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Num. 39 - Settembre 2010

1. L insulina glulisina ha dimostrato un basso legame alle proteine plasmatiche simile a quello riscontrato con l insulina umana Popolazioni particolari nsufficienza renale In uno studio clinico condotto su soggetti non diabetici che coprivano un ampio range di funzionalit renale CrCl gt 80 ml min 30 50 ml min lt 30 ml min le propriet di rapidit d azione dell insulina glulisina sono state generalmente mantenute Tuttavia in caso di insufficienza renale il fabbisogno di insulina pu essere ridotto Insufficienza epatica e propriet farmacocinetiche non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalit epatica Anziani Sono molto limitati i dati disponibili di farmacocinetica nel paziente anziano affetto da diabete mellito Bambini ed adolescenti Le propriet farmacocinetiche e farmacodinamiche dell insulina glulisina sono state valutate in bambini 7 11 anni e in adolescenti 12 16 anni affetti da diabete mellito di tipo 1 L insulina glulisina stata rapidamente assorbita in entrambe le fasce d et con Tmax e simili a quelli riscontrati negli adulti vedere paragrafo 4 2 Quando somministrata immediatamente prima di un pasto l insulina glulisina ha fornito un miglior controllo post prandiale rispetto all insulina umana regolare come negli adulti vedere paragrafo 5 1 L escursione glicemica AUCom stata di 641 mg h dl per l insulina glulisina e di 801 mg h dl per l insulina umana regolare 5 3 Dati preclinic
2. sebbene gli effetti fossero pi modesti nei soggetti con IGI IR 8 95 vs 2 13 P 0 03 PI C 0 003 vs 0 001 P gt 0 05 Ta bella supplementare disponibile su http care diabetesjournals org cgi con tent full dc09 1579 DC1 DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 Abbiamo ulteriormente esaminato l impatto del trattamento sui markers della funzione delle B cellule utilizzando dati longitudinali estratti in diversi mo menti dello studio in analisi con modelli misti Rispetto al placebo il rosiglitazone aumentava significativamente i livelli di IGI dopo gli aggiustamenti per et e HO MA IR P 0 015 Tabella 3 Invece il ramipril non influiva significativamente sui livelli aggiustati di IGI P gt 0 05 Si mili riscontri si sono ottenuti utilizzando le concentrazioni di PI per la misurazio ne della funzione f cellulare Il rosiglita zone in particolare riduceva significati vamente le concentrazioni di PI nel tem po dopo l aggiustamento per et e con centrazioni di C peptide P 0 0064 Ta bella 3 Invece il ramipril non dava va riazioni significative delle concentrazioni aggiustate di PI P gt 0 05 Abbiamo voluto verificare se l impat to del ramipril e o del rosiglitazone sul diabete incidente fosse indipendente dai livelli basali o da variazioni degli indici della funzione cellulare nel tempo Fig 1 Dopo avere tenuto conto della funzio ne p cellulare basale
3. 5 25 5 25 18 90 18 90 6 30 6 30 I dati sono medie SD o n ove non indicato diversamente Le aree postprandiali 0 120 min e interprandiali 120 300 min do po il pasto sotto la curva AUCs per le variabili sugli esiti sono state calcolate utilizzando il metodo trapezoidale P lt 0 05 rispet to al gruppo sottoposto a dieta I livelli di nitrotirosina sono stati misurati come descritto precedentemente 8 la curva standard stata costruita mediante diluzione seriale di una soluzione proteica nitrata il limite di sensibilit della misurazione era 10 nmol I con coefficienti di variazione intra and inter misurazione rispettivamente del 4 5 e 8 nel 1 e 2 giorno di studio Sono stati effet tuati test con pasti standard e campiona menti nelle 24 h con e pasti misti il 1 2 e 3 giorno colazione 310 kcal pranzo 440 kcal cena 350 kcal Durante il pasto stan dard i livelli di glucosio GLP 1 enzyme linked immunosorbent assay ELISA D B A Santa Cruz Biotechnology Milano Italia glucagone ELISA D B A Santa Cruz Biotechnology e insulina Ares Sero no Italia erano misurati a 0 60 120 180 240 e 300 min dall inizio del pasto consu mato entro 15 min La nitrotirosina anti nitrotyrosine rabbit polyclonal antibody D B A Santa Cruz Biotechnology 8 era misurata al basale e dopo 1 mese nel grup po sottoposto ad intervento chirurgico e dopo un calo ponderale di 10
4. DANIELA BRUTTOMESSO MD ANGELA GIRELLI MD4 FRANCISCO J AMPUDIA MD DAVID KERR MD ANTONIO CERIELLO MD CARMEN DE LA QUESTA MAYOR MD FABIO PELLEGRINI MSC STAT DAVID HORWITZ MD GIACOMO VESPASIANI MD 0 OBIETTIVO L impiego diffuso del conteggio dei carboidrati limitato dal fatto che difficile da insegnare In questo studio abbiamo messo a confronto un diario interattivo per il diabete DID con il consueto conteggio dei carboidrati in termini di controllo metabolico e di peso tempo necessario per l educazione alimentare qualit della vita e soddisfazione per la cura DISEGNO DELLA RICERCA E METODI Adulti con diabete di tipo 1 sono stati randomizzati al DID gruppo A n 67 o a un corso standard di educazione alimentare gruppo B n 63 e seguiti per 6 mesi Un sottogruppo ha anche completato a ogni visita la SF 36 Health Survey SF 36 e il World Health Organization Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire WHO DTSQ RISULTATI Su 130 pazienti di et 35 7 9 4 anni durata del diabete 16 5 10 5 anni 11 hanno abbandonato lo studio Il tempo per l educazione risultato di 6 ore range 2 15 h nel gruppo A e di 12 ore 2 5 25 ore nel gruppo B p 0 07 La riduzione dell HbA1c risultata simile in entrambi i gruppi gruppo da 8 2 0 8 a 7 8 0 8 e gruppo B da 8 4 0 7 a 7 9 1 1 p 0 68 Sono state documentate differenze non significative a favore del gruppo A per glicemia a dig
5. SETTEMBRE 2010 labetes 9717 NuMERO TRENTANOVE THE JOURNAL OF CLINICAL AND APPLIED RESEARCH AND EDUCATION EDIZIONE ITALIANA A CURA DELL ASSOCIAZIONE MEDICI DIABETOLOGI Isai je 2 ej Jad EZ TIS 3 20 016524 IP OdI dNI Ie odesa uj e 07 Le 26 299 1 ezues euoizipads Z00Z 0 S0 IEP EPIIEA Z00Z 6L1 O DG ONC euoizezzuojny egopu epe ruBerd ezpel DY ruueAoro ues PINA 81068 t IONE BIA HS essipeds Selezione di articoli da Diabetes Care ye 365 538 I n4 ipproccio flessibile e graduale Elementare Watson Lantus 100 Unit ml soluzione Basal Plus nella terapia del diabete due sole iniezioni giornaliere di insulina per ripristinare in modo efficace il compenso glicometabolico www puntodiabete it LANTUS APIDRA insulina glargine insulina glulisina sanofi aventis 24 ore di copertura glicemica Giorno dopo giorno La salute la cosa pi importante Depositato c o AIFA il 17 03 2010 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Lantus SoloStar 100 unit ml soluzione iniettabile in una penna pre riempita 2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml contiene 100 unit di insulina glargine equival
6. bene le implicazioni cliniche derivanti dal l adozione di valori soglia differenti evi denzino la necessit di ulteriori ricerche Bibliografia 1 International Expert Committee Interna tional Expert Committee report on the role of the assay in the diagnosis of diabe tes Diabetes Care 2009 32 1327 1334 Consensus Committee Consensus state ment on the worldwide standardization of the hemoglobin AIC measurement the American Diabetes Association European Association for the Study of Diabetes In ternational Federation of Clinical Chemis try and Laboratory Medicine and the International Diabetes Federation Diabe tes Care 2007 30 2399 22400 Little RR Glycated hemoglobin standard ization National Glycohemoglobin Stan dardization Program NGSP perspective Clin Chem Lab Med 2003 41 1191 1198 Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Di abetes Care 2003 26 Suppl 1 S5 S20 Centers for Disease Control and Prevention CDC National Center for Health Statis ties NCHS Analytic and Reporting DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 Guidelines The National Health and Nu trition Examination Survey NHANES Available at http www cdc gov nchs data nhanes nhanes 03 O4 nhanes analytic guidelines dec 2005 pdf Accessed 30 June 2009 Ford ES
7. di solito usata per via sottocutanea pu provocare una grave ipoglicemia Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nei livelli sierici di insulina o di glucosio dopo somministrazione di Lantus nella parete addominale nel muscolo deltoide o nella coscia necessario ruotare i siti di iniezione all interno dell area prescelta tra un iniezione e la successiva Lantus non deve essere miscelato con nessun altro tipo di insulina o diluito Miscelandolo o diluendolo si pu modificarne il profilo di durata azione e la miscelazione pu provocarne la precipitazione Prima di utilizzare SoloStar necessario leggere attentamente le Istruzioni per l uso inserite nel foglio illustrativo vedere paragrafo 6 6 4 3 Controindicazioni Ipersensibilit al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti 4 4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Lantus non l insulina di prima scelta nel trattamento della chetoacidosi diabetica In tali casi si consiglia invece l insulina rapida somministrata per via endovenosa Se il controllo glicemico non ottimale o se il paziente mostra una tendenza ad episodi iperglicemici o ipoglicemici si devono rivedere l aderenza del paziente al regime di trattamento prescritto i siti e le tecniche di iniezione e tutti gli altri fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della dose Il passaggio di un paziente ad altro tipo o marca di insulina deve essere fatto sotto stretto controllo medico Modifi
8. fattori includono variazione dell area di iniezione miglioramento della sensibilit all insulina ad esempio eliminando i fattori di stress esercizio fisico non abituale aumentato o prolungato disturbi intercorrenti ad esempio vomito diarrea assunzione inadeguata di cibo omissione di pasti consumo di alcool disordini non compensati del sistema endocrino ad esempio nell ipotiroidismo e nell insufficienza corticosurrenale e dell ipofisi anteriore trattamento concomitante con alcuni altri farmaci Malattie intercorrenti Le malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico intensificato In alcuni casi consigliabile eseguire i test delle urine per i chetoni e spesso necessario aggiustare la dose di insulina La domanda di insulina di solito aumenta pazienti con diabete di tipo 1 devono mantenere un apporto regolare di carboidrati se pure in piccole quantit anche se mangiano poco o non sono in grado di mangiare oppure vomitano ecc e non devono mai sospendere completamente la somministrazione di insulina Manipolazione della penna Prima di utilizzare SoloStar necessario leggere attentamente le Istruzioni per l uso inserite nel foglio illustrativo SoloStar deve essere utilizzata come raccomandato in queste Istruzioni per l uso vedere paragrafo 6 6 4 5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione La somministrazione concomitante di alcune sostanze influenza il metabolism
9. gravi di iperglicemia analoghi a quelli riscontrati nel diabete preesisten te che presenta particolari problemi di gestione durante la gravidanza e nel fol low up post partum Le questioni poste dall inclusione di questo sottogruppo in sieme al GDM sono maggiormente preoccupanti a causa dell aumentata pre valenza di obesit diabete di tipo 2 e al tri disturbi metabolici tra le fasce di et pi basse 21 23 Lo studio HAPO stato disegnato per chiarire i rischi di esiti avversi asso ciati a livelli di intolleranza al glucosio materno meno severi di quelli del diabe te conclamato in gravidanza 24 I risul tati dell HAPO 25 26 sono stati attenta mente esaminati per giungere alle racco mandazioni per la diagnosi di GDM pre sentate in questo documento Le racco mandazioni per l individuazione del dia bete conclamato durante la gravidanza 57 DIABETES CARE MARCH 2010 sono basate sui pareri del Consensus Pa nel dell IADPSG in quanto non sono di sponibili informazioni provenienti da studi prospettici o da trial clinici dise gnati in maniera appropriata LO STUDIO HAPO L obiettivo dell HAPO era di chiarire le associazioni tra i livelli di glicemia ma terna inferiori a quelli diagnostici per il diabete e gli esiti perinatali 24 25 Ci stato realizzato eseguendo un test da ca rico orale di glucosio con 75 g OGTT su una coorte eterogenea multinazionale multiculturale etnicamente varia di 2
10. ness KE Mean amplitude of glycemic excursions a measure of diabetic instabil ity Diabetes 1970 19 644 655 Ceriello A Mercuri F Quagliaro L Assa loni R Motz E Tonutti L Taboga C De tection of nitrotyrosine in the diabetic plasma evidence of oxidative stress Dia betologia 2001 44 834 838 Laferr re B Teixeira J McGinty J Tran H Egger JR Colarusso A Kovack B Bawa B Koshy N Lee H Yapp K Olivan B Effect of weight loss by gastric bypass surgery versus hypocaloric diet on glucose and in cretin levels in patients with type 2 diabe tes J Clin Endocrinol Metab 2008 93 2479 2485 Verdich C Toubro S Buemann B Lys gard Madsen J Juul Holst J Astrup A The role of postprandial releases of insulin and incretin hormones in meal induced sati ety effect of obesity and weight reduc tion Int J Obes Relat Metab Disord 2001 25 1206 1214 DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 La metformina associata a una minore mortalit per tumore nel diabete di tipo 2 Lo studio ZODIAC 16 KLAAS H GROENIER PHD RyK GANS MD PHD HENK J G BILO MD PHD FRCP2 Gys W D LANDMAN MD 2 NANNE KLEEFSTRA MD23 KORNELIS J J VAN HATEREN MD OBIETTIVO Diversi studi hanno suggerito un associazione tra terapia del diabe te e mortalit per tumore Abbiamo studiato l associazione tra l assunzione di metfor mina e la mortalit per tumore in una coo
11. 0 3 137 6 1 9 130 0 4 5 132 3 2 6 Pressione diastolica mmHg 71 1 x 0 3 72 0 1 4 75 8 3 7 71 2 1 7 Ipertensione 25 3 65 2 52 7 56 7 BMI kg m 27 9 x 0 1 31 2 0 6 34 1 2 5 32 7 0 8 Circonferenza vita cm 95 5 0 3 107 5 1 2 112 9 6 5 110 1 1 6 Colesterolo totale mg dl 200 9 0 8 198 8 4 8 196 5 6 7 215 2 5 7 Colesterolo HDL mg dl 53 4 0 3 49 1 x 1 3 47 7 3 7 44 3 x 1 1 Trigliceridi mg dl Filtrazione glomerulare stimata 112 78 164 147 106 214 127 88 151 178 128 257 t 60 ml min per 1 73 m 74 21 6 17 0 15 6 Microalbuminuria 7 0 24 2 14 7 29 6 Hb g dl 14 6 x 0 1 15 0 0 21 14 3 0 2 15 1 x 0 1t Albumina sierica g dl 4 29 0 01 4 25 0 04 4 17 x 0 08 4 18 0 03 Ferritina ng ml 67 31 136 t 137 77 253 122 57 139 219 96 293 Aspartato transaminasi unit 1 249 0 2 28 3 1 8 30 0 3 3 27 7 18 Alanina transaminasi unit 1 25 6 0 3 30 7 2 0 36 2 3 7 33 6 2 6 Proteina C reattiva mg 1 8 1 9 0 7 4 4 t 22 1 2 6 2 4 2 2 1 12 9 4 1 2 5 9 0 FPG mg dl 95 5 0 3 136 9 x1 1 110 6 2 2 199 9 x 7 7 1 5 26 0 01 5 82 0 05 6 92 0 14 8 34 0 19 I dati sono medie SE o percentuali tranne per le variabili contrassegnate con che sono mediane dal 25 al 75 percentile P 0 05 tP lt 0 01 lt 0 001 rispetto a soggetti con 1 gt 6 5 e glicemia a digiuno FPG lt 126 mg dl dopo l aggiustamen
12. 2008 372 1240 1250 3 Liraglutide Blonde L et al Can J Diabetes 2008 32 suppl A107 Agonisti 24 h in studio Si Poco o no Calo ponderale Riduzione 1 5 Buono Modesto Miglioramento Lieve nausea Rara Giornalmente o settimanalmente Segnali Figura 2 Raffronto tra le caratteristiche associate all exenatide somministrata due volte al giorno e quelle della classe emergente di agonisti del GLP 1R ad azione prolungata la cui attivazione del GLP 1R pi sostenuta e di maggiore durata CVD malattia cardiovascolare al giorno o una volta a settimana 17 Comportando una attivazione continua del GLP 1R la liraglutide somministrata una volta al giorno e l exenatide sommi nistrata una volta alla settimana sembra no essere ipoglicemizzanti pi potenti dell exenatide somministrata due volte al giorno 5 13 Essi sembrano inoltre asso ciati a una maggiore tollerabilit e a mi gliore accettazione dei pazienti oltre a maggiori benefici riguardo ai fattori di ri schio cardiovascolare Fig 2 Vi sono at tualmente in studio pi di una dozzina di agonisti del GLP 1R ad azione prolunga ta per il trattamento del diabete di tipo 2 8 Parecchi articoli hanno di recente en fatizzato i meccanismi di azione e i risul tati clinici ottenuti nei trial sull efficacia delle terapie incretiniche 8 17 Esamine remo qui invece eventi indesiderati e si curezza in relazione ai suddetti farmaci Eventi indesiderati
13. 68 0 62 122 17 120 11 0 50 7447 74 8 0 72 69 9 12 69 4 11 9 0 98 180 30 184 34 0 40 95 55 80 54 0 03 58 15 61 16 0 15 102 28 106 27 0 37 28 8 20 6 0 28 0 1 6 0 34 4 6 3 2 0 67 91 3 2 0 17 I dati sono medie SD o frequenza I valori di si riferiscono al x test per variabili categoriche o al Mann Whitney U test per variabili continue lievemente pi alti nel gruppo DID Fra i pazienti del braccio DID vi era anche una maggiore prevalenza di retinopatia e neuropatia sintomatica sebbene non a li vello di significativit statistica I pazienti che abbandonavano lo stu dio erano 11 2 nel gruppo standard e 9 nel gruppo DID Fig 1 Entrambi i pa zienti del gruppo di controllo abbando navano lo studio durante il follow up Nel gruppo DID 2 avevano difficolt con l utilizzo del sistema DID 4 con l in vio degli SMS a causa di una scarsa co pertura del segnale nella propria area di residenza 2 per mancata presentazione alle visite programmate e 1 per un cam bio di residenza Le variazioni tra i grup pi e all interno di ciascun gruppo dopo 3 e 6 mesi sono riportate nella Tabella 2 E stata documentata una significativa riduzione dei livelli di 1 di 0 5 in entrambi i gruppi dopo 3 mesi che si mantenuta fino al termine dello studio Questo miglioramento del controllo me tabolico stato ottenuto dedicando all i struzione sulla conta dei carboidrati una media range di 6 2 15 h nel g
14. Film di rivestimento Ipromellosa Macrogol 8000 Talco Titanio diossido 6 2 Incompatibilit on pertinente 6 3 Periodo di validit 3 anni 6 4 Speciali precauzioni per la conser vazione Questo medicinale non richiede alcuna speciale precauzione per la conservazione 6 5 Natura e contenuto del contenitore Blister in alluminio alluminio in confezioni da 14 28 30 50 56 60 90 98 e 180 compresse E possibile che non tutte le confezioni siano com mercializzate 6 6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione parti colare 7 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Takeda Global Research and Development Centre Europe Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Regno Unito 8 NUMERO I DELL AUTORIZZAZIONE DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU 1 06 354 001 9 9 DATA DELLA PRIMA AUTO RIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 28 luglio 2006 10 DATA DI REVISIO NE DEL TESTO Agosto 2009 Medicinale soggetto a prescrizione medica Classe A PHT Prezzo 56 24 Bibliografia 1 Tan MH Comparison of Pioglitazone and Gliclazide in Sustaining Glycemic Control over 2 years in Patients with Type 2 Diabetes Diabetes Care 2005 vol 28 n 3 2 Charbonnel B Schernthaner T Brunetti P et al Long term efficacy and tolerability of add on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes Diabeto
15. ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 tare la morbilit come conseguenza di una maggiore aggressivit 10 Alcuni suggeriscono che i criteri attualmente utilizzati per la diagnosi di GDM siano troppo restrittivi e che livelli inferiori di iperglicemia aumentino il rischio di esiti negativi perinatali 11 16 Altri ritengo no invece che gli sforzi sistematici per identificare il GDM vadano sospesi sino a che non siano disponibili dati che cor relino una significativa morbilit a speci fici livelli di intolleranza glucidica 8 In tal senso uno dei maggiori ostacoli sta ta la mancanza di uniformit ia livello in ternazionale nell approccio all accerta mento e alla diagnosi del GDM 2 Alcune domande sono state sollevate riguardo a costo efficacia e benefici del l individuare e trattare il GDM Recenti raccomandazioni della U S Preventive Services Task Force dello U K National Health Service e della Canadian Task Force on Periodic Health Examination sostengono che non vi siano livelli di evi denza sufficientemente alti per racco mandare o sconsigliare lo screening per il GDM 17 19 Recentemente uno stu dio costo efficacia intrapreso dallo U K National Institute for Health and Clinical Excellence ha concluso che screening diagnosi e trattamento del diabete gesta zionale hanno un buon rapporto costo efficacia 20 Il GDM secondo la definizione attua le 1 2 comprende un sottogruppo con livelli pi
16. In studi clinici controllati l incidenza di segnalazioni di insufficienza car le beta cosi come aumenta la sensitivit all insulina Studi clinici della durata di due anni diaca riportata con il trattamento con pioglitazone stata la stessa osservata nei gruppi trat hanno mostrato il mantenimento di questo effetto In studi clinici della durata di un anno pio ati con placebo metformina e sulfonilurea ma era aumentata quando pioglitazone stato glitazone ha costantemente causato una riduzione statisticamente significativa del rapporto utilizzato in terapia di combinazione con insulina In uno studio di outcome su pazienti con albumina creatinina rispetto al basale l effetto di pioglitazone monoterapia 45 mg vs pla malattia macrovascolare maggiore preesistente l incidenza di insufficienza cardiaca grave stato valutato in un piccolo studio a 18 settimane in pazienti con diabete di tipo 2 stata dell 1 6 pi alta con pioglitazone che con placebo quando aggiunti ad una terapia che Pioglitazone era associato ad un significativo aumento di peso Il grasso viscerale era signi includeva insulina Tuttavia ci non ha comportato un aumento nella mortalit in questo stu ficativamente diminuito mentre c era stato un aumento della massa grassa extra addomina dio Raramente stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pio le Tali modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con piogli
17. La metformina stimola la sintesi intracel ulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi La metformina aumenta la capacit di rasposto di specifici tipi di trasportatori di membrana del glucosio GLUT 1 e GLUT 4 Nell uomo indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia la metformina ha effetti favo revoli sul metabolismo lipidico Ci stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici con ollati a medio o lungo termine la metformina riduce i livelli di colesterolo totale colestero o LDL e trigliceridi Lo studio prospettico randomizzato UKPDS ha stabilito il beneficio a ungo termine del controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2 L analisi dei risulta i dei pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta ha dimo strato una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza correlata al diabete nel gruppo con metformina 29 8 eventi 1 000 anni paziente rispetto al gruppo con sola dieta 43 3 eventi 1 000 anni paziente p 0 0023 e rispetto alla combinazione dei grup pi in monoterapia con sulfanilurea e insulina 40 1 eventi 1 000 anni paziente p 0 0034 una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalit correlata al diabete metformina 7 5 eventi 1 000 anni paziente sola dieta 12 7 eventi 1 000 anni paziente p 0 017 una riduzio ne significativa del rischio assoluto per mortalit totale metformina 13 5 eventi 1 000 anni paziente rispetto all
18. Norris SL Kansagara D Bougatsos C Fu R U S Preventive Services Task Force Screening adults for type 2 diabetes a re view of the evidence for the U S Preven tive Services Task Force Ann Intern Med 2008 148 855 868 4 Saudek CD Herman WH Sacks DB Ber genstal RM Edelman D Davidson MB A new look at screening and diagnosing di abetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2008 93 2447 2453 5 Bennett CM Guo M Dharmage SC HbA 1c as a screening tool for detection of type 2 diabetes a systematic review Diabet Med 2007 24 333 343 19 DIABETES CARE JANUARY 2010 6 International Expert Committee Interna 20 tional Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes Diabetes Care 2009 32 1327 1334 Selvin E Crainiceanu CM Brancati FL Coresh J Short term variability in mea sures of glycemia and implications for the classification of diabetes Arch Intern Med 2007 167 1545 1551 Tapp EJ Tikellis G Wong TY Harper CA Zimmet PZ Shaw JE Australian Diabetes Obesity and Lifestyle Study Group Lon gitudinal association of glucose metabo lism with retinopathy results from the Australian Diabetes Obesity and Lifestyle AusDiab study Diabetes Care 2008 31 1349 1354 9 10 11 Kramer CK von M hlen D Gross JL Laughlin GA Barrett Connor E Blood pressure and fasting plasma glucose rather than metabolic syndrome predict coronary artery calcium progression
19. PHD LAURENCE KENNEDY MB BCH MD FRCP MARGUERITE J MCNEELY MD MPH Patrick J O CONNOR MD MPH Lawrence C PERLMUTER PHD Kristi REYNOLDS PHD MATTHEW C RIDDLE MD Jutio ROSENSTOCK MD SHARON H SAYDAH PHD JANE JEFFRIE SELEY MPH MSN GNP BC ADM CDE Jav M SosENKO MD GIOVANNI TARGHER MD GuiLLERMO E UMPIERREZ MD RacHEL P WILDMAN PHD TiEN YiN WONG MD MPH PHD Vice President Publications MARTHA RAMSEY Director Scholarly Journal Publishing CHRISTIAN S KOHLER Managing Editor HEATHER L NORTON Editorial Manager VALENTINA SUCH Production Manager VANESSA GABLER Technical Editor Nancy C BALDINO Associate Publisher HowaRD RICHMAN Specialist Advertising Production Julie DEVoss Manager Membership Subscription Services Jeremy N BAIRD Associate Director Fulfillment Caryn COCHRAN Advertising Representatives B JOSEPH JACKSON PAUL NALBANDIAN The Jackson Gaeta Group Inc 33 Smull Avenue Caldwell NJ 07006 973 403 7677 fax 973 403 7795 ASSOCIAZIONE MEDICI DIABETOLOGI AFFILIATA I D F International Diabetes Federation Consiglio Direttivo Diabetes B EDIZIONE ITALIANA Presidente Sandro Gentile Napoli Direttore Scientifico e Editoriale Domenico Cucinotta Vice Presidente Comitato Scientifico Carlo Bruno Giorda Torino Marco Comaschi Consiglieri Domenico Cucinotta Sandro Gentile v X Antimo Aiello G Arm
20. Secretary Treasurer Elect DwicHT HOLING Vice Chair of the Board L HUNTER LIMBAUGH JD Vice President Medicine amp Science VIVIAN FONSECA MD American Diabetes Association Vice President Health Care amp Education GERALYN SPOLLETT MSN ANP CDE Vice Secretary Treasurer Pearson C CUMMIN III Chief Executive Officer LaRRY HAUSNER Editor in Chief Vivian A FONSECA MD Associate Editors ANDREW J M BOULTON MD Epwarp J BOYKO MD ANTONIO CERIELLO MD CHARLES M CLARK JR MD SAMUEL DAGOGO JACK MD FRCP LAWRENCE FISHER PHD Topp P GILMER PHD CARLA J GREENBAUM MD James B MEIGS MD MPH Moses MD RicHARD E PRATLEY MD AARON I VINIK MD Katie WEINGER EDD RN RurH S WEINSTOCK MD PHD WYLIE ROSETT EDD RD BERNARD ZINMAN MD Editorial Office Manager Lyn REYNOLDS Senior Editorial Assistant SHANNON Potts Editorial Assistant Jane Lucas Editorial Secretaries AMANDA Nixon Rita SUMMERS Editorial Board Davip G ARMSTRONG DPM PHD Silva A ARSLANIAN MD Dorothy J BECKER MB BCH FCP GEORGE L BLACKBURN MD PHD Juana C N CHAN MBCHB MD Tina COSTACOU PHD Cyrus DeSouza MBBS MARK Y DONATH MD NiCHOLA Davis MD MS NAOMI S FINEBERG PHD Eu A FRIEDMAN MD ALLISON B GOLDFINE MD JEFFREY S GONZALEZ PHD RICHARD W GRANT MD MPH MARGARET GREY DRPH RN CDE MARIE FRANCE HIVERT MD MosHE Hop MD E INZUCCHI MD Susuit K JAIN
21. Unit of Endocrinology Hospital Universitario Virgen Macarena Sevilla Spain Medical and Clinical Affairs LifeScan Milpitas Ca lifornia Diabetes Unit Madonna del Soccorso Hospital San Benedetto del Tronto AP Italy Corresponding author Maria C E Rossi mrossi negrisud it DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 attento controllo glicemico e la preven zione delle complicanze del diabete unanime Secondo le linee guida dell A merican Diabetes Association 1 si pu ottenere un adeguato controllo metaboli co non solo mediante automonitoraggio dei livelli glicemici e misurazione della 1 eseguiti regolarmente ma anche grazie a un sistema che fornisca assisten za in campo nutrizionale e dia indicazio ni su un corretto stile di vita coinvolgen do i pazienti nel processo decisionale te rapia medica nutrizionale La terapia medica nutrizionale ha lo scopo di sod disfare adeguatamente il fabbisogno energetico incoraggiare abitudini ali mentari sane e raggiungere e mantenere il miglior controllo glicemico possibile ed il giusto peso 2 Stando a quanto ripor tato in parecchi studi la terapia medica nutrizionale e comportamenti alimentari corretti contribuiscono a ridurre da 0 25 a 1 0 i livelli di HbA1c nei pazienti dia betici 3 5 In tale contesto l educazione al con teggio dei carboidrati rappresenta un fat tore chiave 6 La conta dei carboidrati consiste nella stima in grammi
22. continue e le trasformazioni delle varia bili deviate sono state utilizzate nell ana lisi se appropriato Medie ed SD per la misurazione della funzione p cellulare primaria IGI IR and PI C sono state calcolate per ogni controllo basale a 2 anni e alla visita finale secondo il grup po di trattamento marginale La variazio ne era calcolata sottraendo i valori della visita finale da quelli rilevati al controllo basale I valori di P per la variazione era no basati su un t test della variazione media diversa da zero mentre i valori di P per la differenza di trattamento sono stati calcolati utilizzando il rank sum test di Wilcoxon Analisi simili sono state ef fettuate nei sottogruppi di IFG isolata IIFG IGT isolata IIGT e IFG e IGT combinate IFG IGT Poich non vi era una significativa interazione tra gli effetti del ramipril e del rosiglitazone sulla fun zione cellulare le analisi degli effetti sono state condotte secondo i gruppi di randomizzazione marginale cio rosigli tazone vs placebo ramipril vs placebo Le analisi longitudinali delle correla zioni fra i trattamenti e le variazioni nel tempo nei livelli della funzione cellula re sono state esaminate utilizzando mo delli a effetti random avendo cosi a di sposizione opzioni adeguate per gestire la struttura di covarianza dei dati longi tudinali delle misurazioni ripetute Pi specificamente abbiamo adottato quat tro modelli per valutare l impat
23. della solita finestra a 24 28 settimane di gestazione Pertanto il Consensus Panel dell IADPSG consiglia di non eseguire gli OGTTs di routine prima della 244 284 settimana di gestazione Si raccomanda che un valore di glicemia a digiuno all inizio della gravidanza gt 5 1 mmol l 92 mg dl sia anche classificato come GDM SINTESI DELLA STRATEGIA DI RILEVAZIONE La strategia raccomandata dal Con sensus Panel dell IADPSG per l indivi duazione e la diagnosi dei disordini iper glicemici in gravidanza riassunta in dettaglio nella Tabella 2 Sono incluse due fasi distinte La prima l individua zione delle donne con diabete conclama to non precedentemente diagnosticato o trattato al di fuori della gravidanza Si raccomanda un test precoce per tutte le donne nelle popolazioni con un alta pre valenza di diabete di tipo 2 in particola re se lo screening in questa fascia di et non viene comunemente eseguito al di DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE MARCH 2010 Tabella 2 Strategia di rilevazione e diagnosi dei disordini iperglicemici durante la gravidanza Prima visita prenatale Misurare FPG 1 o glicemia plasmatica random in tutte le donne in gravidanza o in quelle ad alto rischiot Se i risultati indicano diabete conclamato come in Tabella 1 Trattamento e follow up per diabete preesistente Se non vi sono risultati diagnostici di diabete conclamato ma livelli di glicemi
24. gressione per le densit di incidenza per effettuare la stima della frequenza di falli mento secondario per 1 000 persone anno ma le cifre sono state riportate in percen tuale annua per facilitare il confronto coi dati pubblicati Dopo la stratificazione per la misurazione basale di 1 le fre quenze di fallimento secondario erano ag giustate per et sesso e durata del diabete Dopo la stratificazione per la durata le frequenze erano aggiustate per et sesso e livelli basali di HbA1c Tutte le analisi so no state effettuate utilizzando SAS versio ne 8 2 SAS Institute Cary NC RISULTATI Dei 1 799 pazienti che raggiungevano livelli di HbA1c lt 7 utilizzando con la metformina in monoterapia come primo farmaco ipoglicemizzante orale nel 42 n 748 si verificava il fallimento secon dario Tabella 1 durante il periodo di fol low up da 2 a 5 anni con una frequenza annua del 17 0 15 8 18 2 Minore et 57 7 vs 59 2 anni P 0 008 maggiore durata del diabete prima dell inizio della terapia 26 5 vs 21 4 mesi P lt 0 001 e li velli maggiori di HbA1c al momento del l inizio del trattamento con metformina 8 2 vs 7 9 P lt 0 001 erano associati al fallimento Nei soggetti in cui si verifica to il fallimento questo ha avuto luogo me diamente entro 16 9 mesi I soggetti in cui non vi stato fallimento sono stati seguiti per una media di 27 6 mesi P lt 0 001 Dei 748 pazienti nei qu
25. non completamente l effetto del rosiglita zone sulla prevenzione ritardo dell insor genza di diabete sia mediata dal suo ef fetto sulla funzione f cellulare Anche se in numerosi precedenti stu di 9 11 sono stati documentati migliora menti della funzione B cellulare median te trattamento con TZD in soggetti dia betici soltanto quattro studi 12 15 han no preso in esame tale questione in sog getti con IFG e o IGT I risultati di questi studi mancavano di solidit poich in due studi 12 15 veniva indicato un si gnificativo miglioramento della funzione B cellulare dopo trattamento con TZD e in altri due studi 13 14 non si riportava no variazioni Il numero dei soggetti re clutati in ciascuno di questi studi era esi guo n 30 e i metodi utilizzati per va lutare la funzione p cellulare variavano ampiamente da approcci intensivi ri sposta insulinica a infusione di glucosio 12 14 a semplici indici basati sui livelli glicemici a digiuno HOMA B 13 15 E interessante notare come la complessit dei metodi utilizzati per valutare la fun 54 DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE MARCH 2010 Model oe Rosiglitazone 2 e IGI IR Ramipril _ e Rosiglitazone e PI C Ramipril 2 0 3 05 1 0 Hazard Ratio 95 CI Figura 1 Associazioni dell assegnazione ai gruppi di trattamento con il rischio di diabete impatto dei livelli basali
26. the Rancho Bernardo Study Diabetes Care 2009 32 141 146 Klein R Klein BE Neider MW Hubbard LD Meuer SM Brothers RJ Diabetic ret inopathy as detected using ophthalmos copy a nonmydriatic camera and a standard fundus camera Ophthalmology 1985 92 485 491 Buell C Kermah D Davidson MB Utility of for diabetes screening in the 1999 2004 NHANES population Diabe tes Care 2007 30 2233 2235 12 13 14 Knowler WC Barrett Connor E Fowler SE Hamman RF Lachin JM Walker EA Nathan DM Diabetes Prevention Pro gram Research Group Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin N Engl J Med 2002 346 393 403 Mokdad AH Ford ES Bowman B Nelson DE Engelgau MM Vinicor F Marks JS Di abetes trends in the U S 1990 1998 Dia betes Care 2000 23 1278 1283 Boyle JP Honeycutt AA Narayan KM Hoerger TJ Geiss LS Chen H Thompson TJ Projection of diabetes burden through 2050 impact of changing demography and disease prevalence in the U S Diabe tes Care 2001 24 1936 1940 DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE JANUARY 2010 Il diario interattivo per il diabete un nuovo sistema di telemedicina che rende flessibili dieta e terapia insulinica migliorando la qualit della vita Uno studio aperto internazionale multicentrico randomizzato MARIA C E ROSSI MSC PHARM CHEM ANTONIO NICOLUCCI MD PAOLO DI BARTOLO MD
27. to che il cut point della HbA1c gt 6 1 ri spetto all OGTT aveva una sensibilit del 78 91 e una specificit del 79 84 Al contrario dai dati del National Health and Nutrition Examination Survey NHANES III emerso che con livelli di HbA1c 2 6 5 sensibilit e specificit era no del 44 99 11 Il presente studio ha mostrato una sensibilit simile a quella ri levata nel NHANES tuttavia la specifi cit del 79 per 1 gt 6 5 evidenzia ta nel nostro studio era molto inferiore a quella precedentemente segnalata Ci probabilmente dovuto al fatto che questi studi includevano popolazioni molto pi giovani L International Expert Committee Re ort recentemente pubblicato sul ruolo dell HbA1c nella diagnosi di diabete di tipo 2 6 afferma che non esiste un meto do di valutazione dei livelli di iperglice DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 mia che pu essere considerato come gold standard In questo studio 1 85 dei par tecipanti con 1 gt 6 5 non risultava classificato come diabetico secondo i crite ri ADA e un terzo dei partecipanti diabe tici secondo i criteri ADA risultava nor moglicemico in base alla misurazione del la HbAlc evidenziando una significativa percentuale di errori di classificazione Queste osservazioni sollevano due que stioni non opportuno perdere i soggetti con alti livelli di HbA1c considerando che la RD pi fortemente correlata a
28. trattamento attivo e assistenza ostetrica standard per GDM lieve sono stati con dotti nel corso degli anni in cui stato ef fettuato lo studio HAPO 47 48 In en trambi i trial il trattamento condotto principalmente con la dieta modificazio ne dello stile di vita stato in grado di ridurre peso alla nascita frequenza delle nascite LGA e preeclampsia Le procedu 59 DIABETES CARE MARCH 2010 re di reclutamento e i valori glicemici dei partecipanti differivano tra questi studi randomizzati e lo studio osservazionale HAPO Vi era tuttavia una sostanziale so vrapponibilit tra i valori glicemici utiliz zati per l inclusione negli studi randomiz zati e quelli raccomandati in questo docu mento come nuovi valori limite Inoltre le frequenze degli outcome come LGA o pe so alla nascita gt 90 percentile e di pree clampsia nei soggetti in trattamento stan dard rispetto ai bracci di trattamento in tensivo degli studi di cui sopra sono si mili a quelle osservate nello studio HAPO tra le donne con uno o pi valori glicemici che raggiungono o superano la soglia ri spetto a quelle con tutti i valori al di sotto della soglia Tabella B Anche se non di rettamente comparabili si concluso che i risultati dei due studi randomizzati e con trollati 47 48 e dell HAPO 25 26 sono altamente complementari INDIVIDUAZIONE E DIAGNOSI DI DIABETE CONCLAMATO IN GRAVIDANZA Conferenze e workshop internaziona li su
29. 0 02 2 97 Randomizzazione gruppi marginali I dati sono medie SD o n Nessuna differenza significativa tra rosiglitazone vs placebo o ramipril vs placebo fatta eccezione per l anamnesi familiare di diabete nel gruppo ramipril vs il gruppo placebo P 0 02 Indica che l analisi statistica stata effet tuata geometricamente zione nei gruppi marginali randomizzati sono presentate nella Ta bella 2 Nei partecipanti trattati con rosi glitazone vs placebo vi era un aumento significativo dei livelli di IGI IR nel cor so dello studio 25 59 vs 1 94 P 0 0001 ed una significativa riduzione dei livelli di PI C 0 010 vs 0 006 P lt 0 0001 Non vi erano invece variazioni significa tive nei livelli di IGI IR o PI C per i sog getti trattati con ramipril vs placebo rispettivamente 11 71 vs 18 15 P gt 0 05 e 0 007 vs 0 008 P gt 0 05 Tabella 2 Nel gruppo trattato con rosiglitazone le varia zioni della funzione B cellulare risultava no pi marcate tra la visita basale e quella a 2 anni rispetto alle variazioni riscontrate tra la visita effettuata al secondo anno e quella finale Tabella 2 L impatto del rosi glitazone su IGI IR e PI C risultato analogo tra i sottogruppi di IIGT e IFG IGT IGI IR 27 74 vs 2 76 P lt 0 0001 PI C 0 009 vs 0 008 P 0 001 IFG IGT IGI IR 27 39 vs 0 70 P 0 0001 PI C 0 014 vs 0 002 P lt 0 0001
30. 105 mg dl o 11 1 mmol l 200 mg dl 25 Cosi con questi nuovi criteri l incidenza totale del GDM stata del 17 8 glicemia a digiuno e glicemia plasmatica a 1 h hanno individuato la maggior parte dei soggetti affetti Gli OR ei 95 CI aggiustati per le as sociazioni tra glicemia materna e gli esiti dello studio HAPO sono riportati nella Tabella A Gli OR sono relativi alla diffe renza della glicemia tra il valore medio e la soglia raccomandata Oltre ai risultati utilizzati per determinare le soglie vi erano forti associazioni tra glicemia ma terna e preeclampsia OR 1 40 1 57 e di stocia della spalla e o patologia neonata le 1 30 1 43 Sono state valutate le frequenze degli esiti nello studio HAPO quando tutte e tre le misure di glicemia erano al di sotto dei valori soglia e quando i livelli di uno o pi valori erano maggiori o uguali alla concentrazione soglia Tabella B La fre quenza di peso alla nascita C peptide o grasso corporeo nel bambino gt 90 per centile era circa due volte maggiore quando uno qualsiasi dei valori di glice mia risultava uguale o superiore alla so glia La frequenza di preeclampsia ri sultata di due volte superiore e le fre quenze di parto pretermine e parto cesa reo primario gt 45 superiori quando uno o pi valori di glicemia raggiunge vano o superavano la soglia Altre considerazioni Misurazione della glicemia Le fre quenze e gli OR per gli esiti su cui si ba
31. 20 diagnosi codificate dalla International Classification of Diseases Ninth Revision Clinical Modification ICD 9 CM a cia scuna visita del paziente in ambulatorio e fino a nove diagnosi di dimissioni per ri coveri ospedalieri Una lista informatizza ta di problemi anche questa con codifica zione ICD 9 CM a disposizione del me dico per ciascun contatto Un singolo labo 45 DIABETES CARE MARCH 2010 ratorio regionale esegue quasi tutte le ana lisi per il KPNW e i risultati vengono ar chiviati in un database Ciascun ambulato rio dotato di una farmacia della quale si serve la maggior parte degli iscritti il che permette all organizzazione di monitorare con esattezza i farmaci da loro ritirati Campionamento Utilizzando un disegno di studio os servazionale di coorte abbiamo identifica to tutti i 3 388 pazienti con diabete di tipo 2 molteplici diagnosi ICD 9 CM 250 xx trattati con metformina in monoterapia co me primo farmaco ipoglicemizzante orale tra il 1 gennaio 2004 ed il 31 dicembre 2006 iscritti al KPNW da almeno 1 anno prima dell inizio del trattamento Abbia mo escluso 780 pazienti per i quali si era verificato nei primi 6 mesi di terapia il fal limento primario della metformina defini to come 1 assunzione di un unica dose di metformina 2 trattamento di durata infe riore a 90 giorni o 3 aggiunta di un se condo farmaco ipoglicemizzante orale Poich la nostra attenzione era focalizzata s
32. 3 11 4 9 3 11 7 1 4 12 Fumatori 18 6 19 2 18 4 BMI kg m 28 9 4 8 29 6 5 1 28 8 4 6 Pressione sistolica mmHg 153 0 25 2 154 3 24 9 153 6 25 3 1 96 75x12 7 7 11 7 4 1 3 eGFR ml min per 1 73 73 9 28 1 76 9 x 30 0 73 0 27 61 Rapporto colesterolo totale HDL 5 2 1 6 5 3 1 6 5 1 1 5 Rapporto Albumina creatinina 22 1 0 7 2 2 6 1 1 9 4 2 1 1 0 6 8 Complicanze macrovascolari 76 32 7 35 3 32 1 Trattati con insulina 16 5 5 9 19 3 Trattati con sulfoniluree 55 0 15 9 65 8 Solo dieta 13 0 I dati sono medie SD mediane range interquartile per dati distribuiti non normal mente o P lt 0 01 tP lt 0 05 P lt 0 001 test parametrico a due vie Student t e non parametrico Mann Whitney U se appropriati eGFR filtrazione glomerulare stimata no stati effettuati aggiustamenti per tutte le covariate Abbiamo inoltre ricercato la variabile che costituiva l effettivo fattore confonden te nella correlazione tra metformina e mor talit per tumore Un fattore veniva defini to come confondente se apportava una va riazione del 10 nel coefficiente D dell ha zard ratio HR Abbiamo creato termini di interazione per tutte le variabili con la metformina L assunzione di proporziona lit dei rischi stata esaminata utilizzando curve di sopravvivenza log Le linee pa rallele nei plot indicano il riscontro dell as sunzione Tutti i test erano a due vie e le anali
33. 765 Scott DA Loveman E McIntyre L Waugh N Screening for gestational diabetes a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 2002 6 1 161 19 20 21 22 23 24 25 26 21 28 29 Canadian Task Force on the Periodic Health Examination The Canadian guide to clinical preventive health care Health Canada 1994 15 23 National Collaborating Centre for Wom en s and Children s Health Diabetes in Pregnancy Management of Diabetes and Its Complications from Preconception to the Postnatal Period London U K RCOG Press 2008 Ogden CL Carroll MD Curtin LR Mc Dowell MA Tabak CJ Flegal KM Preva lence of overweight and obesity in the United States 1999 2004 JAMA 2006 295 1549 1555 Narayan KM Boyle JP Thompson TJ Gregg EW Williamson DF Effect of BMI on lifetime risk for diabetes in the U S Diabetes Care 2007 30 1562 1566 Dunstan DW Zimmet PZ Welborn TA De Courten MP Cameron AJ Sicree RA Dwyer T Colagiuri S Jolley D Knuiman M Atkins R Shaw JE The rising preva lence of diabetes and impaired glucose tolerance the Australian Diabetes Obe sity and Lifestyle Study Diabetes Care 2002 25 829 834 HAPO Study Cooperative Research Group The Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome HAPO Study Intl J Gynaecol Obstet 2002 78 69 77 HAPO Study Cooperative Research Group Metzger BE Lowe LP Dyer AR Trimble ER Chaovarindr U Coustan DR Hadden DR M
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35. Clin Endocrinol Metab 2007 92 450 455 Elisei R Routine serum calcitonin mea surement in the evaluation of thyroid nodules Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008 22 941 953 Baloch Z Carayon P Conte Devolx B De mers LM Feldt Rasmussen U Henry JF LiVosli VA Niccoli Sire P John R Ruf J Smyth PP Spencer CA Stockigt JR the Guidelines Committee the National Academy of Clinical Biochemistry Labo ratory medicine practice guidelines labo ratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease Thyroid 2003 13 3 126 Crespel A De Boisvilliers F Gros L Kerv ran A Effects of glucagon and glucagon like peptide 1 7 36 amide on C cells from rat thyroid and medullary thyroid carcinoma CA 77 cell line Endocrinology 1996 137 3674 3680 K mer M St ckli M Waser B Reubi JC GLP 1 receptor expression in human tu mors and human normal tissues poten tial for in vivo targeting J Nucl Med 2007 48 736 743 Lamari Y Boissard C Moukhtar MS Jul lienne A Rosselin G Garel JM Expres sion of glucagon like peptide 1 receptor in a murine C cell line regulation of cal citonin gene by glucagon like peptide 1 FEBS Lett 1996 393 248 252 Parola A FDA Advisory Committee Non clinical Briefing Document NDA 2009 22 341 DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE MARCH 2010 Fallimento secondario della metformina JONATHAN B BROWN PHD MPP CHRISTOPHER CONNER PHAR
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38. a 1 h 1hPG nel corso di un test da carico orale di glucosio OGTT con un cut point di 155 mg dl sono stati indicati come ulteriore fattore di rischio di diabete di tipo 2 5 6 e associati a pre coce aterosclerosi della carotide 7 Lo scopo di questo studio di esaminare ca ratteristiche metaboliche e marker di in fiammazione in soggetti con normale tol leranza glucidica NGT e pre diabete con o senza 1hPG gt 155 mg dl pre diabete identifica i soggetti DISEGNO DELLA RICERCA E METODI Abbiamo esaminato una serie conse cutiva di 1 062 soggetti senza anamnesi di diabete CVD qualsiasi malattia acuta in sufficienza epatica o insufficienza renale cronica o malattie infiammatorie e che non assumevano qualsiasi farmaco che poteva interferire coi livelli di glucosio o il metabolismo dei lipidi Prima di parteci pare allo studio tutti i soggetti davano il proprio consenso informato scritto Veni vano effettuate la raccolta dei dati antro pometrici e la misurazione della pressione arteriosa Al mattino a digiuno veniva ef fettuato un OGTT con un carico di 75 g e i relievi di sangue erano effettuati a 0 30 60 90 e 120 min I livelli di glucosio pla 0 0000000000000 00000000000000000000000000000 Author Affiliations From the Section of Endocrinology Department of Clinical Pathophysiology University of Florence Florence Italy Corresponding author Carlo M Rotella c rotella dfc unifi it 36 sm
39. alto 136 249 56 66 37 8 14 1 45 3 13 4 33 0 6 6 341 7 5 104 4 13 9 107 9 14 7 89 0 63 92 1 52 30 1 22 3 157 6 19 3 118 2 211 174 0 17 99 992 19 4 112 9 19 5 135 4 19 0 140 9 20 4 832 112 85 8 11 4 40 10 45 12 347 7 85 3 360 8 80 1 6 0 12 6 8 14 48 25 3 2 17 2 6 2 2 3 4 2 7 3 9 14 46 14 Pre diabete basso Pre diabete alto 52 70 206 227 45 7 12 44 49 7 12 518 3414 6 6 362 7 318 104 6 13 3 111 2 13 618 10292 8 0 106 4 9 0 146 5 23 0 172 9 23 8 132 8 16 2 194 0 27 6 119 5 27 2 146 0 29 4 141 9 21 0 146 5 21 9S 86 8 12 5t 89 0 12 68 42 0 9 48 1318 369 3 71 5tpF 379 0 77018 71 134i 78 15j8 38 19 2 7 1 3188 852 3 0 43 3 66 49 15t 53 1518 I dati sono medie SD P lt 0 05 vs NGT basso tP lt 0 05 vs NGT basso 1P 0 05 vs pre diabete basso SP lt 0 05 vs NGT basso P lt 0 01 vs pre diabete basso lt 0 01 vs NGT basso P lt 0 05 vs alto ttP lt 0 05 vs NGT alto lt 0 01 vs NGT basso P lt 0 01 vs NGT basso alto e pre diabete alto mostravano un au mento significativo P 0 05 dei livelli di fibrinogeno e della conta WBC rispetto ai soggetti con NGT basso e pre diabete bas so tutti i soggetti con una qualsiasi anam nesi di CVD erano esclusi dall analisi Ta bella 1 I soggetti con NGT alto e pre dia bete alto erano pi anziani d
40. and the European Association for the Study of Diabetes Diabetes Care 2009 32 193 203 Nichols GA Alexander CM Girman CJ Kamal Bahl SJ Brown JB Treatment escalation and rise in HbAlc following successful initial metformin therapy Dia betes Care 2006 29 504 509 Nichols GA Alexander CM Girman CJ Kamal Bahl SJ Brown JB Contemporary analysis of secondary failure of successful sulfonylurea therapy Endocr Pract 2007 13 37 44 Kahn SE Haffner SM Heise MA Herman WH Holman RR Jones NP Kravitz BG Lachin JM O Neill MC Zinman B Viberti G ADOPT Study Group Glycemic dura bility of rosiglitazone metformin or gly buride monotherapy N Engl J Med 2006 355 2427 2443 American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes 2009 Diabetes Care 2009 32 Suppl 1 S13 S61 Kent DM Hayward RA Limitations of ap plying summary results of clinical trials to individual patients the need for risk strat ification JAMA 2007 298 1209 1212 Pani LN Nathan DM Grant RW Clinical predictors of disease progression and medication initiation in untreated pa tients with type 2 diabetes and A1C less than 7 Diabetes Care 2008 31 386 390 Holman RR Paul SK Bethel MA Mat thews DR Neil HA 10 year follow up of intensive glucose control in type 2 diabe tes N Engl J Med 2008 359 1577 1589 Skyler JS Bergenstal R Bonow RO Buse J Deedwania P Gale EA Howard BV Kirk man MS Kosiborod
41. assorbimento non influenzato dall assunzione di cibo La biodisponibilit assoluta superiore all 80 Distribuzione volume di distribuzione stima to nell uomo di 0 25 l kg Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche gt 99 Metabolismo Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici Questo avviene soprattutto mediante il citocromo P450 2C8 sebbene altre isoforme possano essere coinvolte in minor grado Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi M II M III e M IV Quando sono presi in considerazione l attivit le concentrazioni e il legame alle proteine pioglitazone ed il meta bolita M III contribuiscono ugualmente all efficacia Su questa base il contributo di M IV all efficacia approssimativamente tre volte quello di pioglitazone mentre minima l effi cacia relativa di M II Studi in vitro non hanno evidenziato che pioglitazone inibisca alcun sot totipo di citocromo P450 Non c nessuna induzione dei principali isoenzimi inducibili del P450 nell uomo 1A 2C8 9 e 3M Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante n sulla farmacocinetica n sulla farmacodinamica di digossina warfarin fenprocumone e metformina La somministrazione concomitante di pioglitazone con gemfibrozil un inibitore del citocromo P450 2C8 o con rifampicina un induttore del citocro mo P450 2C8
42. del paziente e co me un mini computer pu trascrivere i livelli glicemici e calcolare in tempo reale DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE JANUARY 2010 il bolo di insulina necessario il sistema inoltre in grado di indicare l apporto giornaliero di carboidrati sommando progressivamente i carboidrati assunti Fig 1 Ciascun paziente pu decidere cosa mangiare durante il pasto sceglien do tra i cibi elencati nel software la conta delle calorie e dei carboidrati assunti resa pi semplice grazie a una lista di immagini dei cibi e della quantit in cui sono stati ingeriti Grazie al rapporto car boidrati insulina e al fattore di correzio ne per la glicemia calcolato dal diabeto logo su misura per il paziente insieme alle altre informazioni gi inserite nel DID ad es attivit fisica target glicemi co dosaggio dell insulina e fattori speci fici il software calcoler automatica mente la giusta quantit di insulina Oltre alla raccolta dei dati riguardanti le misurazioni dei livelli glicemici l as sunzione di carboidrati e i boli di insuli na l utilizzo del DID caratterizzato da un regolare feedback con il paziente I dati immagazzinati nel telefono cellulare sono infatti periodicamente inviati in for mato SMS direttamente al computer del diabetologo che li pu esaminare Il dia betologo pu quindi inviare dal compu ter al telefono cellulare qualsiasi indica
43. di fattori di rischio o di un challenge test Dopo l uscita dei risultati dello stu dio HAPO stato creato un gruppo de nominato International Association of Diabetes in Pregnancy Study Groups IADPSG per formulare linee guida per i test di tolleranza glucidica in gravidan za sulla base dei risultati ottenuti dallo studio HAPO riportate in questo nume ro di Diabetes Care 6 Data la continuit del rischio riscon trata dall HAPO le raccomandazioni dell IADPSG si basano necessariamente sul consenso riguardante una decisione arbitraria sugli odds ratios L essere riu sciti a riunire e a far giungere a un accor do cosi tanti esperti del settore prove nienti da diversi paesi merito del co mitato organizzatore di un solido data base e di una forte volont di uniformit a livello internazionale Tuttavia secondo i nuovi criteri pro posti il GDM verrebbe diagnosticato a 18 di tutte le donne in gravidanza circa il doppio delle attuali stime Chia ramente si dovranno prendere in seria considerazione le implicazioni derivanti da un aumento di tale portata I problemi pi ovvi saranno legati ai costi assistenziali dovuti a queste nuove diagnosi oltre al modo in cui la gravi danza potrebbe essere percepita come medicalizzata L inevitabile aumento dei costi potrebbe scoraggiare i sistemi sanitari di alcune nazioni dall adottare 0 060000000000000000000000000000000000000009 0 Author Affiliations From t
44. drop out cellulare con pos sibili fibrosi e livelli aumentati di lipasi sierica in ratti Sprague Dawley trattati con exendina 4 per 75 giorni Uno studio di Matveyenko et al 24 ha esaminato gli effetti del sitagliptin in ratti transgeni ci diabetici HIP human islet amyloid polypeptide I ricercatori hanno riferito che in uno degli otto ratti HIP trattati col farmaco si manifestava pancreatite acuta e notavano proliferazione e metaplasia duttale pancreatica e concomitante fibro si in tre ratti Alcuni particolari riscontra ti a livello istologico negli ultimi due stu di erano molto simili e si osservavano modifiche simili a quelle della pancreati te cronica Gli studi effettuati su animali sollevano parecchie domande che sono fonte di confusione vale a dire vi posso no essere differenze nella risposta pan creatica tra gli agonisti del GLP 1R e i DPP 4i negli esseri umani rispetto ai ro ditori e in specifici modelli preclinici di diabete rispetto a quelli non diabetici Sebbene resti da chiarire la rilevanza dei risultati ottenuti su ratti transgenici ri spetto alla malattia nell uomo quello studio suggerisce che i DPP 4i potrebbe ro indurre metaplasia pancreatica in spe cifiche condizioni sperimentali In poche parole i dati clinici e sperimentali che collegano gli agonisti del GLP 1R e i DPP 4i alla pancreatite sono ancora in completi Sono necessari maggiori infor mazioni perch si possa determinare se questi agent
45. e considerando che in media ciascun paziente inviava 52 messaggi complessivamente il costo sostenuto non era superiore all importo di 8 I risultati della valutazione della qua lit della vita effettuata nel subcampione di 60 pazienti reclutati nei centri in Italia sono riportati nella Tabella 2 Le caratte ristiche cliniche e sociodemografiche ri scontrate al basale non differivano tra i due gruppi stata documentata una dif ferenza statisticamente significativa a fa vore del gruppo DID inerente la soddi sfazione riguardo al trattamento in base allo score del questionario WHO DTSO Analogamente lo score che valutava la frequenza percepita di episodi di ipergli cemia risultava significativamente ridot to dopo 3 mesi nel gruppo DID ma non nel gruppo di controllo Parecchie sotto sezioni dell SF 36 ruolo fisico condizio ne generale di salute vitalit e ruolo emotivo mostravano inoltre significativi miglioramenti nel gruppo DID rispetto al gruppo standard Inoltre i confronti all interno dei gruppi prima e dopo lo studio hanno sottolineato gli effetti benefici del DID nel gruppo sperimentale espressi dagli score ottenuti col questionario WHO DSTO riguardo a frequenza percepita di episodi di iperglicemia percezione della condizione generale di salute e vitalit tutti gli score invece all interno del gruppo standard mostravano a 3 mesi una tendenza al peggioramento senza tuttavia raggiungere livelli di signi
46. e delle variazioni della funzione B cellulare 1Per i modelli IGI IR mo dello 1 aggiustato per et e livelli basali di IGI HOMA IR glicemia a digiuno circonferenza vita trigliceridi e colesterolo HDL modello 2 aggiustato per et e variazioni dei livelli di IGI HOMA IR glicemia a digiuno circonferenza vita trigliceridi e colesterolo HDL Per i model li PI C modello 1 aggiustato per et e livelli basali di PI C peptide glicemia a digiuno circon ferenza vita trigliceridi e colesterolo HDL modello 2 aggiustato per et e variazioni dei livelli di PI C peptide glicemia a digiuno circonferenza vita trigliceridi e colesterolo HDL zione f cellulare non spiega le differenze tra i risultati di questi precedenti studi 12 14 Ed infine in un trial sulla pre venzione del diabete in donne di razza ispanica con precedente diabete gestazio nale di cui 70 aveva IGT al recluta mento il trattamento con troglitazone dopo 3 mesi ha apportato miglioramenti significativi dell indice di disposizione del glucosio valutato mediante infusione di glucosio per via endovenosa e cam pionamento frequente 21 I nostri risultati suggeriscono che vi un miglioramento significativo della fun zione cellulare in soggetti pre diabetici grazie al trattamento con TZD Questi ri scontri estendono l attuale conoscenza sotto molti importanti aspetti In primo luogo il numero di soggetti reclutati nel nostro studio n 982 era molto pi alto
47. e di pre diabete DISEGNO DELLA RICERCA E METODI stata presa in considerazione una coorte di 1 062 soggetti Dopo somministrazione orale di glucosio test orale di tolleranza al glucosio abbiamo confrontato i soggetti con NGT e pre diabete al di sopra e al di sotto della soglia di 1hPG 155 mg dl Sono stati determinati fibrinogeno e conta leucocitaria globuli bianchi WBCs per valutare la RISULTATI 1 pazienti con NGT e pre diabete 1hPG gt 155 mg dl hanno mostrato un significativo aumento degli indici di infiammazione e dei profili lipidici per tutti p lt 0 05 La 1hPG in un analisi corretta per et sesso e BMI era associata a conta leucocitaria e fibrinogeno significativamente pi elevati p lt 0 05 I pazienti con IhPG elevato hanno mostrato inferiore sensibilit insulinica altamente significativa rispetto ai soggetti con lt 1hPG p lt 0 01 CONCLUSIONI Un elevata 1hPG in soggetti con NGT e pre diabete risulta associata con infiammazione subclinica alti rapporti lipidici e resistenza insulinica Pertanto livelli di IhPG 155 mg dl potrebbero essere considerati un nuovo marker di rischio cardiovascolare Diabetes Care 33 411 413 2010 alterata glicemia a digiuno IFG e o alterata tolleranza glucidica IGT ad alto rischio di diabete di tipo 2 inoltre associato a insulinoresistenza infiamma zione subclinica e malattie cardiovascola ri CVDs 1 4 Recentemente livelli di iperglicemia
48. e i risultati di altri lavori che analizzavano le asso ciazioni tra glicemia materna ed esiti pe rinatali e a lungo termine nei figli I par tecipanti si sono poi riuniti in piccoli gruppi per aree geografiche di apparte nenza per esaminare le implicazioni cli niche delle informazioni ottenute Il 13 giugno 2008 stato convocato il Consen sus Panel dell IADPSG con una rappre sentanza delle 10 organizzazioni facenti parte dell IADPSG e di altre organizza zioni attive nel campo diabete e gravi danza I membri del Consensus Panel dell IADPSG sono elencati nell appendi ce online disponibile su http care dia betesjournals org cgi content full 09 1848 DC1 In seguito il Consensus Panel del l IADPSG ha ulteriormente esaminato i risultati dello studio HAPO Attraverso tale processo stato raggiunto il consen so riassunto in questo documento Lm Association of Diabetes Sono qui rappresentati i pareri dei singoli membri del Consensus Panel del l IADPSG e non sono necessariamente espresse le posizioni delle organizzazioni da essi rappresentate Si prevede che questo rapporto sar valutato da centri di diabetologia ostetricia e altri e servir come base per la definizione a livello in ternazionale dei criteri di diagnosi e clas sificazione di diabete in gravidanza Il diabete mellito gestazionale GDM una comune complicanza medi ca della gravidanza definito come qualsiasi grado di intolleranza a
49. i TZDs contribuiscono a migliorare il controllo glicemico e la fun zione delle B cellule nel diabete di tipo 2 9 11 ma si sa ancora molto poco sugli effetti dei TZDs sulla funzione cellula re nei soggetti con livelli iperglicemici ma che rientrano nel range non diabeti co vale a dire i soggetti con IGT e o IFG 12 15 Analogamente si ipotizzato che gli ACE inibitori possono ridurre i li velli glicemici agendo direttamente sulle B cellule 16 ma non vi sono studi con dotti su soggetti con IGT e o IFG L obiettivo di questo studio stato pertanto quello di verificare in che misu ra il ramipril un ACE inibitore e o il ro siglitazone un TZD abbiano modificato la funzione p cellulare nel tempo nei sog getti con IFG e o IGT reclutati nel Diabe tes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication DREAM Trial il cui obiettivo era quello di verifi care se il ramipril e o il rosiglitazone po tessero prevenire o ritardare il diabete nei soggetti ad alto rischio Abbiamo inoltre voluto verificare fino a che punto le variazioni degli indici della funzione L disfunzione delle B cellule pancrea 51 DIABETES CARE MARCH 2010 B cellulare nel tempo si siano modificati in funzione della tolleranza glucidica ba sale e se l effetto del ramipril e o del ro siglitazone sull incidenza di diabete sia stato mediato da variazioni della funzio ne p cellulare DISEGNO DELLA RICERCA E METODI Il disegno e
50. i principali risultati del trial DREAM sono stati illustrati in pre cedenti pubblicazioni 17 In breve il DREAM era un ampio trial controllato randomizzato internazionale multicen trico in doppio cieco disegnato per veri ficare se il ramipril e o il rosiglitazone potessero prevenire o ritardare l insor genza del diabete di tipo 2 in soggetti con IFG o IGT condizioni metaboliche che indicano un rischio molto alto di progressione verso il diabete 17 I crite ri di eleggibilit per il DREAM prevede vano una diagnosi di IFG o IGT o en trambi sulla base di uno screening effet tuato mediante test da carico orale 75 g di glucosio OGTT 17 Sono stati reclu tati in totale 5 269 partecipanti coi sud detti disordini randomizzati poi al rami pril e o rosiglitazone utilizzando un di segno fattoriale 2x2 con un follow up della durata media di tre anni dopo la randomizzazione I partecipanti veniva no esaminati ad intervalli regolari per verificare l insorgenza dell esito prima rio che comprendeva diabete di nuova insorgenza o mortalit da tutte le cause In un sottostudio su 982 partecipanti al DREAM presso i centri in Canada OGTT erano effettuati al basale dopo 2 anni e al termine dello studio con prelievi di sangue a digiuno a 30 e a 120 min dopo il carico In questo studio la variabile di esito rimario era l evolversi della funzione delle B cellule nel corso del follow up La funzione delle B cellule era mis
51. il nu mero di decessi nel follow up della durata di 10 anni era sufficiente per effettuare sti me affidabili riguardo alla correlazione con la mortalit Se vi una correlazione tra mortalit per tumore ed assunzione di metformina necessario un follow up a lungo termine poich i tempi di evoluzio ne dei tumori sono lunghi e si giunge len tamente al decesso 33 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 0 95 0 90 0 85 Sopravvivenza cumulativa mortalit cardiovascolari 7 no metformina M metformina 4 6 8 10 12 Follow up anni Figure Curva di sopravvivenza cumulativa per mortalit cardiovascolare 1 00 0 98 0 95 0 93 0 90 Sopravvivenza cumulativa mortalit totale Figure 4 Curva di sopravvivenza cumulativa per mortalit non per tumore complicanze no metformina M metformina 4 6 8 10 12 Follow up anni cardiovascolari CV tutte le altre cause 34 Nel nostro studio vi sono naturalmen te anche dei limiti La mortalit per tumo re dipende dal tipo e dall aggressivit del tumore e dall efficacia del trattamento oncologico Purtroppo mancano nello stu dio ZODIAC dati riguardanti l incidenza di tumori non fatali Il diabete o il tratta mento del diabete potrebbero avere un ef fetto sull intensit del trattamento oncolo gico o sulla scelta di uno specifico regime di trattamento oncologico Non si sono inoltre potuti effettuare agg
52. infarto del miocardio Ci ha portato a un riesame delle linee guida onde minimizzare il ri schio di morbilit e mortalit cardiova scolare 3 4 ed ha in particolare focaliz zato l attenzione sulle terapie incretini che Terapie incretiniche meccanismi d azione e benefici I due gruppi di farmaci approvati pi di recente per il diabete di tipo 2 gli ago nisti dei recettori GLP 1 GLP 1R e gli inibitori della dipeptidil peptidasi 4 DPP 4i esercitano la propria azione po tenziando il segnale del recettore increti Author Affiliations IDepartment of Medicine Samuel Lunenfeld Research Institute University of Toronto Toronto Ontario The University of Texas M D Anderson Cancer Center Houston Texas 3Department of Internal Medicine Yale University School of Medicine New Haven Con necticut International Diabetes Center Minneapolis Minnesota 5Division of Endocrinology University of North Carolina School of Medicine Chapel Hill North Carolina Corresponding author Daniel J Drucker d drucker utoronto ca DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 nico Le incretine sono ormoni prodotti dalle cellule endocrine intestinali princi palmente il GLP 1 e il polipeptide insuli notropico glucosio dipendente GIP se creti in piccole quantit basali nella fase del digiuno In seguito all ingestione di cibo vi un rapido e temporaneo au mento dei loro livelli in circolo Poich il GLP 1 end
53. iniziale della glicemia plasmatica effettuata random la diagnosi di diabete conclamato durante la gravidanza andrebbe confermata dai livelli di FPG o 1 utilizzando un test standardizzato DCCT UKPDS gnostiche dei valori di glicemia a digiu no a 1 e a 2 h S e convenzionale indica ti nella Tabella 1 Queste soglie sono i va lori glicemici medi ai quali sulla base di modelli di regressione logistica aggiusta ti per tutti i fattori la probabilit di ri schio di peso alla nascita gt 90 percentile C peptide del cordone ombelicale gt 90 percentile e percentuale di grasso corpo reo gt 90 percentile era 1 75 volte rispetto alla probabilit stimata di tali risultati a valori medi di glicemia Almeno una di tali soglie deve essere eguagliata o supe rata per porre diagnosi di GDM La mi surazione della FPG da sola identifica 18 3 dei soggetti della coorte come avente il GDM L aggiunta della misura zione della glicemia a 1 h ha individuato un ulteriore 5 7 l aggiunta di una mi surazione a 2 h ha identificato un altro 2 196 della coorte Nella coorte HAPO 111 196 aveva un solo risultato elevato il 3 9 aveva due risultati elevati e 1 196 aveva l elevazione di tutti e tre i valori Inoltre 1 1 7 6 della coorte non era in cie co a causa di una glicemia a digiuno o di un valore di glicemia plasmatica a 2 ore dell OGTT al di sopra dei valori predefi niti per l arruolamento rispettivamente di 5 8 mmol l
54. kg nel grup po sottoposto a dieta Un valore di P 0 05 era considerato statisticamente significati vo Per valutare le relazioni lineari tra le singole variabili stata utilizzata la correla zione lineare semplice di Pearson RISULTATI Al controllo basale i pazienti erano ac coppiati per le variabili antropometriche di attivit fisica metaboliche e ormonali DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 Tabella 1 Nel gruppo sottoposto ad inter vento chirurgico il calo ponderale avveni va in tempi pi brevi 30 2 11 9 giorni ri spetto al gruppo sottoposto a dieta 60 2 10 1 giorni P lt 0 001 BMI HbA1c FPG e PPG diminuivano significativamente ed analogamente nei due gruppi Tabella 1 Nonostante la sovrapponibilit dei dati ri guardo 1 FPG PPG durante il calo ponderale in entrambi i gruppi l anda mento delle fluttuazioni glicemiche giorna liere MAGE migliorava dopo la BPD P 0 01 ma non nel gruppo sottoposto a die ta nonostante un calo ponderale analogo 29 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 Tabella 1 Esaminando i profili ormonali nel corso del pasto standard e nei periodi interprandiali l aumento di GLP 1 dopo l assunzione di cibo appariva sostanzial mente identico tra i due gruppi ma si veri ficava un aumento significativo P lt 0 05 e sostenuto durante il periodo interprandia le da 120 a 300 min dopo un pasto di GLP 1 attivo nei pazienti trattati con BPD
55. la metformina attraverso la competizione su sistemi tubulari renali di trasporto in comu Disturbi epatobiliari Casi isolati anomalie dei test di funzionalit epatica o epatite che si ne Uno studio condotto su sette volontari sani ha evidenziato che la cimetidina sommini risolvono con l interruzione del trattamento con metformina Disturbi della pelle e del tessu strata alla dose di 400 mg due volte al giorno ha aumentato l esposizione sistemica alla met to sottocutaneo Molto rari reazioni della pelle quali eritema prurito orticaria E stata con formina AUC del 50 e la Cna dell 81 Quindi si devono prendere in considerazione un dotta un analisi cumulativa degli eventi avversi di fratture ossee riportati da studi clinici ran attento monitoraggio del controllo glicemico un aggiustamento della dose all interno della domizzati controllati verso farmaco di confronto in doppio cieco in oltre 8 100 pazienti tra posologia raccomandata e modifiche del trattamento diabetico quando vengono co sommi con pioglitazone e 7 400 trattati con farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3 5 nistrati farmaci cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale anni Un incidenza pi elevata di fratture stata osservata nelle donne trattate con pioglita Associazioni di farmaci che richiedono precauzioni per l uso glucocorticoidi somministra zone 2 6 rispetto a quelle trattate con farmaco di confronto 1 7 Non stat
56. manifestata negli studi con pioglitazone negli animali Questo attribuibile all azione di pioglitazone nel diminuire l iperinsulinemia materna e all aumen ata insulino resistenza che insorge durante la gravidanza riducendo cos la disponibilit di substrati metabolici per la crescita fetale Pioglitazone risultato privo di potenziale geno ossico in una serie completa di esami per la genotossicit eseguiti in vivo ed in vitro In ratti rattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia maschi e femmine e tumori maschi dell epitelio della vescica urinaria La rile vanza di questo risultato sconosciuta Non vi stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi Non stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie rattati fino a 12 mesi In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare FAP il trat amento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicit del tumore nel colon La rilevanza di questo risultato sconosciuta Metformina dati preclinici su metformina non rivelano particolare rischio per l uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmaco ogica tossicit a dosi ripetute genotossicit potenziale cancerogeno tossicit riproduttiva 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6 1 Elenco degli eccipienti Nucleo della com pressa Cellulosa microcristallina Povidone K30 Croscarmellosa sodica Magnesio stearato
57. momento del prelievo di sangue e avevano livelli glicemici e di 1 nella norma I dati sono stati ottenuti mediante que stionari dati demografici anamnesi con trollo medico pressione arteriosa e anali si del sangue lipidi glicemia HbA1c I li velli glicemici venivano misurati utiliz zando un metodo enzimatico con esochi nasi modificata e la 1 utilizzando cromatografia liquida ad alta definizione Il coefficiente di variazione era 3 in ciascun biennio per la glicemia e lt 2 per la HbA1c E stata effettuata una distribuzione dei partecipanti in quattro gruppi reciproca mente esclusivi e ciascun soggetto veniva assegnato ad uno di questi secondo la pre senza o assenza di livelli glicemici a digiu no gt 126 mg dl e di 1 gt 6 5 Veniva determinata la distribuzione della popola zione dei suddetti gruppi Abbiamo effet tuato il calcolo della statistica per misura re la coincidenza Abbiamo calcolato le ca ratteristiche della popolazione dello studio in ciascun gruppo mediante la significati vit statistica delle differenze determinata utilizzando le stime dei quadrati minimi e della massima probabilit rispettivamente per le variabili continue e categoriche Nel l analisi secondaria abbiamo calcolato la distribuzione della popolazione adulta U S A per la glicemia a digiuno e per la HbA1c a cut point differenti 6 0 6 7 Abbiamo inoltre calcolato sensibilit spe cificit v
58. nei cardiomiociti e nelle cellule endoteliali e studi preclinici di mostrano che l attivazione del GLP 1R associata a cardioprotezione e a infarti di 40 minore estensione in modelli sperimen tali di ischemia coronarica 9 10 Una li mitata evidenza suggerisce che il GLP 1 pu anche preservare la funzione ventri colare e migliorare la prognosi dei sog getti con scompenso cardiaco o infarto del miocardio 11 12 Sia l exenatide che la liraglutide inoltre contribuiscono a ri durre i livelli di pressione arteriosa il pe so corporeo e a migliorare il profilo lipi dico nei soggetti con diabete di tipo 2 13 il che fa sperare che il trattamento a lungo termine con questi farmaci possa ridurre l incidenza di eventi cardiovasco lari E interessante notare che un metabo lita del GLP 1 il GLP 1 9 36 ha eserci tato un azione protettiva anche in studi preclinici attraverso meccanismi indi pendenti dal GLP 1R 14 l attuale ricer ca mira dunque a comprendere la com plessit dell azione incretinica nel siste ma cardiovascolare e il potenziale delle terapie incretiniche per modulare in vivo in maniera differenziata i meccanismi di cardioprotezione nei soggetti diabetici 15 I principali effetti collaterali riscon trati con la somministrazione di exenati de e liraglutide sono nausea e vomito che generalmente si attenuano nel tempo 13 L analisi dell azione antidiabetica del GLP 1 ha dimostrato che l attiva
59. osservati relativamente a segni e sinto farmacodinamica di digossina warfarin fenprocumone e metformina Studi condotti nell uo mi di insufficienza cardiaca aumento di peso o edema particolarmente quelli con una ridot mo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450 2C8 9 ta riserva cardiaca Sono stati riportati durante la commercializzazione casi di insufficienza e 3A4 Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo cardiaca quando pioglitazone stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con sto P450 Non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi ad es contrac ria di insufficienza cardiaca Poich insulina e pioglitazone sono associati a ritenzione idrica cettivi orali ciclosporina calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi La co som la somministrazione concomitante di insulina e Competact pu aumentare il rischio di edema ministrazione di pioglitazone con gemfibrozil un inibitore del citocromo P450 2C8 ha com Competact deve essere interrotto se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato car portato un aumento di volte dell AUC di pioglitazone Poich possibile un aumento degli diaco Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone stato effettuato in pazienti di eventi avversi dose correlati pu essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quan et inferiore 75 anni con diab
60. pazienti affetti da tumore o con scarsa ca pacit cognitiva sono stati esclusi da que sto studio Quasi il 90 n 1357 dei pa zienti rimanenti acconsentivano a parteci pare ma altri 4 pazienti venivano esclusi poich i dati raccolti al basale erano insuffi cienti Lo studio ZODIAC stato approva to dalla commissione bioetica della Isala Clinics a Zwolle the Netherlands Raccolta dei dati I dati raccolti al basale tra il 1998 e il 1999 consistevano in anamnesi medica in cluse le complicanze macrovascolari dura ta del diabete farmaci assunti e tabagismo I dati riguardanti gli esami di laboratorio e la valutazione della condizione fisica veni vano raccolti annualmente e comprende vano le seguenti variabili HbA1c profilo lipidico non a digiuno creatinina sierica rapporto urinario albumina creatinina pressione arteriosa peso e altezza All ini zio del 2009 si sono raccolti i dati sullo sta to in vita o cause del decesso dei pazienti dagli archivi degli ospedali e dei medici di base Sono state selezionate tredici variabili basali per i possibili fattori confondenti nella relazione tra utilizzo di metformina e mortalit per tumore fumatori s o no et sesso durata del diabete HbA1c crea tinina sierica BMI pressione arteriosa rapporto colesterolo totale colesterolo HDL albuminuria regime insulinico uti lizzo di sulfoniluree e complicanze macro vascolari si o no Analisi statistica Per stu
61. response in an oral glucose toler ance test as a measure of insulin secretion Diabet Med 1995 12 931 Mykkanen L Haffner SM Hales CN Ron nemaa T Laakso M The relation of pro insulin insulin and proinsulin to insulin ratio to insulin sensitivity and acute insu lin response in normoglycemic subjects Diabetes 1997 46 1990 1995 Matthews DR Hosker JP Rudenski AS Naylor BA Treacher DF Turner RC Ho meostasis model assessment insulin re sistance and beta cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man Diabetologia 1985 28 412 419 Buchanan TA Xiang AH Peters RK Kjos SL Marroquin A Goico J Ochoa C Tan S Berkowitz K Hodis HN Azen SP Pres ervation of pancreatic B cell function and prevention of type 2 diabetes by pharma cological treatment of insulin resistance in high risk Hispanic women Diabetes 2002 51 2796 2803 Gastaldelli A Ferrannini E Miyazaki Y Matsuda M Mari A DeFronzo RA Thia zolidinediones improve beta cell function in type 2 diabetic patients Am J Physiol Endocrinol Metab 2007 292 E871 E883 Robertson RP Harmon J Tran PO Poitout V B Cell glucose toxicity lipo toxicity and chronic oxidative stress in type 2 diabetes Diabetes 2004 53 Suppl 1 5119 5124 Haffner SM Greenberg AS Weston WM Chen H Williams K Freed MI Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in pa tients with type 2 diabetes mellitus Cir cul
62. rispetto a studi effettuati precedentemen te In secondo luogo abbiamo dimostra to dei miglioramenti della funzione B cellulare con il trattamento con TZD uti lizzando due metodi di valutazione della funzione cellulare collaudati ed ampia mente usati vale a dire IGI e PI In terzo luogo nella nostra analisi abbiamo tenu to conto dell impatto sulla funzione B cellulare dell insulinoresistenza In parti colare nelle analisi dell IGI abbiamo uti lizzato HOMA IR o come covariata nel l analisi multivariata o come denomina tore nel rapporto IGI HOMA IR Il C peptide stato utilizzato in maniera analoga nelle analisi di PI Tenere conto dell insulinoresistenza coesistente di importanza cruciale per interpretare le misurazioni della funzione cellulare ot tenute in questo studio perch i TZD hanno migliorato la sensibilit insulinica riducendo cosi la richiesta delle B cellule I precisi meccanismi responsabili per l aumento di IGI IR e le riduzioni dei li velli di PI C documentati in questo stu dio non si conoscono ma si possono fare alcune ipotesi La riduzione dell insuli noresistenza ottenuta coi TZD pu aver ridotto la maggiore richiesta da parte delle B cellule cos riducendo lo stress per queste ultime Inoltre i TZD come il rosiglitazone potrebbero migliorare indi rettamente la funzione p cellulare mi gliorando una serie di eventi patogeneti ci notoriamente dannosi per le B cellule tra cui lipotossi
63. stata rivalutata e riscontrata normale vedere paragrafo che possono causare ipossia tissutale come insufficienza cardiaca o respiratoria infarto del 4 5 Sindrome dell ovaio policistico Come conseguenza dell aumentata azione dell insulina miocardio recente shock Insufficienza epatica Intossicazione alcolica acuta alcolismo il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell ovaio policistico pu causare la Chetoacidosi diabetica o pre coma diabetico Insufficienza renale o disfunzione renale clea ripresa dell ovulazione Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza Le pazienti rance della creatinina 60 ml min vedere paragrafo 4 4 Condizioni acute potenzialmente devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se una paziente desidera intraprende in grado di alterare la funzione renale come Disidratazione Infezione grave Shock una gravidanza o se interviene una gravidanza il trattamento deve essere interrotto vede Somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati vedere paragrafo 4 4 paragrafo 4 6 Altro In un analisi cumulativa degli eventi avversi di fratture ossee Allattamento 4 4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Non esiste esperienza tati da studi clinici randomizzati controllati in doppio cieco in oltre 8 100 pazienti trattati con clinica con pioglitazone in combinazione triplice con altri agenti anti diabetici orali Acidosi pioglitazone e 7 400 tr
64. termine riducendo le comuni comorbidit e complicanze del diabete diabete di tipo 2 un disordine meta RICHARD M BERGENSTAL MD ROBERT S SHERWIN MD JOHN B BUSE MD PHD Fig 1 Inoltre per molti pazienti ne cessaria una terapia combinata per rag giungere un controllo efficace della ma lattia 3 La terapia che viene inizial mente raccomandata prevede in genere l istruzione del paziente nella gestione di molti aspetti del proprio stile di vita in combinazione con la metformina che considerata il trattamento di elezione nell approccio iniziale verso il diabete di tipo 2 Permangono invece una notevole incertezza e scarso consenso riguardo al la scelta dei successivi farmaci da som ministrare in aggiunta alla metformina per ottimizzare il controllo glicemico In recenti linee guida si sottolineata l importanza dell uso dell insulina delle sulfoniluree e dei tiazolidinedioni come farmaci da affiancare alla metformina per via della loro dimostrata efficacia in studi a lungo termine Di recente per al tri studi che hanno esaminato l utilizzo intensivo delle suddette terapie finaliz zato a raggiungere livelli glicemici target in pazienti con malattia cardiovascolare o molteplici fattori di rischio hanno mo strato una maggiore frequenza di ipogli cemie fratture ricoveri per scompenso cardiaco congestizio aumento ponderale e in alcune analisi aumento della morta lit con benefici modesti sull
65. the incidence of type 2 diabetes in the Insulin Resistance Ath erosclerosis Study Diabetes 2002 51 1263 1270 UKPDS 16 Overview of 6 years therapy of type II diabetes a progressive disease Diabetes 1995 44 1249 1258 Decker M Hofflich H Elias AN Thiazo lidinediones and the preservation of beta cell function cellular proliferation and apoptosis Diabetes Obes Metab 2008 10 617 625 Bell DS Beta cell rejuvenation with thiazolidinediones Am Med 2003 115 Suppl 8A 20S 235 Prigeon RL Kahn SE Porte D Jr Effect of troglitazone on B cell function insulin sensitivity and glycemic control in sub jects with type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 1998 83 819 823 Wallace TM Levy JC Matthews DR An increase in insulin sensitivity and basal beta cell function in diabetic subjects treated with pioglitazone in a placebo 11 12 13 14 15 16 17 controlled randomized study Diabet Med 2004 21 568 576 Smith SA Porter LE Biswas N Freed MI Rosiglitazone but not glyburide reduces circulating proinsulin and the proinsulin insulin ratio in type 2 diabetes J Clin En docrinol Metab 2004 89 6048 6053 Cavaghan MK Ehrmann DA Byrne MM Polonsky KS Treatment with the oral an tidiabetic agent troglitazone improves beta cell responses to glucose in subjects with impaired glucose tolerance J Clin Invest 1997 100 530 537 Osei K Gaillard T Kaplow J Bullo
66. un secon do farmaco ipoglicemizzante entro 6 mesi dall inizio del trattamento con la metformi na Altri 709 pazienti non riducevano i li velli di HbA1c al di sotto del 7 I medici che desiderano ottimizzare il controllo gli cemico dei propri pazienti dovrebbero te ner presente che la metformina pu essere meno tollerata meno efficace e meno dura tura di quanto si ritenga comunemente e dovrebbero essere preparati a rispondere prontamente in caso di fallimento I nostri risultati mostrano un associa zione tra un tempestivo uso della metfor mina e una prolungata efficacia del farma co probabilmente in conseguenza di una i efficace protezione della funzione cellulare L efficacia di una terapia richiede l aderenza a quest ultima ma l aderenza non era un fattore predittivo di successo nei nostri dati probabilmente perch essa era relativamente alta tra tutti pazienti Ci probabilmente dovuto al disegno dello studio che si limitava all osservazio ne di pazienti nei quali la terapia con metformina aveva avuto successo Nell a nalisi univariata infatti l aderenza rap porto di possesso del farmaco gt 80 ri sultava lievemente maggiore nei pazienti er i quali vi sarebbe stato il fallimento della metformina Ci coincide con uno studio precedente nel quale i pazienti con la pi alta aderenza avevano pi alta pro babilit di intensificare la terapia a seguito di aumento dei livelli di HbA1c 15 Quanto d
67. 34 0 22 82 449 0 022 0 04 2 anni 350 41 74 43 94 422 0 019 0 03 Finale 357 35 94 38 42 449 0 016 0 02 Modifiche 357 1 94 36 37 449 0 006 0 04 Pt 0 31 0 0044 Rosiglitazone Basale 429 29 95 20 44 480 0 024 0 04 2 anni 417 59 82 82 93 463 0 018 0 03 Finale 429 55 53 125 14 480 0 014 0 02 Modifiche 429 25 59 125 22 480 0 010 0 04 Pt 0 0001 0 0001 Differenza tra i trattamenti Pt lt 0 0001 lt 0 0001 B gruppo marginale ramipril Placebo Basale 383 30 72 21 17 461 0 023 0 04 2 anni 372 50 26 72 91 440 0 017 0 02 Finale 383 48 87 128 97 461 0 014 0 01 Modifiche 383 18 15 128 93 461 0 008 0 04 Pt 0 0062 0 0001 Ramipril Basale 403 32 80 22 04 468 0 023 0 04 2anni 395 52 80 64 20 445 0 020 0 04 Finale 403 44 51 48 48 468 0 015 0 03 Modifiche 403 11 71 48 18 468 0 007 0 05 Pt 0 0001 0 0009 Differenza tra i trattamenti Pt 0 89 0 64 I dati sono medie SD e sono riportati per i gruppi di trattamento marginali La variazione stata calcolata sotrtraendo i valori dell ultima visita da quelli basali valori di P per la variazione erano basati su un t test della variazione media diversa da zero 1 valori di P per la differenza di trattamento sono stati calcolati utilizzando il Wilcoxon rank sum test gruppo con Infine l effetto del rosi glitazone sulla prevenzione del diabete persisteva dopo aggiustamento per la funzione delle B cellule basale La d
68. 5 000 donne nel terzo trimestre di ge stazione I medici curanti non erano a co noscenza dello stato di tolleranza gluci dica tranne quando venivano raggiunti redefiniti criteri glicemia a digiuno FPG gt 5 8 mmol l 105 mg dl e o glu cosio plasmatico a 2 h 11 1 mmol l 200 mg dl 24 Era stato anticipato che lo studio avrebbe fornito dati sulla associazione tra glicemia materna e ri schio di specifici esiti negativi da cui ri cavare criteri accettabili a livello interna zionale per la diagnosi e la classificazio ne del GDM Gli endpoint primari nella coorte in cieco dell HAPO erano peso alla nascita 90 percentile taglio cesareo primario ipoglicemia neonatale clinicamente defi nita e C peptide del cordone ombelicale 90 percentile Esiti secondari erano reclampsia parto pretermine distocia della spalla lesioni alla nascita iperbili rubinemia e terapia intensiva neonatale E importante rilevare come vi fosse una associazione continua tra i livelli di glicemia materna e la frequenza di esiti primari indipendentemente da altri fat tori di rischio 25 Un associazione simi le stata osservata anche per gli esiti se condari 25 26 Le associazioni non dif ferivano tra i centri quindi i risultati so no applicabili a tutti i centri e possono essere utilizzati a livello mondiale per elaborare criteri di classificazione del metabolismo glucidico in gravidanza sulla base degli esiti Poich le asso
69. 50 3 8 9 1 3 6 6 0 6 7 3 50 6 4 9 1 7 7 0 1449 0 09 0 77 0 39 0 72 0 27 0 27 Score per la componente mentale 43 5 10 6 22281 4 2 12 5 48 1 8 1 0 3 6 8 0 8 10 2 0 18 0 14 0 16 0 11 0 84 0 70 I dati sono medie SD Le colonne riferite ai 3 mesi e ai 6 mesi riportano le variazioni medie alla 1 visita e alla 2 visita rispetto ai valori basali 0 I valori di P si riferiscono al Mann Whit ney U test I valori di P si riferiscono al Wilcoxon signed rank test tI questionari sono stati sottoposti a un sottogruppo di 60 pazienti 30 nel gruppo DID e 30 nel gruppo standard 25 DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE JANUARY 2010 gruppo veniva ricoverato in ospedale durante lo studio e nessuno riferiva epi sodi di ipoglicemia severa per i quali fosse necessaria assistenza In ciascun gruppo due pazienti riferivano episodi di ipoglicemia lieve P 0 93 La quantit media range di SMS in viati da ciascun paziente era di 52 mes saggi 6 75 mentre in media i messaggi inviati dal medico erano 39 22 70 In al tre parole i pazienti inviavano circa 2 messaggi settimana al proprio medico e il medico rispondeva regolarmente per confermare la terapia o per modificare i parametri impostati nel DID rapporto carboidrati insulina fattore di sensibilit insulinica e o target glicemico In termi ni di costi per il paziente presumendo un costo di 10 15 centesimi di per messaggio
70. 6 Gravidanza e allattamento Per Competact non sono disponibili dati preclinici o clinic mandata di 45 mg al giorno La dose massima riportata di 120 mg die per quattro giorni e relativi all esposizione al farmaco durante la gravidanza o l allattamento Rischio correlato a successivamente 180 mg die per sette giorni non stata associata ad alcun sintomo Un pioglitazone Non ci sono dati adeguati sull uomo provenienti dall uso di pioglitazone in ingente sovradosaggio di metformina o rischi coesistenti di acidosi lattica pu portare ad donne in gravidanza Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti teratogeni acidosi lattica che costituisce una condizione medica di emergenza e deve essere trattata in ma hanno mostrato fetotossicit correlata all azione farmacologica vedere paragrafo 5 3 ospedale Il metodo pi efficace di rimuovere il lattato e la metformina l emodialisi 5 PRO Rischio correlato a metformina Gli studi condotti sugli animali non hanno rivelato effetti PRIETA FARMACOLOGICHE 5 1 Propriet farmacodinamiche Categoria farmacotera teratogeni Piccoli studi clinici non hanno rivelato che la metformina possa causare malfor peutica associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali codice ATC A10BD05 Competact una mazioni Comunque Competact non deve essere usato in gravidanza o in donne in et ferti combinazione di due agenti ipoglicemizzanti con meccani
71. 79 0 18 1 0 0 05 0 05 Trigliceridi mg dl 94 5 549 10 7 48 8 10 7 56 1 79 9 54 1 9 43 7 8 2 43 4 0 06 0 04 0 30 0 17 0 69 0 15 Peso kg 69 9 11 8 0 1 3 8 0 7 3 6 69 4 11 9 0 7 1 9 1 5 2 3 0 15 0 22 0 30 0 16 0 006 lt 0 0001 DTSOf Score 26 7 44 1 8 3 6 3 4442 27 5 4 8 0 6 3 9 1 40 2 0 04 0 009 0 0002 0 43 0 17 Iperglicemia 3 6 1 6 1 14 0 4 1 7 3 1 1 3 0 3 1 7 0 2 1 8 0 05 0 19 0 0006 0 21 0 23 0 50 Ipoglicemia 23 11 0 4 1 8 0 5 1 7 2521 5 0 2 1 6 0 1 1 7 0 08 0 16 0 19 0 12 0 51 0 76 SF 36t Efficienza fisica 90 13 3 3 3 16 8 4 3 12 3 941 83 0 7 11 8 0 2 7 3 0 95 0 22 0 28 0 10 0 76 0 89 Ruolo e salute fisica 72 5 36 2 8 7 38 0 7 1 43 0 85 8 27 6 12 1 38 2 0 28 3 0 05 0 27 0 26 0 49 0 09 0 96 Dolore fisico 78 4 21 5 3 9 18 3 2 2 23 9 71 2 19 2 2 5 21 4 10 25 5 0 35 0 09 0 29 0 51 0 67 0 04 Condizioni di salute 56 23 3 4 8 8 9 6 5 16 8 61 4 164 2 8 13 1 4 6 14 7 0 02 0 02 0 009 0 06 0 30 0 08 Vitalit 57 8 15 8 4 3 10 5 8 2 17 9 66 7 15 7 5 1 13 9 0 3 14 1 0 02 0 1 0 04 0 04 0 07 0 91 Efficienza sociale 73 3 17 3 0 9 16 0 4 5 23 1 76 3 203 4 3 19 8 3 3 22 2 0 53 0 8 0 82 0 35 0 22 0 42 Ruolo e stato emotivo 60 36 5 14 9 40 4 17 9 52 5 83 9 27 8 4 22 6 4 35 5 0 02 0 05 0 07 0 14 0 33 0 51 Salute mentale 68 7 16 3 0 3 10 9 4219 2 70 8 149 1 4 12 1 0 8 12 8 0 67 0 23 0 82 0 33 0 59 0 73 Score per la componente fisica
72. 88 49 9 7 48 10 06 49 9 92 48 9 84 609 62 02 312 61 78 297 62 26 310 62 75 299 61 27 IFG e IGT 276 28 11 144 28 51 132 27 67 135 27 33 141 28 89 Diabete gestazionale 93 15 68 52 17 45 41 13 9 51 17 17 42 14 19 Anamnesi familiare di diabete 597 60 79 296 58 61 301 63 1 318 64 37 279 57 17 Europei 795 80 96 416 82 38 379 79 45 400 80 97 395 80 94 Altre etnie 187 19 04 89 17 62 98 20 55 94 19 03 93 19 06 Statine 56 15 89 77 15 25 79 16 56 73 14 78 83 17 01 Farmaci anti ipertensivi 168 17 11 93 18 42 75 15 72 82 16 6 86 17 62 Glicemia a digiuno mmol 1 5 76 0 66 5 77 0 66 5 74 0 67 5 75 0 66 5 77 0 67 Glicemia a 30 min mmol 1 10 45 1 74 10 55 1 74 10 35 1 73 10 41 1 74 10 5 x 1 74 Glicemia a 2 h mmol 1 8 78 1 35 8 8 1 29 8 76 14 8 74 1 36 8 82 1 33 Insulina a digiuno pmol 1 88 92 2 67 88 36 2 66 89 52 2 67 86 5 2 61 91 43 2 72 Insulina a 30 min pmol 1 438 44 3 53 435 11 3 44 442 0 3 63 436 31 3 51 440 6 3 55 IGI 78 38 x 2 93 75 78 2 99 81 22 2 86 79 8 2 82 76 97 3 04 IGI IR 30 56 22 78 29 43 20 26 31 75 25 16 31 52 23 18 29 59 22 36 PI a digiuno pmol 1 13 47 1 92 13 56 1 93 13 37 1 91 13 13 1 9 13 82 1 94 C peptide a digiuno pmol l 1 011 32 454 96 1 005 15 450 93 1 017 84 459 56 999 98 452 87 1 022 82 457 24 0 02 2 98 0 02 3 01 0 02 2 94 0 02 2 99
73. ACHOIS Trial Group Ef fect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes N Engl J Med 2005 352 2477 2486 2 Landon MB Spong CY Thom E Carpen ter MW Ramin SM Casey B Wapner RJ Sciscione A Catalano P Harper M Saade G Lain KY Sorokin Y Peaceman AM To losa JE Anderson GB Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Units Network A multicenter randomized trial of treatment for mild gestational diabetes N Engl J Med 2009 361 1339 1348 3 World Health Organization Diabetes Mel litus Report of a WHO Study Group Ge neva World Health Org 1985 Tech Rep Ser no 727 Metzger BE Coustan DR Summary and recommendations of the Fourth Interna tional Workshop Conference on Gesta tional Diabetes Mellitus Diabetes Care 1998 21 Suppl 2 161 167 DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 Group Metzger BE Lowe LP Dyer AR Trimble ER Chaovarindr U Coustan DR Hadden DR McCance DR M McIn tyre HD Oats JJ Persson B Rogers MS Sacks DA Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes N Engl J Med 2008 358 1991 2002 International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglyce mia in pregnancy Diabetes Care 2010 33 676 682 International Diabetes
74. Cheung NW Simmons D Comparison of international and New Zealand guidelines for the care of preg nant women with diabetes Diabet Med 2006 23 460 468 5 Metzger BE Buchanan TA Coustan DR De Leiva A Dunger DB Hadden DR Hod M Kitzmiller JL Kjos SL Oats JN Pettitt DJ Sacks DA Zoupas C Summary and recommendations of the Fifth Interna tional Workshop Conference on Gesta tional Diabetes Mellitus Diabetes Care 2007 30 Suppl 2 5251 5260 61 DIABETES CARE MARCH 2010 62 10 11 12 13 14 15 16 17 18 World Health Organization WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus Second Re port Geneva World Health Org 1980 Tech Rep Ser no 646 Jarrett RJ Reflections on gestational dia betes Lancet 1981 28 1220 1221 Hunter DJS Keirse MINC Gestational di abetes in effective care In Pregnancy and Childbirth Chalmers 1 Enkin M Kierse M Eds New York Oxford University Press 1980 p 403 410 Spellacy WN Miller S Winegar A Peter son PQ Macrosomia maternal character istics and infant complications Obstet Gynecol 1985 66 158 161 Coustan DR Management of gestational diabetes a self fulfilling prophecy JAMA 1996 275 1199 1200 Jensen DM Damm P Sorensen B M l sted Pedersen L Westergaard JG Klebe J Beck Nielsen H Clinical impact of mild carbohydrate intolerance in pregnancy a study of 2904 nondiabetic Danish women with risk factors for gesta
75. Chow WH Nyr n O Berne C Linet MS Ekbom A Wolk A McLaughlin JK Fraumeni JF Jr Excess risk of primary liver cancer in patients with diabetes mellitus J Natl Cancer Inst 1996 88 1472 1477 Coughlin SS Calle EE Teras LR Petrelli Thun MJ Diabetes mellitus as a predictor of cancer mortality in a large cohort of US adults Am J Epidemiol 2004 159 1160 1167 10 11 12 13 Yang YX Hennessy 5 Lewis JD Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients Gastro enterology 2004 127 1044 1050 van der Burg B Rutteman GR Blanken stein MA de Laat SW van Zoelen EJ Mi togenic stimulation of human breast cancer cells in a growth factor defined medium synergistic action of insulin and estrogen J Cell Physiol 1988 134 101 108 Ben Sahra I Laurent K Loubat A Gior getti Peraldi S Colosetti P Auberger P Tanti JF Le Marchand Brustel Y Bost F The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level On cogene 2008 27 3576 3586 Evans JM Donnelly LA Emslie Smith AM Alessi DR Morris AD Metformin and reduced risk of cancer in diabetic pa tients BMJ 2005 330 1304 1305 Libby G Donnelly LA Donnan PT Alessi DR Morris AD Evans JM New users of metformin are at low risk of incident can cer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009 32 1620 1625 DIABETES CARE ED ITALIA
76. Federation Clinical Guidelines Task Force Global Guideline on Pregnancy and Diabetes Brussels Inter national Diabetes Federation 2009 DIABETES CARE DECEMBER 2009 66 Diabetes Care edizione italiana DIRETTORE SCIENTIFICO ED EDITORIALE Prof Domenico Cucinotta DIRETTORE DEL DIPARTIMENTO DI MEDICINA INTERNA UNIVERSIT DI MESSINA DIRETTORE RESPONSABILE Riccardo Bonaventura Registrato Tribunale Milano 28 09 1999 n 607 Stampato da Hino Labate editore per ASSOCIAZIONE MEDICI 1974 DIABETOLOGI With permission from Diabetes Care Copyright 2002 by American Diabetes Associa tion Inc The American Diabetes Association takes no responsability for the accuracy of the translation from English Tutti i diritti di traduzione adattamento parziale o totale con qualsiasi mezzo compresi microfilm copie fotostatiche e xerografiche sono vietati 0 Periodico associato all USPI Traduzioni Roberto Ricciardi In redazione Barbara Labate e Luigi Fedele In copertina Volto Foto realizzata da Pornoboskos 67 Rino Labate Via Pietro Castelli pal ILES 98122 Messina corrispondenza Viale P Umberto 101 A cell 347 4194987 E mail labate eniware it Stampato nel mese di Settembre 2010 da OFFICINA GRAFICA srl Via Matteotti 4 89018 Villa San Giovanni RC Tel 0965 752886 e mail ofgraf tin it Riassunto delle caratteristiche del prodotto Competact non deve essere iniziata in p
77. IABETES CARE MARCH 2010 Effetto del rosiglitazone e del ramipril sulla funzione p cellulare in soggetti con alterata tolleranza glucidica o alterata e e e glicemia a digiuno Il trial DREAM HERTZEL C GERSTEIN FOR THE DIABETES REDUCTION ASSESSMENT WITH RAMIPRIL AND ROSIGLITAZONE MEDICATION DREAM INVESTIGATORS ANTHONY J HANLEY PHD 23 BERNARD ZINMAN MD 23 PATRICK SHERIDAN PHD SALIM YUSUF MD OBIETTIVO L obiettivo di questo studio era determinare il ruolo del ramipril e o del rosiglitazone nel modificare nel tempo la funzionalit delle B cellule nei soggetti con alterata glicemia a digiuno IFG e o alterata tolleranza glucidica IGT reclutati nel trial Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication DREAM che aveva lo scopo di verificare se il ramipril e o il rosiglitazone potevano prevenire o ritardare il diabete di tipo 2 nei soggetti ad alto rischio DISEGNO DELLA RICERCA E METODI 1a presente analisi comprendeva i soggetti reclutati presso i centri canadesi del trial DREAM n 982 sottoposti a un test da carico orale di glucosio al controllo basale dopo 2 anni e al termine dello studio La funzione cellulare stata misurata utilizzando il rapporto proinsulina C peptide PI C a digiuno e l indice insulinogenico definito come insulina 30 0 min glucosio 30 0 min diviso per l insulino resistenza valutata col modello omeostatico indice insulinogenico IGI insulino resistenza
78. IR RISULTATI Nei soggetti trattati con rosiglitazone vi stato un aumento significativo di IGI IR tra il basale e il termine dello studio rispetto al gruppo placebo 25 59 vs 1 94 P 0 0001 e una significativa diminuzione di PI C 0 010 vs 0 006 P 0 0001 Non si sono invece riscontrate variazioni significative in IGI IR o PI C nei soggetti trattati con ramipril rispetto al placebo rispettivamente 11 71 vs 18 15 P 0 89 e 0 007 vs 0 008 P 0 64 L impatto del rosiglitazone su IGI IR e PI C risultato simile nei sottogruppi di IGT isolata e IFG IGT tutti P 0 001 Gli effetti sono risultati pi modesti nei soggetti con IFG isolata IGI IR 8 95 vs 2 13 P 0 03 PI C 0 003 vs 0 001 P 0 07 CONCLUSIONI Il trattamento con rosiglitazone ma non con ramipril ha indotto nel corso del tempo miglioramenti significativi della funzione beta cellulare in soggetti pre diabetici Anche se la sostenibilit a lungo termine di questi miglioramenti non pu essere determinata da questo studio questi risultati dimostrano che l effetto di prevenzione del diabete da parte del rosiglitazone in parte dovuto alla migliorata funzionalit delle B cellule Diabetes Care 33 608 613 2010 Author Affiliations IDepartment of Nutritional Sciences University of Toronto Toronto Canada 7Leadership Sinai Centre for Diabetes Mount Sin
79. In secondo luogo l utilizzo del DID stato associato a una diminuzione pon derale probabilmente grazie alla dimi nuzione della dose di insulina a lento ri lascio E importante puntualizzare che nonostante tale diminuzione i pazienti assegnati al gruppo DID mostravano pi bassi livelli di FPG nel corso dello studio mentre i suddetti livelli erano lievemente aumentati nel gruppo di controllo Tale osservazione importante alla luce delle necessit di adottare strategie terapeuti che mirate al raggiungimento di un buon controllo metabolico minimizzando allo stesso tempo la quantit di insulina In terzo luogo l utilizzo del DID ri sultato associato a significativi migliora menti riguardo a parecchie componenti mentali e fisiche contemplata dal que stionario SF 36 Health Survey rispetto al gruppo standard Ci si traduce in un marcato miglioramento della soddisfa zione riguardo al trattamento suggeren do in tal modo che l utilizzo della tele medicina pu aumentare il livello di ac cettazione del trattamento insulinico aiutando i pazienti a convivere con la malattia Alcune limitazioni di questo studio vanno discusse Per prima cosa non sia mo stati in grado di misurare l efficacia del DID nel ridurre la variabilit glicemi ca Permettendo una maggiore flessibi lit infatti si pu ipotizzare che la tele medicina abbia prodotto effetti positivi anche sulle escursioni glicemiche post prandiali Inoltr
80. Li C Little RR Mokdad AH Trends in AIC concentrations among U S adults with diagnosed diabetes from 1999 10 2004 Diabetes Care 2008 31 102 104 Herman WH Ma Y Uwaifo G Haffner S Kahn SE Horton ES Lachin JM Montez MG Brenneman T Barrett Connor E the Diabetes Prevention Program Research Group Differences in by race and eth nicity among patients with impaired glu cose tolerance in the Diabetes Prevention Program Diabetes Care 2007 30 2453 2457 Selvin E Zhu Brancati FL Elevated in adults without a history of diabetes in the U S Diabetes Care 2009 32 828 833 17 DIABETES CARE JANUARY 2010 HbA1c e diagnosi di diabete il Rancho Bernardo Study CAROLINE KRAMER MD 2 MARIA ROSARIO G ARANETA PHD ELIZABETH BARRETT CONNOR MD OBIETTIVO Esaminare sensibilit e specificit della 1 come test diagnostico per il diabete di tipo 2 in soggetti anziani DISEGNO DELLA RICERCA E METODI studio cross sezionale di una popolazione adulta senza diabete noto che eseguiva un test di tolleranza glucidica orale e la misurazione della HbA1c nella stessa giornata RISULTATI L et media dei 2 107 partecipanti era di 69 4 11 1 anni il 43 era di sesso maschile Secondo i criteri della American Diabetes Association ADA 198 soggetti avevano diabete di tipo 2 non diagnosticato precedentemente La sensibilit specificit del cut point della HbA1c di 6 5 era del 44 79 I ri
81. MD PHD GREGORY A NICHOLS PHD OBIETTIVO Abbiamo cercato di documentare la frequenza dei fallimenti secondari della metformina in monoterapia in ambito di pratica clinica e di identificare quei fattori che possono aiutare a predire il fallimento terapeutico DISEGNO DELLA RICERCA E METODI Abbiamo condotto uno studio su 1 799 pazienti con diabete di tipo 2 nei quali tra il 2004 e il 2006 i livelli di 1 si riducevano a lt 7 dopo avere iniziato ad assumere metformina in monoterapia come primo farmaco ipoglicemizzante Abbiamo esaminato tutti i valori di HbA1c riportati fino al 31 dicembre 2008 2 5 anni di follow up definendo come fallimento secondario il raggiungimento di livelli di 1 2 7 5 o l aggiunta o la sostituzione con un altro farmaco ipoglicemizzante Abbiamo utilizzato la regressione logistica per identificare i fattori associati con la probabilit di fallimento secondario RISULTATI Dei 1 799 pazienti studiati per il 42 n 748 si verificava il fallimento secondario la frequenza media del fallimento corrispondeva al 17 annuo Tuttavia nei pazienti che iniziavano ad assumere la metformina entro 3 mesi dalla diagnosi di diabete il fallimento si verificava con una frequenza aggiustata per et e per 1 del 12 2 10 5 14 4 annuo e nei pazienti che iniziavano il trattamento quando i livelli di HbA1c erano lt 7 il fallimento si verificava ad una frequenza aggiustata del 12 3 annuo L interazione tr
82. NA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 14 15 16 17 18 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 Jiralerspong S Palla SL Giordano SH Meric Bernstam F Liedtke C Barnett CM Hsu L Hung MC Hortobagyi GN Gonzalez Angulo AM Metformin and pathologic complete responses to neoad juvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer Clin Oncol 2009 27 3297 3302 Wright JL Stanford JL Metformin use and prostate cancer in Caucasian men re sults from a population based case con trol study Cancer Causes Control 2009 20 1617 1622 Li D Yeung SC Hassan MM Konopleva M Abbruzzese JL Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer Gastroen terology 2009 137 482 488 Bowker SL Majumdar SR Veugelers P johnson JA Increased cancer related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin Diabe tes Care 2006 29 254 258 Ubink Veltmaat LJ Bilo HJ Groenier KH Rischen RO Meyboom de Jong B Shared care with task delegation to nurses for type 2 diabetes prospective observational study Neth J Med 2005 63 103 110 35 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 Marker di infiammazione e caratteristiche metaboliche dei soggetti con elevati livelli glicemici a 1h GIANLUCA BARDINI MD PHD ILARIA DICEMBRINI MD BARBARA CRESCI MD CARLO MARIA ROTELLA MD OBIETTIVO Stimare l associazione tra glicemia a un ora 1hPG e infiammazione in presenza di una normale tolleranza al glucosio NGT
83. a livelli li pidici e livelli stimati di filtrato glomerula re erano basati sugli ultimi valori riportati alla data indice o prima di questa La dose giornaliera media del trattamento iniziale con metformina stata calcolata somman do il totale dei milligrammi distribuiti e dividendolo per i giorni intercorsi fino alla 46 Tabella 1 Caratteristiche dei pazienti con e senza fallimento secondario della metfor mina in monoterapia dopo aver raggiunto livelli di HbA1c lt 7 Fallimento Non fallimento metformina metformina P n 96 748 41 6 1 051 58 4 Et all inizio dello studio 57 7 12 3 59 2 11 3 0 008 Durata del diabete mesi 26 5 29 6 21 4 28 0 lt 0 001 Ultimo dosaggio di metformina 1 465 564 1 342 573 lt 0 001 HbA1c prima della metformina 8 2 1 8 7 9 1 8 lt 0 001 Sesso maschile 50 0 47 3 0 257 Non caucasici 10 0 10 2 0 904 Dosaggio iniziale di metformina mg 1 073 502 1 076 508 0 903 BMI kg m 35 7 x77 35 6 8 0 0 842 Pressione sistolica mmHg 134 13 135 14 0 129 Pressione diastolica mmHg 79 8 79 9 0 823 Colesterolo LDL mg dl 111 36 113 34 0 319 Colesterolo HDL mg dl 42 10 41x11 0 443 Trigliceridi mg dl 256 269 241 244 0 255 Velocit stimata di filtrazione 93 25 92 26 0 262 glomerulare ml min Con malattia cardiovascolare 13 5 14 5 0 564 Con nefropatia 0 4 0 8 0 309 Con retinopatia 0 4 0 1 0 222 Con neuropatia 5 1 29 0 020 Rapporto di possesso
84. a n 20 Durante il monitoraggio continuo sottocutaneo della glicemia si osservata l ampiezza media delle escursioni glicemiche e lo stress ossidativo nitrotirosina Durante un pasto standard sono stati misurati i livelli di peptide simile al glucagone GLP 1 glucagone e insulina RISULTATI La diminuzione dei livelli glicemici a digiuno e postprandiali risultata analoga tra il gruppo sottoposto a chirurgia bariatrica e quello sottoposto a dieta Si verificato un notevole aumento del GLP 1 nel periodo interprandiale nei pazienti trattati chirurgicamente rispetto a quelli trattati con la dieta P 0 01 Durante il periodo interprandiale nei pazienti sottoposti a trattamento chirurgico la secrezione di glucagone era maggiormente soppressa rispetto al gruppo sottoposto a dieta P lt 0 01 La diminuzione dell ampiezza media delle escursioni glicemiche e dei livelli di nitrosina era maggiore dopo la BPD rispetto alla dieta P lt 0 01 CONCLUSIONI La riduzione dello stress ossidativo in seguito a diversione biliopancreatica sembra essere correlata all attenuazione delle fluttuazioni glicemiche risultante dal bypass intestinale Diabetes Care 33 287 289 2010 te fluttuazioni dei livelli glicemici at torno a un valore medio con ipergli cemie intermittenti nell arco della giorna ta e l obesit che attiva lo stress ossidati vo potrebbe giocare un ruolo importante riguardo alle malattie cardiovascolari nei pazienti
85. a plasmatica a digiuno 2 5 1 mmol l 92 mg dl ma 7 0 mmol l 126 mg dl diagnosticare come GDM se i livelli di glicemia plasmatica a digiuno 5 1 mmol l 92 mg dl effettuare il test per GDM dalla 24 alla 28 settimana di gestazione con OGTT 75 g t 24 28 settimana di gestazione diagnosi di GDM OGTT 75 g a 2 h eseguire al mattino a digiuno su tutte le donne senza precedente diagnosi di diabete conclamato o GDM in precedenti test nel corso della stessa gravidanza Diabete conclamato se livelli di glicemia plasmatica a digiuno gt 7 0 mmol l 126 mg dl GDM ie uno o pi valori raggiungono o superano le soglie indicate in Tabella 1 Normale se tutti i valori ottenuti con OGTT sono al di sotto delle soglie indicate in Ta bella 1 Valevole per le donne senza diabete conclamato prima della gravidanza Il dosaggio dei livelli glicemici dopo il parto andrebbe effettuato su tutte le donne con diagnosi di diabete conclamato durante la gravidanza o GDM La decisione di effettuare il do saggio della glicemia a tutte le donne in gravidanza o solo alle donne che presentano caratteristiche di alto rischio di diabete va presa in base alla presenza o meno di eleva ta frequenza di anomalie del metabolismo glucidico nella popolazione e alla realt lo cale La commissione ha concluso che sono insufficienti gli studi effettuati per stabili re se con i test generalmente utilizzati c un vantaggio nel diagnosticare e trattare il GDM prima dell
86. a basale del 20 30 durante le prime settimane di trattamento Durante le prime settimane la diminuzione dovrebbe almeno in parte essere compensata da un incremento di insulina prima dei pasti dopo tale periodo il regime dovr essere adeguato individualmente Come nel caso di altri analoghi dell insulina i pazienti trattati con dosi elevate di insulina a causa della presenza di anticorpi anti insulina umana possono mostrare un miglioramento della risposta all insulina se sottoposti alla terapia con Lantus Si raccomanda di attuare controlli metabolici frequenti nel periodo di passaggio da un tipo di insulina ad un altro e nelle prime settimane successive Pu verificarsi che in seguito al miglioramento del controllo metabolico ed al conseguente aumento della sensibilit all insulina sia necessario effettuare un ulteriore aggiustamento della dose L aggiustamento della dose pu essere necessario anche se ad esempio cambiano il peso del paziente o il suo stile di vita l ora della somministrazione o si verificano altre circostanze che possono causare un aumentata sensibilit all ipo o iperglicemia vedere paragrafo 4 4 DI SOMMINISTRAZIONE Lantus viene somministrato per via sottocutanea AN LANTUS SoloSTAR insulina glargine Lantus non deve essere somministrato per via endovenosa La durata d azione prolungata di Lantus dipende dalla sua iniezione nel tessuto sottocutaneo La somministrazione per via endovenosa della dose che
87. a con l au mento del numero di livelli glicemici anormali secondo gli attuali cut point dell American Diabetes Association 2 5 in donne che non soddisfacevano i criteri di diagnosi di GDM del National Diabe tes Data Group 31 Vi sono studi che mettono in relazio ne la glicemia materna con esiti a lungo termine nella prole I dati sugli indiani Pima hanno dimostrato un associazione diretta tra glicemia materna in donne in cui le concentrazioni glicemiche rientra vano nel range di quelle della coorte in cieco dell HAPO con peso relativo e gra do di tolleranza glucidica della prole a lungo termine e questo rappresentava un fattore di rischio di diabete e o alterata tolleranza glucidica durante la gravidan za della prole di sesso femminile 32 Hillier et al 33 hanno esaminato la pro le di madri che avevano ricevuto le cure in una struttura di assistenza sanitaria L adiposit nella prole a 5 7 anni di et era significativamente associata ai valori della glicemia materna carico di gluco sio da 50 g e o OGTT da 100 g durante la gravidanza Ci indica che possiamo aspettarci esiti simili nella prole dallo studio HAPO APPLICAZIONE DEI RISULTATI DELLO STUDIO HAPO ALLA DIAGNOSI DI GDM Alcuni degli studi sopra citati e altri ancora sono stati presentati nel corso del la riunione dell IADPSG di Pasadena I risultati non si discostavano da quelli dell HAPO secondo i quali la associazio ne tra glicemia materna e ev
88. a durata del diabete e l HbA1c non era significativa Et durata e 1 all inizio della terapia erano gli unici fattori predittivi del fallimento secondario CONCLUSIONI Sebbene il fallimento della metformina possa verificarsi con maggiore rapidit nella pratica clinica rispetto a quanto osservato nei trial clinici prescriverla immediatamente dopo avere diagnosticato il diabete e quando i livelli di HbAlc sono ancora bassi potrebbe contribuire a preservare la funzione cellulare prolungare l efficacia della stessa metformina facilitare il controllo glicemico del paziente e prevenire le complicanze del diabete Quanto abbiamo qui riscontrato a sostegno dell algoritmo di trattamento attualmente utilizzato per la gestione dell iperglicemia secondo il quale il trattamento con la metformina va iniziato sin dalla diagnosi Diabetes Care 33 501 507 2010 ritardando il passaggio alla fase successi va di intensificazione della terapia in presenza di livelli cronici di iperglicemia che normalmente si associano al falli tri studi di prevenzione primaria 1 3 hanno dimostrato che il trattamen to con metformina pu rallentare il peg L Diabetes Prevention Program ed al gioramento del controllo glicemico nei soggetti con alterata tolleranza glucidica ritardando cosi l insorgenza del diabete Ci suggerisce che iniziare il trattamento con la metformina non appena il diabete viene diagnosticato consente anche di rallentare il
89. a era circa due volte pi rapido CONCENTRAZIONE INSULINA pU ML con un picco di concentrazione approssimativamente due volte pi elevato rispetto all insulina umana regolare In uno studio in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 dopo somministrazione sottocutanea di 0 15 Unit kg per l insulina glulisina Tmax era di 55 minuti e Cmax era di 82 1 3 uUnit ml rispetto ad un Tmax di 82 minuti ed un Cmax di 46 1 3 pUnit ml per l insulina umana regolare Il tempo medio di residenza per l insulina glulisina era pi breve 98 min di quello dell insulina umana regolare 161 min vedere la Figura 3 Figura 3 Profilo farmacocinetico dell insulina glulisina e dell insulina umana regolare in pazienti con diabete mellito di tipo 1 dopo una dose di 0 15 Unit kg o 2 3 E 5 TEMPO In uno studio in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 dopo somministrazione sottocutanea di insulina glulisina 0 2 Unit kg la C stata di 91 pUnit ml con il range dell interquartile da 78 a 104 pUnit ml Quando l insulina glulisina stata iniettata per via sottocutanea nell addome nel muscolo deltoide e nella coscia i profili tempo concentrazione erano simili con un assorbimento leggermente pi rapido nel caso della somministrazione nell addome rispetto alla coscia l assorbimento dai siti del deltoide presentava valori intermedi vedere paragrafo 4 2 La biodisponibilit assoluta 70 dell insulina glu
90. a noi riscontrato va interpre tato con cautela per due motivi Per prima cosa i pazienti che iniziavano il trattamen to con metformina quando i livelli di 1 erano pi bassi raggiungevano i target di 1 con maggiori probabilit Stando cos le cose ci si aspettava che essi sarebbero rimasti al di sotto di 7 5 per periodi pi lunghi Invece tutti i pazienti raggiungevano livelli di Hb A1c inferiori al 7 In secondo luogo possibile che i pa zienti con diabete di maggiore durata pri ma dell inizio del trattamento con metfor mina abbiano comunque avuto un buon controllo glicemico per gran parte del pe riodo precedente al trattamento nel qual caso il periodo di tempo intercorso fino al fallimento della metformina potrebbe ef fettivamente essere stato pi lungo rispet to ai pazienti che avevano iniziato imme diatamente il trattamento con metformina Il nostro obiettivo era quello di valutare il successo della terapia con metformina nei pazienti che non avevano mai assunto questo farmaco ed identificare i fattori pre dittivi della durabilit della metformina Abbiamo pertanto scelto di prendere in considerazione nella nostra analisi soltan to il periodo di trattamento Trattandosi di un analisi osservaziona le vi sono dei limiti inerenti al nostro stu dio I nostri risultati potrebbero essere in fluenzati dalle misurazioni dei livelli di 1 a intervalli e frequenze irregolari Non abbiamo potut
91. a scelta della metformina come trattamento di base per i pazienti con diabete di tipo 2 Sono necessarie ul teriori ricerche per stabilire se la metfor mina contribuisca a ridurre il rischio di mortalit per tumore Bibliogrfia 1 Hemkens LG Grouven U Bender R G n ster C Gutschmidt S Selke GW Sawicki PT Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or in sulin analogues a cohort study Diabeto logia 2009 52 1732 1744 2 Currie C Poole CD Gale EA The influ ence of glucose lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetolo gia 2009 52 1766 1777 3 Calle EE Murphy TK Rodriguez C Thun MJ Heath CW Jr Diabetes mellitus and pancreatic cancer mortality in a prospec tive cohort of United States adults Cancer DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 Causes Control 1998 9 403 410 Will JC Vinicor F Calle EE Is diabetes mellitus associated with prostate cancer incidence and survival Epidemiology 1999 10 313 318 Chow WH Gridley G Nyr n O Linet MS Ekbom A Fraumeni JF Jr Adami HO Risk of pancreatic cancer following diabetes mellitus a nationwide cohort study in Sweden J Natl Cancer Inst 1995 87 930 931 HuFB Manson JE Liu S Hunter D Cold itz GA Michels KB Speizer FE Giovan nucci E Prospective study of adult onset diabetes mellitus type 2 and risk of colo rectal cancer in women J Natl Cancer Inst 1999 91 542 547 Adami HO
92. a sola dieta 20 6 eventi 1 000 anni paziente p 0 011 e rispetto alla com binazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina 18 9 eventi 1 000 anni paziente p 0 021 una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio metformina 11 eventi 1 000 anni paziente sola dieta 18 eventi 1 000 anni paziente p 0 01 5 2 Propriet farmacocinetiche Competact Studi di bioequivalenza su volontari sani hanno dimostrato che Competact bioequivalente alla somministrazione estemporanea di pioglitazone e metformina Il cibo non ha avuto effetti sull AUC e la di pioglitazone quan do Competact stato somministrato a volontari sani Comunque nel caso di metformina a stomaco pieno la AUC e la Ca medie sono state pi basse 13 e 28 rispettivamente Trax stato ritardato dal cibo approssimativamente di 1 9 ore per pioglitazone e 0 8 ore per metformina dati seguenti riflettono le propriet farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Competact Pioglitazone Assorbimento Dopo la somministrazione orale pioglitazone viene assorbito rapidamente e i picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immo dificato generalmente si ottengono a 2 ore dalla somministrazione Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg Lo steady state si raggiunge dopo 4 7 giorni di somministrazione Dosaggi ripetuti non si traducono in accu mulo del farmaco o di metaboliti L
93. a solita finestra a 24 28 settimane di gestazione fuori della gravidanza Dovrebbero esse re condotti studi ben disegnati per deter minare se sia utile e con un buon rappor to costo efficacia eseguire un OGTT in donne che non hanno diabete conclama to al test iniziale ma hanno risultati in determinati non diagnostici La seconda fase un OGTT 75 g a 24 28 settimane di gestazione in tutte le donne a cui non stata posta diagnosi in precedenza di diabete conclamato o GDM CONCLUSIONI Implicazioni immediate Queste raccomandazioni hanno mol teplici implicazioni La strategia delinea ta nella Tabella 2 condurr all utilizzo dell OGTT con un unico dosaggio di 75 g di glucosio in tutte le situazioni cliniche sia nella gravidanza che al di fuori di es sa In alcune aree geografiche e o paesi questo rappresenta un cambiamento so stanziale nella prassi consolidata Il test glicemico all inizio della gravidanza per rilevare il diabete conclamato e successi vamente l OGTT 75 g alla 24 28 setti mana di gestazione in tutte le gravidanze non ancora diagnosticate con diabete conclamato o GDM mediante test preco ce rappresenta un cambiamento fonda mentale nelle strategie per l individua zione e la diagnosi dell iperglicemia in gravidanza Nella maggior parte delle aree geografiche con i criteri diagnostici della Tabella 1 e la strategia di rilevazio ne della Tabella 2 aumenter considere volmente la frequenza dei diso
94. a vi erano maggiori proba bilit di una completa remissione rispetto alle pazienti che non assumevano metfor mina 14 Nei pazienti trattati con metfor mina inoltre sembra esservi una minore incidenza di tumore alla prostata e al pan creas 15 16 Nell unico studio disegnato per valu tare la mortalit per tumore il trattamento con sulfoniluree ed insulina era associato ad un rischio di mortalit per tumore au mentato rispetto al trattamento con metformina 17 Tali risultati sono tutta via discutibili poich nelle analisi multi variate di questo studio si utilizzata una serie limitata di fattori confondenti Il BMI dei pazienti ad esempio non stato preso in considerazione Inoltre il disegno di questo trial era retrospettivo Il nostro obiettivo stato quello di studiare gli effet ti della metformina sulla mortalit per tu more in uno studio di coorte prospettico su pazienti con diabete di tipo 2 con assi stenza di base DISEGNO DELLA RICERCA E METODI Questo studio fa parte dello Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care ZODIAC 18 avviato nel 1998 e parte di un progetto di gestione in tegrata del diabete In questo progetto i medici di base che hanno in cura pazienti 3l DIABETES CARE FEBRUARY 2010 con diabete di tipo 2 sono in collegamento con paramedici specializzati presso strut ture ospedaliere Al basale i pazienti con una scarsa aspettativa di vita compresi i
95. agnate da una discussio ne interattiva Diversi argomenti affron tati sottolineano la necessit di identifica re le donne con diabete conclamato come un gruppo a s 60 e Aumento del rischio di anomalie con genite nella progenie 51 e Rischio di complicanze del diabete nefropatia e retinopatia che richie dono trattamento durante la gravi danza 52 e Necessit di un trattamento rapido e di uno stretto follow up durante la gravidanza al fine di garantire il ra pido ripristino di livelli normoglice mici 53 54 e Necessit di garantire la conferma e un trattamento adeguato del diabete dopo la gravidanza Identificazione del diabete conclamato Nel corso della riunione dell IADPSG a Pasadena e successivamente stato di scusso quando e come identificare le donne con diabete conclamato durante la gravidanza non diagnosticato in prece denza e come definire il diabete concla mato C stato accordo unanime sul fat to che tale valutazione dovrebbe essere effettuata durante la visita iniziale per l assistenza prenatale Si dibattuto se eseguire comunque un test per indivi duare il diabete o riservare tale opzione per le donne classificate come ad alto ri schio in base a criteri definiti a livello lo cale Si convenuto che la prevalenza del diabete nelle giovani donne nelle popo lazioni e la disponibilit dei test diagno stici citati in precedenza variano notevol mente nelle diverse aree geografich
96. ai Hospital Toronto Canada Division of En docrinology Department of Medicine University of Toronto Toronto Canada Division of En docrinology and Metabolism and the Population Health Research Institute Department of Medi cine McMaster University and Hamilton Health Sciences Hamilton Ontario Canada Corresponding author Anthony Hanley anthony hanley utoronto ca DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 tiche gioca un ruolo predominante nella patogenesi del diabete di tipo 2 1 Essa presente nei soggetti ad alto ri schio di diabete di tipo 2 compresi quelli con alterata glicemia a digiuno IFG e alterata tolleranza glucidica IGT 2 3 ed predittiva dell evoluzione del diabe te di tipo 2 negli studi prospettici effet tuati su soggetti con i suddetti disordini 4 5 E inoltre risaputo che la funzione B cellulare si deteriora nel tempo nei sog getti con diabete di tipo 2 evidenziando la natura progressiva di tale disordine 6 E dunque di importanza cruciale comprendere quali siano i meccanismi che alterano o preservano la funzione delle B cellule nello spettro della tolle ranza glucidica Le informazioni disponi bili riguardo alla disfunzione delle B cel lule nell uomo sono tuttavia relativa mente scarse 1 Recentemente stato dimostrato che i tiazolidinedioni TZDs e gli ACE inibi tori possono contribuire a mantenere la funzione B cellulare 7 8 In realt stato dimostrato che
97. ali vi stato il fallimen to secondario il 70 aveva livelli di 1 27 5 e nel 30 veniva aggiunto un secondo farmaco in genere in aggiunta al la metformina dati non riportati Come riportato nella Tabella 2 abbia mo osservato considerevoli variazioni nel tempo intercorso tra la diagnosi di diabete DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE MARCH 2010 Tabella 2 Distribuzione di durata del diabete e 1 all inizio del trattamento con metformina e regressione logistica della probabilit di fallimento secondario della metformina Fallimento Non fallimento metformina metformina Odds ratio 748 1 051 95 P Et media 57 7 12 3 592 11 3 0 98 0 97 0 99 0 001 Durata del diabete mesi t 0 3 34 296 44 496 1 00 4 11 11 096 11 096 1 56 1 12 2 18 0 008 12 23 14 8 11 6 2 09 1 53 2 87 lt 0 001 24 35 10 7 10 7 1 59 1 13 2 24 0 007 gt 36 29 3 22 3 2 2 1 68 2 87 lt 0 001 HbA1c lt 7 0 20 5 30 9 1 00 7 0 7 9 35 8 33 3 1 53 1 19 1 98 0 001 8 0 8 9 17 9 14 9 1 73 1 27 2 35 lt 0 001 gt 9 0 25 8 20 8 2 04 1 54 2 72 0 001 Hosmer Lemeshow y 83 0 405 Statistica c 0 613 P 0 008 ty per la distribuzione di P lt 0 001 e l inizio del trattamento con la metformi na per il 40 dei pazienti il trattamento con la metformina ha avuto inizio entro 3 mesi dalla diagnosi ma per il 25 il tem po intercorso stato di 36 mesi o p
98. aliera da 100 mg in monoterapia non in Italia o in terapia combinata con altri farmaci ipoglicemizzanti orali Il sitagliptin ben tollerato e non associato a nausea o vo mito poich i livelli di GLP 1 endogeno che si ottengono dopo inibizione della DPP 4 sono nel limite massimo del range fisiologico Inoltre la terapia con inibitori della DPP 4 DPP 4i non associata a rallentamento dello svuotamento gastri co o calo ponderale e i dati a disposizio ne suggeriscono che gli agonisti del GLP 1 lento rilascio esercitano un controllo dei livelli glicemici pi potente rispetto ai DPP 4i grazie a una maggiore attiva zione del GLP 1R Il vildagliptin un al 39 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 Agenti anti iperglicemici per il diabete di tipo 2 Classe Riduzione Ipoglicemia Variazioni Fattori di dell HbA1c ponderali rischio CVD Metformina 1 5 No Nessuna Minimi Insulina a lento rilascio 1 5 2 5 S Aumento TG Insulina ad azione rapida 1 5 2 5 S Aumento TG Sulfoniluree 1 5 S Aumento Nessuno Tiazolidinedioni 0 5 1 4 No Aumento Variabili Repaglinide 1 1 5 S Aumento Nessuno Nateglinide 0 5 0 8 Raramente Aumento Nessuno Inibitori dell alfa glucosidasi 0 5 0 8 No Nessuna Minimi Analoghi Con calo dell amilina 0 5 1 0 No Riduzione ponderale Agonisti del Con calo GLP 1R 0 5 1 0 No Riduzione ponderale Inibitori del DPP 4 0 6 0 8 No Nessuna Nessuno Sequestranti degli acidi bliari 0 5 No Ness
99. alla causalit i nostri risultati suggeriscono un effetto protettivo della metformina sulla mortalit per tumore Diabetes Care 33 322 326 2010 Una recente pubblicazione diffusa on line in cui si affermava che l insulina glargina potrebbe essere associata ad un aumentato rischio di tumore ha avvia to accesi dibattiti 1 Poco dopo la suddet ta pubblicazione si pronuciata la Euro pean Medicines Agency che ha conferma to la non necessit di apportare modifiche alle prescrizioni Quest inquietante notizia ha adombrato la notizia positiva riguar dante la relazione tra metformina e rischio di tumore 2 Se vero che la metformina contribuisce a diminuire il rischio di mor talit da tumore la sua posizione come trattamento iniziale di preferenza nel dia bete di tipo 2 si rafforzerebbe E noto che il diabete di tipo 2 influisce sul rischio di insorgenza di una variet di tumori 3 7 e che la mortalit per tumore risulta aumentata 8 La stessa terapia mi rata ad abbassare i livelli glicemici potreb be essere associata al rischio di tumore Il rischio di tumore al colon ad esempio ap pare aumentato nei pazienti trattati con in sulina 9 La qualit e la validit dello stu dio in cui si formulata tale ipotesi sono tuttavia discutibili Author Affiliations Internal Medicine Isala Clinics Zwolle the Nether
100. alori predittivi positivi e negativi e il numero degli adulti statunitensi erro neamente catalogati utilizzando le misura zione della 1 a cut point differenti Le analisi sono state calibrate per rappre sentare la popolazione U S A ed effettuate mediante SUDAAN versione 9 Research Triangle Institute tenendo conto del com plesso disegno dell indagine RISULTATI Nella popolazione adulta U S A la prevalenza del diabete non diagnosticato risultava essere del 2 3 mediante la mi surazione della 1 e del 3 6 con la glicemia a digiuno Vi era una moderata coincidenza fra le diagnosi effettuate con la 1 e quelle con la glicemia a digiu no 0 60 95 CI 0 55 0 64 La classifi cazione di diabete coincideva nella mag gior parte dei partecipanti allo studio col 15 DIABETES CARE JANUARY 2010 Tabella 1 Caratteristiche dei partecipanti al NHANES 1999 2006 che non autoriferivano diabete per HbA1c e glicemia a digiuno HbAd1c lt 6 5 1 gt 6 5 FPG 126 mg dl FPG 2 126 mg dl FPG 126 mg dl FPG 2 126 mg dl n 6 541 142 45 162 Prevalenza 95 CI 95 9 95 3 96 5 1 8 1 5 2 2 0 5 0 4 0 7 1 8 1 5 2 1 Et anni 44 7 0 4t 60 0 1 6 53 1 2 7 57 2 1 5 Donne 52 9 36 3 39 8 38 7 Razza etnia Bianchi non ispanici 76 2 81 9 64 9 59 5 Neri non ispanici 10 7t 7 4 25 9 14 9 Ispanici 13 0 10 6 9 3 25 6 Fumatori 23 8 15 1 16 5 22 8 Pressione sistolica mmHg 121 3
101. an essential role for the enteroinsu lar axis in transducing the glucoregulatory actions of DPP IV inhibitors Diabetes 2004 53 1326 1335 7 Drucker DJ The biology of incretin hor mones Cell Metab 2006 3 153 165 8 Lovshin JA Drucker DJ Incretin based therapies for type 2 diabetes mellitus Nat Rev Endocrinol 2009 5 262 269 9 Timmers L Henriques JP de Kleijn DP Devries JH Kemperman H Steendijk P Verlaan CW Kerver M Piek JJ Doeven dans PA Pasterkamp G Hoefer IE Ex enatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury J Am Coll Cardiol 2009 53 501 510 43 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 44 Noyan Ashraf MH Momen MA Ban K Sadi AM Zhou YQ Riazi AM Baggio LL Henkelman RM Husain M Drucker DJ GLP 1R agonist liraglutide activates cyto protective pathways and improves out comes after experimental myocardial infarction in mice Diabetes 2009 58 975 983 Nikolaidis LA Mankad S Sokos GG Miske G Shah A Elahi D Shannon RP Effects of glucagon like peptide 1 in pa tients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after suc cessful reperfusion Circulation 2004 109 962 965 Sokos GG Nikolaidis LA Mankad S Elahi D Shannon RP Glucagon like pep tide 1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic he
102. and Harwood 1994 p 111 132 Nicolucci A Giorgino R Cucinotta D Zo ppini G Muggeo M Squatrito S Corsi A Lostia S Pappalardo L Benaduce E Gire lli A Galeone F Maldonato A Perriello G Pata P Marra G Coronel GA Validation of the Italian version of the WHO Well Being Questionnaire WHO WBQ and the WHO Diabetes Treatment Satisfac tion Questionnaire WHO DTSQ Dia betes Nutr Metab 2004 17 235 243 Stone AA Shiffman S Schwartz JE Brod erick JE Hufford MR Patient non com pliance with paper diaries BMJ 2002 324 1193 1194 27 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 La chirurgia bariatrica riduce lo stress ossidativo attenvando le fluttuazioni glicemiche acute nelle 24 h in pazienti obesi con diabete di tipo 2 RODOLFO GRELLA MD PHD ANNA LICIA MOZZILLO MD Lupovico Docimo MD GIUSEPPE PAOLISSO MD PHD RAFFAELE MARFELLA MD PHD MICHELANGELA BARBIERI MD PHD ROBERTO RUGGIERO MD MARIA ROSARIA Rizzo MD PHD OBIETTIVO Abbiamo valutato gli effetti della chirurgia bariatrica malassorbitiva sulle fluttuazioni glicemiche giornaliere e sullo stress ossidativo in pazienti obesi con diabete di tipo 2 DISEGNO DELLA RICERCA E METODI monitoraggio continuo sottocutaneo della glicemia per 48 h stato effettuato in pazienti diabetici di tipo 2 n 36 prima dell intervento di diversione biliopancreatica BPD e a distanza di 1 mese da quest ultimo o dopo un analoga perdita di peso indotta dalla diet
103. andslund I Jorgensen LG Hyltoft Petersen P Borch Johnsen K de Fine Olivarius N Can capillary whole blood glucose and venous plasma glu cose measurements be used inter changeably in diagnosis of diabetes mellitus Scand J Clin Lab Invest 2002 62 159 166 Crowther CA Hiller JE Moss JR McPhee AJ Jeffries WS Robinson JS Australian Carbohydrate Intolerance Study in Preg nant Women ACHOIS Trial Group Ef fect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes N Engl J Med 2005 352 2477 2486 Landon MB Spong CY Thom E Carpen ter MW Ramin SM Casey B Wapner RJ 49 50 51 IZ Varner MW Rouse DJ Thorp JM Jr Sciscione A Catalano P Harper M Saade G Lain KY Sorokin Y Peaceman AM To losa JE Anderson GB Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Units Network A multicenter randomized trial of treatment for mild gestational diabetes N Engl J Med 2009 361 1339 1348 Lawrence JM Contreras R Chen W Sacks DA Trends in the prevalence of preexisting diabetes and gestational diabetes mellitus among a racially ethnically diverse popula tion of pregnant women 1999 2005 Dia betes Care 2008 31 899 904 Feig DS Razzaq A Sykora K Hux JE Anderson GM Trends in deliveries prena tal care and obstetrical complications in women with pregestational diabetes a pop ulation based study in Ontario Canada 1996 2001 Diabete
104. ano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario Il Vd medio risultato variabile tra 63 276 litri Metabolismo La metformina escreta immodificata nelle urine Nell uomo non sono stati identificati meta boliti Eliminazione La clearance renale di metformina gt 400 ml min il che indica che met formina viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare Dopo sommini strazione di una dose orale l emivita di eliminazione terminale apparente approssimativa mente di 6 5 ore Quando la funzione renale compromessa la clearance renale diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l emivita di eliminazione prolungata con conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma 5 3 Dati preclinici di sicurez za Non sono stati eseguiti studi sugli animali con i principi attivi combinati presenti in Competact dati di seguito riportati sono i risultati degli studi effettuati con pioglitazone o metformina separatamente Pioglitazone In studi tossicologici l espansione del volume pla smatico con emodiluizione anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si manife stata in maniera consistente dopo somministrazioni ripetute in topi ratti cani e scimmie noltre sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche lt 4 volte l esposizione clinica La ridotta crescita fetale si
105. ano ri spettivamente 54 anni e 31 5 kg m e il 60 dei partecipanti era costituito da donne I soggetti erano in maggioranza 81 di origine europea e in molti vi era un anamnesi familiare di diabete o una storia di diabete gestazionale rispettiva mente 61 e 16 caratteristiche che ri spondevano ai requisiti di reclutamento del trial DREAM 17 Non vi erano dif ferenze significative tra i gruppi rando mizzati riguardo a tutte le caratteristche basali fatta eccezione per l anamnesi fa miliare di diabete nel gruppo trattato con ramipril vs il gruppo placebo P 0 02 Tabella 1 Le variazioni dei marker della fun DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE MARCH 2010 EiEE C Ggf __ _ on Tabella 1 Caratteristiche basali dei partecipanti e misure della funzione B cellulare complessiva e per singolo gruppo Complesse Rosiglitazone Placebo Ramipril Placebo n 982 505 477 494 488 Et anni 54 36 10 64 54 81 10 49 53 9 10 79 53 96 10 47 54 77 x 10 81 BMI kg m 31 49 5 45 31 36 5 33 31 63 5 58 31 25 5 35 31 74 5 54 Rapporto vita fianchi 0 89 0 09 0 89 0 09 0 9 0 09 0 89 0 09 0 9 0 09 Pressione sistolica mmHg 135 07 16 85 135 4 15 92 134 71 17 79 134 75 16 52 135 39 17 18 Pressione diastolica mmHg 82 79 9 89 82 88 9 5 82 69 10 29 82 57 10 06 83 9 72 Donne 593 60 39 298 59 01 295 61 84 297 60 12 296 60 66 97 9
106. arico 2 200 mg dl 1 L anemia veniva accertata all anamnesi Tutti i partecipanti hanno fornito il proprio consenso informato scritto Il protocollo dello studio stato approvato dalla University of California San Diego Human Research Protection Program I dati antropometrici e di laboratorio sono stati raccolti come descritto in prece denza 9 L 1 stata misurata me diante cromatografia liquida ad alta defi nizione con un analizzatore automatico range normale 4 5 6 5 SmithKline Van Nuys CA La valutazione oftalmica stata eseguita mediante fotografia del fundus non midriatica 10 Tutte le analisi sono state effettuate utilizzando la versione SPSS 13 1 SPSS Chicago IL USA Le curve ROC sono state costruite per calcolare la sensibi lit specificit dei cut point della 1 per la diagnosi di diabete di tipo 2 e i coefficienti x sono stati utilizzati per veri ficare la concordanza tra i valori di 1 lo stato del diabete RISULTATI L et media dei partecipanti era di 69 4 11 1 anni e il 43 di essi era di sesso ma schile Risultavano affetti da diabete di ti po 2 secondo i criteri ADA 198 soggetti non diagnosticati in precedenza Al mo mento della diagnosi di diabete l HbA1c media risultava 6 5 1 0776 rispetto ai sog getti normoglicemici o con pre diabete i cui valori erano rispettivamente 5 9 0 73 e 6 06 0 75 p 0 001 Nel complesso il cut point della H
107. ario SF 36 stato uti lizzato in studi di popolazione in molte differenti condizioni cliniche mostrando eccellenti propriet psico metriche 14 E stato tradotto e con validato in parecchie lingue tra cui anche l italiano 15 ll questionario WHO DTSO stato espressamente progettato per valuta re la soddisfazione da parte del pa ziente riguardo al proprio regime di trattamento del diabete e pu essere utilizzato sia nei pazienti con diabete di tipo 1 che di tipo 2 16 In origine il suo scopo era quello di individuare variazioni nella soddisfazione riguar do alle modifiche delle modalit di trattamento ma si rivelato appro priato anche per confrontare i livelli di soddisfazione fra soggetti sottopo sti a regimi di trattamento diversi E 23 DIABETES CARE JANUARY 2010 in otto punti sei dei quali sono rias sunti in un singolo score che va da 0 molto insoddisfatto a 36 molto sod disfatto Gli altri due punti che van no presi singolarmente valutano la frequenza percepita di eventi di iper glicemia e di ipoglicemia La versione italiana del questionario WHO DTSQ stata validata in pazienti con diabe te di tipo 1 e di tipo 2 dimostrando adeguate propriet psicometriche 17 Analisi statistica L entit del campione stata valutata presumendo una differenza media tra i gruppi dello 0 5 nei livelli di HbA1c dopo mesi ed una SD dell HbA1c di 1 0 derivata dallo studio pilota del DID P
108. arla SoloStar stata progettata per funzionare in modo sicuro e preciso Deve essere maneggiata con cura Il paziente deve evitare situazioni in cui SoloStar possa essere danneggiata Se il paziente ha il timore che SoloStar possa essere danneggiata deve usarne una nuova Punto 1 Controllo dell insulina Controllare l etichetta sulla penna per assicurarsi che contenga l insulina corretta Apidra SoloStar di colore blu Il pulsante d iniezione di colore blu scuro e sull estremit vi un anello in rilievo Dopo aver rimosso il cappuccio della penna controllare l aspetto dell insulina la soluzione di insulina deve essere limpida incolore senza particelle solide visibili e deve essere di consistenza acquosa Punto 2 Inserimento dell ago Si possono utilizzare esclusivamente aghi compatibili per l utilizzo con SoloStar Per ogni iniezione dovr essere sempre utilizzato un nuovo ago sterile Dopo aver rimosso il cappuccio della penna inserire con attenzione l ago direttamente sulla penna Punto 3 Effettuare il test di sicurezza Prima di ogni iniezione deve essere effettuato il test di sicurezza Deve essere selezionato un dosaggio di 2 unit cappucci interno ed esterno dell ago devono essere rimossi Mantenendo la penna in posizione verticale e con l ago rivolto verso l alto picchiettare leggermente con il dito il serbatoio di insulina in modo che eventuali bolle d aria salgano verso l ago Successivamente premere il pulsante d iniezione f
109. art failure J Card Fail 2006 12 694 699 Buse JB Rosenstock J Sesti G Schmidt WE Montanya E Brett JH Zychma M Blonde L LEAD 6 Study Group Lira glutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes a 26 week ran domised parallel group multinational open label trial LEAD 6 Lancet 2009 374 39 47 Ban K Noyan Ashraf MH Hoefer J Bolz SS Drucker DJ Husain M Cardioprotec tive and vasodilatory actions of glucagon like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon like peptide 1 re ceptor dependent and independent path ways Circulation 2008 117 2340 2350 Ban Hui 5 Drucker DJ Husain M Car diovascular consequences of drugs used for the treatment of diabetes potential promise of incretin based therapies Am Soc Hypertens 2009 3 245 259 Rachman J Barrow BA Levy JC Turner RC Near normalisation of diurnal glu cose concentrations by continuous ad ministration of glucagon like peptide 1 GLP 1 in subjects with NIDDM Diabe tologia 1997 40 205 211 Drucker DJ Nauck MA The incretin sys tem glucagon like peptide l receptor agonists and dipeptidyl peptidase 4 in hibitors in type 2 diabetes Lancet 2006 368 1696 1705 Ahmad SR Swann J Exenatide and rare adverse events N Engl J Med 2008 358 1970 1971 U S Federal Drug Administration Medwatch Sitagliptin Reports of acute pancreatitis Inter 20 21 22 23 24 25 26 24 net 2009 Available fro
110. ascita C peptide nel cordo ne ombelicale o grasso corporeo nel bambino gt 90 percentile in coloro che raggiungevano la soglia erano modesta mente pi elevate rispetto a quelle per OR di 1 75 Tabella B ma il numero di partecipanti che raggiungevano la soglia diminuiva da 16 1 a 8 8 a significare che soglie pi elevate non sarebbero riu scite a identificare molti casi con un ri schio quasi comparabile di esiti avversi Arrotondamento dei valori soglia per facilitarne la memorizzazione Valori co me 5 0 e 9 0 mmol l rispettivamente 90 e 155 mg dl per glicemia a digiuno e per glicemia plasmatica a 2 h dovrebbero essere un po pi facili da ricordare ri spetto a quelli indicati nella Tabella 1 Tuttavia questa strategia non attuabile In primo luogo se si scegliesse arbitra riamente una soglia di FPG di 50 mmol l 90 mg dl come indicato sopra questo inciderebbe in modo sostanziale sulla percentuale di donne che raggiungono la soglia diagnostica In secondo luogo sia le unit S che le standard sono ampia mente utilizzate e i numeri non sono ugualmente facili o difficili da ricordare per entrambe le unit di misura I valori nella Tabella 1 rappresentano la scelta migliore dal punto di vista clinico e sod disfano la predefinita forza di associazio ne dal punto di vista epidemiologico Trial randomizzati e scelta dei valori soglia Due trial randomizzati e control lati in cui si effettuato il confronto tra
111. associati agli agonisti del GLP 1R Pancreatite acuta E stato riscontrato monitorando la popolazione trattata che la pancreatite un raro effetto collaterale associato alla terapia con exenatide Vi sono molte cau se predisponenti e fattori di rischio per la pancreatite acuta e i farmaci correlati al la sua insorgenza sono oltre 200 L inci denza della pancreatite varia considere volmente tra i farmaci relativamente comune nei soggetti trattati con 6 mer captopurina e azatioprina 2 5 ma molto rara in caso di trattamento con ste roidi e tiazidi Varia anche il grado di se verit della malattia spesso la pancreati te indotta dalla 6 mercaptopurina seve ra mentre se causata da inibitori della colinesterasi di solito lieve Vi sono solo due casi in cui si conosce il meccanismo di induzione della malattia da parte del farmaco vale a dire quello dei farmaci che causano ipertrigliceridemia ad es alcuni inibitori della proteasi dell HIV estrogeni isotretinoin e farmaci che so no tossine mitocondriali Non si ritiene vi siano farmaci che causano pancreatiti croniche sebbene ci non si possa esclu dere Sono stati progettati numerosi mo delli animali per la pancreatite tuttavia i farmaci associati alla pancreatite nell uo mo sono raramente causa di malattia nei roditori Resta ancora da chiarire se que ste osservazioni specifiche riguardo a ta lune specie riflettano differenze nel me tabolismo dei fa
112. atico trigliceridi acido urico colestero lo totale e colesterolo HDL venivano misu rati automaticamente Beckman Instru ments Brea CA oltre a fibrinogeno e conta dei leucociti globuli bianchi WBC come marker di infiammazione subclinica I livelli di insulina plasmatica erano deter minati mediante misurazione standard Roche Diagnostics Mannheim Ger many La sensibilit insulinica era valuta ta utilizzando l indice di Matsuda 8 cal colato come 10 000 per la radice quadrata di glicemia a digiuno mg dl x insulina a digiuno uU ml x glicemia media x insulina media durante OGTT I rapporti dei lipidi come trigliceridi verso colestero lo HDL gt 3 5 e colesterolo totale verso cole sterolo HDL gt 5 erano considerati come fattori predittivi di rischio di CVD 9 Seguendo i criteri della American Dia betes Association 10 abbiamo preso in considerazione le categorie di NGT e pre diabete i pazienti con diagnosi di diabete di tipo 2 erano esclusi Veniva applicato il cut point di 1hPG durante OGTT gt 155 mg dl suddividendo tutti pazienti in quattro gruppi al di sotto e al di sopra del cutoff di 1hPG NGT alto NGT basso pre diabete auto e pre diabete basso La diagnosi di sindrome metabolica veniva formulata secondo i criteri del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III 11 L analisi statistica stata eseguita utilizzando il software SPSS 15 0 Abbiamo utilizzato l ANCOVA per co
113. ation 2002 106 679 684 Finegood DT McArthur MD Kojwang D Thomas MJ Topp BG Leonard T Buck ingham RE B Cell mass dynamics in Zucker diabetic fatty rats rosiglitazone prevents the rise in net cell death Diabe tes 2001 50 1021 1029 DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE MARCH 2010 Raccomandazioni su diagnosi e classificazione dell iperglicemia in gravidanza dell International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups INTERNATIONAL ASSOCIATION OF DIABETES AND PREGNANCY STUDY GROUPS CONSENSUS PANEL and Pregnancy Study Groups IAD PSG stata fondata nel 1998 come organizzazione che aveva lo scopo di fa cilitare la collaborazione tra i vari gruppi regionali e nazionali che hanno come obiettivo primario o significativo lo stu dio del diabete in gravidanza L obiettivo principale dell IADPSG quello di pro muovere un approccio internazionale fi nalizzato al miglioramento della qualit delle cure facilitando la ricerca e miglio rando l educazione nel campo del diabe te in gravidanza 1711 12 giugno 2008 l IADPSG ha or ganizzato un seminario internazionale dal titolo Conference on Gestational Dia betes Diagnosis and Classification a Pa sadena in California Oltre 225 congres sisti provenienti da 40 paesi hanno esa minato i risultati pubblicati dello studio Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome HAPO ulteriori dati non pubblicati dello stesso studio
114. attati con farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3 5 anni lattica L acidosi lattica una complicanza metabolica molto rara ma grave che pu verifi stata osservata un aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne Sono state osservate carsi a causa dell accumulo di metformina casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in trat fratture nel 2 6 delle donne trattate con pioglitazone rispetto all 1 7 di donne trattate con tamento con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con significa farmaco di confronto Non stato osservato alcun aumento dell incidenza di fratture negli tiva insufficienza renale L incidenza di acidosi lattica pu e deve essere ridotta anche verifi uomini trattati con piogli azone 1 3 rispetto al gruppo di confronto 1 5 L incidenza cal cando altri fattori di rischio associati come insufficiente controllo del diabete chetosi digiu colata delle fratture stata pari a 1 9 fratture per 100 pazienti anno nelle donne trattate con no prolungato eccessiva assunzione di alcol insufficienza epatica e qualsiasi condizione pioglitazone e ad 1 1 fratture per 100 pazienti anno nelle donne trattate con un farmaco di associata con ipossia Diagnosi Uacidosi lattica caratterizzata da dispnea acidosica dolo confronto Pertanto l aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relati re addominale e ipotermia seguita da coma rilievi di laboratorio diagno
115. azienti con aumentati livelli basali degli enzimi epa CO Y eta Ct tici ALT 22 5 volte il limite superiore della norma o con qualsiasi evidenza di malattia epati ca Dopo l inizio della terapia con Competact si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici F periodicamente secondo necessit clinica Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limi piog Itazone metform Ina te superiore della norma durante la terapia con Competact i livelli degli enzimi epatici devo no essere rivalutati appena possibile Se i livelli ALT rimangono 3 volte il limite superiore della norma la terapia deve essere interrotta Se qualche paziente manifesta sintomi che 1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Competact 15 mg 850 mg compresse rivestite suggeriscono disfunzione epatica che possono includere nausea inspiegabile vomito dolo con film 2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene re addominale affaticamento anoressia e o urine scure devono essere controllati gli enzimi 15 mg di pioglitazone come cloridrato e 850 mg di metformina cloridrato Per l elenco com epatici La decisione se continuare a trattare il paziente con Competact deve essere guidata pleto degli eccipienti vedere paragrafo 6 1 3 FORMA FARMACEUTICA Compressa rive dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio Se si manifesta ittero la terapia stita con film Le compresse sono di colore da bianco a biancastro oblunghe rivestite con farmacologi
116. bAlc di 6 5 aveva una sensibilit e specificit del 44 79 area sottesa alla curva ROC 0 65 Fig 1A Il valore soglia della HbA1c di 6 1576 raggiungeva la com binazione pi alta tra sensibilit 63 e specificit 60 non rilevando per un terzo dei soggetti affetti da diabete di tipo 2 secondo i criteri ADA e classificando er roneamente come diabetici un terzo dei soggetti non diabetici I risultati in analisi stratificata per il sesso risultavano simili Fig 1B Nell analisi stratificata per quar tili di et la sensibilit e la specificit del cut point della HbA1c di 6 5 salivano fi no a 52 95 Fig 1C Utilizzando il cut point della HbA1c di 6 5 la concordanza con la diagnosi di diabete di tipo 2 risultava bassa il coeffi ciente era 0 119 e 185 dei soggetti con 1 gt 6 5 risultava non affetto da 18 DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE JANUARY 2010 gt Sensivit o o gt S 0 0 00 02 04 06 08 1 0 1 Specificit 1 0 Sensivit o o o Aa N om po a o o Sensivit N 0 0 0 0 02 04 06 08 10 1 Specificit A 0 0 02 04 06 0 8 1 0 1 Specificit Figura 1 Curva ROC per la HbA1c nella diagnosi del diabete di tipo 2 A intera coorte B uomini e donne C quartili per et primo quartile secondo quartile ter zo quartile e quarto q
117. boratorio Al termi ne dello studio sono state raccolte ulte riori informazioni tra cui il numero di contatti tra paziente e diabetologo me diante SMS o avvenuti di persona ed ogni episodio di ipoglicemia grave che richiedeva un intervento medico Sub studio sulle variazioni della qualit della vita correlate allo stato di salute Le variazioni della qualit della vita legate allo stato di salute sono state esa minate nel sottogruppo dei pazienti ita liani mediante questionari generici SF 36 Health Survey SF 36 e specifici ri guardo al diabete World Health Organi zation Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire WHO DTSQ questionario SF 36 tra i pi larga mente utilizzati per la valutazione della qualit della vita legata alle condizioni di salute ed composto da 36 punti che coprono otto sfere ef ficienza fisica limitazioni del ruolo fisico causate dai problemi di salute dolore fisico percezione della propria condizione generale di salute vita lit efficienza sociale limitazioni del ruolo sociale causate dai problemi di salute e salute mentale 13 Gli score ottenuti da queste otto sfere possono essere ulteriormente aggregati in due blocchi fondamentali conzione fisica e stato mentale 13 I relativi score aggregati vengono trasformati in sco re basati sulla normalit 50 10 me dia SD con score pi alti che indi cano un maggiore benessere psico fi sico Il question
118. cCance DR Hod M McIn tyre HD Oats JJ Persson B Rogers MS Sacks DA Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome HAPO Study Co operative Research Group Hyperglyce mia and adverse pregnancy outcomes N Engl J Med 2008 358 1991 2002 HAPO Study Cooperative Research Group Hyperglycemia and Adverse Preg nancy Outcome HAPO Study associa tions with neonatal anthropometrics Diabetes 2009 58 453 459 Pettitt DJ Knowler WC Baird HR Ben nett PH Gestational diabetes infant and maternal complications of pregnancy in relation to third trimester glucose toler ance in the Pima Indians Diabetes Care 1980 3 458 464 Jensen DM Korsholm L Ovesen P Beck Nielsen H Molsted Pedersen L Damm P Adverse pregnancy outcome in women with mild glucose intolerance is there a clinically meaningful threshold value for glucose Acta Obstet Gynecol Scand 2008 87 59 62 Sermer M Naylor CD Gare DJ Kenshole AB Ritchie JW Farine D Cohen HR McArthur Holzapfel S Biringer A Im pact of increasing carbohydrate intoler ance on maternal fetal outcomes in 3637 women without gestational diabetes the Toronto Tri Hospital Gestational Diabe tes Project Am J Obstet Gynecol 1995 173 146 156 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 Sacks DA Greenspoon JS Abu Fadil 5 Henry HM Wolde Tsadik G Yao JF To ward universal criteria for gestational di abetes the 75 gram glucose to
119. ca deve essere interrotta Aumento di peso Negli studi clinici con pioglitazone si film con impresso 15 850 su un lato e 4833M sull altro 4 INFORMAZIONI CLINICHE evidenziato aumento di peso dose correlato che pu essere dovuto ad accumulo di adipe 4 1 Indicazioni terapeutiche Competact indicato nel trattamento di pazienti con diabete in qualche caso associato a ritenzione idrica In alcuni casi l aumento di peso pu essere mellito di tipo 2 particolarmente nei pazienti in sovrappeso che non sono in grado di ottene sintomo di insufficienza cardiaca quindi il peso deve essere attentamente monitorato re un sufficiente controllo glicemico con le dosi massime tollerate della sola metformina Ematologia stata osservata una lieve riduzione dell emoglobina media riduzione relativa orale 4 2 Posologia e modo di somministrazione Dosaggio negli adulti La dose usuale del 4 e dell ematocrito riduzione relativa del 4 1 durante la terapia con pioglitazone di Competact di 30 mg die di pioglitazone pi 1 700 mg die di metformina cloridrato que consistente in emodiluizione Modifiche simili sono state osservate in pazienti trattati con sto dosaggio viene raggiunto con l assunzione di una compressa di Competact 15 mg 850 mg metformina riduzione relativa dell emoglobina 3 4 e dell ematocrito 3 6 4 1 in studi due volte al giorno Deve essere presa in considerazione la titolazione della dose di piogli comparativi controllati con piogli
120. cappuccio per ridurre il rischio di ferite accidentali da ago e la trasmissione di malattie infettive Il cappuccio deve essere riposizionato sulla penna 7 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Sanofi Aventis Deutschland GmbH D 65926 Frankfurt am Main Germania 8 NUMERO I DELLAUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU 1 04 285 029 036 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione 27 Settembre 2004 Data dell ultimo rinnovo 20 Agosto 2009 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Gennaio 2010 Informazioni pi dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia Europea dei Medicinali EMEA http www emea europa eu e Classe di rimborsabilit A e Prezzo Apidra 100 Unit ml soluzione iniettabile in una penna pre riempita SoloSTAR 5 penne pre riempite 49 39 Regime di dispensazione Ricetta ripetibile sanofi aventis La salute la cosa pi importante Diabetes UAA American Diabetes Association Officers Chair of the Board NasH M CHILDS PE President Medicine amp Science RicHARD M BERGENSTAL MD President Health Care amp Education CHRISTINE T TOBIN RN MBA CDE Secretary Treasurer GERARD B NEE CPA Chair of the Board Elect JOHN W GRIFFIN JR President Elect Medicine amp Science RoBERT R HENRY MD President Elect Health Care amp Education ELIZABETH MAYER DAVIS MSPH PHD RD
121. che di concentrazione marca produttore tipo regolare NPH lenta a lunga durata ecc origine animale umana analogo dell insulina umana e o metodo di preparazione possono rendere necessario un aggiustamento della dose La somministrazione di insulina pu determinare la formazione di anticorpi anti insulina In rari casi la presenza di tali anticorpi anti insulina pu richiedere un aggiustamento del dosaggio di insulina al fine di correggere una tendenza all iperglicemia o all ipoglicemia vedere paragrafo 4 8 Ipoglicemia La frequenza di eventi ipoglicemici dipende dal profilo di azione dei vari tipi di insulina usati e possono quindi cambiare quando viene modificato il regime di trattamento A causa di un maggiore apporto di insulina basale con Lantus potrebbe verificarsi ipoglicemia con minor frequenza durante la notte ed una maggior frequenza di prima mattina Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di effettuare un monitoraggio pi frequente del glucosio ematico nei pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono essere di particolare rilevanza clinica ad esempio in pazienti con stenosi significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irrorano il cervello rischio di complicanze cardiache o cerebrali dell ipoglicemia cos come in pazienti con retinopatia proliferativa in particolare se non sono trattati con fotocoagulazione rischio di amaurosi transitoria conseguente all ipoglicemia pazie
122. cia zioni sono risultate continue senza evi denti soglie di aumento dei rischi si concluso che era necessario un consenso per applicare tali risultati alla pratica cli nica REVISIONI DI ALTRI STUDI Dati provenienti da numerosi studi sono in linea con i risultati dello studio HAPO Negli indiani Pima Pettitt et al 27 hanno rilevato che la glicemia pla smatica materna durante la gravidanza misurata 2 h dopo un carico di 75 g aveva un associazione continua con esiti negativi della gravidanza LGA e taglio cesareo Uno studio danese su donne in gravidanza con intolleranza al glucosio ma senza GDM ha rilevato dopo aver 58 effettuato gli aggiustamenti per i fattori confondenti un associazione lineare tra glicemia materna a 2 h e taglio cesareo parto spontaneo pretermine distocia del la spalla e macrosomia 28 Un altra ana lisi effettuata sula stessa coorte 11 ha dimostrato una relazione lineare tra gli cemia materna a digiuno e macrosomia Il Tri Toronto Hospital Study ha eviden ziato associazioni continue tra glicemia materna ed esiti avversi della gravidanza 29 Sacks et al 30 negli U S A hanno rilevato associazioni tra glicemia a digiu no e quella 2 ore dopo un OGTT 75 ge macrosomia in un gruppo etnicamente misto 61 ispanici In una popolazione multietnica degli Stati Uniti Ferrara et al 16 hanno rilevato un aumento del ri schio di macrosomia grave ipoglicemia neonatale iperbilirubinemi
123. cit glucotossicit e in fiammazione 7 8 I TZD contribuiscono ad abbassare gli acidi grassi liberi 22 i cui elevati livelli risultano in un eccesso di depositi lipidici nelle B cellule il che porta a sua volta ad aumento del cerami de e alla stimolazione dell apoptosi delle B cellule mediata dall ossido nitrico L ef fetto ipoglicemizzante dei TZD pu inol tre ridurre l impatto delle specie reattive dell ossigeno sulle B cellule che sono particolarmente suscettibili allo stress os sidativo 23 Infine stato dimostrato che i TZD riducono i livelli di citochine infiammatorie 24 che quando cronica DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 mente elevati possono indurre apoptosi B cellulare I TZD possono inoltre avere un impatto diretto sulla funzione p cellu lulare mantenendo la proliferazione delle B cellule e o riducendo l apoptosi B cel lulare 25 Nello studio HOPE stato osservato che il trattamento con ramipril riduce l incidenza di diabete in soggetti di me dia et con malattie vascolari Nel trial DREAM sebbene il ramipril non abbia ridotto l incidenza di diabete in maniera significativa in soggetti con IFG e o IGT esso ha aumentato in modo significativo la regressione verso livelli normoglicemi ci Non si conosce ancora il meccanismo grazie al quale il ramipril ridurrebbe i li velli glicemici e o contribuirebbe pre venire ritardare l insorgenza del diabete sebbene siano
124. ck M Schuster D Effects of rosiglitazone on plasma adiponectin insulin sensitivity and insulin secretion in high risk African Americans with impaired glucose toler ance test and type 2 diabetes Metabolism 2004 53 1552 1557 Hung Hsieh Pei D SW Lee JT Wu LY He CT Lee CH Fan SC Sheu WH Rosiglitazone improves insulin sen sitivity and glucose tolerance in subjects with impaired glucose tolerance Clin En docrinol Oxf 2005 62 85 91 Hung YJ Lin SH Pei D Kuo SW Hsieh CH He CT Hsing Lee C Fan SC Sheu WH Rosiglitazone improves insulin sen sitivity in nonobese subjects with im paired glucose tolerance the role of adiponectin and C reactive protein Me tabolism 2006 55 439 444 Carlsson PO Berne C Jansson L Angio tensin Il and the endocrine pancreas ef fects on islet blood flow and insulin secretion in rats Diabetologia 1998 41 127 133 DREAM Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medica tion Trial Investigators Gerstein HC Yusuf S Bosch J Pogue J Sheridan P Dinccag N Hanefeld M Hoogwerf B Laakso M Mohan V Shaw J Zinman B Holman RR Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with im paired glucose tolerance or impaired fast ing glucose a randomised controlled trial Lancet 2006 368 1096 1105 18 19 20 21 22 23 24 25 Wareham NJ Phillips DI Byrne CD Hales CN The 30 minute insulin incre mental
125. con diabete di tipo 2 1 3 Di conseguenza oggi fortemente raccoman data una strategia terapeutica ad ampio raggio allo scopo di ridurre le diverse componenti della disglicemia 1 gli Rin evidenze suggeriscono che acu cemia a digiuno e postprandiale variabi lit glicemica Sono stati osservati miglio ramenti nel controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2 in seguito a chirurgia bariatrica malassorbitiva 4 ma non vi so no studi che hanno esaminato gli effetti della chirurgia sulle fluttuazioni glicemi che nell arco della giornata e sulla produ zione di stress ossidativo Poich la strate gia dell attenuazione delle fluttuazioni gli cemiche giornaliere mirata a normalizza re l attivit incretinica nell arco della gior e e 0606060000000000000000000000000000000000009 Author Affiliations Department of Geriatrics and Metabolic Diseases Second University of Na ples Naples Italy 7Department of Surgery Second University of Naples Naples Italy Corresponding author Raffaele Marfella raffaele marfella unina2 it 28 nata 5 questo studio aveva lo scopo di valutare l efficacia della diversione bilio pancreatica BPD quale chirurgia baria trica malassorbitiva sul peptide simile al glucagone GLP 1 e sul glucagone cosi come sull attivazione dello stress ossidati vo nitrotirosina e sulle fluttuazioni glice miche giornaliere osservate durante moni toraggio continuo sotto
126. contrare una differenza tra i gruppi dello 0 5 nei livelli di HbA1c era del 95 Lo studio aveva inoltre un potere statistico dell 80 per riscontrare una differenza tra i gruppi nei livelli di HbA1c dello 0 38 Le caratteristiche dei pazienti secon do il braccio di randomizzazione sono mostrate nella Tabella 1 Fra i due gruppi non vi erano differenze riguardo a carat teristiche sociodemografiche e cliniche fatta eccezione per livelli di trigliceridi 24 Tabella 1 Caratteristiche dei pazienti per braccio di trattamento n Sesso maschile Et anni Titolo di studio conseguito Basso inferiore al diploma di maturit Intermedio inferiore alla laurea universitaria Alto laurea universitaria Durata Analoghi dell insulina ad azione rapida o a lento rilascio Infusione continua sottocutanea Automonitoraggio anni Numero di controlli glicemici giornalieri HbA1c 96 Glicemia a digiuno mg dl Pressione sistolica mmHg Pressione diastolica mmHg Peso kg Colesterolo totale mg dl Trigliceridi mg dl Colesterolo HDL mg dl Colesterolo LDL mg dl Retinopatia 76 Complicanze agli arti inferiori 76 Nefropatia 76 Neuropatia sintomatica 76 DID Standard P 67 63 44 8 41 0 0 67 35 4 9 5 36 1 9 4 0 63 0 23 18 8 17 7 68 7 58 1 12 5 24 2 17 1 10 3 15 8 10 7 0 37 80 6 80 9 0 96 19 4 19 1 0 96 14 7 7 3 13 2 8 4 0 10 23 11 2 4 11 0 77 8 2 0 8 8 4 0 7 0 19 183 86 177
127. cool possono potenziare o indebolire l attivit ipoglicemizzante dell insulina La pentamidina pu provocare ipoglicemia a cui a volte pu far seguito iperglicemia Inoltre sotto l influenza di simpaticolitici come i beta bloccanti la clonidina la guanetidina e la reserpina i segni di una controregolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti 4 6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l uso di insulina glulisina in donne in gravidanza Studi sulla riproduzione animale non hanno rivelato alcuna differenza tra l insulina glulisina e l insulina umana in termini di gravidanza sviluppo embrio fetale parto o sviluppo post natale vedere paragrafo 5 3 E necessario agire con cautela nella prescrizione del farmaco a donne gravide Un monitoraggio accurato della glicemia indispensabile E essenziale che le pazienti affette da diabete pre esistente o gestazionale mantengano un buon controllo del metabolismo durante la gravidanza Il fabbisogno di insulina potrebbe ridursi nel corso del primo trimestre di gravidanza ed aumentare generalmente durante il secondo ed il terzo trimestre Subito dopo il parto il fabbisogno di insulina si riduce rapidamente Allattamento Non noto se l insulina glulisina sia escreta nel latte umano ma di solito l insulina non passa nel latte materno e non viene assorbita dopo la somministrazione orale L allattamento al seno pu richiedere aggiustamenti del dosaggio di ins
128. cutaneo della glice mia in pazienti obesi con diabete di tipo 2 DISEGNO DELLA RICERCA E METODI Lo studio stato condotto su un totale di 56 pazienti obesi con diabete di tipo 2 BMI gt 40 kg m eleggibili per la BPD non trattati con insulina exenatide o inibi tori della dipeptil peptidasi 4 Tutti i parte cipanti davano il proprio consenso infor mato scritto con l approvazione del Comi tato etico Un gruppo e stato osservato pri ma dell intervento di GBP ed 1 mese dopo quest ultimo gruppo chirurgico n 36 Un secondo gruppo che soddisfaceva gli stessi criteri di reclutamento stato osser vato prima e dopo un calo ponderale di 10 kg indotto da dieta gruppo dieta n 20 Tutti i partecipanti hanno scelto liberamen te se sottoporsi alla dieta o all intervento chirurgico Nel gruppo sottoposto a dieta l assunzione calorica media giornaliera raccomandata era di 1 100 kcal da 1 050 a 1 250 kcal La dieta raccomandata era composta al 55 da carboidrati 30 lipidi e 15 proteine e l andamento era seguito mediante controlli in day hospital fino al calo di 10 kg Il gruppo trattato chirurgica mente era stato sottoposto a BPD eseguita come descritto in precedenza 6 Tutti i pa zienti ricevevano lo stesso regime nutrizio nale per via parenterale 1 400 kcal die durante i 6 giorni successivi all intervento veniva poi raccomandato lo stesso regime calorico del gruppo sottoposto a dieta Le misurazioni mediante
129. dabilit di topi e ratti co me modelli per comprendere gli effetti degli agonisti del GLP 1R sulle cellule C nell uomo Sommario e conclusioni Le terapie incretiniche forniscono nuove opzioni per il trattamento del dia bete di tipo 2 permettendo di intensifica re la terapia e controllando allo stesso tempo il peso corporeo attraverso mecca nismi associati a una bassa frequenza di episodi di ipoglicemia Gli agonisti del GLP 1R ad azione prolungata attualmen te studiati richiedono somministrazioni meno frequenti e sembra abbiano mag gior efficacia nel ridurre i livelli di HbA1c rispetto all exenatide somministrata due volte al giorno o al sitagliptin una volta al giorno Questi agonisti del GLP 1R ad azione prolungata hanno un notevole po tenziale come terapia ipoglicemizzante poich essi non solo contribuiscono ad abbassare i livelli glicemici altrettanto o pi efficacemente rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti orali ma inducono an che calo ponderale e migliorano alcuni fattori di rischio cardiovascolare mini mizzando i rischi di ipoglicemia Tutta via riguardo alla sicurezza vi sono da chiarire due aspetti pancreatite e carcino ma midollare della tiroide La correlazione tra la terapia increti nicae l insorgenza di pancreatite resta da chiarire E possibile che questi farmaci non aumentino in maniera sostanziale il rischio di pancreatite acuta nell uomo o addirittura che non influiscano minima mente su di
130. de Il carcinoma midollare della tiroide MTC un tumore neuroendocrino rela tivamente raro con un incidenza annua le stimata negli U S A di meno di 1 000 e un rischio di insorgenza nell arco vitale dello 0 013 26 Se viene diagnosticato tempestivamente e resta confinato alla ghiandola tiroidea la sopravvivenza a lungo termine dell MTC raggiunge quasi il 100 27 Circa il 25 dei casi di MTC si manifestano come parte di una sindro me autosomica dominante ereditaria la neoplasia endocrina multipla di tipo 2 o familiare e praticamente tutti i tu mori familiari sono causati da mutazioni ereditate nel proto oncogene RET Dei casi sporadici di MTC almeno il 40 so no associati a mutazioni somatiche e RET con prognosi peggiore nei tumori legati a mutazioni I precursori a livello istologico del I MTC nelle sindromi ereditarie sono ben descritti a cominciare dall iperplasia del le cellule C fino all iperplasia nodulare delle cellule C e l MTC Tra i casi di MTC che si presentano sporadicamente tutta via il ruolo di questa sequenza istologica non definito e l esatta distinzione tra iperplasia delle cellule C neoplastica e non neoplastica resta ancora da definire 28 29 In quanto tumori derivati dalle cellule C gli generalmente secerno no l ormone calcitonina ed alti livelli sie rici di calcitonina 2100 pg ml sono spe cifici quasi al 100 per la presenza di MTC 30 31 Invece la specifici
131. dei car boidrati contenuti nei cibi assunti e nel rapportare tale stima al bolo di insulina Tale metodo non indica una specifica percentuale di calorie da assumere sotto forma di carboidrati poich l assunzione di carboidrati si basa sulle preferenze in dividuali sui farmaci assunti e sul man tenimento dell equilibrio calorico L uni co aspetto da non trascurare consiste nel non eccedere con l apporto calorico on de evitare aumenti ponderali indesidera ti 6 8 La flessibilit nell assunzione di car boidrati si traduce immediatamente in una terapia insulinica flessibile 7 nella quale ogni bolo di insulina viene dosato per corrispondere alla quantit di carboi drati assunti ad ogni pasto adeguando al meglio la dose necessaria per il pa ziente Precedenti studi hanno riscontra to che la conta dei carboidrati e la regola zione della dose di insulina ad ogni pa sto danno un senso di libert alimenta consenso riguardo al rapporto tra un 21 DIABETES CARE JANUARY 2010 2 Ss Is lt Assegnati al gruppo DID N 67 B Perduti durante il follow up N 1 gt Abbandonavano il gruppo N 8 4 per scarsa compliance verso il DID o le visite programmate e 4 per difficolt tecniche nell invio dei messaggi 2 S lt Figura 1 Diagramma di flusso dello studio re migliorano la qualit della vita e il controllo glicemico senza aumentare il rischio di seve
132. del farmaco gt 0 8 71 5 66 7 0 030 Mesi fino al fallimento o termine 16 9 12 2 27 6 13 3 lt 0 001 I dati sono medie SD o percentuali ove non diversamente indicato distribuzione successiva Il periodo di ana lisi per la stima del tempo intercorso fino al fallimento andava dalla data della pri ma misurazione della HbA1c 7 096 fino al 31 dicembre 2008 o fino al fallimento se condario se questo si verificava prima I pazienti che abbandonavano il piano tera peutico erano censiti come alla data termi ne Per controllare se vi fossero schemi comportamentali differenti nell assunzio ne dei farmaci tra i pazienti abbiamo cal colato un parametro di aderenza il rap porto di possesso del farmaco come po tenziale covariata Poich la durata del possesso potenziale variava nei nostri dati secondo il tempo intercorso fino al falli mento o fino alla data termine abbiamo calcolato il rapporto di possesso del far maco utilizzando denominatori specifici per soggetto Abbiamo usato un modello di regressione logistica per valutare il con tributo indipendente delle caratteristiche demografiche e dei pazienti tra cui il rap orto di possesso del farmaco fino alla probabilit di fallimento secondario Tutti i potenziali fattori predittivi sono stati inse riti simultaneamente nel modello e quelli considerati statisticamente significativi P lt 0 05 sono stati mantenuti nel modello finale Abbiamo utilizzato il modello di re
133. deterioramento della secre zione insulinica endogena contribuendo cosi a mantenere il controllo glicemico e mento della terapia ipoglicemizzante Pertanto le attuali linee guida della American Diabetes Association ADA e della European Association for the Study of Diabetes EASD per la gestione del diabete di tipo 2 raccomandano sin dalla prima diagnosi l inizio del trattamento con metformina assieme all adozione di uno stile di vita salutare 4 Author Affiliations Kaiser Permanente Center for Health Research Portland Oregon 2Novo Nordisk Seattle Washington Corresponding author Gregory A Nichols greg nichols kpchr org DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 Studi osservazionali indicano che ini ziare il trattamento con la metformina o una sulfonilurea a livelli pi bassi di iper glicemia sembra migliorare l efficacia e la durata della terapia ma nei suddetti studi la durata del diabete il ritardo nell inizia re la terapia non costituiva un fattore pre dittivo del tempo che sarebbe intercorso fi no al fallimento della terapia 5 6 Questi studi sono stati tuttavia effettuati quando il trattamento di elezione erano le sulfoni luree e il valore soglia di 1 per defi nire successo iniziale e fallimento seconda rio dal trattamento era dell 8 Non siamo a conoscenza di studi in cui si s
134. di 114 minuti e di 427 mg kg per l insulina glulisina di 121 minuti e 354 mg kg per l insulina lispro di 150 minuti e 197 mg kg per l insulina umana regolare vedere la Figura 2 Glulisina Lispro Regolare GIR mg kg min TEMPO Ora Figura 2 Velocit di infusione del glucosio Glucose infusion rate GIR dopo l iniezione sottocutanea di 0 3 Unit kg di insulina glulisina GLULISINA o di insulina lispro LISPRO o di insulina umana regolare REGOLARE in una popolazione di obesi Un altro studio di Fase con insulina glulisina e insulina lispro effettuato su una popolazione di 80 soggetti non diabetici con un ampia gamma di indici di massa corporea 18 46 kg m ha dimostrato che l azione rapida mantenuta generalmente attraverso un ampia gamma di indici di massa corporea body mass index BMI mentre l effetto ipoglicemizzante totale diminuisce con l aumento dell obesit Il range totale medio per GIR AUC compreso tra 0 1 ora stato rispettivamente di 102 75 mg kg e 158 100 mg kg in seguito a somministrazione di 0 2 e 0 4 Unit kg di insulina glulisina e rispettivamente di 83 1 72 8 mg kg e 112 3 70 8 mg kg dopo somministrazione di 0 2 e 0 4 Unit kg di insulina lispro Uno studio di Fase in 18 pazienti obesi affetti da diabete mellito di tipo 2 BMI compreso tra 35 e 40 kg m trattati con insulina glulisina e insulina lispro 90 Cl 0 81 0 95 p lt 0 01 ha dimostrato che l insulina glulisina controlla efficacem
135. diabetesjournals org cgi content full dc09 1227 DC1 Complessivamente i li velli di HbA1c a cut point pi bassi corri spondevano ad una pi alta sensibilit e ad una ridotta specificit Tabella S2 CONCLUSIONI I risultati di questo studio indicano che le nuove raccomandazioni della Interna tional Expert Committee di utilizzare la misurazione della HbA1c per diagnostica re il diabete darebbero lo stesso risultato fornito dalla glicemia a digiuno nel 97 7 della popolazione adulta U S A Per quan to riguarda i risultati discordanti lo 0 5 della popolazione aveva livelli di HbA1c gt 6 5 e glicemia a digiuno lt 126 mg dl mentre 1 8 aveva HbA1c lt 6 5 e glice mia a digiuno gt 126 mg dl Ci si aspettava una certa discrepanza nelle diagnosi di diabete tramite HbA1c e glicemia a digiu no e ci probabilmente dovuto al fatto che i due metodi valutano aspetti differen ti del metabolismo glucidico 1 Ad esem pio possibile che nei soggetti con 1 26 5 e glicemia a digiuno 126 mg dl la diagnosi di diabete sarebbe stata effettuata mediante test di tolleranza al carico orale di glucosio non disponibile per molti dei partecipanti allo studio Circa 11 8 della popolazione adulta U S A aveva HbA1c lt 6 5 e glicemia di giuno gt 126 mg dl e secondo le nuove li nee guida tali soggetti non sarebbero stati classificati come diabetici Sempre in base alle suddette linee guida tuttavia quas
136. diabetico insulino dipendente pu provocare iperglicemia e chetoacidosi diabetica condizioni potenzialmente fatali Il tempo di insorgenza dell ipoglicemia dipende dal profilo d azione delle insuline impiegate e potrebbe pertanto cambiare quando si varia il regime terapeutico Le condizioni che potrebbero rendere diversi o meno evidenti i primi segni premonitori dell ipoglicemia comprendono una lunga durata del diabete l insulinoterapia intensificata le neuropatie diabetiche prodotti medicinali come i beta bloccanti o il passaggio dall insulina animale a quella umana Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose anche se i pazienti aumentano l intensit della loro attivit fisica o apportino modifiche al loro regime dietetico abituale L esercizio fisico immediatamente dopo i pasti potrebbe aumentare il rischio di ipoglicemia Se dopo l iniezione di analoghi dell insulina ad azione rapida si dovesse manifestare ipoglicemia questa potrebbe verificarsi prima rispetto all insulina umana solubile Le reazioni ipoglicemiche o iperglicemiche non corrette possono provocare perdita dello stato di coscienza coma o morte Il fabbisogno di insulina pu essere alterato durante malattie o in presenza di disturbi emotivi Questo medicinale contiene meno di 1 mmol 23 mg di sodio per dose cio essenzialmente privo di sodio Apidra contiene metacresolo che pu causare reazioni allergiche Manipolazione della penna Prima di utilizzare SoloStar
137. diale Uno studio clinico condotto con pioglitazone vs gliclazide in monoterapia stato riportato edema nel 6 3 dei pazienti trattati con metformina e pioglitazone laddove l ag prolungato a due anni per valutare il tempo al fallimento del trattamento definito come HbA giunta di sulfonilurea al trattamento con metformina ha determinato edema nel 2 2 dei 8 0 dopo i primi sei mesi di terapia L analisi di Kaplan Meier ha mostrato un tempo al pazienti L entit di edema stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richie fallimento del trattamento inferiore nei pazienti trattati con gliclazide rispetto a quelli trat sto l interruzione del trattamento In studi controllati con farmaco attivo l aumento di peso tati con pioglitazone A due anni il controllo glicemico definito come HbA lt 8 0 si man medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia stato di 2 3 kg In studi tenuto nel 69 dei pazienti trattati con pioglitazone in confronto al 50 dei pazienti tratta di combinazione il trattamento con pioglitazone aggiunto a metformina per un anno ha deter ti con gliclazide In uno studio a due anni di terapia combinata che ha confrontato pioglitazo minato un aumento medio di peso di 1 5 kg Disturbi visivi sono stati riportati principalmen con gliclazide quando aggiunto a metformina il controllo glicemico misurato come varia te all inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche del glucosio e
138. diare l incidenza della mortalit per tumore sono stati calcolati i rapporti standardizzati di mortalit SMR per mor talit cardiovascolare e totale e per la mor talit per tumore utilizzando i dati di rife rimento sulla mortalit generale nei Paesi Bassi http statline cbs nl StatWeb Sono stati inoltre calcolati gli SMR per i pa zienti trattati e non trattati con metformi na Abbiamo utilizzato un modello di ri schio proporzionale di Cox per verificare l associazione tra l utilizzo di metformina e la mortalit per tumore con e senza gli ag giustamenti per i fattori confondenti Ab biamo utilizzato due modelli differenti Nel Modello 1 le 13 variabili basali sopra menzionate sono state prese in considera zione come possibili fattori confondenti Questo modello comprendeva pertanto fattori associati sia a mortalit cardiovasco lare che per tumore Il Modello 2 compren deva fattori direttamente correlati alla mortalit per tumore et sesso BMI trat tamento con insulina e utilizzo di sulfoni luree Per valutare la relazione coi dosaggi di metformina abbiamo ripetuto le ana lisi includendo i dosaggi giornalieri di metformina come variabili continua So 32 Tabella 1 Caratteristiche basali Caratteristiche Totale Trattati con trattati con metformina metformina n 1 358 289 1 064 Et anni 67 8 11 7 67 3 x 10 6 68 0 12 0 Sesso femminile 57 6 61 2 56 5 Durata del diabete anni 6 0
139. diastolica e il colesterolo HDL tendevano a un lie ve aumento al termine dello studio Nessun paziente dell uno o dell altro DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE JANUARY 2010 Tabella 2 Differenze tra i gruppi ed internamente a ciascun gruppo dei parametri clinici e degli score relativi alla qualit della vita alla 1 e alla 2 visita dopo il controllo basale Gruppo DID Gruppo standard Tra i gruppi All interno del All interno del gruppo x gruppo DIDt standardt 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi 3 mesi 6 mesi Basale 3 mesi 6 mesi Basale 3 mesi 6 mesi vs 0 vs 0 vs 0 vs 0 vs 0 vs 0 n 67 63 HbA1c 8 2 0 8 0 5 0 8 0 4 0 9 8 4 0 7 0 4 0 6 0 5 1 0 95 0 68 lt 0 0001 0 0001 lt 0 0001 0 0002 FBG mg dl 182 8 85 6 1 7 105 22 99 8 176 9 684 3 8 94 7 15 5 90 8 0 83 0 13 0 92 0 13 0 81 0 39 Pressione sistolica mmHg 1215 128 1 8 13 7 0 8 8 6 119 2 11 5 04 11 0 7 11 5 0 19 0 71 0 63 0 60 0 70 0 51 Pressione diastolica mmHg 74 4 75 2 4 7 9 1 3 6 5 74 1 7 6 2 3 6 8 1 1 7 6 0 83 0 89 0 0004 0 16 0 01 0 27 Colesterolo totale mg dl 179 5 29 9 3 8 29 1 3 6 32 3 184 3 34 3 14266 2 7 28 9 0 15 0 33 0 96 0 47 0 31 0 42 Colesterolo HDL mg dl 57 6 15 3 0 9 9 4 1 6 8 5 61 1 164 1 7 9 8 4 8 10 3 0 49 0 14 0 57 0 11 0 15 0 0005 Colesterolo LDL mg dl 101 9 28 0 8 26 4 3 4 29 1 105 8 27 4 5 7 23 3 0 3 27 6 0 26 0
140. e Inoltre non stato determinato se un test eseguito a tutte le donne all inizio della gravidanza per rilevare un diabete con clamato abbia validit clinica o costo effi cacia Per il rilevamento iniziale dei possi bili casi i membri del Consensus Panel dell IADPSG si sono espressi a favore dell uso di qualsiasi misurazione della glicemia disponibile in un laboratorio certificato glicemia a digiuno glicemia casuale o 1 Un comitato di esperti ha recentemente raccomandato che un valore di 1 gt 6 5 misurata in un laboratorio standardizzato allineato con il test di riferimento del Diabetes Control and Complications Trial DCCT UK Prospective Diabetes Study UKPDS possa essere utilizzato per la diagnosi di diabete al di fuori della gravidanza 55 Anche se molti membri del Consensus Panel dell IADPSG erano favorevoli al l utilizzo dell HbA1c per la rilevazione di diabete conclamato in gravidanza non si giunti a raccomandare l uso esclusivo di un unico test I costi e la standardizzazione dei test 1 sono un argomento da considerare e le varianti dell emoglobina sono frequenti in alcune popolazioni Fare la prima visi ta prenatale a digiuno non praticabile in molte situazioni Le soglie per le sin gole misurazioni della glicemia racco mandate dal Consensus Panel sono indi cate nella Tabella 1 Una diagnosi provvi soria di diabete conclamato basata sulla misurazione casuale della g
141. e Insulina glargine stata somministrata una volta al giorno prima di andare a letto e l insulina umana NPH stata somministrata una o due volte al giorno In entrambi i gruppi di trattamento sono stati osservati effetti simili sull emoglobina glicata e sull incidenza di ipoglicemia sintomatica tuttavia la glicemia a digiuno diminuita maggiormente rispetto alla baseline nel gruppo insulina glargine rispetto al gruppo NPH Inoltre si sono verificati meno episodi di ipoglicemia severa nel gruppo insulina glargine 143 pazienti trattati con insulina glargine nello studio hanno continuato il trattamento con insulina glargine in uno studio di estensione non controllato con una durata media di follow up di 2 anni Non sono stati visti segnali di allerta riguardanti la sicurezza durante questo trattamento esteso con insulina glargine stato anche condotto uno studio crossover di confronto fra insulina glargine pi insulina lispro verso NPH pi insulina umana regolare ciascun trattamento somministrato per 16 settimane in ordine casuale in 26 adolescenti con diabete di tipo di et fra 12 e 18 anni Come nello studio pediatrico descritto sopra la riduzione della glicemia a digiuno rispetto al basale stata maggiore nel gruppo insulina glargine rispetto al gruppo insulina NPH cambiamenti di HbA c rispetto al basale sono stati simili nei due gruppi di trattamento tuttavia i valori di glicemia registrati durante la notte sono stati significat
142. e Tuttavia il fabbisogno di insulina pu essere ridotto in presenza di alterazione renale vedere paragrafo 5 2 Insufficienza epatica Le propriet farmacocinetiche dell insulina glulisina non sono state studiate in pazienti con diminuita funzionalit epatica In pazienti con alterazioni della funzionalit epatica il fabbisogno di insulina pu essere diminuito a causa della ridotta capacit di gluconeogenesi e della riduzione del metabolismo dell insulina Anziani Nei pazienti anziani con diabete mellito vi sono dati limitati di farmacocinetica Il deterioramento della funzionalit renale pu determinare una riduzione del fabbisogno di insulina Popolazione pediatrica Non vi sono sufficienti informazioni cliniche sull impiego di Apidra in bambini al di sotto di 6 anni Somministrazione Apidra deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea poco prima o subito dopo i pasti 0 15 minuti o con una pompa da infusione sottocutanea continua Apidra deve essere somministrato per via sottocutanea nella parete addominale nella coscia o nel muscolo deltoide oppure mediante infusione continua nella parete addominale E necessario ruotare le sedi di iniezione e di infusione tra un iniezione e la successiva entro un area adatta per l iniezione addome coscia o muscolo deltoide Il tasso di assorbimento e quindi l inizio dell effetto e la durata d azione potrebbero essere influenzate dalla sede di iniezione dall esercizio fisico e da altre va
143. e anche se i ricercatori avevano prefissato specifiche linee guida nel corso del loro incontro precedente al lo studio l approccio educativo nei con fronti del DID stato influenzato dalle diverse impostazioni dei singoli centri in diverse nazioni con differenze nei tempi dedicati ai corsi di istruzione A questo scopo la randomizzazione era stratificata per centri per non influenzare il confron to tra la telemedicina e l approccio tradi zionale In conclusione il DID risultato ave re quantomeno la stessa efficacia della tradizionale istruzione alla conta dei car boidrati consentendo una certa libert nella dieta per un maggior numero di pazienti diabetici di tipo 1 Il DID ha ri chiesto meno tempo per l istruzione e non ha aumentato il rischio di episodi di ipoglicemia Il DID ha inoltre migliorato significativamente la soddisfazione nei riguardi del trattamento e la percezione di parecchi aspetti della qualit della vi ta Sono necessari ulteriori studi per ac quisire maggiori certezze riguardo agli effetti del DID su FBG peso corporeo e boli di insulina Bibliografia l American Diabetes Association Stan dards of medical care in diabetes 2008 Diabetes Care 2008 31 Suppl 1 S12 S54 2 Franz MJ Bantle JP Beebe CA Brunzell DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 JD Chiasson JL Garg A Holzmeister LA Hoogwerf B Mayer Davis E Mooradian AD Purnell JQ Wheeler M Evidence based n
144. e 1000 esiti di gravidanza esposte al medicinale in commercio non indicano n alcun effetto avverso sulla gravidanza n alcuna malformazione o tossicit sulla salute del feto e del neonato di insulina glargine Dati sugli animali non indicano tossicit riproduttiva Durante la gravidanza pu essere preso in considerazione l utilizzo di Lantus se necessario essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gravidico mantengano un controllo metabolico soddisfacente durante tutto il corso della gravidanza La richiesta di insulina pu diminuire durante il primo trimestre e generalmente aumenta durante il secondo e terzo trimestre Immediatamente dopo il parto la quantit di insulina necessaria diminuisce rapidamente aumenta il rischio di ipoglicemia Un attento controllo della glicemia quindi essenziale Allattamento Non noto se insulina glargine sia escreta nel latte umano Non si prevedono effetti metabolici dell ingestione di insulina glargine nel neonato bambino allattato dato che insulina glargine in quanto peptide digerita nei singoli aminoacidi nel tratto gastrointestinale umano Le donne che allattano possono richiedere un aggiustamento del dosaggio insulinico e della dieta Fertilit Studi negli animali non indicano effetti dannosi diretti sulla fertilit 4 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchinari La capacit del paziente di concentrarsi e di reagire pu risultare compromessa dall ipoglice
145. ecessarie ulte fi attuali per la diagnosi di diabete riori analisi sulla capacit diagnostica dell HbA1c in gruppi specifici per et e sesso Abbiamo progettato il presente studio per determinare la sensibilit e la specifi cit dell HbA1c nella diagnosi di diabete di tipo 2 rispetto all OGTT che l attuale gold standard e anche la presenza di reti nopatia diabetica RD in una coorte di adulti anziani del Rancho Bernardo Study DISEGNO DELLA RICERCA E METODI Hanno partecipato allo studio 2 107 adulti senza diabete di tipo 2 noto o ane mia sottoposti a OGTT e a dosaggio dei li velli di HbA1c tra il 1984 e il 1987 Lo stato di tolleranza glucidica era definito dai cri teri diagnostici dell American Diabetes Association ADA come 1 normoglice mia FPG 100 mg dl e glicemia 2 h dopo il carico 140 mg dl 2 pre diabete glice mia a digiuno 2 100 mg dl e 126 mg dl e 0 060600000000000000000000000000000000000009 0 Author Affiliations Division of Epidemiology Department of Family and Preventive Medicine University of California San Diego La Jolla California Division of Endocrinology Hospital de Clinicas de Porto Alegre Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre Brazil Corresponding author Elizabeth Barrett Connor ebarrettconnor ucsd edu o glicemia a 2 h dopo carico 2 140 mg dl e 200 mg dl e 3 diabete di tipo 2 glice mia a digiuno gt 126 mg dl o glicemia a 2 h dopo c
146. el lulare del paziente effettua il calcolo del bolo di insulina in base ai carboidrati as sunti ha anche una funzione di telemedi cina che consente la comunicazione tra medico e paziente mediante SMS Pratica bilit accettabilit e sicurezza del DID so no gi state documentate in uno studio di Fase I 12 Il trial randomizzato da noi progettato era mirato a valutare l efficacia del DID nel migliorare il controllo metabo lico nel diabete di tipo 1 evitando gli au menti ponderali e riducendo i tempi ne cessari per i corsi di istruzione Questo studio aveva inoltre lo scopo di verificare se e quanto il DID possa contribuire a mi gliorare la qualit della vita Soggetti studiati N 67 DISEGNO DELLA RICERCA E METODI Il sistema DID Il DID un nuovo strumento che svolge diverse funzioni effettua il calco lo di carboidrati bolo di insulina uno strumento tecnologico in grado di acqui sire informazioni ed un sistema di tele medicina che permette la comunicazione tra medico generalista o diabetologo e paziente mediante SMS Esso permette ai pazienti di gestire la propria dieta in mo do flessibile e di dosare correttamente il bolo di insulina ad ogni pasto E inoltre dotato di un algoritmo che permette di calcolare la giusta dose di insulina basa le in base ai valori della glicemia a di giuno e in presenza di eventi di ipoglice mia Il DID un software che va installato sul telefono cellulare
147. entano A Di Benedetto Campobasso Rossano Calabro Messina j Segreteria Scientifica Diabetes Care Dipartimento di Medicina Interna Policlinico Universitario Via C Valeria 98100 Messina e Li cad SS Tel 090 2212390 2212430 Fax 090 2921554 Montecchi EE E mail domenico cucinotta unime it Mulas V Paciotti C Suraci Oristano Avezzano Roma n TRE E Segreteria Amministrativa AMD Segretario Alessandro Sergi Pistoia Viale delle Milizie 96 00192 Roma Maine Faolo Foghni Ascoli Bicena Tel 39067000599 Fax 39067000499 Revisori dei conti Pasqualino Calatola Salerno E mail se gret sierici Agatina Chiavetta Catania 11 1 e glicemia a digiuno a confronto nella diagnosi di diabete nella popolazione adulta U S A pag 15 HbA 1c e diagnosi di diabete il Rancho Bernardo Study pag 18 diario interattivo per il diabete un nuovo sistema di telemedicina che ende flessibili dieta e terapia insulinica migliorando la qualit della vita pag 21 La chirurgia bariatrica riduce lo stress ossidativo attenuando le fluttuazioni glicemiche acute nelle 24 h in pazienti obesi con diabete di tipo 2 pag 28 la metformina associata a una minore mortalit per tumore nel diabete di tipo 2 pag 31 Marker di infiammazione e caratteristiche metaboliche dei soggetti con elevati livelli glicemici a 1h pag 36 Terapie incretiniche per il d
148. ente le escursioni glicemiche diurne post prandiali Studi clinici Diabete mellito di tipo 1 Adulti In uno studio clinico di Fase Ill della durata di 26 settimane che ha confrontato l insulina glulisina con l insulina lispro entrambe iniettate per via sottocutanea poco prima di un pasto 0 15 minuti in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 utilizzando insulina glargine come insulina basale l insulina glulisina era paragonabile all insulina lispro per quanto riguarda il controllo glicemico come risulta dalle variazioni dei livelli di emoglobina glicata espressa come HbAx equivalente dal basale all end point Sono stati osservati valori confrontabili di glicemia automonitorata Non stato necessario alcun aumento della dose di insulina basale con l insulina glulisina rispetto all insulina lispro Uno studio clinico di Fase III di 12 settimane condotto su pazienti affetti da diabete mellito di tipo trattati con insulina glargine come terapia basale indica che la somministrazione di insulina glulisina immediatamente dopo il pasto fornisce un efficacia paragonabile a quella della somministrazione prima del pasto di insulina glulisina 0 15 minuti o dell insulina regolare 30 45 minuti Nella popolazione per protocollo stata osservata una riduzione significativamente pi elevata di HbA nel gruppo trattato con glulisina prima del pasto rispetto al gruppo trattato con insulina regolare Diabete mellito di tipo 1 Pazienti pediatrici In
149. enti a 3 64 mg Ogni penna contiene 3 ml di soluzione iniettabile equivalenti a 300 unit L insulina glargine prodotta con la tecnica del DNA ricombinante in Escherichia coli Per l elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6 1 3 FORMA FARMACEUTICA e Soluzione iniettabile e Soluzione limpida ed incolore 4 INFORMAZIONI CLINICHE 4 1 Indicazioni terapeutiche Trattamento di adulti adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di et con diabete mellito quando sia necessario un trattamento insulinico 4 2 Posologia e modo di somministrazione PosorociA Lantus contiene insulina glargine un analogo dell insulina e ha una durata d azione prolungata Lantus deve essere somministrato una volta al giorno a qualsiasi ora del giorno ma sempre alla stessa ora ogni giorno Il regime posologico di Lantus dose e tempi della somministrazione deve essere adattato individualmente Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 Lantus pu essere somministrato insieme a farmaci antidiabetici attivi per via orale La potenza di questo medicinale espressa in unit Queste unit sono riferite solo a Lantus e non corrispondono alle UI n alle unit utilizzate per esprimere la potenza di altri analoghi dell insulina Vedere paragrafo 5 1 Popolazione anziana gt 65 anni Negli anziani il deterioramento progressivo della funzione renale pu causare una diminuzione costante della domanda di insulina Insufficienza renale In pazienti affet
150. enti avversi continua per tutto il range delle con centrazioni di glicemia al di sotto dei li velli diagnostici per diabete 25 26 Co me risultato dei rilevanti sforzi impiegati per standardizzare le procedure per la registrazione dei partecipanti 24 25 le analisi di laboratorio 34 la raccolta dei dati 24 25 e l analisi dei risultati 25 26 i dell HAPO sono stati utilizzati co me base per le nuove soglie diagnostiche per il GDM raccomandate nel presente documento I dati dell HAPO mostrano forti asso ciazioni lineari del rischio di valori gt 90 percentile C peptide del cordone ombe licale e percentuale di grasso corporeo con ciascuna delle tre misure di glicemia materna glicemia a digiuno post carico OGTT 75g a 1 e 2 h Le associazioni con tali esiti sono state utilizzate per selezio nare le concentrazioni glicemiche come potenziali valori di soglia diagnostica Figura suppl 1 I dati pubblicati sono a sostegno di questa decisione La macro somia fetale LGA un indicatore im portante degli effetti dell iperglicemia durante la gravidanza 12 35 36 Le asso ciazioni di LGA e adiposit in eccesso con l iperinsulinemia fetale sono forti e indipendenti dai fattori confondenti 26 37 38 A sostegno di ci vi sono gli esperimenti su scimmie in gravidanza 39 Il rischio di problemi al parto e di danni materno neonatali connessi con la macrosomia fetale 9 40 sono stati con fermati in ampie po
151. entificazione isto pa tologica incidentale delle lesioni insieme ad una mancata plausibilt biologica suggerisce che questo sia un riscontro oc casionale non direttamente correlato alla terapia con gli agonisti del GLP 1R In sintesi nei roditori esposti a lira glutide ed exenatide si manifestano le sioni delle cellule C ad una frequenza re lativamente alta sebbene gli attuali dati a nostra disposizione suggeriscano che nei roditori MTC possa esservi specificit verso gli agonisti del GLP 1R ad azione prolungata probabilmente per via della sostenuta attivazione del GLP 1R A cau sa della difficolt nel distinguere forme neoplastiche e non neoplastiche di iper plasia delle cellule C sia nei roditori che nell uomo la significativit diagnostica dell iperplasia delle cellule C ancora da chiarire Aumenti minimi dei livelli di calcitonina non sono specifici e i metodi attualmente a disposizione di valutazio ne dinamica non contribuiscono a chiari re la eziologia Data l estrema rarit del l MTC nell uomo il numero dei pazienti che dovrebbero essere trattati nell arco di 10 anni perch vi sia un ulteriore caso di MTC potrebbe essere estremamente alto 35 55 000 se il rischio raddoppiato 10 15 000 se il rischio quintuplicato Inoltre le differenze a livello biologico nelle cellule C tra roditori ed esseri uma ni per quanto riguarda la risposta all atti vazione del GLP 1R solleva importanti quesiti sull affi
152. esso Resta da chiarire quan to sia rilevante per l uomo la metaplasia pancreatica osservata con questi farmaci in due degli studi effettuati su roditori Sono necessari un continuo monitorag gio clinico e maggiori ricerche per chiari re l azione degli agonisti del GLP 1R e dei DPP 4i sul pancreas esocrino in sog getti diabetici e non diabetici L attivazione del GLP 1R stimola la secrezione di calcitonina e promuove l e voluzione dell iperplasia delle cellule C e del carcinoma midollare della tiroide nei roditori ma non nelle scimmie e resta an cora da chiarire l azione degli agonisti del GLP 1R sulle cellule C nell uomo Per via della rarit del carcinoma midollare della tiroide e per la mancanza di specifi cit di marker clinici delle procedure di screening tranne che nei casi di sindromi familiari essi sarebbero quasi certamente associati a un aumento di morbilit e for se mortalit come risultato di casi falso positivi Nel complesso l evidenza a nostra DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 disposizione sostiene l utilizzo di terapie incretiniche per i pazienti per i quali necessario un efficace controllo dei livelli glicemici e del peso corporeo minimiz zando al tempo stesso il rischio di ipogli cemia Sono necessari ulteriori valutazio ni e ricerche per chiarire nei soggetti trattati con agonisti del GLP 1R e DPP 4i la rilevanza delle lesioni pancreatiche riscontrate tra cui pancreat
153. ete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare gemfibrozil somministrato in concomitanza Si deve considerare un attento monitorag maggiore Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiova gio del controllo glicemico vedere paragrafo 4 4 La co somministrazione di pioglitazone con scolare in corso fino a 3 5 anni Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di rifampicina un induttore del citocromo P450 2C8 ha comportato una diminuzione del 54 insufficienza cardiaca tuttavia cid non ha comportato un aumento nella mortalit in questo dell AUC di pioglitazone Pu essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la studio Si deve usare cautela in pazienti con et superiore ai 75 anni a causa della limitata rifampicina somministrata in concomitanza Si deve considerare un attento monitoraggio esperienza in questo gruppo di pazienti Monitoraggio della funzionalit epatica Durante del controllo glicemico vedere paragrafo 4 4 La presenza del principio attivo metformina in esperienza post marketing raramente stata riportata disfunzione epatocellulare con pio Competact causa di aumentato rischio di acidosi lattica nell intossicazione acuta da alcol glitazone vedere paragrafo 4 8 Si raccomanda quindi che i pazienti trattati con Competact particolarmente nei casi di digiuno malnutrizione o insufficienza epatica vedere paragrafo siano sottoposti a monitora
154. ficati vit statistica CONCLUSIONI La complessit dell approccio educa tivo necessario per insegnare la conta dei carboidrati e di conseguenza l aggiusta mento del bolo di insulina pu rappre sentare un ostacolo per molti pazienti li mitandone in tal modo la possibilit di diffusione come efficace strumento di au 26 togestione del diabete Il calcolatore car boidrati bolo di insulina abbinato ad un sistema di telemedicina che utilizza SMS Attualmente la pi comune forma di comunicazione tra paziente e diabeto logo rappresentata dal diario alimenta re in forma cartacea spesso percepito co me un documento noioso e non adegua tamente compilato inoltre anche quan do esso sia sufficientemente esauriente non si possono effettuare aggiustamenti dei boli di insulina e dello stile di vita su base giornaliera 18 Il DID invece in stallato sul telefono cellulare del pazien te che uno strumento familiare gi uti lizzato dalla maggior parte dei soggetti nella propria vita quotidiana Il DID faci lita non solo la trascrizione automatica delle misurazioni glicemiche dei carboi drati e dell insulina assunti ma anche lo scambio di informazioni tra paziente e medico mediante SMS A tal proposito sebbene alcuni studi non molto estesi ab biano valutato l efficacia dei sistemi di telemedicina principalmente sulla base della trasmissione dei livelli glicemici au tomonitorati e del feedback da parte de
155. ggio periodico degli enzimi epatici Gli enzimi epatici devono 4 4 Si deve evitare il consumo di alcol e di prodotti medicinali contenenti alcol La sommi essere controllati prima di iniziare la terapia con Competact in tutti i pazienti La terapia con nistrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati in esami radiologici pu portare ad insuf co ficienza renale con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica Il trat mia megaloplastica Molto rara acidosi lattica vedere paragrafo 4 4 Avvertenze speciali e tamento con metformina deve essere interrotto prima o al momento dell esecuzione del precauzioni d impiego Disturbi del sistema nervoso Comune disturbi del gusto Disturbi l esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive e solo dopo che X gastrointestinali Molto comuni disturbi gastrointestinali quali nausea vomito diarrea dolo la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale farmaci cationici che sono eli addominale e perdita dell appetito Questi effetti indesiderati si verificano pi frequente minati attraverso la secrezione tubulare renale ad es cimetidina possono dare interazione mente all inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi con
156. giuno gt 126 mg dl Rispetto ai soggetti con 1 lt 6 5 e glicemia a digiuno gt 126 mg dl i soggetti con 1 gt 6 5 e glicemia a digiuno lt 126 mg dl erano pi giovani pi frequentemente di colore non ispanici con ridotti livelli di Hb e aumentati livelli plasmatici della proteina C reattiva CONCLUSIONI 1 valori di HbA1c gt 6 5 concordano con i livelli di glicemia a digiuno per diagnosticare il diabete nella popolazione adulta U S A el mese di giugno 2009 la Internatio nal Expert Committee ha pubblicato un documento in cui si raccomanda di utilizzare la misurazione della HbA1c per effettuare la diagnosi di diabete 1 La misurazione dei livelli di HbA1c era stata precedentemente utilizzata per monitora re il controllo glicemico dei pazienti diabe tici Nel corso dell ultimo decennio tutta via la misurazione della HbA1c diventa to una procedura standard 2 3 facilitan done il riconoscimento come metodo ac cettabile per diagnosticare il diabete Prima della pubblicazione delle sud dette linee guida il diabete negli USA era prevalentemente definito da livelli di gli cemia a digiuno 2 126 mg dl 27 0 mmol l 4 Utilizzando l HbA1c gt 6 5 per diagnosticare il diabete si possono identificare soggetti che non verrebbero identificati con la glicemia a digiuno poi ch i due metodi valutano aspetti differen ti del metabolismo glucidico 1 L obietti vo di questo studio era il confro
157. ha causato un aumento o una diminuzione rispettivamente delle concentra zioni plasmatiche di pioglitazone vedere paragrafo 4 5 Eliminazione Dopo la somministra zione orale di pioglitazone radiomarcato nell uomo la quota principale di sostanza marcata stata recuperata nelle feci 55 e una minore quantit nelle urine 45 Negli animali sola mente una piccola quantit di pioglitazone immodificato pu essere rilevata nelle urine o nelle feci Nell uomo l emivita media di eliminazione plasmatica di 5 6 ore per pioglitazone immodificato e di 16 23 ore per i suoi metaboliti attivi totali Anziani La farmacocinetica allo steady state simile in pazienti con et uguale o superiore a 65 anni ed in soggetti giovani Pazienti con insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale le concentrazioni pla smatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalit renale normale ma con una clearance orale simile per quanto riguarda il farma co originale Quindi la concentrazione di pioglitazone libero non legato risulta immodificata Pazienti con insufficienza epatica La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risul ta immodificata ma con un aumentato volume di distribuzione Di conseguenza la clearance intrinseca ridotta associata ad
158. he South Eastern Sydney and Illawarra Area Health Service Wollon gong New South Wales Australia Corresponding author Robert G Moses robert moses sesiahs health nsw gov au 64 il GDM questa proposta di consenso o potrebbe anche portare per motivi pragmatici al l adozione di differenti odds ratio per la stratificazione del rischio il che ridurreb be il numero di donne diagnosticate Nella maggior parte delle donne dia gnosticate con i criteri dell TADPSG la diagnosi viene posta sulla base dei livelli glicemici a digiuno e a 1 h Un pi prati co test di tolleranza glucidica a 1h po trebbe contribuire ad aumentare il nume ro delle pazienti che lo effettuano com pensando cosi per quei pochi casi ag giuntivi identificati da livelli glicemici a 2h Nessuno finora ha valutato le prefe renze dei consumatori La preoccupazione dell IADPSG stata di sviluppare i criteri sulla base de gli esiti della gravidanza Le donne iden tificate saranno presumibilmente a pi alto rischio di insorgenza di diabete di ti po 2 Quali criteri di glicemia materna siano correlati a una programmazione in trauterina avversa una questione che potr essere chiarita soltanto in futuro Vi attualmente un ampio consenso riguardo il limite superiore dei livelli gli cemici target a digiuno e postprandiali nelle donne con GDM in trattamento La International Diabetes Federation 7 ad esempio ha raccomandato che livelli gli ce
159. i Il fallimento si verificava con minore proba bilit negli individui trattati con la metfor 1 T M a Va N 0 9 o gt e o N Percentuale senza fallimento secondario o are mina con maggiore tempestivita valore di P per x di distribuzione lt 0 001 Anche i valori di 1 variavano all inizio del trattamento con metformina il 27 inizia va il trattamento quando il livello di HbA1c era 7 ed il 23 iniziava il tratta mento quando il livello di HbA1c era gt 0 3 mese 12 2 anno 10 7 13 9 12 23 mese 21 4 anno 17 8 25 8 SA 24 35 mese 18 4 anno 14 7 22 9 9 0 fallimento era pi tardivo nei sog getti che iniziavano il trattamento con metformina quando i livelli di HbA1c era no pi bassi valore di P per x di distribu zione lt 0 001 Nell analisi multivariata solo tre delle 20 caratteristiche relative ai pazienti de scritte nella Tabella 1 erano fattori preditti vi indipendenti della probabilit di falli mento secondario della metformina in monoterapia et pi giovane tempo in tercorso tra diagnosi e terapia e 1 prima dell inizio della terapia Rispetto ai pazienti che avevano iniziato il trattamen to con metformina entro 3 mesi dalla dia gnosi di diabete coloro che avevano ini ziato dopo 4 11 mesi avevano il 56 di probabilit in pi di fallimento secondario odds ratio 1 56 95 CI 1 12 2 18 e per
160. i Le attivit ipoglicemizzanti dell insulina glulisina e dell insulina umana regolare sono equipotenti se somministrate per via endovenosa Un unita di insulina glulisina presenta la stessa attivit ipoglicemizzante di un unit di insulina umana regolare Proporzionalit della dose In uno studio effettuato su 18 soggetti di sesso maschile con diabete mellito di tipo 1 di et compresa tra 21 e 50 anni l insulina glulisina ha dimostrato un effetto ipoglicemizzante dose proporzionale nel range della dose terapeutica compreso tra 0 075 e 0 15 Unit kg ed un aumento inferiore al proporzionale dell effetto ipoglicemizzante di 0 3 Unit kg o dosi superiori come per l insulina umana Linsulina glulisina esplica il suo effetto circa due volte pi rapidamente dell insulina umana regolare e completa l effetto ipoglicemizzante 2 ore prima rispetto all insulina umana regolare Uno studio di Fase su pazienti affetti da diabete mellito di tipo ha esaminato i profili ipoglicemizzanti dell insulina glulisina e dell insulina umana regolare somministrate per via sottocutanea a dosi di 0 15 Unit kg in tempi diversi in relazione ad un pasto standard di 15 minuti dati hanno indicato che l insulina glulisina somministrata 2 minuti prima del pasto fornisce lo stesso controllo glicemico post prandiale dell insulina umana regolare somministrata 30 minuti prima del pasto Quando somministrata 2 minuti prima del pasto l insulina glulisina ha fornito un miglior con
161. i pazienti che avevano iniziato 36 o pi me si dopo la diagnosi la probabilit di falli mento era pi di due volte maggiore 2 20 1 68 2 87 Analogamente i pazienti con li velli di HbA1c all inizio del trattamento con metformina di 7 7 9 8 8 9 e 2 9 096 avevano probabilit di fallimento secon dario rispettivamente del 53 1 53 1 19 1 98 73 1 73 1 27 2 35 e 104 2 04 1 54 2 72 in pi rispetto a coloro che avevano livelli di 1 7 096 Questi ef fetti erano tuttavia indipendenti un termi ne di interazione che collegava la durata del diabete alla 1 non era significati vo La discriminazione del modello stati 4 11 mese 17 7 anno 14 3 22 0 gt 36 mese 21 9 anno 19 1 25 1 S 6 9 A Add PI MP PPMP PO do dI Mesi con metformina Figura 1 Plot di Kaplan Meier del fallimento secondario della metformina in monoterapia per categorie di durata del diabete all inizio del trattamento con metformina con aggiustamento per et e livello di e HbA1c all inizio del trattamento e percentuale annua 95 CIs di fallimento secondario DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 47 DIABETES CARE MARCH 2010 lt 7 12 3 anno 10 5 14 4 Percentuale senza fallimento secondario 8 8 9 19 2 anno 16 2 22 8 7 7 9 17 8 anno gt 9 0 19 4 16 8 22 4 9 6 DO Qe LP Fd TP SHAH gy Mesi a metformina Figura 2 Plot di Kaplan Meier del fa
162. i aumentino in maniera so 42 stanziale il rischio di pancreatite acuta e se tale rischio tenda ad essere severo I pazienti trattati con questi farmaci do vranno tuttavia essere sottoposti a moni toraggio continuo e i medici dovrebbero accertarsi di potere escludere altre cause di pancreatite acuta quando questa si manifesti in soggetti trattati coi suddetti farmaci Sebbene la diagnosi di pancrea tite indotta dal farmaco avrebbe bisogno di dati clinici di conferma in seguito a re challenge del farmaco un trial del genere deve essere considerato con cautela Poi ch gli agonisti del GLP 1R possono an che influire sulla risposta dei muscoli li sci e regolare la funzione colangiocitica 25 andrebbero anche esaminati i loro effetti sul tratto biliare e sulla formazione di calcoli biliari Gli aspetti che collegano questi agenti farmacologici alla metaplasia pancreatica e alla pancreatite cronica come viene adesso suggerito da due studi sperimen tali rappresentano un problema diverso E necessario intraprendere studi speri mentali pi a lungo termine che utilizzi no agonisti del GLP 1R e DPP 4i in diver se specie e in pi modelli sperimentali per potere chiarire l importanza di questi dati Sembra dunque prudente monitora re funzione del pancreas e malattia pan creatica in pazienti trattati con agonisti del GLP 1R e DPP 4i in trial clinici pro spettici controllati a lungo termine Carcinoma midollare della tiroi
163. i con diabete mellito di tipo 2 con valori medi al basale di zione di pioglitazone e metformina vedere paragrafo 5 1 E stata dimostrata anche la bioe HbA di 9 5 Tutti i precedenti trattamenti anti diabete sono stati interrotti 12 settimane quivalenza di Competact con la somministrazione concomitante di pioglitazone e metformina prima delle valutazioni al basale Dopo 24 settimane di trattamento la variazione media vedere paragrafo 5 2 Le reazioni avverse riportate in misura maggiore gt 0 5 rispetto al rispetto al basale dell HbA endopoint primario stata di 1 83 nel gruppo trattato con la placebo e in pi di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in combinazione combinazione rispetto a 0 96 nel gruppo trattato con pioglitazone p lt 0 0001 e 0 99 nel con metformina in studi in doppio cieco sono sotto elencate secondo la terminologia gruppo trattato con metformina p lt 0 0001 Il profi o di sicurezza osservato nello studio ha MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta Le frequenze sono definite riflettuto le reazioni avverse note gi osservate con i singoli medicinali e non ha evidenziato come comune gt 1 100 lt 1 10 non comune gt 1 1 000 lt 1 100 raro gt 1 10 000 lt 1 1 000 alcun nuovo problema di sicurezza Pioglitazone Gli effetti di pioglitazone possono essere molto raro lt 1 10 000 comprese segnalazioni isolate non noto la frequenza non pu essse media
164. i da coma attacchi epilettici o disturbi neurologici possono essere trattati con somministrazione di glucagone per via intramuscolare sottocutanea o di glucosio concentrato per via endovenosa Pu inoltre essere necessario assicurare un apporto di carboidrati ad azione prolungata e tenere sotto osservazione il paziente poich l ipoglicemia pu ripresentarsi anche dopo un iniziale recupero 5 PROPRIET FARMACOLOGICHE 5 1 Propriet farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica Farmaci usati nel diabete Insuline ed analoghi per iniezione ad azione lenta Codice ATC A10AE04 L insulina glargine un analogo dell insulina umana con bassa solubilit a pH neutro completamente solubile al pH acido pH 4 della soluzione iniettabile di Lantus Dopo essere stata iniettata nel tessuto sottocutaneo la soluzione acida viene neutralizzata e d luogo alla formazione di microprecipitati dai quali sono continuamente liberate piccole quantit di insulina glargine Questo processo assicura un profilo di concentrazione durata uniforme senza picchi prevedibile e con una durata di azione prolungata Legame ai recettori insulinici l insulina glargine molto simile all insulina umana per quanto riguarda la cinetica del legame al recettore insulinico Essa pu quindi mediare lo stesso tipo di effetto attraverso il recettore insulinico come l insulina L attivit principale dell insulina inclusa l insulina glargine la regolazione del metabolismo de
165. i di sicurezza dati non clinici non hanno rivelato dati di particolare tossicit oltre a quelli correlati all attivit farmacodinamica di abbassamento della glicemia ipoglicemia diversi da quelli dell insulina umana regolare o di rilevanza clinica per l uomo 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6 1 Elenco degli eccipienti Metacresolo Sodio cloruro Trometamolo Polisorbato 20 Acido cloridrico concentrato Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili 6 2 Incompatibilit In assenza di studi di compatibilit questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione dell insulina umana NPH 6 3 Periodo di validit 2 anni Validit dopo il primo utilizzo della penna Il prodotto pu essere conservato per un massimo di 4 settimane a temperatura inferiore a 25 C lontano dal calore diretto o dalla luce diretta Le penne in uso non devono essere conservate in frigorifero Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna dopo ogni iniezione per proteggere il medicinale dalla luce 6 4 Precauzioni particolari per la conservazione Penne non in uso Conservare in frigorifero 2 C 8 C Non congelare Non mettere Apidra a diretto contatto con il compartimento congelatore o con buste refrigeranti Conservare la penna preriempita nell imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce Penne in uso Per le condizioni di conservazione vedere paragrafo 6 3 6 5 Natura e contenuto del contenitore 3 ml d
166. i la met di questi soggetti verrebbe catalogata come ad alto rischio di diabete sulla base di livelli di HbA1c tra 6 0 e 6 4 Sebbene questi soggetti adulti non rientrino secon do le nuove linee guida riguardanti la mi surazione della HbA1c nella categoria del diabete per loro tuttavia sarebbe indicata una terapia preventiva per ridurre il ri schio di diabete che potrebbe anche porta re ad effettuare la misurazione della glice mia a digiuno Utilizzare un cut point pi basso per la HbA1c darebbe come risulta to un pi alto numero di diagnosi di dia bete all interno di questo gruppo darebbe per anche un pi alto numero di diagno si di diabete in soggetti precedentemente classificati come non diabetici in base alla DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE JANUARY 2010 sola misurazione della glicemia a digiuno In questo studio si sono riscontrate dif ferenze fra i sottogruppi con una pi alta percentuale di soggetti ai quali il diabete veniva diagnosticato in base alla HbA1c anzich alla glicemia a digiuno prevalen temente neri non ispanici e di pi giovane et Simili risultati sono stati riscontrati in precedenti lavori 6 8 ma dato il numero limitato dei soggetti inseriti nello studio bene che vi sia cautela nel confrontare le stime fra i sottogruppi In conclusione la misurazione della HbA1c sembra essere un metodo adeguato per effettuare una diagnosi di diabete seb
167. i sesso fem minile e con BMI pi alto rispetto ai pa zienti con NGT basso e pre diabete basso stata pertanto applicata un analisi di re gressione logistica aggiustata per et ses so e BMI Dopo l analisi aggiustata la con centrazione di fibrinogeno e la conta WBC rimanevano significativamente associate a sesso P lt 0 001 et P lt 0 001 BMI P 0 05 e 1hPG P 0 001 Il rapporto trigli ceridi colesterolo HDL risultava significa tivamente aumentato nei soggetti con NGT alto rispetto ai soggetti con NGT basso nei soggetti con pre diabete basso rispetto ai soggetti con NGT basso nei soggetti con pre diabete alto rispetto sog getti con NGT basso e tra i soggetti con pre diabete alto ed NGT alto per tutti P lt 0 05 Livelli significativamente pi alti del rapporto colesterolo totale colesterolo HDL sono stati riscontrati nei soggetti con NGT alto rispetto ai soggetti con NGT basso nei soggetti con pre diabete basso rispetto ai soggetti con NGT basso nei soggetti con pre diabete alto rispetto ai soggetti con NGT alto e nei pazienti con NGT basso ed NGT alto per tutti P lt 0 05 Concentrazioni significativamente aumentate di acido urico sono state osser vate nei pazienti con NGT alto rispetto ai pazienti con NGT basso P lt 0 05 nei pa zienti con pre diabete alto rispetto ai pa zienti con pre diabete basso e nei pazienti con NGT basso ed NGT alto per tutti P lt 0 05 Si riscontrata u
168. i soluzione in una cartuccia vetro incolore con stantuffo gomma bromobutilica elastomerica e capsula flangiata alluminio tappo gomma bromobutilica elastomerica La cartuccia sigillata in una penna pre riempita usa e getta Sono disponibili confezioni da 1 3 4 5 6 8 9 e 10 penne E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate 6 6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Prima del primo utilizzo la penna deve essere conservata a temperatura ambiente per 1 2 ore Controllate la cartuccia prima dell uso Deve essere utilizzata solamente se la soluzione limpida incolore e senza particelle visibili e se di consistenza acquosa Poich Apidra una soluzione non richiede la risospensione prima dell uso Le penne vuote non devono mai essere utilizzate e devono essere eliminate in modo corretto Per prevenire qualsiasi forma di contaminazione l utilizzo della penna pre riempita deve essere riservato esclusivamente ad un solo paziente Miscelazione con altre insuline Se miscelato con l insulina umana NPH Apidra deve essere aspirato nella siringa per prima L iniezione deve essere praticata subito dopo aver eseguito la miscelazione poich non vi sono dati relativi a miscelazioni eseguite molto tempo prima dell iniezione Manipolazione della penna Optiset Si deve consigliare al paziente di leggere attentamente le Istruzioni per l uso presenti nel foglio illustrativo prima di utilizzare SoloS
169. iabete di tipo 2 rischi e benefici a confronto pag 39 Fallimento secondario della metformina in monoterapia nella pratica clinica pag 45 Effetto del rosiglitazone e del ramipril sulla funzione cellulare in soggetti con alterata tolleranza glucidica o alterata glicemia a digiuno pag 51 Raccomandazioni su diagnosi e classificazione dell iperglicemia in gravidanza dell International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups pag 57 Nuovi criteri di consenso per il GDM pag 64 13 DIABETES CARE JANUARY 2010 HbA1c e glicemia a digiuno a confronto nella diagnosi di diabete nella popolazione adulta U S A APRIL P C ARSON PHD KRISTI REYNOLDS PHD VIVIAN A FONSECA MD3 PAUL MUNTNER PHD OBIETTIVO Confrontare 1 e glicemia a digiuno per verificarne l affidabilit nel diagnosticare il diabete nella popolazione adulta U S A DISEGNO DELLA RICERCA E METODI Hanno partecipato allo studio 6 890 soggetti adulti 2 20 anni di et reclutati dal 1999 2006 National Health and Nutrition Examination Survey senza storia autoriferita di diabete a digiuno da gt 9 h Per definire il diabete si utilizzavano separatamente 1 gt 6 5 e glicemia a digiuno gt 126 mg dl RISULTATI Complessivamente 11 8 della popolazione adulta U S A aveva HbAlc gt 6 5 e glicemia a digiuno gt 126 mg dl lo 0 5 aveva HbAlc gt 6 5 e glicemia a digiuno lt 126 mg dl ed un altro 1 8 aveva HbAlc lt 6 5 e glicemia a di
170. iabetes Dose Adjustment for normal Eating DAFNE randomised controlled trial BMJ 2002 325 746 757 Farmer A Gibson OJ Tarassenko L Neil A Asystematic review of telemedicine in terventions to support blood glucose self monitoring in diabetes Diabet Med 2005 22 1372 1378 Mair F Whitten P Systematic review of studies of patient satisfaction with tele medicine BMJ 2000 320 1517 1520 Rossi MC Nicolucci A Pellegrini F Brut tomesso D Bartolo PD Marelli G Dal Pos M Galetta M Horwitz D Vespasiani G Interactive diary for diabetes a useful and easy to use new telemedicine system to support the decision making process in type 1 diabetes Diabetes Technol Ther 2009 11 19 24 Ware JE Jr Sherbourne CD The MOS 36 item short form health survey SF 36 I DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 14 15 16 17 18 DIABETES CARE JANUARY 2010 Conceptual framework and item selec tion Med Care 1992 30 473 483 McHorney CA Ware JE Jr Lu JF Sher bourne CD The MOS 36 item Short Form Health Survey SF 36 III Tests of data quality scaling assumptions and re liability across diverse patient groups Med Care 1994 32 40 66 Apolone G Mosconi P The Italian SF 36 Health Survey translation validation and norming J Clin Epidemiol 1998551 1025 1036 Bradley C Diabetes Treatment Satisfac tion Questionnaire DTSQ In Handbooh of Psychology and Diabetes Bradley C Ed Chur Switzerl
171. iano esami nati i potenziali vantaggi dati dal tratta mento immediato con la metformina ri spetto a una terapia ritardata con l attuale target del 7 per la 1 Inoltre sebbe ne per la metformina la frequenza di falli mento sia di 4 annuo nei trial clinici 7 non ne stata riportata la frequenza nel mondo reale della pratica clinica Abbiamo pertanto provato a stimare la frequenza del fallimento secondario della metformina in monoterapia utilizzando pazienti non selezionati in un ambito non di ricerca con una storia documentata in termini di efficacia dei livelli di HbA1c lt 7 grazie al trattamento con metformi na Abbiamo poi tentato di identificare i fattori associati al successivo peggiora mento del controllo glicemico Le nostre analisi osservazionali sono state condotte nell ambito di un preciso programma di cura che prevedeva l utilizzo di cartelle cliniche elettroniche con supporto infor matico che comprendevano sistemi di av vertimento per il dosaggio della HbA1c DISEGNO DELLA RICERCA E METODI Sede dello studio Il Kaiser Permanente Northwest KPNW un gruppo no profit della rete di assistenza sanitaria HMO che fornisce completa copertura assicurativa a 470 000 membri nel Northwest Oregon e Southwest Washington Il KPNW utilizza dati sanitari informatici per seguire e faci litare le procedure Un registro medico informatico in uso sin dal 1996 permette al medico operante di registrare fino a
172. iati sono o tran sgenici o xenotrapianti della ben definita linea cellulare TT L assunzione di cibo collega la secre zione di incretine con la stimolazione della secrezione di calcitonina nei rodito ri verosimilmente attraverso recettori GLP 1 espressi nelle linee cellulari di MTC nei roditori e il GLP 1 stimola il ri lascio di calcitonina nei roditori in vivo 33 35 L analisi dei dati riportati nel rapporto emesso il 2 Aprile 2009 dalla FDA Advisory Committee riguardante la liraglutide ha rivelato che studi tossico logici preclinici sulla liraglutide riferiva no iperplasia delle cellule C e MTC au mentando l esposizione alla liraglutide Alla massima esposizione del farmaco I MTC si riscontrava nel 14 dei maschi e nel 6 delle femmine di ratti Sprague Dawley al di sopra delle percentuali os servate in controlli effettuati su ratti non trattati Lesioni delle cellule C sono state anche osservate con la liraglutide in topi CD 1 anche se con frequenza di gran lunga minore Non sono state descritte lesioni delle cellule C in scimmie della specie del macaco cinomolgo in contra sto l exenatide somministrata una volta al giorno nei roditori associata ad DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 un alta frequenza di lesioni nodulari del le cellule C ma non sono stati riferiti car cinomi 36 Nel monitoraggio della sicu rezza dei molteplici trial clinici con la li raglu
173. ie cardiovascolari In una recente di chiarazione di consenso ricercatori di vari trial e associazioni scientifiche sostengono ulteriormente questo punto di vista 12 DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 L associazione tra l immediato inizio del trattamento con metformina e il manteni mento del controllo glicemico che adesso riportiamo potrebbero pertanto avere si gnificativi riscontri clinici ed economici Secondo i nostri dati l importanza di un trattamento tempestivo con la metfor mina si applica a tutti i pazienti con diabete di tipo 2 di diagnosi recente La presenza di comorbidit microvascolari e macrovasco lari non ha influenzato tale osservazione n lo hanno fatto altri fattori predittivi tra cui i livelli basali di HbA1c BMI pressione arteriosa lipidi aderenza o filtrato glome rulare stimato E tuttavia importante notare che i nostri risultati sono limitati al sotto gruppo di pazienti che iniziavano il tratta mento con metformina e che riuscivano a ridurre i propri livelli di HbA1c a lt 7 Os servare che questo sottogruppo compren deva soltanto il 53 dei 3 388 pazienti che avevano iniziato il trattamento con metfor mina in monoterapia ha comportato una certa sorpresa Sebbene sia noto che la metformina ben tollerata ed efficace 13 14 dei pazienti da noi osservati 780 23 o non ripristinavano la propria scor ta o la ripristinavano sporadicamente o aggiungevano o cambiavano con
174. imo strazione che un farmaco che riduce l inci denza di diabete migliora anche la funzio Tabella 3 Variazioni longitudinali dei marker di funzione B cellulare nel trial DREAM analisi delle curve attraverso modelli misti Differenze Curva SE P tralecurve Rosiglitazone vs placebo PI PI C con aggiustamento per et 0 003 0 0005 0 25 0 0008 PI con aggiustamento per et C peptide a digiuno 1 0524 0 1344 0 0064 0 5308 IGI IGI HOMA IR con aggiustamento per et 9 0674 1 115 0 0001 7 0191 IGI con aggiustamento per et e HOMA IR 52814 1 3232 0 015 4 7305 Ramipril vs placebo PI PI C con aggiustamento per et 0 0028 0 0005 0 57 0 0004 PI con aggiustamento per et C peptide a digiuno 0 7796 0 14 0 87 0 0329 IGI IGI HOMA IR con aggiustamento per et 5 2084 1 1522 0 5 1 1206 IGI con aggiustamento per et e HOMA IR 2 7603 1 3517 0 73 0 6681 Le analisi nella Tabella sono basate sui dati completi i risultati sono rimasti essenzial mente invariati quando sono state ripetute le analisi nei soggetti per i quali vi erano le informazioni da tutte le visite ne B cellulare suggerisce che le misurazio ni delle variazioni della funzione cellu lare in risposta ad una terapia indichino il potenziale di quella terapia di ridurre l in cidenza di diabete La modesta riduzione dell effetto del rosiglitazone dopo l aggiu stamento per la variazione della funzione B cellulare suggerisce che in parte ma
175. ino in fondo Se l insulina fuoriesce dalla punta dell ago la penna e l ago funzionano correttamente Se invece l insulina non fuoriuscisse dalla punta dell ago ripetere le operazioni del punto 3 fino alla fuoriuscita dell insulina Punto 4 Selezione della dose La dose pu essere selezionata ad intervalli di 1 unit da un minimo di 1 unit fino ad un massimo di 80 unit Se fosse necessaria una dose superiore alle 80 unit deve essere somministrata mediante due o pi iniezioni La finestra del dosaggio deve indicare 0 dopo il test di sicurezza A questo punto possibile selezionare la dose Punto 5 Iniezione della dose Il paziente deve essere istruito dal personale sanitario sulla tecnica di iniezione deve essere inserito nella cute Il pulsante d iniezione deve essere premuto fino in fondo necessario mantenere premuto il pulsante di iniezione per 10 secondi prima dell estrazione dell ago Questo assicura che sia stata iniettata l intera dose di insulina Punto 6 Rimozione e smaltimento dell ago l ago deve essere rimosso ed eliminato dopo ogni iniezione Questo previene contaminazioni e o infezioni ingresso di aria nel serbatoio di insulina e perdite di insulina Gli aghi non devono essere riutilizzati E necessaria particolare cautela nel rimuovere e smaltire l ago Devono essere seguite le misure di sicurezza raccomandate per la rimozione e lo smaltimento degli aghi ad esempio usare una stessa tecnica di posizionamento del
176. it di una appropriata visita oftalmologica Competact non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale o disfunzione renale Chirurgia Poich Competact contiene metformina cloridrato il trattamento deve essere inter clearance della creatinina 60 ml min vedere paragrafi 4 3 e 4 4 Pazienti con insufficien rotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale e non deve nor za epatica Competact non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica vedere malmente essere ripreso prima delle 48 ore successive all intervento Somministrazione di paragrafi 4 3 e 4 4 Bambini e adolescenti Non ci sono dati disponibili sull uso di pioglita mezzi di contrasto iodati La somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati in zone in pazienti al di sotto dei 18 anni di et e pertanto l uso di Competact non raccoman radiologici pu portare ad insufficienza renale Pertanto a causa della presenza del dato in questo gruppo di et 4 3 Controindicazioni Competact controindicato in pazienti principio attivo metformina Competact deve essere interrotto prima o al momento dell ese con Ipersensibilit ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti Insufficienza car cuzione dell esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive e diaca o storia di insufficienza cardiaca classi NYHA da a IV Patologie acute o croniche solo dopo che la funzione renale sia
177. ite e metapla sia e del carcinoma midollare della tiroi de riscontrato nei roditori Bibliografia 1 Hoerger TJ Segel JE Gregg EW Saaddine JB Is glycemic control improving in U S adults Diabetes Care 2008 31 81 86 2 Cheung BM Ong KL Cherny SS Sham PC Tso AW Lam KS Diabetes preva lence and therapeutic target achievement in the United States 1999 to 2006 Am J Med 2009 122 443 453 3 Nathan DM Buse JB Davidson MB Fer rannini E Holman RR Sherwin R Zin man B American Diabetes Association European Association for Study of Diabe tes Medical management of hyperglyce mia in type 2 diabetes a consensus algorithm for the initiation and adjust ment of therapy a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes Diabetes Care 2009 32 193 203 4 Bergenstal RM Bailey CJ Kendall DM Therapeutic decision making in type 2 di abetes assessing the relative risks and benefits of glucose lowering medications Am J Med In press 5 Drucker DJ Buse JB Taylor K Kendall DM Trautmann M Zhuang D Porter L DURATION 1 Study Group Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes a random ised open label non inferiority study Lancet 2008 372 1240 1250 6 Hansotia T Baggio LL Delmeire D Hinke SA Yamada Y Tsukiyama K Seino Y Holst JJ Schuit F Drucker DJ Double in cretin receptor knockout DIRKO mice reveal
178. iuno e peso corporeo Non si sono verificati gravi episodi di ipoglicemia I punteggi WHO DTSQ sono aumentati significativamente nel gruppo A da 26 7 4 4 a 30 3 4 5 rispetto al gruppo B da 27 5 4 8 a 28 6 5 1 p 0 04 Nei punteggi SF 36 lo stato fisico la salute generale il benessere e lo stato emozionale sono migliorati significativamente pi nel gruppo A che nel gruppo B CONCLUSIONI Il DID si dimostrato efficace almeno quanto l educazione tradizionale al conteggio dei carboidrati permettendo una libert dietetica in una maggiore percentuale di pazienti diabetici di tipo 1 Il DID sicuro richiede meno tempo per l educazione ed associato a un aumento ponderale inferiore Il DID ha migliorato significativamente la soddisfazione per il trattamento e diversi aspetti della qualit di vita Diabetes Care 33 109 115 2010 0 000000000000 000000 0 0 0 0 0 0000000000000 00000 Author Affiliations Department of Clinical Pharmacology and Epidemiology Consorzio Mario Ne gri Sud Santa Maria Imbaro CH Italy Diabetes Unit Presidio Ospedaliero Ravenna Italy SCli nical and Experimental Medicine Policlinico Universitario Padua Italy Diabetes Unit Spedali Ci vili Brescia Italy SUnit of Endocrinology Hospital Clinico Universitario Valencia Spain 6Centre of Postgraduate Medical Research and Education Bournemouth University Bournemouth U K 7Warwick Medical School University of Warwick Coventry U K
179. iustamenti per anamnesi di tumori delle nostre analisi poich i dati inerenti erano imprecisi Tut tavia dopo aver escluso i primi 3 anni di follow up dall analisi la correlazione ri maneva significativa L esclusione dei pri mi 3 anni di follow up potrebbe avere corretto la mancata diagnosi di tumore al l inizio dello studio cosi falsando l esito Ed ancora non siamo stati in grado di eseguire analisi per specifici tumori poi ch le nostre analisi si basavano soltanto su 122 decessi dovuti a tumore Infine lo studio iniziato nel 1998 A quel tempo la metformina non costituiva il trattamento di scelta un fatto che anche confermato del numero di pazienti relativamente esi guo che utilizzava la metformina al basa le I pazienti che assumevano metformi na all inizio di questo studio nel 1998 potrebbero inoltre essere diversi dei pa zienti che assumono metformina attual mente I pazienti trattati con metformina avevano un rischio aumentato di morta lit cardiovascolare dopo 10 anni Una possibile spiegazione che il loro rischio cardiovascolare fosse pi alto al basale Ad esempio il BMI dei pazienti trattati con metformina era pi alto rispetto ai pa zienti che non ne facevano uso Il nostro studio conferma che il rischio di mortalit per tumore ridotto per i pa zienti trattati con metformina rispetto ai pazienti che non ne fanno uso Siamo del l opinione che tale osservazione rafforzi ulteriormente l
180. ivalente 0 46 per l insulina glulisina e 0 30 per l insulina regolare umana p 0 0029 e dal basale all end point a 12 mesi 0 23 per l insulina glulisina e 0 13 per l insulina umana regolare differenza non significativa In questo studio la maggior parte dei pazienti 79 ha mescolato l insulina a breve durata d azione con l insulina NPH immediatamente prima dell iniezione ed il 58 dei soggetti faceva uso di ipoglicemizzanti orali alla randomizzazione ed essi sono stati istruiti a continuarne l assunzione allo stesso dosaggio Razza e sesso In studi clinici controllati condotti negli adulti l insulina glulisina non ha mostrato differenze di sicurezza e di efficacia nelle analisi di sottogruppi in base alla razza o al sesso 5 2 Propriet farmacocinetiche Nell insulina glulisina la sostituzione dell aminoacido asparagina in posizione con la lisina e della lisina in posizione B29 con l acido glutammico nell insulina umana favorisce un assorbimento pi rapido In uno studio effettuato su 18 soggetti di sesso maschile con diabete mellito di tipo 1 di et compresa tra 21 e 50 anni l insulina glulisina ha mostrato una proporzionalit dose correlata in seguito ad esposizione iniziale massima e totale nel range di dosaggio compreso tra 0 075 e 0 4 Unit kg Assorbimento e biodisponibilit profili di farmacocinetica nei volontari sani e nei pazienti diabetici di tipo 1 o 2 hanno dimostrato che l assorbimento dell insulina glulisin
181. ivamente maggiori nel gruppo insulina glargine lispro che nel gruppo NPH insulina regolare con un nadir medio di 5 4 mM rispetto a 4 1 mM Corrispondentemente l incidenza di ipoglicemia notturna stata del 32 nel gruppo insulina glargine lispro rispetto al 52 nel gruppo NPH insulina regolare 5 2 Propriet farmacocinetiche Nei soggetti sani e nei pazienti diabetici le concentrazioni sieriche di insulina indicavano un assorbimento pi lento e molto pi prolungato e mostravano la mancanza di un picco dopo iniezione sottocutanea di insulina glargine rispetto all insulina umana NPH Le concentrazioni erano quindi conformi al profilo temporale dell attivit farmacodinamica dell insulina glargine Il grafico sopra riportato mostra i profili temporali dell attivit dell insulina glargine e dell insulina NPH Insulina glargine somministrata per via iniettiva una volta al giorno raggiunger i livelli di steady state in 2 4 giorni dopo la prima dose Se somministrate per via endovenosa l emivita di eliminazione dell insulina glargine e dell insulina umana sono risultate comparabili Nell uomo l insulina glargine in parte degradata nel tessuto sottocutaneo nel carbossile terminale della catena Beta con formazione dei metaboliti attivi 21 Gly insulina e 214 Gly des 30 Thr insulina L insulina glargine non metabolizzata ed i prodotti della sua degradazione sono presenti anche nel plasma Negli studi clinici l analisi dei sottogruppi in base all e
182. l 1 min Terapia attiva ACE inibitori Antagonisti recettore angiotensina II Diuretici Aspirina Statine Metformina Tiazolinedioni Gruppo sottoposto a diversione biliopancreatica Basale Dopo 1 mese P 45 8 16 20 16 20 43 7 2 9 39 1 x32 0 01 120 12 119 13 5 79 5 78 x3 NS 3 244 9 25 4 11 4 11 129 x 19 109 12 0 01 186 23 164 16 0 01 7 1 0 4 6 8 0 3 0 01 61 13 35 12 0 01 0 81 0 04 0 44 0 03 0 01 170 x55 131 48 0 01 498 179 669 135 0 01 325 124 290 108 0 01 71 9 12 65 3 11 6 NS 68 3 14 50 9 0 01 70 7 13 53 6 12 0 01 65x12 7 1 1 1 NS 9 9 2 1 18 7 3 2 0 01 62 11 11 7 x 2 5 0 01 5 14 5 14 4 11 4 11 4 11 4 11 10 28 10 28 8 22 8 22 32 89 32 89 10 28 10 28 Gruppo sottoposto a dieta Dopo calo Basale ponderale di 10 kg P 46 6 9 11 9 11 43 6 3 1 38 9 3 3 0 01 121 13 120 10 NS 80 4 79 3 NS 3 1 6 5 25 2 10 2 10 128 13 106 14 0 01 185 21 165 15 0 01 7 0 0 5 6 6 x 0 4 0 01 60 21 55 14 5 0 79 0 03 0 76 0 06 5 178 68 127 x 50 0 01 505 157 655 122 0 01 339 111 301 122 0 01 69 9 13 66 2 11 NS 66 7 10 53 12 0 01 69 3 12 68 6 13 NS 6 6 1 8 6 9 1 5 NS 10 2 x 2 9 19 3 2 6 0 01 6 5 x 1 3 72 14 NS 3 15 3 15 2 10 2 10 2 10 2 10 6 30 6 30
183. l glucosio L insulina ed i suoi analoghi abbassano i livelli di glucosio ematico mediante stimolazione dell assunzione periferica di glucosio specialmente dai muscoli scheletrici e dal tessuto adiposo e mediante inibizione della produzione di glucosio epatico L insulina inibisce la lipolisi negli adipociti e la proteolisi e aumenta la sintesi proteica Gli studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che l insulina glargine per via endovenosa e l insulina umana sono equipotenti quando vengono somministrate alle stesse dosi Come in tutti i trattamenti insulinici la durata d azione dell insulina glargine pu essere influenzata dall esercizio fisico e da altre variabili In studi con clamp euglicemico in soggetti sani o in pazienti affetti da diabete di tipo 1 l inizio dell attivit dell insulina glargine somministrata per via sottocutanea era pi lento di quello dell insulina NPH umana inoltre il suo effetto era uniforme e senza alcun picco e la durata del suo effetto era prolungata Il grafico seguente mostra i risultati ottenuti da uno studio su pazienti Profilo d Azione in Pazienti con Diabete di tipo 1 54 44 Insulina glargine 2 Insulina NPH m Velocit di utilizzo di glucosio mg kg min 2 20 30 Tempo dopo iniezione sottocutanca 0 10 A Fine del periodo di osservazione determinata come quantit di glucosio infusa per mantenere costanti i livelli di glucosio plasmatico
184. l medico 10 questo per quanto ne sap piamo il primo studio effettuato su uno strumento polivalente che sostitui sce il classico approccio all aggiustamen to dei boli di insulina Dei nostri dati si evince che il DID pu rappresentare uno strumento utile dotato di parecchie caratteristiche che contribuiscono a dare al paziente una percezione di libert riguardo alla pro pria dieta e di flessibilit nel dosaggio dell insulina Il nostro studio pilota ha precedentemente mostrato che il sistema sicuro di facile utilizzo e ben accettato dalla grande maggioranza dei pazienti Alla luce dei nuovi risultati ottenuti si pu affermare che l efficacia dell utilizzo del DID sia quantomeno analoga a quel la dell approccio educativo tradizionale alla conta dei carboidrati per ridurre i li velli di HbA1c apportando nel contem po vari benefici Innanzitutto esso ha ri sparmiato ai pazienti le complessit della conta dei carboidrati e degli aggiusta menti dei boli di insulina dimezzando i tempi dedicati all istruzione e potenzial mente aumentando il numero di pazienti diabetici di tipo 1 convertibili a questo metodo Va notato che nonostante l alta percentuale di dropout nel gruppo DID erano solo due i pazienti che non termi navano lo studio per via delle difficolt incontrate nell utilizzo del sistema di te lemedicina cosi confermando che questo sistema pu essere utilizzato facilmente da gran parte dei pazienti
185. l Diabetes Prevention Program e l American Diabe tes Association Genetics of Type 2 Diabe tes Study per quanto riguarda IGI IR e lo studio IRAS nel caso della PI In conclusione il rosiglitazone ma non il ramipril ha apportato significativi miglioramenti della funzione cellulare nel tempo Quanto riscontrato dimostra che l effetto di prevenzione del diabete esercitato dal rosiglitazone pu essere in parte conseguenza di una migliorata fun zione f cellulare 55 DIABETES CARE MARCH 2010 Bibliografia 1 10 56 Prentki M Nolan CJ Islet beta cell failure in type 2 diabetes Clin Invest 2006 116 1802 1812 van Haeften TW Pimenta W Mitrakou A Korytkowski M Jenssen T Yki Jarvinen H Gerich JE Disturbances in B cell func tion in impaired fasting glycemia Diabe tes 2002 51 Suppl 1 5265 5270 Abdul Ghani MA Tripathy D DeFronzo RA Contributions of B cell dysfunction and insulin resistance to the pathogenesis of impaired glucose tolerance and im paired fasting glucose Diabetes Care 2006 29 1130 1139 Weyer C Bogardus C Mott DM Pratley RE The natural history of insulin secre tory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes melli tus J Clin Invest 1999 104 787 794 Hanley AJG D Agostino R Jr Wagen knecht LE Saad MF Savage PJ Bergman R Haffner SM Increased proinsulin levels and decreased acute insulin response in dependently predict
186. l GDM hanno definito tale condizio ne come qualsiasi grado di intolleranza al glucosio con insorgenza o primo rico noscimento durante la gravidanza 1 2 Questa definizione vale comunque sia che l insulina venga utilizzata o meno per il trattamento sia che l iperglicemia persista dopo la gravidanza La possibi lit che un intolleranza al glucosio non riconosciuta preceda la gravidanza non esclusa Ci facilita una strategia unifor me per la rilevazione e la classificazione del GDM ma vi sono dei limiti L epide mia attuale di obesit e diabete aumenta la prevalenza di diabete di tipo 2 nelle donne giovani e il numero di coloro che non sono diagnosticate prima della gra vidanza e in aumento 49 50 Sta diven tando sempre pi importante la necessit di identificare tali donne e affrontare i ri schi perinatali che possono essere parti colari per il loro maggior grado di iper glicemia Il Consensus Panel dell IAD PSG ha esaminato le attuali conoscenze su questo problema nel corso della riu nione del giugno 2008 Le raccomanda zioni riassunte qui di seguito sono ap punto i pareri del Consensus Panel del l IADPSG Il problema della classificazione delle donne con probabile diabete pregravidi co diabete conclamato ma osservato per la prima volta durante la gravidanza e stato affrontato attraverso le presentazio ni di esperti ricercatori Yasue Omori Lois Jovanovic Elisabeth Mathiesen e Si ri Kjos accomp
187. l gluco sio con insorgenza o primo riconosci mento durante la gravidanza 1 2 I cri teri iniziali per la sua diagnosi sono stati definiti oltre 40 anni fa 3 e con alcune modifiche 4 sono ancora oggi in uso Tali criteri sono stati scelti per poter identificare le donne ad alto rischio di diabete dopo la gravidanza 5 o sono stati derivati da altri utilizzati per donne non in gravidanza 6 e non necessaria mente per individuare le gravidanze con aumentato rischio di esiti negativi peri natali Vi consenso sul fatto che il dia bete conclamato durante la gravidanza sintomatico o meno sia associato a un rischio significativo di esiti perinatali ne gativi E oggetto di controversia invece se sia presente un rischio di esiti perina tali negativi associati a livelli iperglice mici meno marcati del diabete conclama to Diversi elementi contribuiscono a questa annosa polemica Alcuni autori hanno attribuito il ri schio degli esiti negativi associati al GDM come l elevato peso alla nascita in rapporto all et gestazionale LGA l ec cesso di adiposit fetale e l elevata fre quenza di parti con taglio cesareo ad al cune caratteristiche confondenti quali l obesit l et materna pi avanzata o al tre complicanze piuttosto che all intolle ranza al glucosio 7 9 Il timore nei me dici curanti di esiti negativi pu aumen Corresponding author Boyd E Metzger bem northwestern edu DIABETES CARE ED
188. lace vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici durante l uso a lungo termine della metformi bo mentre si sono osservate riduzioni con metformina e gliclazide In uno studio a 20 setti na Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia se un paziente presenta ane mane oltre a ridurre i trigliceridi a digiuno pioglitazone ha ridotto l ipertrigliceridemia post prandiale con un effetto sui trigliceridi sia assorbiti sia sintetizzati a livello epatico Questi effetti sono stati indipendenti dagli effetti di pioglitazone sulla glicemia e sono stati diversi in modo statisticamente significativo rispetto a glibenclamide Nel PROactive uno studio di outcome cardiovascolare 5238 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia macrovasco lare maggiore pre esistente sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo in aggiunta alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso sino a 3 5 anni La popolazione in studio aveva un et media di 62 anni la durata media del diabete era di 9 5 anni Circa un terzo dei pazienti stava assumendo insulina in combinazione con metformina e o una sulfonilurea Per essere elegibili i pazienti dovevano aver avuto una o pi delle seguenti condizioni infarto de miocardio ictus intervento cardiaco percutaneo o innesto di bypass coronarico sindrome coronarica acuta malattia coronarica o arteriopatia ostruttiva periferica Quasi la met dei pazienti aveva un precedente infarto del mi
189. lands Diabetes Centre Isala Clinics Zwolle the Netherlands Medical Research Group Langerhans Zwolle the Netherlands General Practice University Medical Center Groningen Groningen the Nether lands Internal Medicine University Medical Center Groningen Groningen the Netherlands Corresponding author Gijs W D Landman g w d landman isala nl DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 L insulina un ormone promotore del la crescita con effetti mitogenici ed stato suggerito che l iperinsulinemia possa pro muovere la carcinogenesi 10 La metfor mina potrebbe invece contribuire a preve nire l insorgere di tumori Il target della metformina la protein chinasi attivata dall AMP che induce l utilizzazione di glucosio nei muscoli L attivazione della protein chinasi attivata dall AMP necessi ta dell LKB1 un noto onco soppressore La relazione tra metformina ed LKB1 po trebbe dunque spiegare i potenziali bene fici effetti della metformina nello sviluppo di tumori 11 Due studi hanno precedentemente di mostrato che il rischio di tumori era mino re nei pazienti trattati con la metformina rispetto a coloro che non ne facevano uso 12 13 Si anche osservato che la metfor mina ha effetti potenzialmente benefici an che in pazienti con determinate tipologie di tumore Ad esempio in pazienti con diabete di tipo 2 con tumore alla mammel la trattate con chemioterapia neoadiuvan te e metformin
190. lerance test in pregnancy Am J Obstet Gynecol 1995 172 607 614 Metzger BE Summary and recommenda tions of the Third International Work shop Conference on Gestational Diabetes Mellitus Diabetes Care 1991 30 Suppl 2 S197 S201 Pettitt DJ Knowler WC Long term ef fects of the intrauterine environment birth weight and breast feeding in Pima Indians Diabetes Care 1998 21 Suppl 2 138 141 Hillier Pedula Schmidt Mullen JA Charles Pettitt DJ Child hood obesity and metabolic imprinting the ongoing effects of maternal hyperglyce mia Diabetes Care 2007 30 2287 2292 HAPO Study Cooperative Research Group Nesbitt GS Smye M Sheridan B Lappin TR Trimble ER Integration of local and central laboratory functions in a worldwide multicentre study experience from the Hy perglycemia and Adverse Pregnancy Out come HAPO Study Clinical Trials 2006 3 397 407 Jang HC Cho NH Min YK Han IK Jung KB Metzger BE Increased macrosomia and perinatal morbidity independent of maternal obesity and advanced age in Ko rean women with GDM Diabetes Care 1997 20 1582 1588 Langer O Yogev Y Most O Xenakis EM Gestational diabetes the consequences of not treating Am J Obstet Gynecol 2005 192 989 997 Metzger BE Silverman BL Freinkel N Dooley SL Ogata ES Green OC Amni otic fluid insulin concentration as a pre dictor of obesity Arch Dis Child 1990 65 1050 1052 Weiss PA Haeusler M Tamussino
191. licemia deve essere confermata o con un valore di gli cemia a digiuno o con un valore di HbA1c pari o superiore alla soglia utiliz zando un metodo standardizzato alli neato al DCCT UKPDS 56 Altre considerazioni Quando eseguire il test iniziale E opportuno rilevare il diabete conclamato in gravidanza il pi presto possibile on de poter ottimizzare l esito della gravi danza Vi tuttavia una certa variabilit nei tempi burocratici per l assistenza pre natale non dipendente dai medici Di conseguenza non stato posto alcun li mite sui tempi di valutazione iniziale per la rilevazione del diabete conclamato in gravidanza Tuttavia se la presa in carico a 24 settimane di gestazione o dopo e il diabete conclamato non presente il test iniziale dovrebbe essere seguito da un OGTT 75 g Risultati indeterminati dei test iniziali stato riconosciuto che qualsiasi valutazione della glicemia all inizio della gravidanza inoltre utile per l identificazione di gradi pi lievi di iperglicemia ai limiti del diabete conclamato stato recentemente riferito che livelli elevati di glicemia a digiuno nel primo trimestre ma inferiori a quelli diagnostici per diabete sono associati ad un aumentato rischio di diagnosi successiva di GDM e di esiti negativi della gravidanza 57 Tuttavia non sono disponibili studi sufficienti per sapere se con i test generalmente utilizzati si possa diagnosticare e trattare il GDM prima
192. licemia dopo 1 h e la FPG pi la glice mia sia dopo 1h sia dopo 2h Raccomandazioni diagnostiche Raccomandazioni diagnostiche La valutazione graduale dei dati dello studio HAPO sopra descritta ha guidato alla raccomandazione come soglie dia DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE MARCH 2010 Tabella 1 Valori di soglia per la diagnosi di GDM o diabete conclamato durante la gravidanza Per la diagnosi di GDM e percentuale dei soggetti della coorte HAPO che raggiun gevano o superavano tali soglie Soglia di concentrazione glicemica A di sopra Misurazione della soglia glicemica mmol l mg dl Cumulativa FPG 5 1 92 8 3 Glicemia plasmatica a 1 h 10 0 180 14 0 Glicemia plasmatica a 2 h 8 5 153 16 1t Per la diagnosi di diabete conclamato durante la gravidanza Misurazione glicemica FPGt HbAlct Glicemia plasmatica random Soglia di consenso 2 7 0 mmol l 126 mg dl gt 6 596 DCCT UKPDS standardizzati 2 11 1 mmol l 200 mg dl conferma Uno o pi di questi valori durante 75 g OGTT va raggiunto o superato per la diagno si di GDM Inoltre 1 1 7 dei partecipanti nella coorte iniziale non era pi in cieco a causa di FPG gt 5 8 mmol l 105 mg dl o valori di OGTT a 2 h gt 11 1 mmol l 200 mg dl portando il totale a 17 8 Uno di questi criteri va soddisfatto per identifica re la paziente come affetta da diabete conclamato durante la gravidanza 5 la misu razione
193. lisina era simile per i diversi siti di somministrazione e di bassa variabilit intra individuale 11 di CV La somministrazione in bolo endovenoso di insulina glulisina ha prodotto una maggior esposizione sistemica rispetto all iniezione sottocutanea con una Cma di circa 40 volte maggiore Obesit Un altro studio di Fase con insulina glulisina e insulina lispro condotto su una popolazione di 80 soggetti non diabetici con un ampia gamma di indici di massa corporea 18 46 kg m ha dimostrato che l assorbimento rapido e l esposizione totale vengono mantenuti generalmente attraverso un ampia gamma di indici di massa corporea Il tempo fino al 10 dell esposizione totale di INS stato raggiunto in anticipo entro 5 6 min circa in seguito a somministrazione di insulina glulisina Distribuzione ed eliminazione La distribuzione e l eliminazione dell insulina glulisina e dell insulina umana regolare dopo somministrazione per via endovenosa sono simili con volumi di distribuzione di 13 litri e 22 litri e le emivite corrispondenti sono rispettivamente pari a 13 e 18 minuti Dopo somministrazione sottocutanea l insulina glulisina eliminata pi rapidamente dell insulina umana regolare con un emivita apparente di 42 minuti rispetto agli 86 minuti In una analisi di pi studi su insulina glulisina nei soggetti sani oppure nei soggetti affetti da diabete mellito di tipo 2 l emivita apparente risultata tra 37 e 75 minuti range dell interquartile
194. ll altro studio i vantaggi del tratta mento sono risultati chiari Non si tut tavia giunti ad avere una chiara idea ri guardo al come i due studi potrebbero essere confrontati Crowther et al hanno effettuato la misurazione della glicemia plasmatica 2h dopo un carico di glucosio di 75g e hanno seguito i criteri della World Health Organization WHO per diagnosticare l alterata tolleranza gluci dica in una popolazione di donne non gravide 3 Landon et al hanno effettua to la misurazione dei livelli glicemici 3h dopo un carico di glucosio di 100g se guendo criteri fondamentalmente deri vati dal metodo predittivo di futuro dia bete nelle madri 4 L utilizzo di questi criteri nessuno dei quali stato concepi D almeno una generazione vi sono to per gli esiti della gravidanza rende problematico il confronto dei risultati Tuttavia mentre questi due trial di trattamento erano in corso stato con dotto un altro studio per determinare il rischio di esiti avversi della gravidanza correlati ai livelli glicemici materni Lo studio Hyperglycemia and Adverse Pre gnancy Outcomes HAPO un ampio studio in cieco multinazionale e multi centrico pubblicato nel 2008 5 che ha dimostrato in maniera convincente la continuit tra il rischio delle elevazioni glicemiche materne e gli esiti avversi del la gravidanza Lo studio HAPO ha utiliz zato un carico di glucosio con 75g per 2h senza screening preliminare sulla base
195. lla HbA1c che alla glicemia a digiuno o al l OGTT e che la prevalenza di RD aumen ta notevolmente quando i valori di HbA1c superano il 7 6 8 D altra parte con l effettuazione dell HbA1c invece del l OGTT sfuggirebbe il 30 di coloro che sono gi diabetici e con pre diabete La mancata identificazione del pre diabete comporta la mancata opportunit di pre venire o ritardare il diabete di tipo 2 12 A nostra conoscenza questo il pri mo studio che valuta capacit diagnosti che dell HbAl1c in pazienti anziani I no stri risultati sono importanti perch at tualmente la popolazione anziana negli Stati Uniti rappresenta la percentuale maggiore e si prevede che avr il mag ior aumento della prevalenza di diabete di tipo 2 13 14 Possiamo concludere che la limitata sensibilit del test dell HbA1c pu provo care mancate o ritardate diagnosi di dia bete di tipo 2 mentre l uso degli attuali criteri OGTT non riesce ad individuare una percentuale elevata di soggetti con HbAlc gt 6 596 Sono necessari ulteriori studi e riflessioni prima di modificare gli orientamenti per la diagnosi del diabete di tipo 2 Bibliografia 1 American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus Position Statement Diabetes Care 2009 32 Suppl 1 S62 S67 2 Harris MI Klein R Welborn TA Knuiman MW Onset of NIDDM occurs at least 4 7 yr before clinical diagnosis Di abetes Care 1992 15 815 819 3
196. lla metformina in monoterapia potrebbe per tanto essere minore rispetto a quella ripor tata in soggetti accuratamente selezionati e trattati da medici ricercatori Le discre panze tra gli studi sulla efficacia nel mondo reale e i trial clinici non sono rare 9 I nostri risultati inoltre coincidono con un precedente studio osservazionale su pazienti non trattati con livelli di 1 lt 7 0 in cui si analogamente riscontrato che minori livelli basali di 1 e mino re et rappresentavano i principali fattori redittivi indipendenti della progressione HbAlc gt 7 o inizio della terapia 10 Abbiamo inoltre notato che le analisi di sensibilit con cui si sono valutate in ma niera indipendente le due definizioni di fallimento e le soglie alternative dei livelli di HbA1c del 7 e dell 8 non hanno modi ficato i nostri risultati Il follow up osservazionale a lungo termine della coorte dello UK Prospective Diabetes Study ha dimostrato che i pa zienti sottoposti a trattamento intensivo mantenevano un minor rischio per qual siasi end point correlato al diabete malat tia microvascolare infarto del miocardio e mortalit per tutte le cause molto tempo la scomparsa delle differenze tra i gruppi nel controllo glicemico 11 Le osservazioni dello UK Prospective Diabetes Study so stengono l ipotesi che un controllo tempe stivo dell iperglicemia un benefico ef fetto di eredit nella prevenzione delle malatt
197. llaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce Penne in uso Per le precauzioni per la conservazione vedere paragrafo 6 3 6 5 Natura e contenuto del contenitore 3 ml di soluzione in una cartuccia vetro incolore di tipo 1 con uno stantuffo nero gomma bromobutilica con una capsula ghierata alluminio con tappo gomma bromobutilica o gomma bromobutilica con lamina di poliisoprene La cartuccia inserita in una penna usa e getta Gli aghi non sono inclusi nella confezione Sono disponibili confezioni da 1 3 4 5 6 8 9 e 10 penne E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate 6 6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Prima del primo utilizzo la penna deve essere conservata a temperatura ambiente per 1 2 ore Controllare la cartuccia prima dell uso Usare solo se la soluzione limpida incolore senza particelle solide visibili e se ha una consistenza acquosa Poich Lantus una soluzione non richiede risospensione prima dell uso Lantus non deve essere miscelato con altre insuline o diluito La miscelazione o la diluizione pu modificare il tempo profilo d azione e la miscelazione pu causare la precipitazione Le penne vuote non devono mai essere riutilizzate e devono essere eliminate correttamente Per prevenire la possibile trasmissione di malattie ciascuna penna deve essere utilizzata da un solo paziente Manipolazione della penna Si deve consigliare al paziente di leggere at
198. lle fluttuazioni glicemi che giornaliere osservate con l indice MA GE che riflette le fluttuazioni glicemiche sia verso l alto verso il basso era maggiore 30 nel gruppo BPD rispetto al gruppo sotto osto a dieta e ci potrebbe essere dovuto a differenti effetti sull attivit incretinica Sebbene in entrambi i gruppi che erano ben accoppiati il calo ponderale sia stato analogo le differenze riguardanti l attivit incretinica sono risultate sorprendenti In accordo con precedenti dati 9 10 le rispo ste di GLP 1 e glucagone a pasti standard aumentavano notevolmente 1 mese dopo la BPD e dopo il calo ponderale di 10 kg ot tenuto con la dieta senza che vi fossero differenze significative tra i gruppi I pa zienti sottoposti a BPD tuttavia mostrava no profili relativi ai livelli giornalieri di GLP 1 e glucagone significativamente mi gliori nei periodi interprandiali il che po trebbe spiegare i migliori livelli di MAGE Da un punto di vista pratico poich la BPD attenuando le fluttuazioni glicemiche giornaliere contribuisce a ridurre lo stress ossidativo la chirurgia bariatrica malassor bitiva potrebbe giocare un ruolo importan te non solo nel normalizzare la variabilit glicemica ma anche nel ridurre l impatto del diabete a livello vascolare Bibliografia 1 Monnier L Mas E Ginet C Michel F Vil lon L Cristol JP Colette C Activation of oxidative stress by acute glucose fluctua tions compared with su
199. llimento secondario della metformina in monoterapia per categorie di HbA1c all inizio del trattamento con metformina con aggiustamento per et e durata del diabete all inizio del trattamento e percentuale annua 95 CIs di fallimento secondario stico multivariato era modesta statistica c 0 613 mentre l adattamento era adegua to Hosmer Lemeshow 8 3 P 0 405 Espresso come frequenza dopo l ag giustamento per et e 1 prima del trattamento il fallimento della metformi na si verificava nel 12 296 annuo 10 5 14 4 dei pazienti che avevano ini ziato il trattamento con la metformina en tro 3 mesi dalla diagnosi di diabete rispet to al 17 821 976 degli altri pazienti Fig 1 Nei pazienti che iniziavano il trattamento con metformina quando l HbA1c era lt 7 il fallimento aveva una frequenza annua aggiustata per et e durata del 12 3 ri spetto al 17 8 19 4 per le altre categorie di HbA1c Fig 2 CONCLUSIONI In questo studio osservazionale di coorte effettuato su 1 799 pazienti che ave vano avuto una riduzione dei livelli di HbAlc al di sotto del 7 utilizzando metformina in monoterapia come primo farmaco ipoglicemizzante orale abbiamo riscontrato che iniziando il trattamento con metformina entro 3 mesi dalla diagno si di diabete vi era una correlazione con una sostanziale riduzione delle probabilit di fallimento secondario Tale risultato in accordo con l ipotesi secondo la quale un inizio tem
200. logia 2005 48 6 1093 104 3 Dormandy JA Charbonnel B Eckland DJ et al Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular events a randomised controlled trial Lancet 2005 366 1279 89 Takeda Depositato presso AIFA in data 9 11 2009 competact pioglitazone metformina Al CUore del diabete GlucoDay ABBIAMO CURA DI OGNI VALORE Le curve pericolose sono quelle che non si vedono GlucoDay Preciso e accurato garantisce tutte le informazioni per evidenziare la reale curva glicemica ata esclusivamente ai professionisti sanitari iran y A MENARINI 800 86910 servizioclienti menarini it www menarinidiagnostics it M diagnostics
201. m plicanze micro e macrovascolari Bibliografia 1 Knowler WC Barrett Connor E Fowler SE Hamman RF Lachin JM Walker EA Nathan DM Diabetes Prevention Pro gram Research Group Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin N Engl J Med 2002 346 393 403 2 Tuomilehto J Lindstr m J Eriksson JG Valle TT H m l inen H Ilanne Parikka DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 3 4 10 11 12 DIABETES CARE MARCH 2010 P Kein nen Kiukaanniemi S Laakso M Louheranta A Rastas M Salminen V Uusitupa M Finnish Diabetes Prevention Study Group Prevention of type 2 diabe tes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance N Engl J Med 2001 344 1343 1350 Ramachandran A Snehalatha C Mary S Mukesh B Bhaskar AD Vijay V Indian Diabetes Prevention Programme IDPP The Indian Diabetes Prevention Pro gramme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glu cose tolerance IDPP 1 Diabetologia 2006 49 289 297 Nathan DM Buse JB Davidson MB Fer rannini E Holman RR Sherwin R Zin man B American Diabetes Association European Association for Study of Diabe tes Medical management of hyperglyce mia in type 2 diabetes a consensus algorithm for the initiation and adjust ment of therapy a consensus statement of the American Diabetes Association
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203. matico dovute ad zione media rispetto al basale HbA stato simile fra i gruppi di trattamento dopo un anno un alterazione temporanea nella turgidit e nell indice di rifrazione del cristallino come osser La percentuale di deterioramento dell HbA durante il secondo anno stata inferiore con pio vato con altri agenti ipoglicemizzanti Negli i studi clinici con pioglitazone l incidenza dell au glitazone rispetto a gliclazide In uno studio controllato verso placebo i pazienti con inade mento dell ALT di 3 volte i limiti superiori della norma stata uguale al placebo ma inferiore controllo glicemico nonostante un periodo di mesi di terapia ottimizzata con insulina a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea livelli medi sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo per 12 mesi pazienti trattati con pioglita degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone Nell esperienza post zone hanno avuto una riduzione media di HbA di 0 45 rispetto a quelli che hanno conti marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epa la terapia con la sola insulina e una riduzione della dose di insulina nel gruppo tratta tocellulare Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali la relazione causale to con pioglitazone L analisi HOMA mostra che pioglitazone migliora la funzione delle cellu non stata stabilita
204. mia o dall iperglicemia o ad esempio come conseguenza dell alterazione visiva Questo pu tradursi in una situazione di rischio laddove la suddetta capacit risulti di particolare importanza ad esempio alla guida di veicoli o nell uso di macchinari opportuno consigliare ai pazienti di adottare le precauzioni necessarie ad evitare l ipoglicemia mentre guidano attenzione questa particolarmente importante per coloro nei quali risulta ridotta o del tutto assente la percezione dei segni premonitori dell insorgenza di uno stato ipoglicemico o che sono soggetti a frequenti episodi ipoglicemici quindi necessario considerare se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o utilizzare macchinari 4 8 Effetti indesiderati L ipoglicemia che generalmente la reazione avversa pi frequente della terapia insulinica pu essere causata da una dose di insulina troppo elevata rispetto a quella richiesta Le seguenti reazioni avverse correlate provenienti dagli studi clinici sono riportate di seguito suddivise per sistema di organo e in base all incidenza decrescente molto comune 21 10 comune 21 100 1 10 non comune 21 1 000 1 100 raro 21 10 000 1 1 000 molto raro 1 10 000 All interno di ciascuna classe di frequenza le reazioni avverse sono riportati in ordine decrescente di gravit Molto Molto comune raro Non Raro comune Classificazione Comune per Sistemi e Organi MedDRA Disturbi del sistema immunita
205. mici a digiuno gt 100 mg dl 2 5 5 mmol l dovrebbero indurre ad iniziare il trattamento con insulina o farmaci ipo glicemizzanti orali Come si dovrebbe ri vedere ci alla luce del nuovo criterio diagnostico di glicemia a digiuno gt 92 mg dl gt 5 1 mmol 1 E possibile che l identificazione di un pi alto numero di donne a rischio di esi ti di gravidanza avversi possa essa stessa causare dei danni E un fatto ben docu mentato che una categoria diagnostica di GDM a prescindere dal livello di con trollo glicemico raggiunto pu in alcuni casi risultare in un aumento di interven ti parti prematuri maggiore frequenza di tagli cesarei e un pi alto numero di neonati ricoverati in reparti di terapia in tensiva Questi rischi reali possono con trobilanciare alcuni dei potenziali van taggi Il lavoro dell IADPSG ha portato un significativo contributo alla nostra cono scenza e comprensione del GDM Come sempre le soluzioni di un problema im mediato pongono dei quesiti per il futu DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE MARCH 2010 ro Possiate vivere in periodi interessan Varner MW Rouse DJ Thorp JM Jr 5 HAPO Study Cooperative Research ti questo l augurio per la ricerca e la gestione del GDM ROBERT G MOSES MD Bibliografia 1 Crowther CA Hiller JE Moss JR McPhee AJ Jeffries WS Robinson JS Australian Carbohydrate Intolerance Study in Preg nant Women
206. minazioni e o infezioni ingresso di aria nel serbatoio di insulina e perdite di insulina Gli aghi non devono essere riutilizzati necessaria particolare cautela nel rimuovere e smaltire l ago Devono essere seguite le misure di sicurezza raccomandate per la rimozione e lo smaltimento degli aghi ad esempio usare una stessa tecnica di posizionamento del cappuccio per ridurre il rischio di ferite accidentali da ago e la trasmissione di malattie infettive Il cappuccio deve essere riposizionato sulla penna 7 TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Sanofi Aventis Deutschland GmbH D 65926 Frankfurt am Main Germania 8 NUMERO I DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU 1 00 134 030 037 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Data prima autorizzazione 9 Giugno 2000 Data ultimo rinnovo 9 Giugno 2010 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Maggio 2010 Informazioni pi dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia Europea dei Medicinali http www ema europa eu e Classe di rimborsabilit A PHT Prezzo Lantus 100 Unit ml soluzione iniettabile in una penna pre riempita SoloSTAR 5 penne pre riempite 79 85 e Regime di dispensazione Ricetta ripetibile sanofi aventis La salute la cosa pi importante RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Apidra 100 Unit ml soluzione iniettabile in una penna p
207. misurata mediante IGI o PI in modelli in cui si effettuava l aggiustamento per l insulinoresistenza e altre covariate il rosiglitazone riduceva significativamente il rischio di insorgen za di diabete hazard ratio 0 32 95 CI 0 22 0 45 P 0 001 and 0 33 0 23 0 47 P 0 001 rispettivamente nei modelli di IGI e PI L aggiustamento per la varia zione della funzione delle B cellule mi surata mediante IGI attenuava l effetto preventivo del rosiglitazone sul diabete incidente 0 53 0 28 0 99 P 0 046 Ta le attenuazione non stata notata quan do la variazione della funzione B cellula re veniva misurata mediante PI 0 28 0 18 0 42 P 0 0001 Fig 1 modello 2 Il ramipril dava riduzioni pi atte nuate non significative del rischio di dia bete CONCLUSIONI Il rosiglitazone ma non il ramipril ha migliorato nel tempo la funzione B cellulare nei soggetti con IFG e o IGT In particolare il rosiglitazone ha aumentato 1 livelli di IGI IR e ha ridotto quelli di PI C rispettivamente dell 86 e del 42 Quanto osservato trovava riscontro an che nei sottogruppi di tolleranza glucidi ca e IFG IGT anche se si os servava un effetto pi modesto nel sotto 53 DIABETES CARE MARCH 2010 Tabella 2 Variazioni dei marker della funzione B cellulare Ins4 Insgy Gluc30 Gluc0 HOMA IR PIC Visite n P Medie SD n P Medie SD A gruppo marginale rosiglitazone Placebo Basale 357
208. monitoraggio conti nuo sottocutaneo della glicemia Glucoday Menarini Italia erano condotte per 3 gior ni consecutivi al basale ed entro 1 mese dopo l intervento chirurgico o dopo un ca lo ponderale di 10 kg nei pazienti sottopo sti a dieta E stata utilizzata l ampiezza me dia delle escursioni glicemiche MAGE descritta da Service et al 7 per misurare le fluttuazioni glicemiche tra glicemia a di giuno FPG glicemia postprandiale PPG e periodi interprandiali diurni e notturni DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 Tabella 1 Caratteristiche cliniche e profilo metabolico precedentemente alla diversione biliopancreatica 1 mese dopo quest ulti ma 0 dopo calo ponderale di 10 kg Et anni Sesso maschile femminile n BMI kg m Pressione sistolica mmHg Pressione diastolica mmHg Durata del diabete anni Fattori di rischio Ipertensione Ipercolesterolemia Fumatori Analisi di laboratorio Glicemia a digiuno mg dl glicemia postprandiale a 2 h mg dl 1 mg dl glucosio Nitrotirosina umol 1 Insulina a digiuno pmol 1 Insulina postprandiale AUC pmol H min Insulina interprandiale AUC pmol H min Glucagone a digiuno ng 1 Glucagone postprandiale AUC ng 1 Glucagone interprandiale AUC ng rt min GLP 1 a digiuno pmol 1 GLP 1 postprandiale AUC pmol 1 GLP 1 interprandiale AUC pmo
209. na sensibilit insuli nica significativamente pi bassa tra i sog getti con pre diabete alto rispetto a quelli con pre diabete basso e tra i soggetti con NGT alto rispetto quelli con NGT passo P lt 0 01 La prevalenza complessiva della sindrome metabolica era del 43 5 Consi derando i soggetti con 1hPG gt 155 mg dl il 100 di questi rispondeva ai criteri di sindrome metabolica mentre solo il 31 096 dei pazienti senza diagnosi di sindrome aveva 1hPG 2155 mg dl CONCLUSIONI Il pre diabete associato ad un alto ri schio di diabete di tipo 2 infiammazione subclinica arteriosclerosi precoce e CVD Si inoltre osservato che soggetti con NGT e 1hPG 2155 mg dl avevano un ri schio di diabete di tipo 2 cinque volte maggiore rispetto soggetti con NGT e 1hPG al di sotto di 155 mg dl 5 In que sto studio i soggetti con NGT alto mostra vano conta WBC e livelli di fibrinogeno aumentati segni di infiammazione subcli nica cosi come i pazienti con pre diabete ed un significativo peggioramento del profilo lipidico rispetto ai pazienti con NGT basso Il meccanismo che collega un elevata 1hPG ad infiammazione subcli nica probabilmente rappresentato dall i perglicemia che causa un aumento delle concentrazioni di citochine attraverso meccanismi ossidativi e questo effetto maggiormente pronunciato nei pazienti con alterata regolazione della glicemia 3 I soggetti con 1hPG gt 155 mg dl mo stravano una sensibilit i
210. ncis H Trozzi L Glaser S Benedetti A Glucagon like peptide 1 and its recep tor agonist exendin 4 modulate cholan giocyte adaptive response to cholestasis Gastroenterology 2007 133 244 255 Homer MJ Ries LAG Krapcho M Ney man N Aminou R Howlader N Altek ruse SF Feuer EJ Huang L Mariotto A Miller BA Lewis DR Eisner MP Stinch comb DG Edwards BK Eds SEER Can cer Statistics Review 1975 2006 Internet 2009 Bethesda MD National Cancer Institute Available from http seer cancer gov cst 1975_2006 based on November 2008 SEER data submission Roman S Lin R Sosa JA Prognosis of medullary thyroid carcinoma demo 28 29 30 31 32 33 34 35 36 graphic clinical and pathologic predic tors of survival in 1252 cases Cancer 2006 107 2134 2142 LiVolsi VA C cell hyperplasia neoplasia J Clin Endocrinol Metab 1997 82 39 41 Verga U Ferrero S Vicentini L Brambilla T Cirello V Muzza M Beck Peccoz P Fu gazzola L Histopathological and molecu lar studies in patients with goiter and hypercalcitoninemia reactive or neoplas tic C cell hyperplasia Endocr Relat Can cer 2007 14 393 403 Costante G Meringolo D Durante C Bi anchi D Nocera M Tumino S Crocetti U Attard M Maranghi M Torlontano M Fi letti S Predictive value of serum calcito nin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules J
211. necessario leggere attentamente le Istruzioni per l uso inserite nel foglio illustrativo SoloStar deve essere utilizzato come raccomandato in queste Istruzioni per l uso vedere paragrafo 6 6 4 5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati ancora condotti studi sulle interazioni farmacocinetiche In base alle conoscenze empiriche di prodotti medicinali simili improbabile che vi siano interazioni farmacologiche di rilevanza clinica Certe sostanze influenzano il metabolismo del glucosio e possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina glulisina e un monitoraggio particolarmente attento Le sostanze in grado di potenziare l attivit ipoglicemizzante ed aumentare la suscettibilit all ipoglicemia comprendono antidiabetici orali inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina ACE disopiramide fibrati fluoxetina inibitori delle monoamino ossidasi MAO pentossifillina propossifene salicilati ed antibiotici sulfonamidici Le sostanze che possono ridurre l attivit ipoglicemizzante comprendono corticosteroidi danazolo diazossido diuretici glucagone isoniazide derivati fenotiazinici somatropina simpaticomimetici ad esempio epinefrina adrenalina salbutamolo terbutalina ormoni tiroidei estrogeni progestinici ad esempio nei contraccettivi orali inibitori delle proteasi e antipsicotici atipici ad esempio olanzapina e clozapina Beta bloccanti clonidina sali di litio o al
212. nfrontare le differenze tra gruppi se lezionati come media ed il test di Bonfer roni per esaminare le differenze tra gruppi selezionati In tutte le analisi stato effet tuato l aggiustamento per et e sesso La significativit statistica era considerata con P lt 0 05 RISULTATI Dei 1 062 pazienti studiati 507 47 7 avevano e 555 52 3 erano pre dia betici Tra i soggetti con NGT 122 24 096 avevano 1hPG 2155 mg dl durante OGTT mentre 433 78 0 dei pazienti pre diabetici mostravano elevata 1hPG I livelli glicemici a 30 e 120 erano significa tivamente pi alti nei pazienti con NGT alto e pre diabete alto rispetto ai pazienti con NGT basso e pre diabete basso P 0 05 mentre i livelli glicemici a 30 60 e 120 risultavano significativamente au mentati nei soggetti con ThPG gt 155 mg dl rispetto a quelli con NGT basso e pre dia bete basso P 0 01 I pazienti con NGT DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 Tabella 1 Caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti Sesso maschile femminile Et anni BMI kg m Circonferenza vita cm Glicemia 0 mg dl 30 mg dl 60 mg dl 120 mg dl Pressione sistolica mmHg Pressione diastolica mmHg Acido urico mg dl Fibrinogeno mg dl Conta WBC x10 1 Sensibilit insulinica Rapporto trigliceridi colesterolo HDL Rapporto colesterolo totale colesterolo HDL NGT basso NGT
213. nico ma sono stati effettuati con successo due studi randomizzati e controllati di tratta mento del GDM lieve in soggetti con va lori glicemici che si sovrapponevano alle soglie diagnostiche raccomandate nel presente documento Tuttavia probabi le che ulteriori studi randomizzati e con trollati e altri studi clinici ben progettati saranno necessari per determinare 1 il rapporto costo efficacia delle strate gie terapeutiche per il trattamento dei GDM diagnosticati con i criteri raccomandati dal Consensus Panel dell IADPSG 2 gli obiettivi ottimali del trattamento glicemico 3 un adeguato follow up delle madri per determinare il rischio di successi va insorgenza di diabete di altri di sturbi metabolici o del rischio CVD e 4 il follow up dei bambini per valutare le potenziali associazioni della glice mia materna con i rischi a lungo ter mine di obesit di alterazione del metabolismo glucidico e del rischio di CVD Bibliografia l American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus Po sition Statement Diabetes Care 2009 32 Suppl 1 562 567 2 Metzger BE Coustan DR Summary and recommendations of the Fourth Inter national Workshop Conference on Ges tational Diabetes Mellitus the orga nizing committee Diabetes Care 1998 21 Suppl 2 B161 B167 3 O sullivan JB Mahan CM Criteria for oral glucose tolerance test in pregnancy Dia betes 1964 13 278 285 4 Cutchie WA
214. niezione all interno di un area Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni di ipersensibilit sistemica possono comprendere orticaria senso di oppressione al torace dispnea dermatite allergica e prurito casi gravi di allergia generalizzata comprese le reazioni anafilattiche possono mettere il paziente in pericolo di vita 4 9 Sovradosaggio Pu verificarsi ipoglicemia dovuta ad un eccesso di attivit insulinica relativa all assunzione di cibi e al consumo di energia Non esistono dati specifici riguardanti il sovradosaggio con insulina glulisina Tuttavia l ipoglicemia pu manifestarsi in fasi sequenziali Lievi episodi ipoglicemici possono essere trattati mediante la somministrazione orale di glucosio o prodotti ricchi di zuccheri Pertanto si raccomanda al paziente diabetico di portare sempre con s zollette di zucchero dolciumi biscotti o succhi di frutta zuccherati Gli episodi ipoglicemici gravi in cui il paziente perde lo stato di coscienza possono essere trattati con glucagone da 0 5 mg a 1 mg per via intramuscolare o sottocutanea somministrato da una persona adeguatamente istruita oppure con glucosio per via endovenosa somministrato da un operatore sanitario qualificato Nel caso in cui il paziente non risponda al glucagone entro 10 15 minuti necessario somministrare anche glucosio per via endovenosa Una volta riacquistato lo stato di coscienza si raccomanda la somministrazione di carb
215. nsulinica signifi cativamente pi bassa indice di Matsu da Come osservato precedentemente vi una forte correlazione tra sindrome me tabolica e diminuita sensibilit insulinica 12 dunque la correlazione osservata tra elevata 1hPG e insulinoresistenza potreb DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 be essere spiegata dall alta prevalenza di sindrome metabolica nei pazienti con ele vata 1hPG Abbiamo deciso di validare i livelli di infiammazione attraverso il dosaggio del fibrinogeno e la conta WBC senza prende re in considerazione la proteina C reattiva E importante sottolineare che la misura zione delle concentrazioni di proteina C reattiva CRP richiede un metodo di do saggio ad alta sensibilit non disponibile in tutti i laboratori inoltre da parecchi da ti si evince che elevati livelli di CRP sono associati ad aumentata CVD ma di recen te l analisi dei polimorfismi del gene CRP nei soggetti caucasici ha mostrato che que sti polimorfismi non erano associati ad un aumentato rischio di malattia vascolare ischemica 13 creando dubbi sulla vali dit di tale misurazione nella pratica clini ca Un elevata conta WBC associata ad un aumentata morbilit correlata a CVD e mortalit in parecchie popolazioni ed am biti clinici essa potrebbe rivelarsi un marker di rischio di CVD meno costoso e pi prontamente accessibile rispetto agli altri fattori di rischio conosciuti 14 15 In concl
216. nti devono saper riconoscere le circostanze in cui i sintomi premonitori dell ipoglicemia sono diminuiti sintomi di allarme dell ipoglicemia possono cambiare risultare meno evidenti o assenti in certi gruppi a rischio Questi includono pazienti con marcato miglioramento del controllo glicemico nei quali l ipoglicemia si sviluppa gradualmente anziani che sono passati da un insulina animale a un insulina umana con neuropatia autonomica con una lunga storia di diabete che soffrono di disturbi psichiatrici che ricevono contemporaneamente un trattamento con alcuni altri farmaci vedere paragrafo 4 5 Tali situazioni possono provocare ipoglicemia grave e possibile perdita di conoscenza prima che il paziente ne sia consapevole Gli effetti prolungati della somministrazione sottocutanea di insulina glargine possono ritardare la normalizzazione di una ipoglicemia Se si osservano valori di emoglobina glicosilata normali o diminuiti si deve considerare la possibilit che si siano verificati episodi ricorrenti non riconosciuti specialmente notturni di ipoglicemia l aderenza del paziente alla dose e al regime dietetico una corretta somministrazione di insulina ed il riconoscimento dei sintomi dell ipoglicemia sono essenziali per ridurre il rischio di ipoglicemia fattori che aumentano la suscettibilit all ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento e potrebbe essere necessario aggiustare la dose Tali
217. nto tra Diabetes Care 33 95 97 2010 1 2 6 5 e glicemia a digiuno gt 126 mg dl per identificare casi di diabete non diagnosticato tra i partecipanti allo U S National Health and Nutrition Examina tion Survey NHANES Abbiamo inoltre valutato le caratteristiche demografiche e il profilo di rischio cardiovascolare nei soggetti ai quali il diabete era stato dia gnosticato mediante ciascuno dei suddetti metodi DISEGNO DELLA RICERCA E METODI Gli studi NHANES 1999 2000 2001 2002 2003 2004 e 2005 2006 sono indagini seriali su campioni trasversali rappresen tativi a livello nazionale della popolazio ne civile non istituzionalizzata degli USA identificati mediante campionamento pro babilistico multifase stratificato I metodi utilizzati per combinare i suddetti dati so no stati pubblicati 5 Questa analisi si li 06060600000000000000000000000000000000000009 0 Author Affiliations Department of Epidemiology University of Alabama at Birmingham Birmin gham Alabama Department of Research and Evaluation Kaiser Permanente Southern California Pasadena California Scott and White Clinic Texas A amp M Health Sciences Center Temple Texas Corresponding author April P Carson apcarsonQuab edu DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 mitata a 6 890 partecipanti che non autori ferivano diabete e che si presentavano al mattino per un controllo medico erano a digiuno da gt 9 h al
218. o 1 00 2 no metformina M metformina 0 98 0 96 0 94 0 92 0 90 0 88 0 2 4 6 8 10 Follow up anni Figure 1 Curva di sopravvivenza cumulativa per mortalit per tumore 1 0 7 no metformina M metformina e Sopravvivenza cumulativa mortalit totale o o N o 0 2 4 6 8 10 12 Follow up anni Figure 2 Curva di sopravvivenza cumulativa per mortalit totale DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 metformina e sulfoniluree e al modello stato aggiunto un termine di interazione L assunzione di rischio proporzionale tro vava riscontro per tutte le analisi CONCLUSIONI Per la prima volta in uno studio pro spettico abbiamo riscontrato dopo un fol low up della durata media di 9 6 anni che l assunzione di metformina al basale era associata ad una ridotta mortalit per tu more e quest associazione appariva corre lata al dosaggio I pazienti con diabete di tipo 2 che non assumevano metformina mostravano una mortalit per tumore au mentata rispetto alla popolazione generale Nei pazienti che assumevano metformina la mortalit era analoga alla popolazione generale Uno studio di Currie et al 2 suggeri va un rischio aumentato di tumore per i pazienti trattati con insulina ed un rischio diminuito per quelli trattati con metformi na ad un livello analogo a quello osservato nella popolazione generale Un altro stu dio in c
219. o Le liste random erano stratificate per centro Per assicurare un eguale di stribuzione tra i centri stata utilizzata la randomizzazione a blocchi permutati Interventi I pazienti randomizzati al gruppo sperimentale seguivano un corso sull uti lizzo del DID che consisteva in tre incon tri col medico e o dietologo entro un pe riodo di massimo 2 settimane I pazienti randomizzati al gruppo di controllo seguivano il corso di istruzione standard normalmente impartito presso il centro della durata massima di 3 mesi Prima dell inizio dello studio i ricercato ri si sono riuniti per fissare alcune regole fondamentali riguardo al corso di istru zione al rapporto carboidrati insulina e al fattore di correzione Raccolta dei dati All ingresso nello studio visita 0 a 3 mesi 1 visita e a 6 mesi 2 visita le informazioni di carattere clinico veniva no trascritte su appositi moduli utilizzati per i case report Le informazioni raccol te al controllo basale erano sociodemo grafiche et sesso e livello di istruzione DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 e cliniche durata del diabete terapia in sulinica presenza e grado di severit di complicanze del diabete comorbidit e trattamenti concomitanti Ad ogni visita venivano effettuate le misurazioni di pressione arteriosa peso corporeo FBG HbA1c e profilo lipidico Tutti i suddetti parametri venivano misurati con metodi standard in ciascun la
220. o ai criteri di inclusione vale a dire diagnosi di diabete di tipo 1 et gt 18 anni nessuna conoscenza riguardante la conta dei carboidrati e trattamento con terapia multiniettiva con analoghi del l insulina ad azione rapida e lenta o in fusione continua di insulina mediante microinfusore i pazienti automonitora vano i propri livelli glicemici almeno tre volte al giorno Altri fattori importanti di cui si tenuto conto nel selezionare i pazienti erano che vi fosse una certa di mestichezza con l utilizzo del telefono cellulare riscontrata dal medico stesso e che i pazienti avessero una scheda telefo nica intestata a proprio nome Tutti i pa zienti davano il proprio consenso infor mato scritto contemporaneamente al pro prio ingresso nello studio Venivano esclusi i pazienti trattati con insulina NPH o insulina regolare solubile con di sordini alimentari in gravidanza ine sperti nell utilizzo della funzione Mes saggi del proprio telefono cellulare non in grado o non disposti a dare il proprio consenso informato scritto o con qual siasi altra malattia o condizione che po tesse interferire con l osservazione del protocollo o il completamento dello stu dio Randomizzazione I pazienti eleggibili venivano asse gnati a random al programma standar dizzato di istruzione al conteggio dei carboidrati o all utilizzo del DID La ran domizzazione veniva effettuata median te una telefonata al centro di coordina ment
221. o del glucosio e pu richiedere un aggiustamento della dose di insulina glargine Le sostanze che possono aumentare l effetto ipoglicemizzante e la suscettibilit all ipoglicemia includono farmaci antidiabetici orali inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina ACE disopiramide fibrati fluoxetina inibitori della monoamino ossidasi MAO pentossifillina propoxifene salicilati e antibiotici sulfonamidi Le sostanze che possono ridurre l effetto ipoglicemizzante includono corticosteroidi danazolo diazossido diuretici glucagone isoniazide estrogeni e progestinici derivati della fenotiazina somatropina farmaci simpaticomimetici ad esempio epinefrina adrenalina salbutamolo terbutalina ormoni tiroidei farmaci antipsicotici atipici ad esempio clozapina e olanzapina e inibitori della proteasi Beta bloccanti clonidina sali di litio o alcool possono potenziare o ridurre l effetto ipoglicemizzante dell insulina La pentamidina pu causare ipoglicemia che talvolta pu essere seguita da iperglicemia Inoltre sotto l effetto di farmaci simpaticolitici come beta bloccanti clonidina guanetidina e reserpina i segni di contro regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti 4 6 Fertilit gravidanza e allattamento Gravidanza Per insulina glargine non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte nel corso di studi clinici controllati Una quantit limitata di dati su donne in gravidanza fra 300
222. o osserva per via sistemica che per vie locali i beta 2 agonisti e i diuretici possiedono attivit ipergli to alcun aumento dell incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone 1 3 rispet cemizzante intrinseca paziente ne deve essere informato deve essere effettuato con to a quelli trattati con farmaco di confronto 1 5 Nello studio PROactive della durata di 3 5 maggiore frequenza il controllo della glicemia soprattutto all inizio del trattamento Se 44 870 5 1 pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incon necessario il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la tera tro a fratture rispetto a 23 905 2 5 pazienti di sesso femminile trattate con farmaco di con pia con l altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua inter fronto Non stato osservato alcun aumento dell incidenza di fratture negli uomini trattati ruzione Gli ACE inibitori possono diminuire i livelli ematici di glucosio Se necessario il con pioglitazone 1 7 rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto 2 1 dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l altro 4 9 Sovradosaggio Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio con Competact prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione Alcuni pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose pi alta della dose massima racco 4
223. o verificare se i pazien ti che assumevano un altro farmaco ipogli cemizzante prima dell aumento dei livelli di HbAlc facessero ci a causa dei noti ef fetti gastrointestinali della metformina o se i loro medici adoperassero una strategia pi aggressiva mirata a un pi rigido con trollo glicemico E ancora la struttura or ganizzativa del KPNW e l esistenza di un registro medico elettronico con un suppor to tecnologico in grado di gestire una no tevole quantit di informazioni tra cui se gnalatori incorporati per la misurazione della HbA1c potrebbe rendere pi diffici le la generalizzazione del nostro studio nel mondo reale Il diabete una malattia progressiva che normalmente richiede continui aggiu stamenti terapeutici per mantenere il con trollo glicemico 16 Poich le terapie per dono la propria efficacia i lunghi ritardi spesso incidono notevolmente sul control lo generando un onere glicemico che si accumula nel tempo 17 Il nostro studio suggerisce che l inizio del trattamento con metformina sin dalla diagnosi di diabete e quando i livelli di HbA1c sono ancora bas si pu far s che la metformina stessa abbia maggiore durabilit ritardando cos la ne cessit di effettuare aggiustamenti tera peutici e riducendo le difficolt del con trollo glicemico dovute al fallimento In futuro la ricerca dovr stabilire se un trat tamento tempestivo con metformina in monoterapia pu ridurre il rischio di co
224. ocardio e approssimativamente il 20 aveva avuto un ictus Circa met della popolazione in studio aveva all anamnesi cardiovascolare almeno due dei criteri di inclusione Quasi tutti i soggetti 95 stavano assumendo farmaci cardiovascolari beta bloccanti ACE inibitori antagonisti dell Angiotensina Il Ca antagoni sti nitrati diuretici aspirina statine fibrati Sebbene lo studio non abbia raggiunto l en dpoint primario che era un endpoint composito di mortalit per tutte le cause infarto non fatale del miocardio ictus sindrome coronarica acuta amputazione maggiore della gamba rivascolarizzazione coronarica e della gamba i risultati suggeriscono che non ci sono proble mi cardiovascolari a lungo termine con l uso di pioglitazone Comunque le incidenze di edema aumento di peso ed insufficienza cardiaca erano aumentate Non stato osservato alcun aumento nella mortalit a causa di insufficienza cardiaca Metformina La metformina una biguanide con effetti ipoglicemizzanti che riduce sia la glicemia a digiuno che post prandiale Non stimola la secrezione di insulina per cui non induce ipoglicemia La metformi na pu agire mediante tre meccanismi riducendo la produzione di glucosio epatico median e inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi nel muscolo aumentando modera amente la sensibilit all insulina migliorando l uptake e l utilizzo periferico del glucosio ritardando l assorbimento intestinale del glucosio
225. ogeno ha un emivita molto breve dovuta a clearance da parte dei re ni e degradazione del frammento NH terminale da parte dell enzima DPP 4 sono stati studiati agonisti del GLP 1R a pi lunga emivita L Exendin 4 un ago nista del GLP 1R strutturalmente corre lato al peptide intestinale endogeno stato approvato per il trattamento del diabete di tipo 2 negli U S A nell aprile del 2005 ed attualmente somministrato per via sottocutanea 10 ug due volte al giorno in monoterapia in soggetti che non riescono a raggiungere un controllo glicemico adeguato soltando modifican do il proprio stile di vita non in Italia o con uno o pi agenti ipoglicemizzanti orali La liraglutide in fase di studio un agonista dell analogo acilato GLP 1R approvato in Europa che si lega in modo non covalente all albumina e mostra una maggiore durata d azione che lo rende adatto per una somministrazione giorna liera E anche in fase di studio un prepa rato di exenatide ad azione molto pro lungata da somministrarsi una volta alla settimana gi valutato in trial clinici controllati e che sembra avere maggiore efficacia dell exenatide somministrata due volte al giorno 5 Il sitagliptin stato il primo DPP 4i approvato negli U S A nell ottobre del 2006 Esso esercita la propria azione gli co regolatrice prevenendo il degrado e quindi potenziando l azione di GLP 1 e GIP 6 Il sitagliptin viene somministrato con un unica compressa giorn
226. oidrati orali per prevenire recidive Dopo l iniezione di glucagone il paziente deve essere tenuto sotto controllo in ospedale al fine di determinare la ragione del grave attacco ipoglicemico e prevenire altri episodi simili 5 PROPRIET FARMACOLOGICHE 5 1 Propriet farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica Insuline ed analoghi per iniezione ad azione rapida Codice ATC A10ABO6 l insulina glulisina un analogo ricombinante dell insulina umana equipotente all insulina umana regolare GLICEMIA mg dL L insulina glulisina presenta un inizio d azione pi rapido ed una durata d azione pi breve rispetto all insulina umana regolare L attivit primaria delle insuline e degli analoghi dell insulina compresa l insulina glulisina la regolazione del metabolismo del glucosio Le insuline abbassano la glicemia stimolando l assunzione di glucosio a livello periferico specialmente dai muscoli scheletrici e dal tessuto adiposo e mediante l inibizione della produzione epatica di glucosio L insulina inibisce la lipolisi negli adipociti inibisce la proteolisi ed aumenta la sintesi proteica Studi condotti su volontari sani e pazienti diabetici hanno dimostrato che l insulina glulisina presenta un inizio d azione pi rapido ed una durata d azione pi breve rispetto all insulina umana regolare dopo somministrazione sottocutanea Quando l insulina glulisina viene iniettata sottocute l attivit ipoglicemizzante inizier entro 10 20 minut
227. ondiale Poich vi evidenza da parte di studi longitudinali sul diabete di tipo 2 del collegamento tra un migliore controllo glicemico e una riduzione delle complicanze associate al diabete la tera pia per il diabete di tipo 2 suscita notevo le interesse Fig 1 con particolare atten zione alla produzione e l utilizzo di far maci di maggiore efficacia e sicurezza ri spetto a quelli attualmente disponibili Sebbene il numero di pazienti con diabete di tipo 2 che riescono a raggiun gere livelli target di HbA1c sia in costan te aumento vi un notevole numero di soggetti che continuano a non raggiun gere livelli accettabili e rimangono ad al to rischio di complicanze correlate al dia bete 1 Sono inoltre molti i soggetti con diabete di tipo 2 che non raggiungono i valori target per glicemia lipidi e pres sione arteriosa solamente il 12 2 dei pazienti raggiunge tali valori nonostante i miglioramenti nel campo dei farmaci per l iperglicemia la dislipidemia e l i pertensione 2 L introduzione in com mercio di nuovi farmaci per il trattamen to del diabete di tipo 2 ha ampliato le op zioni terapeutiche tuttavia non vi sono attualmente in commercio farmaci che abbiano un profilo ideale in quanto ad efficacia e sicurezza Sono dunque neces sari farmaci che abbiano elevata efficacia che siano indiscutibilmente sicuri della massima tollerabilit e facili da sommini strare in modo da consentire un aderen za a lungo
228. pestivo del trattamento con metformina preserva la funzione p cellula re e coincide con l attuale algoritmo di 48 trattamento dell iperglicemia indicato dal la ADA EASD 4 che prescrive la terapia con metformina non appena viene formu lata la diagnosi di diabete di tipo 2 Abbia mo inoltre riscontrato che livelli pi bassi di HbAlc all inizio del trattamento erano indipendentemente associati ad un ridotto rischio di fallimento secondario E impor tante notare che vi erano benefici soltanto per i soggetti con la pi breve durata del diabete 0 3 mesi e il livello basale di HbA1c lt 7 pi basso Intervalli di confi denza D tra le altre categorie di durata e di HbA1c non suggerivano diffe renze nella probabilit di fallimento Tra coloro che avevano iniziato il trat tamento con la metformina per il 42 il fallimento secondario aveva luogo in me dia entro 27 6 mesi 2 anni e 2 mesi du rante il periodo di follow up Ci equivale ad una frequenza di fallimento annuale del 17 sostanzialmente pi alta del 4 annuo riportato nell ADOPT A Diabetes Outcome Progression Trial 7 L ADOPT definiva come fallimento livelli di glucosio plasmatico a digiuno 2180 mg dl correla bili a livelli di HbA1c di 8 8 mentre noi abbiamo utilizzato un cut point della 1 di 7 5 Abbiamo anche incluso l aggiunta o la sostituzione di altri farmaci ipoglicemizzanti orali nella nostra defini zione di fallimento La durata de
229. polazioni 41 42 I ri schi a lungo termine associati con la ma crosomia fetale nei neonati di donne af fette da GDM indipendenti da fattori confondenti includono sovrappeso in fantile 43 44 e alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio di ma lattie cardiovascolari CVD 45 Nello studio HAPO le frequenze de gli esiti sono state confrontate con l inte ra distribuzione delle concentrazioni gli cemiche utilizzando i valori glicemici pi bassi come riferimento per il calcolo degli odds ratio OR 25 Tuttavia il Consensus Panel dell IADPSG ha stabili to che per la scelta delle soglie diagnosti che vanno utilizzati come riferimento i valori medi delle concentrazioni glicemi che plasmatiche a digiuno e dopo OGTT a 1 e a 2 h rispettivamente 4 5 7 4 e 62 mmol l nell intera coorte dello studio Sono state poi determinate le concentra zioni alle quali in modelli corretti e con la glicemia utilizzata come variabile con tinua gli OR per specifici esiti hanno raggiunto i valori predefiniti Dopo la re visione di tali dati il Consensus Panel dell IADPSG ha concluso che il valore predefinito per l OR della soglia rispetto alla media debba essere 1 75 sono stati considerati anche gli OR 1 5 e 2 0 vedere sotto in ALTRE CONSIDERAZIONI In fine sono state considerate le percentuali delle partecipanti che sarebbero state in dividuate attraverso la sola misurazione della glicemia a digiuno la FPG pi la g
230. r mini di interazione tra metformina e mor talit per tumore Inoltre soltanto l assun zione di sulfoniluree e le complicanze ma crovascolari costituivano fattori confon denti nella correlazione tra metformina e mortalit per tumore Effettuando l aggiu stamento solo per complicanze macrova scolari e sulfoniluree l esito non variava Inoltre dopo aver escluso la mortalit nei primi 3 anni successivi al basale i risultati rimanevano analoghi HR 0 38 95 CI 0 18 0 81 L assunzione di sulfoniluree non era associata significativamente a mor talit per tumore 0 69 0 36 1 34 n lo era l insulina 0 70 0 36 1 34 Analisi dose risposta L HR della metformina come variabile continua per la mortalit dovuta tumore era 0 58 95 CI 0 36 0 93 Il rischio di mortalit per tumore diminuiva del 4276 per ogni aumento di 1 g del dosaggio di metformina Mortalit cardiovascolare e per tutte le cause Dopo l aggiustamento per tutte le co variate gli HR per mortalit totale e car diovascolare nei pazienti trattati con metformina erano rispettivamente 0 94 95 CI 0 73 1 22 e 2 27 1 36 3 78 Fig 2 e 3 LHR per tutte le altre cause di decesso era 0 97 0 72 1 30 Fig 4 Nel corso del l analisi sulla mortalit cardiovascolare si osservata una significativa interazione tra DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 Sopravvivenza cumulativa mortalit per cancr
231. ratto dal fegato e la sua clearance periferica pertanto co stante La concentrazione di glucosio stata determinata con metodo enzimatico me diante Roche Hitachi 917 Instrument e un kit per l automonitoraggio glicemico della Roche Roche Diagnostics Indiana polis IN Insulina sierica e C peptide sono stati misurati con un analizzatore automatico per immunochimica il Roche Elecsys 2010 con metodica elettrochemi luminescente ECLIA L insulina aveva un grado di sensibilit di 1 39 pmol l coefficiente di variazione CV inter as say di 4 676 a tutti i livelli e 0 0576 di cross reattivit con C peptide e PI uma ni La sensibilit del C peptide era di 3 0 pmol l CV inter assay di lt 3 a tutti i li velli e 0 00596 di cross reattivit con l insulina umana La concentrazione di PI stata misurata utilizzando un test ELISA prodotto dalla Linco Research Linco Research St Charles MO La sensibilit di questo test era di 2 0 pmol l CV inter assay lt 9 a tutti i li velli e nessuna cross reattivit con l insu lina umana o con la proinsulina des 31 32 split sebbene in questo test vi sia una cross reazione con la PI umana des 64 65 split Analisi statistica L analisi statistica stata effettuata utilizzando il software SAS versione 9 1 SAS Institute Cary NC e i valori di P 0 05 erano considerati statisticamente significativi Veniva esaminata la norma lit della distribuzione delle variabili
232. rdini iper glicemici in gravidanza Tuttavia ci coerente con l elevata prevalenza di obe sit e di disturbi del metabolismo del glucosio nella popolazione generale dei giovani adulti 21 22 e con i recenti dati di una prevalenza crescente di GDM e diabete conclamato preesistente nelle donne in gravidanza 49 Considerazioni future Nella pratica clinica si potranno in futuro elaborare strategie piu semplici e di miglior costo efficacia senza che sia necessaria l esecuzione di un OGTT nella maggior parte delle donne in gravidan za Nello studio HAPO i rischi di outco me avversi erano bassi quando la FPG era lt 4 4 mmol l 80 mg dl Tuttavia si pensato che l utilizzo della glicemia a digiuno per individuare le gravidanze a rischio molto basso per GDM e per esiti negativi richiedesse ulteriori valutazioni DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 Allo stesso modo un ulteriore valutazio ne dei risultati con l HbAl1c dello studio HAPO i risultati in altre popolazioni o i nuovi test integrativi della glicemia rela tivi a un periodo di osservazione pi bre ve dell HbA1c potrebbero essere utili a questo scopo Lo studio HAPO stato una basilare indagine epidemiologica che per la pri ma volta ha individuato definitivamente una forte associazione continua tra i li velli di glicemia materna al di sotto della diagnosi di diabete con diversi esiti peri natali Non si trattato di un trial cli
233. re riempita 2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ciascun ml contiene 100 Unit di insulina glulisina equivalenti a 3 49 mg Ciascuna penna contiene 3 ml di soluzione iniettabile equivalenti a 300 Unit L insulina glulisina prodotta mediante la tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli Per l elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6 1 3 FORMA FARMACEUTICA e Soluzione iniettabile in una penna pre riempita SoloStar Soluzione acquosa limpida incolore 4 INFORMAZIONI CLINICHE 4 1 Indicazioni terapeutiche Trattamento di pazienti adulti adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di et affetti da diabete mellito laddove sia richiesto un trattamento con insulina 4 2 Posologia e modo di somministrazione La potenza di questo preparato espressa in unit Queste unit sono riferite solo ad Apidra e non corrispondono alle UI n alle unit utilizzate per esprimere la potenza di altri analoghi dell insulina vedere paragrafo 5 1 Apidra deve essere impiegato in regimi terapeutici che comprendano un insulina ad azione intermedia ad azione lenta oppure un analogo dell insulina basale e pu essere usato in concomitanza con ipoglicemizzanti orali La dose di Apidra deve essere stabilita specificamente per ciascun paziente Popolazioni particolari nsufficienza renale Le propriet farmacocinetiche dell insulina glulisina vengono di solito mantenute nei pazienti che presentano una ridotta funzione renal
234. remesso ci erano necessari 63 pazienti per gruppo per avere un potere statistico dell 80 0 05 Tenendo conto di una percentuale di pazienti che si sareb bero ritirati dallo studio del 10 si so no dovuti arruolare nello studio 70 pa zienti per gruppo l analisi era condotta su tutti i pazienti randomizzati secondo il principio dell intenzione riguardo al trattamento Per i pazienti perduti nel corso del follow up si sono utilizzate le ultime informazioni disponibili raccolte all ultimo controllo Il confronto tra i li velli dell HbA1c ed altri end point secon dari tra i gruppi veniva effettuato 3 e 6 mesi dopo la randomizzazione in base al Mann Whitney U test Le differenze tre gruppi riscontrate 3 e 6 mesi dopo la ran domizzazione venivano valutate utiliz zando il Wilcoxon signed rank test Poi ch si era ipotizzato che l utilizzo della telemedicina avrebbe contribuito a rag giungere gli obiettivi desiderati in tempi pi brevi le differenze medie tre gruppi a 3 e 6 sono state confrontate separata mente invece di utilizzare le misurazioni ripetute dell ANOVA RISULTATI I soggetti reclutati erano complessi vamente 130 Fig 1 Il numero era lieve mente inferiore a quello previsto 130 vs 140 a causa di problemi organizzativi in due centri Tuttavia poich i risultati mostrano una SD dell HbAlc dello 0 76 e la percentuale di dropout era dell 8 5 la validit dello studio a poste riori per ris
235. requente e asintomatica Si deve pre tela durante la somministrazione concomitante di inibitori es gemfibrozil o induttori es stare particolare cautela in situazioni in cui la funzione renale pu divenire insufficiente per rifampicina del citocromo P450 2C8 Il controllo glicemico deve essere monitorato attenta esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o una terapia diuretica e quando si ini mente Si devono considerare l aggiustamento della dose di pioglitazone all interno della zia un trattamento con un FANS Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca Pioglitazone pu posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete vedere paragrafo 4 5 causare ritenzione idrica che pu esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca Quando 4 5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati con vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insuf dotti studi formali di interazione con Competact dati seguenti riflettono le informazioni ficienza cardiaca congestizia es precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sin disponibili sui singoli principi attivi pioglitazone e metformina Studi di interazione hanno tomatica i medici devono iniziare il trattamento con la pi bassa dose disponibile e aumen dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante n sulla farmacocinetica n sulla tare la dose gradualmente pazienti devono essere
236. revenire queste reazioni Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni nel sito d iniezione comprendono arrossamento dolore prurito orticaria edema o infiammazione La maggior parte delle reazioni minori alle insuline nel sito d iniezione di solito si risolvono nel giro di alcuni giorni o settimane Raramente l insulina pu causare ritenzione sodica ed edema particolarmente se uno scarso controllo metabolico precedente stato migliorato con una terapia insulinica intensiva Popolazione pediatrica In generale il profilo di sicurezza nei bambini e adolescenti et lt 18 anni simile a quello osservato negli adulti Le reazioni avverse riportate dopo la commercializzazione del farmaco comprendono reazioni nel sito di iniezione dolore nel sito di iniezione reazione nel sito di iniezione e reazioni cutanee rash orticaria relativamente pi frequenti in bambini e adolescenti et lt 18 anni rispetto agli adulti Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza in bambini di et inferiore a 6 anni 4 9 Sovradosaggio Sintomi Un sovradosaggio di insulina pu determinare una ipoglicemia grave talvolta a lungo termine e pericolosa per la vita Trattamento Gli episodi di lieve ipoglicemia possono solitamente essere trattati con carboidrati per via orale Pu essere necessario aggiustare la dose del medicinale e modificare il regime alimentare o l esercizio fisico Episodi pi severi accompagnat
237. ri episodi di ipoglicemia o eventi cardiovascolari 9 E tuttavia chiaro che dieta e terapia insulinica flessibili richiedono un adde stramento complesso dei pazienti che vanno educati riguardo a tipo e quantit dei carboidrati presenti nei cibi valuta zione delle porzioni dei cibi indice glice mico rapporto fra livelli glicemici e cibi farmaci attivit fisica rapporto carboi drati insulina e specifici algoritmi per il calcolo dei boli di insulina 6 7 La com plessit di tale approccio educativo limi ta la diffusione della conta dei carboidra ti come strategia efficace per migliorare libert alimentare qualit della vita e controllo glicemico Nuove ed avanzate tecnologie posso no facilitare il complesso processo educa tivo I dati fino ad ora ottenuti mostrano che l applicazione della telemedicina alla cura del diabete pu diventare una realt ma la sua efficacia nel migliorare i 22 Soggetti studiati N 63 Soggetti valutati per eleggibilit N 143 Esclusi N 13 e rispondevano ai criteri di inclusione N 3 e sirifiutavano di partecipare N 10 livelli di HbA1c e nel mantenerli ridu cendo i costi o migliorando altri aspetti della gestione del diabete non ancora ben chiara a causa di alcuni aspetti del disegno degli studi da perfezionare 10 11 Tra i nuovi dispositivi il diario interat tivo per il diabete Diabetes Interactive Diary DID da installarsi sul telefono c
238. riabili L iniezione sottocutanea nella parete addominale assicura un assorbimento leggermente pi rapido rispetto ad altre sedi di iniezione vedere paragrafo 5 2 necessaria cautela per assicurarsi che non sia stato penetrato un vaso Dopo l iniezione il sito d iniezione non deve essere massaggiato pazienti devono essere istruiti circa la corretta tecnica d iniezione Miscelazione con altre insuline Quando somministrata mediante iniezione sottocutanea Apidra non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali ad eccezione dell insulina umana NPH Prima di utilizzare SoloStar leggere attentamente le Istruzioni per l uso inserite nel Foglio Illustrativo vedere paragrafo 6 6 4 3 Controindicazioni Ipersensibilit al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Ipoglicemia 4 4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Il passaggio del paziente ad un altro tipo o marca di insulina deve essere effettuato sotto attento controllo medico Modifiche di concentrazione marca produttore tipo normale neutral protamine Hagedorn NPH lenta a lunga durata ecc fonte animale umana analogo dell insulina umana e o del metodo di produzione possono determinare la necessit di una modifica della posologia Un trattamento antidiabetico orale concomitante pu richiedere aggiustamenti della dose L impiego di dosi inadeguate o la sospensione Apidra SoloSTAR aa0805 insulina glulisina del trattamento specialmente nel
239. rio Disturbi del metabolismo e della nutrizione Patologie del Sistema nervoso Patologie dell occhio Reazioni allergiche Ipoglicemia Disgeusia Alterazioni della vista Retinopatia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Lipoipertrofia Lipoatrofia Mialgia Reazioni Edema nel sito d iniezione Disturbi del metabolismo e della nutrizione Gli attacchi ipoglicemici gravi soprattutto se ricorrenti possono causare danni neurologici Gli episodi ipoglicemici prolungati o severi possono costituire una minaccia per la vita In molti pazienti i segni ed i sintomi di ipoglicemia centrale sono preceduti da segni di contro regolazione adrenergica Generalmente pi elevato e pi rapido l abbassamento dei livelli di glucosio ematico tanto pi marcati si presentano i fenomeni di contro regolazione e i relativi sintomi Disturbi del sistema immunitario Le reazioni allergiche all insulina di tipo immediato sono rare Tali reazioni all insulina e all insulina glargine o agli eccipienti possono essere associate ad esempio a reazioni cutanee generalizzate angioedema broncospasmo ipotensione e shock e possono rappresentare una minaccia per la vita La somministrazione di insulina pu determinare la formazione di anticorpi anti ins
240. rispetto a quelli sottoposti a dieta Tabella 1 I livelli di glucagone inoltre durante il periodo interprandiale risultavano mag giormente soppressi nei pazienti sottoposti di intervento chirurgico rispetto a quelli trattati con la dieta Tabella 1 ma tali dif ferenze non raggiungevano significativit statistica nel periodo postprandiale Infine le variazioni delle concentrazioni plasmati che di insulina sia a digiuno che dopo i pa sti risultavano analoghe tra due gruppi Tabella 1 I livelli di nitrotirosina risulta vano significativamente pi bassi in segui to alla BPD che non alla dieta P lt 0 01 Tabella 1 E interessante notare che le ri duzioni dei livelli di nitrotirosina erano di rettamente correlate alle variazioni MAGE nel gruppo trattato chirurgicamente r 0 55 P lt 0 01 Le variazioni MAGE inol tre erano direttamente collegate agli au menti interprandiali di GLP 1 r 0 45 P lt 0 01 Infine vi era una correlazione inver sa tra le variazioni dei livelli di GLP 1 e di glucagone r 0 42 P 0 01 e diretta tra GLP 1 e insulina r 0 52 P lt 0 01 CONCLUSIONI La BPD eseguita in pazienti diabetici obesi contribuisce a migliorare il controllo glicemico 6 In questo studio l efficacia della BPD nel ridurre i livelli di 1 FPG e PPG risultata paragonabile a quel la ottenuta con la dieta Nonostante ci appare evidente dal nostro studio che l ef ficacia della BPD su
241. rmaci e nelle risposte del pancreas infiammazioni comprese o il fatto che alcuni farmaci possano agire co me sensibilizzatori e siano necessari altri fattori per causare la malattia DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 I dati clinici relativi agli agonisti del GLP 1R e ai DPP 4i riguardo alla pan creatite provengono da una serie limitata di case report quello sugli eventi indesi derati raccolto dalla U S Food and Drug Administration s FDA e i trial clinici effettuati dalle case farmaceutiche Nel 2008 stato pubblicato un report di 30 casi di individui trattati con exenatide nei quali si era manifestata una pancrea tite acuta 18 Gli autori notavano che nel 90 di questi soggetti vi erano altri fattori che potevano predisporre alla pancreatite Il rechallenge una procedu ra standard per l assegnazione della cau salit degli eventi indotti da farmaci stato effettuato solo su tre pazienti ma in ciascuno di essi stato associato alla ri correnza di sintomi La ricorrenza di sin tomi col rechallenge tuttavia veniva ri ferita in alcuni pazienti solo dopo setti mane Nella maggior parte dei pazienti con pancreatite indotta da farmaci il re challenge solitamente induce la malattia nel giro di pochi giorni Successivamen te venivano riferiti alla FDA casi di pan creatite emorragica e alcuni decessi di pazienti trattati con exenatide ma nes sun decesso per pazienti trattati col sita glip
242. rte seguita prospetticamente DISEGNO DELLA RICERCA E METODI Nel 1998 e nel 1999 nei Paesi Bas si 1353 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati arruolati nello studio Zwolle Outpa tient Diabetes project Integrating Available Care ZODIAC Verificato il numero dei pazienti in vita nel gennaio 2009 il tasso di mortalit per tumore stato calcolato uti lizzando i rapporti standardizzati di mortalit SMR e l associazione tra l assunzione di metformina e la mortalit per tumore stata valutata con il modello dei rischi pro porzionali di Cox tenendo conto dei possibili fattori confondenti RISULTATI follow up medio durato 9 6 anni l et media al basale era 68 anni e il livello medio di 1 era del 7 5 Sono deceduti 570 pazienti di cui 122 per tu mori maligni L SMR per la mortalit per tumore era 1 47 95 CI 1 22 1 76 Nei pa zienti in terapia con metformina rispetto ai pazienti non trattati con metformina al ba sale l hazard ratio HR per la mortalit per tumore era 0 43 95 CI 0 23 0 80 e l HR per ogni aumento di 1 g di metformina era 0 58 95 CI 0 36 0 93 CONCLUSIONI In generale i pazienti con diabete di tipo 2 sono ad aumentato rischio di mortalit per tumore Nel nostro gruppo nei pazienti trattati con metformi na la mortalit per tumore era inferiore rispetto ai pazienti non trattati con metformi na Anche se il disegno dello studio non in grado di fornire una conclusione in meri to
243. ruppo DID e 12 2 5 25 h nel gruppo standard P 0 07 Inoltre dopo 6 mesi vi era una diminuzione non significativa dei livelli di FBG nel gruppo DID da 182 8 85 6 a 162 9 67 0 mg dl e un aumento non si gnificativo nel gruppo standard da 176 9 68 4 a 186 3 79 1 mg dl valore di P tra i gruppi 0 13 L aumento ponderale era minore nel gruppo DID 0 7 3 6 kg rispetto al gruppo standard 1 5 2 3 kg ma tale differenza non aveva significati vit statistica P 0 22 E ancora nono stante non abbiamo riscontrato differen ze tra i due gruppi nelle dosi giornaliere medie di insulina ad azione rapida gruppo DID 20 6 8 2 IU die e gruppo standard 20 1 7 8 IU die P 0 92 le dosi giornaliere medie di insulina a lento rilascio erano inferiori nel gruppo DID rispetto al gruppo standard sebbene an che qui non si sia raggiunta la significati vit statistica gruppo DID 17 4 7 4 IU die e gruppo standard 21 4 10 0 IU die P 0 12 Il gruppo DID mostra va una significativa riduzione dei livelli di trigliceridi rispetto al gruppo stan dard non si sono documentate altre va riazioni tra i gruppi Sono state prese in considerazione anche le variazioni all interno dei grup pi Il gruppo DID mostrava in genere a tendenza verso un miglioramento lieve non significativo riguardo a tutte le mi surazioni prese in considerazione laddo ve nel gruppo standard tutti i parametri fatta eccezione per la pressione
244. s results from the Botnia Study Diabetes Care 2009 32 281 286 Succurro E Marini MA Arturi F Grem biale A Lugar M Andreozzi F Sciacqua 10 11 A Lauro R Hribal ML Perticone F Sesti G Elevated one hour post load plasma glucose levels identifies subjects with nor mal glucose tolerance but early carotid atherosclerosis Atherosclerosis 2009 207 245 249 Matsuda M DeFronzo RA Insulin sensi tivity indices obtained from oral glucose tolerance testing Diabetes Care 1999 22 1462 1470 Kannel WB Vasan RS Keyes MJ Sullivan LM Robins SJ Usefulness of the triglyc eride high density lipoprotein versus the cholesterol high density lipoprotein ratio for predicting insulin resistance and car diometabolic risk from the Framingham Offspring Cohort Am J Cardiol 2008 101 497 501 Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Fol low up report on the diagnosis of diabetes mellitus Diabetes Care 2003 26 3160 3167 Grundy SM Cleeman JI Daniels SR Do nato KA Eckel RH Franklin BA Gordon DJ Krauss RM Savage Smith SC Jr Spertus JA Costa F the American Heart Association the National Heart Lung and Blood Institute Diagnosis and 12 13 14 15 management of the metabolic syndrome an American Heart Association National Heart Lung and Blood Institute scientific statement Circulation 2005 112 2735 2752 Haffner SM D Agostino R Jr Festa A
245. s Care 2006 29 232 235 Schaefer UM Songster G Xiang A Berkowitz K Buchanan TA Kjos SL Con genital malformations in offspring of women with hyperglycemia first detected during pregnancy Am J Obstet Gynecol 1997 177 1165 1171 Omori Y Jovanovic L Proposal for the reconsideration of the definition of gesta DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 53 54 55 56 57 DIABETES CARE MARCH 2010 tional diabetes Diabetes Care 2005 28 2592 2593 Bartha JL Martinez Del Fresno P Comino Delgado R Gestational diabetes mellitus di agnosed during early pregnancy Am J Obstet Gynecol 2000 182 346 350 Maegawa Y Sugiyama T Kusaka H Mitao M Toyoda N Screening tests for gesta tional diabetes in Japan in the 1st and 2nd trimester of pregnancy Diabetes Res Clin Pract 2003 62 47 53 International Expert Committee Interna tional Expert Committee report on the role ofthe Alc assay in the diagnosis of diabetes Diabetes Care 2009 32 1327 1334 Consensus Committee Consensus statement on the worldwide standard ization of the hemoglobin mea surement the American Diabetes Association European Association for the Study of Diabetes International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine and the Interna tional Diabetes Federation Diabetes Care 2007 30 2399 2400 Riskin Mashiah S Younes G Damti A Auslender R First trimester fasting hy perglycemia and adverse pregnancy o
246. sano le soglie diagnostiche raccomandate aumentano considerevolmente anche per variazioni relativamente lievi della con centrazione glicemica Figura 1 Tabella A Pertanto per formulare una diagnosi affidabile e una classificazione dell iper glicemia in gravidanza i laboratori clini ci devono misurare il glucosio su plasma venoso o siero utilizzando un metodo DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 enzimatico con elevate accuratezza e pre cisione Inoltre necessaria l adeguata raccolta del campione e un suo corretto trattamento per ridurre al minimo la gli colisi pre analitica e consentire un ade guata analisi di laboratorio 34 46 Le concentrazioni della glicemia plasmatica capillare e venosa sono diverse e non so no intercambiabili e i fattori di conver sione non stimano con precisione valori equivalenti 46 Combinazioni di OR soglie alterna tive Sono stati presi in considerazione i valori glicemici e le frequenze degli esiti per gli OR aggiustati di 1 5 e 2 0 La so glia di OR 1 5 ha identificato il 25 dei soggetti della coorte con uno o pi valori di glucosio che raggiungevano o supera vano la soglia La percentuale della coor te con glicemia a digiuno uguale o supe riore alla soglia per OR di 1 5 1 75 o 2 0 rispettivamente 5 0 5 1 e 5 3 mmol l 90 92 o 95 mg dl differiva sensibilmen te rappresentando rispettivamente il 12 l 8 e il 4 Ad OR di 2 0 le frequenze di peso alla n
247. scuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit Classificazione per Molto Non Comune Raro sistemi e organi comune comune Disturbi del metabolismo Ipoglicemia e della nutrizione Reazioni al Patologie della cute sito d iniezione e del tessuto Reazioni di Lipodistrofia sottocutaneo ipersensibilit locale Patologie sistemiche FRE 5 Reazioni di Me DELLI ipersensibilit somministrazione sistemica Disturbi del metabolismo e della nutrizione sintomi dell ipoglicemia di solito si verificano all improvviso Possono comprendere sudorazione fredda cute pallida e fredda affaticamento nervosismo o tremori ansia stanchezza o debolezza insolite confusione difficolt a concentrarsi sonnolenza fame eccessiva alterazioni visive cefalea nausea e palpitazioni l ipoglicemia pu divenire molto grave e portare a perdita della coscienza e o convulsioni e pu determinare compromissione temporanea o permanente della funzione cerebrale o anche morte Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Le reazioni di ipersensibilit locale arrossamento gonfiore e prurito al sito d iniezione possono verificarsi durante la terapia con insulina Tali reazioni sono generalmente transitorie e di solito scompaiono con il proseguimento della terapia La lipodistrofia si pu verificare al sito d iniezione come conseguenza della mancata variazione dei punti d i
248. si sono state effettuate mediante SPSS versione 15 0 1 SPSS Chicago IL RISULTATI Le caratteristiche basali della popola zione dello studio sono riportate nella Ta bella 1 Dopo un follow up della durata media di 9 6 anni i pazienti deceduti erano 570 42 Vi erano 122 21 decessi do vuti a tumore dei quali 26 21 per tumo re polmonare e 21 17 per tumore addo minale I pazienti deceduti per malattia cardiovascolare erano in totale 238 41 La causa di decesso era nota per 541 94 pazienti Non si potuto verificare se 20 pazienti 1 5 fossero ancora in vita I dati sui farmaci assunti risultavano com pleti per 1 350 pazienti gt 99 SMRs L SMR per la mortalit totale era 2 22 95 CI 2 03 2 42 per la mortalit cardio vascolare 2 45 2 15 2 79 e per la mortalit dovuta a tumore 1 47 1 22 1 76 L SMR per la mortalit dovuta a tumore del grup po non trattato con metformina era 1 62 1 32 1 96 L SMR per la mortalit dovuta a tumore nel gruppo trattato con metfor mina era 0 88 0 51 1 44 Mortalit per tumore L HR non aggiustato del trattamento con metformina per la mortalit da tumore era 0 54 95 CI 0 32 0 91 Per il Modello 1 prendendo in considerazione tutte e 13 le possibili variabili l HR aggiustato del trattamento con metformina per la morta lit da tumore era 0 43 0 23 0 80 Fig 1 L HR aggiustato per il Modello 2 era 0 46 0 26 0 83 Non vi erano significativi te
249. siti di legge locali Manutenzione SoloStar deve essere protetta dalla polvere e dallo sporco L esterno di SoloStar pu essere pulito con un panno umido La penna non deve essere bagnata lavata o lubrificata poich questo potrebbe danneggiarla SoloStar progettata per funzionare in modo sicuro e preciso Deve essere maneggiata con cura Il paziente deve evitare situazioni in cui SoloStar possa essere danneggiata Se il paziente ha il timore che SoloStar possa essere danneggiata ne deve usare una nuova Punto 1 Controllo dell insulina L etichetta sulla penna deve essere controllata per assicurarsi che contenga l insulina corretta Lantus SoloStar di colore grigio con un pulsante d iniezione viola Dopo aver rimosso il cappuccio della penna controllare l aspetto dell insulina la soluzione di insulina deve essere limpida incolore senza particelle solide visibili e deve essere di consistenza acquosa Punto 2 Inserimento dell ago Si possono utilizzare esclusivamente aghi compatibili per l utilizzo con SoloStar Per ogni iniezione dovr essere sempre utilizzato un nuovo ago sterile Dopo aver rimosso il cappuccio della penna inserire con attenzione l ago direttamente sulla penna Punto 3 Effettuare il test di sicurezza Prima di ogni iniezione deve essere effettuato il test di sicurezza per assicurarsi del corretto funzionamento della penna e dell ago e per rimuovere le bolle d aria Deve essere selezionato un dosaggio di 2 unit De
250. smo di azione complementare fina le che non facciano uso di misure contraccettive Se una paziente desidera iniziare una gra lizzata a migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2 pioglitazone un vidanza oppure se la gravidanza si verifica il trattamento con Competact deve essere inter componente della classe dei tiazolidinedioni e metformina cloridrato un componente della rotto Sia pioglitazone che metformina sono stati ritrovati nel latte di ratti in allattamento classe delle biguanidi tiazolidinedioni agiscono principalmente riducendo l insulino resi Non noto se l allattamento al seno possa esporre il neonato al prodotto medicinale Quindi stenza e le biguanidi agiscono principalmente riducendo la produzione endogena di glucosio Competact non deve essere somministrato in donne in allattamento vedere paragrafo 4 3 da parte del fegato Combinazione di pioglitazone e metformina In uno studio randomizzato 4 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non stato osser in doppio cieco a gruppi paralleli sono state valutate la combinazione a dose fissa di piogli vato alcun effetto sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchinari 4 8 Effetti inde tazone 15 mg metformina 850 mg BID N 201 pioglitazone 15 mg BID N 189 e metformi siderati Sono stati effettuati studi clinici con Competact compresse con la co somministra 850 mg BID N 210 in pazient
251. stained chronic hyperglycemia in patients with type 2 di abetes JAMA 2006 295 1681 1687 2 Piconi L Quagliaro L Assaloni R Da Ros R Maier A Zuodar G Ceriello A Constant and intermittent high glucose enhances endothelial cell apoptosis through mitochondrial superoxide overproduction Diabete Metab Res Rev 2006 22 198 203 3 Dandona P Mohanty P Ghanim Al jada A Browne R Hamouda W Prabhala A Afzal A Garg R The suppressive effect of dietary restriction and weight loss in the obese on the generation of reactive ox ygen species by leukocytes lipid peroxi 10 dation and protein carbonylation J Clin Endocrinol Metab 2001 86 355 362 Garrido S nchez L Garc a Almeida JM Garc a Serrano S Cardona I Garc a Arnes J Soriguer F Tinahones FJ Garcia Fuentes E Improved carbohydrate metabolism after bariatric surgery raises antioxidized LDL an tibody levels in morbidly obese patients Di abetes Care 2008 31 2258 2264 Monnier L Colette C Glycemic variabil ity should we and can we prevent it Diabetes Care 2008 31 Suppl 2 S150 5154 Salinari S Bertuzzi Asnaghi S Guidone C Manco M Mingrone G First phase in sulin secretion restoration and differential response to glucose load depending on the route of administration in type 2 dia betic subjects after bariatric surgery Dia betes Care 2009 32 375 380 Service FJ Molnar GD Rosevear JW Ack erman E Taylor WF Cremer GM Mox
252. stati proposti effetti vasco lari e metabolici sul muscolo e sulle p cellule pancreatiche 16 Il risultato di questo studio suggerisce che il ramipril non ha effetti significativi sulla funzione B cellulare rispetto al placebo in soggetti ad alto rischio di diabete ed i suoi effetti ipoglicemizzanti potrebbero pertanto operare attraverso altri meccanismi me tabolici Il miglioramento della funzione B cellulare nel braccio placebo del grup po trattato con ramipril pu essere spie gato dal fatto che obbedendo al disegno fattoriale del trial DREAM met dei par tecipanti dei bracci ramipril e placebo erano trattati con rosiglitazone Tra i principali punti di forza di que sto studio vi sono l ampio numero di partecipanti il disegno randomizzato in doppio cieco ed un completo follow up 92 6 Le caratteristiche dei pazienti erano inoltre perfettamente delineate in termini di tolleranza glucidica e tutti rientravano nel range pre diabetico IIFG o IIGT o IFG IGT Il principale limite di questo studio la mancanza di dettaglia te misurazioni della funzione p cellulare come quelle ottenute con la tecnica del clamp iperglicemico o con un test di tol leranza glucidica effettuato mediante in fusione di glucosio per via endovenosa e campionamento frequente Abbiamo co munque utilizzato le due pi diffuse e collaudate metodologie per la misurazio ne della funzione f cellulare gi utilizza te in precedenti studi tra cui i
253. stici sono un dimi vamente a pioglitazone risulta essere di 0 8 fratture per 100 pazienti anno Nello studio sul nuito pH ematico livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmoli I ed un aumento del gap rischio cardiovascolare PROactive della durata di 3 5 anni 44 870 5 1 1 0 fratture per 100 anionico e del rapporto lattato piruvato Se si sospetta acidosi metabolica il trattamento con pazienti anno pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro il medicinale deve essere sospeso ed il paziente deve essere immediatamente ospedalizzato fratture rispetto a 23 905 2 5 0 5 fratture per 100 pazienti anno pazienti di sesso femmi vedere paragrafo 4 9 Funzione renale Poich la metformina escreta dal rene devono nile trattate con farmaco di confronto Non stato osservato alcun aumento dell incidenza di essere verificate con regolarit le concentrazioni della creatinina sierica almeno una volta fratture negli uomini trattati con pioglitazone 1 7 rispetto a quelli trattati con farmaco di all anno in pazienti con normale funzione renale almeno da due a quattro volte all anno in confronto 2 1 Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a pazienti con livelli di creatinina sierica ai limiti superiori della norma e nei pazienti anziani lungo termine nelle donne trattate con pioglitazone Pioglitazone deve essere usato con cau Una diminuita funzione renale nei pazienti anziani f
254. sultati erano simili nelle analisi stratificate per et e sesso In base al cut point della HbA1c di 6 5 1 85 dei soggetti era classificato come non diabetico secondo i criteri ADA CONCLUSIONI La sensibilit limitata del test della 1 pu comportare un ritardo nella diagnosi del diabete di tipo 2 mentre con una stretta osservanza dei criteri ADA possibile che un alta percentuale di soggetti con livelli di HbA1c gt 6 5 o retinopatia sfugga alla diagnosi di diabete Diabetes Care 33 101 103 2010 di tipo 2 1 richiedono una valutazione della glicemia a digiuno FPG e o un test di tolleranza glucidica orale 75 g OGTT un metodo diagnostico che ri chiede tempo che il soggetto sia a digiu no e che influenzato da cambiamenti repentini dei livelli glicemici e da varia zioni temporanee dello stile di vita An che se da qualche decennio i tempi si so no lievemente abbreviati l insorgenza del diabete di tipo 2 si verifica anni prima della diagnosi clinica 2 3 L HbAlc stata proposta come stru mento utile per lo screening e la diagnosi del diabete di tipo 2 4 6 in quanto non richiede il digiuno riflette solitamente i livelli glicemici degli ultimi 3 4 mesi la variabilit tra i soggetti minore e pu predire in maniera pi accurata le com plicanze correlate al diabete 7 8 Recenti studi hanno indicato che il valore soglia gt 6 5 diagnostico se confermato in un test ripetuto 4 5 Sono n
255. t delle concentrazioni di calcitonina sierica tra il limite superiore del range di riferimento e 100 pg ml notevolmente pi limitata Altre cause di ipercalcitoninemia mode rata includono tiroidite linfocitica insuf ficienza renale cronica pancreatite iper calcemia ipergastrinemia di qualsivo glia eziologia e persino iperlipemia po stprandiale 31 32 Un infusione di pen tagastrina per via endovenosa provoca il rilascio di calcitonina metodo comune mente utilizzato per distinguere nell i percalcitoninemia lieve le cause neopla stiche da quelle non neoplastiche la pen tagastrina per non pi disponibile per uso umano negli USA e l accuratezza diagnostica di stimoli alternativi come l infusione di calcio resta ancora da veri ficare 31 I modelli animali di MTC presentano dei limiti riguardo alla biologia e l epide miologia dell MTC nell uomo Nei ratti si manifestano ad una frequenza notevol mente alta lesioni spontanee delle cellule C correlate all et specialmente iperpla sia nodulare delle cellule C L MTC com pare nello 0 5 1 della maggior parte delle specie di ratti studiate con aumen tata frequenza in quelli di sesso maschile e in quelli di et avanzata non sono state riferite mutazioni RET spontanee e in ge nere mancano alcune caratteristiche isto logiche tipiche dell MTC dell uomo L MTC spontaneo si manifesta meno fre quentemente nei topi e la maggior parte dei modelli animali stud
256. t ed al sesso non ha mostrato alcuna differenza nella sicurezza ed efficacia nei pazienti trattati con insulina glargine rispetto all intera popolazione dello studio Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica in bambini o adolescenti 5 3 Dati preclinici di sicurezza dati non clinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza tossicit per somministrazioni ripetute genotossicit potenziale cancerogeno tossicit riproduttiva 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6 1 Elenco degli eccipienti Zinco cloruro m cresolo glicerolo acido cloridrico sodio idrossido acqua per preparazioni iniettabili 6 2 Incompatibilit Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali 6 3 Periodo di validit 3 anni Validit dopo il primo utilizzo della penna Il medicinale pu essere conservato per un massimo di 4 settimane ad una temperatura non superiore a 25 C e lontano dal calore diretto o dalla luce diretta Le penne in uso non devono essere conservate in frigorifero Il cappuccio della penna deve essere riposizionato sulla penna dopo ogni iniezione per proteggere il medicinale dalla luce 6 4 Precauzioni particolari per la conservazione Penna non in uso Conservare in frigorifero 2 C 8 C Non congelare Non mettere Lantus nel congelatore o a diretto contatto con buste refrigeranti Conservare la penna preriempita nell imba
257. tar Cappuccio della penna Ago della penna non compreso 7 Cop della pma Serbatoio di Sigillo protettivo i Finestra insulina del dosaggio LT Ago Sui Selettore Coppi Sil loin del dosaggio dell ago reci Illustrazione schematica della penna Informazioni importanti per l utilizzo di SoloStar Prima di ciascun uso deve sempre essere inserito con attenzione un ago nuovo ed effettuato il test di sicurezza Utilizzare solamente aghi compatibili per l uso con SoloStar E necessaria particolare cautela per evitare ferite accidentali da ago e la trasmissione di infezioni e SoloStar non deve essere mai utilizzata se danneggiata o il paziente non sicuro che funzioni correttamente Il paziente deve tenere sempre a disposizione una SoloStar di scorta nel caso che SoloStar sia persa o danneggiata Istruzioni per la conservazione Fare riferimento al paragrafo 6 4 per le istruzioni su come conservare SoloStar Se SoloStar conservata in frigorifero deve essere tolta 1 o 2 ore prima dell iniezione in modo che si possa scaldare Liniezione di insulina fredda pi dolorosa La SoloStar utilizzata deve essere smaltita in conformit ai requisiti di legge locali Manutenzione SoloStar deve essere protetta dalla polvere e dallo sporco L esterno di SoloStar pu essere pulito con un panno umido La penna non deve essere bagnata lavata o lubrificata poich questo potrebbe danneggi
258. tazone poglicemia pazienti che ricevono pioglitazone in tazone aggiunto alla dose ottimale di metformina prima che il paziente passi al trattamen duplice terapia orale con una sulfonilurea possono essere a rischio di ipoglicemia dose cor to con Competact Qualora sia clinicamente appropriato pu essere preso in considerazione relata e pu essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea Disturbi visivi direttamente il trasferimento dalla monoterapia con metformina al trattamento con Sono stati riportati con i tiazolidinedioni incluso pioglitazone casi post marketing di nuova Competact Assumere Competact con il cibo oppure immediatamente dopo il pasto pu insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico con diminuzione della acuit visi ridurre i sintomi gastrointestinali associati la metformina Anziani La funzione renale di Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante Non chiaro pazienti anziani che assumono Competact deve essere controllata regolarmente in quanto la se esista o meno un associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare ma i medici metformina escreta per via renale ed i pazienti anziani hanno la tendenza a presentare una devono fare attenzione alla possibilit di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi ridotta funzione renale vedere paragrafi 4 3 e 4 4 Pazienti con insufficienza renale della acuit visiva si deve considerare l opportun
259. tazone sono state accom glitazone ma pi frequentemente quando pioglitazone stato usato in combinazione pagnate da un aumento nella sensibilit all insulina Nella maggior parte degli studi clinici nsulina in pazienti con storia di insufficienza cardiaca Informazioni aggiuntive circa i sin sono stati osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi grassi goli principi attivi contenuti nella combinazione fissa Pioglitazone In studi clinici con piogli liberi e aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo con aumenti piccoli ma non azone in doppio cieco controllati verso placebo si sono manifestate frequenti infezioni del clinicamente significativi dei livelli di colesterolo LDL In studi clinici della durata di due anni atto respiratorio superiore ed ipoestesia sinusite ed insonnia si sono manifestate non fre pioglitazone ha ridotto i trigliceridi plasmatici totali e gli acidi grassi liberi e ha aumentato i quentemente DATI POST MARKETING Disturbi visivi Edema maculare non noto Metformina livelli di colesterolo HDL rispetto a placebo metformina e gliclazide Pioglitazone non ha cau Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto rara diminuzione dell assorbimento della sato aumenti statisticamente significativi nei livelli di colesterolo LDL in confronto al p
260. tentamente le Istruzioni per l uso inserite nel Foglio Illustrativo prima di utilizzare SoloStar Corpo della penna Cappuccio della penna Ago della penna non compreso Serbatoio di Finestra _ Sigillo protettivo insulina del dosaggio E i n e Ci 400 80 ug Cappuccio Cappuccio nm Selettore Pulsante estemo interno gomma del di dell ago dell ago dosaggio iniezione Illustrazione schematica della penna Informazioni importanti per l utilizzo di SoloStar Prima di ogni uso deve sempre essere inserito un ago nuovo e deve essere effettuato un test di sicurezza Devono essere utilizzati solamente aghi compatibili per l uso con SoloStar necessaria particolare cautela per evitare ferite accidentali da ago e la trasmissione di infezioni e SoloStar non deve mai essere utilizzata se danneggiata o se il paziente non sicuro che funzioni correttamente Il paziente deve tenere sempre a disposizione una SoloStar di scorta in caso di smarrimento o danneggiamento della SoloStar Istruzioni per la conservazione Fare riferimento al paragrafo 6 4 di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per le istruzioni su come conservare SoloStar Se SoloStar conservata in frigorifero deve essere tolta 1 0 2 ore prima dell iniezione in modo che si possa scaldare L iniezione di insulina fredda pi dolorosa Dopo l uso SoloStar deve essere smaltita in conformit ai requi
261. ti da insufficienza renale la richiesta di insulina pu diminuire a causa della ridotta eliminazione insulinica Insufficienza epatica possibile che in pazienti affetti da insufficienza epatica la richiesta di insulina diminuisca a causa della capacit ridotta di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico Popolazione pediatrica L efficacia e la sicurezza di Lantus sono state dimostrate negli adolescenti e nei bambini al di sopra dei 6 anni di et Nei bambini l efficacia e la sicurezza di Lantus sono state dimostrate solo quando somministrato alla sera A causa della limitata esperienza sull efficacia e la sicurezza di Lantus nei bambini al di sotto dei 6 anni di et Lantus deve essere usato in questa fascia d et solo sotto attento controllo medico PASSAGGIO DA ALTRE INSULINE A LANTUS Quando si sostituisce un regime terapeutico a base di insulina ad azione intermedia o prolungata con un regime con Lantus pu essere richiesto un cambiamento della dose di insulina basale e deve essere adattato il trattamento antidiabetico concomitante la dose ed i tempi della somministrazione addizionale di insulina umana regolare o analoghi dell insulina ad azione rapida o la dose dei farmaci antidiabetici orali Per ridurre il rischio di ipoglicemia notturna e mattutina i pazienti che cambieranno il loro regime insulinico basale da insulina NPH due volte al giorno a Lantus una volta al giorno dovranno ridurre la loro dose giornaliera di insulin
262. ti da una riduzione dell insulino resistenza Pioglitazone sembra agire mediante l atti re definita dai dati disponibili All interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesi vazione di specifici recettori nel nucleo recettore gamma attivato di proliferazione dei peros derati sono riportati in ordine decrescente di gravit PIOGLITAZONE IN TERAPIA DI sisomi che porta ad un aumento della sensibilit insulinica del fegato dei grassi e delle cel COMBINAZIONE CON METFORMINA Disturbi del sistema ematico e linfatico Comune le muscolo scheletriche negli animali Il trattamento con pioglitazone ha dimostrato di ridur anemia Disturbi dell occhio Comune disturbi visivi Disturbi gastrointestinali Non comune re la produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilit di glucosio periferico in flatulenza Accertamenti Comune aumento di peso Disturbi del sistema muscoloscheletrico caso di insulino resistenza Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post pran e del tessuto connettivo Comune artralgia Disturbi del sistema nervoso Comune cefalea diale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 Tale migliore controllo della glicemia asso Disturbi renali e del sistema urinario Comune ematuria Disturbi del sistema riproduttivo e ciato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post del seno Comune disfunzione erettile In studi clinici controllati con farmaco attivo stato pran
263. tide si riscontrato che in alcuni pazienti con livelli indosabili di calcitoni na prima dell inizio della terapia col far maco studiato liraglutide placebo o un comparatore attivo si sono riscontrati li velli che rientravano nei valori medi del la norma in qualche paziente si manife stava una lieve ipercalcitoninemia du rante la terapia Nei vari trial in sei pa zienti si sono riscontrate cellule C alla ti roidectomia dopo la terapia 36 Di que sti pazienti quattro facevano parte del braccio trattato con liraglutide ma tre di essi avevano elevati livelli di calcitonina prima di iniziare il trattamento Gli altri due pazienti appartenevano a bracci trat tati con un comparatore attivo e uno aveva elevati livelli di calcitonina prima di iniziare il trattamento Quest unico paziente aveva MTC ed stato trattato con un comparatore attivo non GLP 1 il paziente aveva livelli di calcitonina note volmente elevati prima di iniziare la te rapia col comparatore non GLP 1 In tutti i restanti pazienti sottoposti a tiroidecto mia per ipercalcitoninemia si riscontra ta iperplasia delle cellule C Stando alle note informative emesse dalla FDA non vi sono stati casi di lesioni delle cellule C istologicamente documentati in pazienti trattati con exenatide Alcuni casi di car cinoma papillifero della tiroide sono stati inoltre riportati nel programma di studio clinico della liraglutide l esiguo numero di casi tuttavia l id
264. tin 19 In un recente studio si sono utilizzati gli archivi di compagnie assicu 41 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 rative per determinare che il rischio di pancreatite in soggetti con follow up fino a un anno trattati con sitagliptin ed exe natide era rispettivamente 0 12 e 0 13 20 Questi rischi relativi non differivano da quelli di una coorte di controllo tratta ta con metformina o glibenclamide I dati della casa farmaceutica produttrice della liraglutide riferivano una bassa inciden za di pancreatite acuta 0 8 casi 1 000 pazienti anni Va notato che la valuta zione della pancreatite nei soggetti con diabete di tipo 2 suggerisce che il rischio per questi pazienti risulta tre volte mag giore rispetto ai soggetti non diabetici 21 Poich soltanto una frazione di tale rischio potrebbe essere attribuita alla pancreatite biliare sembra plausibile che altri fattori come obesit e ipertrigliceri demia possano contribuire all aumento del rischio in questa popolazione Parecchi studi sperimentali hanno esaminato gli effetti degli agenti increti nici sul pancreas di animali Koehler et al 22 non hanno riscontrato evidenza di pancreatite in topi trattati soltanto con la exendina 4 antagonista del GLP 1R n alcun aumento della risposta pancrea tica dipendente dal GLP 1R nel modello di iperstimolazione con ceruleina Nach nani et al 23 hanno invece riscontrato evidenza istologica di lesioni infiamma torie acinari
265. tional diabetes Am J Obstet Gynecol 2001 185 413 419 Yang X Hsu Hage B Zhang H Zhang C Zhang Y Zhang C Women with impaired glucose tolerance during pregnancy have significantly poor pregnancy outcomes Diabetes Care 2002 25 1619 1624 Vambergue A Nuttens MC Verier Mine O Dognin C Cappoen JP Fontaine P Is mild gestational hyperglycaemia associ ated with maternal and neonatal compli cations the Diagest Study Diabet Med 2000 17 203 208 Langer O Brustman L Anyaegbunam A Mazze R The significance of one abnor mal glucose tolerance test value on ad verse outcome in pregnancy Am J Obstet Gynecol 1987 157 758 763 Sacks DA Abu Fadil S Greenspoon JS Fotheringham N Do the current stan dards for glucose tolerance testing in pregnancy represent a valid conversion of O Sullivan s original criteria Am J Obstet Gynecol 1989 161 638 641 Ferrara A Weiss NS Hedderson MM Quesenberry CP Jr Selby JV Ergas JJ Peng T Escobar GJ Pettitt DJ Sacks DA Pregnancy plasma glucose levels exceed ing the American Diabetes Association thresholds but below the National Diabe tes Data Group thresholds for gestational diabetes mellitus are related to the risk of neonatal macrosomia hypoglycaemia and hyperbilirubinaemia Diabetologia 2007 50 298 306 U S Preventive Services Task Force Screening for gestational diabetes melli tus U S Preventive Services Task Force recommendation statement Ann Intern Med 2008 148 759
266. to del trattamento su 1 IGI con et e HOMA IR come covariate 2 IGI HOMA IR con l et come covariata 3 PI con et e C peptide come covariatee e 4 PI C con l et come covariata Infine utilizzando la regressione del rischio proporzionale di Cox abbiamo verificato se l impatto del trattamento con ramipril e o rosiglitazone sull inci denza di diabete fosse indipendente dai livelli basali e dalle variazioni nel corso del trial della funzione B cellulare La va riabile di esito in queste analisi era lo sta to del diabete alla visita finale e le espo sizioni primarie erano i gruppi marginali di trattamento rosiglitazone ramipril In modelli separati abbiamo verificato l impatto del trattamento sull incidenza di diabete effettuando gli aggiustamenti per la funzione f cellulare basale inclu dendo IGI e HOMA IR basali o PI e C peptide basali come covariate o per va riazioni della funzione B cellulare nel corso del trial comprese le variazioni delle summenzionate covariate I mo delli basali sono inoltre stati aggiustati per i dati registrati al basale relativi ad et circonferenza vita glicemia a digiu no trigliceridi e colesterolo HDL mentre anche i modelli di variazione sono stati aggiustati per l et e per le variazioni in queste covariate RISULTATI Le caratteristiche basali dei soggetti che hanno partecipato a questo sottostu dio del DREAM sono presentate nella Tabella 1 Le medie di et e BMI er
267. to per et 95 9 dei partecipanti classificati come non diabetici dalla misurazione sia della HbAlc che della glicemia a digiuno e 11 8 dei soggetti classificati come diabe tici dalla misurazione sia della HbA1c che della glicemia a digiuno Tabella 1 Vi era no classificazioni discordanti nello 0 5 dei partecipanti che avevano livelli di HbAlc gt 6 5 e glicemia a digiuno 126 mg dl e nell 1 8 con livelli di 1 lt 6 5 e glicemia a digiuno gt 126 mg dl Tra i soggetti con 1 gt 6 5 e glicemia a digiuno lt 126 mg dl l 8276 aveva altera ta glicemia a digiuno 100 125 mg dl Tra i soggetti con livelli di 1 lt 6 5 e gli cemia a digiuno gt 126 mg dl il 45 aveva livelli di HbA1c gt 6 0 ma lt 6 5 vale dire rischio di diabete elevato secondo le nuove linee guida riguardanti la HbA1c I profili demografici e cardiovascolari differivano per i soggetti con 1 gt 6 5 e glicemia a digiuno lt 126 mg dl ri spetto a soggetti con HbA1c lt 6 5 e gli a digiuno gt 126 mg dl In particola re i soggetti con 1 gt 6 5 e glicemia a digiuno lt 126 mg dl erano pi giovani pi frequentemente neri non ispanici con ridotti livelli di Hb ed aumentati livelli di proteina C reattiva 16 La distribuzione della popolazione adulta per glicemia a digiuno e HbA1c a cut point differenti disponibile nella Ta bella S1 in appendice online su http ca re
268. trollo postprandiale rispetto all insulina umana regolare somministrata 2 minuti prima del pasto L insulina glulisina assunta 15 minuti dopo l inizio del pasto fornisce un controllo glicemico simile a quello dell insulina umana regolare somministrata 2 minuti prima del pasto vedere la Figura 1 GLICEMIA mg dL s 3 d il GLICEMIA mg dL AFigura 1A Figura Figura 1C Figura 1 Effetto ipoglicemizzante medio in un periodo di 6 ore in 20 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 Insulina glulisina somministrata 2 minuti GLULISINA prima prima dell inizio del pasto confrontata con l insulina umana regolare somministrata 30 minuti REGOLARE 30 min prima dell inizio del pasto Figura 1A e rispetto all insulina umana regolare somministrata 2 minuti REGOLARE prima prima del pasto Figura 1B Insulina glulisina somministrata 15 minuti GLULISINA dopo dopo l inizio del pasto confrontata con l insulina umana regolare somministrata 2 minuti REGOLARE prima prima dell inizio del pasto Figura 1C Sull asse x lo zero freccia corrisponde all inizio di un pasto di 15 minuti 1B Obesit Uno studio di Fase condotto con insulina glulisina lispro ed insulina umana regolare in una popolazione obesa ha dimostrato che l insulina glulisina mantiene le sue propriet di azione rapida In questo studio il tempo fino al 20 dell AUC a e l AUCoo che rappresentano l attivit ipoglicemizzante precoce erano rispettivamente
269. uartile diabete di tipo 2 secondo i criteri ADA per l OGTT e di essi il 34 aveva livelli normoglicemici Anche quando il cut point della 1 di 6 5 veniva con frontato con la diagnosi di diabete di tipo 2 basata esclusivamente sulla glicemia a digiuno gt 126 mg dl la concordanza ri sultava bassa coefficiente 0 061 Lo stesso comportamento stato osservato considerando la diagnosi del diabete di tipo 2 basata esclusivamente su di una glicemia dopo carico gt 200 mg dl coeffi ciente 0 112 Per poter confrontare 1 e criteri ADA con le complicanze del diabete di ti po 2 abbiamo considerato la retinopatia prevalente nel campione Solo 11 8 n 38 di questi individui senza diabete noto presentava un qualche grado di RD di essi il 40 aveva 1 gt 6 5 e nessu no aveva diabete di tipo 2 in base ai crite ri ADA CONCLUSIONI In questa coorte di adulti anziani il cut point suggerito della HbA1c di 6 5 ha dimostrato sensibilit e specificit re lativamente basse per la diagnosi di dia bete di tipo 2 in tutte le fasce di et e in entrambi i sessi Si osservata una bassa concordanza tra la diagnosi di diabete di tipo 2 fatta con l HbA1c e secondo i crite ri ADA Tuttavia il 40 dei partecipanti con RD prevalente soddisfaceva i criteri della HbA1c mentre nessuno rispondeva ai criteri OGTT In una recente revisione sistematica di nove studi Bennett et al 5 hanno riferi
270. ui era stato utilizzato un campione basato sulla popolazione mostrava un ri dotto rischio di tumore per i pazienti trat tati con metformina rispetto ai pazienti che assumevano una sulfonilurea 12 I ricer catori hanno ipotizzata una correlazione dose risposta maggiore la dose di metfor mina maggior la riduzione del rischio Non chiaro se gli autori in questo studio abbiano escluso l utilizzo di insulina o se abbiano effettuato l aggiustamento per questo fattore Un terzo studio un ampio studio su database amministrativi mostra va che nei pazienti trattati con una sulfoni lurea e insulina vi era maggiore probabilit di decesso per tumore rispetto ai pazienti trattati con metformina 17 Gli autori di questo studio prospettico non avevano da ti sulla mortalit cardiovascolare e non avevano effettuato gli aggiustamenti per alcuni fattori confondenti essenziali come BMI e fumo Il nostro studio contiene alcuni notevo li punti di forza Per prima cosa si tratta del primo studio di osservazione con un disegno prospettico mirato ad esaminare una correlazione tra metformina e tumore mortalit Secondo abbiano effettuato gli aggiustamenti per un pi alto numero di fattori confondenti rispetto agli autori del lo studio precedente 17 Terzo siamo riu sciti a produrre dei dati sulla mortalit non correlata a tumore ed abbiamo confrontato i nostri risultati con quelli della popolazio ne generale dei Paesi Bassi Quarto
271. ul fallimento secondario dopo un succes so iniziale abbiamo successivamente escluso 709 pazienti che non raggiungeva no livelli di HbA1c lt 7 nonostante il trat tamento e 100 pazienti per i quali manca vano i dati relativi alla HbA1c fino a rag giungere il numero finale di 1 799 Fallimento secondario Abbiamo definito il fallimento secon dario come 1 l aggiunta o la sostituzione di un secondo farmaco ipoglicemizzante orale o 2 livelli dopo il trattamento di 1 gt 7 5 cio di poco al di sopra del livello di azione di 7 096 attualmente rac comandato da ADA e EASD 4 Abbiamo utilizzato questa soglia pi alta per avere la certezza che vi fosse stato un incremen to durevole dei livelli di HbA1c al di sopra del 7 0 e per tener conto di recenti trial che riportavano effetti negativi o nessun effetto positivo del controllo glicemico al di sotto del 7 0 Abbiamo verificato la sensibilit dei nostri risultati riguardo alle soglie di fallimento della HbA1c a 7 0 e 8 096 ed abbiamo inoltre esaminato le due definizioni di fallimento HbA1c gt 7 5 o aggiunta sostituzione di un secondo far maco indipendentemente Analisi e covariate Abbiamo calcolato l et e la durata del diabete utilizzando la data del primo ritiro di metformina in farmacia come data indi ce Il livello di HbA1c precedente alla metformina era l utimo valore riportato al la data indice o prima di questa Analoga mente BMI pressione arterios
272. ulina In alcuni studi clinici gli anticorpi che mostravano reazioni crociate con l insulina umana e con l insulina glargine sono stati osservati con la stessa frequenza nei gruppi trattati con insulina NPH e in quelli trattati con insulina glargine In rari casi la presenza di tali anticorpi anti insulina pu richiedere un aggiustamento del dosaggio di insulina al fine di correggere una tendenza all iperglicemia o all ipoglicemia Patologie dell occhio Una variazione marcata del controllo glicemico pu causare una compromissione temporanea della vista dovuta ad una temporanea alterazione della imbibizione e dell indice di rifrazione del cristallino Il miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione di retinopatia diabetica L intensificazione della terapia insulinica e il conseguente repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia essere associati ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica Nei pazienti affetti da retinopatia proliferativa in particolare in quelli non trattati con la fotocoagulazione episodi ipoglicemici gravi possono causare amaurosi transitoria Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Come in tutte le terapie insuliniche si pu verificare una lipodistrofia nel sito di iniezione che rallenta l assorbimento locale di insulina La rotazione continua del sito di iniezione all interno dell area di iniezione prescelta pu contribuire a ridurre o a p
273. ulina e della dieta 4 7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sull uso di macchinari Le capacit di concentrazione e di reazione del paziente possono risultare compromesse in seguito ad ipoglicemia o iperglicemia oppure ad esempio come conseguenza di un alterazione visiva Ci potrebbe costituire un rischio in situazioni in cui le suddette capacit risultino di particolare importanza ad esempio nella guida di veicoli e nell uso di macchinari pazienti devono essere informati circa la necessit di adottare le dovute precauzioni per evitare l insorgenza di ipoglicemia durante la guida di veicoli Ci risulta di particolare rilevanza nei casi in cui la consapevolezza dei sintomi di ipoglicemia sia ridotta o assente o vi siano frequenti episodi di ipoglicemia importante considerare se sia o meno opportuno guidare in queste circostanze 4 8 Effetti indesiderati L ipoglicemia che rappresenta l effetto indesiderato pi frequente con la terapia insulinica pu verificarsi se la dose di insulina troppo alta rispetto al fabbisogno di insulina Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco risultanti dagli studi clinici sono state elencate per classe sistemica organica in ordine di incidenza decrescente molto comuni 21 10 comuni 21 100 1 10 non comuni 21 1 000 1 100 rari 21 10 000 lt 1 1 000 molto rari lt 1 10 000 non nota la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili All interno di cia
274. una LDL Bromocriptina 0 7 No Nessuna Minimi Dosaggio Controindicazioni volte die per comorbidit 2 reni e fegato 1 iniezione Nessuna 1 4 iniezioni Nessuna Essenzialmente 1 nessuna 1 CHE fegato Essenzialmente 3 nessuna Essenzialmente 3 nessuna Essenzialmente 3 nessuna 3 iniezioni Nessuna 2 iniezioni Reni 1 Nessuna 1 2 TG severa 1 Essenzialmente nessuna Figura 1 Confronto relativo delle propriet mostrate da diverse classi di farmaci approvati per il trattamento del diabete di tipo 2 CVD ma lattie cardiovascolari TG trigliceridi CHF scompenso cardiaco congestizio Le riduzioni dei livelli di HbA1c dipendono dai livelli di partenza tro DPP 4i approvato in Europa e altri paesi e il saxagliptin stato recentemen te approvato negli USA Parecchi altri farmaci DPP 4i sono in fase di revisione da parte delle autorit competenti Gli agonisti del GLP 1R controllano i livelli ematici di glucosio regolando la funzione insulare principalmente stimo lando la secrezione di insulina e iniben do quella del glucagone 7 Queste azio ni dei farmaci GLP 1R sono correlate ai livelli glicemici e spiegano il basso ri schio di ipoglicemia in assenza di una concomitante terapia con sulfoniluree L attivazione del GLP 1R inibisce inoltre lo svuotamento gastrico e porta ad assu mere minori quantit di cibo con conse guente calo ponderale nella maggior par te dei soggetti trattati 8 II GLP 1R espresso anche
275. una pi elevata frazione di pioglitazone non legato Metformina Assorbimento Dopo assunzione di una dose orale di metformina il Ta viene raggiunto in 2 5 ore La biodisponibilit assoluta di una compressa da 500 mg circa del 50 60 nei soggetti sani Dopo assunzione di una dose orale la frazione non assorbita ritro vata nelle feci risulta del 20 30 Dopo somministrazione orale l assorbimento di metformi na saturabile ed incompleto Si presume che la cinetica di assorbimento della metformina sia non lineare Alle dosi e secondo la posologia normali di metformina le concentrazioni pla smatiche dello steady state sono raggiunte entro 24 48 ore e sono generalmente inferiori a 1 pg ml Negli studi clinici controllati i livelli plasmatici massimi di metformina non hanno superato 4 ug ml anche alle dosi massime Il cibo diminuisce il grado di assorbimen to di metformina e lo ritarda leggermente A seguito della somministrazione della dose di 850 mg si sono osservati una riduzione del 40 della concentrazione plasmatica al picco una diminuzione del 25 dell AUC ed un aumento di 35 min del tempo al picco della concentra zione plasmatica La rilevanza clinica di questa diminuzione non nota Distribuzione ll lega me alle proteine plasmatiche trascurabile La metformina si distribuisce negli eritrociti Il picco ematico inferiore a quello plasmatico e si manifesta approssimativamente nello stesso momento globuli rossi rappresent
276. uno studio clinico di Fase Ill della durata di 26 settimane che ha confrontato l insulina glulisina con l insulina lispro entrambe iniettate per via sottocutanea poco prima di un pasto 0 15 minuti in bambini 4 5 anni n 9 6 7 anni n 32 e 8 11 anni n 149 ed in adolescenti 12 17 anni n 382 affetti da diabete mellito di tipo 1 utilizzando insulina glargine o insulina NPH come insulina basale L insulina glulisina era paragonabile all insulina lispro per quanto riguarda il controllo glicemico come risulta dalle variazioni dei livelli di emoglobina glicata GHb espressa come HbAr equivalente dal basale all endpoint ed i risultati ottenuti erano costanti in tutti i gruppi di et trattati Non vi sono sufficienti informazioni cliniche sull impiego di Apidra in bambini al di sotto di 6 anni Diabete mellito di tipo 2 Adulti E stato condotto uno studio di Fase Ill di 26 settimane seguito da uno studio di sicurezza esteso a 26 settimane per confrontare l insulina glulisina 0 15 minuti prima di un pasto con l insulina umana regolare 30 45 minuti prima iniettata per via sottocutanea in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 che utilizzavano insulina NPH come insulina basale La media dell indice di massa corporea BMI dei pazienti era di 34 55 kg m L insulina glulisina si dimostrata comparabile all insulina umana regolare per quanto riguarda i cambiamenti dal basale all end point a 6 mesi dell emoglobina glicata espressa come HbA equ
277. urata con due procedimenti l indice insulinogeni co IGI e la concentrazione di proinsuli na PI con l IGI definito come 30 min insulina insulina a digiuno 30 min glicemia glicemia a digiuno Entrambi gli indici sono stati precedentemente va lidati verso le misurazioni gold standard della secrezione insulinica 18 19 e si osservato che essi costituiscono fattori predittivi significativi di diabete inciden te in studi epidemiologici estesi Per te nere conto della risposta compensatoria della secrezione insulinica in relazione alla soggiacente insulinoresistenza stato diviso per il modello di valutazio ne omeostatica dell insulinoresistenza HOMA IR definito come glicemia a di iuno x insulina a digiuno 22 5 20 IGI IR nell analisi univariata o aggiu stato per l HOMA IR nell analisi multi variata Analogamente le concentrazioni di PI sono state divise per la concentra zione di C peptide cio il rapporto 52 PI C peptide PI C per l analisi univa riata o aggiustata e per la secrezione in sulinica utilizzando il C peptide come covariata nell analisi multivariata Seb bene il rapporto PI insulina sia stato spesso utilizzato per evidenziare rialzi sproporzionati dei livelli di PI il C pepti de come denominatore della PI presen ta dei vantaggi rispetto all insulina poi ch viene secreto insieme alla insulina in quantit equimolari ma a differenza del l insulina non viene est
278. usione i nostri dati mostrano l importanza della IhPG 2155 mg dl co me valore correlato ad infiammazione sistenza tale soglia andrebbe dunque pre sa in seria considerazione per identificare i soggetti ad alto rischio di CVD Bibliografia 1 Nathan DM Davidson MB DeFronzo RA Heine RJ Henry RR Pratley R Zinman B the American Diabetes Association Im paired fasting glucose and impaired glu cose tolerance implications for care Diabetes Care 2007 30 753 759 37 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 38 Haffner SM Insulin resistance inflamma tion and the prediabetic state Am J Car diol 2003 92 18J 26J Esposito K Nappo F Marfella R Giugli ano G Giugliano F Ciotola M Quagliaro L Ceriello A Giugliano D Inflammatory cytokine concentrations are acutely in creased by hyperglycemia in humans role of oxidative stress Circulation 2002 106 2067 2072 Ohshita K Yamane K Hanafusa M Mori H Mito K Okubo M Hara H Kohno N Elevated white blood cell count in sub jects with impaired glucose tolerance Di abetes Care 2004 27 491 496 Abdul Ghani MA Abdul Ghani T Ali N Defronzo RA One hour plasma glucose concentration and the metabolic syn drome identify subjects at high risk for future type 2 diabetes Diabetes Care 2008 31 1650 1655 Abdul Ghani MA Lyssenko V Tuomi T DeFronzo RA Groop L Fasting versus postload plasma glucose concentration and the risk for future type 2 diabete
279. ut comes Diabetes Care 2009 32 1639 1643 63 DIABETES CARE MARCH 2010 Nuovi criteri di consenso per Problema risolto o vaso di Pandora divergenze di opinioni riguardo al diabete mellito gestazionale GDM Da una parte vi sono coloro i quali sulla base di ampi studi osservazionali sul l uomo e di dati estrapolati da esperi menti condotti su animali sono dell idea che le donne dovrebbero effettuare il test per il GDM e trattare il GDM loro dia gnosticato Dall altra parte vi sono gli osservo scettici secondo i quali non si dovrebbe prendere alcuna iniziativa si gnificativa finch non vi sia chiara evi denza riguardo benefici e rischi I soste nitori dell una o dell altra corrente hanno senza dubbio trovato molto interessanti gli sviluppi di questi ultimi anni Nel 2005 Crowther et al 1 hanno pubblicato i risultati dell Australian Car bohydrate Intolerance Study in Pregnant Women ACHOIS Tra le donne con dia gnosi di GDM la frequenza di compli canze perinatali prespecificate era pi bassa in quelle randomizzate al gruppo di intervento trattamento In una recen te pubblicazione Landon et al 2 hanno riscontrato che nelle donne con lieve in tolleranza glucidica assegnate al tratta mento vi era una significativa riduzione delle complicanze prespecificate correla ta principalmente alle dimensioni del fe to Sebbene lo screening universale per il GDM non sia stato effettuato nell uno o ne
280. utrition principles and recom mendations for the treatment and prevention of diabetes and related com plications Diabetes Care 2002 25 148 198 Kulkarni K Castle G Gregory R Holmes A Leontos C Powers M Snet selaar L Splett P Wylie Rosett J Nutri tion Practice Guidelines for Type 1 Diabetes Mellitus positively affect dieti tian practice and patient outcomes The Diabetes Care and Education Dietetic Practice Group J Am Diet Assoc 1998 98 62 70 quiz 71 72 UK Prospective Diabetes Study 7 re sponse of fasting plasma glucose to diet therapy in newly presenting type II pa tients with diabetes UKPDS Group Me tabolism 1990 39 905 912 Delahanty LM Halford BN The role of diet behaviors in achieving improved gly cemic control in intensively treated pa tients in the Diabetes Control and Complications Trial Diabetes Care 1993 16 1453 1458 Gillespie SJ Kulkarni KD Daly AE Using carbohydrate counting in diabetes clinical practice J Am Diet Assoc 1998 98 897 905 10 11 12 13 Chiesa G Piscopo MA Rigamonti A Azzi nari A Bettini S Bonfanti R Viscardi M Meschi F Chiumello G Insulin therapy and carbohydrate counting Acta Biomed 2005 76 Suppl 3 44 48 Wheeler ML Pi Sunyer FX Carbohydrate issues type and amount J Am Diet Assoc 2008 108 534 S39 DAFNE Study Group Training in flexi ble intensive insulin management to en able dietary freedom in people with type 1 d
281. valori medi per ora La durata d azione pi lunga dell insulina glargine sottocutanea direttamente correlata con la sua pi lenta velocit di assorbimento e giustifica la somministrazione di una sola dose giornaliera Il profilo temporale dell azione dell insulina e dei suoi analoghi quali l insulina glargine pu variare in maniera considerevole in individui diversi o in uno stesso individuo In uno studio clinico i sintomi dell ipoglicemia o le risposte all ormone contro regolatore sono risultati simili dopo somministrazione endovenosa di insulina glargine e insulina umana sia in volontari sani che in pazienti con diabete di tipo 1 Gli effetti di insulina glargine una volta al giorno sulla retinopatia diabetica sono stati valutati in uno studio in aperto di 5 anni controllato con NPH NPH somministrata 2 volte al giorno in 1024 pazienti con diabete di tipo Il in cui la progressione della retinopatia di 3 o pi step nella scala dell Early Tretament Diabetic Retinopathy Study ETDRS stata valutata con fotografia del fundus Non sono state viste differenze significative nella progressione della retinopatia diabetica con insulina glargine rispetto a insulina NPH Popolazione pediatrica In uno studio clinico randomizzato controllato pazienti pediatrici et da 6 a 15 anni con diabete di tipo n 349 sono stati trattati per 28 settimane con un regime basal bolus di insulina in cui prima di ogni pasto veniva usata insulina umana regolar
282. vono essere rimossi il cappuccio interno ed esterno dell ago Mantenendo la penna in posizione verticale e con l ago rivolto verso l alto deve essere picchiettato leggermente con il dito il serbatoio di insulina in modo che eventuali bolle d aria salgano verso l ago A questo punto il pulsante d iniezione deve essere premuto fino in fondo Se l insulina fuoriuscita dalla punta dell ago la penna e l ago funzionano correttamente Se invece l insulina non fuoriuscisse sulla punta dell ago le operazioni del punto 3 devono essere ripetute fino alla fuoriuscita dell insulina Punto 4 Selezione della dose La dose pu essere selezionata ad intervalli di 1 unit da un minimo di 1 unit fino ad un massimo di 80 unit Se fosse necessaria una dose superiore alle 80 unit deve essere somministrata mediante due o pi iniezioni La finestra del dosaggio deve indicare 0 dopo il test di sicurezza A questo punto possibile selezionare la dose Punto 5 Iniezione della dose Il paziente deve essere istruito dal personale sanitario sulla tecnica di iniezione deve essere inserito nella cute Il pulsante d iniezione deve essere premuto fino in fondo necessario mantenere premuto il pulsante di iniezione per 10 secondi prima dell estrazione dell ago Questo assicura che sia stata iniettata l intera dose di insulina Punto 6 Rimozione e smaltimento dell ago l ago deve essere rimosso ed eliminato dopo ogni iniezione Questo aiuta a previene conta
283. zio ne del GLP 1R per 24 h permette un con trollo glicemico pi deciso rispetto a pe riodi di stimolo di pi breve durata 16 E per possibile che l attivazione soste nuta del GLP 1R sia associata a una ridu zione modesta della glicemia postpran diale 5 13 osservazione importante per i ricercatori interessati alla correlazione tra glicemia postprandiale e morbilit e mortalit cardiovascolare Poich l exe natide va somministrata due volte al giorno e non attiva il GLP 1R per 24 h si molto lavorato sull elaborazione di analoghi del GLP 1R con azione prolun gata Fig 2 da somministrarsi una volta DIABETES CARE ED ITALIANA NUMERO 39 SETTEMBRE 2010 DIABETES CARE FEBRUARY 2010 Exenatide e agonisti del GLP 1 ad azione prolungata similitudini e differenze Propriet Effetto Secrezione di insulina e glucagone dipendenti dalla glicemia Rallenta lo svuotamento gastrico Effetto a livello ponderale Effetto sull HbA1c Effetto sulla glicemia a digiuno Effetto sulla glicemia postprandiale Effetto su fattori di rischio CVD Comuni effetti collaterali Pancreatite Somministrazione Tumore tiroideo midollare nei roditori 1 Amori RE et al JAMA 2007 298 194 206 Exenatide Si Si Calo ponderale Riduzione 1 Modesto Buono Miglioramento con calo ponderale Nausea Rara Due volte al giorno Segnali scarsi o nulli 2 Exenatide LAR una volta a settimana Drucker DJ et al Lancet
284. zione terapeutica e comportamentale migliorando la comunicazione tra pa zienti e medico Disegno dello studio ed esiti Lo studio DID era uno studio aperto internazionale multicentrico randomiz zato 1 1 e in parallelo il cui obiettivo primario era quello di stabilire se l utiliz zo del DID possa migliorare il controllo glicemico HbA1c in tempi pi brevi e pi facilmente rispetto all approccio standard che prevede la conta dei carboi drati Tra gli end point secondari vi era no le variazioni dei livelli di glicemia a digiuno FBG peso corporeo profilo li pidico colesterolo totale colesterolo HDL colesterolo LDL e trigliceridi e pressione arteriosa in aggiunta a ci si sono presi in considerazione aspetti ri guardanti la sicurezza frequenza di eventi ipoglicemici e ricoveri ed i tempi dedicati all attivit fisica Infine nel sot togruppo formato da pazienti italiani so no state esaminate la qualit della vita e la soddisfazione nei riguardi del tratta mento I dati sono stati raccolti al basale e 3 e 6 mesi dopo la randomizzazione Hanno collaborato allo studio sette clini che diabetologiche che lavoravano in day hospital tre in Italia due in Inghil terra e due in Spagna Tutti i centri han no debitamente istruito i pazienti sulla conta dei carboidrati ed hanno utilizzato database elettronici Partecipanti Secondo il disegno dello studio ogni centro ha arruolato 20 pazienti che ri spondevan

Num. 39 - Settembre 2010

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