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Triumeq

1. Afin d viter tout retard dans l tablissement du diagnostic et r duire au minimum le risque de survenue d une r action d hypersensibilit mettant en jeu le pronostic vital le traitement par Triumeq doit tre arr t d finitivement chez les patients pour lesquels une r action d hypersensibilit ne peut tre exclue m me si d autres diagnostics p ex affections respiratoires syndrome pseudo grippal gastro ent rite ou r actions li es d autres traitements sont possibles Il ne faut plus utiliser Triumeq ou tout autre m dicament contenant de l abacavir par exemple Ziagen Kivexa ou Trizivir m me si les sympt mes d hypersensibilit se reproduisent apr s la prise d autres m dicaments Une attention particuli re est de rigueur chez les patients d butant simultan ment un traitement par Triumeq et par d autres m dicaments connus pour induire une toxicit cutan e p ex les inhibiteurs non nucl osidiques de la transcriptase inverse INNTI Il est en effet actuellement difficile de distinguer les ruptions cutan es induites par ces produits des r actions d hypersensibilit l abacavir Chaque bo te de Triumeq contient une carte de mise en garde avec des informations destin es au patient propos de cette r action d hypersensibilit Conduite tenir apr s une interruption du traitement Si le traitement par Triumeq a t interrompu pour quelque raison que ce soit et qu une reprise du traitement est envisag e le mo
2. Tr s fr quent c phal es 14 Tr s fr quent naus es 17 diarrh es 17 Fr quent vomissements flatulences douleurs dans l abdomen sup rieur Occasionnel douleurs abdominales g ne abdominale Occasionnel h patite Fr quent ruption cutan e prurit Fr quent fatigue Changements de valeurs de laboratoire Des augmentations de la cr atinine s rique ont t rapport es au cours de la premi re semaine de traitement par le dolut gravir apr s quoi les taux sont rest s inchang s jusqu la semaine 96 Dans l tude ING114467 on a observ au bout de 96 semaines de traitement une variation moyenne de 12 6 mol l versus valeur initiale Ces variations ne sont pas consid r es comme cliniquement significatives car elles ne se traduisent pas par un changement du d bit de filtration glom rulaire voir Pharmacocin tique Effets sur la fonction r nale Fr quent anorexie Fr quent c phal es Fr quent naus es vomissements diarrh es Rare pancr atite mais la relation de causalit au traitement par l abacavir est incertaine Fr quent ruption cutan e sans sympt mes syst miques Tr s rares ryth me polymorphe syndrome de Stevens Johnson syndrome de Lyell n crolyse pidermique toxique Fr quent fi vre l thargie fatigue Fr quent c phal es insomnie Tr s rare des cas de neuropathie p riph rique ou de paresth sie ont t rapport s Fr
3. Zalcitabine La lamivudine risque d inhiber la phosphorylation intracellulaire de la zalcitabine lorsque ces deux m dicaments sont administr s en m me temps Par cons quent une administration concomitante de Triumeq et de zalcitabine n est pas recommand e Abr viations augmentation gt aucun changement significatif ASC aire sous la courbe de concentration en fonction du temps Grossesse Allaitement Grossesse La s curit de Triumeq chez la femme enceinte n est pas tablie Les tudes de toxicit sur la reproduction r alis es chez l animal ont montr que le dolut gravir traversait la barri re placentaire Des tudes conduites chez l animal avec l abacavir et la lamivudine ont r v l une toxicit sur la reproduction voir Donn es pr cliniques Triumeq ne doit tre utilis pendant la grossesse que si le b n fice attendu est sup rieur au risque potentiel pour le foetus Chez les nouveau n s et les enfants ayant t expos s in utero ou au cours de l accouchement des inhibiteurs nucl osidiques de la transcriptase inverse INTI une augmentation l g re et transitoire des valeurs s riques de lactate a t signal e ce qui pourrait tre attribu un dysfonctionnement mitochondrial La signification clinique de cette augmentation transitoire des valeurs s riques de lactate est inconnue De plus des cas isol s de retard dans le d veloppement de crises convulsives et d autres affections
4. TPV RTV e Dolut gravir l ASC 35 Cmax 24 CT 49 FPV e RTV e Dolut gravir bard Dolut gravir Dolut gravir l ASC 32 Cmax 11 CT 38 DRV RTV e Dolut gravir baed TDF e Dolut gravir gt ASC f 10 Cmax 1 7 CT f 28 LPV RTV e ETR e Dolut gravir l ASC 25 Cmax 12 CT 36 DRV RTV e ETR Dof tilide 1 compendiumPORTAL 06 04 2015 Commentaire clinique Le tipranavir ritonavir fait baisser les concentrations de dolut gravir La dose recommand e de dolut gravir en cas d administration concomitante avec le tipranavir ritonavir est de 50 mg deux fois par jour Par cons quent l utilisation concomitante de tipranavir ritonavir et de Triumeq n est pas recommand e Le fosampr navir ritonavir fait baisser les concentrations de dolut gravir mais cet effet n a pas caus de r duction de l efficacit dans les tudes de phase III donn es limit es Aucun ajustement de la dose n est n cessaire chez les patients n ayant jamais re u d inhibiteurs de l int grase Cette interaction n a pas t tudi e Bien que le nelfinavir inhibe le CYP3A4 les donn es disponibles sur d autres inhibiteurs ne font pas supposer d augmentation de la concentration Aucune adaptation posologique n est n cessaire La co administration de lopinavir ritonavir n a pas eu d influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolut gravir Aucune adapt
5. tude SAILING aupr s de patients pr trait s na fs d inhibiteurs de l int grase n 354 dans le groupe assign au dolut gravir une r sistance aux inhibiteurs de l int grase due au traitement a t observ e chez 4 sur 17 participants ayant subi un chec virologique Sur ces 4 cas deux pr sentaient une substitution R263K sp cifique sur le g ne de l int grase avec une valeur FC maximale de 1 93 Un patient pr sentait une substitution polymorphe V151V I sur le g ne de l int grase avec une valeur FC maximale de 0 92 et un patient pr sentait une mutation pr existante de l int grase imputable un traitement pr c dent par un inhibiteur de l int grase ou une infection par un virus r sistant aux inhibiteurs de l int grase voir tudes cliniques R sistance in vitro et in vivo abacavir et lamivudine Des souches VIH 1 r sistantes l abacavir ont t identifi es in vitro et in vivo elles sont associ es des modifications g notypiques sp cifiques sur le codon de la transcriptase inverse TI codons M184V K65R L74V et Y115F Dans le cadre de la s lection in vitro en pr sence d abacavir on a observ d abord la mutation M184V qui a fait doubler la Cl5 sous la valeur seuil clinique de 4 5 FC pour l abacavir D autres passages avec des concentrations croissantes de l agent actif ont conduit la s lection de doubles mutations de la TI 65R 184V et 74V 184V ou d une triple mutation de la TI 74V 115Y 184
6. FI Triumeq 1 0 Publi Quand des patients ont pr sent une hypersensibilit l abacavir il faut leur rappeler qu ils ne doivent plus jamais reprendre Triumeq ou tout autre m dicament contenant de l abacavir par ex Ziagen Kivexa ou Trizivir ind pendamment du fait qu ils soient porteurs ou non de l all le HLA B 5701 Afin d viter toute reprise du traitement par l abacavir il faut demander aux patients ayant d j pr sent une r action d hypersensibilit d liminer les comprim s pellicul s Triumeq restants selon les dispositions locales et de demander conseil leur m decin ou pharmacien Les patients ayant arr t Triumeq pour quelque raison que ce soit et en particulier en raison d effets ind sirables ou d une affection doivent tre avertis qu il faut contacter leur m decin avant toute reprise du traitement Les patients doivent tre inform s de l importance d une prise r guli re de Triumeq Il faut demander chaque patient de lire la notice incluse dans l emballage de Triumeq Il convient de rappeler aux patients qu il est important de retirer la carte de mise en garde de l emballage et de toujours la conserver sur eux R actions d hypersensibilit Des r actions d hypersensibilit aux inhibiteurs de l int grase y compris au dolut gravir ont t rapport es Ces r actions taient caract ris es par des ruptions cutan es des sympt mes g n raux et parfois des dysfonctions
7. d interactions ou sur les pr dictions d interactions d apr s l ampleur attendue de l interaction et le potentiel d effets ind sirables s rieux de pertes d efficacit Tableau 1 Interactions tudi es avec le dolut gravir Classe de m dicaments Influence sur Commentaire clinique co administr e la Agent actif concentration de dolut gravir ou de l agent actif co administr M dicaments antiviraux contre le VIH 1 INNTI Dolut gravir L travirine diminue la concentration plasmatique de dolut gravir ce qui peut entra ner une diminution travirine ETR j de la r ponse virologique et une ventuelle r sistance au dolut gravir Triumeq ne doit pas tre utilis ASC 71 avec l travirine sans co administration avec l atazanavir ritonavir le darunavir ritonavir ou le Cmax 4 52 lopinavir ritonavir CT 88 ETR INNTI Dolut gravir L favirenz diminue la concentration plasmatique de dolut gravir La dose recommand e de favirenz EFV dolut gravir en cas d administration concomitante avec l favirenz est de 50 mg deux fois par jour Par ASC 57 cons quent l utilisation concomitante d favirenz et de Triumeq n est pas recommand e Cmax 39 CT 75 EFV amp INNTI Dolut gravir Lors d une co administration de n virapine on doit s attendre une r duction de la concentration N virapine plasmatique de dolut gravir en raison de l induction enzymatique Cette interaction n a t
8. ou une insuffisance h patique ou r nale L acidose lactique appara t g n ralement apr s quelques mois de traitement ou plus Le traitement par analogues nucl osidiques doit tre arr t l apparition d une hyperlactat mie symptomatique et d une acidose m tabolique lactique d une h patom galie volutive ou d une l vation rapide des transaminases Les analogues nucl osidiques doivent tre utilis s avec prudence chez tous les patients mais notamment chez les femmes ob ses pr sentant une h patom galie une h patite ou tout autre facteur de risque connu d une affection et d une st atose h patique certains m dicaments et alcool compris Les patients co infect s par l h patite C et trait s par un interf ron alpha et la ribavirine sont expos s un risque particulier Les patients haut risque doivent faire l objet d une surveillance troite Lipodystrophie Chez certains patients la polyth rapie antir trovirale est associ e une redistribution augmentation de la masse grasse corporelle incluant une adiposit centrale une accumulation du tissu adipeux au niveau r tro cervical bosse de bison une perte du tissu adipeux sous cutan p riph rique et facial une hypertrophie mammaire une hyperlipid mie et une hyperglyc mie s riques un seul ou plusieurs de ces v nements voir Effets ind sirables Avec tout m dicament relevant de la classe des IP ou des INTI il appara t un ou plusieurs
9. quent toux sympt mes nasaux Fr quent naus es vomissements douleurs ou crampes dans l abdomen sup rieur diarrh es Rare l vation de l amylase s rique des cas de pancr atite ont t d crits Occasionnel l vation transitoire des enzymes h patiques ASAT ALAT Rare h patite Fr quent ruption cutan e alop cie Fr quent douleurs articulaires troubles musculaires Rares rhabdomyolyse Fr quent fatigue malaise fi vre De l g res augmentations du taux de bilirubine total sans manifestations cliniques d ict re ont t observ es dans le cadre du programme d tudes dans les groupes sous dolut gravir et sous ralt gravir mais non dans le groupe sous favirenz Ces anomalies sont consid r es comme cliniquement non significatives et proviennent probablement du fait que le dolut gravir est en concurrence avec la bilirubine non conjugu e pour une voie m tabolique commune UGT1A1 voir Pharmacocin tique M tabolisme Des augmentations asymptomatiques des taux de cr atine phosphokinase CPK sous dolut gravir ont t rapport es essentiellement en rapport avec des efforts physiques Population p diatrique On ne dispose pas de donn es d tudes cliniques sur les effets de Triumeq chez les enfants et adolescents Les monosubstances ont t tudi es aupr s d adolescents de 12 18 ans D apr s les donn es limit es disponibles sur le dolut gravir en tant que
10. Patients pr sentant une infection concomitante par le virus de l h patite B Chez les patients co infect s par le virus de l h patite B qui commencent un traitement par Triumeq une attention particuli re est requise lors de l instauration et de la poursuite d un traitement efficace contre l h patite B Les tudes cliniques et les donn es postcommercialisation concernant la lamivudine ont montr que certains patients atteints d h patite B chronique pr sentaient apr s la fin du traitement par la lamivudine des signes cliniques et des r sultats de laboratoire indiquant une r cidive de l h patite pouvant avoir des cons quences s rieuses chez les patients atteints d une maladie h patique d compens e Si le traitement par la lamivudine est arr t chez des patients co infect s par le VIH et le VHB il est recommand de proc der une surveillance r guli re des param tres h patiques et des marqueurs de la r plication du VHB compendiumPORTAL 06 04 2015 page 3 19 FI Triumeq 1 0 Publi Infections opportunistes galement sous Triumeq comme sous d autres traitements antir troviraux il existe un risque d infections opportunistes et d autres complications de l infection par le VIH Les patients doivent donc faire l objet d une surveillance clinique attentive par des m decins exp riment s dans la prise en charge des maladies associ es au VIH Transmission de l infection Les patients doivent tre inform s que l
11. d quilibre avec 50 mg par jour ou de moxifloxacine 400 mg substance de comparaison active Le dolut gravir n a pas caus d allongement de l intervalle QTc pendant la p riode de 24 h suivant son administration Apr s ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo la variation moyenne maximale de l intervalle QTc d apr s la m thode de correction de Fridericia QTcF tait de 1 99 ms limite sup rieure de l IC unilat ral 95 4 53 ms Aucune tude similaire n a t effectu e sur l abacarvir ni la lamivudine Effets sur la fonction r nale L influence du dolut gravir sur la clairance de la cr atinine s rique CICr le d bit de filtration glom rulaire DFG d termin l aide d ioh xol et le d bit plasmatique r nal effectif ERPF effective renal plasma flow d termin l aide de p aminohippurate a t valu e dans une tude randomis e r alis e en ouvert avec contr le versus placebo aupr s de 37 sujets sains en trois groupes parall les Les participants ont re u pendant 14 jours 50 mg de dolut gravir 1 fois par jour n 12 50 mg de dolut gravir 2 fois par jour n 13 ou un placebo 1 fois par jour n 12 Une l g re diminution de la CICr a t observ e au cours des premi res semaines sous dolut gravir comme c tait galement le cas dans les tudes cliniques Aucune des deux doses de dolut gravir n a eu d impact significatif sur le DFG ou sur le ERPF Ces donn es confirment
12. de ces v nements ind sirables sp cifiques li s un syndrome constitutionnel g n ralement qualifi de lipodystrophie La contribution exacte de la substance individuelle INTI ou IP l apparition du syndrome lipodystrophique ne peut tre d termin e avec exactitude Dans son tiologie qui est plurifactorielle l tat de la maladie par le VIH l ge avanc et la dur e du traitement antir troviral par exemple jouent un r le important et ventuellement synergique Les cons quences long terme de ces v nements ne sont pas connues ce jour Une recherche des signes physiques d une redistribution du tissu adipeux corporel devrait tre int gr e dans les examens cliniques cet effet un dosage de la lipid mie et de la glyc mie s riques devrait galement tre envisag Les dyslipid mies existantes sont traiter en fonction des besoins cliniques L effet b n fique d un traitement hypolipid miant sur la morbidit cardiovasculaire et sur la mortalit lors d hyperlipid mies provoqu es par le traitement antir troviral n a pas encore t confirm Syndrome de restauration immunitaire Chez les patients infect s par le VIH et pr sentant un d ficit immunitaire s v re au moment de l instauration du traitement par une association d antir troviraux ART une r action inflammatoire des infections opportunistes asymptomatiques ou r siduelles peut appara tre entra nant des manifestations cliniques graves
13. des tudes de toxicit chronique avec administration orale chez des rats dur e maximale de 26 semaines et des singes dur e maximale de 38 semaines L effet principal du dolut gravir a t une intol rance ou une irritation gastro intestinale chez le rat et le singe Dans une tude de toxicit de 14 jours chez des singes on a observ des n croses d h patocytes individuels des hypertrophies h patocellulaires diffuses et des vacuolisations chez les m les trait s avec 1000 mg kg jour l exposition syst mique d apr s l ASC tait environ 5x plus lev e que l exposition attendue chez l homme la dose de 50 mg 2 fois par jour Autres anomalies observ es augmentations des taux d ASAT de bilirubine d YGTP et de triglyc rides r duction du taux de cholest rol total Des augmentations transitoires du taux d ALAT ont t observ es une dose 2300 mg kg jour Les effets sur le foie observ s chez le rat au cours des p riodes d tudes allant jusqu 26 semaines n ont pas t jug s toxicologiquement significatifs Des effets h patotoxiques chez l animal ont t observ s en plus large mesure sous abacavir que sous lamivudine L administration de dolut gravir tait associ e plus de modifications des param tres r naux tubules dilat s ur e plasmatique cr atinine que l administration de 3TC Les param tres h matologiques ont t influenc s par la lamivudine et par le dolut gravir Une l g re d g n re
14. en calcium Il est recommand d administrer Triumeq soit avec un repas soit 2 heures avant ou 6 heures apr s les suppl ments en fer L utilisation de metformine en association avec le dolut gravir pourrait entra ner une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine cause de l inhibition du transporteur OCT2 mais aucune tude n a examin cette co administration Une r duction de la dose de metformine doit tre envisag e chez les patients sous dolut gravir et metformine La rifampicine a baiss les concentrations plasmatiques de dolut gravir La dose recommand e de dolut gravir en cas d administration concomitante avec la rifampicine est de 50 mg deux fois par jour Par cons quent l utilisation concomitante de rifampicine et de Triumeq n est pas recommand e Le dolut gravir n a pas exerc d influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques d thinylestradiol ou de norelgestromine Aucun ajustement posologique n est n cessaire pour les contraceptifs oraux lors d une utilisation au cours du traitement par Triumeq Le dolut gravir n a pas exerc d influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de m thadone Aucun ajustement posologique n est n cessaire pour la m thadone lors d une utilisation au cours du traitement par Triumeq Abr viations augmentation r duction gt aucun changement significatif ASC aire sous la courbe de concentration en
15. est l g rement plus lev e chez la femme que chez l homme 20 Les analyses pharmacocin tiques de population utilisant des donn es pharmacocin tiques cumul es des tudes de phase llb et IIl men es chez les adultes n ont r v l aucun effet cliniquement significatif du sexe sur l exposition au dolut gravir Il n existe aucun indice d une n cessit d ajuster les doses de dolut gravir d abacavir ou de lamivudine en fonction d influences du sexe sur les param tres pharmacocin tiques Appartenance ethnique Les analyses pharmacocin tiques de population utilisant des donn es pharmacocin tiques cumul es des tudes de phase llb et III men es chez les adultes n ont r v l aucune influence cliniquement significative de l origine ethnique sur l exposition au dolut gravir La pharmacocin tique du dolut gravir apr s l administration d une dose orale unique des sujets japonais semble tre similaire aux param tres observ s chez des sujets occidentaux tats Unis Il n existe aucun indice d une n cessit d ajuster les doses de dolut gravir d abacavir ou de lamivudine en fonction d influences de l origine ethnique sur les param tres pharmacocin tiques Infection concomitante avec le virus de l h patite B ou C Une analyse pharmacocin tique de population a indiqu que la co infection par le virus de l h patite C n avait pas d effet cliniquement significatif sur l exposition au dolut gravir Les donn es concernant l
16. fonction du temps Cmax concentration plasmatique maximale observ e CT concentration la fin de l intervalle d administration Tableau 2 Interactions tudi es avec l abacavir compendiumPORTAL 06 04 2015 page 7 19 FI Triumeq 1 0 Publi Influence sur la concentration d abacavir ou de l agent actif co administr Classe de m dicaments co administr e Agent actif Commentaire clinique Abacavir ASC Cmax 135 M thadone CL F 22 L influence sur la pharmacocin tique de l abacavir est consid r e comme cliniquement non significative L influence sur la pharmacocin tique de la m thadone est consid r e comme cliniquement non significative chez la majorit des patients mais peut exiger occasionnellement un ajustement de la dose de m thadone M thadone 40 90 mg une fois par jour pendant 14 jours 600 mg en dose unique puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours thanol Abacavir ASC f 41 thanol ASC En raison du profil de s curit de l abacavir ces observations sont consid r es comme cliniquement non significatives Abr viations augmentation r duction gt aucun changement significatif ASC aire sous la courbe de concentration en fonction du temps Cmax Concentration plasmatique maximale observ e CL F clairance apparente Tableau 3 Interactions tudi es avec la lamivudine Influence sur la concentration de lamivudine ou de l agent ac
17. l ment n indique toutefois que les patients g s doivent recevoir une dose diff rente de celle donn e aux patients adultes plus jeunes voir Pharmacocin tique Cin tique pour certains groupes de patients Lors du traitement de patients g s il faut prendre en compte la fr quence accrue de restrictions fonctionnelles h patiques r nales et cardiaques aux comorbidit s ventuelles et aux traitements concomitants Insuffisance r nale Aucune adaptation posologique du dolut gravir et de l abacavir n est n cessaire chez les patients pr sentant une insuffisance r nale mais la dose de lamivudine doit tre diminu e lorsque la clairance de la cr atinine est r duite Triumeq n est donc pas recommand chez les patients pr sentant une clairance de la cr atinine inf rieure 50 ml min voir Pharmacocin tique Cin tique pour certains groupes de patients Insuffisance h patique Une r duction de la dose d abacavir peut tre n cessaire chez les patients pr sentant une insuffisance h patique l g re Child Pugh grade A Comme une r duction de la dose est impossible avec Triumea il faut utiliser des pr parations des monosubstances dolut gravir abacavir et lamivudine lorsqu un ajustement posologique est jug n cessaire Triumeq est contre indiqu chez les patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e ou s v re Child Pugh grade B ou C voir Contre indications Contre indications Triumeq est con
18. les r sultats des tudes in vitro sugg rant que les l g res augmentations du taux de cr atinine observ es dans les tudes cliniques sont dues une inhibition non pathologique du transporteur r nal de cations organiques 2 OCT2 dans les tubules proximaux responsables de la s cr tion tubulaire de la cr atinine Efficacit clinique Patients na fs de traitement L efficacit de Triumeq chez les sujets infect s par le VIH repose sur les analyses de donn es de trois tudes SINGLE ING114467 SPRING 2 ING113086 et FLAMINGO ING114915 Dans l tude SINGLE 833 patients ont t randomis s et ont re u au moins une dose de 50 mg de dolut gravir une fois jour avec une association fixe abacavir lamivudine DTG ABC 3TC ou au moins une dose d favirenz t nofovir emtricitabine EFV TDF FTC en association fixe l inclusion l ge m dian des patients tait de 35 ans 16 taient des femmes 32 taient non caucasiens 7 taient co infect s par le virus de l h patite C et 4 appartenaient la classe C du CDC Ces caract ristiques taient comparables entre les deux groupes de traitement Les r sultats virologiques incluant les r sultats selon les principales caract ristiques l inclusion sont pr sent s ci dessous Tableau 5 R sultats virologiques du traitement randomis 48 semaines dans l tude SINGLE algorithme snapshot SINGLE Dolut gravir 50 mg ABC 3TC une EFV TDF FTC une fois fois par j
19. organiques entre autres l sions h patiques L administration de Triumeq et d autres m dicaments suspect s doit tre interrompue imm diatement d s l apparition de signes et sympt mes d une r action d hypersensibilit entre autres ruption cutan e s v re ou accompagn e de fi vre sensation g n rale de maladie abattement douleurs musculaires ou articulaires formation de v sicules l sions buccales conjonctivite d me de la face h patite osinophilie angi d me L tat clinique ainsi que les taux d aminotransf rases h patiques doivent tre surveill s ventuellement instaurer un traitement Un retard dans l arr t de Triumeq ou des autres substances actives suspect es en cas de survenue d une r action d hypersensibilit peut mettre en jeu le pronostic vital du patient Acidose lactique Des cas d acidose lactique associ e en g n ral une h patom galie et une st atose h patique ont t signal s au cours du traitement par analogues nucl osidiques Les sympt mes pr coces hyperlactat mie symptomatique comportent des troubles digestifs b nins naus es vomissements et douleurs abdominales une sensation de malaise non sp cifique une inapp tence une perte pond rale des troubles respiratoires respiration rapide ou et profonde ou des sympt mes neurologiques y compris un d ficit moteur L acidose lactique est li e un taux de mortalit lev et peut tre associ e une pancr atite
20. ou une aggravation des sympt mes De telles r actions ont t observ es classiquement au cours des premi res semaines ou des premiers mois suivant l instauration du traitement par ART Des exemples pertinents sont les r tinites cytom galovirus les infections mycobact riennes g n ralis es et ou localis es et les pneumopathies Pneumocystis jirovecii P carinii Tout sympt me inflammatoire doit tre imm diatement valu et un traitement doit tre instaur si n cessaire Des maladies auto immunes par exemple maladie de Basedow polymyosite et syndrome de Guillain Barr ont galement t rapport es dans le cadre de la reconstitution immunitaire Toutefois le temps coul jusqu leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois apr s le d but du traitement De plus les manifestations de ces maladies peuvent tre atypiques Des l vations des tests h patiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont t rapport es chez certains patients co infect s par le virus de l h patite B et ou C au d but du traitement par le dolut gravir Les param tres h patiques cliniques et chimiques doivent tre surveill s chez les patients co infect s par le virus de l h patite B et ou le virus de l h patite C voir le paragraphe sur les Patients pr sentant une infection concomitante par le virus de l h patite B VHB ci dessous dans cette rubrique et sous Effets ind sirables
21. ruptions cutan es habituellement maculopapuleuses ou urticariennes Affections gastro intestinales naus es vomissements diarrh es douleurs abdominales uic rations buccales Affections respiratoires dyspn e toux maux de gorge syndrome de d tresse respiratoire aigu de l adulte insuffisance pulmonaire aigu insuffisance respiratoire Autres fi vre l thargie sensation de malaise g n ral d mes lymphad nopathies hypotension art rielle conjonctivites anaphylaxie Affections du syst me nerveux c phal es paresth sies Affections h matologiques et du lymphop nie syst me lymphatique Affections augmentation des param tres h patiques h patite insuffisance h patique h patobiliaires pancr atiques Affections musculo squelettiques myalgies rarement myolyse arthralgies l vation de la cr atine phosphokinase Affections du rein et des voies l vation de la cr atinine insuffisance r nale urinaires compendiumPORTAL 06 04 2015 page 9 19 FI Triumeq 1 0 Publi Chez certains patients ayant pr sent une r action d hypersensibilit le diagnostic initial voqu tait une gastro ent rite une affection respiratoire pneumonie bronchite pharyngite ou un syndrome pseudo grippal Ce retard dans le diagnostic d une r action d hypersensibilit a entra n la poursuite ou la reprise du traitement par l abacavir conduisant ainsi une r action d hypersensibilit plus s v
22. 1 10 000 et lt 1 1000 et tr s rare y compris cas isol s lt 1 10 000 Donn es issues d tudes cliniques Les donn es cliniques de s curit concernant Triumeq sont limit es Les effets ind sirables saisis dans une analyse portant sur les donn es cumul es des tudes cliniques de phases llb Illb taient globalement en accord avec les profils d effets ind sirables des monosubstances dolut gravir abacavir et lamivudine Les effets ind sirables suivants dus au traitement et ne figurant pas parmi les effets ind sirables mentionn s dans les informations professionnelles des monosubstances ont toutefois t observ s fr quemment sous l association des trois substances Affections gastro intestinales distension abdominale reflux gastro sophagien dyspepsie Affections du syst me nerveux somnolence Affections psychiatriques d pression cauchemars et troubles du sommeil Troubles m taboliques et de la nutrition hypertriglyc rid mie et hyperglyc mie Des sympt mes abdominaux de la fatigue et des insomnies ont galement t observ s plus fr quemment sous DTG ABC 3TC que sous les monosubstances Les insomnies appartiennent la cat gorie de fr quence tr s fr quents sous l association des trois substances versus fr quents sous chaque monosubstance dont le dolut gravir seul Les sympt mes abdominaux appartiennent la cat gorie de fr quence fr quents sous l association des trois substanc
23. Surdosage Signes et sympt mes Les donn es concernant le surdosage en dolut gravir sont actuellement limit es L exp rience concernant l utilisation de doses uniques relativement lev es jusqu 250 mg chez des sujets sains n a r v l aucun sympt me sp cifique autre que ceux figurant dans la liste des effets ind sirables l exception des effets mentionn s sous Effets ind sirables aucun sympt me ou signe sp cifique n a t identifi suite un surdosage aigu d abacavir ou de lamivudine Traitement La marche suivre d pend des exigences cliniques ou si disponibles des recommandations du centre d information toxicologique comp tent En cas de surdosage le patient doit recevoir un traitement symptomatique appropri et doit faire l objet d une surveillance ad quate si n cessaire La lamivudine tant dialysable une h modialyse continue peut tre r alis e en cas de surdosage bien que cela n ait pas t tudi de mani re cibl e On ignore si l abacavir peut tre limin par dialyse p riton ale ou h modialyse Comme le dolut gravir est fortement li aux prot ines plasmatiques il est peu probable qu il puisse tre limin de mani re significative par dialyse Propri t s Effets Code ATC JO5AR13 M canisme d action Le dolut gravir inhibe l int grase du VIH en se liant au site actif de l int grase et en bloquant l tape du transfert de brin lors de l int gration de l acide d soxyr
24. Triumeq ViiV Healthcare GmbH Composition Principes actifs Dolut gravir sous forme de dolut gravir sodique abacavir sous forme de sulfate d abacavir lamivudine Excipients Noyau du comprim D mannitol cellulose microcristalline povidone K29 32 glycolate d amidon sodique st arate de magn sium Pelliculage alcool polyvinylique partiellement hydrolys dioxyde de titane macrogol PEG talc oxyde de fer noir oxyde de fer rouge Forme gal nique et quantit de principe actif par unit Comprim s pellicul s contenant 50 mg de dolut gravir sous forme de dolut gravir sodique 600 mg d abacavir sous forme de sulfate d abacavir et 300 mg de lamivudine Indications Possibilit s d emploi Triumeq est indiqu pour le traitement de l infection par le virus de l immunod ficience humaine VIH chez les adultes et les adolescents partir de 12 ans qui sont na fs de tout traitement antir troviral ou ne pr sentent aucune r sistance document e ou cliniquement suspect e l un des trois agents antir troviraux actifs contenus dans Triumeq Posologie Mode d emploi Le traitement doit tre instaur et surveill par un m decin exp riment dans la prise en charge de l infection VIH La dose recommand e de Triumeq chez l adulte et l adolescent pesant au moins 40 kg est d un comprim par jour Triumeq peut tre pris avec ou en dehors des repas Triumeq ne doit pas tre utilis chez les adultes et adolescent
25. V Deux mutations causent une modification de facteur 7 8 de la sensibilit l abacavir FC tandis que des combinaisons de trois mutations sont n cessaires pour atteindre plus de 8 FC pour la sensibilit Le d veloppement d une r sistance du VIH 1 contre la lamivudine inclut une mutation de la s quence d acides amin s M1841 ou M184V proche du centre actif de la TI virale Cette variante est observ e aussi bien in vitro que chez les patients infect s par le VIH 1 qui sont sous un traitement antir troviral comprenant la lamivudine La mutation M184V entra ne une sensibilit consid rablement r duite la lamivudine ainsi qu une capacit r duite de r plication virale in vitro La mutation M184V est associ e une l g re augmentation de la r sistance l abacavir sans que cela cause une r sistance clinique l abacavir Les isolats r sistants l abacavir peuvent aussi pr senter une sensibilit r duite la lamivudine Les virus porteurs d une substitution K65R avec ou sans substitution M184V I ou avec une substitution L74V plus une substitution M184V I pr sentent une sensibilit r duite l association abacavir lamivudine Influence sur l lectrocardiogramme Dans une tude randomis e crois e contr l e contre placebo 42 sujets sains ont re u de mani re al atoire des doses orales uniques de placebo de dolut gravir 250 mg en suspension exposition correspondant environ au triple de l exposition l tat
26. ant quitt l tude avant la semaine 48 cause d un manque ou d une perte d efficacit ou ayant pr sent une charge virale 250 copies la semaine 48 t Englobe tous les participants ayant quitt l tude pour cause d effet ind sirable ou de d c s un quelconque moment partir du jour 1 de la p riode d observation de 48 semaines si c tait la raison d une absence de donn es virologiques sous traitement dans l intervalle de l analyse Raisons retrait du consentement perte de vue au cours du suivi d m nagement d viation au protocole Notes ABC 3TC abacavir 600 mg lamivudine 300 mg sous la forme de l association dose fixe fixed dose combination FDC Kivexa Epzicom EFV TDF FTC favirenz 600 mg t nofovir 300 mg emtricitabine 200 mg sous la forme de la FDC Atripla N nombre de patients du groupe de traitement en question Dans l tude SINGLE l analyse primaire 48 semaines a montr que la suppression virologique lt 50 copies d ARN du VIH 1 par ml tait atteinte par 88 des participants sous dolut gravir ABC 3TC et donc sup rieure celle sous EFV TDF FTC 81 p 0 003 La m me diff rence entre les traitements en faveur de l association DTG ABC 3TC a t observ e dans les deux strates charge virale lt ou gt 100 000 copies ml Le temps m dian jusqu la suppression virale tait de 28 jours sous dolut gravir ABC 3TC et de 84 jours sous EFV TDF FTC p lt 0 0001 La variation moyenn
27. assaient la Cls0 ce qui explique que la diminution m diane du taux d ARN du VIH 1 dans le LCR est de 2 2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3 4 log au bout de 16 semaines voir Pharmacodynamie Les tudes sur l abacavir montrent que le ratio LCR ASC plasmatique est compris entre 30 et 44 Les pics de concentration observ s taient 9 fois sup rieurs aux valeurs de Cls de l abacavir 0 08 ug ml ou 0 26 uM lorsque l abacavir a t administr une posologie de 600 mg deux fois par jour Deux quatre heures apr s l administration orale le rapport moyen des concentrations LCR s rum de la lamivudine est d environ 12 L importance r elle de la p n tration de la lamivudine dans le SNC et sa corr lation avec une efficacit clinique ne sont pas connues Le dolut gravir est pr sent dans l appareil g nital masculin et f minin Les ASC l tat d quilibre dans le liquide cervicovaginal le tissu cervical et le tissu vaginal taient gales 6 10 de leur valeur plasmatique Les ASC l tat d quilibre dans le sperme et dans le tissu rectal taient gales respectivement 7 et 17 de leur valeur plasmatique compendiumPORTAL 06 04 2015 page 16 19 FI Triumeq 1 0 Publi M tabolisme Le dolut gravir est principalement m tabolis par l UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure 9 7 de la totalit de la dose administr e d apr s une tude du bilan de masse chez l homme Le dolut gravir
28. ation ABC 3TC comme traitement de fond Tableau 6 Donn es d mographiques et r sultats virologiques du traitement randomis dans l tude SPRING 2 analyse snapshot compendiumPORTAL 06 04 2015 page 14 19 FI Triumeq 1 0 Publi DTG 50 mg RAL 400 mg une fois par jour deux fois par jour 2 INTI 2 INTI N 411 N 411 Abandon de l tude du m dicament l tude pour cause d effet ind sirable ou de d c s 2 1 Ajustement en fonction des facteurs de stratification l inclusion t Englobe les participants ayant quitt l tude avant la semaine 48 cause d un manque ou d une perte d efficacit ou ayant pr sent une charge virale 250 copies la semaine 48 t Englobe tous les participants ayant quitt l tude pour cause d effet ind sirable ou de d c s un quelconque moment partir du jour 1 de la p riode d observation de 48 semaines si c tait la raison d une absence de donn es virologiques sous traitement dans l intervalle de l analyse Comprend des raisons telles que d viation au protocole perte de vue au cours du suivi retrait du consentement Notes DTG dolut gravir RAL ralt gravir 96 semaines la suppression virologique sous dolut gravir 81 n tait toujours pas inf rieure celle sous ralt gravir 76 La diff rence ajust e concernant le pourcentage et le CI 95 tait de 4 5 1 1 10 0 Les taux de r ponse 48 et 96 semaines taient de 86 et de 74 so
29. ation posologique n est n cessaire Le darunavir ritonavir n a pas exerc d influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolut gravir Aucune adaptation posologique n est n cessaire Le t nofovir n a pas exerc d influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolut gravir Aucune adaptation posologique n est n cessaire La co administration de lopinavir ritonavir travirine n a pas eu d influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolut gravir Aucune adaptation posologique n est n cessaire La co administration de darunavir ritonavir travirine n a pas eu d influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolut gravir Aucune adaptation posologique n est n cessaire L utilisation de dof tilide en association avec le dolut gravir pourrait entra ner une augmentation des concentrations plasmatiques de dof tilide cause de l inhibition du transporteur OCT2 mais aucune tude n a examin cette co administration L administration concomitante de Triumeq et de dof tilide est contre indiqu e en raison de la toxicit potentiellement fatale li e la concentration lev e de dof tilide page 6 19 FI Triumeq 1 0 Publi Classe de m dicaments Influence sur co administr e Agent actif Oxcarbaz pine Ph nyto ne Ph nobarbital Carbamaz pine Millepertuis Hypericum perforatum Antiacid
30. bacavir sur le d veloppement embryonnaire et f tal d mes f taux modifications malformations squelettiques augmentation des morts pr coces in utero diminution du poids des f tus mort n s a t observ e chez le rat mais pas chez le lapin des doses d au moins 500 mg kg jour 28 fois l exposition humaine aux doses th rapeutiques de 600 mg administr es en association avec le dolut gravir et la compendiumPORTAL 06 04 2015 page 18 19 FI Triumeq 1 0 Publi lamivudine sur la base de l ASC La dose sans influence sur le d veloppement pr natal et postnatal tait de 160 mg kg jour correspondant 9 fois l exposition humaine La lamivudine n tait pas t ratog ne dans les tudes r alis es chez l animal Cependant des observations indiquent une augmentation de la l talit embryonnaire pr coce chez la lapine exposition syst mique comparable celle obtenue chez l homme mais pas chez le rat jusqu 32 fois l exposition syst mique humaine Dans des tudes sur la toxicit juv nile les expositions syst miques au dolut gravir l abacavir et la lamivudine ont r v l que les rats juv niles pr sentaient compar s aux rats adultes une sensibilit identique au dolut gravir une plus grande sensibilit la lamivudine et une plus faible sensibilit l abacavir Toxicit doses r p t es L effet du traitement prolong avec des doses lev es de dolut gravir a t valu dans
31. d autres m dicaments La prudence est de rigueur lors d une co administration avec d autres m dicaments disponibles sur ordonnance m dicale ou en vente libre susceptibles d influencer l exposition au dolut gravir l abacavir ou la lamivudine ou dont la concentration peut tre influenc e par Triumeq voir Contre indications et interactions L utilisation concomitante de Triumeq et d travirine n est pas recommand e sauf si le patient re oit galement de l atazanavir ritonavir du lopinavir ritonavir ou du darunavir ritonavir voir interactions Triumeq ne doit pas tre administr en m me temps que des antiacides base de cations polyvalents Il est recommand d administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures apr s ce type de m dicaments voir interactions Il est recommand d administrer Triumeq avec un repas ou de respecter un cart de 2 heures avant ou de 6 heures apr s la prise de suppl ments en calcium ou en fer voir interactions Triumeq peut entra ner une augmentation plasmatique des concentrations de metformine Lors d une utilisation concomitante de dolut gravir et de metformine il faut envisager une r duction de la dose de metformine voir interactions Triumeq ne doit pas tre utilis en association avec d autres m dicaments contenant un ou plusieurs des m mes principes actifs dolut gravir abacavir et ou lamivudine tant donn que la dose recommand e de dolu
32. de suspicion FI Triumeq 1 0 Publi clinique de r actions d hypersensibilit l abacavir de 7 8 66 sur 847 3 4 27 sur 803 p lt 0 0001 et a fait baisser l incidence des r actions d hypersensibilit confirm es par un test picutan de 2 7 23 sur 842 0 0 0 sur 802 p lt 0 0001 Sur la base de cette tude il est estim que 48 61 des patients porteurs de l all le HLA B 5701 vont d velopper une r action d hypersensibilit au cours du traitement par l abacavir par rapport 0 4 des patients non porteurs de cet all le Il convient que le m decin envisage la r alisation d un test de d pistage de l all le HLA B 5701 chez tous les patients infect s par le VIH qui n ont encore jamais re u d abacavir Le d pistage est galement recommand avant la reprise du traitement par l abacavir chez les patients ayant bien tol r pr c demment l abacavir et dont on ignore s ils sont porteurs ou non de l all le HLA B 5701 voir sous Conduite tenir apr s une interruption du traitement L utilisation d abacavir chez des patients qui sont des porteurs connus de l all le HLA B 5701 est d conseill e et ne doit tre envisag e que dans des cas exceptionnels o le b n fice potentiel est sup rieur au risque Le traitement doit alors avoir lieu sous surveillance m dicale troite Chez tout patient trait par l abacavir le diagnostic clinique d une suspicion de r action d hypersensibilit doit reste
33. e a galement baiss la concentration plasmatique de dolut gravir mais cet effet de l travirine tait affaibli lors d une co administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir ritonavir ou darunavir ritonavir et devrait galement tre affaibli lors d une co compendiumPORTAL 06 04 2015 page 4 19 FI Triumeq 1 0 Publi administration d atazanavir ritonavir C est pourquoi une utilisation concomitante d travirine n exige aucun ajustement de la dose de dolut gravir lors d une co administration de lopinavir ritonavir de darunavir ritonavir ou d atazanavir ritonavir Un autre inducteur le fosampr navir en association avec le ritonavir a baiss la concentration plasmatique de dolut gravir mais n exige pas d ajustement de la dose de dolut gravir Une tude sur les interactions avec l atazanavir un inhibiteur de l UGT1A1 n a pas constat d augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de dolut gravir Le t nofovir le ritonavir le lopinavir ritonavir le darunavir ritonavir la rilpivirine le boc pr vir le t lapr vir la prednisone la rifabutine et l om prazole n ont exerc aucune ou presque aucune influence sur la pharmacocin tique du dolut gravir Leur administration au cours du traitement par le dolut gravir n exige donc aucun ajustement de la dose de dolut gravir La probabilit d interactions m taboliques avec l abacavir et la lamivudine est faible L abacavir et la lamivudine
34. e ajust e du nombre de cellules CD4 48 semaines versus valeur initiale tait de 267 cellules mm sous dolut gravir ABC 3TC et de 208 cellules mm sous EFV TDF FTC la diff rence ajust e entre les bras d tude avec IC 95 tait de 58 9 cellules 33 4 84 4 cellules p lt 0 001 Aussi bien l analyse du temps jusqu la suppression virale que l analyse de la variation versus valeur initiale taient des analyses pr d termin es ajust es en fonction de la multiplicit 96 semaines 80 des participants sous DTG ABC 3TC avaient atteint une suppression virologique lt 50 copies ml par rapport 72 des participants sous EFV TDF FTC diff rence et IC 95 8 0 2 3 13 8 la diff rence concernant ce crit re est rest e statistiquement significative p 0 006 La r ponse statistiquement sup rieure au traitement par DTG ABC 3TC tait due un plus faible nombre d arr ts pr matur s pour cause d effets ind sirables que sous EFV TDF FTC ind pendamment des strates charge virale lev e faible Dans l tude SPRING 2 822 adultes ont t randomis s et ont re u au moins une dose de 50 mg de dolut gravir une fois jour ou 400 mg de ralt gravir deux fois jour ces deux m dicaments tant administr s avec une association fixe de deux INTI soit ABC 3TC soit TDF FTC 169 sur 411 participants du groupe recevant du dolut gravir et 164 sur 411 patients du groupe recevant du ralt gravir ont re u l associ
35. e n a exerc d activit antagoniste contre le dolut gravir Des tudes in vitro sur les associations avec les agents actifs stavudine abacavir favirenz n virapine lopinavir ampr navir enfuvirtide maraviroc ad fovir et ralt gravir ont r v l une activit additive synergique avec le dolut gravir Les agents actifs sans efficacit sp cifique contre le VIH ribavirine n ont pas non plus eu d effet d tectable sur l efficacit du dolut gravir L activit antivirale de l abacavir sur des cellules en culture n a pas t antagonis e par une utilisation simultan e des inhibiteurs nucl osidiques de la transcriptase inverse INTI didanosine emtricitabine lamivudine stavudine t nofovir zalcitabine ou zidovudine de l inhibiteur non nucl osidiques de la transcriptase inverse INNTI n virapine ni de l inhibiteur de prot ase IP ampr navir Effet du s rum humain et des prot ines s riques La Clg ajust e pour les prot ines s riques Clao AP sur cellules PBMC a t estim e 64 ng ml pour le dolut gravir La concentration minimale de dolut gravir apr s administration d une dose unique de 50 mg chez des patients n ayant jamais re u d inhibiteur de l int grase tait de 1 20 ug ml soit 19 fois sup rieure la Clgp AP estim e Les tudes de liaison aux prot ines plasmatiques r alis es in vitro r v lent une liaison faible mod r e de l abacavir aux prot ines plasmatiques humaines 49 pour des c
36. e plasma taient compris entre 0 441 et 0 535 indiquant une association minime de la radioactivit avec les composants cellulaires sanguins La fraction non li e de dolut gravir dans le plasma est d environ 0 2 1 1 chez les sujets sains d environ 0 4 0 5 lors d une insuffisance h patique mod r e d environ 0 8 1 0 lors d une insuffisance r nale s v re et d environ 0 5 chez les personnes infect es par le VIH 1 Les tudes de liaison aux prot ines plasmatiques r alis es in vitro r v lent une liaison faible mod r e de l abacavir aux prot ines plasmatiques humaines env 49 pour des concentrations th rapeutiques d abacavir Aux doses th rapeutiques la lamivudine pr sente une pharmacocin tique lin aire et sa liaison aux prot ines plasmatiques est faible lt 36 Le dolut gravir l abacavir et la lamivudine sont d tectables dans le liquide c phalorachidien LCR Chez 12 volontaires na fs de traitement qui ont re u pendant 16 semaines un traitement compos de dolut gravir en association avec l abacavir lamivudine 3TC la concentration moyenne de dolut gravir dans le LCR tait de 15 4 ng ml la semaine 2 et de 12 6 ng ml la semaine 16 avec des valeurs comprises entre 3 7 et 23 2 ng ml comparables la concentration plasmatique de la substance non li e Le rapport des concentrations de dolut gravir entre le LCR et le plasma allait de 0 11 2 04 Les concentrations de dolut gravir dans le LCR d p
37. ensibilit s aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital Ces sympt mes disparaissent habituellement l arr t du traitement par l abacavir Prise en charge Les sympt mes d hypersensibilit apparaissent habituellement au cours des six premi res semaines de traitement par l abacavir Ces r actions peuvent cependant survenir tout moment au cours du traitement Les patients doivent tre troitement surveill s une consultation m dicale devant intervenir en particulier pendant les deux premiers mois de traitement par l abacavir au moins tous les 15 jours Les patients qui d veloppent des signes ou des sympt mes d une hypersensibilit DOIVENT imm diatement contacter leur m decin qu ils soient porteurs ou non de l all le HLA B 5701 Les patients chez qui une r action d hypersensibilit est diagnostiqu e au cours du traitement DOIVENT imm diatement arr ter la prise de Triumeq Triumeq ou tout autre m dicament contenant de l abacavir par exemple Ziagen Kivexa ou Trizivir NE DOIT JAMAIS tre r administr aux patients ayant arr t le traitement en raison d une r action d hypersensibilit La reprise du traitement par l abacavir apr s une r action d hypersensibilit entra ne une r apparition rapide des sympt mes en quelques heures Cette r cidive est g n ralement plus s v re que l pisode initial et peut entra ner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital voire le d c s
38. es base de cations polyvalents p ex Mg Al Suppl ments en calcium Suppl ments en fer Metformine Rifampicine Contraceptifs oraux thinylestradiol EE et norelgestromine NGMNI M thadone la concentration de dolut gravir ou de l agent actif co administr Dolut gravir J Dolut gravir l ASC 74 Cmax 72 C24 1 74 Dolut gravir l ASC 39 Cmax 37 C24 39 Dolut gravir l ASC 54 Cmax 57 C24 1 56 Metformine 7 Dolut gravir l ASC 54 Cmax 43 CT 72 Effets du dolut gravir EE ASC 3 Cmax 1 CT 1 2 Effets du dolut gravir NGMN ASC 2 Cmax 4 11 CT 7 Effets du dolut gravir M thadone nu ASC 2 Cmax 0 CT 1 Commentaire clinique L utilisation concomitante de dolut gravir et de ces inducteurs m taboliques peut entra ner une r duction des concentrations plasmatiques de dolut gravir mais n a pas t tudi e L administration concomitante avec ces inducteurs m taboliques doit tre vit e L administration simultan e de dolut gravir et d antiacides contenant des cations polyvalents a entra n une r duction de la concentration plasmatique de dolut gravir Il est recommand d administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures apr s les antiacides contenant des cations polyvalents Il est recommand d administrer Triumeq soit avec un repas soit 2 heures avant ou 6 heures apr s les suppl ments
39. es versus occasionnels sous dolut gravir seul Aucun des effets ind sirables observ s n a pr sent une intensit plus s v re avec l association qu avec les monosubstances Tableau 4 Effets ind sirables des monosubstances conform ment l exp rience acquise dans les tudes cliniques et apr s la commercialisation Classe de Dolut gravir Abacavir Lamivudine syst me d organes Affections Occasionnel an mie h matologiques et neutrop nie thrombop nie du syst me Tr s rare rythroblastop nie lymphatique pure red cell aplasia PRCA compendiumPORTAL 06 04 2015 page 10 19 FI Triumeq 1 0 Publi Dolut gravir Abacavir Occasionnel hypersensibilit voir Mises en garde et pr cautions syndrome de restauration immunitaire voir Mises en garde et Classe de syst me d organes Lamivudine Affections du syst me immunitaire Fr quent hypersensibilit voir Mises en garde et pr cautions Troubles du m tabolisme et de la nutrition Affections psychiatriques Affections du syst me nerveux Tr s fr quent sensation de vertige Affections respiratoires thoraciques et m diastinales Affections gastro intestinales Affections h patobiliaires Affections de la peau et du tissu sous cutan Affections musculo squelettiques et du tissu conjonctif Troubles g n raux et anomalies au site d administration pr cautions Mu EE
40. es h tes Effets pharmacodynamiques Dans une tude randomis e de d termination de la dose optimale ING111521 une efficacit antivirale rapide et dose d pendante du dolut gravir en monoth rapie a t constat e chez les patients infect s par le VIH 1 Entre le d but de l tude et le jour 11 de cette tude les doses de dolut gravir de 2 mg de 10 mg et de 50 mg administr es une fois par jour ont t associ es des r ductions de l ARN du VIH 1 en mesure de 1 5 de 2 0 et de 2 5 log 0 respectivement Cette r ponse antivirale s est maintenue 3 4 jours apr s la derni re dose dans le groupe ayant re u la dose de 50 mg Activit antivirale sur des cellules en culture Sur des cellules mononucl es du sang p riph rique PBMC infect es par les souches de VIH 1 BaL ou NL432 les valeurs de Cls o d termin es pour le dolut gravir taient de 0 51 nM et de 0 53 nM respectivement Sur des cellules MT 4 infect es par la souche de VIH 1 IIIB les valeurs de As taient de 0 7 et 2 1 nM Dans un test sur des cellules PBMC avec un nombre total de 24 isolats cliniques de VIH 1 groupe M clades A B C D E F et G et groupe O et 3 isolats cliniques de VIH 2 la Cls o moyenne g om trique tait respectivement de 0 20 nM allant de 0 02 2 14 nM et de 0 18 nM allant de 0 09 0 61 nM Activit antivirale en association avec d autres agents antiviraux Aucun m dicament pr sentant une efficacit anti VIH inh rent
41. es pour le dolut gravir administr sous forme de comprim de 1 5 heure pour l abacavir et de 1 0 heure pour la lamivudine Apr s administration de doses orales multiples de 50 mg de dolut gravir une fois par jour les param tres pharmacocin tiques estim s moyenne g om trique ont les valeurs suivantes l tat d quilibre ASC24 53 6 ug h ml Cmax 3 67 pg ml et C24 1 11 pg ml Apr s administration d une dose unique de 600 mg d abacavir la valeur moyenne de Cmax est de 4 26 ug ml et la valeur moyenne de l ASC de 11 95 ug h ml Apr s administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours la valeur moyenne de la Cmax l tat d quilibre est de 2 04 ug ml et la valeur moyenne de l ASC24 de 8 87 ug h ml Distribution Le volume apparent de distribution Vd F du dolut gravir apr s administration orale de la suspension est de 12 5 I Les tudes avec administration intraveineuse ont montr que le volume de distribution apparent moyen de l abacavir est de 0 8 l kg et celui de la lamivudine de 1 3 l kg Les tudes de liaison aux prot ines plasmatiques r alis es in vitro r v lent un taux lev d environ 99 3 de liaison du dolut gravir aux prot ines plasmatiques La liaison du dolut gravir aux prot ines plasmatiques est ind pendante de la concentration de dolut gravir Les rapports moyens de concentration radioactive li e au m dicament dans le sang total et l
42. es sujets co infect s par le virus de l h patite B sont limit es voir Mises en garde et pr cautions pour l utilisation de Triumeq chez les patients co infect s par le virus de l h patite B Donn es pr cliniques l exception des r sultats n gatifs d un test du micronoyau r alis in vivo avec l association d abacavir et de lamivudine chez le rat on ne dispose pas de donn es sur les effets de l association de dolut gravir d abacavir et de lamivudine chez l animal Mutag nicit et carcinog nicit Le dolut gravir n a pas eu d effet mutag ne ou clastog ne dans des tudes in vitro effectu es sur des bact ries et des cultures de cellules de mammif res ainsi que dans une tude in vivo du micronoyau chez les rongeurs Le dolut gravir n a pas eu d effet carcinog ne dans des tudes long terme chez la souris et le rat L abacarvir et la lamivudine ne se sont pas av r s mutag nes dans les tests bact riologiques Cependant comme avec nombre d autres analogues nucl osidiques une activit in vitro a t observ e sur des cellules de mammif res par exemple dans le test du lymphome de souris Ces r sultats correspondent l activit connue pour d autres analogues nucl osidiques Les r sultats d un test du micronoyau r alis in vivo chez le rat avec l association abacavir lamivudine se sont av r s n gatifs Les tudes de carcinog nicit avec administration orale d abacavir des souris et des rats ont r
43. es traitements antir troviraux disponibles y compris Triumeq n ont pas d montr leur capacit supprimer la transmission du VIH par voie sexuelle ou par voie sanguine Les pr cautions appropri es doivent donc tre maintenues infarctus du myocarde Dans une tude pid miologique prospective d observation visant valuer le taux d infarctus du myocarde chez des patients recevant une polyth rapie antir trovirale l utilisation de l abacavir pendant les 6 derniers mois a t mise en rapport avec un risque accru d infarctus du myocarde Dans l analyse de donn es cumul es d tudes cliniques sponsoris es par GSK aucun risque accru d infarctus du myocarde n a t observ lors de l utilisation de l abacavir Aucun m canisme biologique susceptible d expliquer l ventuelle augmentation du risque d infarctus du myocarde n a t constat Au total les donn es disponibles sur le lien entre un infarctus du myocarde et le traitement par l abacavir provenant des cohortes d observation et des tudes cliniques contr l es ne permettent pas de tirer de conclusions claires Par mesure de pr caution il convient de tenir compte du risque sous jacent de cardiopathies coronariennes lors de la prescription de traitements antir troviraux y compris de l abacarvir et il faut prendre des mesures pour minimiser tous les facteurs de risque contr lables p ex hypertension art rielle hyperlipid mie diab te et tabagisme Interactions avec
44. est le compos circulant pr dominant dans le plasma l limination r nale de la substance active inchang e est faible lt 1 de la dose 53 de la dose orale totale sont excr t s sous forme inchang e dans les f ces On ignore si cela est d totalement ou partiellement la non absorption de la substance active ou l excr tion biliaire du glucuronoconjugu qui peut ensuite tre d grad pour former le compos parent dans la lumi re intestinale 31 de la dose orale totale sont limin s dans les urines sous forme de d riv glucuronoconjugu de dolut gravir 18 9 de la dose totale de m tabolite N d salkyl 3 6 de la dose totale et d un m tabolite form par l oxydation du carbone benzylique 3 0 de la dose totale L abacavir est en majeure partie m tabolis au niveau h patique Environ 2 de la dose administr e sont limin s par voie r nale sous forme inchang e Chez l homme l abacavir est principalement m tabolis par l alcool d shydrog nase et la glucuronyltransf rase Ceci conduit la formation de l acide 5 carboxylique et du 5 glucuronoconjugu qui repr sentent environ 66 de la dose administr e Ces m tabolites sont limin s dans les urines Dans l limination de la lamivudine le m tabolisme joue un r le secondaire La lamivudine est essentiellement limin e par voie r nale sous forme inchang e Le risque d interactions m taboliques m dicamenteuses avec la lamivudine est faible en raiso
45. ffectu e chez des patients atteints d insuffisance r nale s v re CICr lt 30 ml min Aucune diff rence cliniquement compendiumPORTAL 06 04 2015 page 17 19 FI Triumeq 1 0 Publi significative n a t constat e entre les patients atteints d insuffisance r nale s v re CICr lt 30 ml min et les personnes de contr le correspondantes sans insuffisance r nale Le dolut gravir n a pas t tudi chez des patients dialys s bien qu aucune diff rence en termes d exposition ne soit attendue Polymorphismes des enzymes m tabolisant le m dicament Il n existe aucun indice sugg rant que les polymorphismes fr quents des enzymes impliqu es dans le m tabolisme des m dicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocin tique du dolut gravir Dans une m ta analyse utilisant des chantillons pharmacog nomiques provenant d tudes cliniques r alis es des sujets sains ayant des g notypes UGT1A1 n 7 conf rant un m tabolisme lent du dolut gravir avaient une clairance du dolut gravir inf rieure de 32 et une ASC sup rieure de 46 par rapport aux sujets ayant des g notypes associ s un m tabolisme normal via l UGT1A1 n 41 Les polymorphismes des CYP3A4 CYP3A5 et NR112 n taient pas associ s des diff rences de la pharmacocin tique du dolut gravir Sexe D apr s les r sultats d une tude aupr s de volontaires sains hommes n 17 femmes n 24 l exposition au dolut gravir
46. gravir n avait pas d effet sur le midazolam substrat de r f rence du CYP3A4 Compte tenu de ces r sultats le dolut gravir ne devrait pas modifier la pharmacocin tique des m dicaments substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs Dans les tudes sur les interactions le dolut gravir n a pas exerc d influence cliniquement significative sur la pharmacocin tique des m dicaments suivants t nofovir ritonavir m thadone favirenz lopinavir atazanavir darunavir travirine fosampr navir rilpivirine t lapr vir et contraceptifs oraux base de norgestimate et d thinylestradiol In vitro le dolut gravir a inhib le transporteur r nal de cations organiques 2 OCT2 Clso 1 93 uM le transporteur MATE 1 multidrug and toxin extrusion transporter 1 Cl50 6 34 uM et le transporteur MATE 2K Cl5 24 8 UM Compte tenu de l exposition au dolut gravir in vivo le potentiel d influence sur le transport de substrats de MATE 2K in vivo est faible In vivo le dolut gravir peut influencer les concentrations plasmatiques de m dicaments dont l limination d pend de l OCT2 ou du MATE 1 dof tilide et metformine voir le Tableau 1 In vitro le dolut gravir a inhib les transporteurs r naux basolat raux OAT1 organic anion transporter 1 Cl59 2 12 uM et OAT3 Clso 1 97 uM Le dolut gravir n a toutefois pas eu d influence importante in vivo sur la pharmacocin tique de substrats de l OAT tels que le t nofovir ou
47. ibilit l abacavir voir Mises en garde et pr cautions Dans les tudes cliniques r alis es avant l introduction du d pistage de l all le HLA B 5701 environ 5 des patients trait s par l abacavir ont d velopp une r action d hypersensibilit Dans les tudes cliniques r alis es avec 600 mg d abacavir administr en une prise journali re la fr quence des r actions d hypersensibilit tait comparable celle observ e dans les tudes r alis es avec 300 mg d abacavir administr deux fois par jour Dans certains cas ces r actions d hypersensibilit ont menac le pronostic vital voire entra n une volution fatale malgr la prise de pr cautions Ces r actions d hypersensibilit sont caract ris es par l apparition de sympt mes voquant une atteinte pluriorganique Chez la quasi totalit des patients pr sentant une r action d hypersensibilit le syndrome comporte de la fi vre et ou une ruption cutan e habituellement maculopapuleuse ou urticarienne cependant certains patients ont pr sent une hypersensibilit sans fi vre ni ruption cutan e Les signes et sympt mes associ s une hypersensibilit l abacavir sont list s ci dessous Ceux ci ont t observ s au cours d tudes cliniques ou lors du suivi apr s commercialisation Les signes et sympt mes rapport s chez au moins 10 des patients pr sentant une r action d hypersensibilit apparaissent en gras Affections de la peau
48. ibonucl ique ADN r troviral essentielle au cycle de r plication du VIH Dans des tests biochimiques de transfert de brin in vitro avec de l int grase purifi e du VIH 1 et de l ADN pr trait comme substrat les valeurs de Co taient de 2 7 et de 12 6 nM In vitro le dolut gravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN int grase du VIH de type sauvage t 2 71 heures L abacavir et la lamivudine sont des inhibiteurs nucl osidiques de la transcriptase inverse et des inhibiteurs s lectifs puissants des virus VIH 1 et VIH 2 Au niveau intracellulaire tant l abacavir que la lamivudine sont m tabolis s s quentiellement par des kinases intracellulaires en leurs compos s 5 triphosphat s TP Ceux ci sont des m tabolites actifs pr sentant une plus longue demi vie intracellulaire et permettant ainsi une administration une seule fois par jour voir Pharmacocin tique limination La lamivudine TP et le carbovir TP forme active triphosphat e de la lamivudine et de l abacavir agissent en tant que substrats et inhibiteurs comp titifs de la transcriptase inverse TI du VIH Cependant leur principale activit antivirale s exerce gr ce l incorporation du monophosphate l int rieur de la cha ne d ADN viral bloquant ainsi l longation de cette cha ne Le triphosphate de l abacavir et le triphosphate de la lamivudine pr sentent une affinit significativement moins marqu e pour les ADN polym rases des cellul
49. ient doit tre inform du risque d une r action d hypersensibilit l abacavir Beaucoup d effets ind sirables list s dans le tableau ci dessous naus es vomissements diarrh es fi vre l thargie ruptions cutan es apparaissent fr quemment chez les patients pr sentant une hypersensibilit l abacavir De ce fait les patients chez lesquels un ou plusieurs de ces sympt mes ont t identifi s doivent tre soumis un examen approfondi pour d celer une r action d hypersensibilit Si Triumeq a t arr t en raison de ces sympt mes et qu il est d cid de reprendre le traitement par un m dicament contenant de l abacavir cette reprise doit intervenir dans un tablissement o une assistance m dicale rapide est assur e voir Mises en garde et pr cautions Tr s rarement on a signal des cas d ryth me polymorphe de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell dans lesquels une hypersensibilit l abacavir ne pouvait tre exclue Dans de tels cas les m dicaments contenant de l abacavir doivent tre arr t s d finitivement Les effets ind sirables m dicamenteux du dolut gravir de l abacavir ou de la lamivudine sont indiqu s ci dessous par classes de syst mes d organes MedDRA et par fr quence de leur survenue Les fr quences des effets ind sirables sont d finies de la mani re suivante tr s fr quent 21 10 fr quent 21 100 et lt 1 10 occasionnel 21 1000 et lt 1 100 rare 2
50. l le HLA B 5701 est recommand avant la reprise du traitement par l abacavir chez les patients qui ont bien tol r pr c demment l abacavir et dont on ignore s ils sont porteurs ou non de l all le HLA B 5701 En cas d obtention chez ces patients d un r sultat positif au test de d pistage de l all le HLA B 5701 la reprise du traitement par l abacavir est d conseill e et ne doit tre envisag e que dans des cas exceptionnels o le b n fice potentiel est sup rieur au risque La reprise du traitement doit alors avoir lieu sous troite surveillance m dicale Informations fondamentales destin es au patient Le m decin prescripteur doit s assurer que les patients ont pleine connaissance des informations suivantes concernant la r action d hypersensibilit II faut expliquer aux patients qu une r action d hypersensibilit l abacavir est possible et peut engager le pronostic vital ou tre mortelle et que le risque d apparition d une r action d hypersensibilit est accru chez les personnes porteuses de l all le HLA B 5701 Les patients doivent par ailleurs tre inform s du fait qu une r action d hypersensibilit peut galement survenir chez les personnes qui ne sont pas porteuses de l all le HLA B 5701 Pour cette raison TOUS les patients d veloppant des signes ou sympt mes pouvant tre li s une r action d hypersensibilit DOIVENT IMM DIATEMENT CONTACTER leur m decin compendiumPORTAL 06 04 2015 page 2 19
51. le lt 50 copies d ARN du VIH 1 par ml taient comparables entre les diff rents sous groupes de caract ristiques initiales sexe race et sous type de VIH Les tudes CAL30001 et ESS30008 ont utilis l ABC 3TC et l ABC 3TC avec succ s dans le cadre de la polyth rapie pour maintenir la suppression virale chez les patients pr trait s Le nombre de r sistances virales associ es des mutations li s au traitement tait faible Population p diatrique Dans une tude multicentrique de phase I II r alis e en ouvert pendant 48 semaines P1093 ING112578 les param tres pharmacocin tiques la s curit d emploi la tol rance et l efficacit du dolut gravir en association avec d autres traitements ont t valu s chez des nourrissons des enfants et des adolescents infect s par le virus VIH 1 24 semaines 16 adolescents sur 23 69 g s de 12 18 ans recevant du dolut gravir une fois par jour 35 mg n 4 50 mg n 19 un traitement de fond optimis avaient une charge virale lt 50 copies ml Pharmacocin tique Le comprim de Triumeq s est r v l bio quivalent l administration d un comprim de dolut gravir seul et d un comprim de l association fixe abacavir lamivudine ABC 3TC FDC Ce r sultat est support par une tude de bio quivalence deux bras en cross over comparant chez des volontaires sains n 62 l administration d une dose unique de Triumeq sujets jeun versus l administratio
52. le para aminohippurate Les interactions m dicamenteuses dues une inhibition de transporteurs OAT sont donc peu probables L abacavir et la lamivudine ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs d enzymes du CYP p ex CYP 3A4 CYP 2C9 ou CYP 2D6 Influence d autres m dicaments sur la pharmacocin tique du dolut gravir de l abacavir et de la lamivudine L limination du dolut gravir s effectue principalement via m tabolisation par l UGT1A1 Le dolut gravir est galement un substrat de l UGT1A3 de l UGT1A9 du CYP3A4 de la Pgp et de la BCRP par cons quent les m dicaments qui induisent ces enzymes peuvent th oriquement entra ner une diminution de la concentration plasmatique de dolut gravir et r duire son effet th rapeutique L administration concomitante de dolut gravir et d autres m dicaments inhibiteurs de l UGT1A1 de l UGT1A3 de l UGT1A9 du CYP3A4 et ou de la Pgp peut entra ner des concentrations plasmatiques accrues de dolut gravir voir le Tableau 1 L favirenz la n virapine la rifampicine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqu une r duction significative de la concentration plasmatique de dolut gravir Il est donc n cessaire dans ces cas d ajuster la dose de dolut gravir 50 mg deux fois par jour Un tel ajustement est cependant impossible avec Triumeq Il faut donc utiliser des pr parations des monosubstances dolut gravir abacavir et lamivudine dans un tel cas L travirin
53. lles L administration de dolut gravir des rats des doses pouvant atteindre 1000 mg kg jour la plus haute dose tudi e correspondant 44 fois l exposition clinique humaine en se basant sur l ASC pour une dose de 50 mg utilis e en association avec l abacavir et la lamivudine n a pas influenc la fertilit des rats m les ni femelles Des exp rimentations animales sur la toxicit de reproduction ont d montr que le dolut gravir l abacavir et la lamivudine passent la barri re placentaire L administration orale de dolut gravir des rates gravides du 6 au 17 jour de gestation des doses pouvant atteindre 1000 mg kg jour 50 fois l exposition clinique humaine en se basant sur l ASC pour une dose de 50 mg administr e en association avec le l abacavir et la lamivudine n a pas engendr de toxicit maternelle de toxicit sur le d veloppement ni de t ratog nicit L administration orale de dolut gravir des lapines gravides du 6 au 18 jour de gestation des doses pouvant atteindre 1000 mg kg jour 0 74 fois l exposition clinique humaine en se basant sur l ASC pour une dose de 50 mg administr e en association avec l abacavir et la lamivudine n a pas engendr de toxicit sur le d veloppement ni de t ratog nicit Cette dose tait associ e une toxicit chez la m re diminution de la consommation de nourriture peu ou pas de f ces d urine arr t de la prise de poids Une toxicit de l a
54. monosubstance utilis e en association avec d autres agents compendiumPORTAL 06 04 2015 page 11 19 FI Triumeq 1 0 Publi antir troviraux dans le traitement d adolescents g s de 12 moins de 18 ans il n y a pas eu d autres types d effets ind sirables que ceux rapport s dans la population adulte Les monosubstances ABC et 3TC ont t tudi es s par ment et en tant que traitement de fond aux INTI dans le cadre d une polyth rapie antir trovirale chez des patients p diatriques na fs de tout traitement par ART et des patients p diatriques pr alablement trait s par ART tous infect s par le VIH les donn es disponibles sur l utilisation d abacavir et de lamivudine chez les enfants de moins de trois mois sont limit es Aucun autre type d effets ind sirables que ceux connus dans la population adulte n a t observ On a constat chez les patients infect s par le VIH et trait s par une association d antir troviraux une redistribution du tissu adipeux corporel lipodystrophie voir Mises en garde et pr cautions incluant une perte du tissu adipeux sous cutan p riph rique une augmentation du tissu adipeux intra abdominal une hypertrophie mammaire et une accumulation du tissu adipeux au niveau r tro cervical bosse de bison La fr quence de cet v nement d pend de plusieurs facteurs dont l tat de la maladie VIH l ge plus avanc la nature et la dur e du traitement antir troviral
55. n d un comprim de dolut gravir 50 mg associ e un comprim de l association fixe abacavir 600 mg lamivudine 300 mg sujets jeun Dans cette tude l effet d un repas riche en graisses sur le comprim de Triumeq a t valu dans un sous groupe de sujets n 12 La concentration plasmatique Cmax et l ASC du dolut gravir apr s administration de Triumeq avec un repas riche en graisses ont t respectivement augment es de 37 et 48 par rapport aux valeurs apr s administration de Triumeq jeun Ce r sultat n est pas consid r comme tant cliniquement significatif L effet de la nourriture sur l exposition plasmatique l abacavir et la lamivudine apr s administration de Triumeq avec un repas riche en graisses a t tr s semblable celui pr c demment observ avec l association fixe ABC 3TC Ces r sultats indiquent que Triumeq peut tre administr avec ou sans nourriture Les propri t s pharmacocin tiques du dolut gravir de la lamivudine et de l abacavir sont d crites ci dessous Absorption Le dolut gravir l abacavir et la lamivudine sont rapidement absorb s apr s une administration par voie orale La biodisponibilit absolue du dolut gravir n a pas t tablie Chez l adulte la biodisponibilit absolue apr s administration orale d abacavir et de lamivudine est respectivement de 83 et de 80 85 Le d lai moyen jusqu l obtention de la concentration s rique maximale tmax est d environ 2 3 heur
56. n d un m tabolisme h patique limit lt 10 limination Le dolut gravir a une demi vie terminale d environ 14 heures et une clairance orale apparente CL F de 0 56 I h La demi vie moyenne de l abacavir est d environ 1 5 heure l tat d quilibre la moyenne g om trique de la demi vie du carbovir TP intracellulaire est de 20 6 heures Apr s administration orale de doses r p t es d abacavir 300 mg 2 fois par jour aucune accumulation significative d abacavir n a t observ e L limination de l abacavir se fait par m tabolisme h patique suivi d une excr tion des m tabolites principalement dans les urines Environ 83 de la dose d abacavir administr e sont limin s sous forme de diff rents m tabolites ou d abacavir inchang dans les urines le reste tant limin dans les f ces La demi vie d limination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures Pour les patients trait s par la lamivudine raison de 300 mg une fois par jour la demi vie intracellulaire terminale de la lamivudine TP tait prolong e jusqu 16 19 heures La clairance syst mique moyenne de la lamivudine est d environ 0 32 1 h kg avec une limination essentiellement r nale gt 70 via le syst me de transport des cations organiques Cin tique pour certains groupes de patients Population p diatrique Dans le cadre d une tude p diatrique aupr s de 23 adolescents s ropositifs de 12 18 ans qui avaient d j re u un
57. ne sont pas soumis une m tabolisation importante par les enzymes du CYP Chez l homme l abacavir est principalement m tabolis par l alcool d shydrog nase et par glucoroconjugaison ce qui conduit la formation d acide 5 carboxylique et du 5 glucuronoconjugu qui repr sentent environ 66 de la dose administr e Ces m tabolites sont limin s dans les urines Le risque d interactions m taboliques avec la lamivudine est faible en raison du m tabolisme limit 5 10 de la faible liaison aux prot ines plasmatiques et de la clairance r nale presque compl te La lamivudine est limin e essentiellement par s cr tion active via le syst me de transport des cations organiques La possibilit d interactions avec d autres m dicaments utilis s simultan ment doit tre prise en compte surtout lorsque l limination s effectue principalement par voie r nale Triumeq tant un comprim dose fixe il ne doit pas tre prescrit aux patients n cessitant un ajustement posologique cause d une com dication susceptible d interagir Lorsqu un ajustement posologique est n cessaire il faut utiliser des pr parations des monosubstances dolut gravir Tivicay abacavir Ziagen et lamivudine 3TC Dans de tels cas le m decin doit consulter les informations professionnelles de ces m dicaments Les Tableaux 1 2 et 3 pr sentent une s lection des interactions avec d autres m dicaments Les recommandations reposent sur les tudes
58. neurologiques ont t rapport s N anmoins aucun lien de causalit entre l apparition de ces troubles et l administration des INTI n a t d montr Ces constats ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en uvre d un traitement antir troviral chez la femme enceinte en vue d une pr vention de la transmission du VIH de la m re l enfant Allaitement Les experts de la sant recommandent que dans la mesure du possible les femmes infect es par le VIH n allaitent pas leurs enfants afin d viter une transmission du VIH Bien que cela ne soit pas d montr chez l homme on doit supposer sur la base des exp rimentations animales que le dolut gravir passe dans le lait maternel Dans des tudes avec des administrations r p t es de doses orales de lamivudine lamivudine seule lamivudine zidovudine ou lamivudine zidovudine abacavir la lamivudine tait excr t e dans le lait maternel en concentration similaire ou sup rieure 0 5 8 2 ug ml celle trouv e dans le s rum rapport des concentrations entre le lait maternel et le plasma maternel 0 6 3 3 Les concentrations s riques m dianes de lamivudine chez l enfant taient de 18 28 ng ml Dans une tude le rapport des concentrations entre le plasma maternel et le lait maternel tait de 0 9 apr s l administration r p t e de doses orales d abacavir dans l association fixe Trizivir Chez la plupart des enfants 8 sur 9 le taux s riq
59. oncentrations th rapeutiques d abacavir Aux doses th rapeutiques la lamivudine pr sente une pharmacocin tique lin aire et sa liaison aux prot ines plasmatiques est faible lt 36 compendiumPORTAL 06 04 2015 page 12 19 FI Triumeq 1 0 Publi R sistance in vitro dolut gravir Isolement partir de VIH 1 de type sauvage on n a pas observ de virus hautement r sistants au dolut gravir lors du passage de la souche IIIB en milieu de culture pendant 112 jours La variation maximale de la susceptibilit fold change FC des populations virales apr s le passage tait de 4 1 avec des substitutions en positions conserv es S153Y et S153F Dans le cas d un passage de la souche NL432 du VIH 1 de type sauvage on a observ le jour 56 des substitutions E92Q FC de la population virale soumise au passage 3 1 et G193E FC de la population virale soumise au passage 3 2 Des passages suppl mentaires des sous types sauvages B C et A G du virus en pr sence de dolut gravir ont entra n la s lection de R263K G118R et S153T R sistance in vivo dolut gravir chez les patients na fs d inhibiteurs de l int grase Aucune souche pr sentant une mutation associ e une r sistance aux INI et aucune souche pr sentant une r sistance aux INTI due au traitement n ont t isol es sous dolut gravir 50 mg une fois par jour dans les tudes aupr s de patients na fs de traitement SPRING 1 SPRING 2 SINGLE et FLAMINGO Dans l
60. our par jour N 414 N 419 Diff rence entre les traitements 7 4 IC 95 2 5 12 3 Absence de r ponse virologiquet 5 6 compendiumPORTAL 06 04 2015 page 13 19 FI Triumeq 1 0 Publi SINGLE Dolut gravir 50 mg ABC 3TC une Absence de donn es virologiques la semaine 48 Raisons Abandon de l tude du m dicament l tude pour cause d effet ind sirable ou de d c st Abandon de l tude du m dicament l tude pour d autres raisonsS Donn es manquantes pour la p riode d observation mais poursuite de la participation l tude ARN du VIH 1 lt 50 copies ml par charge virale plasmatique initiale copies ml lt 100 000 gt 100 000 ARN du VIH 1 lt 50 copies ml par nombre initial de lymphocytes CD4 cellules mm lt 200 200 lt 350 2350 Masculin F minin Appartenance ethnique Caucasiens Afro am ricains Origines Africaines Autres ge ans fois par jour N 414 n N 253 280 90 111 134 83 45 57 79 143 163 88 176 194 91 307 347 88 57 67 85 255 284 90 109 130 84 319 361 88 45 53 85 EFV TDF FTC une fois par jour N 419 n N 238 288 83 100 131 76 48 62 77 126 159 79 164 198 83 291 356 82 47163 75 238 285 84 99 133 74 302 375 81 36 44 82 Ajustement en fonction des facteurs de stratification l inclusion t Englobe les participants ay
61. outefois pas t tudi e L influence de la n virapine sur l exposition au dolut gravir devrait tre similaire ou inf rieure celle de l favirenz La dose recommand e de dolut gravir en cas d administration concomitante avec la n virapine est de 50 mg deux fois par jour Par cons quent l utilisation concomitante de n virapine et de Triumeq n est pas recommand e IP Dolut gravir L atazanavir a conduit des concentrations plasmatiques accrues de dolut gravir Aucune adaptation Atazanavir ATV T posologique n est n cessaire ASC 91 Cmax 1 49 CT f 180 ATV gt IP Dolut gravir L atazanavir ritonavir a conduit des concentrations plasmatiques accrues de dolut gravir Aucune Atazanavir ritonavir T adaptation posologique n est n cessaire ATV RTV ASC 62 Cmax 1 33 CT 1 121 ATV e RTV e compendiumPORTAL 06 04 2015 page 5 19 FI Triumeq 1 0 Publi Classe de m dicaments co administr e Agent actif IP Tipranavir ritonavir TPV RTV IP Fosampr navir ritonavir FPV RTV IP Nelfinavir IP Lopinavir ritonavir LPV RTV IP Darunavir ritonavir INTI T nofovir IP Lopinavir ritonavir travirine LPV RTV ETR IP Darunavir ritonavir travirine DRV RTV ETR Autres m dicaments Dof tilide Influence sur la concentration de dolut gravir ou de l agent actif co administr Dolut gravir l ASC 59 Cmax 47 CT 76
62. r sultats ont r v l une augmentation moyenne de l ASC et de la demi vie d limination de l abacavir respectivement de facteurs 1 89 et 1 58 Les ASC des m tabolites ne sont pas influenc es par la maladie h patique Les taux de production et d limination des m tabolites taient toutefois r duits Une r duction de la dose d abacavir peut tre n cessaire chez les patients pr sentant une insuffisance h patique l g re Il faut donc administrer s par ment une pr paration d abacavir seul Ziagen La pharmacocin tique de l abacavir n a pas t tudi e chez les patients souffrant d une insuffisance h patique mod r e ou s v re On suppose que les concentrations plasmatiques d abacavir sont variables et nettement accrues chez ces patients Triumeq est par cons quent contre indiqu chez les patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e s v re Les donn es concernant la lamivudine chez les patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e s v re et les donn es concernant le dolut gravir chez les patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e montrent que la pharmacocin tique de ces substances n est pas significativement influenc e par l insuffisance h patique Le dolut gravir est principalement m tabolis et limin par voie h patique Dans une tude 8 patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e stade Child Pugh B ont t compar s avec 8 sujets de contr le san
63. r la base de toute d cision clinique M me en l absence de l all le HLA B 5701 il est important d interrompre durablement le traitement par l abacavir et de ne pas r utiliser l abacavir si une r action d hypersensibilit ne peut pas tre exclue pour des raisons cliniques car il existe dans de tels cas un risque de r action grave ou fatale Description Les r actions d hypersensibilit sont caract ris es par la survenue de manifestations plurisymptomatiques vocatrices d une affection syst mique La quasi totalit des r actions d hypersensibilit s accompagne d une fi vre et ou d une ruption cutan e D autres signes et sympt mes peuvent inclure des signes et manifestations respiratoires type de dyspn e maux de gorge toux et observations d anomalies sur la radiographie du thorax principalement des infiltrats qui peuvent tre localis s des troubles gastro intestinaux tels que naus es vomissements diarrh e ou douleurs abdominales Ces sympt mes peuvent sugg rer un diagnostic erron d affection respiratoire pneumonie bronchite pharyngite ou de gastro ent rite chez des patients pr sentant en r alit une r action d hypersensibilit Les autres signes ou sympt mes de r action d hypersensibilit fr quemment observ s peuvent inclure l thargie ou sensation de malaise g n ral troubles musculaires et articulaires myalgies rarement myolyse arthralgies Les sympt mes li s de telles r actions d hypers
64. raitement de fond l inclusion l ge m dian des patients tait de 34 ans 15 taient des femmes 28 taient non caucasiens 10 taient co infect s par le virus de l h patite B et ou C et 3 appartenaient la classe C du CDC Ces caract ristiques taient similaires dans les groupes de traitement 48 semaines la suppression virologique lt 50 copies d ARN du VIH 1 par ml tait atteinte au total par une proportion plus lev e des participants sous dolut gravir que de participants sous DRV r 90 vs 83 La diff rence ajust e concernant le pourcentage et le CI 95 tait de 7 1 0 9 13 2 p 0 025 Le temps m dian jusqu la suppression virale tait de 28 jours sous DTG et de 85 jours sous DRV r p lt 0 001 Les taux de r ponse 48 semaines taient de 90 sous dolut gravir ABC 3TC tandis qu ils taient de 85 sous DRV r ABC 3TC Aucun participant l tude n a d velopp de mutation associ e une r sistance primaire due au traitement Dans l tude SPRING 1 ING112276 une r ponse virologique durable avec un taux d ARN de VIH 1 lt 50 copies ml a t observ e 96 semaines chez 88 des patients recevant du dolut gravir 50 mg n 51 1 fois par jour compar 72 des patients du groupe sous favirenz n 50 Chez les patients qui recevaient du dolut gravir 50 mg 1 fois par jour aucune souche pr sentant une mutation due au traitement et associ e une r sistance aux inhibiteurs de l in
65. re voire au d c s De ce fait le diagnostic de r action d hypersensibilit doit syst matiquement tre voqu et soigneusement v rifi chez les patients pr sentant de tels sympt mes Les sympt mes sont en g n ral apparus au cours des six premi res semaines de traitement par l abacavir d lai m dian jusqu l apparition 11 jours mais ces r actions peuvent survenir tout moment au cours du traitement Une surveillance m dicale troite est requise pendant les deux premiers mois de traitement avec une consultation au moins tous les 15 jours Il est cependant vraisemblable qu un traitement intermittent augmente le risque de sensibilisation et l apparition de r actions d hypersensibilit cliniquement significatives Les patients doivent donc tre avertis de l importance d une prise r guli re de Triumeq La reprise du traitement par l abacavir apr s une r action d hypersensibilit entra ne une r apparition rapide des sympt mes en quelques heures Cette r cidive est g n ralement plus s v re que l pisode initial et peut entra ner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital voire le d c s Les patients d veloppant une telle r action d hypersensibilit doivent arr ter la prise de Triumeq qu ils soient porteurs ou non de l all le HLA B 5701 Ces patients ne doivent jamais plus reprendre Triumeq ou un autre m dicament contenant de l abacavir par exemple Ziagen Kivexa ou Trizivir Afin d viter tout
66. retard dans le diagnostic et de r duire au minimum le risque de survenue d une r action d hypersensibilit mettant en jeu le pronostic vital le traitement par l abacavir doit tre d finitivement arr t lorsqu une r action d hypersensibilit ne peut tre exclue m me si d autres diagnostics p ex affections respiratoires syndrome pseudo grippal gastro ent rite ou r actions li es d autres traitements sont possibles Des r actions d hypersensibilit d apparition rapide mettant parfois en jeu le pronostic vital ont t rapport es chez des patients apr s reprise du traitement par l abacavir alors que ceux ci n avaient pr sent qu un seul des sympt mes vocateurs d une r action d hypersensibilit ruption cutan e fi vre troubles gastro intestinaux sympt mes respiratoires ou sympt mes constitutionnels tels que l thargie et malaise pr alablement l arr t du traitement par l abacavir Le sympt me isol de r action d hypersensibilit le plus fr quemment rapport tait une ruption cutan e De plus une r action d hypersensibilit a t tr s rarement rapport e chez des patients pour lesquels un traitement par l abacavir a t r initi alors qu ils ne pr sentaient au pr alable aucun sympt me d hypersensibilit Dans les deux cas s il est d cid de r administrer l abacavir cette reprise doit tre effectu e dans un tablissement o une assistance m dicale rapide est assur e Chaque pat
67. s insuffisance h patique L exposition au dolut gravir apr s l administration d une dose unique de 50 mg tait similaire dans les deux groupes L influence d une insuffisance h patique s v re sur la pharmacocin tique du dolut gravir n a pas t tudi e Insuffisance r nale On dispose de donn es pharmacocin tiques sur les monosubstances dolut gravir abacavir et lamivudine Triumeq ne doit pas tre utilis chez les patients ayant une clairance de la cr atinine inf rieure 50 ml min tant donn que ces patients ont besoin d un ajustement de la dose de lamivudine tandis que la posologie du dolut gravir et de l abacavir peut rester inchang e Il faut donc utiliser une pr paration s par e de lamivudine 3TC pour le traitement de ces patients Des tudes r alis es avec la lamivudine r v lent une augmentation des concentrations plasmatiques ASC chez les patients souffrant d une insuffisance r nale du fait d une diminution de la clairance L abacavir est essentiellement m tabolis par le foie environ 2 de la dose administr e tant limin s sous forme inchang e dans les urines La pharmacocin tique de l abacavir chez les patients au stade terminal d insuffisance r nale est similaire celle des patients ayant une fonction r nale normale La clairance r nale de la substance active inchang e est une voie d limination mineure du dolut gravir Une tude sur la pharmacocin tique du dolut gravir a t e
68. s pesant moins de 40 kg tant donn qu il s agit d un comprim dose fixe ne permettant pas de r duction de la dose Triumeq tant un comprim dose fixe il ne doit pas tre prescrit aux patients n cessitant un ajustement posologique p ex pr sentant une clairance de la cr atinine inf rieure 50 ml min Des pr parations des monosubstances dolut gravir Tivicay abacavir Ziagen et lamivudine 3TC sont disponibles pour les patients ayant besoin d un arr t ou d un ajustement de la dose d un des principes actifs Dans de tels cas le m decin doit se r f rer aux informations professionnelles de ces m dicaments tant donn que la dose recommand e de dolut gravir chez les patients pr sentant une r sistance aux inhibiteurs de l int grase est de 50 mg deux fois par jour l utilisation de Triumeq n est pas recommand e chez ce type de patients Instructions sp ciales pour le dosage Enfants Triumeq n est actuellement pas recommand pour le traitement des enfants de moins de 12 ans parce que l adaptation n cessaire de la dose est impossible On ne dispose actuellement pas de donn es cliniques sur cette association Les m decins doivent se conformer aux informations professionnelles des monosubstances dolut gravir lamivudine et abacavir Patients g s Les donn es disponibles sur l utilisation du dolut gravir de l abacavir et de la lamivudine chez les patients de 65 ans et plus sont limit es Aucun
69. scence myocardique a t observ e chez les souris et les rats au bout de 2 ans d administration d abacavir Les expositions syst miques taient 7 32 fois sup rieures l exposition humaine attendue pour une dose d abacavir de 600 mg administr e en association avec le dolut gravir et la lamivudine La signification clinique de ces constats reste inconnue Remarques particuli res Conservation Le m dicament ne doit pas tre utilis au del de la date figurant apr s la mention EXP sur l emballage Remarques concernant le stockage Les comprim s doivent tre conserv s hors de port e des enfants des temp ratures ne d passant pas 30 C Conserver dans l emballage d origine afin de prot ger le contenu de l humidit Garder le flacon soigneusement ferm Ne pas retirer le dessicant Num ro d autorisation 63283 Swissmedic Pr sentation Triumeq 30 comprim s pellicul s A Titulaire de l autorisation ViiV Healthcare GmbH 3053 M nchenbuchsee Mise jour de l information Ao t 2014 page 19 19
70. t grase ou aux INTI du traitement de fond n a t d tect e au cours des 96 semaines de suivi Patients pr trait s mais na fs d inhibiteurs de l int grase L efficacit de Triumeq est confirm e galement par l tude internationale SAILING ING111762 randomis e et men e en double aveugle versus compendiumPORTAL 06 04 2015 page 15 19 FI Triumeq 1 0 Publi contr le actif L tude SAILING ING111762 a randomis 719 patients adultes infect s par le VIH 1 qui avaient re u pr alablement un traitement antir troviral Ces patients ont re u soit 50 mg de dolut gravir 1 fois par jour soit 400 mg de ralt gravir 2 fois par jour associ s un traitement de fond TF choisi par l investigateur et compos au maximum de 2 agents dont au moins un totalement actif l inclusion l ge m dian des patients tait de 43 ans 32 taient des femmes 50 taient non caucasiens 16 taient co infect s par le virus de l h patite B et ou C et 46 appartenaient la classe C du CDC l inclusion tous les patients avaient une r sistance au moins deux classes d antir troviraux et 49 des sujets avaient une r sistance au moins 3 classes d antir troviraux 48 semaines une suppression virologique lt 50 copies d ARN du VIH par ml statistiquement sup rieure a t constat e sous dolut gravir versus ralt gravir 71 versus 64 p 0 030 Les diff rences entre les traitements concernant la suppression vira
71. t gravir chez les patients utilisant de l favirenz de la n virapine de la rifampicine ou du tipranavir ritonavir est de 50 mg deux fois par jour l utilisation de Triumeq n est pas recommand e chez ces patients voir Interactions Interactions Triumeq contient du dolut gravir de l abacavir et de la lamivudine ce titre les interactions m dicamenteuses observ es pour chacun des composants peuvent se produire avec Triumeq On ne s attend pas des interactions cliniquement significatives entre le dolut gravir l abacavir et la lamivudine tant donn que les voies de m tabolisation et d limination de ces agents actifs sont diff rentes Dans une comparaison entre deux tudes l administration d abacavir et de lamivudine sous forme d association fixe DTG ABC 3TC et sous forme d association ABC 3TC a conduit des expositions similaires l abacavir et la lamivudine Influence du dolut gravir de l abacavir et de la lamivudine sur la pharmacocin tique d autres m dicaments In vitro le dolut gravir n a montr aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition C150 gt 50 UM des enzymes cytochrome P450 CYP 1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A de l uridine diphosphate glucuronyltransf rase UGT 1A1 ou UGT2B7 ou des transporteurs Pgp BCRP BSEP OATP1B1 OATP1B3 OCT1 MRP2 ou MRPA4 In vitro le dolut gravir n a pas eu d effet inducteur sur le CYP1A2 le CYP2B6 ni le CYP3A4 In vivo le dolut
72. tif co administr Classe de m dicaments co administr e Agent actif Commentaire clinique Trim thoprime sulfam thoxazole cotrimoxazole 160 mg 800 mg une fois par jour pendant 5 Lamivudine ASC 1 40 Trim thoprime Aucun ajustement de la dose de lamivudine n est n cessaire chez les patients sans insuffisance r nale voir Posologie Mode d emploi La lamivudine n influence pas la pharmacocin tique du trim thoprime ou du sulfam thoxazole Les effets d une utilisation ASC Sulfam thoxazole ASC de lamivudine en association avec de fortes doses de cotrimoxazole telles qu utilis es dans le traitement des pneumonies Pneumocystis jirovecii P carinii et de la toxoplasmose n ont pas t tudi s Triumeq n est pas recommand chez les personnes jours 300 mg en dose unique pr sentant une CICr lt 50 ml min Emtricitabine Lors d une utilisation concomitante de lamivudine et d emtricitabine la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l emtricitabine En outre le m canisme de r sistance du virus la lamivudine et l emtricitabine est m di par une mutation du m me g ne de la transcriptase inverse virale M184V et l efficacit th rapeutique de ces deux substances m dicamenteuses en association peut tre diminu e L utilisation de lamivudine en association avec l emtricitabine ou avec des associations fixes contenant de l emtricitabine n est pas recommand e
73. tif de l arr t doit tre clairement tabli ind pendamment du fait que le patient soit porteur ou non de l all le HLA B 5701 afin d identifier si le patient avait pr sent des sympt mes d une r action d hypersensibilit Si une r action d hypersensibilit ne peut tre exclue il ne faut jamais reprendre Triumeq ni un autre m dicament contenant de l abacavir par exemple Ziagen Kivexa ou Trizivir Des r actions d hypersensibilit d apparition rapide mettant parfois en jeu le pronostic vital ont t rapport es chez des patients apr s reprise du traitement par l abacavir alors que ceux ci n avaient pr sent qu un seul des sympt mes vocateurs d une r action d hypersensibilit ruption cutan e fi vre troubles gastro intestinaux respiratoires ou sympt mes constitutionnels tels que l thargie et malaise pr alablement au premier arr t du traitement par abacavir Le sympt me isol de r action d hypersensibilit le plus fr quemment rapport tait une ruption cutan e De plus une r action d hypersensibilit a t tr s rarement rapport e chez des patients pour lesquels un traitement par l abacavir a t r initi alors qu ils ne pr sentaient au pr alable aucun sympt me d hypersensibilit Dans les deux cas s il est d cid de r administrer Triumeq chez de tels patients cette reprise doit tre effectu e dans un tablissement o une assistance m dicale rapide est assur e Le d pistage de l al
74. traitement antir troviral la pharmacocin tique du dolut gravir a t examin e chez 10 adolescents L tude a montr que l exposition des patients p diatriques au dolut gravir administr la dose de 50 mg une fois par jour tait similaire celle observ e chez les adultes prenant 50 mg une fois par jour On ne dispose que de donn es limit es concernant les adolescents ayant re u une dose quotidienne de 600 mg d abacavir et de 300 mg de lamivudine Les param tres pharmacocin tiques sont comparables ceux rapport s pour les adultes Patients g s L analyse pharmacocin tique de population du dolut gravir partir des donn es concernant des adultes infect s par VIH 1 a montr qu il n y avait pas d influence cliniquement significative de l ge sur l exposition au dolut gravir Les donn es pharmacocin tiques concernant le dolut gravir l abacavir et la lamivudine chez des sujets de plus de 65 ans sont limit es Insuffisance h patique On dispose de donn es pharmacocin tiques sur les monosubstances dolut gravir abacavir et lamivudine Sur la base des donn es disponibles sur l abacavir l utilisation de Triumeq est contre indiqu e chez les patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e s v re L abacavir est principalement m tabolis par le foie La pharmacocin tique de l abacavir a t tudi e chez les patients pr sentant une insuffisance h patique l g re grades Child Pugh 5 6 Les
75. tre indiqu chez les patients pr sentant une hypersensibilit connue au dolut gravir l abacavir la lamivudine ou l un des excipients Triumeq est contre indiqu en association avec le dof tilide Triumeq est contre indiqu chez les patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e s v re Mises en garde et pr cautions Les mises en garde et pr cautions d emploi concernant le dolut gravir l abacavir et la lamivudine sont d crites ci dessous Il n existe pas de mise en garde ni de pr caution suppl mentaire sp cifique l association Triumeq R action d hypersensibilit voir Effets ind sirables Dans les tudes cliniques r alis es avant l introduction du d pistage de l all le HLA B 5701 des r actions d hypersensibilit ont t observ es chez environ 5 des patients trait s par l abacavir Dans des cas isol s ces r actions d hypersensibilit ont menac le pronostic vital et ont parfois entra n malgr les pr cautions une volution fatale Facteurs de risque Des tudes ont d montr que les personnes portant l all le HLA B 5701 ont un risque significativement major de r action d hypersensibilit l abacavir Dans l tude prospective CNA106030 PREDICT 1 un d pistage de l all le HLA B 5701 avant le d but du traitement associ au renoncement l administration d abacavir chez les patients porteurs de cet all le a entra n une r duction de l incidence des cas
76. ue d abacavir tait ind tectable inf rieur au seuil de 16 ng ml Les concentrations intracellulaires de triphosphates de carbovir et de lamivudine m tabolites actifs de l abacavir et de la lamivudine n ayant pas t d termin es chez les enfants allait s on ignore quelle est la compendiumPORTAL 06 04 2015 page 8 19 FI Triumeq 1 0 Publi signification clinique des concentrations s riques mesur es Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines Aucune tude n a t effectu e pour examiner l influence du dolut gravir de l abacavir ou de la lamivudine sur l aptitude conduire ou manipuler des machines La pharmacologie de ces agents actifs ne fait pas supposer une influence d favorable sur ce type d activit s L tat clinique du patient et le profil d effets ind sirables de Triumeq doivent tre pris en consid ration lorsque l on value l aptitude du patient conduire des v hicules et utiliser des machines Effets ind sirables Triumeq contient du dolut gravir de l abacavir et de la lamivudine ce titre les effets ind sirables survenant avec chacun des composants pourraient appara tre avec Triumeq Pour plusieurs de ces effets ind sirables on ignore s ils sont en rapport avec la substance active du m dicament ou avec d autres m dicaments utilis s dans le traitement de l infection VIH ou bien s ils peuvent tre attribu s au processus pathologique sous jacent Hypersens
77. us dolut gravir ABC 3TC tandis qu ils taient de 87 et de 76 sous ralt gravir ABC 3TC Aussi bien dans l tude SPRING 2 que dans l tude SINGLE la suppression virale lt 50 copies d ARN du VIH 1 par ml tait comparable entre les diff rents sous groupes de caract ristiques initiales sexe race ge Sur 96 semaines aucune souche pr sentant une mutation associ e une r sistance aux INI et aucune souche pr sentant une r sistance aux agents de fond due au traitement n ont t isol es dans les groupes sous dolut gravir des tudes SINGLE et SPRING 2 Dans l tude SPRING 2 quatre sujets du groupe sous ralt gravir taient en chec avec des mutations de r sistance majeures aux INTI et un sujet a d velopp une r sistance au ralt gravir Dans l tude SINGLE six sujets du groupe EFV TDF FTC taient en chec et pr sentaient des mutations associ es la r sistance aux INNTI et un sujet a d velopp une mutation majeure aux INTI Dans l tude FLAMINGO une tude ouverte avec contr le versus agent actif 485 adultes infect s par le VIH 1 et na fs de traitement ont t randomis s pour recevoir au moins une dose de 50 mg de dolut gravir une fois jour ou 800 mg 100 mg de darunavir ritonavir DRV r une fois par jour chacun de ces deux traitements tant administr en plus d une association fixe de deux INTI soit ABC 3TC soit TDF FTC 33 des participants des deux groupes ont re u l association ABC 3TC comme t
78. v l une incidence accrue de tumeurs malignes et b nignes ad nomes h patocellulaires et ad nomes des glandes de Harder ainsi que des hyperplasies pith lium uroth lial Des tumeurs malignes ont t observ es au niveau des glandes pr putiales m les et clitoridiennes femelles des deux esp ces de la glande thyro de des rats m les ainsi qu au niveau du foie de la vessie des ganglions lymphatiques et du tissu sous cutan des rats femelles La majorit de ces tumeurs est apparue aux plus fortes doses d abacavir administr es 330 mg kg jour chez la souris et 600 mg kg jour chez le rat Ces fortes doses correspondaient une exposition syst mique 21 28 fois plus lev e que celle attendue chez l homme trait par une association d abacavir de dolut gravir et de lamivudine Les tumeurs de la glande pr putiale taient une exception elles sont survenues la dose de 110 mg kg chez la souris L exposition syst mique cette dose correspond environ 5 fois celle attendue chez l homme souris ne r v lent aucun potentiel carcinog ne des expositions 12 72 fois sup rieures aux taux plasmatiques cliniques Toxicologie pour la reproduction toxicit juv nile Il n existe pas de donn es relatives aux effets du dolut gravir sur la fertilit masculine ou f minine Des tudes de fertilit sur des rats ont montr que le dolut gravir l abacavir et la lamivudine n affectaient pas la fertilit de rats m les ou feme

Triumeq

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