Sommaire et extraits
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1. nn 2 gt i 4 D w _ Pr face Reussite ala LCA pour le nouveau concours ECNI 2 edition Theo Pezel Pr face Pr Antoine Bourrillon estem Editions ESTEM 4 rue de la Michodi re 75002 Paris T l 01 72 36 41 60 Fax 01 72 36 41 70 E mail info estem fr www estem fr ISBN 978 2 84371 859 5 2015 Editions Estem Toute repr sentation ou reproduction int grale ou partielle faite sans le consentement de l auteur ou de ses ayants droit ou ayants cause est illicite loi du 11 mars 1957 alin a 1 de l article 40 Cette repr sentation ou reproduction par quelque proc d que ce soit constituerait une contrefa on sanctionn e par les articles 425 et suivants du Code p nal Preface Jai t tr s touch par la marque de confiance qui m a t donn e de pr facer la 2 dition de l ouvrage de Th o Pezel R ussite la LCA destin au nouveau concours ECNi Je peux t moigner en tant quancien expert du CNCI des difficult s que les praticiens uni versitaires les plus motiv s peuvent avoir eux m mes vis vis du choix et des modalit s r dactionnelles des preuves permettant une valuation largie rigoureuse et discrimi nante des r ponses aux objectifs explor s Th o Pezel jeune interne re u tr s brillamment 33 aux ECN 2014 a mis au service des tudiants le contenu m thodique rationnel et clarifi de son exp2. nouveaut de la 2 dition VI Avant propos Ce livre pr sente par ailleurs des annotations particuli res faites pour insister sur les points cl s du cours et vous aider a rythmer votre apprentissage GZ Pas Coch Z ro ce sont les points cl s de la r ponse qui pourraient faire l objet de propositions en dossier de LCA le jour J question ECNi s lective question sortable le jour du concours et qui pourrait faire la diff rence voire un massacre parmi les tudiants tomb l ECN 2010 2011 ce sont toutes les questions d j sorties lors des pr c dentes sessions du concours elles sont signal es tout au long de l ouvrage pour vous permettre de conna tre d s la premi re lecture les points cl s sur lesquels vous serez attendu le jour J vous le verrez de nombreuses questions tombent tr s r gu li rement au concours uly a SESW ies Ts ETT Cet ouvrage propose de nombreux moyens mn mo techniques qui vous permettront d apprendre plus rapidement et surtout de mieux retenir des listes de plusieurs l ments cochables le jour J sur une question donn e V ritable arme fatale en LCA selon moi Merci pour votre confiance et bonne lecture Th o PEZEL Vil Sommaire Partie 1 Modalit s de l preuve de LCA 1 Pr sentation de l preuve de LCA 1 Rationnel de l preuve sssuuns anis ia NE de den Matin 2 Principe
3. la phase IIB a pour but destimer le taux de r ponse avec la nouvelle drogue avec une pr cision donn e cette tape est indispensable pour disposer des l ments qui per mettront le calcul du nombre de sujets n cessaires inclure dans les essais de phase III les essais r alis s dans cette phase peuvent prendre la forme d essais comparatifs le plus souvent sans aveugle 4 Types d essais sup riorit non inf riorit ou quivalence 4 1 Essai de sup riorit Objectif d monter que l un des traitements est sup rieur l autre traitement A meilleur que traitement B Type d analyse r aliser analyse en intention de traiter ITT e diminue la probabilit de mettre en vidence une diff rence e donc renforce la sup riorit du traitement si le r sultat est positif malgr cela Trois hypoth ses devant une tude de sup riorit n gative e soit le traitement test est bien meilleur mais manque de puissance pour le montrer e soit le traitement test est quivalent au traitement contr le soit le traitement test est inf rieur au traitement contr le 121 Partie 3 Types d tudes Un pi ge classique e essai de sup riorit non significatif interpr t comme de l quivalence e non valable car la 3 hypoth se possible ci dessus est l inf riorit 4 2 Essai de non inf riorit ou d quivalence tomb l ECN 2012 Objectif d m
4. justifi es et programm es a priori dans le protocole de l tude afin d viter la pr sentation s lective des seuls sous groupes pour lesquels les r sultats sont significatifs Quatre limites de analyse en sous groupes e d faut de puissance en raison du faible effectif du sous groupe et des IC 95 tr s larges le NSN a t calcul pour obtenir une puissance satisfaisante sur le crit re de juge ment principal avec l ensemble de l effectif le risque de l analyse en sous groupe est donc de ne pas mettre en vidence une diff rence existante e probl mes des comparaisons multiples la multiplication des tests conduirait une inflation du risque alpha avec des tests significatifs tort du seul fait du hasard avec un test sur 20 faussement signi ficatif si alpha 5 un moyen de limiter le biais des comparaisons multiples est l ajustement du risque alpha pond ration du risque par une m thode type Bonferroni principe de la m thode de Bonferroni la plus simple consiste diviser le seuil de signification en g n ral fix alpha 0 05 par le nombre de tests exemple si 10 comparaisons multiples sont faites on retiendra comme significatives celles dont le seuil de signification est lt 0 05 e biais de s lection avec perte de la comparabilit uniquement en l absence de stratifica tion pr alable e les analyses en sous groupes ne doivent jamais servir de base la conclusio
5. par opposition aux biais erreurs syst matiques 31 Partie 2 Objectifs officiels ECNi Ne pas confondre le tirage au sort de l chantillon dans une population condition n cessaire pour parler d chantillon repr sentatif de cette population l origine de fluctuations d chantillonnage avec le processus de randomisation qui consiste en une r partition al atoire des patients en plusieurs groupes 2 D tails sur l assignation s cr te respect de la clause d ignorance 2 1 D finition Linvestigateur ne doit pas pouvoir pr dire au moment ot il d cide ou non d inclure un patient dans l tude dans quel bras ce patient va tre randomis 2 2 Modalit s qui assurent l assignation secr te Linvestigateur ne doit pas pouvoir avoir acc s la liste de randomisation coffre Par randomisation CENTRALISEE et secr te ZFA privil gier tant que possible t l phone ou internet ou fax ou serveur vocal Par randomisation en bloc de taille n variable Avec enveloppes scell es opaques et num rot es de fa on s quentielle Avec containers contenant le m dicament num rot s de fa on s quentielle et d apparence identique viter absolument liste sur papier ou enveloppes non scell es ou non opaques Ne pas confondre l assignation secr te o c est l investigateur qui ne peut pr dire dans quel bras le patient sera randomis avec le concept de l aveugle
6. rifier que la randomisation est bien faite tomb a l ECN 2010 deux crit res de bonne randomisation sur les r sultats v rifier sur le tableau 1 aucune diff rence significative pour chacun des crit res diff rence ok si elle porte sur une caract ristique rare peu de patients nombre de patients quivalent dans les deux groupes crit res de bonne randomisation sur la m thode point important ne pas ou blier centralis e en bloc stratifi e secr te Randomisation par BLOC e principe bloc de taille n 4 6 8 avec tous les n patients une r partition des patients entre les groupes alors quilibr s la taille des blocs doit tre inconnue de l investigateur la taille des blocs peut tre variable pour ne pas risquer d tre pr visible 29 Partie 2 Objectifs officiels ECNi e Quatre int r ts liminer le biais effet temps li au moment d inclusion ZFA ex BPCO avec les patients placebo inclus en t et tous les traitements en hiver assurer une distribution quivalente des patients dans chaque groupe tout moment de essai ex en bloc de n 10 sur 10 patients 5 dans contr le et 5 dans traitement permet de diminuer les fluctuations d chantillonnage vite que les m decins ne devinent le groupe d allocation du patient inclus vite la lev e de l aveugle e Deux biais risque si l investigateur est a
7. aideadomicile kin sith rapie strat gies th rapeutiques ayant un impact organisationnel domicile versus hospita lisation e probl mes thiques n cessit d une analyse du crit re de jugement en aveugle si possible 7 Notion de r sultat dans les essais th rapeutiques 7 1 RAR r duction absolue du risque RAR A survenue du crit re principal pour le placebo ou traitement de r f rence B survenue du crit re principal pour le traitement exp rimental RAR A B QW aucun test de significativit associ au RAR 7 2 Quel est le nombre de patients traiter NNT et comment le calculer NNT number needed to treat NST e d finition c est le nombre de sujets traiter pour viter la survenue d un v nement e formule conna tre NST 1 RAR 1 A B avec A et B en pourcentage et non pas en effectif 129 Partie 3 Types d tudes e exemple d c s A 20 et d c s B 10 NST 1 10 10 patients traduction clinique II faut traiter 10 patients pendant lan pour viter 1 d c s Pr cision conna tre e le NNT se calcule sur une dur e donn e et pour un v nement donn crit re d va luation il faut prendre la RAR correspondant ce crit re d valuation pour ce d lai exemple NNT par an sur la mortalit il faut prendre le r sultat mortalit totale 1 an et pas 6 mo
8. borne d quivalence c est de la non inf riorit 123 Partie 3 Types d tudes D Sp cificit s de l analyse des r sultats des essais th rapeutiques 5 1 Analyse en intention de traiter ITT Principe e l analyse statistique doit prendre en compte la totalit des patients randomis s au d part et dans le bras o ils ont t randomis s e m me si interruption du traitement ou traitement non pris ou modification du rythme ou de la posologie e comprendre pourquoi on pr f re PITT PITT est cens repr senter les erreurs de prescrip tion de transcription d administration de probl mes de tol rance ou d observance des m dicaments au quotidien cest donc un reflet plus pragmatique de la vraie vie Dogme garder en t te face la question Les auteurs pr cisent que l analyse a t faite en ITT tes vous d accord avec cela e ne pas toujours croire les auteurs quand ils disent avoir fait leur tude en ITT e mais toujours v rifier selon la d finition et dire si c est faux attention souvent d clarer en ITT tort dans les articles Trois avantages mode d analyse le plus rigoureux e vite le biais d attrition conserve la comparabilit initiale issue de la randomisation dans l analyse e option pragmatique se rapproche des conditions de la vie r elle arr t sur ES e hypoth se du biais maximum renforce le niveau de
9. de L preuve 2 nine AR MR RE 3 3 D roulement pratique de l preuve nn 4 4 Contenu des QCM poses tn ne AN ne RS 4 5 Objectifs p dagogiques officiels du conseil scientifique du CNCI texte officiel preuve ECN i er soisisisrunaniginnsn enibi isetiunnada a 5 Pourquoi la r ussite en LCA est elle indispensable pour r ussir aux ECNi 2 7 1 10 de la note finale 7 2 Une preuve tr s discriminante tett teton rtttn teten tttnn retene tttnn retto eeete 7 Comment s organiser pour travailler efficacement la LCA 9 Partie 2 Objectifs officiels ECNi 11 Objectif 1 Objet de l article 13 Objectif 2 Objectif type et justification de l tude 14 Objectif3 Caract ristiques de la population tudi e 20 Objectif4 Modalit s de s lection et de recrutement des sujets 24 Objectif5 Randomisation i 28 Objectif6 Comparabilit des groupes 3 phases 34 Objectif7 Choix et volution des effectifs tudi s 39 Objectif8 Protocole et plan exp rimental adapt s 44 Objectif9 Analyse statistique 46 Objectif 10 R gles d thique 52 Objectif 11 Tableaux et figures 55 Objectif 12 Indices de position et de dispersion 59 Objectif 13 Crit re de jugement principal oe 61 Objectif 14 Biais dou 68 vill Sommaire Objectif 15 Discussion structure et contenu 77 Objectif 16 Signification statistique 79 Objectif 17 Perti
10. des articles soumis Coordonnateur associ du r f rentiel du Coll ge National des P diatres Universitaires je peux transmettre avec confiance le contenu r dactionnel de nos crits actuels au regard critique des tudiants clair s par les exigences d analyse que la lecture d un tel ouvrage va leur permettre Des donn es d enseignement qui seraient non tri es et non hi rarchis es ne peuvent constituer une connaissance mais au contraire une maltraitance de l tudiant sub merg par une surcharge cognitive inappropri e C est un des m rites de cet ouvrage d aider le candidat aux ECN bien conduire ses apprentissages R ussite a la LCA pour le nouveau concours ECNi Ceci ne peut cependant nous laisser m connaitre que les m thodes d apprentissage ne sauraient sopposer a la transmission d un savoir tre qui ne peut sexprimer que dans notre inqui tude commune de respecter le prendre soin Et celle ci est dans notre relation m dicale individuelle Ecoute r ponses apaisantes attention bienveillante permettent de m riter la confiance qui nous est donn e par nos patients pour mieux la partager et la transmettre Le savoir comprendre et le savoir faire peuvent s apprendre Le savoir tre se donne et se re oit C est aussi Pun des souhaits pour l avenir de notre m tier qu aupr s de Th o Pezel je for mule pour chacun de vous avec humilit et enthousiasme Antoine Bourrillon Profes
11. enter de conna tre vaguement quelques grands concepts de la mati re pour r ussir en LCA vous devrez ma triser les diff rents points techniques les d tails m thodologiques et les cas particu liers de chaque type d tude Cet outil p dagogique s articule autour de quatre parties distinctes Partie 1 pr sentation des principes et des modalit s de l preuve de LCA aux ECNi Il s agit d une partie importante pour bien comprendre ce que l on attend pr cis ment de vous en LCA Partie 2 les 24 objectifs officiels du CNCI d taill s en questions types qui pourraient vous tre pos es le jour J sous forme de QCM Cette partie constitue le c ur de l ouvrage v ritable socle des connaissances exigibles aux ECNi Partie 3 pr sentation des quatre types d tudes que l on peut vous proposer durant l preuve de LCA En compl ment des 24 objectifs cette partie vous apportera toute la compr hension n cessaire et vous permettra de faire le lien entre toutes les notions fortes de chacun des types d tudes Partie 4 plan type de la premi re lecture de l article en LCA nouveaut de la 2 di tion Retrouvez en annexes Un lexique Fran ais Anglais nouveaut de la 2 dition Liste des mots techniques fr quemment utilis s dans les articles de LCA en anglais une aide pr cieuse pour nos amis qui ne seraient pas bilingues Le glossaire officiel du CNCI enrichi et d taill
12. es ou plus sont suivis simultan ment Chaque groupe re oit l un des traitement test s A ou B Puis comparaison en fin d essai Sch ma du plan en groupes parall les Traitement A Groupe 1 a Traitement B Groupe 2 gt 2 3 Plan en groupes crois s cross over Principe e le patient est pris comme son propre t moin e un groupe re oit le traitement A puis le traitement B et l autre groupe re oit le traite ment B puis le traitement A gt Notion de p riode de lavement wash out e p riode sans traitement entre les deux phases de traitement au cross over e en pratique on recommande une dur e 5 x demi vie du m dicament e objectif liminer l effet remanent du 1 traitement car sinon risque d interf rence carry over effect Conditions m thodologiques la r alisation d un cross over question ECNi s lective e maladie tudi e chronique et stable sinon patient non comparable lui m me e le crit re de jugement doit pouvoir tre mesur plusieurs reprises chez le m me patient donc pas la mortalit e effet des traitements d apparition rapide et r versible l arr t pas irr versible et pas d effet r manent ou d effet rebond e peu de perdus de vue en premi re p riode e la mesure r p t e du crit re de jugement doit tre d pourvue d effet d apprentissage sinon risque d effet ordre les auteurs utilisent souvent des questionnaires comp
13. ficacit dans les conditions de l tude et sur un m me crit re de jugement Contr le des biais e le nombre d carts au protocole de perdus de vue et d arr t pr matur s doit tre limit car ils tendent effacer la diff rence augmentant alors la probabilit d quivalence e observance contr l e Types d analyse a r aliser analyse per protocole et en Intention de traiter ITT e les deux analyses doivent tre concordantes pour trancher e r le du per protocole augmente la probabilit de mettre en vidence la diff rence entre les deux groupes et donc renforce la non inf riorit si l hypoth se de non inf riorit est retenue absence de diff rence malgr le fait d avoir augment la diff rence entre les groupes par le per protocole e r le de PITT permettre la r alisation d une tude de sup riorit compl mentaire si besoin Astuce ECNi Point fort savoir les tests statistiques d une tude de non inf riorit sont des tests sp cifiques de ce type d tude en effet si on utilisait des tests classiques comme le Chi 2 d di une tude de sup riorit les r sultats d appara traient pas significatifs tort 4 3 Savoir distinguer essai de sup riorit et essai de non inf riorit Regarder l hypoth se utilis e pour le calcul du NSN e si c est une diff rence attendue c est de la sup riorit e si c est une
14. ge 30 Qualifier la g n ration de la s quence de randomisation soit randomisation quilibr e autant de patients dans chaque groupe sinon c est d s quilibr par tables de nombres au hasard ou g n ration al atoire par ordinateur sont donc exclues les m thodes fond es sur les initiales date de naissance nu m ro de dossier soit randomisation d s quilibr e nombre de patients dans chaque groupe diff rent ratio en 2 1 ou 3 1 mais toujours en faveur du groupe test deux objectifs augmenter les donn es pour tude de la tol rance augmenter le recrutement si nombre important de donn es manquantes pr vu mais ne permet pas d augmenter la puissance exemple tude th rapeutique sur la colchicine dans le traitement de la maladie p rio dique sachant que le principal effet secondaire connu de la colchicine est une diarrh e quasi constante une randomisation d s quilibr e en 2 1 avec 200 patients ayant le traitement et 100 patients ayant le placebo permet de pr venir un risque de donn es manquantes importantes dans le groupe colchicine car risque de nombreux arr ts de traitement du fait de la diarrh e induite quasi constante randomisation centralis e YA indispensable si essai multicentrique par ser veur vocal internet v rifier assignation secr te en pratique implicitement compris si randomisation centralis e et secr te voir page 32 e v
15. insu e en ouvert absence d insu e simple aveugle le patient ignore le groupe dans lequel il se trouve et donc le trai tement recu double aveugle le patient et le m decin ignorent le groupe dans lequel il se trouve e triple aveugle le patient le m decin le statisticien qui analyse les r sultats et le m de cin qui value le crit re de jugement principal ignorent le groupe dans lequel il se trouve assignation secr te est TOUJOURS POSSIBLE mais pas l aveugle JW ex dans un essai comparant un m dicament a une chirurgie la randomisation pourra tre dissimul e au moment de assignation tel ou tel groupe mais l essai ne pourra ensuite pas tre r alis en aveugle et sera r alis en ouvert Objectif 5 Randomisation Sch ma explicatif Assignation secr te Double aveugle Triple aveugle Inclusion Assignation secr te des patients toujours possible volution de l tude Double aveugle pas toujours possible Recueil et Triple aveugle interpr tation pas toujours possible des r sultats 33 Partie 3 Types d etudes Etudes th rapeutiques 1 Les 10 commandements de l essai th rapeutique les 10 commandements de Bergmann Essai contr l contr le placebo ou traitement de r f rence s il existe tude randomis e e listes g n r es par ordinateur e assignation secr te respect e avec randomisation centralis e Etude en double ou triple a
16. is Pi ge ne pas confondre avec R duction relative du risque RRR avec RRR A B A aucun test de significativit associ au RRR non plus 7 3 Interpr tation Si pas de diff rence significative sur le crit re principal cela signifie e soit que le traitement est r ellement moins efficace que le placebo ou traitement de r f rence e soit manque de puissance avec une diff rence qui ma pas pu tre mise en vidence e soit la validit interne de l tude est d fectueuse par pr sence de biais Cela ne signifie PAS que les deux traitements sont quivalents pour cela il faut faire un essai de non inf riorit 130 nouveau concours des ECNi complet et exhaustif concis et synth tique support unique comprendre apprendre r viser les modalit s du nouveau concours ECNi des fiches de cours de r f rence tous les QCM sortables NOUVEAUTES DE LA 2 EDITION Th o Pezel est arriv 33 au classement des ECN 2014 apr s une formation initiale au sein de la Facult Paris Descartes Paris V Il est maintenant interne en Cardiologie et M decine vasculaire a Paris et Conf rencier au sein d un organisme priv pour la pr paration au concours 9 782843 718595
17. it initiale des groupes sur ce facteur de confusion potentiel limine le biais effet centre si essai multicentrique ZA permet de renforcer la validit interne d une analyse en sous groupes en prouvant quelle tait pr vue a priori en stratifiant a priori sur ces crit res on prouve que le choix d analyser le crit re de jugement principal dans ces sous groupes tait pr vu avant m me que l tude ne commence et donc que l on ma pas choisi les sous groupes significatifs a posteriori pour nous arranger e limite conna tre la stratification permet de renforcer la validit interne d analyse en sous groupes mais en aucun cas ne lui donne la m me validit que l analyse princi 30 Objectif 5 Randomisation pale portant sur la totalit de la population de l tude ne pas confondre la randomisation par stratification avec ajustement analyse multivari e ajust e sur les facteurs de confusion a posteriori appariement terme uniquement d di aux tudes cas t moins avec un appariement d un cas un ou plusieurs t moins au moment de l inclusion analyse stratifi e synonyme d analyse en sous groupes a posteriori Randomisation en CLUSTER e on randomise des groupes de patients ex randomisation de centres entiers par rap port d autres centres et non les patients eux m mes un objectif viter la contamination entre les bras dans un m me cluster cent
18. liqu s 119 Partie 3 Types d tudes e absence d effet p riode effet modifi si traitement re u en 1 ou 2 e leffet du 1 traitement ne doit plus interagir avec le crit re de jugement apr s la p riode de wash out e le patient ne doit pas gu rir apr s la 1 p riode e le patient ne doit pas s habituer des effets secondaires Deux avantages e augmente la validit interne par gain de comparabilit des groupes car limine la va riabilit inter individuelle le patient est son propre t moin e gain de puissance car chaque patient compte 2 fois donc 2 fois moins de patients inclure Sch ma du plan en groupes crois s Traitement A Traitement A Groupe 1 NN E Traitement B Traitement B Groupe 2 M mena 2 4 Plan factoriel 2 x 2 Dans ce type d essais quatre groupes de sujets sont constitu s et deux traitements A et B test s L un des groupes sert de groupe t moin et re oit un placebo de A et un placebo de B Un second groupe re oit A et un placebo de B Un troisi me re oit B et un placebo de A Le dernier groupe re oit la fois le traitement A et le traitement B L analyse de ce type d essais permet non seulement de tester les efficacit s des traite ments et B par rapport au placebo mais aussi de tester l interaction entre ces deux traitements c est dire de rechercher s il existe une synergie ou un antagonisme entre ces deu
19. met l auteur de r explorer les notions vues dans cet ouvrage au travers de nombreux QCM vous permettant ainsi de pousser encore votre degr de compr hen sion de la LCA avec la possibilit de poser toutes vos questions l auteur en direct Elle est bien s r ouverte tous les tudiants de France chaque ann e de nombreux tudiants de province font le d placement Si vous tes int ress par cette conf rence vous pouvez vous inscrire d s maintenant en pr cisant votre nom pr nom et ville d origine en envoyant un mail ultimeconf lca gmail com Un compl ment d information pratique vous sera alors communiqu Avant propos Cet ouvrage est construit comme un v ritable livre de fiches de LCA pour votre pre mier et votre dernier tours La particularit de ce livre est de vous offrir un contenu volontairement tr s complet et exhaustif qui couvre la totalit du programme de la LCA pour les ECNi avec une mise en page pr cise et tr s carr e dans un style proche d une fiche de dernier tour Vous verrez que cela n enl ve rien la compr hension de la mati re bien au contraire cela clarifiera probablement pour vous certains points encore obscurs Lexhaustivit du contenu de ce support de cours de r f rence en LCA est devenue un enjeu incontournable pour les ECNi tant donn le nombre de QCM extr mement pr cis qui peuvent vous tre propos s Le jour J Vous ne pouvez plus vous cont
20. n de l tude elles n ont qu un r le descriptif et exploratoire pour de nouvelles hypoth ses de recherche il semble que conduite tenir ult rieure il faudra refaire une tude sp cifique dans le sous groupe consid r se m fier de certains essais th rapeutiques qui lutilisent tort pour pallier absence de significativit du crit re de jugement principal car il est souvent ais de trouver a posteriori un sous groupe particulier o la diff rence est significative Qu est ce qui vous permet de dire que les analyses en sous groupes ont t plani fi es l avance La randomisation tait stratifi e sur ces crit res afin d augmenter la comparabilit des groupes c est donc mieux si stratification car r partition quilibr e avec des sous groupes comparables mais dans tous les cas ne permet jamais de trancher de fa on d finitive Quelle est la fa on la plus l gante de repr senter une analyse en sous groupe Diagramme de Forest 127 Partie 3 Types d tudes 5 6 Analyses interm diaires Principe analyse en cours d tude sur des donn es partielles pour ventuellement interrompre P tude si besoin avec pour effet d augmenter le nombre de sujets n cessaires Quels sont les six objectifs et int r ts des analyses interm diaires tomb PECN 2010 arr t pour efficacit d tecter au plus t t le b n fice du traitement afin d viter de traite
21. nence clinique 81 Objectif bonus Analyse des r sultats 83 Objectif 18 R sultats 86 Objectif 19 Conclusion 88 Objectif 20 Niveau de preuve de l tude 89 Objectif 21 Applications de l tude 91 Objectif bonus Conclure la causalit 2 cmsssnmnnnnnnsine 94 Objectif 22 Structure IMRAD 97 Objectif 23 R f rences bibliographiques 99 Objectif 24 Titre de l article 101 Partie 3 Types d tudes 103 tudes pid miologiques 105 LG N TAIIT S anaennoes n a oaaae die 105 2 tudes de cohorte we aN Be 109 3 tudes cas t MO nS he ec ee ee ee 111 4 Mesures d association pour les tudes de cohorte ou de cas t MOiNs eee 113 5 Grands principes d interpr tation en pid miologie oi 115 tudes th rapeutiques 118 1 Les 10 commandements de l essai th rapeutique les 10 commandements d B remann she ne nila tian UM nn ne 118 2 Plan exp rimental groupes parall les OU cross over nn 119 3 Phases des tudes sur les m dicaments phases des essais th rapeutiques 121 4 Types dessais sup riorit non inf riorit ou quivalence uuu 11111111111111111111111111111111 121 5 Sp cificit s de l analyse des r sultats des essais th rapeutiques 124 6 Notion d valuation dans les essais th rapeutiques 128 7 Notion de r sultat dans les essais th rapeutiques tudes diagn
22. nf riorit ou borne ou limite ou marge conserva trice doit tre fix a priori YA une condition pour conclure la non inf riorit l ensemble de PIC 95 doit se trouver dans le domaine de non inf riorit A une condition pour conclure a l quivalence l ensemble de PIC 95 doit se trouver dans le domaine d quivalence A A 122 Etudes th rapeutiques SUPERIORITE NON INFERIORITE eal EQUIVALENCE 1 non inf riorit non d montr e quivalence non d montr e 2 non inf riorit d montr e quivalence non d montr e 3 non inf riorit d montr e quivalence d montr e 4 non inf riorit d montr e sup riorit rechercher par une analyse sp cifique Conduite tenir si IC situ entre 0 on peut proposer une tude de sup riorit compl mentaire par une analyse sp cifique Hi rarchie des grandeurs du NSN pour les trois tudes e NSN d une tude de non inf riorit gt gt NSN d une tude de sup riorit gt NSN d une tude d quivalence e car le calcul du NSN doit tenir compte du territoire d hypoth ses explor es en regar dant la figure ci dessus on constate que plus le territoire des hypoth ses explor es est important taille de la fl che plus le NSN est important pour r ussir conclure Traitement de r f rence contr le doit avoir fait la preuve de son ef
23. onter que la diff rence entre les deux traitements est n gligeable trai tement A est aussi bon que traitement B Int r t n a d int r t que si le traitement exp rimental est avantageux autrement que par son efficacit notion majeure comprendre e soit moins cher e soit mieux tol r e soit meilleur gal nique e soit moins de prises par jour e soit surveillance plus simple e soit m dicament g n rique e exemple AMM pour m me classe th rapeutique ou m dicament g n rique p P q g q Ne pas confondre essai de non inf riorit et essai d quivalence e dans l essai de non inf riorit le m dicament peut tre plus efficace e mais NSN plus bas si tude d quivalence car territoire plus troit des hypoth ses explor es R flexe ECNi L Tout essai de non inf riorit ou d quivalence doit tre justifi a priori dans le proto cole de l tude Sp cificit m thodologique des essais de non inf riorit ou d quivalence l tude doit tre d finie a priori d s sa planification comme une tude de non inf rio rit ou d quivalence il n est pas acceptable de tirer a posteriori des conclusions d quivalence ou de non inf riorit d une tude de sup riorit n gative par contre une tude de non inf riorit peut tre compl t e d une tude de sup riorit sous certaines conditions e le seuil A d quivalence ou de non i
24. ostiques 131 NGEN Eraiten aan a nanan eea i iini iiai 131 2 Types de tests diagnostiques 137 3 Param tres op rationnels d un test diagnostique ececseseieiseteneisnteiesntnetstsieneteie 139 4 Analyse Qun test diagnostique qualitatif binaire 142 5 Analyse d un test diagnostique quantitatif i cssssteisetntesnteietnteietsteeneneie 143 6 Validit d un essai diagnostique a eecssesseneieicietetnititeietinteieiteteieiistetentetesnteieisitt 147 7 Classification des essais diagnostiques cecccccsisiceteteisteteeetetesnieieineiesienenietie 148 R ussite a la LCA pour le nouveau concours ECNi tudes pronostiques 150 1 Principes g n ra aac ahi UN NE RAR MR Re Ne nt 150 2 Points cl s m thodologiques des cohortes pronostiques 151 Partie 4 Plan de lecture en LCA 155 Plan type de la 1 lecture de l article en LCA 157 AOC OR a te eee 157 2 Mat riels et M thodes 8 4 anntbens 158 3 RES tat at nent pen ed chee 159 Ah Conclusio assets hectic capac e ecient ter eee en pos 160 ANNEXES 161 Lexique LCA Fran ais Anglais 162 Glossaire LCA officiel du CNCI enrichi et d taill 166 Partie 2 Objectifs officiels ECNI Randomisation Objectif CNCI Identifier la technique de randomisation et v rifier sa coh rence le cas ch ant amp Localisation dans l article M thode des tudes interventionnelles essais contr l s randomis
25. ou placebo si aucun traitement connu Trois param tres pris en compte gr ce l existence d un groupe contr le ces pa ram tres toucheront indiff remment les deux groupes et donc le traitement sera la seule diff rence qui restera entre les deux s affranchit de l volution am lioration spontan e de la maladie s affranchit de l effet prise en charge ou effet placebo s affranchit des ph nom nes de r gression vers la moyenne 128 Etudes th rapeutiques Le ph nom ne de r gression vers la moyenne e fait que si on mesure plusieurs fois de suite une valeur elle va avoir tendance se rap gt L ra nN rs 27 procher d une moyenne donc souvent moins lev e qu l inclusion de P tude e ex la valeur mesure de pression art rielle va avoir tendance diminuer si elle est prise 5 fois de suite 6 2 Aveugle insu Essai ouvert m decin et sujet connaissent la nature du traitement Simple aveugle ou simple insu le sujet ne conna t pas la nature du traitement mais le m decin la connait Double aveugle ou double insu ni le patient ni le m decin ne connaissent la nature du traitement pour viter les biais de classement Cinq situations ot le double aveugle est difficile e intervention invasive chirurgie radiologie interventionnelle e traitement par appareillage radioth rapie proth ses e effetd untraitementnon dissimulable physioth rapie
26. preuve d une diff rence prendre l hypoth se la plus p jorative dans le groupe traitement d c s prendre l hypoth se la meilleure dans le groupe contr le survie Cas particuliers o PITT rest pas suffisante e Deux situations seulement essai de non inf riorit ou d quivalence valuation de la tol rance e conduite tenir faire Panalyse en ITT et en per protocole car l hypoth se du biais maximum est celle du per protocole ITT modifi e e type d analyse particuli re d finie par les auteurs de Particle en d taillant les crit res d finissant cette analyse autrement dit quels patients seront finalement analys s at tention il ne s agit donc pas toujours d une analyse proche de la vraie ITT cest une appellation souvent utilis e de mani re abusive par les auteurs pour vous faire croire que c est de PITT e exemple une ITT qui n inclut en r alit que les patients ayant pris au moins 1 dose du traitement 124 Etudes th rapeutiques Population tudi e 200 patients Groupe 1 100 Randomis s Groupe 2 100 Traitement effectivement recu traitement 2 traitement 1 traitement 2 traitement 1 5 90 95 2 Perdus Perdus de vue 5 de vue 3 INTENTION DE TRAITER ITT 5 2 Analyse per protocole Principe ne prend en compte que les patients ayant effectivement suivi tous les points du pro tocole a la lett
27. que majeur de biais de s lection car le b n fice de la randomisation n est pas conserv Population tudi e 200 patients Groupe 1 100 Randomis s Groupe 2 100 Traitement effectivement re u Traitement 2 Traitement 1 Traitement 2 Traitement 1 5 90 95 2 Perdus EN TRAITEMENT RE U Perdus de vue 5 de vue 3 5 4 Analyse de survie Principe e analyse temporelle du d lai de survenue d un crit re principal binaire d c s r cidive e en supposant que le risque de d c s est constant tout au long de tude Trois techniques e courbe de Kaplan Meier analyse descriptive m thode d analyse de survie pour probabilit s conditionnelles gt peut tre invers e 1 S t t0 on doit retrouver la population en intention de traiter savoir l effectif expos doit rester comparable et assez grand sinon extrapola tion impossible e test du Log Rank analyse univari e comparaison des surfaces sous les courbes mod le de Cox analyse multivari e ajustement sur les facteurs de confusion 5 5 Analyse stratifi e en sous groupes Principe consiste comparer le traitement dans une partie seulement de l effectif total ex seulement patients gt 65 ans 126 Etudes th rapeutiques R flexe ECNi Pour b n ficier du maximun de validit interne il est recommand que les ana lyses en sous groupes soient
28. r des patients par un placebo ou une th rapeutique donn e alors que les don n es interm diaires sont suffisantes pour conclure l efficacit du traitement tudi arr t pour toxicit d tecter au plus t t un ventuel effet d l t re du traitement afin de limiter le nombre de patients expos s au risque arr t pour futilit arr ter une tude dont on peut pr dire avec une certitude raison nable qu elle ne pourra pas aboutir v rifier le taux d cart par rapport au protocole l essai est il de qualit v rifier le taux d inclusion est ce que l essai pourra tre r alis dans un d lai acceptable v rifier les caract ristiques des patients le risque de base des patients effectivement inclus correspond il celui initiale ment pr vu et utilis dans le calcul du nombre de sujets n cessaires les patients recrut s correspondent ils la population cible de l essai Deux conditions pour r aliser des analyses interm diaires valables et thiques l analyse interm diaire et les r gles d arr t doivent tre pr vues a priori dans le protocole ajustement du risque alpha avec diminution de la valeur seuil habituelle inf rieure 5 6 Notion d valuation dans les essais th rapeutiques 6 1 Groupe contr le Syst matique pour essais cliniques de phase III phase IT Deux types de contr les possibles traitement de r f rence ou Gold Standard si essai diagnostique
29. re c est dire que les patients attribu s au groupe placebo re oivent le nouveau traite ment ou l inverse du fait d erreurs de d livrance En effet si un centre est d sign pour avoir le nouveau traitement il n y aura que ce nouveau traitement de disponible sur le centre ex tous les patients de l h pital A re oivent le placebo et tous ceux de l h pital B le nouveau traitement Randomisation par MINIMISATION tomb PECN 2014 e type particulier de randomisation par stratification e chaque nouveau patient on choisit le groupe pour assurer une minimisation des biais la plus optimale possible pour avoir des groupes tr s similaires e utile surtout pour les tudes avec de faibles effectifs en canc rologie notamment pour assurer une stratification sur de potentiels facteurs de confusion malgr la taille limit e des groupes 1 2 Quatre questions pour pr ciser l organisation pratique de la randomisation Qui a g n r la s quence Qui recrute les patients Qui assigne les patients dans les groupes O est conserv e la liste de randomisation coffre Le hasard du tirage au sort peut galement en soi tre l origine de d s quilibre entre les groupes en terme d effectifs temps donn ou de r partition des fac teurs de confusion potentiels connus ou inconnus entre les groupes Ces erreurs dites al atoires sont des fluctuations d chantillonnage
30. re minutieusement seuls les patients ayant recu le traitement attribu lors de la randomisation sont ana lys s Int r t meilleure estimation de leffet propre du traitement mais biais de s lection avec perte de la comparabilit Deux situations o l on r alise per protocole ITT en pratique essais de non inf riorit ou d quivalence renforce la non inf riorit si absence de diff rence valuation de la tol rance permet de mieux mettre en vidence des effets secondaires Trois risques de l analyse per protocole perte de la comparabilit des groupes dans l analyse faussement des r sultats sur le crit re de jugement principal avec baisse de la validit interne par biais attrition baisse de la puissance si le nombre de patients exclus de l analyse est important Population tudi e 200 patients Groupe 1 100 Randomis s Groupe 2 100 Traitement effectivement recu traitement 2 traitement 1 traitement 2 traitement 1 PER PROTOCOLE 5 90 95 2 Perdus Perdus de vue 5 de vue 3 125 Partie 3 Types d tudes 5 3 Analyse en traitement re u Principe on analyse les patients qui ont eu le bon protocole th rapeutique quel que soit le groupe de randomisation Astuce ECNi Pour r sumer On analyse tout le monde sauf les perdus de vue Objectif augmente l effectif des patients analys s Inconv nient ris
31. rience pour aider ceux ci r ussir au mieux les preuves de la LCA en pr cisant les embtiches et les pi ges en les accompagnant d une bonne conduite des r ponses et en performant celles ci par le n cessaire appui de leur bonne compr hension C est aussi un exploit d avoir r alis un tel ouvrage en ayant r ussi le pari de couvrir la fois de fa on concise et synth tique l ensemble du programme de l preuve Le mode d emploi de ce pr cieux document est remarquablement mis en place autour des buts atteindre pour retenir les essentiels les principes et modalit s de l preuve pour mieux l inscrire dans son rationnel les objectifs officiels du CNCI pour mieux justifier leur choix les types d tudes indispensables m moriser durablement concernant en particulier les analyses pid miologiques th rapeutiques diagnostiques et pronostiques Enseignant initialement inquiet pour l tudiant face l introduction des preuves de LCA selon les modalit s volutives des ECN jai t totalement s duit la lecture de l ouvrage de Th o Pezel par l acc s facile aux bonnes m thodes d apprentissage permis par une pr sentation claire a r e tr s accessible jusqu la lecture rapide terminale des derni res r visions Relecteur consult d articles destin s des revues m dicales j avoue avec humilit avoir beaucoup appris pour me permettre une valuation plus rigoureuse
32. s 1 Randomisation 1 1 D crire la m thode de randomisation Principes et objectifs de la randomisation e c est un vrai tirage au sort permettant une r partition au hasard al atoire impr vi sible des patients en plusieurs groupes e elle minimise les biais de s lection en ne laissant pas le choix de l intervention au m decin pourrait favoriser l attribution du traitement certains patients elle doit permettre de s assurer que l assignation d un patient un groupe donn ne peut tre pr dite elle permet une r partition uniforme et quilibr e des facteurs connus et inconnus de confusion potentiels d terminant l volution elle assure a priori la comparabilit initiale des groupes les deux groupes sont iden tiques en tous points hormis pour le traitement re u par le groupe test elle permet une analyse en ITT par d finition il n existe pas d ITT sans randomisation elle permet une analyse en sous groupes de qualit la randomisation stratifi e permet de stratifier a priori sur les sous groupes qui seront analys s a posteriori Population source Population tudi e RANDOMISATION 28 Objectif 5 Randomisation Deux types de randomisation distinguer e randomisation simple s quence al atoire non contr l e randomisation restreinte contr le de certains facteurs par bloc ou stratifi e ou par cluster ou par minimisation voir ci dessous et pa
33. seur m rite de P diatrie L auteur Th o Pezel est arriv 33 au classement des ECN 2014 apr s une formation initiale au sein de la Facult Paris Descartes Paris V Il est interne en cardiologie et m decine vasculaire Paris et conf rencier au sein d orga nismes priv s pour la pr paration au concours mon sous colleur et bin me de la premi re heure David Deustch qui m a apport son soutien tout au long de l externat autour de sous colles rythm es et endiabl es ma milie pour son soutien sa patience et sa compr hension de chaque instant ma m re qui je dois tout sans toi je ne serais rien mon p re que je sais pr sent pour moi en toutes circonstances ma mamie mon soutien du premier jour qui m a aid grandir Pierre Khalifa et Marc Bellaiche pour leur confiance sur chacun de mes projets et sans qui ce support n aurait pas connu un tel engouement Et enfin au Docteur Romain Cador un grand patron l origine de ma vocation Th o PEZEL Conf rence v nement ULTIME FOCUS LCA pour D4 en pr sentiel Une conf rence v nement destin e aux D4 est organis e chaque ann e par l auteur sur Paris avec plusieurs dates r parties sur la p riode mars avril afin de donner un dernier coup de pouce aux tudiants quelques mois de leur concours Le principe est simple cest une conf rence de synth se en live d une dur e de plus de 4 heures qui per
34. u courant de la taille des blocs biais de SUIVI il ne va pas suivre de la m me fa on les deux groupes s il peut pr voir qui re oit quoi biais de SELECTION l investigateur pourra pr f rer inclure un patient plus jeune et avec moins de comorbidit pour recevoir le nouveau traitement Randomisation par STRATIFICATION e principe r partition quilibr e de l chantillon entre deux groupes sur un facteur de strati fication correspondant un facteur de confusion potentiel majeur ge ou gravit ou comorbidit s s v res ou centre dans un essai multicentrique en r alit il s agit d une option informatique sur le logiciel de randomisation per mettant de r partir uniform ment ce facteur entre les deux groupes exemple si on stratifie sur le tabac il y aura exactement le m me nombre de fumeurs dans chaque groupe savoir qu il existe autant de listes de randomisation que de strates il ne faut pas multiplier les strates sinon risque de manque de puissance avec des r sultats non significatifs maximum 5 strates en th orie Vous pouvez retenir que les fluctuations d chantillonnage sont diminu es par une augmentation de la puissance statistique mais qu elles sont contr l es stric tement par la randomisation par stratification e Trois int r ts assure une r partition quilibr e d un facteur entre les groupes en for ant la com parabil
35. veugle Nombre de sujets n cessaires calcul a priori Population d inclusion claire crit res dinclusion de non inclusion d exclusion pr cis Crit re principal d valuation unique objectif et cliniquement pertinent Analyse en intention de traiter Analyse du crit re principal en fin d tude sur l ensemble de la population incluse gestion des donn es manquantes LOCF Diff rence statistiquement significative e p lt 0 05 e IC 95 ne comprend pas 1 ratio ou 0 diff rence e si essai de non inf riorit ou d quivalence pr f rer le commandement suivant le m dicament l tude a une efficacit et un intervalle de confiance de son efficacit qui se situent en totalit dans la borne d quivalence par rapport au comparateur Diff rence cliniquement signifiante e taille de leffet e indice de l effet adapt Astuce ECNi Deux obsessions cl s d une tude th rapeutique EFFICACIT d montr e TOLERANCE parfois implicite dans l article mais toujours penser la traquer 118 Etudes th rapeutiques 2 Plan exp rimental groupes parall les ou cross ove 2 1 G n ralit s Un essai contr l randomis peut tre vis e th rapeutique ou diagnostique Le principe est le m me comparaison de deux groupes mais pas le protocole 2 2 Plan en groupes parall les cas le plus fr quent Les patients randomis s en deux group
36. x traitements en terme d efficacit th rapeutique Exemple synergie entre antituberculeux antagonisme entre certains antalgiques de niveau III et les morphiniques 2 5 Notion de p riode de run in Phase de pr inclusion pendant laquelle tous les patients prennent un placebo ex 1 S Deux objectifs e rep rer les patients placebo r pondeurs pour les exclure e s lectionner les meilleurs observants pour diminuer les perdus de vue 120 Etudes th rapeutiques 3 Phases des tudes sur les m dicaments phases des essais th rapeutiques Phases de Population Nombre Essai Objectifs l essai clinique Phase Volontaires sains Faible Ouverts Tol rance dose maximale tol r e Non contr l s Toxicit Pharmacocin tique Phase Il Malades Efficacit dose efficace Pharmacodynamique Phase Ill lev Randomis s Efficacit th rapeutique comparative la plus tombable Contr l s placebo ou traitement Tol rance en LCA de r f rence en double aveugle Rapport b n fice risque Phase IV Population g n rale Pharmacovigilance apr s AMM Recherche de nouvelles indications Remarque certains auteurs distinguent au sein de la phase I les phases ITA et IIB la phase ITA ou phase pr liminaire est un screening ayant pour but de d terminer sur le nombre le plus restreint possible de sujets si une drogue peut tre consid r e comme inactive et donc non retenue pour les phases suivantes
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