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Suprefact (acétate de buséréline)

1. En plus des 2 essais cliniques mentionn s pr c demment 6 autres essais ouverts ont t r alis s dans 66 centres de recherche avec la participation de 968 patientes atteintes d endom triose Ces patientes ont re u SUPREFACT par voie nasale raison d une dose de 900 ug jour n 800 de 450 1800 ug jour n 16 ou de 1200 ug jour n 152 ou le danazol par voie orale raison d une dose de 400 1000 mg jour n 72 Ces essais taient non comparatifs l exception d un seul qui comparait l efficacit et l innocuit de SUPREFACT 900 ug jour n 75 celles du danazol 400 1000 mg jour n 72 Les 7 autres essais ont principalement permis d tablir l innocuit de SUPREFACT chez les patientes atteintes d endom triose Effets ind sirables Un total de 1135 patientes atteintes d endom triose diff rents stades d volution ont re u SUPREFACT par voie nasale 994 88 d entre elles ont suivi le traitement pendant au moins 6 mois et 141 12 lont suivi pendant moins de 6 mois Dans le cadre d un essai ouvert sans groupe t moin 39 des 104 patientes qui avaient termin le traitement de 6 mois ont entrepris une deuxi me p riode de traitement et 11 d entre elles ont entrepris une troisi me p riode de traitement La dur e du traitement chez les patientes ayant suivi plusieurs traitements subs quents a vari entre 3 et 12 mois Dans le cadre des essais o on a signal des eff
2. Page 23 de 60 est transform en m tabolites inactifs La dose de SUPREFACT li e aux r cepteurs hypophysaires est inactiv e par les enzymes situ s a la surface de la membrane cellulaire Excr tion SUPREFACT et ses m tabolites inactifs sont excr t s par voies r nale et biliaire Chez l homme environ 50 de la dose du m dicament est excr t e sous forme inchang e dans urine La demi vie d limination de SUPREFACT est d environ 50 80 minutes apr s son administration intraveineuse et de 80 minutes apr s son administration sous cutan e Elle se prolonge jusqu a environ a 2 heures lorsque le m dicament est administr par voie nasale Populations particuli res et tats pathologiques Insuffisance h patique Les effets de l insuffisance h patique sur le comportement pharmacocin tique de SUPREFACT n ont pas t tudi s Insuffisance r nale Les effets de l insuffisance r nale sur le comportement pharmacocin tique de SUPREFACT n ont pas t tudi s STABILIT ET CONSERVATION Solution pour injection sous cutan e Conserver le produit une temp rature ambiante contr l e se situant entre 15 et 25 C dans son contenant original Prot ger de la chaleur et de la lumi re Ne pas congeler Ne pas utiliser le produit apr s la date de p remption imprim e sur l tiquette Le produit peut tre conserv une temp rature ambiante pendant 14 jours suivant son ouverture
3. Tenir ce m dicament hors de la port e des enfants Page 24 de 60 Solution pour administration par voie nasale Conserver le produit une temp rature ambiante contr l e se situant entre 15 et 25 C dans son contenant original Prot ger de la chaleur et de la lumi re Ne pas congeler Ne pas utiliser le produit apr s la date de p remption imprim e sur l tiquette Le produit peut tre conserv a une temp rature ambiante pendant 5 semaines suivant son ouverture Tenir ce m dicament hors de la port e des enfants FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT Solution pour injection sous cutan e Chaque mL de solution aqueuse st rile pour injection contient 1 05 mg d ac tate de bus r line quivalant 1 00 mg de bus r line anhydre pure en base libre 10 mg d alcool benzylique comme agent de conservation du phosphate monobasique de sodium comme tampon 4 5 mg de chlorure de sodium pour l ajustement osmotique et de l hydroxyde de sodium pour l ajustement du pH SUPREFACT est offert en fioles multidoses de verre incolore de 10 mL contenant 5 5 mL net de solution pr te tre administr e directement du contenant Chaque emballage de solution pour injection sous cutan e renferme 2 bo tes chacune contenant 1 fiole de 5 5 mL Solution pour administration par voie nasale Chaque mL de solution aqueuse pour administration par voie nasale contient 1 06 mg d ac tate de bus r line quivalant
4. t manipul Son retrait le capuchon est jetable expose la membrane de caoutchouc du flacon Voici le mode d emploi 1 Lavez vous les mains l eau et au savon et ass chez les avec une serviette propre 2 Nettoyez la membrane de caoutchouc du flacon de SUPREFACT avec un tampon imbib d alcool Laissez s cher 3 Choisissez la seringue et l aiguille st riles et jetables qui conviennent votre m decin ou votre pharmacien vous aidera choisir une seringue dont le calibre et les graduations sont appropri s et retirez les de l empaquetage st rile 4 Tirez le piston jusqu ce que sa base soit au niveau du volume que vous d sirez retirer du flacon voyez les graduations sur le corps de pompe de la seringue 5 Retirez la gaine de l aiguille capuchon protecteur 6 En vitant de toucher l aiguille ins rez la dans le flacon au centre de la membrane de caoutchouc 7 Poussez sur le piston de la seringue afin d injecter la quantit d air choisie dans le flacon 8 Tout en laissant l aiguille dans le flacon inversez ce dernier la verticale et ajustez la pointe de l aiguille pour qu elle soit sous la surface de la solution du flacon 9 Aspirez la quantit requise de solution en tirant sur le piston de la seringue Page 52 de 60 difficult uriner Si ces probl mes se manifestaient 10 Retirez soigneusement du flacon l aiguille raccord e communiquez sans d lai avec votre m decin la ser
5. 10 des femelles trait es taient mortes Le taux de mortalit chez les femelles n a pas augment de fa on marqu e avant la 64 semaine de l tude Cette diff rence sp cifique du sexe dans le taux de mortalit a persist pendant toute la dur e de l tude la 107 semaine de l tude tous les rats trait s par la bus r line avaient t limin s de l tude alors qu apr s le m me laps de temps 75 des animaux des groupes t moins taient toujours en vie On n a d cel aucun autre type de tumeur li e au traitement Le mode de formation des ad nomes hypophysaires chez le rat est inconnu On peut consid rer cette observation comme un effet toxique irr versible chez les rats trait s par des doses lev es d ac tate de bus r line pendant plus de 6 mois Mutag nicit Dans le test d Ames sur les bact ries Salmonella typhimurium et Escherichia coli la bus r line raison de doses de 0 8 2500 ug g lose n a pas exerc d activit mutag ne Des souris de souche NMRI r parties en 4 groupes de 5 m les et de 5 femelles ont re u de la bus r line par voie s c raison de 2 doses de 0 de 0 5 de 16 0 ou de 500 ug kg administr es un intervalle de 24 heures Tous les animaux ont t sacrifi s 6 heures apr s la derni re dose L examen des chantillons de moelle osseuse et la num ration des rythrocytes polychromatiques normochromatiques n ont r v l aucune augmentation des rythrocytes
6. cestrog nique L emploi de SUPREFACT comme celui de tous les autres analogues de la LH RH peut constituer un risque suppl mentaire chez les patientes d j fortement pr dispos es une diminution de la densit min rale osseuse en raison d une consommation chronique d alcool ou de tabac d ant c dents familiaux pr sum s ou av r s d ost oporose ou de l emploi prolong de m dicaments qui peuvent diminuer la masse osseuse tels que les corticost roides ou les anticonvulsivants Avant d amorcer un traitement par SUPREFACT chez ces patientes on doit donc en soupeser soigneusement les risques et les avantages L emploi de SUPREFACT peut entra ner une perte suppl mentaire de masse osseuse s il se poursuit pendant une dur e exc dant la p riode recommand e de 6 mois ou en pr sence d autres facteurs de risque connus pouvant causer une diminution de la densit min rale osseuse Facult s mentales On doit suivre avec attention les patients qui ont des ant c dents de d pression ou d humeur d pressive et traiter comme il se doit toute variation thymique pathologique qui se manifesterait Fonction r nale Aucune tude n a t r alis e chez les patients atteints d insuffisance r nale Page 8 de 60 Populations particuli res Femmes enceintes SUPREFACT est contre indiqu chez les femmes qui sont enceintes De plus SUPREFACT pour injection sous cutan e contient de l alcool benzyl
7. Nava S Endometrial patterns during danazol and buserelin therapy for endometriosis Comparative structural and ultrastructural study Obstet Gynecol 1990 76 79 84 Heath M Scanlon MF Mora B Snow MH Gomez Pan A Watson MJ Mulligan F Hall R The pituitary gonadal response to the gonadotropin releasing hormone analogue D Ser TBU des Gly LHRH ethylamide in normal men Clin Endocrinol 1979 10 297 303 Henzl MR Gonadotropin Releasing Hormone GnRH Agonists in the Management of Endometriosis A Review Clin Obstet Gynecol 1988 31 4 840 53 Kiesel L Thomas K Tempone A Trabant H Widdra W Runnebaum B Efficacy and safety of buserelin treatment in women with endometriosis a multicentre open label study Gynecol Endocrinol 1989 3 Suppl 2 5 19 Lawrence JR McEwen J Pidgen AW Robinson JD Dose response characteristics of D Ser TBU des Gly LHRH ethylamide HOE 766 Buserelin following intranasal administration in five healthy male volunteers Brit Pharmacol Soc septembre 1981 16 8 Lemay A Buserelin vs danazol in the treatment of endometriosis Results of an international multicentre study J Soc Obstet Gynecol Canada 1989 4 30 5 Lemay A Maheux R Huot C Blanchet J Faure N Efficacy of intranasal or subcutaneous luteinizing hormone releasing hormone agonist inhibition of ovarian function in the treatment of endometriosis Am J Obstet Gynecol 1988 158 233 6 Levine GN D Amico AV Berger P et al Androgen
8. Traitement Progression Stabilisation R gression TOTAL Partielle Totale psf fe fs Le taux de survie court terme sans progression de la maladie dans le groupe trait par SUPREFACT n tait pas significativement diff rent de celui des t moins historiques combin s et la distribution dans le sous ensemble analys ci dessus n a pas montr de diff rence entre les diff rents traitements 2 0 2 L analyse de la survie long terme sans progression de la maladie n a r v l aucune diff rence dans la probabilit de survie sans progression chez le groupe trait par SUPREFACT comparativement aux groupes NPCP trait s par DES ORCH ou DES pendant plus de 874 jours de suivi De la m me fa on aucune diff rence n a t observ e dans le taux de survie au suivi de 2 ans entre les groupes R ponse subjective douleur dans la comparaison avec SUPREFACT Page 29 de 60 Dans le cas des sujets au stade D de la maladie trait s par SUPREFACT une r gression de la douleur significative sur le plan statistique a t not e toutes les consultations qui ont eu lieu entre la 2 semaine et le 11 mois Dans le cas de toutes les autres consultations la r gression de la douleur bien que pr sente n tait pas statistiquement significative Evaluation de la fonction endocrinienne En ce qui a trait la suppression de la testost rone les taux s riques moyens de testost rone ont l g rement augment
9. ait observ de faibles diminutions dans les 2 groupes exp rimentaux prenant part aux 2 essais On a constat une l g re diminution des taux s riques de FSH chez les patientes trait es par SUPREFACT mais une l g re augmentation de ces taux chez les patientes recevant le danazol Aucun de ces changements n tait significatif R tablissement du cycle menstruel La dur e moyenne en jours caract risant le r tablissement du cycle menstruel apr s le traitement a t de 47 5 jours chez les patientes trait es par SUPREFACT n 65 et de 34 4 jours chez celles trait es par le danazol n 45 toutes doses confondues dans l un des essais et de 45 4 jours n 78 et de 35 9 jours n 43 respectivement dans l autre essai Page 33 de 60 Fertilit Les grossesses survenues dans les 180 jours suivant arr t du traitement ont t prises en compte par les chercheurs Dans l un des 2 essais 18 23 des femmes trait es par SUPREFACT sont devenues enceintes au cours de cette p riode 6 autres grossesses ont t signal es apr s la p riode de suivi de 180 jours Dans le second essai 16 18 des femmes trait es par SUPREFACT sont devenues enceintes dans les 180 jours suivant l arr t du traitement et 1 grossesse a t signal e apr s la p riode de suivi de 180 jours Il faut toutefois noter que l emploi de clomiphene et d autres agents ovulatoires tait permis au cours de la p riode de suivi Innocuit
10. elle a pour effet d inhiber la s cr tion de l strog ne chez la femme Page 22 de 60 Pharmacodynamie La substitution de la glycine en position 6 par la D s rine et celle du glycinamide en position 10 par l thylamide donnent un compos nonapeptidique dont l effet LH RH est grandement accru Les effets de la bus r line sur la s cr tion de la FSH et de la LH sont 20 a 170 fois sup rieurs a ceux de la LH RH naturelle La dur e d action de la bus r line est aussi plus longue que celle de la LH RH naturelle Les tudes r alis es chez des hommes et des femmes adultes en bonne sant ont permis de d montrer que l augmentation des taux plasmatiques de LH et de FSH persistait pendant au moins 7 heures pour revenir aux valeurs initiales en 24 heures environ L administration de doses pharmacologiques importantes de bus r line de 50 500 ug jour par voie s c ou 300 1200 ug jour par voie nasale pendant des p riodes d passant 1 3 mois a t associ e une inhibition clinique de la lib ration des gonadotrophines et une r duction subs quente des taux s riques de testost rone ou d cestradiol jusqu des taux quivalant ceux d une castration L administration prolong e de telles doses de bus r line entra ne une inhibition prolong e de la production des gonadotrophines une suppression de la st ro dogen se ovarienne et testiculaire et finalement une diminution des taux plasmatiques de gonadotrophine
11. sultat clair dans le groupe d ge de 33 44 ans pour la FSH une demi heure 8 heures apr s l injection En r gle g n rale les effets ind sirables taient mineurs Dans le groupe d ge de 33 44 ans les effets ind sirables signal s ont t les suivants pour les 49 traitements 7 malades cauchemars un malade recevant de la bus r line et un autre recevant de la LH RH naturelle osinophilie un malade qui affichait aussi des taux de polynucl aires neutrophiles abaiss s au d but et la fin du traitement an mie normochrome consid r e comme li e aux techniques exp rimentales de pr l vement sanguin Trente quatre hommes en bonne sant ont t choisis pour participer une tude visant d terminer l ventail des doses th rapeutiques et ont re u par voie i n des doses uniques de 10 de 25 de 50 de 100 de 200 de 500 de 1250 ou de 2500 ug de SUPREFACT ac tate de bus r line Sur l ensemble des 34 hommes choisis 24 hommes ont particip 1 fois 5 hommes ont particip 2 fois et 5 autres ont particip 3 fois 30 jours s parant chaque traitement pour un total de 49 traitements La p riode d observation s tablissait comme suit 3 jours avant le traitement visites 1 3 le jour du traitement visite 4 et les 6 jours suivant le traitement visites 5 10 L analyse des hormones plasmatiques FSH LH prolactine testost rone T dihydrotestost rone DHT cestradiol E2 pr gn nolone
12. AFS Variations moyennes T entre les cotes obtenues au d but et la fin du traitement essais 8 USA 310 et 8 MN 310 danazol n 96 Comparaison Cotes de l AFS Variations Valeurs entre les de d part moyennes ET de d part moyennes ET traitements endom triales Adh rences 0 358 Total 15 69 0 051 p lt 0 001 p lt 0 05 test t bilat ral pour observations appari es D apr s l analyse des mod les lin aires bilat rale La comparaison des cotes moyennes de l AFS obtenues au d but et la fin du traitement a permis de constater une diminution significative de la variation moyenne des cotes d implantations endom triales et des cotes totales par rapport aux valeurs de d part chez les patientes trait es par SUPREFACT et par le danazol La diminution de la variation moyenne des cotes d adh rences par rapport aux valeurs de d part tait toutefois moins importante dans les 2 groupes exp rimentaux Pour ce qui est des cotes individuelles implantations endom triales et adh rences on n a observ aucune diff rence significative entre les groupes exp rimentaux Toutefois pour ce qui est des cotes totales on a not une diminution significativement plus importante chez les patientes trait es par SUPREFACT valuation clinique des sympt mes Les cotes de sympt mes ont t analys es chez toutes les patientes pour lesquelles on poss dait des valeurs de d part et qui av
13. antipalud ens comme la quinine les m dicaments de la classe des antagonistes des r cepteurs 5 HT3 comme ondans tron les m dicaments de la classe des agonistes des r cepteurs f adr nergiques comme le salbutamol Votre m decin pourra vous conseiller sur ce que vous devez faire si vous prenez l un de ces m dicaments Il se peut aussi que votre m decin demande des tests sanguins SUPREFACT peut r duire l effet de certains m dicaments utilis s pour le traitement de l hypertension Il est donc recommand de surveiller r guli rement la tension art rielle des patients qui prennent ces m dicaments SUPREFACT peut r duire l effet de certains m dicaments utilis s pour le traitement du diab te Il est recommand de surveiller p riodiquement la glyc mie des patients souffrant de diab te Si vous prenez d autres m dicaments dites le votre m decin ou votre pharmacien Avant d utiliser des m dicaments vendus sans ordonnance ou des produits base d herbes m dicinales parlez votre m decin ou votre pharmacien afin qu il puisse valuer le risque d interaction entre ces produits et le m dicament Page 57 de 60 UTILISATION APPROPRIEE DE CE MEDICAMENT Il est important que vous suiviez attentivement les directives de votre m decin Comment utiliser SUPREFACT Le flacon de SUPREFACT est offert dans sa boite avec l a rosol doseur n buliseur action m canique
14. au cours de la 1 semaine pour ensuite redescendre lors de chacune des consultations subs quentes pendant les 4 premiers mois et atteindre finalement une valeur inf rieure 40 ng dl Du quatri me mois au 24 mois les valeurs s riques moyennes de testost rone taient pratiquement constantes fluctuant entre 30 et 40 ng dl Le temps m dian n cessaire pour obtenir une suppression de la testost rone quivalente une castration lt 100 ng dl tait de 3 semaines par l une ou l autre des voies d administration Innocuit Pour ce qui est de l innocuit 2 hommes ont pr sent des pouss es du cancer m tastatique de la prostate au d but du traitement par SUPREFACT les 2 malades recevaient l agent par voie s c Le traitement par la bus r line a t interrompu chez un malade qui a t trait chirurgicalement L autre malade a poursuivi son traitement par SUPREFACT avec une diminution des doses la fin de la 1 semaine et a subi une radioth rapie pour des d p ts m tastatiques vert braux le traitement par SUPREFACT n a pas t interrompu La distribution des autres donn es sur l innocuit du produit malades du NPCP exclus est la suivante SUPREFACT Bouff es de chaleur 71 6 66 1 Perte de libido 75 0 Impuissance 75 0 Irritation nasale 2 12 5 C phal es 2 28 6 1 Plus de 50 des patients recrut s ont signal une perte de libido 2 Ces cas n ont pas tous t consid
15. deprivation therapy in prostate cancer and cardiovascular risk A science Advisory from the American Heart Association American Cancer Society and American Urological Association endorsed by the American Society for Radiation Oncology Circulation 2010 121 833 40 Marana R Muzii L Muscatello P Lanzone A Caruso A Dell Acqua S Mancuso S Gonadotrophin releasing hormone agonist buserelin in the treatment of endometriosis changes in the extent of the disease and in CA 125 serum levels after 6 month therapy Br J Obstet Gynecol 1990 97 1016 9 Matta WH Shaw RW Hesp R Evans R Reversible trabecular bone density loss following induced hypo oestrogenism with the GnRH analogue buserelin in premenopausal women Clin Endocrinol 1988 29 45 51 McKay Hart D Mack A Roitt S Bunn I A long term study of the effects of intermittent buserelin treatment on endometriosis and bone mineral content Dans Brosens I et al LHRH Analogues in Gynaecology Parthenon Publishers Group 1990 189 93 Page 49 de 60 24 25 26 2T 28 29 30 31 32 33 34 35 An Open Label Noncomparative Study of Buserelin in the Treatment of Patients with Stage C or Stage D Carcinoma of the Prostate and a Comparison with Historical Controls for Stage D NPCP Protocols 500 and 1300 Donn es internes de Hoechst Canada Inc septembre 1986 Presant CA Soloway MS Klioze SS et al Buserelin as primary therapy in advanced pro
16. dose unique de bus r line de 1 mg ou de 5 mg Aucune lib ration de l hormone lut inisante LH ou de l hormone folliculo stimulante FSH n a t observ e Aucun effet clinique n a t constat Un surdosage peut entra ner les signes et les sympt mes suivants asth nie c phal es nervosit bouff es de chaleur tourdissements naus es douleurs abdominales d mes des membres inf rieurs et mastodynie Lors d un surdosage par la solution injectable des r actions locales au point d injection telles qu une h morragie et une induration peuvent galement survenir Le traitement est adapt en fonction des sympt mes du patient Pour traiter une surdose pr sum e communiquez avec le centre antipoison de votre r gion MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode d action L ac tate de bus r line est un analogue polypeptidique synth tique de l hormone naturelle de lib ration de la gonadotrophine aussi appel e gonadolib rine ou lut olib rine GnRH LH RH exer ant une activit biologique accrue L administration r p t e de SUPREFACT entra ne une r duction significative de la production des gonadotrophines et des st roides gonadiques Cet effet pharmacologique est attribuable a la r gulation n gative des r cepteurs hypophysaires de la LH RH Chez l homme la suppression des gonadotrophines provoque une r duction de la synth se et de la s cr tion de testost rone alors qu
17. effet ressort La pompe ne contient aucun agent de propulsion Pour administrer SUPREFACT l aide de cette pompe suivez le mode d emploi ci dessous Les instructions donn es ici ne doivent cependant pas remplacer celles du m decin 1 Lavez vous les mains l eau et au savon et ass chez les avec une serviette propre 2 Retirez l a rosol doseur du contenant de plastique transparent tez d licatement les capuchons protecteurs en haut et la base du dispositif ES 3 Sortez le flacon de SUPREFACT de la boite D vissez le capuchon et jetez le Vissez solidement a rosol doseur au flacon de verre L int rieur du flacon est plus troit la base Cette caract ristique ainsi que la base concave du tube du flacon permettent l a rosol doseur de continuer fonctionner m me s il ne reste que tr s peu de solution m dicament dans le flacon N inclinez pas le flacon lorsque vous l utilisez A 4 Avant la premi re application seulement tenez le flacon surmont de l a rosol doseur la verticale et pompez plusieurs reprises jusqu ce qu un brouillard uniforme soit lib r Il peut tre n cessaire de refaire cette op ration avant de r utiliser la pompe 5 En gardant la pompe et le flacon la verticale placez l ouverture de la pompe ou injecteur dans la narine au besoin se moucher avant de vaporiser SUPREFACT dans les voies nasales Une inspir
18. et 17 OH progest rone tait faite sur les pr l vements sanguins faits lors des visites 1 2 et de 4 10 Les pr l vements obtenus avant et apr s l administration de l agent taient faits 3 fois par jour 8 h 16 h et 21 h alors que ceux obtenus le jour de l administration taient faits une demi heure et un quart d heure avant l administration au moment de l administration puis une demi heure 1 2 4 6 8 12 et 14 heures apr s l injection L valuation comportait un calcul des concentrations hormonales moyennes absolues des valeurs hormonales en pourcentage moyen pour chaque groupe et des aires sous la courbe pour une p riode de 24 heures En r gle g n rale les doses uniques i n de SUPREFACT sup rieures 500 ug Page 41 de 60 procuraient les r ponses hormonales maximales soit 1250 ug pour la LH la FSH la 17 OH progest rone et la DHT et 2500 ug pour la T et l E2 La dur e de la r ponse tait de 24 heures La r ponse la plus importante concernait la LH augmentation une stimulation en fonction de la dose a t observ e dans le cas de la LH et de I cestradiol et une l g re tendance une stimulation en fonction de la dose a t observ e pour la FSH la 17 OH progest rone la T et la DHT Aucun changement n a t relev pour la pr gn nolone Les doses uniques i n de SUPREFACT entra nant une stimulation de la s cr tion de la LH et de l hormone androg ne taient associ es une perte
19. gestation tait r duite chez les groupes recevant la dose moyenne et la dose lev e et la mortalit f tale plus importante chez le groupe recevant la dose lev e Les f tus ont d montr un l ger retard de d veloppement comme une mauvaise ossification pour toutes les doses et une diminution du poids et de la taille dans les groupes recevant la dose moyenne et la dose lev e Dans ces derniers groupes le placenta tait plus gros Les animaux des 3 groupes pr sentaient une hypertrophie proportionnelle la dose du bassinet du rein et dans certains cas une dilatation des uret res Dans une tude de reproduction r alis e chez la souris m le des groupes de 20 m les ont re u de la bus r line par voie s c raison de 1000 ou de 6000 ug kg jour pendant 9 ou 5 semaines respectivement avant leur accouplement avec des femelles non trait es Des groupes de 10 souris m les ont re u de la bus r line aux 2 m mes doses pendant 9 semaines au terme desquelles ils ont t sacrifi s avant d tre accoupl s Les taux de copulation et de conception chez les m les trait s accoupl s et non accoupl s des 2 groupes posologiques taient comparables ceux obtenus chez les m les non trait s Une diminution du nombre de spermatozo des a t constat e chez les m les accoupl s et non accoupl s ayant re u la dose lev e de bus r line pendant 9 semaines Dans les 2 groupes posologiques une r duction du poids des v sicule
20. groupes form s de 5 m les et de 5 femelles ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 05 de 2 5 ou de 125 ug kg jour Apr s 6 mois 2 animaux par groupe et par sexe ont t observ s pendant une p riode suppl mentaire de 8 semaines sans recevoir de bus r line Un m le et 2 femelles appartenant au groupe recevant la faible dose ont pr sent une l g re atrophie des organes reproducteurs Apr s 8 semaines sans bus r line aucun changement pathologique n a t observ Les doses moyenne et lev e ont t associ es une atrophie mod r e ou marqu e des organes reproducteurs La dose lev e a conduit une atrophie de l hypophyse et de la thyro de Le comportement l apparence ext rieure l h matologie les param tres biologiques l analyse d urine et l autopsie des organes n ont pas r v l de signes de toxicit Apr s 6 mois de traitement les chiens m les ont pr sent des taux plasmatiques de LH et de testost rone remarquablement diminu s alors que ceux de la prolactine de la T et de la T4 taient inchang s Chez les femelles les taux plasmatiques de LH taient aussi r duits alors que ceux de la prolactine taient inchang s par ailleurs les taux de la T et de la Ty taient l g rement augment s avec respectivement la dose la plus faible et la dose la plus lev e Ces changements restent dans les limites de variation fonctionnelle normales La testost rone plasmatique chez le
21. interruption du traitement 2 Ces cas n ont pas tous t consid r s par les investigateurs comme tant li s au m dicament 3 Plus de 50 des patients recrut s ont signal une baisse de libido Page 12 de 60 ENDOMETRIOSE Au cours des 2 premi res semaines de traitement par SUPREFACT administr par voie nasale on peut observer une augmentation des taux d cestradiol lesquels diminuent ensuite pour revenir la normale ou sous la normale Cette augmentation temporaire des taux d stradiol peut entra ner une exacerbation passag re des signes et des sympt mes de la maladie voir la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Dans le cadre de 2 essais multicentriques ouverts avec randomisation on a compar l emploi de SUPREFACT celui du danazol pour le traitement de l endom triose d intensit l g re grave Les effets ind sirables qui selon le m decin traitant avaient un lien probable ou possible avec le traitement et qui sont survenus chez 5 ou plus des patientes sont pr sent s au tableau suivant Effets ind sirables ayant un lien probable ou possible avec SUPREFACT survenus chez gt 5 des patientes lors de 2 essais cliniques portant sur le traitement de l endom triose d intensit l g re grave SUPREFACT danazol n 168 n 109 Effets ind sirables n Bouff es de chaleur 121 72 0 42 38 5 S cheresse vaginale 48 28 6 8 7 3 M norragie 40 23 8 24
22. limination plasmatique D autres tudes portant sur le rat et utilisant les m thodes de dosage radio immunologique ont permis de d terminer une demi vie variant entre 3 et 6 minutes la suite de l administration intraveineuse de 10 ug de bus r line par 100 g de poids corporel Dans les 60 minutes suivant l administration de l agent bus r line marqu e avec mcCi d iode 125 environ 20 plus de bus r line tait limin e comparativement une m me dose de LH RH marqu e Distribution dans l organisme Deux groupes de rats chacun form de 4 m les ont re u de la bus r line ou de la LH RH marqu es avec 1 mcCi d iode 125 activit sp cifique de 200 mcCi mg par voie i v puis ont t sacrifi s 60 minutes apr s l administration des agents Dans les 2 groupes une radioactivit a t d tect e dans le foie les reins la rate dans les muscles du squelette et dans les glandes surr nales hypophyse thyro de et salivaires Pour ce qui est du pourcentage de dose tissulaire accumul e le foie avec 2 1 de la dose de LH RH et 12 7 de la dose de bus r line pr sentait la plus grande accumulation suivi du rein 1 02 de la dose de LH RH et 5 5 de la dose de bus r line L accumulation dans l hypophyse cible biologique pour la lib ration des gonadotrophines Page 35 de 60 tait beaucoup plus grande pour la bus r line 0 035 que pour la LH RH 0 0006 Le m tabolite de la bus r line 3 9 heptapep
23. par Page 45 de 60 c sarienne au 18 jour de gestation pr sentaient des malformations comparables celles observ es dans le groupe t moin Dans une tude de t ratologie r alis e chez la lapine 3 groupes de 13 15 femelles ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 1 de 1 ou de 10 ug kg jour du 6 au 18 jour de gestation La c sarienne pratiqu e au 29 jour de gestation a permis de constater que les foetus de 15 14 3 et 4 femelles appartenant a chacun des groupes posologiques taient vivants et que la nidation seulement s tait produite chez 0 1 11 et 9 femelles ayant re u respectivement des doses de 0 de 0 1 de 1 et de 10 mg kg jour On n a d cel aucun signe de gestation chez les autres femelles appartenant aux groupes recevant les 2 doses les plus lev es Une r duction du poids des ovaires a toutefois t observ e chez les m res ayant re u la dose de 10 ug kg jour Aucune diff rence quant aux param tres externes squelettiques et visc raux mesur s chez les foetus n a t observ e Dans une tude de reproduction r alis e chez la souris afin d valuer les effets de la bus r line chez des souris gravides ainsi que sur le d veloppement post natal et la fertilit de la 1 g n ration filiale F1 des groupes de 21 24 femelles gravides ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 1 de 1 0 de 10 de 100 ou de 1000 ug kg jour partir du 15
24. passag re de la variation cyclique diurne et des taux plasmatiques relativement bas de T et de 17 OH progest rone persistant pendant les 24 72 premi res heures de la phase post th rapeutique Le profil clinique et biologique tait excellent un des volontaires s est plaint de c phal es l g res de naus es et de transpiration effets qui n ont pas t associ s directement au m dicament Les fluctuations observ es dans les signes vitaux n avaient pas de signification clinique TOXICOLOGIE Tol rance locale Les tests de tol rance locale voie i m i v i a ou s c pratiqu s la suite de l administration de doses uniques de bus r line soit par injection 5 ug mL soit par voie nasale 0 113 poids poids ont t effectu s sur 2 lapins pour chaque voie d administration et forme posologique Un volume de solution de 0 1 mL s c ou de 0 5 mL 1 v 1 a 1 m a t administr L un des 2 lapins tait sacrifi le premier jour 1 v 1 a ou le deuxi me jour i m s c suivant l administration de l agent tandis que l autre tait sacrifi le deuxi me jour 1 v 1 a ou le cinqui me jour 1 m s c pour proc der l examen histologique macroscopique et microscopique La bus r line a t tol r e par toutes les voies d administration La tol rance des muqueuses SUPREFACT ac tate de bus r line en solution nasale 0 1 mL a t valu e chez le lapin par une application dans le sac conjonctival
25. tate le nee 42 PEPE ANE EA a en AEE A et A Nine tel ete en 48 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR En 51 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR En 56 Page 2 de 60 P SUPREFACT Ac tate de bus r line PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANT RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie Forme posologique et Ingr dients non m dicinaux cliniquement importants d administration teneur Sous cutan e Solution dos e Chaque ml de la solution aqueuse st rile pour injection contient 10 mg d alcool benzylique comme agent de conservation Voir la section FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour conna tre la liste compl te des ingr dients Voir la section FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour conna tre la liste compl te des ingr dients 1 mg mL Nasale Solution dos e 1 mg mL INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE SUPREFACT ac tate de bus r line est indiqu pour Injection sous cutan e e Je traitement palliatif initial et d entretien du cancer hormonod pendant de la prostate un stade avanc stade D Administration par voie nasale e le traitement palliatif d entretien du cancer hormonod pendant de la prostate un stade avanc stade D e le traitement de l endom triose chez les patientes qui ne n cessitent pas d intervention chirurgicale comme traitement de premier recours La dur e du tra
26. 1 00 mg de bus r line anhydre pure en base libre 0 10 mg de chlorure de benzalkonium comme agent de conservation de l acide citrique citrate de sodium comme tampon et 8 1 mg de chlorure de sodium pour l ajustement osmotique SUPREFACT est offert en flacons de verre ambr de 10 mL net pour administration par voie nasale l aide de l a rosol doseur n buliseur La solution nasale SUPREFACT est pr te tre administr e directement du contenant Chaque emballage de solution pour administration par voie nasale contient 1 flacon de 10 mL et 1 a rosol doseur L a rosol doseur n buliseur fonctionne par action m canique et ne renferme aucun agent de propulsion Page 25 de 60 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance pharmaceutique D nomination commune Ac tate de bus r line USAN Nom chimique Ac tate du 5 oxo L prolyl L histidyl L tryptophyl L s ryl L tyrosyl D O tert butyls ryl L leucyl L arginyl L prolin thylamide ou D Ser Tbu des Gly NH gt LH RH thylamide Formule mol culaire et masse mol culaire Cg2Ho9N 16015 1299 5 daltons Formule d velopp e en 2 nn 9 Ow va o e Hn oa D u och nn Et OT KG E ET ECKE EI E EE EE EE ee Sr o Z er Gg ae O gp nn 0 o Ss we Ni 1 I E e H 1 a ik o om coo ms ri E Lef ER wi KK Propri t s physicochimiques Pr sentation Poudre amorphe hygroscopique blanche ou l g rement jaun tr
27. 22 0 C phal es 34 20 2 18 16 5 Baisse de libido 20 11 9 8 7 3 tourdissements 15 8 9 6 5 5 R action au point d application 13 7 7 0 0 0 D pression 13 7 7 6 5 5 Instabilit motive 12 7 1 15 13 8 Asth nie 12 7 1 24 22 0 Naus es 11 6 5 9 8 3 Acn 9 5 4 35 32 1 Effets physiologiques attribuables la diminution des taux d strog nes Effets de type androg nique En outre dans le cadre de ces m mes essais d autres effets ind sirables ayant un lien probable ou possible avec l administration de SUPREFACT survenus chez de 1 5 des patientes sont pr sent s dans le tableau ci apr s Page 13 de 60 Effets ind sirables par cat gorie ayant un lien probable ou possible avec l administration de SUPREFACT survenus chez de 1 5 des patientes atteintes d endom triose Syst me organique SUPREFACT Effets ind sirables n 168 terme privil gi n Troubles cardiaques Palpitations 2 1 2 Troubles digestifs Constipation 2 1 2 Pl nitude gastro intestinale 5 3 0 Infections et infestations Rhinite 3 1 8 Infection des voies respiratoires sup rieures 2 1 2 Vaginite 3 1 8 Explorations Gain de poids 5 3 0 Perte de poids 4 2 4 Troubles du m tabolisme et de la nutrition Ed me 5 3 0 Troubles de l appareil locomoteur e
28. CAMENT Raisons d utiliser ce m dicament La solution injectable SUPREFACT est utilis e pour le traitement palliatif pour soulager la douleur et les sympt mes mais non pour gu rir la maladie des patients atteints d un cancer de la prostate un stade avanc stade D Effets de ce m dicament L objectif du traitement par SUPREFACT est de r duire le taux d hormones sexuelles Les cellules du cancer de la prostate semblent avoir besoin de testost rone pour se d velopper Habituellement lorsque les r serves de testost rone de l organisme sont faibles les cellules canc reuses r tr cissent ou cessent de grossir ce qui peut r duire les sympt mes li s la maladie Circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament e Si vous avez d j eu une r action allergique l ac tate de bus r line ou si vous tes allergique l un des ingr dients qui entrent dans la composition de SUPREFACT voir ci dessous la section Ingr dients non m dicinaux importants ou de son contenant e Si vous n tes pas atteint d un cancer de la prostate hormono d pendant ou si vous avez subi une castration m dicale e La solution injectable ne doit pas tre utilis e pendant la grossesse et chez les femmes qui allaitent Ingr dient actif Ac tate de bus r line Ingr dients non m dicinaux importants Alcool benzylique phosphate monobasique de sodium comme tampon chlorure de sodiu
29. CG ou le d bit art riel f moral Chez le chien et le rat la bus r line 10 g kg par voie s c n a eu aucun effet salidiur tique ou diur tique significatif Chez le lapin la bus r line 10 pg kg par voie s c n a pas eu d effet marqu sur la glyc mie La bus r line 10 ug mL dans le liquide de perfusion n a pas caus d effet spasmog ne et n a pas entra n de rel chement des contractions caus es par le carbachol l histamine ou le baryum sur l il on isol de cobaye La bus r line 10 ug mL dans un bain de solution de Ringer n a pas eu d effet contractile marqu sur l ut rus isol de rates Aucun changement du comportement n a t observ chez des souris conscientes ayant re u par voie sous cutan e 1 mg kg de bus r line pendant 1 semaine tudes particuli res tudes in vitro chez l animal La r ponse de la LH a t tudi e sur une colonne perfusion de cellules ant hypophysaires provenant de rats m les Apr s l addition d une dose unique de LH RH la production de LH revenait aux valeurs initiales en 8 minutes Apr s l addition de bus r line la production de LH durait 20 minutes Page 38 de 60 La r ponse in vitro de la testost rone a la bus r line a t 2 fois plus grande avec des cellules de Leydig cellules interstitielles du testicule provenant de rats ayant subi une hypophysectomie qu avec celles provenant de rats intacts Les cellules de Leydig isol es ont des r cept
30. IA 0K9 Les tiquettes pr affranchies le formulaire de d claration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la d claration d effets ind sirables sont disponibles sur le site Web de MedEffet Canada www healthcanada gc ca medeffect REMARQUE Pour obtenir des renseignements relatifs a la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la sant Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux COMMENT CONSERVER LE M DICAMENT SUPREFACT ac tate de bus r line doit tre conserv une temp rature ambiante contr l e se situant entre 15 et 25 C Il faut viter de le congeler ou de l exposer des sources de chaleur Prot ger de la lumi re N utilisez pas SUPREFACT apr s la date de p remption imprim e sur l tiquette Le produit peut tre conserv une temp rature ambiante pendant 14 jours suivant son ouverture TENIR LES M DICAMENTS HORS DE LA PORT E DES ENFANTS Page 54 de 60 RENSEIGNEMENTS SUPPLEMENTAIRES Votre m decin votre pharmacien ou une infirmi re sont les personnes les mieux plac es pour vous fournir des renseignements sur votre tat et votre traitement Si vous avez d autres questions ou pr occupations n h sitez pas leur en faire part Ce document et la monographie compl te du produit pr par s pour les professionnels de sant peuvent tre consult s en ligne l adresse w
31. MONOGRAPHIE DE PRODUIT PTSUPREFACT Ac tate de bus r line Solution injectable dos e a 1 mg mL Solution nasale dos e a 1 mg mL Analogue de l hormone de lib ration de la gonadotrophine LH RH Date de r vision sanofi aventis Canada Inc 10 ao t 2015 2905 place Louis R Renaud Laval Qu bec H7V 0A3 N de contr le de la pr sentation 184237 Version s a 6 0 dat e du 10 ao t 2015 Page 1 de 60 Table des mati res PARTIE I RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTE cccccssssssscececeseseeee 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT csssssssssssssssesesesesesesesesssssesesssssesesesssesessaesesesees 3 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE uuu cecccccscsssssscsesececscevesescecsssvsvssusncacevevsscecssavsvsususacacevevsesecesavavavanene 3 MON TREANDICA H EE 4 MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Aa edd et 5 BREE TS INID STRONG EE 11 INTERACTIONS M DICAMENTEUSES kabo babana n a En E a ASEA S A EA E A AIEA E a Ea Ernans 19 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION 20 SURDOS AGE foot RU ents EE 22 MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE cernes 22 STABILIT ET CONSERVATION soc an de der nette ae S ASEA EA A ASA ne etaient En araa 24 FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ss 25 PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ENEE 26 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES serres 26 ESSAIS CLINODES a ne EE tn 27 PHARMACOLOGIE D TAILL E 852 une tn ne d ne SES hb ho fd De cn ee 35 TOXICOLOGIE EH ea anse Roanne lon te
32. Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice postal 0701E Ottawa ON K1A OK9 Les tiquettes pr affranchies le formulaire de d claration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la d claration d effets ind sirables sont disponibles sur le site Web de MedEffet Canada www healthcanada gc ca medeffect REMARQUE Pour obtenir des renseignements relatifs la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la sant Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils m dicaux COMMENT CONSERVER LE M DICAMENT SUPREFACT ac tate de bus r line doit tre conserv une temp rature ambiante contr l e se situant entre 15 et 25 C Il faut viter de le congeler ou de l exposer des sources de chaleur Prot ger de la lumi re Le produit peut tre conserv une temp rature ambiante pendant 5 semaines suivant son ouverture N utilisez pas SUPREFACT apr s la date de p remption imprim e sur l tiquette TENIR LES M DICAMENTS HORS DE LA PORT E DES ENFANTS RENSEIGNEMENTS SUPPL MENTAIRES Votre m decin votre pharmacien ou une infirmi re sont les personnes les mieux plac es pour vous fournir des renseignements sur votre tat et votre traitement Si vous avez d autres questions ou pr occupations n h sitez pas leur en faire part Ce document et la monographie compl te du produit pour les professionnels de la
33. _ 7 __189_ E E d efficacit Evaluables pour l analyse d innocuit Aucune patiente n est d c d e au cours du traitement Vingt et une patientes 12 5 recevant SUPREFACT et 17 patientes 15 6 recevant le danazol ont d tre retir es de l essai de l avis des chercheurs ce ne sont pas tous les retraits qui ont t li s l emploi du m dicament 3 0 et 3 7 des patientes prenant la bus r line et le danazol respectivement Efficacit clinique On a valu l efficacit clinique du m dicament en comparant les cotes d endom triose de l American Fertility Society AFS obtenues au d but et la fin du traitement et en proc dant mensuellement une valuation clinique des cotes de sympt mes Cotes de l AFS On a proc d un examen laparoscopique chez les patientes au cours des 6 semaines qui ont pr c d le d but du traitement valeurs de d part et la fin de la p riode de 6 9 mois r sultats afin d tablir les cotes d implantations endom triales les cotes d adh rences et les cotes totales selon les crit res r vis s de classification de l endom triose tablis par l American Fertility Society AFS Les changements moyens observ s entre les cotes de l AFS obtenues au d but et la fin du traitement chez l ensemble des patientes valuables pour l analyse d efficacit figurent au sommaire suivant Page 31 de 60 Cotes totales de l
34. action Tyr D Ser But est r sistante la d gradation Tous les m tabolites form s partir du C terminal ont une activit biologique n gligeable Page 36 de 60 Structure Identification par D gradation enzymatique chromatographie sur plaque PGP chymotrypsine 50 000070000 Buserelin 0 Formation de MI a MI 00070000 M 0 Transformation de MI en MII Mi fl 0 50 XX XXI M ll 0 Transformation de MII en MII M II Aucune d gradation 50 0070000 pe 5 10 15 Nombre de fractions Identification des m tabolites de la bus r line dans des extraits tissulaires gauche fragments de bus r line au C terminal avec cha ne de longueur d croissante marqu s en Tyr avec de l iode 125 Au centre mobilit chromatographique sur plaque pourcentage de radioactivit par fraction droite produits obtenus apr s la d gradation s quentielle de la pyroglutamyl aminopeptidase et de la chymotrypsine Page 37 de 60 Lors d une tude visant v rifier la similitude du m tabolisme du m dicament entre animal et l humain on a recherch par chromatographie liquide haute pression et dosage radio immunologique la pr sence des m tabolites de la bus r line dans l urine de souris de rats de chiens de singes et d humains qui avaient re u de la bus r line dans une solution saline isotonique par voie s c ou des implants de bus r line Les m mes types de m tab
35. acy WN Dmowski WP et al A comparison of the efficacy and safety of buserelin versus danazol in the treatment of endometriosis Prog Clin Biol Res 1990 323 253 67 Debruyne FMJ Karthaus HFM Schr der FH de Voogt HJ de Jong FH Klijn JGM Results of a Dutch phase II trial with the LHRH agonist buserelin in patients with metastatic prostatic cancer Dans EORTC Genitourinary Group Monograph 2 Part A Therapeutic Principles in Metastatic Prostatic Cancer 1985 25 1 70 Faure N Lemay A Inhibition of testicular androgen biosynthesis by chronic administration of a potent LHRH agonist in adult men Archives of Andrology 1985 14 95 106 Faure N Lemay A Laroche B et al Clinical response and safety of LHRH agonist treatment in prostatic carcinoma LHRH and its analogues Basic and clinical aspects Compte rendu du colloque international sur la LH RH et ses analogues du 28 au 30 juin 1984 312 325 Faure N et al Preliminary results on the clinical efficiency and safety of androgen inhibition by an LHRH agonist alone or combined with an anti androgen in the treatment of prostatic carcinoma The Prostate 1983 4 601 Fedele L Bianchi S Arcaini L Vercellini P Candiani GB Buserelin versus danazol in the treatment of endometriosis associated infertility Am J Obstet Gynecol 1989 161 4 871 6 Page 48 de 60 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Fedele L Marchini M Bianchi S Baglioni A Bocciolone L
36. aient fait l objet d au moins une valuation post th rapeutique des sympt mes suivants dysm norrh e dyspareunie cote globale de douleur pelvienne somme des cotes de dysm norrh e de dyspareunie et de douleur pelvienne sensibilit pelvienne induration et m trorragie Chaque sympt me sauf la cote globale de douleur pelvienne tait valu selon l chelle suivante aucune 2 faible 3 mod r e 4 grave On a constat une r duction significative de toutes les cotes de sympt mes par rapport aux valeurs de d part l exception de la m trorragie dans les 2 groupes exp rimentaux Les cotes de dysm norrh e et de douleur pelvienne ont affich les r ductions les plus importantes lesquelles s taient manifest es par une diminution des sympt mes dans les 2 groupes exp rimentaux Le principal facteur ayant contribu la diminution de la cote globale de douleur pelvienne a t l am lioration clinique de la dysm norrh e comme l indique le sommaire suivant Page 32 de 60 Evaluation clinique des cotes de sympt mes au d but et la fin du traitement essais 8 USA 310 et 8 MN 310 SUPREFACT n 165 danazol n 107 Comparaison Valeurs Variations Valeurs Variations entre les de d part moyennes de moyennes traitements T d part T Dysm norrh e 0 575 Dyspareunie 0 911 Douleur pelvienne 0 249 Cote globale 6 27 2 62 0 17 6 23 2 78 0 20 0 459 d
37. ant re u la dose la plus lev e en raison de taux d cestrog nes r duits La teneur ovarienne en cestradiol tait l g rement diminu e avec la dose lev e et celle de la progest rone tait augment e avec les 2 doses les plus faibles La teneur en Page 43 de 60 testost rone des testicules tait inchang e chez les males et concordait avec une spermatogen se intacte La teneur surr nalienne en corticost rone n a pas subi de changement quels que soient le sexe et la dose Dans une tude sur la toxicit nasale de la bus r line d une dur e de 14 jours des chiens de race beagle 2 m les et 2 femelles ont re u une dose de 100 ug par jour de bus r line ou le solvant seul eau La solution tait administr e l aide d un n buliseur dans la narine gauche A l autopsie aucun changement pathologique macroscopique ou microscopique n a t observ Dans une tude de toxicit d une dur e de 30 jours des chiens de race beagle r partis en groupes de 2 femelles et de 2 m les ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 05 de 0 1 ou de 0 2 mg kg par jour Les m les de tous les groupes de traitement ont pr sent des troubles prononc s de la spermiogen se et une atrophie de la prostate L autopsie n a r v l aucun changement pathologique sur les plans h matologique biologique urinaire et histologique Dans une tude de toxicit d une dur e de 6 mois des chiens de race beagle r partis en 4
38. antit requise de solution en tirant sur le piston de la seringue 10 Retirer soigneusement du flacon l aiguille raccord e la seringue 11 Choisir le point d injection faire la rotation des points d injection et nettoyer la peau avec un tampon imbib d alcool 12 Si le patient le d sire il peut saisir la peau entre le pouce et l index puis incliner l aiguille et l enfoncer rapidement sous la peau aussi loin que possible 13 Retirer le piston l g rement et en l absence de sang dans la seringue enfoncer alors r guli rement le piston pour injecter la solution 14 Apr s avoir termin l injection placer le tampon sur le point d injection et retirer l aiguille Laisser le tampon sur le point d injection pendant quelques secondes puis le jeter 15 Jeter aussi l aiguille et la seringue dans un endroit s r Ranger ensuite le flacon de SUPREFACT l endroit choisi Page 21 de 60 Il n existe aucune information concernant des incompatibilit s possibles entre SUPREFACT pour administration par injection et par voie nasale et d autres agents SURDOSAGE Les tudes de courte dur e sur la toxicit r alis es chez les rongeurs avec des doses d ac tate de bus r line de 0 5 mg kg i v souris et de 1 mg kg i v rat n ont fait ressortir aucun signe de toxicit Deux groupes comprenant 6 et 4 volontaires en bonne sant et respectivement g s entre 26 et 40 ans et entre 31 et 40 ans ont re u par voie orale une
39. ants 1 g n ration filiale ont t lev s jusqu maturit sans recevoir de bus r line puis ont t accoupl s L tude a pris fin 21 jours apr s la mise bas des port es de la 2 g n ration filiale Une r duction de poids des testicules de la prostate et des v sicules s minales en fonction de la dose a t observ e dans tous les groupes avec toutes les doses Les femelles de tous les groupes ont pr sent des anomalies du cycle menstruel La fertilit diminuait avec l augmentation des doses Il n y a pas eu de gestation dans le groupe recevant la dose lev e La gestation tait prolong e ou la naissance inhib e dans les 2 groupes recevant les doses plus faibles Aucune anomalie f tale n a t observ e chez les f tus des femelles sacrifi es apr s 21 jours de gestation La majorit des rejetons n s spontan ment taient mort n s Seule une port e s est rendue maturit sans complications Les preuves fonctionnelles et les tentatives d accouplement n ont r v l aucune toxicit retard e de l agent Dans une tude d embryotoxicit r alis e chez la rate 4 groupes form s de 27 animaux ont re u de la bus r line par voie i v raison de 0 de 0 4 de 4 ou de 40 ug kg jour du 1 au 16 jour de gestation Les femelles ont t sacrifi es le 21 jour de gestation Chez tous les groupes le poids des ovaires avait augment et un grand nombre de follicules et de corps jaunes ont t trouv s La
40. ation l g re par le nez assurera une distribution uniforme de SUPREFACT dans les voies nasales d o il est absorb La congestion nasale n emp che pas l absorption ou l emploi de SUPREFACT lorsque le produit est utilis correctement On recommande toutefois aux patients souffrant de congestion de se moucher vigoureusement avant d utiliser le produit 6 Apr s usage laissez la pompe recouverte de son capuchon protecteur dans le flacon Conservez le flacon la verticale et la temp rature ambiante entre 15 et 25 C et vitez de l exposer des sources de chaleur 7 Suivez consciencieusement les conseils de votre m decin Ne modifiez d aucune fa on le traitement avant d en avoir d abord parl au m decin Surdose Si vous vous tes administr une trop grande quantit de solution SUPREFACT consultez imm diatement votre m decin ou communiquez avec le centre antipoison de votre r gion ou rendez vous l urgence de l h pital le plus pr s m me si vous ne pr sentez aucun inconfort ni signe d empoisonnement Dose oubli e Si vous oubliez une dose prenez la d s que vous le pouvez Page 58 de 60 Cependant s il est presque temps de prendre la dose suivante ne vous administrez pas la dose oubli e et continuez de suivre votre EFFETS SECONDAIRES GRAVES FREQUENCE ET horaire habituel Ne prenez pas 2 doses la fois MESURES A PRENDRE E pharmacien m dicament L obj
41. ation de la douleur ou encore par une plus grande ER a FR a EE SAN i ae a S LI II nia nie Page 53 de 60 EFFETS SECONDAIRES GRAVES FREQUENCE ET MESURES A PRENDRE Cessez de prendre le m dica ment et t l phonez Consultez votre m decin ou votre pharmacien Sympt me effet Seulement pour les votre effets m decin ou secon votre daires pharmacien graves l intervalle QT comprennent une sensation de sauter des battements cardiaques ou de battements rapides ou vigoureux un essoufflement une g ne au niveau de la poitrine et Vimpression d tre sur le point de s vanouir Cette liste d effets secondaires n est pas compl te En cas d effet inattendu ressenti lors du traitement par SUPREFACT veuillez communiquer avec votre m decin ou votre pharmacien SIGNALEMENT DES EFFETS IND SIRABLES SOUPCONNES Vous pouvez d clarer les effets ind sirables soup onn s associ s l utilisation des produits de sant au Programme Canada Vigilance de l une des 3 fa ons suivantes e Enligne www healthcanada gc ca medeffect e Par t l phone en composant le num ro sans frais 1 866 234 2345 e En remplissant un formulaire de d claration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir par t l copieur au num ro sans frais 1 866 678 6789 ou par la poste au Programme Canada Vigilance Sant Canada Indice postal 0701E Ottawa ON K
42. chez les nourrissons pr matur s de faible poids la naissance voir la section P diatrie ci dessous P diatrie lt 18 ans SUPREFACT pour injection sous cutan e contient de l alcool benzylique une substance qui a t associ e un syndrome haletant qui peut tre mortel chez les nourrissons pr matur s de faible poids la naissance Le syndrome est caract ris par une d t rioration neurologique une acidose m tabolique une apparition frappante de la respiration haletante des anomalies h matologiques des l sions cutan es une insuffisance h patique ou r nale une bradycardie une hypotension et un collapsus cardiovasculaire Par cons quent SUPREFACT pour injection sous cutan e ne doit pas tre utilis chez les nourrissons n s avant terme ou terme Les essais cliniques r alis s sur SUPREFACT pour le traitement de l endom triose ont port exclusivement sur administration du produit aux femmes de 18 ans et plus Personnes g es Aucune donn e n est disponible Page 9 de 60 Surveillance et preuves de laboratoire Le traitement par les agonistes de la LH RH modifie certains param tres hormonaux ainsi que d autres param tres s riques et urinaires pendant la premi re semaine de traitement l augmentation des taux de testost rone et de dihydrotestost rone de m me que des taux de phosphatases acides et d cestradiol est pr visible Cependant l administration prolong e du m dica
43. de 500 ug 0 5 mL toutes les 8 heures par injection sous cutan e Pour le confort du patient changer le point d injection Traitement d entretien Selon la pr f rence du malade ou les recommandations du m decin le traitement d entretien peut se faire sous forme d une injection sous cutan e quotidienne ou sous forme de 3 administrations quotidiennes par voie nasale Pour le traitement d entretien par voie sous cutan e la dose quotidienne de SUPREFACT est de 200 ug 0 2 mL Pour le confort du patient changer le point d injection Pour le traitement d entretien par voie nasale la dose de SUPREFACT est de 400 ug 200 ug dans chaque narine 3 fois par jour a l aide de l a rosol doseur n buliseur Chaque pression exerc e sur la pompe lib re 100 ug de bus r line sous forme d ac tate de bus r line ou 0 1 mL de solution ENDOMETRIOSE Pour le traitement de l endom triose la dose de SUPREFACT est de 400 ug 200 ug dans chaque narine 3 fois par jour administr s l aide de l a rosol doseur n buliseur Chaque pression exerc e sur la pompe lib re 100 ug de bus r line sous forme d ac tate de bus r line ou 0 1 mL de solution La dur e du traitement est g n ralement de 6 mois et ne doit pas d passer 9 mois Dose oubli e Si le patient oublie de s administrer une dose il doit le faire d s qu il s en rend compte Cependant s il est presque temps de prendre la dose suivante il ne doit pas prend
44. de l il gauche de 6 animaux en gardant l il droit comme t moin Vingt quatre heures plus tard les yeux taient rinc s avec une solution saline Aucun changement attribuable au m dicament n a t relev au niveau de la corn e de l iris ou de la conjonctive tudes de toxicit aigu Des tudes de toxicit aigu voie s c 1 v ou orale ont t r alis es chez la souris le rat et le chien Des groupes de souris form s de 10 m les et de 10 femelles ont re u de la bus r line raison de 100 ou de 1000 mg kg par voie s c dans un solut physiologique ou par intubation orale Tous les animaux ont bien tol r l administration de bus r line et ont surv cu La D za de bus r line administr e par ces 2 voies tait sup rieure 1000 mg kg chez les souris des 2 sexes Des groupes de rats form s de 10 m les et de 10 femelles ont re u de la bus r line par voie s c dans un solut physiologique raison de 50 ou de 500 mg kg ou par voie orale dans une solution d eau distill e raison de 40 ou de 400 mg kg La DLs de bus r line tait sup rieure 500 mg kg lors d une administration par voie s c et sup rieure 400 mg kg lors d une administration par voie orale tant chez les m les que chez les femelles Des groupes de 2 chiens m les ont re u de la bus r line par voie s c dans un solut physiologique raison de 50 ou de 100 mg kg La DLso dans ces groupes tait sup rieure 100 mg kg Des g
45. e la fin des 26 semaines d tude une diminution significative du poids des ovaires et du nombre de spermatocytes a t not e et la fin de la p riode d observation de 6 semaines le poids et les caract ristiques histologiques des ovaires ainsi que le nombre de spermatocytes taient revenus la normale Aucun effet ind sirable de la bus r line n a t observ sur les param tres sanguins et urinaires ni sur les r sultats de l examen histologique au moment de l autopsie la fin de la p riode d administration de 6 mois aucun changement r gulier n a t observ dans les taux s riques de FSH de prolactine de somatotrophine GH et de T chez ces rats Une augmentation des taux s riques de LH a t observ e chez les m les recevant la dose faible et la dose moyenne et dans ce dernier cas l augmentation tait significative Aucun changement significatif n a t observ chez les femelles Le contenu hypophysaire en LH tait significativement r duit chez les m les pour toutes les doses mais il est rest inchang chez les femelles La FSH hypophysaire n a r v l aucun changement quels que soient le sexe et la dose La LH hypophysaire tait diminu e de fa on significative pour toutes les doses chez les males et inchang e chez les femelles La FSH la prolactine la GH et la TSH hypophysaires taient inchang es chez les m les La PRL la GH et la TSH hypophysaires taient diminu es chez les rates ay
46. e Solubilit Bonne solubilit dans l eau et les acides dilu s R activit Base faible Page 26 de 60 ESSAIS CLINIQUES CANCER DE LA PROSTATE Survol L efficacit clinique et l innocuit de SUPREFACT ac tate de bus r line dans le traitement des patients atteints d un cancer de la prostate se basent sur les donn es recueillies dans 20 tudes portant sur 835 malades et r alis es dans 12 pays Les crit res NPCP ont t utilis s pour l valuation n 775 malades Les caract ristiques de la population peuvent se r sumer comme suit Stade de la maladie au moment de l tude Nombre de patients Stade A B ou non pr cis Stage C Stage D TOTAL Voie d administration de SUPREFACT Nasale Sous cutan e TOTAL Dose de SUPREFACT Dose recommand e Dose d entretien seulement Combinaison de posologies s c i n diff rentes de celles recommand es TOTAL Page 27 de 60 Patients au stade D Au moment de leur admission l tude 663 patients pr sentaient le stade D de la maladie et 599 d entre eux ont t inclus dans l valuation clinique de la maladie apr s le traitement par SUPREFACT Evaluation Dur e du traitement ETES ECSETINIES Absence d valuation de donn es oo 4 lal al R gression compl te ou partielle 157 23 7 Stabilisation 124 187 Progression ou soup on de 176 79 255 38 5 progression Total 443 220 663 100 Analyse du sous groupe de patients nord am r
47. ectif du traitement par SUPREFACT est de supprimer la et s cr tion des hormones sexuelles Il se peut donc que vous Seulement ee prouviez des effets ind sirables associ s cette suppression pour les Seele o effets secondaires graves a votre pharmacien SS Cette liste d effets secondaires n est pas compl te En cas d effet inattendu ressenti lors du traitement par Cancer de la prostate Vous pourriez ressentir des bouff es de chaleur une Fr quent Bouff es de impuissance et une perte de la libido ou pulsions sexuelles Si chaleur ces probl mes vous incommodent de fa on persistante eis Perte de la consultez votre m decin ne libido Des maux de t te incommodants ainsi que de l irritation ou de la Maux de t te s cheresse nasale peuvent parfois survenir Si des probl mes de Soar NE Irritation nasale cette nature persistent consultez votre m decin S cheresse Endom triose nasale Peu Intensification fr quent des signes et des sympt mes de des maux de t te et une diminution de la libido ou pulsions votre maladie sexuelles Si ces probl mes vous incommodent de fa on persistante consultez votre m decin Fr quence Modification du inconnue rythme Les effets ind sirables suivants peuvent galement se cardiaque manifester tourdissements r action au point d application Gllongement de S as R x S l intervalle QT d pression labilit motionnelle faiblesse na
48. effet carcinog ne caus par le produit n a t relev Une tude portant sur des rats Wistar 290 m les et 290 femelles recevant des implants de bus r line ou un placebo intervalles de 56 jours des doses de 0 t moin non trait s 100 de 0 t moins placebo implants vides de substance m dicamenteuse n 120 de 0 825 mg n 120 de 1 65 mg n 120 ou de 3 3 mg n 120 d ac tate de bus r line par implant environ 25 50 et 100 ug kg jour sur une p riode maximale de 30 mois on a sacrifi les premiers animaux apr s 12 mois a r v l la pr sence d ad nomes associ s au traitement dans le lobe ant rieur de l hypophyse chez presque tous les m les et toutes les femelles et dans les groupes des 3 doses de traitement Ces ad nomes hypophysaires sont survenus une fr quence gale entre les 2 sexes et dans les diff rents groupes de traitement Comparativement aux taux d ad nomes spontan s observ s dans les 2 groupes t moins les tumeurs se sont produites plus t t et ont entra n en g n ral la mort de l animal soit directe soit par euthanasie Entre la 35 et la 50 semaine d tude le taux de mortalit chez les animaux m les trait s par la bus r line s est mis grimper de fa on spectaculaire 58 43 et 43 des rats respectivement trait s avec les doses de 0 825 mg de 1 65 mg et de 3 3 mg d ac tate de bus r line en implant sont morts ou ont d tre tu s Au m me moment seulement 7
49. ertendus sous traitement On recommande donc de surveiller r guli rement la tension art rielle de ces patients CANCER DE LA PROSTATE Il peut y avoir une relation entre le traitement antiandrog nique et le risque cardiovasculaire chez les hommes atteints d un cancer de la prostate si l on se fie aux effets ind sirables d montr s d une carence androg nique sur les facteurs de risque cardiovasculaire classiques y compris les lipoprot ines s riques la sensibilit l insuline et l ob sit voir la section REFERENCES Le m decin doit d terminer si les bienfaits du traitement antiandrog nique p sent davantage que le risque cardiovasculaire potentiel Page 6 de 60 Le traitement antiandrog nique peut potentiellement prolonger l intervalle QT QTc a ECG Le m decin doit galement soupeser les bienfaits du traitement antiandrog nique par rapport au risque potentiel chez les patients qui pr sentent des anomalies lectrolytiques ou une insuffisance cardiaque congestive et chez ceux qui prennent des antiarythmiques de classe IA p ex quinidine procainamide de classe III p ex amiodarone sotalol dof tilide ibutilide ou de classe IC p ex fl ca nide propaf none voir INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Cancer de la prostate SUPREFACT ne doit pas tre administr des patients qui pr sentent un syndrome cong nital du QT long et son administration doit tre interrompue chez les patients qui pr sen
50. ets ind sirables li s au traitement 448 patientes sur 503 89 1 ont rapport avoir eu au moins 1 effet ind sirable Les structures ou organes les plus fr quemment touch s ont t le syst me nerveux la peau et ses annexes ainsi que l appareil g nito urinaire la fr quence d effets ind sirables li s au traitement tant de 85 2 de 19 5 et de 30 6 respectivement Les effets ind sirables les plus fr quents li s l emploi de SUPREFACT ont t ceux consid r s comme tant la manifestation des effets physiologiques attribuables la diminution des taux d strog nes notamment les bouff es de chaleur la s cheresse vaginale les c phal es la diminution de la libido et l instabilit motive ou la d pression Chez les patientes trait es par le danazol les effets ind sirables les plus fr quents ont t ceux consid r s comme tant li s aux effets androg nes du m dicament notamment les affections cutan es ou l acn et le gain de poids ou ced me Alt ration de la densit osseuse Un essai visait valuer les effets de l administration r p t e d un traitement par SUPREFACT sur la densit min rale osseuse des patientes atteintes d endom triose Chaque cycle de traitement comprenait 2 p riodes une p riode de traitement et une p riode de suivi Dans chacun des cycles l administration d un traitement par SUPREFACT pendant 12 mois raison de 1200 ug jour tait accompagn e d
51. eurs dont l affinit est tr s grande pour la bus r line et similaire a celle des r cepteurs ant hypophysaires Leur stimulation de courte dur e augmente la production de testost rone alors que leur stimulation prolong e inhibe la fonction testiculaire Dans des pr parations isol es de cellules lut ales la bus r line a r duit la production de base de progest rone et elle a inhib l effet stimulant des gonadotrophines chorioniques humaines La bus r line a montr une liaison sp cifique de grande affinit avec des cellules lut ales dispers es avec des fragments riches en membranes provenant d ovaires de rates avec corps jaunes en phase lut ale et avec des pr parations de membranes de granulosa ovarienne de rate Etudes in vivo chez l animal RAT Chez des rats m les l administration de bus r line par voie sous cutan e raison de 2 5 de 5 de 25 ou de 50 ng 80 100 g de poids corporel a produit des augmentations plasmatiques maximales de LH FSH en 2 heures La bus r line tait 19 fois plus puissante que la LH RH naturelle pour lib rer la LH et 16 fois plus puissante que la LH RH naturelle pour lib rer la FSH La bus r line peut stimuler directement la s cr tion de testost rone par les cellules de Leydig L injection de bus r line a des rats m les de 55 jours ayant subi une hypophysectomie 3 jours auparavant a entrain une augmentation des taux s riques de testost rone a des niveaux quivalents ceux
52. ffets ind sirables on fait aussi mention d autres effets ind sirables signal s chez les patients recevant un traitement par la bus r line Tous ces effets ont t consid r s comme ayant un lien probable ou possible avec l administration de SUPREFACT Syst me cardiovasculaire allongement de l intervalle QT Syst me endocrinien atrophie des testicules Troubles du m tabolisme et de la nutrition l gers d mes des chevilles et des jambes Syst me nerveux sautes d humeur Appareil respiratoire rhinorrh e Organes des sens s cheresse et irritation oculaire Peau et annexes cutan es arthralgie r actions allergiques cutan es papules d mateuses ENDOM TRIOSE Dans la base de donn es internationale sur les effets ind sirables on fait aussi mention d autres effets ind sirables signal s chez les patientes recevant un traitement par la bus r line ces effets n ont pas tous t jug s attribuables au traitement par la bus r line Appareil digestif soif Syst mes sanguin et lymphatique leucop nie thrombop nie Syst me nerveux troubles de la concentration et de la m moire somnolence fatigue Peau et annexes cutan es arthralgie douleur au point d application irritation de la muqueuse du rhinopharynx attribuable l administration de la solution par voie nasale pouvant entra ner des saignements de l enrouement des troubles du go t ou de l odorat ongles des d
53. forme d ac tate de bus r line SUPREFACT est offert en flacons de verre ambr de 10 mL pour administration par voie nasale l aide de l a rosol doseur n buliseur Page 56 de 60 testost rone et ou du sperme On ne sait pas si ce trouble MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS dispara t l arr t du traitement Mises en garde et pr cautions importantes INTERACTIONS AVEC LE M DICAMENT Le traitement par SUPREFACT doit tre prescrit et pris en e charge par un m decin qui connait bien ce type de m dicaments SUPREFACT peut provoquer e une aggravation des sympt mes du cancer de la prostate en d but de traitement e un amincissement des os ost oporose Consultez votre m decin ou votre pharmacien avant d utiliser SUPREFACT si vous pr sentez un des tats suivants e Nombre peu lev de globules rouges an mie e Ant c dents familiaux d ost oporose grave faible densit min rale osseuse DMO ou prise d un m dicament qui peut causer un amincissement des OS e Maladie du cceur ou trouble cardiaque appel syndrome du QT long e Hypertension art rielle haute pression e Diab te taux de sucre lev dans le sang SUPREFACT peut influer sur votre glyc mie et vous pourriez devoir v rifier votre taux de sucre sanguin plus souvent au cours du traitement par SUPREFACT e Asthme ou ant c dents de r actions allergiques graves D pression ou ant c dents de d press
54. grande quantit de intestinaux solution SUPREFACT consultez imm diatement votre m decin ou communiquez avec le centre antipoison de votre Gonfl 7 2 x As x 0 emen r gion ou rendez vous l urgence de l h pital le plus pr s S 3 3 ae anormal des m me si vous ne pr sentez aucun inconfort ni signe seins d empoisonnement R actions au ree point d injection Dose oubli e a F douleur Si vous oubliez une injection donnez vous la d s que vous le irritation pouvez Cependant s il est presque temps de prendre la dose enflure suivante ne vous injectez pas la dose oubli e et continuez de urticaire suivre votre horaire habituel Ne prenez pas 2 doses la fois Peu Intensification fr quent des signes et des EFFETS SECONDAIRES ET MESURES A PRENDRE symp tomes de votre maladie sde S E douleur ou plus L objectif du traitement par SUPREFACT est de supprimer la grande difficult s cr tion des hormones sexuelles Il se peut donc que vous uriner prouviez des effets ind sirables associ s cette suppression ka i Z Fr quence Modification du Ainsi vous pourrez ressentir des bouff es de chaleur et une inconnue rythme perte de la libido ou pulsions sexuelles cardiaque allongement de Bien que cela se produise rarement le traitement peut parfois l intervalle QT Les sympt mes d un allongement de aggraver l tat du malade ce qui se traduit alors par l apparition ou l intensific
55. icains Un essai multicentrique ouvert et non comparatif portant sur le traitement par SUPREFACT de patients atteints d un cancer de la prostate au stade C ou D d apr s le syst me de classification urologique am ricain avec pour t moins historiques des patients au stade D de la maladie du National Prostatic Cancer Project NPCP a r uni 211 patients trait s par SUPREFACT dont la distribution s tablissait comme suit PATIENTS 1 Di thylstilb strol dose de I mg par voie orale aux 8 h 2 Orchidectomie chirurgicale 3 Sur les 185 patients trait s par SUPREFACT et disponibles pour l valuation 139 taient au stade Dz de ce nombre 109 ont re u un traitement par SUPREFACT continu par voie sous cutan e tandis que 30 ont re u l agent par voie sous cutan e pendant les 7 premiers jours puis par voie nasale ensuite Page 28 de 60 Efficacit R ponses objectives Les tableaux suivants donnent un bref r sum des principales analyses d efficacit Survie a court terme lt 12 semaines 83 8 3 1 86 6 2 5 89 2 2 8 sans progression Survie moyenne en jours sans 488 70 589 68 605 70 progression Progression apr s 2 ans 33 9 6 1 42 4 4 0 43 2 4 9 Survie apr s 2 ans 61 9 4 2 65 9 3 8 68 9 4 5 Dans une analyse des r ponses optimales objectives avec analyse de la survie 4 court terme sans progression ci dessus la distribution de la population s tablissait comme suit
56. ignificatives du poids des v sicules s minales toutes les semaines de la prostate et du muscle releveur de l anus la 8 et la 10 semaine ont t not es mais aucune diminution significative du poids des testicules n a t relev e Une diminution significative de la capacit de s cr tion testiculaire in vitro pour la testost rone a t observ e toutes les semaines Dans une tude d une dur e de 6 mois des rats r partis en 4 groupes constitu s de 25 m les et de 25 femelles ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 05 de 2 5 ou de 125 ug kg jour Apr s ces 6 mois 5 animaux dans chaque groupe ont t observ s pendant 6 autres semaines alors qu ils ne recevaient plus de bus r line Dans le groupe recevant la dose faible on a constat une augmentation marqu e des corps jaunes dans les ovaires et une diminution du nombre de follicules matures Le poids des ovaires avait augment Pendant les 6 semaines qui ont suivi le traitement le nombre de corps jaunes et de follicules matures est revenu la normale La dose moyenne tait associ e une prolongation du cycle stral lors des premi re deuxi me quatri me et cinqui me semaines Les ovaires se comportaient comme dans le cas de la dose faible La dose lev e tait associ e une prolongation du cycle cestral pour toutes les p riodes d observation L tude histologique des ovaires tait similaire celle associ e la dose faibl
57. ingue De la rougeur de la d mangeaison ou de l enflure peuvent 11 Choisissez le point d injection faites la rotation des parfois survenir au point d injection de SUPREFACT Il est points d injection apr s en avoir parl votre m decin possible d att nuer ces inconv nients en faisant la rotation des ou votre pharmacien et nettoyez la peau avec un points d injection Si des probl mes de cette nature persistent tampon imbib d alcool consultez votre m decin 12 Si vous le d sirez saisissez la peau entre le pouce et EFFETS SECONDAIRES GRAVES FR QUENCE ET l index puis inclinez l aiguille et enfoncez la MESURES PRENDRE rapidement sous la peau aussi loin que possible Sympt me effet Consultez votre Cessez de 13 Retirez le piston l g rement et en l absence de sang medecin oi yotre prendre le SE b pharmacien m dica dans la seringue enfoncez alors r guli rement le piston ment et pour injecter la solution Seulement t l phonez pour les votre 14 Apr s avoir termin l injection placez le tampon sur le Fa m decin ou point d injection et retirez l aiguille Laissez le tampon daires ee sur le point d injection pendant quelques secondes puis graves E Jetez Fr quent Bouff es de with ES due chaleur 15 Jetez aussi l aiguille et la seringue dans un endroit s r Rangez ensuite le flacon de SUPREFACT l endroit Perte de la libido Surdose Troubles gastro Si vous vous tes administr une trop
58. ion Grossesse ou intention de devenir enceinte Allaitement SUPREFACT entra ne l arr t des r gles Si vous continuez avoir vos r gles de fa on r guli re consultez votre m decin Des saignements ut rins peuvent se produire si le traitement par SUPREFACT est interrompu e Vous devez cesser de prendre des contraceptifs oraux avant d entreprendre un traitement par SUPREFACT Par cons quent vous devez viter de devenir enceinte en utilisant une m thode contraceptive non hormonale p ex port du condom L emploi prolong de SUPREFACT peut causer de l hypogonadisme incapacit des testicules de produire de la Saignements vaginaux Le traitement par e Les m dicaments qui peuvent interagir avec SUPREFACT et causer des variations du rythme cardiaque allongement de l intervalle QT comprennent les agents suivants mais sans s y limiter les antiarythmiques utilis s pour traiter les anomalies du rythme cardiaque comme la quinidine le disopyramide l amiodarone le sotalol le dof tilide l ibutilide le dron darone la flecainide la propaf none les antipsychotiques utilis s pour traiter les troubles mentaux comme la chlorpromazine les antid presseurs utilis s pour traiter la d pression comme l amitryptiline la nortryptiline les opiac s comme la m thadone les antibiotiques comme l rythromycine la clarithromycine l azithromycine la moxifloxacine les
59. ique une substance qui peut traverser le placenta L alcool benzylique a t associ un syndrome haletant qui peut tre mortel chez les nourrissons pr matur s de faible poids la naissance voir la section P diatrie ci dessous Une m thode contraceptive non hormonale p ex le port du condom doit tre utilis e au cours du traitement On sugg re d amorcer le traitement le premier ou le deuxi me jour des r gles afin d exclure la possibilit d une grossesse En cas de doute il est recommand de faire subir un test de grossesse la patiente voir la section CONTRE INDICATIONS On doit aviser les patientes que le fait d oublier une dose ou de la prendre en retard peut d clencher une ovulation et qu il y a alors possibilit de conception Si une patiente devient enceinte au cours du traitement elle doit cesser de prendre SUPREFACT et en aviser son m decin Femmes qui allaitent SUPREFACT passe dans le lait maternel en faibles quantit s Bien ou aucun effet n gatif no at t observ chez le nourrisson allaitement est contre indiqu pendant qu elles prennent SUPREFACT afin d emp cher leur enfant d absorber de petites quantit s d ac tate de bus r line avec le lait maternel De plus SUPREFACT pour injection sous cutan e contient de l alcool benzylique une substance qui peut traverser le placenta L alcool benzylique a t associ un syndrome haletant qui peut tre mortel
60. itement est g n ralement de 6 mois et ne doit pas d passer 9 mois La solution injectable SUPREFACT doit tre administr e sous la surveillance d un professionnel de la sant Page 3 de 60 Personnes g es Aucune donn e n est disponible P diatrie lt 18 ans Les essais cliniques r alis s sur SUPREFACT pour le traitement de l endom triose ont port exclusivement sur l administration du produit aux femmes de 18 ans et plus CONTRE INDICATIONS e SUPREFACT est contre indiqu chez les patients qui pr sentent une hypersensibilit ce m dicament ou l un des ingr dients qui entrent dans la composition de ce produit ou de son contenant On a rapport des cas isol s d anaphylaxie Voir la section FORMES POSOLOGIQUES COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour conna tre la liste compl te des ingr dients e SUPREFACT est contre indiqu chez les patients atteints d un cancer de la prostate de type non hormonod pendant et chez ceux qui ont subi une orchidectomie SUPREFACT est contre indiqu chez les femmes enceintes l instar des autres agonistes de la LH RH on ignore si l administration de SUPREFACT cause des anomalies foetales chez les humains Les femmes en mesure d avoir des enfants doivent faire l objet d un examen m dical attentif avant d entreprendre le traitement afin d exclure la possibilit d une grossesse voir la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Populations particuli re
61. jour de la gestation jusqu au 21 jour de la lactation Dans la g n ration parentale P Fo une prolongation de la mise bas et une r duction du nombre de petits en vie la naissance ont t constat es dans chacun des groupes posologiques sauf dans celui recevant la dose de 0 1 ug kg jour La bus r line ne semble avoir aucun effet sur le rapport m les femelles Dans la 1 g n ration filiale F1 aucune pathologie n a t observ e quant la fonction ovarienne ou aux param tres de reproduction au cours des p riodes p rinatale et postnatale Dans la 2 g n ration filiale F2 aucun effet sur la performance de reproduction n a t observ et le rapport m les femelles des descendants est rest le m me Dans une tude d embryotoxicit r alis e chez la lapine 4 groupes de 15 animaux ont re u de la bus r line par voie i v raison de 0 de 1 de 10 ou de 100 ug kg jour du 1 au 19 jour apr s l accouplement Le 29 jour apr s l accouplement les animaux ont t sacrifi s et d livr s par c sarienne Une absence de gestation a t not e chez la majorit des femelles recevant la dose moyenne et chez toutes celles recevant la dose lev e Aucune anomalie attribuable la bus r line n a t relev e chez les f tus examin s la viabilit en incubateur 24 heures apr s la d livrance n a pas t touch e Canc rog nicit Des rats Wistar r partis en 4 groupes 100 m les et 100 femelle
62. les du cancer de la prostate semblent avoir besoin de testost rone pour se d velopper Habituellement lorsque les r serves de testost rone de l organisme sont faibles les cellules canc reuses r tr cissent ou cessent de grossir ce qui peut r duire les sympt mes li s la maladie Endom triose Le fait de supprimer la production des hormones sexuelles peut permettre de r duire les sympt mes de l endom triose Circonstances o il est d conseill d utiliser ce m dicament En g n ral e Si vous avez d j eu une r action allergique l ac tate de bus r line ou si vous tes allergique l un des ingr dients qui entrent dans la composition de SUPREFACT voir ci dessous la section Ingr dients non m dicinaux importants ou de son contenant Cancer de la prostate e Si vous n tes pas atteint d un cancer de la prostate hormono d pendant ou si vous avez subi une castration m dicale Endom triose e Si vous tes enceinte ou que vous allaitez e Si vous avez des saignements vaginaux anormaux de cause ind termin e Ingr dient actif Ac tate de bus r line Ingr dients non m dicinaux importants Chlorure de benzalkonium acide citrique citrate de sodium comme tampon chlorure de sodium L a rosol doseur n buliseur ne renferme aucun agent de propulsion Formes posologiques Chaque mL de solution aqueuse pour administration par voie nasale contient 1 mg de bus r line sous
63. m hydroxyde de sodium Formes posologiques Chaque mL de solution aqueuse st rile pour injection contient 1 mg de bus r line sous forme d ac tate de bus r line SUPREFACT est offert en fioles multidoses de verre incolore de 10 mL contenant 5 5 mL de solution MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes Le traitement par SUPREFACT doit tre prescrit et pris en charge par un m decin qui conna t bien ce type de m dicaments SUPREFACT peut provoquer e une aggravation des sympt mes du cancer de la prostate en d but de traitement e un amincissement des os ost oporose Consultez votre m decin ou votre pharmacien avant d utiliser SUPREFACT si vous pr sentez un des tats suivants e Nombre peu lev de globules rouges an mie e Ant c dents familiaux d ost oporose grave faible densit min rale osseuse DMO ou prise d un m dicament qui peut causer un amincissement des OS e Maladie du cceur ou trouble cardiaque appel syndrome du QT long e Hypertension art rielle haute pression e Diab te taux de sucre lev dans le sang SUPREFACT peut influer sur votre glyc mie et vous pourriez devoir v rifier votre taux de sucre sanguin plus souvent au cours du traitement par SUPREFACT e Asthme ou ant c dents de r actions allergiques graves e D pression ou ant c dents de d pression SUPREFACT peut causer des tourdissements Vous ne de
64. ment ram nera ces valeurs augment es en dessous des valeurs initiales On recommande de surveiller r guli rement la tension art rielle chez les patients hypertendus voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Syst me cardiovasculaire Des valuations de l quilibre glyc mique incluant la mesure de la glyc mie doivent tre effectu es r guli rement chez les patients atteints de diab te voir MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Syst me endocrinien m tabolisme CANCER DE LA PROSTATE Il est recommand de proc der r guli rement l valuation des patients et de mener les preuves de laboratoire appropri es On peut valuer la r ponse au traitement en mesurant les taux s riques de testost rone de phosphatase acide prostatique PAP ou de phosphatase acide et d antig ne prostatique sp cifique APS Si le cancer r pond au traitement par SUPREFACT les marqueurs tumoraux du cancer de la prostate PAP et APS s ils taient lev s avant le d but du traitement diminuent habituellement la fin du premier mois de traitement L tat des l sions osseuses peut tre surveill au moyen d une tomodensitom trie osseuse et les l sions de la prostate peuvent tre suivies par chographie et ou tomodensitom trie en plus du toucher rectal On peut proc der l valuation de l uropathie obstructive par chographie py lographie intraveineuse ou tomodensitom trie en plus de l examen clinique Une valuatio
65. micronoyau Ce test n a pas r v l d effets mutag nes associ s la bus r line Page 47 de 60 REFERENCES l 10 11 12 Adenauer H Hellwich K Endocrinological Treatment of Advanced Prostatic Cancer with Buserelin HOE 766 an LHRH Analogue Donn es internes de Hoechst Canada Inc mars 86 Alibhai SMH Gogov S Allibhai Z Long term side effects of androgen deprivation therapy in men with non metastatic prostate cancer A systematic literature review Critical Reviews in Oncology Hematology 2006 60 201 15 B langer A Labrie F Lemay A Caron S Raynaud JP Inhibitory effects of a single intranasal administration of D SER TBU des Gly NH LHRH ethylamide a potent LHRH agonist on serum steroid levels in normal adult men J Steroid Biochem 1980 13 123 6 Bergquist C Nillius SJ Bergh T Skarin G Wide L Inhibitory effects on gonadotrophin secretion and gonadal function in men during chronic treatment with a potent stimulatory luteinizing hormone releasing hormone analogue Acta Endocrinol 1979 91 601 8 Borgmann V Hardt W Schmidt Gollwitzer M Adenauer H Nagel R Sustained suppression of testosterone production by the luteinising hormone releasing hormone agonist busereline in patients with advanced prostate carcinoma The Lancet 15 mai 1982 1097 9 Chen AC Petrylak DP Complications of androgen deprivation therapy in men with prostate cancer Current Urology Reports 2005 6 210 6 Dawood MY Spell
66. mois de suivi Lorsque la diminution m diane exprim e en pourcentage de la densit min rale de la colonne obtenue lors du cycle 1 a t compar e celle obtenue lors du cycle 2 p riode de traitement subs quente de 12 mois la perte de masse osseuse s est r v l e beaucoup plus importante pendant le premier cycle de traitement que pendant le deuxi me n 27 patientes analys es p 0 0002 Les donn es obtenues dans le cadre de cet essai semblent indiquer une r versibilit partielle de la perte de masse osseuse apr s l arr t du traitement PHARMACOLOGIE D TAILL E Pharmacocin tique et m tabolisme limination plasmatique L limination plasmatique de la bus r line a t d termin e chez 2 groupes de 2 rats m les de 450 500 g recevant par voie intraveineuse de la bus r line 2 15 ng marqu e avec 2 mcCi d iode 125 ou de la bus r line marqu e avec 2 mcCi d iode 125 en plus d une dose intraveineuse suppl mentaire de bus r line 50 ng non marqu e dans 2 mL de solution saline Un pr l vement continu de sang raison de 500 ug 5 min a pr c d le sacrifice des animaux 90 minutes apr s l administration de la dose L limination plasmatique de la bus r line suivait une courbe multi exponentielle avec une demi vie initiale rapide de 10 minutes une demi vie interm diaire de 26 minutes et une demi vie prolong e de 90 minutes La dose suppl mentaire de bus r line n a pas modifi la vitesse d
67. n de la glyc mie peut tre r alis e au d part et p riodiquement par la suite chez les patients risque L allongement de l intervalle QT doit tre valu chez les patients risque au moyen d une ECG initiale et fr quemment pendant le traitement chez les patients prenant des m dicaments connus pour allonger l intervalle QTc ou qui peuvent provoquer des torsades de pointes voir PR CAUTIONS Syst me cardiovasculaire et INTERACTIONS M DICAMENTEUSES Cancer de la prostate Comme les anomalies lectrolytiques peuvent allonger l intervalle QT la d termination des taux s riques initiaux de potassium de calcium et de magn sium doit tre envisag e Page 10 de 60 EFFETS INDESIRABLES Apercu des effets ind sirables du m dicament Les effets ind sirables observ s chez les patients trait s par SUPREFACT sont principalement et directement li s l action pharmacologique pr vue du m dicament c est dire la suppression de la production de certaines hormones hypophysaires gonadotrophines et sexuelles testost rone ou oestradiol et donc aux signes et sympt mes cliniques de l hypogonadisme Les effets ind sirables les plus fr quemment signal s par les patients atteints d un cancer de la prostate trait s par SUPREFACT sont les bouff es de chaleur une perte de la libido l impuissance l irritation nasale voie nasale et les c phal es voie nasale Par ailleurs les effets ind sirables les
68. obstruction des voies urinaires L administration d un antiandrog ne en guise de traitement d appoint amorc e avant le d but du traitement par SUPREFACT est fortement recommand e L administration du traitement d appoint doit tre poursuivie en parall le avec le traitement par SUPREFACT pendant 4 5 semaines Apr s cette p riode le taux de testost rone tant habituellement revenu au niveau des valeurs obtenues par castration on peut poursuivre le traitement par SUPREFACT en monoth rapie Un traitement comportant l administration d antiandrog nes et de SUPREFACT en concomitance doit tre instaur afin de contrer les pouss es des taux de testost rone La plupart des essais cliniques d montrant l efficacit de SUPREFACT ont t effectu s sans traitement antiandrog ne concomitant pendant les premi res semaines du sch ma th rapeutique ENDOM TRIOSE On doit interrompre l usage de contraceptifs oraux avant d entreprendre le traitement par l analogue de la LH RH des m thodes contraceptives non hormonales p ex le port du condom doivent tre utilis es au cours du traitement voir la section MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Populations particuli res Femmes enceintes La d t rioration de l tat clinique de la patiente peut parfois n cessiter arr t du traitement ou une intervention chirurgicale Syst me cardiovasculaire Une crise hypertensive peut se produire chez les patients hyp
69. oigts cassants lactation diminution ou augmentation de la pousse des cheveux diminution de la pilosit Organes des sens sensation de pression r tro oculaire anomalies de la vision vision brouill e Appareil g nito urinaire kystes ovariens au cours de la phase initiale du traitement Page 18 de 60 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Interactions m dicament m dicament L action des antidiab tiques peut tre att nu e durant le traitement par SUPREFACT CANCER DE LA PROSTATE L administration concomitante d un traitement antiandrog nique et de produits m dicinaux connus pour provoquer l allongement de l intervalle QTc ou des torsades de pointes doit tre soigneusement valu e Ces produits m dicinaux comprennent sans s y limiter les agents suivants antiarythmiques de classe IA p ex quinidine disopyramide de classe III p ex amiodarone sotalol dof tilide ibutilide ou de classe IC p ex fl ca nide propaf none antipsychotiques p ex chlorpromazine antid presseurs p ex amitriptyline nortriptyline opiac s p ex m thadone antibiotiques macrolides et analogues p ex rythromycine clarithromycine azithromycine antibiotiques quinolones moxifloxacine pentamidine antipalud ens p ex quinine antifongiques azol s antagonistes des r cepteurs 5 HT3 p ex 5 hydroxytryptamine p ex ondans tron et agonistes des r cepteurs B2 adr nergiques p ex salbu
70. olites ont t retrouv s dans l urine de la souris du rat du chien du singe et de l humain Le pentapeptide 5 9 de la bus r line tait le principal m tabolite chez les 5 esp ces La fraction de bus r line excr t e sous forme inchang e tait variable selon les esp ces Elle tait nulle chez la souris alors que la fraction la plus lev e 49 8 de la dose totale administr e s est retrouv e chez le chien La plus forte dose n cessaire pour obtenir la suppression de la testost rone a t mesur e chez la souris et la plus faible chez le chien Chez le singe et chez l humain on a retrouv une proportion importante de bus r line sous forme inchang e 47 7 et 43 7 respectivement La dose n cessaire pour obtenir une suppression de la s cr tion d stradiol chez la guenon et chez la femme tait similaire par perfusion et par implant Chez le rat la fraction de bus r line excr t e sous forme inchang e a t inf rieure 23 celle observ e chez le chien le singe et l humain et la dose requise pour obtenir la moiti de la suppression maximale de la s cr tion de testost rone a t plus lev e que chez le chien le singe et l humain Pharmacologie animale G n ralit s Chez le chien anesth si la bus r line 1 ou 10 ug kg par voie i v n a pas eu d effet marqu sur la tension art rielle la pression ventriculaire gauche la contractilit cardiaque la fr quence cardiaque l E
71. onna tre une aggravation l g re et passag re de la douleur tumorale et une d t rioration de leur bien tre g n ral Dans le cadre d un essai multicentrique de grande envergure r alis en Am rique du Nord sur SUPREFACT on a observ les effets ind sirables suivants Page 11 de 60 Effets ind sirables par cat gorie ayant un lien probable ou possible avec l administration de SUPREFACT survenus chez au moins 1 des patients atteints d un cancer de la prostate SUPREFACT VE Sous cutan e Nasale Troubles digestifs Perturbations digestives 3 0 S cheresse buccale 1 8 Troubles g n raux et r actions au point d injection R actions passag res au point d injection 1 11 9 5 4 Douleur 4 6 Irritation 3 3 3 6 Enflure 3 3 Urticaire 2 0 1 8 Autres 4 6 Pouss es cliniques 1 3 Troubles du syst me nerveux C phal es 2 28 5 Troubles psychiatriques Baisse de libido 3 84 8 75 0 Appareil reproducteur et troubles mammaires Impuissance 3 79 4 75 0 Gyn comastie 2 6 Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux Irritation nasale 2 12 5 S cheresse nasale 1 8 Troubles de la peau et des tissus sous cutan s Prurit 1 3 Diaphor se 1 8 Troubles vasculaires Bouff es de chaleur 71 6 66 1 1 Aucune des r actions passag res au point d injection n tait grave ou n a n cessit l
72. ouleur pelvienne Sensibilit pelvienne 0 54 0 06 0 56 0 08 0 811 Induration 0 32 0 05 0 30 0 07 0 914 M trorragie 1 15 0 08 0 05 1 17 0 13 0 09 0 724 Sympt me p lt 0 001 test t bilat ral pour observations appari es D apr s l analyse des mod les lin aires bilat rale n 164 n 106 n 105 Cote globale de douleur pelvienne somme des cotes de dysm norrh e de dyspareunie et de douleur pelvienne Les changements significatifs des cotes de sympt mes par rapport aux valeurs de d part qui ont t mesur s la fin du suivi taient comparables ceux observ s la fin de la p riode de traitement Pour chacun des 7 sympt mes on n a constat aucune diff rence significative entre les patientes trait es par SUPREFACT ou par le danazol tant la fin de la p riode de traitement qu la fin du suivi valuation de la fonction endocrinienne Les taux s riques moyens d stradiol chez les patientes trait es par SUPREFACT ont diminu significativement par rapport aux valeurs de d part pour se chiffrer entre 23 et 39 pg mL la fin du traitement la 4 semaine de la p riode de suivi les taux s riques d cestradiol chez les patientes prenant SUPREFACT ne diff raient pas de fa on significative par rapport aux valeurs de d part Les taux s riques moyens de LH sont demeur s essentiellement stables tout au long du traitement bien qu on
73. ovulation dans les 2 4 semaines qui ont suivi la fin de la p riode d administration COMPARAISON ENTRE LES ESPECES Une comparaison des doses quipotentes de bus r line et de LH RH native administr es pendant de courtes p riodes a d montr que l agoniste synth tique tait 42 fois plus puissant dans le test de stimulation folliculaire chez la lapine 120 fois plus puissant dans le test de lib ration de la LH chez le rat 100 fois plus puissant dans le test de l acide ascorbique sur l ovaire de rate et 20 fois plus puissant dans le test de lib ration de la LH chez le mouton Pharmacologie humaine Trois groupes d hommes en bonne sant g s de 19 23 ans de 33 44 ans et de 45 a 60 ans ont re u des injections i v uniques de bus r line 1 25 2 5 5 0 10 0 et 20 0 ug dans le but d valuer leur r ponse en fonction de la dose par d termination des taux de LH et de FSH par dosage radio immunologique dans des chantillons de sang pr lev s avant l injection au moment de l injection et diff rents intervalles dans les 24 heures suivantes Les aires sous les courbes de concentrations s riques en fonction du temps pour chacune des doses indiquaient une r ponse fonction de la dose positive pour la lib ration de LH dans chaque groupe d ge et une r ponse fonction de la dose moins prononc e pour la FSH Les temps de r ponses maximales taient variables pour la LH une demi heure 4 heures apr s l injection pas de r
74. plus fr quemment signal s par les patientes atteintes d endom triose trait es par SUPREFACT sont les bouff es de chaleur la s cheresse vaginale la m norragie les c phal es et une perte de la libido Effets ind sirables du m dicament observ s au cours des essais cliniques CANCER DE LA PROSTATE Dans la phase initiale du traitement une augmentation passag re du taux de testost rone s rique se produit g n ralement Cette augmentation est parfois associ e une d t rioration temporaire de l tat clinique du malade et certains effets ind sirables tels que l apparition d une douleur osseuse ou son aggravation chez les patients pr sentant des m tastases osseuses des signes de d ficit neurologique imputables la compression m dullaire une miction difficile une hydron phrose et une lymphostase ou une thrombose accompagn e d une embolie pulmonaire Cette l vation momentan e du taux s rique des androg nes sera ensuite suivie d une baisse progressive jusqu un taux correspondant celui d une castration voir la section MISES EN GARDE ET PR CAUTIONS G n ralit s Dans les essais portant sur l efficacit de SUPREFACT on a rapport des pouss es graves chez environ 1 des patients Il est g n ralement possible d viter de telles r actions en administrant en concomitance un antiandrog ne durant la phase initiale du traitement par SUPREFACT Malgr cette mesure certains patients risquent de c
75. pr sents chez des rats du m me ge intacts et non trait s Des rats m les recevant de la bus r line par voie sous cutan e raison de 500 ng jour pendant 14 jours ont affich une augmentation des taux s riques de LH et de testost rone le premier jour puis une r ponse affaiblie de la LH puis une absence de r ponse de la testost rone les 7 et 14 jours Les animaux recevant la m me dose quotidienne par perfusion sous cutan e ont affich une r ponse de la LH et de la testost rone relativement affaiblie au jour 1 et une absence de r ponse les 7 et 14 jours Des groupes de 10 rats n ayant pas encore atteint leur maturit sexuelle ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 05 de 0 1 ou de 0 2 mg kg jour pendant 28 jours cons cutifs Le poids des testicules et le taux plasmatique de testost rone taient r duits comparativement ceux des t moins Une perfusion continue de bus r line administr e des rats m les pendant 6 jours une dose quotidienne inf rieure 340 ng a conduit une augmentation du nombre des r cepteurs hypophysaires la LH RH lorsque la dose quotidienne tait augment e de 10 100 fois le nombre de r cepteurs hypophysaires la LH RH diminuait progressivement Chez des rates n ayant pas atteint leur maturit sexuelle et trait es au pr alable avec des gonadotrophines de s rum de juments gravides PMSG l injection intraveineuse de 3 ng de bus r line a d clench l ov
76. r s par les chercheurs comme tant li s au m dicament Les autres effets ind sirables consid r s comme li s l emploi de SUPREFACT taient les suivants Gyn comastie n 4 ou 2 6 Prurit n 2 ou 1 3 Troubles gastro intestinaux n 5 ou 3 0 Page 30 de 60 ENDOMETRIOSE Survol Deux essais cliniques multicentriques ouverts avec randomisation ont t men s en parall le afin de comparer l efficacit et l innocuit de SUPREFACT administr par voie nasale raison de 400 ug 3 fois par jour celles du danazol administr par voie orale raison de 100 400 mg 2 fois par jour chez des patientes en consultation externe g es de 20 40 ans pendant une p riode de traitement de 6 9 mois laquelle s ajoutait un suivi de 6 mois Les 2 essais ont t r alis s suivant le m me protocole le premier a t effectu dans 7 centres des tats Unis tandis que le deuxi me a t effectu dans des centres multinationaux 2 au Canada 1 au Royaume Uni et 1 en Australie Un total de 277 patientes dont l endom triose avait t valu e par examen laparoscopique dans les 6 semaines pr c dant le d but des essais y ont particip Le nombre de participantes valuables pour l analyse d efficacit et d innocuit pour chacun des essais figure au sommaire suivant Nombre de patientes SUPREFACT Essai Essai Essai Essai 8 USA 310 8 MN 310 8 USA 310 8 MN 310 Reenut es _
77. re la dose oubli e et continuer de prendre le m dicament selon le sch ma posologique d origine Il ne doit pas doubler la dose suivante Page 20 de 60 Administration Solution injectable SUPREFACT Le flacon de SUPREFACT est offert avec un capuchon de plastique qui s enl ve en exer ant une pression vers le haut avec le pouce Ce capuchon permet de s assurer que le flacon n a pas t manipul Son retrait le capuchon est jetable expose la membrane de caoutchouc du flacon Voici le mode d emploi l Se laver les mains l eau et au savon et les ass cher avec une serviette propre 2 Nettoyer la membrane de caoutchouc du flacon de SUPREFACT avec un tampon imbib d alcool Laisser s cher 3e Choisir la seringue et l aiguille st riles et jetables qui conviennent et les retirer de l empaquetage st rile 4 Tirer le piston jusqu ce que sa base soit au niveau du volume que le patient d sire retirer du flacon voir les graduations sur le corps de pompe de la seringue 5 Retirer la gaine de l aiguille capuchon protecteur 6 En vitant de toucher l aiguille l ins rer dans le flacon au centre de la membrane de caoutchouc 7 Pousser sur le piston de la seringue afin d injecter la quantit d air choisie dans le flacon 8 Tout en laissant l aiguille dans le flacon inverser ce dernier la verticale et ajuster la pointe de l aiguille pour qu elle soit sous la surface de la solution du flacon 9 Aspirer la qu
78. rices locales Fonction h patique biliaire pancr atique Aucune tude n a t r alis e chez les patients atteints d insuffisance h patique Page 7 de 60 Syst me immunitaire Les r actions d hypersensibilit peuvent se manifester par une rougeur de la peau des d mangeaisons et des ruptions cutan es notamment de l urticaire On a galement signal des cas d asthme allergique s accompagnant de dyspn e et quelques rares cas de r actions anaphylactiques ou anaphylactoides chez des patients recevant SUPREFACT qui ont d tre trait s sans d lai Appareil locomoteur On doit s attendre une r duction de la densit min rale osseuse DMO lors de l administration prolong e des agonistes de la LH RH La perte de DMO est susceptible d entra ner de l ost oporose et une l vation du risque fracturaire et on a constat que ce risque augmentait en fonction de la dur e du traitement Par cons quent on doit envisager d valuer le risque d ost oporose et d assurer une prise en charge appropri e de cette maladie conform ment la pratique clinique et aux lignes directrices chez les patients soumis ce type de traitement ENDOMETRIOSE Alt ration de la densit osseuse Puisque la m nopause peut s accompagner en temps normal d une perte de masse osseuse on peut aussi s attendre l apparition de ce ph nom ne pendant le traitement par SUPREFACT qui cr e un tat hypo
79. roupes de souris form s de 10 m les et de 10 femelles ont re u de la bus r line par voie 1 v raison de 40 de 50 de 57 5 de 65 ou de 100 mg kg m les et de 50 de 65 de 72 5 de 80 de 100 ou de 125 mg kg femelles La DLso tait de 56 et de 78 mg kg chez les m les et les femelles Page 42 de 60 respectivement Des groupes de rats form s de 10 m les et de 10 femelles ont re u de la bus r line par voie 1 v raison de 20 de 30 de 35 de 40 ou de 45 mg kg m les et de 20 de 30 de 32 5 de 35 de 40 ou de 45 mg kg femelles La DL tait de 36 mg kg tant chez les m les que chez les femelles Etudes de toxicit subaigu et chronique Dans une tude d une dur e de 4 semaines 4 groupes de rats form s de 10 femelles et de 10 males n ayant pas atteint leur maturation sexuelle ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 05 de 0 1 ou de 0 2 mg kg jour Le gain pond ral a t retard chez les m les et acc l r chez les femelles le poids des testicules a t r duit et on a not un plus grand nombre de corps jaunes dans les ovaires Aucun effet ind sirable de la bus r line n a t observ sur les param tres sanguins et urinaires ni sur les r sultats de lexamen histologique au moment de l autopsie Huit groupes de rats m les adultes ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 ou de 200 ng jour pendant 4 6 8 et 10 semaines Des diminutions statistiquement s
80. s Femmes enceintes e L emploi de SUPREFACT chez les femmes qui allaitent est contre indiqu e On ne doit pas administrer SUPREFACT aux femmes qui pr sentent des saignements vaginaux anormaux dont la cause n a pas t diagnostiqu e Page 4 de 60 MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS Mises en garde et pr cautions importantes SUPREFACT doit tre prescrit par un m decin qualifi exp riment l emploi de l hormonoth rapie dans l endom triose et le cancer de la prostate La solution injectable SUPREFACT doit tre administr e sous la supervision d un professionnel de la sant voir la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Les effets ind sirables suivants sont significatifs du point de vue clinique e augmentation passag re du taux de testost rone chez les hommes atteints d un cancer de la prostate voir la section G n ralit s ci dessous ainsi que la section EFFETS IND SIRABLES Effets ind sirables du m dicament observ s au cours des essais cliniques et e ost oporose voir la section Appareil locomoteur ci dessous G n ralit s Certains effets ind sirables p ex les tourdissements peuvent alt rer les capacit s de concentration et de r action du patient et par cons quent augmenter le risque li aux activit s exigeant une attention soutenue comme la conduite d un v hicule ou l op ration de machinerie L emploi de SUPREFACT entra ne dans la phase initiale du
81. s 5 mois sans traitement par la bus r line HAMSTER Apr s l administration de bus r line par voie s c raison de 0 de 2 5 de 5 0 de 25 0 ou de 50 ng des hamsters m les et des rats la dose minimale efficace provoquant la lib ration de LH et de FSH chez le hamster a t de 2 5 ng LH et gt 50 ng FSH Chez le rat la dose minimale efficace tait de 2 5 ng pour les 2 variables COBAYE Chez les cobayes m les et femelles les concentrations maximales de LH ont t atteintes 120 minutes apr s l administration par voie s c d une dose unique de bus r line de 100 ng 100 g de poids corporel Des femelles ont re u de la bus r line par voie s c des doses de 0 de 4 ou de 16 ug kg pendant 28 jours puis ont t expos es a des males fertiles pendant 100 jours au cours desquels le traitement s est poursuivi Le taux de f condation a t de 0 chez les groupes recevant de la bus r line et de 100 chez les t moins LAPIN Chez des lapins males adultes recevant des injections s c quotidiennes de bus r line de 0 de 2 de 20 ou de 200 ug kg de poids corporel pendant 4 semaines des diminutions significatives p lt 0 05 associ es la dose lev e seulement ont t observ es dans le poids des testicules et de la prostate ainsi que dans les taux de LH hypophysaire et de testost rone s rique et testiculaire La diminution de la LH RH hypothalamique n tait pas statistiquement significative CHIEN Che
82. s dans le groupe t moin et 50 m les et 50 femelles dans chaque groupe posologique ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 2 de 0 6 ou de 1 8 ug kg dans 1 mL kg de solut physiologique tous les jours pendant 24 mois 730 jours cons cutifs Cette p riode d administration a t suivie d une p riode de r cup ration de 6 mois sans bus r line On a observ un certain retard dans le gain de poids des males recevant la dose moyenne ce retard tant parfois significatif sur le plan statistique comparativement au groupe t moin et aux autres groupes posologiques Les femelles trait es ont pr sent une hausse du gain pond ral significative sur le plan statistique la troisi me semaine de l tude qui a persist pendant toute la dur e d administration du m dicament Le taux de mortalit tait plus lev chez les m les recevant la dose moyenne et la dose faible de bus r line et il tait plus bas chez les femelles recevant la dose lev e Des r ductions des taux de testost rone et de progest rone ont t observ es chez tous les groupes posologiques pendant toute la p riode d administration Tous les groupes ont montr des changements testiculaires principalement des atrophies tubulaires et une hyperplasie des cellules de Page 46 de 60 Leydig qui se sont r v l s irr versibles et jusqu un certain point fonction de la dose Les femelles ont pr sent une atrophie de l ut rus Aucun signe d
83. s et de st ro des gonadiques Ces effets sont la base de l utilisation de la bus r line chez les patients atteints d un cancer hormonod pendant de la prostate en phase m tastatique ainsi que chez les patientes atteintes d endom triose Pharmacocin tique Absorption Soluble dans l eau SUPREFACT est absorb efficacement lorsqu il est administr par injection sous cutan e Ainsi la biodisponibilit du m dicament se situe 70 apr s l injection sous cutan e d une dose de 200 ug alors que le m dicament se r v le inefficace apr s son administration par voie orale Lorsque l administration par voie nasale est conforme aux directives d emploi SUPREFACT est absorb par la muqueuse nasale de fa on assurer l obtention de taux plasmatiques suffisamment lev s La solution nasale SUPREFACT est absorb e dans une proportion de 1 3 Distribution SUPREFACT circule essentiellement dans le plasma sous sa forme active intacte Le m dicament s accumule de mani re s lective dans le foie et les reins de m me que dans sa cible biologique le lobe ant rieur de Vhypophyse ant hypophyse SUPREFACT se lie aux prot ines plasmatiques dans une proportion d environ 15 M tabolisme SUPREFACT est m tabolis par des enzymes de la classe des peptidases pyroglutamyl peptidase et endopeptidase de type chymotrypsine dans le foie et les reins ainsi que dans le tractus gastro intestinal ot il
84. s m les a t supprim e de fa on constante du 1 au 6 mois de traitement et elle est revenue la normale dans les 6 semaines qui ont suivi ce dernier Le taux de progest rone plasmatique chez les femelles a indiqu une r duction constante de la fonction lut ale du 3 au 6 mois de traitement les valeurs revenant la normale au cours de la p riode post th rapeutique Les cycles cestraux sont peu nombreux chez les chiennes et des phases lut ales de longue dur e 6 semaines ont t observ es chez 2 animaux au cours de la p riode post th rapeutique et conform ment la physiologie normale Aucun anticorps contre la bus r line n a t d cel chez le rat ou chez le chien apr s 6 mois de traitement Reproduction et t ratologie Dans une tude de reproduction r alis e chez le rat 4 groupes constitu s de 30 m les et de 30 femelles ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 0 2 de 0 5 ou de 1 8 ug kg jour pendant 60 jours m les ou pendant 14 jours femelles avant l accouplement L administration de bus r line tait maintenue jusqu au sacrifice de tous les animaux L accouplement avait lieu entre m les et femelles appartenant un m me groupe posologique La moiti des femelles ont t sacrifi es le 21 jour de la gestation et les f tus examin s Les autres femelles ont men leur gestation terme et ont lev leurs petits pendant 21 jours Les rejetons Page 44 de 60 surviv
85. s s minales a t observ e apr s 9 semaines de traitement et m me apr s 5 semaines de traitement chez les m les ayant re u la dose lev e Dans une tude de reproduction r alis e chez la souris femelle des groupes de 20 femelles ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 ou de 100 ug kg jour pendant 14 jours avant l accouplement Les taux de copulation et de conception ont diminu de fa on significative chez les animaux trait s tout comme la fr quence des cycles straux en raison d un dicestrus prolong Lorsque ces animaux ont t accoupl s apr s une p riode de r cup ration de 2 semaines la performance de reproduction tait comparable celle des animaux du groupe t moin Les f tus d livr s par c sarienne au 18 jour de gestation chez les animaux ayant b n fici de la p riode de r cup ration ne diff raient en rien de ceux des animaux du groupe t moin Dans une tude de reproduction r alis e chez la souris des groupes de 22 et 23 femelles ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 1 de 100 ou de 6000 ug kg jour du jour 0 au jour 6 de la gestation Une augmentation du nombre de corps jaunes a t constat e dans tous les groupes posologiques ainsi qu une augmentation du poids des ovaires dans le groupe ayant re u la dose la plus faible et une diminution du poids de l hypophyse dans les groupes ayant re u la dose moyenne et la dose lev e Les foetus d livr s
86. sant peuvent tre consult s en ligne l adresse www sanofi ca ou en communiquant avec sanofi aventis Canada au 1 800 265 7927 Ce d pliant a t r dig par sanofi aventis Canada Inc Derni re r vision 10 ao t 2015 Page 60 de 60
87. spiratoire pistaxis Peau et annexes cutan es atrophie mammaire gonflement mammaire ruptions cutan es Organes des sens anomalies de l accommodation s cheresse oculaire troubles de l audition otalgie troubles oculaires troubles de l odorat acouph ne Appareil g nito urinaire h morragie vaginale Anomalies dans les r sultats h matologiques et biologiques Le traitement par les agonistes de la LH RH modifie certains param tres hormonaux ainsi que d autres param tres s riques et urinaires pendant la premi re semaine de traitement l augmentation des taux de testost rone et de dihydrotestost rone de m me que des taux de phosphatases acides et d cestradiol est pr visible Cependant l administration prolong e du m dicament ram nera ces valeurs augment es en dessous des valeurs initiales En outre d autres effets telles une alt ration de la lipid mie une augmentation de la bilirubin mie une augmentation du taux d enzymes h patiques s riques p ex transaminases une leucop nie et une thrombop nie ont t observ s lors de l emploi de SUPREFACT Effets ind sirables du m dicament signal s apr s la commercialisation du produit Dans de tr s rares cas la pr sence d ad nomes hypophysaires a t signal e lors de traitements par des agonistes de la LH RH notamment par SUPREFACT Page 17 de 60 CANCER DE LA PROSTATE Dans la base de donn es internationale sur les e
88. static carcinoma Cancer 1985 56 2416 9 Sandow J Jerabek Sandow G Krauss B Schmidt Gollwitzer M Pharmacokinetics and metabolism of LHRH agonists clinical aspects LHRH and its analogues Basic and clinical aspects Compte rendu du colloque international sur la LH RH et ses analogues du 28 au 30 juin 1984 123 37 Sandow J Petri W Intranasal administration of peptides Biological activity and therapeutic efficacy Transnasal Systemic Medications 1985 183 99 Sandow J von Rechenberg W Jerzabek G Engelbart K Kuhl H Fraser H Hypothalamic pituitary testicular function in rats after supraphysiological doses of a highly active LHRH analogue buserelin Acta Endocrinologica 1980 94 489 97 Sandow J von Rechenberg W Jerzabek G Stoll W Pituitary gonadotropin inhibition by a highly active analog of luteinizing hormone releasing hormone Fertility and Sterility 1978 30 2 205 9 Sandow J von Rechenberg W K nig W Hahn M Jerzabek G Fraser H Physiological studies with active analogues of LHRH Compte rendu du 2 colloque europ en sur les hormones hypothalamiques Weinheim Allemagne 1978 Smith MR Androgen deprivation therapy for prostate cancer new concepts and concerns Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2007 14 247 54 Trabant H Widdra W de Looze S Efficacy and safety of intranasal buserelin acetate in the treatment of endometriosis A review of six clinical trials and comparison with danazol Dans Chadha DR et B
89. t des tissus conjonctifs Arthralgie 8 4 8 Myalgie 3 1 8 Raideur de la nuque 2 1 2 Douleur dans les extr mit s 3 1 8 Troubles du syst me nerveux Migraine 5 3 0 Paresth sie 4 2 4 Alt ration du go t 3 1 8 Troubles psychiatriques Anxi t 2 1 2 Hostilit 2 1 2 Insomnie 8 4 8 Nervosit 4 2 4 Appareil reproducteur et troubles mammaires Douleurs mammaires 5 3 0 Dyspareunie 3 1 8 Troubles menstruels 2 1 2 Troubles de la peau et des tissus sous cutan s S cheresse de la peau 3 1 8 Hirsutisme 2 1 2 Page 14 de 60 Effets ind sirables par cat gorie ayant un lien probable ou possible avec l administration de SUPREFACT survenus chez de 1 5 des patientes atteintes d endom triose Syst me organique SUPREFACT Effets ind sirables n 168 terme privil gi n Purpura 2 1 2 Affections cutan es 3 1 8 D autres essais cliniques r alis s aupr s de 968 patientes souffrant d endom triose et recevant un traitement par SUPREFACT ont r v l des effets ind sirables ne figurant pas dans la liste pr c dente mais tant survenus chez 1 ou plus des patientes le lien de causalit avec SUPREFACT n a pas t valu dans tous les cas Ces effets sont pr sent s dans le tableau ci apr s Effets ind sirables par cat gorie survenus che
90. tamol En cas de traitement d association par SUPREFACT et de tels m dicaments l intervalle QT doit faire l objet d une surveillance troite ENDOMETRIOSE Lorsque SUPREFACT est administr en concomitance avec des hormones sexuelles traitement additif la posologie du m dicament doit tre ajust e de fa on ne pas modifier l effet global du traitement Interactions m dicament herbe m dicinale Aucune interaction avec des produits base d herbes m dicinales n a t tablie Effets du m dicament sur les r sultats des preuves de laboratoire L administration de doses th rapeutiques de SUPREFACT entra ne la suppression de l axe hypophysaire gonadique L activit hormonale revient g n ralement la normale quelques semaines apr s la prise de la derni re dose de SUPREFACT Par cons quent les preuves diagnostiques portant sur les fonctions hypophysaire et gonadique r alis es durant le traitement par SUPREFACT et dans les quelques semaines qui suivent son arr t peuvent donner des r sultats erron s Page 19 de 60 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consid rations posologiques Il est important d administrer SUPREFACT des intervalles peu pr s gaux de fa on maintenir I effet th rapeutique souhait Posologie recommand e et ajustement posologique CANCER DE LA PROSTATE Traitement initial Pendant les 7 premiers jours de traitement administrer SUPREFACT raison
91. tent un allongement de Vintervalle QT pendant le traitement On doit envisager d valuer le risque cardiovasculaire et de le prendre en charge en fonction de la pratique clinique et des lignes directrices locales Syst me endocrinien m tabolisme Le traitement ayant entrain une perte de la maitrise glyc mique r duction de la tol rance au glucose chez certains patients diab tiques il est recommand de surveiller p riodiquement la glyc mie des personnes souffrant de diab te CANCER DE LA PROSTATE Bien que l hypogonadisme soit une cons quence pharmacologique du traitement prolong par les agonistes de la LH RH sa r versibilit n a pas t tablie chez les patients atteints d un cancer de la prostate R duction de la tol rance au glucose Une r duction de la tol rance au glucose et une augmentation du risque diab tique ont t observ es chez des hommes ayant re u un traitement antiandrog nique par l interm diaire d une orchidectomie ou d un agoniste de la LH RH Par cons quent 1l peut tre n cessaire de surveiller la glyc mie plus souvent chez les hommes atteints de diab te et d autres patients risque qui suivent un traitement antiandrog nique Syst me sanguin CANCER DE LA PROSTATE L an mie est une cons quence de la suppression de la testost rone On doit songer une valuation du risque d an mie et sa prise en charge en fonction de la pratique clinique et des lignes direct
92. tide ne s accumule pas dans l hypophyse mais se concentre dans le foie et les reins M tabolisme Le m tabolisme de la bus r line a t tudi chez le rat et in vitro avec de la bus r line marqu e Tode 125 avec Tyr en 5 position et totalement active biologiquement Les m tabolites ont t identifi s par chromatographie en couche mince CCM par chromatographie liquide haute pression ou par dosage radio immunologique L inactivation radio immunologique de la bus r line est d termin e par la d composition du N terminal par le clivage de la liaison acide pyroglutamique histidine Le m tabolisme de la bus r line a t tudi in vitro par l inactivation de bus r line non marqu e avec une pr paration enzymatique La bus r line est rapidement inactiv e par les enzymes du foie des reins et du lobe ant rieur de l hypophyse La principale enzyme de d gradation de la bus r line est la pyroglutamyl aminopeptidase PGP une enzyme que l on peut isoler du foie et du lobe ant rieur de l hypophyse des mammif res La bus r line est aussi inactiv e par des enzymes de type chymotrypsine comme l endopeptidase neutre de l hypophyse pyroglutamyl aminopeptidase E D Ser PRO 1 2 3 4 5 6 7 8 3 endopeptidase neutre chymotrypsine D gradation enzymatique d un agoniste nonapeptidique la bus r line est inactiv e par la d gradation du N terminal Les sites de clivage sont indiqu s par des fl ches La fr
93. traitement une augmentation temporaire des concentrations s riques de testost rone chez l homme d cestradiol chez la femme ainsi que des autres hormones sexuelles L administration d agonistes de la LH RH est parfois associ e en d but de traitement une exacerbation passag re durant g n ralement moins de 10 jours des signes et des sympt mes du cancer m tastatique de la prostate ou de l endom triose s accompagnant parfois d une l vation temporaire des taux s riques de testost rone ou d stradiol CANCER DE LA PROSTATE L emploi de SUPREFACT comme celui des autres agonistes de la LH RH produit une augmentation passag re des concentrations s riques de testost rone durant les premi res semaines de traitement Certains patients risquent de conna tre une aggravation de leurs sympt mes ou de voir appara tre de nouveaux sympt mes tels que douleurs osseuses neuropathie h maturie ou obstruction ur trale ou v sicale Des cas de compression m dullaire pouvant conduire a une paralysie avec ou sans complications ont t signal s lors du traitement par des agonistes de la LH RH En cas de compression de la moelle pini re ou d insuffisance r nale imputable une obstruction ur t rale il convient d entreprendre un traitement standard Page 5 de 60 Le traitement par la bus r line doit tre administr sous troite surveillance chez les patients pr sentant des m tastases vert brales ou une
94. ulation La dose de LH RH naturelle n cessaire pour r aliser le m me effet tait 130 fois plus lev e Chez des rates dans un tat de pseudo gestation obtenu au moyen de PMSG et de gonadotrophines chorioniques humaines HCG la bus r line a d montr un effet lut olytique la suite de l administration par voie sous cutan e de 50 ng du 6 au 9 jour de la gestation simul e La bus r line a abaiss le taux de Page 39 de 60 progest rone s rique la concentration d acide ascorbique et le taux de liaison des HCG dans les ovaires La bus r line a emp ch la gestation chez les rates a la suite de leur accouplement Des rats m les adultes ont re u de la bus r line par voie s c raison de 0 de 2 5 ou de 12 5 ug kg jour ou encore de 5 ou de 25 ug kg 2 fois par semaine pendant 12 mois Le poids des animaux n a pas t modifi La dose quotidienne la plus faible a r duit de fa on significative p lt 0 05 le poids des testicules et des v sicules s minales La dose quotidienne la plus lev e a r duit de fa on significative le poids des testicules de la prostate ant rieure des v sicules s minales et du muscle releveur de l anus Seule la dose lev e de bus r line administr e 2 fois par semaine a t associ e a une perte de poids significative des v sicules s minales uniquement Le poids de la prostate a t diminu par l administration quotidienne de l agent mais il est revenu la normale apr
95. une p riode de suivi d au moins 6 mois pendant laquelle les patientes ne recevaient aucun traitement On a donc valu la densit min rale de l os de l avant bras dans sa partie distale principalement dans le tissu compact par absorptiom trie monophotonique ainsi que densit min rale osseuse dans la colonne lombaire principalement dans le tissu spongieux par absorptiom trie biphotonique Page 34 de 60 Parmi les 89 patientes qui ont compl t le premier traitement de 12 mois cycle 1 on a constat une diminution m diane de 1 2 de la densit min rale du radius Cette perte m diane de masse osseuse a sembl se poursuivre au cours de la p riode de suivi malgr une l g re r cup ration observ e apr s 12 mois Une diminution suppl mentaire de la densit min rale osseuse a t constat e chez 27 patientes ayant re u un deuxi me cycle de traitement de 12 mois Toutefois la diff rence entre les 2 cycles de traitement quant cette diminution ne s est pas r v l e statistiquement significative p 0 5195 Chez les 89 patientes trait es pendant 12 mois cycle 1 on a constat une diminution m diane de 5 de la densit min rale de la colonne Cette perte de masse osseuse a sembl tre r versible pendant la p riode de suivi atteignant au cours des 12 mois suivants 98 des valeurs de d part m dianes attribu es la densit min rale osseuse et augmentant au dessus des valeurs de d part apr s 24
96. us es ou acn Vous pourriez ressentir des bouff es de chaleur une s cheresse vaginale une m norragie saignements vaginaux abondants Les sympt mes d un Des troubles digestifs un gain de poids un d me r tention de allongement de liquide dans les tissus une arthralgie douleur dans les l intervalle QT comprennent une sensation de sauter des battements Si des probl mes de cette nature persistent consultez votre cardiaques ou de m decin battements rapides ou Si vous constatez une intensification des signes et des VISO CG UD essoufflement sympt mes de votre maladie communiquez avec votre m decin une g ne au sans d lai niveau de la poitrine et Pimpression d tre sur le point de s vanouir articulations de l insomnie ou des douleurs aux seins peuvent galement survenir Page 59 de 60 SUPREFACT veuillez communiquer avec votre m decin ou votre pharmacien SIGNALEMENT DES EFFETS INDESIRABLES SOUPCONNES Vous pouvez d clarer les effets ind sirables soup onn s associ s l utilisation des produits de sant au Programme Canada Vigilance de l une des 3 fa ons suivantes e Fn ligne www healthcanada gc ca medeffect e Par t l phone en composant le num ro sans frais 1 866 234 2345 e En remplissant un formulaire de d claration de Canada Vigilance et en le faisant parvenir par t l copieur au num ro sans frais 1 866 678 6789 ou par la poste au
97. uttram VC r dacteurs Current Concepts in Endometriosis New York Liss 1990 357 82 Waxman JH Hendry WF Whitfield HN Oliver RTD A long term follow up of patients with advanced prostatic cancer treated with buserelin Dans EORTC Genitourinary Group Monograph 2 Part A Therapeutic Principles in Metastatic Prostatic Cancer 1985 271 7 Wenderoth UK Happ J Krause U Adenauer H Jacobi GH Endocrine studies with a gonadotropin releasing hormone analogue to achieve withdrawal of testosterone in prostate carcinoma patients Eur Urol 1982 8 343 7 Wenderoth UK Jacobi GH Three years of experience with the GNRH analogue busereline in 100 patients with advanced prostatic cancer LHRH and its analogues Basic and clinical aspects Compte rendu du colloque international sur la LH RH et ses analogues du 28 au 30 juin 1984 349 58 Page 50 de 60 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR SUPREFACT Ac tate de bus r line Solution injectable dos e 4 1 mg mL Le pr sent d pliant constitue la troisi me et derni re partie de la monographie de produit publi e a la suite de l approbation de SUPREFACT pour la vente au Canada et s adresse tout particuli rement aux consommateurs Le pr sent d pliant n est qu un r sum et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de SUPREFACT Pour toute question au sujet de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien AU SUJET DE CE M DI
98. vaginal 11 1 3 Troubles respiratoires thoraciques et m diastinaux Mal de gorge 8 5 3 4 0 5 Troubles de la peau et des tissus sous cutan s Prurit 12 1 5 16 patientes ont re u une dose de 450 a 1800 ug jour Effets ind sirables peu courants du m dicament observ s au cours des essais cliniques CANCER DE LA PROSTATE Voici par cat gorie les autres effets ind sirables ayant un lien probable ou possible avec l administration de SUPREFACT survenus chez moins de 1 des patients Organisme entier fi vre voie sous cutan e douleur voie sous cutan e Appareil digestif diarrh e voie sous cutan e naus es voie sous cutan e Syst me endocrinien f minisation voie sous cutan e Peau et annexes cutan es hirsutisme voie sous cutan e Appareil g nito urinaire r tention urinaire voie sous cutan e Page 16 de 60 ENDOMETRIOSE D autres effets ind sirables ayant un lien probable ou possible avec l administration de SUPREFACT sont survenus chez moins de 1 des patientes Organisme entier douleurs abdominales r actions allergiques douleur photosensibilit Appareil cardiovasculaire syncope vasodilatation Appareil digestif malaises gastro intestinaux douleurs gastro intestinales augmentation de app tit ulc rations buccales Syst me nerveux amn sie somnolence diaphor se troubles de la pens e tremblements vertiges Appareil re
99. vez pas conduire d automobile ni faire fonctionner de Page 51 de 60 machines jusqu a ce que vous sachiez quel effet ce m dicament a sur vous L emploi prolong de SUPREFACT peut causer de l hypogonadisme incapacit des testicules de produire de la testost rone et ou du sperme On ne sait pas si ce trouble dispara t l arr t du traitement INTERACTIONS AVEC LE M DICAMENT e Les m dicaments qui peuvent interagir avec SUPREFACT et causer des variations du rythme cardiaque allongement de l intervalle QT comprennent les agents suivants mais sans s y limiter les antiarythmiques utilis s pour traiter les anomalies du rythme cardiaque comme la quinidine le disopyramide l amiodarone le sotalol le dof tilide l ibutilide le dron darone la flecainide la propaf none les antipsychotiques utilis s pour traiter les troubles mentaux comme la chlorpromazine les antid presseurs utilis s pour traiter la d pression comme l amitryptiline la nortryptiline les opiac s comme la m thadone les antibiotiques comme l rythromycine la clarithromycine l azithromycine la moxifloxacine les antipalud ens comme la quinine les m dicaments de la classe des antagonistes des r cepteurs 5 HT3 comme ondans tron les m dicaments de la classe des agonistes des r cepteurs B adr nergiques comme le salbutamol Votre m decin pourra vous conseiller sur ce que
100. vous devez faire si vous prenez l un de ces m dicaments Il se peut aussi que votre m decin demande des tests sanguins e SUPREFACT peut r duire l effet de certains m dicaments utilis s pour le traitement de l hypertension Il est donc recommand de surveiller r guli rement la tension art rielle des patients qui prennent ces m dicaments e SUPREFACT peut r duire l effet de certains m dicaments utilis s pour le traitement du diab te Il est recommand de surveiller p riodiquement la glyc mie des patients souffrant de diab te e Si vous prenez d autres m dicaments dites le votre m decin ou votre pharmacien Avant d utiliser des m dicaments vendus sans ordonnance ou des produits base d herbes m dicinales parlez votre m decin ou votre pharmacien afin qu il puisse valuer le risque d interaction entre ces produits et le m dicament UTILISATION APPROPRI E DE CE M DICAMENT Il est important que vous suiviez attentivement les directives de votre m decin Si vous devez vous donner 3 injections de SUPREFACT par jour essayez de le faire intervalle de 8 heures Si vous devez vous donner une seule injection par jour essayez de le faire la m me heure chaque jour Comment utiliser SUPREFACT Le flacon de SUPREFACT est offert avec un capuchon de plastique qui s enl ve en exer ant une pression vers le haut avec le pouce Ce capuchon permet de s assurer que le flacon n a pas
101. ww sanofi ca ou en communiquant avec sanofi aventis Canada Inc au 1 800 265 7927 Ce d pliant a t r dig par sanofi aventis Canada Inc Derni re r vision 10 ao t 2015 Page 55 de 60 PARTIE III RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR SUPREFACT Ac tate de bus r line Solution nasale dos e 1 mg mL Le pr sent d pliant constitue la troisi me et derni re partie de la monographie de produit publi e a la suite de l approbation de SUPREFACT pour la vente au Canada et s adresse tout particuli rement aux consommateurs Le pr sent d pliant n est qu un r sum et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de SUPREFACT Pour toute question au sujet de ce m dicament communiquez avec votre m decin ou votre pharmacien AU SUJET DE CE M DICAMENT Raisons d utiliser ce m dicament La solution nasale SUPREFACT est utilis e pour le traitement palliatif pour soulager la douleur et les sympt mes mais non pour gu rir la maladie des patients atteints d un cancer de la prostate un stade avanc stade D traitement d entretien SEULEMENT La solution nasale SUPREFACT est galement utilis e chez les femmes pour le traitement de l endom triose maladie causant des douleurs pr menstruelles et des r gles douloureuses Effets de ce m dicament L objectif du traitement par SUPREFACT est de r duire le taux d hormones sexuelles Cancer de la prostate Les cellu
102. z au moins 1 des patientes atteintes d endom triose le lien de causalit avec SUPREFACT n a pas t valu dans tous les cas SUPREFACT r n 968 Syst me organique Effets ind sirables 1200 ug jour 900 ug jour terme privil gi n 152 n 816 n n Troubles digestifs Diarrh e 12 7 9 8 1 0 S cheresse buccale 4 2 6 9 1 1 Flatulences 23 15 1 4 0 5 Vomissements 6 3 9 9 1 1 Troubles g n raux et r actions au point d injection Sympt mes mal d finis 23 15 1 16 2 0 Malaise 12 7 9 4 0 5 Infections et infestations Infection 11 7 2 Troubles du m tabolisme et de la nutrition d me g n ralis 9 5 9 1 0 1 d me p riph rique 3 2 0 12 1 5 Troubles de l appareil locomoteur et des tissus conjonctifs Dorsalgie 42 27 6 30 3 7 Troubles psychiatriques Troubles du sommeil 2 1 3 10 1 2 Appareil reproducteur et troubles mammaires Page 15 de 60 Effets ind sirables par cat gorie survenus chez au moins des patientes atteintes d endom triose le lien de causalit avec SUPREFACT n a pas t valu dans tous les cas SUPREFACT R n 968 Syst me organique Effets ind sirables 1200 ug jour 900 ug jour terme privil gi n 152 n 816 n n Leucorrh e 36 4 4 Douleurs pelviennes 1 0 7 17 2 1 Syndrome pr menstruel 12 1 5 Pertes vaginales 14 1 7 Inconfort
103. z des chiens m les l administration de bus r line par voie s c raison de 2 5 ug kg jour a r duit les taux de testost rone s rique 6 de la valeur t moin L involution testiculaire a disparu dans les 2 mois qui ont suivi les 6 mois de traitement par la bus r line SINGE Les effets de l administration s c de bus r line raison de 5 ug jour pendant 1 an ont t tudi s chez 9 guenons macaques brunes L ovulation a t inhib e chez 3 de ces femelles qui sont devenues am norrh iques Les taux s riques d cestradiol ont fluctu entre des valeurs correspondant au d but et au milieu de la phase folliculaire du cycle normal et n ont jamais atteint les valeurs observ es a la fin de cette phase Chez 3 autres animaux la bus r line a aussi inhib l ovulation mais les taux s riques d cestradiol ont parfois grimp pour atteindre des valeurs correspondant la fin de la phase folliculaire indiquant ainsi que la maturation folliculaire Page 40 de 60 n tait pas compl tement inhib e Ces animaux ont eu des anomalies menstruelles L ovulation n a pas t inhib e chez les 3 autres femelles L augmentation de la dose quotidienne de bus r line 3 20 ug a supprim l ovulation chez 2 de ces animaux et a r duit le nombre de cycles chez la derni re femelle Chez ce dernier animal les cycles ont t supprim s par l administration 2 fois par jour de 10 ug de bus r line Presque tous les animaux sont entr s en phase d

Suprefact (acétate de buséréline)

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