso l uso di pollai recintati e acque trattate 2 prevenzione del contatto fra uccelli acquatici domestici e pollame gallinaceo attraversp l uso di pollai recintati e acque trattate e tramite l esclusione di uccelli acquatici da mercati che vendono animali vivi wet markets 3 erad
48. and adults Arch Intern Med 2000b 160 3234 40 Abstract http amedeo com lit php id 1 1088083 Full text at http archinte ama assn org cgi content full 160 2 1 3234 Lalezari J Campion K Keene O Silagy C Zanamivir for the treatment of influenza A and B infection in high risk patients a pooled analysis of randomized controlled trials Arch Intern Med 2001 161 212 7 Abstract http amedeo com lit php id 1 1176734 Full text at http archinte ama assn org cgi content full 161 2 212 Leneva IA Goloubeva O Fenton RJ Tisdale M Webster RG Efficacy of zanamivir against avian influenza A viruses that possess genes encoding H5N1 internal proteins and are pathogenic in mammals Antimicrob Agents Chemother 2001 45 1216 24 Abstract http amedeo com lit php id 11257037 Full text at http aac asm org cgi content full 45 4 1216 Loughlin JE Alfredson TD Ajene AN et al Risk for respiratory events in a cohort of patients receiving inhaled zanamivir a retrospective study Clin Ther 2002 24 1786 99 Abstract http amedeo com lit php id 12501874 256 Farmaci 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Macdonald L New influenza drugs zanamivir Relenza and oseltamivir Tamiflu unexpected serious reactions CMAJ 2000 163 879 81 883 5 http InfluenzaReport com link php id 3 Maeda M Fukunaga Y Asano T Migita M Ueda T Hayakawa J Zanamivir is an effective treatment for influenza i
49. cgi content full 353 21 2209 Online reading sources e US Department of Health and Human Services The official U S government Web site for information on pandemic flu and avian influenza http pandemicflu gov research e Centers for Disease Control CDC USA Influenza flu http www cdc gov flu Referenze 167 World Health Organisation WHO Epidemic and Pandemic Alert and Response Influenza http www who int csr disease influenza en index html World Health Organisation WHO Epidemic and Pandemic Alert and Response Avian Influenza http www who int csr disease avian_influenza en index html World Health Organisation WHO Responding to the avian influenza pandemic threat Recommended strategic actions 2 September 2005 http www who int entity csr resources publications influ enza WHO_CDS_CSR_GIP_2005_8 en index html WHO Recommendations for Influenza Vaccine Composition http www who int csr disease influenza vaccinerecomme ndations1 en Journal of Infectious Diseases 1997 vol 176 suppl 1 Pandemic Influenza Confronting a Re emergent Threat http www journals uchicago edu JID journal contents v1 76nS1 html Sources 1 Baker JP Katz SL Childhood vaccine development an overview Pediatr Res 2004 55 347 56 Epub 2003 Nov 19 Abstract http amedeo com lit php id 14630981 Barnett DJ Balicer RD Lucey DR et al A Systematic Analytic Approach to Pandemic Influenza Preparedness Planning PL
50. cgi content full 75 14 6687 Rogers SO Starmer WT Castello JD Recycling of pathogenic microbes through survival in ice Med Hypotheses 2004 63 773 7 Abstract http amedeo com lit php id 15488645 Rohm C Horimoto T Kawaoka Y Suss J Webster RG Do hemagglutinin genes of highly pathogenic avian influenza viruses constitute unique phylogenetic lineages Virology 1995 209 664 70 Abstract http amedeo com lit php id 7778300 Rott R Orlich M Scholtissek C Correlation of pathogenicity and gene constellation of influenza A viruses III Non pathogenic recombinants derived from highly pathogenic 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 Referenze 81 parent strains J Gen Virol 1979 44 471 7 Abstract http amedeo com lit php id 521799 Rott R Klenk HD Nagai Y Tashiro M Influenza viruses cell enzymes and pathogenicity Am J Respir Crit Care Med 1995 152 S16 9 Abstract http amedeo com lit php id 7551406 Rust MJ Lakadamyali M Zhang F Zhuang X Assembly of endocytic machinery around individual influenza viruses during viral entry Nat Struct Mol Biol 2004 11 567 73 Abstract http amedeo com lit php id 15122347 Saito T Lim W Suzuki T et al Characterization of a human H9N2 influenza virus isolated in Hong Kong Vaccine 2001 20 125 33 Abstract http amedeo com lit php id 11567756 Sala G Cordioli P More
51. confronta le caratteristiche delle varie analisi disponibili per la diagnosi dell influenza Diagnosi differenziale di malattie simili all influenza 179 Tavola 1 Confronto fra le caratteristiche di diverse analisi ale Lika Webetustones ecurine re Rilevamneto diretto Cori ln t2 ta o Immunofluorescenza 0 1 1 1 Gel elettroforesi RT PCR 2 0 1 2 Real time RT PCR 2 1 1 2 Colture virali Colture virali di routine 2 2 1 2 Colture shell vial 1 0 1 1 Serologia EIA 2 2 1 1 ia vi a Ta Fissazione del 0 2 2 42 complemento Criteri relativi per la preferibilita delle analisi su una scala di 5 punti 2 carattetistiche molto sfavorevoli 1 caratteristiche sfavorevoli 0 caratteristiche in media 1 caratteristiche favorevoli 2 carattetistiche molto favorevoli Diagnosi differenziale di malattie simili all influenza Molti sintomi sono descritti come simili a quelli dell influenza febbre tosse congestione nasale mal di testa malessere e mialgia Tuttavia non esiste una definizione chiara o uniformita nell uso del termine simile all influenza Durante un epidemia i sintomi clinici di febbre tosse sintomi nasali gravi e perdita di appetito sono in gran parte indicatori di influenza E pero possibile che molte altre infezioni presentino sintomi simili a quelli dell influenza Questi includono infezioni virali batteriche micoplasmiche di clamidia e micotiche cosi come infestazion
52. csr disease avian_influenza country cases_table_2006_03_08 en ind ex html Wingfield WL Pollack D Grunert RR Therapeutic efficacy of amantadine HCI and rimantadine HCI in naturally occurring influenza A2 respiratory illness in man N Engl J Med 1969 281 579 84 http amedeo com lit php id 4897137 86 87 Referenze 217 Yen HL Monto AS Webster RG Govorkova EA Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A Vietnam 1203 04 influenza virus in mice J Infect Dis 2005 192 665 72 Epub 2005 Jul 15 Abstract http amedeo com lit php id 16028136 Yuen KY Chan PK Peiris M et al Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus Lancet 1998 351 467 71 Abstract http amedeo com lit php id 9482437 Full text at http www thelancet com journals lancet article PIISO140673698011829 fulltext 218 Trattamento e profilassi Oseltamivir 219 Chapter 10 Farmaci Oseltamivir Bernd Sebastian Kamps and Christian Hoffmann Green links Free full text articles Introduzione L oseltamivir e un potente e selettivo inibitore dell enzima neuraminidasi dei virus influenzali A e B L enzima neuraminidasi e responsabile per la scissione dei residui di acido sialico sui virioni di nuova formazione e gioca un ruolo fondamentale nel rilascio e nella disseminazione della progenie virale Quando vengono esposti a oseltamivi
53. cui i mass media reportano eventi catastrofici estensivamente l atmosfera che risulterebbe potrebbe essere simile a quella di uno scenario bellico Contrariamente una pandemia lieve simile a quella del 1968 potrebbe passare quasi inosservata e senza causare impatto considervole nel sistema sanitario nazionale e nell economia globale La preoccupazione che il mondo potrebbe dover affrontare un revival dello scenario del 1918 e fondata sull osservazione che il virus H5N1 che sta circolando al momento ha in comune caratteristiche inquietanti con il virus pandemico del 1918 Taubenberger 2005 tuttavia se H5N1 e il virus candidato per la prossima pandemia influenzale devastante perche non ha ancora acquisito la capacita di passare facilmente da essere umano ad essere umano Durante gli anni scorsi HSNI ha avuto sia il tempo che l opportunita di mutare in un ceppo pandemico Perche non e successo E se non e successo in quasi dieci anni perche dovrebbe succedere in futuro E vero che dei 16 sottotipi di influenza H solo tre H1 H2 e H3 sono noti per aver causato pandemie umane 1918 1957 19168 e probabilmente 1989 ed e stato persino ipotetizzato che i virus H5 hanno un inerente incapacit di essere trasmessi efficentemente tra esseri umani Scopriremo forse un giorno che i virus H5 non sono in grado di causare pandemie umane perche non tutti i sottotipi possibili possono riassortirsi per formare
54. danno renale Cass 1999a Pazienti con disfunzionalita polmonare dovrebbero sempre avere a disposizione un broncodilatatore ad azione rapida e sospendere Zanamivir 253 il trattamento con zanamivir se si sviluppano difficolta respiratorie Sommario Nome commerciale Relenza Classe del farmaco Inibitore della neuraminidasi Produttore GlaxoSmithKline Indicazioni Lo zanamivir e indicato per il trattamento di malattia acuta senza complicazioni dovuta a virus dell influenza A e B in pazienti adulti e pediatrici EU di eta superiore ai 12 anni US di eta superiore ai 7 anni che sono sintomatici da non piu di due giorni Dosaggio standard per il trattamento 10 mg bid due volte al giorno come 2 inalazioni consecutive di blister da 5 mg per 5 giorni Dosaggio standard per la profilassi nella maggior parte delle nazioni lo zanamivir non e stato approvato per la profilassi Farmacocinetiche dal 10 al 20 del composto attivo raggiunge i polmoni il resto e depositato nel cavo orofaringeo Dal 4 al 7 della dose inalata e assorbito sistemicamente Concentrazioni di picco nel siero vengono raggiunte entro 1 2 ore Il legame con le proteine del plasma e limitato lt 10 Secrezione nell urina di farmaco non modificato La vita media nel siero dopo somministrazione via inalazione orale e di 2 5 5 1 ore Avvertenze lo zanamivir non e raccomandato per il trattamento di pazienti con concomitante malattia delle vie r
55. della gola Tuttavia il campione migliore e l aspirato nasofaringeo In casi in cui i pazienti sono intubati e possibilie raccogliere aspirati transtracheali e lavaggi broncoalveolari Allo stesso tempo si dovrebbero raccogliere campioni di siero da pazienti in fase acuta e convalescente per diagnosi serologica WHO 2005b Modalita diagnostiche virologiche L identificazione rapida dell agente infettivo come virus A dell influenza puo essere eseguita tramite analisi rapida ordinaria che differenzia fra i tipi di influenza Tuttavia i metodi rapidi a cromatografia disponibili in commercio hanno una sensibilita per l influenza aviaria di solo il 70 quando confrontati alle colture Yuen 2005 La diagnosi diretta di infezione con influenza H5N1 puo venire eseguita tramite immunofluorescenza indiretta su cellule respiratorie fissate a vetrini usando una combinazione di pool di anticorpi monoclonali specifici per influenza tipo A H5 pool di anticorpi monoclonali specifici per influenza di tipo A e specifici per influenza di tipo B cosi come anticorpi monoclonali specifici contro influenza A H1 e A H3 messi a disposizione dal WHO il rivelamento avviene tramite antii topo FITC Questa analisi permette di distinguere rapidamente l infezione umana con influenza H5 da infezione con altri tipi e sottotipi di influenza ma non puo escludere l infezione da H5N1 a causa della sua bassa sensibilita Di conseguenza e consigliato di eseguire anche c
56. della risposta e mediata da cellule T della memoria che sono rapidamente reclutate nelle vie respiratorie nei giorni iniziali della risposta Il terzo stadio consiste nell espansione guidata dagli antigeni delle cellule T della memoria che avviene negli organi linfatici secondari Queste cellule della memoria proliferano per giorni negli organi linfatici e vengono reclutate nelle vie respiratorie polmonari solo dopo 5 giorni dall infezione Woodland amp Randall 2004 Non e chiaro se questi modelli complessi generati da esperimenti su animali siano applicabili alla situazione negli esseri umani In ogni caso sara essenziale capire meglio i tipi di risposta immunitaria e la generazione ed il mantenimento di una risposta effettiva delle cellule T della memoria durante l infezione con influenza per poter migliorare future strategie di vaccinazione Conclusioni Abbiamo visto come l infezione con il virus dell influenza porta allo sviluppo di malattia febrile respiratoria acuta La patogenesi e caratterizzata dalla replicazione e diffusione rapida del virus nei polmoni e causa infiammazione locale e sistemica con rilascio di citochine Questi eventi insieme alla risposta immunitaria innata aiutano a ridurre il carico virale ad eliminare il virus ed ad iniziare la fase di recupero dalla malattia Le risposte immunitarie cellulari ed umorali provocate da 108 Patogenesi e Immunologia infezione o da vaccinazione provvedono individui e popolazi
57. di H5N1 da animali ad esseri umani puo occorrere in modo diverso per contatto diretto e indiretto con pollame infetto Sono necessarie alti tassi di contagio perche l influenza A provochi epidemie Di conseguenza le epidemie durante l inverno in Europa e in Nord America possono essere spiegate come conseguenza di contatto ravvicinato e permanenza in stanze non abbastanza ventilate Hemmes 1960 Il virus dell influenza e ben adattato per ragioni non note la sua abilita di sopravvivenza e al meglio in condizioni di bassa umidita relativa e di temperature ambientali basse L influenza aviaria H5N1 potrebbe essere meno adattata alla trasmissione per gocce il periodo di incubazione e piu lungo Chotpitayasunondh 2005 il che teoricamente risulta in un minore sviluppo contemporaneo in piu persone durante un epidemia La repilcazione intestinale e i sintomi precedono le manifestazioni respiratorie fino ad una settimana Apisarnthanarak 2004 permettendo lo sviluppo di risposte immunitarie specifiche prima che la divulgazione per gocce si possa sviluppare Di conseguenza la replicazione nasofaringea nell influenza aviaria e minore rispetto a quella dell influenza umana Peiris 2004 ma la replicazione virale e prolungata Beigel 2005 Fino ad ora la trasmissione di H5N1 fra esseri umani e stata rara Buxton Bridges 2000 Ungchusak 2005 e abbastanza inefficiente In conclusione e presumibile che il virus aviario dell influenza H5N1 r
58. di influenza Tuttavia in uno studio la presenza di IgA nelle secrezioni nasali venne rilevata come significamente diminuita Clover 1991 Uno studio pubblicato di recente ha rivelato che nella scorsa decade c e stato un aumento allarmante nell incidenza d virus A dell influenza H3N2 resistenti sia all amantidina che alla rimantidina In uno studio pubblicato recentemente che ha valutato piu di 7 000 virus A dell influenza ottenuti a livello mondiale dal 1994 al 2005 e stao determinato che la resistenza Rimantadina 237 ad amantidina e rimantidina e aumentata dallo 0 4 al 12 3 Bright 2005 Virus raccolti nel 2004 da Corea del Sud Taiwan Hong Kong e Cina mostrano frequenze di riesistenza pari a 15 15 23 70 e 74 rispettivamente Certi autori hanno suggerito che l uso di amantidina e rimantidina dovrebbe essere scoraggiato Jefferson 2006 Recentemente e stato riveleato che 109 su 120 91 dei virus dell influenza A H3N2 isolati da pazienti negli Stati Uniti contenevano un cambio in amminoacidi nella posizione 31 della proteina M2 che conferisce resistenza ad amantidina e rimantidina Sulla base di questi risultati il CDC Center for Disease Control negli Stati Uniti ha rilasciato una raccomandazione che previene l uso di amantidina e rimantidina per il trattamento o la profilassi dell influenza A negli Stati Uniti per il resto della stagione influenzale 2005 2006 CDC 2006 Nella maggioranza delle nazioni non c e
59. di nuova formazione e per questo motivo gioca un ruolo essenziale nel rilascio del virus e di conseguenza nel facilitare lo spargimento del virus nel tratto respiratorio Quando vengono esposti agli inibitori della neuraminidasi i virioni dell influenza si aggregano sulla superficie della cellula ospite questo limita l infezione dei virioni nelle secrezioni mucosali McNicholl 2001 e riduce l infettivita virale vedi Figura in http content nejm org cgi content full 353 13 1363 F1 Evidenza sperimentale suggerisce anche che la neuraminidasi influenzale potrebbe essere essenziale negli stadi iniziali dell invasione virale dell epitelio ciliato delle vie respiratorie Matrosovich 2004 Gli inibitori della neuraminidasi sono stati disegnati sulla base delle analisi della struttura tridimensionale della neuraminidasi influenzale che hanno evidenziato la posizione e la struttura del sito catalitico Colman 1983 Numerosi studi sul trattamento di adulti giovani e sani hanno mostrato che gli inibitori della neuraminidasi quando somministrati da 36 a 48 ore dall inizio dei sintomi diminuiscono i sintomi della malattia di uno o due giorni Hayden 1997 Monto 1999 Treanor 2000 Nicholson 2000 Hedrick 2000 Cooper 2003 Whitley 2001 Aoki 2003 Un inizio precoce del trattamento e decisivo per l efficacia dello stesso Aoki 2003 Kawai 2005 Quando vengono somministrati entro 12 ore dell inizio della febbre gli inibitori della neuraminidasi accorciaro
60. di sintomi protratto e un prolungato decorso della malattia il quadro e dominato da sintomi neurologici e lesioni del cervello non suppurative Perkins and Swayne 2002a Kwon 2005 Tuttavia il virus puo venir isolato anche da altri organi Questo andamento della malattia e stato descritto in oche anatre emu ed altre specie infettate sperimentalmente con ceppi di HPAI HSNI di discendenza asiatica In uccelli allevati per la produzione di uova si puo osservare infiammazione delle ovaie e degli ovidotti e dopo rottura del follicolo la cosiddetta peritonite del sacco vitellino iii in anatre gabbiani e passeri di casa e stato possibile osservare solamente replicazione virale ristretta Questi uccelli mostrano lieve polmonite interstiziale airsacculite e occasionalmente miocardite linfocitica e istiolicitica Perkins and Swayne 2002a 2003 iv nell esperimento descritto da Perkins e Swayne 2003 piccioni e storni risultarono resistenti a infezione con HSN1 Tuttavia Werner at al sono stati in grado di indurre malattia neurologica protratta dovuta a encefalite non suppurativa Klopfleisch 2006 in 5 16 piccioni usando un recente isolato HPAI H5N1 indonesiano Diagnosi Differenziale E necessario considerare per una diagnosi differenziale di HPAI le seguenti malattie a causa della loro capacita di provocare uno scoppio improvviso di malattia accompagnato da elevata mortalita o emostasi in barbigli e creste 56 Influenza Avi
61. disponibilita di rimantidina Struttura Chimicamente la rimantidina idrocloride e alfa metilciclo 3 3 1 1 3 7 decano 1 metanamina idrocloride con un peso molecolare di 215 77 e la seguente formula strutturale i CHNH HCI Farmacocinetiche In adulti sani si raggiunge il picco di concentrazione nel plasma 6 ore dopo la somministrazione orale La vita media di eliminazione di una dose singola e di circa 30 ore sia negli adulti Hayden 1985 che nei bambini Anderson 1987 Dopo la somministrazione orale la rimantidina viene metabolizzata in maniera estensiva nel fegato e meno del 25 della dose viene secreta immutata nell urina Nelle persone anziane l eliminazione 238 Farmaci e prolungata con valori AUC medi e picchi di concentrazione piu elevati del 20 30 degli adulti In persone con malattia epatica cronica le farmacocinetiche della rimantidina non cambiano in maniera apprezzabile tuttavia in pazienti con insufficenza epatica grave la AUC e la vita media di eliminazione sono aumentate Insufficenza renale risulta in elevate concentrazioni nel plasma di metaboliti della rimantidina L emodialisi non elimina la rimantidina Di conseguenza e possibile che il dosaggio della rimantidina in pazienti con malattia renale ad uno stadio terminale debba essere ridotto Non sono richieste dosi supplementari nei giorni di dialisi Capparelli 1988 Tossicita Gli eventi avversi piu frequentemente associati con la riman
62. e neuraminidasi N o NA che sono in grado di stimolare risposte immunitarie specifice per i diversi sottotipi che sono protettive all interno ma solamente parzialmente protettive tra sottotipi differenti Sulla base della antigenicita di queste glicoproteine i virus A dell influenza sono al momento raggruppati i sedici sottotipi H H1 H16 e nove sottotipi N N1 N9 Questi gruppi dimostrano consistenza se si analizzano filogeneticamente le sequenze nucleotidiche e le sequenze dedotte degli aminoacidi dei geni HA e NA rispettivamente Fouchier 2005 La nomenclatura convenzionale per gli isolati di virus dell influenza richiede la connotazaione del tipo di virus dell influenza le specie ospiti omesso nel caso di 46 Influenza Aviaria origine umana il sito geografico un numero di serie e l anno di isolamento Per i virus A dell influenza i sottotipi di emagglutinina e neuraminidasi vengono aggiunti tra parentesi Uno dei ceppi aviari progenitore delle epidemie correnti di HSNI di lineaggio asiatico e stato isolato da un oca nella provincia cinese di Guangdong di conseguenza e designato A goose Guangdong 1 96 HSN1 Xu 1999 mentre l isolato di lineaggio asiatico derivante dal primo caso documentato di infezione da HSNI in un essere umano in Hong Kong Claas 1998 e designato A HK 156 97 H5N1 L emagglutinina una proteina glicosilata e acilata che consiste di 562 566 aminoacidi e incorporata nell involucro virale La
63. effetti citopatici come sincizi e corpuscoli di inclusione basofili Analisi di laboratorio 177 intracitoplasmatici La presenza di virus influenzale puo essere verificata usando emoassorbimento in eritrociti di cavie Weinberg 2005 o immunofluorescenza delle cellule in coltura Nel secondo caso e anche possibile tipizzare il virus isolato L immunofluorescenza ha una sensibilita maggiore nel rilevamento di colture positive rispetto all emoassorbimento Colture shell vial la coltura shell vial permette la diagnosi entro 48 ore Allwinn 2002 Quesro e possibile dopo la centrifugazione dell inoculo su un monostrato di coltura cellulare e l esecuzione di immunofluorescenza prima che gli effetti citopatici possano essere osservati La coltura in shell vial ha pero una sensibilita minore rispetto alle colture convenzionali Weinberg 2005 Animali da laboratorio I furettii sono usati spesso in ricerca come modello di infezione nell influenza umana ma non hanno un ruolo nella diagnosi di routine Serologia La serologia si occupa del rilevamento di anticorpi specifici contro il virus dell influenza nel siero o in altri fluidi del corpo La serologia puo identificare anticorpi totali o essere classe specifica IgG IgA o IgM Diverse tecniche serologiche sono disponibili per la diagnosi di influenza inibizione dell emagglutinina HI fissazione del complemento CF analisi immunoenzimatica EIA e immunofluorescenza indiretta
64. emagglutinazione e usata come marker sierologico della risposta immunologica al vaccino o efficacia In persone che sono state esposte a virus dello stesso sottotipo in precedenza la risposta anticorpale e simile per i vari tipi di vaccino Tuttavia in persone che non hanno avuto questo tipo di esposizione in precedenza ne tramite vaccinazione ne tramite infezione naturale la risposta e inferiore con vaccini split e con vaccini a subunita pe i quali sono richieste due dosi In adulti sani esposti l efficacia dopo una dose varia dall 80 al 100 mentre in adulti non esposti l efficacia raggiunge queste variazioni dopo due dosi In altre popolazioni l efficacia e minore Tavola 1 Efficacia della vaccinazione antinfluenzale Popolazione Efficacia Adulti sani e maggior parte dei bambini 80 100 Insufficenza renale cronica 66 Trapianto renale 18 93 Emodialisi 25 100 Trapianto di midollo osseo 24 71 Cancro 18 60 Infezione con HIV 15 80 adattato da Pirofzki 1998 Potter 2004 Musana 2004 Effetti collaterali 149 L efficienza usualmente definita come prevenzione della malattia e generalmente leggernente piu bassa con una variazione tra il 70 e il 90 in bambini e adulti sani di eta inferiore ai 65 anni In adulti di eta superiore ai 65 anni viene riscontrato il tasso inferiore di 30 40 Tuttavia il vaccino e effettivo per il 20 80 nel prevenire i decessi da influenza in persone di eta superiore
65. funzionalita epatica con livelli elevati di enzimi epatici tempi di coagulazione prolungati e disfunzionalita renale La conta dei linfociti sembra essere il parametro piu utile per l identificazione di pazienti che sono a rischio di progressione verso malattia grave Chan 2002 Decorso clinico Fino al dicembre 2005 circa la meta dei pazienti diagnosticati con infezione clinica da influenza aviaria H5N1 sono deceduti La maggior parte di questi pazienti mostrarono malattia severa al momento dell ammissione in ospedale In pazienti con fallimento del respiro che risulto in un decesso in un campione la dispnea si presento dopo una media di 5 giorni variazione da 1 a 6 giorni Chotpitayasunondh 2005 Radiografie toraciche abnormali includono infiltrazioni interstiziali infiltrati lobulari a macchie con pattern variabile lobo unico lobi multipli distribuzione unilaterale o bilaterale Infine il pattern radiografico progredisce fino ad un apparenza diffusa bilaterale ground glass con caratteristiche cliniche compatibili con ARDS Chotpitayasunondh 2005 In un caso riportato dal Vietnam maggiori abnormalita nei raggi X includono infiltrazioni bilaterali estensive collasso lobulare consolidazione focale e air bronchograms Tutti i pazienti presentarono un peggioramento drammatico dei risultati delle radiografie toraciche durante l ospitalizzazione Il tempo medio dall inizio della febbre allo sviluppo di ARDS fu di 6 giorni variazion
66. http Awww pnas org cgi content full 101 21 8156 Guo Y Wang M Kawaoka Y Gorman O Ito T Saito T Webster RG Characterization of a new avian like influenza A virus from horses in China Virology 1992 188 245 55 Abstract http amedeo com lit php id 1314452 Haque ME Koppaka V Axelsen PH Lentz BR Properties and Structures of the Influenza and HIV Fusion Peptides on Lipid Membranes Implications for a Role in Fusion Biophys J 2005 89 3183 94 Abstract http amedeo com lit php id 16183890 Harvey R Martin AC Zambon M Barclay WS Restrictions to the adaptation of influenza a virus h5 hemagglutinin to the human host J Virol 2004 78 502 7 Abstract http amedeo com lit php id 1467 1130 Full text at http jvi asm org cgi content full 78 1 502 Hatta M Gao P Halfmann P Kawaoka Y Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 influenza A viruses 2001 Science 293 1840 1842 Abstract http amedeo com lit php id 11546875 Hayden F Croisier A Transmission of avian influenza viruses to and between humans J Infect Dis 2005 192 1311 4 Heinen P 2002 Swine influenza a zoonosis Vet Sci Tomorrow September 2003 http www vetscite org publish articles 000041 print html Henzler DJ Kradel DC Davison S et al Epidemiology production losses and control measures associated with an outbreak of avian influenza subtype H7N2 in Pennsylvania 1996 98 Avian Dis 2003 47 Suppl 1022 36 Abstract http amedeo c
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70. il ceppo H5N1 avesse potenziale pandemico Klempner and Shapiro 2004 Webster 2006 Ci sono parecchie ulteriori linee di evidenza discusse in seguito che suggeriscono che il virus H5N1 ha acquisito una aumentata potenzialita patogenica per numerose specie di mammiferi E giustificabile che questo abbia causato preoccupazione nel pubblico di tutto il mondo Kaye and Pringle 2005 Tavola 1 Epidemie mondiali di influenza aviaria altamente patogenica accadute in precedenza1 Anno Paese area Uccelli domestici affetti Ceppo 1959 Scozia 2 stormi di uccelli riportati Al chicken Scotland 59 H5N1 1963 Inghilterra 29 000 allevatori di tacchini A turkey England 63 H7N3 1966 Ontario 8 100 allevatori di tacchini A turkey Ontario 7732 66 Canada H5N9 1976 Vittoria 25 000 galline da uova A chicken Victoria 76 H7N7 Australia 17 000 pollastri 16 000 anatre 1979 Germania 1 stormo di 600 000 polli A chicken Germany 79 80oche H7N7 1979 Inghilterra 3 allevamenti commerciali di A turkey England 199 79 tacchini numero di uccelli totale H7N7 non riportato 1983 Pensilvania 17 milioni di uccelli in A chicken Pennsylvania 1370 1985 USA 452 stormi la maggior parte 83 H5N2 polli o tacchini qualche pernice e gallina faraona 1983 Irlanda 800 tacchini da macello morti A turkey Ireland 1378 83 8 640 tacchini 28 020 polli H5N8 270 000 anatre vennero eliminati 1985 Vittoria 24 000
71. il compito di identificare gruppi che necessitano vaccinazione urgente per poter permettere il funzionamento massimo dei servizi essenziali mentre altri gruppi potrebbero dover attendere fino ad una maggiore disposiione di vaccino MacReady 2005 Treanor 2004 Nel caso di una pandemia questo potrebbe diventare problematico ma la recente esperienza della stagione 2004 5 ha mostrato che la scarsezza di vaccino venne gestita bene dalla maggioranza Lee 2004 con solo certe situazioni in cui compagnie private comprarono eccesso di vaccino lasciando studi medici privati e servizi di salute pubblica senza scorte MacReady 2005 Nel Regno Unto ci sono gia stati dibattiti su chi dovrebbe rivevere il vaccino antipandemico per Vaccino antipandemico 159 primo lavoratori del settore sanitario o dell industria del pollame se l influenza aviaria H5N1 dovesse raggiungere la Gran Bretagna Day 2005 Vaccino antipandemico Questa sezione non ha lo scopo di essere una referenza esaustiva sullo sviluppo del vaccino antinfluenzario aviario Si tratta di un campo che sta avanzando rapidamente e i risultati ottenuti da coloro coinvolti probabilmente cambieranno la faccia della scienza della vaccinazione antinfluenzale e della vaccinologia in generale Fra 10 anni e probabile che guardando indietro ai vaccini disponibili al momento li penseremo come primitivi I dettagli e gli avanzamenti notati ora saranno datati domani Questa sezione provvede uno
72. il farmaco prevalentemente usato per la formazione di scorte di inibitori delle neuraminidasi e stato l oseltamivir Dopo il recente isolamento di ceppi resistenti a oseltamivir in infezioni gravi da H5N1 altri agenti antivirali a cui virus influenzali resistenti all oseltamivir sono ancora sensibili dovrebbero essere inclusi nell arsenale a disposizione per il trattamentodi infezioni da virus A dell influenza H5N1 de Jong 2005 in altre parole zanamivir Il valore degli adamantani nelle scorte non e chiaro Isolati di HSN1 ottenuti da pazienti in Cina nel 2003 e in una discendenza di virus HSNI aviari e umani in Tailandia Vietnam e Cambogia si sono rivelati resistenti agli adamantani Hayden 2006 Tuttavia isolati che sono stati esaminati da ceppi circolanti recentemente in Indonesia Cina Mongolia Russia e Turchia sembrano suscettibili all adamantina Hayden 2005 Per quanto riguarda l impatto economico c e evidenza che avere scorte di inibitori delle neuraminidasi seppur costosi potrebbe essere benefico dal punto di vista dei costi nel trattamento dei pazienti e se sostenuto da scorte adeguate per la profilassi a tempo breve in persone che hanno avuto contatto intimo con persone infette Balicer 2005 Quando si confrontano le strategie che sono state adottate a Singapore in relazione alle scorte di questi farmaci per il trattamento e la Gestione a livello globale 31 prevenzione dell influenza la st
73. influences the development of pulmonary immunopathology Am J Pathol 2001a 158 119 30 Abstract http amedeo com lit php id 11141485 Wiley JA Hogan RJ Woodland DL Harmsen AG Antigen specific CD8 T cells persist in the upper respiratory tract following influenza virus infection J Immunol 2001b 167 3293 9 Abstract http amedeo com lit php id 11544317 Wiley JA Tighe MP Harmsen AG Upper respiratory tract resistance to influenza infection is not prevented by the absence of either nasal associated lymphoid tissue or cervical lymph nodes J Immunol 2005 175 3186 96 Abstract http amedeo com lit php id 16116209 Wilson NS Behrens GMN Lundie RJ Systemic activation of dendritic cells by TLR ligands or malaria infection impairs cross cross priming and anti viral immunity Nat Immunol 2006 in press Woodland DL Cell mediated immunity to respiratory virus infections Curr Opin Immunol 2003 15 430 5 Abstract http amedeo com lit php id 12900275 Woodland DL Randall TD Anatomical features of anti viral immunity in the respiratory tract Semin Immunol 2004 16 163 70 Abstract http amedeo com lit php id 15130500 Woodland DL Scott T cell memory in the lung airways Proc Am Thorac Soc 2005 2 126 31 Abstract http amedeo com lit php id 16113480 Yeldandi AV Colby TV Pathologic features of lung biopsy specimens from influenza pneumonia cases Hum Pathol 1994 25 47 53 Abstract http amedeo com lit php id 83
74. la loro importanza relativa in base alla conoscenza scientifica corrente I fattori potrebbero includere patogenicita in animali e esseri umani presenza negli animali domestici e negli allevamenti o solamente negli animali selvatici il fatto che il virus sia enzootico o epizootico geograficamente localizzato o ampiamente distribuito altre informazioni derivate dal genoma virale e o altre informazioni scientifiche b La distinzione fra fase 3 fase 4 e fase 5 si basa su una valutazione del rischio di una pandemia Diversi fattori e la loro importanza relativa possono essere presi in considerazione in accordo con l attuale conoscenza scientifica I fattori possono includere tasso di contagio localizzazione e distribuzione geografica gravita della malattia presenza di geni derivati da Periodo interpandemico e periodo di allarme pandemico 119 ceppi di virus umani se derivato da ceppi di virus animali altre informazioni dal genoma virale e o altre informazioni scientifiche Periodo interpandemico e periodo di allarme pandemico Sorveglianza La sorveglianza e stata definite come la raccolta analisi e interpretazione continua e sistematica di dati specifici con referenza ad un esito specifico per l uso nella pianificazione implementazione e valutazione di pratiche di salute pubblica e non semplicemente una raccolta di dati Flahault 1998 E quindi fondamentale per il controllo di malattie infettive prone all epidemie
75. malattia puo essere diffusa se Ro gt 1 ma se Ro lt 1 le catene di trasmissione si estingueranno in modo inevitabile Di conseguenza lo scopo finale delle politiche di controllo e di ridurre Ro a livelli inferiori a 1 Tuttavia da questo modello di simulazione Ferguson concluse che per ottenere un alta probabilita di successo e necessario soddisfare un numero di criteri chiave 1 rapida identificazione dei gruppi di casi originali 2 identificazione dei casi rapida ed ad elevata sensibilita e rapido inizio del trattamento di gruppi mirati 3 effettiva distribuzione del trattamento alla stragrande proporzione della popolazione designata 4 scorte sufficenti di farmaci 5 cooperazione della popolazione con la strategia di contenimento e in particolare con le misure di distanza sociale introdotte 6 cooperazione internazionale per lo sviluppo di politiche di sorveglianza dell epidemia e di implementazione della strategia di controllo Un contenimento di successo e poco probabile se Ro e maggiore di 1 8 per il ceppo pandemico E stato suggerito in un modello stocastico di simulazione dell influenza che usa un approccio simile Longini 2005 che la combinazione di profilassi antivirale mirata prevaccinazione e quarantina potrebbero contenere ceppi con Ro con valore fino a 2 4 Infatti il WHO ha accettato entrambe le pubblicazioni sui modelli di risposta menzionati sopra WHO 2005g Esistono comunque argomentazioni critiche
76. nel 9 del gruppo amantidina Dolin 1982 Il ritiro dallo studio a causa di effetti collaterali nel sistema nervoso centrale si dimostro maggiore nel gruppo amantidina 13 che nel gruppo rimantidina 6 Il potenziale per interazioni con altri farmaci e maggiore per l amantidina specialmente quando viene somministrata con stimolanti del sistema nervoso centrale Agenti con proprieta anticolinergiche potrebbero potenziare gli effetti collaterali di tipo anticolinergico dell amantidina Per maggiori dettagli vedere il capitolo Farmaci Mutazioni puntiformi nel gene M portano a cambi di aminoacidi nella regione transmembrana della proteina M2 e possono risultare in alot livello di resistenza all amantidina La resistenza genetica sembra sia basata su sostituzioni di singoli aminoacidi nelle posizioni 2 27 30 31 o 34 nella porzione transmembrana del canale ionico M2 Hay 1985 I mutanti sono virulenti e trasmissibili come il virus wild type successivamente a sei passaggi in uccelli durante un periodo superiore ai 20 giorni Ceppi di questo tipo hanno il potenziale di svilupparsi in un terzo dei pazienti trattati con amantidina o rimantidina in individui immunocompromessi la percentuale potrebbe anche rivelarsi superiore Englund 1998 Virus dell influenza A H3N2 resistenti ai farmaci puo essere isolato da bambini e adulti trattati con rimantidina gia 2 giorni dopo l inizio del trattamento Hayden 1991 Certi ceppi HSNI che sono stati
77. nonstructural gene NS segment and characterization of recombinant viruses bearing the 1918 NS genes Proc Natl Acad Sci U S A 2001 98 2746 51 Abstract http amedeo com lit php id 1 1226311 Full text at http www pnas org cgi content full 98 5 2746 7 Behrens G Stoll M Pathogenesis and Immunology In Influenza Report Kamps BS Hoffmann C Preiser W Flying Publisher Wuppertal 2006 Full text at http www influenzareport com ir pathogen htm 8 Bright RA Medina MJ Xu X et al Incidence of adamantane resistance among influenza A H3N2 viruses isolated worldwide from 1994 to 2005 a cause for concern Lancet 2005 366 1175 81 Epub 2005 Sep 22 Abstract http amedeo com lit php id 16198766 34 Influenza 9 Bright RA Shay DK Shu B Cox NJ Klimov Al Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005 2006 influenza season in the United States JAMA 2006 295 891 4 Epub 2006 Feb 2 Abstract http amedeo com lit php id 16456087 10 Butler D Thai dogs carry bird flu virus but will they spread it Nature 2006 439 773 http amedeo com lit php id 16482119 11 Butler D Wartime tactic doubles power of scarce bird flu drug Nature 2005 438 6 http amedeo com lit php id 16267514 12 Buxton Bridges C Katz JM Seto WH et al Risk of influenza A H5N1 infection among health care workers exposed to patients with influenza A H5N1 Hong Kong J Infect Dis 2000 181 344 8 Abstract h
78. novel genotype J Gen Virol 1998 79 2947 2955 Abstract http amedeo com lit php id 9880008 Brown IH Hill ML Harris PA Alexander DJ McCauley JW Genetic characterisation of an influenza A virus of unusual subtype H1N7 isolated from pigs in England Arch Virol 1997 142 1045 50 Abstract http amedeo com lit php id 9191869 Bulaga LL Garber L Senne DA et al Epidemiologic and surveillance studies on avian influenza in live bird markets in New York and New Jersey 2001 Avian Dis 2003 47 Suppl 996 1001 Abstract http amedeo com lit php id 14575100 Butt KM Smith GJ Chen H Zhang LJ Leung YH Xu KM Lim W Webster RG Yuen KY Peiris JS Guan Y Human infection with an avian H9N2 influenza A virus in Hong Kong in 2003 J Clin Microbiol 2005 Nov 43 11 5760 7 Abstract http amedeo com lit php id 16272514 Capua I Mutinelli F Low pathogenicity LPAI and highly pathogenic HPAI avian influenza in turkeys and chicken In Capua I Mutinelli F eds A Colour Atlas and Text on Avian Influenza Papi Editore Bologna 2001 pp 13 20 Capua I Mutinelli F Marangon S Alexander DJ H7N1 avian influenza in Italy 1999 2000 in intensively reared chicken and turkeys Av Pathol 2000 29 537 43 Capua l Marangon S dalla Pozza M Terregino C Cattoli G Avian influenza in Italy 1997 2001 Avian Dis 2003 47 Suppl 839 43 Abstract http amedeo com lit php id 14575074 Cattoli G Terregino C Brasola V Rodriguez JF Capu
79. nuovo sottotipo di virus influenzale rivelato negli esseri umani Un sottotipo di virus influenzale che ha causato infezione negli esseri umani puo essere presente negli animali Se presente negli animali il rischioa di infezione o malattia negli esseri umani e considerato basso Fase 2 Nessun nuovo sottotipo di virus influenzale rivelato negli esseri umani Tuttavia un virus influenzale in circolazione negli animali presenta rischioa sostanziale di malattia negli esseri umani Periodo di allarme pandemico Fase 3 Infezione i umana con un nuovo sottotipo ma nessun contagio fra esseri umani o al massimo rari eventi di contagio fra persone con contatti ravvicinati Fase 4 Piccoli gruppi di contagio fra esseri umani ma la distribuzione e altamente localizzata il che suggerisce che il virus non e ben adattato agli esseri umanib Fase 5 Gruppi di dimensioni maggiori ma contagio fra gli esseri umani ancora localizzato il che suggerisce che il virus sta diventando sempre piu ben adattato agli esseri umani ma non e ancora completamente contagioso rischio di pandemia sostanziale b Periodo pandemico Fase 6 Fase pandemica contagio aumentato e sostenuto nella popolazione generaleb Periodo postpandemico Ritorno al periodo interpandemico a La distinzione fra fase 1 e fase 2 e basata sul rischio di infezione umana o di malattia causata da ceppi circolanti negli animali La distinzione dovrebbe essere basata su vari fattori e
80. org cgi content full 7 7 6 3816 78 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 Influenza Aviaria Lipatov AS Govorkova EA Webby RJ et al Influenza Emergence and control J Virol 2004 78 8951 8959 Abstract http amedeo com lit php id 15308692 Full text at http jvi asm org cgi content full 78 1 7 8951 Lipatov AS Andreansky S Webby RJ Hulse DJ Rehg JE Krauss S Perez DR Doherty PC Webster RG Sangster MY Pathogenesis of Hong Kong H5N1 influenza virus NS gene reassortants in mice the role of cytokines and B and T cell responses J Gen Virol 2005 86 1121 30 Abstract http amedeo com lit php id 15784906 Full text at http vir sgmjournals org cgi content full 86 4 1 121 Liu M Wood JM Ellis T Krauss S Seiler P Johnson C Hoffmann E Humberd J Hulse D Zhang Y Webster RG Perez DR Preparation of a standardized efficacious agricultural H5N3 vaccine by reverse genetics Virology 2003 314 580 90 Abstract http amedeo com lit php id 14554086 Liu J Xiao H Lei F et al Highly pathogenic H5N1 influenza virus infection in migratory birds Science 2005 309 1206 Abstract http amedeo com lit php id 16000410 Lu X Tumpey TM Morken T Zaki SR Cox NJ Katz JM A mouse model for the evaluation of pathogenesis and immunity to influenza A H5N1 viruses isolated from humans J Virol 1999 73 5903 11 Abstract http amedeo com l
81. ospitalizzazione polmonite malattie respiratorie cardiopatie e decesso L effettivita negli anziani e maggiore per individui che vivono in casa di riposo in confronto a coloro che vivono all interno della comunita Jefferson 2005 Il vaccino inattivato riduce complicazioni in pazienti con malattie croniche ostruttive dell apparato respiratorio Poole 2006 I vaccini contro l influenza sono efficaci in bambini di eta superiore ai due anni ma pochi dati sono disponibili per bambini di eta inferiore ai due anni Smith 2006 Spray nasali di vaccino vivo sembrano migliori nel prevenire l influenza in confronto a vaccini inattivati Farmaci antivirali In certe popolazioni i farmaci antivirali possono rivelarsi un opzione utile per coloro che non sono protetti dalla vaccinazione Bisogna sottolineare tuttavia che l uso profilattico di farmaci antivirali non e mai un sostitutivo della vaccinazione annuale consigliata dai servizi per la salute nazionali I candidati per l uso profilattico a breve durata dei farmaci antivirali sono pazienti ad alto rischio che vengono vaccinati solamente dopo l inizio di un epidemia cosi come i contatti ad alto rischio di un individuo con influenza In certi casi la profilassi potrebbe venire consigliata quando un epidemia e causata da un ceppo che non e rappresentato nel vaccino Per ulteriori dettagli vedere Hoffmann 2006b Delle due classi di antivirali a disposi
82. parte di provviste di vaccino Questioni di responsabilita legale a causa dell aumento di vaccinazione con i vaccini disponibili al momento e necessario porre attenzione alle responsabilita legali Molte nazioni possiedono legislature che limitano e o coprono certe responsabilita per le ditte produttrici di vaccino politiche che incoraggiano tali legislature daranno alle compagnie produttrici piu liberta nello sviluppo di nuovi vaccini ed aumenteranno le provviste di vaccini Quando sara il momento di immettere nell uso generale vaccini antipandemici tali legislature saranno importanti Organizzazione Barnett usa una Haddon Matrix per dimostrare che tipo di pianificazione sara necessaria nei diversi stadi di una pandemia da pre pandemico a post pandemico Barnett 2005 Il WHO giochera un ruolo importante in questo processo Nel 2001 venne stabilita l Agenda Globale per la Sorveglianza e il Controllo dell Influenza Global Agenda for Influenza Surveillance and Control Webby 2003 Stohr 2005 Il suo ruolo e quello di migliorare le nostre capacita nella sorveglianza in modo da essere meglio equipaggiati per individuare una possibile pandemia e per essere nel frattempo preparati per la stagione influenzale Un altro incarico e quello di aumentare la nostra conoscenza dell influenza e migliorare il consenso verso il vaccino e il suo utilizzo in modo da essere preparati per una pandemia WHO 2005j 166 Vaccini
83. patogenicita del ceppo corrente H5N1 prima che possa essere utilizzato per un vaccino Sono in fase di sviluppo sistemi con plasmidi numerosi sono in esistenza ed altri sono stati descritti nella letteratura scientifica Un virus influenzale generico potrebbe fornire 6 geni nella forma di plasmide e una volta che il ceppo pandemico venisse identificato questo verrebe utilizzato come fonte dei geni HA e NA Lo sviluppo di vaccini a DNA sta avendo successo limitato H5N3 apatogenico con adiuvante e sotto analisi la risposta immunitaria in questo caso sara solamente contro H5 ma l aspetto importante in questo caso e l uso di un ceppo attenuato Horimoto 2001 E sotto considerazione l uso di virus del raffreddore vivo ed attenuato Questo pero potrebbe anche aprire nuove Vaccino antipandemico 161 porte per potenziali riassortimenti e potrebbe richiedere un tempo considerevole per dimostrarne la sicurezza in certe popolazioni come gli anziani e i bambini e Vaccini inattivati H5N2 esistono per il pollame e sembra che abbiano fornito protezione contro H5N1 nel 2002 e nel 2004 ma ci si aspetta che i vaccini umani richiederanno una maggiore compatibilita col ceppo pandemico rispetto ai vaccini del pollame Lipatov 2004 Vaccini Mock Per essere sicuri che quando sara il momento si sara in grado di produrre un vaccino rapidamente e che si sara in grado di dimostrarne la sicurezza imunogenicita e grado di protezion
84. per affrontarlo siano globali un compito arduo se si considera che il nostro pianeta e diviso in piu di duecento nazioni Avere rapporti con nazioni e i loro leader e come avere a che fare con bambini in un asilo materno In questo contesto l organizzazione mondiale per la sanita WHO sta compiendo un lavoro encomiabile Nei paragrafi che seguono esamineremo i vari aspetti della guerra all influenza l impatto globale e individuale della malattia lo stesso virus e la gestione individuale e globale di quella che un giorno potrebbe rivelarsi una delle piu importanti crisi della sanita nella storia della medicina La cosa piu importante da ricordare quando si parla di pandemia influenzale e che la sua forma piu grave ha poco in comune con l influenza stagionale Una pandemia influenzale non e cosa 10 Influenza da tutti i giorni Questo va ricordato Non e consigliabile trattare una tigre come fosse un gatto Impatto Mondiale Epidemie e pandemie L influenza e una grave malattia respiratoria che puo essere estenuante e causare complicazioni che possono portare a ospitalizzazione e decesso soprattutto negli anziani Ogni anno il conto mondiale delle epidemie influenzali e probabilmente di 3 5 milioni di casi con malattia grave e 300 000 500 000 decessi Il rischio di malattia grave e morte e maggiore tra individui di eta gt 65 anni bambini di eta lt 2 anni e in person
85. per inalazione ed e ben tollerato tuttavia i bambini specialmente quelli al di sotto degli 8 anni di eta hanno generalmente difficolta ad usare il sistema di erogazione e persone anziane possono avere difficolta equivalenti Diggory 2001 L oseltamivir e somministrato sottoforma di una pillola ma puo produrre nausea e vomito in certi pazienti Inibitori del canale M2 L amantidina e la rimantidina sono adamantanamine tricicliche simmetriche Negli anni sessanta venne scoperto che hanno la capacita di inibire ceppi dell influenza Stephenson 2001 Sono attive solo contro i virus A dell influenza l influenza B non ha la proteina M2 hanno piu effetti collaterali degli inibitori della neuraminidasi e possono essere selettive per virus facilmente trasmissibili resistenti ai farmaci Gli inibitori M2 bloccano un canale ionico formato dalla proteina M2 che oltrepassa la membrana virale Hay 1985 Sugrue 1991 e che e necessaria per la rimozione della membrana di rivestimento virale per ulteriori informazioni consultare il capitolo Farmaci Entrambi i farmaci sono effettivi per il trattamento se esso viene iniziato entro 24 ore dall inizio della malattia e riducono la febbre e i sintomi di 1 2 giorni Wingfield 1969 Smorodintsev 1970 van Voris 1981 La profilassi giornaliera durante una stagione influenzale riduce il tasso di infezione del 50 90 Dawkins 1968 Dolin 1982 Clover 1986 La profilassi somministrata a persone che coab
86. piu probabilmente un virus di tipo aviario che si adatto agli esseri umani C e evidenza che l elevata patogenicita del virus del 1918 fosse dovuta alla sua emergenza come virus influenzale aviario adattato agli esseri umani Taubenberger 2005 Un motivo di preoccupazione e l intrigante similarita in un numero di cambi nelle proteine delle polimerasi del ceppo del 1918 con i ceppi di virus aviario in circolazione recentemente altamente patogenici H5N1 che hanno causato decessi negli esseri umani Taubenberger 2005 Preparativi per la pandemia influenzale 117 Avendo preso in considerazione il fatto che H5N1 e nuovo dal punto di vista antigenico che e altamente patogenico negli esseri umani e che potrebbe acquisire la capacita di essere trasmesso in modo efficente tra gli esseri umani il WHO ha ribadito la sua chiamata del 1997 a tutte le nazioni perche siano pronte per la prossima pandemia che ha definito inevitabile e possibilmente imminente BWHO 2004 e ha aggiornato nell aprile 2005 il suo piano per i prepartivi per la pandemia WHO 2005d Preparativi per la pandemia influenzale E essenziale una pianificazione che permetta di ridurre o rallentare la trasmissione di un possibile ceppo influenzale pandemico e che diminuisca o almeno distanzi nel tempo il numero dei casi di ospitalizzazioni e di decessi Essere preparati aiutera a mantenere attivi servizi essenziali ed a ridurre l impatto economico e sociale della pandemia
87. placebo per sei settimane durante un periodo di picco influenzale locale Hayden 1999b Il rischio di sviluppare influenza nei soggetti assegnati a oseltamivir 1 2 fu minore di quello nei soggetti assegnati al placebo 4 8 con un efficacia di protezione da oseltamivir del 74 Hayden 1999a Una meta analisi di sette studi preventivi ha mostrato che la profilassi con oseltamivir riduce il rischio di sviluppare influenza del 70 90 Cooper 2003 Quando somministrato in modo profilattico ai contatti domestici di un caso di influenza all indice IC una volta al giorno per 7 giorni entro 48 ore dall inizio dei sintomi nell IC l oseltamivir mostro un efficacia protettiva generale contro influenza clinica dell 89 Welliver 2001 In uno studio randomizzato il 12 6 26 206 di episodi di influenza clinica confermati in laboratorio occorsero nel gruppo placebo contro l 1 4 3 209 nel gruppo trattato con Oseltamivir 225 oseltamivir In un altro studio randomizzato venne analizzata l efficacia della profilassi post esposizione PEP e il trattamento di casi all indice con malattia i contatti domestici di casi all indice che presentarono malattia simile all influenza definita come temperatura gt 37 8 C piu tosse e o coryza vennero randomizzati per ricevere PEP con oseltamivir per 10 giorni o trattamento al momento dello sviluppo di malattia durante il periodo post esposizione Tutti i casi all indice ricevettero trattamento con os
88. potente contro tutti i ceppi di influenza A e B inclusi i ceppi di influenza aviaria H5N1 e H9N2 implicati nei casi umani di Hong Kong Leneva 2000 Una revisione dei casi di influenza H5N1 fatta dal WHO ha suggerito che la dispersione del virus e l infettivita dei casi all indice potrebbe essere ridotta Writing Committee of the WHO 2005 Tuttavia il beneficio clinico dell oseltamivir nelle infezioni umane con influenza aviaria non e ben definito Osservazioni recenti suggeriscono che in certi pazienti con infezione virale da H5N1 il trattamento con la dose raccomandata di oseltamivir non sopprime la replicazione del virus in modo completo e consente lo stabilirsi di condizioni che permettono lo sviluppo di resistenza al farmaco de Jong 2005 E ancora in discussione la possibilita che l oseltamivir possa essere prescritto in dosi maggiori o per periodi piu lunghi rispetto alle raccomandazioni esistenti Un altra domanda senza risposta riguarda l inizio del trattamento ad uno stadio avanzato della malattia quando c e evidenza di replicazione virale Esiste solo evidenza molto limitata che l inizio del trattamento tardi possa ridurre il carico virale a livelli sotto la soglia del rivelamento e che possa aver contribuito alla sopravvivenza di certi pazienti de Jong 2005 Questi risultati sono consistenti con studi in topi inoculati con H5N1 Mentre un regime per 5 giorni a 10mg kg die risulto protettivo nel 50 dei topi un regime di 8
89. potrebbero diventare il cavallo di Troia per questo virus Webster 2006 Trasmissione agli esseri umani La trasmissione del virus aviario dell influenza agli esseri umani che porta allo sviluppo di evidente malattia clinica e un evento raro Tavola 3 Data la potenziale esposizione di milioni di persone a HPAIV HSNI nel sud est asiatico il numero di casi umani effettivamente documentato sebbene in costante aumento durante gli anni del recente passato deve essere considerato come relativamente basso http www who int csr disease avian_influenza country en Tavola 3 Infezioni umane con virus aviario dell influenza documentate Data Paese Area Ceppo Casi Sintomi Origine Decessi 1959 USA H7N7 1 Respiratori Viaggi all estero 1995 UK H7N7 1 Congiuntivite Anatre domestiche che condividevano un lago con uccelli migratori 1997 Hong Kong H5N1 18 6 Respiratori Pollame polmonite 1998 Cina HON2 5 Ignoti Ignota Guangdong 1999 Hong Kong H9N2 2 Respiratori Pollame ignota 2003 Hong Kong H5N1 2 1 Respiratori Ignota Feb 2003 Paesi Bassi H7N7 89 1 Congiuntivite Pollame Mar polmonite insufficienza respiratoria nel caso di decesso 2003 Hong Kong H9N2 1 Respiratori Ignota Dic 2003 New York H7N2 1 Respiratori Ignota 2003 Vietnam H5N1 3 3 Respiratori Pollame 2004 Vietnam H5N1 29 20 Respiratori Pollame 2004 Tailandia H5N1 17 12 Respiratori Pollame 2004 Canada H7N3 2 Congiuntivite P
90. precursor cleavage site a determinant of influenza pathogenicity and the origin of the labile conformation Cell 1998 95 409 17 Abstract http amedeo com lit php id 98 14710 Chen H Deng G Li Z et al The evolution of H5N1 influenza viruses in ducks in southern China Proc Natl Acad Sci U S A 2004 101 10452 7 Epub 2004 Jul 2 Abstract http amedeo com lit php id 15235128 Full text at http www pnas org cgi content full 101 28 10452 Chen H Smith GJ Zhang SY Qin K Wang J Li KS Webster RG Peiris JS Guan Y Avian flu H5N1 virus outbreak in migratory waterfowl Nature 2005 436 191 2 Abstract http amedeo com lit php id 16007072 Cheung CY Poon LL Lau AS Luk W Lau YL Shortridge KF Gordon S Guan Y Peiris JS Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A H5N1 viruses a mechanism for the unusual severity of human disease Lancet 2002 360 1831 7 Abstract http amedeo com lit php id 12480361 Choi YK Nguyen TD Ozaki H Webby RJ Puthavathana P Buranathal C Chaisingh A Auewarakul P Hanh NT Ma SK Hui PY Guan Y Peiris JS Webster RG Studies of H5N1 influenza virus infection of pigs by using viruses isolated in Viet Nam and Thailand in 2004 J Virol 2005 79 10821 5 16051873 Claas EC Osterhaus AD van Beek R et al Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus Lancet 1998 351 472 7 Abstract http amedeo com lit php id 9482438 Coll
91. priming strategy J Infect Dis 2005 191 1210 5 Epub 2005 Mar 14 Abstract http amedeo com lit php id 15776364 Stohr K Avian influenza and pandemics research needs and opportunities N Engl J Med 2005 352 405 7 Epub 2005 Jan 24 http amedeo com lit php id 15668221 Treanor J Weathering the influenza vaccine crisis N Engl J Med 2004 351 2037 40 Epub 2004 Oct 18 http amedeo com lit php id 15492296 Voordouw AC Sturkenboom MC Dieleman JP et al Annual revaccination against influenza and mortality risk in community dwelling elderly persons JAMA 2004 292 2089 95 Abstract http amedeo com lit php id 15523069 Wadman M Race is on for flu vaccine Nature 2005 438 23 http amedeo com lit php id 16267526 Webby RJ Webster RG Are we ready for pandemic influenza Science 2003 302 1519 22 Abstract http amedeo com lit php id 14645836 Weller TH Intradermal vaccination against influenza N Engl J Med 2005 352 1044 6 http amedeo com lit php id 15758019 WHO 2003 Influenza Fact Sheet Accessed on 15 December 2005 at http www who int mediacentre factsheets fs21 1 en index html WHO 2004a Production of pilot lots of inactivated influenza vaccines from reassortants derived from avian influenza viruses Interim biosafety risk assessment Accessed on 26 April 2005 at http Awww who int entity csr resources publications influenza WHO_CDS_CSR_RMD_ 2003_5 en index html WHO 2004b Vaccines for pandemic influenza
92. quail in the interspecies transmission of H9 influenza A viruses molecular changes on HA that correspond to adaptation from ducks to chicken J Virol 2003 77 3148 56 Abstract http amedeo com lit php id 12584339 Full text at http jvi asm org cgi content full 7 7 5 3148 Perdue ML Garcia M Senne D Fraire M Virulence associated sequence duplication at the hemagglutinin cleavage site of avian influenza viruses Virus Res 1997 49 173 86 Abstract http amedeo comilit php id 92 13392 Perdue ML Suarez DL Structural features of the avian influenza virus hemagglutinin that influence virulence Vet Microbiol 2000 74 77 86 Abstract http amedeo com lit php id 10799780 Perdue ML Molecular diagnostics in an insecure world Avian Dis 2003 47 1063 8 Abstract http amedeo com lit php id 14575112 Perkins LE Swayne DE Pathogenicity of a Hong Kong origin H5N1 highly pathogenic avian influenza virus for emus geese ducks and pigeons Avian Dis 2002a 46 53 63 Abstract http amedeo com lit php id 1 1924603 Perkins LE Swayne DE Susceptibility of laughing gulls Larus atricilla to H5N1 and H5N3 highly pathogenic avian influenza viruses Avian Dis 2002b 46 877 85 Abstract http amedeo com lit php id 12495048 Perkins LE Swayne DE Comparative susceptibility of selected avian and mammalian species to a Hong Kong origin H5N1 high pathogenicity avian influenza virus Avian Dis 2003 47 3 Suppl 956 67 Abstract http amed
93. si incontrino isolati di discendenza H5 o H7 bisogna derminare il loro indice di patogenicita intravenosa IVPI per poter distinguere fra biotipi LP e HP Allan 1977 Questo e possibile tramite inoculo iv di dieci polli di eta 6 settimane con il virus isolato cresciuto in uova 0 1 ml di una diluizione 1 a 10 di fluido allantoideo che contiene un titolo HA maggiore di 1 in 16 I polli vengono osservati per un periodo di dieci giorni per sintomi clinici I risultati vengono integrati in un indice che indica un virus HPAI quando almeno sette su dieci 75 dei polli inoculati muoiono durante il periodo di osservazione Le procedure classiche che abbiamo descritto possono portare a una diagnosi di HPAI entro cinque giorni ma e possibile che siano necessarie due settimane per eliminare la presenza di AIV In aggiunta strumenti diagnostici di alta qualita uova SPF antisieri H e N specifici cosi come personale esperto sono un prerequisito Al momento non ci sono applicazioni di colture cellulari per l isolamento 58 Influenza Aviaria di AIV che raggiungono la sensibilita delle uova di gallina embrionate Seo 2001 ii un approccio piu rapido specialmente quando si cerca di escludere l infezione usa tecniche molecolari che devono seguire anch esse uno stile a cascata la presenza di RNA specifici di influenza A e determinabile tramite la reverse transcription polymerase chain reaction RT PCR che usa come bersaglio frammenti de
94. sono necessarie per fare che il virus HSNI sia trasmissibile con facilita e continuamente fra individui ma e 22 Influenza noto che esistono vie di trasmissione in cui H5N1 puo mutare e acquisire specificita per le cellule umane Stevens 2006 Sin dal 1959 le infezioni umane causate da virus aviari si sono verificate solo raramente Delle centinaia di ceppi di virus A dell influenza aviaria solamente quattro sono conosciuti per aver causato infezioni in esseri umani HSN1 H7N3 H7N7 e H9N2 WHO 200601 Con l esclusione di HSNI l infezione umana ha causato generalmente sintomi leggeri e raramente malattia grave Du Ry van Beest Holle 2003 Koopmans 2004 Per il virus HSNI la sorgente principale delle infezioni umane sembra essere uno stretto contatto con uccelli malati o morti come avviene durante l uccisione lo spiumamento e la preparazione o esposizione a feci di pollame in luoghi di gioco e ricreazione WHO 200601 H5N1 Come sta progredendo Al momento l infezione umana col virus H5N1 e relativamente rara anche se ci deve essere stata notevole esposizione al virus per via di pollame infetto Questa e un indicazione che la barriera fra le specie per l acquisizione di questo virus aviario e ancora abbastanza alta per il tipo H5N1 nonostante sia stato in circolazione per quasi 10 anni Tuttavia sembra che recentemente i ceppi HSNI siano diventati piu patogenici e che abbiano esteso il loro rag
95. sono posti in giustapposizione tramite l interazione del virus con il recettore il complesso viene ingolfato via endocitosi L interno della vescicola endocitotica viene successivamente acidificato a causa di eventi fisiologici che includono l importazione di ioni H all interno delle vescicole endocitotiche Dopo acidificazione l HA virale viene sottoposta a riarrangiamento conformazionale che produce una proteina fusogenica La regione a cappio dell HA diventa una spirale avvolta su se stessa che porta le membrane virali ed endosomali ad avvicinarsi in modo da facilitarne la fusione Per permettere il rilascio dell RNA virale nel citoplasma gli ioni H dell endosoma acidico vengono pompati all interno del virione via i canali ionici M2 Come risultato dopo la fusione delle membrane virali ed endosomali l interazione tra M1 e il complesso ribonucleoproteico sensibile a livelli di pH bassi viene distrutta e l RNA virale si dissocia dalla proteina M1 L RNA virale viene quindi importato in maniera ATP dipendente al nucleo per la trascrizione e la traduzione Flint 2004 Legame alle cellule dell ospite 97 NA a a lo een Translation fo a Figura 2 ciclo di replicazione del virus A dell influenza Legame ed ingresso del virus fusione con membrane endosomali e rilascio dell RNA virale replicazione all interno del nucleo sintesi di proteine strutturali e dell involucro budding e rilascio di virioni in grado di infettare ce
96. strains during the flu season the antibodies will latch onto the virus s HA antigens preventing the flu virus from attaching to healthy cells and infecting them o Influenza virus genes made of RNA are more prone to mutations than genes made of DNA Viral RNA Link Studio for NIAID G If the HA gene changes so can the antigen that it encodes causing it to change shape HA gene HA antigen Antibodies f the HA antigen changes shape antibodies that normally would match up to it no longer can allowing the newly mutated virus to infect the body s cells This type of genetic mutation is called ANTIGENIC DRIFT Figure 1 Antigenic drift Courtesy National Institute of Allergy and Infectious Disease Impatto Mondiale 13 rian pecs i tack e A Aa choad x booed toa one animal species to another including humans is called ANTIGENIC SHIFT Antigenic shift can happen in three ways Human influenza A strain Without undergoing such as a chicken or pig genetic change a bird strain of influenza A can jump directly from a A person passes a HA duck or other human strain of antigen aquatic bird to influenza A to the an intermediate same chicken or pig Note that reassortment can animal host and occur in a person who is infected with two flu strains then to humans n a LED When the viruses infect the same cell the genes from the bird strain mix with
97. testa globulare del suo dominio esterno distale alla membrana e simile ad un pomo e associata con il legame a recettori cellulari composti da oligosaccaridi che contengono derivati dell acido neuraminico in posizione terminale Watowich 1994 Il dominio esterno della seconda glicoproteina transmembrana la neuraminidasi NA esercita attivita enzimatica di tipo sialolitico e libera la progenie virale catturata sulla superficie delle cellule infette durante egressione Questa funzione previene l aggregazione virale durante l egressione e possibilmente facilita lo scivolamento del virus attraverso gli strati di muco dei tessuti epiteliali bersaglio conducendo ad attaccamento virale Matrosovich 2004a Questo rende la neuraminidasi un bersaglio interessante degli agenti antivirali Azioni mutualmente intonate e coordinate delle glicoproteine antagoniste HA e NA di un ceppo virale sono centrali per un attaccamento effettivo e per il processo di rilascio dei virioni Wagner 2002 L attaccamento dei virioni A dell influenza avviene tramite la trimerizzazione di glicoproteine virali HA mature L attaccamento e stratificato e dipende dal riconoscimento di specie distinte di acido sialico terminale N acetyl o acido N glicolyIneuraminico dal tipo di legame glicosidico al penultimo galattosio a2 3 o a2 6 e dalla composizione di ulteriori frammenti interni di sialyloligosaccaridi presenti sulla superficie cellulare Herrler 1995 Gambaryan 2005 Una
98. un aumento di piu del doppio dell esposizione sistemica a oseltamivir carbossilato Hill 2002 Questa competizione non e probabilmente significativa da un punto di vista clinico ma ci sono state speculazioni riguardo all uso di probenecid per allungare le scorte di oseltamivir in situazioni di carenza in una pandemia Butler 2005 Il metabolismo di oseltamivir non e compromesso in pazienti con disfunzione epatica e non e richiesto un aggiustamento della dose Snell 2005 In individui anziani l esposizione al metabolita attivo all equilibrio e piu alta del 25 in confronto a individui giovani tuttavia non e necessario un aggiustamento della dose He 1999 Bambini di eta compresa fra gli 1 e i 12 anni eliminano il metabolita attivo oseltamivir carbossilato con velocita superiore a bambini di eta superiore e adulti il che risulta in esposizione minore L aumento della dose a 2 mg kg due volte al giorno risulta in esposizione al farmaco comparabile alla dose standard di 1 mg kg due volte al giorno usata negli adulti Oo 2001 Lattanti di 1 anno di eta possono metabolizzare e secernere l oseltamivir efficentemente 00 2003 L uso e controindicato in lattanti di eta inferiore ad 1 anno vedi tossicita 222 Farmaci Tossicita Gli effetti collaterali piu frequenti sono nausea e vomito generalmente di grado da lieve a moderato presenti normalmente nei primi 2 giorni di trattamento Le seguenti reazioni avverse son
99. un sistema di sorveglianza tempestivo rappresentativo ed efficente PPHSN 2004 Perche le nazioni siano in grado di rivelare gruppi o numeri di casi unusuali di malattia che dipende da un nuovo virus dell influenza e essenziale che abbiano un sistema che sia in grado di segnalare precocemente la malattia umana Se una nazione partecipa alla Rete Globale di Sorveglianza dell Influenza Global Influenza Surveillance Network essa contribuisce alla scoperta di virus influenzali con potenziale pandemico Il tipo di sorveglianza e diverso se il ceppo potenzialmente pandemico viene scoperto in animali domestici in animali selvatici o negli esseri umani e a seconda dell area geografica in cui il uovo ceppo e presente o in cui la sua circolazione e considerata possibile WHO 2005e La sorveglianza dovrebbe perlomeno condurre ad azioni Prima di decidere sulle priorita della sorveglianza le nazioni dovrebbero definire quali sono gli obiettivi della sorveglianza La velocita in cui i laboratori possono confermare i dati avra un effetto sulla rapidita nell implementazione di misure di controllo II WHO raccomanda vigorosamente la separazione delle analisi di ceppi potenzialmente pandemici dalla normale diagnosi di routine dell influenza I sistemi nazionali ed internazionali di riferimento devono tenere in considerazione le nuove Regolazioni Internazionali sulla Salute IHR 2005 Durante il periodo interpandemico e il perido di allarme p
100. varieta di sialyloligosaccaridi viene espressa in modo restrittivo in relazione al tessuto e alla specie di origine in vari ospiti dei virus dell influenza L adattamento di entrambe le glicoproteine virali HA e NA al tipo o ai tipi di recettori specifici per una certa specie di ospite e il prerequisito per una replicazione efficacie Ito 1999 Banks 2001 Matrosovich 1999 2001 Suzuki 2000 Gambaryan 2004 Questo implica la necessita di un cambiamento nella forma delle unita di legame della proteina HA conseguentemente alla trasmissione fra le specie Gambaryan 2006 Una visione meccanistica dei tipi diversi di ricettori e data nella figura 1 I virus dell influenza aviaria generalmente mostrano maggiore affinta per il legame a2 3 dell acido sialico visto che questo e il tipo di recettore dominante in tessuti epiteliali di origine endodermica tubo digerente polmoni negli uccelli attaccati da questo virus Gambaryan 2005a Kim 2005 Virus dell influenza adattati agli esseri umani al contrario accedono primariamente a residui legati in posizione 2 6 che prevalgono negli epiteli non ciliati delle vie respiratorie umane Queste predilezioni recettoriali definiscono parte di una barriera specie specifica che previene una trasmissione senza problemi dei virus aviari ad esseri umani Suzuki 2000 Suzuki 2005 Ciononostante e stato dimostrato di recente che esiste una popolazione di cellule ciliate epiteliali nella trachea umana che presenta a bas
101. vengono centrifugate in una soluzione a densita gradualmente aumentata il che risulta in concentrazione e purificazione del virus ad una determinata densita Successivamente i virus vengono inattivati usando formaldeide o B propriolattone distrutti con detergente e le HA e NA vengono purificate Infiine le concentrazioni vengono standardizzate in base alla quantita di emagglutinina presente Hilleman 2002 Potter 2004 Treanor 2004 Verso giugno luglio i ceppi vengono esaminati per assicurare un adeguata resa purezza e potenza Successivamente i tre ceppi due ceppi di influenza A e uno di influenza B tutti prodotti separatamente vengono combinati in un vaccino il loro contenuto viene verificato e confezionato in siringhe per la distribuzione Produttivita AI momento il mondo ha una produttivita annuale pari a circa 300 milioni di vaccini antinfluenzali la maggior parte dei quali viene prodotta in nove nazioni Australia Canada Francia Germania Italia Giappone Paesi Bassi Regno Unito e Stati Uniti Nel 2003 solo 79 milioni di dosi vennero utilizzate al di fuori di queste nazioni e dell Europa occidentale Un ulteriore 13 8 milioni di vaccini vennero prodotti ed utilizzati in Ungheria Romania e Russia Fedson 2005 Approssimativamente 4 5 milioni di dosi di vaccino con virus vivo attenuato vengono prodotte annualmente Tipi di vaccino antinfluenzale I diversi tipi di vaccino in uso oggi per combattere l influ
102. verifichino tre condizioni perche una nuova pandemia possa incominciare Un virus sottotipo HA dell influenza assente nella popolazione umana per almeno una generazione emerge 0 riemerge e Infetta e si replica efficientemente negli esseri umani e Si diffonde facilmente e in maniera continua fra gli esseri umani Questo dimostra che la minaccia di una nuova pandemia influenzale umana non e unicamente legato all emergenza di HPAI H5N1 Fin ora H5N1 incontra solo due di queste condizioni e per la maggior parte della popolazione umana un nuovo sottotipo ed ha infettato e causato grave malattia e alta mortalita in piu di 140 esseri umani a tutt oggi Non esiste nella maggior parte della popolazione umana immunita contro virus tipo H5N1 Saremmo sull orlo di una pandemia se la discendenza asiatica di H5N1 dovesse acquisire tramite adattamenti incrementali o tramite riassortimento con un virus gia adattato agli esseri umani le proprieta che consentono una trasmissione da essere umano ad essere umano efficiente e mantenuta nel tempo Guan 2004 E stato dimorstrato in vitro che due cambi simultanei di amminoacidi nella proteina HA dell HPAIV HSNI Q226L e G2285 nel sito di legame al recettore ottimizzano il legame ai recettori umani tipo 2 6 rendendolo simile a quello di altri virus A dell influenza adattati agli esseri umani Harvey 2004 Gambaryan et al 2006 hanno gia identificato due isolati umani che originarono da padr
103. years of age a randomized controlled trial Pediatr Infect Dis J 2000 19 410 7 Abstract http amedeo com lit php id 10819336 53 Herlocher ML Truscon R Elias S et al Influenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir transmission studies in ferrets J Infect Dis 2004 190 1627 30 Epub 2004 Sep 28 Abstract http amedeo com lit php id 15478068 Full text at http aac asm org cgi content abstract 45 4 1216 54 Hien TT Liem NT Dung NT et al Avian influenza A H5N1 in 10 patients in Vietnam N Engl J Med 2004 350 1179 88 Abstract http amedeo com lit php id 14985470 Full text at http content nejm org cgi content full 350 12 1179 55 Hoelscher MA Garg S Bangari DS et al Development of adenoviral vector based pandemic influenza vaccine against antigenically distinct human H5N1 strains in mice Lancet 2006 367 475 81 Abstract http amedeo com lit php id 16473124 56 Hoffmann C Kamps BS Clinical presentation In Influenza Report Kamps BS Hoffmann C Preiser W Flying Publisher Wuppertal 2006a Full text at http www influenzareport com ir cp htm 57 Hoffmann C Kamps BS Treatment and Prophylaxis In Influenza Report Kamps BS Hoffmann C Preiser W Flying Publisher Wuppertal 2006b Full text at http Awww influenzareport com ir tr htm References 37 58 Hoffmann C Rockstroh J Kamps BS HIV Medicine 2005 Flying Publisher Wuppertal 2005 Full text at http www HIVMedi
104. 00 volte la ICs per la neuraminidasi Gli effetti inibitori iniziano entro 10 secondi Quando si sospetta un coinvolgimento sistemico dell infezione influenzale come e stato suggerito recentemente da certi casi di influenza aviaria HSN1 in esseri umani de Jong 2005 lo zanamivir potrebbe non essere il farmaco indicato Durante gli anni recenti a cusa di certi eventi c e stato un cambiamento nelle informazioni che riguardano la prescrizione di zanamivir che adesso contengono avvertenze contro broncospasmo dispnea sfogo orticaria e reazioni di tipo allergico che includono edema del viso e orofaringeo Tuttavia esclusi questi rari episodi il farmaco ha un buon profilo di sicurezza se il trattamento viene iniziato precocemente Hayden 1997 La co somministrazione dello zanamivir inalato oralmente con vaccino antinfluenzale trivalente inattivato non sembra avere effetti avversi sulla produzione di anticorpi antiemagglutinina Webster 1999 una risposta anticorpale protettiva si sviluppa entro 12 giorni Cox 2001 Struttura Il nome chimico dello zanamivir e acido 5 acetylamino 4 aminoiminomethyl amino 2 6 anhydro 3 4 5 trideoxy D 246 Farmaci glycero D galacto non 2 en onico La formula strutturale e la seguente Farmacocinetiche I dati sullo zanamivir inalato oralmente indicano che il 10 20 del composto attivo arriva ai polmoni Il resto si deposita nell orofaringe e circa il 4 17 della dose inalata vien
105. 001 Come sistema DIVA alternativo da usare nei vaccini inattivati e stata proposta la rivelazione di anticorpi specifici NS 1 Tumpey 2005 Questi anticorpi sono generati con titoli alti in uccelli naturalmente infetti ma con titoli considerevolmente piu bassi quando vengono usati vaccini inattivati Rischio di pandemie 69 Vaccini ricombinanti che usano vettori vivi ingenierizzati esprimono un gene HA H5 o H7 in uno scheletro di virus o batteri in grado di infettare specie di pollame ad esempio virus del vaiolo degli uccelli acquatici Beard 1991 Swayne 1997 2000c virus della laringotracheite Lueschow 2001 Veits 2003 o virus della malattia di Newcastle Swayne 2003 fra gli altri Essendo vaccini vivi e possibile un applicazione in massa tramite acqua o spray Anche se permette una chiara distinzione basata su DIVA immunita preesistente al vettore tuttavia puo interferire largamente sul successo della vaccinazione Una certa esperienza sul campo con ricombinanti del virus del vaiolo degli uccelli acquatici e stata ottenuta in Messico e negli Stati Uniti Infine e stato sperimentalmente dimostrato un certo successo nell uso di proteine ricombinanti HA e nell uso di vaccinazione via DNA tramite plasmidi che esprimono proteine HA Crawford 1999 Kodihalli 1997 Numerose nazioni del sud est asiatico stanno pianificando l uso della vaccinazione a livello nazionale Normile 2005 Rischio di pandemie E necessario che si
106. 005 Durante un epidemia in Sassonia Germania nel 1979 oche che nuotavano in maniera compulsiva in piccoli cerchi furono fra i primi segni preoccupanti che portarono ad un sospetto di HPAI Il quadro clinico dell influenza aviaria negli esseri umani e discusso in dettaglio nel capitolo intitolato Quadro clinico dell influenza aviaria umana Patologia LPAI Le lesioni variano con il ceppo virale e con la specie e eta dell ospite In generale solo tacchine e polli rivelano alterazioni grossolane e microscopiche specialmente con ceppi adattati a questi ospiti Capua and Mutinelli 2001 Nei tacchini sono state osservate sinusite tracheite e airsucculitis anche se e possibile che infezioni batteriche possano avere contribuito allo sviluppo di tali lesioni Nei tacchini e stata osservata pancreatite Nei polli un lieve coinvolgimento del tratto respiratorio e osservato piu comunemente In aggiunta le lesioni si concentrano negli organi riproduttori degli uccelli allevati per la produzione di uova ovaie ovidotto peritonite del sacco vitellino HPAI Alterazioni grossolane sia patologiche che istopatolgiche del HPAI mostrano una correlazione con quelle elencate per il quadro clinico Sono state tentativamente postulate quattro classi si alterazioni patologiche 1 Forme di malattia peracuta decesso tra 24 36 ore post infezione soprattutto presente in specie galliformi e acuta non rivelano alterazioni patologiche grossolane
107. 05 possono portare all incorporazione di residui di aminoacidi basici addizionali Il meccanismo della ricombinazione e stato provato sperimentalmente grazie alla generazione di HPAIV da precursori LPAIV in seguito a ripetuti passaggi in vitro e in vivo usando site directed mutagenesi Li 1990 Walker and Kawaoka 1993 Horimoto and Kawaoka 1995 Ito 2001 Contratiamente la rimozione via reverse genetics dei siti di scissione polibasici attenua il fenotipo dell HPAI Tian 2005 Ci sono tuttavia ceppi virali in cui la sequenza nucleotidica che codifica per il sito di scissione HA e il feno patotipo non corrispondono alle previsioni un HPAIV 52 Influenza Aviaria H7N3 cileno che venne alla luce a causa di ricombinaxione intersegmentale mostro residui aminoacidici basici solo nelle posizioni 1 4 e 6 Suarez 2004 Esempi simili esistono per la discendenza H5 Kawaoka 1984 D altro canto un isolato HSN2 del Texas dimostro la presenza della sequenza consensus per il sito di scissione HPAIV ma venne clinicamente classificato come LPAI Lee 2005 Questi dati rienfatizzano la natura poligenica ed intricata della patogenicita del virus dell influenza Fortunatamente la generazione di fenotipi HPAI nell ambiente sembra essere un evento raro Durante gli ultimi 50 anni sono state riportate a livello mondiale solo 24 epidemie primarie di HPAI causate probabilmente da HPAIV nato de novo nell ambiente Tavola 1 In aggiunta e stato dimos
108. 1 significa che il virus e di influenza A tipo H1N1 ed e il ventesimo isolato dalla Nuova Caledonia nel 1999 e possibile notare che l influenza A H1N1 nel vaccino rappresenta ancora il ceppo circolante mentre il virus H3N1 e cambiato nel tempo Ovviamente A Fujian 411 2002 non rappresento una buona previsione nel 2004 Di fatto la frequenza di fallimento del vaccino fu particolarmente alta durante la stagione invernale 2004 2005 Manifattura del vaccino Subito dopo l annuncio del WHO sul ceppo previsto in circolazione nella stagione successiva i produttori di vaccino iniziano a produrre il nuovo vaccino per quel ceppo Se il ceppo che viene scelto per essere rappresentato nel vaccino e lo stesso ustato nel vaccino precedente il processo e piu veloce In primo luogo il CDC Center for Disease Control negli Stati Uniti o un altra origine di referenza prende i ceppi che devono essere usati per il vaccino e li cresce in combinazione con un ceppo chiamato PR8 H1N1 A PR 8 34 che e attenuato in modo 144 Vaccini da essere apatogenico e incapace di replicazione negli esseri umani Beare 1975 Neumann 2005 Questo permette un riassortimento che risulta in un virus che contiene sei geni PR8 in combinazione con l emagglutinina HA e la neuraminidasi NA del ceppo stagionale II nuovo virus viene quindi incubato in uova embrionate di gallina per 2 3 giorni dopo di che il fluido allantoico viene raccolto e le particelle di virus
109. 14260 Yen HL Herlocher LM Hoffmann E et al Neuraminidase inhibitor resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility Antimicrob Agents Chemother 2005 49 4075 84 Abstract http amedeo com lit php id 16189083 Yuen KY Chan PK Peiris M et al Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus Lancet 1998 351 467 71 http amedeo com lit php id 9482437 Yuen KY Wong SS Human infection by avian influenza A H5N1 Hong Kong Med J 2005 11 189 99 Abstract http amedeo com lit php id 15951584 114 Patogenesi e Immunologia Introduzione 115 Chapter 5 Preparativi per una pandemia Gustavo Reyes Teran and Ren Gottschalk Introduzione Pandemie influenzali del passato Sono note tre pandemie influenzali epidemie a livello mondiale del passato tutte causate da virus A dell influenza Quando accadono cambi significativi spontaneamente in almeno una delle proteine di superfice dei virus A dell influenza emagglutinina e neuraminidase nessuno possiede immunita contro questo virus completamente rinnovato Se il virus riesce anche ad ottenere la capacita di essere trasmesso da persona a persona in maniera efficente insieme all abilta di replicazione negli esseri umani associata a malattia grave e possibile che inizi una pandemia Questo e cio che accadde nel 1918 influenza spagnola causata da un sottotipo H1N1 nel 1957 influ
110. 151 Kim CU Chen X Mendel DB Neuraminidase inhibitors as anti influenza virus agents Antivir Chem Chemother 1999 10 141 54 Abstract http amedeo com lit php id 10480735 Kirkbride HA Watson J Review of the use of neuraminidase inhibitors for prophylaxis of influenza Commun Dis Public Health 2003 6 123 7 Abstract http amedeo com lit php id 12889291 Kiso M Mitamura K Sakai Tagawa Y et al Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir descriptive study Lancet 2004 364 759 65 Abstract http amedeo com lit php id 15337401 Koopmans M Wilbrink B Conyn M et al Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands Lancet 2004 363 587 93 Abstract http amedeo com lit php id 14987882 Le QM Kiso M Someya K et al Avian flu isolation of drug resistant H5N1 virus Nature 2005 437 1108 Abstract http amedeo com lit php id 16228009 Leneva IA Roberts N Govorkova EA Goloubeva OG Webster RG The neuraminidase inhibitor GS4104 oseltamivir phosphate is efficacious against A Hong Kong 156 97 H5N1 and A Hong Kong 1074 99 H9N2 influenza viruses Antiviral Res 2000 48 101 15 Abstract http amedeo com lit php id 11114412 Lew W Chen X Kim CU Discovery and development of GS 4104 oseltamivir an orally active influenza neuraminidase inhibitor Curr Med Chem 2000 7 663 72 Abstract http amedeo com lit php
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112. 1999 96 1651 6 Abstract http amedeo com lit php id 9990079 Full text at http www pnas org cgi content full 96 4 1651 104 Reyes Teran Pandemic Preparedness In Influenza Report Kamps BS Hoffmann C Preiser W Flying Publisher Wuppertal 2006a Full text at http www influenzareport com ir pp htm 105 Rimmelzwaan GF van Riel D Baars M et al Influenza A Virus H5N1 Infection in Cats Causes Systemic Disease with Potential Novel Routes of Virus Spread within and between Hosts Am J Pathol 2006 168 176 83 Abstract http amedeo com lit php id 16400021 106 Salomon R Franks J Govorkova EA et al The polymerase complex genes contribute to the high virulence of the human H5N1 influenza virus isolate A Vietnam 1203 04 J Exp Med 2006 Abstract http amedeo com lit php id 16533883 107 Schonberger LB Bregman DJ Sullivan Bolyai JZ et al Guillain Barre syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program United States 1976 1977 Am J Epidemiol 1979 110 105 23 Abstract http amedeo com lit php id 463869 108 Seo SH Hoffmann E Webster RG Lethal H5N1 influenza viruses escape host anti viral cytokine responses Nat Med 2002 8 950 4 Epub 2002 Aug 26 Abstract http amedeo com lit php id 12195436 109 Shortridge KF Pandemic influenza a zoonosis Semin Respir Infect 1992 7 11 25 Abstract http amedeo com lit php id 1609163 110 Shortridge KF Pandemic influenza a zoonosis
113. 2003 Paesi Bassi Olanda 255 allevamenti A chicken Netherlands 2003 30 milioni di uccelli Belgio H7N7 8 fattorie 3 milioni di uccelli Germania 1 allevamento 80 000 pollastri 2004 Canada 53 stormi 17 milioni di polli Alchicken Canada BC 2004 B C H7N3 2004 Stati Uniti TX 6 600 pollastri A chicken USA TX 2004 H5N2 2004 Sud Africa 23 700 griselle 5 000 polli Alostrich S Africa 2004 H5N2 1 Modificato da Capua e Mutinelli 2001 Epidemie con propagazione significativa a numerosi allevamenti che sono risultate in maggiori perdite economiche La maggior parte delle altre epidemie furono associate con una ristretta o con nessuna propagazione dalle fattorie all indice I virus I virus dell influenza o hanno forma sferica o sono particelle di forma longitudinale coperte da membrana con un genoma a polarita negativa segmentato fino ad otto volte I virus dell influenza sono generalmente collocati nella famiglia Orthomyxoviridae e sono classificati come virus A B o C sulla base di differenze antigeniche delle proteine nucleari o della matrice I virus dell influenza aviaria AIV appartengono al tipo A Reviews di eccellente valore sulla struttura e la strategia per la replicazione dei virus dell influenza sono state pubblicate di recente e g Sidoronko and Reichl 2005 I determinanti antigenici principali per i virus A e B dell influenza sono le glicoproteine transmembrana emagglutinina H o HA
114. 3 24 25 26 Preparativi per una pandemia CP BSB 2003 Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Summary Background 2003 http Awww fda gov cder foi esum 2004 21246slr010 21087sIr016_Tamiflu_Pharm_Biop harm _BPCA pdf de Jong MD Thanh TT Khank TH et al Oseltamivir resistance during treatment of influenza A H5N1 infection N Engl J Med 2005 353 2667 72 Full text at http content nejm org cgi content full 353 25 2667 Enserink M Meeting seeks global consensus highlights global disparities Science 2005 310 1103 Fal Falsey AR Criddle MM Kolassa JE McCann RM Brower CA Hall WJ Evaluation of a handwashing intervention to reduce respiratory illness rates in senior day care centers Infect Control Hosp Epidemiol 1999 20 200 2 Abstract http amedeo com lit php id 10100548 FAO 2005 FAO Avian influenza disease emergency Update on the avian influenza situation as of 12 11 2005 Issue no 36 Available at http www fao org ag againfo subjects documents ai AVIbull036 pdf FAO OIE WHO 2005 A Food and Agriculture Organisation FAO World Organisation for Animal Health OIE in collaboration with World Health Organisation WHO Global Strategy for the Progressive Control of Highly Pathogenic Avian Influenza HPAI November 2005 Available at http Awww fao org ag againfo resources documents empres Al_globalstrategy pdf Ferguson NM Cummings DA Cauchemez S et al Strategies for containing an emerging influen
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118. 85 Tsitoura DC Kim S Dabbagh K Berry G Lewis DB Umetsu DT Respiratory infection with influenza A virus interferes with the induction of tolerance to aeroallergens J Immunol 2000 165 3484 91 Abstract http amedeo com lit php id 10975869 Tumpey TM Basler CF Aguilar PV et al Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus Science 2005 310 77 80 Abstract http amedeo com lit php id 16210530 Uiprasertkul M Puthavathana P Sangsiriwut K et al Influenza A H5N1 replication sites in humans Emerg Infect Dis 2005 11 1036 41 Abstract http amedeo com lit php id 16022777 Ungchusak K Auewarakul P Dowell SF et al Probable person to person transmission of avian influenza A H5N1 N Engl J Med 2005 352 333 40 Abstract http amedeo com lit php id 15668219 Utell MJ Aquilina AT Hall WJ et al Development of airway reactivity to nitrates in subjects with influenza Am Rev Respir Dis 1980 121 233 41 http amedeo com lit php id 7362132 Weis W Brown JH Cusack S Paulson JC Skehel JJ Wiley DC Structure of the influenza virus haemagglutinin complexed with its receptor sialic acid Nature 1988 333 426 31 Abstract http amedeo com lit php id 3374584 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 Referenze 113 Wiley JA Cerwenka A Harkema JR Dutton RW Harmsen AG Production of interferon gamma by influenza hemagglutinin specific CD8 effector T cells
119. 9 20 21 22 23 24 25 26 Referenze 109 Buxton Bridges C Katz JM Seto WH Risk of influenza A H5N1 infection among health care workers exposed to patients with influenza A H5N1 Hong Kong J Infect Dis 2000 181 344 8 Abstract http amedeo com lit php id 10608786 Cassidy LF Lyles DS Abramson JS Synthesis of viral proteins in polymorphonuclear leukocytes infected with influenza A virus J Clin Microbiol 1988 26 1267 70 Abstract http amedeo com lit php id 3045149 Chan MC Cheung CY Chui WH et al Proinflammatory cytokine responses induced by influenza A H5N1 viruses in primary human alveolar and bronchial epithelial cells Respir Res 2005 6 135 Abstract http amedeo com lit php id 16283933 Chen W Calvo PA Malide D et al A novel influenza A virus mitochondrial protein that induces cell death Nat Med 2001 7 1306 12 Abstract http amedeo com lit php id 1 1726970 Cheung CY Poon LL Lau AS et al Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A H5N1 viruses a mechanism for the unusual severity of human disease Lancet 2002 360 1831 7 Abstract http amedeo com lit php id 12480361 Chotpitayasunondh T Ungchusak K Hanshaoworakul W et al Human disease from influenza A H5N1 Thailand 2004 Emerg Infect Dis 2005 11 201 9 Abstract http amedeo com lit php id 15752436 Cox NJ Kawaoka Y Orthomyxoviruses Influenza In Topley amp Wilson s Micr
120. 912 Full text at http jama ama assn org cgi content full 285 6 748 Whitley RJ Hayden FG Reisinger KS et al Oral oseltamivir treatment of influenza in children Pediatr Infect Dis J 2001 20 127 33 Abstract http amedeo com lit php id 1 1224828 Writing Committee of the World Health Organization WHO Consultation on Human Influenza A H5 Avian influenza A H5N1 infection in humans N Engl J Med 2005 353 1374 85 http amedeo com lit php id 16192482 Full text at http content nejm org cgi content extract 353 13 1374 Woodhead M Lavanchy D Johnston S Colman P Fleming D Neuraminidase inhibitors progress in the management of influenza Int J Clin Pract 2000 54 604 10 Abstract http amedeo com lit php id 1 1220989 Yen HL Herlocher LM Hoffmann E et al Neuraminidase inhibitor resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility Antimicrob Agents Chemother 2005 49 4075 84 Abstract http amedeo com lit php id 16189083 Yen HL Monto AS Webster RG Govorkova EA Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A Vietnam 1203 04 influenza virus in mice J Infect Dis 2005 192 665 72 Abstract http amedeo com lit php id 16028136 236 Farmaci Rimantadina Bernd Sebastian Kamps and Christian Hoffmann Green links Free full text articles Introduzione La rimantidina e un inibitore del canale ionico M2 che inibisce in
121. 95 Pazienti con un qualunque grado di insufficenza renale dovrebbero essere monitorati con attenzione con aggiustamenti nel dosaggio se necessari Per il trattamento con la rimantidina la somministrazione dovrebbe iniziare entro 48 ore dall inizio dei sintomi e dei segni di infezione con influenza A La terapia e consigliata per sette giorni dall inizio dei sintomi 242 Farmaci Bambini Negli Stati Uniti la rimantidina ha la licenza nei bambini solo per uso profilattico Bambini di eta inferiore ai 10 anni dovrebbero ricevere 5mg kg ma non eccedere i 150 mg Bambini di eta uguale o superiore ai 10 anni ricevono la stessa dose degli adulti Avvertenze La rimantidina deve essere usata con cautela in pazienti con epilessia Sommario Nome commerciale Flumadine Classe del farmaco inibitore M2 Indicazioni profilassi bambini e adulti e trattamento solo negli adulti delle infezioni causate da influenza A Il trattamento deve essere iniziato entro 48 ore dall inizio dei sintomi Dose standard per il trattamento 100 mg bid Una riduzione della dose a 100 mg die e raccomandata nei pazienti con disfunzione epatica grave fallimento renale CrCl lt 10 ml min e in pazienti anziani in casa di riposo Dose standard per la profilassi 100 mg bid Una riduzione della dose a 100 mg die e raccomandata in pazienti con disfunzione epatica grave fallimento renale CrCl lt 10 ml min e in pazienti anziani in casa di ri
122. AI particolare puo causare malattia grave in una specie aviaria ma non in un altra nella popolazione di pollame vivo in Hong Kong prima della completa depopolazione del 1997 il 20 dei polli ma solo il 2 5 delle anatre e delle oche era ospite per il virus HPAI H5N1 mentre tutti le altre specie galliformi passerine e 54 Influenza Aviaria psitaccine erano virus negative solamente i polli mostrarono malattia clinica Shortridge 1998 In allevamenti di pollame a livello industriale uno spiccato aumento del consumo di acqua e cibo seguito da un declino progressivo puo segnalare la presenza di malattia sistemica in uno stormo In gruppi di uccelli allevati per la produzione di uova la cessazione di produzione di uova e ovvia Uccelli individuali affetti da HPAI spesso non mostrano altro che apatia grave e immobilita Kwon 2005 Edema visibile in parti del capo non ricoperte da piume cianosi della cresta dei bargigli e delle zampe diareea verdastra e difficolta di respiro possono essere presenti in maniera erratica In uccelli allevati per la produzione di uova inizialmente si vedono uova con guscio soffice ma ogni attivita di deposito cessa rapidamente con la progressione della malattia Elbers 2005 In specie meno suscettibili come le anatre le oche e le griselle il quadro clinico e dominato da sintomi che affliggono il sistema nervoso tra cui tremori posture inusuali torticollis e problemi di coordimamento ataxia Kwon 2
123. Abstract http amedeo com lit php id 11491177 Full text at http erj ersjournals com cgi content full 1 7 6 1282 Sugrue RJ Hay AJ Structural characteristics of the M2 protein of influenza A viruses evidence that it forms a tetrameric channel Virology 1991 180 617 24 Abstract http amedeo com lit php id 1989386 Symmetrel package insert Endo Pharmaceuticals Inc Chadds Ford 2003 http influenzareport com link php id 6 Tai CY Escarpe PA Sidwell RW et al Characterization of human influenza virus variants selected in vitro in the presence of the neuraminidase inhibitor GS 4071 Antimicrob Agents Chemother 1998 42 3234 41 Abstract http amedeo com lit php id 9835519 Full text at http aac asm org cgi content full 42 12 3234 pmid 9835519 Tamiflu package insert Gilead Sciences Foster City 2005 Accessed on 8 January 2005 from http www rocheusa com products tamiflu pi pdf Treanor JJ Hayden FG Vrooman PS et al Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza a randomized controlled trial US Oral Neuraminidase Study Group JAMA 2000 283 1016 24 Abstract http amedeo com lit php id 10697061 Full text at http jama ama assn org cgi content full 283 8 1016 Tumpey TM Basler CF Aguilar PV et al Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus Science 2005 310 77 80 Abstract http amedeo comilit php id 16210530 216 Tratt
124. C e nelle zecche Thogovirus Negli esseri umani solo i virus A e B dell influenza sono di interesse epidemiologico I principali determinanti antigenici dei virus A e B dell influenza sono le proteine transmembrana emagglutinina H o HA e neuraminidasi N o NA Sulla base dell antigenicita di queste glicoproteine i virus A dell influenza sono suddivisi ulteriormente in 16 sottotipi H H1 H16 e 9 sottotipi N N1 N9 La nomenclatura completa degli isolati di virus dell influenza richiede la connotazione del tipo di virus influenzale A o B la specie dell ospite omessa se di origine umana il sito geografico il numero di serie l anno di isolamento e infine le varianti H ed N in parentesi per esempio A oca Guangdong 1 96 H5N1 I virus influenzali sono trasmessi normalmente tramite piccole gocce nell aria e sono in grado di contaminare la mucosa del tratto respiratorio Sono capaci di penetrare lo strato di muco sulla superfice esterna del tratto respiratorio e di penetrare le cellule epiteliali cosi come altri tipi cellulari La replicazione e molto rapida solo dopo 6 ore dall infezione i primi virus influenzali vengono rilasciati dalle cellule infette Parte dell proteine virali come il peptide per la fusione e NS2 agiscono come tossine per la promozione di virus influenzale E possibile che nelle fasi iniziali di replicazione virale si verifichi una rapida crescita batterica comunemente di Streptococcus pneumoniae Staphylococcu
125. CDC 2006c Increased antiviral medication sales before the 2005 06 influenza season New York City MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006 55 277 9 Abstract http amedeo com lit php id 16543882 Full text at http www cdc gov mmwr preview mmwrhtml mm5510a3 htm 19 Chan PK Outbreak of avian influenza A H5N1 virus infection in Hong Kong in 1997 Clin Infect Dis 2002 34 Suppl 2 Abstract http amedeo com lit php id 11938498 Full text at http www journals uchicago edu CID journal issues v34nS2 010992 010992 html 20 Cheung CY Poon LL Lau AS et al Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A H5N1 viruses a mechanism for the unusual severity of human disease Lancet 2002 360 1831 7 Abstract http amedeo com lit php id 12480361 21 Chotpitayasunondh T Ungchusak K Hanshaoworakul W et al Human disease from influenza A H5N1 Thailand 2004 Emerg Infect Dis 2005 11 201 9 Full text at http www cdc gov ncidod eid vol1 1n002 04 1061 htm 22 Claas EC Osterhaus AD van Beek R et al Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus Lancet 1998 351 472 7 Abstract http amedeo com lit php id 9482438 http www thelancet com journals lancet article PIISO140673697112120 fulltext 23 de Jong MD Bach VC Phan TQ et al Fatal avian influenza A H5N1 in a child presenting with diarrhea followed by coma N Engl J Med 2005 352 686 91 Abstract http amed
126. Emilia Rappocciolo Influenza Report 2006 Adattato da Influenza Report 2006 di B S Kamps C Hoffmann e W Preiser www InfluenzaReport com Postilla La medicina e un campo in continua evoluzione Gli editori e gli autori dell Influenza Report si sono sforzati di mantenere un informazione accurata e completa al momento della pubblicazione Tuttavia considerata la velocita dei cambi nel campo delle scienze mediche delle politiche di prevenzione delle malattie cosi come la possibilita di errore umano questo sito puo contenere certe inaccuratezze technice tipografiche o errori di altro tipo Consigliamo ai lettori di controllare dal produttore di ogni farmaco che deve essere somministrato le informazioni sui prodotti farmaceutici disponibili al momento in modo da verificarne la dose raccomandata la durata dela somministrazione e le controindicazioni La responsabilita di determinare i dosaggi e il miglior trattamento per il paziente risiede col medico curante che agisce in base alla sua esperienza e alla conoscenza del singolo paziente L informazione qui inclusa e da prendere per quello che presenta e senza alcuna garanzia contribuenti a questo sito incluso Flying Publisher rinnega ogni responsabilita per risultati ottenuti in seguito all informazione qui inclusa Importante il libro nella sua forma corrente e disegnato per propositi esclusivamente educativi e non ha intenzione di provvedere consi
127. HA incomincia grazie alla mediazione di un trasporto di protoni che avviene nel endosoma a pH5 attraverso la proteina tunnel virale matrix 2 M2 Tutto questo risulta nell esposizione di un dominio altamente lipofilico e fusogenico in ognuno dei monomeri HA che si inserisce nella membrana endolisosomale iniziando di conseguenza la fusione delle membrane virali e lisosomali Haque 2005 Wagner 2005 Successivamente gli otto segmenti di RNA genomico virale protetti da uno strato di proteine N del nucleocapside complesso ribonucleoproteico RNP vengono rilasciati nel citoplasma Da qui vengono trasportati al nucleo per la trascrizione di mRNA virali e per la replicazione del genoma virale utilizzando un processo complesso e delicatamente regolato da fattori virali e cellulari Whittaker 1996 L RNA polimerasi RNA 48 Influenza Aviaria dipendente RdRp e formata da un complesso delle proteine virali PB1 PB2 e PA e richiede per questo compito RNA encapsidato RNPs Successivamente alla traduzione delle proteine virali e all assemblaggio di nucleocapsidi contenenti I RNA genomico replicato la progenie di virioni emerge dalla membrana cellulare nella quale glicoproteine virali sono state precedentemente inserite La sistemazione delle proteine elicoidali del nucleocapside e dell involucro virale viene mediata dalla proteina virale matrix 1 M1 che forma una struttura simile ad un guscio subito sotto all involucro virale La riproduzione vir
128. J Dis Child 1986 140 706 9 Abstract http amedeo com lit php id 3521258 Clover RD Waner JL Becker L Davis A Effect of rimantadine on the immune response to influenza A infections J Med Virol 1991 34 68 73 Abstract http amedeo com lit php id 1885945 Crawford SA Clover RD Abell TD Ramsey CN Jr Glezen P Couch RB Rimantadine prophylaxis in children a follow up study Pediatr Infect Dis J 1988 7 379 83 Abstract http amedeo com lit php id 3292997 Demicheli V Jefferson T Rivetti D Deeks J Prevention and early treatment of influenza in healthy adults Vaccine 2000 18 957 1030 Abstract http amedeo com lit php id 10590322 Dolin R Reichman RC Madore HP Maynard R Linton PN Webber Jones J A controlled trial of amantadine and rimantadine in the prophylaxis of influenza A infection N Engl J Med 1982 307 580 4 Abstract http amedeo com lit php id 7050702 Doyle WJ Skoner DP Alper CM et al Effect of rimantadine treatment on clinical manifestations and otologic complications in adults experimentally infected with influenza A H1N1 virus J Infect Dis 1998 177 1260 5 Abstract http amedeo com lit php id 9593010 Full text at http Awww journals uchicago edu cgi bin resolve JIDv177p1260PDF 244 Farmaci 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Englund JA Champlin RE Wyde PR et al Common emergence of amantadine and rimantadine re
129. Le colture virali comunque restano importanti specialmente per i laboratori di referenza dal momento che sono a buon mercato di elevata sensibilita e permettono la caratterizzazione dei virus In aggiunta le colture virali al contrario 182 Risultati di Laboratorio delle analisi molecolari non sono preferenziali e possono rivelare un ceppo nuovo al di fuori dalle aspettative Il maggior valore della serologia dell influenza resta nelle investigazioni epidemiologiche dell influenza annuale della trasmissione dagli uccelli agli esseri umani e degli studi su farmaci e vaccini Ha valore limitato per la diagnosi di routine Possiamo quindi concludere che la diagnosi virologica per l influenza ha valore per i pazienti individuali per le investigazioni epidemiologiche e per il controllo dell infezione La selezione appropriata di un analisi particolare e determinata dalle caratteristiche dell analisi e dai bisogni specifici della diagnosi e della salute pubblica Un analisi diagnostica positiva marca la differenza fra qualcuno con una malattia simile all influenza e una diagnosi definitiva di influenza o fra un caso sospetto di influenza aviaria umana ed un caso confermato Indirizzi Internet utili in relazione alla diagnosi di influenza http www cdc gov mmwr preview mmwrhtml rr5408a1 htm http www fda gov cdrh oivd tips rapidflu html http www who int csr disease avian_influenza guidelines RapidTestInfluenza_we b pdf http www
130. M Patel K Airway hyperreactivity and peripheral airway dysfunction in influenza A infection Am Rev Respir Dis 1978 118 295 303 Abstract http amedeo com lit php id 358877 Mandelboim O Lieberman N Lev M et al Recognition of haemagglutinins on virus infected cells by NKp46 activates lysis by human NK cells Nature 2001 409 1055 60 Abstract http amedeo com lit php id 11234016 Matrosovich M Tuzikov A Bovin N et al Early alterations of the receptor binding properties of H1 H2 and H3 avian influenza virus hemagglutinins after their introduction into mammals J Virol 2000 74 8502 12 Abstract http amedeo com lit php id 10954551 Matrosovich MN Matrosovich TY Gray T Roberts NA Klenk HD Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium Proc Natl Acad Sci U S A 2004 101 4620 4 Abstract http amedeo com lit php id 15070767 McCullers JA Rehg JE Lethal synergism between influenza virus and Streptococcus pneumoniae characterization of a mouse model and the role of platelet activating factor receptor J Inf Dis 2002 186 341 50 Abstract http amedeo com lit php id 12134230 Mori Komatsu T Takeuchi K Nakakuki K Sudo M Kimura Y In vivo induction of apoptosis by influenza virus J Gen Virol 1995 76 2869 73 Abstract http amedeo com lit php id 7595397 Olofsson S Kumlin U Dimock K Arnberg N Avian influenza and sialic acid receptors more than meets t
131. Misure Generali Misure di intervento non mediche si sono mostrate rilevanti per il controllo delle malattie infettive emergenti In Tailandia il programma nazionale contro l influenza aviaria H5N1 considero la partecipazione comunitaria a vari livelli Dipendenti della sanita pubblica dipendenti della sanita veterinaria volontari della salute nei villaggi ed altri parteciparono in una campagna di sorveglianza nazionale che continua tutt ora e che e iniziata nell ottobre 2004 che segue le istruzioni dalle autorita nazionali Barnett 2005 Il fatto che in Tailandia 17 pazienti furono contagiati con H5N1 dutante il 2004 mentre solo 5 vennero contagiati nel 2005 potrebbe essere il risultato di un successo iniziale di questo programma nazionale contro l influenza aviaria 126 Preparativi per una pandemia H5N1 WHO 2005c E necessaria la coordinazione intrasettori che coinvolga settori non collegati con la sanita specialmente il settore dell agricoltura dell economia degli affari sociali e interni E consigliabile coinvolgere nella pianificazione reti professionali al di fuori del settore sanitario ad esmpio legge eucazione turismo Un effettiva comunicazione dei rischi precedente all evento puo ridurre il rischio di barriere nella comunicazione nella fase di presenza dell evento USDHHS 2005 La comunicazione dei rischi precedentemente all evento a popolazioni a rischio e al pubblico in generale puo avere enorme importanza p
132. N Engl J Med 2004 350 1179 88 Abstract http amedeo com lit php id 14985470 Free full text at http content nejm org cgi content full 350 12 1179 Horimoto T Kawaoka Y Pandemic threat posed by avian influenza A viruses Clin Microbiol Rev 2001 14 129 49 Abstract http amedeo com lit php id 1 1148006 Free full text at http cmr asm org cgi content full 14 1 129 Hu JJ Kao CL Lee PI et al Clinical features of influenza A and B in children and association with myositis J Microbiol Immunol Infect 2004 37 95 8 http www jmii org content abstracts v37n2p95 php Ison MG Campbell V Rembold C Dent J Hayden FG Cardiac findings during uncomplicated acute influenza in ambulatory adults Clin Infect Dis 2005 40 415 22 Epub 2005 Jan 10 Abstract http amedeo com lit php id 15668866 Free full text at http www journals uchicago edu CID journal issues v40n3 34270 34270 html 194 Presentazione Clinica 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 Katz JM Lim W Bridges CB et al Antibody response in individuals infected with avian influenza A H5N1 viruses and detection of anti H5 antibody among household and social contacts J Infect Dis 1999 180 1763 70 Abstract http amedeo com lit php id 10558929 Free full text at http Awww journals uchicago edu JID journal issues v180n6 990415 990415 html Klimov AI Rocha E Hayden FG Shult PA Roumillat LF Cox NJ Prolonged shed
133. PAI e a contenere l epidemia nell allevamento all indice Per questo scopo vengono erette zone di controllo e sorveglianza intorno al caso all indice con diametro che varia da nazione a nazione da 3 a 10 chilometri rispettivamente nell EU Misure standard di controllo per la prevenzione della diffusione laterale ad altri allevamenti comprendono la quarantina di allevamenti infetti e con potenziale di contatto rapida mattanza di tutti gli uccelli affetti o esposti al virus e un appropriata eliminazione delle carcasse OIE Terrestrial Animal Health Code E fondamentale che il movimento di pollame vivo e anche possibilmente di prodotti del pollame sia all interno che fra nazioni siano limitati durante le epidemie In aggiunta il controllo dei sottotipi LPAI HS e H7 nel pollame tramite esame e mattanza degli allevamenti con infezione acuta puo essere consigliabile in aree non endemiche per ridurre il rischio di uno sviluppo de novo di HPAIV da tali allevamenti Questo concetto di eradicazione puo generare problemi specifici in aree i con un alta densita di pollame Marangon 2004 Stegemann 2004 Mannelli 2005 e ii dove prevalgono piccoli allevamenti da cortile con pollame libero di circolare Witt and Malone 2005 A causa della prossimita di allevamenti di pollame con le strutture dell industria la diffusione della malattia e piu veloce delle misure di eradicazione Di conseguenza durante l epidemia italiana del 1999 2000 non
134. Personale sanitario coinvolto direttamente nella cura di pazienti Persone che si curano di bambini di eta compresa fra 0 e 23 mesi e i loro contatti domestici Il Sud Africa presenta le seguenti raccomandazioni riassunte da Schoub 2005 che dividono la popolazione in 4 gruppi che possono ricevere il vaccino Categoria 1 Pesone a rischio cioe a rischio di complicazioni causate da influenza o Tutte le persone di eta superiore ai 65 anni o Persone con malattia cardiaca o polmonare cronica o Persone immunosoppresse o Gravidanza donne che saranno nel secondo o terzo semestre durante la stagione invernale La vaccinazione e controindicata nel primo trimestre o Bambini con malattia cronica cardiaca o polmonare cosi come bambini immunosoppressi Bambini in Raccomandazioni per l uso 153 terapia con aspirina dovrebbero anche essere immunizzati a causa del rischio di sindrome di Reye e Categoria 2 contatti con persone ad alto rischio personale sanitario persone che si curano di persone anziane o di pazienti ad alto rischio e persone che vivono con persone ad alto rischio e Categoria 3 vaccinazione sul posto di lavoro e Categoria 4 protezione personale Raccomandazioni australiane Hall 2002 e Chiunque di eta superiore o uguale ai 65 anni e Aborigeni e abitanti dell isola di Torres Straits di eta superiore o uguale a 50 anni e Persone di 6 mesi di eta o di eta superiore con malattia cronica che ha r
135. Persone che si prendono cura di persone ad alto rischio Il personale sanitario se infetto con influenza puo essere contagioso Durante il picco di attivita influenzale la profilassi con farmaci antivirali puo essere considerata per persone non vaccinate che hanno contatti frequenti con persone ad alto rischio Persone con contatti frequenti includono persone impiegate in ospedale cliniche case di cura membri famigliari infermiere che provvedono cure a domicilio e volontari Se un epidemia e causata da un ceppo variante che potrebbe non essere controllato 204 Trattamento e profilassi dal vaccino la chemoprofilassi dovrebbe essere considerata per tutte queste persone senza considerare lo stato di vaccinazione e Persone con deficienze del sistema immunitario La chemoprofilassi puo essere presa in considerazione per persone ad alto rischio che potrebbero avere inadeguata risposta anticorpale al vaccino antinfluenzale Questa categoria include persone infette con HIV principalmente quelli con malattia avanzata causata da HIV e Altre persone E possibile che la chemoprofilassi durante la stagione influenzale o durante il picco di attivita influenzale possa essere indicata per persone ad alto rischio che non possono essere vaccinate e Istituzioni che ospitano persone ad alto rischio Esiste parecchia evidenza che la profilassi a livello istituzionale in case di riposo somministrata appena viene rivelata attivita influenza
136. Polmonite mista virale e batterica 187 Esacerbazione della malattia cronica polmonare 188 Crip ainialnaadi ia alia aa eed are aig 188 Fallimento del recupero 188 Miosite tanta a tante lena lena tia 188 Complicazioni cardiache 188 Sindrome da Toxic Shock ii 189 Sindrome di Reyes tas aa alia aan ian 189 Complicazioni in pazienti infetti con HIV ii 189 Infezioni di influenza aviaria negli esseri umMani i 190 Presentazione rita lala nera ian 190 Decorso clinico sninn iaia erica AMan 191 Referenze LR ie 192 Chapter 9 Trattamento e profilassi 0rrs0rrrrrrrrsrerrseressereseonicneene 197 Introduzione r ri i Rita o R ce eee Rie ieee ween 197 Farmacrantivifali precaria fatal aLaaa aio 197 Inibitori della neuraminidasi naini e ai 198 Inibitori del canaleM2 sannira giuda 200 Trattamento dell influenza umana Classica 201 Trattamento antivirale i aciiaa ai 202 Profilassi antivirale E E T 203 Situazioni Particolati 204 Trattamento dell influenza umana H5N1 i 206 Profilassi della trasmissione i 207 Misure generali di controllo dell infezione ie 207 Misure eccezionali di controllo dell infezione
137. Study Group N Engl J Med 2000 343 1282 9 Abstract http amedeo com lit php id 1 1058672 Full text at http content nejm org cgi content full 343 18 1282 Hayden FG Osterhaus AD Treanor JJ et al Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections GG167 Influenza Study Group N Engl J Med 1997 337 874 80 Abstract http amedeo com lit php id 9302301 Full text at http content nejm org cgi content full 337 1 3 874 Hedrick JA Barzilai A Behre U et al Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age a randomized controlled trial Pediatr Infect Dis J 2000 19 410 7 Abstract http amedeo com lit php id 10819336 Johny AA Clark A Price N Carrington D Oakhill A Marks DI The use of zanamivir to treat influenza A and B infection after allogeneic stem cell transplantation Bone Marrow Transplant 2002 29 113 5 Abstract http amedeo comi lit php id 1 1850704 Kaiser L Henry D Flack NP Keene O Hayden FG Short term treatment with zanamivir to prevent influenza results of a placebo controlled study Clin Infect Dis 2000 30 587 9 http amedeo comilit php id 10722450 Full t at http www journals uchicago edu CID journal issues v30n3 990655 990655 html Kaiser L Keene ON Hammond JM Elliott M Hayden FG Impact of zanamivir on antibiotic use for respiratory events following acute influenza in adolescents
138. WHO 2006d per un numero sostanziale di pazienti una scorta prevista per il 25 della popolazione potrebbe svanire molto piu velocemente del previsto Per un informazione piu dettagliata sul trattamento dell influenza vedere Hoffmann 2006b Vaccini In un mondo ideale 6 5 miliardi di vaccini dovrebbero essere disponibili il giorno dopo l inizio della pandemia cosi come 6 5 miliardi di siringhe per inoculare il vaccino e un numero illimitato di personale sano che lo somministri Non viviamo in un mondo ideale Al momento il mondo puo produrre circa 300 milioni di vaccini dell influenza trivalenti ogni anno la maggior parte dei quali e prodotta in nove nazioni Fedson 2005 300 milioni di dosi trivalenti di vaccino si possono trasformare in 900 milioni di dosi monovalenti sufficienti per vaccinare 450 milioni di persone con una vaccinazione iniziale e una dose di richiamo questo se il vaccino H5N1 e sufficentemente immunogenico Vaccini contro l influenza sono in preparazione al momento in uova di gallina fertilizzate seguendo una procedura sviluppata piu di 50 anni fa Osterholm 2005 Nuove tecnologie hanno il potenziale di migliorare la potenzialita dei vaccini Palese 2006 Un vaccino ideale sarebbe in grado di provvedere un ampio spettro di protezione contro i sottotipi di influenza A Neirynck 1999 Fiers 2004 De Filette 2006 ma questi vaccini sono ancora in fase sperimentale e a distanza di a
139. a e Donne che potrebbero diventare gravide durante la stagione influenzale e e Bambini di eta compresa fra i 6 e i 23 mesi Impegno politico Uno dei fattori piu significativi e la disposizione politica e sociale ad ammettere e riportare la diffusione di malattie Senza questo fattore chiave non ci si puo aspettare ulteriori azioni nazionali per la prevenzione delle pandemia Il supporto e l impegno politico ad alto livello sono necessari per sviluppare un piano di preparazione Un aumentata collaborazione regionale e una migliore creazione di reti di collaborazione non solo possono portare al supporto vicendevole di coloro coinvolti nella pianificazione ma possono anche essere usate come strumento per aumentare la pressione internazionale e di conseguenza l impegno politico WHO 2004 Testimonianze delle pandemie precedenti specialmente quella del 128 Preparativi per una pandemia 1918 hanno dimostrato che un evento pandemico pio avere conseguenze disastrose per qualunque nazione a causa del suo impatto sulle strutture socio economiche e politiche PPHSN 2004 Questioni legali ed etiche E necessario che una legislatura appropriata sia presente prima che si presenti l evento pandemico In una situazione di disastro nazionale come quella che si verifica durante una pandemia certe misure di salute pubbica richiedono il supporto del sistema giudiziario nazionale perche siano implementate efficentemente Per esempio un at
140. a o Si dovrebbe evitare la somministrazione in concomitanza con altri vaccini entro 4 settimane prima o dopo un vaccino vivo e entro 2 settimane prima o dopo un vaccino inattivato Dosaggio uso Vaccino inattivato Bambini e 6 35 mesi 0 25 ml nella coscia anterolaterale nel muscolo deltoide solo se presente adeguata muscolatura 156 Vaccini e 3 8 anni 0 5 ml nella coscia anterolaterale nel muscolo deltoide come sopra Adulti e Dai 9 anni in poi 0 5 ml nel muscolo deltoide Vaccino vivo attenuato Bambini 5 8 anni e Prima vaccinazione 2 dosi a 60 giorni di distanza e Vaccinati in precedenza 1 dose per stagione Adulti 9 49 anni e 1 dose per stagione Compagnie and Prodotti La pagina web dell FDA sui vaccini antinfluenzali puo essere trovata al seguente indirizzo http www fda gov cber flu flu htm La Tavola 2 mostra alcuni dei vaccini antinfluenzali a disposizione con links all FDA e ai dati inseriti nella confezione Tavola 2 Vaccini antinfluenzale e ditte produttrici Produttore Nome Pagina FDA Foglietto illustrativo commerciale Sanofi Fluzone http www fda gov http poisonevercure 150m com Pasteur cber products inflav vaccines package_inserts AP e071405 htm Fluzone_2003 04 pdf Fluzone http www fda gov preservative free Inactivated Influenza Vaccine Split Virion BP Inactivated Influenza Vaccine Split Virion For Paediatric Use Inflexal V Vaxigrip c
141. a Development and preliminary validation of an ad hoc N1 N3 discriminatory test for the control of avian influenza in Italy Avian Dis 2003 47 Suppl 1060 2 Abstract http amedeo com lit php id 145751 11 Cattoli G Drago A Maniero S Toffan A Bertoli E Fassina S Terregino C Robbi C Vicenzoni G Capua I Comparison of three rapid detection systems for type A influenza virus on tracheal swabs of experimentally and naturally infected birds Avian Pathol 2004 33 432 7 Abstract http amedeo com lit php id 15370041 Cauthen AN Swayne DE Schultz Cherry S Perdue ML Suarez DL Continued circulation in China of highly pathogenic avian influenza viruses encoding the hemagglutinin gene associated with the 1997 H5N1 outbreak in poultry and humans J Virol 2000 74 6592 9 Abstract http amedeo com lit php id 10864673 Full text http jvi asm org cgi content full 74 14 6592 Centanni E Savonuzzi O cited by Stubbs E L Fowl plague Diseases of Poultry 4th ed 1965 Centers for Disease Control CDC Interim Guidance for Protection of Persons Involved in U S Avian Influenza Outbreak Disease Control and Eradication Activities Accessed on 28 Dec 2005 http www cdc gov flu avian pdf protectionguid pdf 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 Referenze 73 Chen J Lee KH Steinhauer DA Stevens DJ Skehel JJ Wiley DC Structure of the hemagglutinin
142. a prevalentemente in giovani adulti Numerosi fattori sono stati identificati che possono spiegare il maggior rischio di infezione batterica del sistema respiratorio ed includono il danno alle cellule colonnari epiteliali con conseguente distruzione della barriera cellulare epiteliale Mori 1995 inferiore eliminazione da parte del sistema mucociliare Levandovsi 1985 aumentata aderenza batterica McCullers 2002 e alterazione funzionale dei neutrofili Abramson 1986 Cassidy 1988 Effetti citopatici L influenza umana porta a complessi effetti citopatici prevalentemente nelle cellule colonnari epiteliali del tratto respiratorio che risultano in malattia acuta dei polmoni e delle vie respiratorie L infezione e la replicazione del virus dell influenza nel sistema respiratorio porta a danno cellulare indotto dalla riduzione della sintesi proteica nella cellula ospite Katze 1986 Sanz Esquerro 1995 e apoptosi Wiley 2001a Quest ultima nota anche come morte cellulare programmata consiste in una serie di eventi cellulari ben definiti che risulta in un efficiente rimozione della cellula e del suo contenuto L apoptosi puo essere iniziata da diversi meccanismi ed e caratterizzata da numerosi cambi morfologici che includono la distruzione del citoscheletro la condensazione del citoplasma e della cromatina perdita delle funzioni mitocondriali frammentazione del DNA e infine la formazione di piccole particelle circondate da membrana note come
143. a H5N1 negli esseri umani non sono ben definite dato che le conoscenze attuali sono limitate alla descrizione di pochi pazienti ospitalizzati Lo spettro varia da infezioni asintomatiche Katz 1999 Buxton Bridges 2000 Thorson 2006 a polmonite fatale e fallimento multiplo di organi Presentazione I sintomi iniziali dell influenza HSN1 possono includere febbre tipicamente gt 38 C mal di testa malessere mialgia mal di gola tosse e rinite anche se sintomi dell apparato respiratorio superiore possono essere assenti manifestazioni gastrointestinali e congiuntivite Yuen 1998 Chan 2002 Tutti questi sintomi non sono specifici e possono essere attribuiti ai sottotipi di virus influenzale umani correntemente in circolazione HIN1 e H3N2 In due casi la caratteristica prominente fu diarrea Hien 2004 associata a mancanza di fiato Hien 2004 Chotpitayasunondh 2005 Diarrea liquida puo essere presente ben prima che si sviluppino i sintomi polmonari Apisarnthanarak 2004 Un alto caso clinico descrisse un bambino di quattro anni con diarrea severa seguita da convulsioni coma e decesso che suggeri la diagnosi clinica di encefalite l influenza aviaria Infezioni di influenza aviaria negli esseri umani 191 HSNI venne successivamente rivelata nel fluido cerebrospinale in campioni di feci gola e siero de Jong 2005 Analisi cliniche di pazienti con influenza aviaria H5N1 severa mostrano fra l altro leucopenia linfopenia diminuita
144. a Y Webster R The surface glycoproteins of H5 influenza viruses isolated from humans chicken and wild aquatic birds have distinguishable properties J Virol 1999 73 1146 55 Abstract http amedeo com lit php id 9882316 Full text at http jvi asm org cgi content full 73 2 1 146 Matrosovich MN Krauss S Webster RG H9N2 influenza A viruses from poultry in Asia have human virus like receptor specificity Virology 2001 281 156 62 Abstract http amedeo com lit php id 11277689 Matrosovich MN Matrosovich TY Gray T Roberts NA Klenk HD Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium Proc Natl Acad Sci U S A 2004b 101 4620 4 Epub 2004 Mar 15 Abstract http amedeo com lit php id 15070767 Full text at http Awww pnas org cgi content full 101 13 4620 Matrosovich MN Matrosovich TY Gray T Roberts NA Klenk HD Neuraminidase is important for the initiation of influenza virus infection in human airway epithelium J Virol 2004a 78 12665 7 Abstract http amedeo com lit php id 15070767 Full text at http www pnas org cgi content full 101 13 4620 Meulemans G Carlier MC Gonze M Petit P Comparison of hemagglutination inhibition agar gel precipitin and enzyme linked immunosorbent assay for measuring antibodies 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 Referenze 79 against i
145. a attivo dell oseltamivir somministrato oralmente e dell 80 Il metabolita attivo e osservabile nel plasma entro 30 minuti e raggiunge le concentrazioni massime dopo 3 4 ore Una volta che le concentrazioni di picco plasmatiche vengono raggiunte la concentrazione del metabolita attivo diminuisce con una vita media apparente di 6 10 ore He 1999 Oseltamivir 221 La vita media di eliminazione terminale dal plasma e 1 8 ore in adulti sani In pazienti con insufficenza renale l eliminazione del metabolita diminuisce linearmente con l eliminazione della creatinina e in media si ottiene dopo 23 ore in individui con una eliminazione di creatinina lt 30ml min Doucette 2001 Una riduzione del dosaggio a 75 mg una volta al giorno e raccomandata per pazienti con eliminazione della creatinina lt 30ml min 1 8 I h He 1999 Il legame alle proteine del plasma e del 3 Il farmaco e il metabolita attivo vengono secreti tramite filtrazione glomerulare e secrezione attiva tubulare senza ulteriore metabolismo Hill 2001 I due composti non interagiscono con le ossidasi a funzione mista citocromo P450 o con le glucuronosiltransferasi He 1999 C e quindi una bassa probabilita di interazione con altri farmaci che sembra limitata a quelle che sorgono dall inibizione della secrezione competitiva da parte del trasportatore anionico delle cellule epiteliali dei tubuli renali La secrezione renale di oseltamivir e bloccata da probenecid che causa
146. a it el lisi i iii ai 135 Chapter 6 Vaccini ripresentare 141 Introduzione ilaria en aaa 141 Sviluppo dei vaccini i nale aaa ei 141 Storia ila na tech ie a eee A 141 Produzione annuale di vaccini e 142 Tipi di vaccino antinfluenzale se sesstsesseeessessesessesesseeresessese 144 Efficaciaced efficienza i heeds eR A Ias 148 Effett collateralis satona ar NRG nali Ans kioha 149 Raccomandazioni per l USO a ia E E OR o e 150 ndita Oni ain i E vee R E 150 Conitrolndicazioni asian E E E AE A ncn E 154 Dosaggio uso i E E EE 155 Compagnie and Prodotti ri 156 Strategie per l uso di vaccino a disponibilita limitata iii 157 Metodi per risparmiare l antigene 157 Razionamento e CONtroVersie ii 158 Vaccino antipandemMico uurniii ai 159 SVILUPPO see RIE Ae 159 Vaccine Mock pete pinna nia 161 Produttivit Neste ie e AR A O i 161 Transizione idioti ili ee pena da ca 162 SOLUZIONE dotando era i afidi ale io 163 Controversie ini a iau aaa 164 Organizzazione ar alii iaia 165 I mondoideal 2025 ican cap aeceeide tee ei 166 Referenze inte lied ol AE nadia ig eel 166 Materiale interessante da leggere e da ascoltare 166 SOLI RP O SRO SENO RISO ERA RIO III 167 Chapter 7 Risultati di Labora
147. a resistenti all oseltamivir e mutanti resistenti allo zanamivir e stata osservata in vitro In isolati clinici due delle tre mutazioni indotte da oseltamivir E119V H274Y e R292K nella neuraminidasi accadono negli stessi residui amminoacidici di due delle tre mutazioni E119G A D R152K e R292K osservate in virus resistenti allo zanamivir Tamiflu 2005 Interazioni coi farmaci L informazione derivata da studi di farmacologia e farmacocinetica suggerisce che non sono probabili interazioni clinicamente significative con altri farmaci Tamiflu 2005 Ne oseltamivir ne oseltamivir carbossilato sono un substrato per o un inibitore delle isoforme del citocromo P450 Raccomandazioni per l uso EU L oseltamivir Tamifu e stato approvato per l uso a livello centrale nell Unione Europea Le indicazioni per il trattamento e i dosaggi corrispondono all autorizzazione alla vendita negli Stati Uniti US Negli US l oseltamivir e indicato per il trattamento di malattia acuta senza complicazioni dovuta ad influenza in pazienti di eta uguale o superiore a 1 anno che sono sintomatici da non piu di due giorni In aggiunta l oseltamivir e indicato per la profilassi dell influenza in pazienti di eta uguale o superiore a 1 anno La dose standard per il trattamento in pazienti di eta uguale o superiore ai 13 anni e di 75 mg bid per 5 giorni Pazienti pediatrici o adulti che non possono deglutire le capsule ricevono una sospensione or
148. acuta la vaccinazione dovrebbe essere rimandata Malattia lieve come infezioni lievi del tratto respiratorio superiore o rinite allergica non sono controindicazioni e Il primo trimestre di gravidanza e stato indicato in precedenza come controindicazione Tuttavia le raccomandazioni ACIP sono cambiate nel 2004 e le raccomandazioni al momento indicano vaccinazione in ogni trimestre Bettes 2005 Harper 2004 e L occorrenza precedente di sindrome Guillain Barre e stata considerata in passato come controindicazione ma questa non e piu considerata tale per l uso di vaccino inattivato Fleming 2005 Le controindicaxioni per la vaccinazione con vaccino vivo attenuato sono Medimmune 2005 e Eta lt 50 gt 65 anni e Pazienti immunocompromessi l uso di vaccino vivo attenuato e controindicato e viene consigliato l uso di vaccini inattivati Si devono usare precauzioni quando il vaccino vivo viene dato a coloro che possono entrare in contatto con pazienti immunocompromessi dal momento che questo ha causato controversie nel 2004 quando le scorte di vaccino furono limitate Manion 2005 Individui infetti con HIV potrebbero non presentare immunosoppressione significativa nei primi anni di infezione con HIV ed e accettato che certi vaccini vivi attenuati come quelli per morbillo e varicella possono essere usati in questi pazienti Scarsa informazione e a disposizione sull uso di vaccino antinfluenzale vivo attenuato in persone
149. acy of influenza vaccination in elderly individuals A randomized double blind placebo controlled trial JAMA 1994 272 1661 5 Abstract http amedeo com lit php id 7966893 Gross PA Hermogenes AW Sacks HS Lau J Levandowski RA The efficacy of influenza vaccine in elderly persons A meta analysis and review of the literature Ann Intern Med 1995 123 518 27 Abstract http amedeo com lit php id 7661497 Gurfinkel EP Leon de la Fuente R Mendiz O Mautner B Flu vaccination in acute coronary syndromes and planned percutaneous coronary interventions FLUVACS Study Eur Heart J 2004 25 25 31 Abstract http amedeo com lit php id 14683739 Haber P DeStefano F Angulo FJ et al Guillain Barre syndrome following influenza vaccination JAMA 2004 292 2478 81 Abstract http amedeo com lit php id 15562126 Hall R Influenza vaccination Australian Prescriber 2002 25 5 7 Harper SA Fukuda K Uyeki TM Cox NJ Bridges CB Prevention and control of influenza recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP MMWR Recomm Rep 2004 53 1 40 Abstract http amedeo com lit php id 15163927 Hien TT de Jong M Farrar J Avian influenza a challenge to global health care structures N Engl J Med 2004 351 2363 5 http amedeo com lit php id 15575048 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 Referenze 169 Hilleman MR Realities and enigmas
150. ado di distinguerla da altre forme di miopatie Oba 2000 Complicazioni cardiache La miocardite e un evento raro durante le infezioni influenzali In una coorte non selezionata di pazienti con infezione influenzale acuta confermata sierologicamente n 152 la prevalenza di livelli aumentati di creatinchinasi fu del 12 Bisogna notare che i livelli di troponina cardiaca I e T non mostrarono aumento in nessuno dei pazienti Gli autori conclusero che la prevalenza di miocardite durante infezione acuta con influenza e sostanzialmente piu bassa di quanto pensato in precedenza mentre e relativamente comune il danno ai muscoli scheletrici Greaves 2003 Complicazioni dell influenza umana 189 In uno studio mirato a determinare la frequenza magnitudine e durata della disfunzione miocardica in pazienti giovani precedentemente sani elettrocardiogrammi anormali sono stati notati nel 53 33 27 e 23 dei pazienti nel giorno 1 4 11 e 28 rispettivamente ma nessuno dei risulati venne considerato significativo da un punto di vista clinico Nessun paziente mostro cambi significativi nella frazione di emissione o movimenti abnormali della parete Nessuno dei pazienti mostro indice CK MB o livelli di troponina I elevati Ison 2005 Sindrome da Toxic Shock La syndrome da toxic shock TSS puo accadere come complicazione dell influenza CDC 1986 MacDonald 1987 Tolan 1993 Uno dei segni indicatori della malattia e lo sviluppo rapido sever
151. ai 65 anni con il rischio di mortalita ridotto ogni anno con la rivaccinazione piu che con vaccinazione singola Govaert 1994 Gross 1995 Nichol 1994 Partriarca 1985 Voordouw 2004 Uno studio in pazienti con precedente infarto miocardico MI ha dimostrato una riduzione del rischio di decesso nell anno 6 nel gruppo vaccinato 13 nel gruppo di controllo cosi come nella combinazione di decesso MI ripetuta o riospitalizzazione 22 contro 37 possibilmente a causa di un effetto non stpecifico di responsivita immunitaria Sono pianificati studi ulteriori per valutare l impatto della vaccinazione antinfluenzale in sindromi coronariche acute La vaccinazione antinfluenzale del personale sanitario e di coloro che si occupano dei malati ha anche l effetto di ridurre l esposizione all influenza di popolazioni vulnerabili Sono stati eseguiti studi sull efficienza in termine di costi e benefici per la salute in numerose popolazioni di persone sane Bridges 2000 Langley 2004 Monto 2000 Wilde 1999 Questi suggeriscono che mentre la salute individuale trae beneficio dalla vaccinazione cosi come si riducono i giorni di assenza dal posto di lavoro la vaccinazione di adulti sani impiegati non fornisce necessariamente un risparmio nei costi in confronto a perdita di produttivita e giorni lavorativi persi a causa di malattia E raccomandata la vaccinazione del personale sanitario non solo per il beneficio per la salute e la riduzione di gi
152. ak in Texas in 2004 the first highly pathogenic strain in the United States in 20 years J Virol 2005 79 11412 21 Abstract http amedeo com lit php id 16103192 Lee CW Senne DA Suarez DL Generation of reassortant influenza vaccines by reverse genetics that allows utilization of a DIVA Differentiating Infected from Vaccinated Animals strategy for the control of avian influenza Vaccine 2004 22 3175 81 Abstract http amedeo com lit php id 15297071 Lee CW Suarez DL Avian influenza virus prospects for prevention and control by vaccination Anim Health Res Rev 2005 6 1 15 Abstract http amedeo com lit php id 16164006 Lees W The 2004 outbreak of highly pathogenic avian influenza H7N3 in British Columbia Cahnet Bull 2004 9 4 10 http Awww cahnet org bulletinsE CahnetBulletingenglish pdf Li J Chen S Evans DH Typing and subtyping influenza virus using DNA microarrays and multiplex reverse transcriptase PCR J Clin Microbiol 2001 39 696 704 Abstract http amedeo com lit php id 11158130 Li KS Xu KM Peiris JS et al Characterization of H9 subtype influenza viruses from the ducks of southern China a candidate for the next influenza pandemic in humans J Virol 2003 77 6988 94 Abstract http amedeo com lit php id 12768017 Full text at http jvi asm org cgi content full 7 7 12 6988 Li KS Guan Y Wang J et al Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia Natu
153. al Advisory Committee on Immunization NACI Statement on influenza vaccination for the 2004 2005 season Can Commun Dis Rep 2004 30 1 32 http amedeo com lit php id 15239483 Osterholm MT Preparing for the next pandemic N Engl J Med 2005 352 1839 42 http amedeo com lit php id 15872196 for audio content http content nejm org cgi content full 352 18 1839 DC1 Pachucki CT Pappas SA Fuller GF Krause SL Lentino JR Schaaff DM Influenza A among hospital personnel and patients Implications for recognition prevention and control Arch Intern Med 1989 149 77 80 Abstract http amedeo com lit php id 2912418 Palese P Zavala F Muster T Nussenzweig RS Garcia Sastre A Development of novel influenza virus vaccines and vectors J Infect Dis 1997 176 Suppl 1 Abstract http amedeo com lit php id 9240694 Palese P 2002a Garcia Sastre A New directions in vaccine research J Clin Invest 2002 109 1517 8 http amedeo com lit php id 12070295 Palese P 2002b Garcia Sastre A Influenza vaccines present and future J Clin Invest 2002 110 9 13 http amedeo com lit php id 12093881 Piedra PA Gaglani MJ Riggs M et al Live attenuated influenza vaccine trivalent is safe in healthy children 18 months to 4 years 5 to 9 years and 10 to 18 years of age in a community based nonrandomized open label trial Pediatrics 2005 116 Abstract http amedeo com lit php id 16140685 Pirofski LA Casadevall A Use of licensed va
154. ale di oseltamivir che contiene 20 45 e 60 mg due volte al giorno Dose raccomandata Peso corporeo Dose raccomandata per 5 giorni lt 15 kg lt 33 Ib 30 mg due volte al giorno gt 15 kg fino a 23 kg gt 33 Ib fino a 51 Ib 45 mg due volte al giorno gt 23 kg fino a 40 kg gt 51 Ib fino a 88 Ib 60 mg due volte al giorno gt 40 kg gt 88 Ib 75 mg due volte al giorno Oseltamivir 229 Una capsula da 75 mg e un opzione accettabile in bambini di eta ad esempio superiore agli 8 anni che possono deglutire forme solide del dosaggio Per la profilassi la dose raccomandata e di 75 mg una volta al giorno per almeno 7 gioni La dose raccomandata di sospensione orale di oseltamivir per pazienti pediatrici di eta uguale o supeiore a 1 anno successivamente a contatto con un individuo infetto Peso corporeo Dose raccomandata per 5 giorni lt 15 kg lt 33 Ib 30 mg una volta al giorno gt 15 kg fino a 23 kg gt 33 Ib fino a 51 Ib 45 mg una volta al giorno gt 23 kg fino a 40 kg gt 51 Ib fino a 88 Ib 60 mg una volta al giorno gt 40 kg gt 88 Ib 75 mg una volta al giorno Sommario L oseltamivir e un inibitore selettivo della neuraminidasi Il trattamento deve iniziare entro 48 ore dall inizio dei sintomi ma mostra la maggiore efficenza se iniziato il prima possibile lt 24 ore Il farmaco e generalmente ben tollerato L oseltamivir non deve essere considerato come sostitutivo della vaccinazione ann
155. ale in cellule completamente permissive e un processo veloce meno di dieci ore ed efficiente sempre che sia presente una costellazione di geni ottimale Rott 1979 Neumann 2004 A causa della tendenza della RdRp virale a commettere errori e possibile osservare nei virus dell influenza un elevato tasso di mutazione gt 5 x 10 cambi di nucleotide per nucleotide e per ciclo di replicazione che quindi si avvicina quasi ad un cambio di nucleotide per genoma per ciclo di replicazione Drake 1993 Se pressioni selettive come anticorpi neutralizzanti legame sub ottimale al recettore o antivirali di origine chimica agiscono durante la replicazione virale a livello di ospite o di popolazione e possibile che mutanti con un correspettivo vantaggio selettivo ad esempio evasione della neutralizzazione unita di legame al recettore ristrutturate siano selezionati e diventino la variante dominante nella quasispecie virale in quell ospite o in quella popolazione Se determinanti antigenici delle glicoproteine di membrana HA e NA sono interessati a causa di meccanismi guidati da immunita tale processo graduale viene chiamato antigenic drift deriva antigenica Fergusson 2003 In contrasto antigenic shift spostamento antigenico denota un improvviso e profondo cambiamento nei determinanti antigenici ad esempio uno spostamento di sottotipi H e o N all interno di un singolo ciclo di replicazione Questo accade in una cellula che e contmporanea
156. allevatori di pollastri A chicken Victoria 85 H7N7 Australia 27 000 galline da uova 69 000 pollastri 118 418 polli di tipo non specificato 1991 Inghilterra 8 000 tacchini A turkey England 50 92 91 H5N1 1992 Vittoria 12 700 allevatori di pollastri A chicken Victoria 1 92 Australia 5 700 anatre H7N3 1994 Queensland 22 000 galline da uova A chicken Queensland 667 Australia 6 94 H7N3 1994 Messico Numero totale di uccelli non A chicken Puebla 8623 1995 disponibile 360 stormi di polli 607 94 H5N2 da commercio vennero eliminati 1994 Pakistan 3 2 milioni di pollastri e pollastri Al chicken Pakistan 447 95 da riproduzione H7N3 1997 Hong Kong 1 4 milioni di polli e vari numeri Al chicken Hong Kong 220 97 Cina inferiori di altri uccelli domestici H5N1 virus 45 Anno Paese area Uccelli domestici affetti Ceppo 1997 New South 128 000 pollastri da Al chicken New South Wales riporduzione 33 000 pollastri Wales 1651 97 H7N4 Australia 261 emu 1997 Italia Approx 6 000 polli tacchini A chicken Italy 330 97 galline faraone anatre quaglie H5N2 piccioni oche fagiani 1999 Italia 413 allevamenti approx A turkey Italy 99 H7N1 2000 14 milioni di uccelli 2002 SE Asia Cina Hong Kong Indonesia A chicken East Asia 2003 2005 Giappone Cambogia Laos 2005 H5N1 Malesia Corea Tailandia Vietnam approx 150 milioni di uccelli 2002 Cile A chicken Chile 2002 H7N3
157. amento e profilassi 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 Tumpey TM Garcia Sastre A Mikulasova A et al Existing antivirals are effective against influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus Proc Natl Acad Sci U S A 2002 99 13849 54 Abstract http amedeo com lit php id 12368467 Full text at http Awww pnas org cgi content full 99 21 13849 Van Borm S Thomas I Hanquet G et al Highly pathogenic H5N1 influenza virus in smuggled Thai eagles Belgium Emerg Infect Dis 2005 11 702 5 Abstract http amedeo com lit php id 15890123 Full text at http Awww cdc gov ncidod EID vol1 1n005 05 0211 htm Van Voris LP Betts RF Hayden FG Christmas WA Douglas RG Jr Successful treatment of naturally occurring influenza A USSR 77 H1N1 JAMA 1981 245 1128 31 Abstract http amedeo com lit php id 7007668 Varghese JN Epa VC Colman PM Three dimensional structure of the complex of 4 guanidino Neu5Ac2en and influenza virus neuraminidase Protein Sci 1995 4 1081 7 Abstract http amedeo com lit php id 7549872 Full text at http www proteinscience org cgi content abstract 4 6 1081 Varghese JN McKimm Breschkin JL Caldwell JB Kortt AA Colman PM The structure of the complex between influenza virus neuraminidase and sialic acid the viral receptor Proteins 1992 14 327 32 Abstract http amedeo com lit php id 1438172 Welliver R Monto AS Carewicz O et al Effec
158. amivir 257 258 Farmaci
159. ampo della veterinaria e ancora nella fase iniziale e richiede ulteriore sviluppo Diagnosi indiretta di infezioni AIV E possibile che la serologia a livello di gruppo sia utile per propositi di controllo Beck 2003 Per l individuazione di anticorpi specifici AIV in campioni di siero di uccello o in rossi d uovo in caso di stormi di uccelli allevati per la produzione di uova il saggio di inibizione dell emagglutinina HI che usa antigeni di referenza per il sottotipo rappresenta a tutt oggi lo standard migliore Anticorpi gruppo specifici virus dell influenza tipo A diretti contro la proteina del nucleocapside possono essere identificati anche usando immunoprecipitazione in gel di agar e tramite saggio ELISA Meulemans 1987 Snyder 1985 Jin 2004 ELISA in formato competitivo permettono l analisi di sieri di tutte le specie di uccelli indipendentemente dalla disponibilita di coniugati specie specifici Shafer 1998 Zhou 1998 E stato riportato un formato ELISA per l identificazione di anticorpi H7 specifici Sala 2003 ma al momento non c e nessun saggio che identifichi anticorpi H 5 specifici in sieri aviari Le cinetiche degli anticorpi sottotipo specifici dipendono dalle caratteristiche del ceppo virale e primariamente dalla specie ospite In uccelli gallinacei anticorpi AIV specifici diventano identificabili in maniera soddisfacente durante la seconda settimana che segue l esposizione anticorpi ne tuorlo sono identificabili dop
160. and symptoms predicting influenza infection Arch Intern Med 2000 160 3243 7 Abstract http amedeo com lit php id 1 1088084 Free full text at http archinte ama assn org cgi content full 160 2 1 3243 Morishima T Togashi T Yokota S et al Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan Clin Infect Dis 2002 35 512 7 Free full text at http Awww journals uchicago edu C D journal issues v35n5 01 1461 01 1461 html Neuzil KM Coffey CS Mitchel EF Jr Griffin MR Cardiopulmonary hospitalizations during influenza season in adults and adolescents with advanced HIV infection J Acquir Immune Defic Syndr 2003 34 304 7 Abstract http amedeo com lit php id 14600576 Oba K Nishihara A Okamura K et al Two cases of acute myositis associated with influenza A virus infection in the elderly J Nippon Med Sch 2000 67 126 9 Abstract http amedeo com lit php id 10754602 http www jstage jst go jp article jnms 67 2 67_126 _article char en Peiris M Yuen KY Leung CW Chan KH Ip PL Lai RW et al Human infection with influenza H9N2 Lancet 1999 354 916 7 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Referenze 195 Peltola V Heikkinen T Ruuskanen O Clinical courses of croup caused by influenza and parainfluenza viruses Pediatr Infect Dis J 2002 21 76 8 Abstract http amedeo comllit php id 1 1791108 Reingold AL Hargrett NT Shands KN e
161. andemico fasi 1 5 la sorveglianza in tutte le nazioni dovrebbe puntare all identificazione rapida del ceppo circolante e alla scoperta e denuncia alla prima occasione del ceppo potenzialmente 120 Preparativi per una pandemia pandemico in esseri umani ed animali Nazioni colpite da una minaccia di pandemia dovrebbero anche determinare quanto diffusa sia l epidemia cosi come quanto sia presente o quanto efficente sia il contagio fra gli esseri umani Le attivita durante questo periodo dovrebbero includere sorveglianza in laboratorio un sistema di denuncia dei casi clinici inclusi quelli ospedalieri un sistema di sorveglianza che possa identificare tempestivamente gruppi con malattia acuta del sistema respiratorio un sistema basico di sorveglianza degli animali e una collaborazione con un laboratorio di riferimento per l identificazione di influenza non tipificabile Le attivita nelle nazioni che sono colpite da epidemie negli animali dovrebbero anche comprendere investigazioni sui singoli casi e la rintracciabilita dei contatti investigazioni dei gruppi e il monitoraggio di gruppi ad alto rischio Attivita di sorveglianza desiderabili durante la fase prepandemica possono includere la sorveglianza della polmonite e il monitoraggio della resistenza ai farmaci antivirali WHO 2004 E cruciale che sia presente una sorveglianza basata su ospedali sentinella per un inizio tempestivo dell implementazione delle misure di salute pubblica e de
162. anno ancora insufficenti con la necessita di razionamento Non sappiamo se una pandemia ci sara ma e essenziale che iniziamo a prepararci fin da adesso Se la pandemia arrivera con un ritardo di alcuni anni e possibile che avremo la capacita produttiva necessaria a minimizzarne le conseguenze disastrose Soluzioni Il WHO suggerisce varie strategie per risolvere questi problemi WHO 2005d e sta lavorando con governi scienziati compagnie produttrici di vaccini e di farmaci ed altri possibili protagonisti chiave in tutto il mondo per raggiungere una soluzione Strategie per lo sviluppo rapido di un vaccino antipandemico Diminuire il tempo fra l emergenza di un virus pandemico e l inizio della produzione commerciale 1 Vaccini candidati con caratteristiche simili al ceppo pandemico devono essere prodotti e analizzati clinicamente Questo necessita la presenza di un gruppo di valutazione centralizzato che esamini i ristultati degli studi e provveda la licenza per l uso del vaccino Non e pensabile che ogni gruppo di valutazione faccia tutto questo per la propria nazione Il vaccino richede la valutazione attraverso sperimentazione clinica mock perche possa essere analizzato velocemente in questo modo come per il vaccino antinfluenzale correntemente in uso diventa noto e solo studi brevi sono necessari per confermarne immunogenicita e sicurezza 2 Deve essere sviluppata a livello mondiale un aumentata produttivi
163. anziane compromesse in maniera grave sono considerate ad alto rischio I tassi di polmonite e mortalita variano fra meno di dieci a piu di 600 in 100 000 fra adulti sani contro adulti con malattia cronica In uno studio il tasso di mortalita piu elevato 870 in 100 000 si verifico in individui con malattia sia cardiovascolare che polmonare Barker 1982 E importante notare che il rischio di decesso puo estendersi ben oltre le prime settimane dall inizio delle compllicazioni dovute all influenza Certe persone semplicemente non si riprendono mai dalle complicazioni influenzali e alla fine muoiono a causa del deterioramento delle funzioni polmonari cardiovascolari e renali Saah 1986 Miosite La miosite e una complicazione rara dell infezione con virus B dell influenza e in maniera minore dell influenza A E stata riportata prevalentemente in bambini con bambini maschi affetti piu spesso delle bambine L intervallo medio fra l inizio dell influenza e l inizio di miosite acuta benigna infantile e di 3 giorni Agyeman 2004 I muscoli del polpaccio sono interessati soli o insieme ad altri gruppi di muscoli nel 69 e nel 31 dei casi rispettivamente La concentrazione ematica della creatinina fosfochinasi e generalmente elevata Hu 2004 I sintomi si risolvono normalmente entro 3 giorni e possono solo raramente persistere per un paio di settimane Quando la miosite influenzale si presenta in pazienti anziani e importante essere in gr
164. arasin AI Brown IH Carman S Olsen CW Isolation and characterization of H4N6 avian influenza viruses from pigs with pneumonia in Canada J Virol 2000 74 9322 7 Abstract http amedeo com lit php id 10982381 Katz JM Lim W Bridges CB et al Antibody response in individuals infected with avian influenza A H5N1 viruses and detection of anti H5 antibody among household and social contacts J Infect Dis 1999 180 1763 70 Abstract http amedeo com lit php id 10558929 Full text at http Awww journals uchicago edu J ID journal issues v180n6 990415 990415 html Kawaoka Y Naeve CW Webster RG Is virulence of H5N2 influenza viruses in chicken associated with loss of carbohydrate from the hemagglutinin Virology 1984 139 303 16 Abstract http amedeo com lit php id 6516214 Kaye D Pringle CR Avian influenza viruses and their implication for human health Clin Infect Dis 2005 40 108 12 Epub 2004 Dec 7 Abstract http amedeo com lit php id 15614699 Keawcharoen J Oraveerakul K Kuiken T et al Avian influenza H5N1 in tigers and leopards Emerg Infect Dis 2004 10 2189 91 Abstract http amedeo com lit php id 15663858 Full text at http www cdc gov ncidod EID vol10n012 04 0759 htm Kessler N Ferraris O Palmer K Marsh W Steel A Use of the DNA flow thru chip a three dimensional biochip for typing and subtyping of influenza viruses J Clin Microbiol 2004 42 2173 85 Abstract http amedeo com lit php id 15131186 Ki
165. are fino al 1955 perche Schafer caratterizzasse questo agente come il virus A dell influenza Schafer 1955 Nella popolazione naturale di ospiti del virus che ha le funzioni di bacino di riserva gli uccelli acquatici selvatici l infezione si sviluppa in maniera interamente asintomatica dal momento che che biotipi di virus A dell influenza di bassa patogenicita coesistono in equilibrio quasi perfetto con questi ospiti Webster 1992 Alexander 2000 Quando ceppi di virus aviario dell influenza a bassa patogenicita low pathogenic avian influenza virus LPAIV vengono trasmessi da ospiti aviari naturali a specie di pollame altamente suscettibili come polli e tacchini cioe una trasmissione transspecie generalmente ci si trova davanti a sintomi lievi Tuttavia nei casi in cui le specie di pollame sono in grado di mantenere parecchi cicli di infezione questi ceppi possono subire una serie di mutazioni che risultano in un adattamento al nuovo ospite I virus A dell influenza sottotipo H5 e H7 non solo passano attraverso una fase di adattamento al nuovo ospite ma e possibile che abbiano saltuariamente la capacita di cambiare con mutazioni di tipo inserzionale in una forma altamente patogenica higly pathogenic avian influenza viruses HPAIV che e in grado di indurre una malattia che interessa tutti i sistemi dell ospite e che si rivela rapidamente mortale Questi tipi di virus HPAIV possono sorgere imprevidibilmente de novo in pollame infetto co
166. aria Malattia velogenica di Newcastle e Laringotracheite infettiva polli e Peste delle anatre e Avvelenamento acuto e Colera acuto negli uccelli acquatici pasteurellosi e altre malattie scetticemiche e Cellulite batterica della cresta e dei barbigli Forme meno severe di HPAI possono rivelarsi clinicamente anche piu svianti Un rapido aiuto diagnostico dal laboratorio e di conseguenza centrale per decidere ulteriori misure Elbers 2005 Diagnosi da laboratorio Raccolta dei campioni I campioni devono essere raccolti da numerose carcasse fresche e da uccelli malati presenti in uno stormo Idealmente un campionamento adeguato e sostenuto statisticamente e la diagnosi viene fatta sulla base dello stormo Quando si campionano uccelli sospetti di HPAI e necessario osservare standard di sicurezza per evitare l esposizione del personale che raccoglie campioni ad un HPAIV Bridges 2002 potenzialmente zooantroponotico Il CDC ha proposto delle direttive in proposito CDC 2005 Per prove virologiche tamponi ottenuti dalla cloaca e dall orofaringe generalmente consentono una investigazione di qualita nel laboratorio Il materiale raccolto dai tamponi deve venire disoolto in aliquote da 2 3 ml di un medium di trasporto sterile e isotonico che contiene antibiotici supplementari e una sorgente proteica ad esempio 0 5 w v albumina di siero bovino fino al dieci per cento di siero bovino o un infusione cuore cervello All autop
167. arte degli adolescenti e di pazienti giovani adulti e il riposo a letto con adeguata idratazione Se necessario il trattamento con acido acetilsalicilico 0 6 0 9 g ogni 3 4 ore puo 202 Trattamento e profilassi essere preso in considerazione mal di testa febbre e mialgia di solito migliorano entro poche ore Tuttavia l uso dei salicilati in bambini di eta inferiore ai 18 anni deve essre evitato a causa dell associazione tra uso dei salicilati e sindrome di Reye In questi casi acetaminophen e ibuprofen sono usati comunemente in alternativa L ostruzione nasale puo essere trattata con spray o gocce e la tosse con vapori acquei Soppressori della tosse sono necessari solo in un piccolo numero di pazienti Dopo la regressione della febbre e importante un ritorno graduale alle normali attivita Questo e particolarmente importante per pazienti che hanno sofferto una forma particolarmente severa della malattia Il trattamento con antibiotici dovrebbe essere riservato per il trattamento di polmonite secondaria batterica Idealmente la scelta del farmaco dovrebbe essere successiva a colorazione Gram e coltura di campioni isolati dall apparato respiratorio Nella pratica quotidiana tuttavia l eziologia non puo essere sempre determinata e il trattamento e empirico e si basa sull uso di farmaci antibatterici efficaci per il trattamento di patogeni che sono generalmente comuni in queste circostanze i piu importanti in questi casi sono S pne
168. asa il piu possible ma come si puo se si e ad esempio cassieri ad un affollato supermercato parigino o se si e conduttori della metropolitana a Londra o se si e impiegati all ufficio postale di Berlino Da dove puo arrivare il denaro necessario Gestione individuale 27 se non si va al lavoro per mesi Ci si puo ritrarre dal mondo Ci si puo ritrarre dalla vita Trattamento delle pandemie Non sappiamo se il nuovo ceppo pandemico dell influenza sara suscettibile ai medicinali antivirali disponibili al momento Se sara causato da un virus HSNI gli inibitori delle neuraminidasi oseltamivir e zanamivir potrebbero rivelarsi fondamentali nel pianificare per una pandemia Moscona 2005 Bisogna pero ricordare che la maggior parte degli individui nel mondo non avranno accesso a questi farmaci Essi sono poco disponibili e non e facile aumentarne la produzione Perfino in paesi che hanno accumulato oseltamivir la distribuzione di un farmaco poco disponibile creera considerabili problemi di tipo etico nel trattamento di pazienti In certi paesi con pronunciate disparita di ricchezza ad esempio certe nazioni dell Africa o dell America Latina gli Stati Uniti e possibile prevedere fermenti sociali L esperienza nel trattamento della malattia da HSN1 negli esseri umani e limitata e i referti clinici pubblicati fino ad ora includono troppo pochi pazienti Yuen 1998 Chan 2002 Hien 2004 Chotpi
169. ascio della progenie virale dalla superficie cellulare Al momento solo virus di tipo HIN1 e H3N2 sono in circolazione fra popolazioni umane i Figura 4 Elettromicrografia colorata di virus A dell influenza aviaria H5N1 color oro coltivati in cellule NDCK verde Riprodotta con permesso da CDC Cynthia Goldsmith Jacqueline Katz and Sharif R Zaki Public Health Image Library http phil cdc gov Phil home asp 20 Influenza Riserve naturali e sopravvivenza I virus A dell influenza sono in grado di infettare una grande varieta di specie soprattutto uccelli e tra questi soprattutto uccelli acquatici in cui l infezione e nella maggior parte dei casi intestinale trasmessa attraverso acqua contaminata e asintomatica L anatra domestica nel Sud Est asiatico e l ospite principale dei virus A dell influenza e ha anche un ruolo fondamentale nel mantenimento e nella generazione del virus H5N1 Li 2004 In Tailandia c e stata una forte associazione tra il virus HSN1 e l abbondanza di anatre in libera circolazione e anche se in quantita minore di polli e galli autoctoni cosi come di zone umide ed esseri umani Terreni usualmente allagati che vengono usati per la doppia produzione di riso in cui anatre pascolano liberamente durante tutto l anno sembrano essere un fattore fondamentale per il mantenimento e la diffusione di HPAI Gilbert 2006 Figura 5 Questa elettromicrografia TEM con c
170. asse e esposizione sistemica modesta allo zanamivir dopo inalazione Lo zanamivir non viene metabolizzato e il potenziale per interazioni farmaco farmaco di rilevanza clinica e basso Cass 1999b Lo zanamivir non e substrato ne agisce sugli isoenzimi del citocromo P450 CYP CYP1A1 2 2A6 2C9 2C18 2D6 2E1 e 3A4 in microsomi epatici umani Non esiste una base teorica per predirre interazioni metaboliche fra zanamivir e altri composti somministrati allo stesso tempo Daniel 1999 Raccomandazioni per l uso e Lo zanamivir e indicato per il trattamento di malattia acuta senza complicazioni dovuta ai virus A e B dell influenza in pazienti adulti e pediatrici EU di eta superiore ai 12 anni US di eta superiore ai 7 anni che sono sintomatici da non piu di due giorni 252 Farmaci e Lo zanamivir non e raccomandato per il trattamento di pazienti con concomitante malattia delle vie respiratorie come asma o malattia polmonare ostruttiva cronica Lo zanamivir Relenza viene somministrato per inalazione a causa della sua bassa biodisponibilita orale Ogni Relenza Rotadisk contiene 4 blister rivestiti con alluminio e ogni blister contiene 5 mg di zanamivir piu 20 mg di lattosio contenente proteine del latte Il contenuto di ogni blister viene inalato usando un erogatore di plastica chiamato Diskhaler Nel diskhaler il blister viene punturato e lo zanamivir viene disperso nel flusso di aria quando il paziente inala attravers
171. associati con malattia negli esseri umani nel sudest asiatico si sono rivelati resistenti all amantidina e alla rimantidina Peiris 2004 Le 2005 mentre ceppi isolati in circolazione in Indonesia e recentemente in Cina Mongolia Russia Turchia e Romania sono sensibili all amantidina Hayden 2005 Recentemente gli adamantani sono stati messi sotto inchiesta dal momento che e stato scoperto che il 91 dei virus H3N2 dell influenza A isolati in pazienti negli Stati Uniti durante la stagione influenzale 2005 06 contenevano un cambio aminoacidico nella posizione 31 della proteina M2 che conferisce resistenza a rimantidina ed amantidina Sulla base di questi risultati il CDC ha raccomandato che entrambe rimantidina ed amantidina non venissero usate per il trattamento o la profilassi dell influenza A negli Stati Uniti per il resto della stagione influenzale 2005 06 CDC 2006 Alcuni autori hanno suggerito che l uso di amantidina e rimantidina dovrebbe essere generalmente scoraggiato Jefferson 2006 Indicazioni per l uso di inibitori M2 Studi comparativi indicano che in dosi equivalenti la rimantidina e meglio tollerata dell amantidina Stephenson 2001 Il vantaggio nell uso dell amantidina sta nel basso costo 0 50 die in certe nazioni europee in confronto a 5 die per la rimantidina e a 7 die per l oseltamivir Trattamento dell influenza umana Classica In casi senza complicazioni il trattamento migliore per la maggior p
172. ation with the PPHSN Influenza Specialist Group ISG Available at http www spc org nc phs pphsn Publications Guidelines Influenza PPHSN_Influenza_ pa ndemic guidelines partll final_draft oct04 pdf 138 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 Preparativi per una pandemia Stilianakis NI Perelson NS Hayden FG Drug resistance and influenza pandemics Lancet 2002 359 1862 3 Taubenberger JK Reid AH Lourens RM Wang R Jin G Fanning TG Characterization of the 1918 influenza virus polymerase genes Nature 2005 437 889 93 Full text at http Awww nature com nature journal v437 n7060 pdf nature04230 pdf Thanhnien 2005 http www thanhniennews com healthy catid 8 amp newsid 10854 USDHHS 2005 United States Department of Health and Human Services 2005 Draft pandemic influenza preparedness and response plan Annex 9 Communication and education Available at http Awww hhs gov nvpo pandemicplan annex9 communication pdf van Dalen PJ Wijdenes C Preparing for the next influenza pandemic Neth J Med 2005 63 337 8 Full text at http www zuidencomm nl njm getpdf php id 436 Vardi A Levin I Berkenstadt H et al Simulation based training of medical teams to manage chemical warfare casualties Isr Med Assoc J 2002 4 540 4 Abstract http amedeo com lit php id 12120468 WCWHO 2005 The Writing Committee of the World Health Organisation WHO Consultation on Human I
173. atorio al piu presto possibile per evitare degradazione Si raccomanda che il trasporto in medium di trasporto per il virus avvenga in ghiaccio o con refrigerazione a 2 8 C se si aspettano ritardi Campioni di sangue Campioni di sangue sangue intero siero vengono raccolti per effettuare la serologia anticorpale che determina la presenza degli anticorpi contro l influenza Campioni di siero da pazienti in fase acuta o convalescenti a distanza di 14 21 giorni dovrebbero essere raccolti per dimostrare un aumento significativo di almeno quattro volte nel titolo di anticorpi specifici per un determinato ceppo 174 Risultati di Laboratorio Ruolo clinico e valore della diagnosi in laboratorio Gestione del paziente Una diagnosi rapida e importante se si considerano interventi precoci con costosi farmaci antivirali perche siano effettivi la somministrazione di questi farmaci deve iniziare entro le 48 ore dall inizio dei sintomi WHO 2005a I candidati per questo tipo di trattamento sono pazienti con altre malattie e ad alto rischio di compilicazioni gravi vedi capitolo Presentazione clinica In particolare la diagnosi di influenza in pazienti anziani mette il medico in allarme per il rischio sostanziale di infezioni batteriche secondarie con Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae In aggiunta l analisi rapida per l identificazione del virus dell influenza gioca un ruolo nel controllo di infezion
174. ave portera a conseguenze devastanti con rischi incalcolabili per la salute umana l economia globale e la stabilita politica e sociale nella maggioranza delle nazioni E possibile che risorse finanziarie robuste e una buona infrastruttura medica possano aiutare ad alleggerire qualcuna di queste conseguenze e tuttavia probabile che paesi in via di sviluppo debbano affrontare la pandemia con scorte di farmaci antivirali insufficenti o non esistenti e senza un vaccino adeguato Il rischio di pandemia nei paesi in via di sviluppo e correlato ampiamente all esposizione umana In certe nazioni dell Africa del Sud America e del Sud Est Asiatico pollame e persone dormono nello stesso ambiente Nel sud est asiatico e oltre i mercati che vendono pollame vivo presentano un rischio di contagio per gli esseri umani Webster 2004 La riduzione dell esposizione umana 134 Preparativi per una pandemia richiede educazione su come gestire il pollame e un cambio fondamentale negli atteggiamenti culturali in gran parte del mondo che riguardano l interazione fra esseri umani ed animali World Report 2005 Semplici misure preventive nella preparazione del cibo nel maneggiamento del pollame e di prevenzione del contatto con acque contaminate saranno essenziali fino a che non sara disponibile un vaccino umano anti virus HSN1 Hayden 2005 Di conseguenza i preparativi per affrontare una pandemia nei paesi in via di sviluppo dovrebbero prendere in consider
175. aviari sono altamente prevalenti Heinen 2002 e un virus HIN2 un virus di riassortimento umano aviario isolato in prima istanza nel Regno Unito nel 1992 sta diventando sempre Trasmissione 63 piu piu stabilito Brown 1998 Negli Stati Uniti circola un riassortante triplo H3N2 fra il classico HINI l H3N2 umano e sottotipi aviari Olsen 2002 Altri sottotipi presumibilmente di origine aviaria ad esempio H1N7 H4N6 sono stati rivelati sostanzialmente in maniera aneddotica in suini Brown 1997 Karasin 2000 Un virus H9N2 di provenienza aviaria e moderatamente prevalente in popolazioni suine della Cina orientale Xu 2004 In aggiunta ai suini mammiferi marini e cavalli hanno mostrato la capacita di acquisire virus A dell influenza da sorgenti aviaire Guo 1992 Ito 1999 Infezioni naturali con H5N1 sono state descritte in tigri e altri grandi felini in uno zoo in Tailandia dopo aver usato carcasse di pollo infetto per cibare gli animali Keawcharoen 2004 Quirk 2004 Amosin 2005 Gli animali soffrirono di grave malattia con alta mortalita Apparentemente e capitata anche trasmissione da felino a felino nello stesso zoo Thanawongnuwech 2005 Questa fu il primo resoconto di infezione con il virus dell influenza in Felidae Gatti domestici europei a pelo corto possono essere infettati sperimentalmente con il virus H5N1 Kuiken 2004 Nel 2004 3 000 campioni di siero ottenuti da maiali in Vietnam liberi di circolare vennero esam
176. azione finanziamenti per l educazione pubblica che generino cambi culturali e miglioramenti dell igene Il WHO ha indicato cinque strategie essenziali per la riduzione del rischio di pandemia e Ridurre l esposizione umana e Rafforzare la capacita per il rapido contenimento accumulo di un numero sufficente di cicli di trattamento di farmaci antivirali insieme a misure di distanza sociale e Rafforzare i sistemi di avvertenza precoci e Analizzare rapidamente casi e gruppi di casi e Garantire la capacita generale del sistema sanitario Se la trasmissione di un nuovo ceppo pandemico iniziera ad essere possibile tra gli esseri umani la velocita a cui l influenza si diffondera dipendera su quanto precocemente questo fatto verra identificato e dalla velocita a cui la comunita internazionale sara in grado di mobilizzarsi e fornire assistenza compresa la capacita di provvedere farmaci antivirali per uso profilattico Di conseguenza in aggiunta al piano di preparazione nazionale i governi dovrebbero cercare attivamente collaborazioni internazionali con nazioni vicine Ho 2004 Il Direttore Generale del WHO Lee Jong Wok ha avvisato le nazioni che senza la cooperazione internazionale nessuna nazione si puo considerare sicura In un incontro organizzato dal WHO a Ginevra nel novembre 2005 i rappresentanti di numerose nazioni povere hanno espresso preoccupazione riguardo alla mancanza di attivita della promozione di una distribuz
177. ber products inflav e071405p2 htm http emc medic lassets c html Di ocumentID 6207 http emc medic lassets c html Di ocumentID 16610 http emc medic lassets c html Di ines org uk eMC splayDoc asp D ines org uk eMC splayDoc asp D ines org uk eMC splayDoc asp D ocumentID 13078 http www medsafe govt nz Prof s Datasheet v Vaxigripinj htm Strategie per l uso di vaccino a disponibilita limitata 157 Mutagrip http home intekom com pharm r anbaxy mutagrip html Glaxo Fluarix http www fda gov http emc medicines org uk emc SmithKline cber products inflg assets c html displaydoc asp do a083105 htm cumentid 2038 Chiron Fluvirin http www fda gov http home intekom com pharm Vaccines cber products inflch cipla fluvirin html i091405 htm Enzira http emc medicines org uk eMC assets c html DisplayDoc asp D ocumentID 16606 Wyeth Agrippal http emc medicines org uk eMC assets c html DisplayDoc asp D ocumentID 7788 Solvay Influvac Sub Unit http emc medicines org uk eMC Healthcare assets c html DisplayDoc asp D ocumentID 2080 Invivac http emc medicines org uk eMC assets c html DisplayDoc asp D ocumentID 15191 MASTA http emc medicines org uk eMC assets c html DisplayDoc asp D ocumentID 12737 SmithKline Beecham MedIlmmun http www fda gov http poisonevercure 150m com e Vaccines cber products inflm vaccines package_inserts flumist ed081805 h
178. bile online per l ascolto o per lo scaricamento http content nejm org cgi content full 352 18 1839 DC1 Se la pandemia dovesse iniziare adesso dovremmo fare conto su misure non basate sul vaccino per almeno i primi 6 mesi della pandemia e anche allora i volumi di vaccino prodotti non sarebbero sufficienti per tutti e un certo razionamento o lo stabilimento di un sistema di distribuzione delle risorse sarebbero necessari La produzione di vaccino e farmaci dovrebbe venire aumentata per lo stadio molto piu avanzato della pandemia e non farebbe molta differenza nel tempo immediato Il sistema sanitario mondiale dovrebbe pianificare bene la distribuzione di vaccino quando le scorte diventeranno disponibili al momento c e da dubitare che riesca a gestire la distribuzione e somministrazione normale dei vaccini figuriamoci sotto la Vaccino antipandemico 163 pressione che comporterebbe una pandemia I vaccini potrebbero essere disponibili solo per la seconda ondata della pandemia che teoricamente tende ad avere mortalita piu elevata rispetto all ondata iniziale Se la pandemia dovesse iniziare fra un anno e probabile che a quel punto ci sara abbastanza esperienza nella produzione di vaccini mock e il vaccino potrebbe essere sviluppato in un periodo sufficientemente breve utilizzando le tecnologie che sono al momento sotto studio Ci sarebbe comunque un ritardo significativo ed e probabile che le quantita a disposizione sar
179. bstract http amedeo com lit php id 12195436 Seo SH Hoffmann E Webster RG The NS1 gene of H5N1 influenza viruses circumvents the host anti viral cytokine responses Virus Res 2004 103 107 13 Abstract http amedeo com lit php id 15163498 Shafer AL Katz JB Eernisse KA Development and validation of a competitive enzyme linked immunosorbent assay for detection of type A influenza antibodies in avian sera Avian Dis 1998 42 28 34 Abstract http amedeo com lit php id 9533078 Shinya K Hamm S Hatta M Ito H Ito T Kawaoka Y PB2 amino acid at position 627 affects replicative efficiency but not cell tropism of Hong Kong H5N1 influenza viruses in mice Virology 2004 320 258 266 Abstract http amedeo com lit php id 15016548 Shortridge KF Pandemic influenza a zoonosis Semin Respir Infect 1992 7 11 25 Abstract http amedeo com lit php id 1609163 Shortridge KF Zhou NN Guan Y et al Characterization of avian H5N1 influenza viruses from poultry in Hong Kong Virology 1998 Dec 20 252 2 331 42 Abstract http amedeo com lit php id 9878612 Sidorenko Y Reichl U Structured model of influenza virus replication in MDCK cells Biotechnol Bioeng 2004 88 1 14 Abstract http amedeo com lit php id 15384040 Skehel JJ Cross K Steinhauer D Wiley DC Influenza fusion peptides Biochem Soc Trans 2001 29 623 6 Abstract http amedeo com lit php id 1 1498040 Smith AW Skilling DE Castello JD Rogers SO Ice as a rese
180. casi a questi siti almeno nei loro ospiti naturali In contrasto il sito di scissione nei virus HPAI contiene un eccesso di aminoacidi di tipo basico arginina e o lisina che lo rendono suscettibile al processamento da parte di endoproteasi tipo subtilisina che richiedono specificita per una sequenza consenso minima R X K R R Horimoto 1994 Rott 1995 Proteasi di questo tipo furina proproteina convertasi sono attive in praticamente ogni tessuto Percio virus che portano queste mutazioni hanno il vantaggio di potersi replicare senza restrizione e in tutti i sistemi Questo processo e stato documentato sul campo in parecchie situazioni In Italia per esempio un virus LPAI H7N1 circolo per parecchi mesi in popolazioni di tacchini e pollame prima che nel dicembre 1999 un virus HPAI H7N1 distinguibile dal suo precursore solamente per il suo sito di scissione polibasico spuntasse all improvviso causando malattia devastante Capua 2000 E stato ipotetizzato che il gene HA dei sottotipi H5 e H7 contenga specifiche strutture secondarie nell RNA che favoriscono mutazioni di tipo inserzionale duplicazione di codoni causate dal fatto che la polimerasi virale copia piu volte i tratti di sequenze ricchi in purine che codificano per il sito di scissione endoproteolitico delle proteine HA Garcia 1996 Perdue 1997 Questo e probabilmente altri meccanismi come sostituzione di nucleotidi o ricombinazione intersegmentale Suarez 2004 Pasick 20
181. cativa l incidenza di complicazioni secondarie Peters 2001 Bambini il trattamento orale con oseltamivir in pazienti pediatrici riduce la durata media della malattia di 36 ore cosi come la tosse coryza e la durata della febbre In aggiunta nuove diagnosi di otite media risultarono ridotte del 44 cosi come venne abbassata l incidenza della prescrizione di antibiotici da parte del medico Whitley 2001 In uno studio recente l oseltamivir risulto ben tollerato nei bambini asmatici con il potenziale di ridurre la durata dei sintomi e di migliorare le funzioni polmonari Pazienti trattati con oseltamivir mostrarono 226 Farmaci anche un numero minore di esacerbazioni dell asma 51 contro 68 Johnston 2005 L efficacia dell oseltamivir nel trattamento di soggetti con malattia cardiaca cronica e o malattia respiratoria non e stata stabilita Non e disponibile informazione che riguarda il trattamento dell influenza in pazienti con condizioni mediche sufficentemente gravi o instabili da essere considerati a rischio imminente di ospitalizzazione In pazienti che hanno subito trapianto del midollo osseo l oseltamivir si potrebbe rivelare come una buona scelta durante i primi 6 mesi dopo il trapianto quando le strategie di vaccinazione preventiva sono precluse a causa della poca immugenicita del vaccino in questo periodo Machado 2004 Efficacia contro l influenza aviaria H5N1 Studi in vitro hanno dimostrato un attivita antivirale
182. ccines for active immunization of the immunocompromised host Clin Microbiol Rev 1998 11 1 26 Abstract http amedeo com lit php id 9457426 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 Referenze 171 Potter CW Influenza In Zuckerman AJ Pattison JR Banatvala JE editors Principles and Practice of Clinical Virology 5th ed Chichester England John Wiley amp Sons 2005 271 297 Potter J Stott DJ Roberts MA et al Influenza vaccination of health care workers in long term care hospitals reduces the mortality of elderly patients J Infect Dis 1997 175 1 6 Abstract http amedeo com lit php id 8985189 Public Health Agency of Canada Statement on influenza vaccination for the 2004 2005 season Canada Communicable Disease Report 2004 30 ACS 3 Accessed on 29 November 2005 at http www phac aspc gc ca publicat ccdr rmtc 04pdf acs dcc 30 3 pdf Schoub BD Recommendations pertaining to the use of viral vaccines influenza 2005 S Afr Med J 2005 95 104 http amedeo com lit php id 15751203 Steinman RM Pope M Exploiting dendritic cells to improve vaccine efficacy J Clin Invest 2002 109 1519 26 http amedeo com lit php id 12070296 Stephenson I Bugarini R Nicholson KG et al Cross reactivity to highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses after vaccination with nonadjuvanted and MF59 adjuvanted influenza A Duck Singapore 97 H5N3 vaccine a potential
183. ccino che permette una dose inferiore di antigene o una maggiore efficacia o entrambe le cose Alum e l unico adiuvante registrato negli Stati Uniti e MF59 un emulsione di olio e acqua e stato usato nei vaccini antinfluenzali in Europa sin dal 1997 Wadman 2005 Un vaccino che usa le proteine di membrana esposte all esterno di Neisseria meningitidis come adiuvante ha mostrato successo in prove cliniche preliminari Langley 2005 Attenuazione tramite delezione del gene NS1 o diminuzione dell attivita di NS1 e sotto investigazione NS1 produce una 148 Vaccini proteina che inibisce le funzioni dell interferone alfa IFNa Se un virus influenzale wild type infetta una persona la proteina NS1 antagonizza IFNa che ha effetto antivirale Un infezione con virus deficiente per NS1 verrebbe velocemente abbattuta dal sistema immunitario e si puo sperare che risulti in una risposta immunitaria ma senza sintomi Palese 2002b Virus influenzali difettivi nella replicazione possono essere generati tramite delezione del gene M2 o del gene NS2 Hilleman 2002 Palese 2002b In questo caso si puo verificare solo un ciclo di replicazione con terminazione prima della formazione di particelle virali infettive L espressione proteica risulta in una risposta immunitaria e non c e pericolo di diffusione dell infezione ad altre cellule o persone Efficacia ed efficienza La risposta anticorpale determinata misurando i titoli di inibizione dell
184. ceppi pandemici per l umanita Questo non possiamo saperlo Se si escludono mutazioni singole che possono gradualmente trasformare un virus influenzale aviario in un virus umano il riassortimento e l altro modo in cui nuovi virus pandemici umani possono essere generati Le due pandemie che vennero scatenate da questo fenomeno occorrero nel 1957 e nel 1968 Entrambe furono relativamente lievi e fondamentalmente diverse da cio che accadde nel 1918 C e qualche evidenza preliminare a livello sperimentale che indica che i virus riassortiti del 1918 furono singolarmente meno virulenti in confronto all espressione coordinata di tutti e otto i genomi Tumpey 2005 Possiamo quindi dedurre che pandemie risultanti da eventi di riassortimento fra virus umani e aviari sono piu lievi di pandemie causate da un virus che accumula mutazioni lentamente per poter migrare dall ospite uccello acquatico all ospite umano Questo non lo sappiamo 30 Influenza Potrebbe anche essere il caso che un revival della catastrofe del 1918 non accada mai Ma la pandemia del 1918 ci fu e una buona pianificazione significa essere preparati per il peggio Cosi come e impossibile prevedere se la prossima pandemia risultera in 20 0 2 000 decessi per 100 000 individui e necessario che la comunita internazionale si prepari per 2 000 decessi Le tre linee di difesa sono contenimento farmaci e vaccini Contenimento Si stima che sia possib
185. che coabitano o hanno altri contatti con i pazienti all indice profilassi post esposizione 2 In una pandemia manifesta o nel caso di un introduzione di virus dall estero su larga scala Se gli inibitori della Chi trattare neuraminidase sono Gruppi a rischio scarsi professionisti e quando rilevante persone in gruppi a rischio pandemia specifici persone altrimenti sane nel caso di ospitalizzazione dovuta a complicazioni Se gli inibitori della Chi trattare A chi provvedere la neuraminidasi sono Pazienti che mostrano profilassi Pazienti disponibili sintomi consistenti con individuali e gruppi a quelli dell influenza rischio professionisti e quando rilevante persone in gruppi a rischio pandemia specifici a Appena possible dopo l apparenza dei primi sintomi se il trattamento nom viene iniziato entro 48 ore potrebbe rivelarsi non effettivo b Pazienti con gravi anormalita o disfunzioni respiratorie polmonari o cardiovascolari che se infette con il virus pandemico influenzale sarebbero a grave rischio di scompensi della funzione polmonare o cardioivascolare pazienti con diabete insulino dipendente c Tutte le persone responsabili per la diagnosi trattamento e cura dei pazienti con influenza o per la gestione logistica delle risorse necessarie d Quando considerato necessario dal medico curante del paziente individuale e In seguito a vaccinazione e mentre il virus e ancora in circolazione
186. cine com 59 Holmes EC Ghedin E Miller N et al Whole genome analysis of human influenza A virus reveals multiple persistent lineages and reassortment among recent H3N2 viruses PLoS Biol 2005 3 Abstract http amedeo com lit php id 16026181 Full text at http www pubmedcentral gov articlerender fcgi tool pubmed amp pubmedid 16026181 60 Hulse Post DJ Sturm Ramirez KM Humberd J et al Role of domestic ducks in the propagation and biological evolution of highly pathogenic H5N1 influenza viruses in Asia Proc Natl Acad Sci U S A 2005 102 10682 7 Epub 2005 Jul 19 Abstract http amedeo com lit php id 16030144 61 Jefferson T Rivetti D Rivetti A Rudin M Di Pietrantonj C Demicheli V Efficacy and effectiveness of influenza vaccines in elderly people a systematic review Lancet 2005 366 1165 74 Epub 2005 Sep 22 Abstract http amedeo com lit php id 16198765 62 Johnson NP Mueller J Updating the accounts global mortality of the 1918 1920 Spanish influenza pandemic Bull Hist Med 2002 76 105 15 Abstract http amedeo com lit php id 11875246 63 Kaiser L Wat C Mills T Mahoney P Ward P Hayden F Impact of oseltamivir treatment on influenza related lower respiratory tract complications and hospitalizations Arch Intern Med 2003 163 1667 72 Abstract http amedeo com lit php id 12885681 Full text at http archinte ama assn org cgi content abstract 163 14 1667 64 Katz JM Lim W Bridges CB et al Antibod
187. con individui ad alto rischio Raccomandazioni per l uso 151 U underlying Malattie subordinate come diabete mellito malattia cronica cardiaca o polmonare gravidanza cancro immunodeficenza malattia renale recipiente di trapianto di organi ed altre A age Eta maggiore di 65 anni o fra 6 e 23 mesi Dal momento che il rischio di influenza aumenta in modo lineare dall eta di 50 anni viene in certi casi promossa la vaccinazione di persone di eta fra i 50 e i 64 ann in aggiunta a coloro di eta superiore ai 65 anni In uno studio sull atteggiamento del personale sanitario verso tale politica in Inghilterra le persone a favore o contrarie si mostrarono divise in parti uguali Joseph 2005 La vaccinazione di persone di eta superiore ai 50 anni e raccomandata negli USA mentre viene offerta la vaccinazione a tutti coloro di eta superiore ai 6 mesi in Canada Nell era di una potenziale pandemia alle porte anche altri gruppi hanno importanza nel decidere quali sono le popolazioni a cui mirare lavoratori nell industria del pollame nell estremo oriente sono vaccinati per prevenire l infezione con i ceppi circolanti di influenza umana Questo vaccino non proteggera contro il virus aviario influenzale ma aiutera a prevenire l infezione doppia se infezione con influenza aviaria accade e di conseguenza a ridurre l opportunita di riassortimento di due ceppi in un ospite umano Per lo stesso motivo a turisti e persone che viaggian
188. con secrezioni dell apparato respiratorio toccando occhi naso o bocca dopo avere toccato superfici contaminate Individui adulti possono diffondere il virus dell influenza da due giorni prima a circa cinque giorni dopo l apparenza di sintomi I bambini possono diffondere il virus per 10 giorni o per periodi piu lunghi Figura 6 Uno sternuto non bloccato rilascia goccie che contengono da due a cinquemila batteri Image copyright by Prof Andrew Davidhazy Rochester Institute of Technology Used with permission http www rit edu andpph I virus dell influenza sono usualmente altamente specie specifici e solo raramente causano infezione in altre specie Questo e dovuto a differenze nell uso di recettori cellulari I virus dell influenza aviaria usano come recettori glicoproteine della superficie cellulare che contengono resudui sialyl galactosyl legati da un legame 2 3 mentre i virus umani si legano a recettori che contengono meta sialyl galactosyl legate in posizione terminale 2 6 Per far si che un virus aviario possa essere facilmente trasmesso tra individui e necessario che acquisti la capacita di legarsi a cellule che presentano i recettori 2 6 in modo da poter accedere al citoplasma e replicarsi Anche se e noto che singole sostituzioni amminoacidiche possono alterare drasticamente la specificit per il recettore nei virus aviari H5N1 Gambaryan 2006 per il momento non sono note le mutazioni che
189. corpi apoptotici che vengono eliminati da cellule fagocitiche come i macrofagi e le cellule dendritiche L apoptosi indotta dal virus dell influenza e mediata sia da meccanismi Fas dipendenti sia da segnali Fas indipendenti come la formazione di complessi FADD caspasi 8 indotti da protein chinasi R PKR che incomincia una cascata della caspasi La PKR e un componente chiave nella regolazione di molte sequenze metaboliche relative all apoptosi ed e essa stessa indotta da IFN ed attivata da dsDNA Brydon 2005 Come terza via che porta ad apoptosi l influenza attiva il fattore di crescita trasformatore TGF f via neuraminidasi virale NA puo attivare TGF B latente sulla superficie cellulare mediante la facilitazione della scissione di Legame alle cellule dell ospite 101 TGF B nella sua forma attiva TGF f inizia una cascata di segnali che portano all attivazione della chinasi N terminale c Jun JNK o della protein chinasi attivata da stress SAPK che risulta nella attivazione di fattori di trascrizione e in un aumentata espressione dei geni pro apoptotici Questa via metabolica insieme agli effetti sulla stabilita di una piccola proteina sulla membrana mitocondriale codificata da un reading frame alternativo 1 del gene della proteina PB1 Chen 2001 e stata implicata nell apoptosi di linfociti e potrebbe spiegare la linfopenia osservabile durante l infezione acuta Danno dei tessuti polmonari conseguente ad infezione con il virus
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196. dei modelli di simulazione Per esempio e stato notato che l articolo di Longhini assume che l oseltamivir sia utile in una pandemia ma l oseltamivir potrebbe non essere effettivo contro tutti i nuovi ceppi di virus influenzale aviario Chung 2005 In aggiunta l oseltamivir si e rivelato ineffettivo nel 50 dei pazienti in Tailandia Fergusson 2005 E 132 Preparativi per una pandemia necessario avere un piano contingente per essere in grado di gestire i decorsi della malattia in continuo cambiamento ed essere preparati al peggio Un modello che preveda la peggiore delle situazioni fornisce informazioni di valore per la pianificazione delle risorse ad esempio il numero di respiratori la quantita di terapia intensiva e perfino il numero di pompe funebri che saranno necessarie Chung 2005 Misure di aumento della distanza sociale sono state usate in pandemie del passato e restano opzioni importanti nella risposta a pandemie future WHO 2005f Queste misure includono restrizioni di movimento e viaggi ingresso e uscita dalle aree in cui l infezione e stabilita chiusura di istituzioni educatrici proibizione di assemblee isolamento delle persone infette e di coloro che sono sospettati di essere infetti e quarantina di individui esposti o di viaggiatori che provengono dalle aree in cui l infezione con il ceppo pandemico dell influenza e stabilita WHO 2005e Bisogna ricordare pero che l efficacia di certe misure di distanza che f
197. dell influenza e stato associato con stress ossidativo cellulare generazione di specie di ossigeno altamente reattive ROS e induzione di nitric oxide sintetasi 2 che porta alla formazione di intermediati dell azoto altamente reattivi e tossici Gli antiossidanti tuttavia mostrano poca efficacia contro l apoptosi in linee cellulari bronchiali in vitro Sintomi dell infezione da H5N1 L influenza aviaria e una malattia infettiva degli uccelli causata da ceppi di tipo A del virus dell influenza Fino ad oggi tutte le epidemie della forma altamente patogenica sono state causate da virus A dell influenza sottotipo HS e H7 E al momento ignoto se l influenza aviaria negli esseri umani H5N1 presenti gli stessi effetti citopatici menzionati in precedenza Sono stati condotti solamente pochi studi di casi gravi o fatali Tuttavia e possibile una malattia lieve o asintomatica Buxton Bridges 2000 Katz 1999 e la sua incidenza potrebbe essere sottostimata I sintomi iniziali piu comuni dell influenza causata da H5N1 negli esseri umani sono stati febbre alta e in quei pazienti ospitalizzati polmonite faringite sintomi intestinali congiuntivite ed encefalite acuta Yuen 1998 Tran 2004 Yuen amp Wong 2005 In pazienti adulti con sintomi iniziali di polmonite spesso la malattia e progredita verso malattia simile ad ARDS In casi mortali di influenza HSNI e stata descritta come caratterisca predominante la sindrome reattiva emofagocitica
198. di eventi avversi che seguono al suo uso se questo vaccino e disponibile ed in uso e monitoraggio dell uso di farmaci antivirali e degli eventi avversi che potrebbero essere attribuiti al loro uso se applicabile In aggiunta deve essere assicurarto un meccanismo per l aggregazione interpretazione e trasmissione dei dati per poter prendere decisioni La denuncia quotidiana di casi alle autorita nazionali e al WHO inclusa l informazione sulla possibile origine dell infezione deve essere eseguita WHO 2005e Trattamento e ospitalizzazione Durante il periodo in cui il numero di persone affette e ancora limitato i pazienti con influenza A H5N1 sospetta o dimostrata dovrebbero essere ospitalizzati in isolamento per monitoraggio clinico per la conduzione di analisi diagnostiche rilevanti e di terapia antivirale Sia i pazienti che i loro familiari devono essere educati sull igene personale e sulle misure da prendere per controllare l infezione La gestione si dovrebbe basare su un trattamento di supporto con l approvvigionamento di ossigeno supplementare e supporto ventilatorio I pazienti sospettati di avere influenza A H5N1 dovrebbero ricevere tempestivamente un inibitore della neuraminidase in attesa dei risultati delle analisi diagnostiche di laboratorio WCWHO 2005 Per ulteriori informazioni consultare Hoffmann 2006 Risorse umane personale della sanita Per il personale sanitario in contatto con i pazienti e raccomandato l u
199. ding of amantadine resistant influenzae A viruses by immunodeficient patients detection by polymerase chain reaction restriction analysis J Infect Dis 1995 172 1352 5 Abstract http amedeo com lit php id 7594676 Kondo S Abe K The effects of influenza virus infection on FEV1 in asthmatic children The time course study Chest 1991 100 1235 8 Abstract http amedeo com lit php id 1935277 Kurtz J Manvell RJ Banks J Avian influenza virus isolated from a woman with conjunctivitis Lancet 1996 348 901 2 Lin JC Nichol KL Excess mortality due to pneumonia or influenza during influenza seasons among persons with acquired immunodeficiency syndrome Arch Intern Med 2001 161 441 6 Free full text at http archinte ama assn org cgi content full 161 3 441 MacDonald KL Osterholm MT Hedberg CW et al Toxic shock syndrome A newly recognized complication of influenza and influenzalike illness JAMA 1987 257 1053 8 Abstract http amedeo com lit php id 3806893 McCullers JA Facchini S Chesney PJ Webster RG Influenza B virus encephalitis Clin Infect Dis 1999 28 898 900 http www journals uchicago edu cgi bin resolve CIDv28p898PDF Monto AS Ross HW The Tecumseh study of respiratory illness X Relation of acute infections to smoking lung function and chronic symptoms Am J Epidemiol 1978 107 57 64 Abstract http amedeo com lit php id 623090 Monto AS Gravenstein S Elliott M Colopy M Schweinle J Clinical signs
200. dionale si sospettarono gli uccelli migratori per la diffusione del virus Ulteriori epidemie lungo e fra le rotte migratorie sovrapposte dall Asia interiore verso il Medio Oriente e l Africa colpirono la Turchia Romania Croazia e la penisola della Crimea nel tardo 2005 In tutti i casi con l eccezione di quelli in Mongolia e Croazia sia il pollame che uccelli acquatici selvatici furono colpiti Spesso i casi all indice nel pollame sembrarono associati a prossimita con laghi e paludi abitati da uccelli acquatici selvatici Mentre questo sembra suggerire un sospetto definitivo verso gli uccelli selvatici nello spargimento del virus bisogna notare che il virus di discendenza asiatica HPAI H5N1 e stato trovato solo in uccelli acquatici selvatici moribondi o deceduti Il vero stato dell HSN1 nelle popolazioni di uccelli acquatici selvatici e il loro ruolo nella diffusione dell infezione rimane enigmatico Al momento si puo solamente speculare se gli uccelli acquatici selvatici possono trasportare il virus lungo grandi distanze durante il periodo di incubazione o se certe specie rimangono mobili nonostante l infezione con HSNI Nel frattempo tuttavia studi in Cina hanno rivelato la presenza di ulteriori nuovi genotipi del virus H5N1 di discendenza asiatica in tre passeri Kou 2005 Nessuno dei passeri da cui il virus e stato isolato ne le anatre infettate sperimentalmente con questi virus mostrarono sintomi Tuttavia una completa HPAI si s
201. do interpandemico e periodo di allarme pandemico 121 capacita minima di questi laboratori dovrebbe includere immunofluorescenza IF e reverse transcriptase polymerase chain reaction RT PCR Nell assenza di laboratori in grado di offrire diagnosi dell influenza di routine o l identificazione di tipi e sottotipi le nazioni possono usare kit per l identificazione rapida degli antigeni E comunque necessario che i governi allochino o cerchino di procurare da altre nazioni le risorse necessarie a istituire laboratori in grado di eseguire sorveglianza epidemiologica In condizioni ottimali si dovrebbe avere a disposizione un inventario nazionale di laboratori con livelli di biosicurezza BSL 3 e 4 Normalmente pero paesi in via di sviluppo non hanno laboratori BSL 4 e hanno pochi o nessun laboratorio BSL 3 e quindi consigliabile che i laboratori BSL 3 siano adattati a lavorare localmente per ottenere una diagnosi veloce o che organizzino collegamenti con laboratori BSL 3 e BSL 4 in altre nazioni con l aiuto del WHO All inizio di una pandemia sara necessario aumentare il numero di analisi dal momento che non sara possibile assumere che ogni caso di pazienti con sintomi simili all influenza sia contagiato con il ceppo pandemico Una volta che la pandemia e stabilita non sara possibile analizzare tutti i casi I laboratori dovrebbero essere in grado di provvedere i professionisti della sanita con aggiornamenti e consigli in maniera
202. dono l applicazione tramite ago e siringa per ogni singolo animale Vaccini omologhi inattivati fondati sul ceppo corrente di HPAI inducono una protezione appropriata ma non permettono una distinzione serologica fra uccelli infetti e uccelli vaccinati Dal momento che il vaccino e formulato sul virus HPAI corrente c e un ritardo inerente prima che il vaccino possa essere utilizzato Al contrario vaccini inattivati eterologhi possono essere utilizzati come vaccini marker quando il virus del vaccino esprime lo stesso sottotipo HA ma diverso sottotipo NA quando confrontato con il virus nell ambiente ad esempio vaccino HSN9 contro HPAI HSN2 Tramite rilevazione via anticorpi specifici per il sottotipo NA uccelli infetti e vaccinati sono distinguibili Cattoli 2003 Tuttavia questi metodi sono laboriosi e possono mostrare una certa mancanza di sensibilita Cio nonostante questi vaccini possono essere mantenuti in banche di vaccini che comprendono vari sottotipi H5 e H7 con sottotipi NA discordanti Un grande aiuto nella produzione di vaccini sia per uso medico che veterinario sara fornito dallo sviluppo della reverse genetics che potra provvedere combinazioni HxNy con background genetico favorevole Liu 2003 Neumann 2003 Subbarao 2003 Lee 2004 Chen 2005 Stech 2005 Al momento vaccini eterologhi inattivati sono in uso nei focolai di HSN1 del sud est asiatico cosi come in Messico Pakistan e nel nord Italia e g Garcia 1998 Swayne 2
203. dopo l infezione il virus viene rilasciato nelle feci per diversi mesi Neuraminidasi Come la HA la neuraminidasi NA o N e una glicoproteina e anch essa e presente come proiezioni sulla superfice del virus La neuraminidasi forma una struttura tetramerica con un peso molecolare medio di 220 000 La molecola NA presenta la maggior parte della sua struttura sulla superfice esterna della cellula attraversa lo strato lipidico e possiede una piccola coda citoplasmatica NA agisce come un enzima e scinde l acido sialico dalla molecola HA da altre molecole NA e da glicoproteine e glicolipidi sulla superfice cellulare Ha anche la funzione di servire come importante sito antigenico e in aggiunta sembra essere 90 Virologia dell influenza umana necessaria per la penetrazione del virus nello strato di mucina dell epitelio respiratorio La deriva antigenica puo avvenire anche nell NA L NA contiente parecchi residui amminoacidici importanti che se mutati possono portare a resistenza contro gli inibitori della neuraminidasi Sono state osservate le seguenti mutazioni R292K H274Y R152K E119V Le lettere rappresentano gli amminoacidi R arginina K lisina H istidina Y tirosina E acido glutammico V valina la prima lettera rappresenta l amminoacido originale e l ultima lettera l amminoacido presente dopo mutazione Quando l amminoacido arginina R e rimpiazzato con lisina K in posizione 292 della glicoproteina neurami
204. e collegata alle RNP Le proteine NS1 e NS2 hanno una funzione regolatoria che promuove la sintesi di componenti virali nelle cellule infette vedi di seguito La membrana che avvolge il virus e una membrana con doppio strato lipidico che origina dalla cellula produttrice di virus e che contiene prominenti proiezioni Struttura 89 formate da HA e NA cosi come dalla proteina M2 Lo strato lipidico copre la matrice che e formata dalla proteina MI Il virus C dell influenza contiene solo 7 segmenti genomici e solo una glicoproteina superficiale Dal momento che negli esseri umani presenta bassa patologia non verra discusso in dettaglio Emagglutinina L emagglutinina HA o H e una glicoproteina che contiene 2 o 3 siti di glicosilazione con peso molecolare di circa 76 000 Attraversa la membrana lipidica in modo che la maggior parte che contiene almeno 5 domini antigenici viene presentata sulla superfice esterna HA e usata come recettore quando si lega all acido sialico acido N acetyl neuraminico e induce la penetrazione dell interno della particella virale tramite fusione delle membrane L emagglutinina e il principale antigene del virus influenzale i siti antigenici sono A B che portano il sito di legame al recettore C D e E I siti antigenici sono presenti in testa alla molecola mentre i piedi sono immersi nello strato lipidico La parte centrale della proteina contiene la regione del gambo e il dominio fusogenico che e n
205. e e dell eta dell uccello il quadro clinico dell influenza negli uccelli e variabile e i sintomi sono abbastanza aspecifici Elbers 2005 Di conseguenza una diagnosi basata solamente sul quadro clinico e impossibile I sintomi che seguono l infezione con un AIV a bassa patogenicita possono essere minimi penne arruffate diminuita produzione di uova transitoria o perdita di peso combinata con lieve malattia respiratoria Capua and Mutinelli 2001 Qualche ceppo LP come certe discendenze asiatiche H9N2 adattati a replicazione efficiente nel pollame puo causare sintomi piu prominenti e anche mortalita significativa Bano 2003 Li 2005 Nella sua forma altamente patogenica la malattia in polli e tacchini e caratterizzata da uno scoppio improviso di sintomi gravi e da una mortalita che puo raggiungere il 100 nello spazio di 48 ore Swayne and Suarez 2000 La diffusione all interno di uno storno afflitto dall infezione dipende dal tipo di allevamento in gruppi di animali che sono allevati in lettiere e in cui il contatto diretto e la mescolanza fra animali e possibile la diffusione dell infezione e piu veloce che fra animali ingabbiati ma comunque richiede un certo numero di giorni per un contagio completo Capua 2000 Spesso solo una sezione di un pollaio e affetta Molti uccelli muoiono senza segni premonitori tanto che a volte all inizo si sospetta avvelentamento Nakatami 2005 E necessario notare che un isolato di virus HP
206. e il WHO ha chiesto a produttori di vaccini e agli scienziati di iniziare lo sviluppo di nuovi vaccini basati su ceppi che potrebbero essere imparentati al possibile ceppo pandemico E possibile che questi vaccini non verranno mai usati e che il loro sviluppo sara limitato alla dimostrazione che nel caso della necessita di un vaccino antipandemico si avra a disposizione sia un buon metodo che una tecnologia testata su vaccini precedenti ecco perche il nome vaccini mock vaccini simulati L aspetto importante e lo sviluppo di vaccini stabiliti che non necessitano sperimentazione a lungo termine prima di essere messi sul mercato Questi devono contenere antigeni virali sconosciuti al sistema immunitario umano come gli antigeni HSN1 e le compagnie produttrici devono condurre studi clinici per determinarne l immunogenicita la dose la sicurezza e infine essere in possesso della licenza per l uso con le stesse procedure stringenti in vigore per altri vaccini AI momento e in vigore un sistema rapido per i vaccini antinfluenzali inattivati contro influenza umana stagionale tutto il processo dall identificazione del ceppo da usare all iniezione nello studio medico richiede circa 6 8 mesi perche il vaccino e stabilito solamente certi aspetti devono essere confermati prima del rilascio E necessario che questo stesso sistema sia a punto per un vaccino antipandemico Fedson 2005 WHO 2004a b Produttivita In un mondo ideal
207. e in 89 lavoratori dell industria che furono esposti a carcasse e animali infetti Koopmans 2004 L infezione di un veterinario causo una sindrome acuta di stress respiratorio ed ebbe decorso fatale Fouchier 2004 In aggiunta durante l epidemia olandese venne confermato sia serologicamente che virologicamente che l infezione H7N7 si verifico in famigliari che ebbero contatto con l ammalato quattro dei quali mostrarono congiuntivite Du Ry van Beest Holle 2005 E stata anche riportata evidenza per infezione asintomatica naturale con ceppi LPAIV di sottotipo H9 H7 e HS in esseri umani in altre occasioni in Italia e in Giappone Zhou 1996 Puzelli 2005 Promed 20060110 0090 In un rapporto aneddotico Promed Mail 20050826 venne riportata un infezione fatale doviuta a influenza HSNI in tre rari civet cats nati in cattivita in un parco nazionale del Vietnam La sorgente dell infezione rimane oscura Altri 20 gatti civette della stessa specie in gabbie adiacenti non si ammalarono 64 Influenza Aviaria Non sono stati mai trovati virus aviari dell influenza in ratti conigli e altri mammiferi normalmente presenti in mercati in cui si vendono uccelli vivi in Hong Kong dove il 20 dei polli risultarono positivi per la discendenza asiatica dell HSNI1 Shortridge 1998 Epidemiologia Pollame Fino alla fine del 2003 HPAIV e stata considerata una rara malattia nel pollame Dal 1959 solo 24 epidemie primarie sono state riportate a livel
208. e ormai considerato endemico in molte aree dell Indonesia e del Vietnam e in certe zone di Cambogia Cina Tailandia e possibilmente anche la Repubblica Popolare Democratica del Laos Il virus originale rilevato per la prima volta nel 1997 era di parentaggio riassortante e includeva almeno un virus H5N1 di oca domestica A goose Guangdong 1 96 che ha donato l HA e un virus H6N1 probabilmente derivato da alzavole A teal Hong Kong W312 97 che ha donato I NA e i segmenti per le proteine interne che e passato attraverso molti cicli di riassortimento con altri virus di influenza aviaria sconosciuti Xu 1999 Hoffmann 2000 Guan 2002b Sono stati descritti numerosi e diversi genotipi della discendenza HSN1 Cauthen 2000 Guan 2002a 2003 Il cosiddetto genotipo Z ha dominato le epidemie fin dal dicembre 2003 Li 2004 Nell aprile del 2005 fu raggiunto ancora un nuovo livello dell epizootica quando per la prima volta il ceppo HSNI ottenne accesso su grande scala a popolazioni di uccelli selvatici Chen 2005 Liu 2005 Nel lago Qinghai nella Cina nord occidentale migliaia di oche calve una specie migratoria fu colpita dall infezione Parecchie specie di gabbiano cosi come cormorani furono anche vittime in questa Conseguenze economiche 65 localita Quando nell estate e al inizio dell autunno del 2005 epidemie di H5N1 vennero riportate per la prima volta nelle zone geograficamente adiacenti della Mongolia Kazakhstan e Siberia meri
209. e si dovrebbero avere a disposizione 12 miliardi di dosi di vaccino monovalente in modo da poter somministrare due dosi a ogni essere umano La realta e che non abbiamo a disposizione cosi tanto vaccino 162 Vaccini Al momento la capacita produttiva mondiale e annualmente di 300 milioni di dosi di vaccino trivalente Questo costituirebbe 900 milioni di dosi monovalenti se tutta la produzione venisse spostata per produrre un vaccino antipandemico Considerando che sarebbero necessarie almeno due dosi per individuo la produttivita corrente potrebbe provvedere solamente a 450 milioni di persone Questo e complicato ulteriormente dal fatto che la dose di antigene richiesto non e ancora nota anche se studi indicano che potrebbe essere piu elevata di quella dei vaccini antinfluenzali umani del momento Fedson 2005 Il mondo ha gia sofferto carenze di vaccino recentemente nella stagione invernale 2004 5 e avvicinandosi alla situazione pericolosamente nella pandemia del 1968 Inoltre molte nazioni non possiedono industrie locali che possono produrre vaccino e dovranno contare sulle nazioni che possono Saranno in grado quelle nazioni di condividere le scorte di vaccino Transizione Osterholm si chiede Osterholm 2005 Cosa succederebbe se la pandemia dovesse iniziare e Questa notte e Entro un anno e Fra dieci anni Il New England Journal of Medicine ha pubblicato un intervista con il Dr Osterholm che e disponi
210. e vacca e il termine latino per mucca contro il vaiolo umano Nel 1931 venne scoperta la crescita di virus in uova di gallina embrionate e negli anni 40 l esercito degli Stati Uniti sviluppo i primi vaccini inattivati antiinfluenzali che vennero approvati ed usati durante la seconda guerra mondiale Baker 2002 Hilleman 2000 Ulteriori avanzamenti in vaccinologia ed immunologia ebbero luogo e i vaccini diventarono sempre piu sicuri per l uso e prodotti in massa Oggi grazie agli avanzamenti in tecnologie molecolari siamo sul punto di produrre vaccini antiinfluenzali che utilizzano la manipolazione genetica dei geni dell influenza Couch 1997 Hilleman 2002 Produzione annuale di vaccini Tutti i vaccini che sono in uso generale al momento sono derivati da virus cresciuti in uova di gallina e contengono 15 ug di antigene da ciascuno dei tre ceppi selezionati per il vaccino in un anno particolare due ceppi di influenza A H1N1 e H3N2 e uno di influenza B Il processo per la selezione dei ceppi che devono essere usati nel vaccino fino ad arrivare al vaccino finale e lungo e puo durare da 6 a 8 mesi Selezione annuale dei ceppi per il vaccino Durante tutto l anno 110 centri di sorveglianza dell influenza nazionali e 4 centri di collaborazione del WHO in 82 nazioni nel mondo osservano le tendenze dei ceppi circolanti di influenza Dati genetici vengono raccolti e le mutazioni identificate Il WHO identifica i ceppi che sono piu pr
211. e 4 13 giorni in un campione Chotpitayasunondh 2005 Durante ventilazione meccanica e possibile che si verifichi pneumotorace Hien 2004 Efflusioni pleurali sono rare L informazione esistente riguardo ai fattori di rischio associati con malattia grave e mortalita e conflittuale Nell epidemia del 1997 in Hong Kong i fattori associati con malattia grave inclusero eta avanzata ritardo nell ospitalizzazione coinvolgimento del tratto respiratorio inferiore e una conta piu bassa dei leucociti totali periferici o linfopenia al momento dell ammissione Yuen 1998 In questa epidemia i pazienti di eta inferiore ai 6 anni mostrarono generalmente una malattia respiratoria acuta auto limitata con febbre rinorrea e mal di gola In contrasto le infezioni recenti con influenza aviaria H5N1 hanno causato alti tassi di mortalita fra lattanti e bambini piccoli Chotpitayasunondh 2005 I numeri riportati sono troppo piccoli per chiarire se fattori locali ad esempio il tempo lasciato passare fra l inizio dei sintomi e l ospitalizzazione o fattori di virulenza del virus sono responsabili per queste differenze Dal momento che i ceppi HSN1 sono evoluti durante gli ultimi 10 anni Webster 2006 le caratteristiche cliniche dell infezione umana da influenza aviaria potrebbero sicuramente mostrare caratteristiche diverse nel corso del tempo La progressione dell infezione grave da HSN1 sembra essere diversa da quella delle malattie gravi osserva
212. e antiviral drug oseltamivir transmission studies in ferrets J Infect Dis 2004 190 1627 30 Abstract http amedeo com lit php id 15478068 Hill G Cihlar T Oo C et al The anti influenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug interactions via renal secretion correlation of in vivo and in vitro studies Drug Metab Dispos 2002 30 13 9 Abstract http amedeo com lit php id 11744606 Full text at http dmd aspetjournals org cgi content full 30 1 13 Hurt AC Barr IG Durrant CJ Shaw RP Sjogren HM Hampson AW Surveillance for neuraminidase inhibitor resistance in human influenza viruses from Australia Commun Dis Intell 2003 27 542 7 Abstract http amedeo com lit php id 15508516 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Oseltamivir 233 Hurt AC Barr IG Hartel G Hampson AW Susceptibility of human influenza viruses from Australasia and South East Asia to the neuraminidase inhibitors zanamivir and oseltamivir Antiviral Res 2004 62 37 45 Abstract http amedeo com lit php id 15026200 Ives JA Carr JA Mendel DB et al The H274Y mutation in the influenza A H1N1 neuraminidase active site following oseltamivir phosphate treatment leave virus severely compromised both in vitro and in vivo Antiviral Res 2002 55 307 17 Abstract http amedeo com lit php id 12103431 Johnston SL Ferrero F Garcia ML Dutkowski R Oral o
213. e assorbito sistematicamente Le concentrazioni picco nel siero vengono raggiunte entro 1 2 ore dopo una dose di 10 mg Il legame alle proteine del plasma e limitato lt 10 Lo zanamivir viene eliminato inalterato nell urina con la completa escrezione di una dose singola entro 24 ore Cass 1999b La vita media dello zanamivir nel siero dopo somministrazione via inalazione orale varia dalle 2 5 alle 5 1 ore Studi hanno dimostrato che lo zanamivir somministrato per via intravenosa viene distribuito alla mucosa dell apparato respiratorio ed e protettivo contro infezione e malattia in seguito a inoculazione sperimentale del virus A dell influenza umana Calfee 1999 Tossicita Lo zanamivir ha un buon profilo di sicurezza e il rischio generale di occorrenza di eventi respiratori e basso Loughlin 2002 Risultati di studi su animali in vivo e in vitro suggeriscono che lo zanamivir ha bassa tossicita acuta e tossicita sistemica non significativa o irritabilita del tratto respiratorio con esposizione del Zanamivir 247 plasma a piu di 100 volte l esposizione durante l uso clinico Freund 1999 I dosaggi raccomandati per lo zanamivir generalmente non hanno effetti avversi sulle funzioni polmonari in pazienti con malattie respiratorie Tuttavia in certi pazienti sono stati riportati broncospasmo e un declino della funzionalita polmonare FEV1 o picco del flusso espiratorio dopo somministrazione di zanamivir Nella maggioranza de
214. e che soffrono di condizioni mediche che le collocano a maggior rischio di sviluppare complicazioni dovute a influenza CDC 2005 Nuove varieta di virus A dell influenza in grado di causare epidemie vengono alla luce ogni anno o due grazie all introduzione di specifiche mutazioni puntiformi in due glicoproteine presenti sulla superficie del virus emagglutinina HA e neuraminidasi NA Le nuove varieta sono in grado di eludere le difese dell ospite umano e di conseguenza non si verifica contariamente a quanto accade con vaiolo febbre gialla poliomielite e morbillo un immunita durevole contro il virus ne dopo infezione per vie naturali ne dopo vaccinazione Questi cambi nell antigenicita dei virus A dell influenza che sono permanenti e di piccola entita vengono chiamati antigenic drift deriva antigenica e sono alla base della regolarita nell occorrenza delle epidemie influenzali Figura 1 In aggiunta e possibile provare che discendenze multiple di uno stesso sottotipo di virus possono co circolare persistere e riassortire seguendo modalita epidemiologicamente significative Holmes 2005 Al contrario dalle epidemie le pandemie sono occasionali e occorrono con una frequenza che va dai 10 ai 50 anni Sono documentate storicamente fin dal XVI secolo WHO 2005b con almeno 31 pandemie documentate negli ultimi 400 anni Lazzari 2004 Durante il ventesimo secolo si sono verificate tre pandemie i
215. e con parassiti Infezioni con pericolo mortale anche nelle persone giovani e sane come febbre emorragica virale o infezioni come legionella che comportano rischio per la vita di gruppi ad alto rischio come le persone anziane 180 Risultati di Laboratorio possono presentarsi inizialmente con sintomi simili all influenza E quindi importante considerare una diagnosi differenziale ampia che tenga in considerazione la storia del paziente e che include viaggi esposizione da lavoro contatto con animali e individui malati storia dei sintomi cos come l epidemiologia locale delle malattie Diagnosi di sospetta infezione umana con virus influenzale aviario Introduzione E di importanza enorme la clarificazione rapida ed accurata di casi sospetti di infezione con H5N1 tramite diagnosi confermata in laboratorio in modo da poter iniziare e condurre un trattamento appropriato e le necessarie misure di controllo dell infezione L isolamento del virus da campioni di casi sospetti di influenza aviaria dovrebbe essere eseguito da laboratori di referenza specializzati che possiedono come minimo locali con livello di sicurezza Biiosafety Level 3 Raccolta dei campioni Campioni per il rilevamento o l isolamento del virus devono essere raccolti entro 3 giorni dall inizio dei sintomi e devono essere trasportati rapidamente al laboratorio Sono adatti per la diagnosi aspirato nasofaringeo tampone nasale lavaggio nasale tampone nasofaringeo o tampone
216. e dei metodi diretti esclusa la RT PCR che anche usa amplificazione L isolamento del virus e possibile solo se il sistema vivente o le cellule sono sensibili per il virus che si vuole isolare L isolamento richiede il trasporto rapido dei campioni al laboratorio dal momento che ritardi possono portare all inattivazione del virus Allwinn 2002 Colture in uova embrionate I campioni vengono inoculati nella cavita amniotica di uova di gallina embrionate di eta 10 12 giorni Un alta resa di virus puo essere ottenuta dopo 3 giorni di incubazione WHO 2005d Dal momento che questa tecnica richiede uova di galline fetrilizzate e incubatori speciali non e piu utilizzata per la diagnosi di routine di infezione con influenza Tuttavia l isolamento in uova procura grandi quantita di vrus ed e un sistema di coltura molto sensibile Laboratori di referenza usano questo sistema di coltura per assicurare grande sensibilita e per permettere la produzione di scorte di virus per il controllo epidemiologico Colture cellulari Colture convenzionali numerose linee cellulari sono utilizzate per isolare i virus dell influenza piu frequentemente cellule renali di scimmia primarie e cellule canine Madin Darby MDCK Certi autori raccomandano l uso di tripsina per facilitare l entrata del virus nelle linee cellulari WHO 2005d La coltura cellulare convenzionale richiede fino a due settimane ma ha sensibilita molto elevata E possibile osservare
217. e e figlio entrambi infetti con H5N1 in Hong Kong nel 2003 e che contrariamente a tutti gli altri isolati umani e aviari di HSN1 mostrarono un aumentata affinita per i recettori 2 6 a causa di un unica mutazione S227N nel sito di legame al recettore per HAI Questa occorrenza potrebbe essere dietro l angolo o potrebbe gia essere accaduta mentre leggete questo articolo nessuno lo sa o lo puo prevedere Le possibilita che tale evento possa accadere sono direttamente correlate con la quantita di virus in circolazione nel pollame e quindi al rischio di esposizione per gli esseri umani Quindi combattere H5N1 all origine potrebbe anche ridurre i rischi di pandemia 70 Influenza Aviaria posti da questo virus In modo qusi eretico in uno dei fori di discussione presenti su internet e stato proposto che se il dieci per cento della somma di denaro prevista per lo sviluppo di un vaccino umano H5 specifico venisse investito per eradicare l HSNI nel pollame si avrebbe maggior effetto nella protezione della popolazione umana da un epidemia da HSNI rispetto alla stessa vaccinazione umana Fin dal suo primo isolamento negli esseri umani nel 1997 HSNI1 non e stato in grado di compiere questo ultimo passo verso la pandemia in ospiti umani Studi recenti tuttavia suggeriscono che durante gli anni la virulenza di H5N1 nei mammiferi e aumentata cosi come la gamma dei possibili ospiti HSNI isolato da anatre domestiche apparentemente in bu
218. e entro 2 o 3 giorni prima di presentare nuovamente temperature elevate I sintomi e segni clinici sono consistenti con quelli della polmonite batterica classica tosse sputo purulento e segni sia fisici che ai raggi X di consolidamento L eziologia puo venire determinata tramite colorazione Gram e coltura di campioni di sputo Le malattie croniche polmonari e cardiache predispongono alla polmonite secondaria di origine batterica cosi come l eta avanzata La somministrazione di un appropriato regime di antibioitici e usualmente sufficente per un trattamento efficace Polmonite virale primaria Clinicamente la polmonite virale primaria si presenta come un episodio di influenza acuto che non si risolve spontaneamente La condizione clinica peggiora con febbre persistente dispnea e cianosi Inizialmente i risultati di un esame fisico del paziente possono essere giudicati non gravi In casi piu severi uno sfogo diffuso puo essere presente A questo stadio risultati di un esame a raggi X mostra infiltrati interstiziali diffusi e sindrome di stress respiratorio acuta ARDS con ipossia marcata Campioni di colture da secrezioni respiratorie o da tessuto polmonare presentano alto titolo virale La polmonite primaria da influenza con emorragie polmonari fu una caratteristica prominente della pandemia del 1918 In aggiunta donne in gravidanza e individui con malattia cardiaca stenosi mitrale e malattie croniche polmonari ebbero un rischio magg
219. e la sicurezza della somministrazione di amantidina in gravidanza Di conseguenza noi raccomandiamo che la rimantidina non venga prescritta a donne gravide Allo stesso modo la rimantidina non dovrebbe essere prescritta durante l allattamento a causa degli effetti collaterali notati nella prole di ratti trattati con rimantidina mentre in fase di allattamento Studi comparativi indicano che la rimantidina e meglio tollerata dell amantidina a dosi equivalenti Jefferson 2004 In una comparazione diretta dell uso profilattico di amantidina e rimantidina si ritirarono dallo studio piu pazienti trattati con amantidina 13 che pazienti trattati con rimantidina 6 a causa di effetti collaterali che interessarono il sistema nervoso centrale Dolin 1982 Efficacia La rimantidina non e attiva conto i ceppi di influenza aviaria sottotipo H5N1 che hanno recentemente causato malattia negli esseri umani Li 2004 La rimantidina puo essere effettiva sia per la prevenzione che il trattamento di infezioni umane classiche con ceppi di influenza A H1N1 H2N2 e H3N2 In una Cochrane review di 3 studi controllati con placebo sugli effetti profilattici della rimantidina e stato pero rivelato che la rimantidina ha solo effetto moderato nei casi di influenza e di malattia simile all influenza Jefferson 2006 Durante il trattamento la rimantidina ebbe l effetto di ridurre significativamente la durata della febbre ma non ebbe nessun effetto o al megli
220. e per il 67 nel prevenire influenza clinica 6 34 554 influenza clinica nel gruppo placebo conto 2 11 553 nel gruppo zanamivir ed efficace per l 84 nel prevenire malattia febbrile Monto 1999b In un altro studio clinico vennero analizzate famiglie con da due a cinque membri e almeno un bambino di eta uguale o superiore ai cinque anni Appena un famigliare mostro malattia simile ad influenza la famiglia ricevette o zanamivir 10 mg inalati una volta al giorno per 10 giorni o placebo Il 4 delle famiglie trattate con zanamivir mostrarono almeno un nuovo caso di influenza contro il 19 delle famiglie trattate con placebo La durata media dei sintomi fu di 2 5 giorni piu breve nel gruppo trattato con zanamivir che nel gruppo trattato con placebo 0 5 contro 7 5 giorni Hayden 2000 Una riduzione del rischio simile venne mostrata in uno studio in cui lo zanamivir venne 250 Farmaci somministrato in seguito a contatto con un caso all indice di malattia simile all influenza Kaiser 2000 In uno studio di prevenzione dell influenza in famiglie con zanamivir inalato il 4 dei membri trattati con zanamivir contro il 19 dei membri trattati con placebo mostro almeno 1 caso che sviluppo influenza sintomatica confermata in laboratorio efficacia della protezione dell 81 L efficacia protettiva venne rivelata in proporzioni ugualmente elevate per individui 82 e contro entrambi i tipi di influenza A e B 78 e 85 rispettivamente p
221. e per il rilascio WHO 2004 Queste persone dovrebbero essere controllate per 7 giorni successivamente all ultima esposizione con il paziente implicato o con la fonte comune e la loro temperatura dovrebbe essere controllata due volte al giorno Se una delle persone sotto sorveglianza sviluppano febbre gt 38 C e tosse o mancanza di respiro deve essere trattata immediatamente WHO 2004 Profilassi globale di una pandemia 209 Politiche per il rilascio Il WHO raccomanda che le precauzioni per il controllo dell infezione per pazienti adulti rimangano in azione per 7 giorni dopo la risoluzione della febbre Studi precedenti dell influenza umana hanno indicato che bambini di eta inferiore ai 12 anni possono rilasciare virus per 21 giorni dopo l inizio della malattia Di conseguenza le misure di controllo dell infezione per i bambini dovrebbero idealmente rimanere in azione per questo periodo di tempo WHO 2004 In caso questo non fosse possibile a causa di mancanza di risorse locali la famiglia dovrebbe essere educata nell igiene personale e nelle misure di controllo dell infezione ad esempio lavare le mani e usare una maschera di carta o chirurgica nelle vicinanze di un bambino che ha ancora tosse I bambini non dovrebbero andare a scuola durante questo periodo WHO 2004 Profilassi globale di una pandemia Esiste una certa evidenza che il contenimento e l eliminazione di un ceppo pandemico influenzale alla fonte e possibile m
222. e sul numero di decessi sono meno accurate Durante le pandemie del 1957 e 1968 la mortalita in eccesso e stata valutata a circa un milione di decessi per entrambi i casi Contrariamente si pensa che 50 milioni di persone siano morte a causa della pandemia influenzale del 1918 L eccesso di mortalita durante le ultime pandemie influenzali vario da 26 a 2 777 im 100 000 persone Tavola 2 Se si rettifica tenendo in considerazione la popolazione mondiale odierna questi numeri diventano da 1 7 milioni a 180 milioni di decessi Gestione a livello globale 29 Tavola 2 Mortalita nelle pandemie del XX secolo e proiezioni per la prossima pandemia Popolazione Decessi per 100 000 persone 1918 1 8 miliardi 50 milioni 2 777 1957 3 8 miliardi 1 milione 26 1968 4 5 miliardi 1 milione 27 Next 6 5 miliardi 1 7 milione 26 Next 6 5 miliardi 180 milione 2 777 Dati tratti da http www census gov ipc www world html http Awww prb org Content NavigationMenu PRB Educators Human_Population Population_Gr owth Population_Growth htm In nazioni come Francia Spagna e Germania la mortalita annuale da tutte le cause e di circa 900 decessi ogni 100 000 individui Una pandemia devastante potrebbe di conseguenza nel corso di pochi mesi causare tre volte tanti decessi di quanti occorrebbero normalmente in un anno intero Infatti distruzione sociale ed economica sara presente in ogni nazione con una certa variabilita In un mondo in
223. ecessario per la fusione delle membrane quando il virus infetta una nuova cellula A pH basso il peptide di fusione viene girato in posizione interna HA forma trimeri e numerosi trimeri formano un poro di fusione Mutazioni prominenti nei siti antigenici riducono od inibiscono il legame di anticorpi neutralizzanti e di conseguenza permettono a nuovi sottotipi di divulgarsi in una popolazione non immune Questo fenomeno e chiamato deriva antigenica antigenic drift Le mutazioni che causano la deriva antigenica sono la spiegazione molecolare delle epidemie influenzali stagionali in inverno nelle regioni climatiche temperate La risposta immunitaria ai siti antigenici HA e seguita dalla produzione di anticorpi neutralizzanti che sono alla base della risoluzione dell infezione in un individuo e che a volte sono parte dell immunita incrociata presente nelle persone anziane in presenza di un virus pandemico Lo spostamento antigenico antigenic shift anche chiamato riassortimento genomico o semplicemente riassortimento sorge quando HA viene sostituita in un virus per esempio H1 sostituita da H5 generando un virus a mosaico Questo puo aver luogo quando una cellula e infettata con due diversi virus influenzali e i loro segmenti genomici vengono scambiati durante la replicazione Il fenomeno del riassortimento genomico avviene di frequente negli uccelli acquatici specialmente nelle anatre Sebbene gli uccelli siano raramente sintomatici
224. ediante l uso di una combinazione di profilassi antivirale e di misure di distanza sociale Ferguson 2005 Usando un modello di simulazione di trasmissione dell influenza nel sud est asiatico per valutare il potenziale effettivo di un uso profilattico mirato di massa di farmaci antivirali gli autori hanno previsto che una scorta di 3 milioni di dosi potrebbe essere sufficiente per l eliminazione Il WHO ha iniziato recentemente la creazione di una scorta internazionale di farmaci antivirali per la spedizione alla regione in cui la pandemia influenzale emergera WHO 20000824 Se la pandmia non puo essere contenuta alla fonte un intervento rapido potrebbe se non altro rimandare il contagio internazionale e fornire tempo prezioso Perche questa strategia funzioni deve essere presente un numero di criteri chiave che permettono un alta probabilita di successo Ferguson 2005 1 identificazione rapida del gruppo di casi originale 2 identificazione rapida e accurata dei casi e distribuzione del trattamento a gruppi mirati preferibilmente entro 48 ore dall emergenza di un caso 3 distribuzione effettiva del trattamento ad un alta proporzione della popolazione mirata preferibilmente gt 90 4 scorte sufficienti di farmaci preferibilmente 3 milioni o piu di dosi di oseltamivir il WHO ha al momento questa scorta a disposizione 5 cooperazione della popolazione con la strategia di contenimento e in particolare con le misure di dis
225. elle specifiche citta soffrirono meno se vennero colpiti dal virus tardi Di conseguenza le citta americane della costa occidentale colpite tardi ebbero minore mortalita delle citta della costa orientale e 1 Australia che non fu colpita dalla seconda ondata fino al 1919 ebbe la piu bassa mortalita di tutte le nazioni sviluppate Barry 2004 Un fenomeno che si osserva abitualmente nelle malattie infettive e che gli organismi patogeni diventano meno virulenti man mano che evolvono nella popolazione umana Questo favorirebbe la seconda opzione e cioe che e meglio evitare un nuovo virus influenzale il piu a lungo possibile Un vantaggio in piu nel fare questa scelta e che parecchi mesi dopo l inizio della pandemia il caos iniziale che il sistema sanitario dovra inevitabilmente affrontare sara se non altro in parte risolto La scelta piu estrema nel tentativo di evitare l influenza sarebbe quella di scappare in aree remote del globo un villaggio di montagna in Corsica il deserto Libico o le isole Samoa in America Barry 2004 Questa soluzione potrebbe funzionare ma potrebbe anche non funzionare Se il confronto diretto e non protetto con il nuovo virus diventa inevitabile e ancora possibile avere un certo grado di protezione mascherine per il viso ma ci saranno mascherine disponibili ovunque E per quanto tempo e distacco dai rapporti sociali non presentarsi per riunioni stare a c
226. eltamivir per 5 giorni Hayden 2004 La PEP ebbe efficacia protettiva del 68 contro influenza dimostrata in confronto con il trattamento dei soli casi all indice 13 33 258 episodi di influenza nel gruppo placebo contro 4 10 244 nel gruppo trattato con oseltamivir p 0 017 Un analisi dell efficacia dei costi basata su un modello analitico di decisione con la prospettiva di un governo che paga ha calcolato che l uso della profilassi con oseltamivir post esposizione e piu efficace dal punto di vista dei costi della profilassi con amantidina o della mancanza di profilassi Risebrough 2005 Un altra meta analisi recente ha pero dimostrato una bassa efficacia dell oseltamivir Jefferson 2006 che ha portato gli autori a concludere che l oseltamivir dovrebbe essere usato solo in epidemie serie o in pandemie insieme ad altre misure di salute pubblica Popolazioni di pazienti selezionate Uno studio condotto in doppio cieco controllato con placebo ha studiato l efficacia di oseltamivir somministrato una volta al giorno oralmente per 6 settimane come profilassi contro influenza clinica confermata in laboratorio in 548 persone anziane fragili eta media 81 anni gt 80 vaccinate alloggiate in casa di riposo Peters 2001 In confronto al placebo l oseltamivir risulto in una riduzione del 92 nell incidenza di influenza clinica confermata in laboratorio 1 276 0 4 contro 12 272 4 4 L oseltamivir ridusse anche in maniera signifi
227. emergence of novel swine influenza viruses in North America Virus Res 2002 85 199 210 Abstract http amedeo com lit php id 12034486 Pasick J Handel K Robinson J et al Intersegmental recombination between the hemagglutinin and matrix genes was responsible for the emergence of a highly pathogenic H7N3 avian influenza virus in British Columbia J Gen Virol 2005 86 727 31 Abstract http amedeo com lit php id 15722533 Payungporn S Phakdeewirot P Chutinimitkul S Theamboonlers A Keawcharoen J Oraveerakul K Amonsin A Poovorawan Y Single step multiplex reverse transcription polymerase chain reaction RT PCR for influenza A virus subtype H5N1 detection Viral Immunol 2004 17 588 93 Abstract http amedeo com lit php id 1567 1756 Pearson JE International standards for the control of avian influenza Avian Dis 2003 47 Suppl 972 5 Abstract http amedeo com lit php id 14575096 80 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 Influenza Aviaria Peiris JS Guan Y Markwell D Ghose P Webster RG Shortridge KF Cocirculation of avian H9N2 and contemporary human H3N2 influenza A viruses in pigs in southeastern China potential for genetic reassortment J Virol 2001 75 9679 86 Abstract http amedeo com lit php id 11559800 Full text at http jvi asm org cgi content full 75 20 9679 Perez DR Lim W Seiler JP et al Role of
228. enicity of trivalent cold adapted live attenuated influenza vaccine administered to human immunodeficiency virus infected and noninfected children Pediatr Infect Dis J 2001 20 1124 31 Abstract http amedeo com lit php id 11740317 King JC Jr Treanor J Fast PE et al Comparison of the safety vaccine virus shedding and immunogenicity of influenza virus vaccine trivalent types A and B live cold adapted administered to human immunodeficiency virus HIV infected and non HIV infected adults J Infect Dis 2000 181 725 8 Abstract http amedeo com lit php id 10669363 La Montagne JR Fauci AS Intradermal influenza vaccination can less be more N Engl J Med 2004 351 2330 2 Epub 2004 Nov 3 http amedeo com lit php id 15525715 Langley JM Faughnan ME Prevention of influenza in the general population CMAJ 2004 171 1213 22 Abstract http amedeo com lit php id 15534315 Langley JM Halperin SA McNeil S et al Safety and immunogenicity of a Proteosometrade mark trivalent inactivated influenza vaccine given nasally to healthy adults Vaccine 2005 Abstract http amedeo com lit php id 16303215 Lasky T Terracciano GJ Magder L et al The Guillain Barre syndrome and the 1992 1993 and 1993 1994 influenza vaccines N Engl J Med 1998 339 1797 802 Abstract http amedeo com lit php id 9854 114 Lee TH Rationing influenza vaccine N Engl J Med 2004 351 2365 6 http amedeo com lit php id 15575049 Lipatov AS Govork
229. ente pandemico che facilita il riassortimento La vaccinazione con vaccino antinfluenzale inattivato e raccomandata per le seguenti persone che sono a maggior rischio di complicazioni da influenza ACIP 2005 Periodo interpandemico e periodo di allarme pandemico 127 e Persone di eta gt 65 anni e Residenti di case di cura e altre istituzioni per la cura di malati cronici che accomodano persone di qualsiasi eta con condizioni mediche croniche e Adulti e bambini con disturbi cronici polmonari o cardiovascolari inclusa asma l ipertensione non e considerate una condizione che comporta alto rischio e Adulti e bambini che richiesero visite mediche regolari o ospitalizzazoine durante l anno precedente a causa di malattia cronica metabolica compreso diabete mellito disfunzioni renali emoglobinopatie o immunosoppressione inclusa immunosoppressione causata da farmaci o dal virus dell immunodeficenza umano HIV e Adulti e bambini che abbiano una qualunque condizione ad esempio disfunzione cognitiva danno alla spina dorsale malattia convulsive o altri disordini neuromuscolari che possono compromettere le funzioni respiratorie o la gestione delle secrezioni respiratorie o che possono aumentare il rischio di aspirazione e Bambini ed adolescenti di eta compresa fra i 6 mesi e I 18 anni che ricevono terapia con aspirina a lunga durata e che potrebbero di conseguenza sviluppare syndrome di Reye dopo infezione con influenz
230. ente alla rimantidina residuo asparagina nella posizione 31 della proteina M2 Li 2004 Negli ultimi dieci anni la resistenza ai farmaci amantidina e rimantidina e aumentata dallo 0 4 al 12 3 Bright 2005 Rimantadina 241 Interazione coi farmaci Non sono state identificate interazioni clinicamente sostanziali fra la rimantidina ed altri farmaci Sembra che la cimetidina riduca l eliminazione della rimantidina del 18 Holazo 1989 L acetaminophen riduce le concentrazioni di picco e i valori AUC per la rimantidina dell 11 L aspirina riduce le concentrazioni di picco nel plasma e la AUC per la rimantidina di circa il 10 Raccomandazioni per l uso Nell Unione Europea i prodotti medicinali che contengono rimantidina sono stati approvati su base nazionale per informazioni fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione Negli Stati Uniti la rimantidina ha la licenza per la profilassi in adulti e bambini per il trattamento la rimantidina e licenziata solo per l uso negli adulti La rimantidina Flumadine e disponibile come pillole coperte con film di 100 mg e come sciroppo per la somministrazione orale Adulti Negli US la dose raccomandata sia per la prfilassi che per il trattamento e 100 mg bid Una riduzione della dose a 100 mg al giiorno e raccomandata in pazienti con e Severa disfunzione epatica e Fallimeto renale CrCl lt 10 ml min e Pazienti anziani in casa di riposo Patriarca 1984 Monto 19
231. ento Monto 1999 In aggiunta e stato dimostrato che lo zanamivir e effettivo in pazienti a rischio di sviluppare complicazioni dovute all influenza come persone di eta 65 anni persone con malattie croniche come asma malattia polmonare ostruttiva malattie cardiovascolari diabete mellito e pazienti immunocompromessi Lalezari 2001 Le infezioni con influenza possono portare a complicazioni nel tratto respiratorio che richiedono trattamento con antibiotici Una meta analisi di 7 studi clinici ha rilevato che il 17 di recipienti di placebo svilupparono eventi respiratori che necessitarono l uso di antibiotici principalmente a causa di bronchite acuta o sinusite acuta mentre l incidenza di eventi respiratori che necessitarono l uso di antibiotici nei pazienti trattati con zanamivir fu dell 11 Kaiser 2000b Bisogna pero notare che questi risultati sono in discussione In un caso di un ampio piano di cura ben pianificato gt 2 300 pazienti trattati venne riscontrata una distribuzione delle complicazioni da influenza simile nei pazienti trattati con zanamivir e in quelli non trattati Cole 2002 Profilassi Una serie di studi randomizzati hanno dimostrato l efficacia dello zanamivir nella prevenzione dell influenza In uno studio con adulti sani 10 mg una volta al giorno o placebo venne somministrato all inizio di un epidemia influenzale La profilassi venne proseguita per un periodo di 4 settimane Lo zanamivir risulto efficac
232. ento che i bambini sono un vettore importante per la trasmissione dell influenza nelle comunita In caso di una pandemia di HSNI la frequenza di emergenza della resistenza durante il trattamento con oseltamivir di pazienti pediatrici H5N1 e incerta ma e probabile che non sia minore di quella osservata in bambini infettati con i virus influenzali umani circolanti al momento Hayden 2005 Gli inibitori della neuraminidasi sono effettivi contro il virus che ha causato la pandemia del 1918 Tumpey 2002 200 Trattamento e profilassi Indicazioni per l uso degli inibitori della neuraminidasi L oseltamivir Tamiflu e lo zanamivir Relenza sono al momento in commercio per il trattamento dell influenza A e B Dovrebbero essere usati solo quando i sintomi sono iniziati entro le 48 ore precedenti e dovrebbero essere iniziati idealmente entro 12 ore dall inizio della malattia In aggiunta l oseltamivir ma non lo zanamivir con l eccezione di due nazioni e anche in commercio per la profilassi quando e utilizzato entro 48 ore dall esposizione all influenza e quando l influenza e in circolazione nella comunita e anche in commercio per l uso in circostanze eccezionali ad esempio quando la vaccinazione non copre il ceppo circolante per prevenire un epidemia influenzale Sembra che l oseltamivir e lo zanamivir abbiano simile efficacia ma ci sono differenze nella somministrazione e nella tolleranza Lo zanamivir viene somministrato
233. ento del pH viene fermato dall azione della proteina M2 che induce la liberazione parziale del peptide di fusione dell HA Questo permette la fusione di HA con la membrana della vescicola e il rilascio delle ribonucleoproteine RNP nel citoplasma come descritto in precedenza L influsso di ioni dall endosoma alla particella virale porta al distacco delle varie proteine virali l aggregazione della proteina M1 viene distrutta e le RNP non aderiscono piu al complesso formato dalla proteina M1 La membrana virale e completamente rimossa entro 20 30 min dall attacamento del virus Sintesi di RNA virale e di proteine virali Le RNP vengono trasportate al nucleo dove il complesso della polimerasi si lega all RNA virale lo libera dalle RNP tramite la sua attivita di endonucleasi e simultaneamente ne favorisce l elongazione La produzione di RNA virale e limitata da NP in favore di mRNA Entrambi sono trasportati al citoplasma dove le proteine virali sono tradotte nei ribosomi Parte dell mRNA virale viene sottoposto a splicing da enzimi cellulari in modo da poter sintetizzare proteine virali come M1 e NS2 senza la necessita di ulteriori scissioni Alcune proteine virali di nuova sintesi vengono trasportate al nucleo dove si legano a RNA virale e formano RNP Altre proteine virali di nuova sintesi vengono processate nel reticolo endoplasmatico e nell apparato di Golgi dove vengono glicosilate Queste proteine cosi modificate vengono trasportate alla me
234. enza asiatica causata da un sottotipo H2N2 e nel 1968 influenza Hong Kong causata da un sottotipo H3N2 Stime conservative suggeriscono che la mortalita associata alla pandemia del 1918 fu tra i 20 ei 40 milioni di persone E tuttavia possibile se si considerano studi recenti dall Africa e dall Asia che il numero di vittime mondiale possa essere stato di 50 100 milioni di persone Johnson 2002 Gli esperti nel campo dell influenza hanno stimato che se si considerano solamente le nazioni industrializzate la prossima pandemia influenzale potrebbe risultare in fino a 130 milioni di visite di pazienti non ospitalizzati 2 milioni di ospitalizzazioni e 650 000 decessi nel corso di due anni E probabile che l impatto della pandemia sia anche maggiore in paesi in via di sviluppo WHO 2004 E previsto che una pandemia influenzale di tipo simile a quella del 1918 potrebbe causare dai 180 ai 360 milioni di decessi nel mondo Osterholm 2005 Minaccia pandemica da H5N1 Fin ora gennaio 2006 nove nazioni dell estremo oriente hanno riportato epidemie nel pollame causate da un virus influenzale aviario altamente patogenico H5N1 la Repubblica Coreana il Vietnam il Giappone la Tailandia la Cambogia il Laos l Indonesia la Cina e la Malesia Le epidemie in Giappone Malesia e Repubblica Coreana sono state controllate con successo ma 116 Preparativi per una pandemia sembra che il virus sia diventato endemico in parecchie delle nazi
235. enza possono essere divisi in vaccini con virus inattivato ucciso e vaccini con virus vivo Vaccini di tipo diverso sono in via di sviluppo cosi come vaccini che non rientrano in nessuna delle due categorie in cui e coinvolto un certo grado di manipolazione genetica Sviluppo dei vaccini 145 Vaccini inattivati uccisi I vaccini con virus inattivato possono essere divisi in vaccini con virus intero e vaccini separati split virus o a subunita I vaccini con virus intero furono i primi ad essere sviluppati Il virus dell influenza cresciuto nel sacco allantoico di uova di gallina embrionate venive successivamente purificato e concentrato usando eritrociti e infine inattivato usando formaldeide o B propiolattone Ultimamente questo metodo di purificazione e concentrazione venne sostituito con purificazione in centrifuga e successivamente con centrifugazione in gradiente di densita in cui particelle virali di una particolare densita precipitano ad un certo livello in una soluzione di densita crescente Successivamente venne aggiunta ai metodi a disposizione per la purificazione concentrazione la purificazione attraverso filtri a membrana Hilleman 2002 Potter 2004 I vaccini con virus intero sono sicuri da usare e ben tollerati ed hanno un efficacia del 60 90 in adulti e bambini Vaccini split virus vengono prodotti nello stesso modo dei vaccini con virus intero ma le particelle virali vengono distrutte usando detergent
236. eo com lit php id 14575094 Perroncito CE it Typhoid epizootic in gallinaceous birds Epizoozia tifoide nei gallinacei Torino Annali Accademia Agricoltura 1878 21 87 126 Phipps LP Essen SC Brown IH Genetic subtyping of influenza A viruses using RT PCR with a single set of primers based on conserved sequences within the HA2 coding region J Virol Methods 2004 122 119 22 Abstract http amedeo com lit php id 15488629 ProMED 20050826 2527 Avian influenza H5N1 Civets 2005 Archive number 20050826 2527 Available at http www promedmail org pls promed ProMED 20060110 0090 Japan Mild Avian Influenza Virus Infection Too Risky to Ignore Archive number 20060110 0090 Available at http Awww promedmail org pls promed Puzelli S Di Trani L Fabiani C et al Serological analysis of serum samples from humans exposed to avian H7 influenza viruses in Italy between 1999 and 2003 J Infect Dis 2005 192 1318 22 Abstract http amedeo com lit php id 16170747 Full text at http Awww journals uchicago edu JID journal issues v 192n8 34097 34097 html Quirk M Zoo tigers succumb to avian influenza Lancet Infect Dis 2004 4 716 Abstract http amedeo com lit php id 15593440 Rimmelzwaan GF Kuiken T van Amerongen G Bestebroer TM Fouchier RA Osterhaus ADME Pathogenesis of influenza A H5N1 virus infection in a primate model J Virol 2001 77 3148 3156 Abstract http amedeo com lit php id 11413336 Full text at http jvi asm org
237. eo com lit php id 157 16562 Full text at http content nejm org cgi content full 352 7 686 24 de Jong MD Tran TT Truong HK et al Oseltamivir resistance during treatment of influenza A H5N1 infection N Engl J Med 2005b 353 2667 72 Abstract http amedeo com lit php id 1637 1632 Full text at http content nejm org cgi content full 353 25 2667 References 35 25 Demicheli V Jefferson T Rivetti D Deeks J Prevention and early treatment of influenza in healthy adults Vaccine 2000 18 957 1030 Abstract http amedeo com lit php id 10590322 26 Diggory P Fernandez C Humphrey A Jones V Murphy M Comparison of elderly people s technique in using two dry powder inhalers to deliver zanamivir randomised controlled trial BMJ 2001 322 577 9 Abstract http amedeo com lit php id 11238150 Full text at http bmj bmjjournals com cgi content full 322 7286 577 27 Dowdle WR Influenza A virus recycling revisited Bull World Health Organ 1999 77 820 8 Abstract http amedeo com lit php id 10593030 Full text at http whqlibdoc who int bulletin 1999 Vol77 No10 bulletin_1999_77 10 820 828 pdf 28 Dowdle WR Influenza Pandemic Periodicity Virus Recycling and the Art of Risk Assessment Emerg Infect Dis 12 34 9 Full text at http www cdc gov ncidod eid vol12n001 05 1013 htm 29 Dowdle WR Pandemic influenza confronting a re emergent threat The 1976 experience J Infect Dis 1997 176 Suppl 1 Abstract htt
238. eppo selezionato per il nuovo vaccino i produttori di vaccino potrebbero semplilcemente inserire i geni HA ed NA in un plasmide Vaccini a DNA sono stati sperimentati per una varieta di patogeni virali e batterici Il principio su cui si basa il vaccino e l inoculazione del virus con DNA che e raccolto da cellule presentatrici di antigene permettendo loro di produrre proteine virali nel loro citosol Queste vengono intercettate dal sistema immunitario e stimolano una risposta immunitaria sia umorale che cellulare Hilleman 2002 Vaccini contro proteine conservate sono stati presi in considerazione e fra i candidati sono le proteine M2 e NP Si spera che producendo immunita contro proteine conservate ad esempio proteine che non presentano cambi antigenici come invece fanno HA e NA si potrebbe produrre un vaccino che non debba essere reinventato ogni anno Questa idea e anche presente nell agenda del WHO per la costruzione di un vaccino antipandemico Couch 2005 Tali vaccini hanno mostrato di essere efficaci in animali da laboratorio ma non ci sono dati a disposizione su studi umani SI stanno considerando anche vaccini generici basati su HA mirati alle aree conservate della proteina Palese 2002b Adiuvanti sono stati utilizzati in numerosi vaccini contro altri patogeni e sono al momento sotto investigazione per il loro ruolo nei vaccini antinfluenzali Lo scopo degli adiuvanti e di aumentare la risposta immunitaria al va
239. er gruppi familiari Monto 2002 Bambini In uno studio su bambini di eta compresa fra i cinque e i dodici anni lo zanamivir ridusse il tempo medio per il raggiungimento di alleviamento dei sintomi di 1 25 giorni quando confrontato con il placebo Pazienti trattati con zanamivir ritornarono alle loro attivita normali piu velocemente e ebbero meno necessita di farmaci per ridurre la febbre in confronto a pazienti trattati con placebo Hedrick 2000 Lo zanamivir e quindi sicuro per il trattamento dei bambini se riescono a prenderlo I bambini specialmente se di eta inferiore agli otto anni sono normalmente in difficolta ad usare in modo appropriato il sistema di erogazione per lo zanamivir da inalazione perche non producono un flusso inspiratorio misurabile attraverso il diskhaler o perche producono tassi di picco inspiratorio minori di quelli che sono considerati ottimali per il sistema Dato che la mancanza di tasso del flusso misurabile e correlata con inadeguate o per essere sinceri concentrazioni nel siero non rilevabili coloro che possono prescriverlo dovrebbero valutare con cura l abilita dei bambini ad usare il sistema di erogazione dello zanamivir quando prendono in considerazione l uso di questo farmaco nei bambini Quando lo zanamivir viene prescritto per i bambini e necessario che la somministrazione avvenga sotto la supervisione di un adulto e con la dovuta attenzione per garantire un uso appropriato del siste
240. er rilassare le tensioni sociali Attraverso i mezzi di comunicazione di massa TV radio il pubbico generale dovrebbe ottenere informazioni essenziali al riguardo delle misure rilevanti di igiene di prevenzione delle azioni non raccomandate delle pratiche che comportano rischi e di altre questioni rilevanti I mezzi di comunicazione di massa dovrebbero contribuire alla conoscenza generale della minaccia di pandemia influenzale per creare consapevolezza sociale Attivita di formazione per i professionisti della sanita dirette in maniera specifica alla preparazione in caso di pandemia sono utili per assicurare conformita con l uso di equipaggiamento protettivo e con le procedure di controllo dell infezione Infine esercizi di simulazione della pandemia sono utili per imparare cosa fare in caso una pandemia abbia luogo Circa 1 000 dipendenti della sanita e civili hanno partecipato ad un esercizio di emergenza nella capitale vietnamita Hanoi per provare la risposta ufficiale ad una pandemia di influenza aviaria La prova organizzata dalle autorita cittadine coinvolse abitanti locali ospedali unita di sicurezza e dell esercito del distretto di Hanoi Long Bien in cui l evento ebbe luogo Thanhnien 2005 Vaccinazione antinfluenzale stagionale Il vaccino antinfluenzale dovrebbe essere somministrato di norma ai gruppi a rischio per diminuire le possibilita di doppio contagio con il ceppo circolante dell influenza e il ceppo potenzialm
241. ero essere tra il 180 milioni e i 360 milioni di decessi nel mondo Osterholm 2005 Impatto individuale Il destino di un individuo durante un epidemia o una pandemia influenzale e variabile Si stima che circa la meta degli individui infetti non avranno sintomi clinici Tra gli altri i sintomi variano da sintomi respiratori con febbre simili a un raffreddore comune a malattie febbrili che variano da mite a estenuante Hoffmann 20062 e che possono causare infermita in polmoni cuore cervello fegato reni e muscolatura Nicholson 2003 Il decorso clinico e influenzato dall eta del paziente dal grado di immunita preesistente dalle proprieta del virus dal fatto che il paziente sia o no un fumatore da morbidita coesistenti da immunosoppressione e da gravidanza Nicholson 2003 La morte e spesso causata da polmonite virale primaria o da infezioni respiratorie batteriche secondarie specialmente in pazienti con malattie polmonari o cardiopolmonari preesistemti I molto giovani e gli anziani sono comunemente piu a rischio di sviluppare complicazioni gravi tuttavia durante una pandemia c e uno spostamento della mortalita verso fasce d eta piu giovani Simonson 1998 Impatto individuale 17 Negli esseri umani la riproduzione di sottotipi influenzali sembra limitata alle cellule epiteliali dell apparato respiratorio Il virus che penetra in una cellula causa effetti citopatici compless
242. ervate certe tendenze nella diagnosi dell influenza La disponibilita di farmaci antinfluenzali che devono essere somministrati precocemente durante l infezione perche siano effettivi ha enfatizzato la necessita di una diagnosi precoce e ha stimolato lo sviluppo di molti test rapidi EIA o immunocromotografici di bassa complessita che permettano la diagnosi sul posto Il valore di queste analisi e pero ancora limitato dalla loro bassa sensibilita relativa specialmente per la diagnosi di influenza aviaria La real time RT PCR offre un alternativa ad alta sensibilita e specificita Gli sviluppi tecnologici in questo campo stanno facendo si che la RT PCR sia sempre piu disponibile dal momento che gli strumenti stanno diventando di dimensioni piu piccole piu efficenti e facili da usare Per questo motivo la RT PCR sta guadagnando sempre piu prominenza nella preparazione per una pandemia influenzale dato che mettera i laboratori in grado di condurre diagnosi specifiche ed ad alta sensibilita dei casi umani di influenza aviaria L ultimo ostacolo che rimane e il costo ancora relativamente elevato ma un mercato altamente competitivo ha gia reso questi test piu a buon mercato Conclusioni Le tecniche diagnostiche molecolari stanno avendo un ruolo sempre piu prominente nella diagnosi dell influenza in laboratorio Anche le analisi rapide dirette stanno diventando uno strumento importante per investigare malattie simili all influenza
243. espiratorie come asma o malattia cronica polmonare ostruttiva Interazioni non sono previste sulla base di dati ottenuti da studi in vitro interazioni del farmaco clinicamente significative con altri farmaci Effetti collaterali lo zanamivir presenta un buon profilo della sicurezza e il rischio totale per lo sviluppo di eventi respiratori e basso Informazioni per il paziente l uso di zanamivir per il trattamento dell influenza non ha dimostrato ridurre il rischio di trasmissione dell influenza ad altri 254 Farmaci Esiste un rischio di broncospasmo specialmente quando sono presenti malattie delle vie respiratorie concomitanti e i pazienti dovrebbero sospendere il trattamento con zanamivir e consultare il loro medico se dovessero provare sintomi respiratori aumentati durante il trattamento come un peggioramento del fischio fiato corto o altri segnali o sintomi di broncospasmo Un paziente con asma o che soffre di malattia cronica ostruttiva polmonare deve essere messo al corrente dei rischi e dovrebbe sempre avere a disposizione un broncodilatatore ad azione rapida Si dovrebbe consigliare a pazienti a cui deve essere somministrato un broncodilatatore contemporaneamente allo zanamivir di usare il broncodilatatore prima di usare lo zanamivir Conservare a 25 C 77 F escursioni di temperatura permesse fra i 15 e i 30 C da 59 a 86 F Internet sources USA http influenzareport com link php id 5 Referenze 1
244. esplosiva in tutte le fasce d eta Due qualita dell influenza sono principalmente responsabili per lo spargimento del virus a livello epidemiologico Prima e l abilita di emergere e circolare in bacini di riserva aviari o porcini sia a causa di riassortimento genetico che per trasmissione diretta con la conseguente disseminazione agli esseri umani ad intervalli regolari Secondo e il cambiamento antigenico veloce ed imprevedibile in importanti bersagli immunitari una volta che il virus diventa stabile negli esseri umani Un virus altamente contagioso che causa mortalita estensiva e un alto tasso di fatalita nei casi causa ansieta archetipica Il virus dell influenza come agente patologico negli esseri umani e in circolazione nella popolazione umana da almeno il sedicesimo secolo Cox amp Kawaoka 1998 ed ha portato a epidemie ricorrenti di malattia febbrile respiratoria con una frequenza da uno a tre anni In aggiunta ogni secolo e stato testimone di una qualche pandemia dovuta all emergenza di un virus nuovo contro cui la maggior parte della popolazione non possiede alcuna immunita e che ha progredito con il coinvolgimento di tutte le aree del mondo Le caratteristiche delle pandemie includono occorrenza al di fuori della stagione usuale una trasmissione estremamente rapida con epidemie simultanee a livello globale e un alta incidenza di attacchi in tutte le fasce d eta con alto tasso di mortalita anche in adulti giovani e sani
245. essere tradotto come 1 tre linee di difesa basate sulla profilassi profilassi all esposizione vaccinazione uso profilattico di farmaci antivirali e 2 una linea di difesa basata sul trattamento con farmaci antivirali A causa della natura delle infezioni influenzali gli individui infetti possono essere contagiosi per 24 48 ore prima di mostrare sintomi la profilassi all esposizione e praticamente impossibile durante una pandemia o un epidemia soprattutto nel nostro mondo sovrappopolato e altamente mobile Profilassi in caso di epidemia Profilassi all esposizione Misure di igene personale di livello minimo inventate piu di un secolo fa sono ancora la pietra miliare della profilassi I medici devono incoraggiare il lavaggio regolare delle mani tra i famigliari di pazienti In generale le persone dovrebbero essere consigliate di evitare di toccare occhi naso o bocca E consigliabile ridurre l impatto di starnuti e colpi di tosse usando tutti i mezzi a disposizione WHO 20062 Vaccinazione La vaccinazione antinfluenzale e il secondo pilastro nella prevenzione dell influenza Si consiglia di iniziare la vaccinazione nell emisfero nord in ottobre Le raccomandazioni riguardo la composizione del vaccino sono rilasciate ogni anno sulla base di ricerche dettagliate sui ceppi circolanti La vaccinazione contro il tipo di virus dell influenza che si rivela prevalente e consigliata per tutti gli individui in gruppi ad a
246. euraminidase is important for the initiation of influenza virus infection in human airway epithelium J Virol 2004 78 12665 7 Abstract http amedeo com lit php id 15507653 Full text at http jvi asm org cgi content full 78 22 12665 McKimm Breschkin J Trivedi T Hampson A et al Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir Antimicrob Agents Chemother 2003 47 2264 72 Abstract http amedeo com lit php id 12821478 Full text at http aac asm org cgi content abstract 4 7 7 2264 McNicholl IR McNicholl JJ Neuraminidase inhibitors zanamivir and oseltamivir Ann Pharmacother 2001 35 57 70 Abstract http amedeo com lit php id 11197587 Mishin VP Hayden FG Gubareva LV Susceptibilities of antiviral resistant influenza viruses to novel neuraminidase inhibitors Antimicrob Agents Chemother 2005 49 4515 20 Abstract http amedeo com lit php id 16251290 Full text at http Awww pubmedcentral gov articlerender fcgi tool pubmed amp pubmedid 16251290 Moscona A Oseltamivir resistance disabling our influenza defenses N Engl J Med 2005 353 2633 6 http amedeo com lit php id 1637 1626 Full text at http content nejm org cgi content full 353 25 2633 Audio at http content nejm org cgi content full 353 25 2633 DC1 Monto AS Fleming DM Henry D et al Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza A and B vir
247. eve pagare per l acquisto di consumabili ed equipaggiamento anche se quando a disposizione e possibile analilzzare molti campioni con meno personale in tempi molto piu corti rispetto all isolamento di virus in uova Tuttavia bisogna ammettere che ogni PCR o reazione di ibridizzazione contrariamente all isolamento del virus nelle uova contiene un incertezza intrinseca dovuta alla possibile presenza di mutazioni specifiche in un particolare isolato nei siti di legame dei primer e o di sonde e che possono rendere il test un falso negativo Quindi una combinazione di metodi molecolari ad esempio per avere uno screening e classici ad esempio per una caratterizzazione finale degli isolati e una conferma della diagnosi di un caso all indice possono essere utili per controbilanciare gli svantaggi dei due principi Sono state disegnate prove rapide per scoprire antigeni virali in tissue impression smears strisci per impronta diretta e in sezioni al criostato usando immunofluorescenza o usando il saggio di cattura di antigene legato ad un enzima Trasmissione 59 ELISA e sistemi dip stick a flusso laterale per fluidi di tamponi dip stick Fin ora queste tecniche si sono rivelate meno sensibili sia dell isolamento del virus che della PCR e per questo motivo sono difficili da approvare per una diagnosi che sia giuridicamente vincolante specialmente in un caso all indice Davison 1998 Selleck 2003 Cattoli 2004 L uso di pen side tests nel c
248. f a Hong Kong origin H5N1 highly pathogenic avian influenza virus for emus geese ducks and pigeons Avian Dis 2002 46 53 63 Abstract http amedeo com lit php id 11924603 97 Peters PH Jr Gravenstein S Norwood P et al Long term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population J Am Geriatr Soc 2001 49 1025 31 Abstract http amedeo comllit php id 1 1555062 98 Poole P Chacko E Wood Baker R Cates C Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease Cochrane Database Syst Rev 2006 Abstract http amedeo com lit php id 16437444 99 ProMED 20060211 0463 Avian influenza human Worldwide 02 Demographics of human avian influenza Archive number 20060211 0463 Available at http www promedmail org 100 ProMED 20060216 0512 Avian Influenza human Genetic risk Promed number 20060216 0512 Accessed on 17 February 2006 Available at http www promedmail org 101 ProMED 20060224 0603 South Korea asymptomatic human infection Promed number 20060224 0603 Accessed on 25 February 2006 Available at http www promedmail org 102 ProMED 20060322 0893 Avian Influenza s Human attack Pathway Revealed Promed number 20060322 0893 Accessed on 23 March 2006 Available at http www promedmail org 103 Reid AH Fanning TG Hultin JV Taubenberger JK Origin and evolution of the 1918 Spanish influenza virus hemagglutinin gene Proc Natl Acad Sci U S A
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251. fmann 2006b Il trattamento con antibiotici deve essere riservato per i casi di polmonite secondaria batterica I farmaci piu vecchi amantadina e rimantadina sono efficaci solo contro i virus A dell influenza CDC 2005 Bisogna notare che ci sono pochi dati a disposizione sull uso negli individui piu anziani i farmaci hanno piu effetti collaterali e nella stagione 2005 2006 il CDC ha sconsigliato l uso di questi farmaci vedi sezione precedente Se la rimantidina e l amantidina rimangono in uso e importante agire in modo da ridurre l emergenza di virus resistenti a farmaci antivirali Il trattamento con amantidina o rimantidina dovra dunque essere sospeso il piu presto possibile normalmente dopo 3 5 giorni di terapia o nelle 24 48 ore seguenti alla scomparsa dei sintomi CDC 2005 I nuovi farmaci inibitori delle neuraminidasi sono permessi nella terapia di pazienti di eta uguale o superiore ad 1 anno oseltamivir o uguale o superiore a 7 anni zenamivir Questi farmaci sono indicati per pazienti con malattia acuta senza complicazioni che presentano sintomi da non piu di due giorni La durata della terapia per entrambi i farmaci e 5 giorni Profilassi delle pandemie Il problema associato all emergenza di un nuovo ceppo pandemico di virus dell influenza e che non c e luogo sulla faccia della terra in cui sia possibile nascondersi In teoria ogni singolo essere umano sara ad un certo punto con
252. genes from the human strain to yield a new strain Viral entry intermediate host cell New influenza strain host cel Intermediate host pig Figure 2 Antigenic shift Courtesy National Institute of Allergy and Infectious Disease 14 Influenza Figura 3 Ospedale d emergenza durante l epidemia di influenza Camp Funston Kansas Figura dell epidemia di influenza del 1918 Copyright National Museum of Health amp Medicine Washington D C http InfluenzaReport com link php id 19 Il virus del 1918 fu estremamente virulento e causo molti decessi da polmonite batterica secondaria La polmonite virale primaria fu in grado di uccidere individui sani e in giovane eta nello spazio di due giorni Il decorso clinico dei casi gravi si presento in modo cosi diverso che i ricercatori dubitarono che si trattasse di influenza WHO 2005b I sintomi nel 1918 furono cosi diversi dal solito che inizialmente vennero incorrettamente diagnosticati come dengue colera o tifo Barry 2004 In casi meno gravi la maggioranza dei pazienti presento un influenza tipica con febbre per 3 5 giorni seguita da completa guarigione Kilbourne 2006 Contrariamente a quanto accadde in pandemie successive la maggior parte dei decessi durante la pandemia del 1918 avvenne fra persone giovani e di sana costituzione di eta compresa fra i 15 e i 35 anni e il 99 dei decessi si verifico fra persone di eta inferiore a
253. ggio raccomandati per pazienti che ricevono emodialisi di routine e trattamento continuo di dialisi peritoneale con malattia renale terminale Farmacocinetiche l oseltamivir viene assorbito facilmente dal tratto gastrointestinale in seguito a somministrazione orale ed e convertito in maniera estensiva a oseltamivir carbossilato L oseltamivir carbossilato e eliminato nell urina con una vita media di 6 10 ore Controindicazioni l oseltamivir non e indicato per il trattamento dell influenza in pazienti pediatrici di eta inferiore ad 1 anno L oseltamivir dovrebbe essere usato in gravidanza solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto Categoria del farmaco in relazione alla gravidanza C Interazioni sono improbabili interazioni significative con altri farmaci Effetti collaterali gli effetti collaterali piu frequenti sono nausea e vomito e sono generalmente di gradazione leggera o moderata e accadono usualmente nei primi due giorni del trattamento Commenti Avvertenze i pazienti devono essere avvertiti ad iniziare il trattamento con oseltamivir il prima possibile dopo l apparizione di sintomi influenzali Allo stesso modo e consigliabile che la prevenzione avvenga il prima possibile in seguito ad esposizione Disturbi gastrointestinali transienti possono essere evitati somministrando l oseltamivir dopo uno spuntino Oseltamivir 231 Non e richiesto un aggiustamento della dose in geriatria
254. gio di azione e Il ceppo H5N1 continua ad evolvere Li 2004 e certi cloni hanno ampliato le loro capacita di legame in modi che possono rispecchiare un certo grado di adattamento per l ospite umano Le 2005 HSN1 ha non solo espanso la sua capacita di infettare diverse specie aviarie Perkins 2002 ma anche mammiferi e puo infettare in natura esseri umani tigri leopardi gatti domestici e foine Keawcharoen 2004 Thanawongnuwech 2005 Amonsin 2006 e Il virus H5N1 ha aumentato le sue caratteristiche patogeniche in topi e furetti Zitzow 2002 Govorkova 2004 e E stato dimostrato recentemente che le anatre sono in grado di rilasciare nelle secrezioni ceppi di H5N1 altamente patogenici fino a 17 giorni post infezione Hulse Post 2005 e Nelle regioni centrali della Cina piu di 6 000 uccelli migratori sono morti nella riserva naturale del Qinghai Lake nell Aprile del 2005 Prima di quell avvenimento era altamente inusuale che uccelli selvatici morissero a causa di influenza aviaria altamente patogenica WHO 20050818 e Virus provenienti da localita molto diverse Qinghai Lake Nigeria Iraq Turchia Russia Kazakhstan e Mongolia mostrano una distinta mutazione che e associata con maggiore fatalit in uccelli e topi Tale stabilita genetica in un periodo di molti mesi e inusuale ed e possibile ipotizzare che il virus nella sua forma altamente patogenica si sia adattato ad almeno ce
255. giorni ad adulti altrimenti sani con influenza febbrile acquisita naturalmente riduce la durata della malattia fino a 1 5 giorni e la gravita della malattia fino al 33 se la somministrazione avviene entro 36 ore dall inizio dei sintomi Treanor 2000 Un inizio ancora piu precoce della terapia e stato associato a risoluzione piu veloce l inizio della terapia entro 12 ore dall inizio della febbre puo ridurre la durata totale media della malattia di piu di 3 giorni in confronto all intervento a 48 ore In aggiunta la somministrazione precoce di oseltamivir riduce la durata della febbre la severita dei sintomi e i tempi di ritorno all attivita normale Aoki 2003 Temperature corporee superiori ai 39 C furono associate ad una durata superiore della febbre Kawai 2005 L effetto dell oseltamivir puo essere apparente entro 24 ore dall inizio del trattamento Nichson 2000 Una meta analisi di 10 studi con controllo con placebo condotti in doppio cieco hanno suggerito che il trattamento della malattia influenzale con oseltamivir riduce le complicazioni del basso apparato respiratorio l uso di antibatterici e l ospitalizzazione sia in adulti sani che a rischio Kaiser 2003 L efficacia e la sicurezza di oseltamivir in pazienti con malattia cronica respiratoria bronchite cronica enfisema ostruttivo asma 224 Farmaci bronchiale o bronchectiasi o con malattia cronica cardiaca non e stata definita In uno studio di piccole dimens
256. giorni dimostro un tasso di sopravvivenza dell 80 Yen 2005b In un altro studio il trattamento con oseltamivir miglioro la sopravvivenza nei topi dallo 0 al 75 anche quando la terapia venne rimandata fino a 5 giorni dopo l infezione con virus umano dell influenza McCullers 2004 Oseltamivir 227 Dosi di oseltamivir piu alte negli esseri umani potrebbero rivelarsi sicure da usarsi Dati derivati da studi sul dosaggio mostrano che una somministrazione per 5 giorni di 150 mg due volte al giorno per il trattamento e di 75 mg due volte al giorno per 6 settimane per la profilassi sono tollerate tanto quanto le dosi approvate Ward 2005 Efficacia contro il ceppo dell influenza del 1918 Virus ricombinanti che possiedono NA del 1918 o sia HA che NA del 1918 vennero inibiti dall oseltamivir in maniera effettiva sia in colture di tessuti che in topi che suggerisce la possibile efficacia dell oseltamivir contro un virus riemergente o simile a quello del 1918 Tumpey 2002 Resistenza Le mutazioni E119V R292K H274Y e R152K della proteina NA in vitro sono associate con la resistenza ad oseltamivir McKimm Breschkin 2003 Ceppi virali che contengono la mutazione R292K non ebbero in un modello murino la stessa capacita di replicazione del virus selvatico e mostrarono infettivita 10 000 volte inferiore del virus selvatico Tai 1998 Allo stesso modo la mutazione H274Y ridusse la replicabilita in colture cellulari fino a tre log I
257. gli medici o servizi di tipo professionale L informazione contenuta in questo libro non deve essere usata ne per la diagnosi ne per il trattamento di un problema medico o di una malattia Non e un sostitutivo della cura medica professionista membri del pubblico che fanno uso di questo libro sono consigliati di consultarsi con un medico per quanto riguarda la cura medica personale Se avete un problema di salute o sospettate di avere un problema di salute consultate il vostro medico curante Chapter 1 Influenza sis cisessisssccsssnssssvsssseccsesnsieuvecssetevsnnssostcecseastenssssencseseees 9 Impatto Mondial csecsen n i a an 10 Epidemie e pandemie 10 PIERO REL 11 Tae 15 1968cmara natalie nica ia lana 15 Situazione attuale lia iii ALLEN nani 15 Impatto individuale L cri iii aeons 16 Ilvirus ssasso reo han oe aes leda PeR 18 Necessita per SUCCESSO laualania 18 Virologia excess rene ala alal na 19 Riserve naturali e sopravvivenza 20 Trasmissione a MEN ee iti olii cain 21 H5N1 Come sta progredendo 22 Gestione individuales aeea lla ara aia loci lea 23 Profilassi in caso di epidemia i 23 Trattamento delle epidemie 25 Profilassi dell pandemie aree rei ele 25 Trattamento delle panidemie orale aaa 27 Gestione a livello globale n E eiei 28
258. gov ncidod dhqp gl_isolation_ptll html Hay AJ Wolstenholme AJ Skehel JJ Smith MH The molecular basis of the specific anti influenza action of amantadine EMBO J 1985 4 3021 4 Abstract http amedeo com lit php id 4065098 Full text at http Awww pubmedcentral gov articlerender fcgi pubmedid 4065098 Hayden FG Belshe RB Clover RD Hay AJ Oakes MG Soo W Emergence and apparent transmission of rimantadine resistant influenza A virus in families N Engl J Med 1989 321 1696 702 Abstract http amedeo com lit php id 2687687 Hayden FG Sperber SJ Belshe RB Clover RD Hay AJ Pyke S Recovery of drug resistant influenza A virus during therapeutic use of rimantadine Antimicrob Agents Chemother 1991 35 1741 7 Abstract http amedeo com lit php id 1952841 Full text at http www pubmedcentral gov articlerender fcgi pubmedid 1952841 Hayden FG Osterhaus AD Treanor JJ et al Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections N Engl J Med 1997 337 874 80 http amedeo com lit php id 9302301 Full text at http content nejm org cgi content full 337 13 874 Hayden FG Atmar RL Schilling M et al Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza N Engl J Med 1999 341 1336 43 Abstract http amedeo com lit php id 10536125 Full text http content nejm org cgi content full 341 18 1336 33 34 35 36 37 38 39
259. grave in confronto alle gravi epidemie del 1967 1969 l ultima epidemia da H2N2 e alle due epidemie gravi del 1975 1976 e del 1980 1981 Simonsen 2004 I decessi sono stimati a circa un milione e negli Stati Uniti circa il 50 per cento di tutti i decessi causati da influenza si verificarono in individui di eta inferiore ai 65 anni Studi siero archeologici mostrano che la maggior parte degli individui di eta uguale o superiore ai 77 anni presentarono anticorpi H3 prima di essere esposti al nuovo virus pandemico Dowdle 1999 e che gli anti H3 anticorpi presenti potrebbero aver protetto gli anziani eta gt 77 anni durante la pandemia H3N2 del 1968 Dal 1968 c e stato un solo caso nel 1976 in cui l inizio di una nuova pandemia fu erroneamente previsto Dowdle 1997 Gaydos 2006 Kilbourne 2006 Situazione attuale Pandemie di dimensioni notevoli sono accadute durante il corso della storia con una frequenza di 30 anni ed esiste un consenso generale che ci sara un altra pandemia influenzale E impossibile prevedere di quale tipo di influenza sara il prossimo virus pandemico Un possibile candidato e il tipo H5N1 dell influenza aviaria che e diventato endemico in uccelli acquatici e in pollame domestico in molte parti del Sud Est Asiatico e che recentemente si sta diffondendo in Asia Europa ed Africa Dati recenti hanno dimostrato che il cambio di soli dieci amminoacidi nelle polimerasi virali distingu
260. guire la traccia delle infezioni da virus ambientale anche in uccelli vaccinati per via sierologica Per l uso pratico bisogna osservare certi requisiti Lee and Suarez 2005 vista la potenzialita di riassortimento genetico cosi come nel caso di sottotipi H5 e H7 un rischio di mutazioni spontanee che portano ad aumentata patogenicita i vaccini non devono essere composti da virus dell influenza competenti per la replicazione Di conseguenza vaccini con virus vivo ed attenuato sono obsoleti La protezione contro HPAI nel pollame dipende in grande misura da anticorpi HA specifici Di conseguenza i virus usati per il vaccino devono appartenere allo stesso sottotipo H del virus presente nell ambiente Una concordanza ideale di virus ambientale e virus del vaccino come richiesto nel caso di vaccino umano non e necessaria per il vaccino del pollame L introduzione di immunita incrociata omosottotipica nel pollame puo essere sufficiente per la protezione per fatto che correntemente c e una mancanza di antigenic drift dovuto al vaccino nei virus aviari dell influenza a causa dell assenza di vaccinazione diffusa Una strategia marker DIVA sembra essenziale Suarez 2005 Alternativamente e possibile usare uccelli sentinella non vaccinati per seguire la malattia E stata sviluppata tutta una serie di diversi concetti per il vaccino La maggior parte dei vaccini sono ancora fondati su virus inattivato con adiuvante che richie
261. he eye Lancet Infect Dis 2005 5 184 8 Abstract http amedeo com lit php id 15766653 Palladino G Mozdzanowska K Washko G Gerhard W Virus neutralizing antibodies of immunoglobulin G IgG but not of IgM or IgA isotypes can cure influenza virus pneumonia in SCID mice J Virol 1995 69 2075 81 Abstract http amedeo com lit php id 7884853 Park CH Ishinaka M Takada A The invasion routes of neurovirulent A Hong Kong 483 97 H5N1 influenza virus into the central nervous system after respiratory infection in mice Arch Virol 2002 147 1425 36 Abstract http amedeo com lit php id 12111416 Peiris JS Yu WC Leung CW et al Re emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease Lancet 2004 363 617 9 http amedeo com lit php id 14987888 Piqueras B Connolly J Freitas H Palucka AK Banchereau J Upon viral exposure myeloid and plasmacytoid dendritic cells produce three waves of distinct chemokines to recruit immune effectors Blood 2005 Abstract http amedeo com lit php id 1631 7096 112 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 Patogenesi e Immunologia Renegar KB Small PA Jr Boykins LG Wright PF Role of IgA versus IgG in the control of influenza viral infection in the murine respiratory tract J Immunol 2004 173 1978 86 Abstract http amedeo com lit php id 15265932 Sanz Ezquerro JJ Zurcher T de la Luna S Ortin J Nieto A The amino terminal
262. ho int csr disease avian_influenza country en WHO Global Influenza Program Surveillance Network Evolution of H5N1 avian influenza viruses in Asia Emerg Infect Dis 2005 11 1515 21 Abstract http amedeo com lit php id 16318689 Full text at http Awww cdc gov ncidod EID vol1 1n010 05 0644 htm Widjaja L Krauss SL Webby RJ Xie T Webster RG Matrix gene of influenza a viruses isolated from wild aquatic birds ecology and emergence of influenza a viruses J Virol 2004 78 8771 9 Abstract http amedeo com lit php id 15280485 Full text at http jvi asm org cgi content full 78 16 87 71 Witt CJ Malone JL A veterinarian s experience of the spring 2004 avian influenza outbreak in Laos Lancet Infect Dis 2005 5 143 5 Abstract http amedeo com lit php id 15766647 Wood GW McCauley JW Bashiruddin JB Alexander DJ Deduced amino acid sequences at the haemagglutinin cleavage site of avian influenza A viruses of H5 and H7 subtypes Arch Virol 1993 130 209 17 Abstract http amedeo com lit php id 8503786 Woolcock PR McFarland MD Lai S Chin RP Enhanced recovery of avian influenza virus isolates by a combination of chicken embryo inoculation methods Avian Dis 2001 45 1030 5 Abstract http amedeo com lit php id 1 1785874 Xu X Subbarao Cox NJ Guo Y Genetic characterization of the pathogenic influenza A Goose Guangdong 1 96 H5N1 virus similarity of its hemagglutinin gene to those of H5N1 viruses from the 1997 outbrea
263. hp id 15229469 5 Alford RH Kasel JA Gerone PJ Knight V Human influenza resulting from aerosol inhalation Proc Soc Exp Biol Med 1966 122 800 4 http amedeo com lit php id 5918954 6 Apisarnthanarak A Kitphati R Thongphubeth K et al Atypical avian influenza H5N1 Emerg Infect Dis 2004 10 1321 4 Abstract http amedeo com lit php id 15324560 7 Baigent SJ McCauley JW Influenza type A in humans mammals and birds determinants of virus virulence host range and interspecies transmission Bioessays 2003 25 657 71 Abstract http amedeo com lit php id 12815721 8 Beigel JH Farrar J Han AM et al Avian influenza A H5N1 infection in humans N Engl J Med 2005 353 1374 85 http amedeo com lit php id 16192482 9 Belz GT Smith CM Kleinert L et al Distinct migrating and nonmigrating dendritic cell populations are involved in MHC class I restricted antigen presentation after lung infection with virus Proc Natl Acad Sci U S A 2004 101 8670 5 Abstract http amedeo com lit php id 15163797 10 Bridges CB Kuehnert MJ Hall CB Transmission of influenza implications for control in health care settings Clin Infect Dis 2003 37 1094 101 Abstract http amedeo com lit php id 14523774 11 Brydon EW Morris SJ Sweet C Role of apoptosis and cytokines in influenza virus morbidity FEMS Microbiol Rev 2005 29 837 50 Abstract http amedeo com lit php id 16102605 12 13 14 15 16 17 18 1
264. hp id 6476812 Stephenson I Nicholson KG Influenza vaccination and treatment Eur Respir J 2001 17 1282 93 Abstract http amedeo com lit php id 11491177 Full text at http erj ersjournals com cgi content full 1 7 6 1282 Sugrue RJ Hay AJ Structural characteristics of the M2 protein of influenza A viruses evidence that it forms a tetrameric channel Virology 1991 180 617 24 Abstract http amedeo com lit php id 1989386 Wills RJ Belshe R Tomlinsin D et al Pharmacokinetics of rimantadine hydrochloride in patients with chronic liver disease Clin Pharmacol Ther 1987 42 449 54 Abstract http amedeo com lit php id 3665342 Wintermeyer SM Nahata MC Rimantadine a clinical perspective Ann Pharmacother 1995 29 299 310 Abstract http amedeo com lit php id 7606077 Zanamivir 245 Zanamivir Bernd Sebastian Kamps and Christian Hoffmann Introduzione Lo zanamivir e una polvere inalata oralmente al momento approvata per il trattamento dell influenza A e B in 19 nazioni e per la profilassi in due nazioni Lo zanamivir e un inibitore competitivo della glicoproteina neuraminidasi che e essenziale nel ciclo infettivo dei virus influenzali Lo zanamivir imita l acido sialico che e il substrato naturale della neuraminidasi Varghese 1992 Varghese 1995 Lo zanamivir somministrato come inalazione risulta nell erogazione diretta al tratto respiratorio dove la sua concentrazione e stata calcolata essere di piu di 1 0
265. http Awww journals uchicago edu CID journal issues v34nS2 010992 010992 html Chesney PJ Davis JP Purdy WK Wand PJ Chesney RW Clinical manifestations of toxic shock syndrome JAMA 1981 246 741 8 Abstract http amedeo com lit php id 7253137 Cheung CY Poon LL Lau AS et al Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A H5N1 viruses a mechanism for the unusual 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Referenze 193 severity of human disease Lancet 2002 360 1831 7 Abstract http amedeo com lit php id 12480361 Chotpitayasunondh T Ungchusak K Hanshaoworakul W et al Human disease from influenza A H5N1 Thailand 2004 Emerg Infect Dis 2005 11 201 9 Free full text at http www cdc gov ncidod eid vol1 1n002 04 1061 htm Claas EC Osterhaus AD van Beek R et al Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus Lancet 1998 351 472 7 Abstract http amedeo com lit php id 9482438 http Awww thelancet com journals lancet article PIISO140673697 112120 fulltext Dagan R Hall CB Influenza A virus infection imitating bacterial sepsis in early infancy Pediatr Infect Dis 1984 3 218 21 Abstract http amedeo com lit php id 6377255 de Jong MD Bach VC Phan TQ et al Fatal avian influenza A H5N1 in a child presenting with diarrhea followed by coma N Engl J Med 2005 352 686 91 Abstract http amedeo co
266. i prevalentemente in cellule dell epitelio colonnare in quanto termina la sintesi proteica dell ospite La perdita di proteine cellulari essenziali provoca morte cellulare da necrosi Yuen 2005 Ci sono numerosi fattori individuali associati con la protezione o che aumentano il rischio di un esito fatale causato da un tipo particolare di influenza Behrens and Stoll 2006 ed e possibile che fattori genetici influenzino la suscettibilit L immunita specifica verso certi epitopi virali o un certo grado di immunita incrociata possono spiegare perche persone di eta superiore ai 65 anni siano state meno colpite dalla pandemia del 1918 Non e noto se meccanismi simili siano in gioco nella strana distribuzione di eta nell epidemia corrente dell influenza aviaria H5N1 ProMED 20060211 0463 L inusuale gravita delle infezioni umane con virus H5N1 e stata inizialmente attribuita alla presenza di parecchi amminoacidi basici adiacenti al sito di scissione una caratteristica classica dei virus aviari dell influenza A altamente patogenici Subbarao 1998 La presenza di questi amminoacidi basici rende la proteina suscettibile alle proteasi di molti tipi di tessuto e di conseguenza ne permetterebbe la diffusione extrapolmonare a causa di un ampliamento del tropismo nei tessuti Yuen 2005 Un altra spiegazione potrebbe essere la capacita di H5N1 di interferire con i diversi tipi di interferone che sono centrali nel pre
267. i 65 anni Il ritrovamento dell RNA genomico del virus del 1918 da un autopsia polmonare conservata in formalina e da tessuto polmonare congelato e non fissato di una vittima dell influenza che fu sepellita in permafrost nel novembre del 1918 Taubenberger 1997 ha permesso di codificare la sequenza completa di tutti e otto i segmenti di RNA genomico del virus H1N1 del 1918 Taubenberger 2005 Questo studio concluse che il virus del 1918 non fu un virus riassortito Impatto Mondiale 15 come invece furono quelli delle pandemie del 1957 e 1968 ma piu probabilmente un virus di tipo completamente aviario che si adatto all ospite umano 1957 La pandemia del 1957 fu causata dal virus H2N2 un virus clinicamente piu mite rispetto a quello che causo la pandemia del 1918 La propagazione fu spesso di tipo esplosivo ma la mortalita fu molto piu contenuta I decessi seguirono un decorso clinico piu caratteristico simile a quello visto nelle epidemie stagionali con la maggior parte dei decessi in eccesso in infanti e anziani WHO 2005b Il rischio piu elevato di sviluppare complicazioni polmonari si presento in pazienti con malattie croniche subalterne e in donne gravide Louria 1957 L eccesso di mortalita globale durante la pandemia del 1957 e stato stimato a 1 2 milioni di decessi 1968 Anche la pandemia del 1968 fu una pandemia mite L impatto della mortalita non fu nemmmeno particolarmente
268. i Influenza Raffreddore Febbre Generalmente alta dura da 3 a 4 Unusuale giorni Mal di testa Presente Unusuale Debolezza e o Puo durare 2 3 settimane Leggera prostrazione Dolore Usuale e generalmente severo Leggero Privazione di forze All inizio della malattia e severa Mai Naso otturato Occasionalmente Comune Mal di gola Occasionalmente Comune Tosse Presente Unusuale Problemi al torace Comuni e generalmente severi Da leggeri a moderati Complicazioni Bronchite polmonite in casi severi con rischio di decesso Congestione dei seni Complicazioni dell influenza umana 187 Complicazioni dell influenza umana La complicazione piu frequente dell influenza e la polmonite con la polmonite secondaria di origine batterica come forma piu comune e la polmonite primaria influenzale come la piu grave In aggiunta la polmonite mista batterica e virale e presente frequentemente durante le epidemie L influenza puo peggiorare malattie cardiache o polmonari o altre malattie croniche L infezione con influenza e stata anche associata a encefalopatia McCullers 1999 Morishima 2002 mielite trasversale miosite miocardite pericardite e sindrome di Reye Polmonite secondaria di origine batterica La polmonite secondaria di origine batterica e causata comunemente da Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae Tipicamente i pazienti possono inizialmente recuperare dalla malattia acuta influenzal
269. i casi questi pazienti soffrivano di malattie respiratorie concomitanti come asma o malattia polmonare ostruttiva cronica A causa di cio lo zanamivir e sconsigliato per il trattamento di pazienti con concorrente malattia respiratoria Il trattamento con zanamivir dovrebbe anche essere sospeso in pazienti che sviluppano broncospasmo o che mostrano un declino della funzione respiratoria Se i sintomi sono gravi e possibile che siano necessari trattamento immediato e ospitalizzazione Raramente possono verificarsi durante il trattamento con zanamivir reazioni allergiche incluso edema orofaringeo e gravi sfoghi della pelle In questi casi la somministrazione del farmaco deve essere sospesa e si deve iniziare un trattamento appropriato per la condizione sviluppata E stato riportatp che la frequenza di altri effetti colleterali e approssimativamente identica sia nei gruppi trattati col farmaco che nei gruppi trattati con placebo diarrea nausea giramento di capo mal di testa meno frequentemente malessere dolori addominali ed orticaria si verificarono con le stesse frequenze e potrebbero essere dovuti al lattosio usato come veicolo per l inalazione Le anomalie piu frequenti ossevate in laboratorio durante studi di trattamento in Fase 3 compresero incremento degli enzimi epatici e CPK linfopenia e neutropenia Questi vennero riportati con proporzioni simili in recipienti di zanamivir e in recipienti di placebo in forma del veicolo lattosi
270. i nosocomiali e nella riduzione del passaggio dell infezione da paziente a paziente o da personale sanitario infetto a pazienti ad alto rischio Queste analisi possono anche essere usate per diagnosticare l influenza in persone in viaggio o nelle epidemie in comunita semi chiuse come ad esempio le persone che partecipano ad una crociera turisti e personale di servizio WHO 20052 Infine la diagnosi di influenza ha valore prognostico in adulti giovani ed altrimenti sani in cui la malattia ha decorso benigno e breve Sorveglianza La sorveglianza a sentinella dell influenza usa una varieta di analisi e sembra che ci sia una mancanza di standardizzazione persino all interno della regione Europea Meerhoff 2004 Techniche diverse hanno svantaggi e vantaggi diversi Di conseguenza per la sorveglianza viene usata una combinazione di analisi Tecniche di rilevazione rapide come la RT PCR Bigl 2002 o EIA permettono di evidenziare velocemente le epidemie e possono essere utilizzate per distinguere fra influenza A o B Per caratterizzare il sottotipo i virus devono essere isolati in uova di gallina embrionate o in colture cellulari I sottotipi di emagglutinina e neuraminidasi sono determinati tramite l analisi di inibizione dell emagglutinizazione e di RT PCR rispettivamente Il sequenziamento dei prodotti della PCR viene usato per stabilire l epidemiologia molecolare dei virus circolanti Questo insieme ai titoli di inibizione dell emagglutinina in
271. i o in passato etere I vaccini a subunita consistono di proteine HA e NA purificate dopo la rimozione delle altre componenti virali I vaccini separati o composti di subunita causano minori reazioni locali in confronto ai vaccini interi e una singola dose produce livelli di anticorpi adeguati in una popolazione esposta a virus simili Couch 1997 Hilleman 2002 Potter 2004 Tuttavia questo potrebbe rivelarsi non sufficiente se un nuovo virus influenzale pandemico dovesse emergere e se si pensa che sara necessario somministrare due dosi Vaccini antiinfluenzali inattivati sono generalmente somministrati per via intramuscolare sebbene al momento sono sotto investigazione vie di somministrazione intradermale Belshe 2004 Cooper 2004 Kenney 2004 ed intranasale mucosale Langley 2005 Vaccini vivi Vaccini CAIV cold adapted live attenuated influenza vaccine per somministrazione intranasale sono disponibili negli Stati Uniti dal luglio 2003 e nell ex Unione Sovietica vaccini antinfluenzali vivi attenuati sono in uso da parecchi anni Il vaccino consiste di un virus master attenuato in cui vengono inseriti i geni HA e NA I virus master usati sono A Ann Arbor 6 60 H2N2 e B Ann 146 Vaccini Arbor 1 66 Hoffman 2005 Palese 1997 Potter 2004 II vaccino con virus master e adattato a basse temperature cold adapted in altre parole e adattato ad una crescita ideale a 25 gradi Celsius il che significa che alla normale te
272. i rene Madin Darby MDCK o cellule Vero African green monkey kidney approvate per la produzione di vaccino umano possano eventualmente rimpiazzare l uso di uova di gallina e risultare in una maggiore produttivita e in un processo di coltura meno impegnativo Tuttavia l installazione di tali laboratori richiede sia tempo che denaro e la maggior parte dei produttori di vaccini sta iniziando solamente ora questo processo La Reverse genetics permette la manipolazione in maniera specifica del genoma dell influenza e lo scambio di segmenti di genoma per altri a richiesta Palase 1997 Palese 2002b Usando questo metodo sono stati sviluppati numerosi metodi basati su plasmidi Neumann 2005 per la costruzione di nuovi virus per vaccini che pero non sono ancora a disposizione commercialmente Un numero di plasmidi piccoli DNA circolari Sviluppo dei vaccini 147 che contengono i geni e le regioni promotrici del virus dell influenza vengono trasfettati all interno di cellule che sono capaci di produrre i segmenti genomici virali e le proteine virali per formare nuove particelle virali Se questo metodo potesse essere utilizzato su larga scala potrebbe semplificare e rendere piu veloce lo sviluppo di nuovi vaccini al posto del difficile compito per i vaccini vivi attenuati di permettere il riassortimento nelle uova e successivamente andare alla ricerca del riassortimento corretto 6 geni dal ceppo master del vaccino e HA ed NA dal c
273. ia mutazioni nell NA possono anche in parte spiegare la natura pantropica dell influenza Per esempio il ceppo dell influenza derivato in laboratorio WSN 33 una variante del primo virus dell influenza umana che sia mai stato isolato al contrario della maggior parte dei ceppi del virus dell influenza umana puo replicarsi in vitro senza bisogno di aggiunta di tripsina In questo virus una delezione in frame che rimuove il sito di glicolizzazione al residuo 46 dell NA permette alla neuroaminidasi di legare e sequestrare il plasminogeno Questo porta ad un aumentata concentrazione localizzata di questo precursore delle proteasi e di conseguenza ad una aumentata scissione dell HA Questi risultati suggeriscono un modo per cui i virus A dell influenza cosi come forse altri virus possano diventare altamente patogenici negli esseri umani Goto amp Kawaoka 1998 E interessante notare che studi con il virus pandemico dell influenza spagnola del 1918 H1N1 hanno rivelato meccanismi addizionali che favoriscono la scissione di HA mediata da NA che potrebbero essere rilevanti alla replicazione e virulenza di quel virus Tumpey 2005 Infine studi animali hanno rivelato che il sito di inoculazione puo determinare la via di disseminazione del virus dell influenza nell ospite Ad esempio il ceppo neurotropico NWS si dissemina al cervello per via ematogenica quando somministrato intraperitonealmente ma raggiunge il sistema nervoso centrale tramite i neu
274. iale per la sanita sta incoraggiando le nazioni a fare scorta anticipata di farmaci Abbott 2005 Per esempio il governo olandese ha messo in scorta circa 225 000 dosi di oseltamivir Groeneveld 2005 Molti paesi in via di sviluppo potrebbero pero non essere in grado di permettersi le scorte di farmaci antivirali Il rapporto costi benefici delle scorte e la strategia migliore per l uso di antivirali e stata analizzata di recente per la popolazione di Israele usando dati numero di episodi di malattia visite 124 Preparativi per una pandemia mediche ospitalizzazioni e decessi derivati da pandemie influenzali precedenti Sono stati calcolati i costi per il sistema sanitario nazionale e i costi totali per l economia inclusi nell ultima categoria i giorni lavorativi persi ma non il valore potenziale delle vite perdute Balicer 2005 Sono state definite tre strategie per l uso di oseltamivir durante una pandemia uso terapeutico profilassi pre esposizione a lunga scadenza e profilassi post esposizione per i contatti ravvicinati con pazienti che soffrono di influenza con pazienti all indice in terapia a breve scadenza Le prime due strategie possono essere indirizzate o all intera popolazione o solamente agli individui ad alto rischio di complicazioni I costi delle scorte sono stati calcolati insieme al rapporto costi benefici Il rapporto costi benefici piu favorevole venne ottenuto quando i farmaci in scorta erano somministrati o co
275. iata con l influenza A Esperimenti su animali che usano il trasferimento adottivo di CTL hanno rivelato il loro pattern di proliferazione e migrazione durante l infezione Lawrence amp Braciale 2004 Lawrence 2005 e il loro potenziale nel mediare il recupero da infezione influenzale Queste cellule tuttavia non sono assolutamente indispensabili nel controllo dell influenza Le risposte dei linfociti in esseri umani raggiungono il loro picco a circa 14 giorni dall infezione e i livelli di CTL influenza specifici sono correlati ad una riduzione nella durata e nel livello di replicazione del virus negli adulti Le cellule T della memoria CD8 possono avere un ruolo nel miglioramento della severita della malattia e nel facilitare il recupero durante reinfezione Studi recenti in animali suggeriscono che il richiamo della risposta nei polmoni e composto da numerose fasi distinte che sono temporaneamente ed anatomicamente separate La prima fase e mediata dalle cellule T della memoria che sono residenti nelle vie respiratorie polmonari Woodland amp Randall 2004 E importante notare che queste cellule sono in grado di rispondere ai primi segnali di infezione quando il carico virale e ancora molto basso Nonostante non siano in grado di proliferare in risposta all infezione a causa delle restrizioni dell ambiente nelle vie respiratorie possono produrre citochine che possono limitare la replicazione virale e diffondere nell epitelio La seconda fase
276. ic doubles power of scarce bird flu drug Nature 2005 438 6 4 Calfee DP Hayden FG New approaches to influenza chemotherapy Neuraminidase inhibitors Drugs 1998 56 537 53 Abstract http amedeo com lit php id 9806102 5 Carr J Ives J Kelly L et al Influenza virus carrying neuraminidase with reduced sensitivity to oseltamivir carboxylate has altered properties in vitro and is compromised for infectivity and replicative ability in vivo Antiviral Res 2002 54 79 88 Abstract http amedeo com lit php id 12062393 6 Centers for Disease Control Neuraminidase inhibitors for treatment of influenza A and B infections MMWR Recomm Rep 1999 48 1 9 Abstract http amedeo com lit php id 10632443 Full text at http Awww cdc gov mmwr preview mmwrhtml rr48 14a1 htm 7 Chokephaibulkit K Uiprasertkul M Puthavathana P et al A child with avian influenza A H5N1 infection Pediatr Infect Dis J 2005 24 162 6 Abstract http amedeo com lit php id 15702046 8 Cooper NJ Sutton AJ Abrams KR Wailoo A Turner D Nicholson KG Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B systematic review and meta analyses of randomised controlled trials BMJ 2003 326 1235 232 Farmaci 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Abstract http amedeo com lit php id 12791735 Full text at http bmj bmjjournals com cgi content full 326 7401 1235
277. ic threat Available from http www who int csr disease influenza WHO_CDS_2005_29 en Accessed on 16 January 2006 135 WHO 200601 Avian influenza bird flu Fact sheet January 2006 Available from http www who int csr disease avian_influenza avianinfluenza_factsheetJan2006 en index html Accessed on 26 January 2006 136 WHO 20060114 Cumulative number of confirmed human cases of avian Influenza A H5N1 reported to WHO Available from http www who int csr disease avian_influenza en Accessed on 17 January 2006 137 WHO 20060220 Avian influenza significance of mutations in the H5N1 virus Available from http www who int csr 2006_02_20 en index html Accessed on 25 February 2006 138 WHO 20060228 H5N1 avian influenza in domestic cats Available from http www who int csr don 2006_02_28a en index html Accessed on 28 February 2006 139 WHO 20060309 Avian influenza H5N1 infection found in a stone marten in Germany Available from http Awww who int csr don 2006_03_09a en index html Accessed on 15 March 2006 140 WHO 20060321 Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A H5N1 Reported to WHO Accessed on 23 February 2006 from http www who int csr disease avian_influenza country cases_table_2006_03_21 en index htm I 141 WHO 2006a World Health Organization Writing Group Nonpharmaceutical interventions for pandemic influenza national and community measures Emerg Infect D
278. ica per il sito di scissione endoproteolitico della proteina HA e prona a mutazioni solo nei sottotipi H5 e H7 5 Quale potrebbe essere l impatto di una vaccinazione di massa nel pollame contro HSNI in Asia prevenzione della diffusione virale o un accelerazione di antigenic drift ed evasione 6 Cambi nella prevalenza di LPAI sottotipo H5 e H7 nei loro bacini naturali hanno il potenziale di avere effetto sullo stato evoluzionario La prima domanda in particolare e di estrema importanza non solo per il mondo veterinario L endemicita della discendenza asiatica HPAIV H5N1 negli uccelli migratori creerebbe una minaccia costante agli allevamenti di pollame Questo potrebbe essere affrontato solamente con strette misure di biosicurezza inclusa la proibizione di allavare pollame libero di circolare Alternativamente la vaccinazione di massa del pollame deve essere presa in considerazione In secondo luogo l endemicita negli uccelli selvatici puo anche significare la presenza di virus HPAI HSNI nell ambiente laghi rive ecc che potrebbe causare un rischio addizionale di esposizione per gli esseri umani Fin ora non e stata riportata trasmissione agli esseri umani da uccelli selvatici o dall ambiente Tutte le infezioni umane riportate fin ora incluse le piu recenti in Turchia sembrano acquisite dopo amplificazione del virus nel e stretto contatto col pollame domestico La complessita e l impatto potenziale della semi pandemia corren
279. icazione dei virus dell influenza H5 H7 dal pollame gallinaceo tramite mattanza o usando vaccini per la prevenzione della malattia e della trasmissione 4 prevenzione o minimizzazione del contatto tra pollame maiali ed esseri umani e assicurazione della disponibilita di vaccini e farmaci antivirali Webster 2006 Periodo pandemico Durante un periodo pandemico l obbiettivo principale dovrebbe essere il contenimento E stato osservato che un contenimento soddisfacente dipende dall identificazione precoce del primo gruppo di casi causati dal ceppo pandemico Ferguson 2004 e dall identificazione di una grossa proporzione dei casi correnti Ferguson 2005 Di conseguenza per il successo del contenimento e essenziale una sorveglianza ottimale Sorveglianza La sorveglianza di una pandemia dovrebbe includere il monitoraggio di questi eventi ammissioni in ospedale di casi sospetti o confermati di influenza causata dal ceppo pandemico decessi fra i casi di influenza sospetti o confermati causati dal ceppo pandemico assenteismo dei lavoratori in servizi considerati essenziali uso del vaccino antinfluenzale di routine e specifico per il ceppo pandemico se disponibili eventi avversi attribuibili al 130 Preparativi per una pandemia vaccino contro il ceppo pandemico se disponibile raccolta di dati per il calcolo successivamente nel tempo dell efficacia del vaccino antipandemico monitoraggio dell uso del vaccino antipneumococcico e
280. ichieda svariati passaggi per essere in grado di promuovere trasmissione da umano ad umano e per raggiungere un tasso di infettivita che sia sufficiente per generare un epidemia o una pandemia Immunologia L influenza provoca infezione acuta nell ospite e da il via ad una cascata di reazioni immunitarie che attivano quasi tutte le parti del sistema immunitario La maggior parte della risposta innata iniziale che include il rilascio di citochine IFNo B l influsso di granulociti neutrofili o cellule natural killer Mandelboim 2001 Achdount 2003 e attivazione cellulare e responsabile per l inizio dei sintomi clinici acuti vedi sopra L immunita innata e un prerequisito essenziale per la risposta immunitaria acquisita inizialmente per limitare la replicazione virale e il Immunologia 103 carico di antigene e secondariamente perche i linfociti specifici per gli antigeni della risposta acquisita sono attivati da molecole co stimolatrici che sono indotte dille cellule del sistema immunitario innato durante la loro interazione con il virus Figura 3 I virus dell influenza tuttavia codificano nella proteina non strutturale 1 NS1 meccanismi per l evasione e antagonizzano la risposta IFN a B E possibile che NSI sequestri il dsRNA virale prevenendo cosi il riconoscimento di questa molecola pericolosa da parte di sensori cellulari che altrimenti inizierebbero il rilascio di IFN a B Garcia Sastre 1998 Garcia Sastre 2005 La rispos
281. ichiesto cure mediche regolari o ospitalizzazione nell anno precedente e Persone di 6 mesi di eta o di eta superiore con malattia cronica polmonare o del sistema circolatorio esclusa l asma e Resisdenti di case di cura o di istituzioni di cura a lungo termine e Bambini ed asdolescenti di eta fra i 6 mesi e i 18 anni in teraopia con aspirina a lungo termine perche l aspirina li mette a rischio di sindrome di Reye se sviluppano febbre e Personale sanitario ed altre persone che si curano dei gruppi a rischio menzionati sopra e Altri gruppi per cui l immunizzazione contro l influenza dovrebbe essere considerata incluse donne in gravidanza turisti internazionali e persone infette con HIV La maggior parte delle naziioni che hanno raccomandazioni hanno raccomandazioni simili II Canada pur avendo raccomandazioni simili per quanto riguarda i gruppi prioritari incoraggia attivamente la vaccinazione di tutte le persone di eta superiore ai 6 mesi Orr 2004 Se una pandemia dovesse diventare realta le raccomandazioni verranno probabilmente estese a tutti Tuttavia lavoratori al 154 Vaccini fronte come personale sanitario cosi come polizia e personale militare potrebbero diventare di priorita Controindicazioni Le controindicazioni al vaccino antinfluenzale sono e Allergia all uovo i vaccini sono manufatti in uova e sebbene rare reazioni severe allergiche come anafilassi possono avere luogo e Malattia febbrile
282. ides in these animals J Vet Med Sci 1999 61 955 8 Abstract http amedeo com lit php id 10487239 Ito T Okazaki K Kawaoka Y Takada A Webster RG Kida H 1995 Perpetuation of influenza A viruses in Alaskan waterfowl reservoirs Arch Virol 140 1163 1172 Abstract http amedeo com lit php id 7646350 Ito T Goto H Yamamoto E et al Generation of a highly pathogenic avian influenza A virus from an avirulent field isolate by passaging in chicken J Virol 2001 75 4439 43 Abstract http amedeo comilit php id 1 1287597 Full text at http jvi asm org cgi content full 75 9 4439 76 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 Influenza Aviaria Ito T Couceiro JN Kelm S et al Molecular basis for the generation in pigs of influenza A viruses with pandemic potential J Virol 1998 72 7367 73 Abstract http amedeo com lit php id 9696833 Full text at http jvi asm org cgi content full 72 9 7367 Jin M Wang G Zhang R Zhao S Li H Tan Y Chen H Development of enzyme linked immunosorbent assay with nucleoprotein as antigen for detection of antibodies to avian influenza virus Avian Dis 2004 48 870 8 Abstract http amedeo com lit php id 15666868 Jones YL Swayne DE Comparative pathobiology of low and high pathogenicity H7N3 Chilean avian influenza viruses in chicken Avian Dis 2004 48 119 28 Abstract http amedeo com lit php id 15077805 K
283. in treating acute influenza a randomized controlled trial US Oral Neuraminidase Study Group JAMA 2000 283 1016 24 Abstract http amedeo com lit php id 10697061 Full text at http jama ama assn org cgi content full 283 8 1016 123 Tumpey TM Basler CF Aguilar PV et al Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus Science 2005 310 77 80 Abstract http amedeo com lit php id 16210530 124 Tumpey TM Garcia Sastre A Mikulasova A et al Existing antivirals are effective against influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus Proc Natl Acad Sci U S A 2002 99 13849 54 Epub 2002 Oct 4 Abstract http amedeo com lit php id 12368467 Full text at http Awww pnas org cgi content full 99 21 13849 125 Tumpey TM Garcia Sastre A Mikulasova A et al Existing antivirals are effective against influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus Proc Natl Acad Sci U S A 2002 99 13849 54 Epub 2002 Oct 4 Abstract http amedeo com lit php id 12368467 Full text at http Awww pnas org cgi content full 99 21 13849 126 Uiprasertkul M Puthavathana P Sangsiriwut K et al Influenza A H5N1 replication sites in humans Emerg Infect Dis 2005 11 1036 41 Abstract http amedeo com lit php id 16022777 127 Welliver R Monto AS Carewicz O et al Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts a randomized controlled trial JAMA 2001 285 748 54 Abstra
284. in una comunita normalmente 6 settimane Questo approccio potrebbe non essere particolarmente effettivo dal punto di vista dei costi specialmente se si confronta con le vaccinazioni annuali Patriarca 1989 Durante una pandema ci potrebbero essere anche meno opportunita per la profilassi se il ceppo pandemico si rivelasse resistente agli inibitori M2 cosi come si rivelo con certi serotipi del ceppo HSNI circolante nel sudest asiatico nel 2004 e nel 2005 e se gli inibitori della neuraminidasi dovessero continuare ad essere poco disponibili In questo caso e possibile che la maggior parte dei farmaci disponibili vengano riservati per il trattamento e la profilassi potrebbe essere limitata a gruppi mirati con aumentato rischio di esposizione personale sanitario etc Nell influenza stagionale la profilassi dovrebbe essere considerata nelle seguenti condizioni adattato da CDC 2005 e Persone ad alto rischio che sono vaccinate dopo l inizio dell attivita influenzale Quando il vaccino antiinfluenzale e somministrato mentre i virus influenzali sono in circolazione la chemoprofilassi per due settimane dovrebbe essere presa in considerazione per persone ad alto rischio Bambini di eta lt 9 anni che ricevono il vaccino antinfluenzale per la prima volta possono richiedere 6 settimane di profilassi i e profilassi per 4 settimane dopo la prima dose di vaccino e 2 settimane addizionali di profilassi dopo la seconda dose e
285. ina quail sono i ceppi che piu probabilmente somiglieranno ai ceppi in circolazione durante la prossima stagione invernale e i produttori di vaccino ne iniziano la produzione La decisione sulla formulazione del nuovo cocktail viene presa ogni anno in febbraio per l inverno successivo nell emisfero nord WHO 2006b e in settembre per l inverno successivo nell emisfero sud per maggiori dettagli Korsman 2006 e la figura in http influenzareport com link php id 15 Non e facile prevedere i cambiamenti dell emoagglutinina virale e non sempre e possible prevederli con successo In anni in cui il ceppo previsto non e concordante con il ceppo presente nel mondo reale la protezione da vaccino contro l influenza puo essere non superiore al 30 Gestione delle pandemie Vedi anche Reyes Teran 2006 e WHO 2006c Pandemie influenzali serie sono eventi rari e imprevedibili La gestione di situazioni nuove richiede una conoscenza della magnitudine dei problemi nel futuro L impatto sulla salute umana puo rivelarsi estremamente variabile ed e espresso in termini numerici di e Individui infetti e Individui che presentano malattia clinica e Pazienti ospitalizzati e Decessi Di norma si assume che durante il primo anno della prossima pandemia 2 miliardi di persone saranno contagiate con il nuovo virus e che la meta presentera sintomi Le previsioni sul numero di pazienti per cui sara necessaria ospitalizzazione
286. inati sierologicamente per evidenza ad esposizione al virus H5N1 dell influenza Choi 2005 Prove di neutralizzazione del virus e analisi Western blot confermarono che solamente ilo 0 25 dei campioni erano sieropositivi In infezioni sperimentali e stato dimostrato che i maiali possono essere infettati con virus HSNI isolati in Asia nel 2004 da sorgenti umane e aviarie I soli sintomi rivelati per quattro giorni dopo l infezione furono una lieve tosse e elevata temperatoura corporea Fu possibile isolare il virus da tessuti dell alto tratto respiratorio per almeno 6 giorni Titoli virali massimi da tamponi nasali vennero rilevati nel secondo giorno dopo l infezione ma nessuno degli animali infettati sperimentalmente fu in grado di trasmettere il virus ad altri maiali con cui ebbero contatto I virus altamente letali HSN1 che circolano in Asia sembrano in grado di infettare 1 maiali per vie naturali Tuttavia l incidenza di tali infezioni sembra che sia relativamente bassa Nessuno dei virus H5N1 umani e aviari esaminati viene facilmente passato fra maiali in condizioni sperimentali Choi 2005 Sulla base di queste osservazioni e probabile che i maiali non siano al momneto importanti nell epidemiologia della discendenza asiatica dell H5N1 Un epidemia nei Paesi Bassi in Belgio e in Germania del virus aviario dell influenza altamente patogenico H7N7 in pollame nella primavera del 2003 causo infezione e lieve malattia prevalentemente congiuntivit
287. infette con HIV ma quella a disposizione suggerisce che il vaccino e sicuro in adulti che Raccomandazioni per l uso 155 sono nella classe A1 2 cosi come definita dal CDC e in bambini che sono nella classe N1 2 o A1 2 cosi come definita dal CDC cioe asintomatici o lievemente sintomatici con conteggio dei CD4 superiore a 200 ul negli adulti King 2000 King 2001 Entrambi gli studi hanno concluso che la vaccinazione o l esposizione inavvertita al virus attenuato non e probabilmente in grado di risultare in effetti avversi significativi Tuttavia bisogna notare che il numero di pazienti coinvolti nello studio era piccolo e finche non sono a disposizioni dati sufficenti bisogna esercitare estrema cura nell uso di tale vaccino e Precedente sindrome Guillain Barre e Bambini di eta inferiore ai 18 anni a cui viene somministrata aspirina terapeuticamente non dovrebbero ricevere vaccino vivo ma vaccino inattivato e In aggiunta o Non e stata stabilita la sicurezza del vaccino per pazienti che soffrono d asma o che soffrono di altre malattie che li mettono a rischio di infezione influenzale wild type o None stata stabilita la sicurezza del vaccino a riguardo della teratogenicita e secrezione durante l allattamento in gravidanza e donne in gravidanza dovrebbero ricevere vaccino inattivato o La somministrazione parenterale e controindicata somministrazione mucosale tramite spray nasale e la somministrazione corrett
288. ins RA Ko LS So KL Ellis T Lau LT Yu AC Detection of highly pathogenic and low pathogenic avian influenza subtype H5 EurAsian lineage using NASBA J Virol Methods 2002 103 213 25 Abstract http amedeo com lit php id 12008015 Crawford J Wilkinson B Vosnesensky A et al Baculovirus derived hemagglutinin vaccines protect against lethal influenza infections by avian H5 and H7 subtypes Vaccine 1999 17 2265 74 Abstract http amedeo com lit php id 10403594 Davison S Ziegler AF Eckroade RJ Comparison of an antigen capture enzyme immunoassay with virus isolation for avian influenza from field samples Avian Dis 1998 42 791 5 Abstract http amedeo com lit php id 9876850 Drake JW Rates of spontaneous mutation among RNA viruses Proc Natl Acad Sci U S A 1993 90 4171 5 Abstract http amedeo com lit php id 8387212 Full text at http Awww pnas org cgi reprint 90 9 4171 Du Ry van Beest Holle M Meijer A Koopmans M de Jager C Human to human transmission of avian influenza A H7N7 The Netherlands 2003 Euro Surveill 2005 10 Epub ahead of print Abstract http amedeo com lit php id 16371696 Dybkaer K Munch M Handberg KJ Jorgensen PH Application and evaluation of RT PCR ELISA for the nucleoprotein and RT PCR for detection of low pathogenic H5 and H7 subtypes of avian influenza virus J Vet Diagn Invest 2004 16 51 6 Abstract http amedeo com lit php id 14974847 Elbers AR Kamps B Koch G Performance of gros
289. ione del complemento Julkunen 1985 Prince 2003 e ha il valore aggiunto di essere piu specifica nella differenziazione fra sottotipi HA Julkunen 1985 178 Risultati di Laboratorio Fissazione del complemento CF Le analisi di fissazione del complemento si basano sull abilita dei complessi antigene anticorpo di consumare complemento che risulta nella mancanza di complemento disponibile per la lisi di eritrociti di pecora sensibilizzati Queste analisi richiedono molto lavoro e controlli per ogni procedura ma i reagenti sono a buon mercato e generalmente disponibili Analisi CF sono meno sensibili delle analisi HI sia per la diagnosi di infezione acuta che per la determinazione di immunita dopo la vaccinazione Prince 2003 Analisi immunoenzimatiche EIA Le analisi immunoenzimatiche sono piu sensibili di quelle HI o CF Bishai 1978 Julkunen 1985 Sono disponibili commercialmente numerosi EIA Analisi che rivelano IgG e IgA sono piu sensibili di quelle che rivelano IgM Julkunen 1985 ma non sono indicative di infezione acuta Immunofluorescenza indiretta L immunofluorescenza indiretta non viene usata normalmente come metodo per rivelare anticorpi contro il virus influenzale Analisi rapide Il valore clinico di un analisi diagnostica per l influenza e per gran parte dipendente dal tempo che richiede per ottenere il risultato Le prime analisi diagnostiche che vennero sviluppate per la diagnosi dell influenza furono l is
290. ione equalitaria di scorte di farmaci e di vaccini nel caso di pandemia Molte nazioni sono troppo povere per poter comprare scorte di farmaci e non hanno la capacita per la produzione di vaccino o di versioni generiche dei farmaci World Referenze 135 Report 2005 Le nazioni occidentali stanno accumulando farmaci antivirali e sviluppando vaccini lasciando le nazioni povere e con reddito medio nella preoccupazione che non saranno in grado di avere accesso a questi potenziali salvavita Durante questo incontro nessuna delle proposizioni indirizzo in maniera diretta la questione dell accesso equo a farmaci e vaccini in caso di pandemia Enserink 2005 Il supporto delle nazioni occidentali alle nazioni in via di sviluppo dovrebbe precedere la pandemia Una volta che la pandemia inizia sara troppo tardi Le pandemie non hanno frontiere percio la cooperazione internazionale e la distribuzione equa delle risorse dovrebbe iniziare il piu presto possibile Referenze 1 ACIP 2005 Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP July 13 2005 54 Early Release 1 40 Available at http www cdc gov mmwr preview mmwrhtml rr54e713a1 htm 2 Anderson RM May RM Infectious Diseases of Humans Dynamics and Control Oxford Univ Press Oxford 1992 3 Axbbott A Avian flu special What s in the medicine cabinet Nature 435 407 409 Available from http www nature com nature journal v435 n7041 full 435407a html
291. ioni randomizzato l oseltamivir ridusse significativamente l incidenza di complicazioni 11 contro 45 e l uso di antibiotici 37 contro 69 nel gruppo trattato in confronto al gruppo di controllo Lin 2006 Il costo del trattamento dell influenza e delle sue complicazioni risulto comparabile fra i due gruppi E possible che il trattamento con oseltamivir sia meno effettivo nell influenza B in confronto all influenza A per l efficacia contro i ceppi H5N1 vedi sotto Un modello per la decisione basato su costi utilita che include dati epidemiologici e dati da studi clinici di farmaci antivirali ha concluso che per pazienti non vaccinati o per pazienti vaccinati ad alto rischio il trattamento empirico con oseltamivir sembra essere effiicente dal punto di vista dei costi durante la stagione influenzale mentre l inizio del trattamento per altri pazienti dovrebbe aspettare i risultati di analisi diagnostiche rapide Rothberg 2003 Profilassi L uso profilattico di oseltamivir in individui infettati sperimentalmente e risultato in un numero ridotto di infezioni 8 12 nel gruppo placebo e 8 21 nel gruppo trattato e di malattia dovuta ad infezione dell apparato respiratorio 4 12 contro 0 21 p 16 efficacia 61 Hayden 1999a Questi risultati furono confermati da uno studio clinico in 1 599 adulti sani non immunizzati di eta compresa fra i 18 e i 65 anni a cui fu somministrato oseltamivir per via orale 75 mg o 150 mg al giorno o
292. iore beneficio terapeutico entro 48 ore dall inizio dei sintomi entrambi i pazienti morirono Queste osservazioni suggeriscono che lo sviluppo di resistenza ai farmaci contribui al fallimento della terapia in questi pazienti Gli autori conclusero che le strategie mirate a migliorare l efficacia antivirale ad esempio l uso di dosi maggiori terapia estesa nel tempo o terapia combinata devono essere studiate in maggior dettaglio Bisognerebbe anche esplorare le possibilita di somministrazione degli antivirali per vie alternative dal momento che sono state riportate alterazioni nella farmacocinetica in pazienti gravemente malati con influenza che soffrono di diarrea Hien 2004 Esiste una certa preoccupazione che concerne l abilita di bambini e pazienti con difficolta intellettuali o nella coordinazione ad inalare zanamivir in maniera adeguata Tuttavia dal momento che la resistenza contro l oseltamivir puo emergere durante il regime raccomandato al momento e che lo zanamivir potrebbe rivelarsi meno prono ad indurre lo sviluppo di mutazioni resistenti Moscona 2005 e possibile che lo zanamivir sia incluso nell arsenale di farmaci antivirali contro le infezioni da influenza A H5N1 Scorte di farmaci Alcuni governi hanno deciso recentemente di fare scorta di oseltamivir Il numero di dosi di oseltamivir da tenere in scorta per ogni nazione dipende dalle risorse esistenti e dalla dimensione della popolazione L organizzazione mond
293. iore durante la pandemia del 1957 Polmonite mista virale e batterica La polmonite influenzale mista presenta sia le caratteristiche cliniche della polmonite primaria che secondaria Si presenta piu frequentemente in pazienti con malattie croniche concomitanti polmonari o cardiache Certi pazienti presentano un decorso lento e progressivo altri possono mostrare un miglioramento transiente nella loro condizione seguito da esacerbazione clinica Il trattamento mira ad eradicare i patogeni di origine batterica coinvolti 188 Presentazione Clinica Esacerbazione della malattia cronica polmonare I patogeni contagiosi sono stati da tempo riconosciuti come responsabili della patogenesi delle malattie croniche respiratorie Monto 1978 In pazienti con bronchite cronica l infezione influenzale puo portare ad una perdita permanente della funzione respiratoria In bambini asma indotta da influenza puo deteriorare in maniera continua durante i primi due giorni della malattia e la convalescenza e tipicamente piu lunga almeno sette giorni Kondo 1991 Il virus influenzale e anche implicato nella patogenesi di attacchi d asma negli adulti Techtahl 1997 Crup La crup e una complicazione tipica dell infezione con influenza nei bambini Il quadro clinico della crup causato da virus influenzali puo essere piu severo di quello causato da virus parainfluenzali Peltola 2002 Fallimento del recupero Durante le epidemie influenzali persone
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296. isabled adults Infect Control Hosp Epidemiol 2004 25 955 61 Abstract http amedeo com lit php id 15566030 McKimm Breschkin J Trivedi T Hampson A et al Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir Antimicrob Agents Chemother 2003 47 2264 72 Abstract http amedeo com lit php id 12821478 Full text at http aac asm org cgi content full 4 7 7 2264 pmid 12821478 McNicholl IR McNicholl JJ Neuraminidase inhibitors zanamivir and oseltamivir Ann Pharmacother 2001 35 57 70 Abstract http amedeo com lit php id 1 1197587 Nicholson KG Aoki FY Osterhaus AD et al Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza a randomised controlled trial Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group Lancet 2000 355 1845 50 Abstract http amedeo com lit php id 10866439 Nordstrom BL Oh K Sacks ST L Italien GJ Skin reactions in patients with influenza treated with oseltamivir a retrospective cohort study Antivir Ther 2004 9 187 95 Abstract http amedeo com lit php id 15134180 Oo C Barrett J Hill G et al Pharmacokinetics and dosage recommendations for an oseltamivir oral suspension for the treatment of influenza in children Paediatr Drugs 2001 3 229 36 Abstract http amedeo com lit php id 11310719 Oo C Barrett J Dorr A Liu B Ward P Lack of pharmacokinetic interaction between the oral anti influenza prodrug ose
297. isi rapide puo differenziare fra i sottotipi che sono infettivi per gli esseri umani H1N1 e H3N2 o tra i sottotipi di influenza aviaria FDA 2005 Una lista delle analisi rapide che sono disponibili puo essere ottenuta dal link seguente http www cdc gov flu professionals labdiagnosis htm Reverse transcription polymerase chain reaction RT PCR In RT PCR I RNA e in primo luogo convertito in DNA complementare cDNA Successivamente una sezione del genoma e amplificata usando primers che si legano in maniera specifica ad un area bersaglio del cDNA Questo permette tramite l azione di una DNA polimerasi termostabile l amplificazione esponenziale di piccole quantita di acido nucleico e il rilevamento ad alta sensibilita di quantita minute di genoma virale Non solo la RT PCR ha elevata sensibilita Steininger 2002 ma puo anche venire utilizzata per differenziare fra sottotipi e per condurre analisi filogenetiche Allwinn 2002 La degradazione dell RNA in campioni archiviati puo dimunuire la sensibilita della RT PCR Frisbie 2004 Per questo motivo e consigliabile che i campioni vengano processati il prima possibile dopo la raccolta Metodi di isolamento L isolamento o la coltura di virus e una tecnica che richiede l inoculo in un sistema di coltura vivente e in cui la presenza di infezione virale viene rivelata nella coltura stessa Dal momento che la coltura amplifica la quantita di virus questa tecnica e piu sensibil
298. it php id 10364342 Full text at http jvi asm org cgi content full 7 3 7 5903 Lu H Castro AE Pennick K Liu J Yang Q Dunn P Weinstock D Henzler D Survival of avian influenza virus H7N2 in SPF chickens and their environments Avian Dis 2003 47 1015 21 Abstract http amedeo com lit php id 14575104 Luschow D Werner O Mettenleiter TC Fuchs W Vaccination with infectious laryngotracheitis virus recombinants expressing the hemagglutinin H5 gene Vaccine 2001 Jul 20 19 30 4249 59 http amedeo com lit php id 1 1457552 Maines TR Lu XH Erb SM et al Avian influenza H5N1 viruses isolated from humans in Asia in 2004 exhibit increased virulence in mammals J Virol 2005 79 11788 800 Abstract http amedeo com lit php id 16140756 Mannelli A Ferre N Marangon S Analysis of the 1999 2000 highly pathogenic avian influenza H7N1 epidemic in the main poultry production area in northern Italy Prev Vet Med 2005 Oct 19 Epub ahead of print Abstract http amedeo com lit php id 16243405 Marangon S Capua I Pozza G Santucci U field experiences in the control of avian influenza outbreaks in densely populated poultry areas Dev Biol Basel 2004 119 155 64 Abstract http amedeo com lit php id 15742627 Marangon S Capua I Control of Al in Italy from Stamping out strategy to emergency and prophylactic vaccination In Proc Internat Conf on Avian Influenza Paris 2005 O 1 E p 29 Matrosovich MN Zhou N Kawaok
299. itano dopo l esposizione rimane pero problematica In uno studio la rimantidina si dimostro inefficente nella protezione contro infezione con influenza A di membri familiari Hayden 1989 I maggiori effetti collaterali associati con amantidina e rimantidina sono sintomi gastrointestinali In aggiunta l amantidina ha un ampio reggio di tossicita che puo essere attribuito in parte agli effetti anticolinergici del farmaco In aggiunta fino a un terzo dei pazienti trattati per 5 giorni possono mostrare effetti collaterali minori reversibili nel sistema nervoso centrale van Voris 1981 La stessa frequenza di effetti collaterali venne rilevata quando il farmaco venne esaminato in volontari giovani e sani in un periodo di quattro settimane Su 44 individui effetti collaterali capogiri irritibilita e insonnia si dimostrarono ben tollerati nella maggior parte dei soggetti ma 6 volontari sospesero il trattamento con amantidina a causa di intolleranza notevole Gli effetti collaterali sparirono in piu della meta dei soggetti Trattamento dell influenza umana Classica 201 che continuarono l amantidina 16 volontari mostrarono una diminuita abilita nell esecuzione di attivita che necessitavano attenzione continua Bryson 1980 Gli effetti profilattici di amantidina e rimantidina risultarono equivalenti in uno studio di 450 volontari durante un epidemia di influenza A Malattia simile all influenza si verifico nel 14 del gruppo rimantidina e
300. iu letale dell arrivo di virus riassortiti nel 1957 e 1968 n 2 ma una speculazione di questo tipo non ha basi scientifiche E interessante e preoccupante notare che certi cambi di amminoacidi presenti nel virus del 1918 che lo distinguono dalle sequenze aviarie standard sono presenti anche nel virus aviario altamente patogenico di tipo H5N1 il che suggerisce che questi cambi potrebbero facililtare la riproduzione del virus nelle cellule umane e aumentarne la patogenicita Taubenberger 2005 Virologia I virus A e B dell influenza sono virus ricoperti da membrane con genoma segmentato costituito da otto segmenti di RNA a singola elica non codificanti negative strand composti da 890 2341 nucleotidi Giirtler 2006 La loro struttura e sferica o filamentosa e varia fra gli 80 e i 120 nm in diametro figure 4 e 5 In sezioni trasversali i virioni dei virus dell influenza somigliano a una pizza simmetrica con una fetta di salame al centro e sette altre fette distribuite equitariamente alla perifieria Noda 2006 In base all antigenicita delle glicoproteine di superficie emagglutinina HA e neuraminidase NA i virus A dell influenza sono ulteriormente divisi in sedici H H1 H16 Fouchier 2005 e nove N N1 N9 sottotipi HA e l antigene piu importante per l azione di anticorpi neutralizzanti ed e coinvolto nel legame del virus a recettori presenti sulla cellula ospite NA e coinvolto nel ril
301. ks in Hong Kong Virology 1999 261 15 9 Abstract http amedeo com lit php id 10484749 Xu C Fan W Wei R Zhao H 2004 Isolation and identification of swine influenza recombinant A Swine Shandong 1 2003 H9N2 virus Microbes Infect 6 919 25 Abstract http amedeo com lit php id 15310468 Yuen KY Chan PK Peiris M et al Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus Lancet 1998 351 467 71 Abstract http amedeo com lit php id 9482437 Zhou N He S Zhang T Zou W Shu L Sharp GB Webster RG Influenza infection in humans and pigs in southeastern China Arch Virol 1996 141 3 4 649 61 Abstract http amedeo com lit php id 8645101 229 230 Referenze 85 Zhou EM Chan M Heckert RA Riva J Cantin MF Evaluation of a competitive ELISA for detection of antibodies against avian influenza virus nucleoprotein Avian Dis 1998 42 517 22 Abstract http amedeo com lit php id 9777152 Zitzow LA Rowe T Morken T Shieh WJ Zaki S Katz JM Pathogenesis of avian influenza A H5N1 viruses in ferrets J Virol 2002 76 4420 9 Abstract http amedeo com lit php id 1 1932409 Full text at http jvi asm org cgi content full 76 9 4420 86 Virologia dell influenza umana Struttura 87 Chapter 3 Virologia dell influenza umana Lutz Gurtler I virus influenzali umani appartengono alla famiglia orthomyxoviridae che consiste di tre generi virus influenzali A B e
302. l Avian influenza A virus H7N7 epidemic in The Netherlands in 2003 course of the epidemic and effectiveness of control measures J Infect Dis 2004 190 2088 95 Epub 2004 Nov 15 Abstract http amedeo com lit php id 15551206 Full text at http Awww journals uchicago edu JID journal issues v190n1 2 3264 7 32647 html lt A gt Steinhauer DA Role of hemagglutinin cleavage for the pathogenicity of influenza virus Virology 1999 258 1 20 Abstract http amedeo com lit php id 10329563 Sturm Ramirez KM Ellis T Bousfield B et al Reemerging H5N1 influenza viruses in Hong Kong in 2002 are highly pathogenic to ducks J Virol 2004 78 4892 901 Abstract http amedeo com lit php id 15078970 Full text at http jvi asm org cgi content full 78 9 4892 Suarez DL Schultz Cherry S Immunology of avian influenza virus a review Dev Comp Immunol 2000 24 269 83 Abstract http amedeo com lit php id 10717293 Suarez DL Senne DA Banks J Brown IH Essen SC Lee CW Manvell RJ Mathieu Benson C Moreno V Pedersen JC Panigrahy B Rojas H Spackman E Alexander DJ Recombination resulting in virulence shift in avian influenza outbreak Chile Emerg Infect Dis 2004 10 693 9 Abstract http amedeo com lit php id 15200862 Full text at http www cdc gov ncidod EID vol10n04 03 0396 htm Suarez DL Overview of avian influenza DIVA test strategies Biologicals 2005 33 221 6 Epub 2005 Oct 28 Abstract http amedeo com lit php id 16257
303. l gene M il segmento piu conservato del genoma del virus dell influenza Fouchier 2000 Spackman 2002 o il gene del nucleocapside Dybkaer 2004 Quando si ottiene un risultato positivo e necessario eseguire RT PCR che amplificano frammenti del gene dell emagglutinina dei sottotipi HS e H7 per determinare la presenza di AIV di nota Dybkaer 2004 Spackman 2002 Se di nuovo positivo una diagnosi molecolare del patotipo LP contro HP e possibile dopo aver sequenziato un frammento del gene HA che ricopre il sito di scissione endoproteolitico Isolati che presentano aminoacidi multipli di tipo basico sono classificati come HPAI sono in fase di progettazione tecniche di PCR e altre tecniche di DNA per l identificazione di ceppi HSNI di discendenza asiatica Collins 2002 Payungporn 2004 Ng 2005 Sottotipi non H5 H7 possono essere identificati con RT PCR canonica e una conseguente analisi della sequenza della subunita HA 2 Phipps 2004 Esistono anche primers specifici per ogni sottotipo NA E possibile ottenere una completa caratterizzazione entro tre giorni specialmente quando vengono usate tecniche di real time PCR Perdue 2003 Lee and Suarez 2004 Inoltre sono al momento in fase di sviluppo DNA chips che dovrebbero ulteriormente ottimizzare la tipizzazione dei virus AI Li 2001 Kessler 2005 Una diagnosi di esclusione e possibile entro un solo giorno lavorativo Gli svantaggi della diagnosi molecolare stanno nel prezzo che si d
304. la cellula dendritica Shortman amp Liu 2002 Antigeni endogeni derivati dall infezione di cellule dendritiche sono processati e presentati a cellule T CD8 da molecole dell MHC I Antigeni esogeni sono presentati da molecole dell MHC II a linfociti T CD4 Alternativamente le cellule dendritiche possono presentare antigeni che hanno raccolto da cellule infette o possono trasferire l antigene a cellule dendritiche vicine nel linfonodo iniziando una risposta delle cellule T CD8 in un processo che viene chiamato di presentazione incrociata cross presentation Belz 2004 Heath 2004 Wilson 2006 Le cellule T cosi attivate acquisiscono le funzioni di cellule effettori e migrano al sito di infezione nei polmoni dove mediano le loro attivita antivirali Figura 3 In seguito a recupero dopo un infezione si stabilisce uno stato di memoria immunitaria in cui l individuo e meglio equipaggiaro a controllare un infezione successiva con lo stesso patogeno Ahmed amp Gray 1996 La memoria viene mantenuta da cellule T antigene specifiche che persistono con aumentata frequenza hanno minor necessita di segnali co stimolatori in confronto a cellule T na ve e rispondono velocemente a ri stimolazione da antigene Woodland amp Scott 2005 C e anche evidenza in favore di un accumulazione nei polmoni umani di cellule T CD8 della memoria specifiche contro l influenza che conferirebbero protezione immunologica immediata contro reinfezione polmonare de Bree
305. la circolazione sanguigna e i vasi linfatici i tessuti e gli organi linfoidi Nei linfonodi le cellule B na ve riconoscono antigeni simili attraverso il loro anticorpi di superficie diventano attivate passano dalla produzione di IgM alla produzione di IgG passaggio di classe aumentano la specificita e affinita delle loro immunoglobuline e si differenziano in plasmacellule o cellule B della memoria che si dividono in presenza di citochine Mentre le IgA vengono trasportate alle vie respiratorie superiori tramite l epitelio della mucosa dove servono per neutralizzare ed eliminare l infezione virale le IgG sono principalmente responsabili per la protezione del tratto respiratorio inferiore Palladino 1995 Renegar 2004 104 Patogenesi e Immunologia la MEE Pak o HI Infyenta Ei Humoral immune response Collular immune response B imphoeyie Anigen dings Adit y emcrahing pasma cell iO 48 CTL efectos onl Viral aliminationi Hina al infected cell Figura 3 la risposta immune umorale e cellulo mediata nell infezione con virus dell influenza Il braccio umorale del sistema immunitario include linfociti B a sinistra che dopo interazione con l influenza si differenziano in plasmacellule che secernono anticorpi La risposta cellulare a destra inizia con la presentazione dell antigene tramite le molecole MHC I in nero e II in blu delle cellule dendritiche che in successione porta all attivazione p
306. lame In seguito a un periodo di circolazione variabile e non decisivo e presumibilmente di adattamento in popolazioni di pollame suscettibile questi virus possono saltuariamente mutare nella forma altamente patogenica Rohm 1995 Studi di sequenze nucleotidiche hanno mostrato che la maggior parte dei HPAIV condividono una caratteristica nel gene HA che puo servire nel pollame come marker per la virulenza Webster 1992 Senne 1996 Perdue 1997 Steinhauer 1999 Perdue and Suarez 2000 Per essere effettivi i virioni devono incorporare proteine che sono state processate endoproteiliticamente da un precursore HA a un dimero HA legato da ponte disulfide Chen 1998 L N terminale di nuova creazione della subunita HA contiene un peptide fusogenico composto da un dominio altamente lipofilico Skehel 2001 Questo dominio e di importanza vitale durante il processo di fusione delle membrane virali e lisosomiali dal momento che inizia il processo di penetrazione dei segmenti genomici nel citoplasma della cellula ospite Il sito di scissione dei virus HA a bassa patogenicita e composto da due aminoacidi basici in posizione 1 4 H5 e 1 3 H7 Wood 1993 Questi siti sono accessibili a proteasi tessuto specifiche tipo tripsina che sono espresse di preferenza sulla superificie degli epiteli del tratto gastroenterico e respiratorio Di conseguenza si crede che un efficiente replicazione dei virus LPAI sia confinata nella maggior parte dei
307. lattia respiratoria viene attribuita incorrettamente a vaccinazione antinfluenzale I vaccini con virus vivo attenuato contengono virus vivo tuttavia gli effetti collaterali sono rari con naso che cola congestione mal di gola e mal di testa come i sintomi piu spesso riportati occasionalmente e possibile che si presenti dolore addominale vomito e mialgia Musana 2004 Questi vaccini non sono raccomandati per l uso in bambini di eta inferiore ai 5 anni sebbene uno studio eseguito da Piedra et al Piedra 2005 ha mostrato che il vaccino e sicuro in bambini di eta superiore ai 18 mesi Sono state sollevate controversie sulla possibilita di asma esacerbata in bambini di eta fra i 18 e i 34 mesi Bergen 2004 Black 2004 Glezen 2004 Bisogna tuttavia notare che l uso di questi vaccini dovrebbe essere evitato in pazienti immunocompromessi Raccomandazioni per l uso Indicazioni Grouppi bersaglio I gruppi piu importanti da prender in considerazione per la vaccinazione possono essere memorizzati facilmente con una sigla facile da ricordare FLU A Musana 2004 F facilities Luoghi di cura come case di riposo o luoghi di cura per malattie croniche L likelihood Facilita di trasmissione a persone ad alto rischio personale ospedaliero e persone che si curano di malati possono trasmettere l influenza a pazienti cosi come possono farlo altri impiegati che servono gruppi di popolazioni ad alto rischio e persone che vivono
308. le potrebbe essere un aggiunta di valore nella strategia del controllo delle epidemie influenzali a livello istituzionale Peters 2001 Bowles 2002 Monto 2004 La chemoprofilassi dovrebbe di conseguenza essere iniziata al piu presto possible dopo la conferma o il sospetto di epidemie influenzali dovrebbe essere somministrata a tutti i residenti compresi quelli che hanno ricevuto vaccinazione antinfluenzale durante la stagione precedente ed essere continuata per almeno 2 settimane Se la sorveglianza mostra nuovi casi la chemoprofilassi dovrebbe continuare per circa settimana dopo la fine dell epidemia Il dosaggio per ogni residente dovrebbe essere determinato individualmente La chemoprofilassi puo essere anche offerta al personale non vaccinato che si cura di persone ad alto rischio La profilassi dovrebbe essere considerata per tutto il personale a prescindere dallo stato di vaccinazione se l epidemia influenzale e causata da un ceppo di influenza che non corrisponde a quello usato per il vaccino Situazioni Particolari Bambini Oseltamivir Bambini di eta compresa fra 1 e 12 anni eliminano il metabolita attivo oseltamivir carbossilato a velocita superiore rispetto a bambini di eta superiore o adulti il che risulta in esposizione minore Un aumento della dose a 2 mg kg due volte al giorno risulta in esposizione al farmaco comparabile alla dose di 1 mg kg Trattamento dell influenza umana Classica 205 due volte al giorno u
309. le il contenimento e l eliminazione di un ceppo influenzale pandemico emergente nel momento della sua origine tramite la combinazione di profilassi antivirale e misure di distanza sociale Ferguson 2005 Longini 2005 A questo proposito il WHO ha recentemente incominciato la creazione di una scorta internazionale di 3 milioni di corsi di farmaci antivirali da essere distribuiti alla zona identificata come la zona di emergenza della pandemia influenzale WHO 20000824 Se non e possibile contenere la pandemia nei primi momenti della sua eruzione un intervento rapido potrebbe almeno ritardare la diffusione a livello internazionale e far guadagnare tempo prezioso Criteri chiave per il successo di questa strategia sono stati sviluppati Tuttavia la strategia ottimale per l uso dei farmaci antiviriali in scorta non e nota perche non si e mai tentato di fermare una pandemia influenzale alla nascita Farmaci Una volta che la pandemia e iniziata e se i vaccini non sono ancora disponibili le risposte a livello nazionale dipenderanno sulla disponibilita di farmaci antivirali Dal momento che la domanda per i farmaci sara superiore alla disponibilita e stato considerato come una possibile opzione per certi governi l approvvigionamento di tali farmaci sia sottoforma di capsule o come scorta del principio attivo in massa Il dibattito su quale farmaco deve essere messo in scorta non e finito Fino a questo momento
310. levatori che per l industria del pollame della regione colpita vedi Tavola 1 Perdite economiche sono normalmente solamente in parte dovute direttamente alla morte del pollame a causa di infezione con HPAIV Le misure che 66 Influenza Aviaria vengono adottate per prevenire ulteriore diffusione della malattia esercitano un costo pesante Ugualmente devastanti sono le conseguenze nutrizionali in paesi in via di sviluppo in cui il pollame e un importante fonte di proteine animali Una volta che le epidemie diventano diffuse e difficile controllarle e il controllo di tali epidemie puo richiedere anni WHO 2004 01 22 Misure di controllo contro HPAI A causa del suo potenziale impatto devastante dal punto di vista economico l HPAI e soggetto a una vigile supervisione e a stretta legislazione a livello mondiale Pearson 2003 OIE Terrestrial Animal Health Code 2005 Le misure da prendere contro l HPAI dipendono dalla situazione epidemiologica della zona colpita Nella comunita europea EU dove l HPAI non e endemica la vaccinazione profilattica contro l influenza aviaria e generalmente proibita Quindi e possibile che si verfichino epidemie cospique di HPAI nel pollame a causa del corso clinico devastante della malattia Di conseguenza quando di fronte a tali epidemie vengono prese misure di controllo aggressive come l eliminazione di allevamenti affetti e con la possibilita di contatto che puntano alla radicale eliminazione dei virus H
311. licazione virale di H5N1 negli esseri umani potrebbe essere ristretto ai sistemi respiratorio e digestivo in contrasto alle infezioni disseminate documentate in altri mammiferi e in uccelli 98 Patogenesi e Immunologia Come si dissemina l infezione nell ospite Una volta che l influenza ha infettato efficientemente le cellule epiteliali del tratto respiratorio la replicazione accade entro alcune ore e numerosi virioni vengono prodotti Le particelle infettive vengono rilasciate all interno delle vie respiratorie preferenzialmente dalla membrana apicale delle cellule epiteliali tramite il processo noto come budding germinazione Questo favorisce la disseminazione veloce del virus all interno dei polmoni a causa dell infezione rapida delle cellule vicine L alterazione del sito di scissione nella HA in mutanti che occorrono in natura puo influenzare in modo drammatico il tropismo e la patogenicita dell influenza Come risulatato il sito puo venire riconosciuto da altre proteasi cellulari Questo potrebbe spiegare perche molti individui infetti con il virus dell influenza aviaria H5N1 in Hong Kong mostrarono sintomi di tipo gastrointestinale epatico e renale cosi come respiratorio ed il motivo per cui i virus ottenuti da questi pazienti si rivelarono neovirulenti nei topi Park 2002 Rimane da verificare se questi sintomi furono il risultato di disseminazione ematogenica o il risultato di ingresso virale non polmonare nell ospite Tuttav
312. linici ha trovato che la rimantidina ebbe un efficacia del 64 nella prevenzione e accorcio significativamente la durata della febbre di 1 27 giorni Demicheli 2000 La rimantidina potrebbe anche essere efficace nei bambini Clover 1986 Crawford 1988 Resistenza Mutazioni puntiformi nel gene M che portano a cambi di amminoacidi nella proteina M2 possono portare ad alti livelli di resistenza alla rimantidina I mutanti sono virulenti e trasmissibili come il virus selvatico e causano una malattia influenzale tipica Tali ceppi possono svilupparsi in un terzo dei pazienti che ricevono trattamento anche se in individui immunocompromessi la percentuale puo essere anche piu elevata Englund 1998 Virus A dell influenza resistenti ai farmaci H3N2 possono essere ottenuti da bambini e da adulti trattati con rimantidina a soli due giorni dall inizio del trattamento Hayden 1991 La trasmissibilita e un aspetto importante da tenere in considerazione quando si usa la rimantidina Uno studio condotto in precedenza ha dimostrato il fallimento nella prevenzione dell infezione con influenza apparentemente dovuta alla trasmissione di ceppi virali resistenti ai farmaci Lo studio concluse che la rimantidina e ineffettiva nella protezione di familiari da infezione con influenza A Hayden 1989 Il virus aviario dell influenza sottotipo H5N1 che e stato associato con malattia umana nell est asiatico fra il tardo 2003 e l inizio del 2004 e resist
313. lle investigazioni in laboratorio Una rete nazionale di ospedali sentinella per la sorveglianza dovrebbero identificare individui con malattia respiratoria acuta fra i pazienti ospitalizzati decessi fuori dal comune causati da malattia respiratoria acuta o gruppi di malattia grave respiratoria acuta nella comunita Il personale sanitario degli ospedali sentinella dovrebbe ricevere una formazione specifica per la risposta durante una pandemia influenzale E necessario considerare la necessita di educazione e formazione del personale sanitario del personale di laboratorio di volontari e di altre persone che potrebbero trovarsi a lavorare al di fuori della loro area di competenza e formazione Implementazione di servizi di laboratorio diagnostici Come delineato dal WHO WHO 2005e e necessario che i laboratori abbiano a disposizione capacita diagnostiche di base in grado di confermare rapidamente infezioni umane sospettate di essere causate da un nuovo ceppo di virus influenzale In nazioni con risorse limitate bisognerebbe stabilire una rete di laboratori con perizie specifiche ad esempio analisi diagnostiche dell influenza Nella fase interpandemica tutte le nazioni dovrebbero avere accesso ad almeno un laboratorio in grado di offrire analisi diagnostiche comuni dell influenza di identificare tipi e sottotipi ma non necessariamente di identificare il ceppo Il WHO deve essere informato della presenza di questi laboratori La Perio
314. lls RJ Effect of cimetidine on the disposition of rimantadine in healthy subjects Antimicrob Agents Chemother 1989 33 820 3 Abstract http amedeo com lit php id 2764530 Full text at http Awww pubmedcentral gov articlerender fcgi pubmedid 2764530 Jefferson T Deeks JJ Demicheli V Rivetti D Rudin M Amantadine and rimantadine for preventing and treating influenza A in adults Cochrane Database Syst Rev 2004 CD001169 Abstract http amedeo com lit php id 15266442 Jefferson T Demicheli V Rivetti D Jones M Di Pietrantonj C Rivetti A Antivirals for influenza in healthy adults systematic review Lancet 2006 367 303 13 Abstract http amedeo com lit php id 16443037 Li KS Guan Y Wang J et al Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia Nature 2004 430 209 13 Abstract http amedeo com lit php id 15241415 Monto AS Ohmit SE Hornbuckle K Pearce CL Safety and efficacy of long term use of rimantadine for prophylaxis of type A influenza in nursing homes Antimicrob Agents Chemother 1995 39 2224 8 Abstract http amedeo com lit php id 8619572 Full text at http aac asm org cgi reprint 39 10 2224 Patriarca PA Kater NA Kendal AP Bregman DJ Smith JD Sikes RK Safety of prolonged administration of rimantadine hydrochloride in the prophylaxis of influenza A virus infections in nursing homes Antimicrob Agents Chemother 1984 26 101 3 Abstract http amedeo com lit p
315. llule epiteliali vicine Modificato da Cox amp Kawaoka 1997 Dove accade la replicazione primaria Proteasi cellulari sono spesso necessarie per tagliare le proteine virali in modo da formare particelle virali infettive Di conseguenza altri fattori oltre ai recettori di ingresso possono determinare il sito di replicazione virale Negli esseri umani la replicazione del virus dell influenza e generalmente ristretto alle cellule epiteliali del tratto respiratorio superiore ed inferiore Questo e dovuto all espressione limitata della serino proteasi triptasi Clara secreta dalle cellule Clara non ciliate dell epitelio bronchiale L enzima purificato taglia il polipeptide precursore della catena HA HAO delle particelle extracellulari e attivate l HA nei virioni rendendoli infettivi Certi ceppi dell influenza aviaria altamente virulenti tuttavia contengono inserzioni genetiche al sito di scissione dell HA che risultano nel processamento da parte di proteasi ubiquitarie Questo puo causare tropismo alterato e siti di replicazione addizionali in animali e in esseri umani Gamblin 2004 Il tropismo dell influenza aviaria HSN1 nei tessuti umani non e ben definito In un caso RNA virale venne trovato in polmoni intestino e milza tramite reverse transcription polymerase chain reaction ma RNA virale di segno positivo che indica replicazione del virus venne rivelato esclusivamente nei polmoni e nell intestino Uiprasertkul 2005 Quindi la rep
316. lo mondiale Tavola 1 La maggior parte di queste occorsero in Europa e nelle Americhe La maggior parte delle epidemie furono limitate geograficamente con solo cinque che risultarono in una diffusione significativa a numerosi allevamenti e con solo una che si diffuse internazionalmente Nessuna delle epidemie raggiunse le dimensioni delle epidemie asiatiche di H5N1 del 2004 WHO 2004 03 02 A tutt oggi tutte le epidemie della forma altamente patogenica sono stati causati da virus A dell influenza sottotipo H5 e H7 Nelle epidemie precedenti commercio illegale o spostamento di uccelli vivi infetti o dei loro prodotti non processati e passaggio non intenzionale meccanico di virus attraverso spostamenti umani viaggiatori profughi ecc sono stati la causa maggiore nella diffusione di HPAIV Una nuova dimensione nelle epidemie di HPAIV divenne evidente nel tardo 2003 Dalla meta del dicembre 2003 fino all inizio del febbraio 2004 epidemie nel pollame causate dai virus di discendenza asiatica HPAI HSNI vennero riportati in Corea Vietnam Giappone Tailandia Cambogia Repubblica Popolare Democratica del Laos Indonesia e Cina L occorrenza simultanea in svariati paesi di maggiori epidemie di influenza H5N1 altamente patogenica in pollame domestico non ha precedenti Tutti gli sforzi diretti a contenere la malattia sono fin ora risultati inutili Nonostante la mattatoia e la distruzione preventiva di qualcosa come 150 milioni di uccelli l HSN1
317. logia dell influenza umana ccssccssscccssssesssscssssscees 87 Struttura Lussana Osa Odi poni E 87 Emagelutimma charge iii Aaa 89 Neuraminidasi renale ee E 89 Proteina MZe Aci alan el An 90 Possibile funzione di NS1 i 90 Possibile funzione di NS2 n 90 Ciclo direplicazione a ro e aaa 91 Assorbimento del Virus 91 Ingresso del Virus basa ten AU een ee E 91 Perdita della membrana virale i 91 Sintesi di RNA virale e di proteine virali i 91 Rilascio del virus e Contagiosita stsreseseesessesesstereseeseserseses 92 Special reference riunendo 92 Chapter 4 Patogenesi e Immunologia cssccsssccsssscsssscesssecssseceees 93 PAO SON E E E A eate cS ca dtetes on treba T 93 Ingresso del virus come fa il virus a penetrare l ospite 94 Legame alle cellule dell ospite 95 Dove accade la replicazione primaria 97 Come si dissemina l infezione nell ospite 98 Qual e la risposta iniziale dell ospite 98 Come si trasmette l influenza alle altre persone n 102 Immunologia una iaia iaia aiar 102 La risposta immunitaria umorale ie 103 La risposta immuntaria cellulare 106 Concl
318. ltamivir and aspirin Antimicrob Agents Chemother 2002 46 1993 5 Abstract http amedeo com lit php id 12019123 Full text at http aac asm org cgi content full 46 6 1993 pmid 12019123 Oo C Hill G Dorr A Liu B Boellner S Ward P Pharmacokinetics of anti influenza prodrug oseltamivir in children aged 1 5 years Eur J Clin Pharmacol 2003 59 411 5 Abstract http amedeo com lit php id 12910331 Peters PH Jr Gravenstein S Norwood P et al Long term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population J Am Geriatr Soc 2001 49 1025 31 Abstract http amedeo com lit php id 11555062 Risebrough NA Bowles SK Simor AE McGeer A Oh PI Economic evaluation of oseltamivir phosphate for postexposure prophylaxis of influenza in long term care facilities J Am Geriatr Soc 2005 53 444 51 Abstract http amedeo com lit php id 15743287 Rothberg MB Bellantonio S Rose DN Management of influenza in adults older than 65 years of age cost effectiveness of rapid testing and antiviral therapy Ann Intern Med 2003 139 321 9 Abstract http amedeo com lit php id 12965940 Full text at http Awww annals org cgi reprint 139 5_Part_1 321 pdf Sander B Gyldmark M Hayden FG Morris J Mueller E Bergemann R Influenza treatment with neuraminidase inhibitors Cost effectiveness and cost utility in healthy adults in the United Kingdom Eur J Health Econ 2005 6 244 52 Abstract http amedeo com lit php i
319. lto rischio inclusi individui di eta uguale o superiore ai 65 anni CDC 2005 e coloro che soffrono di malattie croniche in particolare diabete malattie 24 Influenza croniche dell apparato respiratorio e cardiopatie e persone immunocompromesse a causa di malattia o di terapia concomitante Oltretutto si raccomanda che tutto il personale medico e paramedico sia vaccinato annualmente contro l influenza CDC 2006b L incidenza della vaccinazione contro l influenza dipende da un numero di variabili che includono la raccomandazione del medico curante e la copertura offerta dai media Ma 2006 In adulti di sana costituzione che sono stati esposti al virus l efficacia del vaccino dopo una dose puo raggiungere 1 80 100 mentre in adulti che non sono mai stati esposti coloro che ricevono l immunizzazione contro l influenza per la prima volta e possibile raggiungere lo stesso grado di efficacia dopo due dosi In individui che soffrono a causa di malattie concomitanti HIV infezione cancro trasplanto renale l efficacia e minore Korsman 2006 tuttavia la protezione dipende fondamentalmente dalla persona vaccinata e dalla concordanza del vaccino con il virus circolante Wong 2005 L efficacia e l effettivita dei vaccini contro l influenza in individui di eta uguale o superiore ai 65 anni e stata analizzata di recente Vaccini ad altamente concordanti con il virus circolante sono in grado di prevenire
320. m lit php id 15716562 Free full text at http content nejm org cgi content full 352 7 686 Fine AD Bridges CB De Guzman AM et al Influenza A among patients with human immunodeficiency virus an outbreak of infection at a residential facility in New York City Clin Infect Dis 2001 32 1784 91 Epub 2001 May 16 Abstract http amedeo com lit php id 11360221 Fouchier RA Schneeberger PM Rozendaal FW et al Avian influenza A virus H7N7 associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome Proc Natl Acad Sci U S A 2004 101 1356 61 http www pnas org cgi content full 101 5 1356 Frank AL Taber LH Wells CR Wells JM Glezen WP Paredes A Patterns of shedding of myxoviruses and paramyxoviruses in children J Infect Dis 1981 144 433 41 Abstract http amedeo com lit php id 6273473 Greaves K Oxford JS Price CP Clarke GH Crake T The prevalence of myocarditis and skeletal muscle injury during acute viral infection in adults measurement of cardiac troponins and T in 152 patients with acute influenza infection Arch Intern Med 2003 163 165 8 Abstract http amedeo com lit php id 12546606 Free Free full text at http archinte ama assn org cgi content full 163 2 165 Halpin TJ Holtzhauer FJ Campbell RJ et al Aspirin and ReyeZs syndrome JAMA 1983 249 3177 http amedeo com lit php id 6854845 Hien TT Liem NT Dung NT et al Avian influenza A H5N1 in 10 patients in Vietnam
321. ma di erogazione Relenza 2003 Situazioni particolari Situazioni particolari in cui lo zanamiviri e stato usato includono leucemia linfoblastica Maeda 2002 e trapianto di cellule staminali allogeniche Johny 2002 Nel secondo caso non venne rivelata tossicita attribuibile allo zanamivir ma risoluzione rapida dei Zanamivir 251 sintomi dell influenza Non ci fu in questi pazienti mortalita dovuta all influenza Ceppi di influenza aviaria In uno studio in topi del 2000 lo zanamivir mostro efficacia nel trattamento dei virus aviari dell influenza H9N2 H6N1 e H5N1 trasmissibili ai mammiferi Leneva 2001 Resistenza Lo sviluppo di resistenza e raro AI momento non sono stati isolati virus resistenti allo zanamivir da individui immunocompetenti successivamente al trattamento In aggiunta tutti i ceppi resistenti allo zanamivir selezionati in vitro fin ora hanno vitalita diminuita Le mutazioni per la resistenza note al momento sono sia specifiche per il sottotipo virale che per il farmaco McKimm Breschkin 2003 C e evidenza per diversi tipi di sucettibilita e resistenza incrociata fra gli inibitori della neuraminidasi Mishin 2005 Yen 2005 ma non ci sono studi al momento che abbiano valutato il rischio di emergenza di resistenza incrociata nell uso clinico Interazioni coi farmaci Lo zanamivir e somministrato per inalazione e un livello basso di assorbimento del farmaco risulta in concentrazioni del siero b
322. maniera specifica la replicazione dei virus A dell influenza a causa della sua interferenza nel processo di svestimento del virus Gli inibitori di M2 bloccano il canale ionico formato dalla proteina M2 e che attraversa la membrana virale Hay 1985 Sugrue 1991 Il virus dell influenza penetra la cellula ospite via endocitosi mediata da recettore Successivamente all entrata e necessaria l acidificazione delle vesciche endocitotiche per la dissociazione della proteina M1 dai complessi ribonucleoproteici Solo a questo punto le particelle ribonucleoproteiche sono importate al nucleo attraverso i pori nucleari Gli ioni idrogeno richiesti per l acidificazione passano attraverso il canale M2 La rimantidina blocca questo canale Bui 1996 Il farmaco e effettivo contro i sottotipi di influenza A che hanno causato malattia negli esseri umani in precedenza H1N1 H2N2 e H3N3 ma non contro il virus B dell influenza perche la proteina M2 e unicamente presente nei virus A dell influenza La rimantidina non e attiva contro il virus influenzale aviario sottotipo H5N1 che ha causato recentemente malattia negli esseri umani Li 2004 Sia per la prevenzione che per il trattamento di influenza A la rimantidina ha efficacia simile a quella dell amantidina ma minor potenziale a causare effetti collaterali avversi Stephenson 2001 Jefferson 2004 Sembra che la rimantidina non abbia effetti avversi allo sviluppo di anticorpi neutralizzanti contro ceppi
323. mann 2006b L emergenza di varianti resistenti e una proccupazione associata all uso di un qualunque farmaco antivirale Il trattamento con gli inibitori M2 puo causare l emergenza di varianti resistenti con piena patogenicita e capacita del contagio in almeno il 30 degli inidividui Hayden 1997 Inoltre gli inibitori M2 non mostrano effecacia contro H5N1 in vitro Lipatov 2004 Successivamente al trattamento con gli inibitori della neuraminidase varianti resistenti vennero rivelate in circa il 4 8 dei bambini e in meno dell 1 degli adulti McKimm Breschkin 2003 Stilianakis 2002 e piu tardi vennero identificati nel 18 di bambini giapponesi durante il trattamento con oseltamivir Kiso 2004 L emergenza di varianti dell influenza A H5N1 resistenti e Periodo interpandemico e periodo di allarme pandemico 123 stata riportata recentemente durante il trattamento con oseltamivir in due pazienti vietnamiti de Jong 2005 In entrambi questi pazienti vennero isolati virus A dell influenza H5N1 con una sostituzione H274Y nel gene per la neuraminidase che conferisce un alto livello di resistenza all oseltamivir Gubareva 2001 Sebbene l oseltamivir venne somministrato secondo le raccomandazioni per quanto riguarda dose e durata del trattamento 75 mg due volte al giorno per cinque giorni con una riduzione della dose nei bambini in relazione al loro peso se di eta minore ai 13 anni e il trattamento venne iniziato nel momento di magg
324. mbrana cellulare e si inseriscono nel doppio strato lipidico Quando le proteine virali raggiungono una concentrazione sufficente nella membrana le RNP e le proteine M1 si aggregano e si condensano per produrre la particella virale Infine la particella virale si estrude dalla membrana e viene rilasciata tramite l attivita della neuraminidasi 92 Virologia dell influenza umana Il periodo di tempo che passa dall ingresso del virus nella cellula alla produzione di nuovi virus e di circa 6 ore Rilascio del virus e contagiosita Immagini immunoistologiche mostrano che esistono foci di cellule produttrici di virus raggruppati nello strato mucoso del tratto respiratorio nell intestino e persino negli strati endoteliali nel miocardio e nel cervello All interno delle secrezioni nasali vengono rilasciati milioni di particelle virali per ml tanto che una particella di areosol con dimensioni di 0 1 ul contiene piu di 100 particelle virali Un singola HID human infectious dose dose infettiva negli umani di virus influenzale puo essere composta da 100 a 1 000 particelle Il virus puo essere rivelato se non altro all inizio dell infezione anche nel sangue ed in altri fluidi del corpo La contagiosicita delle particelle influenzali viene conservata in maniera dipendente dalla temperatura dal pH e dalla salinita dell acqua e da radiazioni UV A causa della conformazione del doppio strato lipidico la sopravvivenza in condizioni ambientali n
325. me misura terapeutica o come profilassi a breve scadenza per i contatti esposti in una strategia chiamata profilassi mirata Longini 2004 L obbiettivo delle strategie mirate e di minimizzare l uso dei farmaci e allo stesso tempo massimizzarne gli effetti Nei paesi in via di sviluppo e quindi importante usare la profilassi mirata per risparmiare risorse Mentre non ci si aspetta l uso di farmaci antivirali nella maggior parte dei paesi in via di sviluppo nelle nazioni sviluppate l uso di agenti antivirali dipende dalla maggiore o minore disponibilita dei farmaci Tavola 3 La creazione di scorte personali di oseltamivir e fortemente scoraggiata Brett 2005 Moscona 2005 dal momento che potrebbe facilmente portare all uso di dosi insufficenti o a terapie inadeguate e di conseguenza facillitare l emergenza di varianti resistenti all oseltamivir Inoltre le scorte personali di oseltamivir renderebbero ancora piu magra la disponibilita di oseltamivir gia scarsa per rispondere adeguatamente alla domanda Gli ospedali dovrebbero fare scorte di antibiotici per il trattamento di Staphylococcus aureus e di altre infezioni secondarie Periodo interpandemico e periodo di allarme pandemico 125 Tavola 3 Uso di agenti antivirali come raccomandato dal Ministero della Salute olandese adattato da Groeneveld 2005 1 Quando la pandemia arriva nei Paesi Bassi Chi trattare A chi provvedere la Pazienti all indice profilassi Famigliari persone
326. mente infetta da due o piu virus A dell influenza di sottotipo differente Dal momento che la distibuzione dei frammenti virali genomici replicati nella progenie di virioni emergenti e indipendente dal sottotipo che origina ogni segmento e possibile che emerga una progenie competente per la replicazione che porta informazione genetica diversa dai virus progenitori cosiddetti riassortiti Webster and Hulse 2004 WHO 2005 Mentre i virus della pandemia influenzale umana del 1957 H2N2 e del 1968 H3N2 apparvero chiaramente a causa di riassortimento tra virus umani e aviari il virus che causo l influenza Spagnola nel 1918 sembra che sia derivato interamente da una sorgente aviaria Belshe 2005 Ospiti naturali Uccelli acquatici selvatici in particolare membri dell ordine Anseriformes anatre e oche e Charadriiformes gabbiani e uccelli di ripa sono portatori della intera varieta dei sottotipi dei virus A dell influenza e quindi molto probabilmente costituiscono la riserva naturale di tutti i virus A dell influenza Webster 1992 Fouchier 2003 Krauss 2004 Widjaja 2004 Mentre si pensa che tutte le specie di uccelli sono suscettibili certe specie di pollame domestico polli tacchini galline faraone quaglie e fagiani sono note per essere particolarmente vulnerabili alle sequele di infezioni I virus aviari A dell influenza generalmente non causano malattia nei loro ospiti naturali Invece il virus rimane in uno stato di s
327. mmerciale ne sperimentale e in grado di presentare tutti e quattro questi requisiti Lee and Suarez 2005 Il primo scopo la protezione da malattia clinica da HPAIV e ottenibile dalla maggioranza dei vaccini Il rischio di infezione deglli animali vaccinati con e la secrezione di virus virulento selvatico e normalmente ridotta ma non completamente eliminata Questo puo provocare un problema epidemiologico significativo in aree endemiche in cui viene praticata vaccinazione su larga scala uccelli vaccinati che sembrano sani possono essere infetti e secernere il virus ambientale sotto la protezione del vaccino L efficacia della riduzione della secrezione del virus e importante per lo scopo principale delle misure di controllo cioe l eradicazione del virus ambientale virulento L efficacia puo essere misurata tramite il fattore di replicazione r0 Se si assume che un gruppo di uccelli infetto e vaccinato passi l infezione in media a meno di un altro gruppo r0 lt 1 il virus virulento e su basi matematiche prono all estinzione van der Goot 2005 Quando si ha a che fare con la vaccinazione contro il virus potenzialmente zoonotico HSNI la riduzione dell escrezione del virus riduce anche il rischio di trasmissione ad esseri umani visto che sembra necessaria una notevole dose di virus per passare la 68 Influenza Aviaria barriera della specie fra uccelli ed esseri umani Infine ma non meno importante la tecnica DIVA permette di se
328. mmunitaria o Evasione dei sistemi di immunosorveglianza tramite ricombinazione con vari ceppi virali da malattia zoonotica o Modulazione della risposta immunitaria per attenuare l efficienza dei meccanismi di difesa dell ospite Ingresso del virus come fa il virus a penetrare l ospite Il modo predominante per cui il virus dell influenza viene trasmesso e da persona a persona via areosol e spruzzi di piccole goccie Il virus dell influenza entra cosi il tratto respiratorio In un polmone umano ci sono circa 300 milioni di sacchi terminali detti alveoli che hanno la funzione di scambiare gas tra l aria ispirata e il sangue L area totale di assorbimento dei polmoni umani varia fra gli 80 e i 120 m La velocita di ventilazione a riposo negli esseri umani e di circa 6 litri d aria al minuto il che introduce nei polmoni numerose particelle di origine ignota e piccole goccie di areosol che possono contenere il virus La deposizione di particelle dipende dalla loro dimensione l inalazione di particelle molto piccole non risulta nell assorbimento attraverso gli alveoli o il sistema bronchiale Particelle con un diametro di approssimativamente da 1 a 4yum precipitano nelle piccole vie respiratorie Particelle molto piu grandi o non sono in grado di entrare l apparato respiratorio o vengono depositate nelle alte vie respiratorie Figura 1A Numerosi meccanismi di difesa dell ospite incluse le barriere meccaniche bloccano le infezioni dell a
329. mperatura corporea e attenuato E stato dimostrato che il processo di adattamento ha prodotto mutazioni stabili nei tre geni virali per le polimerasi PA PB1 e PB2 Hilleman 2002 Potter 2004 I vantaggi di un vaccino con virus vivo applicato alla mucosa nasale stanno nello sviluppo di immunita locale neutralizzante nello sviluppo di risposta immunitaria cellulo mediata e in una risposta immunitaria a reattivita incrociata e di lunga durata Couch 1997 Nel vaccino CAIV sono stati espresse riserve nell uso in pazienti immunocompromessi sicurezza e nella possibile interferenza fra ceppi virali presenti nel vaccino che potrebbero risultare in un efficacia inferiore Danni alle superfici mucosali sebbene di gran lunga inferiori a quelli causati da virus influenzali virulenti wild type potrebbero portare a suscettibilita ad infezioni secondarie Le riserve sulla sicurezza tuttavia non sembrano essere un problema negli individui immunocompetenti Di piu grande preoccupazione nel futuro e la possibilita di riversibilita genetica in cui le mutazioni responsabili per l attenuamento ritornano al loro stato wild type e di riassortimento con virus influenzali wild type che possono generare un nuovo ceppo Studi condotti per verificare queste possibilita tuttavia non hanno rivelato fin ora problemi di questo tipo Youngner 1994 Vaccini e tecnologie in fase di sviluppo Si spera che colture cellulari che usano cellule canine d
330. n LPAI progenitori di sottotipio H5 e H7 Nel pollame HPAI si sviluppa tipicamente con un attacco improvviso malattia severa di breve durata e mortalita che raggiunge virtualmente il 100 nelle specie suscettibili A causa delle perdite economiche eccessive per l industria del pollame l HPAI riceve attenzione immensa nel mondo della veterinaria ed e immediatamente trattata a livello mondiale come una malattia da notificare alle autorita quando sospettata A causa della possibilita che dia luogo a HPAIV anche LPAI causata da sottotipi H5 e H7 e considerata notificabile OIE 2005 Prima del 1997 HPAI era una malattia fortunatamente rara con solamente 24 casi di epidemia registrati a livello mondiale a partire dal 1950 Tavola 1 Recentemente tuttavia l influenza aviaria ha acquisito attenzione in tutto il mondo a causa di un ceppo del sottotipo H5N1 altamente patogenico che si sviluppo probabilmente prima del 1997 nel sud della Cina divento enzootico nel pollame nel Sud Est Asiatico e inaspettatamente attraverso le barriere di classe Perkins and Swayne 2003 quando venne trasmesso da uccelli a mammiferi gatti suini esseri umani Sebbene questo non sia un evento completamente senza precedenti 44 Influenza Aviaria Koopmans 2004 Hayden and Croisier 2005 il numero sostanziale di casi documentati negli esseri umani associati con malattia severa e parecchie fatalita sollevarono parecchie preoccupazioni sulla possibilita che
331. n children undergoing therapy for acute lymphoblastic leukemia Scand J Infect Dis 2002 34 632 3 Abstract http amedeo com lit php id 12238587 McKimm Breschkin J Trivedi T Hampson A et al Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir Antimicrob Agents Chemother 2003 47 2264 72 Abstract http amedeo com lit php id 12821478 Full text at http aac asm org cgi content full 4 7 7 2264 Mishin VP Hayden FG Gubareva LV Susceptibilities of antiviral resistant influenza viruses to novel neuraminidase inhibitors Antimicrob Agents Chemother 2005 49 4515 20 Abstract http amedeo com lit php id 16251290 Monto AS Pichichero ME Blanckenberg SJ et al Zanamivir prophylaxis an effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households J Infect Dis 2002 186 1582 8 Abstract http amedeo com lit php id 12447733 Full text at http www journals uchicago edu JID journal issues v186n11 020679 020679 html Monto AS Robinson DP Herlocher ML Hinson JM Jr Elliott MJ Crisp A Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults a randomized controlled trial JAMA 1999b 282 31 5 Abstract http amedeo com lit php id 10404908 Full text at http jama ama assn org cgi content full 282 1 31 Monto AS Webster A Keene O Randomized placebo controlled studies of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B poole
332. n singolo anti anticorpo coniugato ad un colorante fluorescente gli anticorpi piu comunemente usati sono anticorpi anti topo coniugati con fluorisceina isotiocianato Stevens 1969 L immunofluorescenza permette la diagnosi rapida di campioni respiratori quando e presente nel campione un numero sufficente di cellule epitelliali dell apparato respiratorio Tuttavia e nota una variazione fra individui nel riportare i risultati di immunofluorescenza dal momento che l interpretazione dei risultati e individuale e la precisione dipende dalla competenza e esperienza dell operatore Analisi immunoenzimatiche o analisi immunocromatografiche Le analisi immunoenzimatiche EIAs usano anticorpi diretti contro antigeni virali coniugati ad un enzima A questo segue un passaggio di incubazione con un substrato cromogenico e la presenza di antigene virale e indicata da un cambio di colore Certe analisi immunoenzimatiche cosi come analisi simili che usano immunocromatografia permettono analisi sul posto Allwinn 2002 e richiedono 10 30 minuti Queste analisi rapide sono generalmente piu costose della immunofluorescenza diretta o delle colture virali La sensibilita degli EIAs varia fra 64 e 78 Allwinn 2002 Vari test rapidi possono rivelare virus dell influenza A e B senza distinguerne il tipo solo il virus dell influenza A o identificare sia 176 Risultati di Laboratorio influenza A che B ed identificarne il tipo Tuttavia nessuna di queste anal
333. nals lancet article PIISO14067360415589X fulltext 70 Korsman S Vaccines In Influenza Report 2006 Flying Publisher Wuppertal 2006 Available from http Awww influenzareport com ir vaccines htm 71 Kuiken T Rimmelzwaan G van Riel D et al Avian H5N1 influenza in cats Science 2004 306 241 Epub 2004 Sep 2 Abstract http amedeo com lit php id 15345779 72 Lazzari S Stohr K Avian influenza and influenza pandemics Bull World Health Organ 2004 82 242 http amedeo com lit php id 15259251 Full text at http www who int entity bulletin volumes 82 4 242 pdf 73 Le QM Kiso M Someya K et al Avian flu isolation of drug resistant H5N1 virus Nature 2005 437 1108 Abstract http amedeo com lit php id 16228009 74 Lee VJ Economics of neuraminidase inhibitor stockpiling for pandemic influenza singapore Emerg Infect Dis 2006 12 95 102 Abstract http amedeo com lit php id 16494724 Full text at http www cdc gov ncidod EID vol12n001 05 0556 htm 38 Influenza 75 Li KS Guan Y Wang J et al Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia Nature 2004 430 209 13 Abstract http amedeo com lit php id 15241415 76 Li S Schulman J Itamura S Palese P Glycosylation of neuraminidase determines the neurovirulence of influenza A WSN 33 virus J Virol 1993 67 6667 73 Abstract http amedeo com lit php id 841 1368 Full text at http Awww pubmedcentral gov a
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340. nfluenzali tabella 1 Il loro impatto dal punto di vista della mortalita varia da devastatore a moderato o tenue Simonson 2004 La pandemia del 1918 fu causata da un virus HINI1 di origine apparentemente aviaria Reid 1999 mentre le varianti che causarono le pandemie successive H2N2 nel 1957 e H3N2 nel 1968 furono virus riassortiti che contenevano geni derivati da virus aviari tre nel 1957 emagglutinina neuramindase e RNA polimerase PB1 e due emagglutinina e PB1 nel 1968 Kawaoka 1989 Cambi di questo genere che alterano l antigenicita di un virus influenzale in maniera drammatica sono definiti antigenic shift spostamento antigenico Figura 2 Impatto Mondiale 11 Tabella 1 Antigenic shifts e Pandemie Designazione Pandemia Mortalita 1889 H3N2 Moderata 1918 H1N1 Spagnola Devastatrice 50 100 milioni 1957 H2N2 Asiatica Moderata 1 milione 1968 HSN2 Hong Kong Tenue 1 milione H emagglutinina N neuraminidase Le pandemie influenzali circolano nel mondo in ondate successive e non c e modo di prevenire la diffusione di nuovi virus influenzali di natura pandemica La nuova variante virale col tempo arrivera ovunque e infettera praticamente ogni essere umano in un periodo di pochi anni Eccessi di mortalita stagionali dovuti a polmoniti ed influenza possono rimanere elevati per molti anni cosi come si e verificato negli Stati Uniti nella stagione dominata da
341. nidasi e possibile che si verifichi resistenza completa La mutazione da R a K e legata a un singolo cambio nucleotidico nel gene N da AGA a AAA La posizione 292 e significativa perche la mutazione induce resistenza non solo contro il farmaco oseltamivir ma anche contro zanamivir ed altri due profarmaci Proteina M2 Quando la particella virale entra l endosoma l attivita del canale ionico M2 aumenta in modo da consentire l ingresso di ioni nella particella inducendo cosi un pH basso A causa di questo il legame HA MI viene disturbato la particella si apre il peptide di fusione con HA viene translocato e HA si fonde con lo strato interno della membrana endosomale Le ribonucleoproteine vengono rilasciate nel citoplasma della cellula e trasportate al nucleo dove il complesso viene dissolto e incomincia la sintesi di RNA virale L attivita della proteina M2 e inibita da amantidina rimantidina e altre sostanze a loro imparentate Possibile funzione di NS1 L RNA messaggero umano contiene una coda di nucleotidi A all estremita 5 con peso molecolare 26 000 e forma un dimero che inibisce l esportazione di molecole mRNA che la contengono dal nucleo dando cosi preferenza all RNA virale che viene trasportato ai ribosomi e tradotto NS1 potrebbe inibire lo splicing del pre mRNA In aggiunta NS1 e probabilmente capace di sopprimere la risposta dell interferone nelle cellule infette con il virus con la conseguente produzione di vir
342. nistrata una dose singola di 1 000 mg kg di oseltamivir fosfato circa 250 volte maggiore della dose raccomandata nei bambini Ulteriori studi hanno mostrato livelli di oseltamivir fosfato nel cervello circa 1 500 volte superiori a quelli rivelati negli animali adulti La rilevanza clinica di questi dati preclinici per i lattanti umani non e chiara Tuttavia data l incertezza nel prevedere l esposizione in lattanti con barriera emato encefalica immatura e raccomandato Oseltamivir 223 che l oseltamivir non venga somministrato in bambini di eta inferiore ad 1 anno l eta in cui e generalmente accettato che la barriera emato encefalica raggiunge la maturita Dear Doctor Letter http InfluenzaReport com link php id 2 L oseltamivir e classificato come farmaco di categoria C in gravidanza dal momento che non ci sono dati sufficenti negli esseri umani su cui basare una valutazione del rischio in gravidanza per la madre o il feto In ratti che allattano l oseltamivir e secreto nel latte ma non ci sono studi che hanno analizzato madri che allattano e non e noto se l oseltamivir e secreto nel latte umano Dopo che sono stati riportati disturbi psicologici in pazienti trattati con oseltamivir le autorita Giapponesi hanno cambiato il foglietto illustrativo ed aggiunto effetti psichiatrici come le allucinazioni nella lista degli effetti collaterali Efficacia Trattamento La somministrazione di oseltamivir 75 mg bid per 5
343. nization Practices ACIP MMWR Recomm Rep 2005 54 1 40 Abstract http amedeo com lit php id 16086456 Full text at http A www cdc gov mmwr preview mmwrhtml rr5408a1 htm CDC 2006 CDC Recommends against the Use of Amantadine and Rimantadine for the Treatment or Prophylaxis of Influenza in the United States during the 2005 06 Influenza Season Available from http www cdc gov flu nan011406 htm Accessed 13 February 2006 Chan PK Outbreak of avian influenza A H5N1 virus infection in Hong Kong in 1997 Clin Infect Dis 2002 34 Suppl 2 Abstract http amedeo com lit php id 11938498 Full text at http Awww journals uchicago edu CID journal issues v34nS2 010992 010992 html Chotpitayasunondh T Ungchusak K Hanshaoworakul W et al Human disease from influenza A H5N1 Thailand 2004 Emerg Infect Dis 2005 11 201 9 Full text at http Awww cdc gov ncidod eid vol1 1n002 04 1061 htm Clover RD Crawford SA Abell TD Ramsey CN Jr Glezen WP Couch RB Effectiveness of rimantadine prophylaxis of children within families Am J Dis Child 1986 140 706 9 Abstract http amedeo com lit php id 3521258 Colman PM Varghese JN Laver WG Structure of the catalytic and antigenic sites in influenza virus neuraminidase Nature 1983 303 41 4 Abstract http amedeo comilit php id 6 188957 Cooper NJ Sutton AJ Abrams KR Wailoo A Turner D Nicholson KG Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A an
344. nni dalla produzione industriale Distribuzione Quando sia farmaci che vaccini sono disponibili in quantita limitate le autorita sanitarie devono decidere chi avra accesso ai farmaci e ai vaccini Chi dovrebbe ricevere per primo gli scarsi vaccini e antivirali i giovani o le persone di eta piu avanzata Simonsen 2004 Se lo standard usato per misurare l efficacia dell intervento medico e numero di decessi evitati e possibile che le persone anziane abbiano priorita dato per assunto che siano in grado di produrre una 32 Influenza risposta anticorpale adeguata al vaccino usato Ma se la preoccupazione principale e quella di minimizzare la perdita di anni di vita allora potrebbe essere meglio usare i vaccini a disposizione per adulti giovani e di media eta Simonsen 2004 Il governo australiano ha ammesso che nel caso di una pandemia la sua scorta di antivirali sara limitata e riservata per individui in una lista di razioni confidenziale Lokuge 2006 Chi sono gli individui in questa lista Medici pompieri agenti di polizia o politici e altri VIP Esperti nel campo suggeriscono che uno schema per determinare gruppi di priorita debba essere sviluppato prima dell inizo di una pandemia che tale schema venga approvato in precedenza e che sia abbastanza flessibile da adattarsi ai livelli di disastrosita che possono verificarsi Simonsen 2004 Conclusione La buona notizia che si trae dalle
345. no Martin A et al ELISA test for the detection of influenza H7 antibodies in avian sera Avian Dis 2003 47 Suppl 1057 9 Abstract http amedeo com lit php id 14575110 Schafer W Vergleichende sero immunologische Untersuchungen Uber die Viren der Influenza und klassischen Gefl gelpest Zeitschr Naturforschung 1955 10b 81 91 Scholtissek C Hinshaw VS Olsen CW Influenza in pigs and their role as the intermediate host In Nicholson KG Webster RG Hay AJ eds Textbook of Influenza Blackwell Scientific Oxford 1998 p 137 145 Selleck PW Lowther SL Russell GM Hooper PT Rapid diagnosis of highly pathogenic avian influenza using pancreatic impression smears Avian Dis 2003 47 3 Suppl 1190 5 Abstract http amedeo com lit php id 14575140 Senne DA Panigrahy B Kawaoka Y et al Survey of the hemagglutinin HA cleavage site sequence of H5 and H7 avian influenza viruses amino acid sequence at the HA cleavage site as a marker of pathogenicity potential Avian Dis 1996 40 425 37 Abstract http amedeo com lit php id 8790895 Seo SH Goloubeva O Webby R Webster RG Characterization of a porcine lung epithelial cell line suitable for influenza virus studies J Virol 2001 75 9517 25 Abstract http amedeo com lit php id 1 1533214 Full text at http jvi asm org cgi content full 75 19 9517 Seo SH Hoffmann E Webster RG Lethal H5N1 influenza viruses escape host anti viral cytokine responses 2002 Nat Med 8 950 954 A
346. no la malattia per piu di tre giorni in confronto ad un trattamento che viene iniziato dopo 48 ore E stata mostrata anche una correlazione della la durata della febbre della severita dei sintomi e del tempo necessario per il ritorno alle normali attivita con il tempo di inizio dell intervento antivirale Uno studio di istituti di cura a lungo termine canadesi mostrarono che i residenti piu anziani delle case di cura a cui venne somministrato oseltamivir entro 48 ore dall inizio dei sintomi richiesero meno prescrizioni di antibiotici meno ospitalizzazione o furono a minor rischio di decesso Bowles 2002 Gli effetti collaterali si mostrarono rari 4 1 e di questi i piu comuni furono diarrea 1 6 tosse 0 7 confusione 0 5 e nausea 0 5 Un altro studio suggeri che il trattamento della malattia influenzale con oseltamivir riduce le complicazioni del basso tratto respiratorio l uso di antibiotici e l ospitalizzazione in adulti sia sani che a rischio Kaiser 2003 Studi sulla prevenzione hanno mostrato che la somministrazione profilattica degli inibitori della neuraminidasi riducono il rischio di sviluppare influenza del 60 90 quando questa avviene all inizio dell epidemia influenzale Monto 1999b Cooper 2003 Quando gli inibitori della neuraminidasi vengono somministrati profilatticamente a contatti domestici di un caso all indice l efficacia protettiva contro influenza clinica fu generalmente gt 80 Hayden 2000
347. nt full 95 17 10224 42 Goto H Wells K Takada A Kawaoka Y Plasminogen binding activity of neuraminidase determines the pathogenicity of influenza A virus J Virol 2001 75 9297 301 Abstract 36 Influenza http amedeo com lit php id 1 1533192 Full text at http jvi asm org cgi content full 7 5 19 9297 pmid 1 1533192 43 Govorkova EA Rehg JE Krauss S et al Lethality to ferrets of H5N1 influenza viruses isolated from humans and poultry in 2004 J Virol 2005 79 2191 8 Abstract http amedeo com lit php id 15681421 Full text at http jvi asm org cgi content abstract 7 9 4 2191 44 Giurtler L Virology of Human Influenza In Influenza Report Kamps BS Hoffmann C Preiser W Flying Publisher Wuppertal 2006 Full text at http Awww influenzareport com ir virol htm 45 Hatta M Gao P Halfmann P Kawaoka Y Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 influenza A viruses Science 2001 293 1840 2 Abstract http amedeo comllit php id 1 1546875 Full text at http Awww sciencemag org cgi content full 293 5536 1840 46 Hayden F Klimov A Tashiro M et al Neuraminidase inhibitor susceptibility network position statement antiviral resistance in influenza A H5N1 viruses Antivir Ther 2005 10 873 7 Abstract http amedeo com lit php id 16430192 47 Hayden FG Atmar RL Schilling M et al Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza N Engl J Med 1999 341 1336
348. ntidina e rimantidina dovrebbe essere terminato appena possibile clinicamente tipicamente dopo 3 5 giorni di trattamento o entro 24 48 ore dalla sparizione dei segnali e dei sintomi CDC 2005 Bisogna notare che negli US il CDC ha sospeso l uso di sia amantidina che rimantidina per il trattamento o la profilassi di influenza A per tutta la stagione influenzale 2005 06 CDC 2006 Trattamento dell influenza umana Classica 203 Profilassi antivirale Parecchi studi hanno dimostrato che gli inibitori della neuraminidasi sono efficaci nella prevenzione dell influenza clinica in adulti sani in seguito all esposizione con contatti intimi Hayden 2000 Welliver 2001 Hayden 2004 Questi inibitori sono stati usati anche nella profilassi stagionale Monto 1999 Hayden 1999 In tutti questi studi gli inibitori della neuraminidasi sono effettivi per il 70 90 percento nella prevenzione dela malattia clinica causata da infezione con influenza A e B Con l eccezione di due nazioni l oseltamivir e l unico inibitore della neuraminidasi approvato per uso profilattico Gli adamantani potrebbero essere considerati per la profilassi se il ceppo circolante e influenza A Bisogna considerare i costi la conformita e i potenziali effetti collaterali quando si decide il momento e la durata della profilassi antivirale contro infezione influenzale Per una profilassi stagionale effettiva i farmaci dovrebbero essere somministrati per tutto il periodo di epidemia
349. nto che virosomi privi di RNA ma contenenti lipidi virali emagglutinina 100 Patogenesi e Immunologia e neuraminidase possono indurre la febbre Componenti individuali di virioni tuttavia si mostrarono non pirogenici il che potrebbe spiegare il motivo per cui vaccini che consistono di virus intero possono produrre sintomi simili all influenza mentre vaccini costituiti da subunita no Brydon 2005 Sintomi respiratori Sintomi comuni nell influenza sono iperreattivita del sistema bronchiale Utell 1980 Little 1978 ostruzione delle piccole vie respiratorie Hall 1976 e limitata capacita di diffusione Horner 1973 Iperreattivita e ostruzione bronchiale possono persistere per un lungo periodo specialmente nella malattia allergica e possono risultare dal profilo pro infiammatorio delle citochine che interferisce con l abilita ad indurre tolleranza agli allergeni presenti nell areosol Tsitoura 2000 Nell influenza umana l infiammazione grave degli alveoli che si presenta come polmonite virale primaria e rara Normalmente si presenta con infiammazione estesa nei tratti superiori ed inferiori del sistema respiratorio risulta nella perdita di cellule ciliate e porta a membrane ialine iperemiche o emorragiche e ad infiltrati di neutrofili e cellule mononucleari Yeldandi amp Colby 1994 Contrariamente alla polmonite virale primaria nell influenza umana e comune la superinfezione batterica che causa grave morbidita e mortalit
350. nza complicazioni Inizio brusco Sistemici febbre mal di testa mialgia nelle estremita muscoli lunghi della schiena muscoli oculari nei bambini muscoli del polpaccio malessere prostrazione Respiratori tosse secca produzione di muco nasale puo essere assente in anziani che invece possono presentare lassitudine e confusione Perdita della voce mal di gola o gola secca appaiono spesso in concomitanza alla diminuzione di sintomi sistemici Crup solo nei bambini Tavola 2 Frequenza dei sintomi base Sintomo Febbre 37 8 C 68 Stato febbricitante 90 Tosse 93 Congestione nasale 91 Debolezza 94 Perdita di appetito 92 Mal di gola 84 Mal di testa 91 Mialgia 94 In 2 470 pazienti con influenza confermata in laboratorio adattato da Monto 2000 Definita come la sensazione soggettiva del paziente ad avere febbre o brividi La severita della presentazione clinica varia da sintomi respiratori afebbrili simili a quelli del comune raffreddore a prostrazione severa senza segni e sintomi respiratori gravi soprattutto negli anziani La severita dei sintomi e correlata alla severita della febbre 186 Presentazione Clinica La febbre e i sintomi sistemici hanno una durata tipica di 3 giorni e solo occasionalmente durano fino a 4 8 giorni e diminuiscono gradualmente tosse e malessere tuttavia possono persistere per piu di due settimane Sono rari picchi febbrili secondari I segni fisici sono rias
351. o ebbe effetto moderato sul rilascio nasale di virus A dell influenza La bassa efficacia di rimantidina insieme al tasso relativamente elevato di eventi avversi ha portato gli autori a concludere che l uso di entrambi i farmaci bloccanti del canale ionico M2 amantidina e rimantidina dovrebbe essere scoraggiato durante influenza stagionale e pandemie Jefferson 2006 si vedano anche le raccomandazioni del CDC nell introduzione Trattamento In studi iniziali che coinvolsero pazienti con infezione col virus influenzale A sottotipo H3N2 senza complilcazioni il trattamento con rimantidina 200 mg die per 5 giorni venne associato con riduzioni significative dei titoli virali nelle secrezioni nasali della temperatura massima del tempo fino allo sfebbramento in media di 37 ore piu breve e dei sintomi sistemici quando comparati con placebo Hayden 1986 La rimantidina sembra essere relativamente sicura anche nel trattamento di persone anziane 240 Farmaci vaccinate che vivono in casa di riposo In questa popolazione e raccomandata una riduzione del dosaggio a 100 mg die In adulti infettati sperimentalmente la rimantidina non ebbe effetto sul rilascio del virus nelle secrezioni nasali sull eliminazione da parte del sistema mucociliare sulla presenza di sintomi e segni nasali o complicazioni otoriniche Doyle 1998 Profilassi I tassi di efficacia riportati da studi profilattici hanno ampie variazioni Una revisione degli studi c
352. o con malattia acuta con caratteristiche simili all influenza Relenza 2003 Tuttavia in bambini di eta fra i 5 e i 12 anni sintomi e segni nasali zanamivir 20 placebo 9 tosse zanamivir 16 placebo 8 e disturbi e dolore alla gola tonsille zanamivir 11 placebo 6 vennero riportati piu frequentemente con lo zanamivir che con il placebo In un sottogruppo con malattia respiratoria cronica eventi avversi del basso apparato respiratorio descritti come asma tosse o infezioni respiratorie virali che possono includere sintomi con caratteristiche simili all influenza furono riportati in 7 su 7 recipienti di zanamivir e in 5 su 12 recipienti di placebo 248 Farmaci Le seguenti reazioni avverse sono state identificate dopo l uso commerciale di zanamivir ma non e possibile stabilire in modo fidato la loro frequenza o stabilire una relazione causativa all esposizione a zanamivir Relenza 2003 e Reazioni allergiche o di tipo allergico incluso edema orofaringeo e Aritmia sincope e Convulsioni e Broncospasmo dispnea Non e stato studiato l effetto dello zanamivir in gravidanza In studi animali lo zanamivir non ha causato difetti alla nascita o altri problemi In ratti lo zanamivir viene secreto nel latte ma l effetto dello zanamivir non e stato studiato durante l allattamento e non esistono informazioni sulla possibile secrezione di zanamivir in latte umano Efficacia L inalazione con zanamivir riduce il tem
353. o di preferenza e J dosaggio dell oseltamivir potrebbe dover essere aumentato in malattia severa fino a 150 mg due volte al giorno negli adulti e In casi severi potrebbe essere necessario somministrare l oseltamivir per periodi piu lunghi 7 10 giorni o piu sia per il trattamento che per la profilassi WHO 2005 e Resistenza puo accadere durante o precedere il deterioramento clinico de Jong 2005 e Iltrattamento con oseltamivir potrebbe risultare benefico anche quando iniziato fino a 8 giorni dopo l inizio dei sintomi se c e evidenza di replicazione virale in corso WHO 2005 de Jong 2005 I corticosteroidi sono stati usati frequentemente con risultati conflittuali In una serie sei su sette pazienti trattati con corticosteroidi sono deceduti Hien 2004 Ribavirin interferone alfa e altri farmaci immunomodulatori sono stati usati ma senza risultati convincenti In casi severi e possibile che entro pochi giorni dal ricovero siano necessari supporto ventilatorio e terapia intensiva Hien 2004 Chotpitayasunondh 2005 Profilassi della trasmissione 207 Profilassi della trasmissione Appena si sospetta un caso di infezione umana con HSNI e necesssario prendere precauzioni per minimizzare il contagio nosocomiale Se la diagnosi e confermata i possibili contatti del caso all indice devono essere identificati per facilitare un intervento rapido con terapia antivirale in modo da ridurre la morbidita e la mortalita e
354. o e a volte refrattario di ipotensione Chesney 1981 La diagnosi di TSS viene fatta in base alla definizione di un caso clinico Reingold 1981 ed e frequente la possibilta di dimostrare in campioni di sputo la presenza di Staphylococcus aureus produttore di tossine La diagnosi differenziale di shock improvviso in questo contesto clnico include la miocardite e lo shock settico La differenziazione di queste malattie puo essere difficie e richiede spesso il monitoraggio dell emodinamica analisi serologiche e culture da campioni clinici adeguati CDC 1986 Sindrome di Reye La sindrome di Reye e caratterizzata dalla combinazione di malattia epatica con encelfalopatia non infiammatoria E un entita non specifica clinicopatologica ed un termine descrittivo che comprende un gruppo di disturbi eterogenei E quasi sempre associata a infezioni virali occorse in precedenza tipo influenza raffreddore o varicella La diagnosi differenziale include encefalite meningite diabete overdose avvelenamento o malattia psichiatrica Nell influenza la sindrome di Reye e una complicazione seria che puo accadere nei bambini in particolare in associazione con il virus B dell influenza Esiste una forte correlazione fra la somministrazione di aspirina e la sindrome di Reye Starko 1980 Waldman 1982 Halpin 1983 Quando questa associazione venne riconoscuita l uso di salicilati in bambini ed adolescenti con infezioni virali acute dell apparato respirat
355. o il bocchino La quantita di farmaco che raggiunge l apparato respiratorio dipende da fattori relativi al paziente come il flusso inspiratore E consigliabile che ai pazienti venga insegnato come usare il sistema di erogazione e le istruzioni dovrebbero includere una dimostrazione e questo protrebbe essere difficile nella pratica medica quotidiana Quando viene prescritto nei bambini lo zanamivir dovrebbe essere usato solo sotto supervisione ed istruzione adulta Ci sono dubbi sull abilita degli anziani ad usare il sistema di erogazione dello zanamivir Uno studio di 73 pazienti di eta compresa fra i 71 e i 99 anni in reparti che dispensano cure in situazioni acute per anziani in un grande ospedale ha rilevato che la maggior parte degli anziani non fu in grado di usare il sistema di inalazione e che il trattamento con zanamivir negli anziani con influenza e probabilmente ineffettivo Diggory 2001 Dosaggio La dose raccomandata per il trattamento dell influenza con zanamivir in pazienti adulti e pediatrici di eta superiore ai 7 anni e 10 mg bid due volte al giorno come 2 inalazioni consecutive di blister da 5 mg per 5 giorni Nel primo giorno del trattamento e consigliato che le due dosi siano somministrate con un intervallo di almeno due ore Nei giorni successivi e consigliato che le dosi dovrebbero siano somministrate con un intervallo di circa 12 ore Non e richiesto un aggiustamento della dose in pazienti con
356. o in aree in cui l influenza aviaria e presente viene consigliata la vaccinazione antinfluenzale umana Beigel 2005 Raccomandazioni L organizzazione Mondiale per la Sanita WHO fa le seguenti raccomandazioni su chi dovrebbe ricevere il vaccino antinfluenzale e Residenti di istituzioni per anziani e disabili e Individui anziani non istituzionalizzati con malattia cronica cardiaca o polmonare malattia renale o metabolica o immunodeficenze e Tutti gli individui di eta superiore ai 6 mesi con una delle malattie di cui sopra e Individui anziani al di sopra dell eta definita nazionalmente come eta limite al di la di altri fattori di rischio Altri gruppi sono definiti sulla base di dati nazionali e competenze come persone a contatto con persone ad alto rischio donne in 152 Vaccini gravidanza personale sanitario ed altri con funzioni chiave nella societa cosi come bambini di eta compresa fra i 6 e i 23 mesi Le raccomandazioni del CDC sono simil con qualche aggiunta Harper 2004 CDC 2005 Residenti di case di cura e istituzioni di cura a lungo termine Persone di eta 2 64 anni con malattia cronicaga Tutti i bambini di eta compresa fra i 6 e i 23 mesi Adulti di eta gt 65 anni alto rischio Adulti di eta gt 50 anni raccomandato Tutte le donne che sono in gravidanza durante la stagione influenzale Bambini di eta fra i 6 mesi e i 18 anni che sono in terapia cronica con aspirina
357. o liberamente e incontrano uccelli selvatici o condividono con essi fonti d acqua In aggiunta anatre domestiche attraggono le anatre selvatiche e consentono la formazione di un punto di collegamento significativo nella catena di trasmissione fra stormi selvatici e gruppi di uccelli domestici WHO 2005 Queste circostanze possono provvedere la base che permette ai virus HPAI di raggiungere lo stato endemico La presenza di HPAI a livello endemico in certe regioni impone una pressione costante sugli allevamenti del pollame Le restrizioni menzionate in precedenza non possono essere mantenute per periodi lunghi senza provocare grande danno all industria del pollame nazionale o nei paesi in via di sviluppo portare ad una seria mancanza di risorse proteiche per la popolazione Di conseguenza e necessario adottare altre misure per il contenimento della malattia La vaccinazione e stata usata largamente in queste circostanze e potrebbe anche essere uno strumento supplementare nei processi di eradicazione in aree non endemiche Vaccinazione La vaccinazione in veterinaria ha quattro scopi diversi i protezione da malattia clinica ii protezione da infezione con virus virulento iii prevenzione dell escrezione di virus e iv differenziazione sierologica di animali infetti da animali vaccinati differentiation of infected from vaccinated animals cosiddetto principio DIVA Nel campo della vaccinazione contro l influenza nessun vaccino ne co
358. o pandemico richiede conoscenza dello stesso ceppo e fino a che la prossima pandemia non incomincia non sapremo con certezza quale sara quel ceppo AI momento gli sforzi vengono fatti con un numero di ceppi per la maggior parte ceppi H5 visto che questi sembrano i piu probabili al momento come possibili candidati ad originare una pandemia Bisogna sviluppare la tecnologia che permetta lo sviluppo di un tale vaccino in tempo breve AI momento ci sono numerosi metodi che sono in uso per sviluppare vaccini candidati Sistemi di colture cellulari usando linee cellulari Vero o MDCK sono in fase di sviluppo e aumenteranno la nostra capacita produttiva Osterholm 2005 Le celle potrebbero venire cresciute su microcarriers biglie di vetro per permettere un alto volume di coltura Tuttavia questi metodi richiederanno anni prima di essere messi a punto e il costo e problematico Fedson 2005 La reverse genetics e in uso per disegnare vaccini candidati ad esempio i geni della virulenza di H5N1 sono stati rimossi da un ceppo di laboratorio L attenuazione della virulenza del virus e importante considerando l aumentato tasso di mortalita della corrente influenza aviaria H5N1 altamente patogenica quando riesce ad entrare in un ospite umano Mentre e vero che il tasso di mortalita di H5N1 negli esseri umani al momento non riflette necessariamente il tasso di mortalita in una possibile pandemia bisogna porre seria attenzione alla
359. o sostanziale nelle proteine di superficie di un virione dal momento che geni che codificano per proteine di superficie completamente nuove originano dopo ricombinazione o riassortimento di genomi o di segmenti del genoma Antigenic drift e possibile ogni volta che un genoma viene replicato Al contrario antigenic shift e possibile solamente in certe circostanze e relativamente raro ed e la ragione piu probabile per le pandemie La risposta immuntaria cellulare E stato dimostrato che le cellule dendritiche giocano un ruolo centrale nell iniziare e nel guidare le risposte dei linfociti T Sono distribuite sporadicamente e sono un gruppo di leucociti migratori originati nel midollo osseo specializzati nella raccolta nel trasporto nel processamento e nella presentazione di antigeni alle cellule T Figura 3 Il paradigma e che le cellule dendritiche acquisiscono l antigene dal patogeno che invade l organismo diventano attivate e successivamente raggiungono i linfonodi di drenaggio locali Legge amp Braciale 2003 Il campione antigenico viene processato e fissato sulla superficie delle cellule dendritiche sotto forma di peptidi che sono presentati da molecole del complesso di istocompatibilita maggiore MHC Silver 1992 Nei linfonodi le cellule dendritiche mature iniziano in maniera efficiente una risposta immunitaria in ogni cellula T con un recettore che sia specifico per il complesso peptide estraneo MHC presente sulla superficie del
360. o state identificate durante l uso post marketing dell oseltamivir In molti casi non e possibile stimarne la frequenza con sicurezza o stabilire una relazione causale all esposizione a oseltamivir e Sfogo gonfiore del viso o della lingua necrolisi tossica epidermale e Epatite analisi delle funzioni epatiche anormale e Aritmia e Convulsioni confusione e Aggravamento del diabete L uso di oseltamivir non sembra essere associato con un aumento nel rischio di reazioni della pelle Nordstrom 2004 tuttavia sono state riportate in maniera aneddotica rezioni della pelle isolate ad esempio il caso di sfogo generalizzato in due pazienti con epatoma associato a cirrosi epatica Kaji 2005 dopo l uso profilattico di oseltamivir e zanamivir Dopo una revisione accurata dei dati disponibili il FDA negli Stati Uniti ha richiesto che il foglietto illustrativo dell oseltamivir aggiunga la possibilita di reazioni gravi nella pelle e ipersensibilita I pazienti devono essere avvertiti che nel caso di sviluppo di sfogo grave o sintomi allergici e consigliabile sospendere il trattamento e contattare il loro medico curante FDA 2005 L uso di oseltamivir in lattanti di eta inferiore ad un anno non e consigliato dal momento che studi in ratti giovani ha rivelato una potenziale tossicita dell oseltamivir in questa fascia d eta In aggiunta livelli alti di farmaco sono stati rivelati nel cervello di ratti di 7 giorni di eta a cui era stata sommi
361. o un ritardo di alcuni giorni Beck 2003 La produzione e identificazione di anticorpi nelle specie Anatidae sono sottoposte a molte piu variazioni Suarez and Shultz Cherry 2000 Trasmissione Trasmissione fra uccelli Virus dell influenza aviaria a bassa patogenicita circolano in maniera geneticamente stabile negli uccelli acquatici Webster 1992 Il ciclo di infezione tra gli uccelli dipende dalla catene di trasmissione orofecale Oltre alla trasmissione diretta da ospite ad ospite lo spargimento indiretto tramite acqua e fomiti contaminati dal virus e una via importante contrariamente a quanto avviene nelle infezioni da virus dell influenza in mammiferi umani suini e cavalli in cui e prevalente la trasmissione via areosol Negli uccelli sono stati misurati titoli massimi di secrezione fino a 108 7 x 50 della dose uovo infettiva EID50 per grammo di feci Webster 1978 Titoli medi saranno decisamente piu bassi I virus aviari dell influenza ritengono una capacita sorprendente di infettivita nell ambiente e in particolare in acque superficiali nonostante la loro morfologia apparentemente delicata Stallknecht 1990a b Lu 2003 Sospensioni di virus in acqua hanno mostrato di ritenere infettivita per piu di 100 giorni a 17 C Al di sotto dei 50 C il virus puo essere conservato indefinitivamente Dati forniti da Ito et al 1995 e da Okazaki et al 2000 hanno evidenziato che nelle regioni paleartiche i virus dell influen
362. oS Med 2005 2 http amedeo com lit php id 16255619 Beare AS Schild GC Craig JW Trials in man with live recombinants made from A PR 8 34 HO N1 and wild H3 N2 influenza viruses Lancet 1975 2 729 32 Abstract http amedeo com lit php id 52768 Beigel JH Farrar J Han AM et al Avian influenza A H5N1 infection in humans N Engl J Med 2005 353 1374 85 http amedeo com lit php id 16192482 Belshe RB Newman FK Cannon J et al Serum antibody responses after intradermal vaccination against influenza N Engl J Med 2004 351 2286 94 Epub 2004 Nov 3 Abstract http amedeo com lit php id 15525713 Belshe RB The origins of pandemic influenza lessons from the 1918 virus N Engl J Med 2005 353 2209 11 http amedeo com lit php id 16306515 for audio content http content nejm org cgi content full 353 21 2209 DC1 Bettes B Hawks D Schulkin J Influenza Vaccination in Pregnancy Practices Among Obstetrician Gynecologists United States 2003 04 Influenza Season MMWR Weekly 2005 54 1050 1052 http Awww cdc gov mmwr preview mmwrhtml mm5441a4 htm 168 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Vaccini Bridges CB Thompson WW Meltzer MI et al Effectiveness and cost benefit of influenza vaccination of healthy working adults A randomized controlled trial JAMA 2000 284 1655 63 Abstract http amedeo com lit php id 11015795 Centres for Disease Control Interim
363. obabilmente simili ai ceppi che saranno in circolazione durante la succesiva stagione invernale e questa informazione viene messa a disposizione dei produttori di vaccino che iniziano la preparazione per la produzione Questa decisione viene presa ogni anno in febbraio per l inverno successivo nell emisfero nord e in settembre per l inverno successivo nell emisfero sud Dettagli per la riunione pianificata per il febbraio 2006 possono essere trovati sul website del WHO WHO 2005k Per la stagione invernale dalla fine del 2004 all inizio del 2005 nell emisfero nord le raccomandazioni furono le seguenti WHO 2005h i e un A New Caledonia 20 99 H1N1 like virus e un A Fujian 411 2002 H3N2 like virus Sviluppo dei vaccini 143 e un B Shanghai 361 2002 like virus Per la stagione invernale della meta del 2004 nell emisfero sud le raccomandazioni furono e un A New Caledonia 20 99 H1N1 like virus e un A Wellington 1 2004 H3N2 like virus e un B Shanghai 361 2002 like virus Per la stagione invernale 2005 2006 nell emisfero nord le raccomandazioni furono e un A New Caledonia 20 99 H1N1 like virus e un A California 7 2004 H3N2 like virus e un B Shanghai 361 2002 like virus Per la stagione invernale della meta del 2005 nell emisfero sud le raccomandazioni furono e un A New Caledonia 20 99 H1N1 like virus e un A California 7 2004 H3N2 like virus e un B Malaysia 2506 2004 like virus Come esmpio A New Caledonia 20 99 H1N
364. obiology and Microbial Infections 9th ed Collier L Balows A Sussman M eds Edward Arnold London Vol 1 1997 385 433 Daniels RS Douglas AR Skehel JJ et al Antigenic analyses of influenza virus haemagglutinins with different receptor binding specificities Virology 1984 138 174 7 Abstract http amedeo com lit php id 6208680 de Bree GJ van Leeuwen EM Out TA Jansen HM Jonkers RE van Lier RA Selective accumulation of differentiated CD8 T cells specific for respiratory viruses in the human lung J Exp Med 2005 202 1433 42 Abstract http amedeo com lit php id 16301748 Flint SJ Enquist LW Racaniello VR Skalka AM Principles of virology Molecular biology pathogenesis and control of animal viruses 2 Edition ASM Press Washington DC USA 2004 Gamblin SJ Haire LF Russell RJ et al The structure and receptor binding properties of the 1918 influenza hemagglutinin Science 2004 303 1838 42 Epub 2004 Feb 5 Abstract http amedeo com lit php id 14764886 Garcia Sastre A Egorov A Matassov D et al Influenza A virus lacking the NS1 gene replicates in interferon deficient systems Virology 1998 252 324 30 Abstract http amedeo com lit php id 9878611 Garcia Sastre A Antiviral response in pandemic influenza viruses Emerg Infect Dis 2006 in press Goto H Kawaoka Y A novel mechanism for the acquisition of virulence by a human influenza A virus Proc Natl Acad Sci U S A 1998 95 10224 8 Abstract h
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367. of human viral influenza pathogenesis epidemiology and control Vaccine 2002 20 3068 87 Abstract http amedeo com lit php id 12163258 Hilleman MR Vaccines in historic evolution and perspective a narrative of vaccine discoveries Vaccine 2000 18 1436 47 Abstract http amedeo com lit php id 10618541 Hoffmann E Mahmood K Chen Z et al Multiple gene segments control the temperature sensitivity and attenuation phenotypes of ca B Ann Arbor 1 66 J Virol 2005 79 11014 21 Abstract http amedeo com lit php id 16103152 Horimoto T Kawaoka Y Pandemic threat posed by avian influenza A viruses Clin Microbiol Rev 2001 14 129 49 Abstract http amedeo com lit php id 11148006 Joseph C Elgohari S Nichols T Verlander N Influenza vaccine uptake in adults aged 50 64 years Policy and practice in England 2003 2004 Vaccine 2005 Abstract http amedeo com lit php id 16289767 Kenney RT Frech SA Muenz LR Villar CP Glenn GM Dose sparing with intradermal injection of influenza vaccine N Engl J Med 2004 351 2295 301 Epub 2004 Nov 3 Abstract http amedeo com lit php id 15525714 Kilbourne ED Intradermal vaccination against influenza N Engl J Med 2005 352 1044 6 http amedeo com lit php id 15762000 Kilbourne ED Perspectives on pandemics a research agenda J Infect Dis 1997 176 Suppl 1 Abstract http amedeo com lit php id 9240691 King JC Jr Fast PE Zangwill KM et al Safety vaccine virus shedding and immunog
368. olamento del virus e le analisi serologiche Questi richiedono piu di due settimane per escludere infezione con influenza Sebbene le analisi con shell vial abbiano ridotto il tempo richiesto per l isolamento esse non vengono considerate generalmente come analisi rapide Lo sviluppo di analisi dirette come l immunofluorescenza ha permesso la diagnosi entro poche ore da 1 a 2 incubazioni e lavaggi interrmedi Le analisi con immunofluorescenza richiedono pero tecnici di laboratorio ben preparati e la disponibilita di microscopi a fluorescenza La rivoluzione nella diagnosi rapida di influenza fu causata dallo sviluppo di analisi rapide con antigene la maggioranza delle quali usano EIA o un principio di immunocromatografia Quese analisi permettono la diagnosi di influenza in 10 30 minuti Fra queste analisi certe sono cosi semplici che possono essere eseguite anche da persone che non hanno esperienza di laboratorio e di conseguenza possono essere eseguite ad esempio in una clinica il che e considerato come analisi sul posto Le reazioni RT PCR che richiedono uno step di gel elettroforesi furono all inizio lunghe da eseguire ma gli sviluppi relativamente recenti nelle tecnologie di real time hanno fatto si che la diagnosi con RT PCR possa essere possibile entro due ore Sebbene le analisi con antigene siano le piu semplici da condurre esse non sono cosi sensibili come l immunofluorescenza diretta l isolamento o la RT PCR La Tavola 1
369. olandese e in discussione con un produttore di vaccino per assicurare che un vaccino contro un qualunque ceppo di influenza pandemica sara disponibile in Olanda al piu presto possibile in seguito al suo sviluppo van Dalen 2005 Nel frattempo nazioni senza industria produttrice di vaccino dovrebbero prepararsi con un programma di vaccinazione che possa essere condotto appena i vaccini contro la pandemia diventano disponibili WHO 2005e La pianificazione per l uso di un vaccino antipandemico dovrebbe comprendere la designazione di cliniche per l immunizzazione di massa le strategie per l impiego di personale e la sua formazione le strategie per limitare la distribuzione a persone nei gruppi con priorita l abilita di conservare il vaccino senza interrompere la catena del freddo l identificazone di luoghi di deposito di contingenza correnti e potenzialil la sicurezza del vaccino durante il suo trasporto prevenzione di furti e la conservazione e uso nelle cliniche Certi esempi di gruppi di priorita sono nel caso di influenza animale o aviaria i macellai di animali o uccelli i veterinari e gli allevatori i dipendenti della sanita e i dipendenti di servizi essenziali una volta che la pandemia e imminente o stabilita WHO 2005e Farmaci antivirali I farmaci antivirali includono gli inibitori M2 che sono bloccanti dei canali ionici amantidina e rimantidina e gli inibitori della neuraminidase oseltamivir e zanamivir Hoff
370. ollame 2005 Vietnam H5N1 61 19 Respiratori Pollame 2005 Tailandia H5N1 5 2 Respiratori Pollame 2005 Cina H5N1 7 3 Respiratori Pollame 62 Influenza Aviaria 2005 Cambogia H5N1 4 4 Respiratori Pollame 2005 Indonesia H5N1 16 11 Respiratori Pollame 2006 Turchia H5N1 3 3 Respiratori Pollame Referenza Avian influenza assessing the pandemic threat WHO http www who int csr disease influenza WHO_CDS_2005_29 en accessed 06 January 2006 Altamente patogenico per il pollame La prima associazione della discendenza asiatica HPAIV HSNI con malattie respiratorie in esseri umani venne osservata in Hong Kong nel 1997 quando sei su 18 casi umani infetti con H5N1 morirono Questi casi vennero collegati epidemiologicamente con un epidemia di HSN1 altamente patogenico in mercati di uccelli vivi Yuen 1998 Claas 1998 Katz 1999 Il rischio di trasmissione deretta del virus H5N1 da uccelli ad esseri umani sembra essere maggiore nelle persone che hanno contatto ravvicinato con pollame vivo infetto o con superfici e oggetti altamente contaminati con i loro escrementi Il rischio di esposizione e considerato sostanziale durante il macello lo spiumamento la separazione delle parti e la preparazione di pollame per scopi alimentari http www who int csr don 2005 08 18 en La discendenza asiatica del virus HPAIV HSNI puo essere rivelata in tutti i tessuti inclusa la carne nella carcassa dell uccello In molti casi
371. olorazione negativa mostra i dettagli ultrastrutturali di una serie di virioni Con permesso CDC Dr F A Murphy Public Health Image Library http phil cdc gov Phil home asp Virus aviari altamente patogenici possono sopravvivere nell ambiente per lunghi periodi specialmente a basse temperature ad esempio in acque contaminate da letame In ambiente acquatico il virus puo sopravvivere fino a quattro giorni se la temperatura e di 22 C e piu di 30 giorni a 0 C In materiale congelato il virus probabilmente puo sopravvivere all infinito Studi condotti di recente indicano che virus HSNI isolati nel 2004 sono diventati piu stabili e sono in grado di sopravvivere a 37 C per sei giorni isolati dell epidemia del 1997 erano in grado di sopravvivere per soli 2 giorni WHO 20041029 Il virus e distrutto da alte Il virus 21 temperature 56 C per 3 ore o 60 C per 30 minuti e da disinfettanti comuni come formalina e composti a base di iodio Trasmissione L influenza e trasmessa principalmente da persona a persona attraverso gocce di diametro gt 5 um provenienti dalle cavita nasali o dalla gola di una persona infetta che tossisce o starnutisce Figura 6 Le particelle non rimangono sospese nell aria ed e indispensabile uno stretto contatto fino a 1 2 metri perche ci sia trasmissione del virus La trasmissione puo occorrere anche attraverso contatto epidermico o attraverso contatto indiretto
372. oltura e o RT PCR per aumentare la sensibilita I virus possono essere isolati in uova di gallina embrionate cellule di rene canino Madin Darby MDKC o in cellule di rene di scimmia Rhesus LL MK2 de Jong Nuovi sviluppi e il futuro della diagnostica per l influenza 181 2005 Yuen 2005 Anche altre linee cellulari comuni come cellule Hep 2 o RD sono permissive all infezione con virus influenzale aviario A H5 Gli effetti citopatici non sono specifici e l infezione virale delle cellule puo essere rivelata via immunofluorescenza per la nucleoproteina E possibile sottotipizzare questi virus tramite HI con sopranatante dalle colture immunofluorescenza specifica per H5 usando anticorpi monoclonali anti H5 o RT PCR WHO 2005c Sono anche disponibili primers H9 specifici WHO 2005c Il rilevamento di influenza A H5 tramite RT PCR offre un metodo rapido e di elevata sensibilita per la diagnosi di infezione H5N1 Ng 2005 Serologia un aumento di quattro volte nel titolo di campioni da paziente in fase acuta a convalescente e anche diagnostico in pazienti che hanno risolto l infezione Yuen 2005 Altri risultati di laboratorio Sono comunemente osservate in laboratorio leucopenia e specialmente linfopenia che e stata dimostrata come segno di prognosi non buona in Tailandia trombocitopenia e livelli moderatamente elevati di transaminasi Beigel 2005 Nuovi sviluppi e il futuro della diagnostica per l influenza Sono state oss
373. om lit php id 14575105 Herrler G Hausmann J Klenk HD Sialic acid as receptor determinant of ortho and paramyxoviruses In Rosenberg A ed Biology of the Sialic Acids Plenum Press NY 1995 p 315 336 Hoffmann E Stech J Leneva I et al Characterization of the influenza A virus gene pool in avian species in southern China was H6N1 a derivative or a precursor of H5N1 J Virol 2000 74 6309 15 Abstract http amedeo com lit php id 10864640 Full text at http jvi asm org cgi content full 74 14 6309 Horimoto T Nakayama K Smeekens SP Kawaoka Y Proprotein processing endoproteases PC6 and furin both activate hemagglutinin of virulent avian influenza viruses J Virol 1994 68 6074 8 Abstract http amedeo com lit php id 8057485 Full text at http Awww pubmedcentral gov articlerender fcgi pubmedid 8057485 Horimoto T Kawaoka Y Molecular changes in virulent mutants arising from avirulent avian influenza viruses during replication in 14 day old embryonated eggs Virology 1995 206 755 9 Abstract http amedeo com lit php id 7831837 Hulse Post DJ Sturm Ramirez KM Humberd J et al Role of domestic ducks in the propagation and biological evolution of highly pathogenic H5N1 influenza viruses in Asia Proc Natl Acad Sci U S A 2005 102 10682 7 Abstract http amedeo com lit php id 16030144 Ito T Kawaoka Y Nomura A Otsuki K Receptor specificity of influenza A viruses from sea mammals correlates with lung sialyloligosacchar
374. omestico possono essere trasmessi orizzontalmente dal pollame a ritroso nella popolazione di uccelli selvatici La vulnerabilita degli uccelli selvatici a malattia indotta da HPAIV sembra avere variazioni grossolane in concordanza con specie eta e ceppo virale Fino all emergenza della genealogia asiatica H5N1 HPAIV l ingresso di HPAIV nella popolazione selvatica di uccelli occorse solo sporadicamente e fu ristretta geograficamente con la sola eccezione di sterne che morirono come le foglie in Sud Africa nel 1961 Becker 1966 tanto che non fu assegnata agli uccelli selvatici una funzione epidemiologica significativa nello spargimento di HPAIV Swayne and Suarez 2000 E possibile che tutto questo sia cambiato in modo fondamentale dall inizio del 2005 quando una grande epidemia di HPAI di genealogia asiatica imparentata a H5N1 venne osservata in migliaia di uccelli acquatici selvatici in una riserva naturale a Lake Quinghai nel nord ovest della Cina Chen 2005 Liu 2005 E possibile he questo sia risultato in uno spargimento ulteriore del virus verso l Europa durante il 2005 OIE 2005 I dettagli e le conseguenze di questo processo sono descritti di seguito 50 Influenza Aviaria Reservoir Wild aquatic birds seen sue 2 LPAIV HS H7 49 ae y i H5N1 Asia ES DI enanen a Ie H 9 Nays Domestic waterfowl es Spontaneous mutation at HA cleavage site da Domestic galliformes
375. ona salute in Cina dal 1999 al 2002 e in Vietnam dal 2003 sono diventati progressivamente piu patogenici nei mammiferi Chen 2004 H5N1 ha ingrandito la gamma degli ospiti e specie di mammiferi gatti tigri che in precedentza erano considerati resistenti all infezione da virus aviari dell influenza sono suscettibili a infezione naturale e possono morire a causa dell infezione http www who int csr don 2004_02_20 en index html In ogni caso non bisogna ignorare che mentre si osserva cosi attentamente la situazione in Asia in relazione ad HSNI altri virus dell influenza con potenziale pandemico possibilmente maggiore potrebbero emergere o potrebbero gia essere emersi Per esempio ceppi del sottotipo H9N2 che non era presente in Asia prima degli anni 80 non e solo ampiamente distribuito nella popolazione di pollame asiatico ma e passato efficientemente in popolazioni di suini nel sud est e nell est della Cina Shortridge 1992 Peiris 2001 Xu 2004 Il recettore per questi virus ha mostrato specificita simili a quelle dei virus adattati agli umani Shortridge 1992 Peiris 2001 Xu 2004 Questi virus H9 hanno un ampia gamma di ospiti sono geneticamente variabili e possono infettare direttamente gli esseri umani Il ceppo H9N2 che fu responsabile per l infezione di esseri umani in Hong Kong rivelo perfino un genotipo simile a quello dei virus HSN1 del 1997 Lin 2000 Conclusioni L importanza dell influenza aviaria AI altamente
376. one third of the influenza virus PA protein is responsible for the induction of proteolysis J Virol 1996 70 1905 11 Abstract http amedeo com lit php id 8627716 Schmitz N Kurrer M Bachmann MF Kopf M Interleukin 1 is responsible for acute lung immunopathology but increases survival of respiratory influenza virus infection J Virol 2005 79 6441 8 Abstract http amedeo com lit php id 15858027 Shortman K Liu YJ Mouse and human dendritic cell subtypes Nat Rev Immunol 2002 2 151 61 Abstract http amedeo com lit php id 11913066 Silver ML Guo HC Strominger JL Wiley DC Atomic structure of a human MHC molecule presenting an influenza virus peptide Nature 1992 360 367 9 Abstract http amedeo com lit php id 1448154 Taubenberger JK Influenza virus hemagglutinin cleavage into HA1 HA2 no laughing matter Proc Natl Acad Sci U S A 1998 95 9713 5 http amedeo com lit php id 9707539 To KF Chan PK Chan KF et al Pathology of fatal human infection associated with avian influenza A H5N1 virus J Med Virol 2001 63 242 6 Abstract http amedeo com lit php id 1 1170064 Tran TH Nguyen TL Nguyen TD et al Avian influenza A H5N1 in 10 patients in Vietnam N Engl J Med 2004 350 1179 88 http amedeo com lit php id 14985470 Treanor JJ Influenza virus In Mandell GL Bennett JE Dolin R eds Mandell Douglas and Bennett s Principles and Practice of Infectious Diseases 6th ed Churchill Livingstone 2004 2060 20
377. oni colpite Le epidemie del sud est asiatico sono risultate nel decesso o nella mattanza di piu di 150 milioni di uccelli e hanno provocato gravi conseguenze per l agricoltura in maniera speciale per i molti contadini che dipendono economicamente da allevamenti di uccelli da cortile Le epidemie recenti dovute allo stesso ceppo virale in uccelli in Russia Kazakhastan Turchia Romania e Croazia evidenziano il fatto che il virus si e diffuso oltre al focolaio iniziale WHO 2005a WHO 2005b Sono stati confermati casi di influenza aviaria A H5N1 negli esseri umani la maggioranza dei quali in seguto a contatto diretto con pollame malato o deceduto in aree rurali in sei nazioni Vietnam Tailandia Cambogia Indonesia Cina e Turchia vedi Tavola 1 I numeri di casi in esseri umani di infezione con influenza aviaria A H5N1 riportati al WHO vengono aggiornati regolarmente sulla pagina web del WHO WHO 2005c Tavola 1 Numero totale di casi confermati in esseri umani di influenza aviaria A H5N1 riportati al WHO fino al 25 gennaio 2006 WHO 2005c Casi Decessi Vietnam 93 42 Tailandia 22 14 Cambogia 4 4 Indonesia 19 14 Cina 10 7 Turchia 4 2 Totale 152 83 Il WHO riporta solamente casi confermati in laboratorio Il numero totale dei casi include i decessi Studi recenti suggeriscono che il virus del 1918 possa non essere stato un virus riassortito come lo furono quelli delle pandemie del 1957 e del 1968 ma
378. oni con immunita protettiva e di lunga durata contro ceppi virali imparentati L influenza tuttavia puo indebolire questa immunita derivata da vaccino o da infezione attraverso antigenic shift e drift e provocare epidemie e pandemie Miglioramenti tecnici che includono studi funzionali e genetici aiuteranno ad ottenere una conoscenza piu approfondita della patogenesi dei ceppi dei virus dell influenza sia storici che attualmente in circolazione Questa conoscenza insieme ad una piu avanzata comprensione dei meccanismi di difesa immunitaria contro il virus nei polmoni umani potra in futuro facilitare lo sviluppo di trattamenti farmacologici migliori e di vaccini piu efficaci che potranno essere distribuiti globalmente contro varianti di influenza presenti e future Referenze 1 Abramson JS Wheeler JG Parce JW et al Suppression of endocytosis in neutrophils by influenza A virus in vitro J Infect Dis 1986 154 456 63 Abstract http amedeo com lit php id 3734493 2 Achdout H Arnon TI Markel G et al Enhanced recognition of human NK receptors after influenza virus infection J Immunol 2003 171 915 23 Abstract http amedeo com lit php id 12847262 3 Ahmed R Gray D Immunological memory and protective immunity understanding their relation Science 1996 272 54 60 Abstract http amedeo com lit php id 8600537 4 Akira S Takeda K Toll like receptor signalling Nat Rev IMmunol 2004 4 499 511 http amedeo com lit p
379. ono le sequenze del virus del 1918 da quelle dei virus aviari e che in numerosi casi le stesse differenze sono state riscontrate in virus altamente patogenetici HSN1 in circolazione Taubenberger 2005 Al momento l influenza aviaria rimane prevalentemente una malattia aviaria La barriera interspecie e significativa nonostante l infezione di milioni di uccelli di pollame distribuiti su grandi aree geografiche per piu di due anni sono stati confermati in laboratorio meno di 200 casi in esseri umani WHO 200601 I primi casi in esseri umani documentati nel 1997 Yuen 1998 coincisero con epidemie nel pollame di influenza aviaria da HSNI altamente patogenico 16 Influenza Il contagio da persona a persona del virus HSNI fu riportato come molto limitato in personale sanitario e in familiari con contatto diretto con una persona infetta Katz 1999 Buxton Bridges 2000 Sebbene anticorpi H5 furono rivelati in questi gruppi indicando infezione con il virus nessun caso di malattia grave fu riportato Questi sono solo alcuni dati che indicano il grado di infezione asintomatica o di lieve malattia che avviene dopo infezione con le varieta altamente patogeniche di virus aviario H5N1 Se le infezioni asintomatiche fossero frequenti il 55 di mortalita dei casi di malattia grave da HSNI in esseri umani riportata fino al marzo 2006 WHO 20060321 sarebbe ovviamente meno allarmante Tuttavia questi episodi potrebbero essere un eccezione
380. ono somministrati entro poche ore dall inizio dei sintomi e sono generalmente indicati per l uso entro 48 ore dall inizio dei primi sintomi Questi farmaci possono modificare la severita della malattia cosi come ridurre l intensita dei sintomi dell influenza e ridurre la durata della malattia da 1 a 3 giorni Tuttavia non si e ancora raggiunto un consenso su quanto il trattamento con antivirali riduca complicazioni serie e ospitalizzazione Il successo del trattamento dipende in parte dal lasso di tempo dall inizio dei sintomi e l inizio del trattamento prima si inizia meglio e Gli inibitori della neuraminidasi oseltamivir e zanamivir hanno meno effetti collaterali degli inibitori del canale ionico M2 rimantidina e amantidina e la resistenza ai farmaci sembra svilupparsi con minor frequenza La farmacologia clinica gli effetti collaterali e i profili di resistenza a questi farmaci sono discussi in dettaglio nel capitolo sui farmaci 198 Trattamento e profilassi L inibitore della neuraminidasi oseltamivir Tamiflu e al momento il farmaco prescelto per il trattamento dell influenza umana H5N1 Inibitori della neuraminidasi Questi farmaci introdotti nel 1999 e 2000 interferiscono con le funzioni della neuraminidasi virale perche imitano l acido sialico il substrato naturale della neuraminidasi Varghese 1992 Varghese 1995 La neuraminidasi virale e responsabile per la scissione dei resudui di acido sialico sui virioni
381. orio venne scoraggiato Questo e risultato in un marcato declino dell incidenza della sindrome di Reye Barrett 1986 Nella prima epidemia di influenza aviaria fra esseri umani in Hong Kong nel 1997 un bambino mori a causa di polmonite influenzale sindrome da stress respiratorio acuto sindrome di Reye fallimento di numerosi organi e coagulazione intravascolare disseminata Claas 1998 Complicazioni in pazienti infetti con HIV La presentazione clinica dell influenza in pazienti infetti con HIV non e diversa da quella in altri gruppi di pazienti Skiest 2001 Manifestazioni cliniche unusuali sono rare e il tasso di complicazioni polmonari e simile a quello di pazienti negativi per HIV Tuttavia in un piccolo numero di campioni e stato riportato un tasso di ospitalizzazione maggore rispetto a quello visto comunemente in pazienti negativi 190 Presentazione Clinica per HIV Skiest 2001 Fine 2001 Solo la terapia HAART sembra in grado di ridurre il numero di ospitalizzazioni associate ad influenza Neuzil 2003 L influenza puo essere meno benigna in pazienti con AIDS cioe in uno stadio piu avanzato di immunosoppressione Negli Stati Uniti l influenza e stata associata in questi pazienti con tassi di eccesso di mortalita maggiori di quelli della poplazione generale e comparabili a quelli della popolazione generale di eta uguale o superiore ai 65 anni Lin 2001 Infezioni di influenza aviaria negli esseri umani Ceppi di
382. ormali dovrebbe essere breve La contagiosicita delle particelle di virus influenzale e facilmente inattivata da tutti i disinfettanti alcolici da cloro e dalle aldeidi Da quanto e noto le temperature al di sopra di 70 C distruggono l infettivita del virs in pochi secondi Referenze 1 Nicholson KG Webster RG Hay AJ Textbook of Influenza Blackwell Science Oxford 1998 2 Lamb RA Krug RM Orthomyxoviridae The viruses and their Replication In Fields Virology fourth edition Knipe DM Howley PM eds Lippincott Philadelphia 2001 pp 1487 1531 3 Wright PF Webster RG Orthomyxoviruses In Fields Virology fourth edition Knipe DM Howley PM eds Lippincott Philadelphia 2001 pp 1533 1579 Special reference Wetherall NT Trivedi T Zeller J Hodges Savola C McKimm Breschkin JL Zambon M Hayden FG Evaluation of neuraminidase enzyme assays using different substrates to measure susceptibility of influenza virus clinical isolates to neuraminidase inhibitors report of the neuraminidase inhibitor susceptibility network J Clin Microbiol 2003 41 742 750 Full text at http jem asm org cgi content full 41 2 742 view long amp pmid 12574276 Patogenesi 93 Chapter 4 Patogenesi e Immunologia Georg Behrens and Matthias Stoll Il virus dell influenza e ben noto per la sua peculiare abilita nel causare epidemie ricorrenti e pandemie globali durante le quali malattia acuta febbrile del sistema respiratorio accade in maniera
383. orni di assenza dal posto di lavoro ma perche si crede che gli impiegati ospedalieri hanno la tendenza a presentarsi al lavoro anche quando sono vittime di malattia febbrile acuta Studi eseguiti in precedenza hanno mostrato che la vaccinazione del personale sanitario riduce le infezioni influenzali acquisite in case di riposo ed in ospedale Pachuki 1989 Potter 1997 Effetti collaterali La sindrome Guillain Barre e considerata come l effetto collaterale piu pericoloso dei vaccini influenzali oltre alle manifestazioni di allergie alle componenti dell uovo E tuttavia rara il tasso riportato annualmente e diminuito da un alto 0 17 in 100 000 vaccini nel 1993 1994 a 0 04 nel 2003 2004 Haber 2005 150 Vaccini Gli effetti collaterali piu frequenti sono dolore rossore e gonfiore nel sito di iniezione 10 64 che durano 1 2 giorni ed effetti collaterali sistemici come mal di testa febbre malore e mialgia in circa il 5 dei vaccinati Belshe 2005 Musana 2004 Potter 2004 Questi effetti collaterali sono dovuti maggiormente ad una risposta immunitaria locale con produzione di interferone che porta a effetti sistemici Effetti collaterali locali sono piu comuni con vaccini da virus intero che a subunita o split ed ancora piu comuni con vaccinazione intradermale che con vaccinazione intramuscolare Dal momento che i vaccini inattivati non contengono virus vivente essi non possono causare infezione influenzale spesso ma
384. ova EA Webby RJ et al Influenza emergence and control J Virol 2004 78 8951 9 http amedeo com lit php id 15308692 170 Vaccini 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 Macready N Distribution anomalies hinder access to flu vaccine in the US BMJ 2005 331 1044 http amedeo com lit php id 16269489 Manian FA Intradermal vaccination against influenza N Engl J Med 2005 352 1044 6 http amedeo com lit php id 15761999 MedImmune Vaccines Inc FluMist 2005 2006 Formula 2005 http www fda gov cber label inflmed080505LB pdf Monto AS Preventing influenza in healthy adults the evolving story JAMA 2000 284 1699 701 http amedeo comilit php id 1 1015802 Musana KA Yale SH Mazza JJ Reed KD Practical considerations to influenza vaccination Clin Med Res 2004 2 256 9 http amedeo com lit php id 15931366 Neumann G Fujii K Kino Y Kawaoka Y An improved reverse genetics system for influenza A virus generation and its implications for vaccine production Proc Natl Acad Sci U S A 2005 102 16825 9 Epub 2005 Nov 2 Abstract http amedeo com lit php id 16267134 Nichol KL Margolis KL Wuorenma J Von Sternberg T The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community N Engl J Med 1994 331 778 84 Abstract http amedeo com lit php id 8065407 Orr P An Advisory Committee Statement ACS Nation
385. ovorkova EA Rehg JE Krauss S Yen HL Guan Y Peiris M Nguyen TM Hanh TH Puthavathana P Long HT Buranathai C Lim W Webster RG Hoffmann E Lethality to ferrets of H5N1 influenza viruses isolated from humans and poultry in 2004 J Virol 2005 79 2191 2198 Abstract http amedeo com lit php id 15681421 Guan Y Peiris JS Lipatov AS et al Emergence of multiple genotypes of H5N1 avian influenza viruses in Hong Kong SAR Proc Natl Acad Sci U S A 2002a 99 8950 5 Abstract http amedeo com lit php id 12077307 Full text http Awww pnas org cgi content full 99 1 3 8950 Guan Y Peiris JS Poon LL et al Reassortants of H5N1 influenza viruses recently isolated from aquatic poultry in Hong Kong SAR Avian Dis 2003 47 Suppl 911 3 Abstract http amedeo com lit php id 14575085 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 Referenze 75 Guan Y Peiris M Kong KF et al H5N1 influenza viruses isolated from geese in Southeastern China evidence for genetic reassortment and interspecies transmission to ducks Virology 2002b 292 16 23 Abstract http amedeo com lit php id 1 1878904 Guan Y Poon LL Cheung CY Ellis TM Lim W Lipatov AS Chan KH Sturm Ramirez KM Cheung CL Leung YH Yuen KY Webster RG Peiris JS H5N1 influenza a protean pandemic threat Proc Natl Acad Sci U S A 2004 101 8156 61 Abstract http amedeo com lit php id 15148370 Full text at
386. p amedeo com lit php id 9240699 30 Du Ry van Beest Holle M Meijer A Koopmans M de Jager C Human to human transmission of avian influenza A H7N7 The Netherlands 2003 Euro Surveill 2005 10 Full text at http www eurosurveillance org em v10n12 1012 222 asp 31 Fedson DS Preparing for pandemic vaccination an international policy agenda for vaccine development J Public Health Policy 2005 26 4 29 Abstract http amedeo com lit php id 15906873 32 Ferguson NM Cummings DA Cauchemez S et al Strategies for containing an emerging influenza pandemic in Southeast Asia Nature 2005 437 209 14 Epub 2005 Aug 3 Abstract http amedeo com lit php id 16079797 33 Fiers W De Filette M Birkett A Neirynck S Min Jou W A universal human influenza A vaccine Virus Res 2004 103 173 6 Abstract http amedeo com lit php id 15163506 34 Fouchier RA Munster V Wallensten A et al Characterization of a novel influenza A virus hemagglutinin subtype H16 obtained from black headed gulls J Virol 2005 79 2814 22 Abstract http amedeo com lit php id 15709000 Full text at http jvi asm org cgi content full 79 5 2814 view long amp pmid 15709000 35 Fouchier RA Schneeberger PM Rozendaal FW et al Avian influenza A virus H7N7 associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome Proc Natl Acad Sci U S A 2004 101 1356 61 http www pnas org cgi content full 101 5 1356 36 Gambaryan A
387. p id 4741881 Hulse DJ Webster RG Russell RJ Perez DR Molecular determinants within the surface proteins involved in the pathogenicity of H5N1 influenza viruses in chickens J Virol 2004 78 9954 64 Abstract http amedeo com lit php id 15331729 Ishikawa E Nakazawa M Yoshinari M Minami M Role of tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand in immune response to influenza virus infection in mice J Virol 2005 79 7658 63 Abstract http amedeo com lit php id 15919918 Johansson BE Bucher DJ Kilbourne ED Purified influenza virus hemagglutinin and neuraminidase are equivalent in stimulation of antibody response but induce contrasting types of immunity to infection J Virol 1989 63 1239 46 Abstract http amedeo com lit php id 2915381 Katz JM Lim W Bridges CB et al Antibody response in individuals infected with avian influenza A H5N1 viruses and detection of anti H5 antibody among household and social contacts J Infect Dis 1999 180 1763 70 http amedeo com lit php id 10558929 Katze MG DeCorato D Krug RM Cellular MRNA translation is blocked at both initiation and elongation after infection by influenza virus or adenovirus J Virol 1986 60 1027 39 Abstract http amedeo com lit php id 3023655 Kondo S Abe K The effects of influenza virus infection on FEV1 in asthmatic children The time course study Chest 1991 100 1235 8 Abstract http amedeo com lit php id 1935277 Lawrence CW Braciale TJ Ac
388. pandemia potrbbe essere relativamente benigna cosi come fu nel 1968 e nel 1957 o veramente maligna come fu nell episodio verificatosi nel 1918 Non sppiamo se la prossima pandemia sara causata dalla corrente bestia nera HSN1 o da un altro tipo di virus Non sappiamo come la prossima pandemia evolvera nel tempo con che velocita si propaghera nel mondo e in quante ondate Non sappiamo quali fasce d eta saranno ad alto rischio di sviluppare complicazioni gravi Siamo completamente al buio sul numero di individui che saranno vittime dalla prossima pandemia 2 20 o 200 milioni Non c e da sorprendersi del fatto che i professionisti della sanita stanno diventando sensibili ai rischi di una nuova pandemia L attuale epidemia di H5N1 fra gli uccelli con la concomitante trasmissione occasionale ad esseri umani sta causando grande preoccupazione a causa degli interessanti paralleli tra il virus HSNI e la varieta di influenza del 1918 Se H5N1 dovesse acquisire la capacita di essere facilmente trasmesso da individuo a individuo persino lo scenario piu conservatore prevede piu di 100 milioni di pazienti non ospitalizzati piu di 25 milioni di pazienti ospitalizzati e parecchi milioni di decessi nel mondo WHO Checklist 2005 Quando si affronta un pericolo sconosciuto e saggio immaginare e pianificare per il peggio Se si considera che il pericolo e di natura globale e necessario che le strategie
389. pandemics Emerg Infect Dis 2006 12 15 22 Full text at http www cdc gov ncidod EID vol12n001 05 0979 htm 117 Taubenberger JK Reid AH Krafft AE Bijwaard KE Fanning TG Initial genetic characterization of the 1918 Spanish influenza virus Science 1997 275 1793 6 Abstract http amedeo com lit php id 9065404 Full text at http www sciencemag org cgi content full 275 5307 1793 118 Taubenberger JK Reid AH Lourens RM Wang R Jin G Fanning TG Characterization of the 1918 influenza virus polymerase genes Nature 2005 437 889 93 Abstract http amedeo com lit php id 16208372 119 Thanawongnuwech R Amonsin A Tantilertcharoen R et al Probable tiger to tiger transmission of avian influenza H5N1 Emerg Infect Dis 2005 11 699 701 Abstract http amedeo com lit php id 15890122 Full text at http Awww cdc gov ncidod EID vol1 1n005 05 0007 htm 120 Thorson A Petzold M Chuc NTK Ekdahl K Is Exposure to Sick or Dead Poultry Associated With Flulike Illness Arch Intern Med 2006 166 119 123 Abstract http amedeo com lit php id 16401820 121 Tiensin T Chaitaweesub P Songserm T Chaisingh A Hoonsuwan W Buranathai C et al Highly pathogenic avian influenza H5N1 Thailand 2004 Emerg Infect Dis serial on the Internet 2005 Oct 19 Available from http www cdc gov ncidod EID vol11n011 05 0608 htm 122 Treanor JJ Hayden FG Vrooman PS et al Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir
390. patogenica come malattia devastante nel pollame e aumentata decisamente durante lo scorso decennio L introduzione di virus AI con sottotipo HS e H7 con bassa patogenicita LP da un bacino in uccelli acquatici selvatici e stata alla base di questo processo Resta da chiarire se e in questo caso perche e anche cambiata la prevalenza di LP H5 e H7 nei bacini Per quanto riguarda lo stato endemico dell HPAI di discendenza asiatica HSNI in popolazioni di pollame domestico nel sud est asiatico che causa frequenti riversamenti nelle popolazioni di uccelli migratori sembra imminente uno spostamento nel paradigma dell epidemiologia di HPAI verso endemicita nelle popolazioni di uccelli migratori Questo comporterebbe gravi conseguenze per l industria del pollame su scala transcontinentale I rischi di esposizione per gli esseri umani sono direttamente collegati all aumentata presenza in pollame domestico di virus potenzialmente zooantroponotici Con rispetto alla parte aviaria e veterinaria di questa storia molte domande sono ancora in attesa di una risposta Referenze 71 1 La discendenza asiatica HPAIV H5N1 e gia stabilita endemicamente in popolazioni di uccelli selvatici e migratori 2 E possibile che un virus HPAI possa evolvere un fenotipo attenuato in specie di uccelli selvatici e allo stesso tempo mantenere la virulenza nel pollame 3 Imammiferi terrestri hanno un ruolo nella distribuzione di HPAIV La parte di sequenza che codif
391. per limitare ulteriore contagio WHO 2004 Misure generali di controllo dell infezione Misure di controllo dell infezione includono l applicazione di precauzioni standard Garner 1996 per tutti i pazienti ricoverati in ospedale Se la diagnosi di influenza H5N1 viene considerata sulla base di caratteristiche cliniche precauzioni addizionali dovrebbero essere implementate fino al momento in cui la diagnosi puo essere scartata Misure eccezionali di controllo dell infezione Il virus dell influenza viene trasmesso da goccioline e piccoli nuclei di gocce trasportati nell aria In aggiunta e possibile anche la trasmissione per contatto diretto ed indiretto Nonostante non ci sia al momento evidenza di trasmissione di HSNI tra gli esseri umani il WHO raccomanda le seguenti precauzioni WHO 2004 e Uso di maschere ad alta efficienza in aggiunta a precauzioni che eliminano contatto con persone infette e gocce e I pazienti dovrebbero essere tenuti in una stanza con pressione negativa e I pazienti dovrebbero essere mantenuti in isolamento in camera singola Se non ci sono a disposizione camere singole i pazienti devono essere mantenuti in camere con piu letti separate o in reparti separati e E necessario mantenere tra i letti dei pazienti 1 metro di distanza e preferibilmente una barriera fisica tende separe Per proteggere il personale sanitario e altro personale ospedaliero bisogna osservare le seguenti raccomandazioni WHO
392. po medio di alleggerimento dei principali sintomi dell influenza fino a 2 5 giorni se somministrato entro 48 ore dall inizio dei sintomi Questi benefici sembrano particolarmente marcati in pazienti gravemente malati e in individui di eta gt 50 anni con malattie concomitanti o che sono considerati ad alto rischio Pazienti con temperature piu basse o con sintomi meno severi sembrano ricevere meno benefici dal trattamento con zanamivir Quando viene usato per la profilassi lo zanamivir riduce in maniera significativa il numero di famiglie con nuovi casi di influenza quando viene paragonato con il placebo e ha mostrato la prevenzione di nuovi casi di influenza in strutture di cura a lungo termine Trattamento La prima esperienza clinica con zanamivir incluse pazienti da studi separati e randomizzati condotti in doppio cieco in 38 centri nel nord America e 32 centri in Europa nel 1994 1995 Questi studi dimostrarono nei pazienti trattati una riduzione di circa un giorno per l attenuazione dei sintomi 4 contro 5 giorni Hayden 1997 Zanamivir 249 Un beneficio anche maggiore del trattamento 3 giorni fu rivelato in pazienti che mostrarono sintomi gravi al momento dell inizio del trattamento Monto 1999 Un beneficio dopo 3 giorni di trattamento venne anche osservato in pazienti di eta gt 50 anni in confronto con 1 giorno in pazienti lt 50 anni In pazienti ad alto rischio venne osservato un beneficio a 2 5 giorni di trattam
393. poso La dose raccomandata per bambini di eta inferiore ai 10 anni e 5mg kg ma non superiore ai 150 mg La dose raccomandata per i bambini di eta superiore o uguale a 10 anni e equivalente a quella degli adulti Farmacocinetiche il picco della concentrazione nel plasma si raggiunge a 6 ore dalla somministrazione orale La vita media di eliminazione e 30 ore L eliminazione e prolungata negli anziani Il metabolismo e esteso nel fegato meno del 25 e secreto immutato nell urina La concentrazione nel plasma e aumentata in pazienti con insufficenza renale ed epatica grave Rimantadina 243 Interazioni non sono riportate interazioni significative con altri farmaci Effetti collaterali sintomi gastrointestinali Referenze 1 10 11 12 13 14 Anderson EL Van Voris LP Bartram J Hoffman HE Belshe RB Pharmacokinetics of a single dose of rimantadine in young adults and children Antimicrob Agents Chemother 1987 31 1140 2 Abstract http amedeo com lit php id 3662473 Full text at http Awww pubmedcentral gov articlerender fcgi pubmedid 3662473 Belshe RB Smith MH Hall CB Betts R Hay AJ Genetic basis of resistance to rimantadine emerging during treatment of influenza virus infection J Virol 1988 62 1508 12 Abstract http amedeo com lit php id 3282079 Belshe RB Burk B Newman F Cerruti RL Sim IS Resistance of influenza A virus to amantadine and rimantadine results of one decade of surveilla
394. pparato respiratorio Le vie respiratorie sono coperte da uno strato mucociliare che consiste di cellule ciliate di cellule che secernono muco e di ghiandole Figura 1B Le particelle estranee che entrano le cavita nasali o il tratto respiratorio superiore vengono intrappolate nel muco riportate alla gola e ingoiate Le particelle estranee vengono fatte risalire dal tratto respiratorio inferiore dall attivita ciliare delle cellule epiteliali Negli alveoli in cui mancano sia cilia che muco sono i macrofagi che sono responsabili per la distruzione dlle particelle Figura 1 Legame alle cellule dell ospite 95 Tonsilar Branch Bronchioles Ayede Figura 1 Siti di ingresso dell influenza nell apparato respiratorio A Strutture anatomiche e funzionali delle vie respiratorie umane L influenza infeatta in primo luogo le vie respiratorie superiori e le cellule ciliate di bronchi e bronchioli Le sindromi cliniche che risultano dall infezione sono tracheite bronchite bronchiolite e broncopneumonia La risposta immunitaria adattativa inizia in linfonodi lungo le vie respiratorie B L epitelilo dell apparato respiratorio e equipaggiato in maniera speciale per la difesa da i patogeni che entrano il sistema con uno strato di muco bronchi cellule ciliate bronchi e bronchioli e macrofagi alveolari alveolli Legame alle cellule dell ospite I bersagli principali del virus dell influenza sono le cellule epiteliali colonnari del
395. r i virioni dell influenza si aggregano sulla superfice della cellula ospite e di conseguenza il grado di infezione delle secrezioni mucose viene contenuto McNicholl 2001 cosi come l infettivita virale L oseltamivir e indicato nella profilassi dell influenza e nel trattamento della malattia acuta influenzale senza complicazioni in pazienti di eta uguale o superiore ad 1 anno che hanno mostrato sintomi per non piu di 2 giorni I ceppi HSN1 mostrano generalmente sensibilita ad oseltamivir ma dati sula sua efficacia clinica non sono disponibili Studi clinici hanno dimostrato che gli inibitori delle neuraminidasi possono diminuire la durata dei sintomi dovuti ad influenza se utilizzati entro 48 ore dall inizio degli stessi sintomi L efficenza clinica e di circa 60 70 e per i trattamenti iniziati entro 48 ore sintomi come mialgia febbre e mal di testa sono ridotti di circa 0 7 1 5 giorni McNicholl 2001 Il trattamento e piu effettivo se iniziato entro 30 ore dall inizio dei sintomi in pazienti con febbre Il trattamento con oseltamivir non sembra avere effetti avversi sulle risposte immunitarie cellulari primarie in vivo contro l infezione con influenza Burger 2000 L oseltamivir e generalmente ben tollerato e l unico effetto collaterale clinicamente importante consiste in lievi disturbi gastrointestinali Doucette 2001 Recentemente il farmaco e stato messo in relazione con un numero di casi di disturbi psicologici e due s
396. rategia limitata al trattamento si e rivelata quella con il beneficio economico piu ottimale scorte di agenti antivirali per il 40 della popolazione potrebbero salvare circa 418 vite e 414 milioni di dollari ad un costo di 52 6 milioni di dollari per ogni ciclo di shelf life della scorta La profilassi si e rivelata vantaggiosa economicamente in sottopopolazioni ad alto rischio che sono responsabili per il 78 dei decessi e in pandemie in cui la mortalita era gt 0 6 La profilassi in pandemie con una mortalita del 5 nei casi di malattia potrebbe salvare 50 000 vite e 81 miliardi di dollari Lee 2006 Una volta che la pandemia incomincia nazioni prive di scorte di antivirali non saranno probabilmente in grado di acquisire nuove scorte In questo contesto e stato suggerito che i governi povvedano obbligatoriamente la fornitura di licenze che consentano a produttori generici la produzione locale di farmaci antivirali sotto la guida delle leggi locali per i brevetti o l importo da prodotti generici a prezzi competitivi Lokuge 2006 In Europa certi governi stanno cercando di accumulare scorte dell inibitore delle neuraminidasi oseltamivir per il 25 della popolazione Il numero di dosi necessarie per ottenere questo grado di copertura si basa sul trattamento diurno standard di 75mg due volte al giorno bid per 5 giorni Tuttavia se dovesse essere necessario raddoppiare le dosi e la durata del trattamento WHO 2005
397. ravi precocemente fatali la superinfezione non ha avuto teoricamente il tempo di svilupparsi 102 Patogenesi e Immunologia Come si trasmette l influenza alle altre persone La trasmissione respiratoria dipende dalla produzione di particelle trasportate dall aria e di areosol contenenti virus Areosol vengono prodotti mentre si parla e durante la respirazione normale La dispersione dalle cavita nasali richiede che la persona starnutisca ed e molto piu efficace se l infezione produce secrezioni nasali Uno starnuto produce fino a 20 000 gocce di piccole dimensioni mentre un colpo di tosse ne espelle qualche centinaio Le gocce di dimensioni maggiori cadono al suolo nello spazio di pochi metri Le gocce rimanenti viaggiano a distanze che dipendono dalla loro dimensione Gocce che misurano 1 4 um in diametro possono rimanere sospese per un lungo periodo di tempo e raggiungere il tratto respiratorio inferiore La trasmissione sperimentale dell influenza in volontari ha mostrato che l inalazione bronchiale di piccole gocce e superiore rispetto all inoculo di gocce di dimensioni maggiori nel tratto respiratorio superiore o nella congiuntiva Alford 1966 Little 1979 Bridges 2003 Se il virus si replica precocemente durante il corso dell infezione nel tratto respiratorio inferiore questo risulta in gocce piu piccole con maggior contenuto virale e maggiore infettivita perche l immunosorveglianza specifica non e ancora stabilita La trasmissione
398. re 2004 430 209 13 Abstract http amedeo com lit php id 15241415 Li SQ Orlich M Rott R Generation of seal influenza virus variants pathogenic for chicken because of hemagglutinin cleavage site changes J Virol 1990 64 3297 303 Abstract http amedeo comllit php id 2191148 Full text at http www pubmedcentral gov articlerender fcgi pubmedid 2191148 Li C Yu K Tian G Yu D Liu L Jing B Ping J Chen H Evolution of H9N2 influenza viruses from domestic poultry in Mainland China Virology 2005b 340 70 83 Abstract http amedeo com lit php id 16026813 Li Z Chen H Jiao P Deng G Tian G Li Y Hoffmann E Webster RG Matsuoka Y Yu K Molecular basis of replication of duck H5N1 influenza viruses in a mammalian mouse model 2005a J Virol 79 12058 12064 Abstract http amedeo com lit php id 16140781 Lin YP Shaw M Gregory V Cameron K Lim W Klimov A Subbarao K Guan Y Krauss S Shortridge K Webster R Cox N Hay A Avian to human transmission of H9N2 subtype influenza A viruses relationship between H9N2 and H5N1 human isolates Proc Natl Acad Sci U S A 2000 97 9654 8 Abstract http amedeo com lit php id 10920197 Full text at http Awww pnas org cgi content full 97 1 7 9654 Lipatov AS Krauss S Guan Y et al Neurovirulence in mice of H5N1 influenza virus genotypes isolated from Hong Kong poultry in 2001 J Virol 2003 77 3816 23 Abstract http amedeo com lit php id 12610156 Full text at http jvi asm
399. ricerche epidemiologiche e che nel passato le pandemie hanno dato segnali di allarme prima di verificarsi Olson 2005 Nella primavera del 1918 si verifico un ondata pandemica 6 mesi prima della seconda mortale ondata autunnale Il virus dell influenza asiatica H2N2 fu caratterizzato all inizio dell estate 1957 ma una mortalita significativa negli Stati Uniti non si verifico fino ad ottobre e nel 1968 l ondata pandemica piu mortale in Europa ebbe il picco un intero anno dopo la prima apparenza del ceppo pandemico Simonson 2004 Gli studi epidemiologici delle pandemie del XX secolo offrono osservazioni che possono rivelarsi utili per prevedere il comportamento della prossima pandemia influenzale Simonson 2004 e E difficile prevedere l impatto in termini di decessi ma e probabile uno spostamento sulle fasce d eta piu giovani e persone di eta inferiore ai 65 anni saranno nella maggioranza di quei decessi e Una pandemia influenzale non e sempre come una tempesta improvvisa a cui seguono cieli blu Al contrario livelli di mortalita elevati possono mantenersi per parecchi anni durante i quali un vaccino effettivo sarebbe di grande necessita e Durante tutte e tre le pandemie influenzali del XX secolo la maggior parte di decessi associati alla pandemia si verificarono in un periodo da 6 mesi ad un anno dopo la prima apparenza del ceppo pandemico il che suggerisce che una sorveglianza intensa e tempestiva della mor
400. ro pleiotropia e del loro ruolo nello scambio di segnali tra diverse sequenze metaboliche La rilevanza delle citochine puo anche essere diversa a seconda del ceppo di influenza o in diversi individui Le infezioni influenzali con il ceppo di Hong Kong HSNI del 1997 sono state proposte come potenti produttori di citochine pro infiammatorie particolarmente TNFa che vengono secrete in risposta ai prodotti del gene NS Cheung 2002 Lipatov 2005 Chan 2005 Studi mirati ad identificare altri componenti dei virioni che inducono il rilascio di citochine hanno mostrato che l RNA a doppia spirale dsRNA sia da polmoni di topi infetti con influenza che derivato sinteticamente dall influenza sono pirogenici dopo iniezione nel ventricolo del CNS di topi Tale dsRNA viene rilasciato da cellule infette quando muoiono e quindi puo stimolare la produzione di citochine Studi recenti indicano che cellule epiteliali polmonari esprimono recettori Toll like 3 TLR3 che sono sensibili al dsRNA e che i TLR3 contribuiscono direttamente alla risposta immunitaria delle cellule epiteliali nel sistema respiratorio Guillot 2005 Akira amp Takeda 2004 E interessante notare che negli esseri umani l inizio della risposta immunitaria innata contro l influenza sembra sia almeno tanto dipendente dalla attivazione di TLR8 sensibile all RNA a singola elica quanto dall attivazione di TLR3 causata da dsRNA Le particelle virali possono anch esse esser pirogeniche dal mome
401. roliferazione e differenziazione di cellule T antigene specifiche CD4 O CD8 Queste cellule acquisiscono la funzione di cellule effettrici aiutando direttamente rilasciando citochine o mediano la citotossicita in seguito al riconoscimento di antigeni Adapted from Flint 2004 La formazione della memoria cellulare e le varie forme di immunita adattativa indotte da influenza non sono mostrate Immunologia 105 L infezione con influenza risulta nella produzione sistemica di anticorpi contro le glicoproteine HA e NA dell influenza cosi come contro le proteine M e NP Per esempio immunoglobuline specifiche contro HA comprese IgM IgA e IgG appaiono 2 settimane dopo l inoculo con il virus Lo sviluppo di anticorpi anti Na e parallelo a quello di anticorpi che inibiscono l emagglutinina Il picco del titolo degli anticorpi si verifica da 4 a 7 settimane dopo l infezione ed e seguito da un declino costante Gli anticorpi restano ad un livello riscontrabile per anni dopo l infezione anche senza riesposizione Gli anticorpi anti HA proteggono sia contro la malattia che contro l infezione con virus omologhi e l induzione di anticorpi neutralizzanti e uno degli effetti piu desiderabili nell immunizzazione con vaccini Titoli nel siero di HA inibitori pari a 1 40 o superiori o titoli nel siero neutralizzanti pari a 1 8 o superiori sono considerati protettivi contro l infezione Livelli maggiori di anticorpi sono richiesti per la protezione in indi
402. roni sensoriali quando l inoculo del virus e inseriito nel naso Flint 2004 Questo e stato dimostrato anche nel caso del virus HSN1 di Hong Kong Park 2002 Qual e la risposta iniziale dell ospite Nonostante sia una malattia frequente i pattern specifici dell infiammazione o la regolazione della risposta infiammatoria nell influenza umana non sono completamente chiari La maggior parte dell evidenza e derivata da studi animali dove l influenza aviaria e una malattia disseminata La patofisiologia di tali modelli tuttavia puo essere profondamente diversa da quella umana Legame alle cellule dell ospite 99 Febbre e citochine Una domanda fondamentale e come un infezione localizzata essenzialmente al tratto respiratorio possa produrre sintomi costituzionali cosi severi Cosi come in molte altre malattie infettive sono la risposta immunitaria non specifica e adattativa che contribuiscono in maniera sostanziale ai segni clinici e ai sintomi dell influenza e infine al controllo dell infezione Questi meccanismi immunitari possono portare ad effetti sia sistemici che localizzati Le citochine prodotte rapidamente dopo l infezione dalle cellule epiteliali e dalle cellule immunitarie della mucosa respiratoria sono ormoni che agiscono localmente e che attivano altre cellule specialmente quelle del sistema immunitario Le chemochine sono un sottogruppo delle citochine e agiscono come chemoattrattori per le cellule del sistema immunitario
403. rotection of chicken against highly pathogenic avian influenza virus H5N2 by recombinant fowlpox viruses Avian Dis 1991 35 356 9 Abstract http amedeo com lit php id 1649592 72 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Influenza Aviaria Beare AS Webster RG Replication of avian influenza viruses in humans Arch Virol 1991 119 37 42 Abstract http amedeo com lit php id 1863223 Beck JR Swayne DE Davison S Casavant S Gutierrez C Validation of egg yolk antibody testing as a method to determine influenza status in white leghorn hens Avian Dis 2003 47 Suppl 1196 9 Abstract http amedeo com lit php id 14575141 Becker WB The isolation and classification of Tern virus influenza A Tern South Africa 1961 J Hyg Lond 1966 64 309 20 Abstract http amedeo com lit php id 5223681 Belshe RB The origins of pandemic influenza lessons from the 1918 virus N Engl J Med 2005 353 2209 11 Bridges CB Lim W Hu Primmer J et al Risk of influenza A H5N1 infection among poultry workers Hong Kong 1997 1998 J Infect Dis 2002 185 1005 10 Abstract http amedeo com lit php id 1 1930308 Full text at http Awww journals uchicago edu J ID journal issues v185n8 01 1256 01 1256 html Brown IH Harris PA McCauley JW Alexander DJ Multiple genetic reassortment of avian and human influenza A viruses in european pigs resulting in the emergence of an H1N2 virus of
404. rte specie di uccello acquatico migratorio e che sia in co esistenza in questi uccelli in uno stato di equilibrio evoluzionario che non sembra causare danno ma che viaggia con questi uccelli lungo le loro rotte migratorie WHO 20060220 Gestione individuale 23 e nuno studio che non e stato pubblicato condotto in Tailandia centrale in 160 su 629 cani erano presenti anticorpi contro HSN1 Butler 2006 e I gatti domestici sono normalmente considerati resistenti all influenza Tuttavia quando alimentati con polli infetti con il virus HSNI i gatti presentarono malattia grave e furono in grado di trasmettere la malattia ad altri gatti Kuiken 2004 I gatti possono secernere virus non solo attraverso il sistema respiratorio ma anche tramite l apparato digerente Rimmelzwaan 2006 il che suggerisce che ci sia la possibilita di nuove vie di contagio tra e fra mammiferi Nel febbraio 2006 H5N1 venne trovato in un gatto domestico WHO 20060228 e in una faina WHO 20060309 nell isola tedesca di Ruegen in cui due settimane prima piu di 100 uccelli selvatici furono trovati morti e Isolati umani di H5N1 nel 2003 e 2004 mostrarono un grado di virulenza in furetti sostanzialmente maggiore di altri virus HSNI isolati da esseri umani dal 1997 Maines 2005 Gestione individuale Cerca di non contrarre il virus e se sei contagiato cerca di risolvere l infezione Nella gestione dell influenza questo breve consiglio di saggezza medica puo
405. rticlerender fcgi pubmedid 841 1368 77 Lokuge B Drahos P Neville W Pandemics antiviral stockpiles and biosecurity in Australia what about the generic option Med J Aust 2006 184 16 20 Abstract http amedeo com lit php id 16398625 Full text at http www mja com au public issues 184_01_020106 lok10852_fm html 78 Longini IM Jr Nizam A Xu S et al Containing pandemic influenza at the source Science 2005 309 1083 7 Epub 2005 Aug 3 Abstract http amedeo com lit php id 16079251 79 Louria DB Blumenfeld HL Ellis JT Kilbourne ED Rogers DE Studies on influenza in the pandemic of 1957 1958 II Pulmonary complications of influenza J Clin Invest 1959 38 213 65 Full text at http Awww pubmedcentral gov articlerender fcgi pubmedid 13620784 80 Ma KK Schaffner W Colmenares C Howser J Jones J Poehling KA Influenza vaccinations of young children increased with media coverage in 2003 Pediatrics 2006 117 Abstract http amedeo com lit php id 16452325 81 Maines TR Lu XH Erb SM et al Avian influenza H5N1 viruses isolated from humans in Asia in 2004 exhibit increased virulence in mammals J Virol 2005 79 11788 800 Abstract http amedeo com lit php id 16140756 82 Matrosovich M Tuzikov A Bovin N et al Early alterations of the receptor binding properties of H1 H2 and H3 avian influenza virus hemagglutinins after their introduction into mammals J Virol 2000 74 8502 12 Abstract http amedeo com lit php
406. rvoir for pathogenic human viruses specifically caliciviruses influenza viruses and enteroviruses Med Hypotheses 2004 63 560 6 Abstract http amedeo com lit php id 15324997 82 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 Influenza Aviaria Snyder DB Marquardt WW Yancey FS Savage PK An enzyme linked immunosorbent assay for the detection of antibody against avian influenza virus Avian Dis 1985 29 136 44 Abstract http amedeo com lit php id 3985870 Spackman E Senne DA Myers TJ et al Development of a real time reverse transcriptase PCR assay for type A influenza virus and the avian H5 and H7 hemagglutinin subtypes J Clin Microbiol 2002 40 3256 60 Abstract http amedeo com lit php id 12202562 Stallknecht DE Shane SM Kearney MT Zwank PJ Persistence of avian influenza viruses in water Avian Dis 1990a 34 406 11 Abstract http amedeo com lit php id 2142420 Stallknecht DE Kearney MT Shane SM Zwank PJ Effects of pH temperature and salinity on persistence of avian influenza viruses in water Avian Dis 1990b 34 412 8 Abstract http amedeo comllit php id 2142421 Stech J Garn H Wegmann M Wagner R Klenk HD A new approach to an influenza live vaccine modification of the cleavage site of hemagglutinin 2005 Nat Med 11 683 689 Abstract http amedeo com lit php id 15924146 Stegeman A Bouma A Elbers AR et a
407. s aureus e Haemophilus influenzae per maggiori dettagli vedere il capitolo sulla Patogenesi Struttura I virus influenzali sono virus ricoperti da membrane con genoma ad RNA a singola elica con sembianze pleomorfiche e un diametro medio di 120 nm La superfice della particella e ricoperta da proiezioni dell emagglutinina e della neuraminidasi Figura 1 88 Virologia dell influenza umana PB1 PB2 PA HA NP NA M1 M2 NS2 NS1 Figura 1 Struttura di un virus A dell influenza Copyright Dr Markus Eickmann Institute for Virology Marburg Germany Usata con permesso http www biografix de I genomi dei virus A e B dell influenza consistono di 8 segmenti separati coperti dalla proteina del nucleocapside Insieme questi costituiscono la ribonucleoproteina RNP e ogni segmento codifica per una proteina funzionalmente importante 1 Proteina polimerasi B2 PB2 Proteina polimerasi B1 PB1 Proteina polimerasi A PA Emagglutinina HA or H Proteine del nucleocapside NP Neuraminidasi NA or N Proteine della matrice M M1 costruisce la matrice e solamente nei virus A dell influenza M2 agisce come una canale ionico che pompa ioni per abbassare o mantenere il pH dell endosoma Sv Sy Be fee 8 Proteine non strutturali NS la funzione di NS2 e ipotetica La polimerasi RNA RNA attiva che e responsabile per la replicazione e la trascrizione e formata da PB2 PBI e PA Ha attivita endonucleasica ed
408. s influenza WHO_CDS_CSR_GIP_2 005_ 5 en index html WHO 2005e Checklist for influenza pandemic preparedness planning 2005 http Awww who int csr resources publications influenza FluCheck6web pdf 58 59 60 61 Referenze 139 WHO 2005f Avian influenza assessing the pandemic threat http Awww who int csr disease influenza WHO_CDS_2005_29 en index html WHO 2005G WHO Statement Available at http Awww who int mediacentre news statements 2005 s08 en index html WHO 2006 World Health Organisation Writing Group Nonpharmaceutical interventions for pandemic influenza international measures Emerg Infect Dis 2006 12 81 7 Full text at http www cdc gov ncidod EID vol12n001 05 1370 htm Yen HL Herlocher LM Hoffmann E et al Neuraminidase inhibitor resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility Antimicrob Agents Chemother 2005 49 4075 84 Abstract http amedeo com lit php id 16189083 140 Preparativi per una pandemia Introduzione 141 Chapter 6 Vaccini Stephen Korsman Introduzione I vaccini sono entita apatogeniche che provocano una risposta da parte del sistema immunitario che quando questo incontra il patogeno specifico rappresentato dal vaccino gli permette di riconoscerlo e di montare una risposta immunitaria protettiva anche se l organismo non ha mai incontrato quel patogeno particolare in precedenza I virus dell influenza sono stati in contatto con gli e
409. s lesions at postmortem for the detection of outbreaks during the avian influenza A virus H7N7 epidemic in The Netherlands in 2003 Avian Pathol 2004 33 418 22 Abstract http amedeo com lit php id 15370039 Elbers AR Koch G Bouma A Performance of clinical signs in poultry for the detection of outbreaks during the avian influenza A H7N7 epidemic in The Netherlands in 2003 Avian Pathol 2005 34 181 7 Abstract http amedeo com lit php id 16191700 Feldmann A Schafer MK Garten W Klenk HD Targeted infection of endothelial cells by avian influenza virus A FPV Rostock 34 H7N1 in chicken embryos J Virol 2000 74 8018 27 Abstract http amedeo com lit php id 10933711 Full text at http jvi asm org cgi content full 74 1 7 8018 Ferguson NM Galvani AP Bush RM Ecological and immunological determinants of influenza evolution Nature 2003 422 428 33 Abstract http amedeo com lit php id 12660783 Fouchier RA Bestebroer TM Herfst S Van Der Kemp L Rimmelzwaan GF Osterhaus AD Detection of influenza A viruses from different species by PCR amplification of 74 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 Influenza Aviaria conserved sequences in the matrix gene J Clin Microbiol 2000 38 4096 101 Abstract http amedeo com lit php id 1 1060074 Fouchier RA Olsen B Bestebroer TM et al Influenza A virus surveillance in wild birds in Northern Europe in 1999 a
410. sata negli adulti Oo 2001 I neonati fino ad un anno di eta possono metabolizzare e secernere oseltamivir efficientemente Oo 2003 ma in bambini piccoli l uso di oseltamivir e controindicato FDA 2005 Zanamivir Nell Unione Europea lo zanamivir e approvato per l uso in bambini di eta uguale o superiore ai 12 anni Stati Uniti 7 anni Amantidina rimantidina Data l efficacia relativamente bassa e l alto rischio di sviluppo di effetti collaterali gastrointestinali e del SNC gli autori non raccomandano la somministrazione di amantidina o rimantidina ai bambini Funzionalita renale compromessa Oseltamivir in adulti sani la vita media di eliminazione plasmatica e 1 8 ore In pazienti con funzionalita renale compromessa la clearance del metabolita diminuisce linearmente con la clearance della creatinina e raggiunge una media di 23 h dopo somministrazione orale in pazienti con clearance della creatinina lt 30 ml min Doucette 2001 Una riduzione del dosaggio a 75 mg una volta al giorno e raccomandata per pazienti con una clearance della creatinina lt 30 ml min 1 8 I h He 1999 nella profilassi si raccomanda un dosaggio di 75 mg ogni due giorni Non viene raccomandato alcun dosaggio di trattamento o profilassi in pazienti sottoposti a dialisi Zanamivir il produttore dichiara che non c e bisogno di aggiustare la dose durante un trattamento di 5 giorni per pazienti con funzionalita renale compromessa leggera moderata o se
411. schema della direzione corrente dei problemi che devono essere affrontati al momento e di dove si spera ci troveremo in un prossimo futuro Sviluppo Come abbiamo visto la vaccinazione antinfluenzale e un arma cruciale non solo nella lotta stagionale all influenza ma contro una pandemia che potrebbe accadere domani l anno prossimo o nel prossimo decennio Ci dobbiamo preparare ora L Organizzazione Sanitaria Mondiale sta lavorando con i capi di stato e i produttori di vaccino di tutto il mondo per prepararsi per la pandemia che molti temono sorgera dall influenza aviaria HSN1 che al momento sta provocando serie preoccupazioni WHO 20059 Sebbene sia un processo in continuo mutamento ceppi iniziali dell influenza aviaria H5 come A Duck Singapore 97 H5N3 sono stati identificati per l uso nello sviluppo del vaccino Stephenson 2005 Tuttavia bisogna notare che non c e concentrazione solo sui ceppi H5 H2 H6 H7 e H9 non vengono ignorati sebbene solamente H1 H2 H3 N1 e N2 sono stati trovati nei virus dell influenza umana Kilbourne 1997 I nostri bisogni piu urgenti sono a una scorta di farmaci antinfluenzali b un vaccino che sia compatibile con il ceppo pandemico c analisi veloce ed approvazione del vaccino e d la capacita di produrre vaccino in massa sufficente a provvedere il mondo con una buona difesa Al momento tutto questo e ancora all inizio 160 Vaccini Un vaccino che sia compatibile con il cepp
412. se densita glicoconiugati simili a quelli aviari Matrosovitch 2004b cosi come cellule dei polli presentano a basse densita recettori sialici del tipo umano Kim 2005 Questo potrebbe spiegare virus 47 il fatto che gli esseri umani non sono completamente refrattari all infezione con certi ceppi aviari Beare and Webster 1991 Nei maiali e nelle quaglie entrambi i tipi di recettori sono presenti con maggior densita il che rende queste specie possibili vasi contenitori che consentono il rimescolamento dei ceppi aviari e umani Kida 1994 Ito 1998 Scholtissek 1998 Peiris 2001 Perez 2003 Wan and Perez 2005 chicken equine beta 1 2 swine seal H5 HSO3 alpha 1 6 N acetyl glucosamine Fuc gull ucose alpha 1 3 betas die chicken H7 beta1 4 animal avian Galactose alpha 23 Animal avian alpha 6 human ine N glykolyl N acetyl equ d aat ini neuraminic avian H3 H7 acid acid mammal avian Figura 1 Sommario delle predilizioni dei recettori dei virus A dell influenza basata su dati da Gambaryan 2005 Dopo essersi attaccato con successo ad un recettore adatto il virione viene internalizzato in un compartimento endosomale usando sia meccanismi clatrina dipendenti che indipendenti Rust 2004 Il virus evade la degradazione in questo compartimento tramite la fusione delle membrane virali e endosomali una cascata di riarrangimenti sterici dellle proteine matrix 1 M1 e del complesso omotrimerico delle glicoproteine
413. seltamivir improves pulmonary function and reduces exacerbation frequency for influenza infected children with asthma Pediatr Infect Dis J 2005 24 225 32 Abstract http amedeo com lit php id 15750458 Kaiser L Wat C Mills T Mahoney P Ward P Hayden F Impact of oseltamivir treatment on influenza related lower respiratory tract complications and hospitalizations Arch Intern Med 2003 163 1667 72 Abstract http amedeo com lit php id 12885681 Full text at http archinte ama assn org cgi content full 163 14 1667 Kaji M Fukuda T Tanaka M Aizawa H A side effect of neuraminidase inhibitor in a patient with liver cirrhosis J Infect Chemother 2005 11 41 3 Abstract http amedeo com lit php id 15729487 Kawai N Ikematsu H Iwaki N et al Factors influencing the effectiveness of oseltamivir and amantadine for the treatment of influenza a multicenter study from Japan of the 2002 2003 influenza season Clin Infect Dis 2005 40 1309 16 Epub 2005 Mar 16 Abstract http amedeo com lit php id 15825034 Kemink SA Fouchier RA Rozendaal FW et al A fatal infection due to avian influenza A H7N7 virus and adjustment of the preventive measures Ned Tijdschr Geneeskd 2004 148 2190 4 Abstract http amedeo com lit php id 15559415 Kim CU Lew W Williams MA et al Structure activity relationship studies of novel carbocyclic influenza neuraminidase inhibitors J Med Chem 1998 41 2451 60 Abstract http amedeo comllit php id 9651
414. sia condotta in condizioni di sicurezza ed evitando la diffusione della malattia vedi sopra campioni non conservati di cervello trachea polmoni milza e contenuto intestinale vengono presi per l isolamento del virus Per propositi serologici bisogna ottenere campioni di sangue nativo Il numero di campioni ottenuti deve essere sufficente per dimostrare positivita con un intervallo di confidenza del 95 per un parametro con il 30 di prevalenza Trasporto dei campioni Tamponi tessuti e sangue devono essere trasportati a bassa temperatura ma non devono essere congelati Se si aspettano durante il trasporto ritardi di piu di 48 ore questi campioni devono essere congelati e trasportati in ghiaccio secco In tutti i casi le regole di sicurezza per il trasporto ad esempio regole IATA negli Stati Uniti devono essere osservate con perizia e puntigliosita per evitare spargimento della malattia ed esposizione accidentale del personale durante il trasporto E Diagnosi da laboratorio 57 altamente consigliabile mettersi in contatto con il laboratorio di destinazione prima di mandare 1 campioni e idealmente perfino prima di raccoglierli Cascate diagnostiche Scoperta diretta di infezioni da AIV Fondamentalmente ci sono due linee parallele di misurazione diagnostica che provano a i isolare e sottotipizzare il virus usando metodi classici vedi OIE Manual 2005 e ii scoprire e caratterizzare il genoma virale molecolarmente i
415. sistant influenza A viruses in symptomatic immunocompromised adults Clin Infect Dis 1998 26 1418 24 Abstract http amedeo com lit php id 9636873 Full text at http www journals uchicago edu cgi bin resolve CIDv26p1418PDF Hall CB Dolin R Gala CL et al Children with influenza A infection treatment with rimantadine Pediatrics 1987 80 275 82 Abstract http amedeo com lit php id 3302925 Hayden FG Minocha A Spyker DA Hoffman HE Comparative single dose pharmacokinetics of amantadine hydrochloride and rimantadine hydrochloride in young and elderly adults Antimicrob Agents Chemother 1985 28 216 21 Abstract http amedeo com lit php id 3834831 Fulltext at http Awww pubmedcentral gov articlerender fcgi pubmedid 3834831 Hayden FG Monto AS Oral rimantadine hydrochloride therapy of influenza A virus H3N2 subtype infection in adults Antimicrob Agents Chemother 1986 29 339 41 Abstract http amedeo com lit php id 3521480 Hayden FG Belshe RB Clover RD Hay AJ Oakes MG Soo W Emergence and apparent transmission of rimantadine resistant influenza A virus in families N Engl J Med 1989 321 1696 702 Abstract http amedeo com lit php id 2687687 Hayden FG Sperber SJ Belshe RB Clover RD Hay AJ Pyke S Recovery of drug resistant influenza A virus during therapeutic use of rimantadine Antimicrob Agents Chemother 1991 35 1741 7 Abstract http amedeo com lit php id 1952841 Holazo AA Choma N Brown SY Lee LF Wi
416. so di mascherine ad alta efficenza con certificato NIOSH o N 95 o equivalente camici a maniche lunghe con polsini schermi protettivi per il viso o occhiali di protezione Quando e possibile bisognerebbe limitare il numero di personale sanitario in contatto diretto con i pazienti cosi come l accesso dei pazienti all ambiente Il personale sanitario coinvolto in procedure ad alto rischio ad esempio procedure che generano areosol dovrebbe essere preso in considerazione per la profilassi pre esposizione WCWHO 2005 Periodo pandemico 131 Profilassi mirata geograficamente e misure di distanza sociale Sono a disposizione modelli per stimare la morbidita e la mortalita associate con l influenza Bisogna pero ricordare che i modelli correntemente usati per le nazioni sviluppate non sono utili per i paesi in via di sviluppo Dopo avere applicato un modello di simulazione della trasmissione dell influenza nel sud est asiatico e stato suggerito che l eliminazione di una pandemia nascente potrebbe essere possibile usando una combinazione di profilassi mirata geograficamente e di misure di distanza sociale questo se il numero di base di riproduzione del virus Ro e inferiore a 1 8 Ferguson 2005 Il numero di base di riproduzione Rg Anderson 1992 quantifica la trasmissibilita di un qualunque patogeno ed e definito come il numero medio di casi secondari generato da un caso primario tipico in una popolazione interamente suscettibile Una
417. solo vennero distrutti allevamenti infetti o con potenzialita di contatto ma vennero uccisi in maniera preventiva anche gruppi di uccelli nel raggi di un chilometro dall allevamento infetto Nonostante tutto l eradicazione richiese quattro mesi e l uccisione di 13 milioni di uccelli Capua 2003 La creazione di zone di contenimento da uno a svariati chilometri intorno ad allevamenti infetti completamente deprivati di pollame fu anche responsabile per l eradicazione totale del HPAIV nei Paesi Bassi nel 2003 e in Canada nel 2004 Di conseguenza non solo la stessa malattia ma anche la mattanza preventiva di animali porto alla perdita di 30 e 19 milioni di uccelli rispettivamente Nel 1997 le autorita di Hong Kong ordinarono la mattanza dell intera popolazione del pollame entro tre giorni il 29 30 Vaccinazione 67 e 31 dicembre 1 5 milioni di uccelli L applicazione di tali misure dirette all eliminazione immediata di HPAIV al costo dell eliminazione anche di animali non infetti puo essere ragionevole in allevamenti commerciali e in contesti urbani Tuttavia questo avra conseguenze significative per l industria del pollame cosi come solleva implicazioni etiche e preoccupazioni da parte del pubblico contro la mattanza di milioni di animali sani e non colpiti dal virus nelle zone di contenimento Tali misure sono molto difficili da implementare in aree rurali con forme di allevamento del pollame tradizionale in cui polli e anatre circolan
418. specie di acido sialico e il legame al galattosio sia degli esseri umani che degli uccelli Di conseguenza nei maiali e possibile la coinfezione con influenza umana e aviaria con un possibile riassortimento nelle cellule co infette delle proprieta antigeniche di entrambe le specie Recentemente e stato dimostrato che certi virus aviari dell influenza in esseri umani e in uccelli sono in grado di legarsi a diverse cellule bersaglio Matrosovich 2004 Questo potrebbe spiegare l osservazione in parecchi casi dalla fine degli anni 90 di trasmissione di influenza aviaria direttamente dal pollame agli esseri umani HSNI e altri sottotipi di virus A dell influenza sono in grado di legarsi a recettori nell occhio umano Olofson 2005 Cosi come e essenziale il legame del virus dell influenza al recettore tanto lo e la sua scissione dal sito di legame sulla cellula ospite La neuraminidasi virale ha come funzione la scissione dal sito Chen 1998 La virulenza del virus dell influenza dipende dalla compatibilita della neuraminidasi con l emagglutinina Un virus virulento che ha subito mutazioni nell emagglutinina richiede mutazioni compensatorie nella neuraminidasi per mantenere la virulenza Baigent amp McCauley 2003 Hulse 2004 Di conseguenza e stato notato che la fitness virale e la virulenza possono essere ridotte in virus dell influenza resistenti agli inibitori della neuraminidasi Yen 2005 Una volta che la membrana cellulare e il virus
419. sponsabile per le lesioni polmonari Cheung 2002 Lipatov 2005 Tuttavia nessuna delle mutazioni da sola rappresenta un vero prerequisito per la patogenicita nei mammiferi Lipatov 2003 Di conseguenza nei mammiferi gli specifici patotipi sembrano essere guidati fino ad un certo punto da costellazioni genetiche ottimali dipendenti dall ospite Lipatov 2004 Ospiti naturali 53 Tavola 2 Sommario dei loci genomici coinvolti nell aumentata patogenicita dei virus di discendenza asiatica H5N1 ad alta patogenicita nei mammiferi Gene Mutazione Effetti Referenza Proteina HA Sito di scissione Vantaggio per la disseminazione varie polibasico sistemica e replicazione pollame endoproteolitico mammiferi NA Delezione 19 25 aa Adattamento alla crescita in polli e Matrosovich 1999 nella regione del tacchini Giannecchini 2006 peduncolo PB2 627K Aumentata replicazione sistemica in topi Hatta 2001 Shinya 2004 701N Aumentata patogenicita in topi Li 2005 PB 1 13P 678N Aumentata attivita della polimerasi Gabriel 2005 vantaggioso per processi iniziali di adattamento specie specifici NP 319K NS 1 92E Facilitata evasione dale risposte del Seo 2004 sistema immunitario ridotta eliminazione del virus in maiali Quadro clinico Dopo un periodo di incubazione che dura generalmente pochi giorni ma che puo durare raramente fino a 21 giorni a seconda delle caratteristiche dell isolato della dose dell inoculo della speci
420. sseri umani per almeno 300 anni e hanno causato epidemie a distanza di pochi anni e pandemie a distanza di poche decine d anni Queste provocano 250 000 500 000 decessi e 3 5 milioni di casi di malattia grave ogni anno a livello mondiale con il 5 15 della popolazione totale che contrae l infezione WHO 2003 Oggi siamo in grado di produrre annualmente 300 milioni di dosi di vaccino trivalente abbastanza per le epidemie correnti nell occidente ma insufficienti per affrontare una pandemia Fedson 2005 Il vaccino antinfluenzale e efficente nella prevenzione di malattie e decessi specialmente nei gruppi ad alto rischio e in un contesto di vaccinazione regolare il WHO riporta che il vaccino antinfluenzale e la misura di prevenzione piu efficiente a disposizione WHO 2005e AI proposito della minaccia presente al momento di una pandemia La vaccinazione e l uso di farmaci antivirali sono due delle piu importanti misure di risposta per ridurre morbidita e mortalita durante una pandemia WHO 2005d Sviluppo dei vaccini Storia Il concetto della vaccinazione era praticato nell antica Cina dove pus derivato da pazienti con vaiolo veniva inoculato in persone sane per la prevenzione della contrazione di vaiolo naturalmente acquisito Questo concetto venne introdotto in Europa all inizio del IIXX secolo e nel 1796 Edward Jenners fece il suo primo esperimento negli esseri umani usando vaiolo bovino per 142 Vaccini vaccinar
421. sunti nella Tavola 3 Il recupero totale puo richiedere da 1 a 2 settimane o puo essere di durata maggiore specialmente negli anziani Tavola 3 Segni fisici dell influenza senza complicazioni Febbre con picco rapido a 38 40 C fino a 41 C specialmente nei bambini durata tipica 3 giorni fino a 4 8 giorni con diminuzione graduale picchi febbrili secondari sono rari Viso arrossato Pelle calda e umida Occhi lacrimanti arrossati Naso gocciolante Orecchie otitie Membrane mucose iperemiche Linfonodi cervicali presenti specialmente nei bambini Gli adulti sono infettivi fino a 24 ore prima dell inizio dei sintomi e fino a circa sette giorni successivamente I bambini sono anche piu contagiosi bambini piccoli possono rilasciare il virus per parecchi giorni prima dell inizio della malattia Frank 1981 e possono essere infettivi per gt 10 giorni Frank 1981 Persone gravemente immunocompromesse possono rilasciare il virus influenzale per settimane o mesi Klimov 1995 Boivin 2002 Durante periodi non epidemici i sintomi respiratori causati dall influenza possono essere indistinguibili da sintomi causati da altri patogeni dell apparato respiratorio vedi Risultati di Laboratorio Tuttavia l inizio brusco della malattia febbre malessere e debolezza sono caratteristicamente diversi dal raffreddore comune Tavola 4 Tavola 4 influenza o commune raffreddore Sintom
422. t al Toxic shock syndrome surveillance in the United States 1980 to 1981 Ann Intern Med 1982 96 875 80 Abstract http amedeo com lit php id 7091960 Ryan Poirier K Influenza virus infection in children Adv Pediatr Infect Dis 1995 10 125 56 http amedeo com lit php id 7718204 Saah AJ Neufeld R Rodstein M et al Influenza vaccine and pneumonia mortality in a nursing home population Arch Intern Med 1986 146 2353 7 Abstract http amedeo com lit php id 3778069 Seo SH Hoffmann E Webster RG Lethal H5N1 influenza viruses escape host anti viral cytokine responses Nat Med 2002 8 950 4 Epub 2002 Aug 26 Abstract http amedeo com lit php id 12195436 Skiest DJ Kaplan P Machala T Boney L Luby J Clinical manifestations of influenza in HIV infected individuals Int J STD AIDS 2001 12 646 50 Abstract http amedeo comllit php id 1 1564331 Skiest DJ Machala T Comparison of the effects of acute influenza infection and Influenza vaccination on HIV viral load and CD4 cell counts J Clin Virol 2003 26 307 15 Abstract http amedeo comilit php id 12637080 Starko KM et al ReyeZs syndrome and salicylate use Pediatrics 1980 66 859 864 Free full text at http pediatrics aappublications org cgi content full 102 1 S 1 259 Teichtahl H Buckmaster N Pertnikovs E The incidence of respiratory tract infection in adults requiring hospitalization for asthma Chest 1997 112 591 6 Abstract http amedeo com lit php id 93
423. ta ad esempio spostando la produzione a vaccini da colture cellulari Un altro metodo per migliorare la produttivita e aumentare 164 Vaccini il consumo l uso maggiore del vaccino correntemente disponibile non avra il solo effetto di diminuire i casi di unfluenza ma anche quello di prevenire riassortimento in esseri umani infetti con due ceppi di virus contemporaneamente e di permettere un miglioramento in termini di produttivita Miglioramento dell efficacia del vaccino 1 E necessario studiare piu in profondita metodi che consentono il risparmio di vaccino come l iniezione intradermale perche si possa risparmiare sulla quantita di antigene in questo modo si potrebbe abbassare considerevolmente l attuale dose richiesta di 1 ug di antigene per ceppo dei vaccini correnti Se potessimo usare un ottavo della dose le nostre dosi monovalenti disponibili al momento potrebbero essere moltiplicate da 900 milioni a 7 2 miliardi sufficienti per 3 6 miliardi di persone piu della meta della popolazione mondiale Fedson 2005 E necessario valutare gli adiuvanti se fosse possibile migliorare l immunogenicita una quantita minore di antigene sarebbe necessaria per una risposta immunitaria protettiva Vaccini mock up devono essere sviluppati ed analizzati cllinicamente per derterminare la formulazione che permette il maggior risparmio di antigene e il miglior piano di vaccinazione Fedson 2005 Kilbourne 2005
424. ta immunitaria acquisita richiede qualche giorno per diventare effettiva ma successivamente aiuta nel contenimento della diffusione del virus nell eradicazione del virus e infine nello stabilire una risposta con memoria che conferisce resistenza a lungo termine contro infezione con virus omologo La protezione incrociata contro un sottotipo di influenza e stata osservata solo raramente e le infezioni essenzialmente non inducono protezione tra sottotipi o tra tipo A e B Treanor 2005 L infezione con influenza induce sia anticorpi a livello dell intero organismo sia anticorpi locali cosi come risposte citotossiche delle cellule T immunita cellulare ognuna delle quali e importante nel recupero da infezione acuta e nella resistenza a reinfezione La risposta immunitaria umorale I linfociti B dopo aver riconosciuto un antigene ed essere stati stimolati dalle cellule T CD4 o da citochine derivate da cellule T si trasformano in plasmacellule che rappresentano lo stadio finale di sviluppo delle cellule B e che producono anticorpi ad esempio IgG IgA Figura 3 Al contrario delle cellule T le cellule B possono riconoscere antigeni nella loro forma originale La specificita verso gli antigeni risulta da un riarrangiamento casuale nelle cellule di geni che codificano per la regione ipervariabile delle immunoglobuline quando si trovano ancora nel midollo osseo Successivamente le cellule B naive entrano in circolazione e raggiungono attraverso
425. tagiato con il nuovo virus sia che esso sia un senza tetto parigino o il presidente di un potente stato occidentale Se non sarai infettato nella prima ondata dell epidemia lo sarai probabilmente durante la seconda E se questo non succedera durante la seconda ondata succedera durante una delle future epidemie Se un nuovo ceppo pandemico di influenza prevale come la maggior causa di influenza negli esseri umani bisogna che tutti sviluppino una risposta anticorpale protettiva contro il virus per il semplice fatto che e sicuro che il virus sara con noi per molti anni Gli anticorpi conferiranno un certo grado di protezione contro nuovi ceppi di influenza ma per sviluppare anticorpi bisogna essere stati contagiati o vaccinati Per la stragrande maggioranza dei 6 5 miliardi degli esseri umani viventi non ci sara un vaccino a disposizione all inizio della nuova pandemia Dal momento in cui sara dimostrato che il virus puo essere efficacemente trassmesso tra esseri umani passeranno circa 6 mesi prima che un vaccino possa essere prodotto Di conseguenza la quantita di vaccino a disposizione sara particolarmente inadeguata e ci vorranno anni per produrre vaccini in sufficenza per 6 5 miliardi di persone In piu le competenze per la produzione sono concentrate in Australia 26 Influenza Canada Francia Germania Italia Giappone Olanda Regno Unito e Stati Uniti ed e molto probabile che la distribuzione del
426. talita specifica per una certa eta correlata a nuovi virus influenzali potrebbe fornire tempo sufficente per la produzione e la distribuzione di vaccini e farmaci antivirali che possono prevenire molto se non la maggior parte dell impatto di mortalita La prossima pandemia arrivera ma non sappiamo quando Non sappiamo che severita avra Sara lieve come le due pandemie del 1968 e del 1957 quando il nuovo ceppo pandemico risulto dal riassortimento di ceppi pre esistenti umani e aviari O sara catastrofica come la pandemia del 1918 Solo il futuro ce lo rivelera Bisogna che ci trovi prepaarti Golden Links 33 Golden Links Influenza Special Issue of the Journal of Emerging Infectious Diseases 2006 http Awww cdc gov ncidod EID index htm Pandemic Influenza Confronting a Re emergent Threat Special Issue of the Journal of Infectious Diseases 1997 http Awww journals uchicago edu JID journal contents v176nS1 html Interviews Interview with Dr Jeffrey Taubenberger Spanish and avian flu pandemics Nature Podcast 6 October 2006 http Awww nature com nature podcast v437 n7060 nature 2005 10 06 mp3 Interview with Dr Frederick Hayden on antiviral resistance in influenza viruses 23 February 2006 http content nejm org cgi content full 354 8 785 DC 1 Interview with Dr Anne Moscona on the clinical implications of oseltamivir resistance 22 December 2005 http content nejm org cgi content full 353 25 2633 DC1
427. tanza sociale introdotte 6 cooperazione internazionale nelle politiche di sviluppo di sorveglianza dell epidemia e di implementazione delle strategie di controllo Bisogna notare che l idea di fermare una pandemia alla fonte o di ritardarne il contagio internazionale e un ipotesi attraente ma al momento non ancora provata Fino ad ora non e mai stato tentato di alterare il corso naturale di una pandemia 210 Trattamento e profilassi una volta emersa nella popolazione umana Le complicazioni logistiche nella distribuzione dei farmaci ad una popolazione di grandi dimensioni sono considerevoli In aggiunta il primo ceppo pandemico virale non dovrebbe essere altamente contagioso e il virus dovrebbe essere limitato ad un area geografica limitata Ci sono molti se e il risultato non e per niente certo Ciononostante date le potenziali conseguenze catastrofiche di una pandemia influenzale la strategia del WHO di mettere in scorta farmaci antivirali per un intervento rapido e precoce e solo uno dei numerosi e preziosi elementi della pianificazione dei preparativi per affrontare globalmente una pandemia Conclusione L introduzione degli inibitori della neuraminidasi si e rivelato un passo importante per un controllo piu efficiente dell infezione influenzale umana Oggi gli inibitori della neuraminidasi sono gli unici farmaci effettivi contro isolati virali di influenza aviaria altamente patogenica negli esseri umani Tuttavia la ripor
428. tasi evoluzionaria come e Ospiti naturali 49 segnalato molecolarmente da tassi di mutazione N S non sinonimi contro sinonimi bassi indicatori di un evoluzione purificatrice Gorman 1992 Taubenberger 2005 Virus e ospite sembrano esistere in uno stato di tolleranza mutuale meticolosamente bilanciato clinicamente dimostrato dall assenza di malattia e da efficiente replicazione virale Quantita consistenti di virus fino a 10 x 50 della dose uovo infettiva EIDs9 per grammo di feci possono essere escrete Webster 1978 Quando sono trasmesse a specie di pollame altamente vulnerabile provocano se provocano sintomi sintomi generalmente lievi Virus con questo fenotipo vengono chiamati a bassa patogenicita LPAIV e in generale provocano solamente un minimo e transiente declino nella produzione di uova o qualche riduzione nella crescita del peso nel pollame da ingrasso Capua and Mutinelli 2001 Tuttavia ceppi dei sottotipi HS e H7 hanno il potenziale di mutare in una forma altamente patogenica dopo la trasmissione e l adattamento al nuovo ospite di pollame La nascita di forme altamente patogeniche di H5 o H7 o di altri sottotipi non e mai stata osservata in uccelli selvatici Webster 1998 Di conseguenza si potrebbe guardare alle forme altamente patogeniche come a qualcosa di artificiale reso possibile solo da interferenza mediata dall uomo in un sistema naturalmente bilanciato Una volta che i fenotipi HPAIV sorgono in pollame d
429. tata resistenza elevata ai farmaci di ceppi HSNI ricorda l esperienza che abbiamo avuto con altre infezioni virali come HIV non abbiamo mai farmaci sufficenti per il trattamento dei pazienti e siamo sempre in bisogno di farmaci migliori e nuovi Abbiamo di fronte a noi la prospettiva di grandi sforzi nel tentativo di sviluppare altri farmaci e perfino supervaccini che includono antigeni persenti in tutti i sottotipi di virus influenzale che non cambiano di anno in anno e che possono essere messi a disposizione di tutta la popolazione mondiale Osterholm 2005 Questi sforzi saranno costosi ma solo in termini monetari niente in confronto alla perdita di vite associate con la prossima pandemia influenzale Referenze 1 Air GM Laver WG The neuraminidase of influenza virus Proteins 1989 6 341 56 Abstract http amedeo com lit php id 2482974 2 Aoki FY Macleod MD Paggiaro P et al Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment J Antimicrob Chemother 2003 51 123 9 Abstract http amedeo com lit php id 12493796 Full text at http jac oxfordjournals org cgi content full 51 1 123 3 Bean WJ Threlkeld SC Webster RG Biologic potential of amantadine resistant influenza A virus in an avian model J Infect Dis 1989 159 1050 6 Abstract http amedeo com lit php id 2723453 4 Bowles SK Lee W Simor AE et al Use of oseltamivir during influenza outbreaks in Ontario nursing homes 1999 2000
430. tayasunondh 2005 WHO 2005 de Jong 2005 In particolare la dose ottimale e la durata ottimale del trattamento con oseltamivir non e certa nella malattia da HSNI e sono state proposte le seguenti raccomandazioni WHO 2005 Incominciare il trattamento con oseltamivir il piu presto possible Dal momento che infezioni con H5N1 continuano a presentare un elevato livello di mortalita bisogna considerare il trattamento fino ad 8 giorni dal presentarsi dei sintomi se c e evidenza di continuata replicazione virale WHO 2005 de Jong 2005 e E possibile considerare di aumentare la dose di oseltamivir in malattia grave 150mg due volte al giorno in adulti e di continuare il trattamento per periodi prolungati 7 10 giorni o piu a lungo WHO 2006d 28 Influenza Gestione a livello globale La gestione dell influenza in caso di scoppio improvviso e ben definita per le epidemie e meno chiara per le pandemie Gestione delle epidemie Il punto fondamentale dell intervento medico negli anni interpandemici e la vaccinazione vedi il sommario in CDC 2005 Con il costante cambiamento del virus dell influenza e necessario riesaminare la formulazione del vaccino annualmente La produzione di vaccini e una procedura ben stabilita durante l anno centri di sorveglianza dell influenza in 82 nazioni nel mondo controllano i ceppi circolanti dell influenza e ne osservano le tendenze Successivamente il WHO determ
431. te del trasportatore anionico delle cellule epiteliali tubulari renali E possibile che probenecid possa piu che raddoppiare l esposizione sistemica all oseltamivir carbossilato Hill 2002 Si crede che non esistano ceppi virali naturalmente resistenti agli inibitori della neuraminidasi nell influenza umana A McKimm Breschkin 2003 In vitro le mutazioni NA E119V R292K H274Y e R152K sono state associate con oseltamivir McKimm Breschkin 2003 Certe mutazioni come le mutazioni R292K e H274Y risultano in un enzima funzionale difettivo e in una compromessa fitness virale ed e stato suggerito che virus portatori di queste mutazioni non dovrebbero causare conseguenze cliniche significative negli esseri umani Tai 1998 Carr 2002 Ives 2002 Herlocher 2004 Tuttavia e stato recentemente riportato un ceppo resistente H5N1 portatore della mutazione H274Y che ha causato viremia in due pazienti che successivamente sono deceduti a causa di influenza aviaria de Jong 2005 Lo zanamivir sembra ritenere attivita in vitro contro certi ceppi resistenti all oseltamivir McKimm Breschkin 2003 Mishin 2005 Successivamente all uso clinico l incidenza di sviluppo di ceppi resistenti e minore tra gli adulti e gli adolescenti di eta maggiore ai 13 anni che tra i bambini Uno studio ha rilevato mutazioni della neuraminidasi in ceppi in 9 50 bambini 18 trattati con oseltamivir Kiso 2004 Questi risultati devono essere presi in considerazione dal mom
432. te durante le pandemie di influenza precedenti Nessuno dei pazienti con malattia grave in Hong Kong Yuen 1998 e Vietnam Yuen 1998 presentarono evidenza di polmonite secondaria di origine batterica che suggerisce che la mortalita risulto da una polmonite virale insormontabile Questa caratteristica ricorda la pandemia del 1918 e potrebbe essere patogeneticamente dovuta ad una tempesta di citochine Barry 2004 192 Presentazione Clinica Referenze 1 10 11 12 13 Agyeman P Duppenthaler A Heininger U Aebi C Influenza associated myositis in children Infection 2004 32 199 203 Abstract http amedeo com lit php id 15293074 Apisarnthanarak A Kitphati R Thongphubeth K et al Atypical avian influenza H5N1 Emerg Infect Dis 2004 10 1321 4 http Awww cdc gov ncidod EID vol10no7 04 0415 htm Barker WH Mullooly JP Pneumonia and influenza deaths during epidemics implications for prevention Arch Intern Med 1982 142 85 9 Abstract http amedeo com lit php id 7053739 Barrett MJ Hurwitz ES Schonberger LB Rogers MF Changing epidemiology of Reye syndrome in the United States Pediatrics 1986 77 598 602 Abstract http amedeo com lit php id 3960627 Barry JM 1918 Revisited Lessons and suggestions for further inquiry In The threat of pandemic influenza are we ready The National Academies Press Washington D C 2005 Free full text at http www nap edu books 0309095042 html Boivin G Goyette N
433. te in pazienti con malattia epatica 206 Trattamento e profilassi Malattie convulsive Sono state riportate convulsioni o attivita simile a convulsioni durante il trattamento con amantidina o rimantidina in pazienti che hanno presentato convulsioni nel passato ma al momento non in terapia anticonvulisiva Gravidanza Tutti i farmaci sopramenzionati dovrebbero essere usati durante la gravidanza se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto Categoria di gravidanza C Trattamento dell influenza umana H5N1 L esperienza nel trattamento della malattia da H5N1 e limitata fino all 8 marzo 2006 WHO 2006 175 casi confermati sono stati riportati al WHO e fino ad oggi sono stati pubblicati solo pochi resoconti di casi clinici Yuen 1998 Chan 2002 Hien 2004 Chotpitayasunondh 2005 WHO 2005 de Jong 2005 Sulla base dei dati correntemente a disposizione il trattamento della malattia influenzale causata dai ceppi HSNI circolanti al momento sembra essere in qualche modo differente dal trattamento dell influenza classica Tuttavia bisogna notare ce le raccomandazioni correnti sono preliminari ed e possibile che subiscano modificazioni nel corso dell acquisizione di nuovi dati e Pazienti con sospetta influenza H5N1 dovrebbero ricevere tempestivamente un inibitore della neuraminidasi in attesa dei risultati del laboratorio WHO 2005 e L oseltamivir Tamiflu e al momento considerato come il farmac
434. te negli uccelli di HPAI HSNI zooantroponotico richiedono un azione concertata e prudente da parte degli scienziati degli uomini politici e del pubblico Referenze 1 Alexander DJ A review of avian influenza in different bird species Vet Microbiol 2000 74 3 13 Abstract http amedeo com lit php id 10799774 2 Allan WH Alexander DJ Pomeroy BS Parsons G Use of virulence index tests for avian influenza viruses Avian Dis 1977 21 359 63 Abstract http amedeo com lit php id 907578 3 Amonsin A Payungporn S Theamboonlers A et al Genetic characterization of H5N1 influenza A viruses isolated from zoo tigers in Thailand Virology 2005 Sep 26 Epub ahead of print Abstract http amedeo com lit php id 16194557 4 Aymard M Ferraris O Gerentes L Jolly J Kessler N Neuraminidase assays Dev Biol Basel 2003 115 75 83 Abstract http amedeo com lit php id 15088778 5 Banks J Speidel ES Moore E Plowright L Piccirillo A Capua I Cordioli P fioretti A Alexander DJ Changes in the haemagglutinin and the neuraminidase genes prior to the emergence of highly pathogenic H7N1 avian influenza viruses in Italy Arch Virol 2001 146 963 73 Abstract http amedeo com lit php id 11448033 6 Bano S Naeem K Malik SA Evaluation of pathogenic potential of avian influenza virus serotype H9N2 in chicken Avian Dis 2003 47 Suppl 817 22 Abstract http amedeo com lit php id 14575070 7 Beard CW Schnitzlein WM Tripathy DN P
435. terceppo permette al WHO di raccomandare i vaccini piu adeguati a garantire protezione contro i ceppi di influenza circolanti La sorveglianza e importante anche per le politiche di salute pubblica visto che l impatto sulla salute di una epidemia particolare e la relazione costi e benefici per interventi come la vaccinazione possono motivare le persone responsabili per queste politiche a dare priorita alla prevenzione dell influenza Analisi di laboratorio Molti fattori dovrebbero essere presi in considerazione per decidere quale analisi usare La sensibilita la specificita il tempo richiesto per ottenere il risultato la ripetibilita la facilita di esecuzione e il costo devono essere presi in considerazione La RT PCR e generalmente piu sesibile rispetto a serologia e Analisi di laboratorio 175 colture e la combinazione di RT PCR con la serologia e piu sensibile di qualunque altra combinazione degli altri due metodi Zambon 2001 La sensibilita delle colture e in gran parte dipendente dal laboratorio in cui viene eseguita La serologia tende ad essere meno costosa di RT PCR ma dal momento che richiede campioni di sangue da pazienti in fase acuta e convalescenti la diagnosi e solo retrospettiva Le colture tradizionali sono lunghe da eseguire ma le tecniche di coltura in shell vial permettono una diagnosi entro 48 72 ore Metodi diretti Esistono metodi diversi per l identificazione diretta dei virus dell influenza Certi me
436. tidina sono sintomi gastrointestinali Altri effetti collaterali notati durante le analisi cliniche sono stati nausea vomito anoressia e secchezza delle fauci cosi come sintomi del CNS insonnia giramenti di testa nervosismo Uno studio sull efficacia e la sicurezza dell uso profilattico a lunga durata condotto in case di riposo ha pero rivelato che non ci sono differenze statisticamente significative fra la frequenza di sintomi gastrointestinali o del sistema nervoso centrale fra gruppi trattati e gruppi che ricevono placebo Monto 1995 Eventi avversi meno frequenti 0 3 1 sono diarrea dispepsia perdita di concentrazione atassia sonnolenza agitazione depressione sfogo tinnito e dispnea Raramente pazienti possono sviluppare convulsioni ma questo in pazienti con una storia di convulsioni precedente e che non stanno ricevendo trattamento anticonvulsivo In questi casi la rimantidina deve essere sospesa Generalmente i sintomi si risolvono rapidamente dopo la sospensione del trattamento La sicurezza e le farmacocinetiche della rimantidina in pazienti con insufficenza renale ed epatica sono state valutate solo dopo la somministrazione di una dose singola A causa dell accumulazione della rimantidina e dei suoi metaboliti nel plasma e consigliabile esercitare estrema cura quando si trattano pazienti con insufficenza epatica o renale Rimantadina 239 Non sono stati condotti studi sufficentemente controllati per valutar
437. ting infected from vaccinated poultry on the basis of antibodies to NS1 the nonstructural protein of influenza A virus J Clin Microbiol 2005 43 676 83 Abstract http amedeo com lit php id 15695663 van der Goot JA Koch G de Jong MC van Boven M Quantification of the effect of vaccination on transmission of avian influenza H7N7 in chickens Proc Natl Acad Sci U S A 2005 102 18141 6 Abstract http amedeo com lit php id 16330777 Full text at http Awww pnas org cgi content full 102 50 18141 Veits J Luschow D Kindermann K et al Deletion of the non essential ULO gene of infectious laryngotracheitis ILT virus leads to attenuation in chicken and ULO mutants expressing influenza virus hemagglutinin H7 protect against ILT and fowl plague J Gen Virol 2003 84 3343 52 Abstract http amedeo com lit php id 14645915 Wagner R Matrosovich M Klenk HD Functional balance between haemagglutinin and neuraminidase in influenza virus infections Rev Med Virol 2002 12 159 66 Abstract http amedeo com lit php id 1 1987141 Wagner R Herwig A Azzouz N Klenk HD Acylation mediated membrane anchoring of avian influenza virus hemagglutinin is essential for fusion pore formation and virus infectivity J Virol 2005 79 6449 58 Abstract http amedeo com lit php id 15858028 Full text at http jvi asm org cgi content full 79 10 6449 Walker JA Kawaoka Y Importance of conserved amino acids at the cleavage site of the haemagglutinin
438. tivation differentiation and migration of naive virus specific CD8 T cells during pulmonary influenza virus infection J Immunol 2004 173 1209 18 Abstract http amedeo com lit php id 15240712 Lawrence CW Ream RM Braciale TJ Frequency specificity and sites of expansion of CD8 T cells during primary pulmonary influenza virus infection J Immunol 2005 174 5332 40 Abstract http amedeo com lit php id 15843530 Legge KL Braciale TJ Accelerated migration of respiratory dendritic cells to the regional lymph nodes is limited to the early phase of pulmonary infection Immunity 2003 18 265 77 Abstract http amedeo com lit php id 12594953 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 Referenze 111 Levandowski RA Gerrity TR Garrard CS Modifications of lung clearance mechanisms by acute influenza A infection J Lab Clin Med 1985 106 428 32 Abstract http amedeo com lit php id 4045299 Lipatov AS Andreansky S Webby RJ et al Pathogenesis of Hong Kong H5N1 influenza virus NS gene reassortants in mice the role of cytokines and B and T cell responses J Gen Virol 2005 86 1121 30 Abstract http amedeo com lit php id 15784906 Little JW Douglas RG Jr Hall WJ Roth FK Attenuated influenza produced by experimental intranasal inoculation J Med Virol 1979 3 177 88 Abstract http amedeo com lit php id 479857 Little JW Hall WJ Douglas RG Jr Mudholkar GS Speers D
439. tiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts a randomized controlled trial JAMA 2001 285 748 54 Abstract http amedeo com lit php id 11176912 Full text at http jama ama assn org cgi content abstract 285 6 748 Whitley RJ Hayden FG Reisinger KS et al Oral oseltamivir treatment of influenza in children Pediatr Infect Dis J 2001 20 127 33 Abstract http amedeo com lit php id 11224828 WHO 20000824 Donation of three million treatments of oseltamivir to WHO will help early response to an emerging influenza pandemic http www who int mediacentre news releases 2005 pr36 en index html Access 14 January 2006 WHO 2004 WHO interim guidelines on clinical management of humans infected by influenza A H5N1 Available from http www who int csr disease avian_influenza guidelines clinicalmanage en index ht ml accessed on 14 January 2006 WHO 2005 The Writing Committee of the World Health Organization Avian influenza A H5N1 infection in humans N Engl J Med 2005 353 1374 85 Full text at http content nejm org cgi content extract 353 1 3 1374 WHO 2005b Use of masks by health care workers in pandemic settings Available from http www who int entity csr resources publications influenza Mask 20Clarification1 0_11 pdf Accessed on 14 January 2006 WHO 2006 Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A H5N1 Reported to WHO Accessed on 10 March 2006 from http www who int
440. tm pdf FluMist e l unico vaccino vivo attenuato a disposizione al momento Tutti gli altri sono inattivati Strategie per l uso di vaccino a disponibilita limitata Metodi per risparmiare l antigene Sono stati analizzati numerosi metodi per ridurre la quantita di antigene necessaria nella preparazione di vaccino I piu importanti sono l uso di adiuvanti e lo sfruttamento della parte del sistema immunitario designata per lo stimolo della risposta immunitaria le cellule dendritiche Gli adiuvanti sono usati in numerosi vaccini in uso corrente come quelli contro la difteriite tetano pertosse DtaP e contro Haemophilus influenzae Hib Esempi di adiuvanti includono alum una combinazione di composti dell alluminio liposomi emulsioni come MF59 proteine della capsula di Neisseria meningitidis complessi immunostimolanti ISCOMs e interleuchina 2 Questi aumentano la risposta immunitaria al vaccino permettendo la somministrazione di una dose inferiore pur mantenendo una 158 Vaccini sufficente risposta protettiva Couch 1997 Langley 2005 Potter 2004 Le cellule dendritiche possono essere sfruttate quando il vaccino e somministrato per via intradermale dato che esse inducono risposta delle cellule T cosi come formazione di anticorpi cellule T dipendenti La Montagne 2004 Steinman 2002 La vaccinazione intradermale e ben stabilita con epatite B e vaccino contro la rabbia ed e stata recentemente analizzata con s
441. to sono state fatte piu sulla base di efficacia plausibile che su studi controllati CDC 2003 Il virus influenzale puo rimanere vitale sulle superfici ambientali e si crede che possa essere trasmesso dalle mani e dai fomiti WHO 2006 La maggior parte ma non tutti degli studi controllati mostrano un effetto protettivo del lavaggio delle mani nella riduzione delle infezioni dell alto apparato respiratorio e probabile che la maggior parte delle infezioni in questi studi furono di origine virale ma solo una piccola proporzione fu dovuta ad influenza Fasley 1999 Non ci sono studi che si concentrano in maniera specifica sull influenza WHO 2006 Comunicazione dei rischi E necessario stabilire una strategia della comunicazione dei rischi abbastanza flessibile da aumentare in intensita durante le diverse fasi della pandemia Bisogna identificare i mezzi di comunicazione piu adeguati ed efficacii che possono essere utilizzati E consigliabile identificare un portavoce ufficiale durante la fase interpandemica che possa continuare la comunicazione durante le susseguenti fasi della pandemia Le sorgenti di informazioni devono essere credibili ed accettabili per il pubblico ad esempio WHO CDC FAO Il portavoce dovrebbe essere idealmente associato con le autorita Bisogna evitare la generazione di terrore e panico mentre l informazione pratica dovrebbe essere accessibile a tutti PPHSN 2004 Conclusioni Una pandemia influenzale gr
442. to di quarantina solitamente autorizza persone e servizi a prendere le misure necessarie per eradicare o controllare la disseminazione della malattia infettiva PPHSN 2004 Misure simili di coercizione potrebbero essere necessarie se dovesse rivelarsi necessaria la vaccinazione per il contenimento della pandemia Finanziamento Nazioni con risorse limitate dovrebbero formulare un piano ragionevolmente attuabile di preparazione nazionale alla pandemia influenzale basato sulle risorse esistenti e sulla dimensione e struttura della popolazione E assolutamente necessario che ci sia supporto politico ad alto livello per la distribuzione dei finanziamenti designati per le situazioni di emergenza come la pandemia influenzale Il processo di pianificazione dovrebbe includere l identificazione di risorse possibili per il finanziamento della risposta alla pandemia Strategia globale per il controllo progressivo dell influenza aviaria altamente patogenica La possibile diffusione di influenza aviaria altamente patogenica HPAI a nuove regioni richiedera l intervento proattivo delle nazioni a rischio specialmente quelle situate lungo le vie di migrazione degli uccelli selvatici Saranno necessarie una maggiore sorveglianza maggiori capacita di identificazone e una maggiore preparazione all emergenza Sara necessaria una consapevolezza del pubblico insieme con l educazione e la formazione di professionisti e para professionisti della veterinaria
443. todi come le analisi immunologiche con enzimi EIAs possono essere utili per analisi sul posto altri come immunofluorescenza diretta permettono la preparazione di vetrini sul posto e in cliniche e la spedizione dei vetrini fissati ad un laboratorio centralizzato Allwinn 2002 La RT PCR puo essere eseguita solo in laboratori equipaggiati da personale specializzato Questi metodi possono rivelare l influenza A e B o differenziare fra tipo A o B L unica tecnica diretta che ha il potenziale di differenziare fra i sottotipi ad esempio sulla base di emagglutinina e neuraminidase e la RT PCR Immunofluorescenza Per l immunofluorescenza diretta cellule epiteliali dell apparato respiratorio potenzialmente infette vengono fissate su un vetrino e gli antigeni virali contenuti nelle cellule sono rivelati da anticorpi specifici che sono o direttamente coniugati con un colorante fluorescente immunofluorescenza diretta o da anti anticorpi legati ad un colorante fluorescente immunofluorescenza indiretta In entrambi i casi le reazioni vengono osservate al microscopio a fluorescenza e le cellule positive sono individuate in base all intensita del colore e alla morfologia delle aree fluorescenti L immunofluorescenza diretta permette risultati piu veloci ma e generalmente meno sensibile dell immunofluorescenza indiretta L immunofluorescenza indiretta ha anche il vantaggio di poter utilizzare antisieri misti per identificare infezione virale usando u
444. torio cccssscssssccsssccssssssssescssseees 173 Introduzione sorto a atri iagto cia iure TEA EA 173 Raccolta corretta dei campioni i 173 Ruolo clinico e valore della diagnosi in laboratorio 174 Sorveglianza auch sel iaia alan 174 Analisi di laboratorio essensen alan 174 Metodi diretti roca alia ete eee 175 Metodidiisolamento icislle aliene 176 SEIOIO RIA AO ER 177 Amalistrapide srl eerie ce SRS 178 Diagnosi differenziale di malattie simili all influenza iii 179 Diagnosi di sospetta infezione umana con virus influenzale aviario 180 Introduzione assai OA 180 Raccolta del Campiotil x ir RARE ai 180 Modalita diagnostiche virologiche 180 Altri risultati di laboratorio 181 Nuovi sviluppi e il futuro della diagnostica per l influenza eeeeeees 181 Conclusioni sa rn RIA AL RR Aaa 181 Indirizzi Internet utili in relazione alla diagnosi di influenza 182 Referenze icaro aaa thatch ae aa 182 Chapter 8 Presentazione Clinica ssccssscsssscssssccsssccsssssessescesscees 185 Influenza umana senza complicazioni n 185 Complicazioni dell influenza umana 187 Polmonite secondaria di origine batterica 187 Polmonite virale primaria 187
445. trato che gli HPAIV sono in grado di infettare mammiferi ed esseri umani in particolare Questo e stato osservato specialmente per la discendenza asiatica H5N1 WHO 2006 La patogenicita dipendente dall ospite di HPAIV H5N1 per quanto riguarda i mammiferi e stata studiata in svariati modelli topi Lu 1999 Li 2005a furetti Zitzow 2002 Govorkova 2005 scimmie cynomolgous Rimmelzwaan 2001 e maiali Choi 2005 Il risultato dell infezione dipende dal ceppo virale e dalla specie ospite Sembra che i furetti rispecchino la patogenicita negli esseri umani meglio dei topi Maines 2005 Un numero di marker genetici che si pensa siano coinvolti con la patogenicita sono stati localizzati in diversi segmenti del genotipo Z dell H5N1 Tavola 2 Tra questi meccanismi di interferenza tramite il prodotto del gene NS 1 con le prime linee di difesa dell ospite come il sistema dell interferone hanno ricevuto grande interesse Sperimentalmente e stato dimostrato tramite reverse genetics che le proteine NS 1 di certi ceppi HSN1 con acido glutammico in posizione 92 sono in grado di evitare gli effetti antivirali di interferone e tumor necrosis factor alfa con la conseguenza di una replicazione piu efficiente nell ospite e di un processo di eliminazione dall ospite ridotto Seo 2002 2004 In aggiunta il danno mediato dal sistema immunitario che risulta dalla distruzione del network delle citochine causato dalle proteine NS 1 puo essere in parte re
446. tratto respiratorio Queste cellule possono essere suscettibili all infezione se il recettore virale e presente e funzionale Di conseguenza i recettori virali determinano il tropismo virale Questo modello semplificato e tuttavia spesso insufficiente per spiegare il tropismo virale dal momento che la distribuzione del recettore nell ospite e spesso piu generale in confronto al tropismo virale che viene osservato Nelle infezioni influenzali il sito di legame al recettore dell emagglutinina virale HA e necessario per il legame all acido sialico legato al galattosio sulla superficie delle cellule dell ospite Weis 1988 Certe aree del sito di legame di HA sono altamente conservate tra i sottotipi del virus dell influenza Daniels 1984 L ospite puo prevenire il legame per via di vari meccanismi 1 risposta immunitaria specifica e secrezione di anticorpi IgA specifici 2 meccanismi non specifici come pulizia mucociliare o produzione di mucoproteine che si legano all emagglutinina virale e 3 diversificazione genetica del recettore nell ospite acido sialico che e altamente conservato nella stessa specie ma che varia fra recettori aviari e umani Matrosovich 2000 Da tutto questo risulta che il virus aviario deve sottoporsi a mutazioni nel sito di legame al recettore 96 Patogenesi e Immunologia dell emagglutinina per poter sorpassare la barriera fra le specie aviaria e umana Nei suini i tessuti coesprimono i polimorfismi delle
447. ttp amedeo com lit php id 10608786 Full text at http www journals uchicago edu JID journal issues v181n1 990819 990819 html 13 CDC 1997 Isolation of Avian Influenza A H5N1 Viruses from Humans Hong Kong May December 1997 MMWR 1997 46 1204 7 Full text at http www cdc gov mmwr preview mmwrhtml 00050459 htm 14 CDC 1998 Update Isolation of Avian Influenza A H5N1 Viruses from Humans Hong Kong 1997 1998 MMWR 1998 46 1245 47 Full text at http www cdc gov mmwr preview mmwrhtml 00050775 htm 15 CDC 2005 Centers for Disease Control Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP MMWR 2005 54 RRO8 1 40 http www cdc gov mmwr preview mmwrhtml rr5408a1 htm 16 CDC 2006 High levels of adamantane resistance among influenza A H3N2 viruses and interim guidelines for use of antiviral agents United States 2005 06 influenza season MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006 55 44 6 Abstract http amedeo com lit php id 16424859 Full text at http www cdc gov mmwr preview mmwrhtml mm5502a7 htm 17 CDC 2006b Influenza vaccination of health care personnel recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC and the Advisory Committee on Immunization Practices ACIP MMWR Recomm Rep 2006 55 1 16 Abstract http amedeo com lit php id 16498385 Full text at http www cdc gov mmwr preview mmwrhtml rr5502a1 htm 18
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449. ttp amedeo com lit php id 9707628 Guillot L Le Goffic R Bloch S et al Involvement of toll like receptor 3 in the immune response of lung epithelial cells to double stranded RNA and influenza A virus J Biol Chem 2005 280 5571 80 Epub 2004 Dec 3 Abstract http amedeo com lit php id 15579900 110 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Patogenesi e Immunologia Hall WJ Douglas RG Jr Hyde RW Roth FK Cross AS Speers DM Pulmonary mechanics after uncomplicated influenza A infection Am Rev Respir Dis 1976 113 141 8 Abstract http amedeo com lit php id 1247227 Hayden FG Fritz R Lobo MC Alvord W Strober W Straus SE Local and systemic cytokine responses during experimental human influenza A virus infection Relation to symptom formation and host defense J Clin Invest 1998 101 643 9 Abstract http amedeo com lit php id 9449698 Heath WR Belz GT Behrens GM et al Cross presentation dendritic cell subsets and the generation of immunity to cellular antigens Immunol Rev 2004 199 9 26 Abstract http amedeo com lit php id 15233723 Hemmes JH Winkler KC Kool SM Virus survival as a seasonal factor in influenza and polimyelitis Nature 1960 188 430 1 http amedeo com lit php id 13713229 Horner GJ Gray FD Jr Effect of uncomplicated presumptive influenza on the diffusing capacity of the lung Am Rev Respir Dis 1973 108 866 9 http amedeo com lit ph
450. uale precoce cosi come raccomandato dalle autorita nazionali L efficacia il dosaggio ottimale e la durata del trattamento in infezioni da H5N1 devono ancora essere definite Nome commerciale Tamiflu Capsule da 75 mg confezionate in da 10 Polvere per la sospensione orale da essere ricostituita con acqua 12 mg ml disponibile in bottiglie di vetro contenenti 25 ml di sospensione Classe del farmaco inibitore della neuraminidasi Produttore Hoffmann La Roche Indicazioni malattia acuta senza complicazioni dovuta ad infezione con influenza in pazienti di eta superiore o uguale ad 1 anno che sono stati sintomatici per non piu di due giorni Profilassi dell influenza in pazienti di eta superiore ad 1 anno 230 Farmaci Dosaggio standard per il trattamento 75 mg bid per 5 giorni Pazienti pediatrici o adulti che non possono deglutire ricevono la sospensione orale Dose raccomandata vedi sopra Dosaggio standard per la profilassi 75 mg una volta al giorno per almeno 7 giorni in seguito a contatto con individui infetti Pazienti pediatrici o adulti che non possono deglutire ricevono la sospensione orale Dose raccomandata vedi sopra Dosaggi speciali pazienti con eliminazione della creatinina dal siero fra 10 e 30 ml min vengono trattati con 75 mg una volta al giorno per 5 giorni la dose per la profilassi e di 75 mg ogni due giorni o 30 mg di sospensione orale ogni giorno Non sono disponibili regimi di dosa
451. uan Y H5N1 outbreaks and enzootic influenza Emerg Infect Dis 2006 12 3 8 Full text at http Awww cdc gov ncidod EID vol12n001 05 1024 htm Whittaker G Bui M Helenius A The role of nuclear import and export in influenza virus infection Trends Cell Biol 1996 Feb 6 2 67 71 Abstract http amedeo com lit php id 15157497 WHO 2004 01 22 Avian influenza H5N1 infection in humans urgent need to eliminate the animal reservoir http www who int csr don 2004_01_22 en index html Accessed 31 October 2005 WHO 2004 03 02 Avian influenza A H5N1 update 31 Situation poultry in Asia need for a long term response comparison with previous outbreaks http Awww who int csr don 2004_03_02 en index html Accessed 31 Octobre 2005 WHO 2004 08 20 Avian influenza H5N1 detected in pigs in China http Awww who int csr don 2004_08_20 en index html Accessed 30 October 2005 WHO 2004 10 29 Laboratory study of H5N1 viruses in domestic ducks main findings http Awww who int csr disease avian_influenza labstudy_2004_10_29 en Accessed 30 October 2005 WHO 2005 08 18 Geographical spread of H5N1 avian influenza in birds update 28 http Awww who int csr don 2005_08_18 en index html Accessed 31 October 2005 WHO 2005 Avian Influenza Assessing the pandemic threat http Awww who int csr disease influenza H5N 1 9reduit pdf WHO 2006 Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A H5N1 Reported to WHO http www w
452. uando sono presenti sia anticorpi nasali che del siero Treanor 2005 L azione degli anticorpi contro l influenza avviene tramite neutralizzazione del virus o lisi delle cellule infette tramite complemento o tossicita cellulare anticorpo dipendente Gli ospiti che sopravvivono un infezione acuta con il virus e che lo eliminano sono in generale immuni ad infezioni con lo stesso virus Ciononostante infezioni acute causate dall influenza accadono ripetutamente anche in seguito ad una eliminazione da parte di un attivo sistema immunitario Questo perche l influenza presenta plasticita strutturale dal momento che puo tollerare numerose sostituzioni amminoacidiche nelle sue proteine strutturali senza perdere di infettivita Un esempio e la molecola HA che si lega al recettore acido sialico che e responsabile per l ingresso del virus nelle cellule bersaglio e che essendo anche uno dei maggiori bersagli degli anticorpi neutralizzanti e dei linfociti T citotossici e sotto ad una continua pressione immunologica Questa selezione immunologica o diversita che origina da errori di copiatura risulta nel tempo in piccole variazioni in HA che permettono al virus di evadere le risposte immunitarie umane antigenic drift Questi cambi sono alla base delle epidemie stagionali dell influenza e causano la 106 Patogenesi e Immunologia necessita di formulare nuovi vaccini prima di ogni epidemia annuale In contrasto antigenic shift consiste in un cambi
453. uccesso considerevole per i vaccini antinfluenzali e in uno studio del 1948 Weller 2005 Il 40 20 e 10 della dose standard intramuscolare di 15 ug di antigene somministrata per via intradermale produce una risposta simile a quella della dose intera somministrata per via intramuscolare Belshe 2004 Cooper 2004 Kenney 2004 Nonostante il titolo degli anticorpi sia protettivo i livelli possono non essere cosi duraturi come quelli indotti da vaccinazione intramuscolare Soggetti di eta superiore ai 60 anni sembrano avere una risposta immunitaria piu debole con la vaccinazione intradermale e sembra probabile che l iniezione intramuscolare verra prescelta per questo gruppo Belshe 2004 Un altro punto non ancora chiarito e la relazione dose risposta tra le vie intramuscolare ed intradermale Kilbourne 2005 Ulteriori studi chiarificheranno queste questioni Uno svantaggop e che le reazioni locali possono essere piu intense con aumentato dolore gonfiore e rossoro in ogni caso queste sono comunque lievi Razionamento e controversie Nell eventualita di una scarsezza di vaccino come capito durante la stagione influenzale 2004 5 cosi come in caso di una situazione pandemica certi individui come i dipendenti del settore sanitario e dell industria del pollame e quelli esposti in prima linea avranno priorita di accesso al vaccino rispetto ad altri gruppi Come accaduto nel passato persone in posizione di comando potrebbero avere
454. uicidi di adolescenti in Giappone Tuttavia non esiste al momento evidenza di una relazione causale fra somministrazione di oseltamivir e suicidio 220 Farmaci Struttura L oseltamivir e un profarmaco etilestere che richiede idrolisi dell estere per essere convertito nella forma attiva oseltamivir carboxilate 3R 4R 5S 4 acetamido 5 amino 3 1 ethylpropoxy 1 cyclohexene 1 carboxylate phosphate La scoperta dell oseltamivir fu possibile grazie alla progettazione razionale di farmaci che ha usato le strutture cristalline disponibili degli analoghi dell acido sialico legati al sito attivo della neuraminidasi virale influenzale Lew 2000 L oseltamivir venne sviluppato attraverso modificazioni della struttura dell analogo dell acido sialico che include l aggiunta di una catena laterale lipofilica che permettono l uso orale del farmaco Kim 1998 La formula strutturale e la seguente On COOC H ee NH H PO Durante le fasi iniziali dello sviluppo l oseltamivir e i suoi metaboliti attivi vennero chiamati GS4104 e Ro 64 0796 e GS4071 e Ro 64 0802 rispettivamente Farmacocinetiche Successivamente alla somministrazione orale l oseltamivir viene facilmente assorbito dal tratto gastrointestinale Dopo la conversione nel metabolita attivo l oseltamivir viene carbossilato nel fegato e si distribuisce a tutto l organismo inclusi i tratti respiratori superiore ed inferiore Doucette 2001 La biodisponibilita assoluta del metabolit
455. umoniae S aureus e H influenzae Nei casi piu severi trattamento di supporto include controllo dei fluidi e degli elettroliti ed eventualmente supplemento di ossigeno intubazione e ventilazione assistita Per un informazione piu dettagliata del trattamento dell influenza umana H5N1 vedere in seguito Trattamento antivirale L oseltamivir e indicato per il trattamento della malattia acuta senza complicazioni dovuta ad influenza in pazienti di eta uguale o superiore a 1 anno che hanno mostrato sintomi per non piu di due giorni Si raccomanda che il trattamento con oseltamivir duri 5 giorni ma potrebbe essere piu lungo in infezioni severe con H5N1 Un trattamento con oseltamivir per 7 giorni e anche indicato per la profilassi dell influenza nella stessa fascia d eta EU gt 13 anni Lo zanamivir e indicato per il trattamento di malattia acuta senza complicazioni dovuta ad infezione influenzale in pazienti di eta uguale o maggiore di 7 anni che hanno mostrato sintomi per non piu di due giorni Con l eccezione di due nazioni lo zanamivir non e stato approvato per uso profilattico La durata del trattamento e generalmente 5 giorni La rimantidina e l amantidina non hanno effetto sul virus B dell influenza e sono di conseguenza inddicate per la profilassi ed il trattamento della malattia causata solamente dal virus A dell influenza Per ridurre l emergenza di virus resistenti ai farmaci antivirali il trattamento con ama
456. uppate varie modalita diagnostiche Queste tecniche diagnostiche possono essere utilizzate per confermare la diagnosi clinica Questo capitolo discute il ruolo delle tecniche piu importanti cosi come i loro vantaggi e limitazioni L analisi diagnostica migliore tuttavia ha poco valore senza la presenza di una raccolta dei campioni di buona qualita e una corretta informazione da parte del paziente Diagnosi in laboratorio dell influenza umana Raccolta corretta dei campioni Campioni dall apparato respiratorio E molto importante raccogliere i campioni al momento giusto dal momento che si ottiene la resa migliore in campioni ottenuti entro quattro giorni dall inizio dei sintomi Possono essere usati diversi tipi di campione derivati dall apparato respiratorio I lavaggi nasali e gli aspirati nasofaringei tendono ad essere piu sensibili dei tamponi faringei In pazienti intubati possono essere raccolti aspirati tracheali e lavaggi bronchiali WHO 2005a I lavaggi e gli aspirati dovrebbero contenere epitelio respiratorio sufficente per analisi con immunofluorescenza Campioni senza un numero sufficente di cellule possono comunque venire utilizzati per altri metodi come il rivelamento rapido di antigene isolamento del virus e reverse transcription polymerase chain reaction RT PCR I tamponi devono essere trasportati in medium di trasporto per il virus per prevenire il dissecamento E consigliabile che tutti i campioni arrivino in labor
457. urono implementate con successo per il contenimento della SARS devono ancora essere provate effettive nel caso dell influenza La ragione per questo e che i pazienti con SARS non sono contagiosi prima dell inizio della malattia mentre i pazienti con influenza sono contagiosi prima di sviluppare sintomi evidenti Ho 2004 Rintracciamento dei casi sintomatici E previsto che sara molto difficile controllare l influenza usando il rintracciamento dei contatti a causa dell alto livello di contagiosita presintomatica In aggiunta e probabile che non sia possibile rintracciare i contatti dell influenza a causa della brevita del periodo di incubazione 2 giorni e del periodo contagioso 3 4 giorni della malattia Fraser 2004 Controllo delle frontiere Durante l epidemia di SARS la temperatura corporea dei passeggeri in transito su aereoplani venne misurata in molte occasioni In questo modo non venne permesso ad individui con febbre di viaggiare in aereo Vicino ad ogni areoporto venne designato un ospedale per il ricovero la diagnosi e il trattamento di ogni passeggero che presentasse febbre in aereoporto Ho 2004 In ogni caso con un apparecchio che misura la temperatura corporea usando infrarossi possono essere identificati solo i pazienti con malattia influenzale sintomatica Conclusioni 133 Igene e disinfezione Le raccomandazioni per l igene respiratoria come il coprirsi la bocca durante la tosse ed evitare spruzzi di spu
458. us infections J Infect Dis 1999 180 254 61 Abstract http amedeo com lit php id 10395837 Full text at http Awww journals uchicago edu JID journal issues v180n2 990003 990003 html Monto AS Gravenstein S Elliott M Colopy M Schweinle J Clinical signs and symptoms predicting influenza infection Arch Intern Med 2000 160 3243 7 Abstract http amedeo com lit php id 11088084 Full text at http archinte ama assn org cgi reprint 160 21 3243 Monto AS Robinson DP Herlocher ML Hinson JM Jr Elliott MJ Crisp A Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults a randomized controlled trial JAMA 1999 282 31 5 Abstract http amedeo com lit php id 10404908 Full text at http jama ama assn org cgi content abstract 282 1 31 Monto AS Rotthoff J Teich E et al Detection and control of influenza outbreaks in well vaccinated nursing home populations Clin Infect Dis 2004 39 459 64 Abstract http amedeo com lit php id 15356805 Full text at http Awww journals uchicago edu CID journal issues v39n4 33140 33140 html 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 Referenze 215 Moscona A Neuraminidase inhibitors for influenza N Engl J Med 2005 353 1363 73 http amedeo com lit php id 16192481 Full text at http content nejm org cgi content full 353 13 1363 Nicholson KG Aoki FY Osterhaus AD et al Efficacy and safety of oseltamivir in treatment o
459. us senza ostacoli Possibile funzione di NS2 L NS2 e una molecola piccola con peso molecolare 11 000 Potrebbe essere legata alla proteina M1 nella particella virale Si crede che la sua funzione sia di facilitare il trasporto di RNP di nuova sintesi dal nucleo al citoplasma per accellerare la produzione di virus Ciclo di replicazione 91 Ciclo di replicazione Assorbimento del virus Il virus dell influenza si lega alla superfice cellulare tramite il legame dell estremita esterna dell HA all acido sialico delle glicoproteine o dei glicolipidi cellulari Il legame dell acido sialico al penultimo galattosio alfa 2 3 negli uccelli o alfa 2 6 negli esseri umani determina la specificita dell ospite Dal momento che numerose cellule dell organismo contengono carboidrati che presentano acido sialico l abilita di legame dell HA spiega il perche della possibilita che diversi tipi cellulari di un organismo possano essere infettati Ingresso del virus Dopo l attaccamento il virus viene internalizzato dalla cellula tramite un processo di endocitosi mediato da recettori in vescicole ricoperte di clatrina Una volta internalizzate le molecole di clatrina sono rilasciate e la vescicola contenente l intero virus si fonde con gli endosomi Il contenuto della vescicola viene normalmente digerito tramite un abbassamento graduale del pH all interno del fagosoma Perdita della membrana virale Quando si raggiunge un certo livello l abbassam
460. usioni s iarsini ee a REA kee ra eci 107 Referenze inca ne galdo hen eis ee eae 108 Chapter 5 Preparativi per una pandemMia sccsssccsssscssssecssscees 115 Introduzione rca li aslunialva ine 115 Pandemie influenzali del passato 115 Minaccia pandemica da HSN1 115 Preparativi per la pandemia influenzale 117 Fasi della pandemia sa srl nei lariana 117 Periodo interpandemico e periodo di allarme pandemico 119 Sorveglianza Ale LEE E n a A ar EA ai 119 Implementazione di servizi di laboratorio diagnostici iii 120 MAGI LR LEN NE ce heed ots bed ah oot 121 Farmaci antiviral naeste a a e e a a E aE n Raa 122 Misuire Gehera ielea ana rca 125 Periodo pandemico irta the alii tae ica ween 129 Sorvepliafizacriae tie inesatta aan 129 Trattamento e ospitalizzazione 130 Risorse umane personale della sanita esses sesesseeesseereserses 130 Profilassi mirata geograficamente e misure di distanza sociale 131 Rintracciamento dei casi sintomatici seses seeeeserseseestseesesreseesese 132 Controllo delle frontiete aaa 132 Igene e disinfezione c gratia ALL ali 133 Comunicazione dei rischi i 133 Conclusioni uri e E E E nia las Ri ween at 133 Referenze vissut
461. vaccino venga controllata dalle nazioni produttrici Fedson 2005 E facile di conseguenza immaginare chi sara servito prima E di conseguenza ragionabile assumere che la stragrande maggioranza delle persone esistenti non avranno accesso ne al vaccino ne a farmaci antivirali per molti molti mesi Senza vaccino o con un vaccino distribuito tardi e possibile che individui possano avere bisogno di strategie alternative per affrontare la pandemia Fronteggiarla o evitarla questa sara la questione nella mente di molti Il limitarsi ad affrontare il nuovo virus pandemico sperando in un buon esito non risolve il problema della misurazione dei tempi Infatti non c e evidenza uniforme su qual e il momento migliore per diventare infetti e Nell epidemia del 1918 la prima ondata che ebbe luogo nei mesi primaverili fu meno letale della seconda ondata autunnale Barry 2004 E ragionevole credere che le persone contagiate durante la prima ondata abbiano avuto una sorta di protezione durante la seconda ondata Questo andrebbe a favore dell idea che e ideale confrontare il nouvo ceppo influenzale il piu presto possibile e Tuttavia dati piu dettagliati sulla seconda ondata nel 1918 suggeriscono il contrario chi si ammalo tardi durante la seconda ondata ebbe minor probabilita di morire e un decorso della malattia lieve Barry 2004 Citta colpite tardi soffrirono generalmente meno e individui n
462. venire la diffusione virale al di fuori del tratto respiratorio fermando cosi una delle difese immunitarie innate specifiche contro le infezioni virale E stato dimostrato che il gene non strutturale NS dei virus H5N1 altamente patogenici conferisce resistenza agli effetti antivirali degli interferoni e del fattore necrotico tumorale alfa TNFa Seo 2002 I virus H5Nlsembrano essere capaci di indurre una trascrizione dei geni che codificano per le citochine pro infiammatorie superiore a quella indotta dai virus H3N2 o HINI e la piu importante di queste e il TNF alfa Cheung 2002 Questi meccanismi possono eventualmente causare decesso da sindrome da citochine Peiris 2004 Durante epidemie influenzali interpandemiche il recupero da influenza interpandemica e solitamente tranquillo Tuttavia in casi di influenza umana dovuti a H5N1 la mortalita e stata fino ad ora notevole WHO 20060213 Dispnea ARDS e danno irreparabile a vari organi sono state la caratteristica dominante dei casi fatali Hoffmann 2006a con un tempo medio dall inizio della sintomatologia al decesso di 9 giorni n 76 http www influenzareport com links php id 16 18 Influenza Il virus Le malattie infettive sono il risultato di un conflitto di interesse tra macroorganismi e microorganismi Su questo pianeta non siamo soli Necessita per il successo Per diventare pandemico un virus influenzale deve possedere una serie di caratteristiche
463. vera Relenza Rimantidina l insufficenza renale provoca aumento nella concentrazione plasmatica dei metaboliti della rimantidina L emodialisi non rimuove la rimantidina Si raccomanda una riduzione a 100 mg die in pazienti con clearance della creatinina lt 10 ml min Dosi supplementari nei giorni di dialisi non sono richieste Capparelli 1988 In pazienti con insufficenza renale meno severa e in persone anziane la rimantidina dovrebbe essere tenuta sotto controllo per quanto riguarda gli effetti collaterali Amantidina si raccomanda una riduzione della dose per individui di eta gt 60 anni e con clearance della creatinina lt 40 ml min Le raccomandazioni per il dosaggio dell amantidina sulla base della clearance della creatinina si trovano nel foglietto illustrativo In questi casi si raccomanda di considerare un ulteriore riduzione della dose o sospensione del farmaco L amantidina non viene rimossa da emodialisi Funzionalita epatica compromessa Oseltamivir il metabolismo dell oseltamivir non e compromesso in pazienti con funzionalita epatica moderatamente compromessa e in questo caso non sono richiesti aggiustamenti della dose Snell 2005 Zanamivir non e stato studiato in pazienti con funzionalita epatica compromessa Rimantidina per persone con funzionalita epatica compromessa severa si raccomanda una riduzione della dose della rimantidina Amantidina reazioni avverse all amantidina sono state osservate raramen
464. ves 2002 richiese una dose 100 volte maggiore per l infezione di furetti donatori e dimostro una trasmissione piu lenta in confronto al ceppo selvatico Herlocher 2004 E stato suggerito che se le mutazioni compromettono la vitalita del virus e possibile che non abbiano significato clinico I casi pubblicati recentemente di alto livello di resistenza all oseltamivir in un ceppo H5N1 fanno dubitare la validita di questa ipotesi Le 2005 de Jong 2005 In questo caso il trattamento con la dose raccomandata di oseltamivir sebbene iniziata un giorno dopo l inizio dei sintomi non soppresse la replicazione virale in modo efficente e porto alla fine allo sviluppo di un ceppo resistente al farmaco La causa di questo evento replicazione virale che prende il sopravvento o alterata farmacocinetica non e chiara Sebbene l incidenza di sviluppo di ceppi resistenti di influenza stagionale H1N1 e H3N2 si e rivelata bassa negli adulti e negli adolescenti 0 3 studi in pediatria hanno mostrato tassi maggiori Uno studio trovo mutazioni nella neuraminidasi in virus da 9 50 pazienti 18 sei dei quali mostrarono mutazioni nella posizione 292 e due nella posizione 119 Kiso 2004 Dal momento che i bambini possono essere un origine di trasmissione 228 Farmaci virale anche dopo 5 giorni di trattamento con oseltamivir le implicazioni di questi risultati devono essere investigate con cura Resistenza incrociata tra mutanti dell influenz
465. vidui anziani Treanor 2005 Al contrario degli anticorpi anti HA gli anticorpi anti NA non neutralizzano l infettivita del virus ma invece riducono l efficacia di rilascio del virus da cellule infette Johansson 1989 Questo a causa del fatto che la neuraminidasi taglia i residui di acido sialico del recettore cellulare a cui si attaccano le particelle vrali di nuova formazione Anticorpi anti NA possono proteggere contro la malattia e hanno come risultato un minore rilascio di virus e una minore gravita dei sintomi Effetti simili sono stati proposti per gli anticorpi anti M2 dell influenza A sebbene in generale anticoripi contro antigeni intracellulari non sono neutralizzanti spariscono piu rapidamente e non sembra che abbiano un ruolo nell immunita protettiva La risposta immunitaria della mucosa misurata nelle secrezioni nasali e caratterizzata dalla presenza di IgA e IgG1 contro HA I livelli mucosali di IgG anti HA sono ben correlati con i rispettivi livelli nel siero il che indica una diffusione passiva dal compartimento sistemico mentre le IgA vengono prodotte localmente Studi suggeriscono che la resistenza alla reinfezione e mediata principalmente da IgA HA specifiche prodotte localmente sebbene anche le IgG potrebbero essere importanti Renegar 2004 Sia gli anticorpi sistemici che quelli mucosali possono essere singolarmente protettivi se sono presenti in concentrazioni sufficienti e una protezione ottimale occorre q
466. viluppo quando i virus vennero trasmessi a polli Dal momento che numerosi passeri dello stesso stormo si rivelarono carrier di genotipi diversi distinguibili che probabilmente sono il risultato di riassortimenti con diversi virus AI di provenienza ignota fu sospettato che la trasmissione dei virus di tipo HSN1 avvenne in questi uccelli qualche tempo mesi prima Questi dati segnano un altro passo che aggrava la situazione i passeri a causa del loro habitat sono mediatori ideali fra uccelli selvatici e pollame domestico e possono trasportare virus HPAI tra queste proplazioni Infezioni di HP H5N1 ristrette localmente in passeri individuali malati o deceduti e stata riportata anche in Tailandia e Hong Kong L endemicita di HPAIV in passeracei come passeri rondini e storni che vivono in prossimita di aree residenziali non solo comporterebbero un enorme pressione sull industria del pollame ma incrementerebbero anche il rischio di esposizione per gli esseri umani Nestorowicz 1987 Casi umani Fino al 30 dicembre 2005 sono stati riportati 142 casi di H5N1 in esseri umani L epidemia umana e fin ora limitata a Cambogia Indonesia Tailandia con epicentro nel Vietnam 65 5 di tutti i casi 72 50 7 persone sono decedute Per una maggiore e dettagliata informazione vedere il capitolo intitolato Epidemiologia Conseguenze economiche Epidemie di influenza aviaria altamente patogenica possono essere catastrofiche sia per singoli al
467. virus dell influenza aviaria sono stati identificati solo recentemente come causa di malattia umana Nella maggioranza dei casi le manifestazioni cliniche negli esseri umani sono lievi Nel 1996 un vrus aviario H7 venne iisolato da una donna con congiuntivite Kurtz 1996 Nel 1999 un ceppo H9N2 venne isolato in Hong Kong da due bambini con lievi sintomi influenzali Peiris 1999 Horimoto 2001 4 anni dopo in un epidemia di un sottotipo altamente patogenico H7N7 nei Paesi Bassi in 89 persone infette la caratteristica prevalente fu congiuntivite solo 7 individui mostrarono una malattia simile all influenza che fu generalmente lieve Tuttavia un caso fatale di polmonite si verifico in un uomo Fouchier 2004 due giorni dopo aver visitato un allevamento di pollame affetto da influenza aviaria un veterinario di 57 anni d eta sviluppo malessere mal di testa e febbre Otto giorni dopo sviluppo polmonite e successivamente le sue condizioni deteriorarono Mori quattro giorni dopo a causa di polmonite acuta L unico ceppo di influenza aviaria che causa malattia severa ripetutamente negli esseri umani e il serotipo HSNI diagnosticato negli esseri umani per la prima volta in Hong Kong nel 1997 CDC 1997 Yuen 1998 Fin ora il numero di casi umani e stato fortunatamente relativamente basso 152 fino al 23 gennaio 2006 ma la proporzione casi tasso di mortalita e alta 83 152 WHO 20051223 Le manifestazioni cliniche dell infezione con influenz
468. virus infection in different age groups J Clin Microbiol 2002 40 2051 6 Abstract http amedeo com lit php id 12037063 Stevens TD Watkins HM Rapid identification of viruses by indirect immunofluorescence standardization and use of antiserum pool to nine respiratory viruses Appl Microbiol 1969 17 384 93 http amedeo com lit php id 4305395 Webster RG Influenza an emerging disease Emerg Infect Dis 1998 4 436 41 Abstract http amedeo com lit php id 97 16966 Weinberg A Mettenbrink CJ Ye D Yang CF Sensitivity of diagnostic tests for influenza varies with the circulating strains J Clin Virol 2005 33 172 5 Abstract http amedeo com lit php id 1591 1434 WHO recommendations on the use of rapid testing for influenza diagnosis Geneva World Health Organisation 2005 Accessed November 25 2005 at http www who int csr disease avian_influenza guidelines RapidT estInfluenza_web pdf WHO guidelines for the collection of human specimens for laboratory diagnosis of avian influenza infection Geneva World Health Organisation 2005 Accessed November 26 2005 at http www who int csr disease avian_influenza guidelines humanspecimens en print html Recommended laboratory tests to indentify avian influenza A virus in specimens from humans Genvea World Health Organisation 2005 Accessed November 26 2005 at http Awww who int csr disease avian_influenza guidelines avian_labtests2 pdf WHO Manual on Animal Influenza Diagnos
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471. za aviaria si conservano in laghi gelati durante 60 Influenza Aviaria l inverno nell assenza dei loro ospiti naturali migratori Quando ritornano nella stagione successiva per la riproduzione gli uccelli o la loro prole suscettibile vengono re infetti con il virus rilasciato per caso dai ghiacci ambientali che si sciolgono A questo proposito e stato ipotetizzato che i virus dell influenza possono essere conservati nel ghiaccio presente nell ambiente per lunghi periodi Smith 2004 e che virus e genotipi antichi potrebbero essere riciclati da questo bacino Rogers 2004 L introduzione di sottotipi H5 o H7 di virus LPAI in stormi di pollame suscettibili e la base di una catena di eventi infettivi che puo risultare nello sviluppo de novo di biotipi altamente patogenici Il rischio che l infezione venga trasmessa da uccelli selvatici a pollame domestico e maggiore quando gli uccelli domestici circolano liberamente condividono fonti acquatiche con uccelli selvatici o utilizzano rifornimenti di acqua o di cibo che possono essere stati contaminati con escrementi di uccelli selvatici infetti e portatori del virus Capua 2003 Henzler 2003 Gli uccelli sono infettati tramite contatto diretto con animali che secernono il virus e con le loro secrezioni o tramite contatto con vettori abiotici che sono contaminati con materiale che contiene il virus Una volta introdotto in gruppi di uccelli domestici LPAIV possono o no avere bisogno di una fase di
472. za pandemic in Southeast Asia Nature 2005 437 209 14 Abstract http amedeo com lit php id 16079797 Ferguson NM Fraser C Donnelly CA Ghani AC Anderson RM Public health risk from the avian H5N1 influenza epidemic Science 2004 304 968 69 Flahault A Dias Ferrao V Chaberty P Esteves K Valleron AJ Lavanchy D Flu Net as a tool for global monitoring of influenza on the Web JAMA 1998 280 1330 2 Full text at http jama ama assn org cgi content full 280 1 5 1330 Fleming D Influenza pandemics and avian flu BMJ 2005 331 1066 9 Fraser C Riley S Anderson RM Ferguson NM Factors that make an infectious disease outbreak controllable PNAS 2004 101 6146 51 Full text at http Awww pnas org cgi content abstract 101 16 6146 Groeneveld K van der Noordaa J Use of antiviral agents and other measures in an influenza pandemic The Neth J Med 2005 63 339 43 Full text at http Awww zuidencomm nl njm getpdf php id 437 Gubareva LV Kaiser L Matrosovich MN Soo Hoo Y Hayden FG Selection of influenza virus mutants in experimentally infected volunteers treated with oseltamivir J Infect Dis 2001 183 523 31 Full text at http Awww journals uchicago edu J ID journal issues v183n4 000943 000943 html Hayden F Croisier A Transmission of Avian Influenza Viruses to and between Humans The J Infec Dis 2005 192 1311 4 Hayden FG Antivirals for pandemic influenza J Infect Dis 1997 176 Suppl 1 Abstract http amedeo com lit php
473. zione gli adamantani amantadina rimantadina sono stati sottoposti recentemente ad intensa discussione dal momento che e stato notato che la prevalenza globale di virus resistenti agli adamantani e aumentata in maniera significativa dallo 0 4 nel 1994 1995 al 12 nel 2003 2004 Bright 2005 E possibile che l aumento della resistenza in Cina sia dovuto ad un aumento dell uso di adamantina venduta come medicinale da banco avvenuto in seguito all emergenza della sindrome acuta respiratoria severa SARS Hayden 2006 Negli Stati Uniti 109 120 91 dei virus A dell influenza H3N2 isolati durante la stagione 2005 06 fino al 12 gennaio 2006 contenevano un cambio in un amminoacido in posizione 31 della proteina M2 che conferisce resistenza a Gestione individuale 25 amantidina e rimantidina CDC 2006 Bright 2006 Sulla base di questi risultati il CDC Center for Disease Control negli Stati Uniti ha rilasciato una raccomandazione ad interim che ha impedito l uso di amantidina e rimantidina per il trattamento o la profilassi dell influenza A negli Stati Uniti per il resto della stagione influenzale 2005 2006 Durante questo periodo i farmaci consigliati in caso di terapia e profilassi dell influenza sono stati oseltamivir o zanamivir Trattamento delle epidemie In casi senza complicazioni il riposo a letto con adeguata idratazione e il trattamento migliore per la maggior parte di pazienti adolescenti e giovani Hof

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