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1. SICU A E PIEMONTE Eoo SICUTI LA SICUREZZA PER GLI OPERATORI ASSISTENZIALI E SANITARI L esposizione a chemioterapici antiblastici E E REGIONE E E PIEMONTE Iniziativa di comunicazione istituzionale in collaborazione con la Direzione Sanit Pubblica www regione piemonte it sanita sicuri o puri v S Ko puri 0 z Q 00 2o eb o E 0 00 eb S N 99 Q 2p O mi L esposizione a chemioterapici antiblastici Il presente testo stato preparato e curato da Franca Goffredo Servizio di Farmacia Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro Candiolo TO Paolo Bruni Direzione Sanitaria Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro Candiolo TO Giuseppe De Filippis Direzione Sanitaria Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro Candiolo TO Claudia Ferrero Poschetto Day Hospital Oncologico Ospedale Infantile Regina Margherita Torino Gian Mario Giachino Alessandro Baracco Silvano Bontempi Giantommaso Pagliaro U O A Medicina Preventiva e del Lavoro Ordine Mauriziano Torino Marco Merlano U O A Oncologia Medica Ospedale S Croce e Carle Cuneo Cesarina Prandi Oncologia Medica Ospedale di Biella INdice Introduzione Aspetti organizzativo gestionali Capitolo primo La chemioterapia antiblastica a Parte prima i chemioterapici antiblastici b Parte seconda Principi di chemioterapia antiblastica Ca
2. AMBIENTE ESAUSTA Schema di una cabina di sicurezza biologica di classe II tipo A Le cabine di sicurezza biologica sono dotate di un apertura anteriore con un flusso di aria d aspirazione che forma una barriera che protegge l operatore di una zona in flusso laminare verticale che scende perpendicolarmente al piano di lavoro evitando in tal modo di investire l addetto alla preparazione Allo scopo di garantirne il corretto funzionamento devono essere posizionate lontano da correnti d aria I sistemi di aspirazione e condizionamento o movimenti del personale non devono interferire con il loro corretto funzionamento preferibile un sistema di espulsione dell aria esausta esterno al locale Esistono vari tipi di cappe quelle di classe A e classe B si differenziano fondamentalmente per la percentuale di aria espulsa o ricircolata Nelle cappe di tipo B l aria espulsa rappresenta il 70 Corretto utilizzo Le cappe proteggono gli operatori solo se utilizzate in Modo corretto La cappa non protegge n le mani dell operatore dai danni provocati da eventuali spandimenti n l operatore n il prodotto dall utilizzo di tecniche inadeguate Per garantire il funzionamento ottimale della cappa attenersi alle indicazioni della ditta produttrice leggere attentamente il manuale di istruzioni Indicativamente si ricorda di e lasciarla in funzione almeno 20 minuti prima di iniziare l attivit alcune linee guida consigli
3. In particolare viene previsto che lo stesso qualora non si versi nell ambito del divieto di adibizione al lavoro del personale interessato di cui all art 3 primo comma della legge 1204 del 1971 proceda alla modifica delle condizioni o dell orario di lavoro ovvero anche all esonero dal lavoro a fine di evitare qualunque rischio per la sicurezza delle lavoratrici nonch del nascituro e del neonato Va infine considerato che l allegato 1 del citato D Lgs 645 al comma 3 lettera d riporta i medicamenti antimitotici nell ambito dell ELENCO NON ESAURIENTE DI AGENTI PROCESSI E CONDIZIONI DI LAVORO DI CUI ALL ARTICOLO 4 Nota La normativa relativa alla tutela della lavoratrice madre e del prodotto del concepimento stata armonizzata nel D Lgs 26 marzo 2001 n 151 Testo unico delle disposizioni legislative in materia di tutela e sostegno della maternit e della paternit a norma dell art 15 della Legge 8 marzo 2000 n 53 TABELLA 1 Principali chemioterapici antiblastici Cancerogeni per l uomo BUTANEDIOLO DIMETANSULFONATO MYLERAN CICLOFOSFAMIDE CLORAMBUCIL 1 2 CLOROETIL 3 4 METILCICLOESIL 1 NITROSUREA METIL CCNU MELPHALAN MOPP ed altre miscele contenenti agenti alchilanti N N BIS 2 CLOROETIL 2 NAFTILAMINA CLORNAFAZINA TRIS 1 AZIRIDINIL FOSFINSOLFURO TIOTEPA Probabilmente cancerogeni per l uomo e ADRIAMICINA e ARACITIDINA e 1 2 CLOROETIL 3 CICLOESIL 1 NITROSUREA CCNU e MOSTARDE A
4. per introduzione di cibi o bevande contaminati presenti nelle aree di preparazione evidente che si tratta per tutte le possibili modalit di esposizione di condizioni che debbono e possono essere evitate con opportuni accorgimenti tecnico organizzativi che impediscano l evento accidentale quale l imbrattamento della cute o l abitudine impropria conservare alimenti in tali aree di lavoro Nella dimensione del rischio da farmaci da CTA infatti assente la modalit pi insidiosa e difficilmente prevenibile della esposizione ad agenti chimici quella dello spontaneo rilascio in aria ambiente di una frazione aerodispersa dell agente per cambiamento di stato fisico da solido liquido a gassoso alle normali condizioni di temperatura e pressione atmosferica Ad oggi la contaminazione professionale documentata per ciclofosfamide methotrexate e platino In ogni caso la quantit di farmaco che pu essere assorbita per ogni singolo evento espositivo certamente minima L operatore professionale pu peraltro permanere in una condizione di potenziale esposizione per un lungo periodo e a molteplici principi farmacologici in funzione del suo percorso professionale personale e del contesto lavorativo specifico Per quanto riguarda il rischio mutageno studi prospettici hanno documentato la positivit dei test di mutagenicit negli operatori professionali esposti agli antiblastici pur dovendosi riconoscere la scarsa specificit di tale test in tos
5. sempre la guarigione del paziente Poich l obiettivo cos importante l intensit della dose deve essere mantenuta anche a prezzo di tossicit importanti Purtroppo in questo caso non esistono indicatori intermedi di attivit ovvero non abbiamo la possibilit di misurare masse preesistenti per valutare l attivit della terapia L efficacia del trattamento viene valutata sulla base del tempo alla comparsa di metastasi disease free survival e della sopravvivenza assoluta Anche la durata della terapia adiuvante difficile da stabilire e viene decisa sulla base di studi prospettici Ad oggi la chemioterapia adiuvante ha dimostrato di aumentare il numero dei pazienti guariti in alcune neoplasie es adenocarcinoma della mammella del colon e dell ovaio ancora controversa nei tumori del polmone non a piccole cellule della vescica e dello stomaco sperimetale in altre situazioni Quando la malattia si presenta in stadio avanzato o diffuso tanto da rendere impossibile il trattamento locale con intenti radicali la chemioterapia viene utilizzata con finalit palliative In questo caso l obiettivo la riduzione della malattia della massima durata possibile con i conseguenti vantaggi sul controllo dei sintomi e possibilmente sulla sopravvivenza La sua validit si misura in termini di risposte obiettivi sopravvivenza e palliazione dei sintomi Poich lo scopo del trattamento in questo caso la qualit di vita del paz
6. Antagonisti delle purine e Antagonisti delle pirimidine e Nuovi antimetaboliti es methotrexate fluorouracile citosina arabinoside MTA 4 Alcaloidi di origine vegetale es alcaloidi della vinca taxani epipodofillotossine camptotecine 5 Anitibiotici antitumorali es antracicline mitoxantrone 6 Miscellanei es L asparaginasi idrossiurea In questa parte si vogliono fornire alcune informazioni generiche sul meccanismo d azione delle varie classi farmacologiche e dettagli sulla tossicit dei farmaci di pi diffuso utilizzo nella pratica clinica oncologica 1 Alchilanti Rappresentano una delle classi pi largamente diffusa nella pratica clinica Questi farmaci come il nome fa intuire sono in grado di creare un legame covalente tra la forma attiva del farmaco e varie strutture nucleofile presenti in macromolecole biologiche prima fra tutte il DNA L alchilazione del DNA comporta la formazione di ponti DNA cross link L effetto pi importante la conseguente impossibilit di una corretta lettura del codice genico A questo consegue l attivazione dei meccanismi di riparazione che portano alla rottura del filamento al fine di escindere la base alchilata Gli alchilanti per il loro meccanismo d azione sono tossici in qualunque fase del ciclo cellulare compresa la fase GO Questa loro caratteristica li rende simili alle radiazioni ionizzanti per cui sono anche definiti come farmaci radiomimetici L effetto pr
7. Il potenziale assorbimento dovuto alla esposizione a chemioterapici antiblastici pu essere sensibilmente ridotto adottando specifiche misure preventive che riguardano in particolare la centralizzazione delle strutture e delle attivit 4 2 1 Centralizzazione delle strutture Al fine di garantire un adeguato sistema di protezione per i soggetti che impiegano professionalmente queste sostanze negli ambienti sanitari opportuno prevedere la istituzione di una specifica U MA C A Unit Manipolazione Chemioterapici Antiblastici ai cui componenti affidare l intero ciclo lavorativo preparazione trasporto somministrazione smaltimento eliminazione degli escreti contaminati manutenzione degli impianti La U MA C A deve essere e CENTRALIZZATA per impedire lo svolgimento senza controllo di attivit a rischio realizzando nel contempo un non trascurabile risparmio economico e ISOLATA in modo che anche strutturalmente risulti circoscritta e ben identificabile rispetto al restante ambiente sanitario e CHIUSA per cui i materiali utilizzati nella manipolazione possano essere depositati in un unico luogo dal quale si possano recuperare con la garanzia di un rapido e totale smaltimento e del soddisfacimento dei criteri di prevenzione e di protezione ambientale e PROTETTA per consentire l accesso solo personale sanitario autorizzato e SEGNALATA con appositi segnali di rischio In ogni caso la condizione essenziale che
8. dose dipendenti Sono sia acuti poche ore dalla somministrazione sia tardivi da 24 a 120 ore dalla terapia e Mielotossicit l effetto pi pronunciato di tipo cumulativo a carico delle piastrine mentre l effetto leucopenizzante relativamente modesto e Nefrotossicit ha un carattere progressivo ed solo parzialmente reversibile Il farmaco provoca un danno tubulare che pu arrivare fino alla necrosi Il danno si associa ad ipomagnesiemia ipercreatininemia iperazotemia e progressiva riduzione della clearance della creatinina con iperuricemia e Neurotossicit generalmente una neuropatia periferica dose dipendente Insorge pi rapidamente in soggetti anziani e debilitati o in pazienti pretrattati con farmaci a loro volta dotati di neurotossicit o portatori di patologie associate a neuropatie diabete La neuropatia di tipo sensitivo con tipica distribuzione a guanto o a calza La neuropatia pu essere particolarmente grave con interferenze nella motilit fine e nella deambulazione pu peggiorare per un certo tempo anche dopo l interruzione del trattamento e persiste in maniera cronica o subcronica e L ototossicit una particolare neurotossicit che porta in circa il 10 dei pazienti ad una riduzione importante dell udito Sembra essere legata al picco plasmatico dopo la somministrazione ed quindi pi rara nelle somministrazioni refratte in 2 5 giorni Carboplatino Rispetto al cisplatino risulta
9. e5 fluorouracile ecomposti di coordinazione del platino La scala di priorit da seguire per la misurazione dei chemioterapici antiblastici la seguente 1 misure su materiale prelevato da superfici 2 misure su materiale biologico 3 misure atmosferiche in particolare per la messa a punto di sistemi di aspirazione e ricambio nell aria La scelta dei criteri e dei metodi pi idonei per tutti i tipi di valutazione indicati dovr essere periodicamente adeguata agli aggiornamenti tecnici e scientifici della Medicina del Lavoro e dell Igiene industriale 3 Sorveglianza sanitaria La sorveglianza sanitaria deve tenere conto che i farmaci antiblastici in particolare gli agenti alchilanti sono composti citotossici potenzialmente cancerogeni e possono causare effetti negativi sulla riproduzione in soggetti professionalmente esposti Sono stati inoltre descritti effetti irritativi ed allergici a carico della cute delle mucose oculari e dell apparato respiratorio perdita di capelli e peli nausea cefalea vertigini epatopatie ad impronta citolitica Non sono attualmente disponibili test per verificare condizioni di ipersuscettibilit ed effetti biologici precoci a livello individuale Situazioni di suscettibilit individuale Esistono situazioni patologiche congenite o acquisite che potrebbero costituire condizioni di particolare suscettibilit o che potrebbero essere aggravate dall esposizione professionale ad antiblastici e che pertanto
10. nella cuffia indossare il camice con rinforzo mettere la mascherina indossare i guanti sterili appositi per chi opera direttamente sotto cappa guanti non sterili per gli altri operatori Non consentito indossare i presidi monouso sopracitati in locali diversi da quelli di preparazione Tali norme si intendono osservate anche quando si abbandonano i locali per brevi periodi di tempo b Tecniche di Preparazione La cabina deve essere posta in funzione almeno 20 minuti prima dell inizio dell attivit Disinfettare l interno della cabina con alcool etilico a 70 e con una garza operando dall alto verso il basso e dal fondo in avanti quindi attendere 15 minuti Nulla deve essere posto in contatto con i filtri HEPA n il disinfettante n schizzi di soluzione dalle siringhe n frammenti di vetro delle fiale Porre sopra il piano di lavoro il contenitore per taglienti dopo averlo disinfettato con alcool a 70 Utilizzando l apertura peel open liberare dall involucro sotto cappa il telino in TNT e posizionarlo sopra il piano di lavoro solo se il piano non forellinato Valutare il fabbisogno dei singoli materiali e prodotti e quindi prelevarli nelle quantit strettamente occorrenti Portare sull area di lavoro tutto il materiale monouso occorrente siringhe garze sterili aghi etc Introdurre all interno della cabina solo il materiale necessario liberare le siringhe le garze sterili e i tappini dei flaconi
11. o insufficienza della dotazione di dispositivi di protezione personale imporr una diversa e specifica valutazione del singolo caso in funzione dell adozione di adeguate contromisure b Sorveglianza sanitaria La sorveglianza sanitaria dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici basata su accertamenti preventivi attuati prima dell immissione al potenziale rischio e periodici In fase preventiva particolare attenzione va riservata all indagine anamnestica anamnesi lavorativa fisiologica patologica remota e prossima L obiettivo quello di individuare le situazioni fisiologiche e patologiche congenite o acquisite che potrebbero costituire condizioni di particolare suscettibilit o che potrebbero essere aggravate dall esposizione professionale agli antiblastici gravidanza allattamento talassemie emoglobinopatie carenza di G 6 fosfatodeidrogenasi anemie leucopenie piastrinopenie immunodeficienze congenite ed acquisite alterazioni della funzionalit epatica e renale pregressa esposizione professionale a radiazioni ionizzanti o a sostanze cancerogene condizioni di atopia sia perch alcuni farmaci antiblastici sono potenzialmente allergizzanti sia per la necessit di utilizzare i guanti Il dato anamnestico va integrato con accertamenti clinici strumentali e di laboratorio esame obiettivo con particolare riguardo a cute ed annessi esame emocromocitometrico con formula conte
12. pi spiccata la tossicit ematologica in particolare sulle piastrine mentre la neurotossicit compare solo per alte dosi come quelle utilizzate nei regimi mieloablativi mentre la nefrotossicit comparata a quella del cisplatino trascurabile Oxaliplatino La tossicit dose limitante quella neurologica che una neuropatia periferica sensoriale cumulativa lentamente reversibile Si osservano principalmente parestesie agli arti inferiori e disestesie in regione periorale esacerbate dal freddo Non evidente una tossicit renale mentre anche la tossicit ematologica sembra pi contenuta 3 Antimetaboliti Si tratta di sostanze a struttura analoga a quella dei metaboliti normali col risultato che gli antimetaboliti antagonizzano l azione dei metaboliti normali a livello del sito efettore Ci pu portare al blocco di un sistema enzimatico od alla sintesi di composti inattivi Methotrexate antagonisti dell acido folico Il Methotrexate si lega alla deidrofolato reduttasi impedendo la riduzione dell acido diidrofolico a tretraidrofolico La deplezione intracellulare di quest ultimo si riflette sul metabolismo degli acidi nucleici di cui rappresenta un coenzima fondamentale nella sintesi delle purine e del timidilato La tossicit si esercita principalmente a livello dei tessuti ad elevata proliferazione Per questo il farmaco pu provocare stomatiti anche gravi diarrea per disepitelizzazione della parete intestin
13. rischio riproduttivo derivante dalla manipolazione di chemioterapici antiblastici In genere questi studi suggeriscono l esistenza di una associazione causale tra manipolazione e danni riproduttivi in particolare per quanto riguarda una aumentata abortivit Questo aumentato rischio stato valutato in soggetti per i quali l avvenuta esposizione ben documentata ed stato rilevato nel personale femminile che aveva manipolato questi farmaci in assenza di misure adeguate di protezione nel primo periodo della gravidanza Dalla letteratura scientifica emerge anche un rischio teratogeno cio la comparsa di malformazioni per la prole Tali dati si ricavano da studi perlopi relativi a periodi non recenti ed hanno dato un significativo contributo all adozioni di misure preventive e protettive sempre pi efficaci attuate negli anni seguenti A conferma di questo fatto l alto tasso di negativit ottenuto negli studi pubblicati successivamente Capitolo terzo la valutazione e la gestione del rischio a Il controllo ambientale Nel personale ospedaliero l esposizione ai chemioterapici antiblastici si pu verificare fondamentalmente attraverso due vie cutanea e respiratoria Poich gli addetti possono essere esposti ad un ampio spettro di sostanze necessario innanzitutto individuare la sostanza che si vuole monitorare Una possibile soluzione potrebbe essere quella di considerare il prodotto o i prodotti di uso pi frequente
14. si accompagna ad adeguati interventi di tipo organizzativo La scelta organizzativa estremamente importante e poich coinvolge in modo trasversale pi servizi e figure professionali dovrebbe essere concordata fra i diversi operatori interessati 2 utilizzo di strumenti di protezione ambientali e individuali cabine di sicurezza biologica dispositivi di protezione individuali DPI 3 adozione di procedure adeguate e corrette tecniche di preparazione e somministrazione anche con l ausilio di dispositivi che garantiscano maggiore sicurezza Le procedure sono l elemento decisivo per la riuscita dei programmi di intervento 4 corretto smaltimento dei rifiuti 5 formazione del personale 6 sorveglianza sanitaria del personale esposto e registrazione dei dati di esposizione per la promozione di studi atti a quantificare il rischio occupazionale risulta essenziale la registrazione dei dati di esposizione Apetti organizzativi e gestionali La centralizzazione delle attivit di preparazione e somministrazione rappresenta ancora oggi l obiettivo a cui tendere per prevenire e controllare il rischio da esposizione ai farmaci CTA in quanto razionalizza le risorse la centralizzazione delle attivit permette oltre che la riduzione dei costi la standardizzazione delle procedure di preparazione e somministrazione ottimizzandole riduce il numero delle persone esposte permette di realizzare un maggiore controllo delle modalit di lavo
15. si fa riferimento alle norme 89 686 CEE EN 166 con protezione laterale Gli occhiali vanno indossati eliminando gli escreti del paziente e lo smaltimento di farmaci CTA La visiera consigliata durante la somministrazione Mascherine Per questi dispositivi si fa riferimento alle norme EN 140 semimaschera EN 143 filtro classe P3 EN 49 facciali filtranti antipolvere classe FFPSL protezione verso aerosol e liquidi Durante la preparazione nelle normali condizioni cappa in funzione vetro abbassato non necessario indossare mascherine salvo le mascherine chirurgiche per mantenere l ambiente igienicamente controllato e occhiali di protezione Soprascarpe Calzari appositi devono essere indossati all interno dei locali in cui si preparano o si somministrano i farmaci CTA Oltre che mantenere pulito il locale limitano la diffusione della contaminazione Le soprascarpe sono un alternativa ad essi Cuffie I capelli vanno trattenuti da cuffie in TNT Oltre infatti ad essere fonti di inquinamento possono a loro volta raccogliere contaminazioni e Presidi Set di infusione Vanno preferiti i set di infusione provvisti di attacco Luer Lock Il deflussore va preferibilmente preriempito con una soluzione compatibile con il farmaco che verr somministrato Dopo aver effettuato il priming aggiungere la dose di farmaco necessaria Siringhe Un altro aspetto importante nella preparazione asettica il corretto utilizzo delle sir
16. svolta all assunzione o in occasione del trasferimento in reparti che operino con farmaci antiblastici Informatori eResponsabile del Servizio Prevenzione e Protezione e Medico Competente e Altri Strumenti e Seminario Informativo della durata di almeno 4 ore rivolto a tutte le tipologie di operatori da condurre a numero chiuso ed a frequenza mensile fino ad esaurimento della domanda quindi con cadenza semestrale o annuale e Distribuzione di documentazione contenente le informazioni esistenti su cancerogenicit teratogenicit altri eventuali rischi possibilit e modalit di assorbimento accidentale e Elenco dei possibili interventi di decontaminazione e Aggiornamento quinquennale o in caso di importanti novit sia in termini di nuovi farmaci che di nuovi sistemi di somministrazione come previsto dall art 66 comma 8 D Lgs 626 94 e Distribuzione di documentazione contenente le norme vigenti che dovono essere obbligatoriamente seguite da parte del personale e Verifica del grado di apprendimento mediante questionario Formazione Destinatari Medici Farmacisti Ospedalieri Infermieri Tecnici di Farmacia o di Laboratorio e Personale Ausiliario coinvolti nella preparazione somministrazione e smaltimento di farmaci antiblastici o che operano in ambienti dove esiste rischio di contaminazione diretta o indiretta contatto accidentale con residui della preparazione e somministrazione presenti nell ambiente di lavor
17. A Lavare abbondantemente con acqua b Procedura di emergenza in caso di rottura del contenitore fuori cappa Kit di emergenza Deve contenere 1 mascherina rigida a conchiglia al carbone attivo 1 paio di occhiali di protezione 1 paio di guanti in PVC 1 paio di guanti di gomma 2 telini assorbenti e compresse di garza 1 septobox 1 paletta a perdere 1 flacone di sapone liquido Procedura 1 Indossare camice mascherina occhiali di protezione e guanti prima quelli in PVC quindi quelli in gomma 2 Assorbire il liquido versatosi con telini assorbenti 3 Raccogliere i frammenti di vetro se si versata della polvere pulire con telino UMIDO 4 Lavare l area contaminata con abbondante quantit di detergente sapone e non soluzione germicida oppure con ipoclorito di sodio 5 5 Riporre guanti camice telini ecc negli appositi contenitori per rifiuti speciali 6 Notificare l incidente Capitolo decimo La gestione dei rifiuti contaminati da farmaci antiblastici Le normative di riferimento per la raccolta e lo smaltimento dei rifiuti sono il D Lgvo 22 del 05 02 1997 che prende in considerazione tutte le tipologie di rifiuti ed il D M 219 del 26 06 2000 relativo al regolamento recante la disciplina per la gestione dei rifiuti sanitari L art 2 del D M 219 definisce la classificazione dei rifiuti stabilendone la differenziazione in varie tipologie Tra questi vengono identificati i rifiuti sanit
18. A polimerasi con conseguente arresto della sintesi del DNA La tossicit della gemcitabina modesta sia a livello midollare sia a livello gastro enterico Solo nell 1 dei pazienti si osservato un broncospasmo con neecssit di terapia sistemica 4 Alcaloidi di origine vegetale La caratteristica comune di queste sostanze la capacit di legarsi con la tubulina ed interferire quindi con la formazione del fuso mitotico Non sempre questo effetto la principale causa di citotossicit per esempio nel caso delle epipodofillotossine questo effetto non sembra rivestire alcun ruolo nel loro effetto citotossico Vinorelbina Il farmaco interferisce con la sintesi e la funzione dei micortubuli Il meccanismo d azione quindi lo stesso degli altri alcaloidi della vinca ma si differenzia per la maggiore liposolubilit Da un punto di vista clinico si differenzia sostanzialmente sia per lo spettro di attivit sia per la tossicit La tossicit dose limitante rappresentata dalla neutropenia ma sono presenti anche altre tossicit fra cui una neurotossicit parestesie iperestesie e stipsi tossicit gastroenterica nausea vomito e diarrea dolori muscolari La formulazione endovenosa particolarmente fastidiosa per la frequenza di flebiti superficiali chimiche anche molto estese e dolorose Etoposide VP 16 Il principale meccanismo d azione collegato al blocco della topoisomerasi ll che svolge un ruolo fondamenta
19. Farmacologia Regioni Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Aziende Ospedaliere Aziende Sanitarie Locali Programma eParte teorica comprendente l elenco delle procedure da seguire e la motivazione delle stesse eProva pratica sotto la guida di personale gi esperto Gruppi limitati di discenti eventualmente con audiovisivi eModalit di trasmissione dell informazione Valutazione complessiva del grado di apprendimento mediante questionario e colloquio Contenuti Parte teorica easpetti legislativi evalutazione dell esposizione etossicit dei farmaci e meccanismi di cancerogenesi emanipolazione prevenzione della contaminazione einterventi di decontaminazione ecorretto smaltimento Parte pratica verifica in ambiente simulato dell apprendimento relativo ai punti 3 4 e 5 verifica della capacit di trasmissione dell informazione mediante lezioni simulate 6 Raccomandazioni Sviluppo di tecniche di prelievo e analisi individuazione di centri di riferimento e laboratori certificati Il dosaggio dei chemioterapici nelle matrici ambientali e biologiche la determinazione degli addotti alle proteine e agli acidi nucleici l effettuazione di test citogenetici pongono ancora oggi importanti problemi in ordine a sensibilit specificit accuratezza Da qui l esigenza di individuare alcuni Centri di riferimento nazionali e regionali che per specificare tecniche analitiche o per tipo di esame garan
20. ZOTATE e PROCARBAZINA IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans Lyon 1994
21. a incidenza di scompenso cardiaco pari al 20 dei pazienti trattati con associazione di paclitaxel ed adriamicina a dosi superiori a 400 mg m Docetaxel Il meccansimo d azione di questo analogo semisintetico del paclitaxel molto simile a quello del paclitaxel ma sembra che l azione citotossica si esplichi anche a livello della fase S La tossicit comprende reazioni da ipersensibilit neutropenia neuropatia periferica e stomatiti come descritte per il paclitaxel Inoltre per esiste una tossicit cutanea ed ungueale anche grave nel 10 12 dei casi ed una importante sindrome da ritenzione di fluidi cumulativa lentamente reversibile responsiva ai diuretici Topotecan e CPT 11 Derivano da un progenitore comune la camptotecina che agisce inibendo l enzima topoisomerasi Questo enzima si differenzia dalla topoisomerasi ll perch agisce su un singolo filamento di DNA e non sulla coppia La principale tossicit la neutropenia reversibile e non cumulativa ma che pu essere nel caso del topotecan associata a piastrinopenia e di lunga durata Il CPT 11 anche gravato da una sindrome colinergica caratterizzata da sudorazione crampi addominali diarrea meno frequenti sono i disturbi oculari la salivazione e la bradicardia Oltre alla diarrea acuta il farmaco pu indurre una diarrea tardiva pi importante 5 Antibiotici antitumorali La classe pi utilizzata quella delle antracicline Il meccanismo d azion
22. a termoossidazione pur distruggendo la molecola principale della sostanza pu comunque dare origine a derivati di combustione che conservano attivit mutagena Sarebbe pertanto preferibile effettuare un trattamento di inattivazione chimica prima di inviare il prodotto ad incenerimento Tuttavia poich il personale nelle unit ospedaliere non normalmente preparato ad effettuare reazioni chimiche e considerato che i residui dei farmaci chemioterapici antiblastici sono in quantit contenute l inattivazione chimica non appare applicabile allo stato attuale filtri delle cappe dopo la rimozione devono essere riposti in sistemi a doppio involucro considerati come tossico nocivi sottoposti ad inattivazione e quindi smaltiti 4 8 Misure transitorie L istituzione della U MA CA e le misure di prevenzione descritte rappresentano l obiettivo che le Aziende Sanitarie dovranno raggiungere per poter effettuare in condizioni di sicurezza il trattamento di pazienti affetti da tumore tempi necessari per l attuazione dovranno essere ridotti al minimo In questo periodo dovr essere intensificata la protezione individuale dei lavoratori e l organizzazione del lavoro dovr limitare il pi possibile l esposizione In particolare dovranno essere identificate figure professionali cui affidare la responsabilit della gestione clinica e delle procedure di preparazione Dovranno altres essere individuati locali da adibire esclusivamente a q
23. abili un punto di decontaminazione nelle vicinanze I locali adibiti all immagazzinamento devono avere idonei sistemi di aerazione pavimenti in materiale plastico facilmente lavabili b Cabine di sicurezza biologica Il Decreto del 18 febbraio 1999 stabilisce che la preparazione dei farmaci CTA debba essere effettuata sotto cappa a flusso laminare verticale Questo provvedimento chiarisce alcuni aspetti relativi alla protezione del prodotto e quindi dei pazienti L utilizzo di una cappa a flusso laminare verticale evita contaminazioni microbiche non realizzabili con l utilizzo di cappe come quelle chimiche inizialmente permesse per questo tipo di preparazione prodotti sterili infatti devono essere preparati in un ambiente controllato di Classe 100 ossia un ambiente che non contenga pi di 100 particelle del diametro superiore o uguale a 0 5 u in 28 litri di aria Tale ambiente ottenibile con una cappa a flusso laminare orizzontale o verticale Il razionale che sta alla base dell utilizzo delle cappe che il flusso laminare costante di aria sterile doppiamente filtrata ad una velocit approssimativa di 0 32 0 48 m sec sul piano di lavoro pulisce fisicamente l area di lavoro e previene l ingresso di aria contaminata dalla stanza LOCALE 30 FILTRO HEPA ARIA ESAUSTA FILTRO HEPA FRONTALE GRIGLIA POSTERIORE AMBIENTE l _ ARIA ESAUSTA GRIGLIA 7 _ MOTORE INGRESSO RICIRCOLO ARIA ARIA
24. ale leuco piastrinopenia Inoltre poich il farmaco viene espulso dall emuntorio renale ed ha una bassa solubilit in ambienti acidi pu provocare una grave nefrotossicit per precipitazione e necrosi tubulare Fluorouracile analoghi delle purine un analogo dell uracile che viene convertito in vivo in due metaboliti entrambi attivi 5 FAUMP e 5 FUTP Il Meccansimo d azione dominante viene attribuito al 5 FAUMP che blocca la timidilato sintetasi con arresto della sintesi di timidina e quindi di DNA Il 5 FUTP colpisce invece il RNA agendo da substrato fraudolento della RNA polimerasi La tossicit simile a quella descritta per il Methotrexate salvo l assenza di nefrotossicit e la comparsa di tossicit cutanea caraterizzata da dermatite iperpigmentazione ed alopecia Una rara ma grave tossicit del fluorouracile quella cardiaca con la comparsa di un dolore precordiale di tipo stenocardico Occasionalmente sono stati segnalati infarti miocardici in corso di terapia ed il rischio sembra maggiore per l uso del bolo endovenoso rispetto all infusione continua Gemcitabina analoghi delle pirimidine Il farmaco viene attivato a livello cellulare con la formazione di composti intermedi attivi La gemcitabina difosfato e la gemcitabina trifosfato La prima blocca la ribonucleotide reduttasi con deplezione dei desossiribonucleotidi necessari per la sintesi del DNA la seconda rappresenta una base fraudolenta per la DN
25. ano di tenerla sempre accesa e non ostruire la griglia anteriore del piano di lavoro e posizionare sul piano di lavoro solo la quantit necessaria di materiale e evitare rapidi Movimenti delle braccia e evitare di porre oggetti che interrompano il flusso di aria sterile che va dall alto verso il basso e utilizzarla solo per la preparazione dei farmaci CTA e ridurre al minimo le attivit nel locale per evitare la produzione di correnti d aria che possano turbare la barriera frontale e il flusso laminare elavorare solo con la cappa in funzione enon utilizzare telini se il piano di lavoro forellinato e lavorare preferibilmente al centro perch migliore la qualit dell aria Manutenzione La cabina deve essere decontaminata giornalmente e ogni volta che si verifichi uno spandimento Poich non esiste un singolo agente in grado di inattivare tutti i farmaci noti la decontaminazione si limita alla rimozione dei contaminanti dalla superficie della cabina mediante garze o panni usando un detergente ad elevato pH e comunque compatibile con il materiale di cui costituito il piano di lavoro Non utilizzare prodotti in spray all interno perch potrebbero danneggiare i filtri e interferire con il flusso d aria Durante le operazioni di manutenzione devono essere indossati i dispositivi di protezione individuali procedendo dalla zona meno contaminata a quella pi contaminata dall alto verso il basso dal fondo verso l avanti Terminate
26. appresa deve essere comunicata ed approvata dal responsabile Procedere con la preparazione secondo le procedure in uso Tutte le operazioni devono essere svolte al centro della cappa dove migliore la qualit dell aria Evitare movimenti bruschi all interno della cabina per impedire l insorgere di turbolenze che possono alterare il flusso laminare Ricordarsi di non interrompere mai il flusso laminare evitando di frapporre oggetti Se si parla o si tossisce porsi in direzione lontana dal flusso laminare per ridurre al minimo la turbolenza ed evitare contaminazioni Avvisare il responsabile se si sospetta un non corretto funzionamento della cabina ll corretto funzionamento della cabina viene controllato periodicamente da personale tecnico autorizzato c Tecnica asettica Per TECNICA ASETTICA si intende l insieme delle operazioni che permettono di manipolare prodotti sterili senza contaminarli Il lavaggio delle mani il corretto utilizzo della cabina di sicurezza il rispetto rigoroso di una tecnica asettica sono fattori molto importanti per prevenire la contaminazione dei prodotti sterili ed assicurare la sicurezza degli operatori Altri fattori comprendono l utilizzo appropriato delle siringhe l aspirazione dei liquidi il corretto trasferimento dei medicamenti dal contenitore originario in sacche e flaconi Prima di utilizzare farmaci e presidi ispezionare il materiale per evidenziare eventuali imperfezioni porlo sulla su
27. ard di sicurezza e prevenzione per il personale esposto a chemioterapici antiblastici necessario che i lavoratori esposti siano adeguatamente informati sui rischi sulle corrette modalit di manipolazione dei farmaci antiblastici e dei materiali contaminati sull uso delle cappe dei mezzi protettivi individuali sul significato del monitoraggio ambientale e della sorveglianza sanitaria Adeguati programmi di formazione devono essere attuati prima dell inizio delle attivit che determinano l esposizione e con successiva periodicit con verifica dell apprendimento Il D Lgs 626 94 art 21 e 22 introduce l obbligo dell informazione e della formazione dei lavoratori che rientra tra i compiti del Responsabile del Servizio di Prevenzione e Protezione e del Medico Competente Si evidenzia pertanto la necessit di dotare gli operatori sanitari di strumenti informativi o formativi adeguati al fine di creare una coscienza responsabile dei rischi negli addetti alla manipolazione di farmaci antiblastici Informazione Destinatari Medici Farmacisti Ospedalieri Infermieri Tecnici di farmacia o di laboratorio e Personale Ausiliario coinvolti nella preparazione somministrazione e smaltimento di farmaci antiblastici o che operano in ambienti dove esiste rischio di contaminazione diretta o indiretta contatto accidentale con residui della preparazione e somministrazione presenti nell ambiente di lavoro La prima attivit informativa verr
28. ari che richiedono particolari sistemi di gestione A questa categoria appartengono i farmaci scaduti o inutilizzabili compresi i farmaci ed i materiali antiblastici per uso umano o veterinario Per tale tipologia di rifiuti prevista una gestione simile ai rifiuti pericolosi a rischio infettivo con successivo incenerimento Da un punto di vista pratico in linea con le indicazioni fornite dalla Regione Piemonte i rifiuti derivanti da contaminazione con farmaci antiblastici devono e essere raccolti in contenitori rigidi come quelli per i rifiuti pericolosi a rischio infettivo contrassegnato da apposita etichettatura e i contenitori devono essere chiusi per impedirne la fuoriuscita di contenuto e la raccolta deve essere giornaliera e il deposito temporaneo deve essere posto in luogo ben definito ed identificabile Bibliografia LL Alessio L Apostoli P Draicchio F et al Prevenzione dei rischi da esposizione professionale a chemioterapici antiblastici Documento di Consenso Med Lav 1996 87 3 194 200 Documento di Linee Guida per la prevenzione dei rischi derivanti dall uso di chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario G U del 7 10 99 Goffredo F Linee Guida SIFO Terapie Antiblastiche aspetti farmaceutici dell allestimento Il Pensiero Scientifico Editore 1998 Quapos 2000 IFAHS e V 5 Valanis B Vollmer W Labuhn K and Glass A Occupational exposure to antineoplastic agents and self repo
29. asarsi sui due tipi di metodiche che di seguito si descrivono ma che proprio per le caratteristiche che se ne indicano non ne consentono a tutt oggi un applicazione corrente in regime di routine Il monitoraggio biologico dei soggetti professionalmente esposti si basa su due tipi di metodiche 1 determinazione diretta dei farmaci o dei loro metaboliti nei liquidi biologici sicuramente la tecnica elettiva ma richiede la disponibilit di metodi altamente sensibili e il raggiungimento di elevatissimi livelli di precisione e di accuratezza 2 misura dei cambiamenti che avvengono nei siti di azione cellulari o molecolari cromosomi DNA o indicatori di effetto enzimi Tra i metodi proposti si segnalano i test di mutagenesi urinaria lo scambio dei cromatidi fratelli lo studio delle aberrazioni cromosomiche su linfociti periferici Si tratta di metodiche utilizzate perlopi sperimentalmente e di cui allo stato attuale non sono sufficientemente noti utilit e limiti di impiego c Attivit di registrazione e controllo Nonostante numerosi chemioterapici antiblastici siano stati riconosciuti dalla IARC e da altre autorevoli agenzie internazionali come sostanze cancerogene o probabilmente cancerogene per l uomo a queste sostanze non si applicano le norme del titolo VII del D Lgs 626 94 Su segnalazione dell ISPESL nel dicembre del 1995 la Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale ha raccomandato l inclusione nell allegato VIII de
30. ca ed quasi sempre infausto Infine il farmaco provoca atrofia gonadica Nel naschio provoca azoospermia o oligospermia che pu essere rilevata anche a distanza di anni dall esposizione ma che non sempre irreversibile Nelle donne invece si assite all amenorrea che pi frequente nelle pazienti in et pi avanzata e che quasi sempre irreversibile Ifosfamide La tossicit limitante di questo analogo della ciclofosfamide la cistite emorragica Inoltre il farmaco pu provocare danni renali che sono dose dipendenti e che possono portare alla comparsa di insufficienza renale Nausea vomito ed alopecia sono sovrapponibili alla ciclofosfamide mentre il danno ematologico assai meno importante Per dosi molto elevate gt 5 gr m in singola somministrazione o gt 8mg m in 5 giorni pu comparire una grave neurotossicit che include segni di disfunzione cerebellare ma anche disturbi ideativi 2 Complessi del platino Il meccanismo d azione dovuto al legame stabile di questi composti con il DNA con la creazione di ponti inter ed intrafilamento Il meccansimo quindi sovrapponibile a quello degli alchilanti Tuttavia l azione dei composti del platino si estende anche al RNA proteine ed altre molecole di importanza cruciale per la sopravvivenza della cellula Cisplatino il primo farmaco di questa famiglia e tutt oggi il pi utilizzato Le tossicit pi comuni includono e Nausea e vomito frequenti e
31. che sono stati classificati dalla IARC nel gruppo Cancerogeni certi per l uomo e nel gruppo Cancerogeni probabili per l uomo L Agenzia arrivata a queste definizioni prevalentemente attraverso la valutazione del rischio di secondo tumore che nei pazienti trattati con chemioterapici antiblastici pu aumentare con l aumento della sopravvivenza Nei pazienti trattati per neoplasia stato documentato lo sviluppo di tumori secondari non correlati con la patologia primitiva es aumentata incidenza rispetto all atteso di leucemie acute mieloidi in soggetti con tumori solidi Questo elenco stato recentemente aggiornato dalla Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale Gli effetti su soggetti professionalmente esposti sono di difficile dimostrazione In soggetti di sesso femminile gli studi disponibili suggeriscono la presenza di un associazione causale tra aumentata abortivit durante il primo trimestre di gravidanza o malformazioni e manipolazione di farmaci antiblastici senza l adozione di adeguate misure preventive Gli effetti citogenetici nei linfociti frequenza di aberrazioni cromosomiche di scambi tra cromatidi fratelli e di Mocronuclel quali indicatori di effetti biologici precoci della esposizione a sostanze mutagene cancerogene sono tra i pi studiati per la valutazione di gruppi a rischio Tuttavia al momento non sono disponibili risultati univoci Ci verosimilmente dovuto a differenti situazioni di esposizione stu
32. chio sicuramente differente Infatti le dosi che potenzialmente possono essere assorbite dagli addetti sono di gran lunga inferiori rispetto a quelle utilizzate in terapia e questo anche considerando il fatto che l esposizione potenziale pu protrarsi per lungo tempo nel corso della vita lavorativa Inoltre va ricordato che l esistenza del rischio va sostanzialmente ammessa quando ricorrano condizioni di non adeguata protezione nella preparazione manipolazione e somministrazione di questi prodotti Nei soggetti professionalmente esposti le possibili conseguenze possono essere classificate in 3 gruppi Effetti acuti e cronici non neoplastici Rischio cancerogeno Rischio riproduttivo a Effetti acuti e cronici non neoplastici Nel personale esposto a chemioterapici antiblastici soprattutto gli alchilanti si possono manifestare fenomeni irritativi vescicanti e allergizzanti prevalentemente a carico della cute e delle mucose in particolare orofaringee e nasali Tali effetti consistono in arrossamenti cutanei prurito edema delle mucose eruzioni orticarioidi a volte ulcere necrotiche Segni di reazione allergica possono essere edema palpebrale comparsa di nausea e dispnea asmatiforme Questi effetti sono stati segnalati in esposti a cisplatino e bleomicina dove a seguito di esposizioni acute molto rilevanti stata registrata anche la comparsa di edema della glottide Altri fenomeni segnalati molto sporadicamente sono cefalea
33. dagli involucri esterni evitando il contatto con le mani Utilizzare siringhe ed aghi diversi per ciascun farmaco utilizzare siringhe ambrate per farmaci fotosensibili guanti sterili vanno indossati per ultimi quando si pronti ad operare sotto cappa Prima di indossarli effettuare un lavaggio accurato delle mani con acqua calda e l apposito disinfettante Il lavaggio deve comprendere polsi e avambracci Asciugare accuratamente mani polsi e avambracci con il panno monouso guanti vanno indossati secondo la tecnica asettica all interno della cabina di sicurezza biologica Liberare il primo involucro indossare un guanto con l altra mano gettare via il secondo involucro indossare l altro guanto guanti non vengono indossati per non sporcarsi le mani ma per proteggersi dalle contaminazioni e per proteggere il prodotto Per non contaminarsi e non contaminare con i guanti non ci si gratta la testa n il naso n si toccano i capelli neppure ci si appoggia n si toccano altre cose poste fuori del piano di lavoro della cabina Periodicamente ogni 30 minuti vanno cambiati Corrette procedure di preparazione devono essere adottate allo scopo di mantenere la sterilit dei farmaci iniettabili e prevenire la formazione di contaminazioni potenzialmente tossiche Tutte le operazioni vanno eseguite sotto cappa sterile Prima di aprire le fiale accertarsi che non vi siano residui di liquido nel collo della fiala stessa dis
34. devono essere attentamente valutate sia in fase di accertamenti preventivi pre esposizione che di accertamenti periodici durante l esposizione Sono da considerare con particolare attenzione le seguenti situazioni talassemie emoglobinopatie carenza da G6PD eritrocitaria e anemie leucopenie e piastrinopenie di ogni origine eimmunodeficienze congenite o acquisite e alterazioni della funzionalit epatica o renale epregressa esposizione professionale a radiazioni ionizzanti o a sostanze cancerogene eprecedenti terapie capaci di indurre ipoplasia midollare in particolare trattamenti con farmaci antiblastici O con radiazioni ionizzanti La condizione di gravidanza e allattamento impone l allontanamento dalle aree di preparazione e somministrazione e da qualunque altra area che esponga il rischio di contaminazione Sorveglianza sanitaria La sorveglianza sanitaria si basa sulle seguenti indagini e anamnesi fisiologica eanamnesi patologica remota e prossima eanamnesi lavorativa eesame obiettivo con particolare valutazione della cute e degli annessi e esame emocromocitometrico con formula leucocitaria conteggio delle piastrine e reticolociti e esame urine e test di funzionalit epatica e renale Ulteriori accertamenti potranno essere previsti sulla base dei dati clinici Studi citogenetici a livello individuale in particolare la determinazione della frequenza di aberrazioni cromosomiche in linfociti perif
35. di venire a contatto con essi da parte del personale formulazioni di farmaci in soluzioni pronte devono essere preferite a polveri da ricostituire le sacche sono preferibili al vetro flaconi con tappo alle fiale Il personale deve essere informato sui rischi deve dimostrare di avere un comportamento conforme alle procedure indicate essere a conoscenza delle misure da adottare in caso di esposizione accidentale conoscere come smaltire i rifiuti deve essere sottoposto a controlli specifici secondo i dati che la letteratura scientifica in grado di fornire E necessario inoltre registrare e archiviare i dati di esposizione effettuare dei controlli ambientali Il personale in gravidanza deve essere allontanato per tutto il periodo della gravidanza e dell allattamento nel caso che allatti al seno Capitolo nono la contaminazione accidentale Nelle aree adibite alla preparazione e alla somministrazione devono essere presenti un protocollo e un kit di pronto intervento da utilizzarsi in caso di contatto accidentale o rottura accidentale di preparati contenenti citostatici a Procedure generali di emergenza in caso di esposizione acuta Contatto con la pelle 1 Lavare la superficie con abbondante acqua e sapone Quando possibile lavare con appropriato neutralizzante 2 In caso di arrossamento della cute o sensazione di pizzicore pu essere utile l applicazione di una pomata all idrocortisone Consultare il medico 3 Riportare l i
36. diate e a problematiche di tipo metodologico dati di mortalit per tumore nei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici sono ancora oggi insufficienti per valutare un eventuale aumento del rischio di sviluppare neoplasie a causa dell esposizione 2 Valutazione della esposizione L assorbimento dei chemioterapici antiblastici pu avvenire per inalazione o attraverso la cute e le mucose quando si verifichi un contatto prolungato direttamente con i farmaci o con superfici ed indumenti da lavoro contaminati Le procedure di monitoraggio ambientale e biologico attualmente disponibili per quantificare l esposizione risultano per per quanto riguarda la manipolazione dei farmaci antiblastici difficilmente applicabili per i seguenti motivi e campionamento ambientale misurazione su campioni di aria poco significativo emisure di contaminazione superficiale insufficienti per una stima dell esposizione anche se molto utili per la verifica della qualit delle procedure e dei mezzi di sicurezza emisure su matrici biologiche urine sangue difficili a causa della scarsa sensibilit degli strumenti analitici alle bassissime dosi comunemente assorbibili durante le normali attivit lavorative e tecniche analitiche non ancora definitivamente validate e elevato costo delle misurazioni La valutazione dell esposizione affidata pertanto alla raccolta effettuata attraverso sopralluoghi conoscitivi da parte del Responsabile de
37. e che trattandosi di salute e sicurezza possibile solo fissare criteri ottimali Osservatorio Regionale degli esposti Si raccomanda non solo l attivazione del registro del personale esposto presso le singole istituzioni come previsto dal D Lgvo 626 ex art 70 ma anche la periodica trasmissione dei dati raccolti od un osservatorio regionale ad hoc che tenga conto ai fini di una verifica e confronto sull adozione delle procedure indicate programmmazione e studi epidemiologici delle caratteristiche generali della struttura del numero degli esposti della qualifica mansioni anzianit lavorativa nella mansione specifica degli operatori del tipo di farmaci manipolati quantit forme farmaceutiche utilizzate tempi di esposizione delle procedure adottate dei presidi utilizzati Il registro fornirebbe altres un dato pi preciso della situazione regionale Controlli sanitari Il Gruppo di Lavoro si fatto carico di individuare in ambito regionale i centri in grado di effettuare test specifici ambientali e biologici allo scopo di rendere di pi facile attuazione quanto indicato dalle Linee Guida I componenti del Gruppo si riservano di instaurare rapporti di collaborazione con altri centri extraregionali che stanno a loro volta elaborando metodiche di analisi analoghe allo scopo di armonizzare le procedure di sorveglianza sanitaria che si suggerisce vengano definite in una fase successiva Linee guida pe
38. e non definitivamente stabilito ma sembra che il ruolo principale sia svolto dalla formazione di radicali liberi che portano la cellula alla morte attraverso diverse via fra le quali riconosciuta la perossidazione dei lipidi di membrana Adriamicina Gli effetti collaterali principali includono la depressione midollare la stomatite la nausea ed il vomito e l alopecia L effetto pi pericoloso per la cardiotossicit che dose cumulativa dipendente e che si manifesta come scompenso cardiocircolatorio tipicamente non sensibile ai trattamenti invalidante che pu essere aggravato dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci cardiotossici quali la ciclofosfamide od il paclitaxel La valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra un parametro importante perch la sua riduzione precede le manifestazioni cliniche L incidenza di cardiomiopatia da antraciclina elevatissima per dosaggi cumulativi superiori a 550 mg m4 dose considerata quindi la massima utilizzabile Tale dose si riduce in presenza di contemporaneo trattamento con ciclofosfamide o taxolo L analogo epirubicina stato sviluppato proprio nel tentativo di minimizzare la cardiotossicit da adriamicina pur mantenendo la notevole attivit antitumorale Sembra effettivamente che questo obiettivo sia stato in parte raggiunto forse attraverso ad una pi veloce clearance plasmatica L analogo tuttavia ancora cardiotossico ma l effetto cumulati
39. erici sono proponibili solo in situazioni eccezionali e a scopo di ricerca a giudizio del medico competente la frequenza delle visite e o di indagini strumentali deve essere stabilita in funzione dell entit dell esposizione e del giudizio del medico competente Giudizio di idoneit alla mansione specifica Quando il lavoratore presenti una situazione patologica anche non connessa con l attivit lavorativa ma che possa essere da questa aggravata si dovr valutare l opportunit di disporre un allontanamento temporaneo o definitivo dalla mansione specifica La formulazione del giudizio di idoneit specifica non pu comunque prescindere dalla valutazione della esposizione 4 Misure di prevenzione necessario che l esposizione professionale a chemioterapici antiblastici sia mantenuta entro i livelli pi bassi possibile principio ALARA as low as reasonably achievable utilizzato in passato nei confronti delle radiazioni ionizzanti 4 1 Sorgenti di esposizioni Negli ambienti di lavoro l assorbimento pu avvenire principalmente per via inalatoria o percutanea Le altre vie di penetrazione nell organismo come ad esempio per via oculare dovuta a spruzzi e per via digestiva dovuta ad ingestione di cibi contaminati sono occasionali e dovute ad incidenti L esposizione professionale a questi farmaci pu coinvolgere differenti categorie di lavoratori e pu verificarsi durante le diverse fasi della manipolazi
40. ervati alla preparazione dei chemioterapici antiblastici devono essere dotati di pavimento e pareti rivestite fino ad opportune altezze da materiale facilmente lavabile ad esempio PVC elettrosaldato munito di sguscio agli angoli opportuno poter disporre di una stanza filtro al fine di mantenere maggiormente isolato il locale di preparazione dagli altri locali L ambiente deve essere mantenuto se possibile in depressione rispetto all esterno in modo da evitare eventuali contaminazioni Le porte di accesso dovrebbero essere del tipo a battente con apertura verso l esterno al fine di mantenere la depressione Il locale deve inoltre essere protetto da turbolenze d aria che potrebbero vanificare le misure di sicurezza All interno della stanza deve essere previsto un punto di decontaminazione costituito da un lavandino a pedale e da un lavaocchi di sicurezza La soluzione ideale sarebbe un apposito box o servizio con accesso alla stanza preferibile un sistema di condizionamento separato dall impianto centralizzato In caso di condizionamento centralizzato la stanza dovrebbe essere munita di sistema di esclusione a pulsante del condizionamento stesso da azionare in caso di accidentali spandimenti di farmaci allo stato di polveri La velocit dell aria immessa dall impianto non dovrebbe superare 0 15 m sec e i ricambi d aria nel locale non dovrebbero essere inferiori ai 6 vol di aria primaria per ora Nella stanza oppor
41. esimali propri di questi composti In conclusione quindi considerate le condizioni di esposizione degli addetti alle varie fasi operative in cui intervengono questi farmaci considerate le vie di assorbimento possibili per questi fattori e la loro toxocinetica non si ritiene costituisca una utile indicazione il ricorso al monitoraggio ambientale quale metodica di routine per la gestione del rischio Del pari l analisi delle superfici di lavoro o di deposito o ancora dei dispositivi di protezione individuale assume pi il connotato di un metodo di studio e di ricerca che non quello di un efficace ed utile presidio di prevenzione Sulla base di queste premesse appare evidente che laddove vengano correttamente applicate le misure generali di igiene del lavoro e sia stata istituita una corretta metodologia tecnica per l utilizzo sistematico di questi farmaci l unica occasione che pu assumere un significato di esposizione a un rischio potenziale l evento incidentale quale la rottura di un contenitore con spandimento del prodotto sulle superfici di lavoro o con l imbrattamento dell operatore In simili situazioni i provvedimenti da adottare consistono in una corretta operazione di pulizia e smaltimento dei rifiuti nell ipotesi che l operatore fosse provvisto di tutti gli adeguati dispositivi di protezione personale nessuna particolare azione ha da essere intrapresa nei suoi confronti se non la registrazione dell evento Ovviamente la carenza
42. flacone della pressione esistente all interno del flacone stesso aghi troppo grossi possono a volte aumentare il rischio di fuoriuscita di liquido in flaconi in sovra pressione o se utilizzati su tappi di gomma troppo morbidi e sottili ma anche di garantire la sicurezza degli operatori ed evitare la formazione di frustoli Gauge indica il diametro o calibro dell ago e pu variare da 27 il pi fine a 2 il pi grosso Allo scopo di mantenere la sterilit gli aghi devono essere liberati dall involucro esterno all interno della cabina stelo angolo n punto di inserzione punta smussa Durante la ricostituzione di un farmaco chemioterapico antiblastico potrebbero generarsi aerosol dovuti alle differenze di pressione Esistono oggi in commercio numerosi dispositivi da utilizzarsi per la ricostituzione la diluizione e il trasferimento di soluzioni di farmaci che per le loro caratteristiche permettono di operare con maggiore facilit o sicurezza in alternativa alla tecnica degli scambi di volumi necessario conoscerne le caratteristiche e imparare la manualit in modo da utilizzarli correttamente Aghi con filtro L utilizzo di aghi provvisti di filtri 0 5 um pu essere utile aspirando soluzioni contenute in fiale che possono contenere frammenti di vetro generatisi durante l apertura della fiala stessa Sistemi chiusi e parzialmente chiusi sistemi di miscelazione spike Sistema Phaseal Phaseal un sistema chi
43. ggio dei reticolociti e delle piastrine indicatori di funzionalit epatica e renale transaminasi gammagGI creatininemia VES fosfatasi alcalina bilirubinemia totale e frazionata QPE esame urine completo spirometria ECG dosaggio della G 6 fosfatodeidrogenasi Mentre la valutazione sanitaria in fase preventiva pu fornire utili indicazioni ed assume pertanto un significato applicativo conveniente il controllo medico periodico tuttora di controversa utilit e non trova indicazioni omogenee nei diversi contesti operativi Il rationale di una sorveglianza sanitaria periodica sta infatti nella possibilit di ricercare e misurare degli indicatori predittivi adeguati e quanto pi possibile precoci dei possibili effetti biologici avversi che ci si possono attendere quale conseguenza dell assorbimento di una certa dose di tossico Questi indicatori possono essere dei traccianti della toxocinetica dello xenobionta in qualcuno dei comparti biologici dell ospite oppure delle perturbazioni affatto iniziali di un qualche processo biologico preferibilmente un anomalia metabolica sprovvista di significativi riflessi sulla economia generale dell organismo o ancora in subordine delle alterazioni funzionali di un organo gi di un certo rilievo ma ancora caratterizzate da una elevata probabilit di reversibilit Nessuna di queste previsioni si applica agli effetti potenziali indotti dai farmaci antiblastici e quind
44. gia istituito dalla Commissione Oncologica Regionale della Regione Piemonte 31 31 31 32 33 36 36 37 39 39 40 40 41 42 42 43 44 45 46 Introduzione Le tappe pi importanti per quanto riguarda la prevenzione del rischio da esposizione ai farmaci chemioterapici antiblastici CTA in ambiente sanitario possono sicuramente essere ricondotte nel nostro paese al Documento di Consenso del 1995 elaborato dal Gruppo di Lavoro ISPESL e al Documento di Linee Guida pubblicato sulla G U del 7 10 1999 che ne rappresenta in pratica l atto istituzionale essendosi ad esso fondamentalmente ispirato Il Documento di Linee Guida rimane ad oggi il riferimento normativo pi importante in materia In attuazione alle indicazioni in esso contenute alcune regioni fra queste la Regione Lombardia hanno a loro volta elaborato delle Linee Guida Fra le Societ Scientifiche la Societ Italiana dei Farmacisti Ospedalieri ha pubblicato le proprie Linee Guida relative agli aspetti farmacologici dell allestimento delle terapie antiblastiche nel 1998 La manipolazione in sicurezza dei farmaci chemioterapici antiblastici si realizza fondamentalmente attraverso un approccio integrato fra i vari aspetti 1 organizzativi gestionali fra questi risulta essere essenziale la centralizzazione delle attivit di preparazione e somministrazione secondo quanto indicato dal Documento di Linee Guida La centralizzazione di per s non risolutiva se non
45. i per i soggetti esposti a questa categoria di agenti non sono disponibili strumenti idonei ed efficaci per una diretta sorveglianza sanitaria periodica del rischio Si intende con questa affermazione che l accezione pi comune del concetto di sorveglianza sanitaria periodica non applicabile all ambito dei farmaci antiblastici in particolare in rapporto al gruppo di effetti avversi di tipo stocastico che se pure mai riscontrati con criterio di certezza costituiscono la tipologia di danni alla salute pi importante e temibile In rapporto agli effetti di tipo deterministico neppure possibile individuare misure di controllo sanitario individuale di utilit pratica nel senso della ricerca di riscontri clinici o strumentali direttamente riconducibili alla toxodinamica di tali composti e forniti di significato predittivo della suscettibilit personale dei singoli soggetti alla loro azione o della iniziale precoce insorgenza di un sindrome patologica da questi determinata Poich gli unici effetti non neoplastici sinora riconosciuti sono tutti di tipo acuto e secondari a rilevanti massicce esposizioni il fenomeno ha pi le caratteristiche dell evento incidentale a tipo di infortunio che quelle della malattia a matrice professionale Per questa tipologia di eventi non esiste una efficace prevenzione basata sulla sorveglianza sanitaria bens deve applicarsi una adeguata prevenzione tecnica Sulla base di queste considerazioni l orie
46. ia devono essere utilizzati solo nei locali di manipolazione Il personale addetto alle pulizie dei locali adibiti a trattamento e preparazione e dei servizi igienici utilizzati dai pazienti trattati dovr avere un adeguata preparazione dovr inoltre essere dotato di guanti maschera del tipo FFP2S norma CEE EN 149 durante la pulizia dei servizi igienici e calzari monouso 4 6 5 Contaminazioni accidentali Ogni contaminazione accidentale deve essere segnalata al Medico Competente al Responsabile del Servizio di Prevenzione e Protezione e alla Direzione Sanitaria In caso di contatto accidentale del farmaco con la cute l operatore dovr lavare accuratamente la parte contaminata utilizzando abbondante acqua e sapone eventualmente applicando antidoti quindi consultare il medico In caso di contaminazione degli occhi necessario lavarli accuratamente per almeno 15 minuti con acqua o soluzione fisiologica Mediante l utilizzo degli appositi dispositivi lavaocchi 4 7 Smaltimento Tutti i materiali residui dalle operazioni di manipolazione dei chemioterapici antiblastici Mezzi protettivi individuali monouso telini assorbenti monouso bacinelle garze cotone fiale flaconi siringhe deflussori residui di farmaci non utilizzati raccordi devono essere considerati rifiuti speciali ospedalieri Quasi tutti i chemioterapici antiblastici sono sensibili al processo di termoossidazione incenerimento per temperature intorno ai 1000 1200 C L
47. iente non pi accettabile una tossicit che la riduca e le dosi dei farmaci possono essere aggiustate tenendo conto di questo fattore Inoltre la possibilit di misurare l attivit della chemioterapia su lesioni evidenti permette l interruzione precoce di trattamenti non attivi Per contro il trattamento va proseguito fino ai dosaggi cumulativi massimi tollerabili od al raggiungimento della risposta massima O7 To iko 0 1 1020 010 0H jolo lt V4 0 a No col lt ilo ak Nel comparto sanitario l utilizzo della categoria dei farmaci CTA ha assunto negli ultimi anni in funzione della diffusione del loro impiego e dell ampliamento dei principi farmacologici che compongono il gruppo il connotato di rischio professionale per gli operatori coinvolti nel loro utilizzo Ovviamente la densit di questo rischio diversa nelle varie fasi operative che ne modulano l impiego dalla preparazione sino allo smaltimento ivi inclusi i vari momenti di assistenza diretta al malato ed regolata dai consolidati principi della tossicologia occupazionale In linea puramente generale si pu ammettere una condizione di potenziale esposizione quando si realizzano le condizioni per un possibile assorbimento del farmaco da parte dell operatore professionale attraverso le vie di penetrazione 1 respiratoria per inalazione di aerosol 2 cutanea per diretto contatto con l apparato tegumentario e le mucose superficiali 3 ingestiva
48. incipale si ha per in cellule in fase G1 ed S fasi in cui la trascrizione risulta particolarmente vivace ed importante Sono farmaci quindi pi attivi in tessuti rapidamente proliferanti Le cellule danneggiate se non adeguatamente riparate tendono ad accumularsi e morire in fase Q2 Nonostante la similitudine esistono differenze importanti fra i vari alchilanti che ne condizionano fra l altro la tossicit Ciclofosfamide La tossicit prevalente a carico del sistema emopoietico dove interessa tutte le linee di maturazione ma in particolare quella granulocitaria Pu causare quindi profonde neutropenie Altre tossicit importanti sono la nausea il vomito e l alopecia L escrezione dall emuntorio renale di metaboliti attivi pu provocare cistite emorragica Alle dosi terapeutiche comunemente impiegate in un Day Hospital questa tossicit che pu essere molto grave facilmente prevenibile mantenendo una adeguata idratazione del paziente Per dosi superiori a 1 5 gr m necessaria una pre e post idratazione e l uso di uroprotettori La ciclofosfamide pu anche provocare sindromi da inappropriata ritenzione idrica a livello dei tubuli renali La sindrome si risolve spontaneamente in circa 24 ore con l eliminazione dei liquidi in eccesso Pi grave la cardiotossicit che stata osservata a dosi elevate 6 gr m caratterizzata da un infarto miocardico generalizzato con emorragia interstiziale cardite emorragi
49. infettare con alcool quindi utilizzare una garza sterile da avvolgere intorno al collo della fiala per ridurre la formazione di aerosol durante la rottura Rompere con un colpo secco in direzione contraria al corpo L apertura delle fiale deve avvenire sempre sotto cappa sterile Le fiale aperte devono essere lasciate sull area di lavoro per il tempo strettamente necessario ad effettuare le operazioni richieste e devono essere sempre esposte al flusso laminare Durante la ricostituzione di un farmaco in polvere iniettare lentamente lungo la parete del flacone il volume di liquido necessario scambiando continuamente tra flacone e siringa volumi di aria con uguali volumi di liquido Accertarsi che la polvere sia completamente passata in soluzione IMmettendo o prelevando il liquido da un flacone perforare centralmente il tappo e adottare la stessa tecnica Ritirare lago dopo aver creato nella siringa una leggera pressione negativa Il volume da prelevare dovrebbe essere misurato prima di estrarre l ago allo scopo di evitare ulteriori operazioni di eliminazione di eccesso di farmaco La soluzione di farmaco eccedente andr reimmessa nel flacone originale per lo smaltimento Utilizzare filtri idrofobici o qualunque altro dispositivo che aumenti la protezione o riduca le operazioni di manipolazione quando possibile purch si sia appresa la corretta tecnica di utilizzo per non aumentare il rischio E comunque ogni variazione alla tecnica di manipolazione
50. inghe e degli aghi Le siringhe con attacco Luer Lock rendono poi pi sicure le operazioni di manipolazione infatti evitano la sconnessione dell ago durante le operazioni di manipolazione e devono essere sempre usate manipolando i farmaci CTA cilindro pistone o stantuffo attacco LL disco piatto anello superiore scala graduata pistone Siringa Luer Lock Quando si misura il volume di una soluzione si deve leggere la scala graduata del cilindro allineata con il bordo del pistone pi vicino all attacco Luer Lock Per mantenere la sterilit e garantire la sicurezza non deve essere toccata la punta della siringa e l attacco Luer Lock Le siringhe sono normalmente disponibili in volumi che vanno da 1 a 60 ml La scala graduata varia a seconda delle dimensioni Per assicurare l accuratezza della misurazione e la sicurezza degli operatori sia di chi prepara sia di chi somministra le siringhe non devono avere una scala che sia pi del doppio del volume da prelevare Aghi Sono normalmente in metallo lubrificato con silicone sterile per questa ragione l ago non deve essere deterso con tampone imbevuto di alcool isopropilico Le dimensioni degli aghi sono individuate da due numeri che ne indicano il calibro e la lunghezza Il calibro deve essere di dimensioni tali da permettere un prelievo rapido della soluzione tenendo conto della densit del liquido della robustezza dell elastomero costituente il tappo del
51. iuse a cui si accede attraverso manicotti vedi figura da modelli di isolatori della Envair d Dispositivi di protezione individuali DPI Guanti Devono avere il marchio CE in ottemperanza alle norme tecniche EN 374 protezione da agenti chimici 1 parte relativa alla terminologia ed ai requisiti prestazionali 2 parte relativa alla determinazione della resistenza alla penetrazione 3 parte relativa alla determinazione della resistenza alla permeazione dei prodotti chimici e EN 388 protezione contro i rischi meccanici Nella scelta dei guanti deve essere valutata la disponibilit di documentazione relativa ai test effettuati sui farmaci di comune impiego attestanti l adeguatezza rispetto ai rischi da esposizione individuati Devono essere sterili per non interferire con le tecniche asettiche non talcati Per la manipolazione dei farmaci chemioterapici antiblastici devono essere utilizzati guanti appositi in lattice pi spessi non talcati che assicurano una buona protezione Devono essere sufficientemente lunghi sufficientemente spessi e devono consentire una buona sensibilit tattile guanti in lattice sono quelli che assicurano la protezione maggiore Tuttavia poich non esistono guanti completamente impermeabili ai farmaci CTA devono essere cambiati ogni 80 e ogni volta si verifichi una lacerazione o uno spandimento L utilizzo di guanti colorati permette di rilevare pi facilmente la prese
52. izioni confortevoli durante tutta la giornata Deve inoltre possedere le caratteristiche previste che garantiscano la possibilit di effettuare agevolmente e correttamente le pulizie pareti in materiale lavabile sgusci agli angoli etc e le caratteristiche che garantiscano l efficienza delle cabine quali e essere dotati di porta d ingresso con apertura verso l esterno per permettere di mantenere in depressione l interno del locale e poter permettere il posizionamento delle cabine lontano da porte e finestre sistemi di aerazione che possano interferire con il flusso d aria interno della cabina attraverso l apertura frontale riducendone o annullandone l efficienza ur ASA Eies rato ki INGRESSO ARIA FILTRATA ARIA ESAUSTA BARRIERA D ARIA i Schema di un ambiente ideale da Quality Standards for the Oncology Pharmacy Service Quapos 2000 e possedere una superficie minima di 15 16 m 37 48 m3 e mantenere una temperatura al di sopra di 0 C per evitare il congelamento dell umidit presente nel setto filtrante che potrebbe danneggiare le maglie dei filtri e ricevere aria in ingresso preferibilmente prefiltrata e consentire una distanza tra la cappa e il sistema di espulsione esterno se previsto ma sarebbe preferibile pi breve possibile I locali adibiti alla somministrazione devono essere dotati di idonei sistemi di aerazione pavimenti in materiale plastico facilmente lav
53. l D Lgs 626 94 delle attivit di preparazione impiego e smaltimento di farmaci antiblastici ai fini del trattamento terapeutico Tale aggiornamento non stato ancora attuato Il D Lgs 66 2000 nelle definizioni di cancerogeno e mutageno fa riferimento alle sostanze classificate ai sensi del D Lgs 52 1997 in cui non sono inclusi i chemioterapici antiblastici All art 72 commi 1 e 2 viene riportato che la suddetta Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale individua periodicamente le sostanze cancerogene mutagene e tossiche per la riproduzione che pur non essendo classificate ai sensi del D Lgs 52 1997 rispondono ai criteri di classificazione ivi stabiliti con il conseguente aggiornamento dell allegato VIII del D Lgs 626 94 Dall entrata in vigore del D Lgs 66 2000 la CCTN non ha ancora preso alcun provvedimento in proposito Di conseguenza non applicabile nel caso dei citostatici lart 70 del D Lgs 626 94 modificato dal D Lgs 66 2000 che prevede al comma 1 che i lavoratori esposti a cancerogeni siano iscritti in un registro nel quale riportata per ciascuno di essi l attivit svolta e ove noto il valore dell esposizione a tale agente In ogni caso per quanto non previsto dalla normativa vigente opportuno istituire un registro nominativo degli addetti esposti a citostatici nel quale riportare il nominativo dell operatore la durata dell esposizione il nome del principio attivo e la concentrazione de
54. l Servizio di Prevenzione e Protezione e del Medico Competente ed elaborazione di informazioni relative a e modalit operative caratteristiche delle lavorazioni loro durata e frequenza e carichi di lavoro quantitativi utilizzati dal singolo lavoratore e presidi preventivi ambientali e personali e condizioni igieniche dei locali adibiti alla preparazione e somministrazione dei farmaci La valutazione dell esposizione che deve essere effettuata per tutte le situazioni lavorative in cui si usano chemioterapici antiblastici deve prevedere l impiego di una metodologia standardizzata per la raccolta delle informazioni che deve essere applicata dal Responsabile del Servizio di Prevenzione e Protezione e dal Medico Competente A questo proposito auspicabile l impiego a livello nazionale di sistemi di rilevazione tra loro confrontabili articolati in sezioni dedicate ad ambiente modalit di lavoro personale impiegato farmaci utilizzati Le informazioni raccolte permetteranno una classificazione delle diverse realt ed attivit lavorative attraverso l elaborazione di indici orientativi di esposizione Sulla base di questi indici dovranno essere attuate se necessarie misure preventive immediate o avviate ulteriori procedure per la misurazione dei chemioterapici antiblastici su matrici ambientali e o biologiche Allo stato attuale delle conoscenze alcuni farmaci possono essere utilizzati come indicatori e ciclofosfamide
55. l farmaco manipolato Nel caso di eventi di tipo infortunistico si applicano le stesse procedure adottate nei casi incidentali conseguenti a tutte le altre esposizioni accidentali che si possono realizzare in una struttura sanitaria i Capitolo quarto ambienti attrezzature e sistemi di protezione individuali e collettivi a Locali I locali di allestimento come quelli per l immagazzinamento e la somministrazione dei farmaci CTA devono essere conformi a quanto previsto dalla normativa sull igiene e la sicurezza nei luoghi di lavoro ed in particolare dal D P R 547 55 dal D P R 303 56 dal D Lgvo 626 94 e successive modifiche locali adibiti alla preparazione non devono essere accessibili a personale non autorizzato e devono essere muniti di una zona filtro In questi locali devono essere conservati in armadi chiusi i dispositivi di protezione individuali camici guanti mascherine etc i dispositivi di sicurezza da utilizzarsi in caso di emergenza In un punto all interno il locale di preparazione o meglio nel locale adiacente per esempio la zona filtro deve essere impostato un punto di decontaminazione fornito di un lavandino a pedale un lavaocchi e un kit di emergenza contenente antidoti e presidi da utlilizzarsi in caso di esposizione accidentale Il locale di preparazione dovrebbe essere fornito di un sistema di condizionamento dovrebbe essere sufficientemente luminoso e ampio in modo da consentire di lavorare in cond
56. le nella rottura e ricostituzione del filamento di DNA nella fase di lettura del codice genetico In presenza del farmaco enzima e DNA formano un complesso stabile che impedisce la ricostituzione del filamento Gli effetti collaterali dominanti sono rappresentati da nausea vomito e leucopenia Altri disturbi molto meno frequenti sono rappresentati da stomatite flebite febbre e brividi Paclitaxel Il farmaco si lega ai microtubuli determinando alterazioni della funzione fisiologica della tubulina motilit cellulare separazione del fuso mitotico sintesi proteica comportando un arresto cellulare in fase M La tossicit a parte reazioni di ipersensibilit molto frequentemente concentrate all atto della prima somministrazione del farmaco ed evidente spesso entro i primi 10 minuti di infusione a carico del sistema emopoietico del sistema nervoso e delle mucose Si assiste infatti a neutropenia anche profonda ma di breve durata a neuropatie periferiche reversibili cumulative dose dipendente ed a stomatiti e mucositi Si osservano inoltre tossicit neuromuscolare che pu essere intensa e dose limitante alopecia e carditossicit Quest ultima caratterizzata da bradicardia transitoria che in rari casi pu arrivare al blocco A V o a blocchi di branca Le manifestazioni cardiotossiche sono rare e generalmente irrelevanti ma possono assumere un significato maggiore se il farmaco associato ad antracicline stata osservata un
57. le attivit vengano centralizzate in Unit di manipolazione di Chemioterapici antiblastici e svolte in locali adeguatamente predisposti a cui possa accedere solo personale sanitario autorizzato Le Unit contrassegnate da apposite indicazioni di pericolo devono essere gestite per le rispettive competenze dalla Farmacia e dai Servizi di Oncologia Medica ed Ematologia 4 2 2 Centralizzazione delle attivit Il personale della U MA C A dovr essere specificatamente formato Oncologi medici o Ematologi Farmacisti Infermieri tecnici di Farmacia o di Laboratorio Ausiliari Manutentori delle cappe e Addetti alle pulizie Dovr essere opportunamente munito di cartellino di identificazione recante il simbolo di sicurezza Sar in tal modo soddisfatto il criterio di protezione dei lavoratori che non sono specificamente addetti a queste attivit Tutto il personale dovr partecipare ad attivit periodiche di formazione ed informazione e dovr essere sottoposto a programmi di sorveglianza sanitaria 4 3 Caratteristiche dei locali locali adibiti a immagazzinamento preparazione e somministrazione devono rispondere in generale a quanto previsto dal titolo Il del D Lgs 626 94 e del D P R 303 19 6 56 4 3 1 IMmagazzinamento I locali specificamente destinati Immagazzinamento dei chemioterapici antiblastici devono avere eidonel sistemi di aerazione epavimenti in materiale plastico facilmente lavabile 4 3 2 Preparazione locali ris
58. le operazioni di pulizia eliminare il materiale utilizzato e i dispositivi negli appositi contenitori per rifiuti speciali come materiale potenzialmente contaminato La superficie dell area di lavoro dovrebbe essere disinfettata con alcool a 70 all inizio e alla fine dell attivit prima di iniziare qualunque operazione asettica Il collaudo e la certificazione dovrebbero avvenire prima dell installazione dopo ogni spostamento e riparazione Semestralmente o secondo le indicazioni del produttore va effettuato un controllo globale del buon funzionamento della cappa e dei filtri con certificazione a cura di un tecnico qualificato c Isotecnia In alcuni paesi europei soprattutto in Francia viene utilizzata in alternativa l isotecnia bolla che tutela comunque l operatore il prodotto l ambiente Un isolatore costituisce una barriera fisica che separa la zona di lavoro dall esterno All area di lavoro si accede attraverso un emiscafandro centrale e manicotti muniti di guanti La struttura della testa costituita da un armatura rigida L interno degli isolatori mantenuto in sovrappressione da un apporto di aria continuo vantaggi sono costituiti dal fatto che attraverso i manicotti possono accedere all area di lavoro pi operatori senza indossare ulteriori mezzi protettivi usata principalmente nelle industrie farmaceutiche o grossi ospedali Nel Regno Unito sono molto utilizzati i cosiddetti isolatori cappe ch
59. ma della sua pubblicazione sulla G U del 7 10 99 la bozza del Documento di Linee Guida venne inviato alle regioni per i commenti e le osservazioni Queste valutazioni integrano e in parte modificano tale Documento e riformulate diventano espressione delle conclusioni a cui il Gruppo di Lavoro giunto Le modifiche apportate al sopracitato Documento sottolineano i seguenti aspetti 1 La centralizzazione dell attivit di manipolazione dei farmaci CTA preparazione e somministrazione in un unica unit che deve essere affidata per le rispettive competenze ai servizi di Oncologia ed Ematologia ed alla farmacia Ospedaliera aspetto tra l altro presente gi nel Documento di Consenso ISPESL del 1995 2 L utilizzo della cabina a flusso laminare verticale e non cappa chimica in quanto la sola in grado di assicurare un prodotto di adeguata qualit per il paziente e sicurezza per gli operatori poi definito nel documento del marzo 98 3 Il divieto di preparare i farmaci CTA in ambiente non protetto 4 Scoraggiare l inattivazione chimica dei residui perch poco praticabile e favorire la ricerca di nuove tecniche di smaltimento degli stessi Requisiti minimi Il Gruppo di Lavoro ha dibattuto al suo interno la possibilit di individuare dei requisiti operativi minimi Tuttavia pur rendendosi conto che l applicazione delle norme richiede in alcune realt una riorganizzazione dei servizi e dei reparti giunto alla conclusion
60. modo dettagliato tali lavori L art 5 elenca infatti i lavori vietati in quanto faticosi pericolosi ed insalubri che sono anche quelli vietati dal legislatore ai fini della tutela del lavoro dei fanciulli e degli adolescenti art 1 D P R 20 1 76 n 432 Le suddette disposizioni legislative D P R 25 11 1976 n 1026 e D P R 20 1 1976 n 432 vietano rispettivamente alle donne in gravidanza e ai fanciulli e adolescenti i Lavori del personale ausiliario per l assistenza ai malati negli istituti di cura pubblici e privati compresi i gabinetti di analisi cliniche e microbiologiche e i gabinetti di radiologia stata recepita inoltre con D Lgs 25 11 1996 n 645 la Direttiva CEE del Consiglio n 92 85 del 19 ottobre 1992 che prevede l adozione di misure volte a promuovere il miglioramento della sicurezza e della salute sul lavoro delle lavoratrici gestanti puerpere o in periodo di allattamento La Direttiva citata adottata nel rispetto delle pi generali prescrizioni recate dalla direttiva quadro n 89 391 CEE della quale costituisce la decima direttiva particolare L articolo 4 del decreto disciplina l obbligo di valutazione dei rischi da parte del datore di lavoro con riguardo allo specifico ambito lavorativo Il datore di lavoro ha inoltre l obbligo di comunicare alle lavoratrici i risultati delle valutazioni effettuate L articolo 5 definisce le misure che il datore di lavoro deve adottare in conseguenza dei risultati della valutazione
61. ncidente al responsabile e al Centro di Medicina Preventiva In caso di puntura accidentale della cute con aghi contaminati l area colpita deve essere trattata come se fosse avvenuto uno stravaso Spremere dalla zona interessata il sangue e poi pulire bene con un getto di acqua corrente L area colpita deve essere esaminata giornalmente per almeno una settimana trascorso tale periodo se non compaiono bruciore arrossamento edema non occorre pi prestare alcuna cura Contatto con gli occhi 1 Irrigare abbondantemente con acqua corrente o con soluzione fisiologica per almeno 15 minuti 2 Consultare l oculista 3 Comunicare l incidente al responsabile e al Centro di Medicina Preventiva IN CASO DI INALAZIONE APRIRE LE FINESTRE Kit di emergenza Per il trattamento di esposizioni acute devono essere presenti Soluzione fisiologica Neutralizzanti CARMUSTINA DAUNORUBICINA DOXORUBICINA EPIRUBICINA DACTINOMICINA Lavare con soluzione di sodio fosfato e poi con acqua Lavare con soluzione si sodio tiosolfato o sodio bicarbonato poi con acqua MECLORETAMINA sa pone MITOMICINA Lavare con soluzione di sodio bicarbonato 8 4 seguito da acqua e sapone Lavare con soluzione di sodio bicarbonato e poi con acqua e sapone Alcuni individui sono sensibili al platino e quindi pu essere prevista la comparsa CISPLATINO di reazione allergica 8 IFOSFAMIDE MELFALAN METHOTREXATE MITOXANTRONE VINBLASTINA VINCRISTINA THIOTEP
62. ntamento prevalente dovrebbe propendere per l astensione da schematismi routinari di controlli medici periodici per contro prassi non rara il ricorso a questa procedura che pu trovare una sua giustificazione pi in chiave di promozione della salute in senso generale che non di gestione diretta del rischio professionale Poich la salute umana un bene che pu corrompersi determinando quindi un difetto di integrit anche dell attitudine per il lavoro degli individui e un Mutamento in senso riduttivo della loro capacit a sostenere i rischi professionali connessi alla specifica occupazione una procedura di controllo periodico dello stato di salute pu assumere valenza utile in chiave prevenzionistica e pertanto entrare nell insieme di misure ordinarie per la gestione dei rischi lavorativi In questa ottica stata suggerita per gli esposti a questa categoria di agenti una sorveglianza sanitaria periodica effettuata con cadenza annuale per gli utilizzatori abituali di farmaci citostatici e triennale per coloro che li manipolano in modo saltuario Il protocollo al quale si pu consigliare di fare riferimento naturalmente ridotto rispetto a quello applicato in fase preventiva e comprende anamnesi esame clinico esame emocromocitometrico con conteggio dei reticolociti e delle piastrine transaminasi gammaGI creatininemia VES Quanto all integrazione in questo protocollo di misure di monitoraggio biologico queste dovrebbero b
63. nza di eventuali buchi o lacerazioni Prima di indossare i guanti disinfettare le mani con l apposito disinfettante Quando vengono tolti lavare bene le mani con acqua e sapone di marsiglia liquido Indossandoli ricoprire il polsino del camice con il guanto avendo cura di non lasciare parti del corpo scoperte La pratica dei doppi guanti supportata dal fatto che la permeabilirit varia parecchio in rapporto al materiale di cui il guanto fatto comunque raccomandata quando si manipolano farmaci vescicanti o irritanti e se non interferisce con la normale tecnica di preparazione I guanti dopo l uso vanno gettati nel contenitore rigido per rifiuti speciali posti sotto la cappa A causa dell aumentata allergia al lattice in alcune linee guida in altri paesi viene indicato l utilizzo di guanti in neoprene o nitrile Prima di poter essere utilizzati per la preparazione dei farmaci CTA devono essere effettuati dei test che assicurino che questi guanti garantiscono la stessa protezione dei guanti in lattice Durante la somministrazione indossare guanti non sterili Camici L operatore deve indossare durante le varie operazioni camici monouso in TNT chiusi sul davanti e con polsini a maglia provvisti di rinforzo sul davanti e sulle braccia sufficientemente lunghi tessuti che offrono una buona protezione sono quelli in Saranex Tyveck laminato e in polietilene rivestito con Tyveck Occhiali di protezione Per questi dispositivi
64. o Docenti eResponsabile del Servizio Prevenzione e Protezione eMedico Competente eOncologo Medico eFarmacista Ospedaliero e Infermiere Dirigente Strumenti Corso di formazione articolato in 3 fasi ciascuna della durata di 4 ore a didattica formale b parte teorica comprendente l elenco delle procedure da seguire c prova pratica sotto la guida di personale gi esperto e o di un formatore per piccoli gruppi con uso di audiovisivi Manuale pratico redatto a cura dei formatori per rapida consultazione e per orientamento sui diversi temi L intero corso pu essere eseguito in 3 giornate ma deve esserne prevista la ripetizione nel caso in cui i docenti non ritengano gli operatori adeguatamente formati Il corso deve essere seguito da tutti gli operatori per aggiornamento a scadenza quinquennale o alla comparsa di importanti novit sia in termini di nuovi farmaci che di nuovi sistemi di somministrazione come previsto dall art 66 comma 3 D Lgs 626 94 Contenuti Parte teorica easpetti legislativi etossicit dei farmaci emanipolazione prevenzione della contaminazione einterventi di decontaminazione ecorretto smaltimento Parte pratica verifica in ambiente simulato dell apprendimento relativo ai punti C e D Audiovisivi dimostrazioni sui punti C D E Corsi di formazione dei formatori Sedi ISPESL Istituto Superiore di Sanit Istituti Universitari di Medicina del Lavoro di Oncologia e di
65. o Nella somministrazione per via orale estrarre le compresse dal flacone facendole scivolare direttamente in un contenitore destinato al paziente Se le compresse sono contenute in blister la compressione dell involucro per estrarre la capsula va fatta direttamente nel contenitore per il paziente 4 6 4 Operazioni di manutenzione delle cappe e pulizia dei locali Il locale al momento della sostituzione dei filtri dovr essere completamente isolato e se possibile il sistema di condizionamento dovr essere spento L addetto dovr essere dotato di tute monouso con cappuccio in T N T maschera facciale a cartuccia o con aspirazione forzata di aria filtrata su carbone guanti soprascarpe monouso ll filtro che dovr essere montato possibilmente in modo da permettere nella rimozione la tecnica del Bag Out verr messo in sicurezza con un sistema a doppio sacco chiuso ermeticamente e inviato a smaltimento Guanti soprascarpe e tute saranno chiusi all interno della stanza in apposito sacco e inviati allo smaltimento Terminata l operazione potr essere riattivato il sistema di condizionamento e la stanza dovr restare chiusa per almeno 30 minuti in modo da garantire un efficare ricambio d aria nell ambiente La pulizia deve essere a umido deve partire dal luogo meno contaminato a quello pi contaminato Si raccomanda di usare detergenti a pH elevato sapone di marsiglia e ipoclorito di sodio Gli accessori e il materiale per la puliz
66. one 4 1 1 IMmagazzinamento Le confezioni di farmaci non integre possono provocare esposizione degli operatori addetti al ricevimento e allo stoccaggio in farmacia e nei reparti oncologici Le confezioni devono essere adeguatamente stoccate al fine di evitare cadute accidentali 4 1 2 Preparazione Molti farmaci devono essere manipolati prima della somministrazione al paziente il rischio di formazione di aerosoli per nebulizzazione e di spandimenti durante le fasi di e apertura della fiala eestrazione dell ago dal flacone etrasferimento del farmaco dal flacone alla siringa o alla fleboclisi e espulsione di aria dalla siringa per il dosaggio del farmaco 4 1 3 Somministrazione Il contatto cutaneo si pu verificare soprattutto nel corso delle operazioni di somministrazione a causa di stravasi di liquido dai deflussori dai flaconi e dalle connessioni ma anche durante le fasi di preparazione 4 1 4 Smaltimento emateriali residui utilizzati nella preparazione e nella somministrazione quali flaconi siringhe ecc emezzi protettivi individuali efiltri delle cappe dopo la rimozione eletterecci contaminati dagli escreti dei pazienti sottoposti a trattamento eurine dei pazienti trattati 4 1 5 Manutenzione delle cappe L esposizione professionale pu verificarsi durante la pulizia delle cappe e la rimozione dei filtri ad opera di personale tecnico specializzato 4 2 Centralizzazione delle strutture e delle attivit
67. ontribuisce a mantenere pulito il locale Inoltre pi difficile la verifica di prodotti in scadenza Riponendo il materiale e i farmaci controllare le scadenze Utilizzare sempre prima quelli con scadenza pi ravvicinata Avvisare quando le scorte scarseggiano con sufficiente anticipo per evitare di rimanere senza l occorrente Sistemare il materiale in modo da permettere al personale addetto di pulire Lasciare in ordine il locali per la stessa ragione A fine giornata Nello spogliatoio riporre la tuta e gli zoccoli Capitolo sesto Somministrazione Nella somministrazione per via endovenosa occorre posizionare un telino tra il deflussore e il braccio del paziente il telino deve essere impermeabile sul lato inferiore per evitare spandimenti sulle superfici o sui letterecci La eventuale addizione di chemioterapici antiblastici deve avvenire tramite deflussore dotato di raccordo a Y posizionando garze sterili attorno al raccordo stesso Nella sommninistrazione per via orale estrarre le compresse dal flacone facendole scivolare direttamente in un contenitore destinato al paziente Se le compresse sono contenute in blister la compressione dell involucro per estrarre la capsula va fatta direttamente nel contenitore per il paziente La somministrazione dei farmaci a domicilio molto limitata Valgono le stesse raccomandazioni per le somministrazioni e lo smaltimento in ambito ospedaliero La preparazione va effettuata in ambito
68. ospedaliero i Capitolo settimo trasporto e stoccaggio Il trasporto il confezionamento e lo stoccaggio devono essere affettuati in modo tale da evitare rotture del contenitore e spandimenti di farmaci Le confezioni devono essere provviste di etichette o diciture particolari che mettano in evidenza la necessit di essere maneggiate con cura Il personale compreso quello addetto allo stoccaggio e al trasposrto deve essere informato sulle procedure da adottare Capitolo ottavo formazione ed informazione del personale Il Documento di Linee Guida identifica molto dettagliatamente le figure i contenuti i tempi relativi alla formazione Il personale addetto alla preparazione e somministrazione deve essere adeguatamente formato e responsabilizzato sulle corrette procedure da adottare e sull utilizzo dei dispositivi attraverso procedure scritte corsi video test e training Le procedure devono essere e chiare e complete e comprensibili e devono coprire tutti gli aspetti dell attivit e accessibili e aggiornate periodicamente Almeno una volta all anno va verificata l adeguatezza della tecnica e l aderenza alle procedure e alle norme comportamentali del personale Il personale deve ovviamente poter disporre dei DPI e dei dispositivi che assicurano la protezione pi efficace Quando possibile vanno utilizzati i farmaci in formulazioni tali che ne riducano le operazioni di manipolazione riducendo di conseguenza le possibilit
69. perficie della cabina disinfettare le superficie aspirare il fluido controllare le bolle d aria d Operazioni giornaliere Al termine dell attivit e con la cabina in funzione liberare il piano di lavoro e gettare nel contenitore per taglienti aghi siringhe tamponi di alcool isopropilico fiale aperte residui di farmaci non utilizzabili Piegare il telino e gettarlo nel contenitore Chiudere il contenitore e riporlo nell apposito contenitore per rifiuti speciali fuori dalla cabina Decontaminare il piano di lavoro secondo le istruzioni eseguire un lavaggio accurato del piano di lavoro con acqua e sapone di marsiglia o comunque un detergente ad alto pH della cabina a flusso verticale e sciacquare con acqua Lo stesso per le parti mobili della cappa e disinfettare il piano di lavoro e le pareti interne della cabina con una garza imbevuta di alcool a 70 Togliersi tutto il materiale monouso e riporlo nei contenitori adatti Tutto il materiale utilizzato per la preparazione dei farmaci CTA deve essere considerato potenzialmente contaminato ed eliminato nei contenitori per rifiuti speciali Piegare il telino e gettarlo nel contenitore rigido per taglienti posto sotto cappa Ripristino delle scorte giornaliere Alla fine dell attivit di preparazione ripristinare i farmaci e il materiale occorrente per lo svolgimento della normale attivit giornaliera Evitare scorte eccessive perch il materiale si impolvera e non c
70. pitolo secondo Esposizione professionale a Effetti acuti e cronici non neoplastici b Rischio cancerogeno c Rischio riproduttivo I Capitolo terzo La valutazione del rischio a Il controllo ambientale b Sorveglianza sanitaria c Attivit di registrazione e controllo Capitolo quarto Ambienti attrezzature e sistemi di protezione individuali e collettivi a Locali b Le cabine di sicurezza biologica c Isotecnia d Dispositivi di protezione individuali DPI Guanti Camici Occhiali di protezione Mascherine Soprascarpe Cuffie 05 06 08 08 15 1 18 19 19 20 20 21 24 25 25 21 29 30 30 31 31 31 31 31 e Presidi Set di infusione Siringhe Aghi Sistemi chiusi e parzialmente chiusi sistemi di miscelazione spike Capitolo quinto Norme comportamentali e procedure di preparazione a Vestizione b Tecniche di preparazione c Tecnica asettica d Operazioni giornaliere Capitolo sesto Somministrazione Capitolo settimo Trasporto Stoccaggio Capitolo ottavo Formazione e informazione del personale Capitolo nono La contaminazione accidentale a Procedure Generali di emergenza in caso di esposizione acuta b Procedure di emergenza in caso di rottura del contenitore fuori cappa Capitolo decimo La gestione dei rifiuti contaminati da farmaci antiblastici Bibliografia Appendice Documento elaborato dal Gruppo di Lavoro sulla Sicurezza in Oncolo
71. r la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario 1 Premessa Il Decreto Legislativo n 626 del 19 09 94 considera essenziale in ambito preventivo l identificazione e misurazione dei rischi negli ambienti di lavoro Nel settore sanitario di particolare rilevanza la valutazione dei possibili effetti esercitati dai chemioterapici antiblastici sulla salute dei soggetti professionalmente esposti Nonostante numerosi chemioterapici antiblastici siano stati riconosciuti dalla IARC International Agency for Research on Cancer e dalla Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale e da altre autorevoli agenzie internazionali come sostanze cancerogene o probabilmente cancerogene per l uomo a queste sostanze non si applicano le norme del Titolo VII del D Lgs 626 94 Protezione da agenti cancerogeni Infatti trattandosi di farmaci non sono sottoposti alle disposizioni previste dalla Direttiva 67 548 CEE e quindi non loro attribuibile la menzione R45 Pu provocare il cancro o la menzione R49 Pu provocare il cancro per inalazione Su segnalazione dell ISPESL nel dicembre 1995 la Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale ha raccomandato l inclusione nell allegato VIII del D Lgs 626 94 delle attivit di preparazione impiego e smaltimento di farmaci antiblastici ai fini di trattamento terapeutico Nella tabella 1 riportato un elenco dei chemioterapici antiblastici
72. rapici antiblastici a livelli minimi necessario che gli operatori adottino comportamenti preventivi prestabiliti durante le varie fasi della manipolazione 4 6 1 Operazioni di preparazione dei farmaci a mezzi protettivi individuali vanno indossati e tolti possibilmente in un ambiente filtro attiguo al locale riservato alla preparazione b Non consentito bere mangiare fumare truccarsi masticare chewing gum durante le operazioni di manipolazione e comunque all interno dei locali c Il piano di lavoro della cappa va decontaminato alla fine dell attivit con un detergente ad alto pH o comunque con un prodotto compatibile con il materiale di cui costituita la cappa d Tutto l occorrente per la preparazione va posizionato sotto la cappa prima di iniziare il lavoro e le operazioni di manipolazione vanno effettuate al centro della cappa e Nella ricostituzione dei farmaci liofilizzati per evitare spandimenti e nebulizzazioni opportuno utilizzare siringhe con attacco Luer Lock f Nella preparazione dei farmaci gi contenuti in forma di soluti nelle fiale la manovra di apertura delle fiale deve essere attuata dopo aver verificato che non sia rimasto liquido nella parte superiore e avvolgendo il collo della fiala con una garza sterile L apertura delle fiale deve essere attuata mediante movimenti delle mani rivolti verso l esterno 9 Nelle manovre di espulsione dell aria dalla siringa e dosaggio del farmaco l ago va pro
73. riali o ricoverati organizzazione nei giorni festivi e la standardizzazione dei protocolli che non in contrasto con la personalizzazione delle terapie per il paziente e la programmazione dell attivit e l identificazione del carico di lavoro numero di preparati die tipologie dei farmaci per la identificazione del personale e degli spazi necessari e la formazione del personale e la stesura di linee guida e procedure interne e l identificazione e l adozione di programmi software adeguati Vale la pena ricordare che nella maggior parte dei paesi europei questo modello organizzativo attuato da moltissimi anni e laddove per esempio Grecia Italia esistono modelli organizzativi diversi ci si sta comunque orientando in questo Senso Capitolo primo La chemioterapia antiblastica a Parte prima _i chemioterapici antiblastici I chemioterapici antiblastici sono farmaci che interagiscono con il DNA cellulare attraverso differenti modalit che tendono tutte al blocco della proliferazione e alla morte cellulare Il chemioterapici antiblastici sono classificabili all interno di 6 categorie di farmaci Tab 1 proprio in base al loro meccanismo di azione Tab 1 Classificazione dei chemioterapici antiblastici 1 Alchilanti es mostarde azotate nitrosouree azitidine procarbazina metilmelamina 2 Complessi del platino es cisplatino carboplatino oxaliplatino 3 Antimetaboliti e Antagonisti dell acido folico e
74. ro ed eventualmente di adottare interventi correttivi I farmaci CTA per le loro caratteristiche devono essere 1 prescritti da un Medico specialista in materia 2 preparati e somministrati da personale che abbia ricevuto una formazione adeguata sugli effetti terapeutici e tossici sui pazienti sulla potenziale tossicit nei confronti degli operatori Il Documento ISPESL del 95 indicava che l Unit Farmaci Antitumorali fosse gestita per le rispettive competenze dai Servizi di Oncologia Medica ed Ematologia e dai Servizi di Farmacia Il Gruppo Regionale di Lavoro per la Sicurezza in Oncologia istituito su Mandato della Commissione Oncologica Regionale Piemontese C 0 R ha ripreso queste raccomandazioni riportate in un documento da esso elaborato vedi appendice Questo tipo di gestione comporta interventi organizzativi iniziali come e l identificazione dei locali di preparazione e la loro ubicazione rispetto ai reparti questa dovrebbe essere di preferenza vicina ai reparti di Day Hospital per i quali necessario il maggiore rispetto dei tempi di consegna delle terapie per ridurre il periodo di attesa per i pazienti e la messa a punto delle procedure di comunicazione farmacia reparto trasmissione della prescrizione e le Modalit di consegna delle terapie e la conoscenza delle abitudini prescrittive tipologia dei protocolli utilizzati alte dosi tipologie delle patologie trattate tipologie dei pazienti se pazienti ambulato
75. rted infertility among nurses and pharmacists Journal of occupational and Enviromental Medicine 1999 41 8 632 638 Connor TH Anderson R W et al Surface contamination with antineoplastic agents in six cancer centres in United States and Canada Am J Health Syst Pharm 1999 56 1427 1432 Minoia C Turci R et al Application of high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry in the enviromental and biological monitoring of health care personnel exposed to cyclophaosphamide and iphosphamide Rapid communication in Massa Spectrometry 1998 12 1485 1498 International Agency for Research on Cancer World Health Organisation IARC Monographs on the evaluation of carcinogenetic risk to humans Lyon France 1990 Merler E Villa L Lucchini R Effetti patologici causati da chemioterapici antiblastici nei lavoratori addetti alla loro produzione preparazione o somministrazione Med Lav 1996 87 3 207 21 Sessink Mary Ann and Stefan Ryden Evaluation of the PhaSeal Hazardous Drug containment system Hosp Pharm 1999 34 1311 1317 Apostoli P Draicchio F Goffredo F Goggi E Micheloni G Minguzzi M Minoia C Villa L Alessio L Sintesi delle indicazioni per una razionale applicazione delle Linee Guida Ministeriali sulla prevenzione dei rischi occupazionali nella manipolazione dei Chemioterapici Antiblastici 10 Johan Vandenbroucke Hugo Robays How to protect environment and employees again
76. sferimento dell esatto volume di solvente al farmaco e vice versa senza rimuovere la siringa SECURMIX Capitolo quinto Norme comportamentali e procedure di preparazione I locali adibiti alla preparazione devono essere utilizzati solo per questo scopo Al fine di evitare possibili contaminazioni esterne l intasamento dei filtri delle cabine e per tener puliti i laboratori quanto pi possibile devono essere tenuti fuori cartoni e materiale cartaceo che lasciano residui il materiale che viene introdotto deve essere pulito Per evitare turbolenze che possono alterare il flusso laminare e rendere l ambiente meno sicuro per gli operatori evitare il passaggio di persone davanti alle cabine o dietro l operatore stesso Per lo stesso motivo le porte devono rimanere chiuse nei laboratori non si corre non ci si pettina i capelli non ci si trucca n si aprono le finestre con le cappe in funzione Nei locali adibiti alla preparazione vietato bere mangiare fumare riporre cibi o bevande Per comunicazioni tra i laboratori e con i locali adiacenti servirsi di citofoni interni vietato l accesso del locale ad altro personale a Vestizione Dopo aver calzato gli zoccoli o i copriscarpe ed aver riposto le proprie scarpe e Nello spogliatoio indossare la tuta riporre anelli braccialetti orologi da polso lavarsi accuratamente le mani con l apposito disinfettante e Nella zona filtro raccogliere i capelli
77. sicologia occupazionale e la loro scarsa rappresentativit nella prospettiva della definizione del rischio effettivo per la salute umana Hanno altres documentato la significativa riduzione dell esposizione dopo l istituzione di misure protettive ambientali e individuali Tuttavia norma di prudenza allontanare operatrici in gravidanza dalle aree a rischio anche solo potenziali di esposizione accidentale Per quanto riguarda la cancerogenicit bench questa sia stata accertata per molti farmaci antiblastici su sistemi sperimentali ed anche su pazienti lungosopravviventi non esistono al momento dati neppure di probabilit sull effetto cancerogeno in operatori sanitari addetti alla loro manipolazione In assenza di dati epidemiologici certi ed affidabili relativi al personale professionalmente esposto a chemioterapici antiblastici non possibile definire con precisione e sicurezza gli effetti derivanti dall esposizione a questi farmaci Pertanto le conoscenze e le ipotesi sui rischi conseguenti alla esposizione si possono derivare facendo necessariamente riferimento alle reazioni osservate nei pazienti trattati con questi farmaci In generale infatti gli effetti che si potrebbero manifestare nei soggetti professionalmente esposti ai farmaci citostatici sono qualitativamente analoghi a quelli che si possono riscontrare nei pazienti trattati tenendo tuttavia ben presente che per il lavoratore l entit dell esposizione e quindi del ris
78. st cytotoxic agents the UZ Ghent experience J Oncol Pharm Practice 2001 6 146 152 11 T H Connor R W Anderson P J Sessink Effectiveness of a closed system device in cointaining surface contamination with cyclophosphamide and ifosfamide in an i v admixture area Am J Health Syst Pharm 2002 59 68 72 12 D Lgvo 22 del 05 02 1997 13 D M 219 del 26 06 2000 14 La gestione dei rifiuti prodotti nelle strutture sanitarie volume edito dall Assessorato all Ambiente della Regione Piemonte Collana ambiente anno 2001 Appendice Gruppo di Lavoro sulla Sicurezza in Oncologia O Argentero R Becarelli C Ferrero Poschetto F Goffredo C Marsaglia M Merlano C Mineccia C Molon Introduzione Su mandato della Commissione Oncologica Regionale C 0 R nel luglio 1998 venne costituito il Gruppo di Lavoro sulla Sicurezza in Oncologia Il Gruppo caratterizzato da un estrazione di tipo multidisciplinare appartenendo i vari componenti a diverse categorie professionali La sicurezza dell utilizzo dei farmaci chemioterapici antiblastici CTA investe infatti molteplici aspetti dell organizzazione ospedaliera Obiettivo primario del Gruppo stato quello di giungere alla formulazione di Linee Guida che tutelino coloro che manipolano i farmaci CTA in ambito sanitario Nel corso della sua attivit il Gruppo di lavoro si preoccupato di esprimere le proprie valutazioni su un altro importante documento ndr pri
79. ta garantisce il Mantenimento di un ambiente di lavoro igienicamente controllato e una protezione sicura per il personale Sono assolutamente da evitare le cappe a flusso laminare orizzontale che garantiscono un ambiente di lavoro igienicamente controllato Ai fini della sicurezza degli operatori potrebbe essere sufficiente una cappa chimica tuttavia poich non garantisce altrettanta sicurezza per il prodotto destinato al paziente se ne sconsiglia l utilizzo Vanno in ogni caso rispettate le norme di buona tecnica relativa all uso delle cappe 4 5 Mezzi protettivi individuali E indispensabile durante la manipolazione di chemioterapici antiblastici indossare i seguenti mezzi protettivi individuali MONOUSO 4 5 1 Guanti Non esistono guanti capaci di garantire una impermeabilit assoluta a tutti i farmaci ed una lunga resistenza nel tempo L unica raccomandazione significativa quella di usare un doppio paio di guanti cambiarli al massimo dopo 30 minuti e fare un adeguato lavaggio delle mani ad ogni ricambio guanti devono essere cambiati anche quando si verifica uno spandimento o una lacerazione accidentali Vanno preferiti guanti in lattice di tipo chirurgico durante le mansioni che richiedono il rispetto di condizioni di sterilit e guanti in lattice da laboratorio per altre attivit guanti devono essere privi di polvere lubrificante sufficientemente spessi e sufficientemente lunghi Si fa presente che esistono in commercio guan
80. tetto con garza sterile onde evitare la contaminazione dell operatore in caso di fuoriuscita del farmaco Il farmaco dosato va introdotto nel flacone o nella sacca da fleboclisi perforando la parte centrale della membrana del tappo Nel rimuovere la siringa dal flacone il punto di fuoriuscita dell ago va protetto con una garza onde evitare spandimenti h Il deflussore va riempito previamente con una soluzione compatibile con il farmaco Il tubo di collegamento del deflussore una volta applicato al flacone per fleboclisi va protetto con una garza sterile all estremit a valle chiusa con dispositivo Luer Lock onde evitare la fuoriuscita del farmaco 4 6 2 Trasporto dei farmaci preparati Il trasporto dei farmaci preparati deve essere effettuato su vassoi a bordi rialzati Per tragitti lunghi i contenuti sia siringhe che flaconi che sacche per fleboclisi dovranno essere immessi in recipienti a tenuta che permettano di controllare eventuali fuoriuscite di citostatico in caso di cadute o versamenti accidentali 4 6 3 Operazioni di somministrazione dei farmaci Nella somministrazione per via endovenosa occorre posizionare un telino tra il deflussore e il braccio del paziente impermeabile nella parte inferiore per evitare spandimenti sulle superfici o sui letterecci La eventuale addizione di chemioterapici antiblastici deve avvenire tramite deflussore dotato di un raccordo ad y posizionando garze sterili attorno al raccordo stess
81. ti in lattice specifici per la preparazione dei farmaci chemioterapici antiblastici Allo scopo di semplificarne l utilizzo non si ritiene opportuno scendere in dettagli sui singoli farmaci e tuttavia non risulta che il PVC possa essere utilizzato manipolando il methotrexate 4 5 2 Camici Si consiglia l utilizzo di camici monouso di tipo chirurgico a maniche lunghe con polsino a manicotto di elastico o maglia in modo da permettere che i guanti aderiscano sopra il camice stesso Il camice deve essere in T N T tessuto non tessuto e non di stoffa camici da usare devono essere muniti di rinforzo davanti e sugli avambracci rinforzi non sono invece necessari per le operazioni di somministrazione in quanto la somministrazione risulta essere una fase altrettanto pericolosa 4 5 3 Maschere cuffie ed occhiali protettivi consigliabile l uso di maschere a conchiglia appartenenti alla classe di protezione FFP2S con omologazione secondo la norma europea EN 149 conformi alla Direttiva CEE 686 86 recepita dal D Lgs 475 del 4 12 1992 Le maschere di tipo chirurgico non garantiscono infatti una sufficiente protezione Gli occhiali devono essere dotati di protezione laterale Maschere e occhaili non sono necessari durante il lavoro sotto cappa a flusso laminare verticale Cuffie monouso in T N T devono essere utilizzate per proteggere i capelli da possibili contaminazioni 4 6 Tecniche di lavoro Allo scopo di ridurre l esposizione a chemiote
82. ticabile Pi rappresentativa invece almeno teoricamente appare l analisi delle superfici di lavoro o comunque di deposito wipe tests Anche i dosaggi su materiali come appunto i guanti con opportune standardizzazioni del trattamento preanalitico e dell espressione dei risultati possono rivelarsi idonei a fornire utili informazioni Sul piano della operativit pratica finalizzata alla prevenzione appare in ogni caso a tutt oggi non applicabile con efficacia ed attendibilit la procedura di gestione dei luoghi di lavoro mediante le tecniche del monitoraggio ambientale cos come ormai invalso nell uso pressoch routinario nel comparto della produzione industriale In primo luogo i citostatici non presentano una significativa volatilit e quindi il rilascio in atmosfera di una quota del prodotto in stato fisico aeriforme non costituisce un fenomeno atteso d altro canto nella forma di farmaco pronto all uso anche il prodotto originariamente in fase particellata polvere ha assunto stato fisico liquido e non pi suscettibile di aerodispersione In secondo luogo le quantit che dovrebbero essere rintracciate nell ambiente di lavoro sono estremamente esigue per lo pi inferiori ai limiti di rivelabilit della maggior parte delle tecniche analitiche in uso soltanto con tecnologie al momento riservate alla sfera della ricerca scientifica liquicromatografia spettrometria di massa possibile determinare i livelli infinit
83. tiscano eDisponibilit di strumenti e tecniche di riferimento e Individuazione messa a punto validazione dei metodi eOrientamento nella scelta dei metodi e Promozione della qualit analitica Tali Centri se le specifiche condizioni lo consentiranno potranno anche garantire previ accordi con i richiedenti l esecuzione diretta di specifici dosaggi su gruppi di esposti Centri di riferimento potranno essere articolati su pi laboratori fra loro collegati e potranno essere tra loro coordinati a livello nazionale L ISPESL potr valutare l opportunit di predisporre linee guida per l istituzione di una rete dei Centri per garantire nei limiti del possibile una omogenea distribuzione a livello nazionale e la non sovrapposizione territoriale O per tipo di attivit svolta Esiste infine la necessit di collocare i Centri di riferimento nel sistema di certificazione cos come delineato dalla normativa comunitaria ALLEGATO 1 Tutela della sicurezza e della salute delle lavoratrici gestanti puerpere o in periodo di allattamento Ai sensi dell art 3 della Legge 30 12 71 n 1204 concernente la tutela delle lavoratrici madri vietato adibire a lavori pericolosi faticosi ed insalubri le lavoratrici durante il periodo di gestazione e fino a 7 mesi dopo il parto In questo periodo le lavoratrici saranno addette ad altre mansioni Il D P R 25 11 76 n 1026 regolamento di esecuzione della predetta legge ha determinato in
84. tuno installare un pulsante per i casi di emergenza e predisporre un sistema viva voce evitando la presenza di un telefono tradizionale All interno della stanza filtro o del locale in cui si opera dovranno essere conservati i mezzi protettivi individuali e i mezzi di sicurezza da impiegare in caso di spandimenti accidentali Maschere camici monouso soluzione di ipoclorito di sodio al 10 per la neutralizzazione chimica La soluzione ottimale rappresentata da un sistema con labirinto obbligato di docce ed ambiente filtro per gli indumenti da lavoro Tuttavia pu essere sufficiente la presenza di una doccia per le emergenze 4 3 3 Somministrazione I locali in cui avviene la somministrazione di chemioterapici antiblastici devono avere eidonei sistemi di aerazione epavimenti in materiale plastico facilmente lavabile elocale doccia lavaocchi e un idoneo lavabo devono essere nelle immediate vicinanze 4 4 Sistemi di prevenzione ambientale 4 4 1 Cappe La preparazione dei chemioterapici antiblastici deve essere eseguita sotto cappe posizionate lontano da fonti di calore e da eventuali correnti d aria La cappa consigliata quella a flusso laminare verticale di classe Il nella quale il flusso d aria diretto dall alto verso il basso stabilisce una barriera fra l interno della cappa e l operatore Questo tipo di cappa integrata da appositi filtri ad alta efficienza e da sistemi di espulsione all esterno dell aria filtra
85. ubito si assiste alla comparsa di mutazioni Da queste per selezione naturale si pu arrivare a cloni cellulari pi aggressivi e resistenti alle terapie Come abbiamo visto nella prima parte di questo capitolo i Meccanismi attraverso i quali i chemioterapici inducono il danno sono differenti e questa osservazione insieme alle differenze nella tossicit clinica sono alla base delle associazioni di farmaci polichemioterapia Fattori basilari nella chemioterapia sono che i farmaci chemioterapici richiedono somministrazioni ripetute e distanziate da intervalli necessari per il recupero dei tessuti sani che l intensit di dose un fattore determinante l esito del trattamento che la massa neoplastica un fattore determinante nel raggiungimento della guarigione che oggi possibile in una limitata percentuali di casi trattati con sola chemioterapia Per questo motivo teoricamente la migliore situazione in cui impiegare la chemioterapia quella con malattia microscopica Questa situazione si ha frequentemente dopo exeresi di una neoplasia gi localmente avanzata che non abbia evidenza clinica di disseminazione metastatica ma che in base al numero di recidive di malattia osservate in casistiche simili abbia altissime probabilit di presentare malattia micrometastatica Questo approccio viene definito adiuvante perch destinato a consolidare il risultato della terapia locale L obiettivo della chemioterapia adiuvante
86. uesto tipo di attivit che dovranno essere sottoposti ad accurate decontaminazioni e pulizia con periodicit ravvicinata in funzione del loro utilizzo Apposite segnalazioni dovranno permettere l identificazione di questi locali ai quali potr accedere solo il personale specificamente addetto e adeguatamente informato Queste precauzioni non possono comunque considerarsi a lungo termine sostitutive di provvedimenti strutturali indicati 4 9 Conclusioni Al fine di ottemperare a quanto disposto dal D Lgs 626 94 le Aziende Sanitarie dovranno assicurare quanto esposto nei precedenti capitoli ed in particolare 1 Predisposizione di adeguati locali per la manipolazione e la fornitura dei mezzi protettivi ambientali e personali 2 Identificazione del personale professionalmente esposto 3 Preparazione di un regolamento che dovr far parte della normativa in tema di tutela della salute dei lavoratori predisposto dal Direttore Generale 4 Programmazione di attivit di formazione ed informazione anche con uso di manuali in cui siano codificate in maniera chiara e precisa le procedure da adottare 5 Istituzione di un registro degli esposti lavoratori destinati alla manipolazione dei chemioterapici antiblastici avranno l obbligo della osservanza scrupolosa delle raccomandazioni sopra formulate e della partecipazione ai programmi di educazione e sorveglianza sanitaria 5 Informazione e formazione del personale Per ottenere elevati stand
87. uso per la manipolazione dei farmaci CTA Consiste di un protector injector e connector ed disponibile per flaconi di varie dimensioni Il protector provvisto di una membrana espandibile per equalizzare la pressione e un sistema di aggancio definitivo al flacone Grazie alla sua doppia membrana previene la dispersione di aerosol L injector Luer contiene un ago incapsulato all interno di una camera provvista di membrana perforabile e di un sistema di aggancio che permette il trasferimento sicuro del farmaco Sistema Phaseal Protector e injector Sistema Codan Il sistema Codan simile nel principio al sistema Phaseal Se utilizzato secondo i criteri esposti permette una somministrazione in sicurezza Non presenta per le caratteristiche per poter essere definito un sistema chiuso Dispositivi per il trasferimento di soluzioni Esistono in commercio vari dispositivi Ne sono illustrati alcuni da Quapos provvisti di filtro idrofobico che garantiscono maggiore sicurezza medac Spike I medac Spike II medac Spike Chemo CHIUSURA _TASCATTO FILTRO FILTRO RACCORDO PARTICELLARE PARTICELLARE LUER LOCK DN 5 um 5 um FILTRO FILTRO FILTRO BATTERICO BATTERICO BATTERICO CON PROTEZIONE SPIKEIN AEROSOL PLASTICA CAPPUCCIO DI PROTEZIONE Securmix Il sistema Securmix assicura la simultanea connessione tra la soluzione il farmaco che deve essere preparato e la siringa Securmix permette il tra
88. utilizzandoli come indicatori o markers di esposizione Dai dati della letteratura scientifica si evidenzia che il monitoraggio ambientale dell esposizione ai chemioterapici antiblastici nel personale ospedaliero stato attuato nei confronti di pochi farmaci ciclofosfamide metotressato 5 fluorouracile mediante campionamento dell aria su wipe tests e su guanti Il campionamento in aria pu essere 1 personale posto convenzionalmente al colletto del camice dell operatore per valutare l aerodispersione dei principi attivi vicini alle zone respiratorie dell operatore 2 da postazione fissa In questo caso il campionatore pu essere collocato o in centro ambiente per valutare l aerodispersione diffusa nell ambiente di lavoro oppure all uscita del filtro cappa per la verifica del sistema di filtrazione della cappa wipe tests sono campionamenti in area cappa che consentono di determinare il livello di contaminazione da parte dei chemioterapici sul piano di lavoro sul vetro e sulle pareti laterali della cappa L analisi dei guanti sia la parte interna che quella esterna finalizzata a verificare il livello di contaminazione esterna ed a determinare se vi stato il passaggio del prodotto attraverso il guanto e quindi a definire la quota di sostanza potenzialmente assorbibile per via cutanea Nel loro complesso i dati disponibili dimostrano che il dosaggio dei chemioterapici nell aria non un metodo sostanzialmente pra
89. vo sembra spostato a dosi equivalenti maggiori Mitomicina C Questo farmaco ha meccanismi di azione differenti in presenza od in assenza di ossigeno per cui rappresenta uno dei pochi farmaci attivi comunque anche in situazioni di ipossia Tuttavia il solo meccanismo noto quello in presenza di ossigeno caratterizzato dalla formazione di radicali liberi La tossicit dose limitante legata alla mielodepressione in genere prolungata ed indirizzata a tutte le linee di maturazione pancitopenia Altri effetti collaterali sono rappresentati da nausea vomito diarrea anoressia stomatite Fra le tossicit rare va ricordata una polmonite interstiziale simile a quella indotta dalla radioterapia e che pu rispondere alla terapia steroidea 6 Miscellanei Rappresentano una serie di farmaci che non rientrano in alcuna delle classi precedentemente descritte ldrossiurea Il farmaco inibisce la ribonucleotide reduttasi necessaria per la conversione dei ribonucleotidi difosfati nei desossiribonucleotidi necessari per la sintesi del DNA La tossicit limitante rappresentata dalla mielodepressione ed i disturbi gastrointestinali quali nausea vomito diarrea stomatite b Parte seconda principi di chemioterapia antiblastica Le neoplasie umane solide tendono a svilupparsi attraverso un insieme di eventi che provocano profonde alterazioni nel genoma cellulare mutazioni attivazione di protooncogeni perdita o riattivazione di fun
90. vomito vertigini alopecia ed iperpigmentazione cutanea In genere questi effetti si sono manifestati in addetti alla preparazione e somministrazione che operavano in totale assenza di protezioni ambientali ed individuali Effetti di tipo sistemico quali danno a carico del sistema emopoietico anemia leucopenia aplasia midollare del cuore Miocardiosclerosi del polmone fibrosi dell apparato uditivo del fegato del pancreas del rene delle gonadi descritti in pazienti trattati con chemioterapici antiblastici non sono mai stati segnalati in addetti alla preparazione e somministrazione b Rischio cancerogeno dati relativi all incidenza di tumori o alla mortalit nel personale sanitario che manipola chemioterapici antiblastici fino ad oggi disponibili sono relativamente pochi e quindi insufficienti per concludere che questi gruppi lavorativi sono a maggior rischio di sviluppare neoplasie dati disponibili derivano da studi svolti in anni recenti da autori scandinavi e nel loro complesso sembrano indicare un aumento del rischio cancerogeno per i tumori del sistema emopoietico in particolare forme leucemiche L aspetto pi debole di questi studi che riguardano soggetti per i quali l avvenuta esposizione non sufficientemente caratterizzata cio non sufficientemente documentato in quali condizioni di protezione i lavoratori esaminati si trovavano ad operare c Rischio riproduttivo Numerosi sono gli studi relativi al
91. zioni cellulari Al termine del processo cancerogenico la cellula neoplastica ha cos recuperato funzioni che le permettono di essere immortalizzata e moltiplicarsi all infinito bloccare l apoptosi essere in grado di aderire alla membrana basale dissolverla muoversi produrre fattori di crescita autocrini od amplificare i recettori per i fattori di crescita esocrini indurre la neo angiogenesi necessaria allo sviluppo della massa neoplastica etc La chemioterapia antiblastica nata con l obiettivo di colpire l effetto cellulare pi evidente e noto da pi tempo la moltiplicazione cellulare incontrollata Conseguentemente i farmaci antineoplastici con attivit citotossica esercitano principalmente un danno sui meccanismi di sintesi replicazione e traduzione del patrimonio genico e l attivit risulta in larga misura influenzata dalla fase del ciclo cellulare una regola generica ma condivisa che le neoplasie con pi alta frazione di crescita siano maggiormente sensibili alla chemioterapia antiblastica mentre l attivit si riduce man mano che si espande il compartimento delle cellule non ciclanti GO chemioterapici inducono attraverso il danno prodotto una serie di eventi non tutti utili certamente utili risultano la morte cellulare per tossicit diretta l induzione dell apoptosi l arresto replicativo tuttavia non sempre il danno si associa alla morte cellulare e nelle cellule in grado di riparare il danno s

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