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assistance médicale a la procréation et malformations congénitales

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1. 55 9 FIV ICSI et malformations majeures 56 E MBs atendido ree erent enen ne renee eter ene NUM tria ree LU EI emer err erate er 56 ii i 245 tct 57 PRY Compares Ri P erre 58 AN UD le e nn de tn cie on 59 e Les grossesses g mellaires eorr rte 59 e EMAINONS COMO SS TREES 61 6 Laplaceudelhypafertlil isi iro idiote 61 e pig n tique et pathologies de l empreinte e Futures tudes et questions ventuelles nn001nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnenne CONCLUSION R F RENCES LEXIQUE AMP Assistance M dicale la Procr ation aOR Ajusted Odds Ratio CECOS Centre d tude et de Conservation des CEufs et du Sperme DPI Diagnostic Pr Implantatoire FIV F condation In Vitro HTA Hypertension Art rielle IC Indice de confiance ICSI Intra Cytoplasmic Sperm Injection en Frangais Injection intracytoplasmique de spermatozoide IIU Ins mination Intra Ut rine IMC Indice de Masse Corporelle IMG Interruption M dicale de Grossesse IMSI Intracytoplasmic morphologically selected sperm injection en Francais Injection intracytoplasmique de spermatozoide morphologiquement s lectionn IMRAD Introduction Methods Results And Discussion IO Induction de l Ovulation OMS Organisation Mondiale de la Sant OR Odds Ratio
2. ICD 9 Les diff rentes bases de donn es et registres ont t mis en relation gr ce des logiciels d appariement et par des traitements manuels 45 e Analyse statistique La pr valence des malformations cong nitales a t compar e dans les diff rents groupes grossesses chez des femmes trait es pour infertilit grossesse pendant entre ou apr s des cycles de traitement grossesses spontan es chez des patientes avec ant c dent d AMP grossesses spontan es chez des femmes avec ant c dent d infertilit mais sans traitement d AMP grossesses chez des femmes sans ant c dent d infertilit ou de traitement Ont t exclues les m res ayant une adresse inconnue ou habitant en dehors de l tat ainsi que les m res g es de moins de 20 ans Les auteurs ont pr d fini des sous groupes d analyses de grossesses uniques et de grossesses multiples et ont utilis des crit res pr d finis pour tester l effet des m thodes de traitements incluant des embryons frais versus des embryons congel s en utilisant la m me strat gie d analyse 3 R sultats e Caract ristiques maternelles et naissances Par rapport aux femmes ayant eu des grossesses spontan es les femmes ayant b n fici d une AMP taient plus 89665 et plus souvent nullipares et blanches et habitaient dans des r gions moins d favoris es Celles du groupe AMP avaient d avantage d enfants mort n s e Malformations cong nitales et
3. 95 Toutes les S a 2 0 a 2 0 1 0 malformations 89 2 1 98 52 0 1 3 3 1 15 9 809 1 0 3 8 0 4 2 2 1 1 x 0 0 0 Syst me nerveux 7 0 2 2 0 2 0 1 6 9 0 0 0 Yeux oreilles A 2 6 1 8 0 7 face et cou aoe 0 4 13 6 10 27 0 1 16 0 0 1 6 5 Syst me 2 2 1 n 3 1 1 4 circulatoire 0 7 5 6 1 1 1 8 6 0 4 4 6 Syst me A x 4 6 respiratoire 10020 D 0 1 365 6 ELE Fente labiale S 2 3 2 palatine 4 0 196 2 0 296 0 2 16 3 0 0 096 2 0 0 0 ux Syst me digestif 4 0 196 2 0 296 0 2 14 9 0 0 0 Organes 5 1 5 D 3 0 2 0 g nitaux Au 0 1 8 2 Gre 0 3 16 8 0 3 14 5 Syst me urinaire 13 0 396 6 0 7 2 8 3 0 796 oe 19 3 0 8 7 5 0 5 9 8 0 2 4 0 Appareil 1 9 2 6 1 3 0 0 0 musculo 29 0 796 12 1 396 1 0 3 8 8 1 8 1 0 5 9 0 5 3 3 squelettique Autres E 5 0 9 A malformations zo AUS 0 1 8 3 Oe Anomalies E S 3 1 B chromosomiques 2 0196 0 6 13 1 9 9 06 Les enfants avec une ou plusieurs malformations ne comptent qu une fois dans toutes les malformations mais comptent pour chaque malformation dans chaque sous groupe Les enfants avec plusieurs malformations peuvent tre inclus dans plusieurs cat gories Les TFIV incluent FIV ICSI et transfert d embryons congel s aOR OR ajust pour le diab te 39 Tous les jumeaux compar s des jumeaux non expos s tous les
4. avanc d exp rimentation et encore en cours d valuation 11 e Les limites de AMP L AMP n est pas prise en charge par la caisse d assurance maladie en cas de d passement de la limite d ge 43 ans pour les femmes ou lorsque le nombre maximal de tentatives est d pass 6 ins minations 4 FIV 10 16 17 11 On estime qu une IIU co te environ 600 euros et une FIV coute entre 3000 et 4000 euros d apr s la nomenclature en vigueur e Les complications de l AMP L AMP comporte quelques risques Lesrisques m dicaux f minins Syndrome d hyperstimulation ovarienne complications de la ponction risque carcinologique 11 Lerisque obst trical Les complications obst tricales des grossesses obtenues apr s une AMP correspondent celles observ es lors des grossesses spontan es N anmoins des d fauts de qualit placentaire peuvent s observer occasionnellement et s associer un risque augment de m trorragies du premier trimestre d hypertension gravidique et d clampsie Ce risque serait accentu par l ge maternel le degr d insuffisance ovarienne et dans le cas de grossesse obtenue par don d ovocytes pour des raisons immunitaires mais serait compens par un meilleur suivi et un meilleur niveau socio conomique de ces patientes 11 Risques foetaux et p diatriques Hypotrophie et pr maturit s agit essentiellement d hypotrophies et de pr maturit s li es aux grossesses multiples Po
5. SOPK Syndrome des Ovaires Polykystiques TEC Transfert d Embryons Congel s TFIV Techniques de F condation In Vitro FIV ICSI et transfert d embryon INTRODUCTION L Organisation mondiale de la sant OMS d finit l infertilit par l absence de conception apr s au moins 12 mois de rapports sexuels sans contraception En France on estime la pr valence de l infertilit 14 196 ce qui veut dire qu environ un couple sur sept consultera pour des difficult s concevoir 1 2 et un couple sur dix aura recours des traitements induction de l ovulation ou techniques de procr ation m dicalement assist e pour y rem dier 3 4 x Suite cette premi re consultation un bilan d infertilit est prescrit aux deux membres du couple Ce bilan est indispensable la fois pour la d marche tiologique et th rapeutique la suite de ce dernier soit la cause est curable soit on oriente les couples vers des techniques d assistance m dicale la procr ation 5 Le terme de st rilit est r serv l incapacit totale et d finitive de concevoir Ce diagnostic ne sera pos que devant une cause vidente et non curable d infertilit On estime entre 3 4 le nombre de couples st riles 1 e Causes de l infertilit B Facteur masculin pr dominant Facteurs f minin et masculin associ s E Facteur f minin pr dominant B Cause ind termin e Figure 1 R partition des causes d infer
6. ciser les dates exactes d inclusion semblerait que toutes les grossesses disponibles dans cette base de donn es aient t prises en compte dans l tude Nous n avons pas connaissance d ventuelles exclusions concernant par exemple des pathologies chroniques chez les m res pouvant augmenter le taux de malformations cong nitales comme le diab te par exemple De plus l tude est limit e une seule province Pour ce qui est de l effectif 61 569 accouchements ont t s enregistr s en 2005 avec 1 399 con us par AMP et 60 170 contr les Pour les sous groupes il y a eu des perdus de vue suite des donn es manquantes aboutissant un effectif analysable de 298 Ol 173 IUI et 319 FIV ce qui fait un effectif de 609 enfants qui n ont pas t pris en compte soit 43 5 de l effectif de ce groupe non tudi par manque d information De plus la taille n cessaire de la population tudi e n a pas t valu e au d but de l tude Facteurs de confusion potentiels et biais les groupes cr s en fonction de l exposition n taient pas homog nes notamment par le fait que les m res du groupe AMP taient plus g es plut t primipares et taient moins consommatrices de tabac Ces diff rences notables entre les deux groupes peuvent poser des questions sur leur comparabilit Ce biais de s lection est contr l par l utilisation de variables ind pendantes dans les mod les de r gression 896 maternel ou 19 2
7. des singletons non expos s aOR 2 0 IC 95 1 3 3 1 La pr valence de malformations de l appareil musculo squelettique est significativement augment e dans le groupe FIV 24 D apr s les auteurs du dernier article Davies et al les naissances apr s FIV et ICSI sont associ es un risque significativement plus lev de malformations cong nitales compar es aux naissances de femmes fertiles n ayant pas eu recours l AMP aOR 1 24 IC 95 1 09 1 41 18 Coh rence externe Mich le Hansen et al ont publi 4 articles sur le risque malformatif li la FIV et l ICSI Le premier article publi en 2002 conclut que les enfants n s apr s une FIV ou une ICSI ont deux fois plus de risque de malformations cong nitales que des enfants n s spontan ment 26 Le deuxi me article est une m ta analyse publi e 57 en 2005 les auteurs concluent une augmentation du risque de malformations cong nitales de l ordre de 25 4096 27 Le troisi me article est une tude qui value un OR de 1 53 IC 95 1 30 1 79 28 Le quatri me article est une m ta analyse publi e en 2013 qui a tudi 92 671 enfants con us par AMP et value le risque relatif significatif de malformations 1 32 et un risque relatif significatif de malformations majeures 1 42 29 Cette m ta analyse a par ailleurs pris en compte trois des quatre tudes que nous avons pr sent es Klimetti et al sont en accord avec cette augmentat
8. diff rents sous groupes par types d AMP sont indiqu s en pourcentage d enfants malform s sans calcul de l odds ratio car non interpr tables au vu des faibles effectifs de chaque sous groupe Ces r sultats sont en coh rence avec de pr c dentes tudes Discussion et conclusion des auteurs l analyse critique que les auteurs font de leur tude est correcte e Points n gatifs de l tude Type d tude le caract re r trospectif de l tude est une source de biais 24 Facteurs tudi s l information pour les groupes expos s et non expos s est tir e de la m me base de donn es ce qui carte un risque d erreur de mesure de l exposition mais pose le probl me d ventuelles erreurs de codage informatique Crit res de jugement la p riode d tude des malformations des enfants est la p riode du peripartum or cette courte p riode de diagnostic peut induire une sous estimation des malformations au vu des diagnostics parfois tardifs de celles ci Les auteurs se justifient en citant une tude qui a suivi les enfants sur une p riode d un an et ou les 2 3 des malformations majeures sont d couvertes dans la premi re semaine de vie Cependant ceci laisse une part importante de malformations potentiellement non d couvertes Population source et sujets tudi s les crit res pr cis d inclusion ne sont pas d crits ce qui constitue une fragilit L tude se base sur un recueil de donn es de l ann e 2005 sans pr
9. trospective multicentrique fran aise publi e en 2012 dans le journal Human Reproduction Les auteurs ont compar la fr quence de malformations cong nitales majeures parmi des singletons des jumeaux et des jumeaux de sexe diff rent con us gr ce ou les techniques de FIV TFIV avec un chantillon randomis d enfants con us naturellement Les techniques de FIV comprennent la FIV l ICSI et le transfert d embryon TEC Ils ont galement compar les risques de malformations majeures de naissance parmi des enfants issus d IIU avec des enfants issus des TFIV 2 Mat riels et m thodes e Population d tude Tous les accouchements et les interruptions de grossesses entre le 1 janvier 2000 et le 30 juin 2009 en Bourgogne ont t inclus dans l tude gr ce l analyse crois e de deux bases de donn es prospectives la base de donn es du R seau p rinatal de Bourgogne BPN et la base de donn es des centres d AMP de Bourgogne 9 Collecte de donn es et proc dure d anonymisation Le BPN couvre 18 h pitaux de la r gion Tous les accouchements naissances vivantes ou non et les interruptions des grossesses apr s 22 semaines de gestation et ou avec un poids de naissance d au moins 500 grammes y sont syst matiquement enregistr s On y trouve des donn es m dicales maternelles et n onatales obtenues partir des r sum s d hospitalisations ou des lettres de sortie obligatoires La base de donn es d AMP
10. Parmi les cas de malformations 2 9 ont t con us via l AMP compar s aux 2 3 de cas avec une malformation isol e con us via l AMP Quand les auteurs ont regard les chantillons parmi les enfants avec des malformations multiples ils ont constat que deux ph notypes ont t relativement communs parmi des enfants con us par AMP l association VACTERL malformations vert brales atr sies anales malformations cardiaques fistules trach o cesophagiennes malformations r nales et malformations de membre et le spectre occulo auriculo vert bral En excluant des grossesses con ues apr s l utilisation d ovocytes de sperme ou d embryons de donneurs les ORs ont augment d environ 0 5 mais les IC sont rest s semblables La plus grande diff rence not e tait pour l hypospadias parmi des naissances de singletons les auteurs ont observ un OR significatif accru de 2 1 3 3 IC 95 1 1 9 8 Pour l atr sie de l oesophage parmi les naissances de singletons l OR a augment de 4 5 5 5 IC 9596 2 2 13 7 4 Discussion et conclusion des auteurs Dans cette tude l AMP a t significativement associ e une l vation de l apparition d anomalies de septation cardiaque de fente labiale avec ou sans fente palatine d atr sie de l oesophage et d atr sie ano rectale parmi des naissances de singletons cause du petit nombre d enfants issus de grossesses multiples avec des malformations cong nitales il n tait pas p
11. d infertilit des parents l ge parental Ainsi nous allons tenter d apporter une r ponse cette question existe t il un lien entre l AMP et la survenue de malformations foetales L objet de notre travail se basera sur une lecture critique d taill e de 4 articles puis sur une discussion partir de l ensemble des donn es actuelles de la litt rature scientifique 13 MAT RIEL ET M THODES M thodes La r daction de notre m moire est bas e sur une revue de 18 litt rature scientifique internationale Pour ce faire nous avons interrog les bases de donn es suivantes Science direct PubMed EMC Les mots cl s que nous avons utilis s sont les suivants PMA AMP ART FIV IVF ICSI Malformation Malformation cong nitale Congenital abnormality Birth defect Congenital defect L op rateur logique utilis pour faire le lien entre les diff rents mots cl s taient AND ou ET Les combinaisons les plus utilis es taient les suivantes PMA et Malformation Science direct 587 r sultats EMC 5473 r sultats VF and ICSI and Birth defect Science direct 1 818 r sultats ART and Malformation PubMed 1095 r sultats ART and Birth defect PubMed 1064 r sultats Science direct 12 085 r sultats Nous avons d embl e limin les articles d taillant des complications g n rales dues AMP comme
12. des spermatozoides la culture in vitro dans un milieu de culture adapt le tout plac dans une tuve 37 C le transfert d un ou plusieurs embryons apr s observation et valuation en fonction de crit res morphologiques r alis au 2 3 ou 5e jour 4 11 La FIV est indiqu e en cas d infertilit inexpliqu e apr s chec d llU d indication masculine d infertilit tubaire relative ou absolue de troubles de l ovulation par exemple dans le cas d un syndrome des ovaires polykystiques apr s l chec d autres th rapeutiques de l endom triose associ es des facteurs masculins d endom triose s v re ou encore apr s l ge de 38 ans chez la femme 4 10 Remarque conform ment au guide des bonnes pratiques et sauf situations particuli res ge plus lev checs r p t s deux embryons au maximum sont d pos s dans la cavit ut rine Dans la perspective de r duire le risque de grossesse multiple y compris g mellaire le transfert d un seul embryon est souvent propos pour les femmes jeunes lorsqu il s agit d une premi re ou d une deuxi me tentative et si le couple accepte la cong lation des ventuels embryons surnum raires 11 L ICSI consiste en l injection d un unique spermatozoide pr alablement s lectionn directement dans un ovocyte l aide d une micropipette afin d induire la f condation Cette technique a r volutionn les th rapeutiques propos es aux hommes infertile
13. est plus significatif L OR associ l ICSI est de 1 77 IC 95 1 47 2 12 et 58 de 1 57 aOR IC 95 1 30 1 90 De plus compar e l ICSI la FIV est associ e a un risque moindre de malformations cong nitales OR 0 68 IC a 95 0 53 0 87 18 Coh rence externe Dans les 3 premiers articles pr sent s El Chaar et al Reefhuis et al et Sagot et al les auteurs n ont pas diff renci la FIV de l ICSI Diff rents articles analysant le risque de malformations cong nitales par FIV compar l ICSI n ont mis en vidence aucune diff rence 22 24 M Hansen dans son tude de 2002 indique que le taux de malformations est similaire entre les enfants concus apr s une FIV et les enfants con us apr s une ICSI 26 Deux m ta analyses comparent plus pr cis ment la FIV et l ICSI 34 35 et aucune des deux n indique de diff rence significative entre les deux m thodes La premi re r alis e par Lie et al compare l ICSI la FIV et obtient un risque de 1 12 IC 95 0 97 1 28 35 et la deuxi me de Wen et al obtient un risque de 0 95 IC 95 0 83 1 10 34 Ces r sultats sont en d saccord avec les r sultats de Davies et al 18 qui concluent un risque sup rieur de malformations apr s utilisation de l ICSI par rapport la FIV OR 1 47 IC 95 1 15 1 89 Les auteurs expliquent cette d couverte par la diff rence d indication entre la FIV et l ICSI 18 36 e vs FIV ICSI L article de Sa
14. g nital 145 2 4 5 045 1 7 1 43 1 20 1 70 1 30 1 08 1 54 Appareil gastro intestinal 57 0 9 1 920 0 6 1 45 1 10 1 90 1 36 1 02 1 82 Syst me nerveux central 32 0 5 1 146 0 4 1 37 0 95 1 97 1 36 0 94 1 99 Appareil respiratoire 13 0 2 469 0 2 1 31 0 71 2 41 1 10 0 59 2 04 Anomalie chromosomique 29 0 5 1 102 0 4 1 28 0 88 1 86 0 82 0 55 1 21 Anomalie m tabolique 8 0 1 384 0 1 0 98 0 43 2 23 0 93 0 40 2 18 Anomalie h matologique 6 0 1 228 0 1 1 24 0 55 2 80 1 34 0 56 3 20 Paralysie c r brale 331015 546 0 2 2 97 2 03 4 34 2 66 1 79 3 94 Les ORs correspondent la comparaison entre des grossesses AMP et des grossesses spontan es Analyses ajust es pour l ge maternel la parit le sexe foetal l ann e de naissance l ethnie maternelle le pays de naissance maternel les conditions maternelles de grossesse la consommation maternelle de tabac pendant la grossesse le statut socio conomique et les professions maternelle et paternelle Pour les naissances multiples les seules malformations ayant un risque major taient les malformations de l appareil respiratoire tandis que pour les naissances uniques il y avait un lien significatif entre l AMP et le risque de malformations multiples d anomalies cardiovasculaires musculo squelettiques uro g nitales et de paralysie c r brale 47 Il n y avait pas de lien significatif entre AMP et le risq
15. jumeaux n s apr s une des TFIV pr sentent un risque plus lev de malformations cong nitales majeures aOR 3 0 IC 95 1 6 5 6 Les TFIV ont t associ es une fr quence accrue de malformations du syst me circulatoire malformation septale du coeur aOR 4 0 IC 95 1 5 10 6 de malformations d organes g nitaux hypospadias kyste ovarien et malformations du p nis aOR 4 7 95 CI 1 4 15 9 et de malformations musculo squelettiques aOR 2 9 95 Cl 1 0 8 4 Les jumeaux de sexe diff rent les jumeaux de sexe diff rent n s apr s une des TFIV montrent un risque significativement plus lev pour des malformations cong nitales compar s avec des jumeaux de sexe diff rent non expos s aOR 3 7 IC 95 1 1 16 9 Les taux de malformations du syst me circulatoire ont augment significativement aOR 6 1 IC 95 1 3 38 5 Comparaison entre IUI et IVFT en comparant la pr valence des malformations majeures de naissance apr s l IIU ou apr s les TFIV aucune diff rence n a t observ e pour les singletons aOR 1 0 IC 95 0 4 2 2 les jumeaux aOR 0 4 IC 95 0 1 1 2 et les jumeaux de sexe diff rent classification aOR 0 3 IC 95 0 1 4 5 4 Discussion et conclusion des auteurs Au del de la confirmation de l l vation du risque de malformations majeures de naissance chez les singletons n s apr s TFIV l tude d montre une augmentation significative du risque de malformations cong nit
16. les USA a am lior la capacit valuer l association possible entre l AMP et un certain nombre de malformations sp cifiques qui individuellement sont des v nements peu fr quents arrivant tout au plus pour une naissance sur 700 De plus les auteurs ont pu ajuster leurs analyses pour plusieurs facteurs de confusion potentiels Les r sultats des auteurs sont en accord avec les r sultats d autres publications publi es pr c demment notamment en ce qui concerne les malformations septales du coeur les fentes palatines l atr sie de loesophage l atr sie anale et l hypospadias e Points n gatifs de l tude Parmi les deux limitations que soul vent les auteurs il y a la difficult de distinguer les effets de l hypofertilit sous jacente Dans cette tude les auteurs n ont pas demand aux femmes la dur e n cessaire avant la conception ni le diagnostic 32 d infertilit Les r sultats n ont pas pu tre adapt s a ces facteurs Il y a galement la possibilit d un ventuel mauvais classement de l exposition l exposition l AMP l valuation de cette derni re n tant bas e que sur le rapport maternel et non valid e par un examen du dossier m dical De plus il y a aussi la pr occupation d un biais potentiel d valuation des enfants n s apr s AMP peuvent tre surveill s plus intens ment Ceci est moins un probl me dans les tudes cas t moins que dans les tudes de cohorte Les auteurs ne
17. les complications maternelles diab te HTA mode d accouchement ou foetales hypotrophie pr maturit Pour la partie r sultats nous avons limin les articles sp cifiques un seul type de malformation cong nitale Pour affiner notre recherche nous nous sommes limit s aux articles publi s partir de l ann e 2005 Nous n avons choisi que des articles crits en anglais ou en fran ais Nous avons aussi tenu compte de l int r t des informations contenues dans le titre et le r sum de la m thodologie des articles structure IMRAD crit res d inclusion et d exclusion de la renomm e de la revue de publication et de l int r t des r sultats obtenus 15 Pour les quatre articles s lectionn s et r sum s nous avons veill ce qu ils se basent sur un chantillon suffisamment important pour que la puissance de l tude soit correcte et que leur m thode d valuation soit fiable La m thodologie utilis e pour analyser les articles repose sur une grille de lecture disponible sur le site de la Facult de m decine de Strasbourg mise jour en septembre 2011 19 Nous avons galement utilis la grille CONSORT 19 20 et la grille du guide m thodologique d laboration du m moire de l cole de sages femmes de Strasbourg 21 Pour laborer notre discussion nous nous sommes r f r s aux articles que nous n avions pas retenus pour notre partie R sultats ainsi qu aux r f rences bibl
18. peuvent pas compl tement r duire la possibilit de quelques diff rences d valuation Par exemple la recherche d une malformation septale du coeur en ayant conscience d un facteur de risque peut inciter un examen plus minutieux Cependant l association est rest e identique apr s l ajustement pour le revenu familial et d autres facteurs d mographiques Une derni re limitation particulierement pertinente pour les malformations septales est le fait que les auteurs n ont pas pu valuer l exactitude de l ge gestationnel qui a t bas e sur le rapport maternel 5 2 Critique personnelle e Points positifs de l tude G n ralit s cet article est publi dans le journal Human Reproduction qui a un bon Impact Factor 4 67 Les auteurs ont d j publi dans ce domaine La structure IMRAD est respect e Le r sum est concis il aborde la m thodologie utilis e pr sente rapidement les r sultats et les informations qu on peut en tirer L introduction rappelle le contexte scientifique L objectif de l tude est pr cis Cette tude a t revue par le Centers for Disease Control and Prevention et par des institutions de collaboration Type d tude l tude est de type cas t moin multicentrique Bien qu une tude de cohorte aurait eu un niveau de preuve plus lev ce type d tude r trospective a permis d obtenir des r sultats dans un d lai plus court De plus dans une tude de cohorte on tudie l a
19. plusieurs cat gories C est un effectif cons quent assurant une certaine puissance 8 l tude et les deux groupes ne varient que par le facteur tudi grossesse apr s AMP ou grossesse spontan e Par ailleurs en ce qui concerne les hypospadias seulement les enfants contr le de sexe masculin ont t inclus dans l analyse ceci t moigne du s rieux des auteurs Facteurs de confusion et biais les auteurs ont veill prendre en compte de nombreux facteurs de confusion R sultats des analyses univari es et multivari es ont t r alis es pour prendre en compte les diff rents facteurs de confusion Les r sultats sont pr sent s dans des tableaux et sont accompagn s d intervalles de confiance 95 ou de la valeur de P Les r sultats sont cliniquement int ressants car les ORs retrouv s pour les diff rentes malformations sont importants Discussion et conclusion les auteurs r alisent une autocritique pertinente de leur tude Les r sultats obtenus gr ce cette tude viennent renforcer les tudes d j men es dans ce domaine qui manquaient de puissance et n avaient pas inclus certains facteurs de confusion e Points n gatifs de l tude G n ralit s le titre est court et ne pr cise pas quel type d AMP est tudi dans cet article ni les liens qu on cherche tablir 34 Type d tude le caract re r trospectif de l tude est une source de biais Facteurs tudi s la mesure de l e
20. t valu e au d but de l tude En conclusion cette tude bien men e peut tre consid r e comme fiable validit interne Les r sultats sont concordants avec les autres 53 connaissances sur le sujet coh rence externe Ces r sultats sont pertinents et peuvent tre extrapol s la pratique applicabilit 54 DISCUSSION A travers cette s lection bibliographique nous avons cherch valuer l existence d un lien entre l AMP et les malformations cong nitales Les articles que nous avons choisis sont r cents et publi s dans des revues renomm es Les auteurs concluent tous une augmentation du taux de malformations apr s un recours l AMP mais leurs r sultats sont interpr ter avec prudence En effet les auteurs et nous m mes avons soulev quelques biais Par leur niveau de preuve scientifique les tudes de cohorte am nent une pr somption scientifique grade B et l tude cas t moins apporte un faible niveau de preuve grade C Les principaux r sultats sont abord s ci dessous et mis en relation avec les r sultats d autres tudes publi es Pour cela nous n avons utilis que des tudes qui nous semblaient fiables e IIU FIV ICSI et malformations majeures La premi re tude r alis e par El Chaar et al indique une augmentation de l incidence de malformations majeures chez des enfants con us par reproduction assist e qui inclut la FIV PICSI et l induction de l ovul
21. 0 24 25 29 30 34 35 39 gt ou 40 ans parit nulliparit et multiparit consommation de 2b tabac oui ou non et sexe de b b masculin ou f minin Les auteurs pr cisent par ailleurs que les donn es d mographiques et les caract ristiques des groupes sont rest es semblables donn es non montr es Par ailleurs dans un des tableaux les auteurs utilisent un groupe contr le grossesses spontan es de 43 462 cas et non de 60 170 sans donner d explication En conclusion malgr quelques biais validit interne les r sultats sont concordants avec les autres connaissances sur le sujet coh rence externe Ces r sultats peuvent tre extrapol s avec mod ration la pratique applicabilit 26 ll Reefhuis J Honein MA Schieve LA Correa A Hobbs CA Rasmussen SA Assisted reproductive technology and major structural birth defects in the United States Hum Reprod 2009 24 360 6 23 1 Pr sentation et objectifs de l tude Il s agit dune tude am ricaine de type cas t moins multicentrique r trospective publi e en 2009 dans le journal Human Reproduction Cette tude a pour objectif d valuer l association possible entre l AMP et les malformations cong nitales 2 Mat riels et m thodes e La conception de l tude et l chantillon Le National Birth Defects Prevention Study NBDPS est un syst me de surveillance multicentrique qui a pour but d examiner des facteurs de ri
22. 48 1 07 0 90 1 26 congel s Embryons frais 121 1647 1 29 1 06 1 57 1 09 0 89 1 33 Embryons congel s 44 654 1 17 0 87 1 59 1 02 0 75 1 39 ICSI TAIS oN 139 1407 1 77 1 47 2 12 1 57 1 30 1 90 congel s Embryons frais 116 1111 1 89 1 54 2 31 1 66 1 35 2 04 Embryons congel s 23 296 1 37 0 89 2 11 1 28 0 83 1 99 Lo 59 590 1 81 1 37 2 41 1 55 1 16 2 07 gametes IIU 63 732 1 53 1 18 1 99 1 32 1 01 1 73 Ins mination de donneur 36 468 1 37 0 98 1 91 1 24 0 89 1 73 Induction de l ovulation 271374 1 27 0 83 1 93 1 16 0 76 1 75 A ones 9 46 3 92 1 84 8 38 3 39 1 61 7 13 domicile Autres 15 245 1 04 0 61 1 78 0 92 0 54 1 58 Conception spontan e apr s ant c dent de grossesse 99 1342 1 27 1 02 1 58 1 25 1 01 1 56 AMP Infertile mais sans ant c dent de traitement 67 807 1 47 1 13 1 90 1 29 0 99 1 68 d AMP Fertile sans AMP 17 380 300 662 1 00 1 00 les ORs correspondent la comparaison entre des grossesses AMP et des grossesses spontan es Analyses ajust es pour l ge maternel la parit le sexe foetal l ann e de naissance l ethnie maternelle le pays de naissance maternel les conditions maternelles de grossesse la consommation maternelle de tabac pendant la grossesse le statut socio conomique et les professions maternelle et paternelle 8 Autres naissances r sultant de m thodes comme la surveillance du cycle les rapports prog
23. 5 IC 95 1 01 2 38 tableau Tableau I Risque des diff rents types de malformations parmi les grossesses con ues par AMP CU AMP Non AMP OR brut OR ajust q n 790 n 43 462 95 CI 9596 CI T xs 2 91 1 86 1 58 1 04 2 41 1 55 1 01 2 38 anomalies Cardiovasculaire 1 01 0 38 2 68 1 32 5 48 2 30 1 11 4 77 Gastro intestinale 0 63 0 06 11 07 4 23 28 98 9 85 3 44 28 44 due 0 27 0 38 1 41 0 45 4 45 1 54 0 48 4 94 squelettique D faut du tube 0 0 02 m neural Faciale 0 0 09 OR et IC calcul s avec les b b s non AMP comme t moins OR et IC ajust s avec l ge maternel la consommation de tabac le sexe de l enfant et la parit Compar e avec des enfants con us naturellement une proportion significativement plus importante d enfants issus d AMP avait des malformations gastro intestinales cardiovasculaires et musculo squelettiques Tableau Il n y avait aucune augmentation des malformations du tube neural ou des malformations faciales 20 Les auteurs ont explor chaque technique d AMP ind pendamment et ont constat que la fr quence de malformations cong nitales parmi les 298 enfants con us par IO est de 2 3596 Tableau Il Parmi les 173 enfants con us par IIU la fr quence de malformations est de 2 8996 et parmi les 319 enfants con us par FIV la fr quence est de 3 4595 soit la plus haute Tableau Il Malformations cong nitales chez des enf
24. AMP Les naissances li es aux m thodes d AMP taient associ es un risque significativement plus lev de malformations cong nitales 8 396 en comparaison des naissances chez des femmes fertiles n ayant pas eu recours l AMP 5 8 OR 1 47 IC 95 1 33 1 62 et aOR 1 28 IC 95 1 16 1 41 Apr s exclusion ult rieure des enfants avec une paralysie c r brale l OR brut pour toutes les malformations tait de 1 42 IC a 95 1 31 1 58 Le risque de malformations cong nitales tait significativement plus lev parmi les grossesses obtenues gr ce 46 l AMP par rapport aux grossesses spontan es pour les naissances uniques mais pas pour les naissances g mellaires Cependant le risque relatif de malformations cong nitales apr s une AMP ne diff rait pas entre les grossesses uniques et les grossesses g mellaires P 0 44 Table V OR des malformations en fonction des cat gories Cat gories Toutes les naissances Conception AMP spontan e OR aOR N N 6163 302811 Nombre de naissances Toutes 513 8 3 17 546 5 8 1 47 1 33 1 62 1 28 1 16 1 41 Anomalies multiples 150 2 4 4 878 1 6 1 51 1 28 1 79 1 33 1 11 1 59 Anomalie cong nitale 459 7 4 15862 5 2 1 45 1 31 1 60 1 25 1 13 1 39 Appareil cardiovasculaire 108 1 8 3 614 1 2 1 47 1 21 1 80 1 33 1 08 1 63 Appareil musculo 15511255 4 878 1 6 1 58 1 34 1 86 1 26 1 06 1 50 squelettique Appareil uro
25. Gekas J Thepot F Turleau C Siffroi JP Dadoune JP Briault S et al Chromosomal factors of infertility in candidate couples for ICSI an equal risk of constitutional aberrations in women and men Hum Reprod 1 janv 2001 16 1 82 90 Niemitz EL Feinberg AP Epigenetics and Assisted Reproductive Technology A Call for Investigation Am J Hum Genet avr 2004 74 4 599 609 Fauque P Jouannet P Jammes H Empreinte parentale et Assistance m dicale la procr ation Gyn cologie Obst trique Fertil nov 2008 36 11 1139 1146 74 50 51 52 53 54 55 56 Gabory A Dandolo L pig n tique et d veloppement l empreinte parentale M decine Sci avr 2005 vol 21 n 4 390 5 Empreinte parentale Accueil Internet cit 25 janv 2014 Disponible sur http cvirtuel cochin univ paris5 fr empreinte Index htm Manipalviratn S DeCherney A Segars J Imprinting disorders and assisted reproductive technology Fertil Steril f vr 2009 91 2 305 315 Montfoort APA van Hanssen LLP Sutter P de Viville S Geraedts JPM Boer P de Assisted reproduction treatment and epigenetic inheritance Hum Reprod Update 3 janv 2012 18 2 171 197 Edwards RG Ludwig M Are major defects in children conceived in vitro due to innate problems in patients or to induced genetic damage Reprod Biomed Online 2003 7 2 131 138 Andersen AN Goossens V Bhattacharya S Ferraretti AP Kupka MS Mouzon J de et al Assisted re
26. IH peuvent tre pris en charge en AMP L objectif est d viter la contamination du conjoint et de l enfant naitre Pour cela ils doivent r pondre aux conditions l gales habituelles d acc s ces techniques Les techniques utilises sont les m mes ins mination FIV et ICSI 11 Dans le cadre du diagnostic pr implantatoire DPI l AMP peut aussi tre propos e aux couples risque de transmission de maladie g n tique d une particuli re gravit et incurable au moment du diagnostic D un point de vue technique on r alise une f condation in vitro avec micro injection de spermatozo des une biopsie embryonnaire de blastom res et une analyse g n tique de chaque embryon qui selon l indication est effectu e soit par cytog n tique soit par g n tique mol culaire sur une seule cellule Le DPI repr sente une alternative au diagnostic pr natal pour des patients porteurs d anomalies chromosomiques de maladies monog niques autosomiques ou li es l X ou encore de mitochondriopathies Toutefois ce jour seul un nombre limit de pathologies h r ditaires sont prises en charge par cette technique 14 15 Enfin l AMP peut tre propos e a titre pr ventif avant des traitements potentiellement st rilisants chimioth rapie radioth rapie castration dans ce cadre l autoconservation de spermatozoides est une pratique courante tandis que la cong lation d ovocytes ou la cryopr servation de tissu ovarien sont un stade
27. P et 45 m res de cas et 10 m res de t moins ont rapport l utilisation d ovocyte de sperme ou d embryon congel s Les enfants t moins con us grace l AMP diff rent des enfants t moins con us spontan ment pour un certain nombre de facteurs les naissances multiples l ge maternel l appartenance ethnique la parit l ducation le revenu familial et la consommation maternelle de tabac Dans une analyse non ajust e pour des singletons expos s l AMP les auteurs ont observ une augmentation significative des fr quences de malformations de septation cardiaque d atr sies de l oesophage d atr sies ano rectales et des hypospadias Parmi des naissances multiples ils n ont pas observ d l vation significative des ORs Apr s avoir ajust les r sultats l ge maternel au centre d AMP la parit au revenu familial et la pr maturit pour les malformations septales du coeur seulement les auteurs ont observ des associations significatives parmi des singletons pour le groupe de malformations septales du coeur aOR 2 1 IC 85 1 1 4 0 fente labiale avec sans fente palatine aOR 2 4 IC 9596 1 2 5 1 atr sie de l oesophage aOR 4 5 9596 IC 1 9 10 5 et atr sie ano rectale aOR 3 7 9596 IC 1 5 9 1 et un aOR lev pour hypospadias 2 1 IC 9596 0 9 5 2 tableau III Les auteurs n ont pas observ d association statistiquement significative parmi les 29 naissances multiples Pour le
28. P pourraient tre examin s plus soigneusement que ceux du groupe non 41 expos Ce biais est certainement minime car l IU n tait pas consid r e comme induisant des malformations donc l examen des enfants issus d IIU tait comparable celui d enfants issus de grossesses spontan es Le deuxi me biais voqu pas les auteurs est le fait de ne pas avoir eu acc s aux donn es concernant les interruptions m dicales de grossesse IMG avant 22 semaines En effet certaines de ces IMG peuvent tre dues des malformations alors non comptabilis es dans l tude De plus les auteurs n ont pas pris en consid ration le statut professionnel l IMC la consommation de caf car les donn es taient indisponibles et la consommation d alcool consid rant que seule une proportion insignifiante de femmes tait expos e la consommation d alcool et de tabac l arr t de la consommation de tabac et d alcool tait demand l inclusion dans l tude D autre part le risque accru de malformations cong nitales pourrait tre en partie li l AMP mais aussi au statut d infertilit sous jacent Les auteurs pr cisent qu ils n ont pas pu exclure la participation de l IO dans le risque de malformations majeures de naissance comme l IO fait partie de l IIU et des proc dures de FIV 5 2 Critique personnelle e Points positifs de l tude G n ralit s l article est publi dans le journal Human Reproduction qui a un Impa
29. UNIVERSIT DE STRASBOURG COLE DE SAGES FEMMES DE STRASBOURG ANN E UNIVERSITAIRE 2013 2014 ASSISTANCE M DICALE A LA PROCR ATION ET MALFORMATIONS CONG NITALES EXISTE T IL UN LIEN DIPL ME D TAT DE SAGE FEMME M MOIRE PR SENT ET SOUTENU PAR HINDERER Anne Ga lle N e le 22 juillet 1990 Mulhouse Directeur de m moire Monsieur le Professeur Bruno Langer REMERCIEMENTS Merci Monsieur le Professeur Langer d avoir accept de me guider et de me soutenir tout au long de la r alisation de ce m moire Votre disponibilit vos conseils toujours pertinents et votre soutien m ont t pr cieux Merci Madame Paquet pour votre investissement dans ce travail vos conseils et votre gentillesse Merci toute l quipe p dagogique de l cole de sages femmes de Strasbourg ainsi qu toutes les sages femmes qui ont su me transmettre leur passion pour la profession Merci Madame le Dr Ohl et Madame le Dr Laetitia Ladureau Fritsch pour leurs r ponses mes nombreuses questions Merci toutes les personnes qui ont particip de pr s ou de loin l laboration de ce travail Merci mes merveilleux parents qui ont toujours su me soutenir et m encourager Merci Marine ma petite sceur pour ta joie de vivre Merci toute ma promotion et plus particuli rement mes plus fid les amies pour tous ces moments exceptionnels que nous avons partag s Et Merci Antoin
30. ales les traitements de l AMP sont associ s une augmentation du risque de malformations cong nitales en comparaison avec les grossesses spontan es Ceci est vident pour les naissances uniques mais non pour les multiples Dans le cas de lICSI mais pas avec la FIV l augmentation du risque de malformations cong nitales persiste apr s des ajustements pour l ge maternel et pour d autres facteurs de risque La possibilit des effets du traitement sp cifique l ICSI est biologiquement possible bien que les facteurs d infertilit masculine qui conduiraient l indication de l ICSI peuvent aussi expliquer cette association Le risque de malformations cong nitales augmente chez les femmes avec un ant c dent d infertilit mais sans ant c dent d AMP Similairement ils ont trouv que les grossesses spontan es parmi les femmes ayant b n fici d une AMP taient aussi associ es une augmentation du risque de malformations cong nitales 50 Bien que l on ne puisse pas exclure la possibilit que d autres facteurs propres aux patients contribuent ou expliquent les associations observ es les conclusions des auteurs peuvent aider fournir des informations lors de l accompagnement des patients qui envisagent un traitement de l infertilit 5 Analyse critique de l article 5 1 Critique des auteurs e Points positifs de l tude Ces conclusions sont conformes aux r sultats des tudes pr c dentes La force de cett
31. ales majeures chez des singletons n s apr s IIU Les singletons n s apr s IIU pr sentent deux fois plus de risque d avoir des malformations cong nitales majeures que des singletons de la population g n rale Nous n avons pas trouv de diff rence entre des enfants con us apr s IIU et des enfants concus apr s TFIV Contrairement la plupart des tudes pr c dentes les auteurs ont observ un risque accru de malformations cong nitales pour des jumeaux et des jumeaux de sexe diff rent con us apr s une des TFIV Sur la base de ces r sultats les auteurs signalent qu il est n cessaire de r aliser des tudes concernant un plus grand nombre d enfants pour prendre en consid ration les jumeaux et les jumeaux de sexe diff rent De plus le risque accru de malformations 40 cong nitales pourrait tre en partie li l AMP mais aussi au statut d infertilit sous jacent qui pourrait en tre l origine Ainsi il serait int ressant de comparer les enfants de couples ayant recours l AMP des enfants de couples hypofertiles obtenant une grossesse sans traitement de l infertilit pour v rifier si l AMP elle m me augmente les risques de malformations majeures En conclusion le risque potentiel associ l IU ne devrait pas tre ignor et on devrait informer non seulement les m decins ex cutant mais aussi les couples 5 Critique de l article 5 1 Critique des auteurs e Points positifs de l tu
32. alformations chez les embryons congel s FIV ou ICSI varie entre 0 796 et 8 6 Le taux de malformations correspondant aux embryons frais FIV ICSI varie entre 0 7 et 8 7 Parmi ces articles une tude conclut une l vation significative des embryons congel s ICSI par rapport aux embryons frais ICSI Mais les auteurs n ont pas ajust leurs r sultats par rapport aux facteurs maternels 43 e La place de l hypofertilit El Chaar et al ont galement tudi l O et leur tude indique un taux de malformations cong nitales apr s une IO de 2 3596 par rapport aux 1 8696 de malformations dans la population issue de grossesses spontan es 22 Or l lO n implique aucune manipulation de gam tes Les auteurs du deuxi me et du troisi me article Reefhuis et al et Sagot et al signalent que les femmes 61 hypofertiles pourraient avoir un risque plus lev d avoir un enfant avec une malformation cong nitale ind pendamment de utilisation de traitements de l infertilit 23 24 D apr s l article de Davies et al les autres techniques n impliquant pas la manipulation de gam tes donc moins invasives sont galement associ es une l vation du risque de malformations cong nitales aOR 1 24 IC 9596 1 08 1 43 Compar es avec les naissances de grossesses spontan es chez des femmes fertiles les naissances spontan es chez des femmes ayant d j eu une AMP sont associ es une l vation globale du risque de malform
33. alie chromosomique De plus 6 7 des hommes qui ont une oligospermie inf rieure 10 millions de spermatozo des par millilitre isol e ou associ e d autres anomalies du spermogramme pr sentent une anomalie chromosomique cong nitale 46 Une tude plus r cente a tudi les caryotypes de 2196 hommes et 1012 femmes avant une ICSI et les auteurs ont retrouv des anomalies du caryotype chez 6 1 des hommes et 4 8 des femmes 47 e pig n tique et pathologies de l empreinte R cemment l attention a t dirig e vers des erreurs pig n tiques qui pourraient tre soit intrins ques au couple infertile soit une cons quence du traitement de l infertilit lui m me 22 48 L pig n tique est l ensemble des m canismes conduisant la diversification de l expression du mat riel g n tique conserv lors des cycles cellulaires sans modification des s quences nucl otidiques concern es La r gulation de l expression de ces g nes peut se faire vers l activation de la transcription d m thylation de l ADN modification des histones et d compaction de l ADN ou vers l inactivation m thylation de l ADN modification des histones et compaction de l ADN 49 50 L empreinte g nomique ou l inactivation du chromosome X sont des m canismes pig n tiques 63 On qu un g ne est soumis l empreinte lorsque son expression d pend du parent dont il a t h rit expression partir de l all le paterne
34. ants con us avec IO IIU FIV ou grossesses spontan es Induction de IU 96 FIV Grossesses Caract ristiques ovulation n 173 n 319 spontan es n 298 n 43462 Cardiovasculaire 0 173 17 038 D faut du tube neural 0 0 0 0 02 Gastro intestinale 0 187 3 0 63 0 06 Musculo squelettique 0 0 0 94 0 27 Faciale 0 0 0 0 09 Autres 2 35 0 58 2 19 1 18 Toutes les malformations DBs 2 89 3 45 1 86 P 0 01 4 Discussion et conclusion des auteurs Par leur tude les auteurs ont constat que des enfants con us avec des techniques d AMP avaient une probabilit plus lev e de pr senter une malformation dans le peripartum que des enfants con us naturellement Ce risque est plus lev dans le groupe d enfants con us par IIU ou FIV par rapport l IO Les auteurs ont observ une corr lation entre le degr interventionniste de la technique et les malformations cependant ceci n tait pas statistiquement significatif Ils ont galement constat que les malformations gastro intestinales cardiovasculaires et musculo squelettiques taient les plus fr quentes chez les enfants con us par AMP Ces r sultats selon le type d AMP et les diff rents types de d fauts la naissance doivent tre interpr t s avec prudence Des recherches plus approfondies sont n cessaires pour clarifier chaque contribution individuelle 21 5 Analyse critique de l article 5 1 Critique des auteurs e Points pos
35. associ e ou non une stimulation ovarienne paucifolliculaire Elle consiste d poser des spermatozoides dans la cavit ut rine de la future m re juste au moment de l ovulation en esp rant que l un de ces derniers f conde naturellement l ovocyte L IIU est indiqu e dans les cas d infertilit s inexpliqu es d infertilit s masculines anomalies spermatiques mod r es de troubles de l jaculation d infertilit s cervicales d anomalies du tractus g nital f minin emp chant la migration des spermatozoides de troubles de l ovulation d endom triose peu s v re et dans le cadre d un don de sperme 4 10 Cette technique n cessite des trompes fonctionnelles et des spermatozoides suffisamment nombreux et mobiles un million ou plus de spermatozoides mobiles apr s pr paration 4 On ne proposera pas d llU si les chances de grossesse sont estim es trop faibles ou si le risque de grossesse multiple est trop lev comme une r ponse multifolliculaire par exemple On arr tera les IIU apr s 3 4 essais infructueux bien men s 6 essais tant la limite de prise en charge par l assurance maladie 10 11 La FIV consiste mettre en contact des spermatozo des et des ovules dans une boite de culture au laboratoire pour favoriser la f condation Cette technique comprend diff rentes tapes la stimulation ovarienne le pr l vement ovocytaire par ponction choguid e transvaginale le recueil et la pr paration
36. ation en comparaison des enfants con us spontan ment aOR 1 55 IC 95 1 01 2 38 Il s agit principalement de malformations cardiovasculaires et gastro intestinales 22 D apr s la derni re tude Davies et al les naissances li es aux diff rentes m thodes d AMP sont associ es un risque significativement plus lev de malformations cong nitales 8 396 en comparaison des naissances chez des femmes fertiles n ayant pas eu recours l AMP 5 8 aOR 1 28 IC 95 1 16 1 41 Cette augmentation significative a t confirm e pour les naissances uniques mais non pour les naissances g mellaires Les auteurs indiquent une augmentation de la fr quence d apparition de malformations cardiaques de malformations musculo squelettiques uro g nitales gastro intestinales de l appareil respiratoire et une augmentation de l incidence d anomalies du syst me nerveux central 18 e La premi re tude publi e par El Chaar et al indique une incidence des malformations plus lev e chez les enfants n s apr s une IIU 2 8996 par rapport au 1 8696 de malformations chez les enfants con us spontan ment 22 L tude de Sagot et al indique que les singletons n s apr s IIU ont une fr quence accrue de malformations cong nitales majeures compar s des singletons non expos s aOR 2 0 IC 95 1 0 3 8 Les malformations retrouv es sont principalement des 56 malformations cardiaques surtout des d fauts de
37. ations cong nitales m me apr s un ajustement en fonction des facteurs de confusion aOR 1 25 IC 95 1 01 1 56 Un ant c dent d infertilit sans traitement d AMP est aussi associ une l vation du risque aOR 1 29 IC 9596 0 99 1 68 Coh rence externe En 1991 Ghazi et al ont publi des donn es montrant que le risque de malformations majeures est directement corr l au temps n cessaire pour obtenir une grossesse 44 La question de l influence de l hypofertilit avait d j t pos e dans une m ta analyse de 2004 31 L tude danoise de Zhu et al a tudi de mani re plus pr cise l effet de l hypofertilit 25 En effet par rapport aux singletons n s de couples fertiles les singletons n s de couples infertiles qui ont obtenu une grossesse spontan e ou apr s traitement de l infertilit ont une pr valence plus lev e de malformations cong nitales hazard ratios de 1 20 IC 9596 1 07 1 35 et 1 39 1 23 1 57 25 La pr valence de malformations cong nitales augmente avec le temps n cessaire pour obtenir une grossesse Quand l analyse est bas e uniquement sur les singletons de couples infertiles les nouveau n s ont une augmentation de la pr valence de malformations des organes g nitaux par rapport aux nouveau n s con us spontan ment hazard ratio 2 32 1 24 4 35 25 Ainsi les auteurs concluent que les facteurs d infertilit sous jacents des couples ont une influence sur l l va
38. bjectifs de l tude ccce 27 2 Mat riels t m thodes Tm 27 3 ARS reeet t eeen tete E Se 29 4 5 Similarly increased congenital anomaly rates after intrauterine insemination Discussion et conclusion des auteurs iii 31 Analyse cntique de NANG 107 4 5 2 1 2 42 1 29 2 2 2 4 2 2 2 02 32 Sagot P Bechoua S Ferdynus C Facy A Flamm X Gouyon JB et al and IVF technologies a retrospective cohort study Hum Reprod 2012 PO E 37 1 Pr sentation et objectifs de l tude ss 37 2 Mat riels et m thodes eM ee 37 3 cuc E 38 4 Discussion et conclusion des auteurs c eeceeeceeeceeceeeesess 40 S Cmugus de EAEUEIB ist eine 41 IV Davies MJ Moore VM Willson KJ Van Essen P Priest K Scott H et al Reproductive Technologies and the Risk of Birth Defects N Engl J Med 2012 366 1803 13 18 c 45 1 Pr sentation et objectifs de l tude enn hou then E 45 2 uu 0 1 1116117116 45 se SB SUIS 46 4 Discussion et conclusion des auteurs 3334 coon 50 n JAndlvsecunugue de T aun nitus 51 DISCUSSION 8
39. chances de grossesse sont identiques entre le transfert imm diat de deux embryons et le taux cumul de grossesse du transfert d un seul embryon suivit d un transfert d embryon congel sur un cycle suivant 4 11 Don de sperme d ovocyte ou accueil d embryon En France il existe des banques de sperme les centres d tude et de conservation des ufs et du sperme CECOS La loi fran aise impose au donneur d avoir d j eu l exp rience d tre parent Le don est anonyme volontaire et gratuit Les indications sont essentiellement les st rilit s masculines mais galement les pathologies h r ditaires particuli rement graves pouvant tre transmises par le conjoint 11 Le don d ovooyte il est destin aux couples dont la femme a une absence ou un puisement pr matur du capital folliculaire des anomalies ovocytaires graves ou une atteinte d ordre g n tique Les ovocytes sont donn s par des femmes d j m res de moins de 37 ans au moment du don 11 10 L accueil d embryon concerne les couples pr sentant une st rilit totale mixte la fois f minine et masculine pouvant tre tendu aux checs r p t s de FIV ou ayant des risques majeurs de transmission biparentale de maladies h r ditaires s v res Les embryons c d s sont issus d embryons surnum raires congel s dont les auteurs renoncent leur projet parental 11 L AMP hors infertilit Les couples charge virale positive concernant le V
40. chements pour lesquels le mode de conception tait pr cis ont t identifi s comme la population d tude de la base de donn es p rinatales Niday de 2005 Les sujets ont alors t alors subdivis s dans des sous groupes diff rents selon l utilisation d AMP Le groupe expos tait le groupe ayant eu recours l AMP qui incluait IO PIHU et la IVF ICSI sous groupes Le groupe non expos tait repr sent par le reste de la population grossesses spontan es La fr quence globale d anomalies de naissance y compris des malformations cardiovasculaires gastro intestinales musculo squelettiques neurales ou faciales a t compar e pour les diff rents groupes et sous groupes 3 R sultats Le travail a port sur 1399 patients qui ont b n fici d AMP et 60 170 contr les Les patients ont t divis s dans les sous groupes de 298 IO 173 IIU et 319 FIV Figure 2 19 61 569 cas dont le mode de conception est pr cis 1 399 grossesses 60 170 grossesses AMP spontann es 790 grossesses n 319 FIV Figure 2 Effectif de l tude 609 perdus de vue Pour un total de 790 enfants con us par AMP 2 9196 ont t diagnostiqu s avec une malformation majeure dans la p riode pr natale ou peu de temps apr s la naissance En comparaison une fr quence de malformations cong nitales majeures de 1 86 a t trouv e dans le groupe t moin de 43 462 singletons con us spontan ment aOR 1 5
41. compte de la zygotie D autres tudes sont encore n cessaires pour valuer la part que joue l hypofertilit dans cette l vation de l incidence des malformations cong nitales De plus les questions de modifications pig n tiques et de pathologies de l empreinte ouvrent galement un tout autre champ d interrogations notamment au niveau du lien entre l infertilit l pig n tique et les malformations cong nitales 65 CONCLUSION L objectif de notre travail tait d valuer un ventuel lien entre le recours l AMP et un taux de malformations cong nitales plus important Nous avons effectu une revue de la litt rature qui nous a permis de faire le point sur les donn es actuelles quant une ventuelle augmentation de l incidence des malformations L analyse a d tenir compte du fait que l AMP comprend diff rentes techniques IIU FIV et ICSI et que d autres param tres peuvent intervenir comme l augmentation de l incidence des grossesses g mellaires la cryoconservation des embryons ou l hypofertilit La grande majorit des tudes publi es sur le sujet conclut qu il y a une l vation du risque de malformations cong nitales quelle que soit la technique d AMP utilis e Si l on compare les diff rentes techniques il ne semble pas y avoir de diff rence significative entre la FIV et l ICSI Pour la comparaison entre IIU et FIV ICSI une seule tude compare l incidence des malformations et ne retrouve
42. ct Factor 4 67 Les auteurs ne semblent pas avoir publi pr c demment sur ce sujet mais Paul Sagot a d j particip de nombreuses autres tudes Le titre choisi par les auteurs cerne pr cis ment la question trait e par l tude et annonce succinctement les r sultats obtenus par cette tude Le type d tude est galement pr cis La structure IMRAD est respect e Le r sum est conforme aux attentes il contient la probl matique principale les m thodes employ es et les donn es chiffr es des r sultats ainsi qu une courte conclusion sur l tude L introduction rappelle le contexte scientifique L objectif de l tude est clairement d fini Un comit tait responsable de l valuation des donn es Type d tude il s agit d une tude de cohorte r trospective multicentrique bas e sur 18 centres Pour mettre en vidence une augmentation d incidence en fonction d une 42 exposition une tude de cohorte est adapt e et fournit un niveau de preuve satisfaisant Facteurs tudi s l exposition est mesur e gr ce au recoupement des bases de donn es ainsi la m thode de mesure est identique pour tous les sujets tudi s Les erreurs possibles sont des ventuelles erreurs d enregistrement des donn es Crit res de jugement le crit re de jugement principal est la constatation d une malformation cong nitale majeure selon le plan de classification standardis e d EUROCAT De ce fait la d finition du cr
43. d by in vitro fertilization a systematic review and meta analysis J Obstet Gynaecol Can JOGC J Obst trique Gyn cologie Can JOGC mai 2005 27 5 449 459 Pandey S Shetty A Hamilton M Bhattacharya S Maheshwari A Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF ICSI a systematic review and meta analysis Hum Reprod Update 9 janv 2012 18 5 485 503 Wen J Jiang J Ding C Dai J Liu Y Xia Y et al Birth defects in children conceived by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection a meta analysis Fertil Steril juin 2012 97 6 1331 1337 Lie RT Lyngstadass A Orstavik KH Bakketeig LS Jacobsen G Tanbo T Birth defects in children conceived by ICSI compared with children conceived by other IVF methods a meta analysis Int J Epidemiol 6 janv 2005 34 3 696 701 Pinborg A Loft A Henningsen A KA Ziebe S Does assisted reproductive treatment increase the risk of birth defects in the offspring Acta Obstet Gynecol Scand 2012 91 11 1245 6 Glinianaia SV Rankin J Wright C Congenital anomalies in twins a register based study Hum Reprod 6 janv 2008 23 6 1306 1311 Pinborg A Lidegaard O la Cour Freiesleben N Andersen AN Consequences of vanishing twins in IVF ICSI pregnancies Hum Reprod Oxf Engl oct 2005 20 10 2821 2829 Shebl O Ebner T Sommergruber M Sir A Tews G Birth weight is lower for survivors of the vanishing twin syndrome a case control study Fertil St
44. de Les donn es utilis es sont issues de bases de donn es de population valid e dont la qualit et la compl tude sont r guli rement valu es L tude a analys les liens entre l apparition de malformations cong nitales et le type de grossesse AMP ou naturelle en tenant compte de l ge maternel du type de grossesse unique ou multiple et de l ann e de conception Les auteurs ont galement ajust les odds ratios en fonction d un diab te pr existant ou gestationnel Ils signalent que le nombre de patients souffrant de diab te dans le groupe expos tait significativement plus lev que dans le groupe non expos sachant que les diab tes de type et sont associ s un risque major de malformations Par ailleurs quand on ne connait pas les donn es de chorionicit l analyse des jumeaux de sexe diff rent contenant seulement des jumeaux dizygotes nous permet de prendre en consid ration la zygotie Dans cette tude les fr quences de malformations cong nitales majeures trouv es dans la population non expos e 2 1 pour les singletons et 2 4 pour les jumeaux sont en accord avec la fr quence de malformations cong nitales majeures enregistr e en Europe 2 496 et rapport e par d autres auteurs e Points n gatifs de l tude Les auteurs signalent deux faiblesses potentielles principales Ils craignent un biais dans la mesure du crit re de jugement En effet les enfants issus d une technique d AM
45. de Bourgogne inclut toutes les donn es concernant les IIU les FIV les ICSI et les transferts d embryons congel s Les donn es ont t rendues anonymes grace au logiciel ANONYMAT qui permettait galement d apparier les nouveau n s avec leur type de conception 37 e Protocole d analyse Les femmes qui ont subi le traitement d AMP l ext rieur de la Bourgogne et les femmes qui ont eu recours une IO seule ont t exclues Les enfants con us par AMP IIU et TFIV groupe d enfants expos s ont t compar s a des enfants con us naturellement groupe d enfants non expos s en fonction du type de grossesse unique ou multiple de l ge maternel au moment de la conception et de l ann e de conception Trois enfants non expos s tir s au sort ont t compar s un enfant expos Les malformations majeures de naissance ont t d finies selon la classification d EUROCAT e Analyses statistiques Les trois groupes non expos IIU TFIV ont t compar s 3 R sultats Un total de 7600 enfants a t analys 5700 enfants non expos s et 1900 enfants con us grace l AMP La distribution parmi chaque cat gorie tait pour les singletons non expos s n 4044 TFIV n 903 et IIU n 445 et pour les jumeaux non expos s n 1656 TFIV n 362 et IIU n 190 Tous les ORs discut s dans l tude ont t ajust s par rapport l existence d un diab te gestationnel ou pr existan
46. de cas et ainsi exclure les anomalies ayant une origine g n tique ou chromosomique possible Les malformations cong nitales pouvant tre secondaires une autre malformation ont t exclues par exemple la fente labiale chez un nouveau n avec une holoprosenc phalie Concernant les naissances multiples o les deux nouveau n s avaient des malformations cong nitales seul le premier enfant a t inclus Pour les hypospadias seulement les enfants avec un hypospadias de second ou de troisi me degr ont t inclus dans l tude Les enfants t moins n s vivants sans malformation cong nitale majeure ont t choisis de mani re al atoire partir de la m me population source que les enfants Cas soit partir d actes de naissance ou d archives d h pitaux Les enfants t moins d c d s apr s la naissance ont t inclus dans l tude Une autre analyse de sous groupe a exclu les enfants cas et contr les qui avaient une histoire familiale de malformation sp cifique chez un parent au premier degr Seulement un enfant cas ou un enfant contr le tait ligible dans chaque famille Les enfants cas et t moins dont les m res ont rapport un diab te de type 1 ou 2 pr existant la grossesse ont t exclus de cette analyse cause de l association forte entre le diab te et les malformations cong nitales e Analyse statistique Toutes les analyses taient class es en naissance de singletons et multiples Dans le
47. ditions socio conomiques d favorables l origine ethnique la parit les professions parentales la grossesse unique ou multiple le sexe de l enfant et les pathologies gravidiques maternelles Les crit res d inclusion d exclusion et de r partition dans les diff rents groupes sont pertinents et permettent une analyse comparative des r sultats L effectif total qui est tr s important est de 308 974 naissances R sultats les auteurs ont calcul des ORs bruts et ajust s associ s des intervalles de confiance 95 ou l utilisation d une valeur de p Les auteurs ont utilis un logiciel d analyse statistique reconnu le Syst me d Analyse Statistique version 9 2 SAS Institute Inc Les tableaux rassemblent l int gralit des r sultats pr cisant chaque fois les effectifs en fonction des diff rents crit res Ces r sultats viennent conforter les conclusions des pr c dentes tudes avec une puissance sup rieure Discussion et conclusion les auteurs r alisent une autocritique pertinente de leur tude e Points n gatifs de l tude Type d tude le caract re r trospectif de l tude est une source de biais Population source et sujets tudi s les informations li es aux traitements d infertilit datent de 1986 2002 or les dates d inclusions des grossesses chez des femmes sans ant c dent de traitement ne sont pas pr cis es De plus la taille de l chantillon de population n cessaire n a pas
48. duction rappelle le contexte scientifique L objectif de l tude est clairement d fini L tude a t approuv e par le comit d thique du South Australian Departement of Health l Universit d Adelaide et l Universit Flinders Type d tude il s agit d une tude de cohorte Ce type d tude est appropri la question et apporte un niveau de preuve assez lev tant donn que dans ce type d tude la randomisation est difficilement r alisable Une tude cas t moins aurait aussi pu tre r alis e avec un groupe enfants avec malformations et enfants sains afin de comparer le mode de conception mais ce type d tude aurait eu un plus faible niveau de preuve Facteurs tudi s les facteurs sont bien d crits notamment gr ce des crit res d inclusion et d exclusion bien pr cis 52 Crit res de jugements les malformations sont cod es selon les modifications de la British Paediatric Association de l International Classification of Diseases 9th Revision ICD 9 Le crit re de jugement principal est ainsi d crit de mani re pr cise Population source et sujets tudi s la p riode d inclusion est longue plus de 99 9996 des naissances induites pas l AMP ont t retrouv es dans le registre national des naissances ce qui t moigne de l exhaustivit de l tude Les auteurs ont galement veill prendre en compte les caract ristiques d mographiques des effectifs l ge maternel les con
49. e tude est la recherche de malformations de la naissance au cinqui me anniversaire de l enfant et des informations sur les multiples m thodes de traitement Les ORs ont t calcul s en comparant la pr valence de malformations cong nitales entre les groupes Les analyses ajust es incluent diff rents biais Le traitement de certaines donn es personnelles changement de nom de famille par exemple a t fait manuellement afin d viter des incoh rences Par ailleurs les auteurs n ont pas tenu compte de l ge paternel car l association entre l ge paternel et les malformations cong nitales est consid r e comme faible et l on peut ajuster l ge paternel sur l ge maternel e Points n gatifs de l tude Le risque de malformations cong nitales augmente chez les femmes avec un ant c dent d infertilit mais sans ant c dent d AMP Toutefois les auteurs ne peuvent pas exclure la possibilit qu une proportion de femmes avec infertilit ait pu recevoir du citrate de clomif ne en dehors des services de traitements de l infertilit ces traitements n apparaitraient pas dans le registre Contrairement l induction m dicale de l ovulation l utilisation de citrate de clomif ne en monoth rapie domicile est associ e une augmentation du risque de malformations cong nitales A cause du faible nombre de patientes trait es par cette m thode ces r sultats doivent tre interpr t s avec prudence De m me l
50. e pour ton amour et ton r confort qui me sont essentiels SOMMAIRE 205 ia ia 4 INTRODUCTION m te 5 e Causes de l infertilit eem 6 s Th rapeutig es de l Insee EE ri LIE CAMP a aa aan oo ia oui 8 e Les limites de PAMP e 11 e Les complications de VAMP isses iron pepe erar obo cepe Rope rPabrbbU ue pesa E ePeks bee aa clada 12 MAT RIEL ET M THODES eee 14 Lo Metodes tr nee 15 11 41110 199 6 0 0 1 71911 oem 16 RESULTAT S sent 18 I El Chaar D Yang Q Gao J Bottomley J Leader A Wen SW et al Risk of birth defects increased in pregnancies conceived by assisted human reproduction Fertil Steril 2009 92 1557 61 22 19 1 Pr sentation et objectifs de l tude 5 5 5 19 2 11 11 1 1 m 19 SUM c c 19 4 Discussion et conclusion des auteurs 5 294522 9223942 4523929499939 21 5 Analyse critique d l ariolg eoo 8 nent ll Reefhuis Honein MA Schieve LA Correa A Hobbs CA Rasmussen SA Assisted reproductive technology and major structural birth defects in the United States Hum Reprod 2009 24 360 6 23 27 1 Pr sentation et o
51. e risque de malformations cong nitales associ une autre forme de traitement rapports programm s analyse de sperme faible dose de stimulation 51 hormonale n tait pas significativement diff rent du risque li aux grossesses spontan es Il y a quelques facteurs de confusion qui sont voqu s Le codage des malformations a t r alis sans information sur le mode de conception par une quipe ind pendante Cette m thode d j r alis e dans d autres tudes n a pas r v l de biais significatifs Les r sultats concernant les embryons congel s versus embryons frais sont galement interpr ter avec prudence car le nombre d embryons congel s est plus faible et par cons quent la puissance de ces analyses est moindre Ainsi il n y a pas de diff rence significative du taux de malformations entre les groupes avec embryons congel s apr s FIV et ICSI par rapport aux groupes de grossesses spontan es ou entre le taux de malformations des embryons congel s FIV compar au taux des embryons congel s ICSI 5 2 Critique personnelle e Points positifs de l tude G n ralit s il s agit d un article publi dans The New England Journal of Medicine ayant un impact factor 51 Les auteurs ont d j publi des articles dans ce domaine Le titre bien que succinct rassemble en quelques mots la question abord e dans cette tude La structure IMRAD est respect e Le r sum est explicatif et l intro
52. eril ao t 2008 90 2 310 314 Pharoah POD Glinianaia SV Rankin J Congenital anomalies in multiple births after early loss of a conceptus Hum Reprod Oxf Engl mars 2009 24 3 726 731 13 41 42 43 44 45 46 47 48 49 Pinborg A Loft A Aaris Henningsen A K Rasmussen S Andersen AN Infant outcome of 957 singletons born after frozen embryo replacement the Danish National Cohort Study 1995 2006 Fertil Steril sept 2010 94 4 1320 1327 Halliday JL Ukoumunne OC Baker HWG Breheny S Jaques AM Garrett C et al Increased risk of blastogenesis birth defects arising in the first 4 weeks of pregnancy after assisted reproductive technologies Hum Reprod 1 janv 2010 25 1 59 65 Wennerholm U B S derstr m Anttila V Bergh C Aittomaki K Hazekamp J Nygren K G et al Children born after cryopreservation of embryos or oocytes a systematic review of outcome data Hum Reprod 9 janv 2009 24 9 2158 2172 Ludwig M Malformation risk in subfertile couples Reprod Biomed Online sept 2012 25 3 225 226 Jaques AM Amor DJ Baker HWG Healy DL Ukoumunne OC Breheny S et al Adverse obstetric and perinatal outcomes in subfertile women conceiving without assisted reproductive technologies Fertil Steril d c 2010 94 7 2674 2679 Bourrouillou G Bujan L Calvas P Colombies P Mansat A Pontonnier F Place et apports du caryotype en infertilit masculine Progr s en Urologie 1992 2 185 191
53. got et al indique qu en comparant l IIU avec les FIV pour des malformations cong nitales majeures aucune diff rence n a t observ e pour des singletons aOR 1 0 IC 9596 0 4 2 2 pour tous les jumeaux aOR 0 4 IC 95 0 1 1 2 et pour les jumeaux de sexe diff rent aOR 0 3 IC 9596 0 1 4 5 24 e Les grossesses g mellaires Dans leur tude El Chaar et al n ont pas pris en compte la diff rence entre les singletons et les enfants issus de grossesses g mellaires 22 Les tudes de Davies et al et Reefhuis et al ne montrent pas de r sultats significatifs en ce qui concerne g me les grossesses multiples 18 23 contrairement au article Sagot et al qui conclut que par rapport aux jumeaux non expos s les jumeaux n s apr s une FIV 59 pr sentaient une augmentation de la pr valence des malformations cong nitales majeures aOR 3 0 IC 95 1 6 5 6 Il s agit d une fr quence accrue de malformations cardiaques de malformations d organes g nitaux et de malformations musculo squelettiques 24 Dans le groupe des jumeaux de sexe diff rent n s apr s une FIV les auteurs indiquent une l vation significative du risque d apparition de malformations cong nitales majeures par rapport aux jumeaux de sexe diff rent non expos s aOR 3 7 IC 95 1 1 16 9 Il s agit principalement de malformations cardiaques Ce groupe de jumeaux de sexe diff rent leur a permis d tudier une partie des jumeaux dizygo
54. iographiques des publications que nous avons lues La bibliographie a t labor e l aide du logiciel Zotero Il Articles s lectionn s Nous avons retenu quatre articles qui nous ont sembl pouvoir r pondre a notre probl matique en raison de la pertinence des tudes r alis es et l int r t qu ils pouvaient apporter notre travail 1 El Chaar D Yang Q Gao J Bottomley J Leader A Wen SW et al Risk of birth defects increased in pregnancies conceived by assisted human reproduction Fertil Steril 2009 92 1557 61 Il s agit d une tude de cohorte canadienne qui value le risque de malformations cong nitales chez des nouveau n s con us grace AMP et ses trois variantes l IO FIIU et la FIV 2 Reefhuis J Honein MA Schieve LA Correa A Hobbs CA Rasmussen SA Assisted reproductive technology and major structural birth defects in the United States Hum Reprod 2009 24 360 6 Cette tude am ricaine de type cas t moins a pour objectif d valuer l association possible entre l AMP ici FIV ICSI et les malformations cong nitales 16 3 Sagot P Bechoua S Ferdynus C Facy A Flamm X Gouyon JB et al Similarly increased congenital anomaly rates after intrauterine insemination and IVF technologies a retrospective cohort study Hum Reprod 2012 27 902 o Il s agit d une tude de cohorte fran aise qui value la fr quence de malformations cong nitales apr s une conception gr ce PIU et les
55. ion du risque de malformations cong nitales 30 De plus des m ta analyses suppl mentaires ont t r alis es Une premi re r alis e par Rimm et al indique un odds ratio significatif de 1 29 IC 95 1 01 1 67 concernant les enfants con us apr s FIV et ICSI 31 Une seconde McDonald et al qui aborde de mani re plus large le devenir des enfants apr s FIV et ICSI conclut un OR 1 41 IC 1 06 1 88 32 Pandey et al ont publi une m ta analyse qui value le risque de malformations cong nitales associ la FIV et l ICSI 1 67 IC 95 1 33 2 09 33 Enfin Weng et al dans leur m ta analyse valuent un risque de 1 37 IC 95 1 26 1 48 34 Tableau VII m ta analyses ayant tudi l incidence de malformations cong nitales apr s recours la FIV et l ICSI Ann es Auteurs R sultats D cembre 2004 Rimm AA et al OR 1 29 IC 1 01 1 67 Janvier 2005 Hansen M et al Augmentation du RR de 25 4096 Mai 2005 McDonald SD Et al OR 1 41 IC 1 06 1 88 Janvier 2012 Pandey S et al RR 1 67 IC 95 1 33 2 09 Juin 2012 Wen J et al RR 1 37 IC 95 1 26 1 48 Janvier 2013 Hansen M et al RR 1 32 RR 1 42 e FIV compar e 8 l ICSI D apr s le dernier article Davies et al qui tudie la FIV et l ICSI s par ment l OR pour les malformations associ es une FIV est de 1 26 IC 9596 1 07 1 48 dans les analyses non ajust es et de 1 07 IC 9596 0 90 1 26 apr s ajustements multivari s ce qui n
56. ique une r section des cloisons ut rines une ablation de myomes de polypes sous muqueux ou de kystes d endom triose 9 10 L assistance m dicale la procr ation AMP l ins mination intra ut rine IIU la f condation in vitro FIV et l injection intracytoplasmique de spermatozo de ICSI 9 C est la proc dure proposer lorsqu aucune proc dure n est possible ou quand tous les traitements ant rieurs envisageables ont chou 11 Ces techniques ont beaucoup progress ces derni res ann es leur champ d application s est largi 10 Le taux de succ s des techniques d AMP avoisine 2556 des naissances vivantes par cycle jusqu l ge f minin de 34 ans 10 e L AMP L AMP est une technique d j ancienne les premi res ins minations artificielles recens es remontent au tout d but du XIX me si cle Selon l OMS en 2000 plus d un million d enfants dans le monde avaient t con us gr ce la FIV En France on estime qu environ 396 des naissances sont cons cutives une AMP 11 Aujourd hui il na t 5 fois plus d enfants con us grace la FIV qu au d but des ann es 1990 et c est une tendance qui s accentue encore 4 L AMP fait suite en g n ral un diagnostic m dical indiquant que la rencontre f condante des spermatozoides et de l ovule ne peut se faire physiologiquement L IU il s agit de la technique d AMP la plus simple la moins invasive et la moins co teuse 10 Elle est
57. it re de jugement principal est pr cise et uniforme Population source et sujets tudi s la population de l tude inclut tous les accouchements naissances vivantes ou non et les interruptions des grossesses en Bourgogne du 1 janvier 2000 au 30 juin 2009 si l ge gestationnel tait d au moins 22 semaines et ou si le poids de naissance tait sup rieur 500 grammes Ont t exclues les femmes ayant eu recours un traitement d AMP l ext rieur de la Bourgogne ainsi que les patientes ayant b n fici d une IO seule Les crit res d inclusion et d exclusion sont pr cis et la p riode d tude est tr s longue 9 ans et demi C est une population importante et il n y a pas de perdus de vue La population non expos e est issue d une s lection sur randomisation dont on ne connait pas la m thode Facteurs de confusion potentiels et biais les auteurs prennent en consid ration les ventuels biais bien qu ils ne remettent pas en cause l interpr tation des r sultats R sultats les r sultats complets sont pr sent s dans des tableaux sous forme d odds ratio ajust s accompagn s d intervalles de confiance 9596 Les auteurs ont utilis un logiciel d analyse statistique reconnu le Syst me d Analyse Statistique version 9 2 SAS Institute Inc La puissance de l tude permet d affirmer les r sultats cit s pr c demment or l effectif tudi dans le groupe jumeaux ne permet pas de conclure pour ce groupe Les
58. itifs de l tude Leur tude est une des rares tudes avoir t conduite en Am rique du Nord et ils ont inclus des enfants con us par diff rentes techniques d AMP ce qui n avait pas t l objectif de la plupart des tudes pr c dentes Cette tude porte sur un nombre important de patientes et les auteurs ont utilis la m me source de donn es pour les diff rents groupes et sous groupes La d finition des malformations cong nitales tait aussi la m me pour tous les groupes dans l tude e Points n gatifs de l tude Les auteurs n ont pas s par la FIV de la FIV ICSI cause des limitations de la base de donn es ils justifient ce choix par le fait que la plupart des tudes pr c dentes comparant le risque de malformations cong nitales apr s une FIV ou une ICSI n ont trouv aucune diff rence De plus avec la division de techniques d AMP en 3 sous groupes la taille de l chantillon est diminu e et par cons quent la puissance devient insuffisante Par ailleurs les auteurs n ont pas diff renci les grossesses simples des grossesses multiples sachant que les grossesses multiples surtout les monozygotes mais qui sont plus rares en AMP sont plus risque de malformations cong nitales Les auteurs n ont pas pris en compte l ingestion d alcool ou de m dicaments dans l analyse multivari e et ont consid r que les femmes b n ficiant d AMP seraient moins expos es ces facteurs compte tenu de leur s
59. l ou de l all le maternel L empreinte parentale est sp cifique un petit nombre de g nes 50 51 La mise en place de l empreinte a lieu au cours de la gam togen se m le et femelle En effet il y a une reconfiguration de l empreinte h rit e des parents avant la mise en place de la future empreinte parentale 50 51 Effacement tablissement Maintien lev e M thylation Faible Gam togen se F condation D veloppement embryonnaire Figure 3 Cycle de l empreinte parentale 50 Les tapes de la mise en place de l empreinte consistent en une succession de d m thylations et de m thylations de novo La lecture de l empreinte dans les tissus somatiques se traduit par une expression mono all lique de g nes soumis empreinte Les phases de gam togen se de f condation et de d veloppement pr implantatoire sont des tapes cl s particulierement vuln rables aux perturbations pig n tiques 49 50 Des modifications des marques pig n tiques dues l infertilit sous jacente ou aux techniques d AMP qui perturberaient l empreinte parentale ont t voqu es Des tudes ont r v l qu une proportion notable d enfants n s apr s une AMP est atteinte de pathologies li es lempreinte parentale comme le syndrome de Beckwith Wiedemann BWS de Prader Willi PWS d Angelman AS et de Silver Russell SRS 48 49 52 Par exemple la fr quence de BWS dans la population g n rale est de 1 4000 nais
60. le C Olsen J Infertility infertility treatment and congenital malformations Danish national birth cohort BMJ 30 sept 2006 333 7570 679 Hansen M Kurinczuk JJ Bower C Webb S The Risk of Major Birth Defects after Intracytoplasmic Sperm Injection and in Vitro Fertilization N Engl J Med 2002 346 10 725 730 Hansen M Bower C Milne E Klerk N de J Kurinczuk J Assisted reproductive technologies and the risk of birth defects a systematic review Hum Reprod 2 janv 2005 20 2 328 338 Hansen M Kurinczuk JJ de Klerk N Burton P Bower C Assisted Reproductive Technology and Major Birth Defects in Western Australia Obstet Gynecol oct 2012 120 4 852 863 Hansen M Kurinczuk JJ Milne E Klerk N de Bower C Assisted reproductive technology and birth defects a systematic review and meta analysis Hum Reprod Update 7 janv 2013 19 4 330 353 Klemetti R Gissler M Sev n T Koivurova S Ritvanen A Hemminki E Children born after assisted fertilization have an increased rate of major congenital anomalies Fertil Steril nov 2005 84 5 1300 1307 Rimm AA Katayama AC Diaz M Katayama KP A Meta Analysis of Controlled Studies Comparing Major Malformation Rates in IVF and ICSI Infants with Naturally Conceived Children J Assist Reprod Genet d c 2004 21 12 437 443 12 32 33 34 35 36 37 38 39 40 McDonald SD Murphy K Beyene J Ohlsson A Perinatel outcomes of singleton pregnancies achieve
61. li e dans le New England Journal of Medicine en 2012 qui a pour but d valuer le risque malformatif apr s une AMP par rapport des grossesses spontan es Les auteurs ont galement tudi le taux de malformations cong nitales apr s un ant c dent d infertilit et apr s une grossesse pr c dente obtenue gr ce l AMP 2 Mat riels et m thodes e Origine des donn es Patients avec infertilit deux cliniques ont fourni les donn es pour tous les traitements d infertilit r alis s entre janvier 1986 et d cembre 2002 R sultats p rinataux sont enregistr es dans des registres et des bases de donn es toutes les naissances vivantes ou non apr s un terme de 20 semaines de gestation ou un poids de naissance de plus de 400 grammes ainsi que les interruptions de grossesse De plus on y trouve des informations concernant la grossesse et l tat de sant maternel Malformations cong nitales les malformations cong nitales d tect es entre la naissance et le 5 anniversaire de l enfant sont report es dans des registres et des bases de donn es Les interruptions de grossesse pour malformations avant 20 semaines de grossesse sont galement signal es Les diagnostics de malformations cong nitales sont valid s par le recoupement d archives m dicales avant d tre enregistr s et sont cod s selon la 9 me r vision de la British Paediatric Association de International Classification of Diseases
62. mer et pr ciser l augmentation du risque de malformations notamment pour les grossesses g mellaires ou pour valuer la part que joue l hypofertilit dans cette l vation de l incidence des malformations cong nitales 68 R F RENCES 10 11 Schlosser Nakib Carr Pigeon F Staerman F Infertilit masculine d finition et physiopathologie Ann Urol juin 2007 41 3 127 133 Thonneau P Marchand S Tallec A Ferial ML Ducot 8 Lansac et al Incidence and main causes of infertility in a resident population 1 850 000 of three French regions 1988 1989 Hum Reprod Oxf Engl juill 1991 6 6 811 816 Donnadieu A Pasquier M Meynant C Hugues J N C drin Durnerin Nutrition et infertilit f minine Cah Nutr Di t tique f vr 2009 44 1 33 41 Barn oud L La procr ation assist e Comprendre vite et mieux Saint Just la Pendue Belin 2013 Marcelli F Robin G Rigot J M Prise en charge de l infertilit masculine Prog En Urol avr 2009 19 4 260 264 Le sperme vieillit il Effet de l ge sur la f condance Internet cit 10 f vr 2014 Disponible sur http www gyneweb fr sources congres jta 95 fertage4 htm Jung C Ohl J L influence de l ge paternel sur la fertilit du couple Ecole de Sages Femmes de Strasbourg Universit de Strasbourg 2013 Dupas C Christin Maitre S Quels sont les facteurs qui modifient la fertilit en 2008 7 Ann Endocrinol sept 2008 69 Supplemen
63. nitales 40 L tude de Sagot et al est donc la seule indiquer un risque accru de malformations cong nitales majeures chez tous les jumeaux et chez les jumeaux de sexe diff rent 60 con us apres une FIV Par ailleurs les auteurs n ont pas r ussi d montrer une augmentation significative des malformations majeures chez les jumeaux IIU 24 Une tude avec un effectif important et la prise en compte de la chorionicit serait n cessaire pour conclure e Embryons congel s D apr s Davies et al une comparaison directe du risque relatif des embryons frais versus embryons congel s pour la FIV et l ICSI ou pour chaque technique individuelle ne montre pas de diff rence significative 18 Coh rence externe Une tude danoise de Pinborg et al 41 a tudi plus pr cis ment des populations d embryons AMP congel s ou non et conclut qu il n y a pas de diff rence significative de la pr valence de malformations cong nitales Cependant les auteurs ont observ une augmentation de la fr quence de malformations chez les embryons frais par rapport aux groupes de grossesses spontan es 41 L tude d Halliday et al conclut galement que la cong lation ou la non cong lation des embryons ne modifie pas de mani re significative le risque de malformations cong nitales 42 Dans la m ta analyse de Wennerholm et al en 2009 les r sultats semblent moins clairs 17 articles ont t tudi s et le taux de m
64. ong nitales Ceci est v rifi pour des singletons quelle que soit la technique d AMP Les r sultats sont moins vidents pour les grossesses multiples La cryoconservation ne semble pas influer de mani re significative le taux de malformations cong nitales La part respective des techniques d AMP et de l hypofertilit reste difficile d finir De plus de r centes tudes ont soulev le r le de l infertilit et des techniques d AMP dans la survenue de pathologies de l empreinte parentale Ces r sultats doivent faire l objet d une information prudente d livr e aux parents demandeurs d AMP et justifient une surveillance pr natale adapt e D autres tudes sont encore n cessaires pour confirmer et pr ciser ce risque augment de malformations Mots cl s Assistance m dicale la procr ation Malformation cong nitale F condation in vitro Injection intracytoplasmique de spermatozoide Ins mination intra ut rine
65. onique barri re linguistique non r ponse ou erreurs diverses Le temps moyen coul entre la date de naissance et l entretien tait de 8 8 mois pour des m res de contr le et de 11 5 mois pour des m res de cas Le centre du Massachusetts a fourni plus de la moiti des rapports d utilisation d AMP or l utilisation d AMP varie par tat avec la fr quence la plus haute d utilisation rapport e parmi les m res du Massachusetts Depuis 1987 les traitements de l infertilit sont pris en charge par l assurance Cette diff rence peut conduire un biais On peut n anmoins relever que la m thode de recueil des informations par entretien t l phonique n a pas permis le contr le de la v racit des dires des personnes 35 interrog es Par exemple une patiente peut commettre une erreur en r pondant aux questions mais elle peut aussi cacher un ventuel recours l AMP En conclusion malgr quelques biais validit interne les r sultats sont concordants avec les autres connaissances sur le sujet coh rence externe Ces r sultats peuvent tre mod r ment extrapol s la pratique applicabilit 36 Il 58061 P Bechoua S Ferdynus C Facy A Flamm X Gouyon JB et al Similarly increased congenital anomaly rates after intrauterine insemination and IVF technologies a retrospective cohort study Hum Reprod 2012 27 902 9 24 1 Pr sentation et objectifs de l tude Il s agit d une tude de cohorte r
66. ossible d valuer de fa on fiable l association entre la grossesse multiple et les malformations cong nitales apr s l AMP Le m canisme biologique sous jacent par lequel l AMP pourrait mener des malformations cong nitales est peu clair Les auteurs pr cisent que ces d couvertes 31 pourraient avoir t caus es par l infertilit sous jacente ou par le petit nombre de cas Jusqu ce que de nouvelles tudes ne corroborent ces d couvertes ou les clarifient l application pratique de ces r sultats est limit e 5 Analyse critique de l article 5 1 Critique des auteurs e Points positifs de l tude Ces r sultats ont t bas s sur des donn es d une tude de cas t moins de plus de 30 malformations cong nitales pour lesquelles les informations sur des ventuelles expositions maternelles multiples ont t v rifi es pendant un entretien t l phonique maternel Les enfants cas ont t s lectionn s gr ce l existence des syst mes de surveillance de la population qui devraient limiter le biais d valuation li au traitement de l infertilit L h t rog n it tiologique parmi le groupe de cas a t r duite gr ce un examen prudent effectu par un g n ticien clinicien Des informations cliniques de chaque enfant et l utilisation des d finitions standardis es ont exclu les anomalies g n tiques et chromosomiques L approche multicentrique combinant des donn es de 10 centres travers
67. pas de diff rence significative entre ces deux techniques 24 S il semble exister une augmentation de lincidence de malformations parmi les grossesses uniques ces r sultats sont moins vidents pour les grossesses multiples En effet les grossesses g mellaires du groupe AMP sont 8 9556 des grossesses bichoriales parmi lesquelles le taux de malformations est moindre que dans le groupe t moin ou les grossesses monochoriales repr sentent pr s d un tiers des grossesses g mellaires 24 La cryoconservation ne semble pas influer de mani re significative le taux de malformations La question de l hypofertilit a galement t soulev e par diff rents auteurs On peut affirmer au vu des r sultats que l hypofertilit joue un r le dans l augmentation du taux de malformations De plus de r centes tudes ont galement soulev le r le de l infertilit et des techniques d AMP dans la survenue de pathologies de l empreinte parentale Au total si cette augmentation du taux de malformations cong nitales ne semble pas discutable il faut noter que celle ci est faible De ce fait une information pr cise doit tre transmise aux couples qui s engagent dans un parcours d AMP Par ailleurs ces r sultats doivent nous inciter tre d autant plus vigilants quant au suivi 67 chographique de ces patientes ou lors de l examen p diatrique des enfants issus de l AMP D autres tudes sont encore n cessaires pour confir
68. pparition d une malformation apr s une exposition on peut donc avoir un suivi plus important des enfants expos s et par ce fait avoir une influence positive sur le diagnostic de malformation Avec l tude cas t moins on tudie l exposition ou non apr s l apparition d une malformation il y a ainsi une moindre diff rence dans la surveillance p diatrique par rapport une tude de cohorte 33 Crit res de jugement le crit re de jugement principal est l apparition d une malformation parmi 30 malformations cong nitales d finies par le NBDPS C est un bon crit re de jugement car il est pr cis Il y a eu cr ation de sous groupes pour un critere secondaire qui est l apparition d une malformation unique ou multiple Population source et sujets tudi s les crit res d inclusion sont les naissances entre le 1 octobre 1997 et le 31 d cembre 2003 dans 10 tats l Arkansas la Californie la G orgie l lowa le Massachusetts le New Jersey New York la Caroline du Nord l Utah et le Texas On peut dire que la p riode d inclusion est tr s longue et la zone g ographique tendue ce qui est un atout pour l tude Les crit res d inclusion et d exclusion sont pr cis et pertinents La s lection semble correcte car elle respecte ces crit res Les groupes cr s semblent comparables Au total on recense 9584 m res de cas et 4792 m res de t moins De plus 683 enfants cas avaient plus d une malformation et ont t inclus dans
69. productive technology and intrauterine inseminations in Europe 2005 results generated from European registers by ESHRE The European IVF Monitoring Programme EIM for the European Society of Human Reproduction and Embryology ESHRE Hum Reprod 6 janv 2009 24 6 1267 1287 Grossesses gemellaires Internet cit 7 f vr 2014 Disponible sur http www uvp5 univ paris5 fr campus gyneco obst cycle3 poly 1500fra asp 15 R SUM Suite une publication dans le New England Journal of Medicine de nombreux journaux destination du grand public ont soulev la question d une ventuelle augmentation de l incidence des malformations cong nitales chez les enfants con us grace l AMP Nous nous sommes donc interrog s sur l exactitude de cette affirmation Notre travail a consist en une revue de la litt rature qui nous a permis de faire le point sur les donn es actuelles relatives l augmentation des malformations Nous avons s lectionn quatre articles et nous avons compar leurs r sultats ceux d autres tudes publi es sur le sujet L analyse a d tenir compte du fait que AMP comprend diff rentes techniques lU FIV et ICSI et que d autres param tres peuvent intervenir comme l augmentation de l incidence des grossesses g mellaires la cryoconservation des embryons ou l hypofertilit y aurait une corr lation significative entre le recours aux techniques d AMP et la survenue de malformations c
70. que Biol Reprod nov 2005 34 7 Part 2 42 44 Davies MJ Moore VM Willson KJ Van Essen P Priest K Scott H et al Reproductive Technologies and the Risk of Birth Defects N Engl J Med 2012 366 19 1803 1813 Goichot B Meyer N Guide de lecture critique d un article m dical original Facult de M decine de Strasbourg 2011 Altman DG Schulz KF Moher D Egger M Davidoff F Elbourne D et al The revised CONSORT statement for reporting randomized trials explanation and elaboration Ann Intern Med 17 avr 2001 134 8 663 694 Maisonneuve H Hel S Doyen C Mirabel L Paquet V Guide m thodologique d laboration d un m moire pour le dipl me d tat de sage femme Ecole de Sages Femmes de Strasbourg 2010 El Chaar D Yang Q Gao J Bottomley J Leader A Wen SW et al Risk of birth defects increased in pregnancies conceived by assisted human reproduction Fertil Steril nov 2009 92 5 1557 1561 71 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Reefhuis J Honein MA Schieve LA Correa A Hobbs CA Rasmussen SA Assisted reproductive technology and major structural birth defects in the United States Hum Reprod 2 janv 2009 24 2 360 366 Sagot P Bechoua S Ferdynus C Facy A Flamm X Gouyon JB et al Similarly increased congenital anomaly rates after intrauterine insemination and IVF technologies a retrospective cohort study Hum Reprod 3 janv 2012 27 3 902 909 Zhu JL Basso O Obel C Bil
71. r sultats obtenus sont en coh rence avec les r sultats d tudes pr c dentes qui n taient pas utilisables du fait de divers biais Discussion et conclusion les auteurs r alisent une autocritique pertinente de leur tude 43 e Points n gatifs de l tude Type d tude le caract re r trospectif de l tude est une source de biais Par ailleurs malgr le fait que l tude soit multicentrique elle est limit e une r gion seulement Population source et sujets tudi s les auteurs n ont pas pris en consid ration les triplets et les naissances d ordre plus lev cause du petit nombre dans la population g n rale De plus la taille n cessaire de la population tudi e n a pas t valu e au d but de l tude Il s agit d une tude bien men e les r sultats avanc s sont prendre en consid ration du fait d un niveau de preuve satisfaisant En conclusion cette tude peut tre consid r e comme fiable validit interne Les r sultats sont concordants avec les autres connaissances sur le sujet coh rence externe Ces r sultats sont pertinents et peuvent tre extrapol s la pratique avec prudence applicabilit 44 IV Davies MJ Moore VM Willson KJ Van Essen P Priest K Scott H et al Reproductive Technologies and the Risk of Birth Defects N Engl J Med 2012 366 1803 13 18 1 Pr sentation et objectifs de l tude s agit d une tude de cohorte australienne pub
72. ramm s un test de contact sperme glaire cervicale et une administration d analogue de GnRH pour contr ler l ovulation 49 Le tableau VI r sume le risque de malformations cong nitales parmi les naissances impliquant d autres types d AMP en comparaison des naissances de femmes fertiles n ayant pas eu recours l AMP Les naissances apr s un transfert intra tubaire de gam tes une IIU ou l utilisation de citrate de clomif ne a domicile taient associ es un risque significativement plus lev de malformations cong nitales dans les analyses ajust es tandis que l ins mination avec du sperme de donneur et l induction m dicale de l ovulation par diff rents moyens ne l taient pas n anmoins ces analyses sont limit es par un petit nombre d v nements 9 Conception spontan e chez des femmes avec ant c dent d infertilit En comparaison avec les naissances de grossesses spontan es chez des femmes fertiles les naissances spontan es chez des femmes ayant d j eu une AMP sont associ es une l vation globale du risque de malformations cong nitales m me apr s un ajustement en fonction des facteurs de confusion aOR 1 25 IC 95 1 01 1 56 Un ant c dent d infertilit sans traitement d AMP tait aussi associ une l vation du risque aOR 1 29 IC 9596 0 99 1 68 4 Discussion et conclusion des auteurs Bien que la grande majorit des naissances r sultant de l AMP soit sans malformations cong nit
73. rnel le revenu familial la consommation d acide folique la parit et la consommation p riconceptionnelle d alcool galement ajust pour les naissances pr matur es On n explique pas compl tement la diff rence en tenant compte de la pr maturit quand on n ajuste pas la pr maturit l OR est de 3 4 1 4 8 1 compar 2 8 si la pr maturit tait incluse En limitant l analyse aux enfants n s terme l OR 2 6 n est plus significativement diff rent P 0 10 en raison du fait du faible nombre de cas Les sous analyses excluant les participants avec des ant c dents familiaux des malformations tudi es donn es non communiqu es ont abouti des ORs tr s semblables ceux du tableau III Les analyses s par es des malformations isol es 30 et multiples ont t limit es par de petits effectifs pour quelques malformations Les malformations isol es et multiples pour lesquelles il y avait des effectifs suffisants parmi les naissances de singletons sont les malformations septales du coeur et l atr sie de l oesophage Pour les malformations cardiaques les auteurs ont observ des ORs plus lev s pour les enfants avec des malformations multiples Pour des enfants singletons avec une atr sie de l oesophage les ORs pour des malformations isol es et multiples taient semblables 5 1 et 4 3 respectivement Des g n ticiens cliniciens ont identifi 1 296 cas de malformations majeures multiples
74. s communications inter atriales et interventriculaires l OR change consid rablement apr s l ajustement des facteurs de confusion Tableau Ill Odds ratios ajust s pour l association entre l AMP et les malformations cong nitales pour les grossesses uniques et multiples Jumeaux ou plus b Singletons aOR 95 aOR IC 95 Absence d auricule Petit auricule 4 0 0 7 21 8 Malformations conotroncales 1 4 0 6 3 2 0 8 0 3 2 6 T tralogie de Fallot 1 6 0 6 4 3 Malformations septales du c ur 2 1 1 1 4 0 1 3 0 6 2 8 Communication interventriculaire p rimembraneuse 1 4 0 6 3 3 1 1 0 4 2 6 Communication inter atriale secondaire ou non 3 0 1 5 6 1 17 0 7 3 9 sp cifi e Communication inter atriale et interventriculaire 2 8 1 2 7 0 1 3 0 3 5 4 D faut d jection du c ur droit 1 0 0 4 2 9 St nose de la valve pulmonaire 1 0 0 3 3 1 D faut d jection du coeur gauche 1 0 0 4 2 7 Coarctation de l aorte 1 1 0 4 3 6 Fente labiale avec ou sans fente palatine 2 4 1 2 5 1 1 3 0 5 3 4 Fente palatine 2 2 1 0 5 1 1 4 0 4 4 8 Atr sie de l oesophage 4 5 1 9 10 5 2 2 0 7 7 3 Atr sie ano rectale 3 7 1 5 9 1 1 5 0 4 5 2 Hypospadias 2 me ou 3 me degr 2 1 0 9 5 2 2 1 0 7 6 4 Craniost nose 2 3 0 6 9 3 Ajust pour l ge maternel le centre d tude Massachusetts ou autre le revenu familial et la parit oes Ajust pour l ge mate
75. s par azoospermie excr toire ou oligozoospermie s v re et par anomalies spermatiques s v res asth nozoospermie et ou t ratozoospermie majeures 5 L indication est donc l anomalie quantitative ou qualitative du sperme 4 Il n y a pas dans la litt rature de crit res absolus de choix entre FIV et ICSI en cas d infertilit masculine n existe pas de preuve de sup riorit de l ICSI sur la FIV en cas d infertilit non masculine 10 Les indications f minines sont donc les m mes que celles de la FIV SOPK indication tubaire On peut galement proposer l ICSI en cas d chec de FIV 4 10 Remarque l injection intracytoplasmique de spermatozo de morphologiquement s lectionn IMSI est une technique d observation des spermatozoides fort grossissement x6 600 coupl e l ICSI Elle permet de choisir un spermatozoide de forme normale avec le moins de vacuoles possible avant l ICSI Cette technologie est propos e apr s plusieurs checs d ICSI et en cas de t ratozoospermie N anmoins lors du dernier programme hospitalier de recherche clinique l IMSI ne donnait finalement pas les r sultats attendus 12 13 Cryoconservation et transfert d embryon On peut proposer aux couples ayant obtenu plusieurs embryons lors d une FIV ou d une ICSI une conservation en vue d un transfert ult rieur de ces embryons Aujourd hui plus de 10 des enfants n s par AMP sont issus d un transfert d embryons congel s TEC Les
76. sances Ce risque est de quatre neuf fois plus lev chez des enfants n s apr s une AMP 49 Les sympt mes de ces pathologies de l empreinte sont divers mais la plupart de ces pathologies entrainent une dysmorphie caract ristique et un retard mental de degr variable Toutefois ces tudes ne concernent qu un petit nombre de cas Des tudes sp cifiques cherchent pr ciser ce lien entre l AMP et les troubles de l empreinte et tudient plus pr cis ment les diverses proc dures ICSI induction de l ovulation culture in vitro ou cong lation 64 embryonnaire ainsi que les tapes de ces proc dures stimulation ovarienne maturation ovocytaire in vitro f condation in vitro culture embryonnaire et transfert embryonnaire ou encore l hypofertilit 48 49 52 53 Dans quelques tudes il a t r v l que les milieux de culture d embryons utilis s dans la FIV peuvent pr disposer l embryon des troubles de l empreinte 22 48 54 e Futures tudes et questions ventuelles Au vu de ces r sultats il serait int ressant de r aliser d autres tudes notamment propos des grossesses g mellaires tant donn que l AMP est une grande pourvoyeuse de grossesses g mellaires En Europe on estime que 2196 des grossesse obtenues par FIV et ICSI sont des grossesses g mellaires 55 par rapport au taux de 1 3 de grossesses g mellaires parmi les grossesses spontan es 56 La difficult de ces tudes est la prise en
77. septation ainsi que des malformations musculo squelettiques Pour les jumeaux les r sultats ne sont pas significatifs 24 Dans leur tude Davies et al indiquent une augmentation significative des malformations cong nitales chez les enfants n s apr s une IIU par rapport aux enfants n s d une m re fertile aOR 1 32 IC 9596 1 01 1 73 18 Coh rence externe Zhu et al se sont int ress s 25 et concluent aOR de 1 33 IC 95 1 07 1 65 Il s agit principalement de malformations du syst me nerveux du syst me circulatoire des organes g nitaux et musculo squelettiques 25 e FIV et PICSI L tude de El Chaar et al indique une augmentation de l incidence des malformations chez les enfants n s apr s une FIV ou une ICSI 3 4596 par rapport au 1 86 de malformations chez les enfants con us spontan ment 22 Le deuxi me article r alis par Reefhuis et al rapporte une augmentation significative de la fr quence d apparition de malformations de septation du coeur chez les singletons ainsi qu une augmentation de la fr quence d apparition de fentes labiales ou palatines d atr sies de loesophage et d atr sies ano rectales Parmi des naissances multiples l AMP n a pas t associ e de mani re significative aux malformations cong nitales 23 L tude de Sagot et al indique que les singletons n s apr s une FIV ont une fr quence accrue de malformations cong nitales majeures par rapport
78. sques environnementaux et g n tiques pour plus de 30 malformations cong nitales choisies Les informations sont issues d archives d h pitaux sans informations ant rieures sur la m thode de conception Pour cette analyse les enfants cas et t moins ont t limit s ceux n s entre le 1 octobre 1997 et le 31 d cembre 2003 e Mesure d exposition L entretien t l phonique du NBDPS inclut des questions d taill es la recherche d une vaste gamme d expositions ayant pu avoir lieu avant et pendant la grossesse Pour cette analyse l exposition principale recherch e tait le recours l AMP d fini comme l utilisation d un traitement pour concevoir la grossesse dans laquelle tant le sperme que l ovule ou les embryons ont t m dicalement manipul s FIV ICSI transfert intratubaire de zygote ou le transfert intratubaire de gam tes On a consid r les m res de cas et de contr les comme non expos es si elles ont r pondu non cette question de s lection Les enfants cas peuvent tre des enfants vivants des mort n s ou des interruptions de grossesse pour lesquels une ou des malformations cong nitales ont t identifi es jusqu 1 2 3 ou 6 ans apr s la naissance en fonction du centre Les enfants cas d c d s apr s la naissance peuvent tre inclus dans l tude Un 2f g n ticien a revu les dossiers m dicaux dans chaque centre d tude pour s assurer que les enfants respectent la d finition
79. ssance en discriminant les malformations cardiovasculaires gastro intestinales musculo squelettiques du tube neural ou faciales La mesure de ce crit re de jugement a t permise par l analyse de la base de donn es p rinatales faisant partie du syst me de surveillance p rinatale qui inclut plus de 9556 des naissances en Ontario Ce pourcentage pr cise le caract re exhaustif de la population incluse En plus du caract re uniforme de la d finition des malformations cong nitales les auteurs incluent la grande majorit des malformations d celables la naissance Facteurs de confusion potentiels et biais chaque site a re u une formation pour g rer l entr e de donn es du syst me Les donn es pouvaient tre ajout es soit directement dans la base de donn es soit en les t l chargeant partir de leurs propres bases de donn es ll y a eu un contr le par un analyste de la qualit des donn es et un manuel d utilisateur a t pr par pour assurer la coh rence des d finitions pour chaque variable R sultats les tests statistiques sont adapt s La majoration du risque de malformations cong nitales a t exprim e par l odds ratio avec des intervalles de confiance 9596 Les auteurs ont utilis un logiciel d analyse statistique reconnu le Syst me d Analyse Statistique version 9 1 SAS Institute Inc Cary NC Les diff rents r sultats chiffr s sont indiqu s dans des tableaux Les r sultats pour les
80. t aOR e Malformations cong nitales majeures selon la classification d EUROCAT Singletons les singletons n s apr s IIU et TFIV avaient une fr quence accrue de malformations cong nitales majeures par rapport aux singletons non expos s IlU aOR 2 0 IC 95 1 0 3 8 TFIV aOR 2 0 IC 95 1 3 3 1 Tableau IV La pr valence de malformations du syst me circulatoire malformation de septation cardiaque principalement est significativement accrue dans le groupe IIU aOR 3 1 IC 95 1 1 8 6 Tableau IV La pr valence de malformations de lappareil musculo squelettique est significativement augment e dans les deux groupes IIU et TFIV IIU aOR 2 6 IC 95 1 0 5 9 TFIV aOR 1 9 IC 95 1 0 3 8 38 Dans le groupe IIU des malformations des orteils de la colonne vert brale et du visage ont t observ es tandis que dans le groupe TFIV les auteurs ont trouv des malformations associ es au membre sup rieur la main au pied et des malformations du diaphragme Des malformations de la hanche ont t observ es tant apr s une IIU qu apr s une des TFIV Tableau IV Malformations cong nitales chez des singletons n s apr s IIU et FIV Non Groupe A Groupe B n nombre g d enfants expos s TFIV IIU n 54044 n 5903 n 5 445 Compar Compar Compar 5 au groupe 2 au groupe au groupe Mie Mie non Neue non TFIV expos expos groupe A Malformations aOR IC aOR IC aOR IC cong nitales 95 95
81. t 1 857 S61 RPC INFERTILITE 2010 pdf Internet cit 24 nov 2013 Disponible sur http www cngof asso fr DD TELE RPC INFERTILITE 2010 pdf Amar Hoffet A H don B Belaisch Allart J Place des techniques d assistance m dicale la procr ation J Gyn cologie Obst trique Biol Reprod d c 2010 39 8 S88 S99 Granet P Assistance m dicale la procr ation principaux aspects biologiques m dicaux et thiques EMC Trait M decine AKOS janv 2010 5 1 1 10 70 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2 22 Vanderzwalmen P Fallet C IMSI indication r sultats et r flexions J Gyn cologie Obst trique Biol Reprod avr 2010 39 1 22 25 Cohen Bacrie P Dumont M Junca AM Belloc S Hazout A Les indications de l IMSI J Gyn cologie Obst trique Biol Reprod d c 2007 36 105 108 Feyereisen E Romana S Kerbrat V Steffann J Gigarel N Lelorc h M et al Indications et r sultats du diagnostic pr implantatoire DPI Internet 10 mars 2008 cit 27 nov 2013 Disponible sur http www em premium com scd rproxy u strasbg fr article 117918 resultatrecherche 1 Anahory T Dechaud H Girardet A Coubes C Hamamah S Claustres M et al Diagnostic pr implantatoire EMC Gyn cologie janv 2013 8 1 1 11 mile C Les limites de l AMP Option Bio nov 2008 19 409 11 Antoine J M partir de combien de tentatives votre ticket n est plus valable J Gyn cologie Obst tri
82. tales compar au risque des naissances issues de femmes fertiles sans recours l AMP Ce risque n tait plus aussi significatif apr s ajustement multivari aOR 1 09 IC 95 0 89 1 33 Les embryons frais issus d une ICSI sont associ s une l vation du risque de malformations cong nitales qui reste significatif apr s ajustement multivari aOR 1 66 IC 95 1 35 2 04 En cons quence les embryons frais issus de FIV sont associ s un risque inf rieur celui des embryons issus d ICSI OR 0 64 IC 95 0 49 0 86 n y a pas d augmentation significative du risque de malformations cong nitales parmi les embryons congel s FIV et ICSI par rapport aux naissances de femmes fertiles n ayant pas eu recours l AMP aOR 1 10 IC 9596 0 85 1 41 De m me pour les naissances r sultant d embryons congel s FIV compar celles r sultant d embryons congel s ICSI aOR 0 79 IC 95 0 46 1 34 Une comparaison directe 48 du risque relatif des embryons frais versus embryons congel s pour la FIV et 51 ou pour chaque proc dure individuelle ne montre pas de diff rence significative Tableau VI Odds Ratio pour toutes les malformations en fonction du type d AMP pour toutes les naissances Type d AMP Toutes les naissances Malformations OR aOR Nombre de naissances avec malformation total des naissances Toutes 513 6163 1 45 1 32 1 60 1 26 1 14 1 40 FIV 165 2301 1 26 1 07 1
83. tatut socio conomique plus lev Ces facteurs pourraient amener une sous estimation du risque de malformations cong nitales cette possibilit tant avanc e par les auteurs Ils signalent galement qu en utilisant une base de donn es administratives pour produire des donn es pid miologiques il peut y avoir des erreurs administratives comme des donn es incompl tes minimisant ou entrainant des erreurs de codage et des ventuels non divulgations d informations par les patients ou un manque d informations Par exemple le taux de grossesses multiples dans le groupe de 22 conception naturelle est tr s lev 2 8496 on pourrait donc imaginer dans ce cas une non divulgation d un ventuel recours a l AMP Les auteurs soul vent galement un biais d valuation qui peut exister si les enfants AMP sont suivis plus soigneusement et sont plus troitement examin s que les enfants con us naturellement Par ailleurs ils n abordent pas le r le de l hypofertilit par ces causes l ge avanc des parents l utilisation de m dicaments pour induire l ovulation ou maintenir la phase lut ale dans le groupe expos l AMP ce qui est un biais d valuation 5 2 Critique personnelle e Points positifs de l tude G n ralit s l article est publi dans le journal Fertility and Sterility qui est une bonne revue comme en t moigne son Impact Factor de 4 174 Les auteurs ne semblent pas avoir publi s
84. techniques de FIV FIV ICSI et TEC 4 Davies MJ Moore VM Willson KJ Van Essen P Priest K Scott H et al Reproductive Technologies and the Risk of Birth Defects N Engl J Med 2012 366 1805 13 Cette tude de cohorte australienne tudie le risque de malformations apr s une AMP IIU FIV et ICSI 14 R SULTATS I El Chaar D Yang Q Gao J Bottomley J Leader A Wen SW et al Risk of birth defects increased in pregnancies conceived by assisted human reproduction Fertil Steril 2009 92 1557 61 22 1 Pr sentation et objectifs de l tude Il s agit d une tude de cohorte r trospective canadienne publi e dans Fertility and Sterility L objectif de l tude tait d valuer le risque de malformations cong nitales chez le nouveau n dans une grande population canadienne apr s une conception grace a une AMP selon trois variantes l Induction de l Ovulation Ol l Ins mination Intra Ut rine IIU et la F condation In Vitro FIV 2 Mat riels et m thodes Cette tude s est bas e sur la base de donn es p rinatales Niday de l Ontario en 2005 qui inclut plus de 9596 de naissances r pertori es dans 82 sites h pitaux et midwifery groups participants La base de donn es inclut des informations diverses nombre de naissances facteurs maternels et pr nataux facteurs de s curit sociale interventions intrapartum r sultats des naissances et sant infantile Tous les accou
85. tes 24 Coh rence externe Dans la m ta analyse de 2013 Hansen et al concluent galement que pour les grossesses multiples les r sultats sont moins vidents La plupart des tudes n observent pas d augmentation du risque de malformations cong nitales chez les jumeaux issus d une AMP par rapport aux jumeaux issus de grossesses spontan es 29 Ceci est en accord avec les m ta analyses de Rimm et al et McDonald et al 24 31 32 et l tude danoise de Zhu et al 25 Il y a diff rentes raisons cela le fait que les auteurs n ont pas pris en consid ration le type de zygotie 18 Les taux de malformations cong nitales chez des jumeaux monozygotes sont deux fois plus lev s que chez des jumeaux dizygotes 37 Dans la population g n rale les monozygotes repr sentent 0 456 des grossesses 25 des jumeaux et les dizygotes 1 2 75 des jumeaux 24 Dans la population d AMP on estime que 95 de jumeaux sont dizygotes et 5 sont monozygotes Quand on ne connait pas les donn es de chorionicit l analyse jumeaux de sexe diff rent contenant seulement des jumeaux dizygotes permet d tudier la question de la zygotie 24 a majorit des grossesses multiples AMP sont dues au transfert de deux embryons Des tudes ont estim que 10 4 des singletons AMP sont en fait issus de grossesses g mellaires 38 39 et la perte d un jumeau est un facteur de mauvais pronostic dans l incidence des malformations cong
86. tilit du couple 2 Une tiologie masculine est retrouv e dans environ deux tiers des cas Elle est soit isol e soit associ e un facteur f minin d infertilit et on parle alors d infertilit mixte 1 5 Les causes d infertilit masculine sont vari es et souvent multifactorielles se traduisant dans 6196 des cas par une anomalie quantitative et ou qualitative du sperme 1 Les causes d infertilit f minine sont galement diverses et multiples les principales tant les troubles de l ovulation et les anomalies tubaires 2 Ces derni res ann es le nombre de couples consultant pour une infertilit n a cess d augmenter Certaines modifications dans la population des couples infertiles ont t observ es Le principal ph nom ne est une augmentation de 896 de la femme mais aussi de l homme lors du d sir d enfant L influence n gative de l ge de la femme sur la fertilit surtout apr s 35 ans est clairement tablie et connue Chez l homme l impact de l ge sur la fertilit est moins vident que chez la femme Quand l ge de l homme augmente il y a une augmentation du d lai de conception une baisse du taux de grossesse et un risque plus lev de fausses couches pr coces De plus il existe une grande variation interindividuelle 6 7 La consommation tabagique le surpoids et le diab te sont des comorbidit s de plus en plus fr quentes 8 De plus les apports nerg tiques restrictifs ou excessifs ont
87. tion du taux de malformations cong nitales En 2010 une tude de Jaques et al s int ressant au devenir des enfants issus de couples hypofertiles a galement tudi l incidence des malformations et a conclu une augmentation de l incidence de malformations cong nitales aOR 1 30 IC 95 0 98 1 72 45 mais cette valeur n est pas significative 62 Dans la derni re m ta analyse de M Hansen et al 29 les auteurs indiquent l ventualit que les couples hypofertiles obtenant des grossesses spontan es aient aussi une augmentation du risque de malformations cong nitales Au vu des tudes pr c dentes les auteurs annoncent qu la fois l infertilit et l AMP peuvent contribuer au risque de malformations cong nitales 29 Les couples n cessitant une AMP sont par d finition des couples n obtenant pas de grossesse spontan e il faudrait donc lors de futures tudes utiliser un groupe contr le de patients avec un ant c dent d infertilit 25 29 Par ailleurs de nombreuses tudes chromosomiques de sujets masculins infertiles r alis es depuis 1972 mettent en vidence un taux de caryotypes anormaux tr s sup rieur celui de la population g n rale 46 Ces pourcentages varient de 2 2 10 396 Ces variations de fr quence sont essentiellement dues aux choix des crit res de recrutement en fonction des r sultats des spermogrammes On estime qu environ 15 des sujets ayant une azoospermie pr sentent une anom
88. ue de syndrome syndrome de Down d Edwards de Patau de Pierre Robin de Turner ou de Klinefelter e Type dAMP Les naissances apr s FIV et ICSI sont associ es un risque significativement plus lev de malformations cong nitales compar es aux naissances de femmes fertiles n ayant pas eu recours l AMP OR 1 43 IC 95 1 26 1 62 ce risque tait att nu mais reste significatif apr s un ajustement multivari aOR 1 24 IC 9596 1 09 1 41 Quand on regarde en d tail la FIV et l ICSI l OR pour les malformations associ es une FIV 165 anomalies 7 296 tait de 1 26 IC 9596 1 07 1 48 dans les analyses non ajust es et de 1 07 IC 9596 0 90 1 26 apr s ajustement multivari L OR associ l ICSI 139 anomalies 9 996 tait de 1 77 IC 95 1 47 2 12 et de 1 57 aOR IC 9596 1 30 1 90 tableau VI Compar l ICSI la FIV tait associ e un risque moindre de malformations cong nitales OR 0 68 IC 95 0 53 0 87 Les autres techniques n impliquant pas la manipulation de gam tes donc moins invasives taient galement associ es une l vation du risque de malformations cong nitales aOR 1 24 IC 9596 1 08 1 43 Quand on diff renciait les cycles de transfert d embryons en fonction des embryons frais ou congel s les naissances issues de cycles d embryons frais FIV taient associ es une augmentation significative du risque non ajust de malformations cong ni
89. un r le tabli dans la fonction ovulatoire Cependant la composition alimentaire en hydrates de carbone acides gras prot ines vitamines et min raux peut aussi avoir un impact sur l ovulation Les facteurs nutritionnels pourraient galement avoir une influence sur la maturation et la qualit ovocytaire ainsi que sur l implantation embryonnaire 3 L influence possible des perturbateurs endocriniens comme par exemple le bisph nol A certains pesticides les phtalates fait partie des nouvelles pr occupations 8 e Th rapeutiques de l infertilit En fonction des param tres individuels des membres du couple une strat gie de prise en charge peut tre propos e 9 A cette prise en charge pourront galement tre associ es des recommandations comme l arr t de la consommation de tabac la mise en place de mesures hygi no di t tiques ou une augmentation de la fr quence des rapports Un accompagnement psychologique sera galement propos 9 existe trois types de traitements Le traitement m dical l induction de l ovulation IO ou la stimulation ovarienne Souvent de premi re intention ce traitement consiste stimuler l ovulation laide du citrate de clomif ne d une pompe LH RH ou de gonadotrophines 9 10 Le traitement chirurgical chirurgie de la reproduction Dans un but curatif on peut proposer une chirurgie de l ovulation drilling une adh siolyse une chirurgie de la trompe patholog
90. ur tude les auteurs ont pris en consid ration l ge maternel ainsi que l ethnie maternelle le centre d tude la parit l ant c dent de fausse couche l enseignement l indice de masse corporelle IMC le revenu familial la consommation de tabac ou d alcool et l utilisation d acide folique ou de suppl ments multivitaminiques La s lection manuelle r trospective a t utilis e pour cr er des mod les d analyses Des analyses en sous groupes ont t r alis es pour les enfants avec une malformation unique ou multiple 28 3 R sultats Les entretiens t l phoniques ont t conduits avec les m res de 5008 enfants contr les et de 13586 enfants cas Les m res pour lesquelles les donn es sur le traitement de l infertilit manquaient ainsi que les m res qui ont utilis d autres traitements de l infertilit hors AMP ont t exclues L tude s est limit e aux 25 cat gories de malformations qui concernaient au moins trois singletons expos s ou des enfants cas issus de grossesses multiples Au final l effectif tait de 9584 m res de cas et de 4792 m res de contr le L utilisation d AMP a t rapport e par 51 m res t moins 1 1 et par 230 m res de cas 2 496 Vingt et une m res ont rapport le recours l ICSI 16 m res de cas et 5 m res de t moins 36 m res 27 cas et 9 m res de t moins ont rapport avoir eu recours un ovocyte du sperme ou un embryon de donneur dans le cadre de l AM
91. ur en diminuer la fr quence une politique rigoureuse de limitation du nombre d embryons transf r s est indispensable 11 Par ailleurs une l g re augmentation du nombre d enfants hypotrophes pourrait tre expliqu e premi rement par un age moyen des parturientes infertiles plus lev que celui de la population g n rale et deuxi mement par la possibilit d une moins bonne qualit de placentation apr s une culture embryonnaire in vitro 11 Malformations cong nitales dans le magazine Parents publi en mai 2012 un article relatait le fait que l AMP soit associ e un taux plus lev de malformations Des articles similaires ont t publi s dans d autres journaux grand public dans les magazines Elle ou Enfant et sites internet divers sante lefigaro fr et terrafemina com Ces articles sont bas s sur une publication du New England 12 Journal of Medicine 18 On peut s interroger sur la v racit de cette information En faisant une recherche bibliographique on trouve de nombreux travaux sur ce th me D apr s certains auteurs il y a un lien entre l AMP et les malformations cong nitales pour d autres auteurs ce lien semble moins vident Au vu de certaines publications ce lien d pendrait des techniques et serait davantage v rifi en cas d ICSl Pour certains l l vation du taux de malformation serait li e au fort taux de grossesses g mellaires pour d autres ce facteur serait li au terrain
92. ur le sujet pr c demment Concernant le titre le r sultat principal y est d j annonc mais il invite la lecture de l article pour en savoir plus La structure IMRAD est respect e Le r sum est tr s concis et pr sente tous les chiffres n cessaires pour une compr hension claire des r sultats L introduction comme toute bonne introduction rappelle le contexte scientifique L objectif de l tude est bien d fini Le comit d thique Ottawa Hospital Research Ethics Board a approuv l tude Type d tude il s agit d une tude de cohorte r trospective multicentrique Ce type d tude est applicable la question car une analyse statistique de donn es existantes sans nouveau recueil de donn es permet l obtention de r sultats de mani re rapide Facteurs tudi s l exposition qui diff renciait les deux groupes tudi s est le recours l AMP qui a inclus l IO et la FIV ICSI en se basant sur les donn es de la base de donn es p rinatales Niday de 2005 L information pour le groupe expos enfants issus de grossesses apr s AMP et le groupe non expos enfants issus de grossesses spontan es est tir e de la m me base de donn es ce qui carte un risque d erreur de mesure 23 Crit res de jugements le crit re principal de jugement est le diagnostic d une malformation cong nitale dans la p riode du peripartum diagnostiqu e pendant la grossesse ou peu de temps apr s la nai
93. xposition principale recherch e qui tait le recours l AMP se faisait par un entretien t l phonique en anglais ou en espagnol entre 6 semaines et 2 ans apr s la date d accouchement Cet entretien comportait des questions d taill es Bien que la m thode d analyse soit la m me pour toutes les m res dans les diff rents groupes la m thode de mesure de l exposition entretien t l phonique comporte de nombreux biais De plus l entretien n tait propos que dans deux langues Crit res de jugement les diff rentes malformations qui font partie du crit re de jugement ne sont pas d taill es jusqu ce que les auteurs abordent les r sultats La mesure de ces crit res s est faite partir des archives des h pitaux participant l tude or nous n avons pas d information sur les m thodes de diagnostic des malformations Population source et sujets tudi s la taille n cessaire de la population tudi e n a pas t valu e au d but de l tude Facteurs de confusion potentiels et biais le mode d valuation est critiquable dans la mesure ou le recours a l AMP a t valu seulement sur le t moignage maternel lors de l entretien t l phonique Il n a pas t valid par l examen du dossier m dical Le taux de r ponse pour l entretien tait de 70 596 pour des m res de cas et de 67 296 pour des m res de contr le Les auteurs n abordent pas les ventuelles difficult s caus es par l entretien t l ph

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