fludarabina - Laboratorios Filaxis SA
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1. La eficacia terap utica de fludarabina puede ser reducida por dipiridamol y otros inhibidores de la captaci n de adenosina Carcinog nesis No se condujeron estudios carcinog nicos en animales con Fludarabina fosfato Mutag nesis Fludarabina fosfato no fue mutag nico en bacterias test de Ames ni en c lulas de mam feros ensayo HGRPT en c lulas de ovario de h mster chino tanto en presencia o ausencia de activaci n metab lica Fludarabina fosfato fue clastog nico in vitro en c lulas de ovario de h mster chino aberraciones cromos micas en presencia de activaci n metab lica e intercambio inducido de crom tide hermana tanto en presencia o ausencia de activaci n metab lica Adem s fludarabina fosfato fue clastog nico in vivo ensayo de micron cleos de rat n pero no mutag nico en c lulas germinales test letal dominante en ratones machos Disminuci n de la fertilidad Se han demostrado efectos adversos relacionados a la dosis sobre el sistema reproductivo masculino en estudios en ratones ratas y perros Se observ disminuci n en el peso medio de test culos de ratones y ratas y una tendencia hacia la disminuci n del peso testicular de perros como as tambi n degeneraci n y necrosis del epitelio espermatog nico de los test culos de ratones ratas y perros Los posibles efectos adversos en humanos no fueron adecuadamente estudiados Embarazo Se ha informado sobre un caso de empleo de fosfato de fludara2. d a seguida por una infusi n continua de 20 mg m d a por 5 d as El tratamiento de la toxicidad incluy supresi n de la m dula sea El recuento de plaquetas result ser m s sensible a los efectos de la fludarabina que los recuentos de hemoglobina y de gl bulos blancos Otros eventos adversos incluyeron fiebre escalofr os debilidad rash n useas v mitos diarrea e infecci n No se report la ocurrencia de neuropat a perif rica o reacci n de hipersensibilidad pulmonar Empleo en ancianos Puesto que son limitados los datos que se disponen sobre el empleo de fludarabina en personas de m s de 75 a os la administraci n del preparado en este tipo de pacientes se realizar con precauci n En pacientes con edades superiores a 70 a os debe determinarse la depuraci n de creatinina REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas m s comunes incluyen mielosupresi n neutropenia trombocitopenia y anemia fiebre y escalofr os e infecci n Otros efectos referidos frecuentemente son edema malestar fatiga debilidad neuropat a perif rica trastornos visuales anorexia n useas v mitos diarreas estomatitis y rash cut neos Se han registrado infecciones oportunistas serias en pacientes tratados con fludarabina Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia y aquellas reacciones m s claramente relacionadas con el preparado se enuncian m s abajo seg n los sistemas org nicos afectados Sistema hematopoy
3. tico En la mayor a de los pacientes con LLC tratados con fludarabina se ha observado trastornos hematol gicos neutropenia trombocitopenia y anemia Durante el tratamiento con Fludarabina de 133 pacientes con LLC el recuento absoluto de neutr filos disminuy a menos de 500 mm en el 59 de los pacientes la hemoglobina decreci de sus valores pretratamiento al menos 2 g por ciento en el 60 y el recuento de plaquetas disminuy respecto de sus valores pretratamiento en al menos un 50 en el 55 de los pacientes La mielosupresi n puede ser severa acumulativa y puede afectar m ltiples l neas celulares La fibrosis de m dula sea ocurri en uno de los pacientes con LLC tratados con fludarabina Se han reportado casos durante la farmacovigilancia postmarketing en pacientes adultos de hipoplasia o aplasia de las tres series de la m dula sea derivando en pancitopenia causando a veces la muerte La duraci n de la citopenia cl nicamente significativa en los casos reportados ha sido desde 2 meses a 1 a o aproximadamente Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes previamente tratados o no tratados Se han reportado casos de pacientes bajo tratamiento con Fludarabina con anemia hemol tica autoinmune que han puesto en peligro la vida del paciente y han sido a veces fatales ver ADVERTENCIAS La mayor a de estos pacientes reexpuestos al tratamiento con fludarabina volvieron a presentar el cuadro hemol tico Metabolismo En alg
4. informado de la aparici n del s ndrome de lisis tumoral asociado al tratamiento con fludarabina en pacientes con LLC con gran carga tumoral Puesto que fludarabina puede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento deben tomarse precauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicaci n Empleo en insuficiencia renal No existen datos adecuados con respecto al empleo de fludarabina en pacientes con insuficiencia renal En este grupo de pacientes Fludarabina Filaxis debe emplearse con precauci n La depuraci n corporal total del principal metabolito plasm tico 2 fluoro ara A muestra correlaci n con la depuraci n de creatinina A los pacientes con funci n renal disminuida moderadamente depuraci n de creatinina 30 70 ml min 1 73 m se les debi reducir la dosis de Fludarabina fosfato en un 20 y debieron ser monitoreados cuidadosamente El tratamiento con Fludarabina Filaxis no se recomienda en pacientes con funci n renal severamente disminuida depuraci n de creatinina menor a 30 ml min 1 73 m Test de laboratorio Durante el tratamiento debe monitorearse regularmente el perfil hematol gico del paciente particularmente neutr filos y plaquetas para determinar el grado de supresi n hematopoy tica Interacci n con otras sustancias No se recomienda el uso de Fludarabina Filaxis en combinaci n con pentostatina debido al riesgo de toxicidad pulmonar fatal ver ADVERTENCIAS
5. la aparici n durante o despu s del tratamiento con fludarabina de fen menos autoinmunes que han puesto en peligro la vida del paciente y han sido a veces fatales p ej anemia hemol tica autoinmune trombocitopenia autoinmune p rpura trombocitop nica p nfigo s ndrome de Evans independientemente de la existencia o no de cualquier antecedente de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs Los esteroides pueden o no ser efectivos en el control de estos episodios hemol ticos La mayor a de estos pacientes reexpuestos al tratamiento con fludarabina volvieron a presentar el cuadro hemol tico El mecanismo que predispone a los pacientes al desarrollo de esta complicaci n a n no ha sido estudiado Por lo tanto los pacientes en tratamiento con Fludarabina Filaxis deber n ser monitorizados cuidadosamente en relaci n a posibles signos de anemia hemol tica autoinmune descenso de la hemoglobina asociado a hem lisis y resultado positivo de la prueba de Coombs En caso de hem lisis se recomienda suspender el tratamiento con Fludarabina Filaxis En el caso de anemia hemol tica autoinmune las pautas del tratamiento m s habituales son transfusi n de sangre irradiada ver p rrafo de reacci n injerto contra hu sped y la administraci n de corticoides Embarazo y teratogenicidad Categor a D de embarazo Fludarabina fosfato puede causar da o fetal si es administrado a una mujer embarazada En ratas y conejos result terat
6. tales como n useas y v mitos anorexia diarrea estomatitis y sangrado gastrointestinal en pacientes tratados con fludarabina Aparato cardiovascular Se han informado frecuentemente casos de edema Un paciente desarroll una efusi n pericardial posiblemente relacionada al tratamiento con fludarabina Otros trastornos cardiovasculares severos no se consideraron relacionados a la droga Aparato genitourinario En raras ocasiones se ha comunicado cistitis hemorr gica en pacientes tratados con fludarabina Piel Se han reportado casos de toxicidad cut nea tales como erupciones cut neas en pacientes tratados con fludarabina Sentidos espec ficos Los trastornos visuales son eventos frecuentemente informados en pacientes tratados con fludarabina En casos raros se ha presentado neuritis ptica neuropat a ptica y ceguera SOBREDOSIS Las dosis altas de fludarabina se han asociado con toxicidad irreversible del sistema nervioso central caracterizada por ceguera tard a coma y muerte ver ADVERTENCIAS Asimismo las dosis elevadas tambi n se asocian con trombocitopenia severa y neutropenia debido a la supresi n de la m dula sea No se conoce un ant doto espec fico para la sobredosis de fludarabina El tratamiento consiste en suprimir su administraci n e instaurar una terapia de mantenimiento PRESENTACI N Caja con 1 frasco ampolla de 50 mg Caja con 5 frascos ampolla de 50 mg CONDICIONES DE CONSERVACI N Y ALMACENAMIENT
7. O Conservar el producto liofilizado a temperatura menor a 25 C Despu s de la reconstituci n Fludarabina Filaxis deber emplearse dentro de las siguientes 8 horas Dado que Fludarabina Filaxis no contiene ning n conservante antimicrobiano han de observarse las precauciones necesarias para garantizar la esterilidad de las soluciones preparadas Ante la eventualidad de una sobredosificaci n concurrir al hospital m s cercano o comunicarse con los centros de toxicolog a Hospital de Pediatr a Ricardo Guti rrez 011 4962 6666 2247 Hospital A Posadas 011 4654 6648 4658 7777 MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NI OS Especialidad Medicinal Autorizada por Ministerio de Salud Certificado N 53 952 Laboratorios Filaxis S A Panam 2121 B1640DKC Mart nez Provincia de Buenos Aires Argentina Direcci n T cnica Liliana Alassia de Torres Farmac utica y Dra en Qu mica Fecha de ltima revisi n Julio de 2007 laboratorios Oo Oo fi l axi S Versi n 08 053 05 08
8. bina al principio del embarazo que provoc malformaciones seas y card acas en el neonato Fludarabina Filaxis no debe emplearse durante el embarazo Las mujeres con posibilidad de concebir deben ser prevenidas para que eviten el embarazo y para que si esto ocurriera informen inmediatamente de ello al m dico tratante Lactancia Se desconoce si este f rmaco se excreta por la leche materna Sin embargo deber tomarse una decisi n acerca de discontinuar la lactancia o discontinuar la droga teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre debido a que muchas drogas se excretan por la leche materna y debido al potencial riesgo de reacciones adversas serias en los lactantes Empleo en pediatr a Existen datos insuficientes para establecer la eficacia en la malignidad en ni os Fludarabina fue evaluada en 62 pacientes pedi tricos edad media 10 a os rango entre 1 y 21 a os con leucemia aguda refractaria 45 pacientes o tumores s lidos 17 pacientes El r gimen de fludarabina testeado para pacientes pedi tricos con leucemia linfoc tica aguda LLA fue un bolo de carga de 10 5 mg m d a seguido por una infusi n continua de 30 5 mg m d a por 5 d as En 12 pacientes pedi tricos con tumores s lidos se observ mielosupresi n limitante de la dosis con una dosis de carga de 8 mg m d a seguida por una infusi n continua de 23 5 mg m d a por 5 d as La m xima dosis tolerada fue una dosis de carga de 7 mg m
9. ca o no hematol gica El m dico debe evaluar discontinuar la terapia en caso de neurotoxicidad Existen ciertas manifestaciones cl nicas que pueden predisponer al aumento de la toxicidad a la fludarabina inyectable Estas incluyen edad avanzada insuficiencia renal y da o de la m dula sea Este tipo de pacientes debe monitorearse cuidadosamente por exceso de toxicidad y de ser necesario modificarles la dosis en forma acorde La duraci n ptima del tratamiento no ha sido claramente establecida Se recomienda que luego de la obtenci n de la m xima respuesta se administren 3 ciclos adicionales y luego se suspenda la droga Insuficiencia renal Los adultos con una disfunci n renal moderada clearance de creatinina 30 70 ml min 1 73 m deben recibir una reducci n del 20 en la dosis Fludarabina Filaxis no debe ser administrado a pacientes con da o renal severo clearance de creatinina menor a 30 ml min 1 73 m Preparaci n de las soluciones Fludarabina Filaxis debe prepararse para inyecci n parenteral a adiendo en condiciones as pticas agua est ril para inyectables Al reconstituirse con 2 ml de agua est ril para inyectables la masa s lida deber a disolverse totalmente en 15 segundos como m ximo Cada ml de la soluci n resultante contiene 25 mg de fosfato de fludarabina 25 mg de manitol e hidr xido de sodio para ajustar el pH a 7 7 El rango de pH del producto final es 7 2 8 2 En ensayos cl nicos el producto ha sido
10. diluido en 100 125 ml de soluci n de dextrosa al 5 o de cloruro de sodio al 0 9 La preparaci n para uso intravenoso de Fludarabina Filaxis no debe mezclarse con otros medicamentos Fludarabina Filaxis reconstituida no contiene preservantes y por lo tanto debe ser usada dentro de las 8 horas despu s de la reconstituci n Se debe tener especial cuidado para asegurar la esterilidad de las soluciones preparadas La soluci n debe ser inspeccionada para descartar decoloraci n o part culas extra as Manipulaci n y eliminaci n Fludarabina Filaxis no debe ser manipulado por mujeres embarazadas Deben observarse los procedimientos y medidas pertinentes para el adecuado manejo y eliminaci n que se efectuar de acuerdo con las pautas empleadas para los medicamentos citot xicos Cualquier porci n derramada o sobrante puede eliminarse por incineraci n Ha de observarse precauci n en el manejo y preparaci n de la soluci n de Fludarabina Filaxis Se recomienda el empleo de guantes de l tex y anteojos de seguridad para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del vial o de derrame accidental Si la soluci n entrara en contacto con la piel y las mucosas se lavar a fondo el rea afectada con agua y jab n En el caso de contacto con los ojos se lavar n con abundante cantidad de agua Debe evitarse la posibilidad de inhalaci n o el contacto directo de la piel o de las mucosas CONTRAINDICACIONES Fludarabina Filaxis est c
11. ia y granulocitopenia inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas Transfusi n de productos sangu neos Se han observado casos de reacci n injerto contra hu sped reacci n de los linfocitos inmunocompetentes transfundidos hacia el hu sped tras transfusi n de sangre sin irradiar a pacientes tratados con fludarabina Dado que con mucha frecuencia se han informado casos de desenlace fatal a consecuencia de este proceso en aquellos pacientes que precisen transfusiones y que est n o hayan sido tratados con fludarabina debe tomarse en consideraci n nicamente el empleo de sangre previamente irradiada Lesiones tumorales de piel Se ha informado de la aparici n en algunos pacientes de empeoramiento reversible o de exacerbaci n en lesiones preexistentes de c ncer de piel durante o despu s de tratamiento con fludarabina Inmunizaciones Durante y despu s del tratamiento con Fludarabina Filaxis debe evitarse la vacunaci n con organismos vivos PRECAUCIONES General Fludarabina Filaxis es un potente agente antineopl sico con efectos secundarios t xicos potencialmente significativos Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente en relaci n con posibles signos de toxicidad hematol gica y no hematol gica Se recomienda evaluar peri dicamente los recuentos de sangre perif rica para detectar el desarrollo de anemia neutropenia y trombocitopenia S ndrome de lisis tumoral Se ha
12. laboratorios Flu darabi NA filaxis filaxis Fosfato de fludarabina POLVO LIOFILIZADO INYECTABLE VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA INDUSTRIA ARGENTINA FORMA FARMAC UTICA Fludarabina Filaxis se presenta como polvo liofilizado est ril para soluci n en inyecci n o infusi n despu s de su reconstituci n COMPOSICI N Cada frasco ampolla contiene Fosfato de fludarabina 50 00 mg equivalente a 39 05 mg del principal metabolito sangu neo de fludarabina 2F ara A Manitol 50 00 mg Hidr xido de sodio c s p regular el pH a 7 7 ACCI N TERAP UTICA Antineopl sico INDICACIONES Fludarabina Filaxis est indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoc tica cr nica de c lulas B LLC que no hayan respondido o hayan empeorado durante o despu s de como m nimo un tratamiento que contenga un agente alquilante La seguridad y eficacia de Fludarabina Filaxis en pacientes no tratados o no refractarios a LLC no han sido demostradas CARACTER STICAS FARMACOL GICAS El nombre qu mico para la fludarabina fosfato es 9 H purin 6 amino 2 fluoro 9 5 O fosfono beta D arabinofuranosil 2 fluro ara AMP La f rmula molecular es C H FN O P peso molecular 365 2 y su estructura es Farmacodinamia Fludarabina Filaxis contiene fosfato de fludarabina un nucle tido fluorado an logo del agente antiviral vidarabina 9 beta D arabinofuranosiladenina ara A que es relativamente resistente a la desaminaci
13. n por adenosindesaminasa El fosfato de fludarabina se desfosforila r pidamente a 2 fluoro ara A que es captado por las c lulas en cuyo interior se fosforila por la acci n de la desoxicitidinquinasa transform ndose en el trifosfato activo 2 fluoro ara ATP Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ADN polimerasa alfa la ribonucle tido reductasa y la ADN primasa inhibiendo de este modo la s ntesis de ADN El mecanismo de acci n de este antimetabolito no se caracteriz completamente y puede ser multifac tico Farmacocin tica Los estudios de fase en humanos demostraron que la fludarabina fosfato es convertida r pidamente al metabolito activo 2 fluoro ara A minutos despu s de la infusi n intravenosa Por lo tanto los estudios farmacocin ticos se han enfocado en 2 fluoro ara A Luego de las cinco dosis diarias de 25 mg de 2 fluoro ara AMP m a pacientes con c ncer infundidos durante 30 minutos la concentraci n de 2 fluoro ara A muestra una acumulaci n moderada Durante un esquema de cinco d as de tratamiento los niveles plasm ticos de 2 fluoro ara A aumentaron en un factor cercano a dos La vida media de 2 fluoro ara A fue estimada en 20 horas aproximadamente La uni n in vitro de la fludarabina a prote nas del plasma estuvo entre el 19 y el 29 Se observ una correlaci n entre el nadir de granulocitos y el aumento en el rea bajo la curva AUC concentraci n vs tiempo Poblaciones especiales Pacientes
14. og nico Fludarabina fosfato fue administrado por v a intravenosa a ratas pre adas entre los d as 6 y 15 de gestaci n en dosis de 0 1 10 o 30 mg kg d a A 10 y 30 mg kg d a en ratas hubo una incidencia creciente de malformaciones esquel ticas Fludarabina fosfato fue administrado por v a intravenosa a conejas pre adas entre los d as 6 y 15 de gestaci n en dosis de O 1 5 u 8 mg kg d a Se observaron efectos teratog nicos relacionados a la dosis manifestados por deformidades externas y malformaciones esquel ticas a 5 y 8 mg kg d a en los conejos No se observaron muertes o efectos t xicos relacionados a la dosis sobre el peso de las madres y los fetos No hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas Si se usa Fludarabina Filaxis durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con esta droga se le debe informar acerca de los posibles riesgos para el feto Tanto las mujeres en edad de concebir como los varones en edad f rtil deben adoptar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con Fludarabina Filaxis y los 6 meses posteriores al cese de la terapia Alteraci n del estado de salud En pacientes con alteraci n del estado de salud Fludarabina Filaxis debe administrarse con precauci n y despu s de una cuidadosa evaluaci n de la relaci n riesgo beneficio Esto es especialmente v lido para pacientes con compromiso severo de la funci n medular sea trombocitopenia anem
15. ontraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este f rmaco o a alguno de sus componentes en pacientes con funci n renal disminuida con depuraci n de creatinina lt 30 ml min y en pacientes con anemia hemol tica descompensada Fludarabina Filaxis est contraindicado durante el embarazo y la lactancia ADVERTENCIAS Fludarabina Filaxis debe ser administrada bajo la supervisi n de un m dico calificado con experiencia en el uso de terapia antineopl sica En una investigaci n cl nica que us Fludarabina fosfato en combinaci n con pentostatina deoxicoformicina para el tratamiento de leucemia linfoc tica cr nica refractaria LLC en adultos hubo una inaceptablemente alta incidencia de toxicidad pulmonar fatal Por lo tanto no se recomienda el uso de Fludarabina Filaxis combinada con pentostatina Neurotoxicidad Hay clara dependencia entre la dosis y los efectos toxicol gicos en la Fludarabina para inyecci n Niveles de dosis aproximadamente 4 veces mayores 96 mg m d a por 5 a 7 d as que la dosis recomendada para pacientes con LLC 25 mg m d a por 5 d as fueron asociados con un s ndrome caracterizado por ceguera tard a coma y muerte Los s ntomas aparecieron entre los 21 y los 60 d as posteriores a la ltima dosis Trece de 36 pacientes 36 que recibieron Fludarabina inyectable a dosis altas 96 mg m d a por 5 a 7 d as desarrollaron esta severa neurotoxicidad Este s ndrome fue raramente reportado en
16. pacientes tratados con dosis dentro del rango recomendado para pacientes con LLC 25 mg m d a por 5 d as cada 28 d as Se desconoce el efecto de la administraci n cr nica de Fludarabina Filaxis sobre el sistema nervioso central Sin embargo los pacientes recibieron la dosis recomendada por hasta 15 ciclos de terapia Mielosupresi n Se han reportado supresi n severa de la m dula sea anemia trombocitopenia y neutropenia En un estudio de fase con pacientes con tumores s lidos el tiempo promedio para el conteo de nadir fue de 13 d as rango 3 25 d as para granulocitos y 16 d as rango 2 32 d as para plaquetas La mayor a de los pacientes ten an problemas hematol gicos al momento de iniciar la terapia ya sea como resultado de la enfermedad o como resultado de una terapia mielosupresiva previa Se ha visto una mielosupresi n acumulativa Dado que la mielosupresi n provocada por quimioterapia es generalmente reversible la administraci n de Fludarabina Filaxis requiere un monitoreo hematol gico cuidadoso Se han reportado casos en pacientes adultos de hipoplasia o aplasia de las tres series de la m dula sea derivando en pancitopenia causando a veces la muerte La duraci n de la citopenia cl nicamente significativa en los casos reportados ha sido desde 2 meses a 1 a o aproximadamente Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes previamente tratados o no tratados Fen menos autoinmunes Se ha informado sobre
17. pedi tricos Existen limitados datos farmacocin ticos disponibles de un estudio publicado en menores de 1 21 a os con leucemias agudas refractarias o tumores s lidos Cuando se administr fludarabina fosfato como dosis de carga de 10 minutos seguido por una infusi n continua de 5 d as la condici n de estado estable se alcanz antes Pacientes con disfunci n renal La depuraci n total del principal metabolito 2 fluoro ara A se correlacion con la depuraci n de creatinina mostrando la importancia de la secreci n renal de la droga La depuraci n renal representa aproximadamente el 40 de la depuraci n total Los pacientes con disfunci n renal moderada 17 41 ml min m que recibieron una dosis reducida en un 20 tuvieron una exposici n similar AUC 21 versus 20 nM h ml comparado a los pacientes con funci n renal normal que recibieron la dosis recomendada El promedio de la depuraci n total fue de 172 ml min para los pacientes normales y de 124 ml min para los pacientes con disfunci n renal moderada POSOLOG A DOSIFICACI N MODO DE EMPLEO Dosis usual La dosis recomendada para adultos es de 25 mg de fosfato de fludarabina m de superficie corporal administrados por v a intravenosa diariamente durante 30 minutos durante 5 d as consecutivos Esto constituye un ciclo de tratamiento Cada ciclo debe ser iniciado cada 28 d as La dosis puede ser disminuida o retrasada basada en evidencia de toxicidad hematol gi
18. unos pacientes con LLC tratados con fludarabina se ha observado s ndrome de lisis tumoral Esta alteraci n puede incluir hiperuricemia hiperfosfatemia hipocalcemia acidosis metab lica hiperpotasemia hematuria cristaluria uratos e insuficiencia renal La aparici n de este s ndrome puede ser precedida por dolor de costado y hematuria Sistema nervioso ver ADVERTENCIAS Han ocurrido casos de debilidad objetiva agitaci n confusi n disturbios en la visi n y coma en pacientes tratados con Fludarabina a la dosis recomendada Se ha observado la presencia de neuropat a perif rica en pacientes tratados con Fludarabina y se report un caso de carpoptosis Aparato respiratorio Se registraron casos de neumon a una manifestaci n frecuente de infecci n en pacientes con LLC en el 16 y el 22 de los pacientes participantes de los dos estudios cl nicos realizados con fludarabina Se han observado reacciones de hipersensibilidad pulmonar a la fludarabina caracterizadas por disnea tos e infiltraci n pulmonar intersticial En la experiencia postmarketing se han observado casos de toxicidad pulmonar severa que resultaron en s ndrome respiratorio agudo severo sufrimiento respiratorio hemorragia pulmonar fibrosis pulmonar y fallo respiratorio Luego de excluir un origen infeccioso algunos pacientes experimentaron una mejora de los s ntomas con corticosteroides Tracto gastrointestinal Se han reportado trastornos gastrointestinales
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