ligne directrice à l`intention de l`industrie vich gl5
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1. 4 A PDr ambule 4 Sources Lumineuses sl ss 4 UI vlt WE 5 Option EE 5 6 MOIDRNE TEE 5 Organigramme d valuation de photostabilite des produits finis 2 Substances Medicamenteuses s sssssssssssssssssusnunnuunnnnnnnnnnnnnnnnnns 7 A Presentation des chantillons s s s sssscsssc 7 B Analyse des chantillons EE 7 C Evaluation des ASA A i A 8 3 M dica EE 8 A Presentation des echantllons 8 B Analyse des chantillons en 9 C Evaluation des ET a nine annee Re kku l do kiko i dass kaf ma u 9 4 9 Actinometrie chimique la quinine Option WEE 9 Option PA CS 10 LE Ell E UE 10 6 E Ee 11 Date d approbation par la DMV 2003 11 01 Date mise en vigueur 2003 11 01 1 G n ralit s Dans la Directive tripartite harmonis e de la VICH consacr e aux essais de stabilit touchant les nouvelles substances m dicamenteuses et les nouveaux produits utilis s en m decine v t rinaire directive appel e ci apr s directive principale on signale que la sensibilit la lumi re doit faire partie int grale des essais sous contraintes Le pr sent document une annexe de la directive principale traite des recommandations concernant l valuation de2. re par exemple lorsque le m dicament se presente dans un tube ou une boite d aluminium on se borne habituellement valuer le produit uniquement lorsque directement expos la lumi re Pour des produits tels que les liquides pour la perfusion et les cr mes topiques il peut tre indiqu de d montrer la photostabilit durant la p riode d utilisation Cette valuation sera plus ou moins pouss e selon le mode d emploi du produit il revient au parrain d en d cider Les m thodes d analyse utilis es doivent tre correctement valid es A Pr sentation des chantillons Autant que possible il faut tenir compte des propri t s physiques des chantillons et faire le n cessaire pour que celles ci s alterent le moins possible par sublimation vaporation ou fusion ainsi on peut cette fin conserver les chantillons au froid ou dans des r cipients scell s Les mesures de protection retenues doivent influer le moins possible sur l exposition des chantillons sous valuation Il se peut aussi que les chantillons r agissent avec les mat riaux dont sont faits les r cipients ou les autres dispositifs de protection le cas ch ant il faut les supprimer s ils ne s appliquent pas aux essais en cours Date d approbation par la DMV 2003 11 01 Date mise en vigueur 2003 11 01 8 Autant que possible pour l valuation du produit fini sans son emballage primaire il faut suivre les indications donn es sur la pr sentatio
3. ultraviolets d une lampe fluorescente d apr s une tude de la FDA National Institute of Standards and Technology La m me m thode peut tre employ e pour d autres sources lumineuses ou d autres syst mes actinom triques mais chaque syst me actinom trique devra tre calibre en fonction de la source lumineuse utilis e Pr parer en quantit suffisante une solution aqueuse de monochlorhydrate dihydrate de quinine 2 poids volume au besoin chauffer pour dissoudre Option 1 Verser 10 millilitres ml de cette solution dans une ampoule incolore de 20 ml et sceller herm tiquement cette ampoule constitue l chantillon Verser une autre portion de 10 ml de la solution dans une deuxi me ampoule incolore de 20 voir remarque 1 sceller herm tiquement et Date d approbation par la DMV 2003 11 01 Date mise en vigueur 2003 11 01 9 envelopper le tout dans du papier d aluminium de facon ce que l ampoule et son contenu soient enti rement l abri de la lumi re cette ampoule sera le t moin Exposer l chantillon et le t moin la source lumineuse pendant le nombre d heures appropri Une fois la p riode d exposition coul e mesurer l absorption de l chantillon AT et du t moin AO 400 nm avec un trajet optique de 1 centimetre d exposition Calculer la diff rence d absorption A AT AO La p riode d exposition doit tre suffisamment longue pour que la diff rence d absorption soit dau moins 0 9
4. 2003 11 01 Date mise en vigueur 2003 11 01 4 Option 1 On peut utiliser toutes les sources lumineuses donnant un rendement comparable celui de l etalon d mission D65 D65 comme par exemple une lampe fluorescente donnant une lumi re du jour artificielle combinant la lumi re visible et l ultraviolet UV une lampe au x non ou une lampe aux halo des Le D65 est l talon international de lumi re du jour ext rieure d fini dans la norme ISO 10977 1993 L ID65 est l quivalent de la lumi re du jour indirecte int rieure Si la source lumineuse met une partie importante de rayonnements sous les 320 nanom tres nm on peut liminer ce rayonnement au moyen de filtres appropri s Option 2 Dans ce dispositif l chantillon doit tre expos la fois une lumi re fluorescente blanche froide et une lampe dans le proche ultraviolette rapproch e soit 1 Une lampe fluorescente lumi re blanche froide donnant un rendement comparable celui indiqu dans la norme ISO 10977 1993 et 2 Une lampe dans le proche ultraviolet avec distribution spectrale entre 320 nm et 400 nm et une mission d nergie maximum comprise entre 350 nm et 370 nm une partie importante des UV doit tre comprise entre les bandes de 320 360 nm de 360 400 nm C Marche suivre Pour les tudes de confirmation de la stabilit les chantillons doivent tre expos s une illumination totale d au moins 1 2 million de lux heures a
5. Option 2 Remplir de solution une cellule de quartz de 1 cm cette cellule constitue l chantillon Remplir une seconde cellule de quartz de 1 cm et l envelopper dans du papier d aluminium pour que son contenu soit enti rement l abri de la lumi re cette cellule sera le t moin Exposer l chantillon et le t moin la source lumineuse pendant le nombre d heures appropri Une fois la p riode d exposition coul e mesurer l absorption de l chantillon AT et du t moin 400 nm Calculer la diff rence d absorption AT AO La p riode d exposition doit tre suffisamment longue pour que la diff rence d absorption soit dau moins 0 5 On peut utiliser d autres r cipients ou d autres produits actinom triques s il est v rifi qu ils donnent des r sultats valables Note 1 L ampoule doit avoir la forme et les dimensions suivantes voir la Japanese Industry Standard JIS R3512 1974 sur les ampoules Diam tre du corps 21 8 0 40 mm Diam tre du corps Calibre au niveau de la coupe Longueur du corps Calibre 7 0 0 7 mm Longueur du corps 80 0 1 2 5 Glossaire L emballage primaire est l l ment d emballage qui entre directement en contact avec la substance m dicamenteuse ou le produit fini il comprend une tiquette s il y a lieu L emballage commercial comprend l l ment d emballage primaire et les l ments d emballage secondaire comme le carton D
6. les r sultats de ces essais de confirmation pour d terminer si les changements attribuables l exposition la lumi re sont acceptables il est important de tenir compte des r sultats d autres analyses de stabilit reconnues pour s assurer qu au moment de son utilisation la substance m dicamenteuse pr sente des valeurs comprises entre les limites appropri es voir les directives de la VICH concernant la stabilit et les impuret s 3 M dicaments Normalement l valuation des m dicaments doit suivre un encha nement le m dicament est d abord expos directement puis s il y a lieu il est expos dans son emballage primaire et enfin dans son emballage commercial ll faut poursuivre l valuation en passant des essais de plus plus pouss s jusqu ce que les r sultats montrent que le m dicament est suffisamment prot g de la lumi re Pour les essais d exposition la lumi re suivre les conditions d crites dans la marche suivre en 1 C Normalement on n value qu un lot du produit fini l tape du d veloppement si le produit est soit photostable ou soit photosensible il faut le confirmer par l valuation d un autre lot s lectionn suivant les instructions donn es ce sujet dans la directive principale Si les r sultats des essais de confirmation ne sont pas concluants il faut valuer jusqu deux lots additionnels S il est d montr que l emballage primaire bloque enti rement la lumi
7. Direction des m dicaments v t rinaires Essais de stabilit Ligne directrice l intention de l industrie Essais de photostabilit des nouveaux produits v t rinaires et substances m dicamenteuses VICH GL 7 Ligne directrice de VICH 5 I Health Sante Canada Canada LIGNE DIRECTRICE A L INTENTION DE L INDUSTRIE ESSAIS DE STABILIT ESSAIS DE PHOTOSTABILIT DES NOUVEAUX PRODUITS V T RINAIRES ET SUBSTANCES M DICAMENTEUSES VICH GLS Date d approbation par 2003 11 01 Direction des m dicaments v t rinaires Ligne directrice Bai Canada Date d approbation par la DMV 2003 11 01 Date mise en vigueur 2003 11 01 1 AVANT PROPOS La presente ligne directrice labor e par des groupes d experts a t approuv e par le Comit directeur du VICH Les organismes de r glementation de l Union europ enne du Japon et des Etats Unis l ont d j adopt e En l adoptant aussi le gouvernement du Canada retient les principes et les pratiques qui y sont d crits Son utilisation doit toutefois se faire parall lement aux sections pertinentes des autres lignes directrices qui s appliquent Les lignes directrices ont pour objectif d aider l industrie et les professionnels de la sant se conformer aux politiques aux lois et aux r glements du gouvernement du Canada Elles servent galement de guide en mati re d examen et d valuation de la conformit aux employ s du gouvernem
8. LE OUI FIN DE L EVALUATION MODIFICATION DE L EMBALLAGE OU DE LA FORMULATION Date d approbation par la DMV 2003 11 01 Date mise en vigueur 2003 11 01 6 2 Substances m dicamenteuses L valuation de la photostabilit des substances m dicamenteuses comprend deux parties les essais de d gradation acc l r e et les preuves de confirmation de la stabilit L essai de d gradation acc l r sert valuer la photostabilite globale de la substance en vue de la mise au point de m thode et ou la d termination des voies de d gradation L valuation peut porter sur la substance seule ou pour la validation des m thodes d analyse sur des solutions suspensions simples Pour ces tudes il faut des chantillons dans des contenants chimiquement inertes et transparents L essai de d gradation acc l r e peut tre r alis dans diverses conditions d exposition tout d pendant la photostabilit de la substance m dicamenteuses valu e et de l intensit des sources lumineuses utilis es Dans les essais effectu s aux fins de mise au point et de validation il convient de limiter l exposition ou mettre fin en cas de d composition importante Pour les substances photostables on peut interrompre les essais lorsque est atteint un degr d exposition suffisant L laboration du plan experimental est laiss e aux soins du parrain le degr d exposition doit toutefois tre jug suffisant Une exposition
9. ans les preuves de d gradation acc l r e l chantillon est intentionnellement place dans des conditions o il se d grade Ces preuves qui sont normalement effectu es sur la substance m dicamenteuse durant la phase de d veloppement servent valuer la photosensibilit globale de la substance en question en vue de la mise au point de m thode et ou la d termination des voies de d gradation Les preuves de confirmation servent d terminer les caract ristiques de photostabilit du produit dans des conditions normalis es Elles permettent de savoir s il y a lieu de prendre des pr cautions particuli res dans la fabrication ou le choix de la formule et s il faut utiliser un emballage photor sistant et ou donner des indications sp ciales sur l tiquette pour r duire le risque d exposition la lumi re Pour ces preuves la s lection du des lot s doit tre faite suivant les indications donn es sur la stabilit long terme et sur la stabilit acc l r e dans la directive principale Date d approbation par la DMV 2003 11 01 Date mise en vigueur 2003 11 01 10 6 R f rences Yoshioka S et al Quinine Actinometry as a Method for Calibrating Ultraviolet Radiation Intensity in Light Stability Testing of Pharmaceuticals Drug Development and Industrial Pharmacy 20 13 2049 2062 1994 Date d approbation par la DMV 2003 11 01 Date mise en vigueur 2003 11 01 11
10. e moins possible par sublimation vaporation ou fusion ainsi cette fin on peut conserver les chantillons au froid ou dans des r cipients scell s Les mesures de protection retenues doivent influencer le moins possible sur l exposition des chantillons valu s ll se peut aussi que les chantillons r agissent avec les mat riaux dont sont faits les r cipients ou les autres dispositifs de protection le cas ch ant il faut les supprimer s ils ne s appliquent pas aux essais en cours Pour l essai portant sur une substance m dicamenteuse solide placer directement une portion appropri e de l chantillon dans un r cipient appropri en verre ou en plastique et prot ger s il y a lieu au moyen d un couvercle transparent Il convient d taler la substance solide au fond du r cipient pour former une couche de 3 millim tres au plus Pour les substances liquides utiliser un r cipient transparent et chimiquement inerte B Analyse des chantillons Une fois la p riode d exposition coul e examiner les chantillons pour d terminer si leurs propri t s physiques ont chang p ex apparence limpidit ou couleur d une solution et proc der aux analyses appropri es en utilisant des m thodes valid es pour rechercher la teneur et les produits de d gradation pouvant s tre form s par d gradation photochimique Date d approbation par la DMV 2003 11 01 Date mise en vigueur 2003 11 01 7 Si la substance valu
11. e se pr sente sous forme solide il faut pr lever un chantillon suffisant pour qu il soit possible d utiliser une portion repr sentative dans chacune des analyses Selon la nature de la substance d autres mesures peuvent aussi tre indiqu es l echantillonnage comme par exemple l homogen isation de l chantillon entier lorsque la substance peut ne plus tre homogene suite l exposition Les chantillons t moins qui n ont pas t expos s doivent tre analys s conjointement C valuation des r sultats Les essais de d gradation acc l r e doivent fournir l information n cessaire pour la mise au point et la validation des m thodes d analyses utilis es dans les essais de confirmation de la stabilit Celles ci doivent permettre de s parer et de d tecter les produits de d gradation photolytique form s durant les essais de confirmation Lors de l valuation des r sultats de ces essais de photostabilite il est important de se rappeler que ces essais font partie de l valuation de la stabilit acc l r e et que pour cette raison ils nont pas t con us en vue de d terminer des limites de changement quantitatives ou qualitatives Les essais de confirmation de la stabilit doivent permettre de d terminer quelles pr cautions s il y a lieu doivent tre prises pour le produit fini durant la fabrication ou pour le choix de la formule employ e et si l emballage doit tre photor sistant Lorsqu on value
12. ent du Canada en vue d assurer une application quitable uniforme et efficace des politiques et des lignes directrices Les lignes directrices constituent des outils administratifs qui n ont pas force de loi et de ce fait elles autorisent une certaine souplesse quant aux approches suivre Des approches diff rentes qui s ecartent des principes et des pratiques que proposent ces lignes directrices peuvent tre accept es si elles sont appuy es par une justification scientifique ad quate Ces autres approches devraient tre discut es au pr alable pour viter la possibilit qu on d termine lors des valuations que les exigences des lois et des r glements n ont pas t rencontr es ll est important de souligner que le gouvernement du Canada se reserve le droit de demander des renseignements ou du mat riel suppl mentaire ou d enoncer des conditions qui ne se trouvent pas dans la pr sente ligne directrice afin de permettre aux valuateurs de d terminer correctement l innocuite l efficacit ou la qualit des m dicaments v t rinaires Le gouvernement du Canada s est assur que de telles demandes soient justifi es et que ses d cisions soient clairement document es Date d approbation par la DMV 2003 11 01 Date mise en vigueur 2003 11 01 2 ESSAIS DE STABILIT ESSAIS DE PHOTOSTABILIT DES NOUVEAUX PRODUITS V T RINAIRES ET SUBTANCES M DICAMENTEUSES TABLE DES MATI RES T G n ralit s
13. la photostabilit A Pr ambule Les propri t s de photostabilite intrinseques des nouvelles substances m dicamenteuses et des nouveaux produits doivent tre valu es pour d montrer que selon le cas l exposition la lumi re ne donne pas lieu un changement inacceptable Normalement l valuation porte sur un lot unique s lectionn suivant les indications donn es la rubrique appropri e de la directive principale Dans certaines circonstances ces essais d valuation doivent tre repris si le produit fait l objet de modifications p ex modification de la formule de l emballage La d cision de reprendre les essais d pend des propri t s de photostabilit d termin es lors de la pr sentation de la demande initiale ainsi que de la nature des modifications effectu es Le but principal de cette directive est de fournir la fa on d obtenir de l information sur la photostabilite pour l inclure dans les demandes d approbation de nouvelles mol cules et des nouveaux produits connexes Elle ne concerne pas la photostabilit des m dicaments apr s leur administration c d en condition d utilisation ni les applications qui ne sont pas trait es dans la directive principale S ils peuvent le justifier les parrains peuvent utiliser d autres approches pourvu qu elles soient scientifiquement fond es et que cette justification soit pr sent e Pour l valuation de la photostabilite il est recommand d appliquer une a
14. n des chantillons de substances m dicamenteuses Disposer les chantillons de fa on exposer la plus grande surface possible la source lumineuse Par exemple si le produit fini se presente sous forme de comprim s ou de capsules les taler pour former une seule couche S il est impossible d exposer le produit fini directement la lumi re par ex cause de l oxydation qui surviendrait placer l chantillon dans un contenant protecteur transparent et inerte par ex du quartz S il faut valuer le produit fini dans son emballage primaire ou dans son emballage commercial placer l chantillon horizontalement ou transversalement par rapport la source lumineuse selon ce qui donnera l exposition la plus uniforme Pour les contenants de grande surface par ex les plaquettes distributrices il peut tre n cessaire d adapter les conditions d essai B Analyse des chantillons Une fois la p riode d exposition coul e examiner les chantillons pour d terminer si leurs propri t s physiques ont chang p ex apparence limpidit ou couleur d une solution dissolution ou d sint gration pour les formes posologiques comme les capsules et proc der aux analyses appropri es de teneur et de produits de d gradation en utilisant des m thodes valid es pour ces d terminations Si le m dicament se pr sente sous forme de poudre il faut pr lever un chantillon suffisant pour qu il soit possible d utiliser une portion
15. pproche syst matique comprenant selon les cas les tudes suivantes i Essais portant sur la substance m dicamenteuse ii Essais portant sur le produit fini sorti de l emballage primaire et au besoin iii Essais portant sur le produit fini dans l emballage primaire et au besoin iv Essais portant sur le produit fini dans l emballage de commercialisation L valuation sera plus ou moins pouss e selon la pr sence des changements acceptables ou non pendant l tude d exposition la lumi re comme on peut le voir sur l Organigramme d valuation de la photostabilit Un changement est acceptable s il ne d passe pas les limites justifi es par le parrain de la demande Pour ce qui a trait aux exigences concernant l tiquetage des substances m dicamenteuses et des produits photosensibles elles sont fond es sur les dispositions r glementaires nationales et r gionales B Sources lumineuses Pour les essais de photostabilite on peut employer les sources lumineuses d crites ci dessous Il faudra cependant contr ler la temp rature afin de minimiser les effets de variation de temp rature locale ou si n cessaire utiliser un chantillon talon plac la noirceur dans les m mes conditions Quelle que soit l option retenue entre les deux dispositifs d crits ci dessous le fabricant ou le parrain peut se fier aux renseignements fournis par le fabricant de la source lumineuse utilis e Date d approbation par la DMV
16. repr sentative dans chacune des analyses Pour les produits solides se pr sentant sous une forme posologique administr e par voie orale il faut un chantillon compos de taille suffisante comprenant par exemple 20 comprim s ou capsules Selon la nature du produit fini d autres mesures peuvent tre indiqu es a l echantillonnage comme par exemple l homogen isation ou la dissolution de l chantillon entier lorsqu il peut ne plus tre homog ne apr s l exposition par ex les cr mes les onguents les suspensions etc Les chantillons t moins qui n ont pas t expos s doivent tre analys s conjointement C valuation des r sultats Selon l importance des changements constat s il peut tre n cessaire de r duire les risque d exposition du produit la lumi re en donnant certaines indications cette fin sur l tiquette ou en utilisant un emballage sp cial Lorsqu on en value les r sultats des essais de photostabilite pour d terminer si les changements attribuables l exposition la lumi re sont acceptables il est important de tenir compte des r sultats d autres tudes de stabilit reconnues afin de s assurer que le m dicament se conforme ces normes durant sa p riode de conservation voir les directives de la VICH concernant la stabilit et les impuret s 4 Annexe Actinom trie chimique la quinine Nous d crivons ci apr s une m thode actinom trique pour valuer l exposition aux proches
17. vec une exposition dans le proche ultraviolet fournissant une energie int gr e dau moins 200 watt heures metres carr afin qu il soit possible de faire des comparaisons directes entre la substance medicamenteuses et le produit fini On peut disposer les chantillons c te c te avec un syst me chimique actinom trique valide pour v rifier si l exposition lumineuse obtenue est telle que voulue ou laisser s ecrouler le d lai tabli lorsque les conditions d exposition ont t v rifi es au moyen d un radiom tre ou d un luxmetre talonn Un exemple dans lequel on utilise un syst me actinom trique est presente a l Annexe Si utilise des chantillons prot g s p ex enveloppes dans du papier d aluminium comme t moins non expos s pour valuer dans quelle portion le facteur thermique contribue au changement observ il faut les placer c te c te Date d approbation par la DMV 2003 11 01 Date mise en vigueur 2003 11 01 5 ORGANIGRAMME D EVALUATION DE PHOTOSTABILITE DES PRODUITS FINIS EXPOSITION DIRECTE y CHANGEMENT ACCEPTABLE NON EMBALLAGE PRIMAIRE CHANGEMENT ACCEPTABLE MODIFICATION DE LA FORMULATION OUI FIN DE L EVALUATION MODIFICATION L EMBALLAGE PRIMAIRE OUI FIN DE L EVALUATION NON EMBALLAGE COMMERCIALISATION MODIFICATION DE L EMBALLAGE DE COMMERCIALISATION e CHANGEMENT ACCEPTAB
18. visant provoquer une d gradation peut entra ner la formation de produits de d composition peu susceptibles de se former dans les conditions caract ristiques des essais de confirmation de la stabilit L information ainsi recueillie peut tre utile pour la mise au point et la validation des m thodes d analyse En pratique s il a t d montr que ces produits de d composition ne se forment pas dans les conditions de r alisation des essais de confirmation il n y a pas lieu de les tudier d avantage Il faut de plus faire des essais de confirmation pour obtenir l information concernant la manutention l emballage et l tiquetage voir 1 C Marche suivre et 2A Presentation des chantillons pour obtenir de l information sur la conception de telles tudes Normalement durant la phase de d veloppement on n value qu un lot de la substance m dicamenteuse si elle est manifestement photostable ou photosensible il faut confirmer ces propri t s par l analyse d un autre lot choisi suivant les instructions donn es dans la directive principale Si l essai de confirmation n est pas concluant il faut valuer jusqu deux lots additionnels L echantillonnage doit tre fait suivant les indications donn es ce sujet dans la directive principale A Pr sentation des chantillons Autant que possible il faut tenir compte des propri t s physiques des chantillons et faire le n cessaire pour que la substance s altere l
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