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Ultibro Breezhaler, INN-indacaterol/glycopyrronium

1. Exacerbations de la BPCO Dans une tude de 64 semaines comparant Ultibro Breezhaler 729 le glycopyrronium 739 et le tiopropium 737 le taux annuel d exacerbations mod r es ou s v res de la BPCO tait r duit de de 12 dans le groupe Ultibro Breezhaler par rapport au groupe glycopyrronium p 0 038 et de 10 56 par rapport au groupe tiotropium p 0 096 Le nombre d exacerbations mod r es ou s v res patients ann es a t de 0 94 pour Ultibro Breezhaler 812 v nements 1 07 pour le glycopyrronium 900 v nements et 1 06 pour le tiopropium 898 v nements Le taux annuel de toutes les 12 exacerbations de BPCO l g res mod r es ou s v res tait galement r duit de fagon statistiquement significative de 1596 dans le groupe Ultibro Breezhaler comparativement au glycopyrronium p 0 001 et de 14 par rapport au tiopropium 0 002 Le nombre d exacerbations totales de BPCO patients ann es tait de 3 34 pour Ultibro Breezhaler 2893 v nements 3 92 pour le glycopyrronium 3294 v nements et 3 89 pour le tiopropium 3301 v nements Dans une tude de 26 semaines de traitement comparant Ultibro Breezhaler n 258 fluticasone salm t rol 264 le taux d exacerbations mod r es ou s v res de la BPCO patients ann es a t respectivement de 0 15 versus 0 18 18 v nements versus 22 v nements p 0 512 et le taux de toutes les exacerbations l g res mod r es ou s
2. N utiliser qu avec l inhalateur fourni dans la bo te Ne pas avaler les g lules Soulever ici pour ouvrir Lire la notice avant utilisation Voie inhal e 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N C SSAIRE 33 8 DATE DE P REMPTION EXP Chaque inhalateur doit tre jet apr s 30 jours d utilisation 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION A conserver une temp rature ne d passant pas 25 C Conserver les g lules dans la plaquette d origine l abri de l humidit et ne sortir qu imm diatement avant utilisation 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH12 5AB Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 13 862 004 Conditionnement multiple contenant 3 boites 30 g lules inhalateur EU 1 13 862 005 Conditionnement multiple contenant 4 boites 24 g lules 1 inhalateur EU 1 13 862 006 Conditionnement multiple contenant 25 boites 6 g lules 1 inhalateur 13 N
3. N avalez pas les g lules Veuillez lire les instructions situ es la fin de cette notice pour plus d informations sur la fa on d utiliser l inhalateur Si vous avez utilis plus d Ultibro Breezhaler que vous n auriez d Si vous avez inhal une quantit excessive de ce m dicament ou si une autre personne a utilis accidentellement vos g lules contactez imm diatement votre m decin ou rendez vous au service d urgences le plus proche Montrez la boite d Ultibro Breezhaler Des soins m dicaux pourraient tre n cessaires Si vous oubliez d utiliser Ultibro Breezhaler Si vous avez oubli d inhaler une dose l heure habituelle inhalez la d s que possible le m me jour Inhalez ensuite la dose suivante au moment habituel le jour suivant N inhalez pas deux doses le m me jour 40 Dur e du traitement par Ultibro Breezhaler Vous devez continuer utiliser Ultibro Breezhaler aussi longtemps que votre m decin vous le prescrit BPCO est une maladie chronique et vous devez utiliser Ultibro Breezhaler tous les jours et pas seulement lorsque vous avez des difficult s respiratoires ou d autres sympt mes de la BPCO Si vous avez des questions sur la dur e de votre traitement par ce m dicament parlez en votre m decin ou votre pharmacien Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce m dicament demandez plus d informations votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re
4. Glycopyrronium Apr s administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqu au H l limination urinaire moyenne de la radioactivit en 48 heures a repr sent 85 de la dose Une fraction repr sentant 5 56 de la dose a en outre t d tect e dans la bile L limination r nale de la mol cule m re repr sente environ 60 70 54 de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau syst mique tandis que les voies d limination non r nale repr sentent environ 30 40 56 La clairance biliaire contribue la clairance non r nale mais la majorit de l limination non r nale semble tre due au m tabolisme Apr s une inhalation la clairance r nale moyenne du glycopyrronium est de l ordre de 17 4 24 4 litres heure La s cr tion tubulaire active contribue l limination r nale du glycopyrronium Jusqu 23 de la dose d livr e ont t retrouv s sous forme de mol cule m re dans les urines Les concentrations plasmatiques de glycopyrronium diminuent de facon multiphasique La demi vie d limination terminale moyenne est beaucoup plus longue apr s une administration par voie inhal e 33 57 heures qu apr s une administration intraveineuse 6 2 heures ou orale 2 8 heures Le profil d limination semble indiquer une absorption pulmonaire soutenue et ou un transfert du glycopyrronium dans la circulation syst mique partir de 24 heures suivant l inhalation Lin arit non lin a
5. Note Lorsque vous inspirez dans l inhalateur la g lule tourne dans le logement et vous devez entendre un bourdonnement Vous sentirez un go t sucr lorsque le m dicament p n trera dans vos poumons Si vous n entendez pas de bourdonnement La g lule est peut tre coinc e dans son logement Dans ce cas Ouvrez l inhalateur et lib rez avec pr caution la g lule en tapotant la base de l inhalateur N appuyez pas sur les boutons lat raux Inhalez nouveau le m dicament en r p tant les tapes 9 et 10 Retenir sa respiration Apr s avoir inhal le m dicament Retirez l inhalateur de votre bouche et retenez votre respiration pendant au moins 5 10 secondes ou aussi longtemps que possible Expirez ensuite Ouvrez l inhalateur pour voir s il reste de la poudre dans la g lule S il reste de la poudre dans la g lule Fermez l inhalateur R p tez les tapes 9 12 En g n ral la g lule peut tre vid e en une ou deux inhalations Informations suppl mentaires Certains patients peuvent parfois l g rement tousser imm diatement apr s avoir inhal le m dicament Si c est votre cas ne vous inqui tez pas D s lors que la g lule est vide cela signifie que vous avez inhal une quantit suffisante du m dicament Une fois l inhalation de votre dose quotidienne d Ultibro Breezhaler termin e Ouvrez nouveau l embout buccal et retirez la g lule vide en l
6. 4 Quels sont les effets ind sirables ventuels Comme tous les m dicaments ce m dicament peut provoquer des effets ind sirables mais ils ne surviennent pas syst matiquement chez tout le monde Certains effets ind sirables peuvent tre graves Peu fr quents peuvent affecter jusqu 1 patient sur 100 douleur constrictive dans la poitrine accompagn e d une augmentation de la sudation cet effet peut tre le signe d un probl me grave au c ur maladie isch mique cardiaque difficult s respirer ou avaler gonflement de la langue des l vres ou du visage urticaire ruption cutan e ces effets peuvent tre les signes d une r action allergique difficult s respirer accompagn es de sifflements ou de toux sensation de fatigue ou de soif excessive faim excessive sans prendre de poids et envie d uriner plus fr quente que d habitude ces effets peuvent tre les signes d un taux de sucre lev dans le sang hyperglyc mie douleur ou g ne oculaire vision floue passag re 8108 ou images color es associ s une rougeur oculaire ces effets peuvent tre les signes d un glaucome rythme cardiaque irr gulier Si vous avez l un de ces effets ind sirables graves parlez en votre m decin imm diatement Les autres effets ind sirables peuvent tre Tr s fr quents peuvent affecter plus 071 patient sur 10 sensation de nez bouch ternuements toux maux de t te
7. d valuation principal Diff rence entre les traitements Jour 1 Semaine 26 Ultibro Breezhaler placebo 190 ml p 0 001 200 ml p 0 001 Ultibro Breezhaler indacat rol 80 ml p 0 001 70 ml p lt 0 001 Ultibro Breezhaler glycopyrronium 80 ml p 0 001 90 ml p 0 001 Ultibro Breezhaler tiotropium 80 ml p 0 001 80 ml p 0 001 Le VEMS pr dose moyen moyenne des valeurs mesur es 45 et 15 minutes avant la dose du matin du m dicament de l tude tait augment de mani re statistiquement significative en faveur d Ultibro Breezhaler la semaine 26 par rapport fluticasone salm t rol 100 ml p 0 001 la semaine 52 par rapport au placebo 189 ml p 0 001 et lors de toutes les visites jusqu la semaine 64 par 11 rapport au glycopyrronium 70 80 ml p lt 0 001 et par rapport au tiotropium 60 70 ml p lt 0 001 A la semaine 26 l augmentation du VEMS maximal tait statistiquement significative dans le groupe Ultibro Breezhaler par rapport au placebo au cours des 4 premi res heures post dose 330 ml p 0 001 Valeurs des aires sous la courbe ASC du VEMS L ASCo du VEMS post dose la semaine 26 crit re d valuation principal tait augment de 140 ml p lt 0 001 chez les patients trait s par Ultibro Breezhaler comparativement au groupe de patients trait s par fluticasone salm t rol Effets sur les sympt mes Dyspn e La
8. pendante de la r versibilit initiale de l obstruction bronchique mesur e par l administration d un bronchodilatateur antagoniste des r cepteurs muscariniques de courte dur e d action L effet bronchodilatateur observ tait plus faible chez les patients qui avaient l tat initial une r versibilit lt 5 que chez ceux qui avaient une r versibilit 25 Apr s 26 semaines le VEMS r siduel crit re principal tait augment de 80 ml chez les patients Ultibro Breezhaler n 82 placebo n 42 qui avaient le degr de r versibilit le plus faible l tat initial lt 5 et de 220 ml chez ceux Ultibro Breezhaler 392 placebo 190 qui avaient un degr de r versibilit plus lev l tat initial 2596 dans le groupe de sujets trait s par Ultibro Breezhaler en comparaison au placebo lt 0 001 VEMS r siduel et maximal Le VEMS r siduel moyen apr s administration mesur la semaine 26 crit re d valuation principal tait augment de 200 ml dans le groupe Ultibro Breezhaler par rapport au groupe de patients recevant le placebo p 0 001 et de fa on statistiquement significative comparativement aux groupes recevant chacun des composants administr s en monoth rapie indacat rol et glycopyrronium ainsi que comparativement au groupe de patients trait s par le tiotropium voir tableau ci dessous VEMS r siduel post dose moyenne des moindres carr s au jour 1 et la semaine 26 crit re
9. 01 p 0 002 et par rapport au tiotropium 2 13 p 0 009 et les r ductions par rapport l indacat rol et au glycopyrronium taient respectivement de 1 09 et 1 18 A la semaine 64 la r duction comparativement au tiotropium tait statistiquement significative diff rence des moyennes des moindres carr s 2 69 p 0 001 Le pourcentage de patients ayant pr sent une am lioration de 4 points ou plus du score SGRQ am lioration cliniquement pertinente par rapport au score initial la semaine 26 tait sup rieur dans le groupe de patients trait s par Ultibro Breezhaler par rapport au groupe placebo respectivement 63 7 et 56 6 p 0 088 et au groupe tiotropium 63 7 avec Ultibro Breezhaler versus 56 4 96 avec tiotropium p 0 047 ainsi qu la semaine 64 par rapport aux groupes glycopyrronium et tiotropium 57 3 avec Ultibro Breezhaler versus 51 8 avec glycopyrronium p 0 055 versus 50 8 avec tiotropium p 0 051 Activit s quotidiennes Le pourcentage de jours capable de mener bien les activit s quotidiennes habituelles sur 26 semaines tait statistiquement sup rieur dans le groupe Ultibro Breezhaler par rapport au groupe tiopropium 8 45 96 p 0 001 Une am lioration num rique tait observ e la semaine 64 dans le groupe Ultibro Breezhaler par rapport au groupe glycopyrronium 1 9596 p 0 175 et une am lioration statistique par rapport au groupe tiotropium 4 96 p 0 001
10. DONN ES CLINIQUES 4 1 Indications th rapeutiques Ultibro Breezhaler est indiqu en traitement bronchodilatateur continu pour soulager les sympt mes chez les patients adultes atteints de broncho pneumopathie chronique obstructive BPCO 4 2 Posologie et mode d administration Posologie La dose recommand e est l inhalation du contenu d une g lule une fois par jour l aide de l inhalateur Ultibro Breezhaler Il est recommand d administrer Ultibro Breezhaler la m me heure chaque jour En cas d omission d une dose celle ci doit tre prise d s que possible le m me jour Les patients seront avertis qu ils ne doivent pas prendre plus d une dose par jour Populations particuli res Sujets g s Ultibro Breezhaler peut tre utilis la dose recommand e chez les sujets g s 75 ans et plus Insuffisance r nale Ultibro Breezhaler peut tre utilis la dose recommand e chez les patients atteints d insuffisance r nale l g re mod r e En cas d insuffisance r nale s v re ou en phase terminale n cessitant une dialyse il ne doit tre utilis que si le b n fice attendu pour le patient est sup rieur au risque potentiel voir rubriques 4 4 et 5 2 Insuffisance h patique Ultibro Breezhaler peut tre utilis la dose recommand e chez les patients pr sentant une insuffisance h patique l g re ou mod r e 1 n existe pas de donn es concernant l administration d Ultibro Breezhaler chez les patie
11. Par cons quent on ne dispose d aucune exp rience dans ces groupes de patients Ultibro Breezhaler devra tre utilis avec prudence chez ces patients Hypokali mie Les b ta 2 agonistes peuvent induire chez certains patients une hypokali mie significative pouvant entrainer des effets ind sirables cardiovasculaires La diminution de la kali mie est g n ralement transitoire et ne n cessite pas de suppl mentation Chez les patients pr sentant une BPCO s v re les effets hypokali miants peuvent tre potentialis s par l hypoxie et par des traitements concomitants ce qui peut accroitre la pr disposition aux arythmies cardiaques voir rubrique 4 5 Aucun effet cliniquement pertinent li une hypokali mie n a t observ dans les tudes cliniques d Ultibro Breezhaler utilis la dose th rapeutique recommand e voir rubrique 5 1 Hyperglyc mie L inhalation de doses lev es de b ta 2 agonistes peut entra ner des augmentations de la glyc mie La glyc mie doit tre surveill e plus troitement chez les patients diab tiques apr s l instauration du traitement par Ultibro Breezhaler Lors des tudes cliniques la fr quence des modifications cliniquement significatives de la glyc mie tait plus importante chez les patients trait s par Ultibro Breezhaler la dose recommand e 4 1 que chez les patients sous placebo 2 3 Ultibro Breezhaler n a pas t tudi chez les patients pr sentant un diab
12. avec ou sans fi vre ces effets peuvent tre les signes d une infection des voies respiratoires sup rieures Fr quents peuvent affecter plus d 1 patient sur 10 association de mal de gorge et de nez qui coule ces effets peuvent tre les signes d une rhinopharyngite mictions action d uriner fr quentes et douloureuses ces effets peuvent tre les signes d une infection urinaire appel e cystite sensation de pression ou douleur dans les joues et le front ces effets peuvent tre les signes d une sinusite sensation de nez bouch ou nez qui coule tourdissements maux de t te toux mal de gorge inconfort au niveau de l estomac indigestion caries dentaires 41 douleurs au niveau des muscles ligaments tendons articulations et des os fi vre douleur la poitrine diarrh es et br lures l estomac Peu fr quents difficult s pour dormir picotement ou engourdissement rythme cardiaque rapide palpitations signes d un rythme cardiaque anormal saignements de nez bouche s che d mangeaisons ou ruption spasmes musculaires sensibilit sensations douloureuses ou douleurs au niveau des muscles douleurs au niveau des bras ou jambes difficult s et douleurs pour uriner ces effets peuvent tre les signes d une obstruction de la vessie ou d une r tention urinaire mains chevilles et pieds gonfl s fatigue D claration des effets secondaires
13. et les transporteurs d influx ou OCT2 Les tudes d induction enzymatique in vitro n ont pas montr d induction cliniquement significative par le bromure de glycopyrronium d aucune des isoenzymes du cytochrome P450 tudi es ou de l UGTIAI et des transporteurs MDRI et MRP2 limination Indacat rol Dans les tudes cliniques la quantit d indacat rol excr t sous forme inchang e dans les urines a t g n ralement inf rieure 2 5 de la dose d livr e La clairance r nale de l indacat rol a t en moyenne de 0 46 1 20 litre heure En comparaison avec la clairance s rique de l indacat rol qui est de 23 3 litres heure 1 est vident que l limination r nale joue un r le mineur 2 5 54 environ de la clairance syst mique dans l limination de l indacat rol disponible au niveau syst mique Dans une tude ADME l indacat rol administr par voie orale a t excr t dans les f ces essentiellement sous forme de substance m re inchang e 54 54 de la dose et dans une moindre mesure de m tabolites hydroxyl s 23 54 de la dose La concentration s rique d indacat rol diminue de fa on multiphasique avec une demi vie terminale de l ordre de 45 5 126 heures La demi vie effective calcul e partir de l accumulation d indacat rol apr s des administrations r p t es est de 40 52 heures ce qui est coh rent avec le temps jusqu l tat d quilibre observ d environ 12 15 jours
14. glycopyrronium Indacat rol Chez le chien les effets sur l appareil cardiovasculaire imputables aux propri t s b ta 2 agonistes de l indacat rol ont t une tachycardie des arythmies et des l sions myocardiques Une irritation l g re de la cavit nasale et du larynx a t observ e chez les rongeurs Tous ces effets sont survenus des expositions largement sup rieures celles attendues chez l homme 17 Bien que l indacat rol n ait pas affect les fonctions de reproduction g n rales dans une tude de fertilit chez le rat une diminution du nombre de femelles rat gravides la g n ration F1 a t observ e lors d une tude p ri et post d veloppement chez le rat une exposition 14 fois plus lev e que celle observ e chez l homme lors du traitement par l indacat rol L indacat rol et ses m tabolites sont rapidement excr t s dans le lait de rats femelles allaitantes L indacat rol n a pas t embryotoxique ou t ratog ne chez le rat ou le lapin Les tudes de g notoxicit n ont pas r v l de potentiel mutag ne ou clastog ne La carcinog nicit a t valu e dans une tude de deux ans chez le rat et dans une tude de six mois chez une souris transg nique Les incidences accrues de l iomyomes ovariens b nins et d hyperplasie focale du muscle lisse de l ovaire chez la femelle rat concordent avec les observations similaires rapport es pour d autres agonistes b ta 2 adr nergiques Auc
15. inhibiteurs du transport des cations organiques Dans une tude clinique conduite chez des volontaires sains l administration concomitante de cim tidine inhibiteur du transport des cations organiques consid r comme contribuant l limination r nale du glycopyrronium a augment de 22 l exposition totale ASC au glycopyrronium et diminu de 23 la clairance r nale Au vu de ces r sultats il n est pas attendu d interaction cliniquement significative en cas d administration concomitante du glycopyrronium avec la cim tidine ou avec d autres inhibiteurs du transport des cations organiques 4 6 Fertilit grossesse et allaitement Grossesse Il n existe pas de donn es suffisamment pertinentes concernant l utilisation d Ultibro Breezhaler chez la femme enceinte Les tudes effectu es chez l animal n ont pas mis en vidence d effets d l t res directs ou indirects sur la reproduction des niveaux d exposition similaires ceux observ s aux doses th rapeutiques voir rubrique 5 3 L indacat rol peut inhiber le travail au moment de l accouchement par effet relaxant sur le muscle lisse ut rin Par cons quent Ultibro Breezhaler ne doit tre utilis pendant la grossesse que si le b n fice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus Allaitement On ne sait pas si l indacat rol le glycopyrronium et leurs m tabolites sont excr t s dans le lait maternel Les tudes de pharmacocin tique et toxicologiques ont
16. lisses Compte tenu des diff rences de densit en r cepteurs b ta 2 adr nergiques et en r cepteurs M3 dans les voies a riennes centrales et p riph riques l efficacit des agonistes b ta 2 adr nergiques en termes de relaxation des muscles est attendue principalement sur les voies a riennes p riph riques alors que les substances anticholinergiques pourraient tre plus efficaces sur les voies a riennes centrales L association d un agoniste b ta 2 adr nergique et d un antagoniste muscarinique devrait donc contribuer l obtention d une bronchodilatation dans les r gions aussi bien p riph rique que centrale du poumon humain Indacat rol L indacat rol est un b ta 2 agoniste de longue dur e d action destin une administration unique quotidienne Les effets pharmacologiques des b ta 2 agonistes incluant l indacat rol sont li s au moins en partie la stimulation de l ad nylcyclase intracellulaire l enzyme qui catalyse la conversion de l ad nosine triphosphate ATP en ad nosine monophosphate 3 5 cyclique AMP cyclique L augmentation du taux d AMP cyclique entra ne une relaxation du muscle lisse bronchique Des tudes in vitro ont indiqu que l indacat rol pr sente une activit agoniste plusieurs fois sup rieure sur les r cepteurs b ta 2 par rapport aux r cepteurs b ta 1 et b ta 3 Lorsqu il est inhal l indacat rol exerce localement dans les poumons un effet bronchodilatateur L indacat
17. par jour Le taux d accumulation moyen de l indacat rol valu par l aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesur es sur un intervalle de 24 heures pour des administrations en une prise quotidienne de doses allant de 60 microgrammes 480 microgrammes dose d livr e du 1 au 13 14 ou 15 jour tait de 2 9 3 8 Glycopyrronium Chez les patients pr sentant une BPCO l tat d quilibre pharmacocin tique du glycopyrronium est atteint une semaine apr s le d but du traitement En cas d administration de la dose recommand e de glycopyrronium une fois par jour les concentrations plasmatiques maximale et r siduelle moyennes l tat d quilibre sont respectivement de 166 picogrammes ml et 8 picogrammes ml L exposition au glycopyrronium l tat d quilibre ASC mesur e entre deux doses est environ 1 4 1 7 fois plus lev e qu apr s la premi re dose Distribution Indacat rol Apr s une perfusion intraveineuse le volume de distribution de l indacat rol pendant la phase terminale d limination est de 2 557 litres ce qui indique une distribution importante La liaison aux prot ines s riques et plasmatiques humaines in vitro est de 95 environ Glycopyrronium Apr s administration intraveineuse le volume de distribution l tat d quilibre du glycopyrronium est de 83 litres et le volume de distribution dans la phase terminale est de 376 litres Apr s une inhalation le volume apparent d
18. plus importante a t de 2 51 bpm IC 90 56 5 48 0 47 Dans l ensemble il n a pas t montr d effet pharmacodynamique constant d Ultibro Breezhaler sur la fr quence cardiaque au cours du temps La fr quence cardiaque a t tudi e chez des patients pr sentant une BPCO recevant des doses supra th rapeutiques Il n a pas t observ d effet cliniquement significatif d Ultibro Breezhaler sur la fr quence cardiaque moyenne sur 24 h et sur la fr quence cardiaque valu e apr s 30 minutes 4 h et 24 h Intervalle QT Les composants d Ultibro Breezhaler ne sont pas connus pour avoir un potentiel d allongement de l intervalle QT aux doses utilis es en clinique Une tude approfondie de l intervalle QT TQT chez des volontaires sains recevant de fortes doses d indacat rol inhal Jusqu deux fois la dose th rapeutique maximale recommand e n a pas montr d effet cliniquement significatif sur l intervalle QT De m me pour le glycopyrronium aucun allongement de l intervalle QT n a t observ dans une tude TQT apr s l inhalation d une dose gale 8 fois la dose th rapeutique recommand e Les effets d Ultibro Breezhaler sur l intervalle QTc ont t tudi s chez des volontaires sains apr s inhalation d Ultibro Breezhaler avec une dose allant jusqu 4 fois la dose th rapeutique recommand e administr e en 4 paliers de dose s par s d une heure La diff rence la plus importante par rapport au placeb
19. rol est un agoniste partiel des r cepteurs b ta 2 adr nergiques humains ayant un niveau d activit nanomolaire Bien que les r cepteurs b ta 2 adr nergiques soient les r cepteurs adr nergiques pr dominants dans le muscle lisse bronchique et que les r cepteurs b ta 1 adr nergiques soient pr dominants dans le muscle cardiaque il existe galement des r cepteurs b ta 2 adr nergiques dans le c ur humain qui repr sentent 10 50 54 de tous les r cepteurs adr nergiques Du fait de leur pr sence dans le cceur il existe une possibilit que m me des b ta 2 agonistes hautement s lectifs puissent avoir des effets cardiaques Glycopyrronium Le glycopyrronium est un antagoniste des r cepteurs muscariniques anticholinergique de longue dur e d action administr par voie inhal e une fois par jour en traitement bronchodilatateur continu dans la BPCO La bronchoconstriction est principalement induite par le syst me nerveux parasympathique au niveau des voies respiratoires et l activit cholinergique exerce l effet r versible predominant entrainant l obstruction des voies a riennes dans la BPCO Le glycopyrronium agit en inhibant l effet bronchoconstricteur de l ac tylcholine dans les cellules des muscles lisses des voies a riennes ce qui entraine leur relaxation Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des r cepteurs muscariniques de haute affinit Des tudes de liaison par radioligand ont mis en vidence une s
20. si vous tes diab tique si vous utilisez des m dicaments pour votre maladie des poumons qui contiennent des substances actives similaires appartenant la m me classe celles contenues dans Ultibro Breezhaler voir rubrique Autres m dicaments et Ultibro Breezhaler si vous avez des probl mes de reins si vous avez de graves probl mes de foie si vous avez une affection oculaire appel e glaucome angle ferm si vous avez des difficult s pour uriner Si l un de ces cas vous concerne ou en cas de doute parlez en votre m decin pharmacien ou infirmier re avant d utiliser ce m dicament Pendant le traitement par Ultibro Breezhaler Arr tez d utiliser ce m dicament et pr venez imm diatement votre m decin si vous pr sentez l un des sympt mes suivants douleur ou g ne oculaire vision floue passag re halos ou images color s associ s une rougeur oculaire Ils peuvent tre les signes d une crise aigu de glaucome par fermeture de l angle glaucome angle ferm difficult s pour respirer ou avaler gonflement de la langue des l vres ou du visage urticaire ruption cutan e ces effets peuvent tre les signes d une r action allergique sensation d oppression dans la poitrine toux respiration sifflante ou essoufflement imm diatement apr s avoir utilis ce m dicament ces effets peuvent tre les signes d une affection appel e bronchospasme parad
21. te mal contr l Troubles g n raux Ultibro Breezhaler doit tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant des pisodes convulsifs ou une thyrotoxicose et chez les patients pr sentant une r ponse idiosyncrasique aux b ta 2 agonistes Excipients Ce m dicament n est pas recommand chez les patients pr sentant une intol rance au galactose un d ficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose maladies h r ditaires rares 4 5 Interactions avec d autres m dicaments et autres formes d interactions L administration concomitante d indacat rol et de glycopyrronium inhal s par voie orale n a pas modifi les param tres pharmacocin tiques de l un ou l autre des composants l tat d quilibre Aucune tude d interaction sp cifique n a t conduite avec Ultibro Breezhaler Les informations sur les interactions potentielles sont bas es sur les interactions potentielles de chacun de ses deux composants Associations d conseill es B ta bloquants Les b ta bloquants peuvent diminuer ou antagoniser l effet des b ta 2 agonistes Ultibro Breezhaler ne doit donc pas tre administr avec des b ta bloquants y compris des collyres sauf n cessit absolue 51 leur utilisation s av re indispensable il est pr f rable d utiliser des b ta bloquants cardios lectifs mais ils devront tre administr s avec prudence Anticholinergiques L administration conco
22. troitement chez ces patients Effets cardiovasculaires Ultibro Breezhaler doit tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant des affections cardiovasculaires coronaropathie infarctus aigu du myocarde arythmies hypertension Les agonistes b ta 2 adr nergiques peuvent provoquer chez certains patients des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs se manifestant par des augmentations de la fr quence cardiaque et de la pression art rielle et ou des sympt mes En cas d apparition de l un de ces effets avec ces m dicaments il peut tre n cessaire d interrompre le traitement De plus des modifications de l lectrocardiogramme telles qu un aplatissement de l onde T un allongement de l intervalle QT et un sous d calage du segment ST ont t rapport es avec les b ta 2 agonistes mais la pertinence clinique de ces observations est inconnue Par cons quent les b ta 2 agonistes doivent tre utilis s avec pr caution chez les patients pr sentant ou suspect s de pr senter un allongement de l intervalle QT ou trait s par un m dicament ayant un effet sur l intervalle QT Les patients ayant un angor instable une insuffisance ventriculaire gauche un ant c dent d infarctus du myocarde une arythmie autre qu une fibrillation auriculaire chronique stable un ant c dent de syndrome du QT long ou un allongement de l intervalle QTc m thode de Fridericia 450 ms ont t exclus des tudes cliniques
23. 000 patients ont t inclus 1 une tude de 26 semaines contr l e contre placebo et contre produit actif indacat rol une fois par jour glycopyrronium une fois par jour tiotropium en ouvert une fois par jour 2 une tude de 26 semaines contr l e contre produit actif fluticasone salm t rol deux fois par jour 3 une tude de 64 semaines contr l e contre produit actif glycopyrronium une fois par jour tiotropium en ouvert une fois par jour 4 une tude de 52 semaines contr l e contre placebo et 5 une tude de tol rance l exercice de 3 semaines contre placebo et contr l e contre produit actif tiopropium une fois par jour Dans quatre de ces tudes les patients inclus avaient un diagnostic clinique de BPCO mod r e s v re Dans l tude de 64 semaines les patients inclus pr sentaient une BPCO s v re tr s s v re Effets sur la fonction respiratoire Ultibro Breezhaler a entrain des am liorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire mesur e par le volume expiratoire maximum par seconde VEMS dans un certain nombre d tudes cliniques Dans les tudes de phase III les effets bronchodilatateurs ont t observ s dans un d lai de 5 minutes apr s l administration de la premi re dose et ils se sont maintenus sur toute la p riode de 24 heures apr s la premi re dose Il n y 8 pas eu d att nuation de l effet bronchodilatateur avec le temps L amplitude de l effet tait d
24. ANNEXE I R SUM DES CARACT RISTIQUES DU PRODUIT m dicament fait l objet d une surveillance suppl mentaire qui permettra l identification rapide de nouvelles informations relatives la s curit Les professionnels de la sant d clarent tout effet ind sirable suspect Voir rubrique 4 8 pour les modalit s de d claration des effets ind sirables 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Ultibro Breezhaler 85 microgrammes 43 microgrammes poudre pour inhalation en g lules 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque g lule contient 143 ug de mal ate d indacat rol quivalant 110 ug d indacat rol et 63 ug de bromure de glycopyrronium quivalant 50 ug de glycopyrronium Chaque dose d livr e au travers de l embout buccal de l inhalateur contient 110 ug de mal ate d indacat rol quivalant 85 d indacat rol et 54 ug de bromure de glycopyrronium quivalant 43 ug de glycopyrronium Excipients effet notoire Chaque g lule contient 23 5 mg de lactose sous forme de monohydrate Pour la liste compl te des excipients voir rubrique 6 1 3 FORME PHARMACEUTIQUE Poudre pour inhalation en g lule G lules avec une coiffe jaune transparente et un corps naturel transparent contenant une poudre blanche presque blanche et portant le code produit IGP110 50 imprim en bleu sous deux lignes bleues sur le corps de la g lule et le logo de la soci t 8 imprim en noir sur la coiffe 4
25. N utiliser qu avec l inhalateur fourni dans la boite Ne pas avaler les g lules Lire la notice avant utilisation Voie inhal e 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERV HORS DE PORT E ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N C SSAIRE 30 8 DATE DE P REMPTION EXP Chaque inhalateur doit tre jet apr s 30 jours d utilisation 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION A conserver une temp rature ne d passant pas 25 C Conserver les g lules dans la plaquette d origine l abri de l humidit et ne sortir qu imm diatement avant utilisation 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH12 5AB Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 13 862 004 Conditionnement multiple contenant 3 bo tes 30 g lules inhalateur EU 1 13 862 005 Conditionnement multiple contenant 4 boites 24 g lules 1 inhalateur EU 1 13 862 006 Conditionnement multiple contenant 25 boites 6 g lules 1 inhalateur 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE
26. PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 31 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Ultibro Breezhaler 32 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR BOITE INTERMEDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE SANS BLUE BOX 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Ultibro Breezhaler 85 microgrammes 43 microgrammes poudre pour inhalation en g lules Indacat rol glycopyrronium 2 COMPOSITION EN PRINCIPE S ACTIF S Chaque g lule contient 110 microgrammes d indacat rol et 50 microgrammes de glycopyrronium La quantit d indacat rol et de glycopyrronium inhal e est respectivement de 85 microgrammes quivalant 110 microgrammes de mal ate d indacat rol and 43 microgrammes quivalant 54 microgrammes de bromure de glycopyrronium 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient galement lactose et st arate de magn sium Voir la notice pour plus d informations 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre pour inhalation en g lule 90 g lules 3 inhalateurs Composant d un conditionnement multiple Ne peut tre vendu s par ment 96 g lules 4 inhalateurs Composant d un conditionnement multiple Ne peut tre vendu s par ment 150 g lules 25 inhalateurs Composant d un conditionnement multiple Ne peut tre vendu s par ment 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION
27. Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin ou votre pharmacien ou votre infirmier re Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Vous pouvez galement d clarer les effets ind sirables directement via le syst me national de d claration d crit en Annexe V En signalant les effets ind sirables vous contribuez fournir davantage d informations sur la s curit du m dicament 5 Comment conserver Ultibro Breezhaler Tenir ce m dicament hors de la vue et de la port e des enfants N utilisez pas ce m dicament apr s la date de p remption indiqu e sur la boite et la plaquette apr s EXP La date de p remption fait r f rence au dernier jour de ce mois A conserver une temp rature ne d passant pas 25 C Conserver les g lules dans la plaquette d origine l abri de l humidit et ne sortir qu imm diatement avant utilisation Chaque inhalateur doit tre jet apr s 30 jours d utilisation N utilisez pas ce m dicament si vous remarquez que l emballage est endommag ou a t ouvert Ne jetez aucun m dicament au tout l gout ou avec les ordures m nag res Demandez votre pharmacien d liminer les m dicaments que vous n utilisez plus Ces mesures contribueront prot ger l environnement 6 Contenu de l emballage et autres informations Ce que contient Ultibro Breezhaler Les substances actives sont l
28. UM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Ultibro Breezhaler 34 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR COUVERCLE INTERIEUR DE LA BOITE EXTERIEURE DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE ET DE LA BOITE INTERMEDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE 1 AUTRES Ne pas pousser la g lule travers la feuille d aluminium 1 D couper le long des performations 2 retirer la pellicule en aluminium et 3 sortir la g lule Ne pas avaler les g lules Lire la notice avant utilisation 35 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORM ES OU LES FILMS THERMOSOUD S PLAQUETTES 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Ultibro Breezhaler 85 mcg 43 mcg poudre pour inhalation Indacat rol glycopyrronium 2 NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Novartis Europharm Limited 3 DATE DE P REMPTION EXP 4 NUM RO DU LOT Lot S AUTRES Voie inhal e exclusivement 36 B NOTICE 37 Notice Information de l utilisateur Ultibro Breezhaler 85 microgrammes 43 microgrammes poudre pour inhalation en g lules Indacat rol glycopyrronium m dicament fait l objet d une surveillance suppl mentaire qui permettra l ide
29. a faisant basculer hors de son logement Jetez la g lule vide avec vos ordures m nag res Fermez l inhalateur et replacez le capuchon Les g lules non perc es ne doivent pas tre conserv es dans l inhalateur 7 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH12 5AB Royaume Uni 8 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 13 862 001 006 9 DATE DE PREMI RE AUTORISATION DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 10 DATE DE MISE JOUR DU TEXTE Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 23 ANNEXE II FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIB RATION DES LOTS CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE D LIVRANCE ET D UTILISATION AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION S RE ET EFFICACE DU M DICAMENT 24 A FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIB RATION DES LOTS Nom et adresse du fabricant responsable de la lib ration des lots Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D 90429 Nuremberg Allemagne B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE D LIVRANCE ET D UTILISATION M dicament soumis prescription m dicale C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Rapports p riodiques actualis s de s curit PSUR Le titulair
30. administration Fi vre Douleur thoracique d me p riph rique Sensation de fatigue Peu fr quent Peu fr quent Peu fr quent Peu fr quent Peu fr quent Fr quent Fr quent Peu fr quent Peu fr quent Fr quent Fr quent Fr quent Peu fr quent Peu fr quent Fr quent Peu fr quent Peu fr quent Peu fr quent Peu fr quent Fr quent Fr quent Peu fr quent Peu fr quent Effet ind sirable observ avec Ultibro Breezhaler mais pas avec les composants individuels Effet ind sirable observ avec Ultibro Breezhaler et au moins l un des composants individuels Effet ind sirable observ avec au moins l un des composants individuels mais pas avec Ultibro Breezhaler cat gorie de fr quence de survenue en accord avec la rubrique 4 8 du R sum des Caract ristiques du Produit de chacun des composants individuels Description sp cifique des effets ind sirables La toux est fr quente mais habituellement d intensit l g re D claration des effets ind sirables suspect s La d claration des effets ind sirables suspect s apr s autorisation du m dicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport b n fice risque du m dicament Les professionnels de sant d clarent tout effet ind sirable suspect via le syst me national de d claration voir Annexe V 4 9 Surdosage 11 n y pas d informations concernant un surdosage cliniquement significa
31. des donn es disponibles Tableau 1 Effets ind sirables rapport s dans la base de donn es de tol rance principale 6 mois Effets ind sirables Cat gorie de fr quence de survenue Infections et infestations Infection respiratoire haute Tr s fr quent Nasopharyngite Fr quent Infection urinaire Fr quent Sinusite Fr quent Rhinite Fr quent Affections du syst me immunitaire Hypersensibilit Peu fr quent Troubles du m tabolisme et de la nutrition Diab te et hyperglyc mie Peu fr quent Affections psychiatriques Insomnie Peu fr quent Affections du syst me nerveux Vertiges Fr quent C phal e Fr quent Paresth sies Peu fr quent Affections oculaires Glaucome Affections cardiaques Cardiopathie isch mique Fibrillation auriculaire Tachycardie Palpitations Affections respiratoires thoraciques et m diastinales Toux Douleur oropharyng e incluant irritation de la gorge Bronchospasme paradoxal Epistaxis Affections gastro intestinales Dyspepsie Caries dentaires Gastro ent rite S cheresse buccale Affections de la peau et du tissu sous cutan Prurit ruption cutan e Affections musculo squelettiques et syst miques Douleur musculo squelettique Contractions musculaires Myalgie Douleurs des extr mit s Affections du rein et des voies urinaires Obstruction v sicale et r tention urinaire Troubles g n raux et anomalies au site d
32. dultes jusqu 88 ans le sexe le poids 32 168 kg ou l origine ethnique n avaient pas d effet cliniquement pertinent sur la pharmacocin tique de l indacat rol L tude n a pas indiqu de diff rence entre les sous groupes d origine ethnique diff rente dans cette population Glycopyrronium Une analyse pharmacocin tique de population partir des donn es obtenues chez des patients atteints de BPCO a montr que le poids et l ge contribuaient la variabilit interindividuelle de l exposition syst mique Le glycopyrronium la dose recommand e peut tre utilis en toute s curit dans tous les groupes d ges et de poids Le sexe le tabagisme et le VEMS initial n ont pas eu d effet apparent sur l exposition syst mique Insuffisance h patique Ultibro Breezhaler Sur la base des caract ristiques pharmacocin tiques cliniques de ses composants administr s en monoth rapie Ultibro Breezhaler peut tre utilis la dose recommand e chez les patients pr sentant une insuffisance h patique l g re ou mod r e 1 n existe pas de donn es chez les patients atteints d insuffisance h patique s v re Indacat rol Il n a pas t observ de modifications significatives de la Cmax ou de l aire sous la courbe des concentrations ASC de l indacat rol chez les patients pr sentant une insuffisance h patique l g re mod r e ni de diff rence dans la liaison aux prot ines entre les suje
33. dyspn e valu e par le questionnaire Transitional Dyspnoea Index TDI tait statistiquement diminu e dans le groupe de patients trait s par Ultibro Breezhaler l am lioration du score focal TDI tait statistiquement significative la semaine 26 par rapport au placebo 1 09 p 0 001 au tiotropium 0 51 p 0 007 et la fluticasone salm t rol 0 76 p 0 003 Les am liorations par rapport aux groupes indacat rol et glycopyrronium ont t respectivement de 0 26 et 0 21 Le pourcentage de patients ayant pr sent une am lioration d au moins 1 point du score focal TDI la semaine 26 a t de facon statistiquement significative sup rieur chez les patients recevant Ultibro Breezhaler par rapport au placebo respectivement 68 1 54 et 57 5 96 p 0 004 Une proportion plus importante de patients a obtenu une r ponse cliniquement significative la semaine 26 sous Ultibro Breezhaler par rapport au groupe tiotropium 68 1 56 Ultibro Breezhaler versus 59 2 tiotropium p 0 016 et par rapport la fluticasone salm t rol 65 1 Ultibro Breezhaler versus 55 5 9o fluticasone salm t rol p 0 088 Qualit de vie li e la sant Ultibro Breezhaler a galement eu un effet statistiquement significatif sur la qualit de vie li e la sant mesur e par le questionnaire St George s Respiratory Questionnaire SGRQ comme en t moigne la r duction du score total SGRQ la semaine 26 par rapport au placebo 3
34. e de l autorisation de mise sur le march soumettra le premier rapport p riodique actualis de s curit pour ce produit dans un d lai de 6 mois suivant l autorisation En cons quence le titulaire de l autorisation de mise sur le march soumettra des rapports p riodiques actualis s de s curit pour ce produit conform ment aux exigences d finies dans la liste des dates de r f rence pour l Union liste EURD pr vue l article 107 quater paragraphe 7 de la directive 2001 83 CE et publi e sur le portail web europ en des m dicaments D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION S RE ET EFFICACE DU M DICAMENT Plan de gestion des risques PGR Le titulaire de l autorisation de mise sur le march r alisera les activit s et interventions requises d crites dans le PGR adopt et pr sent dans le Module 1 8 2 de l autorisation de mise sur le march ainsi que toutes actualisations ult rieures adopt es du PGR De plus un PGR actualis doit tre soumis la demande de l Agence europ enne des m dicaments d s lors que le syst me de gestion des risques est modifi notamment en cas de r ception de nouvelles informations pouvant entrainer un changement significatif du profil b n fice risque ou lorsqu une tape importante pharmacovigilance ou minimisation du risque est franchie Lorsque les dates de soumission d un PSUR coincident avec l actualisation d un PGR les deux documents doivent tre s
35. e distribution dans la phase terminale est presque 20 fois plus important t moignant d une limination beaucoup plus lente apr s l inhalation La liaison du glycopyrronium aux prot ines plasmatiques humaines in vitro est de 38 41 aux concentrations de 1 10 nanogrammes ml Biotransformation Indacat rol Apr s administration orale d indacat rol radiomarqu dans une tude ADME absorption distribution m tabolisme excr tion le principal composant d tect dans le s rum a t l indacat rol sous forme inchang e repr sentant pr s d un tiers de l exposition totale au m dicament sur 24 heures Le principal m tabolite retrouv dans le s rum a t un d riv hydroxyl Les autres m tabolites pr dominants taient des O glycuroconjug s ph noliques d indacat rol et l indacat rol hydroxyl Un diast r om re du d riv hydroxyl un N glycuroconjugu d indacat rol et des produits C et N d salkyl s ont t les autres m tabolites identifi s In vitro V isoforme contribue de fa on majeure la clairance m tabolique de l indacat rol N anmoins une tude clinique conduite dans des populations ayant des g notypes UGT1AI diff rents a montr que l exposition syst mique l indacat rol n a pas t significativement modifi e par le g notype UGTIAI Des m tabolites oxydatifs ont t d tect s dans les incubations avec les isoenzymes CYP2D6 et CYP3AA recomb
36. eezhaler dans l indication de la broncho pneumopathie chronique obstructive dans tous les sous groupes de la population p diatrique voir rubrique 4 2 pour les informations concernant l usage p diatrique 5 2 Propri t s pharmacocin tiques Absorption Ultibro Breezhaler Apr s inhalation d Ultibro Breezhaler le temps m dian jusqu aux concentrations plasmatiques maximales d indacat rol et de glycopyrronium est d environ respectivement 15 minutes et 5 minutes Sur la base des donn es d tude in vitro la dose d indacat rol d livr e au poumon devrait tre similaire avec Ultibro Breezhaler et avec l indacat rol en monoth rapie L exposition l indacat rol l tat d quilibre apr s l inhalation d Ultibro Breezhaler est soit similaire soit l g rement plus faible que l exposition syst mique apr s l inhalation d indacat rol en monoth rapie Apr s inhalation d Ultibro Breezhaler la biodisponibilit absolue estim e de l indacat rol est comprise entre 61 et 85 de la dose d livr e et celle du glycopyrronium est d environ 47 de la dose d livr e L exposition au glycopyrronium l tat d quilibre apr s l inhalation d Ultibro Breezhaler est similaire l exposition syst mique apr s l inhalation du glycopyrronium en monoth rapie Indacat rol Les concentrations d indacat rol l tat d quilibre sont atteintes en 12 15 jours apr s administration une fois
37. es appel es indacat rol et glycopyrronium qui appartiennent un groupe de m dicaments appel s bronchodilatateurs Dans quel cas Ultibro Breezhaler est il utilis Ce m dicament est utilis pour faciliter la respiration chez les patients adultes ayant des difficult s respiratoires dues une maladie pulmonaire appel e broncho pneumopathie chronique obstructive BPCO Dans la BPCO les muscles qui entourent les voies respiratoires bronches sont resserr s Cela rend la respiration difficile Ce m dicament emp che le resserrement de ces muscles dans les poumons ce qui facilite l entr e et la sortie de l air Si vous utilisez ce m dicament une fois par jour il aidera diminuer les effets de la BPCO sur votre vie quotidienne 2 Quelles sont les informations connaitre avant d utiliser Ultibro Breezhaler N utilisez jamais Ultibro Breezhaler si vous tes allergique l indacat rol ou au glycopyrronium ou l un des autres composants contenus dans ce m dicament mentionn s dans la rubrique 6 Avertissements et pr cautions Adressez vous votre m decin pharmacien ou infirmier re avant d utiliser Ultibro Breezhaler si l un des cas ci dessous vous concerne si vous tes asthmatique ce m dicament ne doit pas tre utilis pour traiter l asthme 38 81 vous avez des probl mes cardiaques 81 vous souffrez d pilepsie 81 vous avez des troubles de la glande thyroidienne thyrotoxicose
38. inantes Il en a t conclu que le CYP3AA tait la principale isoenzyme responsable de l hydroxylation de l indacat rol Les tudes in vitro ont galement indiqu que l indacat rol est un substrat faible affinit de la pompe d efflux P gp Glycopyrronium Les tudes de m tabolisme in vitro ont montr des voies m taboliques du bromure de glycopyrronium comparables chez l animal et l homme Une hydroxylation entrainant la formation de diff rents m tabolites mono et bis hydroxyl s et une hydrolyse directe entra nant la formation d un d riv acide carboxylique M9 ont t observ es Jn vivo le m tabolite M9 est form partir de la fraction ing r e de la dose de bromure de glycopyrronium administr e Des glycuroconjugu s et ou des sulfoconjugu s du glycopyrronium repr sentant environ 3 de la dose d livr e ont t d tect s dans les urines chez l homme apr s des inhalations r p t es De nombreuses isoenzymes du cytochrome P450 CYP contribuent au m tabolisme oxydatif du glycopyrronium Il est peu probable que l inhibition ou l induction du m tabolisme du glycopyrronium entraine une modification significative de l exposition syst mique la substance active 14 Les tudes d inhibition in vitro ont montr que le bromure de glycopyrronium n a pas de capacit significative inhiber les CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2EI ou CYP3A4 5 les transporteurs d efflux MDR MRP2 ou
39. indacat rol sous forme de mal ate et le bromure de glycopyrronium La dose d livr e au travers de l embout buccal de l inhalateur est quivalente 85 microgrammes d indacat rol quivalant 110 microgrammes de mal ate d indacat rol et 42 43 microgrammes de glycopyrronium quivalant 54 microgrammes de bromure de glycopyrronium Les autres composants de la poudre pour inhalation sont lactose monohydrat et st arate de magn sium Qu est ce qu Ultibro Breezhaler et contenu de l emballage ext rieur Cette boite contient un dispositif appel inhalateur et des g lules pr sent es en plaquettes Les g lules ont une coiffe jaune transparente et un corps naturel transparent Elles contiennent une poudre blanche presque blanche et portent le code produit IGP110 50 imprim en bleu sous deux lignes bleues sur le corps de la g lule et le logo de la soci t imprim en noir sur la coiffe Les pr sentations ci dessous sont disponibles Bo te unitaire contenant 6x1 12x1 ou 30x1 g lules et un inhalateur Conditionnement multiple contenant 90 3 boites de 30x1 g lules et 3 inhalateurs Conditionnement multiple contenant 96 4 boites de 24x1 g lules et 4 inhalateurs Conditionnement multiple contenant 150 25 boites de 6x1 g lules et 25 inhalateurs Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es dans votre pays Titulaire de l Autorisation de mise sur le march et fabrica
40. l inhalateur et replacez le capuchon Les g lules non perc es ne doivent pas tre conserv es dans l inhalateur Informations suppl mentaires Des morceaux minuscules de la g lule peuvent parfois traverser le filtre et entrer dans votre bouche Si cela se produit vous pourrez sentir ces morceaux sur votre langue Le fait d avaler ou d inhaler ces morceaux ne pr sente aucun risque La possibilit de rupture de la g lule est augment e si la g lule est perc e plus d une fois tape 7 Comment nettoyer votre inhalateur Ne lavez jamais votre inhalateur avec de l eau Pour nettoyer votre inhalateur essuyez l int rieur et l ext rieur de l embout buccal avec un tissu propre sec et non pelucheux pour liminer les r sidus de poudre L inhalateur doit toujours rester sec 50
41. lectivit 4 fois plus lev e pour les r cepteurs M3 humains que pour les r cepteurs M2 Effets pharmacodynamiques L association d indacat rol et de glycopyrronium dans Ultibro Breezhaler a un d lai d action rapide dans les 5 minutes suivant l administration L effet reste constant sur l intervalle de 24 h entre les doses L effet bronchodilatateur moyen valu d apr s des s ries de mesures du VEMS sur 24 h tait de 320 ml apr s 26 semaines de traitement L effet a t significativement plus important avec Ultibro Breezhaler qu avec l indacat rol le glycopyrronium ou le tiotropium administr s seuls diff rence de 110 ml pour chaque comparaison Il n y a t mis en vidence aucun signe voquant un chappement th rapeutique au cours du temps avec Ultibro Breezhaler comparativement au placebo ou l un de ses composants administr s en monoth rapie Effets sur la fr quence cardiaque Les effets sur la fr quence cardiaque ont t tudi s chez des volontaires sains apr s l administration d une dose unique gale 4 fois la dose th rapeutique recommand e d Ultibro Breezhaler administr e en 4 paliers de dose s par s d une heure et ils ont t compar s aux effets observ s avec du placebo de l indacat rol du glycopyrronium et du salm t rol L augmentation de la fr quence cardiaque la plus importante observ e par rapport au placebo a t de 5 69 bpm IC 90 2 71 8 66 la diminution la
42. luminium Extraire une g lule Les g lules doivent toujours tre conserv es dans la plaquette thermoform e et ne doivent tre sorties qu imm diatement avant utilisation Avec les mains s ches sortez une g lule de la plaquette thermoform e N avalez pas la g lule Ins rer la g lule Placez la g lule dans son logement Ne jamais placer une g lule directement dans l embout buccal 21 Fermer l inhalateur Refermez l inhalateur jusqu ce que vous entendiez un clic Percer la g lule Tenez l inhalateur en position verticale avec l embout buccal vers le haut Percez la g lule en appuyant fermement sur les deux boutons lat raux en m me temps Cette tape ne doit tre effectu e qu une fois Vous devez entendre un clic lorsque la g lule est perc e Rel cher compl tement les boutons lat raux Expirer Expirez fond avant de placer l embout buccal dans votre bouche Ne pas souffler dans l embout buccal 22 Inhaler le m dicament Pour inhaler profond ment le m dicament dans VOS voies respiratoires Tenez l inhalateur comme le montre l illustration Les boutons lat raux doivent tre orient s vers la gauche et la droite N appuyez pas sur les boutons lat raux Placez l embout buccal dans la bouche et serrez les l vres Inspirez rapidement mais r guli rement et aussi profond ment que possible N appuyez pas sur les boutons lat raux
43. mitante d Ultibro Breezhaler avec d autres m dicaments contenant une substance anticholinergique n a pas t tudi e elle n est donc pas recommand e voir rubrique 4 4 Agents sympathomim tiques L administration concomitante d autres sympathomim tiques seuls ou dans le cadre d un traitement en association peut potentialiser les effets ind sirables de l indacat rol voir rubrique 4 4 Associations n cessitant des pr cautions d emploi Traitement hypokali miant L effet hypokali miant possible des b ta 2 agonistes peut tre potentialis en cas de traitement concomitant par des agents hypokali miants tels que les d riv s de la m thylxanthine les corticoides ou les diur tiques non pargneurs de potassium ceux ci devront donc tre utilis s avec pr caution voir rubrique 4 4 Associations prendre en compte Interactions m taboliques et avec les transporteurs L inhibition des principaux responsables de l limination de l indacat rol le CYP3AA et la glycoprot ine P Gp multiplie par pr s de 2 fois l exposition syst mique l indacat rol Compte tenu des donn es relatives la s curit d emploi du traitement par l indacat rol issues des tudes cliniques d une dur e allant jusqu un an men es avec des doses repr sentant jusqu deux fois la dose d indacat rol recommand e l amplitude de l augmentation de l exposition due des interactions n entraine pas de risque Cim tidine et autres
44. montr une excr tion de l indacat rol du glycopyrronium et de leurs m tabolites dans le lait chez la femelle rat allaitante L utilisation d Ultibro Breezhaler pendant l allaitement ne doit tre envisag e que si le b n fice attendu pour la patiente est sup rieur aux risques potentiels encourus pour le nourrisson voir rubrique 5 3 Fertilit Les tudes de reproduction et les autres donn es chez l animal n indiquent pas d effet ind sirable sur la fertilit chez les m les ou les femelles 4 7 Effets sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines Ce m dicament n a aucun effet ou qu un effet n gligeable sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines N anmoins la survenue de sensations vertigineuses peut avoir un effet sur l aptitude conduire des v hicules et utiliser des machines voir rubrique 4 8 4 8 Effets ind sirables La pr sentation du profil de s curit est bas e sur l exp rience acquise avec Ultibro Breezhaler et ses composants individuels Synth se du profil de s curit L exp rience en mati re de s curit d emploi d Ultibro Breezhaler repose sur une exposition allant jusqu 15 mois la dose th rapeutique recommand e Ultibro Breezhaler a entrain des effets ind sirables similaires ceux observ s avec les composants individuels de l association Comme il contient de l indacat rol et du glycopyrronium les effets ind sirables du m me t
45. nhalation en g lule 6 x 1 g lules 1 inhalateur 12 x 1 g lules 1 inhalateur 30 x 1 g lules 1 inhalateur 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION N utiliser qu avec l inhalateur fourni dans la boite Ne pas avaler les g lules Soulever ici pour ouvrir Lire la notice avant utilisation Voie inhal e 6 MISE EN GARDE SP CIALE INDIQUANT QUE LE M DICAMENT DOIT TRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la port e des enfants 7 AUTRE S MISE S EN GARDE SP CIALE S SI N C SSAIRE 28 8 DATE DE P REMPTION EXP Chaque inhalateur doit tre jet apr s 30 jours d utilisation 9 PR CAUTIONS PARTICULI RES DE CONSERVATION A conserver une temp rature ne d passant pas 25 C Conserver les g lules dans la plaquette d origine l abri de l humidit et ne sortir qu imm diatement avant utilisation 10 PR CAUTIONS PARTICULI RES D LIMINATION DES M DICAMENTS NON UTILIS S OU DES D CHETS PROVENANT DE CES M DICAMENTS S IL Y LIEU 11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH12 5AB Royaume Uni 12 NUM RO S D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH EU 1 13 862 001 6 g lules 1 inhalateur EU 1 13 862 002 12 g lules 1 inhalateur EU 1 13 862 003 30 g lules 1 inhalate
46. nt Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH12 5AB Royaume Uni Fabricant Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D 90429 Nuremberg Allemagne 43 Pour toute information compl mentaire concernant ce m dicament veuillez prendre contact avec le repr sentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le march Belgi Belgique Belgien Novartis Pharma N V T l Tel 32 2 246 16 11 Novartis Pharma Services Inc Ter 359 2 489 98 28 Cesk republika Novartis s r o Tel 420 225 775 111 Danmark Novartis Healthcare A S TIC 45 39 16 84 00 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel 49 911 273 0 Eesti Novartis Pharma Services Inc Tel 372 66 30 810 E2600 Novartis Hellas A E B E Tn 30 210 281 17 12 Espa a Novartis Farmac utica S A Tel 34 93 306 42 00 France Novartis Pharma S A S T l 433 1 55 47 66 00 Hrvatska Novartis Hrvatska d o o Tel 385 1 6274 220 Ireland Novartis Ireland Limited Tel 4353 1 260 12 55 sland Vistor hf S mi 354 535 7000 Italia Novartis Farma S p A Tel 39 02 96 54 1 Lietuva Novartis Pharma Services Inc Tel 370 5 269 16 50 Luxembourg Luxemburg Novartis Pharma N V T l Tel 32 2 246 16 11 Magyarorsz g Novartis Hung ria Kft Pharma 161 36 1 457 65 00 Malta Novartis Pharma Services Inc Tel 4356 2122 2872 Nederland Novartis Pharma B V Tel 431 26 37 82 111 No
47. ntification rapide de nouvelles informations relatives la s curit Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet ind sirable que vous observez Voir en fin de rubrique 4 comment d clarer les effets ind sirables Veuillez lire attentivement cette notice avant d utiliser ce m dicament car elle contient des informations importantes pour vous Gardez cette notice Vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez d autres questions interrogez votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re Ce m dicament vous a t personnellement prescrit Ne le donnez pas d autres personnes Il pourrait leur tre nocif m me si les signes de leur maladie sont identiques aux v tres Si vous ressentez un quelconque effet ind sirable parlez en votre m decin votre pharmacien ou votre infirmier re Ceci s applique aussi tout effet ind sirable qui ne serait pas mentionn dans cette notice Voir rubrique 4 Que contient cette notice Qu est ce qu Ultibro Breezhaler et dans quel cas est il utilis Quelles sont les informations connaitre avant d utiliser Ultibro Breezhaler Comment utiliser Ultibro Breezhaler Quels sont les effets ind sirables ventuels Comment conserver Ultibro Breezhaler Contenu de l emballage et autres informations DD 1 Qu est ce qu Ultibro Breezhaler et dans quel cas est il utilis Qu est ce qu Ultibro Breezhaler Ce m dicament contient deux substances activ
48. nts atteints d insuffisance h patique s v re il conviendra donc d tre prudent chez ces patients voir rubrique 5 2 Population p diatrique n y a pas d utilisation justifi e d Ultibro Breezhaler dans la population p diatrique en dessous de 18 ans dans l indication de la BPCO La s curit et l efficacit d Ultibro Breezhaler chez les enfants n ont pas t tablies Aucune donn e n est disponible Mode d administration Voie inhal e Les g lules ne doivent pas tre aval es Les g lules doivent tre exclusivement administr es l aide de l inhalateur Ultibro Breezhaler voir rubrique 6 6 Les patients doivent recevoir les instructions adapt es pour une utilisation correcte du dispositif d inhalation et l administration du m dicament En l absence d am lioration des symptomes respiratoires il convient de v rifier que le patient inhale correctement le produit Pour les instructions concernant l utilisation du m dicament avant administration voir la rubrique 6 6 4 3 Contre indications Hypersensibilit aux principes actifs ou l un des excipients mentionn s la rubrique 6 1 4 4 Mises en garde sp ciales et pr cautions d emploi Ultibro Breezhaler ne doit pas tre administr en association avec des m dicaments contenant d autres b ta 2 agonistes longue dur e d action ou des antagonistes muscariniques longue dur e d action les groupes pharmacoth rapeutiques auxquels appartiennent les c
49. o a t de 4 62 ms IC 90 0 40 8 85 ms la diminution la plus importante a t de 2 71 ms IC 90 54 6 97 1 54 ms indiquant qu Ultibro Breezhaler n a pas d effet significatif sur l intervalle QT en relation avec les propri t s de chacun de ses composants Chez les patients pr sentant une BPCO utilisant des doses suprath rapeutiques d Ultibro Breezhaler comprises entre 116 ug 86 ug et 464 ug 86 ug un nombre plus lev de patients ayant une augmentation du QTcF par rapport la valeur de l tat initial comprise entre 30 ms et 60 ms allant de 16 0 21 6 par rapport 1 9 pour le placebo a t observ mais aucune augmentation du QTcF 760 ms par rapport la valeur l tat initial n a t observ Lors de l administration de la dose la plus lev e de 464 ug 86 ug d Ultibro Breezhaler il a galement t observ un nombre plus lev de patients avec des valeurs absolues du QTcF 7450 ms 12 2 par rapport 5 7 pour le placebo 10 Kali mie et glyc mie Chez les volontaires sains apr s l administration d une dose gale 4 fois la dose th rapeutique recommand e d Ultibro Breezhaler l effet sur la kali mie a t tr s faible diff rence maximale 0 14 mmol l versus placebo L effet maximal sur la glyc mie a t de 0 67 mmol l Efficacit et s curit clinique Le programme de d veloppement clinique de phase III d Ultibro Breezhaler a comport cinq tudes dans lesquelles plus de 5
50. omposants d Ultibro Breezhaler voir rubrique 4 5 Asthme Ultibro Breezhaler ne doit pas tre utilis dans le traitement de l asthme en raison de l absence de donn es dans cette indication Lorsqu ils sont utilis s en traitement de l asthme les b ta 2 agonistes de longue dur e d action peuvent augmenter le risque de survenue d effets ind sirables graves li s l asthme y compris les d c s en relation avec une crise d asthme Ne pas utiliser dans les pisodes aigus Ultibro Breezhaler n est pas indiqu dans le traitement des pisodes aigus de bronchospasme Hypersensibilit li e l indacat rol Des r actions d hypersensibilit imm diate ont t rapport es apr s administration d indacat rol un des composants d Ultibro Breezhaler En cas d apparition de sympt mes vocateurs d une r action allergique en particulier des difficult s respirer ou d glutir un gonflement de la langue des l vres et du visage une urticaire une r action cutan e le traitement doit tre imm diatement arr t et un traitement alternatif doit tre envisag Bronchospasme paradoxal Il n a pas t observ de bronchospasme paradoxal dans les tudes cliniques conduites avec Ultibro Breezhaler Cependant des bronchospasmes paradoxaux pouvant engager le pronostic vital ont t observ s avec d autres traitements administr s par voie inhal e En cas de survenue d un bronchospasme paradoxal le traitement doit t
51. orm e et ne doivent tre sorties qu imm diatement avant utilisation Avec les mains s ches sortez une g lule de la plaquette thermoform e N avalez pas la g lule Ins rer la g lule Placez la g lule dans son logement Ne jamais placer une g lule directement dans l embout buccal 46 Fermer l inhalateur Refermez l inhalateur jusqu ce que vous entendiez un clic Percer la g lule Tenez l inhalateur en position verticale avec l embout buccal vers le haut Percez la g lule en appuyant fermement sur les deux boutons lat raux en m me temps Cette tape ne doit tre effectu e qu une fois Vous devez entendre un clic lorsque la g lule est perc e Rel chez compl tement les boutons lat raux Expirer Expirez fond avant de placer l embout buccal dans votre bouche Ne pas souffler dans l embout buccal 49 Inhaler le m dicament Pour inhaler profond ment le m dicament dans VOS voies respiratoires Tenez l inhalateur comme le montre 111111511811011 Les boutons lat raux doivent tre orient s vers la gauche et la droite N appuyez pas sur les boutons lat raux Placez l embout buccal dans votre bouche et serrez les l vres 85962 rapidement mais r guli rement et aussi profond ment que possible N appuyer pas sur les boutons lat raux Note Lorsque vous inspirez dans l inhalateur la g lule tourne dans le logement et vous devez entend
52. oumis en m me temps Obligation de mise en place de mesures post autorisation Le titulaire de l autorisation de mise sur le march r alisera selon le calendrier indiqu les mesures ci apr s Description Date Etude de cohorte partir de bases de donn es multinationales pour Soumission du protocole valuer les donn es de s curit li es l association 3 mois apr s l autorisation de indacat rol glycopyrronium dans le cadre du PGR en Europe mise sur le march en Europe Rapport final 4 2018 25 ANNEXE III TIQUETAGE ET NOTICE 26 A TIQUETAGE 27 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR BOITE EXTERIEURE DE L EMBALLAGE UNITAIRE 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Ultibro Breezhaler 85 microgrammes 43 microgrammes poudre pour inhalation en g lules Indacat rol glycopyrronium 2 COMPOSITION EN PRINCIPE S ACTIF S Chaque g lule contient 1 10 microgrammes d indacat rol et 50 microgrammes de glycopyrronium La quantit d indacat rol et de glycopyrronium inhal e est respectivement de 85 microgrammes quivalant 110 microgrammes de mal ate d indacat rol and 43 microgrammes quivalant 54 microgrammes de bromure de glycopyrronium 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient galement lactose et st arate de magn sium Voir la notice pour plus d informations 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre pour i
53. oxal Pr venez imm diatement votre m decin si les sympt mes de la BPCO tels que l essoufflement la respiration sifflante ou la toux ne s am liorent pas ou s aggravent Ultibro Breezhaler est utilis en traitement continu de la BPCO N utilisez pas ce m dicament pour traiter une crise subite d essoufflement ou de sifflement respiratoire Enfants et adolescents Ce m dicament ne doit pas tre utilis chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans Autres m dicaments et Ultibro Breezhaler Informez votre m decin ou pharmacien si vous utilisez avez r cemment utilis ou pourriez utiliser tout autre m dicament En particulier pr venez votre m decin ou pharmacien si vous prenez des m dicaments qui peuvent tre similaires Ultibro Breezhaler contenant des substances actives similaires des m dicaments appel s b ta bloquants qui peuvent tre utilis s dans le traitement de l hypertension ou d autres probl mes cardiaques tels que le propranonol ou d une affection oculaire appel e glaucome par exemple timolol des m dicaments qui diminuent le taux de potassium dans le sang Ils incluent les corticoides par exemple prednisolone les diur tiques utilis s pour traiter l hypertension par exemple l hydrochlorothiazide des m dicaments utilis s pour traiter les difficult s respiratoires tels que la th ophylline des m dicaments utilis s pour traiter la d pression tels que des an
54. re arr t imm diatement et un autre traitement doit tre instaur Effets anticholinergiques li s au glycopyrronium Glaucome angle ferm Aucune donn e n est disponible chez les patients pr sentant un glaucome angle ferm Ultibro Breezhaler doit donc tre utilis avec prudence chez ces patients Il convient d informer les patients des signes et sympt mes vocateurs d un glaucome aigu par fermeture de l angle et de les avertir qu ils doivent arr ter d utiliser Ultibro Breezhaler en cas d apparition de l un de ces signes ou sympt mes R tention urinaire Aucune donn e n est disponible chez les patients pr sentant une r tention urinaire Ultibro Breezhaler doit donc tre utilis avec prudence chez ces patients Insuffisance r nale s v re Une augmentation mod r e de la moyenne de l exposition syst mique totale ASC au glycopyrronium allant jusqu un facteur de 1 4 a t observ e chez des sujets pr sentant une insuffisance r nale l g re ou mod r e et jusqu un facteur de 2 2 chez des sujets pr sentant une insuffisance r nale s v re ou terminale En cas d insuffisance r nale s v re d bit de filtration glom rulaire estim inf rieur 30 ml min 1 73 m ou en phase terminale sous dialyse Ultibro Breezhaler ne doit tre utilis que si le b n fice attendu pour le patient est sup rieur au risque potentiel voir rubrique 5 2 La survenue d effets ind sirables doit tre surveill e
55. re un bourdonnement Vous sentirez un go t sucr lorsque le m dicament p n trera dans vos poumons S i vous n entendez pas de bourdonnement La g lule est peut tre coinc e dans son logement Dans ce cas Ouvrez l inhalateur et lib rez avec pr caution la g lule en tapotant la base de l inhalateur N appuyez pas sur les boutons lat raux Inhalez nouveau le m dicament en r p tant les tapes 9 et 10 Retenir sa respiration Apr s avoir inhal le m dicament Retirez l inhalateur de votre bouche et retenez votre respiration pendant au moins 5 10 secondes ou aussi longtemps que possible Expirez ensuite Ouvrez l inhalateur pour voir s il reste de la poudre dans la g lule S il reste de la poudre dans la g lule Fermez l inhalateur R p tez les tapes 9 12 En g n ral la g lule peut tre vid e en une ou deux inhalations Informations suppl mentaires Certains patients peuvent parfois l g rement tousser imm diatement apr s avoir inhal le m dicament Si ce n est pas votre cas ne vous inqui tez pas D s lors que la g lule est vide cela signifie que vous avez inhal une quantit suffisante du m dicament Une fois l inhalation de votre dose quotidienne d Ultibro Breezhaler termin e Ouvrez nouveau l embout buccal et retirez la g lule vide en la faisant basculer hors de son logement Jetez la g lule vide avec vos ordures m nag res Fermez
56. rge Novartis Norge AS 47 23 05 20 00 sterreich Novartis Pharma GmbH Tel 43 1 86 6570 Polska Novartis Poland Sp z o o Tel 48 22 375 4888 Portugal Novartis Farma Produtos Farmac uticos S A Tel 351 21 000 8600 Romania Novartis Pharma Services Romania SRL Tel 40 21 31299 01 Slovenija Novartis Pharma Services Inc Tel 4386 1 300 75 50 Slovensk republika Novartis Slovakia s r o Tel 421 2 5542 5439 Suomi Finland Novartis Finland Oy Puh Tel 358 0 10 6133 200 Novartis Pharma Services Inc Tn 357 22 690 690 Latvija Novartis Pharma Services Inc Tel 371 67 887 070 Sverige Novartis Sverige AB Tel 46 8 732 32 00 United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Tel 44 1276 698370 La derni re date laquelle cette notice a t r vis e est Autres sources d informations Des informations d taill es sur ce m dicament sont disponibles sur le site internet de l Agence europ enne des m dicaments http www ema europa eu 45 Mode d emploi de l inhalateur Ultibro Breezhaler Veuillez lire attentivement les instructions ci dessous pour savoir comment utiliser ce m dicament N utiliser que l inhalateur Ultibro Breezhaler contenu dans cette boite Ne pas utiliser les g lules Ultibro Breezhaler avec un autre inhalateur et ne pas utiliser l inhalateur Ultibro Breezhaler avec un autre m dicament sous forme de g lules Ne pas pousser la g l
57. rieur Ultibro Breezhaler est un inhalateur monodose Le corps et le bouchon de l inhalateur sont en acrylonitrile butadi ne styr ne les boutons pressoir sont en m thacrylate de m thyle acrylonitrile butadi ne styr ne Les aiguilles et ressorts sont en acier inoxydable Plaquettes pr d coup es unitaires PA Aluminium PVC Aluminium Boite unitaire contenant 6x1 12x1 ou 30x1 g lules et un inhalateur Conditionnement multiple contenant 90 3 boites de 30x1 g lules et 3 inhalateurs Conditionnement multiple contenant 96 4 boites de 24x1 g lules et 4 inhalateurs Conditionnement multiple contenant 150 25 boites de 6x1 g lules et 25 inhalateurs Toutes les pr sentations peuvent ne pas tre commercialis es 6 6 Pr cautions particuli res d limination et manipulation Utiliser l inhalateur d livr avec chaque nouveau conditionnement Chaque inhalateur doit tre jet apr s 30 jours d utilisation Instructions pour l utilisation et la manipulation Comment utiliser votre inhalateur Retirer le capuchon de l inhalateur 19 20 Ouvrir l inhalateur Tenez fermement la base de l inhalateur et inclinez l embout buccal l inhalateur est alors ouvert Pr parer la g lule D tachez une alv ole de la plaquette thermoform e en d coupant le long de la perforation Retirez la pellicule protectrice de l alv ole pour faire apparaitre la g lule Ne poussez pas la g lule travers la feuille d a
58. rit Indacat rol L exposition syst mique l indacat rol augmente de fa on proportionnelle avec l augmentation de la dose administr e d livr e entre les doses de 120 ug 480 ug Glycopyrronium Chez des patients pr sentant une BPCO l exposition syst mique et l limination urinaire totale de glycopyrronium sont peu pr s lin aire l tat d quilibre pharmacocin tique sur l intervalle de doses d livr es de 44 176 ug 15 Populations particuli res Ultibro Breezhaler Une analyse pharmacocin tique de population partir des donn es obtenues chez des patients atteints de BPCO apr s l inhalation d Ultibro Breezhaler n a indiqu aucun effet significatif de du sexe et du poids maigre sur l exposition syst mique l indacat rol et au glycopyrronium Le poids maigre qui est fonction du poids et de la taille tait tudi en tant que covariable Une corr lation n gative entre l exposition syst mique et 16 poids maigre ou 16 poids corporel 8 t observ e toutefois au vu de l amplitude de la variation et de la pr cision pr dictive du poids maigre aucun ajustement de la dose n est recommand Le tabagisme et le VEMS initial n ont pas eu d effet apparent sur l exposition syst mique l indacat rol et au glycopyrronium apr s l inhalation d Ultibro Breezhaler Indacat rol Une analyse pharmacocin tique de population a montr que l ge a
59. squ un facteur de 1 4 a t observ e chez des sujets pr sentant une insuffisance r nale l g re ou mod r e et jusqu un facteur de 2 2 chez des sujets pr sentant une insuffisance r nale s v re ou une insuffisance r nale terminale Le bromure de glycopyrronium peut tre utilis la dose recommand e chez les patients atteints de BPCO pr sentant une insuffisance r nale l g re ou mod r e d bit de filtration glom rulaire estim DFGe gt 30 ml min 1 73 Origine ethnique Ultibro Breezhaler Il n existe pas de diff rences majeures dans l exposition syst mique totale ASC aux deux composants entre les patients japonais et caucasiens Il n existe pas de donn es pharmacocin tiques suffisantes concernant les autres groupes d origine ethnique diff rente Indacat rol Aucune diff rence n a t identifi e entre les sous groupes ethniques L exp rience du traitement est limit e dans la population noire Glycopyrronium Il n a pas t observ de diff rences majeures dans l exposition syst mique totale ASC entre des sujets japonais et caucasiens Il n existe pas de donn es pharmacocin tiques suffisantes concernant les autres groupes ethniques ou races 5 3 Donn es de s curit pr clinique Ultibro Breezhaler Les tudes pr cliniques comprennent des tudes de pharmacologie de s curit in vitro et in vivo des tudes de toxicit doses r p t es par inhalation chez le rat et le chien e
60. t une tude du d veloppement embryo f tal par inhalation chez le rat Des augmentations de la fr quence cardiaque ont t observ es chez le chien toutes les doses d Ultibro Breezhaler et de chacun des composants administr s en monoth rapie L ampleur et la dur e des effets d Ultibro Breezhaler sur la fr quence cardiaque ont t sup rieures celles observ es pour chacun des composants administr seul ce qui est coh rent avec une r ponse additive Un raccourcissement des intervalles sur l lectrocardiogramme et une diminution de la pression art rielle systolique et diastolique ont galement t observ s L indacat rol administr chez le chien en monoth rapie ou dans le cadre de l association Ultibro Breezhaler a t associ une incidence et une s v rit similaires des l sions myocardiques Les expositions syst miques ASC la dose sans effet ind sirable observ DSEO concernant les l sions myocardiques ont t sup rieures de 64 et 59 fois celles observ es chez l homme trait respectivement par chacun des composants Aucun effet sur l embryon ou le foetus n a t observ quelle que soit la dose d Ultibro Breezhaler utilis e au cours d une tude de d veloppement embryo fcetal chez le rat Les expositions syst miques ASC la dose sans effet ind sirable observ DSEO ont t sup rieures de 79 et 126 fois celle observ es chez l homme trait respectivement par l indacat rol et le
61. tid presseurs tricycliques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase Grossesse et allaitement Il n existe pas de donn es concernant l utilisation de ce m dicament chez la femme enceinte et on ne sait pas si les substances actives de ce m dicament passent dans le lait maternel Si vous tes enceinte ou que vous allaitez si vous pensez tre enceinte ou planifiez une grossesse demandez conseil votre m decin ou pharmacien avant de prendre ce m dicament Vous ne devez pas utiliser Ultibro Breezhaler sans l avis de votre m decin 39 Conduite de v hicules et utilisation de machines Il est peu probable que ce m dicament ait un effet sur votre aptitude conduire et utiliser des machines N anmoins ce m dicament peut entrainer des tourdissements voir rubrique 4 Quels sont les effets ind sirables ventuels S1 vous avez des tourdissements suite la prise de ce m dicament ne conduisez pas et n utilisez pas de machines Ultibro Breezhaler contient du lactose Ce m dicament contient du lactose 23 5 mg par g lule Si votre m decin vous a inform e d une intol rance certains sucres contactez le avant de prendre ce m dicament Demandez conseil votre m decin ou pharmacien avant de prendre tout m dicament 3 Comment utiliser Ultibro Breezhaler Veillez toujours utiliser ce m dicament en suivant exactement les indications de votre m decin ou pharmacien V rifiez aupr s de votre m decin o
62. tif avec Ultibro Breezhaler Un surdosage pourrait entra ner une exag ration des effets sp cifiques des b ta 2 agonistes tachycardie tremblements palpitations c phal es naus es vomissements somnolence arythmies ventriculaires acidose m tabolique hypokali mie et hyperglyc mie ou des effets anticholinergiques tels qu une augmentation de la pression oculaire provoquant une douleur des troubles de la vision ou 8 une rougeur de l ceil une constipation opini tre ou des dysuries Un traitement symptomatique et une surveillance sont indiqu s Dans les cas graves les patients doivent tre hospitalis s L utilisation de b ta bloquants cardios lectifs peut tre envisag e pour traiter les effets b ta 2 adr nergiques mais uniquement sous la surveillance d un m decin et avec une extr me prudence car l administration de b ta bloquants peut induire un bronchospasme 5 PROPRI T S PHARMACOLOGIQUES 5 1 Propri t s pharmacodynamiques Classe pharmacoth rapeutique M dicaments de l obstruction des voies a riennes adr nergiques en association avec des anticholinergiques Code 803 1 04 M canisme d action Ultibro Breezhaler Lorsque l indacat rol et le glycopyrronium sont administr s en association dans Ultibro Breezhaler ils exercent un effect additif en raison de leur mode d action diff rent ciblant diff rents r cepteurs et diff rentes m canismes d action pour induire une relaxation des muscles
63. ts atteints d insuffisance h patique l g re ou mod r e et les t moins sains Il n a pas t men d tudes chez des sujets pr sentant une insuffisance h patique s v re Glycopyrronium Il n a pas t men d tudes cliniques chez des patients pr sentant une insuffisance h patique Le glycopyrronium est limin essentiellement de la circulation syst mique par excr tion r nale Une diminution du m tabolisme h patique du glycopyrronium ne devrait pas entra ner une augmentation cliniquement significative de l exposition syst mique Insuffisance r nale Ultibro Breezhaler Sur la base des caract ristiques pharmacocin tiques cliniques de ses composants administr s en monoth rapie Ultibro Breezhaler peut tre utilis la dose recommand e chez les patients atteints d insuffisance r nale l g re mod r e En cas d insuffisance r nale s v re ou en phase terminale n cessitant une dialyse Ultibro Breezhaler ne doit tre utilis que si le b n fice attendu pour le patient est sup rieur au risque potentiel 16 Indacat rol Etant donn la tr s faible contribution de la voie urinaire la clairance corporelle totale il n a pas t men d tude chez des sujets atteints d insuffisance r nale Glycopyrronium L insuffisance r nale a un effet sur l exposition syst mique au bromure de glycopyrronium Une augmentation moyenne mod r e de l exposition syst mique totale ASC allant ju
64. u pharmacien en cas de doute Quelle dose d Ultibro devez vous utiliser La dose habituelle est l inhalation du contenu d une g lule chaque jour Vous ne devez inhaler ce m dicament qu une fois par jour parce que l effet du m dicament dure 24 heures Ne d passez pas la dose indiqu e par votre m decin Patients g s 75 ans ou plus Si vous tes g e de 75 ans ou plus vous pouvez utiliser ce m dicament la m me dose que les autres adultes Quand devez vous inhaler Ultibro Breezhaler Vous devez utiliser ce m dicament la m me heure chaque jour Cela vous aidera galement vous rappeler quand vous devez prendre votre m dicament Ultibro Breezhaler peut tre inhal tout moment avant ou apr s un repas Comment utiliser Ultibro Breezhaler Cette boite contient un inhalateur et des g lules pr sent es en plaquettes thermoform es qui contiennent le m dicament sous forme de poudre pour inhalation Vous ne devez utiliser les g lules qu avec l inhalateur fourni dans cette boite inhalateur Ultibro Breezhaler Les g lules ne doivent tre sorties de la plaquette thermoform e qu au moment de leur utilisation Enlevez la feuille d aluminium au dos de la plaquette pour l ouvrir ne poussez pas la g lule travers la feuille d aluminium Lorsque vous entamez une nouvelle boite utilisez le nouvel inhalateur Ultibro Breezhaler contenu dans la boite Jetez chaque inhalateur apr s 30 jours d utilisation
65. ule travers la pellicule d aluminium pour la sortir de la plaquette thermoform e Lorsque vous entamez une nouvelle bo te utiliser le nouvel inhalateur Ultibro Breezhaler contenu dans la bo te Chaque inhalateur doit tre jet apr s 30 jours d utilisation Demandez votre pharmacien ce qu il faut faire des m dicaments et des inhalateurs dont vous n avez plus besoin Ne pas avaler les g lules La poudre contenue dans les g lules doit tre inhal e Votre boite Ultibro Breezhaler Chaque boite d Ultibro Breezhaler contient un inhalateur Ultibro Breezhaler une ou plusieurs plaquettes thermoform es contenant les g lules d Ultibro Breezhaler utiliser dans l inhalateur Embout buccal Capuchon Bouton Logement de la g lule Base Alv oles de la plaquette thermoform e Inhalateur Plaquette thermoform e Base de l inhalateur Comment utiliser votre inhalateur Retirer le capuchon de l inhalateur 46 47 Ouvrir l inhalateur Tenez fermement la base de l inhalateur et inclinez l embout buccal l inhalateur est alors ouvert Pr parer la g lule D tachez une alv ole de la plaquette thermoform e en d coupant le long de la perforation Retirez la pellicule protectrice de l alv ole pour faire appara tre la g lule Ne poussez la g lule travers la feuille d aluminium Extraire une g lule Les g lules doivent toujours tre conserv es dans la plaquette thermof
66. un signe de carcinog nicit n a t observ chez la souris Dans les tudes chez le rat et la souris les expositions syst miques ASC la dose sans effet ind sirable observ DSEO ont t sup rieures d au moins 7 et 49 fois respectivement celles observ es chez des sujets trait s par l indacat rol une fois par jour la dose th rapeutique maximale recommand e Glycopyrronium Les donn es non cliniques issues des tudes conventionnelles de pharmacologie de s curit toxicologie en administration r p t e g notoxicit canc rogen se et des fonctions de reproduction et de d veloppement n ont pas r v l de risque particulier pour l homme Les effets imputables aux propri t s antagonistes des r cepteurs muscariniques du bromure de glycopyrronium ont t des augmentations l g res mod r es de la fr quence cardiaque chez le chien une opacification du cristallin chez le rat et des modifications r versibles associ es la diminution des s cr tions glandulaires chez le rat et le chien Une irritation l g re ou des modifications adaptatives de l appareil respiratoire ont t observ es chez le rat Tous ces effets sont survenus des expositions largement sup rieures celles attendues chez l homme Apr s administration par voie inhal e le glycopyrronium n a pas t t ratog ne chez le rat ou le lapin La fertilit et les d veloppements pr natal et postnatal n ont pas t affect s che
67. ur 13 NUM RO DU LOT Lot 14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE D LIVRANCE M dicament soumis prescription m dicale 15 INDICATIONS D UTILISATION 16 INFORMATIONS EN BRAILLE Ultibro Breezhaler 29 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXT RIEUR BOITE EXTERIEURE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE AVEC BLUE BOX 1 D NOMINATION DU M DICAMENT Ultibro Breezhaler 85 microgrammes 43 microgrammes poudre pour inhalation en g lules Indacat rol glycopyrronium 2 COMPOSITION EN PRINCIPE S ACTIF S Chaque g lule contient 1 10 microgrammes d indacat rol et 50 microgrammes de glycopyrronium La quantit d indacat rol et de glycopyrronium inhal e est respectivement de 85 microgrammes quivalant 110 microgrammes de mal ate d indacat rol and 43 microgrammes quivalant 54 microgrammes de bromure de glycopyrronium 3 LISTE DES EXCIPIENTS Contient galement lactose et st arate de magn sium Voir la notice pour plus d informations 4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre pour inhalation en g lule Conditionnement multiple 90 3 boites de 30 x 1 g lules 3 inhalateurs Conditionnement multiple 96 4 boites de 24 x 1 g lules 4 inhalateurs Conditionnement multiple 150 25 boites de 6 x 1 g lules 25 inhalateurs 5 MODE ET VOIE S D ADMINISTRATION
68. v res de BPCO patients ann es a t respectivement de 0 72 versus 0 94 86 v nements versus 113 v nements p 0 098 Recours un traitement de secours Sur 26 semaines le recours un traitement de secours salbutamol tait r duit dans le groupe Ultibro Breezhaler de fa on statistiquement significative de 0 96 bouff e par jour p 0 001 par rapport au placebo de 0 54 bouff e par jour p 0 001 par rapport au groupe tiotropium et de 0 39 bouff e par jour p 0 019 par rapport au groupe fluticasone salm t rol Sur 64 semaines cette r duction a t de 0 76 bouff e par jour p 0 001 par rapport au groupe tiotropium Tol rance l effort L administration d Ultibro Breezhaler le matin a r duit l hyperinflation dynamique et am lior la dur e pendant laquelle l effort pouvait tre maintenu et ce d s la premi re dose Le premier jour de traitement la capacit inspiratoire pendant l effort a t am lior e de fa on significative 250 ml gt 0 001 par rapport au placebo Apr s 3 semaines de traitement l am lioration de la capacit inspiratoire dans le groupe Ultibro Breezhaler a t plus importante 320 ml p 0 001 et la dur e d endurance l effort a augment de 59 5 secondes p 0 006 par rapport au placebo Population p diatrique L Agence europ enne des m dicaments a accord une d rogation l obligation de soumettre les r sultats d tudes r alis es avec Ultibro Br
69. ype et de la m me s v rit que ceux associ s chacun des composants peuvent tre attendus avec l association Le profil de s curit est caract ris par des sympt mes anticholinergiques et b ta 2 adr nergiques caract ristiques des composants individuels de l association Les autres effets ind sirables EI les plus fr quents li s au produit rapport s chez au moins 3 des patients avec Ultibro Breezhaler et galement plus souvent qu avec le placebo ont t la toux et la douleur oropharyng e incluant irritation de la gorge R sum tabul des effets ind sirables Les effets ind sirables rapport s pendant les 6 premiers mois des deux tudes pivots de phase III conduites s par ment sur une dur e de 6 et 12 mois base de donn es de tol rance principale 6 mois sont pr sent s par classe de syst me d organes MedDRA Tableau 1 Dans chaque classe de syst me d organe les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de fr quence Dans chaque groupe de fr quence les effets ind sirables sont pr sent s suivant un ordre d croissant de gravit De plus pour chaque effet ind sirable la fr quence de survenue correspondante est pr sent e selon la convention suivante tr s fr quent gt 1 10 fr quent gt 1 100 lt 1 10 peu fr quent 2 1 1 000 1 100 rare 7 1 10 000 1 1 000 tr s rare 1 10 000 fr quence ind termin e ne peut tre estim e sur la base
70. z le rat Il n y a pas eu de transfert placentaire significatif du bromure de glycopyrronium ni de ses m tabolites chez la souris la lapine et la chienne gestantes Le bromure de glycopyrronium et ses m tabolites ont t excr t s dans le lait de rates allaitantes la concentration dans le lait ayant t jusqu 10 fois sup rieure la concentration sanguine chez la m re Les tudes de g notoxicit n ont pas r v l de potentiel mutag ne ou clastog ne du bromure de glycopyrronium Les tudes de canc rogen se par voie orale chez des souris transg niques et par voie inhal e chez des rats n ont pas mis en vidence de potentiel canc rog ne des expositions syst miques ASC correspondant chez la souris environ 53 fois et chez le rat environ 75 fois la dose maximale recommand e chez l homme une fois par jour 6 DONN ES PHARMACEUTIQUES 6 1 Liste des excipients Contenu de la g lule Lactose monohydrat St arate de magn sium 6 2 Incompatibilit s Sans objet 18 6 3 Dur e de conservation 18 mois Chaque inhalateur doit tre jet apr s 30 jours d utilisation 6 4 Pr cautions particuli res de conservation A conserver une temp rature ne d passant pas 25 C Les g lules doivent toujours tre conserv es dans la plaquette d origine l abri de l humidit et ne doivent tre sorties de la plaquette qu imm diatement avant utilisation 6 5 Nature et contenu de l emballage ext

Ultibro Breezhaler, INN-indacaterol/glycopyrronium

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