MabThera® - Spondylarthrite ankylosante
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1. Etude 3 N 40 WA16291 Patients FR positifs ACR20 28 70 x ACR50 17 43 ACR70 9 23 5 1 R ponse insuffisante des anti TNF Seite 12 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments 2 R ponse insuffisante un ou plusieurs DMARD p lt 0 0001 p lt 0 001 p lt 0 05 FR facteur rhumato de Dans l tude 3 WA16291 l efficacit du rituximab en monoth rapie a t valu e dans un groupe th rapeutique suppl mentaire Une r ponse ACR20 a t observ e chez 65 des patients de ce groupe contre 38 des patients sous m thotrexate seul p 0 025 Chez les patients trait s par le rituximab le DAS 28 mesurant l activit pathologique a baiss significativement plus que chez les patients ayant t trait s par le m thotrexate seul Le nombre de patients pr sentant une r ponse EULAR mod r e bonne tait significativement plus lev dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous m thotrexate seul Tableau 5 Tableau 5 Comparaison des r ponses DAS et EULAR apr s 24 semaines dans les diff rentes tudes population en ITT Placebo MTX Etude 1 WA17042 1 N 201 Patients FR positifs et FR n gatifs odification du DAS28 valeur moyenne cart typel 0 4 1 2 R ponse EULAR Aucune 78 od r e 20 Bonne 2 Etude 2 WA17043 2 N 143 Patients FR positifs et FR n gatifs odification2. Traitement initial lors de forte charge tumorale 1 dose par semaine pendant 4 semaines Sur la base du r sum de donn es rassembl es partir de trois tudes 39 patients atteints de LNH cellules B de faible malignit ou folliculaire r cidivant ou chimior sistant avec forte charge tumorale l sion 210 cm de diam tre ont re u 375 mg m de MabThera en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines L ORR a t de 36 Clg5 21 51 CR 3 PR 33 avec un TTP m dian de 9 6 mois domaine 4 5 26 8 mois chez les r pondeurs Reprise du traitement 1 dose par semaine pendant 4 semaines Dans le cadre d une tude multicentrique r alis e chez un groupe unique de malades 58 patients atteints de LNH cellules B de faible malignit ou folliculaire r cidivant ou chimior sistant ayant pr sent une r ponse clinique objective un premier traitement par MabThera ont nouveau re u ce m dicament en perfusion i v raison d une dose de 375 mg m par semaine pendant quatre semaines Avant d tre enr l s dans cette tude trois de ces patients avaient re u deux cycles th rapeutiques de MabThera ce pourquoi ils ont re u un troisi me cycle au cours de cette tude Deux patients ont t trait s deux reprises pendant l tude Pour les 60 reprises de traitement effectu es dans le cadre de l tude ORR a t de 38 Clg5 26 51 CR 10 PR 28 avec un TTP m dian de 17 8 m
3. Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments la varicelle l anatoxine t tanique la grippe et Streptococcus pneumoniae sont rest s stables pendant 24 semaines apr s traite ment par MabThera chez des patients atteints de polyarthrite rhumato de L effet du rituximab sur divers biomarqueurs a t tudi chez des patients inclus dans l tude 3 WA16291 Cette tude partielle a valu l influence d une cure unique de rituximab sur la concentration de marqueurs biochimiques parmi lesquels des marqueurs inflammatoires interleukine 6 prot ine C r active prot ine amylo de A s rique et isotypes A8 et A9 de la prot ine S100 des autoanticorps FR et anticorps anti peptide citrullin cyclique et des marqueurs de la production d immunoglobuline et du remo delage osseux ost ocalcine et propeptide N terminal du collag ne de type 1 PINP Le traitement par le rituximab tant la monoth rapie que le traitement associ avec le m thotrexate ou le cyclophosphamide a entra n par rapport au m thotrexate seul une baisse significative de la concentration des marqueurs inflammatoires au cours des 24 premi res semaines de suivi La concentration des marqueurs du remodelage osseux ost ocalcine et PINP a significativement augment dans les groupes sous rituximab par comparaison avec les patients ayant re u uniquement le m thotrexate Traitement par plusieurs cures Au terme de la p riode de comparai
4. d c s par insuffisance respiratoire Troubles gastro intestinaux Tr s fr quent naus e Fr quents vomissements diarrh e douleurs abdominales dysphagie stomatite constipation dyspepsie anorexie irritation de la gorge Occasionnels dilatation de l abdomen Cas isol s de perforation ou d obstruction gastro intestinales Troubles h pato biliaires Tr s rare h patite Troubles cutan s et des tissus sous cutan s Tr s fr quents prurit ruption cutan e alop cie Fr quents urticaire alop cie sudation sudation nocturne Cas isol s de troubles cutan s comme ruption cutan e bulleuse grave y compris d c s cons cutifs une n crolyse pidermique toxique Troubles musculosquelettiques Fr quents myalgies arthralgies douleurs dorsales douleurs au cou ou la nuque douleurs Troubles r naux et urinaires Tr s rare insuffisance r nale aigu li e au syndrome de lyse tumorale Troubles g n raux et accidents au site d administration Tr s fr quents fi vre 48 3 frissons 31 3 asth nie c phal es Fr quents fatigue tremblements douleurs tumorales rougeurs sensation de mal tre syndrome de refroidissement oed me p riph rique oed me facial Occasionnels douleurs au site de perfusion Investigations Tr s fr quent chute du taux d IgG Seite 6 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Donn es provenant d tudes cliniqu
5. e de 1 4 mg ml dans une poche pour perfusion contenant un solut aqueux de chlorure de sodium 0 9 ou un solut glucos aqueux 5 st rile et exempt de pyrog nes Pour la pr paration du m lange retourner la poche avec pr caution afin d viter la formation de mousse Etant donn que le m dicament ne contient pas d agents conservateurs antimicrobiens ni de substances bact rios tatiques il faut travailler dans des conditions st riles Les substances m dicamenteuses usage parent ral doivent tre visuel lement contr l es en vue de d celer la pr sence ventuelle de particules ou un changement de coloration A l issue du traitement ou apr s la date de p remption du m dicament les restes de produit non utilis s doivent tre limin s conform ment la r glementation locale Seite 16 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Num ro d autorisation 54378 Swissmedic Titulaire de l autorisation Roche Pharma Suisse SA 4153 Reinach Mise jour de l information Mai 2009 Ce texte a t approuv par les autorit s et sa publication a t officiellement accord e la soci t Documed SA Copyright 2009 by Documed SA Toute utilisation et reproduction sans autorisation est illicite 03 07 2009 Seite 17
6. matiquement positif travers les sous groupes suivants crit res du British National Lymphoma Investigation Group BNLI ge atteinte extra ganglionnaire atteinte de la moelle osseuse augmentation du taux de LDH augmentation de la B2 microglobuline International Prognostic Index symp t mes B forte charge tumorale atteinte des ganglions lymphatiques et Lymphoma Prognostic Index Au cours de la p riode d observation de 18 mois il a t recens 16 d c s dans le groupe CVP contre 10 d c s dans le groupe R CVP Traitement d entretien Dans le cadre d une tude multicentrique internationale et prospective de phase III men e en mode ouvert 465 patients avec LNH folliculaire r cidivant r fractaire ont re u dans un premier temps apr s randomisation un traitement d induction soit par le protocole CHOP cyclophosphamide doxorubicine vincristine et prednisone sur 6 cycles n 231 soit par l association MabThera plus CHOP R CHOP n 234 La r partition entre les deux groupes th rapeutiques tait quilibr e en ce qui concerne les carac t ristiques des patients avant l instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie Au total 334 patients ayant pr sent une r mission compl te ou partielle apr s le traitement d induction ont ensuite apr s une seconde randomisation t affect s soit un groupe recevant un traitement d entretien par MabThera n 167 soit un groupe sous observation uniqueme
7. sous R CVP IC 95 56 76 mod le de Cox L estimation selon la m thode de Kaplan Meier du taux de survie sans v nement apr s 12 mois tait de 69 dans le groupe R CVP contre 32 dans le groupe CVP La proportion de patients dont la tumeur a r pondu au traitement r ponse compl te CR r ponse compl te non confirm e CRul r ponse partielle PR a t significativement plus importante dans le groupe R CVP que dans le groupe CVP valuation de l investigateur 80 9 contre 57 2 p lt 0 0001 test du chi carr valuation du Critical Event Committee ind pen dant 77 contre 43 p lt 0 0001 test du chi carr Au bout de 18 mois la dur e de r ponse moyenne dans le groupe R CVP n tait pas encore atteinte alors qu elle tait de 9 8 mois dans le groupe CVP p lt 0 0001 test du log rank Chez les patients ayant r pondu au traitement l analyse selon le mod le de Cox a donn un risque de r cidive r duit de 70 dans le groupe R CVP par rapport au groupe CVP IC 95 55 81 La dur e jusqu l instauration d un nouveau traitement du lymphome ou jusqu au d c s du patient a t significativement plus longue non valuable dans le groupe R CVP que dans le groupe CVP 12 3 mois p lt 0 0001 test du log rank Le traitement par R CVP a significativement prolong la p riode sans progression de la maladie par rapport au protocole CVP 27 mois contre 14 5 mois Apr s 12 mois 81 des patients du groupe R CVP
8. tre associ s dans les tudes de phase Il et IIl l administration de 2x 1000 mg MabThera taient des r actions aigues la perfusion Elles sont survenues chez 15 des patients la suite de la premi re perfusion de rituximab et chez 5 des patients du groupe placebo Les r actions la perfusion ont recul 2 apr s la deuxi me perfusion tant dans le groupe rituximab que dans le groupe placebo Infections et infestations Tr s fr quent infection des voies respiratoires hautes Fr quents infections urinaires rhinite pneumonie Troubles du syst me immunitaire Rares r actions anaphylactiques oed me du larynx oed me de Quincke Troubles du m tabolisme et de la nutrition Fr quents hypercholest rol mie bouff es de chaleur Troubles du syst me nerveux Fr quents migraine paresth sie Troubles cardiaques Fr quents hypertension hypotension Organes respiratoires Rares bronchospasme wheezing Troubles gastro intestinaux Fr quents dyspepsie naus es douleurs de l pigastre Troubles cutan s et des tissus sous cutan s Fr quents urticaire ruption cutan e Rares oed me g n ralis d mangeaisons Troubles musculosquelettiques Fr quents arthralgies myalgies ost oarthrite spasmes musculaires Troubles g n raux et accidents au site d administration Fr quents asth nie pyrexie frissons Tumeurs malignes Avec 1 5 cas pour 100 ann es patients la fr quence de
9. tudes multi centriques randomis es contr l es et men es en double insu L tude 1 WA17042 tait une tude comparative de phase Ill men e en double insu chez 517 patients n ayant pas r pondu de mani re ad quate un ou plusieurs traitements par des anti TNF ou n ayant pas tol r de tels m dicaments Etaient ligibles pour cette tude des patients souffrant de polyarthrite rhumato de active s v re conform ment aux crit res de l American College of Rheumatology ACR Le crit re d valuation primaire tait le pourcentage de patients pr sentant une r ponse ACR20 apr s 24 semaines Les patients ont re u deux administrations de 1 000 mg de MabThera en perfusion i v 15 jours d intervalle chacune des deux perfusions ayant t administr e apr s la perfusion de 100 mg de m thylprednisolone Tous les patients ont re u simul tan ment un traitement oral par le m thotrexate 10 25 mg semaine ainsi que de la prednisone par voie orale raison de 60 mg du 2 au 7 jour et 30 mg du 8 au 14 jour apr s la premi re perfusion Seite 11 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Les patients ont t suivis au del de la 24 semaine pour tudier les crit res d valuation long terme cet effet on a aussi eu recours une valuation radiographique la 56 ME semaine Durant cette p riode les patients ont encore subi parfois d autres cycles th rapeutiques avec le ri
10. Chez les patients d veloppant une infection apr s un traitement par MabThera il convient de poser un diagnostic rapidement et d instaurer un traitement en cons quence Vaccinations pr ventives Avant d initier un traitement par MabThera le m decin devra v rifier le statut vaccinal du patient et se tenir aux directives actuelles de vaccination La vaccination devrait tre termin e quatre semaines au moins avant la premi re administration de MabThera Pour plus d informations cf Vaccinations pr ventives pour les patients qui ont des probl mes h matologiques Les proportions de patients pr sentant des taux d anticorps positifs contre S pneumoniae Influenza les oreillons la rub ole Varicella et la toxine t tanique taient encore semblables au bout d un an d un traitement r p t avec MabThera ce qu elles taient au d but Leucoenc phalopathie multifocale progressive Apr s utilisation de MabThera dans le traitement de certaines maladies auto immunes des cas de leucoenc phalopathie multi focale progressive LMP issue fatale ont t signal s Parmi les cas signal s il y avait plusieurs facteurs de risque de LMP y compris la maladie sous jacente un traitement de longue dur e avec des immunosuppresseurs ou une chimioth rapie Des cas de LMP ont aussi t signal s chez des patients souffrant de maladies auto immunes n ayant pas t trait s avec MabThera Des sympt mes neurologiques mentionn s par de
11. Les taux de r ponse ont t valu s en comptabilisant comme r ponses les augmentations de plus du double des titres d anticorps Les titres moyens des anticorps pr th rapeutiques contre une s lection d antig nes Streptococcus pneumoniae Influenza A les oreillons la rub ole Varicella se sont maintenus au m me niveau pendant 6 mois au moins apr s la fin du traitement avec MabThera R actions cutan es Des r actions muco cutan es s v res dont certaines avec issue fatale ont t d crites chez de rares patients sous MabThera Ces r actions sont survenues 1 13 semaines apr s le d but du traitement Dans de tels cas les perfusions doivent tre arr t es et les patients doivent imm diatement faire l objet d un examen m dical Une biopsie peut aider au diagnostic diff rentiel des r actions cutan es et au choix du traitement appropri Les r actions muco cutan es d crites consistent entre autres en pem phigus paran oplasique syndrome de Stevens Johnson dermatite lich no de dermatite V siculo bulleuse et n crolyse pider mique toxique Aucune donn e n est disponible quant l innocuit de la reprise du traitement par MabThera dans de tels cas Infection virale s v re Les patients qui pr sentent des infections virales graves ne doivent pas tre trait s avec MabThera Des infections virales s v res nouvelles infections ou r activation exacerbation d infections issue fatale dan
12. concerne la survie L analyse de l ensemble des param tres secondaires taux de r ponse survie sans progression survie sans maladie dur e de la r ponse a corrobor le b n fice th rapeutique de R CHOP par rapport CHOP Le taux de r ponse compl te l issue du 8 cycle th rapeutique tait de 76 2 dans le groupe R CHOP contre 62 4 dans le groupe CHOP p 0 0028 Le protocole R CHOP a abaiss le risque de progression de la maladie de 46 et le risque de r cidive de 51 Les rapports de risque relatifs la dur e de survie sans v nement et la dur e de survie globale R CHOP contre CHOP se situaient respectivement en dessous de 0 83 et de 0 95 dans tous les sous groupes de patients sexe ge International Pronostic Index IPI adapt en fonction de l ge classification selon Ann Arbor ECOG B2 microglobuline LDH albumine sympt mes B forte charge tumorale atteinte extra ganglionnaire atteinte de la moelle osseuse Le traitement par R CHOP a t corr l une am lioration des r sultats tant chez les patients pr sentant un risque lev que chez ceux pr sentant un faible risque selon l IPI adapt en fonction de l ge Exp rience clinique chez des patients non pr trait s et chez des patients avec leuc mie lymphatique chronique r cidivante ou r fractaire Dans deux tudes randomis es en ouvert un total de 817 patients non pr trait s et de 552 patients avec CLL r cidivante ou r frac
13. effets ind sirables graves r apparaissent un arr t du traitement doit tre envisag Affections h matologiques malignes Il n est pas n cessaire de pr m diquer avec des glucocortico des si MabThera est associ une chimioth rapie comportant un glucocortico de comme CHOP ou CVP Ajustement de la dose en cours de traitement Il n est pas recommand de diminuer la dose de MabThera Si MabThera est associ une chimioth rapie standard on appliquera les diminutions de doses habituelles des agents chimioth rapeutiques Lymphome non hodgkinien folliculaire Traitement initial a posologie recommand e de MabThera en monoth rapie chez l adulte est de 375 mg m de surface corporelle une fois par semaine en perfusion intraveineuse pendant 4 semaines La posologie recommand e de MabThera administr en association avec un protocole CVP est de 375 mg m de surface corporelle raison d une fois toutes les 3 semaines sur 8 cycles th rapeutiques La dose de MabThera est administr e le premier jour de chaque cycle de chimioth rapie apr s la prise orale du glucocortico de pr vu dans le protocole CVP Seite 1 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Traitement d une r cidive la dose utilis e lors de traitement r it r chez des patients ayant r pondu au traitement initial est de 375 mg m de surface corporelle une fois par semaine pendant quatre semaines voir sous Propri t s Effets et s
14. est de 20 8 22 jours entre 6 1 et 52 jours La masse tumorale influe sur la clairance sp cifique Populations particuli res Ni l ge le sexe l appartenance ethnique et l tat g n ral selon l OMS n ont eu d influence sur la pharmacocin tique du rituximab La pharmacocin tique du rituximab n a pas t tudi e chez des patients pr sentant une insuffisance h patique ou r nale Donn es pr cliniques La mutag nicit et la canc rog nicit du rituximab n ont pas t tudi es L association de MabThera avec le m thotrexate n a pas fait l objet d tudes pr cliniques Des tudes de toxicit sur le d veloppement ont t men es chez des macaques de Java femelles auxquelles on a administr des doses allant jusqu 100 mg par kg de poids corporel traitement du 20 au 50 jour de gestation Ces tudes n ont fait tat d aucune toxicit foetale due au rituximab Une d pl tion en cellules B dose d pendante due au m dicament a n anmoins t observ e dans les organes lymphatiques des foetus Cette d pl tion s est maintenue apr s la naissance et a t associ e une diminution du taux d IgG chez les nouveau n s concern s Chez ces animaux les taux de cellules B se sont normalis s au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n ont pas influ sur la r action sur l immunisation Remarques particuli res Incompatibilit s Aucune incompatibilit n a t observ e entre
15. lors de la liaison de l anticorps et n est pas lib r de la membrane cellulaire Le CD20 ne circule pas sous forme d antig ne libre dans le plasma et n entre donc pas en comp tition pour la liaison l anticorps Au cours des tudes r alis es jusqu pr sent aucune relation n a t constat e entre l intensit de l expression du CD20 sur les cellules malignes et la r ponse au traitement Le rituximab se lie l antig ne CD20 des lymphocytes B et entra ne une lyse des cellules B Les m canismes possibles de la lyse cellulaire consistent en une cytotoxicit d pendante du compl ment CDC ainsi qu une cytotoxicit cellulaire d pendante des anticorps ADCC et une induction de l apoptose Le taux de cellules B p riph riques a chut au dessous de la valeur normale apr s l administration de la premi re dose de Mab Thera Les cellules B ont commenc se r g n rer dans les 6 mois qui ont suivi la fin du traitement les taux tant redevenus normaux 9 12 mois apr s la fin du traitement Seite 7 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments La recherche d anticorps humains antimurins HAMA chez 67 patients ne s est r v l e positive chez aucun d entre eux Quant la recherche d anticorps humains antichim riques HACA chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien elle s est r v l e positive chez 1 1 d entre eux 4 patients La recherche d anticorps humai
16. par voie i v a permis de r duire tant la fr quence que la s v rit de telles r actions La plupart des r actions signal es dues la perfusion taient d intensit l g re mod r e La proportion de patients concern s diminue au fur et mesure des perfusions ult rieures Les r actions rapport es ont g n ralement t r versibles lorsque la perfusion de MabThera a t par la suite soit administr e vitesse r duite soit interrompue et lorsque les patients concern s ont re u un antipyr tique un antihistaminique et dans des cas isol s en fonction des besoins de l oxyg ne un solut de chlorure de sodium par voie i v ou des bronchodilatateurs ainsi que des glucocortico des Dans la plupart des cas la perfusion peut tre poursuivie une vitesse r duite de moiti p ex 50 mg h au lieu de 100 mg h apr s r gression totale des sympt mes Des r actions anaphylactiques ainsi que d autres r actions d hypersensibilit ont t signal es au d but de pendant et apr s l administration de prot ines par voie i v En cas de r action allergique pendant l administration de MabThera il convient de pouvoir disposer imm diatement de m dicaments destin s traiter des r actions d hypersensibilit tels qu adr naline antihistaminiques et glucocortico des Dans les tudes cliniques une r action s v re est apparue ind pendamment de la dose chez 10 patients sur 1 039 1 atteints de poly
17. Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments MabThera ROCHE OEM d Composition Principe actif rituximabum Excipients Natrii citras polysorbatum 80 natrii chloridum aqua ad injectabilia Forme gal nique et quantit de principe actif par unit 1 flacon de 10 ml de solution diluer pour perfusion contient 100 mg de rituximab 1 flacon de 50 ml de solution diluer pour perfusion contient 500 mg de rituximab Indications Possibilit s d emploi Lymphomes non hodgkiniens Traitement de patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20 positif stades III IV en cas de r cidive ou de chimio r sistance Traitement de patients pr c demment non trait s avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20 positif stades III IV en association avec un protocole CVP standard cyclophosphamide vincristine et prednisone sur 8 cycles Traitement de patients avec lymphome non hodgkinien diffus grandes cellules B DLBCL CD20 positif en association avec un protocole CHOP standard cyclophosphamide doxorubicine vincristine et prednisone sur 8 cycles Traitement d entretien de patients avec lymphome non hodgkinien folliculaire CD20 positif r cidivant ou r fractaire stades III IV ayant r pondu un traitement d induction par un protocole CHOP cyclophosphamide doxorubicine vincristine et prednisone sur 6 cycles ou R CHOP CHOP plus MabThera sur 6 cycles Traitement de patients avec le
18. MabThera et les poches ou tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou poly thyl ne On ne doit m langer MabThera qu avec les solutions figurant sous Remarques concernant la manipulation Influence sur les m thodes de diagnostic D ventuelles r percussions sur la vaccination ou sur des m thodes diagnostiques reposant sur la mise en vidence d anticorps n ont jusqu pr sent pas t tudi es Stabilit Le m dicament ne doit pas tre utilis au del de la date figurant apr s la mention EXP sur le r cipient Remarques concernant le stockage Conserver les flacons au r frig rateur 2 8 C Conserver le r cipient dans le carton d origine l abri de la lumi re La solution de MabThera pr te tre perfus e reste physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures 2 8 C et pendant 12 heures 15 25 C Etant donn que MabThera ne contient pas d agent conservateur antimicrobien la pr paration pr te l emploi doit tre utilis e pour des raisons microbiologiques imm diatement apr s dilution moins que celle ci ait eu lieu dans des conditions aseptiques contr l es et valid es Remarques concernant la manipulation et l limination MabThera est un liquide clair incolore pr sent en flacons exempts de pyrog nes d agents conservateurs et usage unique La quantit n cessaire de MabThera doit tre pr lev e dans des conditions d asepsie et dilu e une concentration calcul
19. a t administr le premier jour de chaque cycle th rapeutique L valuation de l efficacit a englob tous les patients randomis s 197 patients sous CHOP 202 sous R CHOP et a t r alis e au cours d une p riode d observation m diane de 31 mois environ La r partition entre les deux groupes th rapeutiques tait quilibr e en ce qui concerne les caract ristiques des patients avant l instauration du traitement ainsi que le statut de la maladie L analyse finale a confirm que le protocole R CHOP a significativement prolong la dur e de survie sans v nement qui constituait le crit re d valuation primaire de l efficacit dans cette tude taient consid r s comme des v nements le d c s la r cidive la progression du lymphome ou l instauration d un nouveau traitement contre le lymphome p 0 0001 L estimation selon la m thode de Kaplan Meier de la dur e de survie m diane sans v nement tait de 35 mois dans le groupe R CHOP contre 13 mois dans le groupe CHOP ce qui correspond une r duction du risque de 41 Apr s 24 mois le taux de survie global tait estim 68 2 dans le groupe R CHOP contre 57 4 dans le groupe CHOP Une analyse compl mentaire r alis e apr s 60 mois a confirm le b n fice de R CHOP par rapport CHOP le taux de survie global tait de 62 4 dans le groupe R CHOP contre 50 8 dans le groupe CHOP p 0 0071 ce qui correspond une r duction du risque de 32 en ce qui
20. a m thode de Kaplan Meier mois Suivi Mab Test du Thera log rank Valeur de p N 167 N 167 Survie sans progression PFS 14 3 42 2 lt 0 0001 61 Survie globale NR NR 0 0039 56 D lai jusqu la reconduction du traitement du lymphome 20 1 38 8 lt 0 0001 50 Survie sans maladie 16 5 59 4 0 0003 67 Analyse de sous groupes PFS CHOP 11 6 37 5 lt 0 0001 71 R CHOP 22 1 5179 0 0071 46 CR 14 3 52 8 0 0008 64 PR 14 3 37 8 lt 0 0001 54 OS CHOP NR NR 0 0348 55 R CHOP NR NR 0 0482 56 NR non atteint Seite 10 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments 1 Non pertinent chez les patients ayant pr sent une CR Le b n fice du traitement d entretien par MabThera a pu tre confirm dans tous les sous groupes analys s ind pendamment du traitement d induction CHOP ou R CHOP et de la qualit de la r ponse ce dernier CR ou PR Tableau 3 Le traitement d entretien par MabThera a entra n une prolongation significative de la PFS m diane chez les patients ayant r pondu un traitement d induction par CHOP PFS m diane 37 5 mois contre 11 6 mois p lt 0 0001 ou par R CHOP PFS m diane 51 9 mois contre 22 1 mois p 0 0071 Le traitement d entretien par MabThera a entra n un b n fice sur le plan de la dur e de survie globale tant chez les patients dans la phase d induction de l tude ayant r pondu une chimioth rapie CHOP que c
21. adation 12 9 9 5 Les donn es de l tude 2 WA17043 n ont t soumises aucun test Cat gorie modification de la sant mentale modification gt 6 33 am lioration 6 33 lt modification lt 6 33 aucune modifi cation modification lt 6 33 d gradation Cat gorie modification de la sant physique modification gt 5 42 am lioration 5 42 lt modification lt 5 42 aucune modifi cation modification lt 5 42 d gradation Tableau 8 R ponse HAQ et FACIT F la 24 semaine dans l tude 1 WA17042 R ponse la Placebo Rituximab Valeur 24e semaine MTX MTX de p modification N 201 N 298 par rapport Valeur Valeur la valeur moyenne moyenne initiale cart type cart type HAQ 0 1 0 53 0 4 0 6 lt 0 0001 FACIT F3 0 5 9 8 9 1 11 3 lt 0 0001 1 M thotrexate 2 Health assessment questionnaire HAQ 3 Functional assessment of chronic illness therapy FACIT F Apr s 24 semaines le nombre de patients pr sentant une am lioration cliniquement significative de l indice HAQ DI d finie comme une diminution de la valeur totale gt 0 25 pour un patient donn tait plus important dans le groupe sous rituximab que dans le groupe sous m thotrexate seul et ce dans les trois tudes Valeurs biologiques Dans le cadre d tudes cliniques la recherche d anticorps HACA s est av r e positive chez 10 environ des patients atteints de polyarthri
22. arthrite rhumato de pendant la premi re perfusion de MabThera Aucune donn e n est disponible sur l innocuit de MabThera chez des patients atteints d insuffisance cardiaque mod r e classe Il de la NYHA Aussi convient il avant le traitement par MabThera de tenir compte du risque de complications cardiovasculaires suite des r actions li es la perfusion chez des patients avec ant c dents de cardiopathie De tels patients doivent tre troitement sur veill s pendant l administration de MabThera Les patients pr sentant une insuffisance cardiaque grave classe IV de la NYHA ne doivent pas tre trait s Etant donn qu une hypotension est susceptible de survenir pendant la perfusion de MabThera il convient d envisager de renoncer l administration d antihypertenseurs dans les 12 heures pr c dant la perfusion Infections Apr s le traitement par MabThera le risque d infection est potentiellement accru voir sous Contre indications MabThera ne doit pas tre administr des patients pr sentant une infection active ou une immunod ficience s v re hypogammaglobulin mie taux de CD4 ou de CD8 fortement r duit par exemple La prudence s impose lors de la prescription de MabThera des patients pr sentant des ant c dents d infections r cidivantes ou chroniques ou des patients souffrant d affections sous jacentes qui favorisent l apparition d infections s v res voir sous Effets ind sirables
23. ateur toutes les donn es ont t stratifi es par le centre d tude 2 Effet th rapeutique pour les param tres relatifs la survie sans v nement les estimations ont t r alis es sur la base de la r duction du risque le quotient de probabilit odds ratio a t utilis pour la r ponse tumorale NR non atteint tant donn que les estimations des pourcentages r alis es selon la m thode de Kaplan Meier pour la survie sans v nement taient sup rieures 50 pendant toute la phase de suivi de l tude 3 D finie comme tant l un des crit res d valuation secondaires de l efficacit dans le suppl ment G du protocole d tude Le taux de r ponse global a t calcul l issue du traitement l tude sur la base de l valuation de la r ponse tumorale Test du chi carr Quotient de probabilit odds ratio Abr viations NR non atteint TTF d lai jusqu l chec th rapeutique CR r ponse compl te CRu r ponse compl te non confirm e PR r ponse partielle Le taux de mortalit li sp cifiquement au lymphome d c s des suites d un lymphome tait significativement plus faible dans le groupe R CVP que dans le groupe CVP p 0 02 stratification par le centre d tude test du log rank le taux de survie sans v nement 3 ans tait de 93 sous R CVP contre 85 sous CVP Par rapport au traitement par CVP le traitement par le protocole R CVP a eu un effet syst
24. c ant c dents de cardiopathie comme par exemple angor arythmies telles que flutter ou fibrillation auriculaires ou insuffisance cardiaque doivent tre troitement surveill s pendant la dur e de la perfusion On ne doit pas traiter les patients souffrant d une insuffisance cardiaque grave NYHA Stadium IV On usera de beaucoup de prudence pour traiter des patients qui pr sentent un taux de neutrophiles lt 1 5x 109 1 et ou un taux plaquettaire lt 75x 109 1 car on n a qu une exp rience clinique limit e avec ces patients Des contr les r guliers de la num ration formule sanguine y compris la num ration plaquettaire sont indiqu s comme c est le cas dans d autres traitements antitumoraux Vaccinations pr ventives L innocuit d une immunisation par vaccins surtout par vaccins vivants apr s un traitement par MabThera n a pas t tudi e Il n existe pas non plus d tude sur la probabilit d une r ponse immunitaire humorale primaire Les patients trait s par MabThera ne doivent pas recevoir de vaccins vivants En cas de n cessit ils peuvent tre immunis s avec des vaccins non vivants mais il faudra alors s attendre une diminution du taux de r ponse Dans une tude non randomis e les patients sous MabThera en monoth rapie ont eu un taux de r ponse inf rieur celui de contr les non trait s aux tests du Tetanus Recall Antigen 16 vs 81 et de la Keyhole Limpet Haemocyanin KLH 4 vs 69
25. depuis la mise sur le march du produit La majorit des patients avaient re u MabThera associ une chimioth rapie ou dans le cadre d une transplantation de cellules souches h matopo tiques Des sympt mes neurologiques mentionn s par des patients avec LED devraient faire penser une ventuelle LMP dans le cadre du diagnostic diff rentiel et amener les m decins en pr sence de signes cliniques correspondants adresser ces patients un neurologue Tractus gastro intestinal une perforation ou une occlusion gastro intestinale issue fatale dans des cas isol s a t observ e chez des patients ayant re u le rituximab en association avec une chimioth rapie au titre du traitement d un lymphome non hodgkinien Si les patients se plaignent de douleurs abdominales en particulier au d but du traitement des examens approfondis ainsi qu un traitement approp ri doivent tre mis en route Polyarthrite rhumato de R actions dues la perfusion L administration de MabThera peut entra ner des r actions dues la perfusion li es la lib ration de cytokines et ou d autres m diateurs chimiques Les sympt mes qui signalent une r action infectieuse sont d mangeaisons fi vre urticaire exanth me frissons pyrexies ternuements oed me angion vropathique irritation de la gorge toux et bronchospasme avec ou sans hypotension ou hypertension simultan e Une pr m dication par un glucocortico de administr
26. e a consist en l valuation de la tendance sur le plan de la CR PR absence de r ponse p lt 0 0001 Abr viations NA non disponible NR non atteint ORR taux de r ponse global overall response rate CR r ponse compl te PR r ponse partielle OS survie globale PFS survie sans progression Chez les patients affect s apr s randomisation l un des deux groupes de la phase d entretien de l tude la dur e de suivi m diane a t de 28 mois compter de la date de randomisation Le traitement d entretien par MabThera a entra n une am lioration cliniquement notable et statistiquement significative du crit re d valuation primaire savoir la PFS d lai entre la randomisation pour la phase d entretien et la survenue d une r cidive la progression de la maladie ou le d c s du patient par comparaison avec l observation seule p lt 0 0001 test du log rank La dur e m diane de survie sans progression a t de 42 2 mois dans le groupe MabThera contre 14 3 mois dans le groupe sous observation Selon l analyse de r gression de Cox le traitement d entretien par MabThera a abaiss de 61 le risque de progression ou de d c s par comparaison avec l observation sans traitement IC 95 45 72 L estimation selon la m thode de Kaplan Meier du taux de survie sans progression 12 mois tait de 78 dans le groupe sous traitement d entretien par MabThera contre 57 dans le groupe sous observation L analyse d
27. e la survie globale a confirm le b n fice important du traitement d entretien par MabThera par comparaison avec l observation uniquement p 0 0039 test du log rank Le traitement d entretien par MabThera a r duit le risque de d c s de 56 IC 95 22 75 Le d lai m dian jusqu la reconduction du traitement du lymphome tait significativement plus long sous traitement d entretien par MabThera que sous observation uniquement 38 8 mois contre 20 1 mois p lt 0 0001 test du log rank La probabilit de devoir reconduire le traitement a t r duite de 50 IC 95 30 64 Chez les patients chez lesquels la meilleure r ponse a consist pendant la phase d induction en une r ponse compl te ou une r ponse compl te non confirm e CR CRu le traitement d entretien par MabThera a significativement prolong la dur e m diane de survie sans maladie disease free survival DFS par comparaison avec l observation seule 53 7 contre 16 5 mois p 0 0003 test du log rank Tableau 3 Le risque de r cidive a t r duit de 67 chez les patients avec r ponse compl te IC 95 39 82 Tableau 3 Phase d entretien r capitulatif des r sultats obtenus en termes d efficacit avec MabThera par comparaison avec l observation dur e de suivi m diane de 28 mois Crit res Estimation de la dur e R duc d valuation m diane jusqu la sur tion du de l efficacit venue d un v nement risque selon l
28. elles ayant t expos es MabThera pendant la gestation des populations r duites de cellules B ont t observ es durant la phase postnatale Aucune tude n a t effectu e sur des populations de cellules B de nouveau n s humains apr s exposition maternelle MabThera On ne dispose pas d informations suffisantes et bien contr l es provenant d tudes sur des femmes enceintes mais chez quelques nouveau n s dont les m res ont re u du rituximab au cours de leur grossesse on a constat une d pl tion transitoire en cellules B et une lymphocytop nie C est la raison pour laquelle on ne doit pas administrer MabThera des femmes enceintes sauf si ceci est clairement n cessaire Les femmes en ge de procr er doivent utiliser une m thode contraceptive efficace et la poursuivre jusqu 12 mois apr s la fin du traitement avec MabThera Allaitement On ignore si le rituximab passe dans le lait maternel Toutefois tant donn que les IgG de la m re passent dans le lait maternel et que MabThera a t mis en vidence dans le lait de singes femelles allaitant les femmes trait es par MabThera ne doivent pas allaiter Polyarthrite rhumato de Grossesse L utilisation de m thotrexate est contre indiqu e pendant la grossesse et la p riode d allaitement Le rituximab peut franchir la barri re placentaire et influer sur le syst me immunitaire foetal On ne dispose que de donn es limit es sur des femmes enceintes trait
29. encore pas t trait s et chez les patients r cidivants ou r fractaires la dose de MabThera recommand e est de 375 mg m de surface corporelle au jour 1 du premier cycle de traitement suivie de 500 mg m de surface corporelle au jour 1 des cycles 2 6 avec des intervalles de quatre semaines On administrera 25 mg m de fludarabine et 250 mg m de cyclophosphamide aux jours 2 3 et 4 du premier cycle et aux jours 1 3 des cycles 2 6 En cas de survenue d infections graves ou de cytop nies an mie neutrop nie thrombop nie de grade 3 ou 4 survenant au 28 jour d un cycle et dont on ne peut pas conclure qu elles impliquent la moelle osseuse on recommandera les ajustements de doses suivants Le traitement peut tre repouss de deux semaines avec r duction simultan e de 25 de la fludarabine et du cyclophosphamide dans les cycles suivants Si apr s cette premi re r duction de la dose survient une seconde cytop nie de grade 3 ou 4 avec ou sans implication de la moelle osseuse au 28 jour d un cycle on pourra encore diminuer de 25 la dose de fludarabine et de cyclophosphamide et une fois encore la repousser de deux semaines Ceci quivaut 50 de la dose normale de fludarabine et de cyclophosphamide Polyarthrite rhumato de Il convient d administrer 30 minutes avant le traitement par MabThera 100 mg de m thylprednisolone par voie i v aux patients atteints de polyarthrite rhumato de afin de r duire
30. ent r pondu un ou plusieurs traitements aux anti TNF ou qui ne les avaient pas support s les dommages articulaires structurels ont t valu s par radiographie et exprim s en termes d alt ration du score Sharp total modifi et de ses composants savoir le score de l rosion et celui du r tr cissement de l interligne articulaire Dans la 56 semaine les patients du groupe rituximab MTX ont montr une progression radiographique nettement plus faible que les patients du groupe qui n a re u que du m thotrexate De plus la proportion des patients n ayant pas enregistr de progression de l rosion au cours des 56 semaines a t plus forte chez les patients trait s par rituximab Tableau 6 Tableau 6 Modifications radiographiques moyennes durant 56 semaines dans l tude 1 WA717042 Placebo Rituximab MTX MTX 2x 17000 mg Etude 1 WA17042 N 184 N 273 Score Sharp total 2 32 1 00 p 0 0046 Erosions Score 1 32 0 59 p 0 0114 Score du r tr cissement de 0 99 0 41 l interligne articulaire p 0 0006 Part des patients chez 52 61 qui l rosion n a pas p 0 0494 progress durant 56 semaines R percussions sur la qualit de vie Une am lioration de tous les r sultats issus d valuations par les patients questionnaires HAQ DI FACIT F et SF 36 Tableaux 7 et 8 a t constat e sous rituximab Par comparaison avec les patients sous m thotrexate seul une diminution signi
31. es par MabThera Les femmes en ge de procr er doivent se soumettre une contraception efficace pendant le traitement par MabThera ainsi que pendant un an apr s son arr t Allaitement On ignore si le rituximab passe dans le lait maternel Toutefois tant donn que les IgG de la m re passent dans le lait maternel et que du rituximab a t mis en vidence dans le lait de singes femelles allaitantes les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par MabThera Effet sur l aptitude la conduite et l utilisation de machines Aucune tude relative aux r percussions de MabThera sur l aptitude conduire un v hicule et commander des machines n a t effectu e Etant donn l effet pharmacologique du m dicament ainsi que ses effets ind sirables observ s ce jour il ne faut s attendre aucune influence de MabThera dans ce domaine Il convient cependant de tenir compte de la pr m dication anti histaminiques destin e pr venir les r actions dues la perfusion ainsi que du traitement de telles r actions Apr s des r actions li es la perfusion il convient que le patient attende que son tat se stabilise avant de conduire un v hicule ou d utiliser une machine Effets ind sirables Exp rience provenant d tudes cliniques en h mato oncologie On a rassembl ci apr s les fr quences des effets m dicamenteux ind sirables rapport s lors de l administration de MabThera en monoth rapie ou en associa
32. es sur la polyarthrite rhumato de L efficacit clinique de MabThera utilis en association avec le m thotrexate lors de polyarthrite rhumato de a t tudi e dans trois tudes contr l es men es en double insu une tude de phase Ill et deux tudes de phase Il Plus de 1000 patients ont re u au moins une cure de MabThera et ont t suivis pendant une dur e comprise entre 6 mois et 3 ans Environ 600 et 200 patients ont re u respectivement deux et trois cures pendant la phase de suivi Les patients ont re u outre le m thotrexate 10 25 mg semaine 2x 1 000 mg de MabThera deux semaines d intervalles Les perfusions de MabThera ont t administr es apr s une perfusion intraveineuse de 100 mg de m thylprednisolone en outre la plupart des patients ont re u de la prednisolone par voie orale durant 15 jours On a indiqu dans la liste ci dessous les effets ind sirables qui sont apparus avec une diff rence d au moins 2 par rapport au groupe de contr le et plus fr quemment chez les patients ayant re u au moins une perfusion de MabThera que chez les patients qui avaient re u un placebo dans les tudes de phase Il et dans l ensemble des populations des tudes de phase II Les fr quences sont exprim es par tr s fr quents 21 10 fr quents 21 100 lt 1 10 occasionnels 21 1 000 lt 1 100 rares 21 10 000 lt 1 1 000 tr s rares lt 1 10 000 Les effets ind sirables les plus fr quents pouvant
33. ficative de l indice fonctionnel HAQ DI et de l indice de fatigue FACIT F ainsi qu une am lioration dans les cat gories Sant physique et Sant mentale du questionnaire SF 36 ont t observ es chez les patients trait s par le rituximab Tableau 7 Questionnaire relatif la sant SF 36 Short Form Health Survey am lioration moyenne entre le d but de l tude et la 24 semaine par cat gorie Etude 1 WA17042 Placebo MTX Rituximab MTX N 197 N 294 Sant mentale Modification moyenne cart type 1 3 9 4 4 7 11 8 Valeur de p 0 0002 Am lioration 40 20 111 38 Aucune modification 128 65 144 49 D gradation 29 15 39 13 Seite 14 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Placebo MTX N 197 Rituximab MTX N 294 Valeur de p 0 0015 Sant physique Modification moyenne cart type OyO S 5 8 8 5 Valeur de p lt 0 0001 Am lioration 25 13 141 48 Aucune modification 158 80 136 46 D gradation 14 7 17 6 Valeur de p lt 0 0001 Etude 2 WA17043 Placebo MTX Rituximab MTX N 141 N 178 Sant mentale Modification moyenne cart type 1 8 8 0 32 LL 2 Am lioration 29 21 60 34 Aucune modification 99 70 90 51 D gradation 13 9 28 16 Sant physique Modification moyenne cart type 196 6 3 6 1 8 2 Am lioration 37 26 88 49 Aucune modification 92 65 81 46 D gr
34. hez ceux ayant r pondu une chimioth rapie R CHOP Le traitement d entretien par MabThera a conduit un b n fice dans tous les sous groupes tudi s sous groupes en fonction du sexe masculin f minin de l ge lt 60 ans gt 60 ans du stade de la maladie III IV du statut de performance de l OMS 0 vs gt 0 des sympt mes B absence pr sence de l atteinte de la moelle osseuse non vs oui des scores IPI 0 2 vs 3 5 et FLIPI 0 1 vs 2 vs 3 5 du nombre de localisations extra ganglionnaires 0 1 vs gt 1 du nombre de ganglions lymphatiques atteints lt 5 vs 25 du nombre de traitements pr alables 1 vs 2 de la meilleure r ponse au traitement pr c dent CR PR vs NC PD du taux d h moglobine lt 12 g dl vs 212 g dl du taux de B2 microglobuline lt 3 mg l vs 23 mg l du taux de LDH accru non accrul l exception du petit sous groupe de patients avec forte charge tumorale Lymphome non hodgkinien diffus grandes cellules B Dans le cadre d une tude ouverte randomis e 399 patients g s 60 80 ans atteints de lymphome diffus grandes cellules de ph notype B non pr alablement trait ont re u soit un protocole CHOP standard 750 mg m de cyclophosphamide 50 mg m de doxorubicine 1 4 mg m de vincristine jusqu 2 mg au maximum le jour 1 et 40 mg m de prednisone par jour du jour 1 au jour 5 toutes les trois semaines pendant huit cycles soit MabThera 375 mg m plus CHOP R CHOP MabThera
35. la fr quence et la s v rit des r actions aigu s li es la perfusion A l issue de la perfusion on gardera un abord intraveineux in situ pendant une heure au moins pour pouvoir administrer un m dicament par voie i v en cas de besoin Si aucun effet m dicamenteux ind sirable ne survient durant cette p riode on pourra retirer cet abord intraveineux Une cure de MabThera se compose de deux perfusions i v de 1000 mg chacune deux semaines d intervalle On ne dispose ce jour que d une exp rience limit e de l administration de plus de deux cures Selon l volution de la maladie d autres cycles de traitement pourront tre administr s Dans une tude de d termination de la dose men e dans une population de patients pr sentant une pharmacor sistance relati vement faible et n ayant pas r pondu un traitement pr alable par des anti inflammatoires de fond DMARD l administration de 2x 500 mg par cure s est av r e avoir une efficacit similaire celle de 2x 1000 mg selon le crit re d valuation ACR20 Des doses inf rieures 2x 500 mg par cure n ont pas t tudi es Instructions sp ciales pour la posologie Utilisation chez l enfant et l adolescent L utilisation et la s curit d emploi de MabThera n ont pas ce jour t tudi es chez l enfant et l adolescent Patients g s Aucune adaptation de la posologie n est n cessaire chez les patients g s gt 65 ans Patients atteints d i
36. moyenne du DAS28 cart type 0 8 1 4 R ponse EULAR Aucune 61 od r e 35 Bonne Etude 3 WA16291 N 40 Patients FR positifs odification du DAS valeur moyenne cart type la 12 R ponse EULAR Aucune 50 od r e 45 Bonne 5 Rituximab Rituximab MEX MIX 2x 1000 mg 2x 500 mg Etude 1 N 298 WA17042 1 Patients FR positifs et FR n gatifs odification du DAS28 1 9 1 6 S valeur moyenne cart typel R ponse EULAR S Aucune 35 od r e 50 Bonne 15 Etude 2 WA17043 2 N 185 N 123 Patients FR Patients FR positifs et positifs et FR n gatifs FR n gatifs Modification moyenne du DAS28 cart type 2 0 1 6 1 9 1 4 Seite 13 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Rituximab Rituximab MTX MTX 2x 1000 mg 2x 500 mg R ponse EULAR Aucune 37 28 od r e 40 59 Bonne 23 14 Etude 3 WA16291 2 N 40 Patients FR positifs odification du DAS valeur moyenne cart type O 1 3 a R ponse EULAR Aucune 18 od r e 63 Bonne 20 1 R ponse insuffisante des anti TNF 2 R ponse insuffisante un ou plusieurs DMARD p lt 0 0001 valeurs de p non calcul es pour les tudes 2 et 3 FR facteur rhumato de R ponse au m dicament observ e par radiographie Dans l tude 1 WA17042 laquelle ont particip des patients qui avaient insuffisamm
37. ne pr sentaient pas de r cidive alors qu ils n taient que 58 dans le groupe CVP Seite 8 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments L analyse du crit re d valuation primaire et de tous les crit res secondaires r alis e apr s une p riode de suivi m diane de 42 mois a confirm le b n fice du protocole R CVP par comparaison avec la chimioth rapie CVP Tableau 1 Tableau 1 R capitulatif des r sultats mis jour obtenus en termes d efficacit avec le protocole CVP par comparaison avec le protocole R CVP dur e de suivi m diane de 42 mois Estimation de la dur e Effet m diane jusqu la sur th ra venue d un v nement peu selon la m thode de tique Kaplan Meier mois CVE R CVP Test du log rank Valeur de p Dur e de suivi 41 3 42 1 m diane mois Crit re d valuation primaire de l efficacit TTF 6 6 27 0 lt 0 0001 66 Crit res d valuation secondaires de l efficacit D lai jusqu la progression de la maladie ou jusqu au d c s 14 5 33 6 lt 0 0001 58 Survie globale NR NR 0 0700 38 Taux global de r ponse tumorale CR CRu PR 57 81 lt 0 0001 3 2 Dur e de la r ponse 13 5 37 7 lt 0 0001 65 Survie sans maladie 20 5 44 8 0 0005 71 D lai jusqu la re conduction du traite ment du lymphome ou jusqu au d c s 12 3 46 3 lt 0 0001 63 Conform ment l estimation par l investig
38. noph ne Il peut tre indiqu d y ajouter un traitement avec des bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline Dans la plupart des cas on peut poursuivre la perfusion en ayant pris soin de diminuer de moiti la vitesse de perfusion par exemple de 100 mg h 50 mg h et en s tant assur que les sympt mes aient enti rement disparu Lorsque les r actions li es la perfusion ne mena aient pas le pronostic vital la plupart des patients ont pu aller jusqu au bout du cycle th rapeutique avec MabThera La poursuite du traitement apr s disparition totale des signes et sympt mes a rarement conduit la r apparition de r actions graves li es la perfusion Il a t fait tat de r actions anaphylacto des et d hypersensibilit pouvant se produire apr s l administration intraveineuse de prot ines En cas de r action allergique pendant l administration de MabThera il convient de pouvoir disposer imm diatement d adr naline antihistaminiques et glucocortico des R actions pulmonaires Les r actions pulmonaires observ es sont l hypoxie les infiltrats pulmonaires et l insuffisance respiratoire aigue La plupart de ces r actions ont t pr c d es par des bronchospasmes et des dyspn es s v res Dans quelques cas on a observ une aggravation de la symptomatologie alors que dans d autres cas une am lioration initiale a t suivie d une d gradation clinique Les patients pr sentan
39. ns antichim riques HACA s est av r e positive chez 96 patients sur 1 039 9 2 atteints de polyarthrite rhumato de L apparition de HACA chez ces patients n a t associ e ni une d gradation clinique ni une augmen tation du risque de r actions des perfusions ult rieures Enfin des tudes n vitro ont montr que le rituximab sensibilise des lign es cellulaires chimior sistantes de lymphomes humains cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimioth rapeutiques Efficacit clinique Exp rience clinique lors de lymphome non hodgkinien Lymphome non hodgkinien de faible malignit Monofh rapie traitement initial 1 dose par semaine pendant 4 semaines Dans le cadre de l tude pivot 166 patients atteints de LNH cellules B de faible malignit ou folliculaire r cidivant ou chimior sistant ont re u 375 mg m de MabThera en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines Dans la population en intention de traiter ITT le taux de r ponse global overall response rate ORR a t de 48 intervalle de confiance 95 Clg5 41 56 6 des patients ayant pr sent une r ponse compl te complete response CR et 42 une r ponse partielle partial response PR Le d lai m dian jusqu progression median time to progression TTP a t de 13 0 mois chez les r pondeurs projection Une analyse de sous groupes a mis en vidence un ORR plus lev chez les pa
40. nsuffisance h patique ou r nale Aucune donn e n est disponible en ce qui concerne les patients avec insuffisance h patique ou r nale Contre indications Hypersensibilit par rapport au principe actif ou l un des excipients conform ment la composition Patients avec insuffisance cardiaque grave classe IV de la NYHA L association du rituximab avec une chimioth rapie y compris le m thotrexate est contre indiqu e pendant la grossesse et l allaitement Mises en garde et pr cautions Patients avec affections h matologiques malignes Syndrome de lyse tumorale MabThera provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives b nignes et malignes et peut d clen cher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuric mie hyperkali mie hypocalc mie hyperphosphat mie l vation des taux de LDH et insuffisance r nale aigue Les patients pr sentant un taux lev de cellules malignes dans la circulation gt 25000 mm ou une charge tumorale importante l sions gt 10 cm courant de ce fait un risque accru de syndrome de lyse tumorale doivent tre trait s avec la plus extr me prudence Chez les patients qui risquent de d velopper un syndrome de lyse tumorale il convient d envisager une prophylaxie appropri e Chez ces patients on diminuera la vitesse de perfusion dans le premier cycle ainsi que dans les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient gt 25 000 mm ou on r partira la perfusion sur deux jours Pendan
41. nt n 167 Le traitement d entretien par MabThera a consist en une perfusion de 375 mg par m de surface corporelle une fois tous les 3 mois jusqu la progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum L analyse finale de l efficacit a t effectu e chez tous les patients affect s un groupe de l tude apr s randomisation Apr s une dur e de suivi m diane de 31 mois chez les patients randomis s lors de la phase d induction le protocole R CHOP a entra n une am lioration de l tat des patients avec LNH folliculaire r cidivant r fractaire par comparaison avec le protocole CHOP seul Tableau 2 Seite 9 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Tableau 2 Phase d induction r capitulatif des r sultats obtenus en termes d efficacit avec le protocole CHOP par comparaison avec le protocole R CHOP dur e de suivi m diane de 31 mois CHOP R CHOP Valeur R duction de p du risque Crit res d valuation primaires de l efficacit ORR 74 87 0 0003 NA CR 16 29 0 0005 NA PR 58 58 0 9449 NA Crit res d valuation secondaires de l efficacit OS m diane NR NR 0 0508 32 PFS m diane 19 4 33 2 0 0001 38 mois mois Les estimations ont t r alis es sur la base des quotients de risque hazard ratios 2 Derni re r ponse tumorale conform ment l estimation effectu e par l investigateur Le test statistique primaire pour la r pons
42. ois domaine 5 4 26 6 mois chez les r pondeurs projection Ce r sultat est plus favorable que le TTP enregistr lors du pr c dent cycle th rapeutique par MabThera 12 4 mois Traitement initial en association avec le protocole CVP Dans le cadre d une tude ouverte randomis e 321 patients non pr alablement trait s atteints de LNH cellules B de faible malignit ou folliculaire ont re u une chimioth rapie CVP cyclophosphamide 750 mg m vincristine 1 4 mg m jusqu 2 mg au maximum le jour 1 prednisone 40 mg m jour du jour 1 au jour 5 toutes les 3 semaines pendant 8 cycles th rapeutiques ou MabThera 375 mg m associ au protocole CVP R CVP MabThera a t administr le premier jour de chaque cycle th ra peutique L efficacit th rapeutique a t d termin e chez 321 patients 162 sous R CVP et 159 sous CVP Au moment de l analyse les patients taient suivis en moyenne depuis 18 mois En ce qui concerne le crit re d valuation primaire d lai jusqu l chec th rapeutique d fini comme une progression de la maladie une r cidive apr s r ponse l instauration d un nouveau trai tement du lymphome l absence de r ponse apr s 4 cycles ou le d c s du patient le protocole R CVP s est montr significati vement plus avantageux que le protocole CVP 25 9 mois contre 6 7 mois p lt 0 0001 test du log rank Le risque d v nements vocateurs d un chec th rapeutique a t r duit de 67
43. ous Reprise du traitement 1 dose par semaine pendant 4 semaines Traitement d entretien Un traitement d entretien par MabThera peut tre administr des patients ayant r pondu un traitement d induction par le protocole CHOP ou R CHOP La posologie correspondante est de 375 mg m de surface corporelle une fois tous les 3 mois jusqu progression de la maladie ou pendant deux ans au maximum Lymphome non hodgkinien diffus grandes cellules B MabThera doit tre utilis en association avec un protocole CHOP La dose pr conis e de MabThera est de 375 mg m de surface corporelle une fois toutes les 3 semaines sur 8 cycles th rapeutiques La dose de MabThera est administr e le premier jour de chaque cycle de chimioth rapie apr s l administration i v du glucocortico de pr vu dans le protocole CHOP Les autres compo santes de la chimioth rapie doivent tre administr es apr s la perfusion de MabThera Leuc mie lymphatique chronique Il est recommand d initier une prophylaxie avec un apport liquidien suffisant et d administrer des urostatiques 48 heures avant le d but de la th rapie pour diminuer le risque d un syndrome de lyse tumorale On envisagera en outre une pr m dication avec des glucocortico des juste avant le d but de la perfusion MabThera pour diminuer la fr quence et le niveau de gravit des r actions aigues la perfusion et ou un syndrome de lib ration des cytokines Chez les patients n ayant
44. pas d effet sur la pharmacocin tique de chaque substance Il en est de m me de l administration simultan e de m thotrexate et de rituximab Les patients pr sentant des taux d anticorps humains antimurins ou d anticorps humains antichim riques HAMA HACA peuvent d velopper des allergies ou des r actions d hypersensibilit s ils re oivent simultan ment d autres anticorps monoclonaux titre diagnostique ou th rapeutique On ne dispose d aucune donn e pharmacocin tique ou pharmacodynamique sur l utilisation concomitante de MabThera et d anti TNF On ne dispose que de donn es limit es issues d tudes cliniques sur l utilisation d autres DMARD lesquelles font tat d une d pl tion en cellules B p riph riques apr s le traitement par MabThera A l issue du traitement par MabThera il convient de n administrer aucun anti TNF pendant au moins 8 semaines Grossesse Allaitement Lymphomes non hodgkiniens Grossesse On sait que les immunoglobulines de classe G IgG franchissent la barri re placentaire Etant donn le temps de r tention prolong de MabThera chez les patients ayant une d pl tion en cellules B les femmes en ge de procr er doivent se soumettre une contraception efficace pendant le traitement par MabThera ainsi qu au cours des 12 mois suivant son arr t Des tudes de toxicit sur la reproduction chez le singe n ont fait tat d aucun dommage chez le foetus Chez des nouveau n s de fem
45. s des cas isol s ont t signal es sous trai tement par le rituximab La majorit des patients avait re u le rituximab en association avec une chimioth rapie ou dans le cadre d une greffe de cellules souches h matopo tiques Exemples de telles infections virales s v res infections Herpesviridae cytom galovirus CMV virus varicelle zona virus de l herp s simplex virus JC leucoenc phalopathie multifocale progressive LMP ainsi qu aux virus de l h patite B et de l h patite C Des cas de r activation d une h patite B y compris de l h patite fulminante dont certains ont eu une issue fatale ont t rapport s la majorit des patients touch s a re u en plus une chimioth rapie cytostatique Le lien de causalit n a pas encore t clairement tabli Seite 3 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Chez les patients haut risque il convient d envisager un screening sur le virus de l h patite B HBV avant le d but d un traitement avec MabThera Les porteurs de l h patite B et les patients ayant eu une h patite B l anamn se doivent tre troitement surveill s pour des signes cliniques et biologiques d une infection HBV active durant un traitement par MabThera et durant plusieurs mois suivant ce traitement De tr s rares cas de leucoenc phalopathie multifocale progressive lors de l utilisation de MabThera en pr sence d un NHL ont t signal s
46. s patients avec LED devraient faire penser une ventuelle LMP dans le cadre du diagnostic diff rentiel et amener les m decins en pr sence de signes cliniques correspondants adresser ces patients un neurologue On n a pas tudi l efficacit et la s curit d emploi de MabThera lors du traitement de maladies auto immunes autres que la polyarthrite rhumato de Aucune donn e n est disponible chez des patients atteints d une pneumopathie significative et non contr l e C est pourquoi la prudence s impose lors de l administration de MabThera de tels patients Seite 4 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments On ne dispose pas non plus de donn es chez les patients souffrant d an mie taux d Hb lt 8 5 g dl ou de neutrop nie taux de neutrophiles lt 1500 pl En cas de traitement pr alable par des anti TNF au moment de l instauration du traitement par MabThera un traitement par l tanercept doit tre achev depuis au moins 4 semaines et un traitement par l infliximab ou l adalimumab depuis au moins 8 semaines Interactions On ne dispose actuellement que de peu de donn es sur d ventuelles interactions entre MabThera et d autres m dicaments Les interactions avec le rituximab associ la chimioth rapie protocoles CHOP et CVP par exemple n ont notamment pas t tudi es L administration simultan e de fludarabine ou de cyclophosphamide avec du rituximab n a
47. s tumeurs malignes observ es apr s administration de rituximab dans le cadre d tudes cliniques s est situ e dans la plage de valeurs attendues pour une population correspondante sur le plan de la distribution de l ge et du sexe Surdosage Aucun cas de surdosage n a t observ au cours des tudes cliniques chez l tre humain Le produit n a pas t test des doses unitaires sup rieures 1 000 mg dans le cadre d tudes cliniques contr l es La dose la plus lev e test e ce jour sur des patients avec leuc mie lymphatique chronique est de 5 g On n a pas enregistr d autres signaux de s curit En cas de surdosage on interrompra ou on diminuera imm diatement la perfusion et on surveillera troitement le patient Chez les patients qui pr sentent une d pl tion en cellules B on contr lera r guli rement la formule sanguine et on sera tr s attentif au risque lev d infection Propri t s Effets Code ATC L01XC02 M canisme d action Le rituximab est un anticorps monoclonal chim rique murin humain qui se lie sp cifiquement l antig ne transmembranaire CD20 Ce dernier est localis sur les pr lymphocytes B et les lymphocytes B matures mais ne l est pas sur les cellules souches h matopo tiques les cellules pro B les plasmocytes et autres tissus normaux L antig ne est exprim sur plus de 95 des cellules B des lymphomes non hodgkiniens LNH Le CD20 ne s internalise pas
48. son en double insu de 24 semaines dans le cadre de l tude les patients ont eu la possibilit de participer une tude de suivi de longue dur e Les patients ont re u des cures suppl mentaires de MabThera en fonction des besoins conform ment l valuation de l activit pathologique par le m decin et sans consid ration du taux de lymphocytes B p riph riques L intervalle entre les cures tait variable la majorit des patients se sont vu administrer un nouveau traitement dans les 6 12 mois qui ont suivi la cure pr c dente Chez quelques patients l intervalle entre deux cures a t plus long La r ponse un traitement ult rieur tait au moins quivalente en termes d ordre de grandeur la r ponse la premi re cure Pharmacocin tique La Cmax moyenne apr s la quatri me perfusion de 375 mg m tait de 486 ug ml de 77 5 996 6 ug ml Apr s deux administ rations de rituximab par voie intraveineuse deux semaines d intervalle raison de 500 ou 1 000 mg par administration les valeurs suivantes ont t mesur es concentration maximale moyenne Cmax respectivement 183 ug ml plage de valeurs 81 8 279 ug ml et 370 ug ml 212 637 ug ml Distribution Le volume de distribution moyen l tat d quilibre tait de 4 6 I intervalle de 1 7 7 51 I Elimination Comme toutes les prot ines le rituximab est d grad dans le foie La demi vie d limination terminale moyenne estim e du rituximab
49. t des r actions pulmonaires ou d autres sympt mes graves li s la perfusion doivent par cons quent tre troitement surveill s jusqu disparition compl te de leurs sympt mes Chez les patients avec des ant c dents d insuffisance pulmonaire ou qui pr sentent une infiltration tumorale pulmonaire le risque d issue d favorable est plus grand et il faut par cons quent traiter de tels patients avec beaucoup de prudence Une insuffisance respiratoire aigue peut s accompagner d effets comme une infiltration interstitielle pulmonaire visible sur une radiographie thoracique ou d oed mes Ce syndrome survient en g n ral entre une et deux heures apr s le d but de la premi re perfusion Chez les patients pr sentant des r actions pulmonaires graves on interrompra imm diatement la perfusion et on mettra en place un traitement symptomatique Syst me cardiovasculaire Comme une perfusion de MabThera peut s accompagner de chutes transitoires de tension art rielle on envisagera le cas ch ant d interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la dur e de celle ci Lors de l administration de MabThera des patients pr sentant un lymphome non hodgkinien on a observ des cas o une cardiopathie isch mique pr e xistante s est manifest e et a conduit des sympt mes comme un angor et un infarctus du myocarde ainsi qu une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire Les patients ave
50. t l administration de la premi re perfusion ces patients devront tre tr s troitement surveill s R actions dues la perfusion L administration de MabThera entraine la lib ration de cytokines et elle est associ e des r actions dues la perfusion surtout lors de la premi re administration L incidence des r actions dues la perfusion a chut de 77 7 de degr 3 4 lors de la Seite 2 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments premi re perfusion environ 30 2 de degr 3 4 lors de la quatri me perfusion et 14 aucune r action de degr 3 et 4 lors de la huiti me perfusion Il se peut que cliniquement des r actions graves dues la perfusion ne puissent pas tre distingu es de r actions d hypersensibilit ou du syndrome de lib ration des cytokines Des r actions graves avec issue fatale ont t signa l es Des r actions graves dues la perfusion caract ris es par des accidents pulmonaires surviennent habituellement dans les 30 minutes 2 heures qui suivent la mise en route de la premi re perfusion de MabThera elles ont aussi inclus dans certains cas une rapide lyse tumorale et des signes d un syndrome de lyse tumorale en plus de fi vre frissons rigidit hypotension urticaire oed me de Quincke et d autres sympt mes voir sous Effets ind sirables Il est conseill de traiter les sympt mes dus la perfusion avec la diph nhydramine et l ac tami
51. taire Tr s fr quent oed me de Quincke Fr quent r action d hypersensibilit Tr s rare ang ite Cas isol s de r actions semblables une maladie du s rum Troubles du m tabolisme et de la nutrition Fr quents hyperuric mie hyperglyc mie perte de poids l vation du LDH hypocalc mie Troubles psychiatriques Occasionnels d pression nervosit Troubles du syst me nerveux Fr quents paresth sie hypoesth sie agitation insomnies vasodilatation vertiges troubles de l anxi t Occasionnel dysgeusie Cas isol s neuropathie p riph rique troubles sensoriels paralysie faciale Troubles oculaires Fr quents troubles de la s cr tion lacrymale conjonctivite Cas isol s de perte grave de la vue Troubles de l oreille et du conduit auditif Fr quents acouph ne otalgies Cas isol s de perte de l audition Troubles cardiaques Fr quents infarctus du myocarde arythmie fibrillation auriculaire tachycardie insuffisance cardiaque Occasionnels insuffisance ventriculaire gauche tachycardie supraventriculaire tachycardie ventriculaire angor isch mie myo cardique bradycardie Troubles vasculaires Fr quents hypertension hypotension orthostatique hypotension Organes respiratoires Fr quents bronchospasme douleurs thoraciques dyspn e toux rhinite Occasionnels asthme bronchiolite oblit rante insuffisance respiratoire hypoxie Rare oed me pulmonaire Tr s rare
52. taire ont t randomis s et ont re u soit une chimioth rapie FC 25 mg m fludarabine 250 mg m cyclophosphamide aux jours J1 J3 toutes les 4 semaines durant 6 cycles soit MabThera associ un protocole FC R FC Au cours du premier cycle MabThera a t administr un jour avant la chimioth rapie raison de 375 mg m ainsi qu au jour J1 de chaque cycle suivant raison de 500 mg m Dans l tude de traitements de premi re ligne la m diane de la survie sans v nement crit re primaire d valuation a t de 42 8 mois dans le groupe R FC et de 32 5 mois dans le groupe FC p lt 0 0001 L analyse de la survie globale a montr une meilleure survie dans le bras R FC p 0 0427 Le taux de r ponse total a t de 86 1 vs 72 7 la r ponse compl te CR de 36 0 vs 17 2 p lt 0 0001 Dans l tude avec la maladie r cidivante ou r fractaire la m diane de la survie sans v nement crit re primaire d valuation a t de 30 6 mois dans le groupe R FC et de 20 6 mois dans le groupe FC p 0 0002 La m diane de la survie globale n a pas encore t atteinte dans le bras R FC elle est de 51 9 mois dans le bras FC Le taux de r ponse total a t de 69 9 vs 58 0 la r ponse compl te CR 24 3 vs 13 0 p lt 0 0007 Exp rience clinique lors de polyarthrite rhumato de L efficacit et l innocuit de MabThera dans le traitement de la polyarthrite rhumato de ont t attest es dans trois
53. tat th rapeutique a t comparable chez tous les patients ind pendamment du statut concernant le facteur rhumato de de l ge du sexe de la surface corporelle de la race du nombre de traitements pr alables et de l activit pathologique Une am lioration cliniquement et statistiquement significative a galement t constat e pour toutes les composantes individuelles de la r ponse ACR articulations sensibles la pression et tum fi es valuation globale par le patient et le m decin HAQ Disability Index Score valuation de la douleur et prot ine C r active mg di Tableau 4 Comparaison de la r ponse ACR apr s 24 semaines dans les diff rentes tudes population en ITT R ponse ACR Placebo MTX Etude 1 N 201 WA17042 1 Patients FR positifs et FR n gatifs ACR20 36 18 ACR50 11 5 ACR70 3 1 Etude 2 N 143 WA17043 2 Patients FR positifs et FR n gatifs ACR20 45 31 ACR50 19 13 ACR70 6 4 Etude 3 N 40 WA16291 Patients FR positifs ACR20 15 38 ACR50 5 13 ACR70 2 5 R ponse Rituximab Rituximab ACR MIX MIX 2x 1000 mg 2x 500 mg Etude 1 N 298 WA17042 1 Patients FR positifs et FR n gatifs ACR20 153 51 ACR50 80 27 ACR70 37 12 Ga Etude 2 N 185 N 123 WA17043 Patients FR Patients FR positifs et positifs FR n gatifs ACR20 96 52 68 55 ACR50 61 33 40 33 ACR70 28 15 16 13
54. te rhumato de L apparition de HACA chez ces patients n a t associ e ni une d gradation clinique ni une augmen tation du risque de r actions des perfusions ult rieures L apparition de HACA pourrait s accompagner de r actions la perfusion plus fortes ou de r actions allergiques apr s la deuxi me perfusion des cycles suivants On n a que rarement observ d absence de d pl tion en cellules B apr s d autres cycles de traitement Dans l une des tudes la recherche d anticorps antinucl aires ANA s est av r e n gative au 1 jour et positive la 16 et ou 24 semaine chez 15 patients sur 308 4 8 trait s par le rituximab et 8 patients sur 209 3 8 trait s par le m thotrexate seul Le profil d effets ind sirables chez ces patients n a fourni aucun indice relatif au d veloppement d une nouvelle maladie auto immune Dans les trois tudes une nette baisse du taux de facteurs rhumato des a t observ e chez des patients FR positifs apr s traitement par le rituximab plage de valeurs 45 64 Apr s traitement par MabThera le taux plasmatique global d immunoglobulines le taux global de lymphocytes et le taux de leu cocytes sont g n ralement rest s dans la plage de valeurs normales l exception d une baisse transitoire du taux de leucocytes au cours des quatre premi res semaines suivant le traitement Le taux d anticorps IgG sp cifiques contre les oreillons la rub ole Seite 15
55. tients des sous types histologiques B C et D de l IWF que chez ceux du sous type A 58 contre 12 l ORR s est aussi r v l plus lev chez les patients dont les plus grandes l sions taient de diam tre inf rieur 5 cm que chez ceux o il tait sup rieur 7 cm 53 contre 38 et plus lev galement chez les patients avec r cidive chimiosensible que chez ceux avec r cidive chimior sistante d finie comme correspondant une dur e de r ponse inf rieure trois mois 50 contre 22 Chez les patients ayant pr alablement b n fici d une autogreffe de moelle osseuse ABMT ORR a t de 78 contre 43 chez les patients sans ABMT Aucun des facteurs suivants ge sexe grade du lymphome diagnostic initial pr sence ou non d une forte charge tumorale taux normal ou lev de LDH ou atteinte extra ganglionnaire n a eu de r percussion statistiquement significative test exact de Fischer sur la r ponse MabThera Traitement initial 1 dose par semaine pendant 8 semaines Dans une tude multicentrique r alis e chez un groupe unique de malades 37 patients atteints de LNH cellules B de faible malignit ou folliculaire r cidivant ou chimior sistant ont re u 375 mg m de MabThera en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant huit semaines L ORR a t de 57 Clg5 41 73 CR 14 PR 43 avec un TPP m dian de 19 4 mois domaine 5 3 38 9 mois chez les r pondeurs projection
56. tion avec une chimioth rapie Les effets ind sirables sont pr sent s en ordre de gravit d croissant l int rieur de chaque groupe de fr quence Les fr quences sont exprim es par tr s fr quents 21 10 fr quents 21 100 lt 1 10 occasionnels 21 1000 lt 1 100 rares 21 10 000 lt 1 1 000 tr s rares lt 1 10 000 Les r actions m dicamenteuses ind sirables de toute gravit figurant dans la liste suivante sont bas es sur des informations obtenues d tudes portant sur un collectif de 1600 patients environ dans lesquelles MabThera a t administr en monoth rapie et en association avec une chimioth rapie Infections et infestations Tr s fr quents infections bact riennes infections virales bronchite Fr quents septic mie pneumonie infection f brile herpes zoster infections respiratoires mycoses infections d tiologie incon nue sinusite h patite B Seite 5 Information professionnelle du Compendium Suisse des M dicaments Cas isol s d infection cytom galovirus et herp s leucoenc phalopathie multifocale progressive h patite C h patite fulmi nante Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Tr s fr quents neutrop nie leucop nie neutrop nie f brile thrombop nie Fr quents an mie pancytop nie granulop nie Occasionnels troubles de la coagulation an mie aplasique an mie h molytique lymphad nopathie Troubles du syst me immuni
57. tuximab suivant un plan exp rimental en ouvert dans cette prolongation de l tude L tude 2 WA17043 tait une tude randomis e de phase Il contr l e multifactorielle 3x 3 et men e en double insu avec double placebo destin e comparer deux posologies de rituximab 2x 1000 mg et 2x 500 mg Le rituximab a t administr avec ou sans traitement par des glucocortico des en perfusion l un des deux sch mas th rapeutiques en association avec des doses hebdomadaires de m thotrexate des patients atteints de polyarthrite rhumato de active n ayant pas r pondu un traite ment pr alable par au moins 1 5 DMARD autre s que le m thotrexate L tude 3 WA16291 tait une tude contr l e men e en double insu avec double placebo destin e valuer le rituximab en monoth rapie ou en association avec le cyclophosphamide ou le m thotrexate chez des patients avec polyarthrite rnumato de active n ayant pas r pondu un traitement pr alable par un ou plusieurs DMARD Les patients t moins des trois tudes ont re u une dose hebdomadaire de m thotrexate 10 25 mg par semaine R percussions sur l activit pathologique Dans les trois tudes l administration de 2x 1000 mg de rituximab a entra n par comparaison avec le traitement par le m thot rexate seul une augmentation significative du nombre de patients ayant pr sent une r gression d au moins 20 de leurs symp t mes score ACR Tableau 4 Le r sul
58. uc mie lymphatique chronique CLL n cessitant un traitement en association avec fludarabine et cyclophosphamide R FC Les patients pr trait s par fludarabine doivent avoir r pondu au traitement pendant 6 mois au moins Polyarthrite rhumato de MabThera est indiqu en association avec le m thotrexate MTX dans le traitement de patients adultes atteints de polyarthrite rhumato de active mod r e s v re apr s chec d un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de n crose tumorale anti TNF Posologie Mode d emploi MabThera est administr apr s dilution en perfusion intraveineuse par voie sp cifique MabThera ne doit pas tre inject non dilu par voie i v et la solution pr par e ne doit pas tre administr e en perfusion br ve Premi re perfusion la vitesse de perfusion initiale recommand e est de 50 mg h apr s les premi res 60 minutes elle peut tre augment e par paliers de 50 mg h toutes les 30 minutes jusqu 400 mg h au maximum Perfusions ult rieures les perfusions ult rieures de MabThera peuvent tre instaur es une vitesse de 100 mg h puis augmen t es par paliers de 100 mg h toutes les 30 minutes jusqu 400 mg h au maximum Les perfusions de MabThera doivent avoir lieu dans un milieu m dicalis disposant d un quipement permettant d assurer imm diatement une r animation efficace Les perfusions doivent tre effectu es sous le contr le direct d un oncolog
59. ue h matologue ou d un rhumatologue exp riment MabThera convient un traitement ambulatoire Les patients d veloppant des sympt mes respiratoires ou une hypotension doivent tre surveill s pendant au moins 24 heures Avant chaque perfusion de MabThera 30 60 minutes avant le d but de la perfusion un antipyr tique et un antihistaminique parac tamol et diph nhydramine par exemple devraient tre administr s titre de pr m dication Les patients doivent tre troitement surveill s quant l apparition ventuelle d un syndrome de lib ration des cytokines Cytokine Release Syndrome voir sous Mises en garde et pr cautions Chez les patients pr sentant des signes d effets ind sirables El graves notamment dyspn e s v re bronchospasme ou hypoxie la perfusion doit tre imm diatement interrompue Des signes d un syndrome de lyse tumorale doivent tre en outre recherch s chez les patients avec lymphome non hodgkinien DLBCL ou CLL Chez les patients avec insuffisance respiratoire ou infiltration pulmonaire tumorale pr alables une radiographie du thorax doit tre pratiqu e Chez tous les patients la perfusion ne doit tre reprise que lorsque tous les sympt mes cliniques ont totalement disparu et que les valeurs biologiques sont redevenues normales ce moment l la perfusion peut tre reprise avec au d but une vitesse n exc dant pas la moiti de la vitesse de perfusion pr c dente Si les m mes
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