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1. 59 8 eran RhD positivo 670 35 9 RhD negativo 14 0 8 falsos positivos 3 0 16 falsos ne gativos e inconclusos 56 3 de los cuales 31 eran RhD posi tivo y 25 RhD negativo Es decir aproximadamente un tercio de las gestantes RhD negativo no inmunizadas no necesitar an in munoprofilaxis antenatal Sin embargo en los casos de falsos resultados positivos recibir n inmunoglobulina anti D innece sariamente y en los resultados falso negativo existir a la posi bilidad de inmunizaci n y morbimortalidad por EHP en gesta ciones subsiguientes Los casos con resultados inconclusos probablemente se deban a la existencia de variantes del an t geno D Se deben realizar estudios para establecer el verdadero costo beneficio entre la realizaci n del fenotipo RhD fetal y la realizaci n de inmunoprofilaxis antenatal Adem s ser a im portante realizar la determinaci n del fenotipo fetal del plas ma materno como m todo no invasivo en etapas m s preco ces de la gestaci n con el fin de evitar dosis antenatales de in munoglobulina anti D anteriores a la semana 28 de gestaci n Prevenci n de la inmunizaci n anti D por transfusi n de eritrocitos RhD positivos La prevalencia del anticuerpo anti D producido por transfu si n de eritrocitos RhD positivo a individuos RhD negativo es desconocida La mayor a de los casos ocurren en hombres o mujeres de edad avanzada en los cuales los riesgos de la aloinmunizaci n anti D son men
2. Immunology 1975 28 349 van Aken WG Preparation of plasma derivates En Rossi EC Simon TL Moss GS Gould SA eds Principles of transfusion medicine 2 ed Bal timore Williams and Wilkins 1995 403 13 Crowther C Middleton P Anti D administration after childbirth for pre venting Rhesus alloimmunisation The Cochrane Library Issue 3 2003 www thecochranelibrary com Crowther C Anti D administration in pregnancy for preventing Rhesus alloimmunisation The Cochrane Library Issue 3 2003 www thecochra nelibrary com Coombs RR Mourant AE Race RR Detection of weak and incomple te Rh agglutinin a new test Lancet 1945 246 15 16 Manual T cnico American Association of Blood Banks AABB 12 edi tion Bethesda Maryland 1996 Bowman JM The prevention of Rh immunization Transfus Med Rev 1988 2 129 Heddle NM Klama L Frassetto R A retrospective study to determine the risk of red cell alloimmunization and transfusion during pregnancy Transfusion 1993 33 17 20 Pereira A Silveira S Hern ndez C Varela A Gaggero M Olivera P Di lorenzi N Gularte M Larrosa V Miller A y Decaro J Erithrocyte anti ARCH GIN OBSTET 2009 47 1 3 18 29 AGO47 1a3separata indd 13 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 J DECARO bodies in Pregnant Women XXXI World Congress of
3. Se puede dividir la dosis a la mitad y pasarla diluida en una ho ra y si no hay reacciones adversas administrar la segunda par te de la dosis Una paciente de 26 a os que recibi IgRhD intravenosa para prevenir la inmunizaci n anti D por la admi nistraci n de cuatro unidades de eritrocitos RhD positivos de sarroll fiebre y taquicardia lo cual fue resuelto con la adminis traci n de 200 mg de hidrocortisona En subsecuentes ad ministraciones de IgRhD se realiz una premedicaci n con 100 mg de hidrocortisona y los s ntomas no aparecieron En este estudio a las 36 horas de la administraci n de la IgRhD intravenosa no hab a c lulas RhD positivo detectables en la sangre de la paciente TCD negativo Luego de cinco meses se detectaban anticuerpos anti D TCI positivo pero con una concentraci n baja de 0 16 Ul por ml A los 11 meses no hab a anticuerpos anti D detectables en la sangre de la pa ciente Seguramente los anticuerpos anti D detectados a los cinco meses despu s de la infusi n de IgGRhD eran anticuer pos pasivos por la dosis de inmunoglobulina recibida En otro estudio el TCD fue negativo despu s de cuatro a seis d as de la infusi n de IgRhD y el TCI se negativiz reci n despu s de los seis meses 3 Si bien la vida media de las lg tipo G es de 21 d as su desaparici n en sangre puede ser mucho m s tard a Con el fin de disminuir la dosis de IgRhD a administrar a aquellas mujeres RhD negativo en edad repro
4. is described since the first apearance in 1968 of the IM pharmaceutical formulation in USA and one year later in France for IV administration Also in 1968 it was performed the first antenatal prophylaxis in Manitoba Canada In 1979 we published in Uruguay the first paper about fetal maternal haemorraghe and prophylaxis with IgG RhD In 1982 a group of physicians at the Hospital de Clinicas and the Latin American Center of Perinatology From Spanish CLAP Settled the first Gui delines for Prevention Diagnosis and Treatment of the Hemolytic Disease of the Newborn due to Rh D that were lately adopted as national gui delines by the Ministry of Health In 2005 after multidisciplinary workshop a consensus was achieved about prevention diagnosis and treatment of the HDN that was published and presented to the Health and Gender Priority Program of the Ministry of Health for review and adoption as national guidelines After 4 decades of the first available comercial IgRhD the number of cases of HDN due to anti D has dropped dramatically However there is a number of residual cases because immune prophylaxis is not properly administered dosage is too low because is only used post partum or be cause RhD negative women at childbear risk are transfused with RhD positive hemocomponents IgG RhD is an hemoderivative produced by industrial process of plasma of alloimmunized subjects were IgG anti D is predominant One dose of 300 mcg of anti
5. n un RN con TCD posi tivo debido a un conflicto ABO por lo cual debe recibir inmuno globulina anti D posparto Una embarazada Rh negativa con TCI positivo por un anticuerpo diferente al D anti C anti e anti Kell puede tener un RN RhD positivo con TCD positivo o negativo En ambos casos debe recibir inmunoprofilaxis an ti D posparto ver tabla 2 M s raramente un RN Rh D positi vo puede tener un TCD positivo porque la madre Rh D negati va tambi n presenta un TCD positivo por autoanticuerpos que pasan la placenta En estos casos tambi n debe realizarse in munoprofilaxis cuando el RN es Rh D positivo Durante la ges taci n los autoanticuerpos m s frecuentes son los antifosfol pi dos dando un patr n de aglutinaci n caracter stico con un test de Coombs indirecto positivo que aglutina los eritrocitos de los tres paneles de investigaci n e inclusive los once de los pane les de identificaci n sin poder interpretar los resultados de esta panaglutinaci n Sin embargo no existen inconvenientes para realizar el grupo sangu neo ABO y Rh En un estudio de segui miento realizado durante cinco a os en 14 860 gestantes se encontr que 157 1 05 ten an anticuerpos antieritrocitarios de los cuales 153 eran aloanticuerpos y 4 autoanticuerpos con este patr n de aglutinaci n En los cuatro casos de autoan ticuerpos se demostr la presencia de anticuerpos antifosfol pidos Este diagn stico precoz es muy importante para la g
6. 2 El riesgo dis minuye hasta 0 1 si se administra tambi n IgRhD antes del parto entre las 28 y 32 semanas de gestaci n dado que las mujeres que desarrollan anticuerpos anti D durante el emba razo el 92 lo hace a esta edad gestacional La sangre obte nida antes de la inyecci n de IgRhD debe ser sometida a prue bas para grupo sangu neo ABO RhD variantes del ant geno D D d bil o D y DY y para anticuerpos antieritrocitarios utilizan do paneles eritrocitarios de fenotipo conocido Nosotros usa mos la t cnica de precipitaci n en gel una microt cnica que permite macrolectura con reactivos incorporados y asociado a un sistema computarizado que evita el error humano Es ade m s un m todo m s sensible que la tradicional t cnica en tu bo por eso actualmente recomendamos que los controles in munohematol gicos durante el embarazo se realicen uno en el primer trimestre y otro a las 25 27 semanas Cuando se admi nistra IgRhD si se repiten los estudios de anticuerpos anti D antes de las 8 semanas siguientes probablemente sean positi vos por los anticuerpos anti D administrados pasivamente por la IgRhD Los anticuerpos anti D administrados que son prin cipalmente IgG pasan la placenta y el reci n nacido en caso de ser Rh D positivo puede nacer con un TCD positivo pero sin evidencia de hem lisis9 Por ello debe haber una buena co municaci n entre el m dico tratante y el m dico hemoterapeu ta para asegurar que exista una
7. Dis able to neutralize 15 ml of red blood cells RhD positive or 30 ml of blood the effect is dose dependent Since the mechanism of prophylaxis is mediated by pasive antibody administration it is not considered to be a vaccine and its effect is temporary reason why it must be repeated after every event capable of immunization In 2 recent reviews Cochrane Review it was demostrated that the administration of IgG RhD after birth and during pregnancy can prevent an ti D immunization In this paper we analize posible indications of antenatal and postpartum immunoprophylaxis related with the clinical and im mune hematologic diagnostic The indication of the use of IgG RhD is based on the correct immune hematologic monitoring of the pregnancy along with correct result inter pretation In our country since new millenium we are using a new pharmaceutical formula of IgG for IV use for suppresion of anti D immunization One do se of 120 mcg 600 UI of IV IgG RhD is recommended in the first 72 hours post partum since the IV route of administration reaches plasma con centration of IgG RhD 2 5 higher and faster than IM administration The maximum concentration of IgG RhD via IM route is reached 48 hours after administration reason why fetal red blood cells clearance is faster with IV administration Median half life of anti D antibodies is approximately 24 days by IV route and 30 days by IM injection IV administration requieres a lower dose has
8. Luego de 36 horas no se encontraron eritrocitos RhD po sitivos en la circulaci n Si bien las plaquetas no presentan en su membrana los an t genos del sistema Rh la aloinmunizaci n anti D puede ocu rrir en aquellos pacientes principalmente no inmunosuprimi dos que reciben concentrados plaquetarios pero que contie nen eritrocitos RhD positivos como contaminantes l9 Los con centrados plaquetarios CP derivados por centrifugaci n de la sangre total suelen tener de promedio entre 0 3 a 0 5 ml de eri Separata 1 1 04 02 2011 09 33 51 p m Revisi n Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y transfusi n de hemocomponentes J DECARO trocitos mientras que en los obtenidos por af resis CPA s lo trazas 2 Recientemente Hasped y colaboradores documentaron un caso de un ni o RhD negativo de 17 semanas de vida que se aloinmuniz desarrollando un anticuerpo anti D despu s de la infusi n de dos CP con menos de 0 6 ml de eritrocitos RhD positivos contaminantes Es ampliamente aceptado que la inmadurez del sistema inmune en neonatos raramente pro duce aloanticuerpos sin embargo este caso sugiere que la for maci n de anti D debe ser tenida en cuenta Una dosis de 20 mcg de IgGRhD intravenosa por cada mL de eritrocitos es recomendada para prevenir la aloinmuniza ci n anti D de los CP En los pacientes trombocitop nicos es t contraindicada la v a intramuscular En los pacientes
9. desarrollar la respuesta inmune fren te a ant genos for neos Estas actividades est n anat mica mente separadas una se cumple en la pulpa roja y otra en la pulpa blanca La r pida desaparici n de los GRF pasivamen te sensibilizados en la pulpa roja evitar a el contacto del anti geno D con las c lulas inmunocompetentes de la pulpa blan ca donde se produce la respuesta inmune Por ello la inmu noprofilaxis con IgRhD no es efectiva una vez que se ha inicia do la respuesta inmune A los 13 d as de la administraci n de 1 ml de eritrocitos RhD positivos la infusi n de 100 microgramos de IgRhD neutraliza la inmunizaci n en el 50 de los casos Como el mecanismo de profilaxis es mediante la adminis traci n pasiva de anticuerpos no es una vacuna y tiene un efec to temporal por lo cual debe repetirse la dosis en cada acto in munizante La IgRhD adecuadamente preparada mediante do ble inactivaci n viral como otras preparaciones de inmunoglo bulinas es un hemoderivado seguro que tiene un escaso ries go de transmisi n viral Cada microgramo mcg equivale a 5 unidades internacionales Ul por lo cual la presentaci n de 120 mcg representan 600 UI y la de 300 mcg 1500 UI En dos recientes revisiones Cochrane Review se demos tr que la administraci n de IgRhD tanto despu s del parto co 6 Separata AGO47 1a3separata indd 6 mo durante la gestaci n previenen la inmunizaci n anti D 0 31 Prevenci n
10. dosis de inmunoprofilaxis varia de 100 a 300 mcg La determinaci n del fenotipo fetal RhD desde muestras de liquido amni tico vellosidad cori nica y recientemente de plasma materno es uti lizada para establecer en gestantes inmunizadas al ant geno D la posibilidad o no de afectaci n fetal con el fin de evitar t cnicas de diagn sti co y tratamiento prenatal Pero tambi n puede utilizarse en gestantes Rh negativas no inmunizadas al ant geno D para evitar la inmunoprofilaxis antenatal cuando existen fetos Rh D negativos Hasta ahora no hay una opci n alternativa aprobada para su uso cl nico tan segura y eficaz como el uso de la IgRhD para la prevenci n de la aloin munizaci n y por ende la EHP producida por este anticuerpo del sistema Rh Sin embargo en los ltimos a os se han desarrollado nuevas estrate gias como la inmunoglobulina anti D monoclonal y la estimulaci n de la tolerancia inmunol gica Palabras clave inmunoglobulina anti RhD Ig RhD enfermedad hemol tica perinatal EHP 1 Prof Dr Jorge Decaro C tedra de Medicina Transfusional Hospital de Cl nicas Dr Manuel Quintela Facultad de Medicina UdelaR Montevideo Uruguay ARCH GIN OBSTET 2009 47 1 3 18 29 Separata 3 AGO47 1a3separata indd 3 04 02 2011 09 33 49 p m Revisi n Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y transfusi n de hemocomponentes J DECARO Abstract The history of anti RhD IG RhD
11. la cantidad de la HFM en milili tros puede no ser tan buena como el diagn stico cualitativo La citometr a de flujo tiene una sensibilidad similar a la t cnica de Kleihauer Betke pero provee un resultado m s ob jetivo y reproducible desde el punto de vista cuantitativo con un costo mucho mayor Recientemente se ha utilizado la t cnica de inmunopre cipitaci n en gel para la detecci n de gl bulos rojos Rh D positivos en la sangre materna Cualquiera sea la t cnica que se emplee para la determinaci n de la HFM sta debe reali zarse antes de las 12 horas posteriores al parto ya que luego los hemat es fetales hacen clearance fisiol gico y no se de tectan En las grandes HFM como las que ocurren en las pla centas previas o en el desprendimiento de placenta normoin serta DPNI al realizar la determinaci n del grupo sangu neo Rh D materno puede aparecer campo mixto o doble pobla ci n hemat es aglutinados y sin aglutinar e incluso puede lle var a error y a clasificar una pu rpera con Rh negativo como Rh positivo siendo por el contrario la que m s inmunoglobu lina anti D requiere Algunos trabajos muestran que los embarazos m ltiples tienen un riesgo mayor de HFM 48 lo cual es importante dado el incremento que este tipo de gestaciones ha tenido debido a la aplicaci n de t cnicas de reproducci n asistida Lo correcto ser a administrar las dosis recomendadas para las gestaciones con un nico feto midi
12. luego del trabajo en talleres de equipos multidisciplinarios se logr un consenso sobre la prevenci n diagn stico y tratamiento de la EHP que ha sido publicado y presentado al programa prioritario de Salud y G nero del MSP para su revisi n y adopci n como nuevas pau tas nacionales Luego de cuatro d cadas de la aparici n de la IgRhD comercial se ha disminuido notablemente el n mero de casos de EHP por anti D Sin embar go existe un n mero de casos residuales porque no se indica la inmunoprofilaxis porque no se realiza correctamente por dosis insuficientes por que s lo se utiliza en el postparto o porque se realizan transfusiones de hemocomponentes RhD positivos a mujeres RhD negativas en edad re productiva activa La IgRhD es un hemoderivado producido a partir del fraccionamiento industrial de plasmas de individuos aloinmunizados en el que predomina el anticuerpo anti D de la clase inmunoglobulina G IgG Una dosis de 300 microgramos de anti D es suficiente para contrarestar los efectos inmu nizantes de 15 ml de eritrocitos Rh D positivos o aproximadamente 30 ml de sangre total efecto dosis dependiente Como el mecanismo de profilaxis es mediante la administraci n pasiva de anticuerpos no es una vacuna y tiene un efecto temporal porlo cual de be repetirse la dosis en cada acto inmunizante En dos revisiones recientes Cochrane Review se demostr que la administraci n de IgGRhD tanto despu s del parto como durante la gesta ci
13. n previene la inmunizaci n anti D Por ello en este trabajo se analizan las posibles indicaciones de la inmunoprofilaxis antenatal y posparto de acuerdo al diagn stico cl nico e nmunohematol gico La indicaci n de la IgRhD se basa en la aplicaci n de un correcto monitoreo inmunohe matol gico de la gestaci n as como de una adecuada interpretaci n de los resultados En Uruguay a partir del nuevo milenio estamos utilizando una preparaci n intravenosa de anti D para la supresi n de la inmunizaci n anti D Una dosis de 120 microgramos 600 UI de IgRhD intravenosa es recomendada dentro de las 72 horas posteriores al parto dado que con la administra ci n intravenosa se alcanza una concentraci n plasm tica de IgRhD 2 5 veces superior y m s precozmente que la intramuscular El maximo de concentraci n con la IgRhD por v a intramuscular se logra reci n a las 48 horas por lo cual el clearance de los gl bulos rojos D posi tivos fetales se realiza m s r pidamente con la infusi n intravenosa La vida media de los anticuerpos anti D es de aproximadamente 24 dias por v a intravenosa y de aproximadamente 30 dias por inyecci n intramuscular La administraci n intravenosa tiene como ventajas que se necesita menos dosis es de acci n m s r pida no depende de la superficie corporal y es menos costosa Administrar una dosis de 120 mcg antenatal y otra posparto tiene un costo promedio similar a la inyecci n de una sola dosis intramuscular pospar
14. n of blood components toward optimal use of RhIG Transfu sion 2008 48 1990 1999 Frohn C Dumbgen Brand JM Gorg S Luhm J Kichner H Probability Separata 1 3 04 02 2011 09 33 51 p m Revisi n Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y transfusi n de hemocomponentes 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 J DECARO of anti D development in D patients receiving D RBCs Transfusion 2003 43 893 898 Yazer MH Triulzi DJ Detection of anti D in D recipients transfused with D red blood cells Transfusion 2007 47 2197 2201 Ramsey G Hahn LF Cornell FW Boczkowski DJ Staschak S Clark R Hardesty RL Griffith BP Starzl TE Low rate of Rhesus immunization from Rh incompatible blood transfusions during liver and heart trans plant surgery Transplantation 1989 47 993 995 Boctor FN Ali NM Mohandas K Uehlinger J Absence of D alloimmu nization in AIDS patients receiving D mismatched RBCs Transfusion 2003 43 173 176 Pollack W Ascari WQ Kochesky RJ O Connor RR Ho TY Tripodi D Studies on Rh prophylaxis Relationship between doses of anti Rh and size of antigenic stimulus Transfusion 1971 11 333 339 Keith L Anti Rh therapy after transfusion J Reprod Med 1972 8 293 298 Keith L Hauser GH Anti Rh immnune globulin after a massive transfu sion accident Transfusion 1971 11 176 McElrath TG Ascari WQ Prevention of Rh im
15. primera consulta preferente mente en el primer trimestre se les debe realizar una b sque da de anticuerpos inmunes antieritrocitarios junto con la de terminaci n del grupo sangu neo ABO y RhD Si se utiliza la t cnica de inmunoprecipitaci n en gel Diamed a las gestan tes RhD negativas se les debe repetir el grupo sangu neo y los anticuerpos inmunes entre las 25 y 27 semanas de gestaci n ARCH GIN OBSTET 2009 47 1 3 18 29 AGO47 1a3separata indd 7 J DECARO Inmunoprofilaxis antes del parto La IgRhD debe administrarse a una mujer RhD negativo con pruebas para anticuerpos anti D negativas luego de cualquier acontecimiento obst trico capaz de permitir el ingreso de c lu las fetales a la circulaci n materna el aborto espont neo o te rap utico el embarazo ect pico la amniocentesis la extrac ci n de muestras de vellosidades cori nicas la cordocentesis la hemorragia anteparto o la muerte fetal entre otros Si cualquiera de estas posibilidades ocurre antes de las 13 semanas de gestaci n una dosis de 50 microgramos de IgRhD es adecuada para proteger contra el peque o volumen HFM durante el primer trimestre Desde las 13 semanas en adelante hasta el t rmino se debe dar una dosis de IgRhD de 250 300 microgramos intramuscular o 120 mcg intravenosa El amplio uso de la inmunoprofilaxis posparto ha disminui do la inmunizaci n contra el ant geno D asociada con el emba razo desde aproximadamente 13 hasta 1
16. 04 02 2011 09 33 50 p m Revisi n Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y transfusi n de hemocomponentes J DECARO negativas aloinmunizadas pero con anticuerpos diferentes al D por ejemplo anti c anti e anti C anti E anti Kell son can didatas a la administraci n de IgRhD para evitar que se agre gue un anticuerpo anti D Inmunoprofilaxis posparto La sangre de cord n de reci n nacidos de madres D negati vas se debe someter a pruebas para grupo sangu neo ABO RhD y test de Coombs directo TCD Una mujer RhD negativa cuyo reci n nacido RN es RhD negativo no debe recibir IgR hD En caso que el RN sea RhD positivo o Du con TCD nega tivo la madre debe recibir una dosis de 300 microgramos de IgRhD intramuscular o 120 mcg intravenosa lo antes posible dentro de las 72 horas posteriores al parto Si pasan m s ho ras es mejor hacer la inmunoprofilaxis que no hacerla En algu nos casos ha sido efectiva a n administrada hasta 13 d as des pu s del parto Cuando la embarazada ha recibido inmuno profilaxis en la semana 28 de gestaci n debe recibir tambi n inmunoprofilaxis posparto a pesar que el RN Rh positivo pue da mostrar un TCD positivo por los anticuerpos pasivos admi nistrados durante el embarazo La presencia de IgG anti D re sidual de la administraci n preparto no indica una protecci n vigente en el momento del parto Una embarazada Rh negati va con TCI negativo puede tener tambi
17. 1 p m Revisi n Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y transfusi n de hemocomponentes J DECARO la HFM mayores de 5 ml que requieren una dosis adicional de IgRhD Por el contrario la mayor a de los pa ses europeos uti lizan una dosis posparto de 200 a 300 microgramos 1000 a 1500 UI sin utilizar un test para medir la HFM 9 Pero con este protocolo no se cubrir a el 0 3 de las mujeres que tiene HFM superior a los 15 ml de gl bulos Rh D positivos La profilaxis antenatal con una dosis de IgRhD entre las 28 y 32 semanas de gestaci n de 300 microgramos intramus cular se utiliza rutinariamente en Estados Unidos y Canad desde hace ya varios a os con buenos resultados The Ro yal College of Obstetricians and Gynaecologists recomienda una dosis de por lo menos 500 Ul 100 microgramos a las 28 semanas de gestaci n y otra similar a las 34 semanas Recien temente en un trabajo cient fico realizado en Holanda don de se realiza un protocolo de seguimiento inmunohematol gi co similar al de Uruguay desde 1998 se determin que una so la dosis de 200 mcg intramuscular de IgRh a las 30 semanas de gestaci n previene la inmunizaci n anti D Es de desta car que en este pa s europeo la inmunoprofilaxis antenatal se realiza solamente en aquellas gestantes que no han tenido hi jos debido a la escasez del hemoderivado En Uruguay seg n el consenso 2005 se recomienda una dosis de 300 mcg intr
18. 177 191 La pregunta es si estos p ptidos administrados por una v a que induzca tolerancia inmunol gica pueden prevenir la res puesta inmune in vivo frente a la prote na RhD completa Pa ra responder a ella el Dr Stanislaw Urbaniak de la Universi dad de Aberdeen en Escocia ha desarrollado un modelo ani mal humanizado La expresi n del alelo HLA DRB1 1501 es t muy aumentada en los individuos Rh negativo que respon den al ant geno D Un modelo animal con un rat n transg nico HLA DRI15 fue seleccionado para este estudio previendo que la Prote na RhD humana puede generar una respuesta inmune en este modelo Luego cada uno de los p ptidos dominan tes fue testeado para determinar si produc an inmunotolerancia cuando se administraban por la mucosa nasal En primer lugar 100 microlitos de una soluci n de 2 mcg ml de prote na RhD fueron inyectados subcut neos y dos se manas despu s intraperitoneal en ratones transg nicos HLA DR15 y en ratones no transg nicos para ver si desarrollaban anticuerpos anti D los cuales fueron medidos por un m todo enzim tico y por inmunoprecipitaci n en gel Diamed que es la t cnica que nosotros utilizamos para detectar anticuerpos durante la gestaci n La estimulaci n de las c lulas Th se de mostr por la habilidad de los esplenocitos de los ratones in munizados para proliferar in vitro en respuesta a la administra ci n de la prote na RhD purificada Los anticuerpos anti D q
19. 75 de las que no re cibieron inmunoglobulina lo cual se corresponde con una tasa de protecci n del 92 8 Luego de la segunda gestaci n la ta sa fue de 90 3 9 En 1971 Pollack y colaboradores establecen la relaci n de la cantidad de inmunoglobulina anti D IgRhD necesaria pa ra neutralizar un volumen determinado de eritrocitos fetales 20 microgramos mcg de Ig RhD por ml de eritrocitos o 10 mcg por ml de sangre fetal Zipursky y colaboradores utilizando la t cnica de Klei hauer fueron los primeros investigadores en reconocer que en un n mero determinado de gestaciones exist a un pasaje transplacentario de eritrocitos fetales antes del parto Finalmente la primera profilaxis RhD antenatal durante la gestaci n fue realizada en Manitoba Canad en 1968 En la fase inicial 300 mcg de IgRhD eran administrados a las 34 se manas de gestaci n Luego se cambia el protocolo y se admi nistra una dosis a las 28 semanas y otra similar a las 34 Por l timo la profilaxis antenatal se redujo a una sola dosis a las 28 semanas de gestaci n y una segunda IgRhD era administrada posparto si el reci n nacido era Rh positivo En 1979 publicamos en Uruguay el primer trabajo sobre la transfusi n feto materna y la profilaxis por inmunoglobuli na anti D En 1982 un grupo de m dicos del Hospital de Cl nicas y del Centro Latinoamericano de Perinatolog a CLAP escrib a un libro donde se describ an la inmunoprofilaxis a
20. R Clarke CA Donohoe WTA et al Experimental studies on the prevention of Rh Haemolytic disease Br Med J 1961 Il 1486 1490 Clarke CA Donohoe WTA Mc Connell RB et al Further experimental studies on the prevention of Rh haemolytic disease Br Med J 1963 Il 979 984 Freda J Gorman JG Pollack W Succesful prevention of sensitizacion to Rh with experimental anti Rh gammaglobulin antibody preparation Fed Proc 1963 22 374 Gorman JG Freda J Pollack W Prevention of sensitization of Rh with anti Rh gamma globulin Fed Proc 1964 23 238 Clarke CA Sheppard PM Prevention of rhesus haemolytic disease Lancet 1965 11 526 Freda J Gorman JG Pollack W Prevention of rhesus haemolytic dis ease Lancet 1965 Il 690 Freda VJ Gorman JG Pollack W et al Prevention of Rh isoimmuniza tion JAMA 1967 199 390 394 Jouvenceaux A Adenot N Berthoux F et al Lyophilised anti D gamma globulin given intravenously for the prevention of anti Rh immunization Rev Fr Transfus 1969 12 suppl 341 347 Woodrow JC Clarke CA McConnell RB et al Prevention of Rh haemo lytic disease results of the Liverpool low risk clinical trial Br Med J 1971 Il 610 612 Schneider J Tagungsberitche IV Arbeitstagung zur Prophylaxe der Rhesus Sensibilisierung mit Immunoglobulin anti D Geburtshilfe Frauenheilkd 1971 31 493 522 Pollack W Ascari WQ Crispen JF et al Studies on Rh Prophylaxis II Rh prophylaxis after transfusion with Rh posi
21. a muscular o 120 mcg intravenosa posparto y antenatal entre la semana 28 y 32 de la gestaci n dado que no se realiza la de terminaci n de la HFM de manera rutinaria Tabla 3 Tabla 3 Esquema de inmunoprofilaxis anti D Indicaci n Dosis y v a de administraci n Terminaci n de la gesta ci n antes de las 12 se manas 120 mcg por v a i m Aborto embarazo ect pi co u otras complicaciones obst tricas Despu s de las 12 sema nas amniocentesis mues tra de vellosidad cori nica Complicaciones obst tri cas placenta previa des prendimiento placenta rio etc 120 mcg por v a i v o 300 mcg por v a i m Profilaxis antenatal entre las 28 y las 32 semanas de gestaci n Posparto Para establecer un correcto programa de inmunoprofi laxis se debe conocer en primer lugar cu l es la prevalen cia de gestantes Rh D negativo En un estudio realizado en Uruguay se encontr una prevalencia del 12 pero esto va r a de un pa s a otro y de una regi n a otra del mundo Por ejemplo el ant geno D del sistema Rh tiene una prevalencia muy baja entre los indios americanos 1 Asia 1 y frica 4 As en pa ses de Asia como China 0 25 Corea del Sur 0 35 y Hong Kong China 1 2 la inmunoprofilaxis an ti D no constituye un verdadero problema de salud p blica Sin embargo la mayor a de los pa ses europeos tienen una prevalencia de individuos Rh D negati
22. a ad ministraci n de 5 ml de esta inmunoglobulina anti D 24 horas despu s de la inyecci n de eritrocitos Rh positivos a 5 hom bres voluntarios Rh negativos mensualmente durante 5 me ses produce una protecci n total para la inmunizaci n anti D Sin embargo 4 de 5 hombres no protegidos con esta inmuno globulina anti D se inmunizan En 1964 el mismo grupo de investigadores establece que la inmunoglobulina anti D prote ge el 100 de los voluntarios cuando es administrada por v a intramuscular hasta 72 horas despu s de la inyecci n de eri trocitos Rh positivos El primer trabajo sobre la prevenci n de la inmunizaci n anti D en gestantes fue publicado por Clarke y Sheppard del grupo de Liverpool en 1965 en una carta enviada a la revista The Lancet En ninguna de las 27 madres tratadas en el pos parto con inmunoglobulina anti D IgG se encontr signos de inmunizaci n en un seguimiento realizado a los 3 y 6 meses del parto mientras que 9 de las 29 no protegidas con inmunoglo bulina se inmunizaron Tambi n en una carta enviada a la re vista The Lancet ese mismo a o Freda y colaboradores del grupo de New York reportan sus resultados cl nicos prelimina res Ninguna de las 34 madres que recibieron inmunoglobulina anti D posparto mostr inmunizaci n a los 6 y 18 meses des pu s del parto mientras que 6 de las 56 del grupo control se inmunizaron al ant geno D En 1967 se publica un trabajo so bre la tasa de inmuniza
23. a faster action and does not depend on the body mass and is cheaper The cost of two doses of 120 mcg antenatal and postpartum is similar to one single dose of 300 mcg by IM injection postpartum To stablish a correct program of immuneprophylaxis we must know firtstly the prevalence of RhD negative pregnant women In one study con ducted in Uruguay we found that the prevalence is 12 This number varies between countries and from one region to the other For instance the D antigen of the Rh system has a lower prevalence between american indians 1 Asia 1 and Africa 1 This explains why in some coun tries in the Asian area or China 0 25 South Korea 0 35 and Hong Kong 1 2 the anti D immune prophylaxis does not represent a Public Health problem However most of the european countries have a higher prevalence of Rh D negative subjects of around 15 Austria 19 England 17 Spain 17 Ireland 16 Denmark 16 Neederlands 16 3 Sweden 18 Secondly national guidelines should be stablished for the follow up of the pregnancy and anti D immune prophylaxis One survey performed in 10 countries of the First World only 50 of them had local guidelines England Poland Holand Finland and USA 3 of 10 perform prenatal pro phylaxis 4 out of 10 quantify the fetal maternal hemorrhage and g out of 10 study the D variant and only 2 the DY variant Other recent study in 8 countries ofthe EC show that only 4 had guidelines 4 ofthem do not
24. alizan tres series de experimentos donde hombres volunta rios Rh negativo son inyectados con eritrocitos Rh positivo En el primer experimento 30 minutos despu s de la inyecci n de los eritrocitos a la mitad de los hombres se les administr plas ma conteniendo anticuerpos anti D del tipo IgM lo cual ten dr a un efecto de protecci n similar a los anticuerpos ABO na turales que son tambi n IgM En el segundo experimento la mi tad de los hombres voluntarios fue inyectada con 30 50 ml de plasma que conten a anticuerpos anti D del tipo IgG Ocho de 13 hombres tratados con anti D IgM desarrollan inmunizaci n 54 mientras que s lo 1 de 11 no tratados 9 se inmuniza Concluyen que los anticuerpos anti D completos IgM no solo no previenen la inmunizaci n anti D sino que parecen estimu larla En el segundo experimento s lo 3 de 21 hombres trata dos con IgG anti D 14 y 11 de los 21 no tratados 54 de sarrollan inmunizaci n lo cual sugiere una protecci n median te anticuerpos incompletos IgG En el tercer trabajo se de muestra que los eritrocitos sensibilizados con anticuerpos IgG desaparecen m s r pido de la circulaci n En 1963 Freda Gorman y Pollack del grupo de New York introducen una preparaci n con alto t tulo de anti D inmuno globulina anti D en sus programas de investigaci n Freda y Gorman que pertenec an a la Universidad de Columbia y Po llack a la Ortho Research Fundation demuestran que l
25. ce de los gl bulos rojos D positivos fetales se realiza m s r pidamente con la infusi n intraveno sa La vida media de los anticuerpos anti D es de aproximada mente 24 d as cuando se administran por v a intravenosa y de aproximadamente 30 d as despu s de la administraci n intra ARCH GIN OBSTET 2009 47 1 3 18 29 AGO47 1a3separata indd 9 J DECARO muscular La administraci n intravenosa tiene como ventajas que se necesita menos dosis es de acci n m s r pida no de pende de la superficie corporal y es menos costosa Adminis trar una dosis de 120 mcg v antenatal y otra igual post parto tiene un costo promedio similar a la realizaci n de una sola do sis i m posparto de 300 mcg La dosis intramuscular depende del peso corporal por lo cual en las mujeres obesas se recomienda administrar una do sis adicional La presentaci n WinRho SDF es para uso intramuscular e intravenoso indistintamente Es preparada a partir de plasma humano por un proceso de cromatograf a por lo cual se obtie ne un producto de alta pureza comparado con los que utilizan el m todo de fraccionamiento de Cohn con etanol Se agre gan dos procesos de inactivaci n viral el solvente detergente SD para remover los virus con cubierta lip dica VIH hepati tis B y C y la nanofiltraci n F para remover otros virus sin cu bierta lip dica parvovirus B19 hepatitis A Se obtiene de plas ma humano proveniente exclusivamente d
26. ci n en 329 madres tratadas con inmu no globulina anti D y 337 no tratadas recopiladas del grupo ingl s americano y alem n Mientras que ninguna del gru po tratado se inmuniz 46 14 del grupo control s lo hizo En 1968 se aprueba por la Food and Drugs Administra tion FDA en Estados Unidos de Norteam rica EUA la prime ra preparaci n comercial de inmunoglobulina anti D RhoGam de Ortho Diagnostics En 1969 se obtiene en Francia la primera preparaci n de inmunoglobulina anti D para uso intravenoso La adminis traci n de 300 mcg de IgG anti D junto con 0 5 ml de eritroci ARCH GIN OBSTET 2009 47 1 3 18 29 AGO47 1a3separata indd 5 J DECARO tos Rh pos demostr un clearance de 6 horas para la v a intra venosa y de m s de 48 horas para la intramuscular Con el seguimiento de un n mero mayor de madres que re cibieron inmunoglobulina anti D posparto se demostr que el riesgo de inmunizaci n anti D no era cero como lo mostraban los trabajos hasta aqu publicados En 1971 Woodrow y colaboradores establecen que en 1015 mujeres estudiadas el fallo de la inmunoprofilaxis pospar to es de 3 en 844 casos 0 36 despu s del primer parto y de 3 en 171 1 8 luego del segundo Schneider recoge la informaci n estad stica de la inmuno profilaxis en 10 pa ses encontrando que 93 de 22 239 mujeres 0 42 tratadas con IgG anti D desarrollan inmunizaci n des pu s del primer parto y 303 de 5266 5
27. correcta interpretaci n de las pruebas de laboratorio realizadas durante la gestaci n y en el momento del parto En 1982 con la t cnica en tubo proponiamos controles in munohematol gicos seriados cada 4 semanas durante la ges tacion El servicio de Medicina Transfusional debe llevar un co rrecto seguimiento inmunohematol gico del embarazo reali zando la historia cl nica as como un registro de los resultados de laboratorio pre y posparto y de la administraci n de la IgR hD lo cual debe constar en la historia cl nica de la gestante El m dico hemoterapeuta supervisar la administraci n de la IgRhD en qu dosis y a qu edad gestacional en base a resultados de laboratorio recientes De acuerdo a la tabla 2 no se debe administrar IgRhD a las mujeres embarazadas RhD positivo o D d bil D En estos casos los gl bulos rojos tienen el ant geno D en su membrana en mayor o menor grado por lo cual la embarazada no produ ce anticuerpos anti D Tampoco se debe dar IgRhD a las RhD negativo pero que ya presentan anticuerpos anti D aloinmu nizadas salvo en los casos que el resultado de laboratorio es debido a la presencia de anticuerpos pasivos por la adminis traci n previa de IgRhD Es deseable obtener confirmaci n de los registros m dicos y de laboratorio en el servicio de Medici na Transfusional pero la IgRhD debe darse siempre y cuando no se pueda resolver la duda con facilidad Las mujeres Rh D Separata 7
28. de International Society of Hematology ISH 20 24 marzo 2007 Punta del Este Uru guay Erler BS Smith L McQuiston D Pepkowitz SH Goldfinger D Red cell autoantibody production in utero a case report Transfusion 1994 34 72 74 Williamson TD Liles LH Blackall DP A maternal warm reactive au toantibody presenting as a positive direct antiglobulin test in a neonate Immunohematology 1997 13 68 Wagner FF Kasulke D Kerowgan M Flegel WA Frecuencies of the blood groups ABO Rhesus D category VI Kell and of clinical rele vant high frecuency antigens in south western Germany Infusionsther Transfusionsmed 1995 22 285 290 Lubenko A Contreras M Habash J Should anti Rh immunoglobulin be given to D variant women Br J Haematol 1989 22 285 290 Cannon M Pierce R Taber EB Schucker J Fatal hidrops fetalis caused by anti D in a mother with parcial D Obstet Gynecol 2003 102 1143 1145 Lloyd Evans P Kumpel BM Bromelow Y Austin E and Taylor E Use of a directly conjugated monoclonal anti D BRAD 3 for quantification of fetomaternal hemorrhage by flow cytometry Transfusion 1996 36 432 437 Salama A David M Wittmann G Stelzer A Dudenhausen JW Use the gel agglutination technique for the determination of fetomaternal hemo rrhage Transfusion 1998 38 177 1880 David M Smidt J Chen FCK Stein U Dudenhausen JW Risks factors for fetal to maternal transfusion in Rh D negative women results of a prospective
29. de la aloinmunizaci n anti RhD en el embarazo y el parto Cuando una sustancia extra a ant geno entra en contac to con el sistema inmunitario de un individuo generalmente se produce una respuesta inmune ya sea mediada por c lu las inmunidad celular o por anticuerpos inmunidad humoral Cuando la respuesta inmune mediada por anticuerpos es pro ducida por ant genos de individuos de la misma especie se de nomina aloinmunizaci n En el hombre esto ocurre usualmen te ante transfusiones de hemocomponentes compartir jerin gas en la drogadicci n intravenosa gestaciones y o trasplan te de rganos y tejidos Cuando la embarazada carece de los ant genos que el fe to posee en sus gl bulos rojos y estos penetran en la circula ci n materna puede producirse una respuesta inmune La en fermedad hemol tica perinatal EHP es una patolog a t pica mente producida por una reacci n de hipersensibilidad tipo II mediada por anticuerpos dirigidos contra ant genos de la su perficie celular Si los anticuerpos maternos corresponden a la clase inmu noglobulina G IgG cruzan la placenta hacia el feto frecuente mente en embarazos subsiguientes y se produce una reacci n antigeno anticuerpo in vivo cuando las c lulas fetales poseen el ant geno correspondiente Se dice entonces que la madre est aloinmunizada a ant genos de gl bulos rojos humanos y que los eritrocitos fetales se encuentran sensibilizados pues tienen el anticuerpo uni
30. de la infusi n as como las reacciones adversas que pueden ocurrir faltan a n por ser estandarizados En 1971 Pollack y colaboradores sugieren que una re laci n m nima de 10 mcg de IgRhD por cada mL de eritrocitos RhD positivos 10 1 es suficiente para prevenir la inmunizaci n anti D Sin embargo estudios cl nicos posteriores han utiliza do relaciones mayores 12 18 y 24 mcg mL por v a intramuscu lar para prevenir la aloinmunizaci n anti D por transfusi n en pacientes mujeres j venes 69 69 70 La dosis recomendada para la administraci n intramuscu lar ser a de 20 mcg por cada ml de eritrocitos RhD positivo se g n las gu as establecidas por el British Committee for Stan dars in Haematology de 2006 Hasta 1500 mcg pueden ad ARCH GIN OBSTET 2009 47 1 3 18 29 AGO47 1a3separata indd 11 J DECARO ministrarse en cada sitio de inyecci n Dos sitios de inyecci n gl tea pueden ser administrados simult neamente ltimamente se utiliza la IgRhD por v a intravenosa para prevenir la aloinmunizaci n anti D por transfusi n Los pro ductos de uso intravenoso tienen ciertas ventajas frente a los de uso intramuscular como ser mayor pureza dos m todos de inactivaci n viral mejor confort para el paciente menor dosis y clearance m s r pido de los eritrocitos sensibilizados La dosis recomendada por v a intravenosa ser a de 12 mcg ml de eritro citos Se sugiere no administrar mas de 2500 mcg por vez
31. do al ant geno presente en su membra na celular Estos gl bulos rojos sensibilizados con la IgG son retirados de la circulaci n fetal por los macr fagos del sistema ret culo endotelial principalmente en el bazo que tienen re ceptores para la fracci n Fc de la inmunoglobulina o C3b del complemento produci ndose una hem lisis extravascular Se puede definir entonces a la EHP como una anemia hemol tica de causa extracorpuscular inmune Resumiendo para que la EHP se produzca es necesario incompatibilidad de grupo sangu neo materno fetal aloinmunizaci n materna espec fica contra uno o varios ant genos eritrocitarios fetales pasaje de anticuerpos maternos hacia el feto presencia en los eritrocitos fetales del ant geno correspon diente destrucci n acelerada de los gl bulos rojos fetales Si bien la aloinmunizaci n materna es la primera condi ci n para que se produzca EHP no toda gestante aloinmuniza da desarrolla EHP dado que puede presentar anticuerpos de la clase IgM que no pasan a la circulaci n fetal o el feto care ce del ant geno correspondiente Por tanto el diagn stico de aloinmunizaci n materna es m s frecuente que el de EHP pero si se previene la inmunizaci n materna no existir EHP Los anticuerpos de la clase IgG mon meros cuando se unen al ant geno de la membrana de los eritrocitos no produ cen aglutinaci n dado que la distancia entre los dos fragmen tos Fab sitios d
32. do prenatal prophylaxis in 5 there are no available data of prevalence of an ti Dimmunization and the doses varies between 100 to 300 mcg The determination of the fetal RhD fenotype from amniotic fluid simple chorionic villus sampling and recently from maternal blood is used to stablish if the patient already immunized to anti D antigen is at risk or not of fetal disease to avoid invasive diagnosis techniques and prenatal treatment Also the administration of anti D IgG in Rh negative women not alloimmunizated can be avoided Until now there is no alternative proved treatment for clinical use as safe and efficacious as the IgG anti D for prevention of HDN due to antibodies RhD However in the last years new strategies have been developed such as monoclonal anti D and immune tolerance stimulation Key words anti D immunoglobulin Ig RhD Haemolitic Disease of the Newborn HDN INMUNOPROFILAXIS En 1900 el mismo a o que Karl Landsteiner describe el siste ma ABO von Dungern determina en experimentos en conejos que la inmunizaci n activa provocada por un ant geno determi nado puede ser prevenida por la administraci n pasiva de an ticuerpos espec ficos contra el antigeno Sin embargo este descubrimiento no fue aplicado para la prevenci n de la enfer medad hemol tica fetal hasta despu s de varios a os del des cubrimiento del sistema Rh en 1940 En 1943 Levine observa que los anticuerpos anti D se de sarrollan m s frec
33. ductiva activa que recibieron eritrocitos RhD positivos se sugiere asociar la realizaci n de una eritraferesis con gl bulos rojos RhD negati vo para disminuir la cantidad de eritrocitos RhD positivo y lue go realizar IgRhD intravenosa para cubrir la probable inmuni zaci n de los eritrocitos remanentes Nester y colaboradores 74 reportan el xito de dos casos de sexo femenino de 10 y 16 a os tratadas en primer lugar con eritraferesis de dos vo lemias eritrocitarias a trav s de un separador Cobe Spectra como los que existen en Uruguay y luego con IgRhD intraveno sa a una dosis total de 2700 mcg dividida en tres dosis de 600 mcg cada 8 horas en el primer caso y de 900 mcg en el segun do caso 600 mcg iniciales y 300 mcg a las 8 horas Posterior mente Laspina y colaboradores reportan un caso de una mujer de 26 a os RhD negativa que recibi cuatro unidades de eritrocitos RhD positivo por falta de disponibilidad de san gre RhD negativo Aqu una eritraferesis de una volemia eritro citaria fue realizada e inmediatamente despu s se infundieron por v a intravenosa una dosis total de 24 000 Ul de IgRhD para contrarrestar los 264 ml de gl bulos rojos RhD positivos rema nentes La dosis se fraccion en 600 mcg 3000 Ul cada 5 ho ras a una velocidad de 50 Ul por minuto A los 70 minutos du rante la infusi n la paciente desarrolla fiebre y taquicardia que se resuelven con la administraci n de 200 mg i v de hidrocorti sona
34. e Am rica del Norte con el fin de evitar la enfermedad de Creutzfeldt Jakob CJD No contiene preservativos con niveles m nimos de IgA Puede se usada tambi n para el tratamiento del p rpura trombocito p nico autoinmune PTA en pacientes Rh D positivo y no es plenectomizados o para inmunoprofilaxis en receptores Rh D negativo que reciben gl bulos Rh D positivo Tiene tres pre sentaciones de 600 1500 o 5000 UI que corresponden a 120 300 o 1000 microgramos respectivamente Se debe tener cui dado cuando se prepara el producto liofilizado con el diluyen te previo a la infusi n El frasco diluyente trae un volumen de 8 5 ml que es para la presentaci n de 1000 mcg 5000 UI pero cuando se usa una dosis de 120 o 300 mcg intravenosa se de be diluir con s lo 2 5 ml mientras que por v a intramuscular con la mitad del volumen 1 25 ml La IgRhD no debe administrarse a RN RhD positivo o a RN con EHP En los casos de neonatos con EHP la prevenci n de la hem lisis se realiza con la administraci n de inmunoglobuli na polivalente de uso intravenoso Tampoco debe inyectase a gestantes RhD negativo con anticuerpos anti D salvo que es tos sean pasivos por la administraci n previa de IgRhD Las preparaciones de IgRhD contienen trazas de otros anticuer pos como los del sistema ABO Rh diferentes al D Kidd Jk Duffy Fy entre otros los cuales pueden positivizar el TCI de la gestante y o el TCD del RN La interpretaci n de est
35. e uni n al ant geno del anticuerpo no alcanzan a cubrir la distancia intercelular 50 100 A entre dos gl bu los rojos determinada por el potencial zeta En el caso de mo l culas de IgM pent meros m s grandes se produce agluti naci n directa Para detectar la presencia del anticuerpo IgG por la t cnica de aglutinaci n es necesario utilizar el suero de Coombs En 1945 Coombs Mourant y Race describieron el procedimiento para detectar los anticuerpos unidos a los eri trocitos y que no provocaban aglutinaci n RR Coombs que era veterinario inyect a un conejo inmunoglobulinas humanas ARCH GIN OBSTET 2009 47 1 3 18 29 04 02 2011 09 33 50 p m Revisi n Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y transfusi n de hemocomponentes produciendo en el animal una respuesta inmune humoral Da do que la fracci n Fc de la IgG humana es la fracci n antig nica de la mol cula los fragmentos Fab del anticuerpo del co nejo anti globulina humana se unen a los Fc de la IgG unida a los eritrocitos formando un puente y haciendo visible su pre sencia mediante la aglutinaci n de los gl bulos rojos La magnitud de la aglutinaci n suele ser proporcional a la cantidad de IgG fijada La prueba de Coombs directa PCD se usa para demos trar la cobertura in vivo de los eritrocitos con inmunoglobulinas en particular IgG o fracciones del complemento como C3d Por ejemplo a los gl bulos rojos fetal
36. endo el volumen de la HFM con el fin de ajustar o no la dosis de IgRhD suministrada Como en Uruguay la medici n de la HFM no se realiza de manera rutinaria duran te la gestaci n y el posparto sugerimos en los casos de ges taciones m ltiples administrar una dosis posparto de 300 mcg 1500 Ul intravenosa De esta manera se aumenta la dosis se cubre una HFM de 37 5 ml de GRF pero sin incrementar el n mero de inyecciones En el primer trimestre en la mayor a de los pa ses la do sis de IgRhD sugerida es de 50 mcg dado el escaso volumen de HFM que se presenta en la mayor a de las gestaciones uni tarias En Uruguay la dosis m s peque a de IgRhD es de 120 mcg 600 Ul que si se administra por v a intramuscular cubri r una HFM de un volumen de m s del doble que la dosis de 50 mcg 250 Ul y si se administra por v a intravenosa cubri r a una HFM de 15 ml de GRF lo cual ser a suficiente para las gestaciones m ltiples En Uruguay se utiliza una preparaci n intravenosa de anti D para su uso en la supresi n de la inmunizaci n anti D Una dosis de 120 microgramos 600 Ul de IgRhD intraveno sa es recomendada dentro de las 72 posteriores al parto da do que con la administraci n intravenosa se alcanza una con centraci n plasm tica de IgRhD 2 5 veces superior y m s pre cozmente que la intramuscular 9 El m ximo de concentraci n con la IgRhD por v a intramuscular se logra reci n a las 48 ho ras por lo cual el clearan
37. enotipo fetal la aparici n de una inmunoglobulina anti D de uso intramuscular o intravenoso con presentaci n de 120 Separata 5 04 02 2011 09 33 50 p m Revisi n Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y transfusi n de hemocomponentes J DECARO mcg nos motiv a realizar una revisi n bibliogr fica y comen tar la experiencia personal no solo de la EHP por Rh D sino la producida por otros anticuerpos clinicamente significativos 24 El objetivo de esta publicaci n fue mostrar de manera cla ra y sencilla incluso a trav s de la revisi n de 11 historias cl nicas los elementos de prevenci n diagn stico y tratamien to de la EHP Dado que en los ltimos a os ha variado sustan cialmente el abordaje diagn stico y de prevenci n junto con la aparici n de nueva tecnolog a pensamos que al igual que en 1982 este libro pod a servir de base para realizar nuevas pau tas de seguimiento de esta patolog a En el a o 2005 luego del trabajo en talleres de equipos multidisciplinarios se logr un consenso sobre la prevenci n diagn stico y tratamiento de la EHP que ha sido publicado y presentado al programa prio ritario de Salud y G nero del MSP para su revisi n y adopci n como nuevas pautas nacionales Luego de cuatro d cadas de la aparici n de la IgRhD co mercial RhoGam se ha disminuido notablemente el n mero de casos de EHP por anti D Sin embargo existe un n mero de caso
38. ern y colaboradores en 1961 en el cual a 16 hombres voluntarios ORhD negativo se les inyect repetidamente eri trocitos ORhD positivo sensibilizados con suero anti D Nin guno de los 16 hombres se inmuniz mientras que en subse cuentes inyecciones de eritrocitos no sensibilizados a 10 hom bres produjo la inmunizaci n anti D en 5 despu s de la segun da inyecci n Tambi n en 1961 Finn y colaboradores determinan la inci dencia y cantidad de eritrocitos fetales en la circulaci n de 256 madres Rh negativo Los gl bulos rojos fetales fueron encon trados en 30 muestras 11 7 y en cuatro 1 6 el volumen de la hemorragia feto materna fue superior a 5 ml En la mis ma publicaci n Finn y colaboradores inyectan hombres volun tarios Rh negativo con eritrocitos Rh positivo La subsecuente administraci n intravenosa de suero anti D conteniendo inmu ARCH GIN OBSTET 2009 47 1 3 18 29 04 02 2011 09 33 50 p m Revisi n Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y transfusi n de hemocomponentes noglobulinas M y G acelera el clearance de los eritrocitos Rh positivo Concluyen que una manera de prevenir la inmuniza ci n anti D en madres ABO compatibles puede ser median te la r pida destrucci n de los gl bulos rojos fetales inyectan do suero anti D lo cual produce un r pido clearance similar a cuando existe incompatibilidad ABO En 1963 Clarke y colaboradores del grupo de Liverpool re
39. es taci n si se realiza en la primera consulta Cuando la gestan te presenta un test de Coombs indirecto y directo positivo se debe informar al obstetra para que investigue anticuerpos an tifosfol pidos y comience la terapia anticoagulante lo antes po sible Sin embargo la mayor a de los anticuerpos antifosfol pi dos no produce TCD y TCI positivos por t cnica en gel duran te la gestaci n M s raramente la gestante puede presentar una anemia hemol tica autoinmune AHAI Hasta ahora no hemos vis to ning n caso cl nico pero se han reportado algunos a nivel mundial Incluso este mecanismo autoinmune puede es tar generado por medicamentos como la alfametildopa que se puede utilizar para el tratamiento de la hipertensi n durante la gestaci n y generar un TCD positivo Tambi n en el embara zo puede producir autoanticuerpos inespec ficos benignos que pueden volver positivo el TCD materno y del reci n nacido pe ro sin manifestaciones cl nicas de hem lisis en la gestante fe to o RN Generalmente estos autoanticuerpos desaparecen meses despu s del parto 8 Separata AGO47 1a3separata indd 8 Tabla 1 Esquema para la administraci n de IgRhD preparto RhD TCI Diagn stico Seguimiento IgRhD 1 pos neg sin anticuer ninguno no admi pos nistrar 2 pos pos anticuerpos identifica no admi distintos al ci n del anti nistrar anti D cuerpo 3 posD neg antigenoD ni
40. es o del RN que pue den sensibilizarse in vivo con las IgG maternas se les realiza la PCD para diagnosticar EHP Antes de agregar el suero an tiglobulina humana SAGH se deben lavar los eritrocitos para eliminar las prote nas libres que pueden neutralizar el SAGH y producir falsos resultados negativos La prueba de Coombs indirecta PCI se utiliza para de tectar IgG antieritrocitarias libres circulantes no unidas a los gl bulos rojos Es indirecta porque a diferencia del caso an terior antes del agregado de SAGH se necesita una fase pre via de sensibilizaci n in vitro El suero o plasma de la gestante en el cual queremos investigar la presencia de IgG antieritroci tarias se debe incubar in vitro con los gl bulos rojos que con tengan el ant geno espec fico Si existen anticuerpos circulan tes stos se van a fijar al ant geno de la membrana del gl bulo rojo y luego con el agregado de SAGH se har visible su pre sencia mediante aglutinaci n En esta prueba adem s del la vado de los eritrocitos como en la PCD es muy importante que se enfrente el plasma a gl bulos rojos fenotipados que conten gan la mayor a de los ant genos cl nicamente significativos De no ser as se pueden obtener falsos resultados negativos que pueden llevar a catalogar a un embarazo de bajo riesgo cuan do en realidad no lo es La formaci n de las c lulas sangu neas en el embri n hu mano comienza en la tercera semana de gestaci n y el an
41. inmunizaci n de sujetos sanos te ricamente voluntarios Los anticuerpos monoclonales desde su descubrimiento en 1975 por Kohler y Milstein tienen como ventaja que no necesitan como fuente plasma humano reducen los costos de manufactura son productos de alta pureza y no tienen riesgo de transmitir enfermedades por lo cual no necesitan procedi mientos de inactivaci n de pat genos El objetivo de la prime ra etapa es seleccionar linfocitos B productores de anticuerpos humanos y la segunda es obtener la producci n de anticuer pos monoclonales recombinantes anti D Actualmente exis ten cuatro anticuerpos monoclonales anti D recombinantes que se est n investigando en ensayos cl nicos 82 INDUCCI N DE TOLERANCIA INMUNOL GICA La administraci n por v a oral de ant geno induce la formaci n de c lulas T supresoras Treg e incluso puede abolir la res puesta inmune a la subsecuente infusi n del ant geno por v a parenteral Sin embargo la administraci n del ant geno D v a oral diariamente durante dos semanas no tuvo efecto en prevenir la respuesta inmune en voluntarios Rh negativo no in munizados El antigeno RhD es altamente inmunog nico Epitopes 1 2 Separata AGO47 1a3separata indd 12 fragmentos de la prote na RhD inducen la proliferaci n in vi tro de c lulas T helper Th obtenidas de donantes aloinmu nizados en particular los p ptidos Rh 52 66 RhD 97 111 RhD 117 131 y RhD
42. ios cos to eficacia realizados concluye que un programa de preven ci n sistem tica de la aloinmunizaci n anti D es muy renta ble En dos estudios que analizan los costos brutos los liga dos al tratamiento de la aloinmunizaci n anti D los costos por patolog as evitables y los costos a os de vida ajustados por calidad de vida se concluye que la prevenci n antenatal es su mamente ben fica en t rminos de costo beneficio 8 59 La determinaci n del fenotipo fetal RhD desde muestras de l quido amni tico vellosidad cori nica y recientemente de plasma materno es utilizada para establecer en gestantes in munizadas al ant geno D la posibilidad o no de afectaci n fetal con el fin de evitar t cnicas de diagn stico y tratamiento pre natal Pero tambi n puede utilizarse en gestantes Rh nega tivo no inmunizadas al ant geno D para evitar la inmunoprofi laxis antenatal cuando existen fetos Rh D negativo En un tra bajo reciente se determin el valor predictivo de la determi naci n del fenotipo RhD desde el ADN fetal obtenido del plas ma materno validado con los resultados del fenotipo serol gico obtenido al nacer Con muestras obtenidas en promedio a las 28 semanas de gestaci n y utilizando una PCR en tiempo real ARCH GIN OBSTET 2009 47 1 3 18 29 04 02 2011 09 33 51 p m Revisi n Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y transfusi n de hemocomponentes se encontr que 1118
43. issn 0797 0803 Map Dijn Parsit Med Fi Nite Mad GINECOLOGIA y OBSTETRICIA 2009 ACTUALIZACION DIAGNOSTICA Y TERAPEUTICA Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y a transfusi n de hemocomponentes N meros 1 3 Jorge Decaro P g 18 29 Volumen 47 Separata www sgdelu org www sogiu com PUBLICACI N OFICIAL DE LA SGU Y DE LA SOGIU DISTRIBUCION GRATUITA AGO47 1a3separata indd 1 04 02 2011 09 33 49 p m AGO47 1a3separata indd 2 04 02 2011 09 33 49 p m ACTUALIZACION DIAGNOSTICA Y TERAPEUTICA Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y transfusi n de hemocomponentes Jorge Decaro Resumen Se describe la historia de la inmunoglobulina anti RhD IG RhD hasta el a o 1968 en que aparece la primera presentaci n comercial de uso in tramuscular en EUA y un a o despu s en Francia para administraci n intravenosa Tambi n en 1968 se realiza en Manitoba Canad la primera profilaxis antenatal En 1979 en Uruguay publicamos el primer trabajo sobre transfusi n feto materna y la profilaxis con IG RhD En 1982 un grupo de m dicos del Hospital de Cl nicas y del Centro Latinoamericano de Perinatolog a CLAP establecen las primeras Normas de Prevenci n Diagn stico y Tratamiento de la Enfermedad Hemol tica Perinatal EHP por conflicto Rh D que luego son adoptadas como normas nacionales por el Ministerio de Salud P blica MSP En el a o 2005
44. itivo una nueva dosis posparto 9 La pregunta es si la do sis administrada de IgG anti D se une a los epitopes presen tes en los eritrocitos maternos y por tanto no es suficiente pa ra prevenir la inmunizaci n En un trabajo publicado se mues tra que una importante proporci n de la IgGanti D no se une a los eritrocitos con variante D Es importante diagnosticar esta variante como Rh negativo ya que si bien es rara puede producir anticuerpos anti D los cuales pueden ser causa de hidrops fetal La administraci n posparto de la IgRhD puede no impe ARCH GIN OBSTET 2009 47 1 3 18 29 04 02 2011 09 33 50 p m Revisi n Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y transfusi n de hemocomponentes dir la inmunizaci n si la cantidad de eritrocitos fetales D posi tivos que ingresan a la circulaci n materna exceden la capaci dad supresora de la IgRhD Se estima que s lo el 0 3 de los embarazos tiene una hemorragia fetomaterna HFM mayor de 30 ml de sangre o 15 ml de GRF Las HFM mayores son una causa importante y prevenible de inmunoprofilaxis fallida Hist ricamente la cuantificaci n de la HFM se ha logrado por la prueba de eluci n cida de Kleihauer Betke que se basa en la diferencia entre la hemoglobina fetal y la adulta en la resistencia a la eluci n cida Los resultados se informan como porcentaje de c lulas fetales pero la precisi n y exactitud del procedimiento para determinar
45. j ve nes trombocitop nicos no inmunosuprimidos o no inmunodefi cientes RhD negativo que requieran reposici n con plaquetas es recomendable el uso de concentrados obtenidos por af re sis CPA En suma la inmunoprofilaxis con IgRhD para prevenir la aloinmunizaci n anti D por transfusi n de hemocomponentes RhD positivo tambi n es altamente efectiva ANTICUERPOS MONOCLONALES Hasta ahora no hay una opci n alternativa aprobada para su uso cl nico tan segura y eficaz como el uso de la inmunoglo bulina anti D IgRhD para la prevenci n de la aloinmuniza ci n y por ende la EHP producida por este anticuerpo del sis tema Rh Sin embargo en los ltimos a os se han desarrollado nue vas estrategias como la inmunoglobulina anti D monoclonal y la estimulaci n de la tolerancia inmunol gica La IgRhD es preparada a partir del plasma de individuos inmunizados al ant geno D al cual se le realiza un proceso in dustrial de fraccionamiento e inactivaci n viral Esta prepara ci n acarrea dos problemas principales uno es el del abasteci miento de la materia prima el plasma hiperinmune sobre todo en la Comunidad Europea CE donde desde hace a os se ha prohibido los protocolos de inmunizaci n de sujetos sanos vo luntarios Rh negativo para la obtenci n de plasma con fines de fraccionamiento Las industrias importan plasma de Am ri ca del Norte EUA y Canad El segundo problema son los aspectos ticos ligados a la
46. ma do sis Carecen de la presentaci n de 120 mcg de uso intrave noso o intramuscular Se deber a lograr el consenso internacional para esta blecer un correcto programa de prevenci n de la aloinmuniza ci n materna al ant geno D del sistema Rh En Uruguay se carece de datos sobre la incidencia de la EHP por anti D dentro de las patolog as perinatales y cu l es la tasa de mortalidad Menos a n es posible establecer las causas de falla de la inmunoprofilaxis Existe a pesar de la administraci n de la IgG anti D una aloinmunizaci n residual al ant geno D en embarazadas En un estudio realizado el 80 de los anticuerpos encontra dos en las gestantes Rh negativas era un anti D lo cual co rresponde a una prevalencia del 3 55 casos en 1783 gestan tes Rh negativas Esta inmunizaci n residual se deber a a que no se administra la IgG anti D porque no se indica por que no se administra a pesar de estar indicada se administra tard amente o con dosis insuficientes y o no se realiza adminis traci n antenatal Es posible disminuir la tasa de inmunizaci n residual me diante una estricta adherencia a las recomendaciones o gu as nacionales en cada acto inmunizante y entre las 28 y 32 sema nas de gestaci n para prevenir la inmunizaci n silenciosa no ligada a ning n acto inmunizante que ocurre m s frecuen temente en el tercer trimestre de la gestaci n Una revisi n reciente de la mayor a de los estud
47. mbrane antigen does not supress anti Rh D antibody response in humans Clin Exp Immunol 1987 67 220 226 Stott L Barker RN Urbaniak SJ Identification of alloreactives epitopes on the Rhesus D protein Blood 2000 96 4011 4019 Hall A Caims L Almann D Barker R Urbaniak S Immune responses and tolerance to the RhD blood group protein in HLA trangenic mice Blood 2005 105 2175 2179 Avent N Reid M The Rh blood group system a review Blood 2000 95 375 387 ARCH GIN OBSTET 2009 47 1 3 18 29 04 02 2011 09 33 52 p m AGO47 1a3separata indd 15 04 02 2011 09 33 52 p m AGO47 la3separata indd 16 WinRho SDF Inmunoglobulina Humana IV e IM anti Rho D LABORATORIOS 011 09 33 52 p m
48. munization after transfu sion with Rh positive blood Am J Obstet Gynec 1971 110 309 311 Parker J Wray J Gooch A Robson S Qureshi H for the British Commit tee for Standars in Haematology Guidelines for the use of anti D immu noglobulin for Rh prophylaxis 2006 London www bcshguidelines org Laspina S O Riordan JM Lawlor E Murphy WG Prevention of post transfusion RhD immunization using red cell Exchange and intravenous anti D immunoglobulin Vox Sang 2005 89 49 51 Wegmann A Hubner H Erb H Intravenous administration of anti D hy perimmunoglobulin after mismatched transfusion Dtsch Med Wochens chr 1976 101 1354 1356 Nester TA Rumsey DM Howell DM et al Prevention of immunization to D positive red blood cells with red blood cell exchange and intravenous Rh immunoglobulin Transfusion 2004 44 1720 1723 Atoyebi W Mundy N Croxton T Littlewood TJ Murphy MF Is it neces sary to administer anti D to prevent RhD immunization after the transfu sion of RhD positive platelets concentrates Br J Haematol 2000 111 980 983 Haspel RL Walsh L Sloan SR Platelet transfusion in an infant leading to formation of anti D implications for immunoprophylaxis Transfusion 1 4 Separata AGO47 1a3separata indd 14 TI 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 2004 44 747 749 Kolher G Milstein C Continuous cultures of fused cells secreting anti body of predefined specificity Natu
49. nguno no admi d bil presente nistrar Du 4 neg neg sin anticuer primer trimes adminis pos tre 26 sema trar nas 5 neg pos con anticuer identifica pos ci n del anti cuerpo 5 1 anti Din no admi mune nistrar 5 2 anti D pa adminis sivo trar 5 3 anticuer adminis po distinto al trar anti D TCI Test de Coombs Indirecto con panel de gl bulos rojos de fe notipo conocido Tabla 2 Esquema para la administraci n de IgRh anti D posparto MADRE DIAGN STICO RN IgRhD Rh neg TCI neg Rh neg TCD neg no Rh neg TCI neg Rh pos TCD neg si Rh neg TCI neg conflicto ABO Rh pos TCD pos si Rh neg TCI pos anti D Rh pos TCD pos no Rh neg TCI pos diferente al D Rh pos TCD pos si Rh neg TCI pos diferente al D Rh pos TCD neg si Rh neg TCI pos diferente al D Rh neg TCD pos no TCD test de Coombs directo En cuanto a la inmunoprofilaxis para las variantes del an tigeno D ya dijimos que la variante cuantitativa D d bil o D debe ser considerada como Rh positivo y por tanto no recibir IgG anti D En cambio la variante cualitativa DY debe ser con siderada como Rh negativo pues si bien los eritrocitos tienen el ant geno D le faltan fracciones epitopes de su mol cula por lo cual pueden desarrollar anticuerpos anti D contra los epito pes faltantes y presentes en los eritrocitos del RN Debe reci bir inmunoprofilaxis antenatal y en caso de tener un RN Rh po s
50. nti D y to dos los m todos de diagn stico as como los tratamientos pre y posnatales utilizados en la enfermedad hemol tica perinatal EHP por aloinmunizaci n anti RhD Dicho esfuerzo comuni tario fue premiado por la Academia Nacional de Medicina del Uruguay con el premio El Pa s con lo cual se logr la publi caci n del libro y su distribuci n gratuita El mismo grupo de m dicos pens que adem s de lograr la difusi n de los cono cimientos deb a pautar el seguimiento de esta patolog a tan to en el per odo prenatal como postnatal para lo cual se pro pusieron las Normas de prevenci n diagn stico y tratamien to de la EHP por conflicto Rh D a las cuales se les otorg el primer premio de la Asociaci n M dica del Uruguay y luego fueron adoptadas como normas nacionales por el Ministerio de Salud P blica MSP En el a o 2001 entra en vigencia el Reglamento T cnico del Mercosur Decreto PE 385 00 que en el cap tulo L dedica cinco incisos a la profilaxis con inmunoglobulina anti D en las gestantes Rh negativo El desarrollo de t cnicas como la cordocentesis la trans fusi n intrauterina intravascular la gr fica de Queenan para los valores de densidad ptica del l quido amni tico la t cni ca de inmunoprecipitaci n en gel para el diagn stico inmuno hematol gico la medici n del flujo sangu neo en la arteria ce rebral media para el diagn stico de anemia fetal el diagn sti co del f
51. on de la Asociaci n Latinoamericana de Investigaciones en Reproducci n Hu mana Campinas Brasil noviembre de 1984 Blood Types www wikipedia org wiki bloodtype International Forum Vox Sang 2003 85 328 337 Rodriguez Villanueva J Prevenci n de la aloinmunizaci n materna con gammaglobulina anti D Sociedad Espa ola de Transfusi n Sangu nea SETS 2007 19 2 4 9 Executive summary Routine antenatal anti D prophylaxis Health Tech nology Assesment 2003 7 Ravinet J Carbonne B Analyse conomique de la pr vention de la im munisation anti D J Gynecol Obstet Biol Reprod 2006 35 suppl 1 15104 18111 TorranceGW Zipursky A Cost effectiveness of antepartum prevention of Rh immunization Clin Perinatol 1984 11 267 281 Chilcott J Tappenden P Lloyd Jones M et al The economics of routine antenatal anti D prophylaxis for pregnant women who are Rhesus neg ative Br J Obstet Gynecol 2004 111 903 907 Finning KM Martin PG Soothill PW Avent ND Prediction of fetal D sta tus from maternal plasma introduction of a new noninvasive fetal RHD genotyping service Transfusion 2002 42 1079 1085 Finning K Martin P Summers J Massey E Poole G Daniels G Effect of high throughput RHD typing of fetal DNA in maternal plasma on use of anti RhD immunoglobulin in RhD negative pregnant women prospec tive feasibility study Br Med J 2008 336 816 818 Ayache S Herman JH Prevention of D sensitization after mismatched transfusi
52. ores Sin embargo la mayor a de los casos bien documentados de la efectividad de la IgRhD en prevenir la aloinmunizaci n por transfusi n ocurre en mu jeres j venes con necesidad urgente de transfusi n y falta de disponibilidad de eritrocitos RhD negativo En un estudio retrospectivo sobre 78 pacientes que reci bieron transfusiones incompatibles RhD a los cuales no se les administr inmunoprofilaxis se reporta un 30 de aloinmuni zaci n anti D En otro estudio tambi n retrospectivo pero m s reciente de los 98 pacientes no oncol gicos el anticuer po anti D se desarroll en el 22 y de manera interesante los que recibieron eritrocitos leucorreducidos desarrollaron menos anticuerpos anti D 13 99 Algunos grupos de pacientes con disminuci n de la fun ci n inmune tienen un riesgo menor de inmunizarse Por ejem plo aquellos pacientes que reciben drogas inmunosupresoras para el tratamiento de enfermedades autoinmunes hematol gicas oncol gicas o trasplante de h gado o corazon Tam bi n los que tienen una inmunodeficiencia como por ejemplo los pacientes con SIDA En la mayor a de los pa ses como EUA por ejemplo no hay gu as sobre c mo realizar la inmunoprofilaxis con IgRhD para evitar la aloinmunizaci n anti D por la administraci n de hemocomponentes RhD positivo Varios factores importan tes asociados a la administraci n de IgRhD como la dosis la v a intramuscular o intravenosa el tiempo ptimo
53. os re sultados debe realizarse en el contexto de un correcto an lisis de la situaci n cl nica y la paracl nica La IgRhD tambi n pue de tener trazas del factor XI de la coagulaci n Recientemen te se ha publicado un caso de una gestante RhD negativa con un d ficit cong nito de factor XI que a los tres meses despu s del parto se le diagnostica un inhibidor del FXI de 8 unidades Bethesda producido por las tres dosis de 300 mcg intramuscu lar de Ig RhD que recibi durante la gestaci n y el posparto No existe un criterio universal para la inmunoprofilaxis anti D La dosis de inmunoglobulina anti D a administrar as como los tests para determinar el volumen de la HFM var an de un pa s a otro Por ejemplo la dosis est ndar de IgRhD pos parto es de 300 microgramos en Estados Unidos de Nortea m rica 120 microgramos en Canad y de 200 a 300 microgra mos en la mayor a de los pa ses europeos a excepci n de In glaterra Francia e Irlanda donde la dosis es de 100 microgra mos 500 Ul Algunos estudios muestran que el 99 de las mujeres tiene HFM menor a 4 ml durante el parto 19 11 y que 100 microgramos son capaces de prevenir una inmunizaci n de 5 ml de gl bulos Rh D positivo En esto se basa Inglaterra para administrar 100 microgramos posparto pero se debe rea lizar rutinariamente un test con una muestra de sangre mater na obtenida dentro de las dos horas posparto para determinar Separata 9 04 02 2011 09 33 5
54. re London 1975 256 495 497 Mieschner S Spycher M Amstutz H et al A single recombinant anti RhD IgG prevents RhD immunization association of RhD positive red blood cell clearance rate polymorphisms in the FcyRIIA and FcylllA ge nes Blood 2004 103 4028 4035 Bichler J Spycher M Amstutz H et al Pharmacokinetics and safety of recombinant anti RhD in healthy RhD negative male volunteers Transf Med 2004 14 165 171 Kumpel BM Efficacy of RhD monoclonal antibodies in clinicla trials as remplacement therapy for prophylactic anti D immunoglobulin more questions than answers Vox Sang 2007 93 99 111 Kumpel BM New developments in the biological activity of anti D mo noclonal antibodies Vox Sang 2007 2 75 77 Cortey A Brossard Y Beliard R Bourel D Pr vention de la allo immu nisation Rh sus D foeto maternelle Perspectives J Gynecol Obstet Biol Reprod 2006 35 suppl 1 18119 18122 Mattingly JA Waksman B Immunologic suppression after oral adminis tration of antigen Specific suppressor cells formed in rats peyers pat ches after oral administration of sheeps erythrocytes and their systemic migration J Immunol 1978 121 1878 Hanson Dg Vaz NM Mais LCS et al Inhibition of specific response by feeding protein antigens Ill evidence againts maintenance of tolerance to ovoalbumin by orally induced antibodies J Immunol 1979 123 2337 2343 Barnes R Duguid J Toberts F et al Oral administration of erythrocyte me
55. s residuales por falla de la inmunoprofilaxis pero tam bi n han aumentado los casos de EHP por otros anticuerpos diferentes al D para los cuales no existe todav a inmunoprofi laxis La nica prevenci n ser a la disminuci n de las transfu siones sobre todo de gl bulos rojos en la poblaci n de muje res en edad reproductiva activa y en caso de realizarlas utili zar sangre fenotipada en el sistema Rh y Kell dado que pro ducen m s del 90 de los casos de EHP por anticuerpos di ferentes al D La inmunoglobulina RhD IgRhD es un hemoderivado producido a partir del fraccionamiento industrial de plasmas de individuos aloinmunizados en el que predomina el anticuer po anti D de la clase inmunoglobulina G IgG Una dosis de 300 microgramos de anti D es suficiente para contrarrestar los efectos inmunizantes de 15 ml de eritrocitos Rh D positi vos O aproximadamente 30 ml de sangre total efecto dosis dependiente Este efecto protector de la IgG anti D sobre los individuos D negativo expuestos a c lulas D positivas probablemente re sulta de la interferencia con el reconocimiento antig nico en la fase de inducci n de la inmunizaci n La IgRhD en la cir culaci n materna se une a los gl bulos rojos fetales GRF Rh D positivos y stos son secuestrados en el bazo B sicamen te las funciones de este rgano del sistema inmune son 1 re tirar c lulas sangu neas senescentes y microorganismos ex tra os por filtraci n y 2
56. study on 942 pregnant women J Perinat Med 2004 32 254 257 Adeniji AO Mabayoje VO Raji AA et al Feto maternal haemorrhage in parturients Incidence and its determinants J Obstet Gynecol 2008 28 60 63 Bichler J Schondorfer G Pabst G Andresen I Pharmacokinetics of an ti D IgG in pregnat Rh negative women Br J Obstet Gynecol 2003 110 39 45 Woelfer B Schuchte K Janisiw M et al Postdelivery levels of anti D IgG prophylaxis in D mothers depend on maternal body weight Transfusion 2004 44 512 517 Zucker M Zivelin A Teitel J Seligsohn U Induction of an inhibitor anti body to factor XI in a patient with severe inherited factor XI deficiency by Rh immune globulin Blood 2008 111 1306 1308 Committee for Propietary Medical Products Comission of Europe an Comunities Note for Guindance core summary of product char acteristics for human anti D immunoglobulin in Brussels CEC 1994 111 3446392EN Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Clinical Green Top Guidelines Use of anti D immunoglobulin for Rh prophylaxis 22 06 08 2002 Koelewijn J Haas M Vrijkotte T Bonsel G van der Schoot C One sin gle dose of 200mcg of antenatal RhIG halves the risk of anti D immuni zation and hemolytic disease of the fetus and newborn in the next preg nancy Transfusion 2008 48 1721 1729 Decaro J Caldeyro Barcia R Incidencia de individuos Rh D negativos en algunas poblaciones del Uruguay Presentado en la IX Reuni
57. tige no D del sistema Rh ha sido demostrado en la membrana eri trocitaria a partir del d a 38 Se han encontrado eritrocitos fe tales en la circulaci n materna en los abortos espont neos o provocados en el curso del primer trimestre existiendo por tan to riesgo de inmunizaci n La dosis m nima para producir una inmunizaci n primaria ser a de 0 01 a 0 03 ml de gl bulos ro jos fetales lo que equivale a 1 eritrocito fetal cada 100 000 ma ternos En la pr ctica el volumen de sangrado de una hemo rragia feto materna HFM es variable siendo en el 99 5 de los casos menor a 15 ml Sin embargo un tercio de los indivi duos de la especie humana no responde a la estimulaci n anti g nica tolerancia inmunol gica es decir no forman anticuer pos a pesar de entrar en contacto con el ant geno Este car c ter estar a regulado gen ticamente por los genes de respuesta inmune A su vez la incompatibilidad en el sistema ABO entre madre y feto disminuye el riesgo de aloinmunizaci n y aproxi madamente un tercio de las mujeres RhD negativas tendr fe tos tambi n RhD negativos Por lo tanto el riesgo de inmuniza ci n anti D por embarazo es aproximadamente del 15 La indicaci n de inmunoprofilaxis anti D en las gestantes RhD negativo se basa en la aplicaci n de un correcto monito reo inmunohematol gico as como una adecuada interpreta ci n de los resultados En el consenso 20054 se propone que a todas las embarazadas en la
58. tive blood Transfusion 1971 11 340 344 Zipursky A Pollock J Neelands P et al The transplacental passage of foetal red blood cells and the pathogenesis of Rh immunization during pregnancy Lancet 1963 II 489 493 Bowman JM Rh isoimmunization Modern Medicine of Canada 1977 32 17 25 Rodr guez A Decaro J Borelli C La transfusi n feto materna y la pro filaxis por inmunoglobulina anti Rh D Ann Fac Med 1979 2 123 127 Scasso JC Decaro J Lieutier G y col Enfermedad Hemol tica Perinatal por aloinmunizaci n Rh D Montevideo Ed De la Plaza 1983 Cuadro JC Scasso JC Decaro J et al Normas para la prevenci n diag n stico y tratamiento de la enfermedad hemol tica por conflicto Rh D Montevideo Delta 1981 Reglamento T cnico de Medicina Transfusional del Mercosur Decreto PE 385 00 Diario Oficial 9 01 2001 Montevideo IMPO Decaro J Enfermedad Hemol tica Perinatal EHP Montevideo Ed Ri marco 2003 Recomendaciones para la prevenci n diagn stico y tratamiento de la enfermedad hemol tica feto neonatal y para la inmunoprofilaxis anti D Arch Gin Obstet 2005 43 169 176 Mollison PL Engelfriet CP Contreras M Blood transfusion in clinical medicine 9 ed Oxford Blackwell Scientific Publications 1993 Kumpel BM On the immunologic basis of Rh immune globlin anti D prophylaxis Transfusion 2006 46 1652 1656 Samson D Mollison PL Effect on primary immunization of delayed ad ministration of anti Rh
59. to Para establecer un correcto programa de inmunoprofilaxis debemos conocer en primer lugar cu l es la prevalencia de gestantes Rh D negati vas En un estudio realizado en Uruguay se encontr una prevalencia de 12 pero esto var a de un pa s a otro y de una regi n a otra del mundo Por ejemplo el ant geno D del sistema Rh tiene una prevalencia muy baja entre los indios americanos 1 Asia 1 y frica 4 As en pa ses de Asia como China 0 25 Corea del Sur 0 35 y Hong Kong 1 2 la inmunoprofilaxis anti D no constituye un verdadero problema de sa lud p blica Sin embargo la mayor a de los pa ses europeos tiene una prevalencia de individuos Rh D negativo mayor del 15 Austria 19 Inglaterra 17 Es pa a 17 Irlanda 16 Dinamarca 16 Holanda 16 3 Suecia 18 En segundo lugar se deben establecer pautas o gu as nacionales para el se guimiento inmunohematol gico de la gestaci n y la inmunoprofilaxis anti D En un relevamiento que se realiz en 10 paises desarrollados s lo el 50 ten a normas o gu as nacionales Inglaterra Polonia Holanda Finlandia y EUA tres de 10 realizaban profilaxis antenatal cuatro de 10 cuan tificaban la HFM de rutina 9 de 10 estudiaban la variante D y tan solo 2 la variante DY En otro reciente estudio en 8 paises de la comunidad euro pea CE cuatro presentaban gu as cuatro no realizaban profilaxis antenatal en cinco no hay datos de la prevalencia de la inmunizaci n anti D y la
60. trario la tolerancia inducida por p ptidos no es un producto humano produce tolerancia inmunol gica de for ma activa revierte la respuesta inmune en individuos inmuni zados y puede realizarse antes o despu s de la respuesta in mune por transfusi n o embarazo Es crucial para inducir tole rancia la oportunidad y la ruta de administraci n de los p pti dos dominantes BIBLIOGRAF A 1 Von Dungern F Beitrage zur Immunitatslehr Munch Med Wochenschr 1900 47 677 2 Levine P Serologicals factors as possible causes in spontaneous abor tions J Hered 1943 34 71 80 ARCH GIN OBSTET 2009 47 1 3 18 29 04 02 2011 09 33 51 p m Revisi n Prevenci n de la inmunizaci n anti RhD en la gestaci n y transfusi n de hemocomponentes 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Stern K Davidson I Masaitis L Experimental studies on Rh immuniza tion Am J Clin Pathol 1956 26 833 843 Kleihauer E Braun H Betke K Demostration von fetalem Hamoglobin in den Erythrocyten eines Blutausstrichs Klin Wochenschr 1957 35 637 638 Smith T Active immunity produced by so called balanced or neutral mix tures of diphteria toxin and antitoxin J Exp Med 1909 11 241 256 Stern K Goodman H Berger M Experimental immunization to hemoan tigens in man J Immunol 1961 87 189 198 Finn
61. ue se unen a gl bulos rojos humanos RhD positivos fueron detec tados s lo en ratones transg nicos al igual que la proliferaci n de los esplenocitos En segundo lugar una vez demostrada la respuesta inmu ne frente a la prote na RhD del modelo animal humanizado se administr una dosis nica de 50 microlitros de una soluci n de 2 mcg ml de cada p ptido dominante por v a nasal 15 d as an tes de la administraci n de la prote na RhD La respuesta inmu ne producci n de anticuerpos anti D y proliferaci n de esple nocitos fue abolida en los ratones transg nicos HLA DR15 Dos p ptidos el RhD52 66 y el RhD 117 131 fueron los m s efectivos en producir tolerancia inmunol gica frente a la prote na RhD La administraci n de p ptidos no dominantes RhD 302 316 no produjo supresi n de la respuesta inmune por lo cual la tolerancia es espec fica para p ptidos dominan tes de la proteina RhD El mecanismo de la supresi n activa de la inmunizaci n anti D difiere al de la administraci n pasiva de inmunoglobuli na anti D La IgRhD es un hemoderivado que depende para su producci n de donantes humanos RhD negativo inmunizados tiene un costo de manufactura con procedimientos de inactiva ci n de pat genos es necesario mantener un stock produce inmunidad pasiva que tiene un efecto temporal por lo cual de be administrase en cada acto inmunizante y no suprime la res puesta inmune una vez que se ha producido Por el con
62. uentemente en aquellas mujeres que care cen de las aglutininas naturales anti A y anti B del sistema ABO Sin embargo reci n en 1956 fue claramente demostra do que la incompatibilidad ABO feto materna ejerc a una pro tecci n frente a la inmunizaci n anti D gracias a los experi mentos realizados por Stern y colaboradores En 1957 Klei hauer Braun y Betke establecen la eluci n cida como t cni ca para distinguir la hemoglobina fetal de la del adulto A par tir de 1960 dos grupos de investigadores uno en Liverpool y otro en New York comienzan a realizar trabajos experimenta les sobre la prevenci n de la inmunizaci n anti D El grupo in gl s basa sus trabajos en los hallazgos anteriores de la protec ci n ABO y la t cnica de Kleihauer El grupo de New York en cambio desarrolla sus trabajos experimentales basados en el 4 Separata AGO47 1a3separata indd 4 reporte de Theobald Smith de 1909 en que se demuestra que la respuesta inmune frente al toxoide de la difteria pod a ser in hibida por un exceso de antitoxina En 1960 el Dr Finn en un simposio m dico en Liverpool sugiere It might be posible to destroy any fetal red cell found in their maternal circula tion following delivery by means of a suitable antibody If successful this would prevent the development of eryth roblastosis so mimicking natural protection afforded by ABO incompatibility El primer trabajo cient fico fue realiza do por St
63. vos mayor del 15 Aus tria 19 Inglaterra 17 Espa a 17 Irlanda 16 Dinamar ca 16 Holanda 16 3 Suecia 18 En segundo lugar se deben establecer pautas o gu as na cionales para el seguimiento inmunohematol gico de la gesta 1 0 Separata AGO47 1a3separata indd 10 ci n y la inmunoprofilaxis anti D En un relevamiento que se realiz en 10 pa ses desarrollados solo el 50 ten a normas o gu as nacionales Inglaterra Polonia Holanda Finlandia y EUA tres de 10 realizaban profilaxis antenatal cuatro de 10 cuantificaban la HFM de rutina 9 de 10 estudiaban la variante D y tan solo 2 la variante DV En otro reciente estudio en 8 pa ses de la comunidad euro pea CE cuatro presentaban gu as cuatro no realizaban pro filaxis antenatal en cinco no hay datos de la prevalencia de la inmunizaci n anti D y la dosis de inmunoprofilaxis var a de 100 a 300 mcg En Espa a pa s que no fue incluido en el estudio anterior el 92 de los hospitales realiza el grupo sangu neo y la b s queda de anticuerpos inmunes entre la semana 10 y 16 de la gestaci n El estudio de anticuerpos se repite entre la sema na 28 y 36 en el 86 de los hospitales de los cuales 16 de 57 86 realizan s lo la determinaci n en mujeres Rh negativas La profilaxis antenatal se realiza en forma sistem tica entre las 28 y 32 semanas de gestaci n 300 mcg i m en el 76 de los hospitales Para la profilaxis posparto utilizan la mis

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