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evolución y pronóstico de la función y tamaño tiroideos tras

1. 151 Gillespie FC Orr JS Greig WR Microscopic dose distribution from 1251 in the toxic thyroid gland and its relation to therapy Br J Radiol 1970 43 40 47 Greig WR Smith JFB Orr JS Comparative survivals of rat thyroid cells in vivo after 1311 125l and X irradiations Br J Radiol 1970 43 542 548 Lewitus Z Lubin E Rechnic J Treatment of thyrotoxicosis with 1251 and 1311 Semin Nucl Med 1971 1 411 421 McDougall IR Greig WR 1251 therapy in Graves disease Long term results in 355 patients Ann Intern Med 1976 85 720 723 Siemsen JK Wallak MS Martin RB Early results of 125I therapy of thyrotoxic Graves disease J Nucl Med 1974 15 257 260 Weidinger P Jhonson PM Werner SC Five years experience with iodine 125 therapy of Graves disease Lancet 1974 2 74 77 Alexander EK Larsen PR High dose 1311 therapy for the treatment of hyperthyroidism caused by Graves disease J Clin Endocrinol Metab 2002 87 1073 1077 Kendall Taylor P Keir MJ Ross WM Ablative radioiodine therapy for hyperthyroidism Br Med J 1984 289 361 363 Peters H Fischer C Bogner U Reiners C Schleusener H Reduction in thyroid volume after radioiodine therapy of Graves s hyperthyroidism Results of a prospective randomized multicenter study Eur J Clin Invest 1996 26 59 63 Scott GR Forfar JC Toft AD Graves disease and atrial fibrillation the case for even higher doses of therapeutic iodine 131 Br Med J 1984 289 399 370
2. 45 18 IC 37 53 54 1 16 IC 18 88 49 14 IC 23 75 55 18 IC 13 97 Volumen tiroideo extranodular 16 4 10 4 ml 13 6 6 6 ml 19 3 10 5 ml 13 9 9 8 ml 13 1 7 9 ml 15 6 3 8 ml Figura 1 Evoluci n de funci n y tama o tiroideos tras el tratamiento con t xico Volumen ml 117 1197 del adenoma Eutiroidismo mw Adenoma ml 70 100 65 90 60 55 80 50 70 45 io 60 35 50 30 40 25 20 30 15 20 10 4 E 10 Incial 12 mes 0 32mes 62mes_ 12afo Figura 2 Evoluci n del volumen del adenoma t xico Volumen ml 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 EH Resto de par nquima ml mw Reducci n adenoma Eutiroidismo Inicial 12mes 32mes 62mes 12 ano IC 2 5 AHH Media IC 97 5 22 ano 118 Bocio multinodular t xico Evoluci n de la funci n y el volumen Factores pron sticos Funci n tiroidea al diagn stico TSH inhibida lt 0 5 mU L T4L 51 4 15 5 pmol l y T3 5 7 2 6 nmol l 1191 Con una nica dosis de 6 pacientes 40 alcanzaron el eutiroidismo al 1 mes y otros 6 pacientes 40 al 3 mes permaneciendo eutiroideos al 2 a o del tratamiento I S 3 pacientes 20 por persistencia del Requirieron una segunda dosis de hipertiroidismo con persistencia de
3. Hipertiroidismo tercera caja mediana representada por linea continua 64 Volumen tiroideo como factor pron stico de la funci n tiroidea final El volumen tiroideo basal al tercer mes y doceavo mes se mostr como factor pron stico de la persistencia del hipertiroidismo a los 12 meses del tratamiento con I Tabla 11 Seg n el modelo predictivo final el volumen tiroideo basal superior a 45 ml Figura 8 y el volumen tiroideo al tercer mes superior a 24 4 ml Figura 9 son factores pron sticos de la persistencia del hipertiroidismo con unos valores predictivos que se ilustran en la Tabla 12 Para conseguir una especificidad del 100 reduciendo la sensibilidad al 50 el volumen tiroideo basal pron stico de persistencia del hipertiroidismo fue superior a 50 ml y al tercer mes superior a 25 ml Todos los pacientes con hipertiroidismo e hipotiroidismo final tenian un volumen tiroideo al 1191 sexto mes posterior al tratamiento con mayor de 17 ml por lo que no pudo aplicarse la regresi n La probabilidad de desarrollar hipotiroidismo permanente a los 12 meses del tratamiento con I se mostr estad sticamente significativa seg n el volumen tiroideo al tercer sexto y doceavo mes Tabla 11 El modelo predictivo final mostr como factor pron stico de desarrollar hipotiroidismo permanente al volumen tiroideo al tercer mes inferior a 8 5 ml y al volumen tiroideo al sexto mes inferior a 9 3 ml con unos valores predictivos que
4. 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 171 Wilders Truschnig MM Warnkross H Leb G Langsteger W Eber O Tiran A et al The effect of treatment with levothyroxine or iodine on thyroid growth stimulating immunoglobulins in endemic goitre patients Clin Endocrinol Oxf 1993 39 281 286 Lima N Knobel M Cavaliere H Sztejnsznajd C Tomimori E Medeiros Neto G Levothyroxine suppressive therapy is partially effective in treating patients with benign solid thyroid nodules and multinodular goiters Thyroid 1997 7 691 697 Peters H Hackel D Schleusener H Treatment of euthyroid struma Comparable volume reduction with 400 micrograms iodine 100 micrograms levothyroxine combined with 100 micrograms iodine or individually dosed levothyroxine Med Klin 1997 92 63 67 Kreissl M Tiemann M Hanscheid H Rendl J Reiners C Comparison of the effectiveness of two different dosages of levothyroxine iodide combinations for the therapy of euthyroid diffuse goiter Dtsch Med Wochenschr 2001 126 227 231 Wesche MF Tiel Van Buul MM Lips P Smits NJ Wiersinga WM A randomized trial comparing levothyroxine with radioactive iodine in the treatment of sporadic nontoxic goiter J Clin Endocrinol Metab 2001 86 998 1005 Jensen MD Gharrb H Naessens JM van Heerden JA Mayberry WE Treatment of toxic multinodular goiter Plummer s disease Surgery or radioiodine World J Surg 1986 10
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6. recombinante dosis entre 0 01 y 0 9 mg previa al tratamiento con del bocio multinodular provoca un aumento de las captaciones del radion clido potencialmente puede doblarlas y una distribuci n m s extensa y homog nea entre los n dulos 131 13 estimulando la captaci n de relativamente m s en las zonas fr as que en las 133 hipercaptantes El resultado es una mayor reducci n del volumen tiroideo de hasta un 60 pero a expensas de una incidencia de hipotiroidismo mayor y m s temprana 243 248 A pesar de todo abre un nuevo campo para aumentar la eficacia en la reducci n de volumen tiroideo del tratamiento con 1 9 del bocio multinodular especialmente voluminoso y la posibilidad de tratamiento de stos con 1191 a pesar de unas captaciones de 1191 bajas que obligan a dosis terap uticas de altas situaci n t pica de reas con bocio end mico que han sido suplementadas con yodo 244 247 248 Tabla 8 Resultados del tratamiento con del bocio multinodular no t xico Kay et al 134 Verelst et al 135 Heged s et al 133 Nygaard et al 136 Huysman et al 137 Wesche et al 138 De Klerk et al 193 Le Moli et al 165 Bonnema et al 164 Corregido por las captaciones de 1 a las 24h Reducci n de volumen tiroideo no cuantificada n Edad n 14 59 31 81 n 15 67 62 86 n 25 56 41 79 n 69 57 30 81 n 17 66 46 86 n 10 48 40 74
7. 1 a o 5 3 1 11 a os 0 3 2 10 a os 6 10 4 17 5 a os 8 5 1 4 a os 0 2 a os Corregido por las captaciones de 1 a las 24h Reducci n de volumen tiroideo no cuantificada del adenoma t xico Fallo terapia 52 13 1 15 15 2 14 5 1 Reducci n volumen Palpaci n 82 de enfermos TAC 83 de enfermos Ecograf a 45 al 32 mes Ecograf a 35 al 3 mes 45 al 2 a o Ecograf a 50 El tratamiento con 11 del bocio multinodular t xico consigue tambi n una recuperaci n r pida del eutiroidismo durante los 3 primeros meses en el 80 de los casos 6 de15 pacientes al primer mes y 12 de 15 pacientes al tercer mes La incidencia de hipotiroidismo observada fue del 20 a los 2 a os de seguimiento coincidiendo con aquellos enfermos que requirieron una segunda dosis por persistencia del hipertiroidismo 3 de 15 pacientes con anticuerpos antitiroideos negativos y que desarrollaron hipotiroidismo al primer a o de la administraci n de la segunda dosis de En la literatura la incidencia de hipotiroidismo descrita es sobre el 30 a los 15 a os de seguimiento con un fallo de tratamiento sobre el 20 160 163 La aparici n de hipotiroidismo tras el tratamiento con I del bocio multinodular t xico se ha relacionado con el tama o del bocio y la presencia de anticuerpos antiTPO mientras que el fracaso terap utico con el tratamiento
8. Determinados pacientes con oftalmopat a de Graves Debe utilizarse preferentemente el metimazol Tirodril 5 mg La dosi inicial oscila entre 30 y 45 mg d a y disminuir progresivamente cada 2 semanas hasta una dosis de mantenimiento de entre 5 y 15 mg d a Se puede dar en una o fraccionar en 3 tomas El tiempo total de tratamiento ser de 6 12 meses En pacientes embarazadas o con hipersensibilidad al metimazol utilizar el propiltiouracilo a dosis 10 veces superior a la del metimazol siguiendo la misma pauta descendente solicitar su preparaci n como f rmula magistral Inicialmente se puede tratar con B bloqueantes excepto contraindicaciones durante 30 45 d as propanolol Sumial 120 160 mg d a fraccionado en 3 o 4 tomas o atenolol Blokium Tenormin 50 100 mg dia en una sola toma ajustando la dosis segun la respuesta Clinica En caso de recidiva o persistencia esta indicado repetir la tanda de antitiroideos en z re ee ae pacientes menores de 18 a os en el resto se realizar tratamiento con o cirug a 178 131 b Es el tratamiento de elecci n para todos los pacientes de m s de 40 a os y a los de m s de 18 a os con recidiva de la enfermedad excepto contraindicaciones Se administrar n desde el momento del diagn stico B bloqueantes nicamente se tratar n tos 131 E aie oe con antitiroideos previamente all los pacientes con hipertiroidismo grave retir ndose 7 d as excepcional
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11. cido propi nico en su cadena y una parte del anillo de benceno sustituido en parte por triyodomonoamino de forma hom loga a la estructura de la T4 86 Sin embargo la respuesta al tratamiento con yoduros suele ser incompleta y transitoria ya que s lo un tercio de los casos responde parcialmente y otro tercio responde inicialmente pero recidiva sobre la sexta semana 83 87 porque la acci n del yoduro no es permanente sino que aparecen fen menos de escape que incluso incrementan la actividad tiroidea 88 20 Adem s sus efectos secundarios derivados de su alto contenido en yodo incluyen la exacerbaci n del hipertiroidismo la prolongaci n de la latencia de respuesta a los f rmacos antitiroideos al aumentar los dep sitos de hormona tiroidea 83 86 y el retraso del posible 1191 1191 tratamiento con las captaciones tiroideas de vuelven a la normalidad como m nimo dos semanas despu s de suspender el tratamiento 87 89 As Los yoduros y contrastes yodados s lo deben utilizarse en periodos cortos como en la preparaci n a la cirug a y en la crisis tirot xica especialmente por tiroiditis 78 90 La dexametasona produce un alivio r pido de la crisis tiroidea a dosis de 2mg 6h inhibiendo la secreci n glandular de T4 y su conversi n en T3 91 Por tanto la administraci n conjunta de dexametasona yoduros y propiltiouracilo en una tirotoxicosis grave consigue una reducci n muy r pida de la T3 plasm tica norma
12. 1995 5 171 176 157 158 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 Kung AWC Lau KS Kohn LD Characterization of thyroid stimulating blocking antibodies that appeared during transient hypothyroidism after radioactive iodine therapy Thyroid 2000 10 909 917 Yoshida K Aizawa Y Kaise N Fukazawa H Kiso Y Sayama N et al Role of thyroid stimulating antibody in patients who developed hypothyroidism within one year after 1311 treatment for Graves disease Clin Endocrinol Oxf 1998 48 1 7 22 Andrade VA Gross JL Maia AL The effect of methimazole pretreatment on the efficacy of radioactive iodine therapy in Graves hyperthyroidism one year follow up of a prospective randomized study J Clin Endicrinol Metab 2001 86 3488 3493 Vestergaard H Laurberg P Radioiodine treatment of recurrent hyperthyroidism in patients previously treated for Graves disease by subtotal thyroidectomy J Intern Med 1992 231 13 17 Bonnema SJ Bennedbaek FN Veje A Marving J Heged s L Propylthiouracil before 1311 therapy of hyperthyroid diseases effect on cure rate evaluation by randomized clinical trial J Clin Endocrinol Metab 2005 90 1256 1266 Aizawa Y Yoshida K Kaise N Kaise K Fukazawa H Kiso Y Long term effects of radioiodine on thyrotropin receptor antibodies in Graves disease Clin Endocrinol Oxf 1995 42 517 522 M
13. 80 uCi g p 0 027 o que en el hipertiroideo 110 70 uCi g p 0 036 No se demostraron diferencias entre el grupo eutiroideo e hipertiroideo p 0 18 Sin embargo el volumen tiroideo en todos los tiempos fue superior en el grupo hipertiroideo que en el grupo eutiroideo p 0 003 y superior en el grupo eutiroideo que en el hipotiroideo p 0 007 Tabla 10 Evoluci n del volumen tiroideo La evoluci n del volumen tiroideo se ilustra en la Tabla 10 Se demuestra una disminuci n progresiva del volumen tiroideo significativa a partir del primer mes posterior al tratamiento con 11 en los 3 grupos hasta el final del estudio p lt 0 01 en todos los tiempos respecto al volumen tiroideo basal Adem s en 10 pacientes tratados con I se midi el volumen tiroideo a los 24 meses no mostrando reducci n adicional p 0 087 S lo en 1 paciente aument el volumen tiroideo tras el tratamiento con 1 que pertenec a al grupo que persist a con hipertiroidismo a los 12 meses del Inicialmente no se objetivaron diferencias entre el volumen tiroideo basal de los enfermos tratados con 1 y los que entraron en remisi n espont nea p 0 49 Sin embargo al cabo de 12 meses todo y que tambi n disminuy significativamente el volumen tiroideo en los controles p 0 02 era superior que en los tratados con 1 p 0 02 incluso cuando se compararon exclusivamente con el grupo eutiroideo a los 12 meses del I p 0 03 Tabla 1
14. Especialmente si la intenci n es tratar con 1 debe evitarse la exploraci n con tomograf a axial computerizada con contraste porque al ser yodado inhibe las captaciones de 1 El hipotiroidismo transitorio est descrito despu s del tratamiento con del hipertiroidismo por enfermedad de Graves pero tambi n en la tiroiditis subaguda de Quervain posparto 368 y de Hashimoto 369 especialmente cuando hay un exceso de yodo 370 despu s de una tiroidectom a subtotal en la enfermedad de Graves 371 en el reci n nacido por el paso transplacentario de TBAb de madres portadoras de una enfermedad tiroidea autoinmunitaria 372 en un 5 de tiroiditis cr nica autoinmunitaria que revierte al desaparecer TBAb 373 durante el uso de antis pticos yodados aplicados vaginalmente 374 o t picamente en el reci n nacido 375 y finalmente en la fase de recuperaci n de la enfermedad no tiroidea 376 La incidencia de hipotiroidismo transitorio en los pacientes con hipertiroidismo por enfermedad de Graves tratados con dosis bajas calculadas de 1 fue del 10 en el estudio prospectivo y del 12 en el estudio retrospectivo En la literatura oscila entre el 3 8 y el 28 270 351 377 383 Estas diferencias pueden explicarse no s lo por los diferentes protocolos de tratamiento y seguimiento empleados si no por la definici n imprecisa del hipotiroidismo transitorio a pesar de ser un fen meno descrito desde hace 40 a os 384 En el pres
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17. Tabla 5 Las concentraciones de T4 total y T3 y las captaciones de 19 a las 2h fueron significativamente m s altas en los pacientes que desarrollaron hipotiroidismo transitorio Tras el an lisis multivariante s lo las captaciones de 1 a las 2h superiores al 70 se mantuvieron como factor de riesgo para desarrollar hipotiroidismo transitorio Odds ratio 2 8 IC del 95 0 9 9 4 con un valor predictivo positivo del 28 1 y un valor predicativo negativo del 89 7 Tabla 6 55 Figura 4 Concentraciones de T4 total T3 y TSH al diagn stico y a la recuperaci n del hipotiroidismo transitorio Las l neas horizontales discontinuas representan el l mite superior e inferior de normalidad de las concentraciones de T4 total 70 160 nmol l T3 1 2 3 nmol l y el l mite superior de la normalidad de la TSH 4 mU L 300 250 200 e Om N 0 150 co 100 50 0 Diagn stico Recuperaci n Diagn stico Recuperaci n Diagn stico Recuperaci n Tabla 5 Caracter sticas cl nicas y de laboratorio previas al tratamiento con de los pacientes seg n el desarrollo hipotiroidismo transitorio tras el tratamiento con Hipotiroidismo transitorio N de pacientes 40 Sexo Hombres 11 27 5 Mujeres 29 72 5 Edad a os 49 12 Tratamiento previo Antitiroideos 16 40 Cirug a 0 T4 total nmol l 277 77 T3 noml I 6 4 1 9 Captaciones de 2h 53 21 24h 54 17 Dosis inicial mCi 6 9 1 9
18. como se ha comentado anteriormente Es m s la mayor a de estudios se han realizado con pacientes con bocio multinodular compresivo sintom tico o demostrado por t cnicas de imagen y o pruebas funcionales respiratorias evidenciando que tras el tratamiento con existe una mejor a de la compresi n traqueal sin incidencias 133 136 137 2 Diversos estudios han asociado al tratamiento con I del bocio multinodular un mayor riesgo de cancer tanto extratiroideo como tiroideo No se demostr una mayor frecuencia de c ncer tiroideo o de otras localizaciones en los 35 000 pacientes en los que 1191 se utiliz el como m todo diagn stico 224 225 S que se observaron discretos aumentos del riesgo de c ncer de est mago ves cula biliar y mama en pacientes tratados con I por bocio multinodular t xico pero sin un incremento en el riesgo total de c ncer y comparable a los tratados con antitiroideos o tiroidectomia 226 230 Tampoco se hallaron diferencias en la dosis de que se administr a los pacientes que desarrollaron y no desarrollaron leucemia 226 En cuanto al riesgo de c ncer tiroideo un primer estudio de 1 089 pacientes tratados con por bocio multinodular t xico objetiv un 31 de incremento en la mortalidad global por c ncer casi exclusivamente atribuible a c ncer de tiroides Sin embargo el mismo patr n se comprob con la misma enfermedad no tratada con 1 231 El segundo con 4 000 pa
19. culas de DR3 de manera que el haplotipo HLA codifica la activaci n de diferentes subpoblaciones de linfocitos T para el mismo ant geno 18 En la ltima d cada se ha demostrado como los f rmacos antitiroideos inhiben la expresi n HLA de clase II in vitro 19 21 15 Como en la mayor a de enfermedades autoinmunitarias no se ha podido detectar un agente causal o desencadenante y se acepta que existen una serie de factores ambientales que inciden sobre un sistema inmune predispuesto El componente gen tico resulta evidente desde el punto de vista cl nico ya que no es raro observar varios casos de tiroidopat as autoinmunitarias en una familia o la asociaci n en el mismo individuo o dentro de la familia de otras enfermedades autoinmunitarias 22 24 En estudios de gemelos se ha demostrado que existe una tasa de concordancia en monocig ticos del 50 frente al 9 de los dicig ticos y a nivel serol gico se detectan anticuerpos antitiroideos hasta en un 50 de los hermanos de los pacientes con tiroidopatias autoinmunitarias 25 Hasta ahora se han identificado tres grupos de genes que explican esta predisposici n gen tica 1 Genes del sistema HLA Los alelos del sistema HLA son los que se conocen mejor demostr ndose un aumento de la frecuencia de los DR3 en la enfermedad de Graves en la oftalmopat a de Graves y en el mixedema primario Sin embargo el riesgo relativo que confieren los alelos de DR3 para las tiroidopat as autoin
20. la prevalencia de bocio y nodularidad 45 y por que ste se desarrolla tambi n en reas yodosuficientes incluso con exceso de yodo 70 71 Tratamiento farmacol gico El tratamiento con f rmacos tioderivados de los n dulos t xicos adenoma y bocio multinodular t xicos no es eficaz porque la recidiva es pr cticamente constante tras la suspensi n del f rmaco con el que se obtiene una inhibici n farmacol gica de la funci n tiroidea que dura mientras su administraci n pero no induce remisi n como puede ocurrir en la enfermedad de Graves As pues los tratamientos llamados definitivos de los n dulos 1191 t xicos son el quir rgico y el pero en los ltimos a os la inyecci n percut nea de etanol intranodular tambi n es una alternativa para el tratamiento del n dulo t xico Tratamiento quir rgico Con el tratamiento quir rgico del adenoma t xico lobectom a subtotal unilateral se consigue una resoluci n inmediata de los s ntomas siendo excepcional tanto la recidiva como el hipotiroidismo Sin embargo es un procedimiento de coste elevado que no est exento del propio riesgo quir rgico ni de complicaciones posquir rgicas hipoparatiroidismo definitivo y par lisis recurrencial fundamentalmente en menos de un 1 de los casos 72 Con la tiroidectomia subtotal bilateral del bocio multinodular t xico las recidivas son del 10 al 15 y la incidencia de hipotiroidismo posquir rgico alrededor del 20
21. n de la disfunci n tiroidea 437 439 En la mayor a de enfermos con hipertiroidismo por enfermedad de Graves se ha comprobado diferentes grados de hipoecogenicidad tiroidea y su presencia despu s de la suspensi n del tratamiento con tioderivados se ha propuesto como factor pron stico de recidiva del hipertiroidismo con una especificidad y sensibilidad superior que la persistencia de TRAD positivos 439 441 Sin embargo no existen estudios del patr n ecogr fico despu s del tratamiento con 1 El presente estudio demuestra la presencia de hipoecogenicidad tiroidea en todos los pacientes afectos de hipertiroidismo por enfermedad de Graves sin cambios significativos al a o del tratamiento con I a diferencia de los pacientes que entraron en remisi n espont nea en los que la hipoecogenicidad desapareci Este resultado es concordante con la observaci n de la normalizaci n de la ecogenicidad tiroidea en los pacientes que permanecen en remisi n tras la suspensi n de los antitiroideos 440 441 La persistencia de la hipoecogenicidad tiroidea en los 3 grupos seg n el resultado final de la funci n tiroidea 1191 debe ser consecuencia de la tiroiditis causada por la radiaci n del independientemente del resultado final de la funci n tiroidea El patr n ecogr fico de hipoecogenicidad es debido a un incremento en el flujo vascular intratiroideo 439 un aumento de la celularidad con un descenso del coloide 446 y un gra
22. para minimizar el bocio neonatal y no se ha asociado a efectos teratog nicos 317 320 La combinaci n de tratamiento antitiroideo con T4 debe evitarse porque la dosis de antitiroideos que se requiere cuando se administra T4 es superior pudiendo producir hipotiroidismo fetal Sin embargo se ha descrito como la administraci n de T4 conjunta con metimazol durante el embarazo y posterior al parto reduce la incidencia de recurrencia del hipertiroidismo por enfermedad de Graves posparto 321 pero estos resultados no han sido confirmados a posteriori En especial se desaconseja el carbimazol porque puede producir aplasia cut nea en el feto 322 y se ha asociado al llamado s ndrome de embriopatia por metimazol que se manifiesta con atresia esof gica y o coanal 323 Por razones desconocidas durante el embarazo bajan las concentraciones de TSAb mientras que aumentan las de TBAb 324 Como resultado puede aparecer una remisi n espont nea durante el ltimo trimestre en cuyo caso debe retirarse el tratamiento antitiroideo Los Bbloqueantes pueden ser utilizados durante pocas semanas pero su uso prolongado provoca retraso del crecimiento intrauterino y una menor respuesta al estr s an xico con bradicardia e hipoglucemia neonatal 325 La tiroidectomia subtotal est indicada en el segundo trimestre porque durante el primero hay mayor riesgo de aborto y durante el tercero de parto prematuro 325 La gestaci n es una contraindicaci n
23. secundarios Rash Tiroiditis radica Hipoparatiroidismo Leucopenia Sialoadenitis Lesi n nervio recurrente Colostasis Hemorragia A pesar de todas las consideraciones las encuestas realizadas a los profesionales de diferentes pa ses muestran que no existe un consenso generalizado sobre la indicaci n de cada uno de los tratamientos del hipertiroidismo por enfermedad de Graves En Europa y en Jap n la mayor a de profesionales escogen los antitiroideos de s ntesis como primera opci n de tratamiento del hipertiroidismo por enfermedad de Graves 77 en Europa 88 en Jap n y 30 en EE UU fundamentalmente propiltiouracilo en segundo lugar el 1 y menos frecuentemente la cirug a La cirug a es la primera opci n ante bocios grandes y el I en pacientes mayores Por el contrario en EE UU el 1 9 es el tratamiento de elecci n para los pacientes adultos con enfermedad de Graves no complicada 69 en EE UU 22 en Europa y 11 en Jap n un tercio a dosis ablativos y dos tercios a dosis calculadas para conseguir el eutiroidismo y el 41 utilizan tioderivados despu s del 115 336 337 En nuestro pa s tambi n la opci n terap utica preferida por el 98 de los encuestados es el tratamiento con tioderivados de s ntesis 94 asociado a Bbloqueantes 86 excepto durante el embarazo de los cuales s lo un tercio asocian levotiroxina al tratamiento con antitiroideos siendo mantenido entre 12 y 24 meses por un 67
24. solitary autonomous thyroid nodules effects on thyroid size and early hypothyroidism Acta Endocrinol Copenh 1986 113 226 232 Mariotti S Martino E Francesconi M Serum thyroid autoantibodies as a risk factor for development of hypothyroidism after radioactive iodine therapy for single thyroid hot nodule Acta Endocrinol Copenh 1986 113 500 507 Ratcliffe G Cooke S Fogelman Maisey M Radioiodine treatment of solitary functioning thyroid nodules Br J Radiol 1986 59 385 387 Huysmans DA Corstens FH Kloppenborg PW Long term follow up in toxic solitary autonomous thyroid nodules treated with radioactive iodine J Nucl Med 1991 32 27 30 Heged s L Molholm Hansen B Knudsen N Molholm Hansen J Reduction of size of thyroid with radioactive iodine in multinodular non toxic goitre Br Med J 1988 297 661 662 Kay TWH d Emden MC Andrews JT Martin FIR Treatment of non toxic multinodular goiter with radioactive iodine Am J Med 1988 84 19 22 Verelst J Bonnyns M Glinoer D Radioiodine therapy in voluminous multinodular non toxic goitre Acta Endocrinol Copenh 1990 122 417 421 Nygaard B Heged s L Gervil M Hjalgrim H Soe Jensen P Molholm Hansen J Radioiodine treatment of multinodular non toxic goitre Br Med J 1993 307 828 832 Huysmans D Hermus A Cortens F Barenstsz J Kloppenborg P Large compressive goiters treated with radioiodine Ann Int Med 1994 121 757 762 Wesche M Tiel v Buul M Smits N Wiersinga W R
25. 154 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 Mestman JH Manning PR Hodgman J Hyperthyroidism and pregnancy Arch Intern Med 1974 134 434 439 Hashizume K Ichikawa K Nishii Y Kobayashi M Sakurai A Miyamoto T et al Effect of administration of thyroxine on the risk of postpartum recurrence of hyperthyroid Graves disease J Clin Endocrinol Metab 1992 75 6 10 McCarroll AM Hutchinson M McAuley R Montgomery DAD Long term assessment of children exposed in utero to carbimazole Arch Dis Child 1976351 532 536 Shumutzler C Kohrle J Implications of the molecular characterization of the sodium iodine symporter NIS Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998 106 S1 Kung AWC Jones BM A change from stimulatory to blocking antibody activity in Graves disease during pregnancy J Clin Endocrinol Metab 1998 83 514 518 Lazarus JH Epidemiology and prevention of thyroid disease in pregnancy Thyroid 2002 12 861 865 Gorman CA Radioiodine and pregnancy Thyroid 1999 9 721 726 Zansonico PB Radiation dose to patients and relatives incidence to 1311 therapy Thyroid 1997 7 199 204 Bonnema SJ Bartalena L toft AD Heged s L Controversies in radioiodine therapy relation to ophtalmopathy the possible radioprotective effect of antithyroid drugs and use in larger goitres Eur J Endocrinol 2002 147
26. 3 Comparaci n de resultados del tratamiento con I y cirug a del bocio multinodular t xico Radioyodo Tiroidectom a subtotal bilateral Eutiroidismo 80 al 3 mes 100 inmediato Hipotiroidismo 20 a los 10 a os 20 seg n resecci n Fracaso 20 20 seg n resecci n Recidiva 5 10 15 seg n resecci n Reducci n bocio 50 al 32 mes Complicaciones Tiroiditis lt 3 Hipoparatiroidismo 1 Enfermedad Graves lt 5 Par lisis recurrencial 1 Ventajas Bajo coste Diagn stico histol gico Pretratamiento con antitiroideos Inconvenientes No diagn stico histol gico Alto coste Contracepci n Riesgo quir rgico No pretratamiento con antitiroideos Tabla 4 Factores sugestivos de c ncer de tiroides en enfermedad nodular tiroidea SOSPECHA ELEVADA Historia familiar de c ncer medular de tiroides o neoplasia endocrina m ltiple Crecimiento r pido e indoloro N dulo duro a la palpaci n y o adherido a estructuras adyacentes Par lisis de la cuerda vocal Adenopat as regionales Met stasis a distancia SOSPECHA MODERADA Edad lt 20 a os o gt 60 a os Sexo masculino Antecedente de irradiaci n cervical N dulo gt 4 cm especialmente si es qu stico S ntomas compresivos 2 HIP TESIS Y OBJETIVOS El tratamiento con 1 del adenoma y bocio multinodular t xicos debe conseguir 1 Normalizaci n de la funci n tiroidea con una incidencia baja de hipotiroidismo y recidiva 2 Disminuci n signific
27. 300 nmol l confieren un riesgo mayor de fallo del tratamiento y concentraciones de T3 pretratamiento superiores a 9 nmol l de desarrollar hipotiroidismo permanente por lo que no permiten optimizar la definici n de los candidatos al tratamiento y s con Sin embargo los resultados sugieren que gracias al valor pron stico del volumen 1191 tiroideo puede optimizarse el protocolo de tratamiento y seguimiento con a dosis bajas calculadas 1 Para evitar la persistencia del hipertiroidismo deber a incrementarse la dosis de 1 a administrar si el volumen tiroideo ecogr fico basal fuera superior a 45 ml A semejanza del tratamiento ablativo con de la enfermedad de Graves que a la dosis inicial de 15 mCi se a aden de 5 a 15 mCi m s si el volumen tiroideo ecogr fico es superior a 60 80 g o las captaciones a las 24 h son inferiores al 30 y se restan de 3 a 5 mCi si el volumen tiroideo es inferior a 30 g 263 264 2 Para evitar el retraso del control del hipertiroidismo debido a la confusi n provocada por la diversidad de patrones de funci n tiroidea durante los 6 primeros meses posteriores al 1 que no reflejan la funci n tiroidea final indicando el retratamiento cuando el volumen tiroideo al tercer mes del I fuera superior a 24 4 ml 3 Al contrario ante la presencia de hipotiroidismo durante los primeros 6 meses posteriores 1191 al y volumen tiroideo al tercer mes inferior a 8 5 ml y o al sexto mes inf
28. 314 Probablemente las dosis bajas de 1 estimulen el crecimiento celular mientras que las dosis altas supriman la capacidad de las c lulas para dividirse ya que en poblaciones tratadas con antes de los 20 a os de edad no se registraron incrementos significativos en la incidencia de carcinoma tiroideo ni de leucemia ni de ning n otro rgano estudiado infertilidad o teratog nesis 283 285 289 287 A la pr ctica el tratamiento inicial del hipertiroidismo por enfermedad de Graves en los ni os es con antitiroideos durante 18 o 24 meses esperando una tasa de remisi n del 25 cada 2 a os de tratamiento 173 Mientras que en Europa si recidivan se repite la tanda de antitiroideos o se indica la tiroidectom a subtotal en EE UU el tratamiento con I es la alternativa de elecci n 315 3 Idealmente las mujeres con hipertiroidismo por enfermedad de Graves deben evitar el embarazo hasta que est n adecuadamente tratadas porque presentan una frecuencia de abortos mayor Durante el embarazo puede aparecer hipertiroidismo en el 0 2 y la causa m s frecuente es la enfermedad de Graves 316 o recurrir aunque en general durante el embarazo las enfermedades autoinmunitarias mejoran excepto el lupus eritematoso sist mico En ambos casos y durante la lactancia debe tratarse con la dosis m nima necesaria de propiltiouracilo porque cruza la placenta una cuarta parte menos que el metimazol al ir m s ligado a prote nas y a dosis bajas
29. 39 0 054 3 mes 1 182 1 03 1 34 0 012 6 mes 12 mes 1 427 1 12 1 81 0 003 TSI Basal 1 011 0 97 1 04 0 5 1 mes 1 111 0 98 1 04 0 4 3 mes 1 016 0 98 1 05 0 37 6 mes 1 016 0 99 1 07 0 07 12 mes 1 048 1 06 1 09 0 023 AntiTPO Basal 1 0002 1 0 1 0 0 2 12 mes 1 0002 1 0 1 0 0 2 3 mes 1 0002 1 0 1 0 0 07 6 mes 1 0003 1 0 1 0 0 06 12 mes 1 0003 1 0 1 0 0 006 HIPOTIROIDISMO Volumen tiroideo Basal 0 798 0 87 0 98 0 93 1 mes 0 721 0 51 1 01 0 06 3 mes 0 767 0 62 0 95 0 012 6 mes 0 742 0 59 0 92 0 008 12 mes 0 685 0 49 0 93 0 019 65 Tabla 12 Valores predictivos de la funci n tiroidea final Sensibilidad S Especificidad E Valor predicativo positivo VPP valor predictivo negativo VPN y curva COR S E VPP VPN COR HIPERTIROIDISMO Volumen tiroideo Basal gt 45 ml 87 5 86 63 6 96 0 86 32 mes gt 24 4 ml 85 7 88 66 6 95 6 0 86 122 mes 77 7 91 77 7 91 0 88 TSI 12 mes 43 76 30 84 0 6 HIPOTIROIDISMO Volumen tiroideo 32 mes lt 8 5 ml 70 86 70 86 4 0 89 62 mes lt 9 3 ml 66 6 76 54 5 84 2 0 88 12 mes 77 7 86 9 70 90 9 0 84 Figura 8 Probabilidad de persistencia del hipertiroidismo tras el tratamiento con 1 seg n el volumen tiroideo basal Volumen tiroideo ml 80 70 gt ef i 60 oo o 50 e 40 e 30 ee o 20 ee D 10 e s 0 7 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 Probabilidad de hipertiroidismo
30. 4 gene A G polymorphism IDDM12 locus with acute onset and insulin depleted IDDM as well as autoimmune thyroid disease Graves disease and Hashimoto s thyroiditis in the Japanese population Diabetes 998 47 128 129 Donner H Rau H Walfish PG Braun J Siegmund T Finke R et al CTLA 4 alanine 17 confers genetic susceptibility to Graves disease and to type 1 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 1997 82 143 146 Heward JM Allahabadia A Armitage M Hattersley A Dodson PM Macleod K et al The development of Graves disease and the CTLA 4 gene on chromosome 2q33 J Clin Endocrinol Metab 1999 84 2398 2401 Park YJ Chung HK Park DJ Kim WB Kim SW Koh JJ et al Polymorphism in the promoter and exon 1 of the cytotoxic T lymphocyte antigen 4 gene associated with autoimmune thyroid disease in Koreans Thyroid 2000 10 453 459 Takara M Komiya I Kinjo Y Tomoyose T Yamashiro S Akamine H et al Association of CTLA 4 gene A G polymorphism in Japanese type 1 diabetic patients with younger age of onset and autoimmune thyroid disease Diabetes Care 2000 23 975 978 Yanagawa T Hidaka Y Guimaraes V Soliman M DeGroot LJ CTLA 4 gene polymorphism associated with Graves disease in a Caucasians population J Clin Endocrinol Metab 1995 80 41 45 Yanagawa T Taniyama M Enomoto S Gomi K Maruyama H Ban Y et al CTLA 4 gene polymorphism confers susceptibility to Graves disease in Japanese Thyroid 1997 7 843 846 D
31. 67 Figura 9 Probabilidad de persistencia del hipertiroidismo tras el tratamiento con I seg n el volumen tiroideo al tercer mes Volumen tiroideo ml 60 7 Aa 0 0 q AS 3 4 5 5 7 3 9 1 0 Probabilidad de hipertiroidismo Figura 10 Probabilidad de hipotiroidismo permanente seg n el volumen tiroideo al tercer mes c rculos y sexto mes cuadrados tras el tratamiento con 1 Volumen tiroideo ml 60 50 40 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 Probabilidad de hipotiroidismo 68 5 DISCUSI N Se comprueba que hasta un 20 de los enfermos con hipertiroidismo por enfermedad de Graves entran en remisi n espont nea tras indicar tratamiento con I En general seg n los estudios que trataron pacientes con hipertiroidismo por enfermedad de Graves con s lo bloqueantes Badren rgicos sin influencia sobre la funci n inmunitaria se calcula que la remisi n espont nea oscila entre el 16 y el 30 sin identificarse factores pron sticos 347 349 De hecho la historia natural de la enfermedad de Graves es muy variable desde episodios nicos de tirotoxicosis que remiten espont neamente hasta episodios de recurrencia repetidos durante toda la vida e incluso entre un 5 a un 20 evolucionan a hipotiroidismo de los cuales un tercio es debido a la presencia de TBAb y el resto por los da os producidos por la propia tiroiditis autoinmunitaria comparable a la del hipotiroidismo
32. Braga M Walpert N Burch H Solomon B Cooper DS The effect of methimazole on cure rates after radioiodine treatment for Graves hyperthyroidism a randomized clinical trial Thyroid 2002 12 135 139 Burch HB Solomon BL Cooper DS Ferguson P Walpert N Howard R The effect of antithyroid drug pretreatment on acute changes in thyroid hormone levels after 131 ablation for Graves disease J Clin Endocrinol Metab 2001 86 3016 3021 Holm LE Lundell G Israelsson A Dahiqvist I Incidence of hypothyroidism occurring after iodine 131 therapy for hyperthyroidism J Nucl Med 1982 23 103 107 Watson AB Brownlie BE Frampton CM Turner JG Rogers TGH Outcome following standardized 185 MBq dose of 1311 therapy for Graves disease Clin Endocrinol Oxf 1988 28 487 496 Franklyn JA Daykin J Drolc Z Farmer M Sheppard MC Long term follow up of treatment of thyrotoxicosis by three different methods Clin Endocrinol Oxf 1991 34 71 76 Jarlov AE Heged s L Gjorup T Hansen JM Accuracy of the clinical assessment of thyroid size Dan Med Bull 1991 38 87 89 Metso S Jatinen P Huhtala H Luukkaala T Oksala H Salmi J Long term follow up study of radioiodine treatment of hyperthyroidism Clin Endocrinol Oxf 2004 61 641 648 Aizawa Y Yoshida K Kaise N Fukazawa H Kiso Y Sayama N et al The development of transient hypothyroidism after iodine 131 treatment in hyperthyroid patients with Graves disease prevalence mechanism and
33. Clin Endocrinol Oxf 41 715 718 Gittoes NJ Millar MR Daykin J Sheppard MC Franklyn JA Upper airways obstruction in 153 consecutive patients presenting with thyroid enlargement Br Med J 1996 312 484 van Doorn LG Kranendonk SE Partial unilateral phrenic nerve paralysis caused by a large intrathoracic goitre Neth J Med 1996 48 216 219 Anders HJ Compression syndromes caused by subesternal goiters Postgrad Med J 1998 74 327 329 Moron JC Singer JA Sardi A Retroesternal goiter a six year institutional review Am Surg 1998 64 889 893 170 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 Netterville JL Coleman SC Smith JC Smith MM Day T Burkey BB Management of subesternal goiter Laryncoscope 1998 108 1611 1617 Gurlek A Usman A Bayraktar M Ozenc A Horner s syndrome recovery after surgical excision of intrathoracic benign multinodular goiter Endocr J 2000 47 643 644 Geraghty JG Coveney EC Ciernan M O Higgins NJ Flow volume loops in patients with goiters Ann Surg 1992 215 83 86 Melissant CF Smith SJ Perlberger R Verschakelen J Lammers JW Demedts M Lung function CT scan and x ray in upper airway obstruction due to thyroid goitre Eur Respir J 1994 7 1782 1787 Jauregui R Lilker ES Bayley A Upper airway obstruction in euthyroid goiter JAMA 1997 238 2163 2166 Thusoo T
34. Dosis total mCi 10 6 6 3 p 0 001 p 0 004 p 0 009 p191 No hipotiroidismo transitorio 293 77 26 3 216 77 3 51 11 123 41 9 13 4 4 245 60 541224 44 20 60 17 6 5 1 9 8 4 4 6 56 p191 Tabla 6 Concentraciones de T4 total T3 y captaciones de a las 2h pretratamiento como factor pron stico de desarrollo hipotiroidismo transitorio Odds ratio Odds ratio ajustada Intervalo Confianza 95 Intervalo Confianza 95 T4 total pretratamiento Test de tendencia p 0 018 lt 200 nmol l 1 200 270 nmol l 3 9 1 17 4 3 1 0 8 11 3 270 1 310 nmol l 4 5 1 1 21 3 3 4 0 8 14 8 310 1 380 nmol l 5 1 0 9 31 7 3 4 0 6 21 4 gt 380 nmol l 7 2 0 7 70 1 5 5 0 4 83 8 T3 pretratamiento Test de tendencia p 0 049 lt 5 5 nmol l 1 5 51 6 5 nmol l 1 9 0 8 4 3 1 2 0 4 2 9 6 51 9 nmol l 2 1 0 7 6 3 1 4 0 4 4 8 gt 9 nmol l 2 4 0 7 8 1 0 8 0 2 4 3 Captaciones de I 2h Test de tendencia p 0 006 lt 70 1 70 90 2 3 0 7 7 3 2 8 0 9 9 4 gt 90 5 1 0 9 25 9 5 6 0 9 34 1 Con el objetivo de diferenciar durante los primeros 6 meses posteriores al tratamiento con los pacientes que desarrollaron hipotiroidismo transitorio del definitivo se compararon las variables pretratamiento Tabla 7 Todos los pacientes con TSH basal superior a 45 mU L el hipotiroidismo fue definitivo valor
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41. adenoma se redujo de forma significativa a partir del 1 mes Tabla 5 Figuras 1 y 2 Al 32 mes del tratamiento el 60 de los pacientes ya presentaban una reducci n del volumen del adenoma superior al 50 y el 80 de los pacientes al 6 mes En el 20 de casos restantes el volumen del adenoma se redujo del 20 al 40 En 1 nico enfermo aument el volumen del adenoma inferior al 10 del 6 al 12 mes El volumen tiroideo residual no se modific durante el seguimiento p gt 0 05 Tabla 5 y Figura 1 La evoluci n de la funci n tiroidea no se relacion con el sexo edad tratamiento previo con antitiroideos dosis y n mero de dosis administradas ni con la evoluci n del volumen del adenoma p gt 0 05 La evoluci n de la reducci n del adenoma no se relacion con el sexo edad tratamiento previo con antitiroideos n mero de dosis administradas funci n tiroidea final ni volumen del adenoma inicial p gt 0 05 115 116 Tabla 5 Evoluci n del volumen del adenoma t xico y del tejido tiroideo extranodular tras tratamiento con Basal 12 mes 32 mes 62 mes 12 a o Volumen adenoma p respecto basal 20 8 5 ml IC 10 6 29 4 ml 13 6 8 6 ml IC 3 9 23 3 ml p 0 049 9 7 4 6 ml IC 6 9 12 5 ml p 0 003 10 6 7 9 ml IC 2 4 18 8 ml p 0 001 10 5 5 2 ml IC 7 14ml p 0 009 10 4 8 1 ml IC 1 8 19 ml p 0 004 Reducci n adenoma 35 12 IC 16 54
42. al 98 120 uCi g 1 a o seg n volumen tiroideo 261 Ecograf a lt 15ml 86 46 60 ml 61 16 30 ml 65 61 75 ml 41 31 45 ml 45 gt 75ml 45 Lucas et al 89 200 uCi g 13 2 0 5 mCi 6 mes 82 2 273 Ecograf a Chiovato etal 31 200 uCi g 14 3 mCi 1 a o 77 10 271 Ecograf a Golden and 261 Palpaci n 1 a o 10 36 Stewart lt 39g 60 uCi g 5 a o 27 272 40 49g 80 uCi g 10 a o 40 50 59g 100 uCi g 15 a o 53 60 69g 120 uCi g gt 70g 300 uCi g Sridama et al 187 Palpaci n 1 a o 12 34 276 10 20g 40 uCi g 6 a o 33 23 2 dosis 21 30g 45 uCi g 31 40g 50 uCi g 41 50g 60 uCi g 51 60g 70 uCi g 61 70g 80 uCi gt 80g 85 uCi g 9 a o 47 11 a o 73 8 2 3 dosis 73 Tabla 14 Resultados del tratamiento del hipertiroidismo por enfermedad de Graves con dosis bajas fijas de 1 131 n Dosis de Hipotiroidismo Fallo del tratamiento Watson et al 19 5mCi 1 a o 16 26 266 2 a o 19 23 2 dosis 5 a o 27 3 23 dosis Holm et al 2332 5 mCi 1 a o 8 27 265 20 a os 77 Allabadia et al 321 5 mCi 1 a o 5mCi 34 359 10 mCi 5mCi 41 10 mCi 15 10 mCi 61 Metso et al 390 Seg n volumen tiroideo 1 a o 5 mCi 23 269 por palpaci n 5mCi 15 7mCi 20 5 mCi 7mCi 23 10 mCi 31 7 mCi 10 mCi 13 10 mCi Jarlov et al 91 Seg n volumen tiroideo 1 a o 17 39 268 por ecograf a lt 30 ml 5mCi 30 60 ml 10 mC
43. anticuerpos antitiroideos negativos siendo los nicos con hipotiroidismo 1 a o despu s La variabilidad intraobservador de la medici n del volumen tiroideo ecogr fico fue del 6 basal 1 66 5 28 ml respecto basal 2 62 5 21 ml El volumen tiroideo se redujo de forma significativa a partir del 32 mes Tabla 6 Figura 3 y 4 Al a o del tratamiento el 50 de los pacientes presentaban una reducci n del volumen tiroideo superior al 50 El 50 restante el volumen tiroideo se redujo del 20 al 40 En 1 nico paciente se objetiv aumento del volumen tiroideo del 1 al 3 mes siendo inferior al 10 La evoluci n de la funci n tiroidea no se relacion con el sexo edad tratamiento previo con antitiroideos dosis y n mero de dosis administradas ni con la reducci n del volumen tiroideo p gt 0 05 La evoluci n de la reducci n del volumen tiroideo no se relacion con el sexo edad tratamiento previo con antitiroideos dosis y n mero de dosis administradas funci n tiroidea final ni volumen tiroideo inicial p gt 0 05 Tabla 6 Evoluci n del volumen del bocio multinodular t xico tras tratamiento con Basal 12 mes 32 mes 62 mes 12 a o 119 131 Volumen tiroideo Reducci n p respecto basal 66 5 18 ml IC 21 2 111 8 ml 54 20 mi 17 9 IC 1 7 106 3 ml IC 6 28 p 0 36 54 8 18 ml 27 11 IC 2 5 107 1 ml IC 11 60 p 0 05 42 16 ml 38 13 IC 6 23 7
44. arterias tiroideas superiores y una inferior requiriendo otra alternativa terap utica 249 El procedimiento se ha realizado tanto con eutiroidismo conseguido previamente con antitiroideos como con hipertiroidismo Siempre debe prepararse al enfermo con Bbloqueantes antibi ticoterapia profil ctica y prednisona para evitar los posibles s ntomas causados por la tiroiditis qu mica producida por la embolizaci n que se traduce en un aumento de la liberaci n de hormonas tiroideas durante la siguiente semana comprob ndose cambios histol gicos asociados a la respuesta inflamatoria 249 Radioyodo Hertz y Roberts describieron en 1946 el uso del radioyodo para el tratamiento del hipertiroidismo 251 De hecho las captaciones tiroideas con radioyodo fueron el primer procedimiento diagn stico de medicina nuclear El radion clido empleado actualmente es el 1 Su vida media es de 8 d as y el pico maximo de energ a de 364 Kev resultando 100 veces m s potente en la radiaci n tiroidea por uCi administrado y m s barato que el 1 vida media de 13 horas y ausencia de radiaci n beta El Tc emite radiaci n gamma pura y con una vida media de 6 horas y bajo coste es el radion clido ideal para la exploraci n gammagr fica ya que es r pidamente eliminado porque es atrapado pero no organificado en el tiroides La energ a emitida por el 1 alcanza una distancia superior a 2000 micrones de manera que cuando se concentra en el tiroide
45. aumento de la prevalencia de bocio multinodular en reas yododeficientes y por otra parte el uso de anticonceptivos orales que antagoniza el ciclo hormonal se asocian a un descenso del volumen del bocio 67 Se ha demostrado tanto in vitro como in vivo el efecto amplificador de respuesta de crecimiento de los estr genos 68 69 En general el desarrollo del bocio multinodular t xico consta de 2 fases una primera fase de hiperplasia con una activaci n global de la proliferaci n de las c lulas epiteliales resultado de la yododeficiencia bocidgenos enfermedades autoinmunitarias etc que histol gicamente se traduce en bocio coloide Posteriormente la hiperplasia forma clones celulares algunos de los cuales tienen mutaciones som ticas que pueden ser espont neas ya que las mutaciones del ADN tiroideo son 10 veces m s frecuentes que en otros rganos porque la propia producci n hormonal incrementa la producci n de radicales libres Unas 101 102 pueden evolucionar hacia la autonom a de los n dulos porque se activa la v a constitutiva de la cascada de la adenilciclasa que se traduce en la activaci n del crecimiento y de la funci n n dulos calientes o hipercaptantes o s lo la proliferaci n n dulos fr os o hipocaptantes Esta secuencia puede explicar porque no s lo no todos los individuos expuestos a la yododeficiencia desarrollan bocio multinodular si no tambi n que existan diferencias notables en el volumen tiroideo
46. como tratamiento de n dulos solitarios de tiroides y en concreto del adenoma t xico pero esta modalidad de tratamiento carece de estudios comparativos respecto al tratamiento quir rgico y o con I El etanol produce necrosis con la consiguiente coagulaci n vascular que se evidencia con eco Doppler al desaparecer la hipervascularidad durante el tratamiento La utilizaci n de la ecograf a con Doppler color adem s optimiza el tratamiento porque permitir inyectar el etanol selectivamente en los vasos aferentes al n dulo 97 La cura completa definida como la normalizaci n de la TSH captaci n de nuevo por el resto de par nquima tiroideo extranodular a la gammagraf a y reducci n del volumen del adenoma superior al 50 se consigue entre un 60 y un 70 de los casos con un fracaso del tratamiento inicial de un 15 y un 5 de recidivas 98 99 Los factores pron sticos de respuesta cl nica son el volumen inicial del adenoma a mayor volumen menor posibilidad de respuesta la experiencia del operador y la funci n tiroidea 97 100 101 De hecho los adenomas pret xicos presentan una respuesta mejor con una curaci n del 80 al 100 y con un 1 a 5 de recidivas 97 98 102 103 Cuando se administra etanol percut neo a quistes y a n dulos s lidos fr os tiroideos con eutiroidismo la respuesta al tratamiento entendida como la reducci n del volumen del quiste o del n dulo superior al 50 104 106 se consigue en m s del 90 y 50 de
47. como los japoneses 42 48 Tres lugares polim rficos del gen CTLA 4 se han asociado a enfermedades endocrinas autoinmunitarias el polimorfismo A G en el ex n 1 el polimorfismo C T en el promotor y repetici n del microsat lite en la regi n 3 no trasladable del ex n 4 44 46 49 50 El polimorfismo del gen CTLA 4 juega un importante papel en el desarrollo de enfermedades tiroideas autoinmunitarias y en particular en el desarrollo del hipertiroidismo por enfermedad de Graves 42 46 48 Es m s frecuente el alelo G en pacientes con enfermedad de Graves 42 44 48 y menos frecuente o ausente el alelo A que en controles 51 Existe una relaci n entre el genotipo CTLA 4 y la gravedad de la disfunci n tiroidea al diagn stico T4 libre superior en los enfermos con genotipo GG y menor en los del A A 43 Por otra parte se ha observado la ausencia de genotipo A A o mayor frecuencia de genotipo G G y alelo G en pacientes con persistencia de TRAD positivos bajo tratamiento con antitiroideos 51 Sin embargo no se conoce c mo el polimorfismo del gen CTLA 4 contribuye al desarrollo y persistencia del hipertiroidismo por enfermedad de Graves La no concordancia total de los gemelos monocig ticos es debida en parte a que individuos que nacen gen ticamente id nticos presentan progresivamente a partir del nacimiento diferencias en sus repertorios de anticuerpos y linfocitos sin duda influida por los factores ambientales 1 En zonas con ingest
48. ep topos que identifica la actividad TSI de manera que pueden interactuar con regiones diferentes del receptor de la TSH donde act a la TSH 419 Es decir el desplazamiento de la TSH y la estimulaci n o el bloqueo del receptor de la TSH son funciones diferentes Por otra parte mientras que el desplazamiento de la TSH de su 87 88 receptor depende del dominio extracelular los TRAb tambi n pueden interactuar con el dominio intracelular produciendo una acci n estimulante o bloqueante con TSI negativo 419 429 3 Los m todos que utilizan c lulas de roedor siempre tienden a dar un cierto porcentaje de falsos negativos ya sea por el n mero o especies diferentes de receptores de TSH 420 421 4 Las t cnicas que utilizan cultivos de tiroides humano se enfrentan a la variabilidad interindividual dependiente del donante y por tanto a la heterogeneidad de los ep topos responsables de la antigenicidad que adem s pueden cambiar durante el tratamiento del hipertiroidismo 393 395 5 Como los TRAb pueden estimular o bloquear no existe una correlaci n directa entre las concentraciones de TRAb y de las hormonas tiroideas en pacientes con hipertiroidismo por enfermedad de Graves 430 En menos de un 20 de los casos con tirotoxicosis se identifican TBAb a la par que TSAb indicando que no son lo suficientemente potentes como para antagonizar in vivo la estimulaci n de TSAb 271 431 No existe ninguna caracter stica cl nica que diferenc
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50. incluso administrarse en una dosis nica diaria inicialmente en pacientes con hipertiroidismo leve o posteriormente en el mantenimiento del resto Sin embargo la elecci n del antitirodeo depende de la zona en EE UU el de elecci n es el propiltiouracilo en Inglaterra el carbimazol y en el resto de Europa y Asia el metimazol 115 As pues los antitiroideos ejercen un bloqueo qu mico de la s ntesis hormonal que s lo se mantiene durante la administraci n del f rmaco Pero adem s en los ltimos a os se les atribuye una acci n inmunosupresora que facilita la remisi n de una enfermedad de patogenia autoinmunitaria como es la enfermedad de Graves aunque el mecanismo exacto es desconocido Las evidencias hasta el momento actual son 21 22 1 El tratamiento antitiroideo produce una reducci n r pida de las concentraciones de TRAb 116 117 que se traduce en un descenso de la infiltraci n linfocitaria de la pieza de tiroides 118 Este efecto tambi n se produc a en los linfocitos cultivados in vitro de los pacientes con enfermedad de Hashimoto que manten an eutiroidismo en presencia de metimazol pero no de propanolol 119 121 De hecho el tratamiento farmacol gico antitiroideo produce una reducci n r pida de los niveles altos de linfocitos T activados que se encuentran en la circulaci n de los enfermos con hipertiroidismo por enfermedad de Graves y una elevaci n r pida y transitoria de los linfocitos T supresores 122 12
51. ingesta de yodo se han relacionado con el resultado final de la funci n tiroidea posquir rgica En Islandia con una ingesta de yodo alta el hipotiroidismo posquir rgico es menos frecuente con una mayor recurrencia que en una zona yodeficiente como Escocia 238 El hipotiroidismo transitorio posquir rgico tiene una incidencia de hasta un 25 y s lo transcurridos al menos 6 meses desde la intervenci n puede diagnosticarse con certeza el hipotiroidismo definitivo 80 239 El riesgo de complicaciones quir rgicas oscila entre el 16 y el 35 La tiroidectom a subtotal debe realizarse por un cirujano experto para que resulte un procedimiento eficaz y relativamente seguro La par lisis recurrencial y el hipoparatiroidismo permanente en manos expertas son accidentes raros con una prevalencia inferior al 1 en cambio la inexperiencia se cobra hasta un 3 240 El hipoparatiroidismo transitorio causado por el robo de calcio secundario a la osteodistrofia tiroidea es m s frecuente y puede alcanzar el 10 237 La disfunci n temporal del nervio recurrente es inferior al 8 237 En cuanto a la influencia de la tiroidectom a subtotal sobre la oftalmopat a asociada a la enfermedad de Graves los resultados son discrepantes para unos no influye 241 242 y empeora seg n otros 243 Los TSAb descienden lenta y progresivamente despu s de la cirug a tras un incremento transitorio Los anticuerpos antiTPO y antitiroglobulina siguen la misma t
52. iodine on thyroid function and size in patients with solitary autonomously functioning toxic thyroid nodules Clin Endocrinol Oxf 1999 50 197 202 Sawin CT S ller A Wolf PA Belanger AJ Baker E Bacharach P et al Low serum thyrotropin concentrations as a risk for atrial fibrillation in older persons N Engl J Med 1994 331 1249 1252 Uzzan B Campos J Cucherat M Nony P Boissel JP Perret GY Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones a meta analysis J Clin Endocrinol Metab 1996 130 350 356 Parle JV Maisonneuve P Sheppard MC Boyle P Franklyn JA Prediction of all cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result a 10 year cohort study Lancet 2001 358 861 865 Toft AD Clinical practice Subclinical hyperthyroidism N Engl J Med 2001 345 512 516 Leese GP Jung RT Guthrie C Waugh N Browniing MC Morbidity in patients with L thyroxine a comparison of those with a normal TSH to those with suppressed TSH Clin Endocrinol Oxf 1992 37 500 503 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 169 Hamburgewr JI Hamburger SW Diagnosis and management of large toxic multinodular goiters J Nucl Med 1985 26 888 892 Allahabadia A Daykin J Shepard MC Gough SC Franklyn JA Radioiodine treatment of hyperthyroidism prognostic factors for outcom
53. laboratorio diferenci los 40 pacientes tratados con 4 hombres y 36 mujeres edad 47 15 a os de los 10 pacientes que entraron en remisi n espont nea 1 hombre y 9 mujeres edad 45 14 a os Evoluci n de la funci n tiroidea a corto plazo De los 40 pacientes tratados 16 40 evolucionaron a eutiroidismo 12 30 a hipotiroidismo y el hipertiroidismo persisti en 12 pacientes 30 119 no se relacion con la La funci n tiroidea al tercer mes posterior al tratamiento con funci n tiroidea final mientras que la funci n tiroidea al sexto mes s reflej la funci n tiroidea final Tabla 8 Del grupo eutiroideo a los 12 meses n 16 al tercer mes s lo 6 pacientes estaban eutiroideos 4 hipotiroideos hipotiroidismo transitorio y 6 hipertiroideos Todos ya estaban eutiroideos al sexto mes posterior al tratamiento con I Del grupo hipotiroideo a los 12 meses n 12 al tercer mes 9 pacientes ya estaban hipotiroideos 2 eutiroideos y 1 hipertiroideo Todos estaban hipotiroideos al sexto mes posterior al tratamiento con 1 Del grupo hipertiroideo a los 12 meses n 12 al tercer mes 9 pacientes persist an hipertiroideos y 3 estaban eutiroideos 119 no diferenciaron a Las caracter sticas cl nicas y de laboratorio previas al tratamiento con los pacientes seg n el resultado final de la funci n tiroidea incluyendo la respuesta al tratamiento de los 7 pacientes previamente tratados con Tabla 9 Cuatr
54. los casos respectivamente 107 109 Por otra parte permite el pretratamiento con antitiroideos o B bloqueantes porque no influyen sobre el resultado final 110 La inyecci n percut nea de etanol intranodular tambi n ha sido utilizada previamente al tratamiento con 1 9 de adenomas t xicos de m s de 4 cm de di metro con el objetivo de disminuir la dosis de a administrar y evitar la hospitalizaci n 111 Las limitaciones de esta t cnica son la necesidad de repetir las inyecciones de etanol semanalmente de 1 a 3 por semana hasta alcanzar la cura completa media de 4 l mites de 2 a 16 inyecciones y los efectos secundarios dolor cervical en el 90 que obliga a interrumpir el tratamiento en un 5 de casos hiperpirexia en un 8 disfon a transitoria en un 5 hematoma cervical en un 4 y trombosis ocasional de la vena yugular ipsilateral 96 98 102 103 110 112 120 La aparici n de autoanticuerpos tiroideos se comprueba s lo en un 3 de los casos 118 El desarrollo de hipotiroidismo es infrecuente inferior al 3 96 102 103 110 112 120 y la aparici n de enfermedad de Graves s lo se ha descrito en un caso en la literatura 121 Adem s el riesgo de fibrosis y adhesi n de las estructuras periglandulares puede dificultar la posible cirug a posterior 99 122 Hace 5 a os se ha iniciado tambi n por grupos italianos el tratamiento percut neo con fotocoagulaci n con l ser de baja energ a 2 5w guiado por ecograf a
55. n 27 60 36 81 n 50 53 30 82 n 23 67 42 86 Dosis mCi 200 400 Ci g 45 20 100 75 100 uCi g 32 20 50 100 1Ci g 15 7 27 100 1Ci g 15 4 30 100 pCi g 70 37 150 120 uCi g 20 14 65 30 130 uCi g 120 uCi g 100 150 uCi g Volumen tiroideo Per metro Cervical Escintigraf a 17513 ml Ecograf a 73 6ml Ecograf a 74 ml 21 296 RM 269 153 ml Ecograf a 88 15 ml Tomograf a 194 198 ml Ecograf a 82 ml 17 325 RM 311 133 ml Reducci n bocio 79 de casos 39 41 34 a 1 a o 55 a 2 a o 40 48 a 1 a o 59 a 2 a o 34 49 34 Hipotiroidismo Seguimiento 7 1 5 anos 30 2 5 anos 100 10 a os 8 1 a o 22 5 a os 0 1 a o 40 2 a os 22 1 a o 58 8 a os 14 1 a o 134 Tabla 9 Comparaci n entre el tratamiento con Coste Hipotiroidismo Recurrencia Reducci n bocio Complicaciones 131 Bajo 20 58 lt 8 40 60 gradual 30 gt 1 dosis volumen transitorio lt 1 1191 y cirug a del bocio multinodular no t xico Tiroidectom a Tiroidectom a subtotal bilateral total Alto Alto 20 70 100 15 40 0 Descompresi n r pida Diagn stico histol gico Riesgo quir rgico Hipoparatiroidismo 1 Par lisis del nervio recurrente 1 Traqueomalacia lt 10 endotor cico IV CONCLUSIONES 1 EVOLUCI N DE LA FUNCI N Y TAMA O TIROIDEOS
56. n Adem s los diferentes estudios son dif cilmente comparables porque utilizan distintos protocolos de tratamiento M ltiples estudios han comparado dosis bajas con altas combinados con tiroxina o triyodotironina de antitiroideos Excepto uno 159 no s lo no se han demostrado ventajas significativas en cuanto a la tasa de remisi n con dosis altas que siguen siendo sobre el 50 160 166 si no que adem s aparecen el doble de efectos secundarios que obligan a suspender el tratamiento 16 frente a 9 y complican el seguimiento En 1991 se public un estudio prospectivo japon s con una reducci n marcada de recurrencia tan s lo del 2 cuando se continuaba levotiroxina despu s de la suspensi n del tratamiento con antitiroideos a dosis altas 167 Los autores postularon que las concentraciones altas de TSH cuando se administran los antitiroideos solos pueden contribuir a mantener la producci n de TRAb Sin embargo otros investigadores han intentado reproducir los mismos resultados con estudios randomizados a doble ciego en poblaci n japonesa y cauc sica sin xito siendo la recidiva en ambos grupos sobre el 30 160 168 170 En 1977 se public por primera vez que periodos m s cortos de tratamiento con antitiroideos justo hasta inducir el eutiroidismo consegu an una tasa de remisi n similar a periodos superiores de c mo m nimo un a o de tratamiento 171 Sin embargo era un estudio no randomizado que comparaba sus resultado
57. of autonomous thyroid nodules with percutaneous ethanol injection 4 years experience Radiology 1994 190 529 533 Ozdemir H ligit ET Yucel C Atila S Isik S Cakir N et al Treatment of autonomous thyroid nodules safety and efficacy of sonographically guided percutaneous injection of ethanol AJR 1994 163 929 932 Nakada K Katoh C Kanegae K Tsukamoto E Itoh K Tamaki N Percutaneous ethanol injection therapy for autonomously functioning thyroid nodule Ann Nucl Med 1996 10 171 176 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 167 Monzani F Caraccio N Goletti O Lippolis PV Casolaro A Del Guerra P et al Five year follow up of percutaneous ethanol injection for the treatment of hyperfunctioning thyroid nodules a study of 117 patients Clin Endocrinol Oxf 1997 46 9 15 Komorowski J Kuzdak K Pomorski L Bartos M Stepien H Percutaneous ethanol injection in treatment of benign non functional and hyperfunctional thyroid nodules Cytobios 1998 95 143 150 Tarantino L Giorgio A Mariniello N de Stefano G Perrotta A Aloisio V et al Percutaneous ethanol injection of large autonomous hyperfunctioning thyroid nodules Radiology 2000 214 143 148 Monzani F Del Guerra P Caraccio N Casolaro A Lippolis PV Goletti O Appearance of Graves disease after percutaneous ethanol injection for the treatment o
58. predictivo positivo del 100 57 Tabla 7 Caracter sticas cl nicas y de laboratorio de los enfermos que desarrollaron hipotiroidismo transitorio o permanente durante los primeros 6 meses posteriores al tratamiento con 1 3 N de pacientes Sexo Hombres Mujeres Edad a os Tratamiento previo Antitiroideos Cirug a T4 total pretratamiento T3 pretratamiento Captaciones de I 2h 24h Dosis inicial mCi Dosis total mCi T4 total al diagn stico de hipotiroidismo T3 al diagn stico de hipotiroidismo TSH al diagn stico de hipotiroidismo Hipotiroidismo transitorio 40 11 27 5 29 72 5 49 12 16 40 0 277 67 nmol l 6 4 1 9 nmol l 53 21 54 17 6 9 1 9 10 6 6 3 41 18 nmol l 1 1 0 4 nmol l 13 3 10 6 mU L p 0 003 p 0 002 p 0 001 Hipotiroidismo permanente 110 31 28 2 79 71 8 51 11 55 50 3 2 7 245 57 nmol l 5 3 2 1 nmol l 42 19 59 17 6 3 1 9 7 9 4 1 36 23 nmol l 1 1 0 6 nmol l 44 9 33 9 mU L El desarrollo de hipotiroidismo transitorio no fue pron stico de la funci n tiroidea final 1 Al a o del tratamiento con 1 34 pacientes de los que hab an desarrollado hipotiroidismo transitorio durante los primeros 6 meses estaban eutiroideos y s lo 2 de stos ten an concentraciones de TSH entre 4 y 8 mU L que se normalizaron posteriormente sin tratamiento sustitutivo Los 6 pacientes restantes que ha
59. primario 344 350 Precisamente debido a que el curso natural de la enfermedad de Graves es heterog neo ser dif cil predecir la respuesta al tratamiento Todos los marcadores identificados cl nicos e inmunol gicos se detectan en el momento de la recidiva pero no la preceden o incluso pueden persistir positivos en remisi n prolongada 196 Con el objetivo de restablecer el eutiroidismo provocando la menor incidencia de hipotiroidismo posible y manteniendo una tasa aceptable de fallo del tratamiento se adopt el protocolo de tratamiento con 1 a dosis bajas calculadas del hipertiroidismo por enfermedad de Graves Durante el periodo de seguimiento de 3 a os 1 12 a os se comprob que el 59 de los pacientes con enfermedad de Graves tratados con dosis bajas calculadas de 1 han desarrollado hipotiroidismo permanente el 30 ya al primer a o del 1 Es m s gracias al an lisis de la supervivencia que permite calcular el riesgo de desarrollar hipotiroidismo permanente al eliminar el error creado por los diferentes periodos de seguimiento de cada enfermo se demuestra que a los 21 meses de seguimiento el riesgo de hipotiroidismo es del 50 y a los 12 a os de seguimiento es superior al 89 de manera que podr a predecirse que 69 70 casi todos los enfermos desarrollar n hipotiroidismo con el paso del tiempo El riesgo de hipotiroidismo no ha sido sobrestimado a pesar que durante el primer a o del I se diagnostic hip
60. prognosis Clin Endocrinol Oxf 1997 46 1 5 Chiovato L Fiore E Vitti P Outcome of thyroid function in Graves patients with radioiodine role of thyroid stimulating and thyrotropin blocking antibodies and of radioiodine induced thyroid damage J Clin Endocrinol Metab 1998 83 40 46 Goolden AWG Stewart JSW Long term results from graded low dose radioactive iodine therapy for thyrotoxicosis Clin Endocrinol Oxf 1986 24 217 222 Lucas KJ Use of thyroid ultrasound volume in calculating radioactive iodine dose in hyperthyroidism Thyroid 2000 10 151 155 Murakami Y Takamatsu J Sakane S Kurna K Ohsawa N Changes in thyroid volume in response to radioactive iodine for Graves hyperthyroidism correlated with activity of thyroid stimulating antibody and treatment outcome J Clin Endocrinol Metab 1996 81 3257 3260 152 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 Nygaard B Heged s L Gervil M Hjalgrim H Hansen M Soe Jensen P Influence of compensated radioiodine therapy on thyroid volume and incidence of hypothyroidism in Graves disease J Int Med 1995 238 491 497 Sridama V McCornick M Kaplan EL Fauchet R Degroot LJ Long term follow up study of compensated low dose 1311 therapy for Graves disease N Engl J Med 1984 16 426 432 Connell JM Hilditch TE Robertson J Coghill G Alexande
61. resultado de la liberaci n de autoant genos tiroideos producida por la lesi n de la radiaci n y el riesgo aumenta en fumadores 332 pacientes con oftalmopat a previa 330 y con altas concentraciones de TSH 333 o de TSAb 334 Si la oftalmopat a es activa y grave debe descartarse el tratamiento con 1 en caso contrario puede reducirse el riesgo asociando glucocorticoides al tratamiento con I 335 Tabla 1 Criterios de selecci n del tratamiento del hipertiroidismo por enfermedad de Graves Antitiroideos 131 pa Tiroidectom a subtotal Coste Mejor a inicial 2 4 semanas 4 8 semanas 1 semana Recurrencia gt 50 5 20 lt 16 dependiente del Dosis dependiente remanente tiroideo Hipotiroidismo 10 15 10 30 al 1 a o y gt 20 al 1 a o y a largo plazo posterior 5 anual posterior 1 5 anual Dosis dependiente dependiente del remanente tiroideo Embarazo y Propiltiouracilo Contraindicado Contraindicado Lactancia Esperar gt 6 meses 1 y 3 trimestre Ni os De elecci n Desde adolescencia Desde adolescencia Oftalmopat a No afecta Empeora No afecta sobre todo fumadores Gran bocio Recurrencia alta Dosis elevada De elecci n Desventajas Incumplimiento Seguimiento a largo plazo Riesgo anest sico Seguimiento No si sospecha de Contraindicado si a largo plazo malignidad n dulo cirug a cervical previa Instalaciones Experiencia del equipo quir rgico Efectos lt 10 lt 0 5 lt 1
62. se ilustran en la Tabla 12 y Figura 10 Para conseguir una especificidad del 100 reduciendo la sensibilidad al 50 el volumen tiroideo pron stico al tercer mes de hipotiroidismo permanente fue de 6 ml Todos los pacientes que desarrollaron hipotiroidismo transitorio mostraron un volumen tiroideo superior al de la mediana de probabilidad de hipotiroidismo permanente Todos los modelos finales presentados mostraron una probabilidad no significativa en la prueba de Hosmer Lemeshow A pesar de que el volumen tiroideo a los 12 meses de tratamiento con I tambi n se mostr estad sticamente como factor pron stico tanto de la persistencia del hipertiroidismo como del desarrollo de hipotiroidismo permanente Tabla 11 y 12 como no posee valor cl nico no se calcul el punto de corte Ecogenicidad tiroidea Todos los pacientes tratados con I mostraban un tiroides hipoecoico antes del tratamiento que se mantuvo sin cambios a los 12 meses del sin objetivar diferencias entre los tres grupos seg n el resultado de la funci n tiroidea final Los pacientes control tambi n presentaban hipoecogenicidad tiroidea en el momento del diagn stico que desapareci al control de los 12 meses Tabla 11 Probabilidad de la funci n tiroidea final tras tratamiento con 1 seg n el volumen tiroideo antiTPO y TSI Odds ratio Intervalo Confianza 95 p HIPERTIROIDISMO Volumen tiroideo Basal 1 074 1 02 1 12 0 003 1 mes 1 178 0 99 1
63. tanto de n dulos s lidos como hiperfuncionantes Hasta la fecha se ha publicado el tratamiento de 25 casos de adenoma t xico en conjunto consiguiendo la ablaci n t rmica del n dulo con una reducci n gradual de volumen del 60 pero con una cura del hipertiroidismo desigual Los efectos secundarios son los mismos que con la inyecci n percut nea de etanol pero en menor frecuencia y son necesarias tambi n m ltiples sesiones terap uticas 123 125 Radioyodo El tratamiento definitivo de los n dulos tiroideos t xicos adenoma y bocio multinodular 1191 t xicos puede ser con por la propiedad que tienen de captar el is topo La dosis ideal ser a aquella que produce la curaci n del hipertiroidismo con una incidencia baja de hipotiroidismo y recidiva Pero con la administraci n de 1 no s lo se consigue el tratamiento del hipertiroidismo sino tambi n una disminuci n del tama o del bocio o del n dulo incluso en bocios multinodulares normofuncionantes sin provocar un aumento de la incidencia de hipotiroidismo No se plantea el tratamiento con 1 para los adenomas no t xicos ya que la captaci n del resto del par nquima no inhibido aumentar a considerablemente la incidencia de hipotiroidismo posterior 105 106 Indicaciones terap uticas En nuestro pa s donde los n dulos tiroideos t xicos son frecuentes el tratamiento cl sico es 119 es menos conocido el quir rgico mientras que el efecto ben
64. thyroid volume as measured by ultrasonography in healthy adults randomly selected Clin Endocrinol Oxf 2000 53 629 634 Irvine WJ Toft AD Lidgard GP Gray RS Seth J Cameron EHD Spectrum of thyroid function in patients remaining in remission after antithyroid drug therapy for thyrotoxicosis Lancet 1977 ii 179 181 Kaplan EL Meier P Non Parametric estimation from incomplete observations J Am Stat Assoc 1958 53 457 481 Mantel N Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration Cancer Chemother Rep 1966 50 163 170 Codaccioni JL Orgiazzi J Blanc P Pugeat M Roulier R Carayon P Lasting remissions in patients treated for Graves hyperthyroidism with propanolol alone a pattern of spontaneous evolution of the disease J Clin Endocrinol Metab 1988 67 656 662 McLarty DG Brownlie BEW Alexander WD Papapetrou PD Horton P Remission of thyrotoxicosis during treatment with propanolol Br Med J 1973 2 332 334 Weetman AP McGregor AM Hall R Evidence for the effect of antithyroid drugs on the natural history of Graves disease Clin Endocrinol Oxf 1987 21 163 Tamai H Kasagi K Takaichi Y Takamatsu J Komaki G Matsubayashi S et al Development of spontaneous hypothyroidism in patients with Graves disease treated with antithyroid drugs clinical immunological and histological findings in 26 patients J Clin Endocrinol Metab 1989 69 49 53 Virgili N G mez JM Monta a E So
65. tiroideo a partir del primer mes tras el con un progresivo 18 sin cambios significativos a los 2 a os descenso hasta el primer a o posterior al El porcentaje de reducci n de volumen tiroideo fue similar en todos los estudios a pesar de las diferencias en el volumen tiroideo inicial la pauta previa de antitiroideos utilizada y la dosis de Tabla 17 67 al sexto mes con dosis ablativos 261 hasta un 70 al a o con dosis bajas calculadas 274 275 y 55 al a o con dosis bajas fijas 268 Tabla 17 Descripci n de series que estudian la evoluci n del volumen tiroideo tras tratamiento con 1 de la enfermedad de Graves corregida por las captaciones a las 24h Nygaard Murakami Chiovato Presente estudio etal 275 etal 274 etal 271 N 117 52 31 40 Dosificaci n I 100 uCi g 100 uCi g 200 uCi g 100 uCi g Dosis I 5 2 16 mCi 75 29mCi 14 3mCi 3 8 2 1 mCi Volumen tiroideo basal 35 ml 57 24 5 ml 37 8 28 4 ml 30 5 19 6 ml 12 106 ml Reduccion 50 ali afo 70 al6 mes 76 al 1 a o 59 al 1 a o Hipotiroidismo 21 al 1 a o 12 al 62 mes 77 al1 a o 30 al 1 a o Persistencia hipertiroidismo 35 50 10 30 Antitiroideos Suspensi n 5 d as antes 7 d as antes 7 d as antes 2meses Reintroducci n No 7 d as despu s Si fracasa 1 No A pesar de que un estudio previ demostr que si los tioderivados son retirados 5 d as antes I S no interfieren en la evoluci n posterior del volumen tiroide
66. un riesgo menor de hipotiroidismo permanente y de T total si son superiores a 300 mmol l se asocian a un riesgo mayor de fallo del tratamiento con una nica dosis de 1 Sin embargo una u otra condici n s lo la cumplen un peque o n mero de enfermos 30 pacientes presentaban concentraciones de T3 superiores a 9 nmol l que representan s lo el 11 del total en el contexto de una incidencia alta de hipotiroidismo y 60 pacientes presentaban concentraciones de T4 total superiores a 300 nmol l que representan el 18 del total cuando la tasa de retratamiento es del 26 por tanto con una sensibilidad aceptable 77 6 pero especificidad baja 39 2 Uno de los objetivos del an lisis estad stico es reducir los datos complejos a una simple dicotom a particularmente cuando los resultados se emplean para decidir el tratamiento Las pruebas sensibles son tiles durante las primeras etapas para reducir las posibilidades y cuando la probabilidad de la enfermedad es baja y en este caso la tasa de persistencia del hipertiroidismo por enfermedad de Graves tratado con 1 a dosis bajas calculadas fue superior al 25 Las pruebas espec ficas se utilizan para confirmar un diagn stico descartar falsos positivos y son especialmente necesarias cuando los falsos positivos pueden ser perjudiciales para el paciente como en este caso indicar una dosis superior de I S para evitar la persistencia del hipertiroidismo cuando las concentraciones de T4 total pr
67. ventaja de que su acci n es r pida por tanto resultan tiles durante el per odo de espera de la respuesta a los agentes antitiroideos convencionales o al tratamiento con 1 o para la preparaci n del tratamiento quir rgico 78 80 Han demostrado su eficacia el propanolol bloqueante B1 y B2 a dosis entre 40 y 80 mg 6 8h el nadolol bloqueante B1 y B2 a dosis de 80 mg d a o el atenolol bloqueante 1 cardioselectivo a dosis entre 50 y 100 mg d a en dosis nica 81 El yoduro inhibe de manera inmediata la actividad del tiroides reduciendo la vascularizaci n y el tama o del tiroides porque interfiere en la captaci n activa de su propio i n la formaci n de yodotirosina y yodotironina efecto de Wolf Chaikoff los mecanismos de endocitosis de coloide y de liberaci n de hormonas ste ltimo mecanismo es el responsable de su acci n inmediata A trav s del mismo mecanismo act an los contrastes radiogr ficos orales yodados como el ipodato entre 500 y 1000 mg d a 1g contiene 600 mg de yodo y el cido yopanoico 500 mg d a 1g contiene 650 mg de yodo que adem s ejercen una inhibici n competitiva de la 5 monodesyodasa tipo y Ill en todos los tejidos produciendo una reducci n dr stica de T3 82 que es m s modesta si la etiolog a del hipertiroidismo es la enfermedad de Graves 83 85 No todos las sustancias utilizadas como contrastes yodados tienen efecto sobre las hormonas tiroideas s lo aquellas que tienen
68. women Am J Epidemiol 1988 127 969 980 Hall P Berg G Bjelkengren G Boice Jr JD Ericsson UB Hallquist A et al Cancer mortality after iodine 131 therapy for hyperthyroidism Int J Cancer 1992 50 886 890 Goldman MB Monson RR Maloof F Cancer mortality in women with thyroid disease Cancer Res 1990 50 2283 2289 Robertson JS Gorman CA Gonadal radiation dose and its genetic significance in radioiodine therapy of hyperthyroidism J Nucl Med 1976 17 826 835 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 153 Russell WL Kelly EM Mutation frequencies in male mice and the estimation of genetic hazards of radiation in man Proc Natl Acad Sci Usa 1982 79 542 McDermott MT Kidd GS Dodson Jr LE Hofeldt FD Radioiodine induced thyroid storm Case report and literature review Am J Med 1983 75 353 359 Stensvold AD Jorde R Sundsfjord J Late and transient increases in free T4 after radioiodine treatment for Graves disease J Endocrinol Investig 1997 20 580 584 Ljunggren JG Torring O Wallin G Taube A Tallstedt L Hamberger B et al Quality of life aspects and costs in treatment of Graves hyperthyroidism with antithyroid drugs surgery or radioiodine results from a prospective randomized study Thyroid 1998 8 653 659 Belfiore A Garofalo MR Giuffrida D Runello F Filetti S Fiumara A et al I
69. 0 Evoluci n del volumen tiroideo en ml y reducci n en porcentaje Tratamiento con I n 40 Controles n 10 Hipotiroideo Eutiroideo Hipertiroideo Total Basal 174124 27 7 15 2 4694209 30 5419 26 9 23 4 12mes 10 4 6 1 18 6444 344187 23 4 15 5 19 36 32 mes 7 4 5 1 146 56 32 17 4 17 6 13 9 39 26 62mes 7 1 4 6 11 8438 274103 14 5 10 2 49 27 tra o 46 3 1 8 5142 178 65 10 3 7 3 17 6 17 7 59 25 35 21 2 a o 6 9 4 9 61 62 Factores pron sticos de la evoluci n del volumen tiroideo La evoluci n del volumen tiroideo no se diferenci seg n el sexo edad dosis inicial ni acumulada de l El volumen tiroideo inicial y final de los pacientes pretratados con tioderivados no mostr diferencias respecto a los no pretratados No se correlacion el volumen tiroideo y la duraci n del tratamiento previo con antitiroideos En todos los pacientes antes del tratamiento con 1 fueron positivos los antiTPO mediana 1 093 IU I media DS 1 931 2 497 UI I y TSI mediana 54 media DS 55 22 sin demostrarse diferencias entre los pretratados o no con tioderivados Ambos aumentaron al primer y tercer mes posteriores al tratamiento con y se correlacionaron durante los 12 meses de seguimiento con el volumen tiroideo r 0 55 p 0 002 Figuras 6 y 7 Sin embargo no se correlacionaron las concentraciones de antiTPO y TSI pretratamiento al primer tercer y sexto mes posterior al tr
70. 000 rad Probablemente las dosis elevadas suprimen la capacidad de las c lulas para dividirse y en consecuencia para malignizar en tanto que las dosis bajas pueden estimular el crecimiento A pesar de las evidencias existe un consenso generalizado que el tratamiento del bocio multinodular no t xico con deber a restringirse a pacientes mayores de 20 a os y reservar el tratamiento con dosis altas para grandes bocios a mayores de 45 a os a no ser que la cirug a estuviera absolutamente contraindicada 3 En EE UU con un contenido diet tico de yodo elevado y en las reas yododeficientes tras la suplementaci n con yodo como Dinamarca o Brasil las captaciones de 1 son bajas resultando dosis terap uticas muy altas que seg n las normativas requieren ingreso hospitalario En este sentido la administraci n de TSH humana recombinante previa al tratamiento con 1 puede representar una ventaja En la ltima d cada se ha descrito como la administraci n de TSH humana recombinante previa al tratamiento con del bocio multinodular t xico o normofuncionante puede 1191 mejorar la eficacia del tratamiento con La hormona TSH recombinante se introdujo inicialmente como parte del tratamiento del c ncer diferenciado de tiroides porque administrada antes del tratamiento ablativo con 1 evita la fase previa de hipotiroidismo intenso 240 242 Posteriormente se ha demostrado como la administraci n de TSH 1191
71. 03 210 215 Sundick RS Herdegen DM Brown TR Bagchi N The incorporation of dietary iodine into thyroglobulin increases its immunogenicity Endocrinology 1986 suppl 119 11 Wenzel BE Gutekunst R Scriba PC lodine induces autoantigen in human thyroid epithelial cell cultures from patients with Graves disease Endocrinology 1986 suppl 119 16 Rabinowe SL Larsen PR Antman EM Amiodarona therapy and autoimmune thyroid disease increase in a new monoclonal antibody defined T cell subset Am J Med 1986 81 53 57 Azizi F Environmental iodine intake affects the response to methimazole in patients with diffuse toxic goiter J Clin Endocrinol Metab 1985 61 374 377 Alexander WD Harden RM Koutras DA Wayne E Influence of iodine intake after treatment with antithyroid drugs Lancet 1965 2 866 148 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 Dahlberg PA Karlsson FA Jansson R Wide L Thyrotropin releasing hormone testing during antithyroid drug treatment of Graves disease as an indicator of remission J Clin Endocrinol Metab 1985 61 1100 1104 Martino E Pinchera A Capiferri R Macchia E Sardano G Bartalena L et al Dissociation of responsiveness to thyrotropin releasing hormone and thyroid suppressibility following antithyroid drug therapy of hyperthyroidism J Clin Endocrinol Metab 1976 43 543 549 Teng CS Yeung RT Changes in
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74. 14 Las diferencias en la respuesta al tratamiento para la misma intenci n de dosis podr an explicarse al menos en parte por la diferente ingesta de yodo con mayor fallo del tratamiento del en las zonas con ingesta de yodo alta como Jap n 270 274 No se han demostrado diferencias en la evoluci n de la funci n tiroidea entre el tratamiento con dosis bajas calculadas de y dosis altas superiores a 10 mCi incluso cuando se excluyeron los enfermos radiorresistentes De hecho se consideran dosis ablativas cuyo objetivo es conseguir el hipotiroidismo las superiores a 15 mCi de 1 Tabla 15 y la dosis media administrada en el presente estudio considerada como alta fue de 12 8 mCi 2 9 mCi 71 Tabla 13 Resultados del tratamiento del hipertiroidismo por enfermedad de Graves por con dosis bajas calculadas de corregida por las captaciones de a las 24h 131 n Dosis de Hipotiroidismo Fallo del tratamiento C lculo volumen tiroideo Aizawa et al 260 80 uCi g 5 6 1 7 mCi 1 a o 11 42 270 Palpaci n Jarlov et al 91 100 uCi g 3 5 1 8 10 mCi 1 a o 17 52 268 Ecografia Murakamietal 52 100 uCi g 7 5 2 9 mCi 6 mes 12 50 274 Ecografia Nygaard etal 117 100 uCi g 5 2 16 mCi 1 aho 21 35 275 Ecografia Estudio 333 100 uCi g 6 6 1 9 mCi 1 a o 30 26 retrospectivo 12 a o 89 Estudio 40 100 uCi g 3 8 2 1 mCi 1 aho 30 30 prospectivo Peters et
75. 15 243 254 Safa AN Schumacher OP Rodr guez Ant nez A Long term follow up results in children and adolescents treated with radioactive iodine 1311 for hyperthyroidism N Engl J Med 1975 292 167 171 Pochin EE Leukaemia following radioiodine treatment of thyrotoxicosis Br Med J 1960 ii 1545 1550 Saenger EL Thoma GE Tompkin EA Incidence of leukaemia following treatment of hyperthyroidism JAMA 1968 205 856 862 Hayek A Chapman EM Crawford JD Long term results of treatment of thyrotoxicosis in children and adolescents with radioactive iodine N Engl J Med 1970 283 949 953 Sarkar SD Bierwalters WH Gill SP Cowley BJ Subsequent fertility and birth histories of children and adolescents treated with 1311 for thyroid cancer J Nucl Med 1976 17 460 Edmons CJ Smith T The long term hazards of the treatment of thyroid cancer with radioiodine Br J Radiol 1986 59 45 51 Ozaki O Ito K Kobayashi K Toshima K Iwazaki H Yashiro T Thyroid carcinoma in Graves disease World J Surg 1994 14 437 441 Caillou B Troalen F Baudin E Na l symporter distribution in human thyroid tissues an immunohistochemical study J Clin Endocrinol Metab 1998 83 4102 Franklyn JA Maisonneuve P Sheppard MC Betteridge J Boyle P Mortality after the treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine N Engl J Med 1998 338 712 718 Goldman MB Maloof F Monson RR Radioactive iodine therapy and breast cancer follow up study of hyperthyroid
76. 164 207 213 Martino E Murtas ML Loviselli A Piga M Petrini L Miccoli P et al Percutaneous intranodular ethanol injection for treatment of autonomously functioning thyroid nodules Surgery 1992 112 1161 1164 Cerbone G Spiezia S Colao A Marzullo P Assanti AP Lucci R et al Percutaneous ethanol injection under Power Doppler ultrasound assistance in the treatment of autonomously functioning thyroid nodules J Endocrinol Invest 1999 22 752 759 Pappini E Pacella CM Verde G Percutaneous ethanol injection PEI what is its role in the treatment of benign thyroid nodules Thyroid 1995 5 147 150 Zingrillo M Torlontano M Ghiggi MR D Aloiso L Nirchio V Bisceglia M et al Percutaneous ethanol injection of large thyroid cystic nodules Thyroid 1996 6 403 408 Zingrillo M Torlontano M Chiarella R Ghiggi MR Nirchio V Bisceglia M Trischitta V Percutaneous ethanol injection may be a definitive treatment for symptomatic thyroid cystic nodules not treatable by surgery five year follow up study Thyroid 1999 9 763 767 Bennedback FN Nielsen LK Heged s L Effect of percutaneous ethanol injection therapy versus suppressive doses of L thyroxine on benign solitary solid cold thyroid nodules a randomized trial J Clin Endocrinol Metab 1998 83 830 835 Zingrillo M Collura D Ghiggi MR Nirchio V Trischitta V Treatment of large cold benign thyroid nodules not eligible for surgery with percutaneous ethanol injection J Clin E
77. 209 131 112 pacientes han observado en enfermos hipertiroideos tratados con una mayor mortalidad por todas las causas y en especial por enfermedad cardiovascular cerebrovascular y 33 34 fractura de f mur 293 295 Sin embargo tanto el incremento de riesgo de c ncer en otros rganos como el de mortalidad son comparables al de los hipertiroideos tratados con antitiroideos o tiroidectom a 284 287 296 por tanto debe atribuirse al propio hipertiroidismo I S es de 0 4 rads por Por otra parte la exposici n gonadal a la radiaci n con el tratamiento con mCi de 1 administrado o sea que con 5 mCi la radiaci n es inferior a los 10 rads recibidos con un TAC abdominal o el doble de un enema opaco 297 El incremento de riesgo de anomal as gen ticas calculado es inferior a 0 01 298 siendo necesario un gran n mero de ni os nacidos de uno de los padres irradiado para ser detectado el aumento de riesgo pasando a ser irrelevante si los estudios son con 30 300 o 3000 reci n nacidos Sin embargo deber a matizarse que el aumento de riesgo casi despreciable es aparente porque deben seguirse varias generaciones Los efectos secundarios inmediatos del tratamiento con son la sialoadenitis transitoria y la tiroiditis r dica cuya m xima expresi n es la crisis tirot xica que se presentan en menos del 0 5 de los casos 299 300 Puede plantearse tratamiento preventivo con prednisona y lograr 131 el eutiroidi
78. 22 Am J Hum Genet 2000 67 1004 1007 Perez Centeno C Gonzalez Sarmiento R Mories MT Corrales JJ Miralles Garcia JM Thyroglobulin exon 10 point mutation in a patient with endemic goiter Thyroid 1996 6 423 427 Gonzalez Sarmiento R Corral J Mories MT Corrales JJ Miguel Velado E Miralles Garcia JM Monoallelic delection in the 5 region of the thyroglobulin gene as a cause of sporadic nonendemic simple goiter Thyroid 2001 11 789 793 Pannain S Weiss RE Jackson CE Dian D Beck JC Sheffield VC et al Two different mutations in the thyroid peroxidase gene of a large inbred Amish kindred power and limits of homozygosity mapping J Clin Endocrinol Metab 1999 84 1061 1071 Bakker Bikker H Vulsma T de Randamie JS Wiedijk BM De Vijlder JJ et al Two decades of screening for congenital hypothyroidism in The Netherlands TPO gene mutations in total iodine organification defects an update J Clin Endocrinol Metab 2000 85 3708 3712 Niu DM Hwang B Chu YK Liao CJ Wang PL Lin CY High prevalence of a novel mutations 2268 insT of the thyroid peroxidase gene in Taiwanese patients with total iodine organification defect and evidence for a founder effect J Clin Endocrinol Metab 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 163 2002 87 4208 4212 Corral J Martin C Perez R Sanchez I Mories MT San Millan JL et al Thyroglobulin gene p
79. 4 Sin embargo el efecto inmunosupresor de las tionamidas se centra en la c lula tiroidea ya que se produce una disminuci n de las concentraciones de anticuerpos espec ficos contra el tiroides y no de otros autoanticuerpos y no produce un estado de inmunosupresi n generalizado 2 Demostraci n de la inhibici n de la expresi n de HLA DR en los tiroidocitos de pacientes con enfermedad de Graves que controlan el hipertiroidismo con tratamiento antitiroideo o que permanecen en remisi n 19 21 3 Por ltimo el tratamiento antitiroideo se relaciona con la inducci n de la expresi n de FasL Fas ligand FasL es una prote na transmembrana de la familia del factor de necrosis tumoral que induce apoptosis al unirse y activar el receptor Fas 125 127 FasL se expresa en los testes ojos y placenta 128 130 contribuyendo presumiblemente al estado inmunol gico privilegiado de estos rganos induciendo apoptosis de los linfocitos infiltrantes Tambi n se expresa en una gran variedad de tumores que explicar a que evadan el ataque inmunitario 131 134 FasL se expresa en las c lulas foliculares de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto 135 carcinomas tiroideos 136 y enfermedad de Graves 137 El tratamiento con tionamidas produce la expresi n de FasL en tiroidocitos de sujetos control previamente indetectable 137 De manera que el tratamiento con tionamidas inducir a apoptosis de los linfocitos citot xicos y o helper disminuyendo
80. 673 680 Hermus AR Huysmans DA Treatment of benign nodular thyroid disease N Engl J Med 1998 338 1438 1447 R jdmark J J rhult J High long term recurrence rate after subtotal thyroidectomy for nodular goitre Eur J Surg 1995 161 725 727 Geerdsen JP Frolund L Thyroid function after surgical treatment of nontoxic goitre A randomized study of postoperative thyroxine administration Acta Med Scand 1986 220 341 345 Miccoli P Antonelli A laconni P Alberti B Gambuzza C Baschieri L Prospective randomized double blind study about effectiveness of levothyroxine suppressive therapy in prevention of recurrence after operation result at the third year of follow up Surgery 1993 114 1097 1101 Bistrup C Nielsen JD Gregersen G Franch P Preventive effect of levothyroxine in patients operated for non toxic goitre a randomized trial of one hundred patients with nine years follow up Clin Endocrinol Oxf 1994 40 323 327 Heged s L Nygaard B Hansen JM Is routine thyroxine treatment to hinder postoperative recurrence of nontoxic goiter justified J Clin Endocrinol Metab 1999 84 756 760 Feldkamp J Seppel T Becker A Klisch A Schlaghecke R Goretzki PE et al lodide or L thyroxine to prevent recurrent goiter in an iodine deficient area prospective sonographic study World J Surg 1997 21 10 14 Reeve TS Delbridge L Cohen A Crummer P Total thyroidectomy The preferred option for multinodular goiter Ann Surg 1987 206 782
81. 7 La reintervenci n de un bocio recurrente multiplica el riesgo de complicaciones posquir rgicas 80 86 87 por lo que el tratamiento con I es una buena alternativa Adem s el tratamiento quir rgico de grandes bocios va seguido de complicaciones posquir rgicas respiratorias en m s del 30 de los casos 221 222 Con el tratamiento con I del bocio multinodular no t xico se consigue una reducci n de volumen tiroideo del 40 al 60 aunque debe repetirse el tratamiento con hasta en un 30 de las ocasiones con una incidencia de hipotiroidismo que oscila entre el 0 y el 20 al primer a o del 20 al 30 a los 5 a os y hasta el 58 a los 8 a os de seguimiento 133 138 165 y una recurrencia inferior al 8 a los 5 a os de seguimiento 165 A pesar 1191 de los resultados en muchos pa ses la indicaci n del se limita al tratamiento del hipertiroidismo s lo pocos pa ses europeos como Dinamarca escogen el 1 como tratamiento de elecci n del bocio multinodular no t xico 141 142 Estas diferencias en la indicaci n del todav a son m s evidentes si se comparan endocrin logos y cirujanos incluso de un mismo pa s 223 Las posibles razones de la reticencia para su uso son 1 En general se tiene la creencia que el tratamiento con I provoca un aumento agudo del volumen tiroideo pero en realidad es excepcional aunque deba tenerse en cuenta en los casos con compresi n traqueal grave 164 177
82. 7 8 ml IC 16 60 p 0 008 39 16 ml 40 15 IC 5 6 72 5 ml IC 11 69 p 0 006 39 8 13 5 ml 44 11 IC 16 63 6 ml IC 28 60 p 0 007 120 Figura 3 Evoluci n de la funci n y tama o tiroideos tras el tratamiento con multinodular t xico Volumen ml 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 I S del bocio Eutiroidismo 100 q 90 mm m 80 70 Volumen tiroideo ml 60 40 30 Incial 1 mes T T T 0 32mes 62mes 12anho 2 a o Figura 4 Evoluci n del volumen del bocio multinodular t xico Volumen ml 120 100 80 60 40 20 50 Www Reducci n a Eutiroidismo Inicial 12mes 32mes 62mes_ 12 ano IC 2 5 Media A IC 97 5 22 a o 5 DISCUSI N 119 del adenoma t xico fue La incidencia de hipotiroidismo posterior al tratamiento con del 0 a los 2 a os de seguimiento siendo concordante con series en las que como la actual se comprueba la ausencia de captaci n gammagr fica del par nquima extranodular oscilando del 0 durante los 5 primeros a os 128 131 hasta el 6 a los 10 a os de seguimiento medio 132 Sin embargo en series donde el tejido paranodular no est totalmente suprimido incluso sin hipertiroidismo franco con s lo TSH suprimida adenoma pret xico es cuando se objet
83. 7 y 15 veces superiores se ha asociado a un mayor riesgo de leucemia 290 Sobre la carcinog nesis tiroidea no s lo se ha demostrado que no hay una incidencia ni mortalidad superiores por c ncer de tiroides despu s del tratamiento con 1I del hipertiroidismo 282 285 si no que son inferiores respecto a los enfermos tratados con cirug a 291 sugiriendo que los carcinomas tiroideos que aparecen despu s del tratamiento con de la enfermedad de Graves tienen un fenotipo menos agresivo Se ha demostrado un discreto aumento del riesgo de c ncer de est mago ves cula biliar y mama en pacientes con bocio multinodular t xico tratados con rganos que al igual que las gl ndulas salivares y lagrimales mucosa col nica timo y p ncreas tambi n poseen el intercambiador de Na I que es la llave molecular gracias a la cual se atrapa el yodo de la circulaci n a trav s de un gradiente electromagn tico que requiere energ a acoplado al sistema Na K ATPasa y es estimulado por la TSH 292 pero a diferencia del tiroides el es atrapado pero no organificado siendo r pidamente eliminado La expresi n del intercambiador de Na l est aumentada en n dulos aut nomos y en la enfermedad de Graves mientras que est disminuida en la tiroiditis de Hashimoto n dulos fr os y carcinomas tiroideos explicando las diferentes im genes gammagr ficas Estudios americanos 1 762 pacientes suecos 10 552 pacientes e ingleses 7
84. 786 Mishra A Agarwal A Agarwal G Mishra SK Total thyroidectomy for benign thyroid disorders in an endemic region World J Surg 1998 25 307 310 Pappalardo G Guadalaxara A Frattaroli FM lllomei G Falaschi P Total compared with subtotal thyroidectomy in benign nodular disease personal series and review of published reports Eur J Surg 1998 164 501 506 Hisham AN Azlina AF Aina EN Sarojah A Total thyroidectomy the procedure of choice of multinodular goitre Eur J Surg 2001 167 403 405 Abdel Rahim AA Ahmed ME Hassan MA Respiratory complications after thyroidectomy and the need for tracheostomy in patients with a large goitre Br J Surg 1999 86 88 90 Vadasz P Kotsis L Surgical aspects of 175 mediastinal goiters Eur J Cardiothorac Surg 1998 14 393 397 Baghat MC Dhaliwal SS Bonnema SJ Heged s L Walsh JP Differences between endocrine surgeons and endocrinologists in the management of non toxic multinodular goitre Br J Surg 2003 90 1103 12 172 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 Holm LE Wiklund KE Lundell GE Bergman NA Bjelkengren G Cederquist ES Thyroid cancer after diagnostic doses of iodine 131 a retrospective cohort study J Natl Cancer Inst 1988 80 1132 1138 Holm LE Wiklund KE Lundell GE Bergman NA Bjelkengren G Ericsson UBC Cancer risk in population examin
85. 8 439 440 441 442 443 444 Martin A Nakashima M Zhou A Aronson D Werner AJ Davies TF Detection of major T cell epitopes on human thyroid stimulating hormone receptor by overriding immune heterogeneity in patients with Graves disease J Clin Endocrinol Metab 1997 82 3361 3366 Worthington J Byefield PG Himsworth RL Heterogeneity of circulating TSH receptor antibodies in thyroid disease demonstrated directly by chromatography Clin Endocrinol Oxf 1991 34 147 154 Baldet L Madec AM Papachristou C Stefanutti A Origazzi J Jaffil C Thyroid stimulating antibody an index of thyroid stimulation in Graves disease Acta Endocrinol Copenh 1987 116 7 McLachlan S Pegg CAS Atherton MC Middleton SL Dickinson A Clark F et al Subpopulation of thyroid autoantibody secreting lymphocytes in Graves and Hashimoto thyroid glands Clin Exp Immunol 1986 65 319 Rapapoort B Chazenbalk GD Jaume JC MsLachlan SM The thyropropin TSH receptor Interaction with TSH and autoantibodies Endocr Rev 1998 19 673 716 Takata I Suzuki Y Sato T Human thyroid stimulating activity and clinical state in antithyroid treatment of juvenile Graves disease Acta Endocrinol Copenh 1980 94 46 52 Kim WB Chung HK Park YJ Park DJ Tahara K Kohn LD et al The prevalence and clinical significance of blocking thyrotropin receptor antibodies in untreated hyperthyroid Graves disease Thyroid 2000 10 579 586 Valente
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87. AMPc hormonas tiroideas o tiroglobulina por c lulas tiroideas o de ovario de h mster a las que se ha transferido receptor de TSH humano TSAb o TBAb En la pr ctica clinica los TRAb se determinan mayoritariamente por TSI a trav s de la capacidad de inhibir la uni n de la 1 TSH bovina a su receptor en preparaciones de membrana solubilizada de tiroides porcino 419 o a cultivos de c lulas que expresan el receptor de TSH humano 420 421 a las que adem s puede transferirse receptor de TSH humano recombinante sta ltima ha demostrado una mayor sensibilidad y especificidad 99 que el resto de t cnicas ensayo receptor en la detecci n de TRAb en la enfermedad de Graves 422 En el presente estudio la presencia de TRAD fue determinada a trav s de la actividad TSI por radiorreceptor ensayo TRAk assay Henning Behring Alemania considerando normal un desplazamiento de la uni n a 1 2 TSH de la preparaci n de membrana tiroidea bobina inferior al 15 Todos los pacientes antes del tratamiento fueron positivos para TSI y antiTPO En la literatura dependiendo del ensayo utilizado del 80 al 100 de los enfermos con Graves son positivos para TRAD 8 Aproximadamente el 86 de los pacientes con enfermedad de Graves tambi n tienen antiTPO y un 50 anticuerpos antitiroglobulina pero su presencia es un epifen meno del proceso inmunitario Mientras que raramente individuos controles son positivos para TRAD hasta el 20 de la poblac
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90. EVOLUCI N Y PRON STICO DE LA FUNCI N Y TAMA O TIROIDEOS TRAS TRATAMIENTO CON RADIOYODO DEL HIPERTIROIDISMO Tesis doctoral 2005 N ria G mez Arnaiz Departamento de Medicina de la Universidad de Barcelona Director Dr Jos Manuel G mez S ez Departamento de Medicina de la Universidad de Barcelona Servicio de Endocrinolog a y Nutrici n Hospital Universitario de Bellvitge AGRADECIMIENTOS Al Dr Jos Manuel G mez S ez mi director de Tesis por contagiarme el esp ritu de trabajo y rigor necesarios para desarrollar esta tesis por motivar tutelar y aportar su criterio de forma paciente pero decisiva Gracias por creer en m y por tu amistad Al Dr Juan Soler Ram n Jefe del Servicio de Endocrinolog a y Nutrici n del Hospital Universitario de Bellvitge por permitirme crecer profesionalmente bajo su gu a y transmitirme el entusiasmo por investigar A todos los profesionales que han participado activamente por su respeto e intensa colaboraci n y disposici n Al Dr Josep Mart Dr Llorens Mairal y Dr Jordi Mora del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Bellvitge Al Dr Eduard And a y Anna Guma del Servicio de Radiolog a del Hospital Universitario de Bellvitge Al Dr Amat Orti del Servicio de Medicina Interna del Hospital Verge de la Cinta de Tortosa que por amistad me inici en al an lisis estad stico inform tico y al Dr Rafael Ab s epidemi logo por ayudarme a ampliar l
91. Glinoer D Hesh D Lagasse R Lauberg P The management of hyperthyroidism due to Graves disease in Europe in 1986 Results of an international survey Acta Endocrinol Copenh 1987 115 3 23 Solomon B Glinoer D Lagasse R Wartofsky L Current trends in the management of Graves disease J Clin Endocrinol Metab 1990 70 1518 1524 Escobar F Luna V Fernandez ML Quesada M Glinoer D Evoluci n de los criterios diagn sticos y terap uticos en la enfermedad de Graves en Espa a Comparaci n de dos encuestas realizadas en 1987 y 1995 Med Clin Barc 1998 111 205 210 Perez C Scrimshaw NS Mu oz SA T cnique of endemic goitre surveys In Endemic goitre World Health Organization Series Ginebra 1960 44 369 Hayes AA Akre CM Gorman CA lodine 131 treatment of Graves disease using modified early iodine 131 uptake measurement in therapy dose calculations J Nucl Med 1990 31 519 522 Leslie WD Peterdy AE Dupont JO Radioiodine treatment outcomes in thyroid glands previously irradiated for Graves hyperthyroidism J Nucl Med 1988 39 712 716 Brunn J Block U Ruf G Bos L Kunze W Scriba PC Volumetrie der shilddr ssenlappen mittels realtime sonographie Dtsch Med Wochenschr 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 155 1981 106 1338 1340 G mez JM Maravall FJ G mez N Guma A Soler J Determinants of
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97. TRAS EL TRATAMIENTO CON RADIOYODO A DOSIS BAJAS CALCULADAS DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES FACTORES PRON STICOS l La incidencia de hipotiroidismo permanente a largo plazo es alta probabilidad a los 12 a os de seguimiento de casi el 90 y la probabilidad mediana de casi 2 a os Il La tasa de recidiva es del 26 al 30 IIl El hipotiroidismo transitorio aparece del 10 al 12 de los pacientes tratados con 1 durante los 6 primeros meses posteriores al 1 y ocasionalmente requiere tratamiento sustitutivo Concentraciones de TSH superiores a 45 mU L durante los primeros 6 meses del tratamiento con I descartan el hipotiroidismo transitorio IV El tratamiento con 1 produce siempre una disminuci n significativa del volumen tiroideo e inversamente proporcional a la funci n tiroidea final V Factores pron sticos de la evoluci n de la funci n tiroidea 1 La evoluci n de la funci n tiroidea durante los 6 primeros meses posteriores al 1 no refleja la funci n tiroidea final 2 Las concentraciones de T3 pretratamiento superiores a 9 nmol l confieren un riesgo menor de desarrollar hipotiroidismo permanente Las concentraciones de T4 total pretratamiento superiores a 300 nmol confieren un riesgo mayor de fallo del tratamiento 3 El retratamiento no confiere un riesgo mayor de desarrollar hipotiroidismo permanente 4 El pretratamiento con antitiroideos retirados previamente al 1 o cirug a no influye sobre la evoluci n de
98. WJ Gray RS Toft AD Seth J Lidgard GP Cameron EHD Spectrum of thyroid function in patients remaining in remission after antithyroid drugs therapy for thyrotoxicosis Lancet 1979 ii 179 181 Wood Lc Ingbar SH Hypothyroidism as a late sequela in patients with Graves disease treated with antithyroid agents J Clin Invest 1979 64 1429 1436 Boi F Loy M Piga M Serra A Atzeni F Mariotti S The usefulness of conventional and echo colour doppler sonography in the differential diagnosis of toxic multinodular goitres Eur J Endocrinol 2000 143 339 346 Becker D Bair HJ Becker W Gunter E Lohner W Lerch S et al Thyroid autonomy with color coded image directed Doppler sonography internal hipervascularization for the recognition of autonomous adenomas J Clin Ultrasound 1997 25 63 69 Kraiem Z Glaser B Yigla M Pauker J Sadeh O Sheinfeld M Toxic multinodular goiter a variant of autoimmune hyperthyroidism J Clin Endocrinol Metab 1987 60 150 155 161 2 EVOLUCI N Y PRON STICO DE LA FUNCI N Y TAMA O TIROIDEOS DEL ADENOMA Y BOCIO MULTINODULAR T XICO TRAS TRATAMIENTO CON RADIOYODO 10 11 12 13 14 15 16 Orgazzi JJ Mornex R Hyperthyroidism In Greer MA ed The thyroid gland p 442 Raven Press New York 1990 Parma J Duprez L van Sande J Cochaux P Gervy C Mockel J et al Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene cause hyperfunctioning thyroid adenomas Nature 1993 365 649 65
99. a que establece que la mol cula CD4 caracter stica de las c lulas T helper reconoce los ant genos sobre las membranas de las c lulas presentadoras c lulas dendr ticas y macr fagos uni ndose a peque os p ptidos de la porci n no variable de las mol culas HLA de clase Il Como las c lulas som ticas entre las que se incluyen las endocrinas carecen de ant genos HLA de clase II en su membrana no ser an reconocidas por los linfocitos El descubrimiento de que las c lulas tiroideas bajo est mulo apropiado ten an la capacidad de expresar ant genos de clase Il y que en las gl ndulas afectas de tiroidopatias autoinmunitarias las c lulas foliculares expresaban intensamente ant genos de clase Il sugiri una nueva hip tesis 16 17 sta propone que durante el mecanismo inflamatorio no espec fico se generar an linfocinas como el interfer n y la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral capaces de inducir la expresi n de clase II en los tiroidocitos y por tanto la capacidad para presentar sus autoant genos como el receptor de la TSH a los linfocitos T autorreactivos El hecho de que la respuesta autoinmunitaria venga dirigida desde la propia c lula diana explicar a que la respuesta autoinmunitaria vaya dirigida contra m ltiples autoantigenos presentes en la membrana de estas c lulas Resulta adem s compatible con la predisposici n gen tica observada y conferida por determinados haplotipos HLA de clase II como las mol
100. a de yodo moderada o alta como EE UU o Islandia es m s frecuente el hipotiroidismo hasta un 10 de la poblaci n que el hipertiroidismo m ximo 2 2 de la poblaci n pero la causa m s frecuente de hipertiroidismo con diferencia es la enfermedad de Graves 52 54 En cambio en las zonas con ingesta de yodo moderada como Dinamarca o baja como ltalia o Alemania la frecuencia de las tiroidopat as autoinmunitarias es menor y es m s frecuente el hipertiroidismo que el hipotiroidismo especialmente a medida que avanza la edad fundamentalmente por bocio nodular t xico 53 57 Tras la estabilizaci n de las campa as de yodaci n aumenta la frecuencia de enfermedad de Graves ya que durante la suplementaci n aumenta la incidencia de hipertiroidismo por bocio nodular t xico que hasta el momento no pod a manifestarse por falta de sustrato 58 59 El mecanismo por el cual el yodo influye no es bien conocido pero resulta atractiva la hip tesis de que las formas m s yodadas de tiroglobulina resultan m s inmunog nicas para los individuos predispuestos 60 De hecho la yodaci n produce un aumento de prevalencia de anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina junto con un aumento de la incidencia de enfermedad de Graves 61 62 2 Determinados sucesos adversos pueden preceder el inicio de la enfermedad de Graves apoyando la posibilidad del rol del estr s como factor desencadenante de la enfermedad a trav s de la v a neuroendocrina t
101. a simple es poco sensible para detectar obstrucci n de la v a a rea 178 184 187 Con tomograf a axial computerizada pueden medirse peque os cambios del rea traqueal aunque no se corresponden con la funci n pulmonar 183 probablemente debido a la baja precisi n de la imagen por las peque as dimensiones de la tr quea 188 S que existe correlaci n entre las im genes obtenidas por RM y la capacidad inspiratoria 164 En general todas las t cnicas de imagen est n sometidas a un grado de error provocado por la propia respiraci n en s por la presi n intrator cica y por la posici n del enfermo 189 191 Por tanto las im genes traqueales no pueden ser el nico m todo de evaluaci n de la compresi n traqueal por un bocio y su repercusi n sobre la funci n pulmonar si no que deben realizarse pruebas funcionales respiratorias sobre todo teniendo en cuenta la prevalencia de la compresi n traqueal asintom tica 178 Cl sicamente la extensi n subesternal y la compresi n traqueal han sido criterios de indicaci n quir rgica Sin embargo como la tiroidectomia subesternal puede requerir esternotom a o toracotom a en casi el 20 de los casos se provocan m s complicaciones 79 87 192 y es 1191 cuando el tratamiento con debiera ser una alternativa como demuestran los resultados al menos para aquellos pacientes con un riesgo quir rgico alto A largo plazo el tratamiento con 1 provoca un aumento del rea traq
102. a todos los pacientes tratados con Una vez eutiroideos el control de la funci n tiroidea es anual en el caso de la enfermedad de Graves y cada 2 a os en los bocios nodulares t xicos No se realizar gammagraf a de control al 6 mes excepto en el n dulo aut nomo y bocio multinodular t xico En el caso del adenoma t xico o bocio multinodular t xico pasados 2 meses del tratamiento si el estado del paciente lo requiere se repetir el procedimento Cirug a Valoraci n definitiva de la funci n tiroidea a los 2 y 6 meses de la intervenci n Contraindicaciones del tratamiento del hipertiroidismo con I 1191 1 Gestaci n Evitar el embarazo hasta un a o despu s del en mujeres y 6 meses en el hombre 2 Lactancia Suprimirla 3 La existencia de un n dulo fr o en principio es una contraindicaci n por el peligro de una neoplasia coexistente Sin embargo se puede proceder a la citolog a por punci n aspiraci n para excluirla y una vez exlu da se puede administrar el tratamiento 4 La oftalmopat a de Graves no contraindica el tratamiento pero seg n su gravedad es E 131 f mejor la cirug a o bien el tratamiento con m s prednisona El Servicio de Medicina Nuclear explicar al paciente las caracter sticas del tratamiento las condiciones aislamiento ingreso etc las medidas de radioprotecci n y firma del consentimiento informado El Servicio de Medicina Nuclear emitir un informe dirigido a
103. absoluta del tratamiento con 1 porque el feto es expuesto a la radiaci n por la migraci n transplacentaria del 1 y tambi n por el paso del is topo por la circulaci n materna y los sistemas excretores La administraci n de menos de 15 mCi de radioyodo antes de la d cima semana de gestaci n no compromete la funci n tiroidea fetal y la radiaci n corporal total no se considera suficiente para poner fin a la gestaci n 326 La administraci n de radioyodo a partir de las 10 o 12 semanas de gestaci n provoca la destrucci n tiroidea y a menudo hipotiroidismo neonatal 327 4 La informaci n concerniente al efecto del tratamiento con 1 3 sobre la oftalmopat a asociada a la enfermedad de Graves es controvertida Seg n los estudios retrospectivos los resultados son contradictorios porque mientras para unos empeora para otros no afecta 328 Esta discrepancia puede ser debida al menos en parte porque son estudios no randomizados sin grupos control y la valoraci n de la oftalmopat a no era estandarizada Seg n los estudios prospectivos randomizados se demuestra un riesgo mayor de desarrollo 37 38 1191 o progresi n de la oftalmopat a con tratamiento con respecto a las otras modalidades de pa 1 tratamiento 33 en los tratados con 6 en los tratados con cirug a y 10 en los tratados con antitiroideos 329 331 La aparici n o progresi n de la oftalmopat a tras el tratamiento con 1 puede ser el
104. acchia E Concetti R Borgoni F Cetani F Fenzi CF Pinchera A Assays of TSH receptor antibodies in 576 patients with various thyroid disorders their influence significance and clinical usefulness Autoimmunity 1989 3 103 112 Althaus B Staub JJ Neri TM HLA DR3 and DRw 6 prognostic factors for the incidence of hypothyroidism in Graves disease after radioiodine treatment Acta Endocrinol Cophen 1986 113 323 328 Imseis RE Vandimddlesworth L Massie JD Bush AJ Vanmiddlesworth NR Pretreatment with propylthiouracil but not methimazole reduces the therapeutic efficacy of iodine 131 in hyperthyroidism J Clin Endocrinol Metab 1998 83 685 687 Imamura M Aoki N Saito T Ohno Y Maruyama Y Yamaguchi et al Inhibitory effects of antithyroid drugs on oxygen radical formation in human neutrophils Acta Endocrinol Copenh 1986 112 210 216 Isman CA Yegen BC Alican Methimazole induced hypothyroidism in rats ameliorates oxidative injury in experimental colitis J Endocrinol 2003 177 471 476 Lodwell CP Dobbs HJ Spathis GS McCready VR Cosgrove DO Harmer CL Low dose 1311 in treatment of Graves s disease J R Soc Med 1985 78 197 202 Tsuruta M Nagayama Y Yokoyama N Izumi M Nagataki S Long term follow up study on iodine 131 treatment of hyperthyroid Graves disease based on the measurement of thyroid volume by ultrasonography Ann Nucl Med 1993 7 193 197 Wasson JH Sox HC Jr Neff RK Goldman R Clinical prediction rules Ap
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106. aci n al tratamiento del bocio multinodular t xico tambi n se ha tratado con dosis fijas en un intento de simplificar el procedimiento y disminuir costes Con dosis fijas de 5 mCi la curaci n del hipertiroidismo se consigue hasta en un 70 de los casos con una incidencia de hipotiroidismo al primer a o superior al 40 a cambio de una tasa de retratamiento superior al 30 mientras que con dosis fijas de 10 mCi la curaci n del hipertiroidismo es superior al 85 a expensas de un incremento en la incidencia de hipotiroidismo al primer a o superior al 60 mientras que la tasa de retratamiento desciende al 15 162 163 El tratamiento con 1 9 del bocio multinodular t xico consigue tambi n una reducci n gradual del volumen tiroideo comprobada del 40 fundamentalmente durante los 6 primeros meses sin cambios significativos posteriores siempre que no fracase el control del hipertiroidismo A n as se objetiv un aumento del volumen tiroideo inferior al 10 en un nico enfermo al tercer mes Excepcionalmente el tratamiento con 1 provoca un aumento del volumen tiroideo del 15 al 25 independientemente del tama o del bocio 164 177 En general aumenta menos del 10 una semana despu s del tratamiento en s lo algunos enfermos con una disminuci n del rea de la luz traqueal valorada por RM pero sin deterioro de la capacidad inspiratoria 164 por tanto debe valorarse esta situaci n cuando existe una compresi n traqueal grav
107. al tratamiento con es similar 341 Los 10 pacientes restantes con hipertiroidismo por enfermedad de Graves entraron espont neamente en remisi n despu s de indicar el tratamiento con I y fueron considerados como controles Como primera opci n terap utica 29 pacientes recibieron tratamiento con tioderivados un m nimo de 6 meses siendo retirados como m nimo 2 meses antes del tratamiento con Ning n paciente recibi antitiroideos despu s del tratamiento con 1 A ning n paciente se le hab a realizado tratamiento quir rgico previo Todos los pacientes fueron informados por escrito de las normas de radioprotecci n Ap ndice 1 Mediciones 131 El c lculo de las captaciones de a las 2h y 24h se realiz tras la administraci n 1191 endovenosa de 50 uCi de previa a la administraci n de la dosis terap utica La gammac mara utilizada fue Sopha DS7 con un colimador Pinhole Las concentraciones de T4 total valores de normalidad 70 170 nmol l T3 total valores de normalidad 1 2 3 nmol l y TSH valores de normalidad 0 1 4 mU L fueron determinadas por radioinmunoensayo espec fico Mallinckrodt y Clinical Assays respectivamente Desde 1986 se determinaron por enzimoinmunoensayo Elecsys Boehringer Alemania las concentraciones de T4 libre T4L valores de normalidad 9 7 30 9 pmol l T3 total valores de normalidad 1 3 pmol l y TSH valores de normalidad 0 5 4 5 mU L En el estudio prosp
108. ambas en funci n del remanente tiroideo y la extensi n de la cirug a la ingesta de yodo y la prevalencia de enfermedades autoinmunitarias tiroideas 73 75 Las complicaciones quir rgicas como el hipoparatiroidismo definitivo y la par lisis recurrencial pueden ser de hasta un 5 73 pero en equipos quir rgicos expertos no superan el 1 76 78 aunque aumenta con una cirug a m s extensa y con la reintervenci n 79 81 La identificaci n intraoperatoria de las paratiroides y de los nervios recurrentes es fundamental para evitar su lesi n y en el caso de extirpar paratiroides o las que queden sin vascularizaci n viable de forma sistem tica deben autotransplantarse en el m sculo esternocleidomastoideo 79 82 84 En la mayor a de estudios el propio hipertiroidismo asociado al bocio multinodular t xico es el principal factor de riesgo para desarrollar complicaciones tanto hipoparatiroidismo como lesiones recurrenciales 80 85 87 El bocio t xico presenta mayor vascularizaci n y adherencias entre la c psula tiroidea y las gl ndulas paratiroides lo cual contribuye a la hemorragia y reduce la visibilidad durante la disecci n La mayor a de pacientes con bocio multinodular t xico son de edad avanzada sobre bocios de larga evoluci n con un riesgo quir rgico superior y la cirug a puede estar contraindicada por otras enfermedades concomitantes Ante la posibilidad de recidivas y que la reintervenci n aumenta la posibilidad de com
109. apoyan la hip tesis observada por otros autores 271 274 que defiende que a pesar del incremento en el est mulo por los TRAb cuando persiste o recidiva el hipertiroidismo despu s del tratamiento con se comprueba un descenso del volumen tiroideo demostrando el efecto del 1 a pesar del est mulo en la hormonog nesis y en la proliferaci n celular que supone los TRAb 271 435 436 De hecho la m xima reducci n del volumen tiroideo ocurre durante los 3 primeros meses posteriores al tratamiento con coincidiendo con el incremento de las concentraciones de antiTPO y TSI incluso con persistencia del hipertiroidismo demostrando una vez m s la lesi n aguda producida por la 89 90 119 en el tiroides debiendo ser considerados como marcadores de lesi n radiaci n del celular tiroidea Esta hip tesis explicar a que otros autores relacionen el incremento de antiTPO y TSI posterior al 1 con el desarrollo de hipotiroidismo permanente consiguiendo la mayor reducci n del volumen tiroideo en el grupo hipotiroideo a pesar de la persistencia de TRAD porque al utilizar dosis terap uticas altas 200 uCi g 271 se produce una lesi n celular tiroidea mayor La ecograf a ha demostrado ser til en identificar los pacientes con enfermedades tiroideas autoinmunitarias porque muestran un patr n ecogr fico hipoecoico con una sensibilidad mayor que la positividad de anticuerpos antitiroideos en el diagn stico y predicci
110. arison of short term versus 1 year antithyroid drug therapy for Graves disease J Clin Endocrinol Metab 1982 55 1138 1142 Burr WA Fitzgerald MG Hoffenberg R Relapse after short term antithyroid therapy for Graves disease N Engl J Med 1979 300 200 Abraham P Avenell A Watson WA Park CM Bevan JS Antithyroid drug regimen for treating Graves hyperthyroidism Cochrane Database Sys Rev 2005 18 CD0003420 Feldt Rasmussen U Schleusener H Carayon P Meta analysis evaluation of the impact of thyrotropin receptor antibodies on long term remission after medical therapy for Graves disease J Clin Endocrinol Metab 1994 78 98 102 Vitti P Rago T Chiovato L Pallini S Santini F Fiore E et al Clinical features of patients with Graves disease undergoing remission after antithyroid drug treatment Thyroid 1997 7 369 375 Glinoer D Nayer P Bex M Effects of L thyroxine administration TSH receptor antibodies and smoking on the risk of recurrence in Graves hyperthyroidism treated with antithyroid drugs a double blind prospective randomized study Eur J Endocrinol 2001 144 475 483 Solomon BL Evaul JE Burman KD Wartofsky LD Remission rates with antithyroid drug therapy continuing influence of iodine intake Ann Inter Med 1987 107 510 512 Weetman AP McGregor AM Campbell H Lazarus JH lbbertson HK Hall R lodine enhances IgG synthesis by human peripheral blood lymphocytes in vitro Acta Endocrinol Copenh 1983 1
111. as la respuesta inmunitaria antitiroidea Adem s la parte soluble de FasL transmembrana se ha detectado en el suero de pacientes con enfermedades malignas asociadas a depresi n de la m dula sea y enfermedad hep tica 138 Curiosamente dos de los efectos secundarios de los antitiroideos son la agranulocitosis y la hepatitis fen menos que podr an ser mediados por la parte soluble de FasL segregada por los tiroidocitos a la circulaci n La leucopenia es el principal efecto secundario de los antitiroideos transitoria y leve entre el 10 y 12 de pacientes adultos y hasta un 25 de ni os y no obliga a suspender el tratamiento 139 La agranulocitosis se observa en menos del 0 5 140 y puede ser repentina y desarrollarse durante los tres primeros meses de tratamiento 140 141 especialmente en pacientes mayores de 40 a os 141 y con dosis altas m s de 40 mg d a de metimazol ya que no se ha asociado a un mayor riesgo dosis dependiente con el propiltiouracilo 141 142 La agranulocitosis asociada al tratamiento antitiroideo m s que un fen meno t xico es una reacci n autoinmunitaria ya que los f rmacos antitiroideos se concentran activamente en los granulocitos 143 se demuestran anticuerpos antineutr filo 144 y linfocitos sensibilizados a los f rmacos antitiroideos especialmente al propiltiouracilo 145 El tratamiento de la agranulocitosis consiste en retirar el f rmaco antitiroideo sin sustituirlo por otro f rma
112. as ligand induced apoptosis as a mechanism of immune privilege Science 1995 270 1180 1192 Runic R Lockwood Cu Ma Y Dipasquale B Guller S Expression of Fas ligand by human cytotrophoblast implications in placentation and fetal survival J Clin Endocrinol Metab 1996 81 3119 3122 Hahne M Rimoldi D Schroter M Romero P Schreier M French LE et al Melanoma cell expression of Fas Apo1 CD95 ligand implications for tumour immune escape Science 1996 274 1363 1366 Mitsiades N Poulaki V Kotoula V Leone A Tsokos M Fas ligand is present in tumours of the Ewing sarcoma family and is cleaved into a soluble form by a metalloproteinase Am J Pathol 1998 153 1947 1956 O Conell J O Sullivan GC Collins JK Shanahan F The Fas counterattack Fas mediated T cell killing by colon cancer cells expressing Fas ligand J Exp Med 1996 184 1075 1082 Rabinowich H Reichert TE Kashii Y Gastman BR Bell MC Whiteside TL Lymphocyte apoptosis induced by Fas ligand expressing ovarian carcinoma cells Implications for altered expression of T cell receptor in tumour associated lymphocytes J Clin Invest 1998 101 2579 2588 Mitsiades N Poulaki V Kotoula V Mastorakos G Tseleni Balafouta ST Koutras DA et al Fas Fas ligand up regulation and Bcl 2 down regulation may be significant in the pathogenesis of Hashimotos thyroiditis J Clin Endocrinol Metab 1998 83 2199 2203 Mitsiades N Poulaki V Mastorakos G Tseleni Balafouta ST Kotoula V
113. atamiento con la funci n tiroidea final no existiendo diferencias entre los 3 grupos durante el periodo de seguimiento nicamente a los 12 meses del ambos fueron superiores en el grupo hipertiroideo que en el eutiroideo o en el hipotiroideo p 0 02 y p 0 005 respectivamente As la probabilidad de persistencia del hipertiroidismo seg n los antiTPO y TSI fue estad sticamente significativa a los 12 meses del tratamiento con I Tabla 11 con unos valores predictivos que se ilustran en Tabla 12 63 Figura 6 Evoluci n de antiTPO tras el tratamiento con 1 seg n la funci n tiroidea final expresado como mediana y percentiles AntiTPO UII 12000 10000 ae See 800047 6000 4000 eee Meses de seguimiento posterior al tratamiento con 131 Figura 7 Evoluci n de TSI tras el tratamiento con 1 seg n la funci n tiroidea final expresado como mediana y percentiles TSI 120 1005 80 4 605 24 205 Meses de seguimiento posterior al tratamiento con Hipotiroidismo primera caja mediana representada por linea punteada discontinua Eutiroidismo segunda caja mediana representada por linea discontinua
114. ation of graft function Arch Surg 2001 136 1381 1385 Reeve T Thompson NW Complications of thyroid surgery how to avoid them how to manage them and observations on their possible effect on the whole patient World J Surg 1994 81 1555 1556 Seiler CA Glaser C Wagner HE Thyroid gland surgery in an endemic region World J Surg 1996 20 593 597 Al Suliman NN Ryttov NF Qvist N Blichert Toft M Graversen HP Experience in a specialist thyroid surgery unit a demographic study surgical complications and outcome Eur J Surg 1997 163 13 20 Ikeda Y Takami H Sasaki Y Takayama JI Kurihara H Are there significant benefits of minimally invasive endoscopio thyroidectomy World J Surg 2004 14 125 128 Bellantone R Lombardi CP Raffaelli M Rubino F Boscherini M Perillo W Minimally invasive totally gasless video assisted thyroid lobectomy Am J Surg 1999 177 342 342 Miccoli P Bellantone R Mourard M Walz M Reffaelli M Berti P Minimally invasive video assisted thyroidectomy multiinstitutional experience World J Surg 2002 26 972 975 Yeung GH Endoscopic thyroid surgery today a diversity of surgical strategies Thyroid 2002 12 703 706 Gagner M Inabnet WB 3erd Endoscopic thyroidectomy for solitary thyroid nodules Thyroid 2001 11 161 163 Bliss RD Gauger PG Delbridge LW Surgeon s approach to the thyroid gland surgical anatomy and the importance of technique World J Surg 2000 24 891 897 Bean WJ Renal cysts t
115. ativa del tama o tiroideo El objetivo de este estudio prospectivo es definir la evoluci n de la funci n y volumen tiroideo ecogr fico de los n dulos t xicos adenoma y bocio multinodular t xicos tratados con 1 con la intenci n de poder ampliar las indicaciones de dicho tratamiento debiendo reconsiderar los criterios actuales del tratamiento quir rgico 1 Como la alternativa terap utica de elecci n respecto al tratamiento quir rgico del adenoma y bocio multinodular t xicos 2 Indicaci n en casos compresivos 3 Indicaci n en bocios multinodulares no t xicos 109 110 3 MATERIAL Y M TODOS Pacientes Los pacientes fueron reclutados durante 1 a o en la consulta externa del Servicio de Endocrinolog a y Nutrici n del Hospital Universitario de Bellvitge Criterios de exclusi n Indicaci n quir rgica 1 S ntomas compresivos 2 Sospecha de malignidad 3 Bocio con extensi n intrator cica por ser una zona ciega ecogr ficamente 4 Gestaci n y lactancia 15 pacientes consecutivos 10 mujeres y 5 hombres edad 60 7 13 7 a os l mites 26 75 a os con adenoma t xico demostrado por la presencia en la gammagrafia con Tc de un nico n dulo hipercaptante con inhibici n del resto del par nquima tiroideo y TSH inhibida con T4L y o T3 elevadas La dosis terap utica de I fue fija de 15 mCi 15 pacientes consecutivos 13 mujeres y 2 hombres edad 59 13 a os l mites 31 76 a os con boci
116. autoinmunitaria 441 447 448 4 Algunos pacientes con enfermedad de Graves o con tiroiditis de Hashimoto presentan un patr n ecogr fico normal pero el Doppler color es capaz de diferenciarlos e identificar a los afectos de enfermedad de Graves porque presentan un flujo arterial intratiroideo aumentado conocido como el infierno tiroideo relacionado con la actividad de la enfermedad de Graves resultado de la estimulaci n de los TRAb 439 444 Es m s el Doppler color es capaz de diferenciar el bocio multinodular t xico no autoinmunitario tipo 1 del autoinmunitario tipo Il degeneraci n nodular de la enfermedad de Graves y en general de las tiroidopatias autoinmunitarias El bocio multinodular t xico tipo muestra un par nquima extranodular hipoecoico con una marcada hipervascularizaci n pero no intranodular mientras que el tipo II la hipervascularidad est presente tanto extra como intranodular 449 En el adenoma t xico la hipervascularidad es exclusivamente intrandular incluso cuando son pret xicos 450 Estos patrones ecogr ficos discriminan mejor que los 91 92 que se corresponden con los observados en la gammagrafia con Te el llamado patr n A con captaci n difusa y parcheada del radion clido que corresponde a la variante tipo Il el llamado patr n B representado por m ltiples n dulos calientes de varios tama os y actividades que corresponde a la variante tipo I y la captaci n por un n dulo nico con divers
117. azole concentrations in hyperthyroid patients on small doses of carbimazole Br J Clin Pharmacol 1981 12 315 318 Cooper DS Bode HH Nath B Saxe V Maloof F Ridgway EC Methimazole pharmacology in man studies using a newly developed radioimmunoassay for methimazole J Clin Endocrinol Metab 1984 58 473 9 Davidson B Soodak M Neary JT Strout HV Kieffer JD Mover H et al The irreversible inactivation of thyroid peroxidase by methylmercaptoimidazole thiouracil and propylthiouracil in vitro and its relationship to in vivo findings Endocrinology 1978 103 871 82 Engler H Taurog H Dorris ML Preferential inhibition of thyroxine and 3 5 3 triiodothyronine formation by propylthiouracil and methylmercaptoimidazole in thyroid peroxidase catalyzed iodation of thyroglobulin Endocrinology 1982 110 190 7 Monaco F Santolamazza C De Ros I Andreoli A Effects of propylthiouracil and methylmercaptoimidazole on thyroglobulin synthesis Acta Endocrinol Cophen 1975 79 248 58 Taurog A The mechanism of action of the thioureyline antithyroid drugs Endocrinology 1976 98 1031 46 Chopra lJ A study of extrathyroidal conversion of thyroxine T4 to 3 3 5 triiodothyronine T3 in vitro Endocrinology 1977 101 453 63 Greer MA Meihoff WC Studer H Treatment of hyperthyroidism with a single daily dose of propylthiouracil N Engl J Med 1965 227 888 891 Jansson R Dahlberg PA Johansson H Linstr m B Intrathyroidal concentrations of m
118. b an desarrollado hipotiroidismo transitorio recidivaron durante los 6 meses siguientes 58 Ninguna de las variables pretratamiento el tiempo de inicio duraci n y patr n hormonal del hipotiroidismo transitorio demostraron diferencias estad sticamente significativas entre los que evolucionaron a eutiroidismo y los que recidivaron 2 El riesgo de hipotiroidismo definitivo a los 12 a os de seguimiento fue del 81 4 para los que desarrollaron previamente hipotiroidismo transitorio comparado con un 89 9 para los que no desarrollaron hipotiroidismo transitorio p 0 43 m todo Mantel Cox Figura 5 La probabilidad mediana de hipotiroidismo permanente fue de 4 5 a os para los que desarrollaron hipotiroidismo transitorio y de 5 a os para los que no lo desarrollaron Las concentraciones de TSH al diagn stico y a la recuperaci n del hipotiroidismo transitorio tampoco fueron pron sticos del hipotiroidismo permanente posterior 1191 Figura 5 Riesgo de hipotiroidismo permanente tras tratamiento con a dosis bajas calculadas de la enfermedad de Graves seg n el desarrollo previo cuadrados o no de hipotiroidismo transitorio c rculos La l nea horizontal de puntos marca la mediana de probabilidad de hipotiroidismo Riesgo de hipotiroidismo 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 120 140 Meses de seguimiento posterior al tratamiento con pa RESULTADOS b Estudio prospectivo Ninguna caracter stica clinica ni de
119. ced HLA DR expression J Clin Endocrinol Metab 1988 66 903 908 140 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Montani V Shong M Taniguchi SI Suzuki K Giuliani C Napolitano G et al Regulation of major histocompatibility class II gene expression in FRTL 5 thyrocytes Opposite effects of interferon and methimazole Endocrinology 1998 139 290 302 Zantut Wittmann DE Tambascia MA Trevisan MA Pinto GA Vassallo J Anthithyroid drugs inhibit in vivo HLA DR expresi n in thyroid follicular cells in Graves disease Thyroid 2001 11 575 580 Carey C Skosey C Pinnamanent KM Thyroid abnormalities in children of patients who have Graves disease possible pre Graves disease Metabolism 1980 20 360 Saxena KM Inheritance of thyroglobulin antibody in thyrotoxic children Lancet 1965 1 583 Tami H Suematsu H Ikemi Y Responses to TRH and T3 suppression tests in euthyroid subjects with a family history of Graves disease J Clin Endocrinol Metab 1978 47 475 Harvarld B Hauge M A catamnestic investigation of Danish twins Dan Med Bull 1956 3 150 Svejgaard A Platz P Ryder LP HLA and disease susceptibility clinical implications Clin Immunol Allergy 1984 4 567 580 Chen Q Huang W She JX Baxter F Volp R Maclaren MK HLA DRB1 08 DRB1 03 DRB3 0101 and DRB3 0202 are susceptibility genes for Graves disease in North
120. cientes tambi n objetiv un aumento de la mortalidad a expensas de c ncer de tiroides del 26 que disminu a a medida que avanzaba el seguimiento 230 El tercero calcul durante el tratamiento con dosis altas de I S de grandes bocios multinodulares el riesgo te rico de desarrollar c ncer que fue del 1 6 y mucho menor inferior al 0 5 cuando los pacientes superaban los 65 a os 232 Por ltimo un estudio con m s de 5 000 pacientes tratados con l por bocio multinodular t xico no demostr un aumento de la incidencia de c ncer de tiroides durante 27 a os de seguimiento 233 Parece ser que el hipertiroidismo per se es el que aumenta el riesgo de 131 11 mortalidad porque comparando los tratados con o con cirug a no se objetivaron y s diferencias significativas 226 234 235 En poblaciones tratadas con antes de los 20 131 132 a os de edad no se registraron incrementos significativos en la incidencia de carcinoma de tiroides ni de leucemia ni un aumento de las transformaciones malignas en ninguno de los rganos estudiados 236 239 Sin embargo existe un aumento en la incidencia de tumores tiroideos benignos y malignos tras irradiaci n X m dica externa o irradiaci n por bomba o accidentes nucleares Tal diferencia se deba a que la dosis que recibe el tiroides en estas circunstancias es mucho menor de nueve a varios cientos de rad 100 rad 1 Gy 1 2 Ci que las que se utilizan terap uticamente 5 000 25
121. ciones de T4 total o libre No se tuvieron en cuenta las concentraciones de TSH en base a la lenta recuperaci n de la secreci n de TSH despu s de un largo periodo de supresi n en pacientes hipertiroideos 344 Durante estos primeros 6 meses se inici tratamiento sustitutivo s lo si el hipotiroidismo era sintom tico y retirado antes del siguiente control para descartar que el hipotiroidismo no fuera transitorio Posteriormente se diagnostic hipotiroidismo permanente si el nivel basal de TSH fue superior al doble de lo normal mas de 8 mU L El fallo del tratamiento se defini al requerir una nueva dosis de 1 por persistencia del hipertiroidismo Estudio prospectivo La funci n tiroidea el volumen tiroideo antiTPO y TSI fueron medidos inmediatamente antes del tratamiento con 1 y al primer tercer sexto y doceavo mes despu s del 1 Ning n paciente incluido en el estudio mostr formaciones nodulares en la ecograf a ni en la gammagraf a Los pacientes fueron divididos en 3 grupos seg n la respuesta a los 12 meses del tratamiento con 1 1 Eutiroidismo T4L T3 y TSH dentro de los l mites de la normalidad 2 Hipertiroidismo T4L y o T3 elevadas con TSH basal suprimida 1191 3 Hipotiroidismo TSH basal superior a 8 mU L al a o del El diagn stico de hipotiroidismo transitorio se consider en los pacientes con concentraciones de T4L bajas independientemente de las concentraciones de TSH durante los 6 primero
122. co de la misma familia porque existe sensibilidad cruzada y antibi ticoterapia de amplio espectro el tratamiento con factor estimulante de las colonias de granulocitos no ha demostrado beneficio 146 Una peque a proporci n de pacientes presenta exantema al rgico que puede desaparecer con tratamiento antihistam nico a pesar de mantener o reducir la dosis del f rmaco antitiroideo Si persiste debe optarse por otro tipo de terap utica ya que son frecuentes las reacciones cruzadas de hipersensibilidad Tambi n se ha descrito hepatitis t xica asociada al tratamiento con propiltiouracilo 147 149 y colost sica asociada al metimazol 150 151 fiebre medicamentosa artralgias s ndrome upus like 152 y excepcionalmente anemia apl sica 153 154 trombocitopenia 155 s ndrome nefr tico 156 e incluso aparici n espont nea de anticuerpos antiinsulina y antiglucag n en asociaci n con el uso de metimazol 157 158 L gicamente la sobredosificaci n produce hipotiroidismo y aumento reversible del tama o del tiroides al elevar la TSH bocio causado por tionamidas 23 24 A pesar de las m ltiples pautas de antitiroideos propuestas la remisi n del hipertiroidismo por enfermedad de Graves no supera el 50 a largo plazo Despu s de 60 a os de experiencia con los antitiroideos se sigue discutiendo cu l debe ser la estrategia m s eficaz modificando la duraci n del tratamiento y la dosis para conseguir una tasa mayor de remisi
123. concentraciones s ricas de IgE elevadas comparables a los pacientes con asma 70 203 El descenso de TRAb en respuesta al tratamiento antitiroideo es menor en pacientes con IgE alta que los que la tienen normal 204 por tanto la tasa de remisi n es inferior Adem s se ha descrito que la rinitis al rgica es un factor agravante de la enfermedad de Graves y la hipereosinofilia como un indicador de recurrencia 205 9 Aunque se demuestran concentraciones s ricas altas de interleucina 13 206 2 207 12 208 y 18 209 en la fase de hipertiroidismo por enfermedad de Graves no se ha demostrado relaci n con el curso cl nico Todav a no pueden diferenciarse los epifen menos como la demostraci n de una secreci n aumentada de interleucina 6 en el tejido adiposo de los pacientes con enfermedad de Graves independientemente del estado funcional tiroideo 210 10 Ausencia de genotipo A A o mayor frecuencia de genotipo G G y alelo G de la mol cula CTLA 4 de los linfocitos T citot xicos en pacientes con persistencia de TRAb positivos bajo tratamiento con antitiroideos 51 Otros trabajos sin embargo no encuentran ning n factor pron stico de recidiva 211 Por otra parte ninguno de los factores pron sticos descritos hasta la actualidad son tiles para hacer una predicci n a un paciente concreto de una manera individual Por ejemplo el valor pron stico de la persistencia de los TSAb positivos discrepa seg n los estudios sean r
124. crine ophtalmopathy Eur J Endocrinol 1995 132 406 41 2 Eriksson MA Rubenfield S Garben AJ Propanolol does not prevent thyroid storm N Engl J Med 1977 296 263 265 Hellman R Kelly KL Mason WD Propanolol for thyroid storm N Engl J Med 1977 297 671 672 Bewsher PD Pegg CA Stewart DJ Lister DA Michie W Propanolol in the surgical management of thyrotoxicosis Ann Surg 1974 180 787 790 Feek CM Sawers JS Irvine WJ Beckett GJ Ratcliffe WA Toft AD Combination of potassium iodide and propanolol in preparation of patients with Graves disease for thyroid surgery N Engl J Med 1980 302 883 885 Whitesell FB Jr Balck BM A statistical study of the clinical significance of lymphocityc and fibrocytic replacements in the hyperplasic thyroid gland J Clin Endocrinol Metab 1979 9 1202 1215 Farnell MB Van Heerden JA McConahey WM Hypothyroidism after thyroidectomy for Graves disease Am J Surg 1981 142 535 538 Michie W Pegg CAS Bewsher PD Prediction of hypothyroidism after partial thyroidectomy for thyrotoxicosis Br Med J 1972 1 13 17 Beahrs OH Sakulsky SB Surgical thyroidectomy in the management of exophtalmic goiter Arch Surg 1968 96 512 Melli re D Saliou C Etienne G Becquemin JP Place de la chirurgie dans le traitement des hyperthyroidies diffuses Nouv Press M d 1990 19 1887 1891 Olsen WR Nishiyama RH Graber LH Arbor A Thyroidectomy for hyperthyroidism Arch Surg 1970 101 175 180 Perzik SL T
125. crinol Oxf 1998 48 526 527 comentario 3 G mez Arnaiz N G mez Saez JM Orti Llaver a A Gavald Mestre L Mairal Pair Ll Soler Ram n J Resultados del tratamiento de la enfermedad de Graves Basedow con a dosis bajas calculadas Rev Clin Esp 1998 198 57 60 4 G mez Arnaiz N Maravall J Mora J G mez JM Eficacia del tratamiento con radioyodo del adenoma y bocio multinodular t xicos Rev Clin Esp 1999 199 637 640 5 G mez JM G mez Arnaiz N Amat M Biondo S Rafecas A Jaurrieta E Soler J Hypothyroidism after iodine 131 or surgical therapy for Graves disease hyperthyroidism Ann Endocrinol 2000 61 184 191 6 G mez JM Maravall J G mez Arnaiz N Guma A Soler J Determinants of thyroid volume as measured by ultrasonography in healthy adults randomly selected Clin Endocrinol Oxf 2000 53 629 634 7 G mez Arnaiz N And a E Gum a Ab s R Soler J G mez JM Ultrsonographic thyroid volume as a reliable prognostic index of radioiodine 131 treatment outcome in Graves s disease hyperthyroidism Horm Metab Res 2003 35 492 497 8 Maravall J G mez Arnaiz N Gum A Abos R Soler J G mez JM Reference values of thyroid volume in a healthy non iodine deficient Spanish population Horm Metab Res 2004 36 645 649 183
126. de I N de pacientes 333 22 Sexo Hombres 87 26 5 23 Mujeres 246 74 17 77 Edad a os 50 11 55 12 Tratamiento previo Antitiroideos 193 58 14 64 Cirug a 13 4 0 T4 total nmol l 245 59 229 57 T3 nmol l 5 5 2 2 4 9 1 7 Captaciones de I 2h 45 20 44 19 24h 59 17 58 16 Dosis de I mCi Inicial 6 6 1 9 12 8 2 9 Total 8 7 4 9 21 1 8 7 Hipotiroidismo Transitorio 40 12 23 9 N de dosis administradas 1 dosis 246 74 12 54 2 dosis 69 21 7 32 3 dosis 15 4 4 dosis 3 1 3 14 p lt 0 001 50 Durante el periodo de seguimiento el 59 de los enfermos tratados con desarrollaron hipotiroidismo permanente El an lisis de la supervivencia mostr un riesgo de desarrollar hipotiroidismo permanente del 89 8 a los 12 a os del tratamiento con dosis bajas calculadas con una probabilidad mediana riesgo de desarrollar hipotiroidismo del 50 de 21 meses Figura 1 El riesgo de hipotiroidismo no difiri entre el tratamiento con dosis bajas calculadas y dosis altas p 0 84 m todo de Mantel Cox incluso cuando se excluyeron del an lisis los 3 pacientes considerados radiorresistentes p 0 71 m todo de Mantel Cox Ninguna variable pretratamiento mostr valor pron stico de la funci n tiroidea residual excepto las concentraciones de T3 Las concentraciones de T3 pretratamiento superiores a 9 nmol l n 36 se relacionaron con un riesgo menor de desarrollar hi
127. de los participantes y durante 6 meses por el 4 El 1 es el tratamiento de elecci n ante la recidiva despu s del tratamiento con tioderivados del brote inicial o con tiroidectomia subtotal con el objetivo de restaurar el eutiroidismo en el 93 y el 74 asocian antitiroideos tanto antes como despu s del 1 La totalidad de los encuestados contraindicaron el tratamiento con 1 en la infancia A diferencia del resto de pa ses el tratamiento m s utilizado en los pacientes de edad avanzada son los antitiroideos y s lo el 24 eligen el 1 El tratamiento quir rgico es como en el resto de pa ses la opci n terap utica menos elegida reservada para bocios grandes y s lo el 18 con el objetivo de conseguir el hipotiroidismo cirug a radical 338 39 40 2 HIP TESIS Y OBJETIVOS Evaluar la efectividad de cualquier intervenci n terap utica es obligado sobre todo si se asume como la alternativa de elecci n como el tratamiento definitivo del hipertiroidismo por enfermedad de Graves con 1 Para ello se requiere un seguimiento largo de una serie amplia sobre la que aplicar un an lisis estad stico correcto Reunir estas condiciones es dif cil sobre todo si tenemos en cuenta que este tipo de tratamiento est disponible en pocos centros por la infraestructura que precisa Para evaluar la eficacia del tratamiento con I a dosis bajas calculadas de la enfermedad de Graves se pretende estudiar la evoluci n de la funci n t
128. do una tasa de retratamiento del 20 cifra concordante con la literatura 169 Es l gico que la dosis terap utica de 1 del hipertiroidismo por bocio multinodular t xico debe ser calculada ya que el par nquima tiroideo est formado por zonas que escapan al control de la TSH por zonas fibrosas y otras coloides El c lculo de la dosis seg n las captaciones permite valorar el predominio de tejido tiroideo funcionante Para el c lculo individualizado de la dosis de 1 todos los modelos dosim tricos de 1 ajustan la actividad por gramo de tejido tiroideo La intenci n de dosis terap utica para el bocio multinodular t xico var a seg n los grupos entre 150 y 200 uCi g de tejido asumiendo que 1 ml de volumen tiroideo equivale a 1g de tejido tiroideo El m todo de elecci n y referencia actualmente para calcular el volumen tiroideo es la ecograf a tiroidea por tener un bajo coste ser no invasiva y reproductible En este estudio el c lculo del volumen tiroideo por ecograf a se ha realizado seg n la t cnica de Brunn et al 154 la primera descrita que utiliza la f rmula de una elipse 11 6 xy para cada l bulo tiroideo comprob ndose una variabilidad del 16 para gl ndulas entre 8 y 70 ml ste es el m todo m s utilizado porque no necesita de un equipamiento adicional como el siguiente m todo El descrito por Rasmunssen y Hjorth se basa en realizar secciones a intervalos de 0 2 cm a 0 5 cm a lo largo de toda la gl ndula
129. do variable de infiltraci n linfocitaria 441 que explica 1 La presencia de un tiroides hipoecoico en m ltiples tiroidopat as como el hipertiroidismo por enfermedad de Graves 441 tiroiditis de Hashimoto y posparto 442 y fase aguda de la tiroiditis subaguda de Quervain 443 La caracter stica diferenciadora de la enfermedad de Graves es un flujo arterial tiroideo aumentado por Doppler color 444 Seg n el Doppler color pueden diferenciarse 2 patrones en la enfermedad de Graves Uno caracterizado por una hipervascularizaci n difusa con peque as zonas avasculares que histol gicamente se traduce en un par nquima muy vascularizado con hiperplasia endotelial es el denominado bocio parenquimatoso y otro donde se combinan bandas de hipervascularizaci n con bandas avascularizadas o pobremente vascularizadas que se corresponde histol gicamente con septaci n fibr tica del par nquima con hiperplasia vascular de la ntima es el denominado bocio fibroso 445 2 La normalizaci n con la resoluci n de la tiroiditis subaguda de Quervain 443 446 o la persistencia de la hipoecogenicidad tiroidea en la tiroiditis de Hashimoto por persistencia de la infiltraci n linfocitaria con diversos grados de fibrosis 3 La persistencia de hipoecogenicidad tiroidea en los pacientes con enfermedad de Graves que permanecen en remisi n tras la suspensi n de los antitiroideos identifica a los de mayor riesgo de evoluci n a hipotiroidismo por tiroiditis
130. e J Clin Endocrinol Metab 2001 86 361 1 3617 Metso S Jaatinen P Huhtala H Luukkaala T Oksala H Salmi J Long term follow up study of radioiodine treatment of hyperthyroidism Clin Endocrinol Oxf 2004 61 641 648 Bonnema SJ Bertelsen H Mortensen J Andersen PB Knudsen DU Bastholt L Heged s L The feasibility of high dose iodine 1311 treatment as an alternative to surgery in patients with very large goiter J Clin Endocrinol Metab 1999 84 3636 3641 Le Moli R Wesche MF Tiel Van Buul MM Wiersinga WM Determinants of long term outcome of radioiodine therapy of sporadic non toxic goitre Clin Endocrinol Oxf 1999 50 783 789 Huysmans AK Hermus RM Edelbroek MA Tjabbes T Oostdijk W Ross HA et al Autoimmune hyperthyroidism occurring late after radioiodine treatment for volume reduction of large multinodular goiters Thyroid 1997 7 535 539 Nygaard B Knudsen JH Heged s L Veje A Hansen JE Thyrotropin receptor antibodies and Graves s disease a side effect of 1311 treatment in patients with non toxic goiter J Clin Endocrinol Metab 1997 82 2926 2930 Nygaard B Metcalfe RA Phipps J Weetman AP Hegedus L Graves s disease and thyroid associated ophthalmopathy triggered by 1311 treatment in non toxic goiter J Clin Invest 1999 22 481 485 Bonnema SJ Bennedbaek FN Veje A Marving J Heged s L Propylthiouracil before 1311 therapy of hyperthyroid diseases effect on cure rate evaluated by a randomized clinical tria
131. e in salt iodization in 1990 Eur J Nucl Med 1998 25 367 374 Premawardhana LDKE Parkes AB Smyth PPA Wijeyaratne CN Jayasunghe A De Silva DGH et al Increased prevalence of thyroglobulin antibodies in Sri Lankan schoolgirls is lodine the cause Eur J Endocrinol 2000 143 185 188 Chiovato L Pinchera L Stressful life events and Graves disease Eur J Endocrinol 1996 134 680 682 Melander A Aminergic regulation of thyroid activity importance of the sympathetic innervation and of the mast cells of thyroid gland Acta Med Scand 1977 201 257 Melander A Sundler F Appearance of amine containing mast cells in the mouse thyroid induced by the human long acting thyroid stimulator LATS Endocrinology 1973 92 1362 Melander A Sundler F TSH induced appearance and stimulation of amine containing mast cells in the mouse thyroid Endocrinology 1971 89 528 Melander A Sundler F Westgren U Intrathyroidal amines and the synthesis of thyroid hormones Endocrinology 1973 93 193 Iversen K Temporary rise in the frequency of thyrotoxicosis in Denmark 1941 1945 Rosenkilde and Bagger Copenhagen 1948 Falconer IR Hetzel BS Effect of emotion stress and TSH on thyroid vein hormone levels in sheep with exteriorizated thyroids Endocrinology 1964 75 42 Bartalena L Bogazzi F Tanda ML Manetti L Dell Unto E Martino E Cigarette smoking and the thyroid Eur J Endocrinol 1995 133 507 512 Lidman K Kriksson U Norberg R Fragraeus A Indi
132. e para iniciar tratamiento preventivo con glucocorticoides con el objetivo de reducir el edema tiroideo aunque esta estrategia no est documentada por ning n estudio controlado En el presente estudio no se incluyeron enfermos con s ntomas compresivos 127 128 El aumento de volumen tiroideo inmediatamente posterior al tratamiento es secundario a la tiroiditis r dica producida por el 1 S lo en un peque o porcentaje se evidencia cl nicamente durante el primer mes de tratamiento dolor cervical anterior fiebre y aumento de la velocidad de sedimentaci n globular que puede tratarse con antiinflamatorios y P bloqueantes transitoriamente si concomitantemente se agravara el hipertiroidismo por la liberaci n hormonal Es precisamente el posible aumento del volumen tiroideo una de las causas de la reticencia a indicar el 1 como tratamiento del bocio multinodular t xico compresivo o con extensi n intrator cica en el que la compresi n traqueal es todav a m s frecuente De hecho con bocios moderados ya puede objetivarse obstrucci n de la v a a rea aunque tenga una correlaci n sintom tica baja 178 La compresi n esof gica es menos com n y m s rara todav a la compresi n del nervio recurrente fr nico o de la cadena simp tica cervical en cuyo caso debe sospecharse un proceso maligno 179 183 La medici n de la compresi n traqueal y su influencia sobre la funci n pulmonar es compleja La radiolog
133. e s lo es la causa del 3 al 10 del hipertiroidismo en zonas yodosuficientes 20 43 55 La yododeficiencia no s lo se correlaciona con la frecuencia de bocio bocio multinodular y bocio multinodular t xico sino tambi n con el crecimiento de los n dulos En zonas yodosuficientes los n dulos aumentan de tama o m s de un 15 de volumen hasta en un 35 de los pacientes en 5 6 a os de seguimiento 48 56 58 mientras que en reas yododeficientes crecen m s de un 30 de volumen en m s del 50 de los pacientes en 3 a os de seguimiento 59 Dos estudios longitudinales demuestran una incidencia del 9 al 10 de progresi n a hipertiroidismo en pacientes con bocio multinodular durante un periodo de seguimiento superior a 12 a os 60 61 La nodularidad como la edad se relacionan con la evoluci n hacia la supresi n de la TSH 22 55 Otros factores ambientales que contribuyen al desarrollo de bocio son el h bito tab quico 62 que a trav s del tiocianato ejerce una inhibici n competitiva sobre la captaci n y organificaci n del yodo 63 64 boci genos naturales o farmacol gicos como contrastes yodados o amiodarona 65 y el estr s emocional 66 Factores constitucionales como el sexo tambi n est implicado claramente ya que es m s frecuente el bocio no end mico en las mujeres que en los hombres con una relaci n de 5 a 1 hasta 10 a 1 seg n las regiones Durante el embarazo al aumentar las necesidades de yodo se demuestra un
134. eated with antithyroid drug N Engl J Med 1996 334 220 224 Rittmaster RS Abbott EC Douglas R Givner ML Lehmann L Reddy S et al Effect of methimazole with or without L thyroxine on remission rates in Graves disease J Clin Endocrinol Metab 1998 83 814 818 Tamai H Hayaki Kawai K Komaki G Matsubauashi S Kuma K et al Lack of effect of thyroxine administration on elevated thyroid stimulating hormone receptor antibody levels in treated Graves disease patients J Clin Endocrinol Metab 1995 80 1481 1484 Greer MA Kammer H Bouma DJ Short term antithyroid drug therapy for the thyrotoxicosis of Graves disease N Engl J Med 1977 297 173 176 Allanic H Fauchet R Orgiazzi J Madec AM Genetet B Lorcy V et al Antithyroid drugs and Graves disease a prospective randomized evaluation of the efficacy of treatment duration J Clin Endocrinol Metab 1990 70 675 679 Lippe BM Landaw EM Kaplan SA Hyperthyroidism in children treated with long term medical therapy twenty five percent remission every two years J Clin Endocrinol Metab 1987 64 1241 1245 Tamai H Nakagawa T Fukino O Ohsako N Shinzato R Suematsu H et al Thionamide therapy in Graves disease relation of relapse rate to duration of therapy Ann Intern Med 1980 92 488 490 Bing RF Rosenthal FD Early remission in thyrotoxicosis produced by short courses of treatment Acta Endocrinol Copenh 1982 100 221 223 Bouma DJ Kammer H Greer MA Follow up comp
135. eater than previously suspected Med Klin 1995 90 324 329 Aghini Lombardi F Antonangeli L Martino E Vitti P Macherini D Leoli F et al The spectrum of thyroid disorders in an iodine deficient community the Pescopagano survey J Clin Endocrinol Metab 1999 84 561 566 Berghout MF Wiersinga WM Smits NJ Touber JL Interrelationships between age thyroid volume thyroid nodularity and thyroid function in patients with sporadic nontoxic goiter Am J Med 1990 89 602 608 164 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 Lauberg P Pedersen KM Vestergaard H Sigurdsson G High incidence of multinodular toxic goitre in the elderly population in a low iodine intake area vs high incidence of Graves s disease in the young in a high iodine intake area comparative surveys of thyrotoxicosis epidemiology in East Jutland Denmark and Iceland J Intern Med 1991 229 415 420 Kuma K Matsuzuka F Kobayashi A Hirai K Morita S Miyauchi A et al Outcome of long standing solitary thyroid nodules World J Surg 1992 16 583 587 Kuma K Matsuzuka F Yokozawa T Miyauchi A Sugawara M Fate of untreat benign thyroid nodules results of long term follow up World J Surg 1994 18 495 498 Brander AE Viikinkoski VP Nickels Jl Kivisaari LM Importance of thyroid abnormalities detected at US screening a 5 year follow up Radiology 2000 215 801 806
136. ectivo la determinaci n de anticuerpos antiTPO se realiz por radioinmunoensayo utilizando tiroides humano IZASA Kit Bio Code Li ge B lgica valores normales inferior a 50 Ul l Los anticuerpos antirreceptor de TSH TSI fueron determinados por radiorreceptor ensayo TRAk assay Henning Behring Alemania 1 35 considerando normal un desplazamiento de la uni n a I TSH de la preparaci n de membrana tiroidea inferior al 15 En el estudio prospectivo la ecograf a tiroidea se realiz por el mismo radi logo experimentado y equipo ecogr fico ec grafo Toshiba Ms 280 acoplado a una transductor lineal de alta frecuencia 7 5 MHz en tiempo real El volumen tiroideo total se calcul sumando los 2 l bulos tiroideos considerados como una elipse volumen en ml 7 6 x m xima altura x m xima anchura x m xima profundidad 342 343 La hipoecogenicidad tiroidea se gradu como ausente o presente comparada con el tejido tiroideo normal en las mismas condiciones 45 46 Seguimiento Estudio retrospectivo La valoraci n cl nica y las determinaciones de T4 T3 y TSH se realizaron antes del p191 p191 tratamiento con y al segundo quinto y doceavo mes tras la administraci n de y posteriormente de forma anual El seguimiento medio fue de 3 a os l mites 1 12 a os El diagn stico de hipotiroidismo durante los primeros 6 meses posteriores a la administraci n del I S se realiz valorando nicamente las concentra
137. ed with diagnostic doses of 1311 J Natl Cancer Inst 1989 81 302 306 Saenger EL Thoma GE Tompkin EA Incidence of leukaemia following treatment of hyperthyroidism JAMA 1968 205 856 862 Hoffman DA McConahey WM Breast cancer following iodine 131 therapy for hyperthyroidism J Natl Cancer Inst 1983 70 63 67 Goldman MB Maloof F Monson RR Radioactive iodine therapy and breast cancer follow up study oh hyperthyroid women Am J Epidemiol 1988 127 969 980 Holm LE Hall P Wiklund K Cancer risk after iodine 131 therapy for hyperthyroidism J Natl Cancer Inst 1991 83 1072 1077 Hall P Berg G Bjelkengren G Boice Jr JD Ericsson UB Hallquist A et al Cancer mortality after iodine 131 therapy for hyperthyroidism Int J Cancer 1992 50 886 890 Ron E Doody MM Becker DV Brill AB Curtis RE Goldman MB et al Cancer mortality following treatment for adult hyperthyroidism Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow up Study Group JAMA 1998 280 347 355 Huysmans DA Buijs WC van de Ven MT van den Broek WJ Kloppenborg PW Hermus AR et al Dosimetry and risk estimates of radioiodine therapy for large multinodular goiters J Nucl Med 1996 37 2072 2079 Angusti T Codegone A Pellerito R Favero A Thyroid cancer prevalence after radioiodine treatment for hyperthyroidism J Nucl Med 2000 41 1006 1009 Hoffman DA McConahey WM Diamond EL Kurland LT Mortality in women treated for hyperthyroidism Am J Epidemiol 1982 115 243 254
138. eduction in goiter size by 1311 therapy in patients wit non toxic multinodular goiter Eur J Endocrinol 1995 132 86 87 168 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 Bennedback FN Perrild H Heged s L Diagnosis and treatment of the solitary thyroid nodule Results of a European survey Clin Endocrinol Oxf 1999 50 357 363 Bennedback FN Haged s L Management of the solitary thyroid nodule results of a North American survey J Clin Endocrinol Metab 2000 85 2493 2498 Bonnema SJ Bennedback FN Ladenson PW Heged s L Management of the non toxic multinodular goitre a European questionnaire study Clin Endocrinol Oxf 2000 53 5 12 Bonnema SJ Bennedback FN Ladenson PW Heged s L Management of the non toxic multinodular goiter a North American survey J Clin Endocrinol Metab 2002 87 112 117 Belfiore A La Rosa GL La Porta GA Giuffrida D Milazzo G Lupo L et al Cancer risk in patients with cold thyroid nodules relevance of iodine intake sex age and multinodularity Am J Med 1992 93 363 369 Giuffrida D Gharib H Controversies in the management of cold hot and occult thyroid nodules Am J Med 1995 99 642 650 Pelizzo MR Bernante P Toniato A Fassina A Frequency of thyroid carcinoma in a recent series of 539 consecutive thyroidectomies for multinodular goiter Tumori 1997 83 653 655
139. eficioso del tratamiento con no s lo como agente capaz de conseguir el eutiroidismo en la mayor a de casos con una dosis nica 126 132 sino tambi n para reducir el volumen tiroideo 127 129 133 138 por otra parte el tratamiento con 1 no est disponible en todos los centros sanitarios La inyecci n percut nea de etanol es una t cnica todav a no introducida en EE UU y en Europa se lleva a cabo casi exclusivamente por grupos italianos No existen estudios dise ados para valorar las diferencias entre pa ses sobre la indicaci n de cada uno de los 3 posibles tratamientos definitivos de los n dulos t xicos a diferencia de las publicadas recientemente sobre el tratamiento del n dulo solitario de tiroides y bocio multinodular no t xico 139 142 La individualizaci n del tratamiento depende de las ventajas e inconvenientes de cada uno de los tratamientos Tablas 2 y 3 pero a grandes rasgos el tratamiento quir rgico queda reducido a los casos de mayor volumen compresivos o con sospecha de malignidad Virtualmente todos los pacientes con c ncer de tiroides est n eutiroideos sin embargo no puede excluirse malignidad en un n dulo t xico La experiencia acumulada sugiere que la presencia de c ncer en n dulos tiroideos es del 3 al 5 independientemente que contenga uno o varios n dulos 143 146 y en los aut nomos todav a es m s baja sobre el 1 5 147 151 De tal manera que en la elecci n del tratamiento de los n du
140. emostrada incluso en los casos no t xicos Tabla 8 Ante la eficacia insuficiente en la reducci n de volumen conseguida con el tratamiento supresor con LT4 del bocio multinodular no t xico y los efectos secundarios derivados del hipertiroidismo subcl nico que provoca 200 208 el tratamiento quir rgico y con 1 son las alternativas terap uticas Tabla 9 En la mayor a de pa ses el tratamiento quir rgico es el de elecci n 141 142 129 130 Con la tiroidectom a subtotal bilateral en el bocio multinodular no t xico el riesgo de hipotiroidismo es del 10 al 20 hasta el 70 seg n la cantidad de remanente tiroideo la ingesta de yodo y la prevalencia de enfermedades autoinmunitarias tiroideas 209 210 La recurrencia a largo plazo es del 15 al 40 proporcional al tiempo de seguimiento e inversamente relacionado con el remanente posquir rgico y con la ingesta de yodo 75 211 212 La recurrencia no disminuye con el tratamiento supresor con LT4 posquir rgico seg n demuestran estudios randomizados 212 215 ni con la profilaxis en zonas yododeficientes 216 Para evitar las recurrencias cada vez m s se opta por la tiroidectom a total con el mismo riesgo de complicaciones posquir rgicas que la tiroidectom a subtotal bilateral 217 220 El hipoparatiroidismo definitivo y la par lisis recurrencial son inferiores al 1 en unidades especializadas y est n relacionadas con el tama o del bocio y la extensi n de la cirug a 80 8
141. en del adenoma por ecograf a siendo sobre el 40 a los 3 primeros meses sin modificaciones posteriores significativas Tambi n son los nicos trabajos que describen un aumento del volumen tiroideo durante las 3 primeras semanas en 4 27 y 5 62 enfermos respectivamente inferior al 15 En nuestro caso s lo en un enfermo se comprob el aumento del volumen del adenoma inferior al 10 tard amente entre el 6 y 12 mes En ning n caso como en la literatura este aumento de volumen se relacion con recurrencia del hipertiroidismo s ntomas compresivos ni cl nica de tiroiditis 129 155 Ninguna de las variables estudiadas influy sobre la evoluci n de la reducci n del volumen del adenoma al igual que en la literatura siempre y cuando se consiga el control del hipertiroidismo 123 124 Tabla 7 Resultados del tratamiento con Fontana et al 126 Goldstein amp Hart 127 Ross et al 128 Heged s et al 129 Mariotti et al 130 Ratcliffe et al 131 Huysmans et al 132 Nygaard et al 155 Serie actual Celdas vac as por no disponer el art culo de la informaci n 45 27 138 48 52 62 Dosis 2 8x10 Rad 15 50 mCi 160 uCi g 10 3 3 5 mCi 100 uCi g 7 5 mCi 180 uCi g 12 6 4 1 mCi Fija 15 mCi Fija 20 mCi 100 uCi g 8 4 3 8 8 mCi Fija 15 mCi 1191 Hipotiroidismo Seguimiento 44 1 20 a os 36 8 5 4 16 5 a os 0 5 0 5 13 5 a os 0
142. en tiroideo basal al tercer y 1191 doceavo mes posterior al se muestra como un factor pron stico de persistencia del hipertiroidismo y a la vez el volumen tiroideo al tercer sexto y doceavo mes posterior al tambi n se defini como pron stico del desarrollo de hipotiroidismo permanente al primer a o del tratamiento con l Sin embargo el valor pron stico del volumen tiroideo al doceavo mes posterior al 1 a pesar de ser estad sticamente significativo no lo es cl nicamente porque ya se ha alcanzado la funci n tiroidea final motivo por el que no se calcularon los valores predictivos Se requiere establecer compromisos entre la sensibilidad y la especificidad cuando los datos cl nicos se esparcen en un intervalo de valores como el volumen tiroideo calculado en cada 1191 La localizaci n de un tiempo seg n los diferentes resultados de funci n tiroidea tras el punto de corte puede ser arbitraria de manera que s lo se puede aumentar una sensibilidad o especificidad a expensas de disminuir la otra La manera de expresar la relaci n entre sensibilidad y especificidad para una prueba dada es mediante la construcci n de una curva llamada curva de caracter sticas operativas para el receptor COR que sirve como normograma para la lectura de la especificidad que corresponde a una sensibilidad dada y ayuda a decidir d nde debe estar el mejor punto de corte Se considera que las pruebas que discriminan bien tienen
143. endencia pero permanecen elevados m s tiempo 244 245 29 30 Embolizaci n arterial tiroidea Los avances en el uso de la radiolog a intervencionista han permitido experimentar la embolizaci n arterial tiroidea como posible alternativa terap utica del hipertiroidismo por enfermedad de Graves y otras enfermedades que requieren ablaci n tiroidea 246 249 La realizaci n previa de una angiograf a selectiva de las arterias tiroideas superiores car tida externa e inferiores subclavia muestra de d nde proviene la mayor parte de la irrigaci n tiroidea para decidir la embolizaci n de 2 6 3 fuentes Las arterias tiroideas superiores proporcionan m s del 70 de la irrigaci n tiroidea en la mayor a de los casos 250 Cuando existe una extensa comunicaci n entre las arterias superiores e inferiores para cumplir el objetivo de obstruir el 70 u 80 de la irrigaci n de la gl ndula tiroidea es necesario embolizar tambi n una de las dos arterias tiroideas inferiores No se aconseja la embolizaci n de las cuatro arterias ambas superiores e inferiores por el riesgo de hipoparatiroidismo ya que las paratiroides dependen de la irrigaci n tiroidea Con esta nueva t cnica se consigue el eutiroidismo a las dos semanas de la embolizaci n y remisi n a largo plazo 50 meses en la mayor a de los pacientes En un tercio de los enfermos persiste el hipertiroidismo coincidiendo con grandes bocios a los que se les hab a embolizado ambas
144. enfermedad de Graves Factores pron sticos 2 Evoluci n y pron stico de la funci n y tama o tiroideos del adenoma y bocio multinodular t xico tras tratamiento con radioyodo VI Ap ndice 1 Gu a del usuario para la radioprotecci n Vil Ap ndice 2 Indicaciones del tratamiento del hipertiroidismo Protocolo de tratamiento con radioyodo del hipertiroidismo VI Ap ndice 3 Protocolo de tratamiento con radioyodo del bocio multinodular no t xico IX Ap ndice 4 Trabajos publicados respecto al tema I ABREVIATURAS AntiTPO Anticuerpos antimicrosomales o antiperoxidasa HLA pa IC RM TSH T4 TAL T3 TBII TBAb TRAb TSAb TSI Sistema de histocompatibilidad Radioyodo Intervalo de confianza del 95 Resonancia magn tica Hormona tireoestimulante Tiroxina total Tiroxina libre Triyodotironina total TSH binding inhibitory immunoglobulins Inmunoglobulinas inhibidoras de la uni n a la TSH Thyroid blocking antibodies Anticuerpos bloqueantes del tiroides Thyroid receptor antibodies Anticuerpos antirreceptor de TSH Thyroid stimulating antibodies Anticuerpos estimulantes del tiroides Thyroid stimulating immunoglobulin Inmunoglobulinas estimulantes del tiroides Il EVOLUCI N DE LA FUNCI N Y TAMA O TIROIDEOS TRAS EL TRATAMIENTO CON RADIOYODO A DOSIS BAJAS CALCULADAS DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES FACTORES PRON STICOS 1 INTRODUCCI N Epidemiolog a Robert Graves en 1835 f
145. enia El descubrimiento en 1956 por Adams y Purves 3 de que el factor responsable de la hiperfunci n tiroidea de la enfermedad de Graves se trataba de una inmunoglobulina constituy el primer cap tulo en la descripci n de las enfermedades por anticuerpos antirreceptor en este caso contra el de la TSH TRAD del ingl s thyroid receptor antibodies inicialmente llamado LATS de ong acting thyroid stimulator porque al ser una inmunoglobulina se metaboliza m s lentamente que la TSH con una vida media aproximada de 7 5 h frente a los 30 minutos de la TSH Desde el primer bioensayo desarrollado por Mckenzie 4 y su posterior perfeccionamiento 5 7 se ha generalizado un m todo de determinaci n que se basa en la capacidad de la IgG del suero de los pacientes con enfermedad de Graves para inhibir la uni n de la TSH humana o animal marcada con TBII del ingl s TSH binding inhibitory immunoglobulins o TSI del ingl s Thyroid stimulating immunoglobulins Actualmente se utilizan preparados de membranas de c lulas grasas de cobaya por su alta afinidad a los receptores de TSH que no fijan otros autoanticuerpos tiroideos 8 Para determinar la funci n se utiliza tejido tiroideo humano 9 porcino 10 de cobaya 11 de rata o de ovario de h mster chino 12 que mide la estimulaci n de la s ntesis de gotas de coloide o la producci n de AMP c clico para diferenciar los anticuerpos estimulantes del tiroides TSAb del ingl s thyroid stim
146. ente estudio se consider el diagn stico de hipotiroidismo transitorio cuando durante los primeros 75 76 meses posteriores al tratamiento con 1 las concentraciones de T4 fueran bajas independientemente de las concentraciones de TSH seguido en los meses inmediatos por una recuperaci n de la normalidad de las concentraciones de T4 y con TSH inferior a 8 mU L o recidiva del hipertiroidismo Las concentraciones de TSH fueron excluidas del diagn stico de hipotiroidismo transitorio por la lenta recuperaci n de la secreci n de TSH comprobada despu s de largos periodos de supresi n en pacientes con tirotoxicosis 384 388 Los pacientes con concentraciones de TSH entre 4 y 8 mU L en el momento de la recuperaci n de la funci n tiroidea fueron incluidos en el an lisis porque se comprob que se normalizaron posteriormente Sin embargo concentraciones de TSH superiores a 8 mU L deben interpretarse como hipotiroidismo permanente 266 344 351 378 381 383 384 El hipotiroidismo transitorio fue sintom tico en 15 pacientes 37 5 requiriendo tratamiento sustitutivo con tiroxina durante 2 4 meses l mites 1 4 meses y no se relacion con las concentraciones de TSH confirmando que stas no deben incluirse en el diagn stico de hipotiroidismo transitorio tras 1 Por otra parte es conocido que no existe una relaci n directa entre la gravedad bioqu mica del hipotiroidismo y su manifestaci n cl nica porque se asume que el efecto de la
147. erini D Leoli F et al The spectrum of thyroid disorders in an iodine deficient community The Pescopagano survey J Clin Endocrinol Metab 1999 84 561 566 Fan Y Weiping T Zhongyan S Haixia G Yushu L Ying J et al Epidemiological survey on the relationship between different iodine intakes and the prevalence of hyperthyroidism Eur J Endocrinol 2002 146 613 618 Seck T Scheidt Nave C Zielgler R Pfeilschifter J Prevalence of thyroid gland dysfunction in 50 to 80 year old patients An epidemiologic cross sectional study in a south western community Med Klin 1997 92 642 646 Delange F de Benoist B Alniwick D Risks of iodine induced hyperthyroidism after correction of iodine deficiency by iodized salt Thyroid 1999 9 545 556 142 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 Todd CH Allain T Gomo ZAR Hasier JA Ndiweni M Oken E Increase in thyrotoxicosis associated with iodine supplements in Zimbabwe Lancet 1995 346 1563 1564 Sundick RS Herdegem D Brown TR Thyroiditis induced by dietary iodine may be due to the increased immunogenicity of highly iodinated thyroglobulin In Drex hage HA Wiersinga WM eds The thyroid and autoimmunity Amsterdam 1986 213 215 Motsbeck A Galvan G Bauer P Eber O Atefie K Dam K et al The incidence of hyperthyroidism in Austria from 1987 to 1995 before and after an increas
148. erior a 9 3 ml confirman el hipotiroidismo permanente 4 Identificaci n del hipotiroidismo transitorio para evitar tratamiento sustitutivo innecesario ante la presencia de hipotiroidismo durante los primeros 6 meses posteriores al con TSH inferior a 45 mU L ya que si son mayores descartan el hipotiroidismo transitorio y volumen tiroideo al tercer mes superior a 8 5 ml y o al sexto mes superior a 9 3 ml confirman el diagn stico de hipotiroidismo transitorio porque todos los casos que desarrollaron hipotiroidismo transitorio presentaron un volumen tiroideo superior al de la mediana de probabilidad de hipotiroidismo permanente 5 En ocasiones la disyuntiva entre el tratamiento quir rgico o con es por motivos 1191 est ticos pero debe tenerse en cuenta que el tratamiento con produce una reducci n del 50 del bocio 93 94 No obstante la medici n del volumen tiroideo ecogr fico antes del tratamiento con 1 para el c lculo de la dosis de 1 y posteriormente como factor pron stico de la funci n tiroidea final encarece el coste y complica la log stica de este m todo de tratamiento con I 1191 En consecuencia el protocolo del tratamiento con I del hipertiroidismo por enfermedad de Graves en el Hospital Universitario de Bellvitge ha sido modificado siendo actualmente a dosis bajas fijas de 1 Ap ndice 3 que manteniendo la intenci n terap utica de restablecer el eutiroidismo dism
149. ervicio de Endocrinolog a y Nutrici n del Hospital Universitario de Bellvitge fueron tratados con 372 pacientes con enfermedad de Graves de los cuales se excluyeron 17 pacientes por falta de datos Estudio prospectivo Desde 1995 hasta 1997 en el mismo Servicio se reclutaron 50 pacientes consecutivos con enfermedad de Graves para ser tratados con I El diagn stico de enfermedad de Graves se bas al comprobarse hipertiroidismo TSH inhibida con T4 y o T3 elevadas y bocio difuso hipercaptante en la gammagraf a tiroidea Criterios de indicaci n del tratamiento con I 1 Inicio de la enfermedad de Graves en pacientes mayores de 40 a 45 a os 2 Fracaso del tratamiento con tioderivados o antitiroideos 1 6 2 tandas de 6 a 12 meses en pacientes mayores de 25 a os 3 Incumplimiento del tratamiento m dico de forma expresa o por enfermedad psiqui trica 4 Contraindicaci n o negativa del enfermo al tratamiento quir rgico Estudio retrospectivo Finalmente fueron tratados 333 enfermos con dosis bajas calculadas de La intenci n de dosis fue de 100 uCi g 3 7 MBa g de tejido tiroideo valorado por palpaci n 339 corregida por las captaciones de 1 a las 2h y 24h dosis m xima 10 mCi La dosis administrada de fue de 6 6 1 9 mCi Adem s 22 pacientes fueron tratados intencionadamente con dosis altas superiores a 10 mCi dosis administrada de de 12 8 2 9 mCi en 19 pacientes por enfermedad gra
150. ethimazole in patients with Graves disease J Clin Endocrinol Metab 1983 57 129 132 McFarlane IA Davies D Longson D Shalet SM Beardwell CG Single daily dose short term carbimazole therapy for hyperthyroid Graves disease Clin Endocrinol Oxf 1983 18 557 561 Wartofsky L Glinoer B Solomon B Nagataki S Lagasse R Nagayana Y Differences and similarities in the diagnosis and treatment of Graves disease in Europe Japan and the United States Thyroid 1991 1 129 135 Fenzi G Hashizume K Roudebush C DeGroot LJ Changes in thyroid stimulating immunoglobulins during antithyroid therapy J Clin Endocrinol Metab 1979 48 572 Pinchera A Liberti P Martino E Fenzi GF Grasso L Rovis L et al Effects on antithyroid therapy on the long acting thyroid stimulator and the antithyroglobulin antibodies J Clin Endocrinol Metab 1969 29 231 Beck JS Young Ru Simpson JG Gray ES Nicol AG Pegg CA et al Lymphoid tissue in the thyroid gland and thymus of patients with primary thyrotoxicosis Br J Surg 1973 60 769 771 Hallengren B Forsgren A Melander A Effects of antithyroid drugs on lymphocyte function in vitro J Clin Endocrinol Metab 1980 51 2984639 MacGregor AM Petersen MM McLachlan SM Carbimazole and the autoimmune response in Graves disease N Engl J Med 1980 303 302 Weiss I Davis TF Inhibition of immunoglobulin secreting cells by antithyroid drugs J Clin Endocrinol Metab 1981 53 1223 1228 Ludgate ME Ratan
151. etrospectivos 92 o prospectivos 65 179 As en el mejor supuesto existe un 10 de pacientes que no recidivan a pesar de que los TSAb permanezcan positivos por tanto no puede justificarse un tratamiento definitivo ante la persistencia de la positividad de TSAb Por otra parte la negatividad de los TSAb al finalizar el tratamiento antitiroideo muestra una correlaci n pobre con el resultado por que de un 25 a 40 pueden recidivar 180 Probablemente cuando sean asequibles las pruebas capaces de identificar los diferentes ep topos que reconocen los diferentes TSAb podr definirse mejor la selecci n y respuesta al tratamiento Tratamiento quir rgico Si el objetivo de la cirug a es restablecer el eutiroidismo el tipo de intervenci n recomendada para el tratamiento de la enfermedad de Graves es la tiroidectomia subtotal bilateral que pretende preservar un remanente tiroideo suficiente como para alcanzar el eutiroidismo sin permitir la recurrencia del hipertiroidismo La tiroidectom a subtotal representa el tratamiento ablativo por excelencia antes de la introducci n del radioyodo Sin embargo otros autores defienden la pr ctica de la tiroidectom a total para evitar recidivas especialmente en aquellos pacientes con oftalmopat a grave o con recidivas persistentes bajo otros tratamientos 212 ya que la reintervenci n comporta un riesgo mayor de complicaciones posquir rgicas 213 y no se ha demostrado una prevalencia mayor de co
152. evias al tratamiento fueran superiores a 300 nmol l con una especificidad baja para el pron stico de fallo del tratamiento con 1 El objetivo del tratamiento previo con tioderivados al es depleccionar la reserva de hormonas tiroideas para te ricamente reducir el riesgo de agravamiento transitorio del hipertiroidismo y la posible crisis tirot xica provocado por la disrupci n de la c lula folicular especialmente peligroso en pacientes ancianos con enfermedad cardiaca Sin embargo la revisi n de la literatura sugiere que este riesgo es peque o inferior al 0 5 para la crisis tirot xica e inferior al 1 para el agravamiento cl nico del hipertiroidismo e independiente del tratamiento previo con antitiroideos 299 300 De hecho en el presente estudio con un total 81 82 de 373 enfermos no se registr ninguna crisis tirot xica confirmando que es un fen meno 1191 excepcional tras el tratamiento con a dosis bajas calculadas del hipertiroidismo por enfermedad de Graves 119 es controlar el Otro objetivo racional para el uso de antitiroideos previo al tratamiento con hipertiroidismo m s r pidamente que con el I Con el tratamiento del hipertiroidismo por enfermedad de Graves a dosis bajas de el descenso significativo de las hormonas tiroideas 131 es a partir de la tercera o cuarta semana del Sin embargo con el tratamiento ablativo con 19 de la enfermedad de Graves el descenso de las hormo
153. f 2004 60 300 308 174 175 VI APENDICE 1 Guia del usuario para la radioproteccion Para el tratamiento de su enfermedad usted ha recibido una sustancia radioactiva por lo que la semana posterior debe seguir las precauciones siguientes 1 Procure no salir a la calle 2 No utilice el transporte colectivo 3 Evite estar cerca de ni os y mujeres embarazadas durante mucho tiempo 4 Beba mucha agua y zumo de limon 5 No prepare comida para otras personas 6 Limpie sus utensilios de comer y ropa aparte aunque puede utilizar la lavadora y el lavavajillas 7 Haga correr 2 veces el agua del WC cuando lo utilice 8 Duerma en una habitaci n solo a y no mantenga relaciones sexuales 9 Evite el embarazo durante los 6 meses siguientes al tratamiento 10 El m dico le indicar cuando puede volver a trabajar 176 177 Vil AP NDICE 2 Transcripci n parcial del protocolo de actuaci n en la patolog a tiroidea elaborado por el Servicio de Endocrinolog a y Nutrici n en colaboraci n con el Servicio de Cirug a General y Digestiva Servicio de Medicina Nuclear y Servicio de Bioqu mica Cl nica del Hospital Universitario de Bellvitge ltima edici n 2004 INDICACIONES DEL TRATAMIENTO DEL HIPERTIOIDISMO Tratamiento de la enfermedad de Graves Basedow a Antitiroideos Pacientes de menos de 40 a os si es el primer brote el volumen del bocio es moderado y tienen facilidades para el control Embarazadas
154. f hyperfunctioning thyroid adenoma J Endocrinol Invest 1997 20 294 298 Miccoli P Bendinelli C Monzani F Surgical aspects of thyroid nodules previously treated by ethanol injection Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998 106 S75 S77 Pacella CM Bizzarri G Guglirlmi R Anelli V Bianchini A Crescenzi A et al US guided percutaneous interstitial laser ablation a feasibility study Radiology 2000 217 673 677 Spiezia S Vitale G Di Somma C Pio Assanti A Ciccarelli A Lombardi G et al Ultrasound guided laser thermal ablation in the treatment of autonomous hyperfunctioning thyroid nodules and compressive nontoxic nodular goiter Thyroid 2003 13 941 947 Pacella CM Bizzarri G Spiezia S Bianchini A Guglielmi R Crescezi A et al Thyroid tissue us guided percutaneous laser thermal ablation Thyroid 2004 232 272 280 Fontana B Curti G Biggi A Fresco G The incidence of hypothyroidism after radioactive iodine 1311 therapy for autonomous hyperfunctioning thyroid nodule evaluated by means of life table method J Nucl Med Allied Sci 1980 24 85 91 Goldstein R Hart IR Follow up of solitary autonomous thyroid nodules treated with 1311 N Engl J Med 1983 309 1477 1480 Ross DC Ridgway EC Daniels GH Successful treatment of solitary toxic thyroid nodules with relatively low dose iodine 131 with low prevalence of hypothyroidism Ann Intern Med 1984 101 488 490 Heged s L Veiergang D Karstrup S Molholm J Compensated 131l therapy of
155. falta de las hormonas tiroideas en los rganos diana es individual Es m s el repertorio de s ntomas de hipotiroidismo tambi n est n presentes en individuos control por tanto la sensibilidad y especificidad de cada uno de ellos para la sospecha de hipotiroidismo es variable 389 El hipotiroidismo transitorio no se desarroll despu s del tratamiento con dosis altas de superiores a 10 mCi Este hecho podr a estar sesgado por la prevalencia baja del hipotiroidismo transitorio sobre una muestra peque a n 22 sin embargo el hipotiroidismo transitorio no ha sido descrito en pacientes que reciben dosis ablativas 259 262 390 391 De 131 hecho la dosis de mientras no sea ablativa no influye en el desarrollo de hipotiroidismo transitorio Tabla 16 Tabla 16 Relaci n entre la incidencia de hipotiroidismo transitorio y la dosis de l Incidencia Intenci n Dosis Hipotiroidismo transitorio de dosis I administrada Dorfman et al 378 11 10 mCi 10 mCi Connell et al 377 9 100 uCi g 6 2 3 2 mCi Sawers et al 383 17 80 uCi g 8 mCi Aizawa et al 270 15 80 uCi g 5 6 1 7 mCi Estudio retrospectivo 12 100 uCi g 6 6 1 9 mCi Estudio prospectivo 10 100 uCi g 3 8 2 1 mCi Tras el an lisis multivariante el nico factor pron stico independiente identificado de desarrollo de hipotiroidismo transitorio fue las captaciones de a las 2h previas al tratamiento superiores al 70 Sin embargo por
156. frente al 0 25 de la poblaci n general 304 Por tanto la enfermedad de Graves se considera factor pron stico negativo del c ncer de tiroides diferenciado probablemente porque los TSAb estimulan el crecimiento del c ncer de tiroides y de sus met stasis que tambi n expresan receptores de TSH Adem s la variedad de interacciones entre los TSAb y el receptor de la TSH puede activar mutaciones que activan v as alternativas de crecimiento 305 306 Por otra parte la coexistencia de carcinoma tiroideo como encuentro casual tras el tratamiento quir rgico de la enfermedad de Graves es muy variable del 0 al 9 302 307 310 y no difiere de la frecuencia del hallazgo en autopsias de carcinomas ocultos tiroideos de hasta el 35 6 311 indicando que s lo una peque a proporci n progresan 35 36 As pues s lo ante la presencia de un n dulo tiroideo en un enfermo con Graves debe descartarse malignidad y aconsejar tratamiento quir rgico 1191 2 No est justificada la reticencia a indicar el tratamiento con a ni os por que no se han demostrado efectos adversos de la radiaci n del a largo plazo y el desarrollo y crecimiento posterior de los ni os con enfermedad de Graves tratados con 1 es normal 285 312 El gran aumento en la incidencia del c ncer de tiroides en ni os tras el accidente de Chernobyl debido a la exposici n al 1 la radiaci n recibida fue mucho menor que la utilizada terap uticamente 313
157. g 1987 11 365 376 Palit TK Miller CC Miltenburg DM The efficacy of thyroidectomy for Graves disease a meta analysis J Surg Res 2000 90 161 165 Thjodleifsson B Hedley AJ Donald D Outcome of subtotal thyroidectomy for thyrotoxicosis in Iceland and Northeast Scotland Clin Endocrinol Oxf 1977 367 Toft AD Irvine WJ McIntosch D Seth J Cameron EHD Lidgard GP Temporary hypothyroidism after treatment of thyrotoxicosis Lancet 1976 2 81 7 818 Davis RH Fourman P Smith JWG Prevalence of parathyroid insufficiency after thyroidectomy Lancet 1961 2 1432 Chou FF Wang PW Huang SC Results of subtotal thyroidectomy for Graves disease Thyroid 1999 9 253 257 Marcocci C Bruno Bossio G Manetti L Tanda ML Miccoli P lacconi P et al The course of ophtalmopathy is not influenced by near total thyroidectomy a cas control study Clin Endocrinol Oxf 1999 51 503 508 Tallstedt L Lundell G Torring O Wallin G Ljunggren JG Blomgren H et al Occurrence of ophtalmopathy after treatment for Graves hyperthyroidism N Engl J Med 1992 326 1 733 1738 Bech K Feldt Rasmussen U Bliddal H Data J Blichert Toft M The acute changes of thyroid stimulating immunoglobulins thyroglobulin and thyroglobulin antibodies following subtotal thyroidectomy Clin Endocrinol Oxf 1982 16 235 Hardisty CA Talbot CH Munro DS The effect of partial thyroidectomy for Graves disease on serum long acting thyroid stimulator protector LAT
158. g 6h ajustando la dosis hasta conseguir una frecuencia cardiaca de 90 minuto que debe mantenerse hasta una semana despu s 27 28 79 80 El inconveniente de este m todo de preparaci n quir rgica es que no previene la posible crisis tirot xica 219 aunque no se ha descrito ning n caso si la dosis es como m nimo de 160 mg d 80 220 Adem s la preparaci n con Bbloqueantes tambi n reduce la vascularizaci n de la gl ndula tiroidea hiperfuncionante incluso con mayor seguridad que con el tratamiento con antitiroideos ya que la tendencia al sobretratamiento con stos produce un aumento del tama o y vascularizaci n de la gl ndula por la acci n de la TSH end gena que debe contrarrestarse con la adici n de yoduros 80 Sin embargo en la pr ctica la preparaci n con propanolol con o sin yoduro pot sico se reserva para cuando est n contraindicados los antitiroideos y el tratamiento con radioyodo 221 222 A pesar de que el objetivo de la tiroidectom a subtotal es alcanzar el eutiroidismo permanente el porcentaje de hipotiroidismo posquir rgico oscila entre un 6 y un 49 El tama o del remanente el grado de infiltraci n linfocitaria 223 la t cnica quir rgica y el periodo de seguimiento se han relacionado con el hipotiroidismo posquir rgico que aumenta un 1 5 anual sin evidencia de descenso a los 10 a os de la intervenci n 224 225 Existe una relaci n clara entre el remanente tiroideo y el resultado funciona
159. gene in FRTL 5 cells Endocrinology 1999 140 5705 5711 Manole D Schildknecht B Gosnell B Adams E Derwahl M Estrogen promotes growth of human thyroid tumour cells by different molecular mechanisms J Clin Endocrinol Metab 2001 86 1072 1077 Li M Liu DR Qu CY Zhang PY Qian QD Zhang CD et al Endemic goitre in central China caused by excessive iodine intake Lancet 1987 2 257 259 Laurberg P Pedersen IB Knudsen N Ovensen L Andersen S Environmental iodine intake affects the type of non malignant thyroid disease Thyroid 2001 11 457 469 Kang AS Grant CS Thompson GB van Heerden JA Current treatment of nodular goiter with hyperthyroidism Plummer s disease Surgery versus radioiodine Surgery 1998 132 916 923 Beahrs OH Vandertoll DJ Complications of secondary thyroidectomy Surg Gynecol Obstet 1963 17 535 539 Geerdgen JP Frolund L Recurrence of non toxic goitre with and without postoperative thyroxine medication Clin Endocrinol Oxf 1984 21 529 533 Berghout A Wiersinga WM Drexhage HA Van Trotsenburg P Smits NJ Van Der Gaag RD et al The long term outcome of thyroidectomy for sporadic non toxic goitre Clin Endocrinol Oxf 1989 31 193 199 Reeve TS Curtin A Fingleton L Kennedy P Mackie V Porter T Can total thyroidectomy be performed as safely by general surgeons in provincial centres as by surgeons in specialized endocrine surgical units Making the case for surgical training Arch Surg 1994 129 834
160. gida sea capaz de identificar un sujeto con o sin disfunci n tiroidea Un rea bajo la curva de 0 7 o superior significa que la prueba diagn stica es mejor que el azar La calibraci n de los modelos se realiz con la prueba de Hosmer Lemeshow considerando un modelo adecuado cuando el valor de esta prueba fuera no significativo Para las variables que demostraron ser pron sticas independientes en el an lisis multivariante de ambos estudios retrospectivo y prospectivo se calcularon 1 Sensibilidad resultado positivo entre los afectados 2 Especificidad resultado negativo entre los no afectados 3 Valor predictivo positivo probabilidad de estar afectado si resultado positivo P x S P x S 1 P x 1 E 4 Valor predictivo negativo probabilidad de no estar afectado si resultado negativo 1 P x E P x 1 S 1 P x El P prevalencia S sensibilidad E especificidad 49 4 RESULTADOS a Estudio retrospectivo Evoluci n y factores pron sticos de la funci n tiroidea Hipotiroidismo permanente a largo plazo Las caracter sticas cl nicas y de laboratorio de los pacientes con enfermedad de Graves tratados con dosis bajas calculadas y altas de se muestran en la Tabla 2 No se registr ninguna crisis tirot xica ni xitus Tabla 2 Caracter sticas cl nicas y de laboratorio de los pacientes con enfermedad de Graves tratados con dosis bajas calculadas y altas de I Dosis baja calculada de 1 Dosis alta
161. i gt 60 ml 15 mCi Franklin et al 504 Seg n volumen tiroideo 5 a o 9 5 267 por palpaci n lt 5mCi 28 lt 5 mCi 5 10 mCi 38 5 10mCi 10 15 mCi 42 10 15 mCi gt 15mCi 55 gt 15 mCi No especificado en el art culo Tabla 15 Resultados del tratamiento del hipertiroidismo por enfermedad de Graves con dosis ablativas fijas de I S 131 n Dosis de Hipotiroidismo Alexander et al 261 400 uCi g 1 a o 86 259 14 6 mCi Kendall y Taylor 225 15 mCi 6 mes 58 260 1 a o 64 Peters et al 120 15 mCi 1 a o seg n volumen tiroideo 261 lt 15 ml 100 16 30 ml 95 31 45 ml 68 46 60 ml 44 61 75 ml 20 gt 75ml 25 Scout et al 65 16 mCi 6 mes 52 262 Corregida por las captaciones de a las 24h La dosis g de I recibida fue mayor en el grupo hipotiroideo con el menor volumen tiroideo basal mientras que la dosis g de I menor la recibi el grupo hipertiroideo con el mayor volumen tiroideo basal incluso corrigiendo la dosis terap utica con las captaciones de a las 24h que demuestran una correlaci n negativa con el volumen tiroideo Probablemente al medir el volumen tiroideo cl nicamente para el c lculo de la dosis de 1 se infravalor en el grupo hipertiroideo y se sobrevalor en el grupo hipotiroideo La clasificaci n cl nica utilizada para la valoraci n del volumen tiroideo basada en la inspecci n y palpaci n tiroidea 339 es claramente m s cualitativa que c
162. i n es positiva frente los antiTPO y antitiroglobulina que no est n involucrados en la producci n hormonal ni en la proliferaci n celular a diferencia de los TRAD 423 424 Aunque no cabe duda de que los TSAb son los responsables de la hiperfunci n tiroidea caracter stica de la enfermedad de Graves en algunos pacientes sus concentraciones son muy bajas o incluso indetectables 425 Adem s es posible demostrar actividad TRAb TSAb o TBAb con TSI negativo y viceversa 426 Las posibles explicaciones de esta discrepancia son que sea un problema metodol gico o bien una producci n exclusivamente intratiroidea de anticuerpos o un error diagn stico Durante los ltimos 30 a os se han dise ado una gran variedad de m todos lo cual ha originado una gran confusi n terminol gica y conceptual dado que las actividades medidas con las diversas t cnicas no siempre son equivalentes en significado biol gico Deben precisarse algunos conceptos 1 Las concentraciones circulantes de TRAb no tienen porque reflejar los niveles intratiroideos de las mismas 427 428 2 Los m todos que utilizan receptores m s o menos purificados TBII o TSI no pueden distinguir entre anticuerpos estimulantes y bloqueantes del receptor de la TSH y adem s no detectan aquellos anticuerpos que se fijan a las partes del receptor que no interaccionan con la TSH De hecho los mecanismos a trav s de los cuales act an TSAb o TBAb no siempre est n relacionados con los
163. ia como causa de hipertiroidismo oscila seg n el rea geogr fica entre un 1 5 y un 44 5 Tabla 1 1 Se presenta con mayor frecuencia en la mujer que en el hombre en general despu s de los 40 a os y en reas con bocio simple Tabla 1 Frecuencia de hipertiroidismo por adenoma t xico Per odo Frecuencia de adenoma t xico Austria 1966 1968 44 5 Inglaterra 1948 3 7 Finlandia 1969 18 Par s Francia 1962 11 7 Montpellier Francia 1965 1967 24 Alemania 1965 19 7 Grecia 1968 9 5 Italia 1968 11 4 Rochester EE UU 1954 1965 15 8 Southfield EE UU 1961 1979 2 97 98 El adenoma t xico puede ser causado por mutaciones del gen del receptor de la TSH 2 y del gen de la subunidad alfa de la prote na G 2 3 resultando en ambos casos una activaci n de la v a constitutiva de la adenilciclasa Hasta la fecha se han descrito mutaciones del ex n 10 del gen del receptor de la TSH tanto en su dominio citoplasm tico que implica al cod n 619 y 623 2 como en su dominio transmembrana que implica al cod n 623 631 632 y 633 4 7 Las mutaciones del gen de la subunidad alfa de la prote na G han sido descritas en el cod n 201 y 227 8 9 y 9 mutaciones en el ex n 0 y 9 10 La prevalencia de mutaciones en adenomas t xicos del gen del receptor de la TSH oscila entre el 8 y el 82 2 7 y de la subunidad alfa de la prote na G entre el 8 y el 75 10 15 La cuesti n es cu l es la etiolog a molecula
164. ica la evoluci n de la funci n tiroidea posterior al tratamiento con 1 dado que la dosis fue calculada seg n el tama o tiroideo al igual que ocurre en otras series en las que se calcul la dosis seg n el volumen tiroideo 416 y a diferencia de las que se describe el tratamiento quir rgico previo como factor pron stico que utilizan dosis bajas fijas 265 269 Por la misma raz n tampoco se observ que la dosis inicial ni total de 1 influyera sobre el estado tiroideo final Anteriormente ya se hab a descrito que tratamientos previos con no modificaban la susceptibilidad a posteriores dosis de forma que tras la segunda dosis de I la incidencia de hipotiroidismo no difiere respecto a la primera dosis de 1 59 frente a 64 a los 5 a os de seguimiento aunque la aparici n de hipotiroidismo es m s tard a mediana de probabilidad de hipotiroidismo tras la primera dosis de 12 meses y tras la segunda dosis de 34 meses sin diferencias en la persistencia del hipertiroidismo 341 Confirmada esta hip tesis en el estudio retrospectivo permiti incluir en el estudio prospectivo aquellos enfermos previamente tratados con 1 83 1 9 produce un progresivo descenso del Seg n estudios previos el tratamiento con volumen tiroideo hasta el sexto 274 o doceavo mes 261 271 275 417 tras el 1 pero no se hab a investigado posteriormente El presente estudio demuestra una reducci n 1191 significativa del volumen
165. id cancer World J Surg 1982 6 385 390 Wang C Capro LM The epidemiology of thyroid disease and implications for screening Endocrinol Metab Clins North Am 1997 26 189 218 Cheetham TD Wraight PW Hughes IA Barnes ND Radioiodine treatment of Graves disease in young people Horm Res 1998 42 258 262 Nikiforov Y Gnepp DR Fagin JA Thyroid lesions in children and adolescents after the Chernobyl disaster Implications for the study of radiation tumorigenesis J Clin Endocrinol Metab 1996 81 9 14 Williams D Thyroid cancer and the Chernobyl accident J Clin Endocrinol Metab 1996 81 6 8 Perrild H Gr ters Kieslich A Feldt Rasmussen U Grant D Martino E Kayser L Delange F Diagnosis and treatment of thyrotoxicosis in childhood A European questionnaire study Eur J Endocrinol 1994 131 467 473 Mestman JH Hyperthyroidism in pregnancy Endocrinol Metab Clins North Am 1998 27 127 149 Cheron RG Kaplan MM Larsen PR Selenkow HA Crigler JFJr Neonatal thyroid function after propylthiouracil therapy for maternal Graves disease N Engl J Med 1981 304 525 528 Lamberg BA Ikonen E Teramo K Treatment of maternal hyperthyroidism with antithyroid agents and changes in thyrotropin and thyroxine in the newborn Acta Endocrinol Copenh 1981 97 186 195 Marchant B Brownlie BEW Hart DM Horton PW Alexander WD The placental transfer of propylthiouracil methimazole and carbimazole J Clin Endocrinol Metab 1977 45 1187 1193
166. idea a largo plazo Hipotiroidismo permanente Fallo del tratamiento Hipotiroidismo transitorio b Estudio prospectivo Evoluci n de la funci n tiroidea a corto plazo Evoluci n del volumen tiroideo Factores pron sticos de la evoluci n del volumen tiroideo Volumen tiroideo como factor pron stico de la funci n tiroidea Ecogenicidad tiroidea DISCUSI N EVOLUCI N Y PRON STICO DE LA FUNCI N Y TAMA O TIROIDEOS DEL ADENOMA Y BOCIO MULTINODULAR T XICO TRAS TRATAMIENTO CON RADIOYODO INTRODUCCI N Generalidades Epidemiolog a y patogenia Tratamiento farmacol gico Tratamiento quir rgico Inyecci n percut nea de etanol intranodular Radioyodo Indicaciones terap uticas HIP TESIS Y OBJETIVOS MATERIAL Y M TODOS Pacientes Mediciones Seguimiento An lisis estad stico RESULTADOS a Evoluci n de la funci n y volumen del adenoma t xico Factores pron sticos b Evoluci n de la funci n y volumen del bocio multinodular t xico Factores pron sticos 5 DISCUSI N IV CONCLUSIONES 1 Evoluci n de la funci n y tama o tiroideos tras el tratamiento con radioyodo a dosis bajas calculadas de la enfermedad de Graves Factores pron sticos 2 Evoluci n y pron stico de la funci n y tama o tiroideos del adenoma y bocio multinodular t xico tras tratamiento con radioyodo V BIBLIOGRAF A 1 Evoluci n de la funci n y tama o tiroideos tras el tratamiento con radioyodo a dosis bajas calculadas de la
167. ie a los portadores de ambos anticuerpos 431 6 El receptor de la TSH es capaz de generar mensajes intracelulares a trav s de una v a independiente de la del AMPc que puede regular el crecimiento de la gl ndula pero no la funci n La existencia de esta segunda v a explicar a la existencia de TRAb que producen bocio sin hiperfunci n son los llamados TGI del ingl s Thyroid growth immunoglobulins 432 como el factor de crecimiento epid rmico factor de crecimiento de los fibroblastos o el factor de crecimiento insulinoide entre otros 7 La producci n de TRAb depende de las c lulas T Las c lulas T circulantes reconocen m ltiples ep topos del receptor de la TSH 432 Se postula que una proporci n importante de los anticuerpos antitiroideos son producidos en la propia gl ndula por los linfocitos que la infiltran que pueden llegar a crear centros germinales Esta hip tesis se basa en la r pida disminuci n de las concentraciones de autoanticuerpos que siguen la resecci n tiroidea pero se ha observado la persistencia de valores altos de TRAb incluso a os despu s de la tiroidectomia total 433 Algunos autores han interpretado una actividad alta de TRAb previa al tratamiento con como un signo de futura ineficacia del 1 al asociarse a persistencia del hipertiroidismo 271 274 En el presente estudio los valores iniciales de antiTPO y TSI no se diferenciaron seg n los 3 grupos de resultado final de la funci n t
168. iento previo con tioderivados metimazol o carbimazol no interfiere en la funci n tiroidea final tras cualquier protocolo de tratamiento con I S si son suspendidos de 3 a 5 d as antes del 259 266 268 demostr ndose la 13 recuperaci n de las captaciones de a ls 2 d as de la suspensi n 263 269 278 279 407 413 Por tanto el efecto radioprotector de los tioderivados se produce cuando son administrados durante la administraci n del 276 280 A diferencia de lo que ocurre con el tratamiento previo con propiltiouracilo que reduce hasta un 50 la eficacia del 19 si no es retirado como m nimo 15 dias antes del I 409 413 Hace m s tratamiento con de 40 a os que se propuso que las tioureas confer an radiorresistencia por el grupo sulfidrilo y el carbimazol y el metimazol no contienen el dicho grupo 413 Por otra parte estudios en ratas y cultivos celulares han demostrado que los antitiroideos son capaces de inhibir la producci n de per xido de hidr geno que puede mediar al menos en parte la lesi n celular 414 415 El significado de estos hallazgos en el contexto de la enfermedad de Graves tratada con 1 previamente tratada con antitiroideos es incierto En pacientes tratados previamente con una tiroidectom a subtotal bilateral se ha descrito la aparici n de un hipotiroidismo m s temprano 265 269 408 y una recidiva m s tard a 408 En el presente estudio el tratamiento quir rgico previo no modif
169. ima tiroideo no est totalmente inhibido la incidencia de retratamiento es extremadamente alta del 52 junto con la mayor incidencia de hipotiroidismo comparada con las series en las que se demuestra una supresi n completa del par nquima extranodular Si interesa tratar un n dulo pret xico para evitar el efecto delet reo del hipertiroidismo subcl nico sobre la masa sea y el sistema cardiovascular que no permita posponer el tratamiento hasta la progresi n hacia el hipertiroidismo franco riesgo anual 4 19 puede realizarse pretratamiento con T3 para asegurar la supresi n del resto del par nquima para que no pueda ser da ado por el I 156 160 El tratamiento con del adenoma t xico consigue adem s una reducci n progresiva del volumen del adenoma del 50 durante los 3 primeros meses la m xima reducci n al primer mes del 35 y sin reducciones posteriores significativas Son escasos los trabajos que miden la evoluci n del volumen del adenoma Tabla 7 Goldstein amp Hart 127 por palpaci n comprueban una reducci n del volumen del adenoma en el 82 de los pacientes llegando a no ser palpables en el 36 a los 8 a os de seguimiento Ross et al 128 por tomograf a axial computerizada comprueban una reducci n de volumen en el 83 de los casos pero s lo desaparece el n dulo cl nicamente en uno por ltimo Heged s et al 129 y Nygaard et al 155 son los nicos estudios que cuantifican la reducci n del volum
170. inuye el coste al obviar el c lculo de la dosis con resultados a largo plazo comparables seg n la literatura y an lisis provisionales propios Aunque al protocolo de dosis bajas fijas se le atribuye una mayor probabilidad de fallo del tratamiento al igual que con dosis bajas calculadas como se ha demostrado el retratamiento no aumenta la probabilidad de hipotiroidismo permanente lll EVOLUCI N Y PRON STICO DE LA FUNCI N Y TAMA O TIROIDEOS DEL ADENOMA Y BOCIO MULTINODULAR T XICO TRAS TRATAMIENTO CON RADIOYODO 95 96 1 INTRODUCCI N Generalidades Epidemiolog a y patogenia Plummer en 1913 fue el primero en describir un hipertiroidismo causado por un bocio nodular distinto del hipertiroidismo por bocio difuso y no asociado a exoftalmos como en la enfermedad de Graves A diferencia de la enfermedad autoinmunitaria de Graves en el que son las inmunoglobulinas estimulantes del tiroides las que causan la hiperplasia tiroidea y el exceso de secreci n hormonal en el bocio nodular t xico el hipertiroidismo resulta de los n dulos aut nomos que han escapado al control de la TSH Plummer inicialmente no diferenci entre los dos tipos de n dulos t xicos el adenoma t xico y el bocio multinodular t xico Fue Goetsch en 1918 quien diferenci el adenoma t xico e inici la descripci n de su fisiopatolog a El adenoma t xico es la causa m s frecuente de hipertiroidismo despu s de la enfermedad de Graves aunque su frecuenc
171. iroidea Tambi n a la persistencia de una actividad alta de TRAB posterior al 1 se le ha atribuido un significado pron stico de fallo del tratamiento 270 271 274 410 411 En el actual estudio nicamente a los 12 meses del I tanto antiTPO como TSI fueron superiores en el grupo hipertiroideo pero incluso cuando ya es cl nicamente evidente su valor pron stico no es valorable COR 0 6 Esta discrepancia puede explicarse porque algunos pacientes con enfermedad de Graves pueden contener tanto TRAb estimulantes como bloqueantes que no son diferenciados por el m todo utilizado en este estudio y el resultado cl nico depende de su relativa concentraci n y afinidad 271 354 Tal como se describe en la literatura en el presente estudio los marcadores inmunol gicos antiTPO y TSI aumentan transitoriamente tras el tratamiento con 1 con un m ximo sobre el tercer mes Posteriormente decrecen gradualmente desde el primer a o si se ha conseguido el control del hipertiroidismo hasta 10 a os despu s del 1 270 274 410 El incremento de antiTPO y TSI despu s del tratamiento con I ha sido interpretado como una respuesta inmunol gica causada por la liberaci n de ant genos tiroideos por las c lulas foliculares tiroideas destruidas 271 410 Es reconocida la correlaci n positiva entre la actividad TSI concentraci n de hormonas tiroideas y volumen tiroideo en la enfermedad de Graves no tratada 434 Los presentes resultados
172. iroidea posterior al 1 a corto y largo plazo y sus factores pron sticos 1 Estudio de la incidencia de hipotiroidismo permanente a corto y largo plazo 2 Estudio de la tasa de recidiva a corto y largo plazo 3 Estudio del hipotiroidismo transitorio definici n incidencia factores pron sticos y valor pron stico en la funci n tiroidea posterior Estudio de factores pron sticos de la evoluci n de la funci n tiroidea a Previos al tratamiento sexo edad tratamiento previo con antitiroideos y o cirug a 131 r a re captaciones de funci n tiroidea y anticuerpos organoespecificos b Posteriores al tratamiento patr n evolutivo de la funci n tiroidea inmunol gico y del tama o tiroideo El tratamiento con I a dosis bajas calculadas de la enfermedad de Graves debe conseguir una incidencia de hipotiroidismo baja con una tasa aceptable de retratamiento que justifique el mayor coste econ mico log stico y de seguimiento que supone este m todo de tratamiento con En caso contrario debieran plantearse otros m todos de tratamiento con 1 de la enfermedad de Graves como mantener la intenci n de restablecer el eutiroidismo a dosis bajas fijas lo que reduce el coste econ mico y log stico al obviar el c lculo de la dosis de o bien a dosis ablativas con las que se reduce el coste econ mico log stico y de seguimiento 41 42 La definici n de factores pron sticos aplicables en la pr c
173. iva la mayor incidencia de hipotiroidismo del 36 a los 8 a os 127 del 17 a los 10 a os o del 44 a los 20 a os de seguimiento 126 pero ning n enfermo con una supresi n completa del resto del par nquima tiroideo desarroll hipotiroidismo 126 Tabla 7 La incidencia de hipotiroidismo tras el tratamiento con I del adenoma t xico parece ser independiente de la dosis utilizada si el tejido tiroideo extranodular est inhibido Oscila desde dosis calculadas de 100 a 180 uCi g de tejido tiroideo con una incidencia de hipotiroidismo del 0 al 5 durante los 5 primeros a os 128 130 hasta dosis fijas de 15 a 20 mCi con una incidencia de hipotiroidismo del 0 al 8 a los 8 a os de seguimiento 131 132 155 En el presente estudio se administraron dosis fijas de I para el tratamiento del adenoma t xico porque en la literatura tanto la incidencia de hipotiroidismo como el fracaso del tratamiento parecen ser independientes de la dosis administrada Tabla 7 calculada o fija mientras el resto del par nquima permanezca suprimido y por otra parte agiliza y disminuye el coste del procedimiento El factor pron stico fundamental para la aparici n hipotiroidismo tras el tratamiento con del adenoma t xico es la supresi n del resto del par nquima En este sentido cuando no se retira el tratamiento con antitiroideos antes del se provoca una incidencia mayor de hipotiroidismo 17 al primer a o si no se retiraron lo
174. ki T Ingbar SH Braverman LE In vitro immunoactivity to propylthiouracil methimazole and carbimazole in patients with Graves disease a possible cause of antithyroid drug induced agranulocytosis J Clin Endocrinol Metab 146 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 1984 58 868 872 Fukata S Kuma K Sugawara M Granulocyte colony stimulating factor G CSF does not improve recovery from antithyroid drugs induced agranulocytosis a prospective study Thyroid 1999 9 29 31 Parker LN Hepatitis and propylthiouracil Ann Intern Med 1975 82 228 229 Weiss M Hassin D Bank H Propylthiouracil induced hepatitis Arch Intern Med 1980 140 1184 1185 Williams KV Nayak S Becker D Reyes J Burmeister LA Fifty years of experience with propylthiouracil associated hepatotoxicity what have we learned J Clin Endocrinol Metab 1997 82 1727 33 Fischer MG Nayer HR Miller A Methimazole induced jaundice JAMA 1973 223 1028 1029 Martinez Lopez Jl Greenberg SE Kling RR Drug induced hepatic injury during methimazole therapy Gastroenterology 1962 43 84 87 Vasily DB Tyler WB Propylthiouracil induced cutaneous vasculitis case presentation and review of the literature JAMA 1980 23 456 461 Aksoy M Erdem S Aplasic anaemia after propylthiouracil Lancet 1968 1 1379 Martelo OJ Katims RB Yunis AA Bone mar
175. l Servicio de Endocrinolog a con las actuaciones realizadas 181 Vill AP NDICE 3 Transcripci n parcial del protocolo de actuaci n en la patolog a tiroidea elaborado por el Servicio de Endocrinolog a y Nutrici n en colaboraci n con el Servicio de Cirug a General y Digestiva Servicio de Medicina Nuclear y Servicio de Bioqu mica Cl nica del Hospital Universitario de Bellvitge ltima edici n 2004 PROTOCOLO DE TRATAMIENTO CON I DEL BOCIO MULTINODULAR NO T XICO Indicaci n Bocio multinodular con eutiroidismo o hipertiroidismo subcl nico con manifestaciones compresivas y o contraindicaci n quir rgica absoluta o relativa edad superior a 70 a os Contraindicaci n Obstrucci n respiratoria alta grave el tratamiento de elecci n es quir rgico excepto si hubiera contraindicaci n quir rgica absoluta o relativa Procedimiento El Servicio de Endocrinolog a seleccionar los pacientes candidatos El Servicio de Medicina Nuclear explicar al paciente les caracter sticas del tratamiento las condiciones aislamiento ingreso etc las medidas de radioprotecci n firma del consentimiento informado y citar el enfermo en consultas externas de Endocrinolog a una semana despu s del tratamiento donde ser realizar el seguimiento Exploraciones complementarias 1 Medici n del volumen tiroideo Basal 1 mes 3 mes 1 a o y 2 a o Si extensi n intrator cica TAC volumen tiroideo y di metro traqueal Si
176. l Con remanentes de menos de 6 g resulta una prevalencia alta de hipotiroidismo del 26 al 100 proporcional a la duraci n del seguimiento y una incidencia baja de recurrencia del 0 al 7 224 229 Mientras que con grandes remanentes al contrario de 6 a 10 g la prevalencia de hipotiroidismo es baja del 10 al 46 5 a los 10 a os de seguimiento 230 232 y superior a 10 g de remanente la incidencia de hipotiroidismo es todav a inferior menos del 10 a los 5 a os de seguimiento medio publicado 233 235 pero en ambos casos la de recidiva es alta del 3 2 al 16 2 230 235 El patr n de presentaci n del hipotiroidismo difiere al del radioyodo en que la mayor a de casos se diagnostican durante los primeros 2 a os Otros autores no relacionan la probabilidad de recurrencia con el remanente tiroideo 218 236 Gracias a un metan lisis realizado recientemente para evaluar la eficacia del tratamiento quir rgico del hipertiroidismo por enfermedad de Graves de un total de 35 estudios que inclu an 6 703 enfermos seguidos una media de 5 6 a os de 4 meses a 32 a os la tiroidectomia subtotal consigue restaurar el eutiroidismo en un 60 de los pacientes un 8 persiste o recurre el hipertiroidismo mientras que el 26 presentan hipotiroidismo definitivo con un descenso del 8 9 de la incidencia de hipotiroidismo y un aumento del 6 9 de eutiroidismo por cada gramo m s de tejido tiroideo remanente 237 Diferencias geogr ficas en la
177. l J Clin Endocrinol Metab 2004 89 4439 4444 Rasmussen SN Hjort L Determination of thyroid volume by ultrasonic scanning J Clin Ultrasound 1974 2 143 Heged s L Perrild H Poulsen LR Andersen JR Hola B Schnohr P et al The determination of thyroid volume by ultrasound and its relationship to body weight age sex in normal subjects J Clin Endocrinol Metab 1983 56 260 263 Berghout A Wiersinga WM Smits NJ Touber JL Determinant of thyroid volume as measured by ultrasonography in healthy adults in a non iodine deficient area Clin Endocrinol Oxf 1987 26 273 280 G mez JM Maravall J G mez Arnaiz N Gum A Soler J Determinants of thyroid volume as measured by ultrasonography in healthy adults randomly selected Clin Endocrinol Oxf 2000 53 629 634 Hussy E Voth E Schicha H Determination of the thyroid volume by ultrasonography comparison with surgical facts Nuklearmedizin 2000 39 102 107 Schl gl S Werner E Lassmann M Terekhova J Muffert S Seybold S et al The use of three dimensional ultrasound for thyroid volumetry Thyroid 2001 11 569 574 Reinartz P Sabri O Zimny M Nowak B Cremerios U Setani K et al Thyroid volume measurement in patients prior to radioiodine therapy comparison between three dimensional magnetic resonance imaging and ultrasonography Thyroid 2002 12 713 717 Nygaard B Faber J Heged s L Acute changes in thyroid volume and function following 1311 therapy of multinodular goitre
178. la funci n tiroidea 5 Las captaciones de l a las 2h superiores al 70 confieren un riesgo mayor de desarrollar hipotiroidismo transitorio 135 136 7 El volumen tiroideo ecogr fico basal superior a 45 ml y o al tercer mes del 8 El volumen tiroideo ecogr fico al tercer mes del 6 El desarrollo de hipotiroidismo transitorio no es pron stico de la funci n tiroidea final I S superior a 24 4 ml es pron stico de persistencia del hipertiroidismo 1 9 inferior a 8 5 ml y o al sexto mes inferior a 9 3 ml es pron stico de desarrollo de hipotiroidismo permanente al primer a o del tratamiento con En consecuencia el protocolo del tratamiento con del hipertiroidismo por enfermedad de Graves en el Hospital Universitario de Bellvitge ha sido modificado siendo actualmente a dosis bajas fijas de 1 Ap ndice 3 que manteniendo la intenci n terap utica de restablecer el eutiroidismo disminuye el coste al obviar el c lculo de la dosis con resultados a largo plazo comparables 2 EVOLUCI N Y PRON STICO DE LA FUNCI N Y TAMA O TIROIDEOS DEL ADENOMA Y BOCIO MULTINODULAR T XICO TRAS TRATAMIENTO CON RADIOYODO Consigue una restauraci n r pida del eutiroidismo superior al 90 para el adenoma t xico y superior al 80 para el bocio multinodular al tercer mes con una incidencia baja de hipotiroidismo 0 para el adenoma t xico y 20 para el bocio multinodular t xico a los 2 a os de seguimien
179. ler J Castell M Roca M Evoluci n a corto plazo de la enfermedad de Graves Basedow tratada con 1131 Prevalencia del hipotiroidismo transitorio Rev Clin Esp 1988 183 300 303 Leblond CP Walker BE Renewall of cell population Physiol Rev 1956 36 255 277 Kaise K Kaise N Yoshida K Thyrotropin receptor antibody activities significantly correlate with the outcome of radioiodine 1311 therapy for hyperthyroid Graves disease Endocrinol Jpn 1991 38 429 433 Bearcroft CP Toms GC Williams SJ Noonan K Monson JP Thyroxine replacement in post radioiodine hypothyroidism Clin Endocrinol Oxf 1991 34 115 118 Ludgate ME Vassart G The thyrotropin receptor Ball Clin Endocrinol Metab 1995 9 95 113 Morris L Waxman A Braunstein GD Accuracy considerations when using early four or six hour radioactive iodine uptake to predict twenty four hour values for radioactive iodine dosage in the treatment of Graves disease Thyroid 2000 10 779 787 Jonkheer MH Flamen P Velkeniers B Vanhaelst L Kaufman L Radioiodine turnover studies as a means to predict stable intrathyroidal iodine stores and comments upon its use in the diagnosis and treatment of hyperthyroidism Thyroid 1993 3 11 16 Catargi B Lepart F Guyot M Valli N Ducassou D Tabarin A Optimized radioiodine therapy of Graves disease analysis of the delivered dose and other possible factor affecting outcome Eur J Endocrinol 1999 141 117 121 Allahabadia A Daykin J She
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181. liz ndola en 24 48h 92 Otros f rmacos como el tiocianato carbonato de litio 93 perclorato 94 o amiodarona 95 no deben utilizarse bien por la variabilidad de respuesta o por sus efectos secundarios Los derivados del tiouracilo o tionamidas son un grupo de f rmacos utilizados como antitiroideos desde 1943 En 1941 dos grupos de investigaci n independientes de Baltimore observaron el efecto boci geno de la sulfoguanidina y feniltiocarbamida en animales 96 97 Posteriormente Astwood 98 y Mackenzie et al 99 simult neamente describieron el mecanismo de acci n de la bociog nesis por el principio activo de ambas drogas la tiourea Su derivado el tiouracilo fue el primer f rmaco utilizado como antitiroideo t rmino introducido por Astwood pero la alta incidencia de efectos secundarios especialmente agranulocitosis en cerca del 3 hizo que se abandonara 100 En 1946 se introdujo el propiltiouracilo con mayor potencia antitiroidea y menos efectos secundarios 101 Varios a os despu s se introdujeron compuestos naturales y sint ticos como el carbimazol y su metabolito activo el metimazol 102 103 m s potentes que el propiltiouracilo De hecho se considera una ratio de 10 1 como conversi n de dosis utilizada cl nicamente aunque concentraciones de propiltiouracilo de 3 ug ml reducen la funci n tiroidea a la mitad mientras que s lo 0 2 ug ml de metimazol la inhiben totalmente 104 105 Los tioderivados se concen
182. los t xicos disponer de un diagn stico histol gico no debiera influir a no ser de la presencia de factores sugestivos de malignidad Tabla 4 Adem s la punci n aspiraci n no es til porque es muy dif cil si no imposible diferenciar por citolog a un adenoma de un carcinoma comprob ndose una alta proporci n de falsos positivos para carcinoma folicular 152 Tabla 2 Comparaci n de resultados del tratamiento con etanol y cirug a del adenoma t xico Eutiroidismo Hipotiroidismo Fracaso Recidiva Reducci n adenoma Complicaciones Ventajas Inconvenientes p191 gt 50 al 12 mes 90 al 32 mes 6 6 10 a os 2 15 0 50 al 32 mes Tiroiditis lt 1 Autoinmunidad lt 1 Bajo coste No diagn stico histol gico Contracepci n No pretratamiento con antitiroideos 1191 Inyecci n percut nea etanol 60 70 al 32 62 mes lt 3 15 5 50 70 al 3 6 mes Dolor cervical 90 Hiperpirexia 5 Disfonia transitoria 5 Hematoma 4 Bajo coste Pretratamiento con antitiroideos No diagn stico histol gico Inyecciones repetidas Dependencia del operador 107 Inyecci n percut nea de Lobectom a subtotal unilateral 100 inmediato 1 0 0 Ablaci n del n dulo Hipoparatiroidismo 1 Par lisis recurrencial 1 Diagn stico histol gico Pretratamiento con antitiroideos Coste elevado Riesgo quir rgico 108 1191 Tabla
183. mayor y la dosis necesaria de antitiroideos para el control del hipertiroidismo es inferior que en EE UU con mayor ingesta de yodo 182 187 Es m s zonas donde se incrementa la ingesta de yodo disminuye la respuesta al tratamiento antitiroideo la tasa de respuesta del 50 con una ingesta de yodo de 150 ug d a pasa a ser del 25 al 50 con una ingesta de yodo de 600 ug d a 188 3 Normalizaci n de la relaci n T4 T3 tras el tratamiento 166 4 Persistencia de la autonom a tiroidea puesta de manifiesto por diferentes pruebas como la de supresi n por T3 178 o la de TRH 189 190 5 Persistencia de concentraciones de TRAb elevadas 179 180 191 196 La heterogeneidad de los ep topos para estimular TRAD confiere diferencias en la expresi n de la enfermedad y en la respuesta al tratamiento antitiroideo 197 6 Concentraci n de tiroglobulina 198 200 La tiroglobulina es liberada por el tiroides en condiciones fisiol gicas y patol gicas y se estimula tanto por TSH como por TRAb Se postula su utilidad en pacientes con anticuerpos antitiroglobulina negativos como un indicador de la estimulaci n tiroidea porque su concentraci n es m s elevada en pacientes que recurren al abandonar el tratamiento a pesar de que TRAb sea indetectable y la TSH normal 198 7 Mayor frecuencia de positividad de HLA B8 y HLA DR3 201 202 25 26 8 Persistencia de valores elevados de IgE El 40 de los enfermos con enfermedad de Graves tienen
184. men tiroideo se relaciona negativamente con la excreci n urinaria de yodo 42 43 La frecuencia de bocio simple valorada por ecograf a en reas yododeficientes es del 30 al 40 en la mujer y del 20 al 30 en el hombre 44 en zonas con moderada deficiencia es del 23 y en zonas no yododeficientes es del 15 45 En general la frecuencia de bocio simple disminuye con la edad 46 47 incluso puede regresar espont neamente despu s de un m ximo sobre los 40 a os 48 excepto en reas de yododeficiencia grave 46 El estudio de Whickham en Inglaterra muestra una prevalencia inicial de bocio del 23 en las mujeres y del 5 en los hombres y al cabo de 20 a os de seguimiento de los mismos pacientes es del 10 en las mujeres y del 2 en los hombres 46 El descenso de la frecuencia de bocio simple con la edad se explica por la disminuci n de la masa magra 49 y de la IGF I 50 asociadas a la edad y en las mujeres adem s por el descenso estrog nico 51 En cambio la prevalencia de bocio multinodular aumenta con la edad 52 53 y su historia natural es aumentar de tama o gradualmente sobre un 4 5 anual 54 La correlaci n entre la yododeficiencia y el bocio multinodular puede aplicarse tambi n al bocio multinodular t xico El bocio multinodular t xico es el responsable de m s del 60 del hipertiroidismo en zonas yododeficientes y disminuye dr sticamente al cabo de los a os cuando se realiza la suplementaci n con yodo mientras qu
185. mente 3 d as antes del tratamiento Igualmente se valorar ae er MEE F 131 individualmente la posibilidad de tratar con antitiroideos despu s dell El objetivo del tratamiento con 1 es corregir el hipertiroidismo manteniendo al paciente eutiroideo el m ximo tiempo posible Dosis a administrar 6 mCi 222 MBq Indicaci n de dosis ablativa asegurar la cura del hipertiroidismo si hay persistencia del hipertiroidismo y o cardiopat a c Cirug a Son candidatos los portadores de bocio muy voluminoso sospecha de carcinoma asociado motivo est tico falta de colaboraci n y o imposibilidad de seguir otro tratamiento Es el tratamiento de elecci n para pacientes de menos de 25 a os con recidiva despu s de 6 o i teat ote 2 131 y 12 meses de tratamiento con antitiroideos excepcionalmente podr optarse porel silo prefiere el paciente y m dico responsable El paciente ser preparado preferentemente con antitiroideos a dosis decrecientes durante un periodo aproximado de 45 d as y los ltimos 10 d as antes de la intervenci n se a adir yoduro pot sico 5 gotas de Lugol tres veces al d a 8 mg de yodo por gota o bien una gota de soluci n saturada de yodo tres veces al d a 35 50 mg de yodo por gota En algunos casos se puede efectuar una preparaci n r pida mediante tratamiento con B bloqueantes 7 10 d as antes de la operaci n m s reposo y sedantes 179 Tratamiento del adenoma t xico a Antitir
186. mo lo cual explica que el hipotiroidismo sea transitorio y no permanente Sin embargo no se estudi el perfil de TRAD en el hipotiroidismo permanente porque se compararon pacientes que desarrollaron hipotiroidismo transitorio con los que se restableci el eutiroidismo tras La evoluci n de los pacientes que han desarrollado hipotiroidismo transitorio tras el tratamiento con 1 del hipertiroidismo por enfermedad de Graves no es bien conocida 351 377 383 387 La recurrencia del hipertiroidismo ha sido descrita 351 381 y tambi n se ha comprobado en 6 de los 40 enfermos que desarrollaron hipotiroidismo transitorio en el estudio El an lisis de la supervivencia muestra que la funci n tiroidea residual no difiere entre los pacientes que han desarrollado o no hipotiroidismo transitorio y que es independiente de las concentraciones de TSH durante el hipotiroidismo transitorio Sin embargo un nico estudio que tambi n valora la influencia del desarrollo de hipotiroidismo transitorio sobre la incidencia del hipotiroidismo permanente por el m todo de Kaplan Meier concluye que el desarrollo de hipotiroidismo transitorio predispone al permanente de manera que todos los enfermos que desarrollaron hipotiroidismo transitorio acabaron hipotiroideos a los 10 a os de seguimiento y adem s aparece antes que en los enfermos que no desarrollaron hipotiroidismo transitorio 270 Esta discrepancia podr a explicarse porque la incidencia de hipotiroidi
187. mplicaciones definitivas con la tiroidectom a total respecto a la subtotal 214 218 Los pacientes seleccionados deben llegar eutiroideos al acto quir rgico con el fin de prevenir la crisis tirot xica Los programas preoperatorios difieren entre s aunque se pueden indicar algunos principios generales Antes de la cirug a el enfermo debe recibir tratamiento antitiroideo para normalizar la situaci n metab lica s lo entonces se a ade yoduro para producir una respuesta involutiva de la gl ndula cinco gotas de soluci n de Lugol 10 de yoduro pot sico y 5 de yodo que es reducido a yoduro en el intestino de manera que esta soluci n contiene 8 mg de yoduro por gota una vez al d a o yoduro pot sico al 62 5 10 gotas 8h durante aproximadamente 10 d as no superando los 500 mg d a al menos una semana antes y m ximo dos semanas para evitar los fen menos de escape y de reactivaci n tiroidea Iniciar el yoduro antes de conseguir el eutiroidismo puede producir una exacerbaci n del hipertiroidismo Los antitiroideos no deben interrumpirse cuando se inicia el tratamiento con yoduro La respuesta del paciente es la que dicta el momento m s adecuado para la cirug a Por este motivo otros autores prefieren preparar a los pacientes s lo con propanolol que a diferencia del m todo convencional permite una mayor flexibilidad a la hora de programar la intervenci n ya que s lo son necesarios cuatro d as previos de tratamiento propanolol 40 m
188. munitarias es menor que en el caso de otras enfermedades como la diabetes mellitus tipo 1 3 7 frente a 7 9 26 En la raza blanca el HLA DR3 y HLA DRQA1 0501 se asocia positivamente con la enfermedad de Graves mientras que el HLA DRB1 0701 protege de la misma 27 28 2 Genes de los loci de la cadena constante de las inmunoglobulinas Gm La predisposici n conferida por los alelos de cadena pesada de las inmunoglobulinas Gm es muy moderada y probablemente secundaria al efecto que ejerce el sistema HLA sobre la selecci n de los alelos Gm 29 3 Genes del receptor de las c lulas T Los resultados sobre el estudio de las poblaciones linfocitarias en la enfermedad de Graves son contradictorios Mientras unos no objetivan un descenso de OKT3 total de c lulas T y OKT8 c lulas T supresoras 30 32 otros s lo confirman 33 34 Mientras unos evidencian un defecto funcional de las c lulas T supresoras frente a diferentes mit genos 35 37 otros discrepan 38 La funci n citot xica tambi n se ha encontrado tanto reducida como aumentada 39 De hecho si hubiera un defecto en las c lulas T citot xicas se predispondr a al desarrollo de tumores malignos 40 lo cual no se ha probado en la enfermedad de Graves Pero s se ha demostrado que el polimorfismo del receptor de las c lulas T como el GD1 2 y 3 41 y el del ant geno 4 del linfocito T citot xico CTLA 4 se asocia a la enfermedad de Graves en algunos grupos raciales
189. n de TSH valores de normalidad 0 5 4 mU L T4L valores de normalidad 9 7 30 9 pmol l y T3 valores de normalidad 1 21 3 nmol l fueron determinadas por enzimoinmunoensayo Elecsys Boehringer Alemania La determinaci n de anticuerpos antiTPO se realiz por radioinmunoensayo utilizando tiroides humano IZASA Kit Bio Code Li ge B lgica valores normales inferior a 50 UI I Los anticuerpos antirreceptor de TSH TSI fueron determinados por radiorreceptor ensayo TRAk assay Henning Behring Alemania consider ndose normal un desplazamiento de 115 la uni n a 1 TSH de la preparaci n de membrana tiroidea inferior al 15 El c lculo de las captaciones de I a las 2h y 24h se realiz tras la administraci n endovenosa de 50 uCi de 1 previa a la administraci n de la dosis terap utica La gammac mara utilizada fue Sopha DS7 con un colimador Pinhole La ecograf a tiroidea se realiz por el mismo radi logo experimentado y equipo ecogr fico ec grafo Toshiba Ms 280 acoplado a una transductor lineal de alta frecuencia 7 5 MHz en tiempo real El volumen tiroideo total se calcul sumando los 2 l bulos tiroideos considerados como una elipse volumen en ml 1 6 x m xima altura x m xima anchura x m xima profundidad seg n el m todo de Brunn et al 154 El volumen del adenoma se calcul como una esfera volumen en ml 1 6 xy El volumen tiroideo residual o extranodular se calcul restando del volumen tiroideo t
190. nas tiroideas aproxim ndose a la normalidad se consigue entre las 2 y 4 semanas del I 264 407 por tanto el pretratamiento con tioderivados retrasa la administraci n del I Los actuales resultados no apoyan la teor a que atribuye al tratamiento previo con antitiroideos al 131 una reducci n de su eficacia aumentando la recidiva y o disminuyendo la incidencia de hipotiroidismo 276 278 280 al reducir la dosis absorbida de 1 279 El an lisis de supervivencia no demuestra efecto alguno del tratamiento previo con antitiroideos sobre la incidencia de hipotiroidismo ni sobre el fallo de tratamiento Por tanto si fuera necesario un control r pido del hipertiroidismo la inducci n de eutiroidismo con antitiroideos antes del tratamiento con 1 puede prevenir complicaciones sin influir sobre su eficacia Si bien es verdad que en el presente estudio los tioderivados fueron retirados 1 semana antes del tratamiento con y no se reintrodujeron posteriormente La decisi n de retirar los tioderivados previamente al tratamiento con 1 se basa en evitar la posible interferencia en la captaci n de lI por los antitiroideos una vez conseguido el eutiroidismo farmacol gicamente en aquellos pacientes que fuera preciso De hecho el efecto radioprotector de los antitiroideos ha sido descrito en estudios retrospectivos 259 276 278 280 359 mientras que es desmentido por los estudios prospectivos randomizados 263 407 As el tratam
191. ncreased aggressiveness of thyroid carcinomas in patients with Graves disease J Clin Endocrinol Metab 1990 70 830 835 Pellegriti G Belfiore A Giuffrida D Lupo L Vigneri R Outcome of differentiated thyroid cancer in Graves patients J Clin Endocrinol Metab 1998 83 2805 2809 Belfiore A La Rosa GL La Porta GA Giuffrida D Milazzo G Lupo L et al Cancer risk in patients with could thyroid nodules Relevance of iodine intake sex age and multinodularity Am J Med 1992 93 363 369 Huver GK Safirstein R Neufeld D Davies TF Thyrotropin receptor autoantibodies induce human thyroid cell growth and c fos activation J Clin Endocrinol Metab 1991 72 1142 1147 Kashima K Yokoyama S Daa T Takahashi K Nakayama Noguchi S c myc expression in associated with increased proliferation activity in thyroid follicular cells of Graves disease as stimulated by autoantibodies Eur J Endocrinol 1996 135 69 79 Cantalamessa L Baldini M Orsatti A Thyroid nodules in Graves disease and the risk of thyroid carcinoma Arch Intern Med 1999 159 1705 Farbota LM Calandra DB Lawrence AM Paloyan E Thyroid carcinoma in Graves disease Surgery 1985 98 1148 1153 Pacini F Elisei R Di Coscio GC Anelli S Macchia E Concetti R et al Thyroid carcinoma in thyrotoxic patients treated by surgery J Endocrinol Invest 1988 11 107 112 Wahl RA Goretzi P Meybier H Nitschke J Linder M Roher HD Coexistence of hyperthyroidism and thyro
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193. no intrator cico ecograf a volumen tiroideo Exploraci n indicada seg n exploraci n cl nica y radiograf a de t rax 2 Funci n tiroidea Basal 1 mes 3 mes 1 a o y 2 a o 3 Anticuerpos antitiroideos antimicrosomales antiperoxidasa y TSI Basal y si se desarrollara hipertiroidismo 131 Tratamiento con Dosis fija de 14 9 mCi 551 MBg 182 El tratamiento se har ambulatoriamente y algunos pacientes ingresar n en braquiterapia hasta cumplir la tasa de exposici n seg n normativa 3 5 d as Ante la posibilidad de edema traqueal por tiroiditis r dica en enfermos con compromiso de la luz traqueal y tratados con dosis altas se advertir al enfermo que si presenta dolor cervical anterior con disnea o estridor acuda a consultas externas de Endocrinolog a Cl nicamente se presenta sobre el d cimo d a postratamiento Criterios de fracaso del tratamiento y segunda dosis 1 Reducci n del volumen tiroideo inferior al 30 al primer a o de tratamiento 2 Persistencia del di metro traqueal inferior al 50 al primer a o del tratamiento IX AP NDICE 4 Trabajos publicados respecto al tema 1 G mez Arnaiz N G mez JM Orti A Gavalda L Villabona C Leyes P Soler J Transient hypothyroidism after iodine 131 therapy for Graves s disease J Nucl Med 1995 36 1539 1542 2 G mez Arnaiz N G mez JM Villabona C Soler J Transient hypothyroidism after iodine 131 therapy for Graves s disease Clin Endo
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197. o 275 en del tratamiento con el actual estudio prospectivo los tioderivados fueron retirados al menos 2 meses antes para asegurar que no interfirieran y no se reintrodujeron despu s De hecho no existen diferencias en el volumen tiroideo basal entre los tratados o no previamente con antitiroideos ni se correlaciona con la duraci n del tratamiento previo con tioderivados La relaci n del volumen tiroideo con la funci n tiroidea final es controvertida Estudios 1191 previos utilizando dosis similares de prueban que la reducci n del volumen tiroideo tras el tratamiento con 1 muestra una relaci n inversamente proporcional a la funci n tiroidea residual 274 271 Sin embargo el valor pron stico del volumen tiroideo no fue calculado Por contra otros estudios no demuestran ninguna relaci n entre el volumen tiroideo previo al tratamiento con l y la funci n tiroidea final 261 275 417 El presente estudio comprueba un descenso progresivo del volumen tiroideo en todos los pacientes tratados con que depende de la funci n tiroidea final de tal manera que la reducci n es mayor si el resultado final es el hipotiroidismo que el eutiroidismo o persistencia del hipertiroidismo y mayor en el grupo eutiroideo que en el hipertiroideo Pero sobre todo el dise o del estudio permite identificar el volumen tiroideo como factor pron stico de la 1191 funci n tiroidea final tras el tratamiento con El volum
198. o con antitiroideos no se asoci con el desarrollo de hipotiroidismo transitorio Finalmente el hipotiroidismo transitorio puede considerarse inmunomediado por los TRAb lo cual explicar a la especificidad del desarrollo de 77 78 p191 hipotiroidismo transitorio despu s del tratamiento con a dosis bajas de la enfermedad de Graves Tras el tratamiento con como con antitiroideos de la enfermedad de Graves se ha demostrado la posibilidad de cambio en el perfil de los TRAb que puede traducirse en un cambio del estatus cl nico del paciente 393 396 El tratamiento con 1 causa una lesi n tiroidea difusa que se traduce en un incremento simult neo y transitorio de TRAb 397 398 Los TRAb pueden detectarse por ensayo receptor TSI o por ensayo estimulaci n seg n la producci n de AMPc hormonas tiroideas o tiroglobulina por las c lulas tiroideas o de ovario de h mster a las que se ha transferido receptor de TSH humano TSAb o TBAb Tras la descripci n del receptor de la TSH por el grupo de Kohn et al a finales de la d cada de los a os 70 399 y su posterior clonaci n en 1989 e identificaci n del gen en el cromosoma 14q 400 hoy sabemos que la secuencia de amino cidos junto al extremo amino terminal del receptor de la TSH es posiblemente la regi n inmunog nica del dominio extracelular del receptor de la TSH responsable de la actividad estimulante de TRAb TSAb y son los que se encuentran en el 95 de los pacien
199. o del tiroides del 100 si el volumen tiroideo es inferior a 15 ml del 95 entre 16 y 30 ml del 68 entre 31 y 45 ml del 44 entre 46 y 60 ml del 20 superior a 61 ml respectivamente 261 p191 p191 Por otra parte la cin tica del se extrapola de las captaciones de a las 24h tras la administraci n de una dosis de I diagn stica en el presente estudio de 50 Ci endovenoso porque son las que mejor se correlacionan con la vida media efectiva del 1 356 La p191 realizaci n de captaciones de m s tempranas a las 4h 6 h no identifica al 15 de pacientes con enfermedad de Graves con un r pido turnover del is topo que es pron stico de p191 fallo del tratamiento con pero liberando mayor radiaci n al resto del organismo 356 357 El p191 p191 c lculo de la cin tica del I seg n la vida media efectiva del requiere realizar captaciones a las 24h 48h cuarto y sexto d a sin mejorar el coeficiente de variaci n entre la intenci n de dosis y la realmente absorbida por lo que no es un m todo utilizado en la pr ctica cl nica 358 1191 La intenci n de dosis en el tratamiento con dosis bajas calculadas de del hipertiroidismo por enfermedad de Graves oscila entre 80 y 200 uCi g Tabla 13 Puede comprobarse como a 119 existe una relaci n inversa entre la incidencia de pesar del c lculo de la dosis de hipotiroidismo y fallo del tratamiento al igual que con dosis bajas fijas Tabla
200. o multinodular t xico demostrado por un patr n gammagr fico con Tc de bocio multinodular y TSH inhibida con T4L y o T3 elevadas La intenci n de dosis fue de 150 uCi g de masa tiroidea determinada por palpaci n 153 y corregida por las captaciones a las 24h dosis m xima de 30 mCi La dosis administrada fue de 14 4 4 1 mCi l mites 6 7 25 mCi Dos pacientes con adenoma t xico y 2 pacientes con bocio multinodular t xico recibieron f rmacos antitiroideos previamente siendo retirados 2 semanas antes del tratamiento con 1191 y s para asegurar la maxima captaci n de 7 por el n dulo aut nomo El aumento de TSH que conlleva el eutiroidismo conseguido con el tratamiento previo con antitiroideos provoca que el resto de par nquima previamente suprimido de nuevo capte y sea da ado por el I 112 Ning n paciente hab a sido intervenido quir rgicamente con anterioridad A todos los pacientes se realiz antes y al 1 3 6 12 y 24 mes postratamiento funci n tiroidea TSH T4L y T3 y una ecograf a tiroidea para medir el volumen tiroideo total n dulos identificables y el del adenoma A todos los enfermos antes del tratamiento y posteriormente a los que fracas la primera dosis de se determinaron anticuerpos antiTPO y TSI que en todos los casos fueron negativos Todos los pacientes fueron informados por escrito de las normas de radioprotecci n Ap ndice 1 Mediciones La concentraci
201. o pacientes desarrollaron hipotiroidismo transitorio durante los 6 primeros meses posteriores al tratamiento con 1 59 60 Tabla 8 Evoluci n de la funci n tiroidea tras tratamiento con 1 3 mes tras I 62 mes tras 1 122 mes tras 1 Hipertiroidismo n 16 Hipertiroidismo n 8 Hipertiroidismo n 8 Eutiroidismo n 7 Eutiroidismo n 6 Hipertiroidismo n 1 Hipotiroidismo n 1 Hipotiroidismo n 1 Eutiroidismo n 11 Hipertiroidismo n 4 Hipertiroidismo n 3 Eutiroidismo n 6 Eutiroidismo n 6 Hipotiroidismo n 2 Hipotiroidismo n 2 Hipotiroidismo n 13 Eutiroidismo n 4 Eutiroidismo n 4 Hipotiroidismo n 9 Hipotiroidismo n 9 I seg n la Tabla 9 Caracter sticas cl nicas y de laboratorio previas al tratamiento con funci n tiroidea final Eutiroidismo Hipotiroidismo Hipertiroidismo N pacientes 12 16 12 Sexo 1 Hombre 2 Hombres 1 Hombre 11Mujeres 14 Mujeres 11 Mujeres Edad a os 52 3 19 6 40 3 8 1 51 3 17 2 Dosis I mCi 3 6 1 5 3 411 5 4 7 3 7 Pretratamiento con metimazol 9 75 13 81 8 60 TSI 49 9 19 6 56 4 26 5 59 1 17 9 AntiTPO UI I 1 174 1 755 1 894 2 713 2 824 2 769 Captaciones de I a 24h 59 17 64 19 54 18 Las diferencias entre grupos no fueron estad sticamente significativas La dosis de 1 administrada g de tejido tiroideo fue superior en el grupo hipotiroideo 390 400 uCi g que en el grupo eutiroideo 150
202. odav a no aclarada 63 67 Se comprob un aumento de incidencia de la tirotoxicosis en Dinamarca durante la Segunda Guerra Mundial 68 y la influencia del trauma emocional agudo sobre la secreci n glandular tiroidea 69 3 Fumar tambi n se asocia a un riesgo mayor de hipertiroidismo por enfermedad de Graves especialmente el desarrollo de la oftalmopat a 70 4 El rol de los agentes infecciosos en individuos gen ticamente predispuestos puede inducir reacciones cruzadas de anticuerpos o una activaci n policlonal Pacientes infectados por Yersinia enterocol tica desarrollan anticuerpos antitiroideos 71 Por otra parte se ha comprobado una frecuencia elevada de anticuerpos antiYersinia enterocol tica serotipo 3 en pacientes con enfermedad de Graves 72 En este contexto se ha demostrado que la Yersinia enterocol tica posee un lugar espec fico y saturable para la uni n de TSH 73 5 En pacientes con SIDA bajo tratamiento activo antirretroviral 74 75 y con hepatitis cr nica C tratados con interfer n alfa 76 se asocia la aparici n de enfermedad tiroidea autoinmunitaria entre ellas la enfermedad de Graves probablemente por el aumento en n mero o cambios en la funci n de los linfocitos helper CD4 Tratamiento farmacol gico Los bloqueantes Badren rgicos deben utilizarse como tratamiento sintom tico del componente adren rgico de la tirotoxicosis y siempre como coadyuvantes porque no inducen eutiroidismo 77 Tienen la
203. oideos nicamente se utilizan durante unos 45 d as como preparaci n para la cirug a o en x 131 l ns enfermos muy sintom ticos antes dell excepcionalmente de forma indefinida en algunos pacientes en los que est n contraindicados los otros tratamientos 131 b Es el tratamiento de elecci n para pacientes de mas de 40 a os con n dulo no compresivo y en general con un diametro inferior a 5 cm Dosis a administrar 14 9 mCi 551 MBq c Cirugia Son candidatos los pacientes de menos de 40 a os portadores de un n dulo compresivo en general de mas de 5 cm cuando se sospeche neoplasia asociada asi como en casos individuals por motivo est tico cancerofobia etc Tratamiento del bocio multinodular toxico a Antitiroideos Igual que para el adenoma t xico 131 b En pacientes de mas de 40 anos con bocio no compresivo Dosis a administrar 14 9 mCi 551 MBq c Cirugia Son candidatos los pacientes de menos de 40 a os los de m s de 40 a os con bocio compresivo y los portadores de una gran masa de tejido funcionante que haga dif cil el a 131 tratamiento conl 180 El tratamiento se realiza por el Servicio de Cirug a Digestiva y General y el de Cirug a Tor cica si presenta extensi n subesternal Los pacientes deben ser derivados a consultas externas del Servicio de Endocrinolog a donde se decidir el tratamiento y se realizar el seguimiento 3 131 1 9 Mensualmente durante 6 meses
204. oint mutation associated with non endemic simple goitre Lancet 19933341 462 464 Fujiwara H Tatsumi K Miki K Harada T Miyai K Takai Sl et al Congenital hypothyroidism caused by a mutation in the Na I symporter Nature Genetics 1997 16 124 125 Kosugi S Inoue S Matsuda A Jhiang SM Novel missense and loss of function mutations in the sodium iodide symporter gene causing iodide transport defect in three Japanese patients J Clin Endocrinol Metab 1998 83 3373 3376 Kosugi S Bahayana S Dean HJ A novel mutations in the sodium iodide symporter gene in the largest family with iodide transport defect J Clin Endocrinol Metab 1999 84 3248 3253 Matsuda A Kosugi S A homozygous missense mutation of the sodium iodide symporter gene causing iodide transport defect J Clin Endocrinol Metab 1997 82 3966 3971 Fujiwara H Tatsumi K Miki K Harada T Okada S Nose O et al Recurrent T354P mutations of the Na l symporter in patients with iodide transport defect J Clin Endocrinol Metab 1998 83 2940 2943 Delange F The disorders induced by iodine deficiency Thyroid 1994 4 107 128 Delange F de Benoist B Pretell E Dunn JT lodine deficiency in the world where do we stand at the turn of the century Thyroid 2001 11 437 447 Jarlov AE Nygaard B Hegedus L Hartling SG Hansen JM Observer variation in the clinical and laboratory evaluation of patients with thyroid dysfunction and goiter Thyroid 1998 8 393 398 Knudsen N Bulow
205. onner H Braun J Seidi C Rau H Finke R Ventz M et al Codon 17 polymorphism of the cytotoxic T lymphocyte antigen 4 gene in Hashimoto s thyroiditis and Addison s disease J Clin Endocrinol Metab 1997 82 4130 4132 Braun J Donner H Siegmund T Walfish PG Usadel KH Badenhoop K CTLA 4 promoter variants in patients with Graves disease and Hashimoto s thyroiditis Tissue Antigens 1998 51 563 566 Kinjo Y Takasu N Komiya Tomoyose T Takara M Kouki T et al Remission of Graves hyperthyroidism and A G polymorphism at position 49 in exon 1 of cytotoxic T lymphocyte associated molecule 4 gen J Clin Endocrinol Metab 2002 87 2593 2596 Canaris GJ Manowitz NR Mayor G Ridgway EC The Colorado thyroid disease prevalence study Arch Intern Med 2000 160 526 534 Laurberg P Pedersen KM Hreidarsson A Sigfusson N Iversen E Knudsen PR lodine intake and the pattern of thyroid disorders A comparative epidemiological study of thyroid abnormalities in the elderly in Iceland and Jutland Denmark J Clin Endocrinol Metab 1998 83 765 769 Laurberg P Pedersen KM Vestergaad H Sigurdsson G High incidence of multinodular toxic goitre in the elderly population in a low iodine intake area vs high incidence of Graves disease in the young in a high iodine intake area comparative surveys of thyrotoxicosis epidemiology in East Jutland Denmark and Iceland J Int Med 1991 229 415 420 Aghini Lombardi F Antonangeli L Martino E Vitti P Macch
206. os conocimientos Al Dr M A Navarro y su equipo del Servicio de Hormonas e Inmunolog a del Hospital Universitario de Bellvitge Al Dr Xavier Bargall del Servicio de Radiolog a del Hospital Cl nico de Barcelona por su instrucci n en el manejo de los programas inform ticos necesarios para editar la tesis A todos aquellos que siempre considerar mis compa eros el Servicio de Endocrinolog a y Nutrici n del Hospital Universitario de Bellvitge porque de ellos aprend cuyos encuentros y desencuentros me han servido para madurar y en el momento preciso supieron escuchar y a todo el conjunto de enfermer a que de forma an nima comparti las dificultades estrat gicas para desarrollar este proyecto de investigaci n A mi familia el motor de mi vida Gracias por vuestro amor incondicional A todos los que me quieren porque sin saberlo tambi n han contribuido NDICE ABREVIATURAS EVOLUCI N DE LA FUNCI N Y TAMA O TIROIDEOS TRAS EL TRATAMIENTO CON RADIOYODO A DOSIS BAJAS CALCULADAS DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES FACTORES PRON STICOS INTRODUCCI N Generalidades Epidemiolog a y patogenia Tratamiento farmacol gico Tratamiento quir rgico Embolizaci n arterial tiroidea Radioyodo Indicaciones terap uticas HIP TESIS Y OBJETIVOS MATERIAL Y M TODOS Pacientes Mediciones Seguimiento An lisis estad stico RESULTADOS a Estudio retrospectivo Evoluci n y factores pron sticos de la funci n tiro
207. os de la funci n tiroidea residual tras el tratamiento con del hipertiroidismo por enfermedad de Graves como el sexo y la edad 269 341 359 las captaciones de I 277 407 el volumen tiroideo 271 274 la oftalmopatia grave 266 la tiroidectomia subtotal bilateral previa 265 269 408 el pretratamiento con tionamidas 276 278 280 409 concentraciones altas de TRAb 270 271 274 410 411 y los haplotipos HLAB8 DR3 y Drw6 412 Sin embargo ninguno de ellos se ha confirmado a largo plazo El sexo y la edad como en los estudios realizados con dosis bajas calculadas no se han relacionado con el resultado final de la funci n tiroidea tras 1 Sin embargo con dosis bajas fijas de 1 se ha descrito que los pacientes de menos de 40 a os 341 especialmente varones 359 presentan un mayor riesgo de fallo del tratamiento con mientras que el sexo femenino 269 y la edad superior a 40 a os 341 se asocian a un aumento del riesgo de hipotiroidismo permanente Probablemente la relaci n del sexo y la edad con el resultado del tratamiento con 1 sea secundaria a la gravedad del hipertiroidismo seg n las concentraciones de hormonas tiroideas asociado a un mayor riesgo de recidiva 269 341 359 En el presente estudio se identifican como factores pron sticos independientes de la evoluci n de la funci n tiroidea tras el tratamiento con 1 las concentraciones de T si son superiores a 9 nmol l confieren
208. os grados de inhibici n del resto del par nquima tiroideo que corresponde al n dulo t xico 451 En resumen la toma de decisiones cl nicas requiere ponderar los beneficios y costes de una acci n en este caso terap utica El beneficio ser a el restaurar el eutiroidismo Los costes 1191 se referir an no s lo al dinero que supone por ejemplo el c lculo de la dosis de I si no que tambi n incluye los efectos colaterales como el hipotiroidismo y p rdida de otros recursos como el seguimiento a largo plazo A menudo es necesario hacer concesiones entre los diversos beneficios y costos de una acci n Estas concesiones suelen realizarse tradicionalmente sin reglas b sicas formales y sin mucha utilizaci n de probabilidades expl citas lo que denominamos el juicio cl nico Los resultados obligan a evaluar el coste efectividad de este m todo de tratamiento con del hipertiroidismo por enfermedad de Graves a dosis bajas calculadas que demuestra una alta incidencia de hipotiroidismo a corto y largo plazo a pesar de que el objetivo era restaurar el eutiroidismo con una tasa de retratamiento alta e incremento del coste que supone el 1191 c lculo de la dosis de y el seguimiento a largo plazo Los factores pron sticos identificados de la evoluci n de la funci n tiroidea final tras el 1191 tratamiento con a dosis bajas calculadas son poco precisos concentraciones de T4 total pretratamiento superiores a
209. osibles factores pron sticos de la evoluci n de la funci n tiroidea en el an lisis univariante predicci n de fallo del tratamiento y desarrollo evoluci n y patr n hormonal del hipotiroidismo transitorio se introdujeron en el an lisis multivariante tras descartar la colinealidad de las variables continuas y la interacci n de las variables cualitativas para identificar las variables pron sticas independientes con el modelo de probabilidades proporcionales de Cox programa Egret 47 48 Estudio prospectivo Debido al tama o muestral las comparaciones estad sticas se realizaron con pruebas no param tricas X para variables cualitativas independientes McNemar para variables cualitativas apareadas U de Mann Whitney y Kruskall Wallis para 2 o m s variables cuantitativas independientes respectivamente y la prueba para datos apareados cuantitativos de Wilcoxon La probabilidad de la funci n tiroidea final a los 12 meses del tratamiento con I seg n el volumen tiroideo antiTPO y TSI se calcul en diferentes periodos de tiempo con la regresi n log stica m todo enter Las razones de probabilidad se obtuvieron de las respectivas curvas COR curva de caracter sticas operativas para el receptor para determinar la precisi n de un punto de corte de volumen tiroideo como factor pron stico de la funci n tiroidea final El rea bajo la curva fue descrita como la probabilidad de que una medici n de volumen tiroideo corre
210. otal el del adenoma Para medir la variabilidad intraobservador se realizaron 2 ecograf as consecutivas en 1 semana a todos los enfermos antes del tratamiento An lisis estad stico Los datos se expresan como media desviaci n est ndar e IC del 95 por ser un estudio muestral y no poblacional Debido al tama o muestral las comparaciones estad sticas se realizaron con pruebas no param tricas X para variables cualitativas independientes McNemar para variables cualitativas apareadas U de Mann Whitney y Kruskall Wallis para 2 o m s variables cuantitativas independientes respectivamente y la prueba para datos apareados cuantitativos de Wilcoxon Se consider estad sticamente significativo si p lt 0 05 El an lisis estad stico fue realizado con el programa SPSS 10 Statistical Package for Social Sciences for Windows SPSS Inc Chicago IL EE UU 113 114 4 RESULTADOS Adenoma t xico Evoluci n de la funci n y volumen Factores pron sticos Funci n tiroidea al diagn stico TSH inhibida lt 0 5 mU L T4L 41 4 12 5 pmol l y T3 6 2 2 9 nmol l A los 2 a os del tratamiento los 15 pacientes estaban eutiroideos el 70 al 1 mes y el 90 al 32 mes del tratamiento S lo 1 enfermo requiri una segunda dosis por persistencia del hipertiroidismo La variabilidad intraobservador de la medici n del volumen tiroideo ecogr fico fue del 6 basal 1 19 5 8 ml respecto basal 2 21 5 8 5 ml El volumen del
211. otal thyroidectomy in the management of Graves disease Am J Surg 1976 131 284 287 Harada T Shimaoka K Arita S Nakanishi Y Follow up evaluation of thyroid function after thyroidectomy for thyrotoxicosis World J Surg 1984 8 436 444 150 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 Kuma K Matsuzuka F Kobayashi A Natural course of Graves disease after subtotal thyroidectomy and management of patients with postoperative thyroid dysfunction Am J Med Sci 1991 302 8 12 Mori Y Matoba N Miura S Sakai S Taira Y Clinical course of thyroid stimulating hormone TSH receptor antibodies during surgical treatment of Graves disease World J Surg 1992 16 690 696 Bradley III EL Lietchty RD Modified subtotal thyroidectomy for Graves disease a two institution study Surgery 1983 94 955 958 Lietchy RD Silverberg SG Hernandez J Limited subtotal thyroidectomy for Graves disease Arch Surg 1981 116 561 Makiuchi M Miyakava M Sufenoya A An evaluation of several prognostic factors in the surgical treatment for thyrotoxicosis Surg Gynecol Obst 1981 152 639 641 J rts E Lennquist S Lundstr m B Norrby K Smeds S The influence of remnant size antithyroid antibodies thyroid morphology and lymphocytic infiltration on thyroid function after subtotal resection for hyperthyroidism World J Sur
212. otiroidismo con concentraciones de TSH superiores a 8 mU L porque est aceptado que concentraciones de TSH superiores a la normalidad a pesar de T y Tx p191 normales en pacientes con enfermedad de Graves tratados con progresan a hipotiroidismo manifiesto 266 344 351 119 es debido a una combinaci n de la lesi n El hipotiroidismo secundario al tratamiento con celular producida por la radiaci n y a la propia historia natural autoinmunitaria de la enfermedad de Graves La radiaci n provoca un amplio espectro de lesi n celular tiroidea Las c lulas menos da adas contin an funcionando hasta la siguiente divisi n mit tica y como las c lulas tiroideas tienen una vida larga 352 explica que la funci n tiroidea pueda estar preservada durante a os Adem s la propia naturaleza autoinmunitaria de la enfermedad de Graves que provoca una tiroiditis a semejanza del hipotiroidismo primario junto con la presencia de TRAb estimulantes TSAb y bloqueantes TBAb 257 344 350 353 puede p191 explicar que a pesar de la diversidad de protocolos de empleados la dosis ideal no ablativa que controla r pidamente el hipertiroidismo sin riesgo de hipotiroidismo no parezca existir El I S provoca una liberaci n de ant genos por las c lulas tiroideas lesionadas que resulta en la estimulaci n de diferentes clones de linfocitos produciendo un repertorio heterog neo de anticuerpos que exhiben una diversidad de efectos sobre el
213. parece sobre todo a partir de los 50 a os y sobre bocios de larga evoluci n La transici n de bocio multinodular eutiroideo a t xico es un proceso insidioso que aparece cuando uno o varios de los n dulos de un bocio multinodular se autonomizan y escapan al control de la TSH A su vez el bocio multinodular se asienta sobre bocios de larga evoluci n end micos o espor dicos prevalencia de bocio superior o inferior al 5 de los ni os de 6 a 12 a os de edad de una poblaci n respectivamente 22 El desarrollo de bocio end mico o espor dico surge de la combinaci n de una susceptibilidad gen tica que interact a con factores ambientales La contribuci n gen tica se demuestra por varios hechos 1 La agregaci n familiar del bocio simple y espor dico aunque el an lisis gen tico cl sico basado en los principios mendelianos muestra un proceso de transmisi n complejo 2 Concordancia entre gemelos mono y dicig ticos en el desarrollo de bocio simple end mico y espor dico la concordancia entre gemelas monocig ticas en una zona end mica es del 80 y en una zona no end mica del 42 comparado con gemelas dicig ticas con una concordancia del 40 al 50 y del 13 respectivamente La heredabilidad calculada de bocio simple en mujeres de una zona end mica es del 39 y de una zona no end mica del 82 23 25 3 Confirmaci n de genes candidatos para el desarrollo de bocio no end mico mutaciones del gen de la tiroglobulina en el c
214. pha subunits Nature 1996 383 172 175 162 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 G rtner R Schopohl D Schaefer S Dugrillon A Erdmann A Toda S et al Regulation of transforming growth factor beta 1 messenger ribonucleic acid expression in porcine thyroid follicles in vitro by growth factors iodine or delta iodolactone Thyroid 1997 7 633 640 Eszlinger M Krohn K Frenzel R Kropf S Tonjes A Paschke R Gene expression analysis reveals evidence for inactivation of the TGF beta signalling cascade in autonomously functioning thyroid nodules Oncogene 2004 23 795 804 Sandrock D Olbricht T Emrich D Benker G Reinwein D Long term follow up in patients with autonomous thyroid adenoma Acta Endocrinol Copenh 1993 128 51 55 Hamburger JI Evolution of toxicity in solitary nontoxic autonomously functioning thyroid nodules J Clin Endocrinol Metab 1980 50 1089 1093 Emrich D Erlenmaier U Pohl M Luig H Determination of the autonomously functioning volume of the thyroid Eur J Nucl Med 1993 20 410 414 Berghout A Wiersinga WM Smits NJ Touber JL Interrelationships between age thyroid volume thyroid nodularity and thyroid function in patients with sporadic nontoxic goiter Am J Med 1990 89 602 608 Greig WR Boyle JA Duncan A Nicol J Gray MJ Buchanan WW et al Genetic and non genetic factors in simple goitre formation evidence
215. plicaciones posquir rgicas cada vez se opta m s por la tiroidectom a total 73 Los resultados quir rgicos pueden mejorar al realizarse la cirug a m nimante invasiva o endosc pica que se inici para la paratiroidectomia y desde 1997 se aplica a la cirug a tiroidea y con la que actualmente se tratan todo tipo de lesiones tiroideas y paratiroideas Este procedimiento tiene una mayor aplicaci n en Jap n e Italia y puede realizarse con videoasistencia por v a axilar o subclavicular 88 cervical anterior 89 91 o laterocervical 92 incisi n de 1 a 3 cm Inicialmente el tiempo operatorio era superior al de la cirug a convencional superior a 4 horas pero a medida que aumenta la experiencia es comparable a la cirug a est ndar Las complicaciones quir rgicas son discretamente inferiores pero el resultado est tico y tiempo de recuperaci n posquir rgico es inferior 88 93 103 104 Inyecci n percut nea de etanol intranodular En 1981 surgi el tratamiento esclerosante percut neo de quistes renales 94 que sirvi de base para introducir una nueva t cnica en el tratamiento de lesiones qu sticas en otros par nquimas como el tiroides Inicialmente se utilizaron agentes esclerosantes como la tetraciclina 95 actualmente sustituida por el etanol La inyecci n percut nea de etanol intranodular guiada por ecograf a fue introducida en 1990 por Livraghi et al 96 y seguida posteriormente y sobre todo por grupos italianos
216. plications and methodological standards N Engl J Med 1985 313 793 799 Wallaschofski H Kaczmarek M Miehle K Hentschel B Paschke R Differences between thyrotropin receptor antibody bioactivity and inhibition of 125l bovine thyrotropin binding Thyroid 2000 10 897 907 Kakinuma A Chazenbalk GD Jaume JC Rapaport B McLachlan SM The human thyrotropin TSH receptor in a TSH binding inhibition assay for TSH receptor autoantibodies J Clin Endocrinol Metab 1997 82 2129 2134 Kakinuma A Morimoto I Kuroda T Fujihira T Eto S McLachlan SM et al Comparison of recombinant human thyrotropin receptors versus porcine thyrotropin receptors in the thyrotropin binding inhibition assay for thyrotropin receptor autoantibodies Thyroid 1999 9 849 855 Costagliola S Morgenthaler NG Hoerman R Badenhoop K Struck J Freitag D et al Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves disease J Clin Endocrinol Metab 1999 84 90 97 Anderson JW McConahey WM Alcar n Segovia D Diagnostic value of thyroid antibodies J Clin Endocrinol Metab 1967 27 937 Okamoto Y Hamada N Fujisawa T Yamakawa J Ohno M Why no simple relationship between thyroid peroxidase activity inhibiting immunoglobulins and thyroid function in autoimmune thyroid disease Acta Endocrinol Oxf 1991 124 442 448 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 43
217. potiroidismo p 0 049 m todo de Mantel Cox As el riesgo acumulado de hipotiroidismo a los 12 a os fue del 54 6 mientras que el de los pacientes con concentraciones de T3 pretratamiento inferiores a 9 nmol l fue del 89 3 Figura 2 1191 Figura 1 Riesgo de hipotiroidismo permanente tras el tratamiento con a dosis bajas calculadas c rculos y a dosis altas cuadrados de la enfermedad de Graves La l nea horizontal de puntos marca la mediana de probabilidad de hipotiroidismo Riesgo de hipotiroidismo 100 60 60 40 0 20 40 60 80 100 120 140 Meses de seguimiento posterior al tratamiento con pa 1 9 a dosis bajas Figura 2 Riesgo de hipotiroidismo permanente tras el tratamiento con calculadas seg n las concentraciones de T3 pretratamiento lt 9 nmol l c rculos 29 nmol l cuadrados La l nea horizontal de puntos marca la mediana de probabilidad de hipotiroidismo Riesgo de hipotiroidismo 100 80 60 40 20 0 1 o 20 40 60 80 100 120 140 Meses de seguimiento posterior al tratamiento con po Fallo del tratamiento I S se consigui en 246 El control del hipertiroidismo con una nica dosis baja calculada de pacientes 74 mientras que recidivaron 87 pacientes 26 requiriendo retratamiento 2 dosis en 69 pacientes y 3 en 18 pacientes La nica diferencia entre ambos grupos fueron las I S a las 2h superiores en los concentraciones de T4 pretratamiento y las ca
218. ppard MC Gough SC Franklin JA Radioiodine treatment of hyperthyroidism prognostic factors for outcome J Clin Endocrinol Metab 2001 86 361 1 3617 Hegedus L Thyroid size determined by ultrasound Dan Med Bull 1990 37 249 263 Berghout A Wiersinga WM Smits NJ Touber JL The value of thyroid volume measured by ultrasonography in the diagnosis of goitre Clin Endocrinol Oxf 1998 28 409 414 Leisner B Ultrasound evaluation of thyroid diseases Horm Res 1987 26 33 41 Tannahill AJ Hooper MJ England M Ferriss JB Wilson GM Measurement of thyroid size by ultrasound palpation and scintiscan Clin Endocrinol Oxf 1978 8 483 486 Chen JJS LaFrance MD Allo MS Cooper DS Landerson PW Single photon emission computer tomography of the thyroid J Clin Endocrinol Metab 1988 66 1240 1246 156 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 Crawford DC Flower MA Pratt BE Hill C Zweit J McCready VR et al Thyroid volume measurement in thyrotoxic patients comparison between ultrasonography and iodine 124 positron emission tomography Eur J Nucl Med Mol Imaging 1997 24 1470 1478 Nygaard B Nygaard T Court Payen M Jensen Ll Soe Jensen P Gerhard Nielsen K et al Thyroid volume measured by ultrasonography and CT Acta Radiol 2002 43 269 274 Huysmans DA de Haas MM van den Broek WJ Hermus AR Baretsz
219. previo con antitiroideos Los bocios peque os presentan un riesgo mayor de desarrollar hipotiroidismo 164 165 aunque te ricamente la incidencia de hipotiroidismo debiera ser la misma independientemente del tama o del bocio porque la radioactividad administrada esta calculada para que sea la misma dosis absorbida por gramo de tejido tiroideo A la inversa los bocios voluminosos presentan una respuesta menor al 1 si se administra a dosis fijas La presencia de anticuerpos antiTPO como en el tratamiento del adenoma t xico tambi n se ha relacionado con una mayor incidencia de hipotiroidismo 163 Por contra el tratamiento con puede ser el desencadenante de una enfermedad de Graves en un 5 de pacientes 166 167 excepcionalmente asociada con oftalmopat a 168 La transici n a enfermedad de Graves ocurre t picamente entre el primer y tercer mes despu s del tratamiento con 1 coincidiendo con la aparici n de anticuerpos TRAb o TSI probablemente desencadenado por la liberaci n de ant genos de las c lulas foliculares durante el tratamiento con 1 Esta complicaci n es habitualmente transitoria En el presente estudio los anticuerpos antiTPO y TSI fueron negativos previamente al tratamiento y posteriormente en los casos de fracaso del tratamiento 125 126 El tratamiento previo con antitiroideos multiplica el fracaso del tratamiento con 1 169 por lo que en este estudio se retiraron 2 semanas antes obtenien
220. ptaciones de pacientes que recidivaron Tabla 3 Con el an lisis multivariante el valor predictivo de las captaciones de 1 a las 2h se anul mientras que las concentraciones de T4 total superiores a 300 nmol l n 60 confer an un riesgo de recidiva 3 27 superior IC del 95 1 3 8 2 una vez ajustado por el resto de variables con una especificidad del 39 2 y sensibilidad del 77 6 Tabla 4 La probabilidad de hipotiroidismo permanente no difiri estad sticamente entre los pacientes que curaron tras la primera dosis de 1 o requirieron retratamiento p 0 47 m todo de Mantel Cox Figura 3 51 52 Tabla 3 Caracter sticas cl nicas y de laboratorio de los pacientes con enfermedad de Graves tratados con dosis bajas calculadas de I que requieren una o m s dosis N de pacientes Sexo Hombres Mujeres Edad a os Tratamiento previo Antitiroideos Cirug a T4 total nmol l T3 nmol l Captaciones de I 2h 24h Dosis de I mCi Inicial Total Hipotiroidismo transitorio Total 333 87 26 246 74 50 11 193 58 13 4 245 59 5 5 2 2 45 20 59 17 6 6 1 9 8 7 4 9 40 12 Ne de dosis administradas 1 dosis 2 dosis 3 dosis 246 74 69 21 18 5 p 0 02 p 0 03 p 0 01 Dosis unica de 246 67 27 179 73 50 11 136 55 13 5 245 56 5 5 2 1 44 20 60 17 6 5 1 9 6 5 1 9 23 9 246 74 Retratamien
221. r WD Radioprotective action of carbimazole in radioiodine therapy for thyrotoxicosis Eur J Nucl Med 1987 13 358 361 Marcocci C Gianchecchi D Masini I A reappraisal of the role of methimazole and other factors on the efficacy and outcome of radioiodine therapy of Graves hyperthyroidism J Endocrinol Investig 1990 13 513 520 Sabri O Zimny M Schults G Schrenberger M Reinartz P Willmes K Success rate of radioiodine therapy in Graves disease the influence of thyrostatic medication J Clin Endocrinol Metab 1999 84 1229 1233 Velkeniers B Vanhaelst L Cytryn R Jonckheer MH Treatment of hyperthyroidism with radioiodine adjunctive therapy with antithyroid drugs reconsidered Lancet 1988 21 1127 1129 Holm LE Wiklund KE Lundell GE Bergman NA Bjelkengren G Cederquist ES Thyroid cancer after diagnostic doses of iodine 131 a retrospective cohort study J Natl Cancer Inst 1988 80 1132 1138 Angusti T Codegone A Pellerito R Favero A Thyroid cancer prevalence after radioiodine treatment for hyperthyroidism J Nucl Med 2000 41 1006 1009 Dobyns BM Sheline GE Workman JB Tompkings EA McConahey W Becker DV Malignant and benign neoplasm of the thyroid in patients treated for hyperthyroidism a report of the co operative thyrotoxicosis therapy follow up study J Clin Endocrinol Metab 1974 38 976 998 Hoffman DA McConahey WM Diamond EL Kurland LT Mortality in women treated for hyperthyroidism Am J Epidemiol 1982 1
222. r de los n dulos aut nomos que no tienen mutaciones del gen del receptor de la TSH ni de la subunidad alfa de la prote na G en los que se encuentra incrementada la expresi n de genes relacionados con la transducci n de se al de la prote na G RGS6 y GRk de janus Kinasa 1 JAK1 prote na quinasa CP 1 y al contrario una expresi n menor de Transforming growth factor TGF P1 y de prote nas transportadoras de factores de crecimiento insulinoide IGFBPs y factor de crecimiento insulinoide II IGFI 16 18 En cualquier caso queda por dilucidar cual es el rol de estos hallazgos en la etiolog a del adenoma t xico El riesgo anual de evoluci n a n dulo aut nomo es del 4 1 19 correlacion ndose con el tama o del n dulo M s del 90 de pacientes en fase t xica el tama o del n dulo es superior a 3 cm de di metro siendo el riesgo calculado de desarrollar hipertiroidismo con un n dulo superior a 3 cm de di metro del 20 durante los 6 a os siguientes Mientras que para el mismo periodo si el n dulo es inferior a 2 5 cm de di metro el riesgo es del 2 al 5 20 El volumen cr tico a partir del cual existe un alto riesgo de autonom a es de 16 ml 21 Por otra parte los n dulos de m s de 3 cm de di metro se presentan especialmente en el grupo de mayor edad 19 5 en los menores de 40 a os frente a un 46 en los mayores de 40 a os 20 El bocio multinodular t xico tambi n tiene preferencia sobre el sexo femenino y a
223. re a methimazole dose effect on remission rate in Graves disease The European Multicentre Trial Group of the Treatment of Hyperthyroidism with Antithyroid Drugs Results from a long term prospective study Clin Endocrinol Oxf 1998 49 451 457 Werga Kjellman P Zedenius J Tallstedt L Traisk F Lundell G Tallin G Surgical treatment of hyperthyroidism a ten year experience Thyroid 2001 11 187 192 Hermann M Roka R Richter B Koriska K Gobl S Freissmuth M Reoperation as treatment of relapse after subtotal thyroidectomy in Graves disease Surgery 1999 125 522 528 De Roy van Zuidewiijn DB Songun I Kievit J van de Velde CJ Complications of thyroid surgery Ann Surg Oncol 1995 2 56 60 Hermann M Roka R Ritcher B Freissmuth M Early relapse after operation for Graves disease postoperative hormone kinetics and outcome after subtotal near total and total thyroidectomy Surgery 1998 124 894 900 Kasuga Y Sugenoya A Kobayashi S Kaneko G Masuda H Fujimori M et al Clinical evaluation of the response to surgical treatment of Graves disease Surg Gynecol Obstet 1990 170 327 330 Miccoli P Vitti P Rago T lacconi P Bartalena L Bogazzi F et al Surgical treatment of Graves disease subtotal or total thyroidectomy Surgery 1996 120 1020 1025 Winsa B Rastad J Akerstr m G Johansson H Westermark K Karlsson A Retrospective evaluation of subtotal and total thyroidectomy in Graves disease with or without endo
224. reatment with alcohol Radiology 1981 138 329 331 Ryan WG Schwartz TB Harris J Sclerosis of thyroid cyst with tetracycline N Eng J Med 1983 308 157 Livraghi T Paracchi A Ferrari C Bergonzi M Garavaglia G Raineri P et al Treatment of autonomous thyroid nodules with percutaneous ethanol injection preliminary results Radiology 1990 175 827 829 Spiezia S Cerbone G Assanti AP Colao A Siciliani M Lombardi G Power Doppler ultrasonographic assistance in percutaneous ethanol injection of autonomously functioning thyroid nodules J Ultrasound Med 2000 19 39 46 Lippi F Ferrari C Manetti L Rago T Santini F Monzani F et al Treatment of solitary autonomous thyroid nodules by percutaneous ethanol injection results of an Italian multicenter study The Multicenter Study Group J Clin Endocrinol Metab 1996 81 3261 3264 166 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 Bennedback FN Karstrup S Heged s L Percutaneous ethanol injection therapy in the treatment of thyroid and parathyroid diseases Eur J Endocrinol 1997 136 240 250 Mazzeo S Toni MG DeGaudi C Caramella D Pinto F Lencioni R et al Percutaneous injection of ethanol to treat autonomous thyroid nodules AJR 1993 161 871 876 Di Lelio A Rivolta M Casati M Capra M Treatment of autonomous thyroid nodules value of percutaneous ethanol injection AJR 1995
225. receptor de la TSH estimulando la funci n y o la proliferaci n celular o bloque ndolas con diferentes afinidades por el receptor El resultado de esta diversidad se traduce en los diferentes cursos cl nicos tras el tratamiento con I S al que debe a adirse la propia lesi n celular del 1 De tal manera que puede identificarse actividad TSAb en el hipotiroidismo posterior al 1 con o sin TBAb pero si la actividad TBAb es superior puede ser transitorio a pesar de que persistan los TSAb o que la persistencia de TSAb explique que la dosis media sustitutitiva de tiroxina sea inferior que en el hipotiroidismo autoinmunitario o que sea mayor cuando desaparecen de la circulaci n los TSAb 271 354 355 As el resultado cl nico parece impredecible porque depende de la lesi n provocada por el 1 junto con la relativa concentraci n y afinidad de los TRAb que adem s no se diferencian por todos los m todos de determinaci n La tasa de recidiva fue del 26 al 30 y un 5 4 de los pacientes mostr resistencia a los efectos del 1 al requerir m s de 2 dosis p191 El c lculo de la dosis de individualizado para conseguir la misma dosis absorbida en el tratamiento del hipertiroidismo por enfermedad de Graves se basa en el volumen tiroideo y la cin tica del I S La influencia del volumen tiroideo se evidencia con el tratamiento a dosis fijas de 15 mCi en el que alcanzar la ablaci n tiroidea es inversamente proporcional al tama
226. rect immunofluorecence staining of human thyroid by antibodies occurring in Yersinia enterocolitica infections Clin Exp Immunol 1976 23 429 Shenkman L Bottone EJ Antibodies to Yersinia enterocolitica in thyroid disease Ann Intern Med 1976 85 735 Weiss M Ingbar SH Winblad S Kasper DL Demonstration of a saturable binding site for thyrotrophin in Yersinia entercolitica Science 1983 219 1331 Guilquin J Viard J P Jubault V Sert C Kazatchkine MD Delayed occurrence of Graves disease after immune restoration with HAART highly active antiretroviral therapy Lancet 1998 352 1907 1908 Jubault V Penfornis A Schillo F Hoen B Izambart M Timsit J Sequential occurrence of thyroid autoantibodies and Graves disease after immune restoration in severely immunocompromised human immunodeficiency virus 1 infected patients J Clin Endocrinol Metab 2000 85 4254 4257 Prummel MF Laurberg P Interferon alpha and autoimmune thyroid disease Thyroid 2003 13 547 551 Wiener L Stout BD Cox JW Influence of b sympathetic blockade with propanolol on the homodynamic of hyperthyroidism Am J Med 1969 46 227 Baeza A Aguayo J Kaplan M Pineda G Rapid preoperative preparation in hyperthyroidism Clin Endocrinol Oxf 1991 35 439 442 Toft AD Irvine WJ Campbell RWF Assessment by continuous cardiac monitoring of minimum duration of preoperative propanolol treatment in thyrotoxic patients Clin Endocrinol Oxf 1976 5 195 198 Toft AD
227. rmo tratado con dosis altas desarroll hipotiroidismo transitorio El desarrollo de hipotiroidismo transitorio fue tras la primera dosis en 26 pacientes tras la segunda dosis en 9 pacientes tras la tercera dosis en 4 pacientes y tras la cuarta dosis en 1 paciente Tres pacientes desarrollaron hipotiroidismo transitorio en 2 ocasiones 2 pacientes despu s de la primera y segunda dosis y el tercero despu s de la segunda y cuarta dosis por tanto el n mero de episodios de hipotiroidismo transitorio fue de 43 El hipotiroidismo transitorio se desarroll a los 2 1 1 meses l mites 1 6 meses del tratamiento con 1 La recuperaci n de la funci n tiroidea se retras 3 1 1 meses l mites 1 5 meses El hipotiroidismo transitorio fue sintom tico en 15 pacientes 37 5 requiriendo tratamiento sustitutivo con tiroxina durante 2 4 meses l mites 1 4 meses y no se relacion con las concentraciones de TSH El patr n hormonal durante el hipotiroidismo transitorio fue T4 total baja en los 40 pacientes T3 baja en 29 pacientes y TSH basal alta en 22 pacientes normal en 15 pacientes y baja en 6 pacientes inferior a 0 1 mU L Figura 4 Ninguna variable pretratamiento ni la duraci n del hipotiroidismo transitorio fue pron stica de los diferentes patrones hormonales durante el hipotiroidismo transitorio ni de su duraci n Con el objetivo de predecir el desarrollo de hipotiroidismo transitorio se compararon las variables pretratamiento
228. romosoma 8 26 27 del gen del receptor de TSH en el cromosoma 14 28 del gen del intercambiador Na I NIS 27 29 y la forma de transmisi n dominante del bocio multinodular en el cromosoma Xp22 30 Han sido recogidas en la literatura mutaciones del gen de la tiroglobulina que implican diferentes sustituciones en el ex n 10 26 31 y delecciones del ex n 1 al 11 32 que cursan con bocio simple y eutiroidismo pero la mayor a de mutaciones homocigotas y heterocigotas descritas se manifiestan con un fenotipo de bocio simple e hipotiroidismo 33 35 Han sido recogidas en m s de 150 pacientes 10 familias y 11 ni os mutaciones espor dicas del gen del receptor de la TSH concretamente en el cromosoma 14q31 Es 99 100 muy sugestiva una historia familiar de hipertiroidismo recurrente con bocio en ausencia de signos autoinmunitarios no afectaci n extratiroidea y TSI negativo tirotoxicosis persistente neonatal o recidiva en ni os Desde la clonaci n y caracterizaci n molecular del gen del NIS se han detectado diversas mutaciones que pueden expresarse como hipotiroidismo cong nito con bocio 36 39 hasta bocio simple eutiroideo 40 41 Esta heterogeneidad gen tica muestra que un solo gen no es suficiente ni necesario para desarrollar la enfermedad aunque jueguen cierto papel en algunas familias El principal factor ambiental que contribuye al desarrollo de bocio multinodular es la deficiencia de yodo De hecho el volu
229. row aplasia following propylthiouracil therapy Arch Intern Med 1967 120 587 590 Fewell RA Engel EF Zimmerman SL Acute thrombopenic purpura associated with administration of propylthiouracil JAMA 1950 143 891 892 Reynolds LR Bhathena D Nephrotic syndrome associated with methimazole therapy Arch Intern Med 1979 139 236 237 Hirata Y Methimazole and insulin autoimmune syndrome with hypoglycaemia Lancet 1983 2 1037 1038 Sanke T Kondo M Moriyama Y Nanjo K Iwo K Miyamura K Glucagon binding autoantibodies in a patient with hyperthyroidism treated with methimazole J Clin Endocrinol Metab 1983 57 1140 1144 Romaldini JH Bromberg N Werner RS Tanaka LM Rodrigues HF Werner MC et al Comparison of effects of high and low dosage regimens of antithyroid drugs in the management of Graves hyperthyroidism J Clin Endocrinol Metab 1983 57 563 570 Chowdhury TA Dyer PH Clinical biochemical and immunological characteristics of relapsers and non relapsers of thyrotoxicosis treated with antithyroid drugs J Intern Med 1998 244 293 297 Grebe SK Feek CM Ford HC Fagerstrom JN Cordwell DP Delahunt JW et al A randomized trial of short term treatment of Graves disease with high dose carbimazole plus thyroxine versus low dose carbimazole Clin Endocrinol Oxf 1998 48 585 592 Lucas A Salinas Rius F Pizarro E Granada ML Foz M et al Medical therapy of Graves disease does thyroxine prevent recurrence of hyperthyroidism
230. s antitiroideos frente a un 8 a los 5 a os si fueron retirados en los 5 d as previos al tratamiento con 1 155 El aumento de 121 122 TSH que conlleva el eutiroidismo conseguido con el tratamiento previo con antitiroideos provoca que el resto de par nquima previamente suprimido de nuevo capte y pueda ser da ado por el 1 motivo por el cual en el presente estudio se retiraron los antitiroideos 2 semanas antes La presencia de anticuerpos antiTPO tambi n se relaciona con una mayor prevalencia de hipotiroidismo 18 a los 10 a os de seguimiento frente a 1 4 con anticuerpos negativos 130 16 a los 5 a os de seguimiento frente a 5 con anticuerpos negativos 155 En el presente estudio los anticuerpos antimicrosomales fueron negativos por lo que no pudo evaluarse su influencia 119 del adenoma Se confirma una incidencia nula de hipotiroidismo tras el tratamiento con t xico con una restauraci n r pida del eutiroidismo durante los 3 primeros meses 11 de 15 pacientes al primer mes y 14 de 15 pacientes al tercer mes al igual que otras series previas publicadas 128 129 132 155 S lo 1 de 15 enfermos 7 requiri una segunda dosis de por persistencia del hipertiroidismo fracaso del tratamiento variando en la literatura independientemente de las dosis entre el 2 y el 15 127 132 155 Tabla 7 nicamente la serie de Fontana et al 126 en la que se incluyen adenomas pret xicos donde el resto del par nqu
231. s con otros en los que el tipo de tratamiento y seguimiento eran variados Posteriormente m ltiples estudios randomizados aportan evidencias a favor de que periodos m s largos de tratamiento m s de 18 meses se asocian a una tasa mayor de remisi n 172 174 aunque no est universalmente aceptado 171 173 177 Un reciente metan lisis resuelve que en general se considera la misma eficacia del tratamiento con s lo antitiroideos entre 12 y 18 meses que con dosis altas entre 6 y 12 meses 178 Los estudios se centran actualmente en identificar factores pron sticos de la remisi n bajo tratamiento con antitiroideos para definir mejor su indicaci n Los factores pron sticos de recidiva al tratamiento antitiroideo descritos hasta la actualidad son 1 Cl nicos enfermedad grave bocio grande tirotoxicosis por T3 159 165 176 179 180 presencia de oftalmopat a 172 y h bito tab quico 160 181 2 Incremento de la ingesta diet tica de yodo 182 que puede agravar la tirotoxicosis al aumentar el sustrato para una bios ntesis excesiva de una gl ndula tiroidea aut noma Datos m s recientes relacionan el exceso de yodo a cambios inmunol gicos como promover la s ntesis de IgG por los linfocitos 183 conferir m s antigenicidad a la tiroglobulina 184 inducir autoant genos 185 o incluso precipitar la reacci n inmune organoespec fica como la amiodarona 186 De hecho en Europa considerada como yododeficiente la respuesta es
232. s la emisi n beta supera a la propia c lula folicular 10 15 micrones y al di metro de la mayor a de los fol culos 200 400 micrones 252 253 El 1 con una vida media de 60 dias es un radion clido de baja energ a que s lo alcanza una distancia de radiaci n de un micr n por lo que produce una intensa radiaci n en el margen apical de la c lula folicular 252 253 Mientras que el 1 produce una radiaci n uniforme de toda la gl ndula tiroidea n cleo y citoplasma con el I la radiaci n recibida por el n cleo celular es considerablemente inferior Experimentos radiobiol gicos en animales confirmaron que el produce una radiaci n intensa en el margen apical de la c lula folicular reduciendo la formaci n y secreci n de hormonas tiroideas sin causar lesi n celular nuclear irreversible 254 Aprovechando esta caracter stica en la d cada de los setenta se realizaron estudios de tratamiento con del hipertiroidismo por enfermedad de Graves suponiendo que se provocar a una incidencia menor de hipotiroidismo que con el 1 Sin embargo a la dosis de necesaria para disminuir la incidencia de hipotiroidismo respecto al I S 600 uCi g de 1 provocaban una incidencia de hipotiroidismo de 1 3 a 2 9 a o respecto al 2 a 4 5 a o provocada por 1 la tasa de fallo del tratamiento era inaceptable superior al 40 y era s lo una cuesti n de m s tiempo desarrollar el hipotiroidismo permanente por lo q
233. s meses despu s del tratamiento con 1 An lisis estad stico Los datos se expresan como media desviaci n est ndar y en el estudio prospectivo antiTPO y TSI se expresan tambi n como mediana con percentiles porque no presentaron una distribuci n normal El nivel de significaci n estad stica riesgo alfa asumido durante todo el estudio fue del 5 El an lisis estad stico fue realizado con el programa SPSS 10 Statistical Package for Social Sciences for Windows SPSS Inc Chicago IL EE UU Estudio retrospectivo Las variables fueron comparadas por el an lisis de la varianza si eran continuas o de la X si eran cualitativas Las variables analizadas fueron sexo edad tratamiento previo con antitiroideos o cirug a captaciones de 1 a las 2h y 24h dosis inicial y total de 1 n mero de dosis administradas desarrollo de hipotiroidismo transitorio y permanente y fallo del tratamiento La probabilidad de desarrollar hipotiroidismo se calcul por el m todo de Kaplan Meier 345 y se compar seg n las diferentes variables por el m todo de Mantel Cox programa BMDP1L 346 Para ello las variables continuas fueron dicotomizadas seg n la media la mediana y diferentes percentiles Los resultados se expresan como riesgo de hipotiroidismo y como mediana de hipotiroidismo permanente tiempo despu s del tratamiento con en el que el 50 de los pacientes est n hipotiroideos Las variables identificadas como p
234. smo con tioderivados antes del en aquellos enfermos con gran compromiso cardiovascular Indicaciones terap uticas El tratamiento del hipertiroidismo pretende suprimir la secreci n de hormonas tiroidea ya sea a trav s de agentes qu micos representados por los f rmacos derivados del tiouracilo o de agentes f sicos como o reduciendo la cantidad de tejido tiroideo con la cirug a ltimamente se propone como alternativa terap utica la embolizaci n arterial tiroidea pero sigue siendo un m todo experimental No se han demostrado diferencias en la calidad de vida entre los tres tipos de tratamiento 301 La elecci n del tratamiento depende de una multiplicidad de consideraciones cl nicas desarrolladas en los cap tulos anteriores coste resultados efectos secundarios y contraindicaciones resumidas en la Tabla 1 y de la preferencia del enfermo Pero otras consideraciones deben tenerse en cuenta 1 Uno de los motivos que argumentan los defensores del tratamiento quir rgico es la posibilidad del diagn stico histol gico de c ncer de tiroides en la pieza quir rgica porque la prevalencia de c ncer de tiroides en la enfermedad de Graves es superior y con una evoluci n m s agresiva 302 303 Los n dulos tiroideos palpables se presentan entre el 10 y 15 de los enfermos con enfermedad de Graves frente a un 5 de la poblaci n general Entre el 1 7 y 2 5 los n dulos tiroideos en la enfermedad de Graves son malignos
235. smo permanente fue inferior respecto a la de la presente serie 11 respecto al 30 al primer a o del 1 respectivamente a pesar de que la intenci n y dosis final de 1 fueron similares 80 uCi g 5 6 1 7 mCi frente a 100 uCi g 6 6 1 9 mCi respectivamente Aunque el desarrollo de hipotiroidismo transitorio durante los 6 primeros meses posteriores al tratamiento con 1 no se identifique como un factor pron stico de la funci n tiroidea a largo plazo debe tenerse en cuenta para evitar el tratamiento sustitutivo innecesario 79 80 Pueden observarse m ltiples patrones de la funci n tiroidea durante el primer a o de tratamiento con dosis bajas de hipotiroidismo permanente persistencia o recidiva del hipertiroidismo eutiroidismo e hipotiroidismo transitorio 270 351 La m xima expresi n de lo abigarrada que puede llegar a ser la evoluci n de la funci n tiroidea tras el tratamiento con dosis bajas de 1 es el hipotiroidismo transitorio en el que despu s de recuperarse la funci n tiroidea espont neamente puede posteriormente evolucionar a hipertiroidismo hipotiroidismo o permanecer con eutiroidismo como se ha descrito en este trabajo As pues la funci n tiroidea durante los primeros 6 meses posteriores al tratamiento con 1 no refleja la funci n tiroidea final y tampoco se han descrito factores pron sticos fiables del resultado final Hasta la fecha han sido identificados diversos factores pron stic
236. su valor predictivo positivo bajo 28 1 y el valor predictivo negativo alto 89 7 debieran interpretarse como un factor de riesgo negativo El problema en la pr ctica cl nica es diferenciar el hipotiroidismo transitorio del permanente durante los primeros meses posteriores al tratamiento con I Las concentraciones de TSH superiores a 45 mU L en el momento del diagn stico del hipotiroidismo transitorio se muestran como factor pron stico del hipotiroidismo permanente con una especificidad del 100 Para algunos autores el hipotiroidismo transitorio es una fase de hipotiroidismo central durante la recuperaci n del eje hipot lamo hipofisario tiroideo despu s del tratamiento con 392 Los presentes resultados no apoyan esta hip tesis ya que las concentraciones de TSH fueron altas 51 normales 35 o bajas 14 al inicio del hipotiroidismo transitorio y en el momento de la recuperaci n no se correlacionaron con las iniciales Es m s el hipotiroidismo transitorio no se presenta despu s del tratamiento con 1 de otras causas de hipertiroidismo con supresi n hipofisaria probada Otros autores sugieren que el tratamiento previo con tioderivados puede inducir una depleci n de yodo intratiroidea que provoque despu s del tratamiento con 1 una reducci n en el atropamiento del yodo por la gl ndula que podr a impedir el mantenimiento de la producci n de las hormonas tiroideas 377 Pero en el presente estudio el tratamiento previ
237. tes con enfermedad de Graves 401 402 mientras que para la actividad bloqueante se situar a en le extremo C terminal y son los relacionados con el hipotiroidismo idiop tico y el de la tiroiditis de Hashimoto 401 403 Los primeros estudios asociaron el desarrollo de hipotiroidismo durante los primeros 6 meses tras el tratamiento con 1 en el 75 de los enfermos a la presencia de TRAb de los cuales la mitad fueron transitorios pero entonces no exist an las t cnicas para poder diferenciar el perfil de TRAD 404 Posteriormente se demostr un aumento de la actividad TSAb al inicio del hipotiroidismo transitorio a diferencia del inicio del hipotiroidismo permanente durante los primeros meses del I sin modificarse la actividad TSI sugiriendo que su incremento es capaz de provocar la recuperaci n de la funci n de las c lulas foliculares lesionadas por la radiaci n y proponiendo su determinaci n para el diagn stico diferencial entre hipotiroidismo transitorio y permanente 270 Sin embargo no se estudi si el desarrollo posterior de hipotiroidismo permanente coincid a con la desaparici n de TSAb Recientemente se ha demostrado la asociaci n del hipotiroidismo transitorio tras 1 a un incremento de la actividad TSI junto con la aparici n de TBAb dirigidos contra los ep topos relacionados con el hipotiroidismo primario y el de la tiroiditis de Hashimoto 405 406 Ambos decrecen coincidiendo con la reversi n al eutiroidis
238. thyroid stimulating antibody activity in Graves disease treated with antithyroid drugs and its relationship to relapse a prospective study J Clin Endocrinol Metab 1980 50 144 147 McGregor AM Smith BR Hall R Petersen MM Miller M Dewar PJ Prediction of relapse in hyperthyroid Graves disease Lancet 1980 1 1101 1103 de Bruin TW Bolk JH Bussemaker JK Stijnen T Schreuder GM de Vries RR et al Graves disease immunological and immunogenetic indicators of relapse Br Med J 1988 296 1292 1295 Garcia Mayor RV Paramo C Luna Cano R Perez Mendez LF Galofre JC Andrade A Antithyroid drug and Graves hyperthyroidism Significance treatment duration and TRAb determination of lasting remission J Endocrinol Invest 1992 15 815 820 Madec AM Laurent MC Lorcy Y Le Guerrier AM Rostagnat Stefanutti A Orgiazzi J et al Thyroid stimulating antibodies an aid to the strategy of treatment of Graves disease Clin Endocrinol Oxf 1984 21 247 255 Murakami M Koizumi Y Aizawa T Yamada T Takahashi Y Watanabe T et al Studies of thyroid function and immune parameters in patients with hyperthyroid Graves disease in remission J Clin Endocrinol Metab 1988 66 103 108 Kim TY Park YJ Park do J Chung HK Kim WB Kohn LD et al Epitope heterogeneity of thyroid stimulating antibodies predicts long term outcome in Graves patients treated with antithyroid drug J Clin Endocrinol Metab 2003 88 117 124 Aizawa T Ishihara M Koi
239. tica cl nica de la funci n tiroidea tras 13 el tratamiento con de la enfermedad de Graves permite 1 Definir los criterios de selecci n de candidatos al tratamiento 1 31 con el objetivo de restablecer el eutiroidismo 2 Optimizar el protocolo de tratamiento con en la mayor a de pacientes que fuera posible 3 Optimizar el seguimiento a Evitar el tratamiento sustitutivo cr nico en el hipotiroidismo transitorio b Diferenciar entre el retraso en la respuesta al 1 del fracaso del para no retrasar el retratamiento Para describir y analizar la incidencia de hipotiroidismo permanente y transitorio la tasa de retratamiento y el valor pron stico de las variables sexo edad tratamiento previo con antitiroideos y o cirug a concentraciones de T4 y T3 previas al tratamiento captaciones de I a las 2h y 24h y el desarrollo de hipotiroidismo transitorio se realiz un estudio retrospectivo 119 a dosis bajas calculadas de los 372 pacientes con enfermedad de Graves tratados con durante el periodo 1979 1993 en el Hospital Universitario de Bellvitge Para describir y analizar el valor pron stico del patr n hormonal inmunol gico y del volumen tiroideo se dise un estudio prospectivo con 50 pacientes con enfermedad de Graves tratados con a dosis bajas calculadas durante el periodo 1995 1997 en el mismo centro 3 MATERIAL Y M TODOS Pacientes Estudio retrospectivo Desde 1979 hasta 1993 en el S
240. ting thyroid stimulating hormone Clin Endocrinol Oxf 1974 3 363 Vitti P Rotella CM Valente WA Cohen J Aloj SM Laccetti P et al Characterisation of the optimal stimulatory effects of Graves monoclonal and serum immunoglobulin G on Adenosine3 5 monophosphate production in FRTL 5 thyroid cells a potential Clinical assay J Clin Endocrinol Metab 1983 57 782 Burnett FM The clonal selection theory of acquired immunity Cambridge University Press Cambridge 1959 Allison AC Unresponsiveness to self antigens Lancet 1971 2 1401 Weigle WO The induction of autoimmunity in rabbits following injection of heterologous or altered heterologous thyroglobulin J Exp Med 1965 121 289 Pujol Borrell R Hanafusa T Chiovato L Bottazzo GF Lectin induced expression of DR antigens on human cultured follicular thyroid cells Nature 1983 304 71 73 Bottazzo GF Pujol Borrell R Hanafusa T Feldman M Hypothesis Role of aberrant HLA DR expression and antigen presentation in the induction of endocrine autoimmunity Lancet 1983 2 1115 1119 Adorini L Harvey LA Miller A Sercarz EE Fine specificity of regulatory T cells II suppressor and helper T cells are induced by different regions of gen egg white lysozyme in a genetically non responder mouse strain J Exp Med 1979 150 293 Aguayo J Inaka R Row VV Volp R Studies of HLA DR expression on cultured human thyrocytes effect of antithyroid drugs and others agents on interferon gamma indu
241. tiroidea seguido por un c lculo computerizado del volumen tiroideo 170 171 Aunque ste ltimo m todo es m s preciso pero m s costoso tambi n presenta una variabilidad significativa inferior al 10 para vol menes tiroideos superiores a 6 ml y del 18 para vol menes inferiores a 6 ml 172 Estudios recientes demuestran una variabilidad despreciable inferior a 0 5 ml del total del volumen tiroideo intra e inter examinador experimentado la variabilidad intraobservador en este estudio calculada fue del 6 confirmada posteriormente 173 Sin embargo la propia t cnica infravalora el volumen tiroideo como media un 22 7 respecto a la RM si no existe extensi n intrator cica ya que la desviaci n es mayor con extensi n intrator cica del bocio y a cualquier l mite de volumen tiroideo de la cual un 12 se atribuye al modelo matem tico asumido de la elipse y el restante 10 a la propia t cnica 174 176 La importancia de la infravaloraci n del volumen tiroideo es que el c lculo de la dosis final de 1 puede ser por tanto inferior Sin embargo un ltimo estudio realizado en bocios multinodulares t xicos demuestra que la diferencia media de dosis secundaria a la infravaloraci n del volumen tiroideo por ecograf a es inferior al 15 y probablemente no tenga un efecto negativo sobre el resultado final 176 A pesar de que el c lculo de la dosis de seg n el volumen tiroideo y las captaciones parece ser la mejor aproxim
242. tiroides a administrar y de la cin tica del Elegir la mejor estrategia depende del objetivo de tratamiento y de los resultados de los diversos estudios que aunque con el mismo prop sito de tratamiento utilizan m todos diferentes diversidad de intenci n de dosis de 1 g de tiroides tama o tiroideo y cin tica del 19 calculados por m ltiples t cnicas a lo que debe a adirse factores de confusi n como la influencia del tratamiento con antitiroideos antes 259 266 268 276 durante y o despu s del 1 31 276 280 El efecto carcin geno de la radiaci n siempre ha acompa ado al tratamiento con 1 No se ha demostrado una frecuencia mayor de c ncer de tiroides o de otras localizaciones en 35 000 p191 pacientes en los que se utiliz el como m todo diagn stico 281 Tampoco existen evidencias de que el tratamiento del hipertiroidismo con 1 ho s lo por enfermedad de Graves si no tambi n por bocio multinodular t xico en el que la dosis terap utica de 1 es mayor se asocie a un riesgo superior de c ncer de tiroides en m s de 70 000 pacientes estudiados en conjunto por diferentes estudios de otros rganos en m s de 15 000 pacientes en conjunto 282 285 leucemia en m s de 400 000 pacientes 284 286 287 ni anomal as gen ticas derivadas de la radiaci n gonadal en la siguiente generaci n 285 288 289 S lo el tratamiento con 1 del c ncer de tiroides en el que las dosis terap uticas son entre
243. to 87 21 24 66 76 5111 56 64 0 260 67 5 6 2 3 57 20 57 20 6 8 1 9 14 8 5 4 17 19 5 69 21 18 5 53 131 Tabla 4 Concentraciones de T4 total y captaciones de a las 2h como factor pron stico de fallo del tratamiento tras la primera dosis de 1 a dosis bajas calculadas Odds ratio Odds ratio ajustada Intervalo Confianza 95 Intervalo Confianza 95 T4 total pretratamiento Test de tendencia p 0 001 lt 200 nmol l 1 200 300 nmol l 2 1 0 7 5 3 1 4 0 4 4 8 gt 300 nmol l 3 1 1 1 7 9 3 27 1 3 8 2 Captaciones de 2h Test de tendencia p 0 047 lt 70 1 70 90 3 9 1 0 7 4 3 1 0 7 5 6 gt 90 4 5 1 1 8 3 3 4 0 6 6 5 Figura 3 Riesgo de hipotiroidismo permanente tras el tratamiento con a dosis bajas calculadas seg n si se obtuvo el control del hipertiroidismo con una dosis c rculos o varias dosis de cuadrados La linea horizontal de puntos marca la mediana de probabilidad de hipotiroidismo Riesgo de hipotiroidismo 100 80 60 40 20 o 20 40 60 80 100 120 140 Meses de seguimiento posterior al tratamiento con pa 54 Hipotiroidismo transitorio 40 pacientes 12 desarrollaron 1 o m s episodios de hipotiroidismo transitorio durante los primeros 6 meses posteriores al tratamiento con 1 a dosis bajas calculadas 29 mujeres y 11 hombres edad 48 8 12 a os l mites 28 71 a os Ning n enfe
244. to obviando las complicaciones del tratamiento quir rgico Consigue una reducci n del volumen tiroideo superior al 50 para el adenoma t xico y al 40 para el bocio multinodular t xico durante los 6 meses posteriores al tratamiento No se han demostrado factores pron sticos de la evoluci n de la funci n tiroidea del 1 9 administradas Tampoco se adenoma y bocio multinodular t xico a las dosis de han demostrado factores pron sticos de la reducci n del volumen tiroideo en ambos casos siempre que se consiga el control del hipertiroidismo Dada la eficacia de este tipo de tratamiento se confirma su indicaci n en el caso de adenoma o bocio multinodular t xicos incluso con bocio voluminoso reducci n esperable del 50 y 40 respectivamente o si fuera necesaria una restauraci n r pida del eutiroidismo durante los primeros 3 meses como excelente alternativa al tratamiento quir rgico A partir de este estudio en el Hospital Universitario de Bellvitge la indicaci n del tratamiento con 119 se amplia para adenoma y bocio multinodular t xico compresivos Ap ndice 2 y bocio multinodular no t xico Ap ndice 3 137 138 139 V BIBLIOGRAF A 1 EVOLUCI N DE LA FUNCI N Y TAMA O TIROIDEOS TRAS EL TRATAMIENTO CON RADIOYODO A DOSIS BAJAS CALCULADAS DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES FACTORES PRON STICOS 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Furszyfer J Kurland LT McConahey
245. tran en la gl ndula tiroidea minutos despu s de su administraci n 106 inhibiendo la s ntesis de hormonas tiroideas mediante la acci n del grupo activo tiocarbamida inhiben la organificaci n del yodo o sea su oxidaci n inicial y uni n a los radicales tirosil de la tiroglobulina para formar monoyodotirosina y diyodotirosina inhibiendo adem s su acoplamiento para formar T4 y T3 107 110 L gicamente existe un periodo de latencia de varios d as entre el comienzo de la administraci n del f rmaco y la manifestaci n cl nica de sus efectos porque previamente tiene que agotarse la tiroglobulina almacenada por tanto ser mayor si anteriormente se ha administrado yodo o el bocio es muy grande El propiltiouracilo adem s disminuye la conversi n perif rica de T4 a T3 111 produciendo una mejor a sintom tica m s r pida Aunque la vida media del propiltiouracilo es de 75 minutos y la del metimazol de 6 a 8h 100 mg de propiltiouracilo inhiben el 60 de la s ntesis durante 7 horas mientras que 10 mg de metimazol inhiben el 90 de la s ntesis hasta 40 horas 112 114 por lo que la duraci n de la acci n no guarda relaci n con el curso de sus concentraciones plasm ticas En consecuencia el propiltiouracilo debe administrarse tres veces al d a mientras que basta una sola dosis diaria de metimazol lo que facilita el cumplimiento terap utico En la pr ctica el carbimazol y el metimazol ofrecen la ventaja de necesitar menos pastillas e
246. uantitativa imprecisa dada la gran variabilidad inter e intraobservador y a la propia anatom a del paciente 360 Se ha demostrado una variabilidad media de error del 39 0 170 entre el volumen tiroideo valorado cl nicamente y el calculado por ecograf a en general se infravaloran los bocios grandes y se sobrevaloran los peque os 361 363 Se escogi la ecograf a como m todo para medir el volumen tiroideo porque ha demostrado ser la mejor alternativa por ser el m todo m s simple barato no invasivo que no irradia y preciso con una variabilidad inferior al 6 entre el volumen tiroideo calculado por ecograf a y el medido en el acto quir rgico al realizar una tiroidectomia 268 339 361 363 El inconveniente es que la zona endotor cica es ciega ecogr ficamente El volumen tiroideo puede medirse por otras t cnicas con la escintigraf a gammagraf a con Tc con planigraf a 363 con SPECT tomograf a de emisi n de fotones 364 y con PET tomograf a por emisi n de positrones 365 se obtienen im genes funcionales y endotor cicas y tridimensionales en las dos ltimas pero producen radiaci n ionizante Con la tomograf a axial computerizada 366 y la resonancia magn tica 367 tambi n se obtienen im genes endotor cicas y de las estructuras vecinas con una gran fiabilidad especialmente con la resonancia magn tica Pero todas las t cnicas anteriores suponen un gran coste por lo que sus indicaciones est n limitadas
247. ue el primero en identificar la asociaci n de bocio palpitaciones y exoftalmos sin embargo Caleb H Parry hab a publicado detalles de un caso 10 a os antes La enfermedad de Graves tambi n conocida como enfermedad de Basedow Karl A Von Basedow 1799 1854 en Europa o de Parry Caleb H Parry 1755 1822 constituye por su frecuencia la entidad m s importante entre las que producen hipertiroidismo Se trata de una enfermedad autoinmunitaria multisist mica que puede asociar al hipertiroidismo y al aumento del tama o tiroideo la oftalmopat a infiltrativa y o el mixedema pretibial Su incidencia es dif cil de establecer En uno de los primeros estudios realizado en Minesota la incidencia fue de 0 3 casos por cada mil habitantes y a o 1 Posteriormente el estudio realizado en Wickham al noroeste de Inglaterra estim la incidencia de tirotoxicosis en 1 o 2 casos por mil habitantes y a o mucho m s alta de lo previamente reconocida del 2 7 en mujeres y del 0 2 en hombres 2 La enfermedad de Graves est difundida por todas las reas geogr ficas y puede aparecer a cualquier edad aunque es m s frecuente en la tercera y cuarta d cada de la vida La incidencia con relaci n al sexo var a con la edad de tal manera que antes de los 8 a os es tan frecuente en las ni as como en los ni os hasta los 45 a os la relaci n es de 7 1 a favor de la mujer y a partir de los 45 a os la relaci n es s lo de 3 1 a favor de la mujer Patog
248. ue su pr ctica se abandon definitivamente 255 258 31 32 I S para el tratamiento del hipertiroidismo por Aunque hace casi 70 a os que se utiliza el enfermedad de Graves no existe un consenso sobre el protocolo a utilizar porque existe una relaci n inversa entre la incidencia de hipotiroidismo permanente y la persistencia de hipertiroidismo El objetivo del tratamiento con 1 puede ser ablativo conseguir un r pido hipotiroidismo sin fallo del tratamiento o restablecer el eutiroidismo Con el tratamiento ablativo con 1 se consigue un r pido control del hipertiroidismo asumiendo una incidencia alta de hipotiroidismo y minimizando la necesidad de retratamiento Los protocolos empleados son a dosis fijas altas de I 259 262 o corregidas seg n el tama o tiroideo para asegurar la recepci n de una dosis ablativa 263 264 Los protocolos utilizados con la intenci n de restablecer el eutiroidismo son a dosis bajas fijas o calculadas de 1 Con dosis bajas fijas de 1 se minimiza la incidencia de hipotiroidismo y el coste a cambio de un retratamiento mayor por persistencia del hipertiroidismo 265 266 motivo por el cual puede ajustarse seg n el volumen tiroideo 267 269 Con el c lculo de la dosis de se pretende minimizar la incidencia de hipotiroidismo evitando el fallo del tratamiento a cambio de aumentar el coste 261 268 270 275 El ajuste de la dosis depende del tama o del tiroides de la dosis de uCi g de
249. ueal del 17 al 36 disminuye la desviaci n traqueal un 20 y aumenta la capacidad inspiratoria sobre un 25 137 164 De hecho el tratamiento con 1 del bocio multinodular t xico o normofuncionante con extensi n intrator cica consigue resultados comparables a los obtenidos con los que no tienen extensi n intrator cica con una reducci n tanto de la zona cervical como de la extensi n subesternal del 30 demostrando la misma susceptibilidad al I S de ambas partes sin deterioro de la capacidad inspiratoria 163 165 193 194 Los inconvenientes cuando hay extensi n intrator cica son que el volumen tiroideo no puede calcularse por ecograf a sino por tomograf a axial computerizada o RM como el bocio con extensi n intrator cica presenta una mayor prevalencia de malignidad del 10 al 17 debe realizarse una biopsia por punci n aspiraci n de los n dulos predominantes previa al tratamiento con 1 195 197 y como una proporci n importante de bocios con extensi n intrator cica son voluminosos resulta una dosis calculada de a administrar francamente alta requiriendo la hospitalizaci n del enfermo y su aislamiento Otra opci n es el fraccionamiento de la dosis a intervalos que eviten el aturdimiento tiroideo con lo cual esta 1191 modalidad de tratamiento resulta m s engorrosa y la dosis total final de administrada m s alta 198 199 La reducci n de volumen del bocio multinodular tras el tratamiento con I est d
250. ulating antibodies de los bloqueantes TBAb del ingl s thyroid blocking antibodies Las hip tesis patogen ticas sobre la autoinmunidad organoespec fica en la enfermedad de Graves han ido evolucionando a medida que se ha conocido mejor el sistema inmunitario La primera teor a se basaba en la selecci n clonal de Burnett durante el per odo de vida fetal se establece un estado de tolerancia hacia los ant genos propios por destrucci n o anulaci n funcional de las clonas de linfocitos autorreactivos clonas prohibidas 13 Explica la aparici n de autoinmunidad como consecuencia de mutaciones som ticas de los linfocitos que provocar an una respuesta monoclonal u oligoclonal pero es policlonal Posteriormente se propuso que la respuesta autoinmunitaria organoespec fica ser a la consecuencia de la sensibilizaci n del sistema inmune durante la vida adulta a ant genos que durante la vida fetal hab an permanecido f sicamente separados del sistema inmune y por tanto no se hab a establecido un sistema de tolerancia efectiva ant geno secuestrado 14 Se pens que entre los ant genos secuestrados estaba la tiroglobulina pero se han detectado peque as cantidades de tiroglobulina en la circulaci n que han descartado esta teor a 15 La hip tesis m s reciente sobre el origen de la autoinmunidad organoespecifica descrita por Doherty y Zinkernagel en 1974 propone la teor a de la presentaci n basada en la restricci n gen tic
251. un rea bajo la curva COR igual o 85 86 superior a 0 7 418 de manera que cuando la sensibilidad aumenta progresivamente se baja el punto de corte hay muy poca p rdida en la especificidad la cual no disminuye hasta que se alcanzan niveles muy altos de sensibilidad Valores inferiores a 0 7 describen las pruebas que no contribuyen a la informaci n En el presente estudio se utiliz la curva COR para describir la precisi n del valor pron stico del volumen tiroideo a cada tiempo seg n la funci n tiroidea final en un intervalo de puntos de corte que cumpliera la condici n de un rea bajo la curva superior a 0 7 Obviamente el punto de corte seleccionado conferir a una sensibilidad y especificidad alta y por tanto un gran valor El volumen tiroideo basal superior a 45 ml COR 0 86 y al tercer mes del 1 superior a 24 4 ml COR 0 86 son pron sticos de persistencia del hipertiroidismo El volumen tiroideo al tercer mes del 1 inferior a 8 5 ml COR 0 89 y sexto mes del I inferior a 9 3 ml COR 0 88 son pron sticos del desarrollo de hipotiroidismo permanente al primer a o del tratamiento con 1 La enfermedad de Graves es una enfermedad autoinmunitaria en la que los TRAb estan involucrados tanto en el inicio del hipertiroidismo y como factor pron stico de respuesta al tratamiento La presencia de TRAb puede determinarse por la actividad TSI medida por ensayo receptor o por ensayo estimulaci n seg n la producci n de
252. urou A Papachatzopoulou A Markou KB Kyriazopoulou V et al Autonomously functioning thyroid nodules in a former lodine deficient area commonly harbour gain of function mutations in the thyrotropin signalling pathway Eur J Endocrinol 2003 149 287 292 Russo D Arturi F Suarez HG Schulmberger M Du VJ Crocetti U et al Thyrotropin receptor gene alterations in thyroid hyperfunctioning adenomas J Clin Endocrinol Metab 1996 81 1548 1551 Fuhrer D Kubisch C Scheibler U Lamesch P Krohn K Paschke R The extracellular thyrotropin receptor domain is not a major candidate for mutations in toxic thyroid nodules Thyroid 1998 8 997 1001 Tr lzsch B Krohn K Wonerow P Chey S Holzapfel HP Ackermann F et al Detection of thyroid stimulating hormone receptor and GSalpha mutations in 75 toxic thyroid nodules by denaturing gradient gel electrophoresis J Mol Med 2001 78 684 691 Vanvooren V Uchino S Duprez L Costa MJ Vandekerkhove J Parma J et al Oncogenic mutations in the thyrotropin receptor of automously functioning thyroid nodules in the Japanese population Eur J Endocrinol 2002 147 287 291 Arturi F Scarpelli D Coco A Sacco R Bruno R Filetti S et al Thyrotropin receptor mutations and thyroid hyperfunctioning adenomas ten years their first discovery unresolved questions Thyroid 2003 13 341 343 Watson N Linder ME Druey KM Kehrl JH Blumer KJ RGS family members GTPase activating proteins for heterotimeric G protein al
253. using fixed dose regime Br J Radiol 1986 59 1105 1107 Sanchez Franco F Garcia MD Martin Zurro A Transient lack of thyrotropin TSH response to thyrotropin releasing hormone TRH in treated hyperthyroid patients with normal or low serum thyroxine T4 and triiodothyronine T3 J Clin Endocrinol Metab 1974 38 1098 1102 Chazenbalk GD Wang Y Guo J Hutchison JS Segal D Jaume JC et al A mouse monoclonal antibody to a thyrotropin receptor ectodomain variant provides insight into the exquisite antigenic conformational requirement epitopes and in vivo concentrations of human antibodies J Clin Endocrinol Metab 1999 84 702 710 Chung HK Kim WB Park DJ Kohn LD Tahara K Cho BY Two Graves disease patients who spontaneously developed hypothyroidism after antithyroid drug treatment characteristics of epitopes for thyrotropin receptor antibodies Thyroid 1999 9 393 399 Kim WB Chung HK Lee HK Kohn LD Tahara K Cho BY Changes in epitopes for thyroid stimulating antibodies in Graves disease sera during treatment of hyperthyroidism Therapeutic implications J Clin Endocrinol Metab 1997 82 1953 1959 Wortsman J McConnachie P Tahara K Kohn LD Thyrotropin receptor epitopes recognized by Graves autoantibodies developing under immunosuppressive therapy J Clin Endocrinol Metab 1998 83 2302 2308 Atkinson S McGregor AM Kendall Taylor P Peterson MM Smith BR Effect of radioiodine on stimulatory activity of Graves s immu
254. ve asociada que precisaba un control r pido del hipertiroidismo y en los 3 restantes por 1191 persistencia del hipertiroidismo a pesar de 3 tratamientos previos con con dosis bajas calculadas por lo que fueron considerados como radiorresistentes 43 44 Como primera opci n terap utica 207 pacientes 62 fueron tratados con tioderivados y 13 enfermos 4 con una tiroidectomia subtotal bilateral En el resto de enfermos 29 el tratamiento con 1 fue la primera opci n terap utica Ning n paciente recibi antitiroideos despu s de la administraci n de 1 y 197 pacientes recibieron f rmacos antitiroideos previamente siendo retirados 1 semana antes del tratamiento con Estudio prospectivo De los 50 pacientes reclutados 40 pacientes fueron tratados con dosis bajas calculadas de La intenci n de dosis fue de 100 uCi g 3 7 MBa g de tejido tiroideo valorado por palpaci n 339 y corregida por las captaciones de a las 24h seg n la f rmula de Hayes 340 1 9 en mCi masa tiroidea en g x 1004Ci g captaciones de 1 a las 24h x 10 Dosis de La dosis administrada fue de 3 8 2 1 mCi Para 33 de los 40 pacientes era el primer tratamiento con para 6 pacientes era la segunda dosis y para 1 la tercera dosis de 1 Por tanto 7 pacientes hab an sido tratados durante el a o anterior con 1 o 2 dosis de y fueron incluidos en el estudio porque est demostrado que la susceptibilidad
255. vels in patients developing hypothyroidism in the early months after 1311 therapy for thyrotoxicosis J Clin Endocrinol Metab 1974 39 607 609 Bellabarba D Benard B Langlois M Pattern of serum thyroxine triiodothyronine and thyrotropin after treatment of thyrotoxicosis Clin Endocrinol Oxf 1972 345 349 Gordon A Wagar G Hernberg CA Serum thyrotropin and response to TRH in patients who are euthyroid after radioiodine treatment for hyperthyroidism Acta Med Scan 1973 194 335 340 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 Lucas T Martin Zurro A Roca M Tratamiento de la enfermedad de Basedow con 1 Incidencia de hipotiroidismo transitorio Endocrinolog a 1982 29 11 15 Vageankis AG Bravermann LE Azizi F Portmay Gl Ingbar SH Recovery of pituitary thyrotropic function after withdrawal for prolonged thyroid suppression therapy N Engl J Med 1978 293 681 684 Zulewski H M ller B Exer P Miserez A Staub JJ Estimation of tissue hypothyroidism by a new clinical score evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and controls J Clin Endocrinol Metab 1997 82 771 776 Ericksson E Ericksson K Wahlberg P Treatment of hyperthyroidism with standard doses of radioiodine aiming at ablation Acta Med Scand 1985 217 55 60 Ratcliffe GE Fogelman Maisey MN The evaluation of radioiodine therapy for thyroid patients
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evolución y pronóstico de la función y tamaño tiroideos tras

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