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Protocole Quantiferon_V4_2013 03 13 consolide
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1. QuantiC R WP Version 4 CHU hospitalier unernsitsre M Limoges La participation cette tude ne modifie pas votre prise en charge habituelle Elle vous permet de b n ficier d une surveillance r guli re de la r sistance du CMV au traitement Les dosages des antiviraux seront pratiqu s dans le sang Les r sultats rendus pourront tre utilis s pour adapter votre traitement antiviral si cela para t justifi Les pr l vements pour le test QuantiFERON CMV sont des pr l vements suppl mentaires dont les r sultats seront analys s en fin d tude et donc ne vous seront pas communiqu s La dur e de cette tude sera de un an pour chaque patient Participer cette tude ne vous emp che pas de participer une autre tude La recherche inclut une collection biologique s roth que DNAth que Cette tude fera l objet d une collection d chantillon biologiques anonymis s enregistr e aupr s du Minist re Le responsable de cette collection est le Professeur Sophie Alain m decin responsable de cette tude Deux tubes de sang de 0 5 ml chacun et 1 ml de plasma y seront conserv s pour chaque patient La constitution de cette collection biologique sera h berg e au sein de la collection d j existante DC2008 604 agr e par le Minist re de la recherche et de l enseignement sup rieur Des recherches ult rieures pourront tre effectu es partir de cette collection tant sur les
2. 4 CHU Centre Limoges ANNEXE 2 NOTE D INFORMATION NOTE D INFORMATION Evaluation du risque d infection CMV du sujet transplant r nal selon l immunit cellulaire analys e par le test Quantif ron CMV QUANTIC R CODE 110 002 Gestionnaire de la recherche CHU de Limoges 2 Avenue Martin Luther King 87042 Limoges Cedex Personne qui dirige et surveille la recherche Pr Sophie ALAIN Service de Bact riologie Virologie Hygi ne Centre National de R f rence des Cytom galovirus CHU de Limoges 2 avenue Martin Luther King 87042 Limoges Cedex Tel 05 55 05 67 28 67 24 sophie alain unilim fr Madame Monsieur Votre m decin vous propose de participer une tude observationnelle dont le CHU de Limoges est le gestionnaire Avant de prendre une d cision il est important que vous lisiez attentivement ces pages qui vous apporteront les informations n cessaires concernant les diff rents aspects de cette cohorte N h sitez pas poser toutes les questions que vous jugerez utiles votre m decin Votre participation est enti rement volontaire Si vous ne d sirez pas prendre part cette tude vous continuerez b n ficier de la meilleure prise charge m dicale possible conform ment aux connaissances actuelles Pourquoi cette tude Suite une greffe les patients peuvent d velopper une infection virale cytom galovirus CMV Ce virus peut engendrer des complications g
3. au maintien d un traitement prophylactique non indispensable si l immunit cellulaire est reconstitu e Les r sultats de plusieurs publications ont r cemment conduit recommander l utilisation de ce test en routine pour la surveillance des infections CMV apr s transplantation Le but de ce travail est donc d analyser la capacit du test QuantiFERON pr dire le risque d infection CMV chez le receveur Ce travail sera effectu dans une population homog ne de transplant s r naux car le risque d infection CMV est diff rent selon les types de transplantation d organe Le risque d infection CMV tant consid r comme tr s lev apr s induction par anticorps d pl tants ces patients seront exclus de l tude initiale Il est de plus probable que ces patients ont une reconstitution immune beaucoup plus tardive n cessitant un suivi des temps diff rents de ceux des patients sans induction initiale ou avec une induction par anti R IL2 OBJECTIFS Principal e Estimer chez le patient transplant r nal R les valeurs pr dictives de l infection CMV du test QuantiFERONG CMV durant la premi re ann e de greffe Secondaires e Estimer chez le patient transplant r nal R la valeur pr dictive du test Quanti FERONG CMYV de non r ponse au traitement de l infection CMV durant la premi re ann e de greffe e Estimer chez le patient transplant r nal R le r le respec
4. es selon les recommandations STROBE The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology Le degr de significativit retenu pour l ensemble des analyses sera fix 0 05 Analyses descriptives Les variables quantitatives seront d crites selon moyenne x cart type ou m diane intervalle interquartile et extr mes Les variables qualitatives seront d crites par les effectifs pourcentages et intervalles de confiance 95 calcul s selon la m thode exacte Analyse principale Les valeurs pr dictives de l infection du test QuantiFERON CMV sont calcul es partir des valeurs de sensibilit et de sp cificit du test Analyses secondaires Page 24 sur 45 QuantiC R 4 Version n 4 SCHU Outre Mer Sr qu Les valeurs pr dictives de non r ponse au traitement durant la premi re ann e de greffe du test QuantiFERONG CMYV sont calcul es partir des valeurs de sensibilit et de sp cificit du test L analyse de la survenue d une infection CMV fera appel une analyse de type Kaplan Meier La date d origine sera la date de la greffe Les v nements infection CMV seront tudi s La m diane de survie sera estim e pour chaque analyse ainsi que son intervalle de confiance 9596 par m thode exacte Les facteurs pronostiques seront recherch s par une analyse bivari e par comparaison des courbes de survie par test du Log rank Une analyse multivari e p
5. 3 ml de sang 30 ml Pr Hate m M2 M3 M4 M5 M6 M10 M12 JO Information non opposition Y Examen clinique vViviv viv iv viv v PCR CMV v vivivivivivivivi v QuantiFERONG CMV Y vViviviviviviviviv 1 examen clinique il s agit de celui habituellement r alis avant toute transplantation r nale 2 PCR CMV un tube de sang de 7 ml sera pr lev 3 Test QuantiFERON G CMV 3 tubes de 1 ml de sang chacun seront pr lev s I Traitement de l chantillon Chaque tube de sang total est incub entre 16 et 24 heures 37 Apr s centrifugation 15 minutes 2000 3000g le plasma est d cant et plac dans un tube eppendorf Le tube sera tiquet et plac 80 C en attendant l envoi vers le laboratoire investigateur CHU de Limoges II Envoi des chantillons et analyse Les tubes de plasma tiquet s sont envoy s dans de la carboglace au laboratoire investigateur CNR CMV Limoges Ce dernier proc dera la quantification des taux d IFNy dans le s rum par m thode ELISA apr s soustraction de la valeur du contr le n gatif Les chantillons avec un taux d IFNYy sup rieur 0 35 UI ml seront consid r s comme positifs Un test est ind termin si ce chiffre est inf rieur 0 35 UI ml et si le contr le positif tube avec mitog ne est inf rieur 0 5 UI ml C Vir mie CMV Au moment de la greffe pr
6. chantillons biologiques que sur les donn es cliniques recueillis Ces recherches ult rieures se feront sur des donn es totalement anonym es mais dont les objectifs ne peuvent tre ce jour pr cis s Quels sont vos droits Votre m decin doit vous fournir toutes les explications n cessaires concernant cette recherche Vous pouvez prendre le temps de r fl chir et d indiquer votre m decin lors de votre prochaine visite si vous acceptez ou refusez de participer cette tude Si vous souhaitez ne pas y participer ou vous en retirer quelque moment que ce soit et quel que soit le motif il vous suffit d exprimer oralement votre opposition aupr s de la personne qui vous a propos de participer cette recherche Cette opposition sera simplement trac e dans votre dossier m dical afin de ne pas vous r importuner lors d une consultation ult rieure Quelle que soit votre d cision vous continuerez b n ficier du suivi m dical et cela n affectera en rien votre surveillance future Dans le cadre de la recherche laquelle le CHU de LIMOGES vous propose de participer un traitement informatique de vos donn es personnelles va tre mis en uvre pour permettre d analyser les r sultats de la recherche au regard de l objectif de cette derni re qui vous a t pr sent A cette fin les donn es m dicales vous concernant et les donn es relatives vos habitudes de vie seront transmises au CHU de LIMOGES ou aux personnes ou
7. clairement que les patients qui n avaient pas montr des signes de recrudescence de l infection virale ou une r activation asymptomatique ont des niveaux stables d IFNy exprim par les cellules CD8 sp cifiques Crough T 2007 En revanche les transplant s qui ont connu des r activations symptomatiques avaient des niveaux fluctuant d IFNy exprim par les cellules CD8 sp cifiques Dans une tude r alis e chez les greff s r naux par Mattes et al Mattes FM 2008 une alt ration fonctionnelle des cellules T CD8 s cr trices IFNy t associ e un risque accru dans la progression vers la vir mie gt 200 copies de g nome ml Dans une tude r alis e par Bunde et al sur des transplant s r naux et pulmonaires Bunde T 2005 des fr quences plus lev es des cellules T CD8 s cr trices d IENy sp cifiques de IE1 mais pas de pp65 corr laient avec une protection contre la maladie CMV Ainsi ces tudes d montrent une corr lation entre la capacit des lymphocytes T cytotoxiques sp cifiques du du sang p riph rique s cr ter l IFNy et la protection contre une pathogen se associ e au CMV Une tude r cente portant sur 30 transplant s de reins s ropositifs CMV et s ron gatifs CMV R avant greffe ayant un traitement prophylactique de 3 mois avec le valganciclovir montre que la r ponse T s cr trice d IENYy est significativement associ e Page 11 sur 45 QuantiC R
8. de l Agence R gionale Hospitalisation et soumise au CPP pour avis si changement de finalit de recherche 13 2 AMENDEMENT AU PROTOCOLE Toute modification substantielle fait l objet d un amendement crit qui est soumis au gestionnaire et au Centre de M thodologie et de Gestion des donn es le cas ch ant Tous les amendements au protocole doivent tre port s la connaissance de tous les professionnels de sant qui participent la recherche et qui s engagent en respecter le contenu Page 29 sur 45 QuantiC R p Version n 4 CHU Sud hospiaier unveersitere Qutre Limoges 14 CONSERVATION DES DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE Les documents suivants relatifs cette recherche sont archiv s conform ment aux Bonnes Pratiques Cliniques e Parles m decins pour une dur e de 15 ans suivant la fin de la recherche protocole et les amendements ventuels au protocole Les cahiers d observation Les dossiers source des participants La feuille de recueil de non opposition sur la conservation et l utilisation d chantillons biologiques finalit scientifique Tous les autres documents et courriers relatifs la recherche Tous ces documents sont sous la responsabilit du m decin pendant la dur e r glementaire d archivage e Parle gestionnaire pour une dur e de 15 ans suivant la fin de la recherche Le protocole et les amendements ventuels au protocole
9. et ne pourront tre exploit es qu avec l autorisation du centre gestionnaire Les donn es globales sont exploit es par les investigateurs principaux coordonnateur virologique et clinique de l tude Toute exploitation de donn es globales doit tre soumise leur autorisation Les donn es sont valid es conform ment au plan de data management d fini conjointement entre le m decin qui dirige et surveille la recherche et l UFRCB m thodologiste data manager et statisticien Les logiciels utilis s sont ACCES et SAS Le processus de gel d gel des donn es est r alis conform ment la proc dure mise en place l UFRCB L ensemble des donn es est sauvegard chaque soir avec conservation pendant 4 semaines puis archiv mensuellement 12 5 AUDIT ET INSPECTION Un audit peut tre r alis tout moment par des personnes mandat es par le gestionnaire et ind pendantes des responsables de la recherche Il a pour objectif de s assurer de la qualit de la recherche de la validit de ses r sultats et du respect de la loi et des r glementations en vigueur Les personnes qui dirigent et surveillent la recherche acceptent de se conformer aux exigences du gestionnaire et l autorit comp tente en ce qui concerne un audit ou une inspection de la recherche L audit pourra s appliquer tous les stades de la recherche du d veloppement du protocole la publication des r sultats et au classement des donn es u
10. existence ou l exactitude d une donn e ou d un fait enregistr s au cours de la recherche est d fini comme document source Les donn es sources sont le dossier m dical et l original des dosages biologiques 11 3 CONFIDENTIALITE DES DONNEES Conform ment aux dispositions l gislatives en vigueur les personnes ayant un acc s direct aux donn es sources prendront toutes les pr cautions n cessaires en vue d assurer la confidentialit des informations relatives aux recherches aux personnes qui s y pr tent et notamment en ce qui concerne leur identit ainsi qu aux r sultats obtenus Ces personnes au m me titre que les personnes qui dirigent et surveillent la recherche sont soumises au secret professionnel Pendant la recherche ou son issue les donn es recueillies sur les personnes qui s y pr tent et transmises au gestionnaire par les personnes qui dirigent et surveillent la recherche ou tous autres intervenants sp cialis s seront codifi es Elles ne doivent en aucun cas faire apparaitre en clair les noms des personnes concern es ni leur adresse Modalit s de codification des sujets premi re lettre du nom et du pr nom du sujet accompagn es d un num ro cod propre la recherche indiquant l ordre d inclusion des sujets Le gestionnaire s assurera que chaque personne qui se pr te la recherche a t inform e de l acc s aux donn es individuelles la concernant et strictement n cessaires au contr le de qual
11. l vement de 7 ml de sang p riph rique sur EDTA effectu pour liminer une infection en cours au moment de la greffe Au cours du suivi du patient selon les modalit s de routine En conservant une bioth que deux tubes de 500ul de sang 80 C pour la collection biologique aux temps indiqu s dans le tableau de suivi D Dosage de ganciclovir N cessite un pr l vement de 7 ml de plasma sur EDTA plasma d canter et conserver 20 C en collection biologique Page 43 sur 45 QuantiC R p ouest Version n 4 CHU Sud hosptaker urvrerstare outre Me Limoges Afin de d finir pour chaque patient une courbe d quilibre du ganciclovir puis suivre les fluctuations du dosage plasmatique associ es la toxicit h matologique et la suspicion de r sistance Chez les patients sous prophylaxie JO puis J1 S1 S2 S3 54 si le traitement se poursuit au del de S3 En cas de neutrop nie recommand en routine Ou d chappement th rapeutique pour les patients faisant une infection CMV recommand en routine Chez les patients faisant une premi re infection CMV qui rejoignent alors l tude observationnelle ORPHAVIC L ensemble des pr l vements mis en collection biologique pour le protocole est collig dans un cahier de Bioth que Page 44 sur 45 QuantiC R Version n 4 Sud Ouest outre A Mer NNEXE 6 MODE D EMPLOI DU QUANTIFERON CMV 5 ECHANTILLONNAGE SANGUIN ET MANI
12. recherche clinique rattach au CIC sera charg aupr s de la personne qui dirige et surveille la recherche de la logistique et la surveillance de la recherche tablissement des rapports concernant son tat d avancement v rification de la mise jour de la base de donn es demande d informations compl mentaires corrections l envoi des pr l vements Il travaillera conform ment aux proc dures op ratoires standardis es en collaboration avec l attach de recherche clinique d l gu par le gestionnaire 12 3 CONTROLE DE QUALITE Un attach de recherche clinique mandat par le gestionnaire visite de facon r guli re chaque centre lors de la mise en place de la recherche une ou plusieurs fois en cours de recherche selon le rythme des inclusions et en fin de recherche Lors de ces visites les l ments suivants seront revus respect du protocole de la recherche qualit des donn es recueillies dans le cahier d observation exactitude donn es manquantes coh rence des donn es avec les documents sources dossiers m dicaux carnets de rendez vous originaux des r sultats de laboratoire etc Toute visite fera l objet d un rapport de monitorage par compte rendu crit Page 27 sur 45 4 QuantiC R Version 4 CHU Sud Ove tre Centre hosplaer universitaire ou Limoges 12 4 GESTION DES DONNEES Les donn es de chaque centre sont centralis es Limoges
13. recueille sa non opposition annexe 3 Au cours de cette visite le m decin v rifie galement les crit res d ligibilit S1 la personne est d accord pour participer il donne oralement son accord Dans le cas o l accord de participation est recueilli aupr s du repr sentant le patient sera inform d s que possible et son accord de participation lui sera demand pour la poursuite ventuelle de cette recherche et pour l utilisation des donn es qui le concernent et qui sont recueillies dans le cadre de cette recherche Si le patient refuse de participer cette tude le m decin remplit et signe le formulaire de non opposition annexe 3 8 4 VISITE D INCLUSION L examen clinique est celui habituellement effectu avant toute transplantation r nale Il s assure que le patient ne pr sente pas de signes cliniques d infection active ni de contre indication la transplantation Au cours de cette visite seront pr lev s Un tube de 7 ml de sang sur EDTA pour la PCR CMV Trois tubes de 1 ml du test QuantiFERON CMV 8 5 VISITES DE SUIVI Huit visites de suivi sont pr vues dans l tude Ces visites doivent correspondre des visites du suivi habituel des patients transplant s r naux dans les centres participant l tude L examen clinique s assure en particulier que le patient ne pr sente pas des signes cliniques d infection Un tube de 7 ml de sang sur EDTA pour la PCR CMV sera pr lev chaque visite C
14. ropositif ou s ron gatif ELISA Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay IMC Immunit M diation Cellulaire INFy Interferon gamma UFRCB Unit Fonctionnelle de Recherche Clinique et Biostatistique Page 6 sur 45 QuantiC R 229 Version n 4 CHU outre ME Limoges 1 RESUME DE LA RECHERCHE GESTIONNAIRE CHU de Limoges Pr Sophie ALAIN Service de Bact riologie Virologie Hygi ne Centre National de R f rence des Cytom galovirus PERSONNE QUI DIRIGE ET CHU de Limoges SURVEILLE LA RECHERCHE 2 avenue Martin Luther King 87042 Limoges Cedex Tel 05 55 05 67 28 6724 sophie alain unilim fr Evaluation du risque d infection CMV du sujet transplant r nal R TITRE selon l immunit cellulaire analys e par le test QuantiFERON CMV QuantiC R VERSION DU PROTOCOLE Version 4 du 13 Mars 2013 JUSTIFICATION CONTEXTE L infection CMV est observ e chez plus de 30 des receveurs d organes avec une morbidit lev e Par ailleurs en l absence de prophylaxie 7596 des transplant s D R 55 D R et 25 des D R d veloppent une infection CMV Le nombre de mol cules antivirales disponibles est r duit et leurs effets secondaires notables neutrop nie toxicit r nale conduisent un arr t pr matur du traitement ou l utilisation de doses r duites qui favorisent la non r ponse au traitement et l mergence de r sistance En cas de neutrop nie il existe de plus un risque accru de
15. soci t s agissant pour son compte en France ou l tranger Ces donn es seront identifi es par un code et ou vos initiales Ces donn es pourront galement dans des conditions assurant leur confidentialit tre transmises aux autorit s de sant fran aises ou trang res et d autres entit s du CHU de LIMOGES Conform ment aux dispositions de la loi relative l informatique aux fichiers et aux libert s vous disposez tout moment d un droit d acc s et de rectification des donn es informatis es vous concernant loi n 2004 801 du 6 ao t 2004 modifiant la loi n 78 17 du 6 janvier 1978 relative l informatique aux fichiers et aux libert s Vous disposez galement d un droit d opposition la transmission des donn es couvertes par le secret professionnel susceptibles d tre utilis es dans le cadre de cette recherche et d tre trait es Vous pouvez galement acc der directement ou par l interm diaire du m decin de votre choix l ensemble de vos donn es m dicales en application des dispositions de l article L1111 7 du code de la sant publique Ces droits s exercent aupr s du m decin qui vous suit dans le cadre de la recherche et qui connait votre identit Conform ment la loi Politique de Sant Publique cette recherche a obtenu un avis favorable du Comit de Protection des Personnes de SUD OUEST et OUTRE MER IV le 2 04 2012 les personnes ayant subi un pr judice apr s participation tu
16. 5 Limoges Cedex Tel 05 55 43 59 84 ufrcb unilim fr Ce protocole a t concu et r dig partir de la version 1 0 du 09 07 2010 du protocole type de la DIRC Sud Ouest Outre Mer Page 1 sur 45 QuantiC R p Version n 4 CHU Centre hospitaier universitare Limoges HISTORIQUE DES MISES JOUR DU PROTOCOLE VERSION DATE RAISON DE LA MISE A JOUR 1 1 30 mai 2010 Avis des experts du Conseil Scientifique de la DRC 1 2 22 novembre 2010 Trame soins courants 1 3 3 mars 2011 Trame recherche observationnelle 2 04 Avril 2012 Prise en compte des corrections du CCTIRS 3 16 Avril 2012 Prise en compte de l avis du CPP SOOM IV 13 Mars 2013 iode E Pci a des visites optionnelles Page 2 sur 45 QuantiC R Version n 4 CHU Ou tre e limoges SOMMAIRE PAGE DE SIGNATURE DU PROTOCOLE 1 RESUME DE LA RECHERCHE 2 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE 2 1 1 Sur la pathologie 2 1 2 Sur les strategies de r f rence 2 1 3 Sur les strategies a l tude 2 2 HYPOTHESES DE LA RECHERCHE 2 3 JUSTIFICATION DES CHOIX METHODOLOGIQUES 2 4 RAPPORT BENEFICE RISQUE 2 5 RETOMBEES ATTENDUES 3 OBJECTIFS 3 1 OBJECTIF PRINCIPAL 3 2 OBJECTIFS SECONDAIRES 4 CONCEPTION DE LA RECHERCHE 5 CRITERES D LIGIBILITE 5 CRITERES D INCLUSION 5 2 CRITERES DE NON INCLUSION 5 3 MODALITES D IDENTIFICATION DES PARTICIPANTS 6 STRATEGIES PROCEDURES DE LA RECHERCHE 7 CRITERES
17. D EVALUATION 7 1 CRITERE D EVALUATION PRINCIPAL 7 2 CRITERES D EVALUATION SECONDAIRES 8 DEROULEMENT DE LA RECHERCHE 8 1 CALENDRIER DE LA RECHERCHE 8 2 TABLEAU RECAPITULATIF DU SUIVI PARTICIPANT 8 3 VISITE DE PRE INCLUSION 8 4 VISITE D INCLUSION 8 5 VISITES DE SUIVI 8 6 VISITE DE FIN DE LA RECHERCHE 8 7 REGLES D ARRET DE LA RECHERCHE 8 8 COLLECTION D ECHANTILLONS BIOLOGIQUES 9 GESTION DES V NEMENTS IND SIRABLES ET DES FAITS NOUVEAUX 10 ASPECTS STATISTIQUES 10 1 CALCUL DE LA TAILLE D ETUDE 10 2 METHODES STATISTIQUES EMPLOYEES 11 DROITS D ACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE 11 1 ACCES AUX DONNEES 11 2 DONNEES SOURCES 11 3 CONFIDENTIALITE DES DONNEES 12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE 12 1 CONSIGNES POUR LE RECUEIL DES DONNEES Page 3 sur 45 10 10 10 12 13 13 13 14 15 15 15 15 16 16 16 16 17 19 19 19 20 20 20 20 21 21 21 21 22 23 24 24 24 26 26 26 26 27 27 QuantiC R Sud Ouest Version n 4 CHU Qutre M moges 1222 SUIVI DE LA RECHERCHE 12 3 CONTROLE DE QUALITE 12 4 GESTION DES DONNEES 12 5 AUDIT ET INSPECTION 13 CONSIDERATIONS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES 13 1 CONFORMITE AUX TEXTES DE REFERENCE 13 2 AMENDEMENT AU PROTOCOLE 14 CONSERVATION DES DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE 15 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION 15 1 COMMUNICATIONS SCIENTIFIQUES 15 2 COMMUNICATION DES RESULTATS AUX PAT
18. IENTS 15 3 CESSION DES DONNEES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES NNEXE 1 LISTE DES PROFESSIONNELS DE SANTE PARTICIPANT A LA RECHERCHE NNEXE 2 NOTE D INFORMATION NNEXE 3 FORMULAIRE DE NON OPPOSITION NNEXE 4 SCHEMA DE L ETUDE ANNEXE 5 PROTOCOLE DE REALISATION DE LA BIOTHEQUE PLASMATHEQUE SEROTHEQUE CELLULOTHEQUE ANNEXE 6 MODE D EMPLOI DU QUANTIFERON CMV A A A A Page 4 sur 45 2 27 28 28 29 29 29 30 31 31 31 31 32 35 38 41 42 43 45 outre Me Limoges QuantiC R st Version 4 CHU sud Oue oue PAGE DE SIGNATURE DU PROTOCOLE Evaluation du risque d infection CMV du sujet transplant r nal selon l immunit cellulaire analys e par le test QuantiFERON CMV QuantiC R Code promoteur 110 002 Version n 4 du 13 Mars 2013 Gestionnaire CHU de LIMOGES 2 avenue Martin Luther King Limoges le date 87042 Limoges Cedex Signature Personne qui dirige et surveille la recherche Pr Sophie ALAIN Limoges le date Service de Bact riologie Virologie Hygi ne Centre National de R f rence des Cytom galovirus CHU de Limoges 2 avenue Martin Luther King 87042 Limoges Cedex Tel 05 55 05 67 28 67 24 sophie alain unilim fr Pr Sophie ALAIN Signature Page 5 sur 45 QuantiC R Versi 4 ersion n CHU 5 Ouest Qutre Met qe LISTE DES ABREVIATIONS CMV CytoM galoVirus CTL Cytotoxic T Lymphocytes D R Donneur Receveur CMV s
19. L original des cahiers d observation Tous les autres documents et courriers relatifs la recherche Tous ces documents sont sous la responsabilit du gestionnaire pendant la dur e r glementaire d archivage Aucun d placement ou destruction ne pourra tre effectu sans l accord du gestionnaire Au terme de la dur e r glementaire d archivage le gestionnaire sera consult pour destruction Toutes les donn es tous les documents et rapports pourront faire l objet d audit ou d inspection Page 30 sur 45 QuantiC R Version n 4 CHU sud O Ah Centre outre Me Limoges 15 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION 15 1 COMMUNICATIONS SCIENTIFIQUES L analyse des donn es fournies par les centres est r alis e par l UFRCB Cette analyse donne lieu un rapport crit qui est soumis au gestionnaire Toute communication crite ou orale des r sultats de la recherche doit recevoir l accord pr alable de la personne qui dirige et surveille la recherche et le cas ch ant de tout comit constitu pour la recherche La publication des r sultats principaux mentionne le nom du gestionnaire CHU de Limoges de tous les professionnels de sant ayant inclus ou suivi des patients dans la recherche et des membres du des comit s constitu s pour la recherche Il sera tenu compte des r gles internationales d criture et de publication Convention de Vancouver f vrier 2006 15 2 COMMUNICATION DES RESULTATS AUX PATIE
20. M2 M3 M4 M5 M6 M8 M10 M12 Jo Information non opposition Y Examen clinique Y vViviv viv iv viv v PCR CMV v iviviviviviv vivi wv QuantiFERON CMV v viviviviviviviv wv 1 examen clinique il s agit de celui habituellement r alis pour tout patient transplant r nal 2 PCR CMV un tube de sang de 7 ml sera pr lev 3 Test QuantiFERON G CMV 3 tubes de 1 ml de sang chacun seront pr lev s 8 3 VISITE DE PRE INCLUSION La visite de pr inclusion est assur e par le m decin participant l tude Du fait des contraintes de la transplantation r nale la visite de pr inclusion a lieu le m me jour que la visite d inclusion Avant tout examen li la recherche l investigateur recueille la non opposition libre clair e et crite du patient INFORMATION DES PERSONNES CONCERNEES Lors de la visite de pr inclusion et avant tout examen li la recherche le m decin propose au patient de participer cette recherche et l informe de l objectif la nature des contraintes du traitement informatis des donn es le concernant qui seront recueillies au cours de cette recherche et lui pr cise galement ses droits d acc s d opposition et de rectification ces donn es Page 20 sur 45 QuantiC R p Td Version n 4 CHU Qutre M moges de la conservation des fins scientifiques de ses pr l vements l issue de la recherche et
21. NTS A leur demande les participants la recherche sont inform s des r sultats globaux de celle ci 15 3 CESSION DES DONNEES Le recueil et la gestion des donn es sont assur s par le CNR CMV le CIC de Limoges et l UFRCB Les conditions de cession de tout ou partie de la base de donn es de la recherche sont d cid es par le promoteur de la recherche et font l objet d un contrat crit Page 31 sur 45 pa QuantiC R p Version 4 CHU rm REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Boutolleau D Deback C Bressollette Bodin C Varnous S Dhedin N Barrou B Vernant JP Gandjbakhch I Imbert Marcille BM Agut H 2009 Resistance pattern of cytomegalovirus CMV after oral valganciclovir therapy in transplant recipients at high risk for CMV infection Antiviral Res 81 2 174 179 e Brum S Nolasco F Sousa J Ferreira A Possante M Pinto JR Barroso E Santos JR 2008 Leukopenia in kidney transplant patients with the association of valganciclovir and mycophenolate mofetil Transplant Proc 40 3 752 754 e Bunde T Kirchner A Hoffmeister B Habedank D Hetzer R Cherepnev G Proesch S Reinke P Volk HD Lehmkuhl H Kern F 2005 Protection from cytomegalovirus after transplantation is correlated with immediate early 1 specific CD8 cells J Exp Med 201 7 1031 6 Epub 2005 Mar 28 Crough Fazou C Weiss J Campbell S Davenport MP Bell SC Galbraith A McNeil Khanna R 2007 Symptomatic and asymptomatic viral
22. PULATION Nenu M QuantiFERON C HV utilise lcs tubes de pr l vement suivants 1 Contr le nul bouchon gris 2 Antig nes bouchon rouge 3 Contr le mitog ne bouchon pourpre optionnel antig nes ont t s ch s sur les parois internes des tubes de pr l vement de sang est donc essentiel de bien m langer le sang pr lev au contenu du tube Les tubes doivent ensuite tre transf r s le plus rapidement possible dans un incubateur 37 C et au plus tard dans les 16 heures suivant le pr l vement Pour obtenir des r sultats optimum suivre les proc dures suivantes N Pr lever pour chaque sujet pur ponction veineuse mi de sang directement dans chacun des tubes pr vus cet effet dans le test QuantiFERON C v1 v Comme l aspiration des Imi de sang dans le tube est assez lente maintenir le tube sur l aiguille pendant 2 secondes jusqu que le tube soit correctement rempli La ligne noire indiqu e sur le c t du tube correspond la quantit de Imi Les tubes de pr l vement de sang Quanti FERON CVV sont valables peur un volume de sang allant de 0 8 1 2ml Si dans un des tubes le niveau de sang n est pas proche de la ligne indicatrice de Iml il est recommand de pr lever un nouvel chantillon de sang Sile pr l vement de sang est effectu avec unc aiguille ailettes ou papillon il faut purger 1a tubulurc l aide d un tube non fourni pour s assurer qu
23. QuantiC R Version 4 CHU Centre hospitaker unvversitare Evaluation du risque d infection du sujet transplant r nal selon l immunit cellulaire analys e par le test QuantiFERON CMV QuantiC R Code promoteur 110 002 PROTOCOLE DE RECHERCHE NON INTERVENTIONNELLE Version n 4 du 13 Mars 2013 Cette recherche a obtenu le financement local de la DRCI du CHU de Limoges le soutien de Cellectis fourniture des tests QuantiFERON CMV un soutien via les cr dits r gionaux attribu s au Centre d investigation clinique de Limoges Gestionnaire CHU de LIMOGES 2 avenue Martin Luther King 87042 Limoges Cedex Personne qui dirige et surveille la recherche Personne en charge de la coordination clinique Pr Sophie ALAIN Pr Marie ESSIG Service de Bact riologie Virologie Hygi ne Service de N phrologie Centre National de R f rence des Cytom galovirus CHU de Limoges CHU de Limoges 2 avenue Martin Luther King 2 Avenue Martin Luther King 87042 Limoges Cedex 87042 Limoges Cedex Tel 05 55 05 67 28 67 24 Tel 05 55 05 64 51 sophie alain unilim fr marie essig inserm fr Centre de M thodologie et de Gestion des donn es M thodologistes Datamanager Dr B MARIN M RAYMONDEAU Pr P M PREUX m thodologistes S LUCE Unit Fonctionnelle de Recherche Clinique et Biostatistique Facult s de m decine et de pharmacie 2 rue du Dr Marcland 8702
24. S DE SUIVI M1 M2 M3 M4 M5 M6 M8 M10 1 tube EDTA 7 ml PCR V les 3 tubes de 1 ml du test QUANTIFERON CMV Examen clinique bioth que V virologie Remarques 1 le tube EDTA doit tre aliquot au moins 4 aliquotes avec au minimum 2 aliquotes de 500 ul de sang total 80 Remarques 2 les 3 tubes quantif ron bouchons gris rouge et pourpre doivent tre bien agit s 10 fois assez fermement juste apr s le pr l vement Les tubes doivent tre apport s imm diatement temp rature ambiante 17 25 C au laboratoire et Les tubes doivent tre incub s d s r ception en position verticale 37 C pendant 16 24h Apr s incubation centrifuger les tubes pendant 15 min 2000 g D canter au moins 2 aliquotes de 200 ul de plasma pour chaque tube avec l identification correspondant au tube m re utiliser les tiquettes jointes Stocker ensuite les tubes 80 C avant envoi ult rieur sur Limoges Page 42 sur 45 pa QuantiC R p Version 4 H U Ouest Sud RENET Centre hospes uvnutare Out Limoges ANNEXE 5 PROTOCOLE DE REALISATION DE LA BIOTHEQUE PLASMATHEQUE SEROTHEQUE CELLULOTHEQUE A Test QuantiFERONG CMV Pr l vement de sang p riph rique sur tube EDTA port imm diatement au laboratoire du centre investigateur 3x1ml de sang Effectu avant greffe TO puis comme indiqu dans le tableau ci dessous Soient 10 pr l vements de
25. ans la non r ponse au traitement de l infection CMV durant la premi re ann e de greffe les variables pr sentant un degr de significativit inf rieur 0 25 en analyse bivari e seront int gr es dans le mod le multivari initial Celui ci sera simplifi par m thode pas pas descendante selon Hosmer et Lemeshow Le mod le multivari final permettra de pr senter les variables ind pendamment associ es la non r ponse au traitement de l infection CMV et les interactions pertinentes entre ces variables seront recherch es Page 25 sur 45 QuantiC R p Version n 4 CHU Sud hospiaier unveersitere Qutre Limoges 11 DROITS D ACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE 11 1 ACCES AUX DONNEES Le gestionnaire est charg d obtenir l accord de l ensemble des parties impliqu es dans la recherche afin de garantir l acc s direct tous les lieux de d roulement de la recherche aux donn es sources aux documents sources et aux rapports dans un but de contr le de qualit et d audit Les personnes qui dirigent et surveillent la recherche mettront disposition les documents et donn es individuelles strictement n cessaires au suivi au contr le de qualit et l audit de la recherche la disposition des personnes ayant un acc s ces documents conform ment aux dispositions l gislatives et r glementaires en vigueur 11 2 DONNEES SOURCES Tout document ou objet original permettant de prouver l
26. ce des infections cytom galovirus dans les diff rentes pathologies 2 contribuer la mise au point de techniques innovantes de diagnostic et d pid miologie et leur diffusion 3 tudier les supports g n tiques des r sistances du cytom galovirus aux antiviraux et laborer des recommandations quant la prise en charge des patients infect s Modalit s de pr l vement et de conservation Deux tubes de 500 ul de sang total seront aliquot s et conserv s 80 C chaque mesure de charge virale Le plasma pour mesure de l interf ron sera galement conserv Sur ces chantillons pourront tre effectu es des analyses de g nes r gulant la r ponse immunitaire anti CMV des analyses virologiques et des analyses de g nes r gulant le m tabolisme des antiviraux au niveau cellulaire Aucune analyse g n tique identifiante ne sera effectu e sur ces pr l vements Page 22 sur 45 t ud Oues Outre Mer pa Quanti C R p Version 4 CHU Limoges 9 GESTION DES V NEMENTS IND SIRABLES ET DES FAITS NOUVEAUX Aucune proc dure de gestion des v nements ind sirables graves n est impos e par la recherche Cependant la d claration des effets graves des m dicaments au centre r gional de pharmacovigilance ou des dispositifs m dicaux au correspondant local de mat riovigilance est obligatoire pour tout m decin ou autre professionnel de sant concern aussi bien dans le contexte de cette r
27. cune information potentiellement utile la prise en charge du patient Page 18 sur 45 QuantiC R p Version n 4 CHU Sud hospiaier unveersitere outre Me 7 CRITERES D EVALUATION 7 1 CRITERE D EVALUATION PRINCIPAL Le crit re de jugement principal est le nombre d infection active CMV d finie une ADN mie positive confirm e sur un deuxi me pr l vement id alement une semaine d intervalle 7 2 CRITERES D EVALUATION SECONDAIRES Le crit re de jugement secondaire est la non r ponse au traitement d finie comme suit persistance d une infection active d finie une ADN mie positive persistant pendant plus de 21 jours sous traitement antiviral bien conduit et ou augmentation de charge virale de plus de 0 5 log par semaine sous traitement antiviral et ou absence de r ponse clinique l administration d un traitement antiviral ad quat posologie et voie d administration correcte appr ci e par le clinicien Page 19 sur 45 Sud Ouest 5 QuantiC R Version n 4 CHU outre Me En 8 DEROULEMENT DE LA RECHERCHE 8 1 CALENDRIER DE LA RECHERCHE gt D but des inclusions d s l obtention des autorisations r glementaires Dur e de la p riode d inclusion 2 ans Dur e de participation de chaque patient 1 an Dur e totale de l tude 3 ans 8 2 TABLEAU RECAPITULATIF DU SUIVI PARTICIPANT Pr inclusion pu M1
28. de sur collection biologique peuvent faire valoir leurs droits aupr s des commissions r gionales de conciliation et d indemnisation des accidents m dicaux art L1121 10 et L1142 3 du code de la sant publique Page 39 sur 45 QuantiC R Version n 4 CHU Sud hospiaer urvrerstare Qutre Me Limoges lorsque cette recherche sera termin e vous serez tenus inform s personnellement des r sultats globaux par votre m decin d s que ceux ci seront disponibles si vous le souhaitez art L1122 1 du code de la sant publique S agissant d une recherche observationnelle sur collection biologique un accord oral vous sera demand pour votre participation mais votre consentement crit ne sera pas recueilli Apr s avoir lu ce document d information n h sitez pas poser votre m decin toutes les questions que vous d sirez Vous pouvez vous opposer l utilisation des donn es m dicales personnelles de votre dossier des fins de recherche en exprimant votre refus Si vous exprimez votre refus vos donn es m dicales ne seront pas utilis es Bien entendu vous n avez pas expliquer les raisons de ce choix Dans l hypoth se o vous n avez pas exprim de refus et si vos donn es m dicales sont utilis es dans le cadre d un projet scientifique elles sont rendues anonymes avant leur utilisation Apr s avoir lu cette note d information n h sitez pas poser votre m decin toutes les questions que vous d si
29. e P Alain S French CMV Resistance Survey Study Group 2010 Drug resistant cytomegalovirus in transplant recipients a French cohort study J Antimicrob Chemother 2010 Dec 65 12 2628 40 Humar A Lebranchu Y Vincenti F Punch J Abramowicz D Blumberg E Hauser I Limaye A Ives J Pluck N Peeters P 2009 The IMPACT Study Valganciclovir Prophylaxis for until 200 Days Post Transplant in High Risk Kidney Recipients Substantially Reduces the Incidence of CMV Disease American Transplant Congress Boston 2009 abstract 201 Kotton CN Management of cytomegalovirus infection in solid organ transplantation Nat Rev Nephrol 6 711 21 e Kotton CN Kumar D Caliendo AM et al International consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid organ transplantation Transplantation 89 779 95 Kumar D Chernenko S Moussa G Cobos I Manuel Preiksaitis J Venkataraman S Humar A 2009 Cell mediated immunity to predict cytomegalovirus disease in high risk solid organ transplant recipients Am J Transplant 9 5 1214 22 Mattes FM Vargas Kopycinski Hainsworth EG Sweny P Nebbia Bazeos A Lowdell M Klenerman P Phillips RE Griffiths PD Emery VC 2008 Functional impairment of cytomegalovirus specific CD8 T cells predicts high level replication after renal transplantation Am J Transplant 8 5 990 9 Epub 2008 Mar 4 Mazeron M Alain S Leruez Ville M Schnepf N 2008 Les infections cytom gal
30. echerche qu en dehors Page 23 sur 45 QuantiC R p Version n 4 e H U sud O Ah Centre Qutre Limoges 10 ASPECTS STATISTIQUES 10 1 CALCUL DE LA TAILLE D ETUDE Etude de type observationnelle descriptive et analytique Pour estimer une valeur pr dictive n gative d infection du test Quanti FERONG CMV de 90 avec une pr cision de 5 et un risque alpha bilat ral de 596 et en faisant l hypoth se d une absence de reconstitution immune QuantiFERON CMV n gatif chez 30 des patients il est n cessaire d analyser 417 patients En prenant en compte un nombre de 1046 de patient non valuables il est n cessaire d inclure 460 patients dans l tude Le recrutement sera assur par les centres participant habituellement activement aux tudes du CNR CMV Ainsi tous les centres participant l tude actuelle Orphavic ont t contact s Le nombre de patients a t calcul en fonction des possibilit s de recrutement annonc es par ces centres et a t valid par rapport aux taux d inclusion dans les tudes pr c demment men es par le CNR CMV Le nombre de transplantations r nales en France est d environ 2 000 par an 10 2 METHODES STATISTIQUES EMPLOYEES Les analyses statistiques seront r alis es par l Unit Fonctionnelle de Recherche Clinique et de Biostatistique UFRCB du CHU de Limoges au moyen du logiciel SAS V 9 1 3 SAS Institute Cary NC Les analyses seront conduites et pr sent
31. elle soit remplie de sang avant d utiliser les tubes QuantiFERON T1 v M langer le contenu de chaque tube par retournement de 8 10 fois ou en secouant le tube pendant 5 secondes en s assurant que la surface interne du tube est bien recouverte de sang Il est important de bien agiter afin que Ie sang se m lange compl tement avec fe contenu du tube Etiqueter les tubes de mani re appropri e Les tubes doivent ensuite tre transf r s le plus rapidement possible dans un incubateur 37 C et au plus tard dans les 16 heures apr s le pr l vement Ne pas r frig rer ou congcler les chantillons de sang Tubes de pr l vement du sang QuantiFERON Z riv Incubation du sang et recueil du plasma Premi re etape Wat riel fourni reporter au chapitre 3 Mat riel n cessaire mais non fourni Se reporter au chapitre 3 2 Proc dure Si le sang n est pas incub imm diatement apr s son pr l vement l agitation des tubes doit tre r p t e juste avant l incubation conform ment aux instructions du chapitre 5 Incuber les tubes EN POSITION VERTICALE 37 C pendant 16 24 heures L incubateur ne n cessite pas de CO ou d humidification Apres incubation les tubes de sang peuvent tre conserv s une temp rature comprise entre 2 C et 27 C jusqu 3 jours avant d tre centrifug s Apr s incubation 37 C centrifuger les tubes pendant 15 minute
32. est ne semble pas avoir clairement une valeur pr dictive positive Une autre tude a r cemment t r alis e au Canada sur 108 transplant s d organe solide avec un suivi court 6 mois et ses r sultats ont montr que l absence ou la d tection d une r ponse IFNy la fin de la prophylaxie est corr l e avec une protection contre l apparition ult rieure d une maladie CMV symptomatique Kumar D 2009 Le test QuantiFERONG CMYV en tant que t moin de la r ponse cellulaire T pourrait donc apporter des l ments cruciaux pour la pr diction d une r activation ou d une rechute d une infection CMV et guider la dur e de prophylaxie ou la th rapeutique pour une adaptation individuelle des traitements L ensemble de ces publications a conduit recommander son utilisation en routine pour la surveillance des infections Page 12 sur 45 QuantiC R g E Version 4 CHU CMV apr s transplantation Kotton et al 2010 La plupart de ces tudes ont t r alis es sur un petit nombre de patients avec des types de transplantation divers et essentiellement sur des patients D R o le traitement prophylactique d une dur e de 6 mois est maintenant admis Dans la population R l utilisation du test QuantiFERONG CMV pour individualiser le traitement anti CMV para t particuli rement s duisante cela permettrait d viter les infections s v res inh rentes la strat gie pr emptive et diminuer ainsi le risque neutrop nique ass
33. ette PCR fait partie du suivi habituel du patient transplant r nal et ne repr sente donc pas un surco t Trois tubes de 1 ml pour le test QuantiFERONG CMV 3 tubes de 1 ml seront pr lev s galement chaque visite M1 M2 M3 M4 M5 M6 M8 M10 8 6 VISITE DE FIN DE LA RECHERCHE La visite de fin de recherche correspond la visite 12 Elle comprend un examen clinique selon les modalit s habituelles de surveillance des patients transplant s une PCR et un test Quant FERONG CMV 8 7 REGLES D ARRET DE LA RECHERCHE Cette tude tant de type observationnel il n est pas pr vu de r gles d arr t de la recherche en dehors du retrait de participation du patient Les patients inclus dans cette tude peuvent participer simultan ment d autres recherches en dehors de celles portant sur l infection CMV Page 21 sur 45 QuantiC R E Version n 4 CHU outre M 8 8 COLLECTION D ECHANTILLONS BIOLOGIQUES La constitution de cette collection biologique sera h berg e au sein de la collection d j existante DC2008 604 agr e par le Minist re de la recherche et de l enseignement sup rieur Cette collection d chantillons biologiques est sur le site du CNR CMV au laboratoire de virologie du CHU de Limoges responsable Pr Sophie Alain Les th mes de recherche de cette collection concern s par le protocole propos sont l contribuer recueillir des donn es pid miologiques concernant la pla
34. forte r ponse cellulaire T CD4 et CD8 Crough T 2009 Les r ponses CD8 sp cifiques efficaces sont dirig es contre de multiples antig nes du dont les prot ines pp65 prot ine majeure du t gument viral des prot ines tr s pr coces r gulatrices IE 1 IE 2 pp50 la glycoprot ine B majeure d enveloppe ainsi que d autres antig nes viraux La r ponse CD4 joue aussi un r le important dans la promotion de l amor age de l expansion et l entretien des cellules CD8 Crough T 2009 De nombreuses tudes ont d montr que les r ponses T CD4 et CD8 sp cifiques du CMV sont la fois responsables du contr le de la r plication du CMV chez les receveurs de greffe d organes solides et chez les receveurs de greffe de cellules souches h matopoi tiques Radha RS 2005 Gratama JW 2001 Sester M 2001 Egli A 2008 En particulier une corr lation entre la fr quence des cellules CD4 et CD8 sp cifiques du CMV s cr trices d interf ron gamma IFNy et une protection contre une infection CMV apr s transplantation a t tablie par de nombreux investigateurs Bunde T 2005 Sester M 2001 Dans ce contexte une tude r cente a montr une corr lation entre le d clin de la r ponse CD4 et CD8 s cr trice d IFNy et la vir mie chez des patients ayant re u des cellules souches h matopoi tiques Eid AJ 2009 Une analyse longitudinale des r ponses immunitaires chez les receveurs d organes solides illustre
35. ictive n gative du test QuantiFERONG CMV de TAILLE D ETUDE 90 avec une pr cision de 596 et un risque alpha bilat ral de 596 et en faisant l hypoth se d une absence de reconstitution immune QuantiFERON CMV Page 8 sur 45 P sud Ouest 5 Outre Mer QuantiC R p Version n 4 CHU Centre Limoges n gatif chez 30 des patients il est n cessaire d analyser 417 patients En prenant en compte un nombre de 10 de patient non valuables il est n cessaire d inclure 460 patients dans l tude NOMBRE PREVU DE CENTRES 28 centres DUREE DE LA RECHERCHE Dur e de la p riode d inclusion 2 ans Dur e de participation du patient 1 an Dur e totale de la recherche 3 ans ANALYSE STATISTIQUE DES DONNEES Les variables quantitatives seront d crites selon moyenne cart type ou m diane intervalle interquartile et extr mes Les variables qualitatives seront d crites par les effectifs pourcentages et intervalles de confiance 9596 calcul s selon la m thode exacte RETOMBEES ATTENDUES L utilisation d un test simple de mesure de la r ponse immunitaire cellulaire au CMV chez les transplant s r naux pour pr dire le risque d infection CMV pourrait permettre une individualisation des strat gies pr emptive et prophylactique de l infection CMV et ainsi limiter les cons quences sur le greffon d infections CMV constitu es les effets secondaires des traitements antiviraux ai
36. irologie de Limoges sera en charge des examens virologiques et immunologiques QuantiFERON CMV et des recherches de r sistances aux antiviraux en cas de non r ponse au traitement Page 16 sur 45 Sud Outre Mer e Limoges pa QuantiC R p Version 4 e H U 6 STRATEGIES PROCEDURES DE LA RECHERCHE Strat gie de suivi de l infection CMV ADN mie PCR temps r el mesur e e au minimum une fois dans les 15 jours avant la greffe JO pour liminer une infection en cours au moment de la greffe e puis 1 fois par mois pendant 6 mois e puis 1 fois 2 mois jusqu M12 Les centres sont autoris s effectuer des surveillances plus rapproch es selon leurs habitudes locales gt Strat gie de suivi de PIMC Test Quanti FERON CMV r alis e avant la greffe JO e puis 1 fois par mois pendant 6 mois e puis 1 fois 2 mois jusqu M12 Les chantillons destin s la collection des s rums pour QuantiFERON CMV subiront le traitement pr analytique dans le laboratoire de virologie du centre investigateur et les s rums pour mesure de production d interf ron seront conserv s 80 C collect s de facon group e par le transporteur de l tude et analys s au laboratoire de virologie de Limoges Strat gie de traitement de l infection CMV Selon les recommandations actuelles Transplantation 2010 American Journal of Transplantation 2010 Traitement par dose efficace curative traitemen
37. it de la recherche Page 26 sur 45 QuantiC R p 2 Version ns CHU Sud Centre universitare Outre Limoges 12 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE 12 1 CONSIGNES POUR LE RECUEIL DES DONNEES Toutes les informations requises par le protocole doivent tre consign es sur les cahiers d observation et une explication doit tre apport e pour chaque donn e manquante Les donn es devront tre recueillies au fur et mesure qu elles sont obtenues et transcrites dans ces cahiers de facon nette et lisible Un cahier de recueil lectronique sera accessible chaque centre via un lien internet vers Clinsight Ce lien sera accessible via le site du CNR enr cytomegalovirus fr Le remplissage et la consultation des donn es recueillies seront r gis par un code utilisateur assurant la confidentialit Les centres ne souhaitant pas utiliser le CRF rentreront les donn es sur papier et celles ci seront rentr es sur CRF par le technicien de recherche clinique rattach au CIC de Limoges Les donn es erron es relev es sur les cahiers d observation papier seront clairement barr es et les nouvelles donn es seront copi es c t de l information barr e accompagn es des initiales de la date et ventuellement d une justification par la personne qui dirige et surveille la recherche ou la personne autoris e qui aura fait la correction 12 2 SUIVI DE LA RECHERCHE Le suivi de la recherche sera assur par un technicien de
38. nsi que les cons quences sur la greffe d une diminution de l immunosuppression rendue n cessaire lors de la survenue de neutrop nie induite par les antiviraux Page 9 sur 45 QuantiC R p Version n 4 CHU Sud hospiaier unveersitere Qutre Limoges 2 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE 2 1 1 SURLA PATHOLOGIE L infection cytom galovirus CMV est observ e chez plus de 30 des receveurs d organes avec une morbidit lev e Par ailleurs en l absence de prophylaxie 75 des transplant s D R donneur CMV s ropositif receveur CMV s ron gatif 55 D R et 25 des D R d veloppent une infection CMV Le nombre de mol cules antivirales disponibles est r duit et leurs effets secondaires notables neutrop nie toxicit r nale conduisent un arr t pr matur du traitement ou l utilisation de doses r duites qui favorisent la non r ponse au traitement et l mergence de r sistance De plus en cas de neutrop nie il existe un risque accru de rejet secondaire la diminution du traitement immunosuppresseur rendu n cessaire par l atteinte h matologique Une utilisation raisonn e de ces mol cules est donc n cessaire avec comme questions essentielles aujourd hui la dur e optimale de la prophylaxie primaire et celle du traitement prophylactique des rechutes en cas d infection d clar e CMV 2 1 2 SURLES STRATEGIES DE REFERENCE Le CMV est un Herpesvirus qui infecte entre 50 et 85 de la populati
39. oci au maintien d un traitement prophylactique non indispensable si l IMC est reconstitu e Nous avons donc souhait appliquer les recommandations internationales dans la population bien cibl e et homog ne des receveurs de rein CMV s ropositifs et tudier la valeur pr dictive de ce test pour pr dire les non r ponses au traitement et les rechutes de l infection CMV dans cette population 2 2 HYPOTHESES DE LA RECHERCHE Le but de ce travail est d analyser la capacit du test Quanti FERONG CMV pr dire le risque d infection CMYV chez le receveur 2 3 JUSTIFICATION DES CHOIX METHODOLOGIQUES Le choix des patients est justifi par le manque de consensus sur leur prise en charge concernant la strat gie anti CMV Ce travail sera effectu dans une population homog ne de transplant s r naux car le risque d infection CMV est diff rent selon les types de transplantation d organe Le risque d infection CMV tant consid r comme tr s lev apr s induction par anticorps d pl tants ces patients seront exclus de l tude initiale Il est de plus probable que ces patients aient une reconstitution immune beaucoup plus tardive n cessitant un suivi des temps diff rents de ceux des patients sans induction initiale ou avec une induction par anti R IL2 2 4 RAPPORT BENEFICE RISQUE Les r sultats du test Quanti FERON G CMV ne seront pas rendus en temps r el le b n fice li la mise en
40. on adulte Il demeure une cause majeure de morbidit et de mortalit chez les patients immunod prim s comme les transplant s d organes solides L infection CMV est observ e chez plus de 30 des receveurs d organes et est associ e une morbidit lev e maladie CMV rejet de greffe et augmentation du nombre des infections bact riennes et virales Mazeron MC 2008 Par ailleurs en l absence de prophylaxie 75 des transplant s D R 55 D R et 25 des D R d veloppent une infection CMV L utilisation d une prophylaxie anti CMV ou d un traitement anticip pr emptif d s l apparition d une r plication virale am liore le pronostic court terme et probablement long terme Legendre C 2008 Toutefois le nombre de mol cules disponibles est r duit et leurs effets secondaires notables Les neutrop nies dues au ganciclovir ou sa prodrogue le valganciclovir Brum S 2008 Rerolle 2007 la toxicit r nale associ e l utilisation du foscarnet ou du cidofovir augmentent la morbidit et peuvent conduire l arr t pr matur du traitement ou l utilisation de doses r duites favorisant la non r ponse au traitement et l mergence de r sistance Boutolleau D 2009 Hantz S 2010 Cette situation pourrait galement entrainer un risque accru de rejet aigu li la fr quente diminution du traitement immunosuppresseur en cas de neutrop nie Une utilisation raisonn e de ces mol cules est donc n cessaire en partic
41. orvan 54511 VANDOEUVRE LES NANCY Bact riologie Virologie Dr Evelyne SCHVOERER Est CHU de DIJON 1 Boulevard Jeanne d ARC BP 77908 21079 DIJON Virologie Dr Jean Baptiste BOUR CHU de BESANCON H pital Saint Jacques 2 place Saint Jacques 25030 BESANCON Cedex Virologie Dr Georges HERBEIN CHU de STRASBOURG UF3441 3 rue Koeberl 67000 Virologie Dr Samira FAFI KREMER CHU de REIMS H pital Robert Debr Avenue du G n ral Koenig 51092 REIMS Cedex Virologie Dr Nicolas LEVEQUE Nord CHU de LILLE H pital Calmette 59037 LILLE Cedex Virologie Dr Anny DEWILDE CHU d AMIENS H pital Sud Avenue Ren La nnec 80054 AMIENS Cedex Virologie Dr Sandrine GAUDIO CASTELAIN Ile de France H pital FOCH 40 rue Worth 92150 SURESNE Virologie Dr J r me GRAVISSE AP HP H pital SAINT LOUIS 1 avenue Claude Vellefaux 75475 PARIS Cedex 10 Virologie Dr Marie Christine MAZERON Page 36 sur 45 t ud Ove S utre Me pa QuantiC R p Version n 4 CHU Centre Limoges AP HP Virologie Dr Marianne H pital Necker Enfants Malades LERUEZ VILLE 149 rue de S vres 75743 PARIS Cedex 15 AP HP Virologie Dr Ali SI MOHAMED H pital europ en Georges Pompidou 20 rue Leblanc 75908 PARIS Cedex 15 Page 37 sur 45 t ud Oues S utre Mer pa QuantiC R p Version
42. ourra tre r alis e par mod le de Cox Dans ce cas les variables pronostiques significatives et celles ayant un p 0 25 en bivari seront entr es dans le mod le initial qui sera simplifi en pas pas descendant A chaque tape sera enlev e la variable la moins significative et une variation des coefficients sera recherch e dans le mod le simplifi On obtiendra ainsi un mod le final o l on recherchera les interactions pertinentes deux deux L ad quation de ce mod le aux donn es sera test e par v rification de l hypoth se de proportionnalit des risques Analyses compl mentaires Les comparaisons de r partition d effectifs croisement de 2 variables cat gorielles 2 modalit s ou plus seront r alis es au moyen du test du Chi2 ou exact de Fisher en fonction des effectifs th oriques Les comparaisons de moyennes croisement d une variable continue et d une variable cat gorielle 2 modalit s ou plus seront r alis es par le test t de Student 2 modalit s ou analyse de variance plus de 2 modalit s En cas d absence de normalit des variables test e par test de Shapiro Wilk ou Kolmogorov Smirnov des tests non param triques de comparaison de moyennes seront utilis s test de Mann Withney ou Test de Kruskal Wallis Une analyse bi puis multivari e reposant sur un mod le de r gression logistique sera men e afin de d terminer le r le respectif des facteurs virologiques et immunologiques d
43. ovirus Cytomegalovirus infections Encyclop die M dico Chirurgicale 2008 ed Paris Radha Jordan S Puliyanda D Bunnapradist S Petrosyan A Amet Toyoda M 2005 Cellular immune responses to cytomegalovirus in renal transplant recipients Am J Transplant 5 1 110 7 Page 32 sur 45 pa QuantiC R p Version n 4 CHU AS M er Sa Rerolle JP Szelag JC Le Meur Y 2007 Unexpected rate of severe leucopenia with the association of mycophenolate mofetil and valganciclovir in kidney transplant recipients Nephrol Dial Transplant 22 2 671 672Crough T Khanna R 2009 Immunobiology of human cytomegalovirus from bench to bedside Clin Microbiol Rev 22 1 76 98 Sester M Sester U G rtner B Heine G Girndt M Mueller Lantzsch N A K hler H 2001 Levels of virus specific CD4 T cells correlate with cytomegalovirus control and predict virus induced disease after renal transplantation Transplantation 71 9 1287 94 Walker S Fazou C Crough T Holdsworth Kiely P Veale M Bell S Gailbraith A McNeil Jones S Khanna 2007 Ex vivo monitoring of human cytomegalovirus specific CD8 T cell responses using Quant FERON CMV Transpl Infect Dis 9 2 165 70 Westall GP Mifsud NA Kotsimbos 2008 Linking serostatus to episodes of reactivation following lung transplantation by measuring CMV specific CD8 T cell immunity Am J Transplant 8 8 1749 54 Page 33 sur 45 pa S
44. p E Version n 4 CHU outre ME Limoges l infection et le diab te chez les receveurs s ron gatifs Eid AJ 2009 Cette association n est pas retrouv e chez les receveurs s ropositifs Toutefois il faut noter que cette tude a t r alis e chez un nombre r duit de patients La mesure individuelle de l IMC pourrait donc tre un pr diseur utile du risque d une infection CMV ou de maladie apr s la prophylaxie et pourrait faire b n ficier les patients pr sentant une faible IMC d une dur e de prophylaxie plus longue 2 1 3 SURLES STRATEGIES A L ETUDE Les m thodes actuelles explorant l immunit cellulaire ELISpot cytom trie de flux test t tram rique sont complexes non standardis es et doivent tre r alis es imm diatement apr s le pr l vement Par ailleurs la plupart des essais qui ont valu l immunit cellulaire IMC ont surtout port sur les r ponses CTL Cytotoxic T lymphocytes sp cifiques de la phosphoprot ine pp65 ou de l IE1 Etant donn que les r ponses des cellules T CD8 sp cifiques du ont des r activit s de multiples antig nes du CMV la mesure de l IMC limit e une seule prot ine en utilisant des pitopes peut ne pas donner de r sultats ad quats Le test QuantiFERONG CMV Cellectis Australie est le premier test qui permet la surveillance diagnostique en routine de la r ponse T C est un test standardis et rapide qui mesure l IMC sp cifique du en mesu
45. place du test n est pas un b n fice individuel imm diat Toutefois la mise en place d un algorithme incluant le test QuantiFERON CMV repr sente si ce test est valid un b n fice pour les futurs patients la prise en charge individualis e du risque CMV permet d viter les infections s v res inh rentes la strat gie pr emptive et de diminuer le risque neutrop nique associ au maintien d un traitement prophylactique non indispensable si l immunit cellulaire est reconstitu e Il existe galement un b n fice individuel direct pour les patients inclus li la mise disposition en routine des recherches de r sistance aux antiviraux et des dosages de ganciclovir en cas de non r ponse au traitement afin d adapter au mieux la th rapeutique Page 13 sur 45 QuantiC R p A Ouest Version n 4 CHU Outre Me sant pau Le risque li au protocole est celui des pr l vements sanguins de routine dans le cadre desquels se fera la collection biologique Il n y a donc pas de risque suppl mentaire li au protocole 2 5 RETOMBEES ATTENDUES L utilisation d un test simple de mesure de la r ponse immunitaire cellulaire au CMV chez les transplant s r naux pour pr dire le risque d infection CMV pourrait permettre une individualisation des strat gies pr emptive et prophylactique de l infection CMV et ainsi limiter les cons quences sur le greffon d infections CMV constitu es les effets secondaires des traitemen
46. pposition de votre part anonymis e et incorpor e dans la collection biologique du CNR Cytom galovirus Les chantillons seront conserv s des fins de recherche scientifique Il ne s agira en aucun cas d identification g n tique Aucun examen de vos caract ristiques g n tiques ne sera r alis sans votre consentement crit Vous serez inform e de tout changement de finalit de la recherche sur les chantillons et vous pourrez vous y opposer Le responsable de cette collection sera le Professeur Sophie Alain m decin responsable de cette tude Le responsable de la consultation Pr Dr joignable au n de tel Cadre r serv au service Nom pr nom identifiant du patient Date de d livrance de l information Opposition exprim e oui non Signature du responsable de la consultation du service 1 feuillet original conserver part par la personne qui surveille et dirige la recherche pendant 15 ans dans un lieu s r fermant cl 2 feuillet remettre au patient 3 feuillet ranger dans le classeur investigateur il sera demand ult rieurement par le gestionnaire Page 41 sur 45 gu QuantiC R Sud Ouest Version n 4 CHU Centre hospitaker universitaire outre Me Limoges ANNEXE 4 SCHEMA DE L ETUDE SCHEMA DE SURVEILLANCE DE LA COHORTE QUANTIC R VISITE
47. rant par Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay ELISA la quantit de l IFNy s cr t e dans le plasma en r ponse une stimulation avec des pitopes bien d finis de plusieurs prot ines du CMV incluant la gB l IE 1 la pp65 et la pp50 qui sont sp cifiques des mol cules HLA de classe I Le pr traitement du pr l vement est extr mement simple et le plasma peut tre conserv congel pour un dosage diff r de l interf ron Le principe de ce test est valid et utilis pour le diagnostic de la tuberculose mais les tudes mesurant la r ponse T au cours de transplantation en utilisant le kit QuantiFERONG CMY restent encore limit es Walker et al ont utilis ce test pour valuer PIMC chez 25 patients transplant s L ensemble des patients s ron gatifs ont eu une production d IFNy ind tectable 0 1 UI ml et tous les patients s ropositifs avaient des niveaux d tectables d IFNy Cette tude a montr que cette m thode avait une sp cificit similaire l ELISpot pour certains pitopes du CMV et une meilleure sensibilit pour d autres pitopes Toutefois aucune valuation en mati re de risque de la maladie CMV n a t r alis e Dans une autre tude r alis e chez des transplant s de poumons par Westall et al Westall GP 2008 une diminution de la r ponse IFNy des cellules T p riph riques mesur e par le test QuantiFERONG CMYV pr c de la r activation de l infection dans le greffon Dans cette tude le t
48. raves chez le patient transplant Apr s transplantation l infection augmente le risque de dysfonctionnement du greffon et de rejet Des traitements antiviraux peuvent tre administr s pour emp cher cela et la fin du traitement l infection gu rit le plus souvent mais elle peut rechuter ou r sister au traitement Les r ponses immunitaires contre le CMV sont d terminantes pour la gu rison de l infection mais les tests permettant de l appr cier sont complexes et co teux Un nouveau test le QuantiFERON CMV permet de suivre cette r ponse immunitaire mais la valeur du r sultat qui pr dit une infection ou sa rechute doit tre d termin e au pr alable Quel est l objectif de cette recherche Dans cette tude nous vous proposons de nous aider d terminer la valeur du test QuantiFERON CMV pour pr dire la survenue ou la rechute d une infection CMV Comment va se d rouler cette recherche Cette recherche d bute au moment de la greffe Un pr l vement de sang pour test QuantiFERON CMV est syst matiquement effectu avant la greffe puis chaque mois pendant 6 mois puis tous les deux mois durant les six mois suivants Des pr l vements de sang seront conserv s pour des analyses ult rieures Qui peut participer Vous pouvez participer cette tude si vous tes majeur transplant r nal ayant d j t au contact du virus s ropositif avant la greffe Que vous demandera t on Page 38 sur 45
49. recrudescence in solid organ transplant recipients and its relationship with the antigen specific CD8 T cell response J Virol 81 20 11538 42 Egli A Binet I Binggeli S J ger C Dumoulin A Schaub S Steiger J Sester U Sester M Hirsch HH 2008 Cytomegalovirus specific T cell responses and viral replication in kidney transplant recipients J Transl 6 29 Eid AJ Brown Arthurs SK Lahr BD Eckel Passow JE Larson TS Razonable RR 2009 A prospective longitudinal analysis of cytomegalovirus CMV specific CD4 and CD8 T cells in kidney allograft recipients at risk of CMV infection Transpl Int Epub ahead of print Eid AJ Brown RA Hogan WJ Lahr BD Eckel Passow JE Litzow MR Razonable RR 2009 Kinetics of interferon gamma producing cytomegalovirus CMV specific CD4 and CD8 T lymphocytes and the risk of subsequent CMV viremia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Transpl Infect Dis 11 6 519 28 Gratama JW van Esser JW Lamers CH Tournay C L wenberg Bolhuis RL Cornelissen JJ 2001 Tetramer based quantification of cytomegalovirus CMV specific CD8 T lymphocytes in T cell depleted stem cell grafts and after transplantation may identify patients at risk for progressive CMV infection Blood 98 5 1358 64 Hantz S Garnier Geoffroy F Mazeron MC Garrigue I Merville P Mengelle C Rostaing L Saint Marcoux F Essig M Rerolle JP Cotin S Germi R Pillet S Lebranchu Y Turlur
50. rejet secondaire d la diminution du traitement immunosuppresseur rendu n cessaire par l atteinte h matologique Une utilisation raisonn e de ces mol cules est donc n cessaire avec comme questions essentielles aujourd hui la dur e optimale de la prophylaxie primaire et celle du traitement prophylactique des rechutes en cas d infection d clar e CMV L immunit m diation cellulaire est connue pour tre plus importante que l immunit humorale dans le contr le de l infection CMV Plusieurs travaux r cents ont montr que la r ponse T CD4 et CD8 sp cifiques du CMV participe au contr le de la r plication du CMV chez les receveurs Il existe ainsi une corr lation entre la fr quence des cellules CD4 et CD8 sp cifiques du CMV s cr trices d IFNy et la protection contre une infection CMV apr s transplantation De plus la mesure individuelle de l immunit m diation cellulaire est un facteur pr dictif du risque d infection CMV ou de maladie apr s la prophylaxie Les patients qui pr sentent une faible immunit m diation cellulaire pourraient ainsi b n ficier d une dur e de prophylaxie plus longue Malheureusement les m thodes actuelles d exploration de l immunit cellulaire ELISpot cytom trie de flux test t tram rique sont complexes non standardis es et doivent tre r alis es imm diatement apr s le pr l vement Le test QuantiFERON CMV est un test standardis et rapide qui val
51. rez Madame Monsieur quelle que soit votre d cision nous tenons vous remercier de l attention que vous avez port e la lecture de ce document Page 40 sur 45 t ud Oues S utre Me pa QuantiC R p Version 4 CHU Centre Limoges ANNEXE 3 FORMULAIRE DE NON OPPOSITION Constitution d une sous collection biologique au sein de la collection agr e DC2008 604 Evaluation du risque d infection CMV du sujet transplant r nal selon l immunit cellulaire analys e par le test Quantif ron CMV QUANTIC R CODE 110 002 Gestionnaire de la recherche CHU de Limoges 2 Avenue Martin Luther King 87042 Limoges Cedex Personne qui dirige et surveille la recherche Pr Sophie ALAIN Service de Bact riologie Virologie Hygi ne Centre National de R f rence des Cytom galovirus CHU de Limoges 2 avenue Martin Luther King 87042 Limoges Cedex Tel 05 55 05 67 28 67 24 sophie alain unilim fr Ce formulaire n a pas tre sign par le patient Madame Monsieur Nous allons r aliser un pr l vement de sang Ce pr l vement servira pour la surveillance des infections cytom galovirus Au cas o le pr l vement n aurait pas t utilis en totalit pour tablir le diagnostic nous conserverons l chantillon restant Une partie de cet chantillon sera conserv e pour une ventuelle utilisation ult rieure dans le cadre de votre traitement Une autre partie sera sauf o
52. rologie Dr Vincent FOULONGNE Ouest CHU de BREST H pital Morvan 29609 BREST Cedex Virologie Dr Sophie VALLET CHU de NANTES H tel Dieu Place Alexis Ricordeau 44093 NANTES Cedex 1 Virologie Dr C cile BRESSOLETTE CHU d ANGERS H tel Dieu 4 rue Larrey 49933 ANGERS Cedex 9 Bact riologie Virologie Dr Alexandra DUCANCELLE CHU de RENNES H pital Pontchaillou 2 rue Henri le Guilloux 35033 RENNES Cedex 9 Bact riologie Virologie Dr Gisele LAGATHU CHU de TOURS H pital Bretonneau 2 bvd Tonnell 37044 TOURS Cedex Virologie Dr Catherine GAUDY CHU de CAEN H pital Clemenceau Av Georges Clemenceau 14033 CAEN Cedex Virologie Dr St phanie GOUARIN Page 35 sur 45 t ud Oues S utre Me QuantiC R Version n 4 p Centre Limoges CHU de GRENOBLE H pital Albert Michallon Avenue du maquis du Gr sivaudan 217 38043 GRENOBLE Cedex 09 Virologie Dr Rapha lle GERMI Grand Sud CHU de SAINT ETIENNE H pital Nord 42055 SAINT ETIENNE Cedex 2 Virologie Dr Sylvie PILLET CHU de LYON Centre de biologie et de pathologie EST 59 boulevard Pinel 69677 BRON Cedex Virologie Dr Florence MORFIN SHERPA H pital de la Croix Rousse 103 grande rue de la Croix Rousse 69314 LYON Cedex 04 Virologie Pr Patrice ANDRE CHU de NANCY H pital d Adultes Rue du M
53. s entre 2000 et 3000 RCF g Le gel devra s parer les cellules du plasma Si ce n est pas le cas les tubes doivent tre centrifug s une nouvelle fois une vitesse plus lev c Il est possible de recucillir le plasma sans centrifugation cependant une attention plus importante cst requise pour r cup rer d licatement le plasma sans rc suspendre les cellules z Les chantillons de plasma peuvent tre directement transf r s dans l plaque ELISA du test Quanti FERON C 11 surtout lorsque l on utilise des stations de travail ELISA automatise es Les chantillons de plasma peuvent tre stock s avant d effectuer le test ELISA soit dans les tubes centrifug s ou dans des tubes de conservation du plasma Si les chantillons doivent tre conserv s recueillir par exemple 7150 pi dans les puits d une microplaque ou dans des microtubes adapt s au format de 96 puits et fermer hcrm tiquement pour viter les claboussures et l vaporation Les chantillons de plasma peuvent tre stock s jusqu 8 semaines unc temp rature entre 2 C et 8 C ou en dessous de 0 C de pr f rence moins de 70 C pour unc p riode plus longuc Page 45 sur 45
54. t pr emptif ou curatif Strat gie de surveillance apr s l infection CMV ADN mie hebdomadaire sous traitement et jusqu obtention de deux PCR cons cutives n gatives permettant l arr t du traitement curatif NB l ADN mie est la d tection du g nome viral dans le sang p riph rique La recherche est effectu e par PCR en temps r el id alement sur sang total La sensibilit des m thodes utilis es tant variable on consid rera comme positif tout chantillon d tect de facon r p t e sur deux pr l vements diff rents En cas de non r ponse au traitement une r sistance aux antiviraux sera recherch e par envoi de pr l vements au laboratoire CNR r f rent recherche effectu e gratuitement par le CNR et un dosage r siduel de ganciclovir pourra tre effectu examen effectu gratuitement par le CNR afin de contr ler l ajustement posologique Page 17 sur 45 QuantiC R Sud Ouest Version n 4 CHU E r Centre hospetaier Outre Me Limoges Les chantillons collect s pour le test QuantiFERON CMV seront analys s r trospectivement l exception des cas de non r ponse au traitement En effet les examens virologiques et pharmacologiques de surveillance sont rendus en temps r el dans le cadre du suivi th rapeutique normal du patient En cas de non r ponse au traitement antiviral les r sultats du test Quantiferon pourront donc tre rendus en temps r el afin de ne perdre au
55. tif des facteurs virologiques et immunologiques dans la non r ponse au traitement de l infection CMV durant la premi re ann e de greffe SCHEMA DE LA RECHERCHE Etude observationnelle descriptive longitudinale multicentrique nationale CRITERES D INCLUSION Sujet majeur Receveur de greffe r nale Immunis contre le CMV Patients affili s un r gime de s curit sociale Non opposition l utilisation des donn es cliniques et biologiques CRITERES DE NON INCLUSION VIiVNWNNNN Sujet receveur de greffe r nale dont le traitement d induction comprend des anticorps antilymphocytaires gt Signes cliniques d infection virale active gt Contre indication la transplantation Crit re de jugement principal infection CMV d finie par une ADN mie positive confirm e sur un deuxi me pr l vement id alement une semaine d intervalle Crit res de jugement secondaires La non r ponse au traitement est d finie comme suit CRITERES D EVALUATION e persistance d une infection active CMV d finie par une une ADN mie persistant pendant plus de 21 jours sous traitement antiviral bien conduit e et ou augmentation de la charge virale de plus de 0 5 log par semaine sous traitement antiviral e et ou absence de r ponse clinique l administration d un traitement antiviral ad quat posologie et voie d administration correcte appr ci e par le clinicien Pour estimer une valeur pr d
56. tilis es ou produites dans le cadre de la recherche Page 28 sur 45 QuantiC R p Version n 4 CHU Sud hospiaier unveersitere outre Me Limoges 13 CONSIDERATIONS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES 13 1 CONFORMITE AUX TEXTES DE REFERENCE Le gestionnaire et la personne qui dirige et surveille la recherche s engagent ce que cette recherche soit r alis e en conformit avec la d claration d Helsinki qui peut tre retrouv e dans sa version int grale sur le site http www wma net f policy b3 htm Les donn es enregistr es l occasion de cette recherche font l objet d un traitement informatis UFRCB dans le respect de la loi n 78 17 du 6 janvier 1978 relative l informatique aux fichiers et aux libert s modifi e par la loi 2004 801 du 6 ao t 2004 L UFRCB adressera une demande d avis au Comit Consultatif sur le Traitement de l Information en mati re de Recherche dans le domaine de la Sant CCTIRS et une demande d autorisation la Commission Nationale de l Informatique et des Libert s CNIL Le gestionnaire adressera une demande d avis aupr s du Comit de Protection des Personnes du SUD OUEST et OUTRE MER IV La collection d chantillons biologiques r alis e dans le cadre de cette recherche a t d clar e l autorit comp tente Apr s la recherche la conservation de la collection d chantillons biologiques sera d clar e au ministre charg de la recherche et au directeur
57. traitement d induction comprend des anticorps antilymphocytaires e Signes cliniques d infection virale active e Contre indication la transplantation 5 3 MODALITES D IDENTIFICATION DES PARTICIPANTS La coordinatrice clinique du projet sera le Pr Marie ESSIG du service de n phrologie dialyse transplantation du CHU de Limoges Les r unions des responsables cliniques de chaque centre de l tude seront organis es au cours de trois r unions annuelles ou visio tel conf rences La coordinatrice virologique du projet sera le Pr Sophie ALAIN Un virologue et un clinicien de chaque centre sera impliqu dans la mise en uvre de la surveillance clinique et virologique des patients se r f rer la liste des investigateurs en annexe LeCIC de Limoges Dr Bruno FRANCOIS coordonnera l ensemble de l tude assurera la logistique suivi du calendrier des inclusions contr le des envois de tube QuantiFERON dans les centres rapatriement des chantillons biologiques vers Limoges et recueillera en lien avec les diff rents services de transplantation les informations cliniques des patients inclus les donn es biologiques et cliniques de suivi Le recueil de donn es sera effectu par mise disposition des centres d un cahier de recueil CRF lectronique La cr ation des CRF sera prise en charge au titre du PHRC national Orphavic 2010 en raison de l interconnexion troite entre les deux tudes Le laboratoire de V
58. ts antiviraux ainsi que les cons quences sur la greffe d une diminution de l immunosuppression rendue n cessaire lors de la survenue de neutrop nie induite par les antiviraux Page 14 sur 45 t ud Ove Outre Mer pa QuantiC R p Version n 4 CHU Centre Limoges 3 OBJECTIFS 3 1 OBJECTIF PRINCIPAL Estimer chez le patient transplant r nal R les valeurs pr dictives de l infection CMV du test QuantiFERON CMV durant la premi re ann e de greffe 3 2 OBJECTIFS SECONDAIRES e Estimer chez le patient transplant r nal R la valeur pr dictive du test QuantiFERON CMV de r ponse au traitement de l infection CMV durant la premi re ann e de greffe e Estimer chez le patient transplant r nal R le r le respectif des facteurs virologiques et immunologiques dans la non r ponse au traitement de l infection CMV durant la premi re ann e de greffe 4 CONCEPTION DE LA RECHERCHE Etude observationnelle descriptive longitudinale multicentrique nationale Page 15 sur 45 QuantiC R WP Version 4 CHU r Centre Me teet 5 CRITERES D LIGIBILITE 5 1 CRITERES D INCLUSION e Sujet majeur e Receveur de greffe r nale e mmunis contre le CMV e Patients affili s un r gime de s curit sociale e Non opposition l utilisation des donn es cliniques et biologiques 5 2 CRITERES DE NON INCLUSION e Sujet receveur de greffe r nale dont le
59. ud Ovest Qutre M gt gt gt gt gt NNEXE 1 NNEXE 2 NNEXE 3 NNEXE 4 NNEXE 5 QuantiC R p Version n 4 CHU Gert Limoges ANNEXES LISTE DES PROFESSIONNELS DE SANTE PARTICIPANT A LA RECHERCHE NOTE D INFORMATION FORMULAIRE D OPPOSITION COLLECTION BIOLOGIQUE SCHEMA DE L ETUDE PROTOCOLE DE REALISATION DE LA BIOTHEQUE PLASMATHEQUE SEROTHEQUE CELLULOTHEQUE ANNEXE 6 MODE D EMPLOI DU QUANTIFERON CMV Page 34 sur 45 t ud Oues S utre Me ANNEXE 1 QuantiC R Version n 4 ML Centre Limoges LISTE DES PROFESSIONNELS DE SANTE PARTICIPANT A LA RECHERCHE R gion Etablissement Service Investigateur Grand Sud Ouest CHU de LIMOGES H pital Dupuytren 2 Avenue Martin Luther King 87042 LIMOGES CEDEX Bact riologie Virologie Hygi ne Pr Sophie ALAIN N phrologie Pr Marie ESSIG Dr Jean Philippe REROLLE CHU de BORDEAUX H pital Pellegrin Place Am lie Raba L on 33076 BORDEAUX Cedex Virologie Dr Isabelle GARRIGUE CHU de CLERMONT FERRAND H pital Gabriel Monpied 58 rue Montalembert 63000 CLERMONT FERRAND Virologie Dr Christine ARCHIMBAUD CHU de POITIERS Cit Hospitali re de la Mil trie BP 577 2 rue de la Mil terie 86021 POITIERS Cedex Virologie Dr Agn s BEBY DEFAUX CHU de MONTPELLIER H pital Saint Eloi 80 av A Fliche 34295 MONTPELLIER Cedex 5 Vi
60. ue l immunit cellulaire sp cifique du CMV en mesurant la quantit d IFNy s cr t dans le plasma par ELISA Il utilise plusieurs pitopes de prot ines du CMV incluant la gB l IE 1 la pp65 et la pp50 qui sont sp cifiques des mol cules HLA de classe I Le pr traitement du pr l vement est simple et le plasma peut tre conserv congel pour un dosage diff r de l interf ron Trois tudes r centes ont valid son utilisation en transplantation d organe solide mais ces tudes ont port sur un petit nombre de patient avec des types de transplantation divers et essentiellement sur des patients D R o le traitement prophylactique d une dur e de 6 mois est maintenant admis La prise en charge des sujets est plus sujette d bat Certains pr conisent un Page 7 sur 45 P sud Ouest 5 Outre Mer QuantiC R p Version n 4 CHU Centre Limoges traitement prophylactique de trois mois ce d autant plus que le patient a une induction par anticorps antilymphocytaires d pl tants D autres privil gient une approche pr emptive o le traitement est d but lorsqu il existe des signes biologiques de r plication virale Dans cette population l utilisation du test QuantiFERON CMV pour individualiser le traitement anti CMV para t particuli rement s duisante Cela pourrait viter les infections s v res inh rentes la strat gie pr emptive et diminuer le risque neutrop nique associ
61. ulier pour le valganciclovir la plus administr e en prophylaxie et en traitement La prise en charge des sujets est plus sujette d bat Certains pr conisent un traitement prophylactique de trois mois ce d autant plus que le patient a re u une induction par anticorps antilymphocytaires d pl tants D autres privil gient une approche pr emptive o le traitement est d but lorsqu il existe des signes biologiques de r plication virale Page 10 sur 45 QuantiC R 229 Version n 4 CHU outre ME Limoges Il serait vident d observer des b n fices associ s un traitement prophylactique de 3 mois en termes de baisse de rejets de greffons et de maladies associ es au CMV par rapport un traitement pr emptif chez certains patients R Toutefois ce b n fice doit tre mis en perspective par rapport au risque accru de neutrop nie et de la toxicit associ e aux traitements antiviraux administr s La r ponse virologique ne permet pas elle seule de pr dire le risque de rechute ou de non r ponse au traitement pas plus que le risque d mergence de r sistance Il est vraisemblable que l immunit m diation cellulaire IMC joue un r le important dans l efficacit des traitements et doit tre analys e conjointement avec la r ponse virologique des antiviraux L IMC est connue pour tre plus importante que l immunit humorale dans le contr le de l infection CMV L infection CMV suscite une
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