5 recherches de Jeà a force fondamentales - ORBi
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1. s recherches de Jean gt force fondamentales curiosit personnelle iques savoir la psy logie de l expression ut juste titre d juipe de Li ge l essai 4s particuli rement de r volutionner comme sant le traitement de ceps sur l Haldol Ja technique originale d raphique e toile igieuse Acad mie de M decine mentale de aire de cette soci t par ailieurs en 1965 Soci t internationale justifiera l existence an ais et en italien et Belgique qu l tran ic Association il sera e des Neuroleptiques cette occasion une moignant de sa tr s iffusion de la science Li ge banc d essai otre Universit dont Jans les contr es les t che de co direction urant de nombreuses ritiative psychiatrique es enseignements de ec M Dongier tout prit de collaboration e de la Couronne et par ailleurs d tenteur cr rent son rayonne i D Luminet REVUE MEDICALE DE LIEGE XLVI 3 91 RECHERCHE FONDAMENTALE _ ET MEDECINE J M Ghuysen 2 1 Conf rence pr sent e le 30 novembre 1990 lors de la remise des Bourses de la Fondation L on Fredericq 2 Professeur Universit de Li ge Centre d Ing nierie des Prot ines La cause de la recherche fondamentale en m decine est facile d fendre J utiliserai cet effet une comparaison emprunt e au Profes seur Christian de Duve Lorsque notre automobile tombe en panne n2. si cle que la v ritable perc e conceptuelle eut lieu Deux noms y sont associ s Serturner isole la morphine et d montre qu elle produit les m mes effets s datifs que l opium W hler synth tise pour la premi re fois une substance organique l ur e partir de compo sants min raux simples Cette op ration banale aujourd hui met fin un dogme accept depuis des si cles selon lequel toute substance organique ne pouvait tre produite que par des processus vivants Rapidement la chimie organique de synth se conduit aux premi res substances th rapeutiques con ues et fa onn es par l homme et donne naissance l industrie du m dicament Un m dicament est une mol cule qui en interagissant avec une cible biologique permet de corriger un dysfonctionnement de l orga nisme La cible peut tre exog ne et le m dicament sera un antihelmin thique un antifongique un antiprotozoaire un antibact rien ou encore un antiviral La cible peut tre endog ne et le m dicament agissant au niveau du syst me nerveux central ou p riph rique du syst me immunitaire du syst me cardiovasculaire ou encore des glandes endo crines sera un correcteur de processus biologiques d faillants Quelle que soit la nature de la cible la recherche th rapeutique fait appel un ensemble de disciplines qui permettent de concevoir des mol cules nouvelles de les r aliser et de tester leur activit Dans cette entreprise la zoo
3. Sa gon BEC ct des Philippines et que les gonocoques anglais ont l Afrique de l Ouest pour origine Les biochimistes tablissent que la r sistance la p nicil REVUE z te A REVUE MEDICALE line est due la capacit que ces gonocoques ont acquise de fabriquer MEDICALE DE LIEGE une enzyme qui d truit la p nicilline Mais c est l analyse g n tique qui DE LIEGE XLVI 3 91 donne ces observations toute leur signification Le g ne qui code XLVI 3 91 pour cette enzyme et le plasmide qui porte ce g ne sont pratiquement identiques quelle que soit l origine asiatique ou africaine des gonoco ques Deux ans plus tard le m me g ne port par le m me plasmide se retrouve chez d autres esp ces bact riennes des Haemophilus dans divers endroits du monde en particulier Winnipeck au milieu de la prairie canadienne o clate une pid mie de chancro de Depuis l invention de l avion la plan te s est r tr cie consid rablement Lors qu il s agit de maladies sexuellement transmissibles la plan te n est pas plus grande qu un jardin et ce jardin n a rien d d nique L explo sion du Sida qui a d but en 1983 est un autre exemple tragique Une mutation ponctuelle dans le g nome humain n est jamais qu une diff rence d une base sur un total de six milliards de bases Beaucoup de ces mutations sont sans effet mais il arrive qu une diff rence aussi minime ait de
4. de malaria Paul Erhlich sthyl ne un colorant site l int rieur des point de d part d un tiellement greffer r sente dans le bleu sent dans la quinine d un lot de plus de te la pentaquine et ot de 6 000 mol cu l y a une vingtaine s dizaines de milliers timalariques est la centaines de milliers REVUE MEDICALE DE LIEGE XLVI 3 91 117 Dans nos pays les maladies infectieuses ont t pendant long temps la cause principale de mortalit La p nicilline fortuitement identifi e en 1928 dans le filtrat de culture d un penicillium a t utilis e pour la premi re fois lors du d barquement des arm es alli es en Italie la fin de la seconde guerre mondiale Depuis lors plus de 200 000 mol cules de ce type ont t isol es ou fabriqu es investigu es et test es par l industrie pharmaceutique en r ponse aux multiples formes de r sistance qui ne cessent d appara tre dans le monde bact rien De ces 200 000 mol cules une vingtaine soit une pour 10 000 ont trouv place dans la pratique m dicale Je pourrais multiplier les exemples Mon propos n est pas d accuser cette recherche de c cit Elle n est pas aveugle Elle utilise toutes les donn es que la recherche fondamentale lui procure Les milliers de mol cules qui chaque ann e sont con ues et synth tis es dans un laboratoire de recherche pharmaceutique le sont pour des raisons scientifiques solides Et c est sur c
5. je vous souhaite bonne chance Les demandes de tir s part doivent tre adress es au Pr J M Ghuysen Centre d Ing nierie des Prot ines Institut de Chimie B6 4000 Sart Tilman par Li ge 1 ENDOC PROTHE ACTINO UN NOL M Delexhelt Actinobacillus actinc est un germe de la sph d terminer de fa on non endocardites bact rie particulier sur valve prot Ses caract ristiques nophiles d terminent une logique particuli re Le nostic la pr vention r flexions propos d ur que 1 Aspirant Sp cialiste hutois et Universit de Li Cardiologie 2 Pharmacien Biologist hutois 3 M decin g n raliste 4 Ophtalmologiste Cen 5 Interniste Ma tre de talier hutois
6. son tour donn naissance une soci t nou velle L unit d nergie est le joule Depuis 1947 le bit est l unit d in formation L informatique a p n tr de force les laboratoires de g n tique et de biologie elle augmente la puissance de l outil exp rimental proprement dit et acc l re l mergence des innovations du savoir De nos jours les biologistes ont acc s de gros ordinateurs o est stock e la m moire de la mati re vivante sous forme de millions de s quences de nucl otides et de millions de s quences d acides ami n s s quences dont demain peut tre la signification profonde pourra tre analys e et interpr t e en quelques secondes par des perceptrons r seaux de neurones artificiels dont le pouvoir pr dic REVUE MEDICALE DE LIEGE XLVI 3 91 its poursuivis taient par sa logique et sa ions pratiques et en ndant longtemps a ce s essouffle Pro at gie qui par n ces Le but ultime est de e Lorsqu il s agit de au point qu il donne 3 Mais nous sommes s n tration cognitive ves qu elles taient de surcro t se sont g n tique et la bio oxyribonucl ique est Fre l objet de discus Crick publiaient dans ture duale de l ADN par le fait que cer ar des virus et que de restriction Cette ie qui d inaccessible Elle a fourni le moyen 1e de n importe quel g nome humain est de quoi remplir 460 t res par page C est mi re fois Le d c
7. spatial cr e au sein de la superstructure un site actif porteur de fonction biologique parce que pourvu de r activit potentiel le C est gr ce leurs sites actifs chacun dot de caract ristiques sp cifiques que les anticorps reconnaissent et captent une mol cule trang re ou que les enzymes catalysent les r actions avec une sp ci ficit et une rapidit in gal es La collecte des donn es qui permettent de localiser dans l espace les quelques milliers d atomes qui constituent une prot ine cible fait appel aux techniques de radiocristallographie Ces donn es sont converties en images que le chercheur peut voir et manipuler l aide d crans interactifs et utiliser pour concevoir par mod lisation mol culaire des mol cules in dites qui en se fixant au site actif inactivent sp cifiquement la prot ine cible ou en modulent la fonction A cette chelle de l ordre du dix millioni me de millim tre les interactions entre cibles biologiques et ligands s expriment en ter mes de nuages lectroniques et des modifications que ceux ci subis sent en cours de r action ce niveau la biologie mol culaire devient chimie th orique Cette double conversion de la s quence en acides amin s des prot ines et de la s quence en nucl otides des acides nucl iques en structure tridimensionnelle puis en termes d nergie d interaction offre l outil et la m thodologie dont on a besoin pour d velopper une
8. strat gie rationnelle de conception de m dicaments Que la cible biologique soit une enzyme membranaire sp cifique aux bact ries l lastase des leucocytes humains lenzyme de conversion de l angiotensine une peptidase essentielle au virus responsable du SIDA ou encore la capside des picornavirus ou du virus de la polio my lite la strat gie est la m me Ce nouvel outil n est pas limit la recherche th rapeutique Il a p n tr tous les domaines des sciences m dicales Ainsi en est il par exemple de l pid miologie des maladies g n tiques et de l embryo logie Par recherche pid miologique on entend toute enqu te horizon tale et longitudinale qui permet d tablir des corr lations entre maladies et des facteurs indentifiables tels que caract res g n tiques habitudes personnelles ou conditions d environnement Ce type d enqu te n est pas aveugle dans la mesure o les param tres utilis s sont scientifique ment s lectionn s Il est aveugle dans la mesure o il n claire pas le m canisme par lequel l agent causal identifi est responsable du ph nom ne observ En 1976 dans les docks de Liverpool et en 1977 10 000 km de l en Californie on assiste une flamb e de cas de gonorrh es dont l agent causal le Neisseria gonorrhoe est soudaine ment devenu invuin rable la p nicilline L enqu te pid miologique d montre que les gonocoques californiens ont t import s de
9. acrine mergent d un lot de plus de 3 000 d riv s synth tis s Dans les ann es quarante la pentaquine et la primaquine mergent leur tour d un nouveau lot de 6 000 mol cu les La chloroquine et la sintoquine apparues il y a une vingtaine d ann es sont le r sultat de la synth se de plusieurs dizaines de milliers de mol cules La m floquine dernier n des antimalariques est la seule mol cule avoir t retenue parmi plusieurs centaines de milliers de substances diff rentes REVUE MEDICALE DE LIEGE XEVI 3 91 Magiques capables ladie et de reculer tifiques de la recher e novatrice de Para t s curatives devait lutionnaire resta sans cours de la premi re ptuelle eut lieu Deux gt et d montre qu elle hler synth tise pour partir de compo aujourd hui met fin quel toute substance 5 processus vivants nduit aux premi res es par Phomme et eragissant avec une onnement de l orga it sera un antihelmin ibact rien ou encore dicament agissant h rique du syst me re des glandes endo ies d faillants he th rapeutique fait nt de concevoir des r activit Dans cette ogie la virologie la rinologie en fait fournissent l id e se r alise les mol ge tudie les effets tentielles des mol t en s inspirant pres gt et d analogies de velopp e concevant essai et de l erreur ite un plasmodium tivement que possi quinine extraite
10. asarderait pr dire le temps qu il faudra pour les r soudre Dans cette entreprise d cideurs et bailleurs de fonds administrateurs et universit s ont un r le jouer De nombreuses organisations ont t fond es de par le monde principalement en Am rique du Nord et en Europe dans le but d acc l rer les progr s de la m decine Souvent elles le font en finan ant de grands projets tels que l poque du Pr sident Nixon la guerre au cancer ou de nos jours la guerre au Sida imitant en cela le Pr sident Kennedy qui quelques ann es auparavant avait REVUE MEDICALE DE LIEGE XLVI 3 91 promis la lune et avait effectivement conduit le projet bonne fin dans le temps imparti la plupart des d cideurs en politique scientifique ignorent la diff rence qui existe entre utilisation du savoir et fabrication du savoir Une telle attitude n a pas de quoi nous tonner Elle remonte des temps imm moriaux Au troisi me si cle avant notre re Hi ron roi de Syracuse mettant en doute l honn tet d un orf vre chargeait Archim de de contr ler si une couronne qu il avait command e tait bien en or ou si elle tait faite d un alliage d argent Toutefois la couronne devait rester intacte On ne sait pas tr s bien comment Archi m de r alisa le travail ni si sa baignoire l a vraiment aid mais cette histoire ancienne est toujours d actualit elle illustre combien la moti vation d
11. avoir et d en discerner les perspectives xx Un coup d il sur l histoire de la m decine conduit une constata tion qui peut para tre paradoxale L introduction de l aseptie en obst trique et en chirurgie le d veloppement de nombreux vaccins la d couverte des vitamines des hormones des antibiotiques et d innom brables m dicaments depuis l Aspirine jusqu aux antid presseurs tri cycliques et aux B bloquants bref les progr s les plus impressionnants de la m decine ont t r alis s sans faire appel une connaissance pr cise au niveau mol culaire des processus fondamentaux de la vie Quelle a t et quelle est encore la strat gie utilis e Pour illustrer cette strat gie et conscient que l on ne parle bien que de ce que l on a v cu j ai choisi parmi les multiples domaines de la m decine la recherche th rapeutique comme exemple REVUE MEDICALE DE LIEGE XLVI 3 91 Depuis toujours l homme a r v de potions magiques capables d att nuer la souffrance de surmonter la maladie et de reculer l ch ance de la mort Les premi res bases scientifiques de la recher che th rapeutique remontent au XV si cle L id e novatrice de Para celse a t que toute mati re pourvue de propri t s curatives devait celles ci des principes actifs Cette id e r volutionnaire resta sans cons quence pratique pendant 300 ans C est au cours de la premi re moiti du XIX
12. d clin marque la fin d une poque Les buts poursuivis taient clairement d finis la d marche satisfaisait l esprit par sa logique et sa simplicit et la moisson a t riche en r alisations pratiques et en concepts nouveaux Mais la strat gie qui pendant longtemps a consist contourner de vastes zones d ignorance s essouffle Pro gressivement elle est remplac e par une autre strat gie qui par n ces sit s efforce d effacer ces zones d ignorance Le but ultime est de d finir la satisfaction de tous ce qu est la vie Lorsqu il s agit de l homme animal dou d un psychisme volu au point qu il donne naissance la conscience la difficult est immense Mais nous sommes au pied du mur ex Une telle entreprise requiert des outils de p n tration cognitive appropri s Les sciences de la vie de descriptives qu elles taient sont devenues de plus en plus mol culaires et de surcro t se sont enrichies de deux disciplines nouvelles le g nie g n tique et la bio informatique Il y a 50 ans l id e selon laquelle l acide d soxyribonucl ique est le mat riel g n tique de tout tre vivant tait encore l objet de discus sions consid rables Le 25 avril 1953 Watson et Crick publiaient dans Nature un article de trois pages d crivant la structure duale de l ADN Quelques ann es plus tard Werner Arber intrigu par le fait que cer taines bact ries sont vuln rables l invasion par des virus
13. es ensembles de g nes C est en activant tel ou tel ensemble de g nes dans tel ou tel groupe de cellules que les g nes hom otiques contr lent le d veloppement temporel et spatial des embryons Ceci s applique l homme aussi bien qu la mouche du vinaigre dont les homeobox es pr sentent 80 de similitude structurale C est donc le m me vocabulaire de base qui est utilis pour programmer partir d un uf f cond la morphogen se de Phomme ou la morphogen se de la mouche D s lors comprendre comment les cellules de la mouche se diff rencient pour former soit une aile soit une patte soit un segment thoracique est un domaine des sciences de la vie auquel la m decine ne peut pas rester indiff rente Ces quelques exemples montrent combien la recherche m dicale est devenue mol culaire D autres plus qualifi s auraient pu illustrer le m me propos en parlant du contr le de l expression g n tique ou encore des oncog nes des facteurs de croissance et de leurs r cep teurs ou encore des hormones et des m canismes de phosphorylation et de d phosphorylation de prot ines dans la transmission de signaux ou encore de l immunit des cytokines des lymphokines des r cep teurs des cellules T et de la reconnaissance antig nique ou encore de la base mol culaire de la plasticit neuronale des modifications prot i ques impliqu es dans la compr hension et la m moire et du r le des enzymes de la synth se de
14. et que d autres ne le sont pas d couvrait les enzymes de restriction Cette d couverte a chang radicalement le statut du g ne qui d inaccessible qu il tait est devenu objet chimique manipulable Elle a fourni le moyen d identifier de d cripter et de diss quer le g nome de n importe quel organisme vivant L information contenue dans le g nome humain est un texte continu de 6 milliards de caract res de quoi remplir 460 volumes de 3 000 pages chacun avec 5 000 caract res par page C est en 1976 qu un g ne humain a t isol pour la premi re fois Le d crip tage des 460 volumes est en cours L ing nierie g n tique permet d isoler n importe quel g ne de le modifier volont d y pratiquer des coupures d en retirer des segments et d en ajouter d autres Toutefois cette technologie resterait sans cons quence et le savoir g n tique resterait priv de sa pleine signification si les ph nom nes biologiques qui directement ou indirec tement sont li s au fonctionnement et l expression des g nes n taient eux aussi de mieux en mieux appr hend s compris et inter pr t s gr ce aux formidables progr s que connaissent la biologie cel lulaire et la biologie mol culaire Enfin succ dant la domestication de l nergie qui en amplifiant les forces physiques de l homme a donn naissance la soci t industrielle la ma trise de l information en amplifiant les forces concep tuelles de l homme a
15. ette base conceptuelle de l essai et de l erreur que la presque totalit de l arsenal th rapeutique moderne s est constitu e Mais cette strat gie se caract rise par un aboutisse ment incertain et par un co t lev II tait craindre qu elle ne puisse continuer ind finiment C est bien ce que l on observe La puissance de l outil de recherche que je viens de d crire a atteint son apog e entre 1950 et 1970 Durant cette p riode aux Etats Unis une cinquantaine d entit s chimiques in dites et th rapeutiquement actives ont t produites chaque ann e un co t de recherche et de d veloppement modeste de quelque deux millions de dollars par mol cule Depuis la cr ativit est tomb e une dizaine de mol cules par an et le co t d passe les 100 millions de dollars par mol cule Ce chiffre est astronomique m me si pour une part non n gligeable il est d aux crit res de s curit de plus en plus s v res impos s par la Food and Drug Administration L efficacit m me de cet arsenal th rapeutique est sans cesse remise en question Dans les ann es soixante l Organisation mondiale de la Sant annon ait que la malaria tait vaincue dans de nombreux pays et tait en voie de l tre dans les autres Aujourd hui la moiti de la population du globe vit sous la menace des parasites responsables de la maladie 300 millions de personnes en sont atteintes et chaque ann e un million en meurent La croisade m
16. i code 1e sont pratiquement fricaine des gonoco ar le m me plasmide des Haemophilus Winnipeck au milieu e chancro de Depuis sid rablement Lors les la plan te n est d d nique L explo e exemple tragique tumain n est jamais milliards de bases il arrive qu une diff ophiques Les mala s d sarm s except que mal en sont la a mucoviscidose et g ne a t clon et mutation La d cou se r verse fit grand virus est fait d une 1 ARN messager et ctieux cet ARN viral N bicat naire lequel est l une entorse N d un g ne l ARN ent cette man uvre Vingt ans seulement anscriptase r verse es l administration Michael Blaese des mi re exp rience au ans atteinte d une a strat gie consiste ase dans le g nome ant comme vecteur ensif pour l homme t r introduites dans ns r se maintienne des prouesses qui aine du r ve C est iettre sans cesse en ns les secrets de la gnes s vanouit et in m me th me et 0X d couvert par signe par homeo ases est pr sent pel s hom otiques t ceci de particulier 60 acides amin s ace est telle qu elle REVUE MEDICALE DE LIEGE XLVI 3 91 conf re aux prot ines hom otiques qui le contiennent la propri t de reconna tre des endroits pr cis et sp cifiques de la double h lice de l ADN et de s y fixer C est par ce m canisme que les g nes hom o tiques r gulent l activit d autr
17. logie la botanique la bact riologie la virologie la biochimie la physiologie l immunologie l endocrinologie en fait n importe quel domaine des sciences de la vie fournissent l id e de d part dont on a besoin La chimie de synth se r alise les mol cules sugg r es La pharmacologie au sens large tudie les effets biologiques et value les vertus th rapeutiques potentielles des mol cules C est en utilisant ces trois disciplines cl s et en s inspirant pres que exclusivement d activit s pharmacologiques et d analogies de structure que la recherche th rapeutique s est d velopp e concevant et transformant les mol cules sur la base de l essai et de l erreur Le paludisme par exemple est d un parasite un plasmodium cible exog ne qu il convient de d truire aussi s lectivement que possi ble Alors qu on savait depuis longtemps que la quinine extraite de l corce de quinquina supprime les attaques de la malaria Paul Erhlich en 1891 observe au microscope que le bleu de m thyl ne un colorant fourni par l industrie chimique se fixe sur le parasite l int rieur des globules rouges infect s Cette observation est le point de d part d un programme qui depuis un si cle consiste essentiellement greffer des cha nes lat rales basiques analogues celle pr sente dans le bleu de m thyl ne sur la quinoline noyau organique pr sent dans la quinine En 1932 la panaquine et la quin
18. ondiale contre la malaria la l pre et bien d autres maladies tropicales est sans fin ce qui revient dire qu elle n est nulle part Dans nos pays d velopp s les maladies infectieuses d origine bac t rienne sont toujours une cause majeure de mortalit la cinqui me en importance en d pit des sommes secr tes mais consid rables consacr es la d couverte de nouveaux antibiotiques et des sommes normes consacr es au traitement des patients le march mondial des antibiotiques s l ve plus de 10 milliards de dollars par an La plupart des maladies virales chappent toujours notre contr le Enfin beaucoup de m dicaments con us pour corriger des proces sus biologiques d faillants exercent au niveau des cibles endog nes une action pharmacologique directe qui souvent outrepasse largement les voies de r gulation naturelle En exaltant l effet d un neurotransmet teur dont le r le est d inhiber l activit de neurones impliqu s dans les r actions motives les benzodiaz pines calment l angoisse et aident le sommeil C est superbe Mais leur utilisation abusive conduit des situations alarmantes de d pendance L inventeur du Mogadon pou vait il pr voir qu en France de nos jours 7 millions de bo tes de ben zodiaz pines seraient vendues chaque mois et qu un adulte sur quatre se tranquilliserait chimiquement REVUE MEDICALE DE LIEGE XLVI 3 91 Ce
19. ous faisons appel un technicien qui sait comment cette automobile a t assembl e et comment elle fonctionne ou qui tout au moins poss de un manuel technique que le fabricant a r dig en se basant sur la fa on dont il a lui m me con u la machine De m me lorsque notre corps tombe en panne nous avons recours un m decin qui nous l esp rons a m moris le guide technique qu il a appris au cours de ses tudes Mais l analogie s arr te ici L inventeur du corps humain n a pas r dig de manuel d entretien notre intention La fa on dont le corps humain fonctionne n est crite nulle part Pour fournir aux m de cins de meilleurs manuels d entretien nous devons mieux comprendre comment le corps humain est assembl et fonctionne La promotion de la recherche fondamentale est donc indispensable au progr s de la m decine Formul de fa on aussi simple ce syllogisme est sans faille et personne ne met en question la conclusion qui en d coule Pourtant la stricte d pendance qui dans ce domaine comme dans d autres existe entre acquisition du savoir et d veloppement du savoir faire peut para tre moins vidente Les sciences de la vie ont connu au cours des trente derni res ann es une expansion qui ne se compare par son importance qu celle de la physique dans la premi re moiti du si cle Une m decine nouvelle se dessine Le moment est opportun de discuter les r alisations ouvertes par ce champ du s
20. rat gie consiste ins rer le g ne codant pour l ad nosine d saminase dans le g nome de globules blancs pr lev s de la patiente en utilisant comme vecteur du g ne transf rer un r trovirus de souris inoffensif pour l homme Les cellules dont le g nome est ainsi corrig sont r introduites dans la circulation sanguine en esp rant que le g ne ins r se maintienne et produise l enzyme d sir e Ce nouvel outil de recherche permet de r aliser des prouesses qui il y a seulement quelques ann es taient du domaine du r ve C est vrai De fa on plus significative il nous force remettre sans cesse en question des concepts tablis Plus nous p n trons les secrets de la vie plus la fronti re entre esp ces voire entre r gnes s vanouit et plus les infinies variations du vivant expriment un m me th me et r t moignent d une origine commune L homeobox d couvert par Walter Gehring illustre cette unit conserv e On d signe par homeo box un petit segment d ADN de 180 paires de bases Il est pr sent chez certains g nes qui pour cette raison sont appel s hom otiques Les prot ines qui sont cod es par ces g nes ont ceci de particulier qu elles contiennent un petit segment d environ 60 acides amin s SP ppel hom odomaine dont la structure dans l espace est telle qu elle sistance la p nicil acquise de fabriquer nalyse g n tique qui Le g ne qu
21. rip rte quel g ne de le S d en retirer des technologie resterait it priv de sa pleine ectement ou indirec ression des g nes l s compris et inter ssent la biologie cel jie qui en amplifiant ssance la soci t t les forces concep gt une soci t nou e bit est l unit d in iboratoires de g n gt l outil exp rimental ovations du savoir ordinateurs o est orme de millions de ences d acides ami nification profonde secondes par des t le pouvoir pr dic REVUE MEDICALE DE LIEGE XEVI 3 91 tionnel l instar du cerveau humain repose sur leur capacit d appren tissage Cet outil de recherche est neuf Pourtant c est gr ce lui que d j on fait produire par des microorganismes des quantit s virtuellement ilimit es de prot ines d int r t th rapeutique mais difficilement accessi bles telles que des antig nes viraux ou encore l hormone de croissance l insuline ou les interf rons humains C est gr ce lui que des vaccins g n tiquement am lior s ou construits sont pr par s tel celui contre l h patite B et que des anticorps de souris peuvent tre humanis s C est gr ce lui que la structure tridimensionnelle d un nombre croissant de cibles d int r t m dical est connue au niveau atomique Le d ploiement de la longue cha ne polypeptidique d une prot ine g n re une s rie de motifs h lices plans pliss s et boucles dont l arrangement
22. s cat cholamines dans les d sordres neu ropsychiatriques Partout la le on est la m me EE Mais interrompons ici ce survol des connaissances nouvellement acquises pour tirer quelques conclusions La conclusion la plus vidente est qu il est devenu difficile voire illusoire de programmer la recherche m dicale fondamentale et de d finir des objectifs pr cis J y vois au moins trois raisons D abord le caract re minemment impr visible de la d couverte D obscurs tra vaux que seule l idiosyncrasie du chercheur justifie peuvent soudain r v ler toute leur pertinence Ainsi en a t il t de la d couverte des enzymes de restriction par Werner Arber j en ai parl C est aussi le cas de la d couverte des anticorps monoclonaux par Kohler et Milstein Kohler et Milstein sont fonci rement des fondamentalistes lls ont d ve lopp une technique pour r soudre un probl me pr cis qui leur tenait c ur Leur travail a donn lieu une publication pas un brevet Quelques ann es plus tard des dizaines d industries exploitaient leur d couverte Une deuxi me raison est que si l on s accorde reconna tre le formidable pouvoir du nouvel outil dont dispose la recherche m dicale seul l imprudent se risquerait pr dire ce qu il sera vraiment quand il aura atteint sa pleine puissance Enfin les probl mes auxquels la recherche m dicale fondamentale est confront e sont tellement com plexes que seul l ignorant se h
23. s cons quences catastrophiques Les mala dies g n tiques vis vis desquelles nous sommes d sarm s except qu on s efforce d en corriger les effets tant bien que mal en sont la preuve Dans un certain nombre de cas tels que la mucoviscidose et la dystrophie musculaire de Duchenne Becker le g ne a t clon et s quenc et on conna t exactement le site de la mutation La d cou verte en 1970 d une enzyme virale la transcriptase r verse fit grand bruit Il faut savoir que le g nome de certains virus est fait d une mol cule d ARN monocat naire comparable un ARN messager et _ que pendant une phase interm diaire du cycle infectieux cet ARN viral est converti gr ce la transcriptase r verse en ADN bicat naire lequel s int gre dans le g nome de la cellule infect e C est l une entorse au flux unidirectionnel de l information qui relie ADN d un g ne l ARN messager puis la prot ine Les virus qui pratiquent cette man uvre sont appel s r trovirus Le virus du SIDA en est un Vingt ans seulement se sont coul s depuis la d couverte de la transcriptase r verse Compte tenu de l avancement des connaissances l administration am ricaine vient d autoriser French Anderson et Michael Blaese des National Institutes of Health pratiquer la premi re exp rience au monde de th rapie g nique sur une fillette de 4 ans atteinte d une maladie rare le d ficit en ad nosine d saminase La st
24. u commanditaire d une recherche est de peu d importance en regard de la nouveaut qu elle apporte Par contre la responsabilit de ceux l dont la fonction est de g rer les fonds disponibles est elle importante Certes la plupart des admi nistrateurs de la science r sistent la tentation facile de condamner la recherche fondamentale au profit de la technologie L argent de Nixon a t en partie consacr des recherches qui n avaient que peu de relation avec le cancer mais qui ont conduit des d couvertes importantes Il n emp che qu en Belgique et ailleurs on assiste une diminution progressive des fonds consacr s la recherche de base en opposition la recherche appliqu e et on oblige les biologistes fondamentalistes faire semblant de faire de la biotechnologie La p nurie financi re est une chose Autre chose plus grave est a paralysie dont souffre l Universit Tout comme les g n raux sont toujours en retard d une guerre les hommes politiques s obstinent mener une politique universitaire d pass e Il faut bien reconna tre que a formation de la plupart d entre eux ne les pr pare gu re agir autrement Mais le r sultat est l Handicap es par des r gles rigides et des lois d su tes et donc inappropri es et malmen es par un milieu o id ologies et groupes de pression prennent trop souvent le pas sur a recherche de la connaissance nos universit s sont devenues inca pables de r agir a
25. vec la rapidit et la souplesse qui conviendraient aux Situations nouvelles qui se cr ent Pourtant les progr s de la m decine et de fa on plus globale l innovation technologique le d veloppement conomique et le bien tre social sont li s aux progr s du savoir Dans ce contexte l Univer sit a un r le crucial jouer Elle est l endroit o par excellence s effectue la recherche fondamentale j entends par l toute recherche qui demain servira l laboration d un savoir et d une science aujourd hui inconnus Les universitaires qui ont cette vocation ont droit trois libert s fondamentales la libert de s attaquer des domaines du savoir dont l importance n est pas reconnue la libert de remettre en question la sagesse re ue la libert de se prot ger contre toute interf rence politique directe ou indirecte du gouvernement du jour Parmi les multiples qualit s de la Fondation L on Fredericq et des Fondations associ es la volont qu elles manifestent d aider de jeunes chercheurs r aliser leur vocation est digne d admiration A celles et ceux qu aujourd hui ces Fondations honorent et r compensent je dirai encore ceci la satisfaction personnelle coup s r le succ s peut tre d pendent pour une grande part de votre capacit fermer les yeux devant les difficult s et vous lancer contre vents et mar es sur les chemins encore inexplor s de la connaissance Du fond du c ur
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