V3 - Protocole Drone#509FF2
Contents
1. p Nom q Adresse r Num ro de t l phone s Profession pr ciser la sp cialit2. 23 Ant c dents pertinents par ex maladies allergies grossesse avec date des derni res r gles IV INFORMATIONS SUR LE PROMOTEUR 24a Adresse du promoteur 24b Num ro d identification de l effet par le promoteur 24c Date de r ception par le promoteur 24d ORIGINE DU RAPPORT C tude litt rature profession de sant Date de rapport 25 Type de rapport O initial O suivi Drone Ob sit RAPPORT D EFFET INDESIRABLE GRAVE A IDENTIFICATION DE LA RECHERCHE BIOMEDICALE a Num ro EudraCT le cas ch ant b Num ro de code du protocole attribu par le promoteur B INFORMATIONS PORTANT SUR LA PERSONNE AYANT PRESENTE L EFFET INDESIRABLE c Num ro de code identifiant la personne qui se pr te la recherche d Poids e Taille C MEDICAMENT S EXPERIMENTAL AUX SUSPECTE S f Nom g D nomination commune internationale h Num ro de lot i Dosage j valuation du lien de causalit par l investigateur k valuation de lien de causalit par le promoteur 1 Commentaires pertinents D INFORMATIONS PORTANT SUR L EFFET INDESIRABLE GRAVE INATTENDU m Date et horaire de r solution ou dur e de l effet ind sirable n Dur e de survenue de l effet ind sirable o Pays dans lequel l effet est survenu PORTANT SUR LE NOTIFICATEUR
3. Drone Ob sit apr s la fermeture cutan e les patients re oivent de l oxyg ne pur et l administration automatis e du propofol et de r mifentanil est arr t e dans les deux groupes la myorelaxation est antagonis e si besoin extubation a lieu en salle d op ration sauf exception hypothermie complication S jour en salle de surveillance post interventionnelle il comprend les r gles usuelles de surveillance postop ratoire et la prise en charge de l analg sie postop ratoire qui est identique dans les deux groupes s jour l tage d hospitalisation les soins sont adapt s aux probl mes m dicaux et chirurgicaux de chaque patient Une visite postop ratoire r alis e J1 ou J2 recherche une m morisation explicite en utilisant un questionnaire sp cifique cf Annexe 1 39 4 3 DESCRIPTION DES MESURES PRISES POUR REDUIRE ET EVITER LES BIAIS Cette recherche ne comporte pas de randomisation l administration automatis e du propofol et du r mifentanil limite les biais li es l administration humaine des agents anesth siques 4 4 DESCRIPTION DE LA POSOLOGIE ET DES MODALITES D ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX Le dispositif m dical syst me automatis d administration du propofol et du r mifentanil a t d crit au paragraphe 2 4 1 Les posologies administr es sont adapt es automatiquement par le dispositif pour maintenir le BIS entre 40 et 60 intervalle consid r com
4. pisodes d anomalies h modynamiques ayant n cessit un traitement Drone Ob sit le remplissage per et post op ratoire la posologie des cat cholamines administr es en perop ratoire le temps de r veil d fini comme le d lai entre l arr t de la perfusion des perfusions de propofol et de r mifentanil et l extubation l existence d une m morisation explicite Par ailleurs la performance du syst me d administration sera analys e 4 2 METHODOLOGIE DE LA RECHERCHE Il s agit d une tude multicentrique prospective ouverte comprenant deux groupes de patients patients ob ses et patients de poids normal dont l anesth sie est assur e par la boucle d asservissement L tude dont la dur e correspond la p riode comprise entre la signature du consentement faite le jour de l intervention et la visite postop ratoire r alis e le lendemain ou surlendemain de l anesth sie comprend les tapes suivantes information concernant le protocole donn e lors de la consultation pr anesth sique ou de la visite pr anesth sique faite la veille de l intervention inclusion faite lors de la visite pr anesth sique faite le jour de l intervention pr m dication par de la cim tidine effervescente Tagamet 200 effervescent monitorage usuel fr quence cardiaque lectrocardiogramme 5 d rivations oxym trie de pouls pression art rielle non invasive ou invasive monitorage de la c
5. Le crit re principal de jugement est la posologie de propofol administr e pendant l entretien de l anesth sie Elle est recueillie la fin de chaque anesth sie ainsi que celle du r mifentanil Les donn es cliniques sont recueillies par le m decin anesth siste r animateur en charge du patient intervention sur le syst me administration donn es h modynamiques remplissage dur es de r veil absence de m morisation perop ratoire La performance de la m thode de perfusion administration en boucle du propofol et du r mifentanil est analys e partir des fichiers informatiques correspondant chaque patient en utilisant les outils statistiques d crits par Varvel 40 initialement pr vus pour Drone Ob sit l valuation des performances des seringues lectriques de type AIVOC Ces outils ont t utilis s depuis pour d crire les performances de certaines boucles ferm es Ainsi pour le X patient x chez qui Ni mesures de BIS ont t recueillies sont calcul s a la Performance Error la Ni me mesure de BIS n PExn BIS mesur BIS cible BIS cible x 100 permettant le calcul des 3 valeurs suivantes b la Median Performance Error MDPEx Median PExn n 1 Ni c la Median Absolute Performance Error MDAPEx Median PExn n 1 Ni d le Wobble Median PExn MDPEx n 1 Ni La Performance Error est le calcul de l erreur de BIS par la diff rence entr
6. 0 008 Burst suppression 16 19 7 8 0 04 Valeurs exprim es en moyennes ET ou en nombre et Tableau 2 Entretien de l anesth sie Groupe Manuel Groupe boucle p d asservissement n 84 n 83 Dur es min 150 81 140 78 0 43 Propofol mg kg hr 5 0 1 6 4 7 1 6 0 35 R mifentanil ug kg min 0 16 0 07 0 22 0 07 lt 0 0001 Curare 42 50 46 55 0 48 Eph drine 29 35 30 36 0 92 Hypotenseur 12 14 14 17 0 40 D lai de r veil minutes 11 5 10 4 0 02 BIS lt 40 secondes 24 21 15 11 0 001 40 lt BIS lt 60 secondes 71 19 82 12 lt 0 0001 BIS gt 60 secondes 5 7 3 4 0 008 Occurrence of SR 27 32 9 10 lt 0 0001 Valeurs exprim es en moyennes ET ou en nombre et 2 5 CONDITIONS DE REALISATION DE LA RECHERCHE La recherche sera conduite conform ment au protocole aux bonnes pratiques cliniques et aux dispositions l gislatives et r glementaires en vigueur Les frais inh rents la r alisation de ce protocole m dicaments et mat riels de surveillance sont la charge du promoteur Aucune indemnisation n est pr vue pour le patient 2 6 DESCRIPTION DE LA POPULATION A ETUDIER Seront inclus deux populations de patients a des patients ob ses devant b n ficier d une anesth sie g n rale avec ventilation contr l e permettant la r alisation d une intervention bariatrique anneau gastrique modulable ou bypass sous coelioscopie acceptant d
7. pr sence d un reflux gastro oesophagien ou d une hernie hiatale patients recevant un traitement psychotrope un agoniste antagoniste morphinique Signes voquant une difficult de ventilation au masque ou une difficult d intubation hors ob sit 5 3 PARTICIPATION SIMULTANEE A UNE AUTRE RECHERCHE PERIODE D EXCLUSION Il nest pas n cessaire de pr voir une p riode durant laquelle la personne qui participe cet essai ne pourra pas participer une autre recherche En effet tout patient inclus doit b n ficier d une intervention chirurgicale notre recherche ne comprend que des agents anesth siques banals qui auraient t administr s m me si la personne ne participait pas l essai De la m me fa on la personne qui participe cet essai pourrait d j participer une autre recherche 5 4 MODALITES D INFORMATION ET DE RECUEIL DU CONSENTEMENT L information concernant le protocole est donn e lors de la consultation pr anesth sique ou de la visite pr anesth sique faite la veille de l intervention La note d information est remise et expliqu e au patient L inclusion signature du formulaire de consentement est faite lors d une visite faite le jour de l intervention La p riode de r flexion est comprise au Drone Ob sit minimum entre la visite pr anesth sique effectu e la veille de l intervention et la visite faite le jour de l intervention 6 TRAITEMENT ADMINISTRE AUX PE
8. 50 Inclus Oui Non Lettre 3 Exclusion Donn es Formulation Nb de digits Perte des donn es Oui Non Lettre 3 Non respect du protocole Lettre 3 Probl me anesth sique Texte libre 50 Drone Ob sit Probl me chirurgical Texte libre 50 Autres raisons Texte libre 50 Chirurgie Heure de d but Heure minute XX XX Heure de fin Heure minute XX XX Type d intervention Texte libre 50 Commentaires Texte libre 250 Anesth sie Donn es Formulation Nb de digits Induction Propofol mg kg Nombre 3 R mifentanil mcg kg Nombre 3 C locurine mg kg Nombre 3 Atracurium mg kg Nombre 3 Intervention du m decin Lettre 3 anesth siste r animateur sur le syst me d administration Oui Non Commentaires Texte libre 250 Entretien Dur e minutes Nombre 3 Propofol mg kg Nombre 3 R mifentanil mcg kg Nombre 3 Atracurium mg kg Nombre 3 Intervention du m decin Lettre 3 anesth siste r animateur sur le syst me d administration Oui Non Commentaires Texte libre 250 Pr vention de la Morphine Nombre douleur post Parac tamol Oui Non Lettre 3 op ratoire K toprof ne Oui Non Lettre 3 N fopam Oui Non Lettre 3 Tramadol Oui Non Lettre 3 K tamine Oui Non Lettre 3 Commentaires Texte libre 250 R veil Heure de d but Heure minute XX XX Prostig
9. Guided Solely by the Bispectral Index Closed Loop Versus Manual Control ASA A854 2006 Servin F Farinotti R Haberer JP Desmonts JM Propofol infusion for maintenance of anesthesia in morbidly obese patients receiving nitrous oxide A clinical and pharmacokinetic study Anesthesiology 1993 78 657 665 3 OBJECTIFS DE LA RECHERCHE 3 1 OBJECTIF PRINCIPAL L objectif principal de l tude est d analyser l influence du surpoids sur la posologie de propofol administr e par le syst me automatis pendant la phase d entretien de l anesth sie 3 3 OBJECTIFS SECONDAIRES Les objectifs secondaires concernent les posologies de propofol et de r mifentanil administr es pendant la phase d induction de l anesth sie la posologie de r mifentanil administr e pendant l entretien de l anesth sie la tol rance h modynamique perop ratoire les dur es de r veil et la performance du syst me d administration 4 CONCEPTION DE LA RECHERCHE 4 1 CRITERES DE JUGEMENT Le crit re de jugement principal est la posologie de propofol administr e par le syst me automatis pendant la phase d entretien de l anesth sie Les crit res secondaires comprennent la posologie de propofol administr e pendant la phase d induction de l anesth sie la posologie de r mifentanil administr e pendant les phases d induction et d entretien de lanesth sie le nombre de modifications de cible de propofol et de r mifentanil le nombre d
10. apr s chaque inclusion Les dossiers sont alors analys s v rifiant la validit de l inclusion l exhaustivit du recueil et la conformit des enregistrements L analyse des param tres enregistr s pendant la p riode d tude permet de d finir les crit res de performance du dispositif d administration des agents anesth siques de v rifier le bon fonctionnement et la bonne utilisation du syst me d asservissement Les ventuelles erreurs sont communiqu es aux investigateurs Drone Ob sit Le promoteur a jug inutile de constituer un comit de surveillance ind pendant les donn es recueillies n ayant aucun caract re sensible 8 3 PROCEDURES MISES EN PLACE EN VUE DE L ENREGISTREMENT ET DE LA NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES Les investigateurs utilisent les d finitions suivantes Ev nement Ind sirable El toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se pr te a la recherche biom dicale que cette manifestation soit li e ou non a la recherche ou aux produits sur lesquels porte cette recherche Ev nement Ind sirable Grave EIG tout v nement ou effet ind sirable qui entra ne la mort met en danger la vie de la personne qui se pr te la recherche n cessite une prolongation de l hospitalisation provoque une incapacit ou un handicap importants ou durables Effet ind sirable inattendu nature s v rit ou volution ne concordant pas avec les informations disponibles dans
11. compter du moment ou le promoteur a eu connaissance pour la 1 fois des crit res minimum permettant une d claration imm diate de l EIG si suspicion d EIG fatal ou mena ant le pronostic vital Dans tous les cas des informations compl mentaires pertinentes seront transmises dans un nouveau d lai de 8 jours compter des premiers d lais Drone Ob sit Enfin tout probl me de s curit inattendu qui modifie l analyse des b n fices et des risques et qui a un impact sur les personnes qui ont particip l essai sera rapport sans d lai l AFSSAPS ainsi que les actions propos es 8 4 MODALITES ET DUREE DU SUIVI DES PERSONNES SUITE A LA SURVENUE D EVENEMENTS INDESIRABLES L objet de la recherche tant la p riode d anesth sie il n y a pas lieu de pr voir des modalit s particuli res de suivi 9 STATISTIQUES 9 1 DESCRIPTION DES METHODES STATISTIQUES PREVUES Y COMPRIS DU CALENDRIER DES ANALYSES INTERMEDIAIRES PREVUES La comparaison des variables quantitatives sera r alis e l aide d un test de Mann Whitney les variables qualitatives par un test exact de Fisher Les d lais d extubation seront pr sent s l aide d une courbe actuarielle de survie et compar s par un log rank test Les comparaisons multiples seront r alis es par une ANOVA avec correction de Bonferroni P lt 0 05 sera le seuil de significativit Une tude interm diaire sera r alis e 3 mois apr s le d but des
12. le document technique de r f rence du syst me administration automatis du propofol et du r mifentanil En cas de survenue d un EIG l investigateur le notifie dans les plus brefs d lais au coordinateur Professeur Marc Fischler Service d Anesth sie H pital Foch 40 rue Worth 92150 Suresnes 01 46 25 24 42 adresse une fiche de d claration Annexe 2 par t l copie au coordinateur 01 46 25 20 88 qui la transmet au promoteur H pital Foch Unit de Recherche Clinique Professeur Devillier 92150 Suresnes Un rapport crit suit au plus tard dans les 15 jours cons cutifs la d claration initiale dans le cas ou toute l information n est pas disponible pr alablement Le promoteur informe tous les investigateurs de la survenue de l EIG le Centre de Pharmacovigilance de l H pital A Par dans les 48 heures ouvrables par fax au 01 56 09 39 92 pour expertise de l imputabilit de l EIG la recherche Celui ci devra valider et informer l Unit de Recherche Clinique de l h pital Foch dans les 48 heures si l v nement grave doit tre consid r comme susceptible d tre d la recherche PAFSSAPS et le CPP apr s avis du Centre de Pharmacovigilance a sans d lai et au plus tard dans les 15 jours calendaires compter du moment o le promoteur a eu connaissance pour la 1 fois des crit res minimum permettant la d claration imm diate de l EIG b sans d lai et au plus tard dans les 7 jours calendaires
13. vous un commentaire faire sur votre anesth sie Q5 Dans laffirmative avez vous parl de ces souvenirs au m decin anesth siste Q6 Avez vous un commentaire faire sur votre anesth sie Drone Ob sit Annexe 3 Fiche de d claration d un v nement ind sirable grave RAPPORT D EFFET INDESIRABLE GRAVE INFORMATIONS SUR L EFFET 1 Initiales du la 2 Date de 2 Age 3 Sexe 4 D but de 8 12 Cochez toutes les cases patient Pays naissance l effet appropri es a l effet ind sirable XX XX XXXX XX XX XXXX d c s 7 13 D crire l effet y compris les ventuels examens et ou r sultats de laboratoire Ll hospitalisation ou prolongation d hospitalisation LI invalidit ou incapacit LI susceptible de mettre la vie en danger Il INFORMATIONS SUR LE S MEDICAMENT S SUSPECTS 14 Medicament s suspect s 20 Disparition de l effet apr s arr t du traitement O OUI O NON O NA 15 Posologie 16 Voie s d administration 21 R apparition de l effet apr s r introduction O OUI El NON O NA 17 Indication s th rapeutique s 18 Dates du traitement du au 19 Dur e du traitement lll MEDICAMENT S ASSOCIE S ET ANTECEDENTS 22 M dicament s associe s et dates d administration l exclusion de ceux utilis s pour traiter l effet observ
14. 2 1 2 Les morphinomim tiques Ces agents sont liposolubles leurs profils pharmacocin tiques sont donc modifi s par l ob sit 2 2 1 2 1 Fentanyl Shibutani et coll ont tudi l influence du poids corporel sur la pr cision des concentrations pr dites par les mod les de Shafer et de Scott Stanski et ont montr que les deux mod les surestimaient la concentration de fentanyl chez les sujets en surpoids 17 Apr s application d une r gression non lin aire entre l erreur de performance des mod les et le poids total des facteurs de correction ont t tablis permettant de calculer un poids pharmacocin tique qui lorsqu il est utilis la place du poids total permet une meilleure Drone Ob sit pr cision des concentrations plasmatiques pr dites par ces deux mod les Le poids pharmacocin tique volue de mani re lin aire entre 52 et 100 kg pour s infl chir entre 100 et 140 kg et atteindre un plateau entre 140 et 200 kg de poids total Dans ce cas la posologie de fentanyl peut tre calcul e sur un poids pharmacocin tique de 100 a 108 kg 17 Salihoglu et coll ont montr qu une posologie de fentanyl d alfentanil et de r mifentanil bas e sur le poids corrig permettait d intuber les patients ob ses dans des conditions h modynamiques acceptables 18 2 2 1 2 2 Sufentanil Il existe une augmentation importante de son volume de distribution mais avec une distribution gale entre tissu m
15. Drone Ob sit PROTOCOLE 1 INFORMATIONS GENERALES 1 1 TITRE COMPLET Anesth sie intraveineuse chez l ob se tude des posologies de propofol et de r mifentanil tude multicentrique prospective ouverte comparant un groupe de patients ob ses et un groupe de patients de poids normal Version 3 du 08 juillet 2008 Titre abr g Drone Ob sit Num ro de code du protocole attribu par le promoteur 2008 02 Num ro EudraCT 2008 000537 22 1 2 PROMOTEUR DE L ETUDE H pital Foch Unit de Recherche Clinique Professeur Devillier 92150 Suresnes 1 3 NOM ET QUALITE DE LA PERSONNE AUTORISEE A SIGNER LE PROTOCOLE ET SES MODIFICATIONS EVENTUELLES AU NOM DU PROMOTEUR Professeur Marc Fischler Service d Anesth sie H pital Foch coordinateur de la recherche 1 4 NOM ET QUALITE DE L INVESTIGATEUR PRINCIPAL Investigateur principal et Coordonnateur Professeur Marc Fischler Service d Anesth sie H pital Foch tel 0146252442 fax 0146252088 courriel m fischler hopital foch org Centres investigateurs et lieux de la recherche Service d Anesth sie H pital Foch 92150 Suresnes M decins investigateurs Dr Thierry Chazot Dr Ngai Liu et Pr Marc Fischler D partement d Anesth sie et de R animation H pital Europ en Georges Pompidou 75015 Paris M decins investigateurs Dr Dufourcq Dr Estphan et Pr Journois 2 JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE DE LA RECHERCHE 2 1 DENOMINATION ET D
16. ESCRIPTION DU OU DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX Les m dicaments objets de la recherche sont le propofol et le r mifentanil Nous nous proposons de comparer leurs posologies dans deux populations d op r s un groupe de patients ob ses indice de masse corporelle sup rieur a 30 Kg m_ et un groupe de patients de poids normal indice de masse corporelle compris entre 18 et 25 Kg m_ appari s sur l ge et le sexe Ces agents seront administr s de mani re automatis e pour assurer une anesth sie de profondeur similaire Pour ce faire nous utiliserons le syst me d asservissement des perfusions de propofol et de r mifentanil l index bispectral BIS que nous avons valid 1 2 Drone Ob sit 2 2 RESUME DES RESULTATS DES ESSAIS CLINIQUES DISPONIBLES ET PERTINENTS AU REGARD DE LA RECHERCHE BIOMEDICALE CONCERNEE L ob sit est une maladie chronique d tiologie multifactorielle qui est d finie par un index de masse corporelle sup rieur a 30 Kg m_ 3 La pharmacocin tique de nombreux m dicaments est modifi e chez les patients ob ses 4 5 L ob sit s accompagne d une augmentation de la masse grasse et de la masse maigre Cependant le pourcentage de masse grasse par kilo de poids total augmente plus que ne le fait la masse maigre qui repr sente 20 a 40 de l exc s de poids Ceci conduit une diminution relative du pourcentage de masse maigre et d eau chez ces patients Ces modifications de la r partition des di
17. IBLES ET CONNUS POUR LES PERSONNES SE PRETANT A LA RECHERCHE 2 3 1 B n fices attendus pour les patients Utiliser le propofol et le r mifentanil en perop ratoire fait partie des pratiques usuelles de l anesth sie Le syst me automatis d administration du propofol et du r mifentanil permet d obtenir une anesth sie dont le niveau est maintenu un niveau ad quat cf 2 4 2 Validation du syst me d administration Ceci r duit les p riodes de sur ou sous dosage en agents anesth siques 2 3 2 Risques pr visibles et connus lls correspondent aux effets ind sirables du propofol et du r mifentanil effets essentiellement d ordre h modynamique et respiratoire Ces agents anesth siques auraient t utilis s si le patient n tait pas inclus dans cette recherche Le m decin anesth siste r animateur en charge du patient est a m me de r duire ces risques 2 4 DESCRIPTION ET JUSTIFICATION DE LA VOIE D ADMINISTRATION DE LA POSOLOGIE DU SCHEMA D ADMINISTRATION ET DE LA DUREE DE TRAITEMENT Le syst me automatis d administration du propofol et du r mifentanil sera utilis durant anesth sie 2 4 1 Description du syst me d administration Ce syst me d asservissement comporte un moniteur d index bispectral A 2000 Aspect XP ou module GE Datex un ordinateur PC porteur du logiciel Infusion Toolbox 95 ITB version 4 10 d velopp au sein du D partement d Anesth sie R animation du Pr L Barvais et
18. PUBLICATION Cette tude multicentrique fera l objet de publications sous formes de communication et d article original L ordre des signataires sera le suivant premi re position un m decin du D partement d Anesth sie et de R animation de l H pital Europ en Georges Pompidou deuxi me et troisi me position les Docteurs Liu et Chazot signataires suivants les m decins de l H pital Europ en Georges Pompidou ayant particip l tude dernier signataire Docteur Fischler 16 LISTE DES ANNEXES Les r f rences suivantes sont annex es Albertin A Poli D La Colla L Gonfalini M Turi S Pasculli N La Colla G Bergonzi PC Dedola E Fermo Predictive performance of Servin s formula during BIS guided propofol remifentanil target controlled infusion in morbidly obese patients Br J Anaesth 2007 98 66 75 Egan TD Huizinga B Gupta SK Jaarsma RL Sperry RJ Yee JB Muir KT Remifentanil pharmacokinetics in obese versus lean patients Anesthesiology 1998 89 562 573 Liu N Chazot T Genty A Landais A Restoux A McGee K Laloe PA Trillat B Barvais L Fischler M Titration of propofol for anesthetic induction and maintenance guided by the bispectral index closed loop versus manual control a prospective randomized multicenter study Anesthesiology 2006 104 686 95 Liu N Hamada S Chazot T Landais A Fischler M Propofol and Remifentanil Guided Solely by the Bispectral Index Closed Loop Versus Manua
19. RSONNES QUI SE PRETENT A LA RECHERCHE Les personnes qui se pr tent a la recherche re oivent les m mes agents anesth siques que s ils ne participaient pas a celle ci Les m dicaments utilis s lors de la recherche sont le propofol Diprivan Laboratoire Dakota Pharma administration par voie intraveineuse le r mifentanil Ultiva Laboratoire GlaxoSmithKline administration par voie intraveineuse Tous les autres traitements jug s n cessaire le m decin anesth siste r animateur en charge du patient durant l anesth sie sont autoris s mis part la k tamine La nature d un traitement administr durant le protocole autre que ceux mentionn s au chapitre 6 sera indiqu e dans le cahier d observation 7 EVALUATION DE L EFFICACITE 7 1 DESCRIPTION DES PARAMETRES D EVALUATION DE L EFFICACITE Les param tres d valuation de l efficacit sont les posologies de propofol et de r mifentanil administr es l absence d intervention du m decin anesth siste r animateur en charge du patient sur le syst me d administration du propofol et du r mifentanil les donn es h modynamiques le remplissage les dur es de r veil l absence de m morisation perop ratoire la performance de la m thode de perfusion administration en boucle du propofol et du r mifentanil 7 2 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET ANALYSER LES PARAMETRES D EVALUATION DE L EFFICACITE 7 2 1 M thodes
20. aigre et tissu adipeux La clairance plasmatique est identique entre ob ses et non ob ses La demi vie d limination est prolong e chez les ob ses 19 Ceci conduit calculer la dose de charge sur le poids total du patient ob se tout en r duisant le d bit de perfusion continue ou les doses des r injections afin de limiter le risque de d pression respiratoire postop ratoire Slepchencko et coll ont montr que le mod le pharmacocin tique de Gepts tabli chez des patients de poids normal permettait d obtenir avec pr cision les concentrations de sufentanil chez les patients ob ses Toutefois au del d un indice de masse corporelle sup rieur 40 Kg m_ ce mod le surestime les concentrations plasmatiques de sufentanil de mani re lin aire avec l augmentation de l indice de masse corporelle probablement en raison d une augmentation de la clairance h patique secondaire une augmentation du d bit sanguin h patique 20 2 2 1 2 3 R mifentanil Egan et coll ont valu les propri t s pharmacocin tiques du r mifentanil chez 12 patients ob ses et 12 autres de poids normal Le volume de distribution et la clairance sont identiques dans les deux groupes Les param tres pharmacocin tiques sont plus troitement li s la masse maigre qu au poids total La posologie doit tre calcul e en fonction du poids id al sous peine de surdosage 21 2 2 1 3 Les curares Les curares sont des agents hydrosolubles L augme
21. body build on the clearance of atracurium implication for drug dosing Anesth Analg 1993 76 1296 1303 Blobner M Felber AR Schneck HJ Jelen Esselborn S Dose response relationship of atracurium in underweight normal and overweight patients Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 1994 29 338 342 Kirkegaard Nielsen H Helbo Hansen HS Lindholm P Severinsen IK Pedersen HS Anthropometric variables as predictors for duration of action of atracurium induced neuromuscular block Anesth Analg 1996 83 1076 1080 Leykin Y Pellis T Lucca M Lomangino G Marzano B Gullo A The effects of cisatracurium on morbidly obese women Anesth Analg 2004 99 1090 1094 Leykin Y Pellis T Lucca M Lomangino G Marzano B Gullo A The pharmacodynamic effects of rocuronium when dosed according to real body weight or ideal body weight in morbidly obese patients Anesth Analg 2004 99 1086 1089 Barrio J San Miguel G Molina Asensio Gramuntell F Garcia V Clinical effect of mivacurium in morbidly obese patients Rev Esp Anestesiol Reanim 2006 53 297 300 Bentley JB Borel JD Vaughan RW Gandolfi AJ Weight pseudocholinesterase activity and succinylcholine requirement Anesthesiology 1982 57 48 49 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 Drone Ob sit Lemmens HJ Brodsky JB The dose of succinylcholine in morbid obesity Anesth Analg 2006 102 438 442 Rose JB Theroux MC Katz MS The potency of suc
22. chaque jour un des m decins promoteur 0146252442 ou investigateur de l h pital Foch 0146252767 en cas de difficult les donn es de chaque intervention sont recueillies d s la fin de l intervention Un syst me de sauvegarde interne ITB 95 permet de r cup rer un fichier manquant avant la session suivante Une r union des investigateurs aura lieu avant la premi re inclusion et une r union aura lieu 4 mois apr s le d but des inclusions 8 1 DESCRIPTION DES PARAMETRES D EVALUATION DE LA SECURITE Les param tres qui permettent d valuer la s curit du syst me sont constitu s pour la partie logicielle de l ensemble des messages informant l utilisateur d v nements particuliers Ces messages sont d crits dans le manuel de programmation et pr cis s dans le mode d emploi Ils sont syst matiquement recueillis par le syst me et peuvent galement tre analys s posteriori La pr sence du m decin anesth siste r animateur aupr s de l op r tout au long de l anesth sie permet d assurer la s curit du patient le m decin anesth siste r animateur pouvant intervenir sur le syst me d administration modification des concentrations cibles voire arr t de l administration automatis e et relais manuel s il le juge n cessaire 8 2 METHODES ET CALENDRIER PREVUS POUR MESURER RECUEILLIR ET ANALYSER LES PARAMETRES D EVALUATION DE LA SECURITE L ensemble des dossiers inclus est envoy au centre promoteur
23. cinylcholine in obese adolescents Anesth Analg 2000 90 576 578 Kirkegaard Nielsen H Lindholm P Petersen HS Severinsen IK Antagonism of atracurium induced block in obese patients Can J Anaesth 1998 45 39 41 Cantraine FR Coussaert EJ The first object oriented monitor for intravenous anesthesia J Clin Monit Comput 2000 16 3 10 Marsh B White M Morton N Kenny GN Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children Br J Anaesth 1991 67 41 48 Schnider TW Minto CF Shafer SL Gambus PL Andresen C Goodale DB Youngs EJ The influence of age on propofol pharmacodynamics Anesthesiology 1999 90 1502 1516 Minto CF Schnider TW Egan TD Youngs E Lemmens HJ Gambus PL Billard V Hoke JF Moore KH Hermann DJ Muir KT Mandema JW Shafer SL Influence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil Model development Anesthesiology 1997 86 10 23 Katoh T Bito H Sato S Influence of age on hypnotic requirement bispectral index and 95 spectral edge frequency associated with sedation induced by sevoflurane Anesthesiology 2000 92 55 61 Kodaka M Johansen JW Sebel PS The influence of gender on loss of consciousness with sevoflurane or propofol Anesth Analg 2005 101 377 381 Leclerc C Gerard JL Bricard H M morisation perop ratoire Evaluation de l incidence chez 326 patients au d cours d une anesth sie g n rale Ann Fr Anesth Reanim 2001 20 592 599 Varvel JR Donoho DL Shafer SL Measu
24. concentration cible de propofol Une brochure d crivant l utilisation du dispositif destin e aux investigateurs est incluse dans le dossier fourni l AFSSAPS Drone Ob sit 2 4 2 Validation du syst me d administration La s curit du syst me d administration automatis e du propofol et du r mifentanil repose sur le fait qu il a t test sur un banc de simulation pendant plusieurs mois qu il a d j fait l objet d une tude clinique et qu un m decin anesth siste r animateur est pr sent durant toute l anesth sie pouvant interrompre l tude s il le juge n cessaire De plus les seringues lectriques et l ordinateur fonctionnent avec une batterie permettant de faire face une coupure lectrique accidentelle Les principaux r sultats de l tude clinique R f CPP 03 11 65 Ref l AFSSAPS 2004 02 004 C1 qui a compar 84 patients recevant propofol et r mifentanil administr s par un anesth siste et 83 patients recevant propofol et r mifentanil administr s par la boucle d asservissement sont la boucle d asservissement a r alis l induction chez tous les patients du groupe sans qu aucune intervention manuelle n ait t n cessaire Tableau 1 L induction a t plus rapide dans le groupe boucle d asservissement avec moins de temps pass avec un BIS lt 40 ou gt 70 et moins de burst suppression La quantit de propofol a t similaire dans les deux groupes celle du r
25. du D partement de Calcul Scientifique de H pital Universitaire d Erasme ULB Bruxelles Belgique et dont le langage de d veloppement est le Visual Smalltalk VisualAge pour Smalltalk version 5 5 IBM 33 Ce logiciel int gre diff rents mod les pharmacocin tiques dont ceux des agents Drone Ob sit anesth siques de courte dur e mod les de Marsh 34 ou de Schnider 35 pour le propofol mod le de Minto 36 pour le r mifentanil deux seringues lectriques de type Asena GH Alaris les communications se faisant via des ports s ries RS 232 toutes les 5 secondes L outil de pilotage est impl ment par un param trage du logiciel Infusion Toolbox 95 Ce param trage est r alis par l int gration d un ensemble d instructions de pilotage de l Infusion Toolbox d crites en SmallTalk associ a une interface graphique pour l utilisateur Le principe de fonctionnement de l algorithme contr le proportional differential consiste piloter les seringues lectriques de propofol et de r mifentanil en fonction des valeurs de BIS Les principales tapes du traitement consistent mesurer la valeur du BIS en tenant compte de la qualit du signal Si la qualit du signal n est pas suffisante lt 50 l utilisateur est averti et la perfusion est assur e la m me concentration que celle qui pr c dait cette p riode cas du bruit li au bistouri lectrique notamment comparer la valeur mesur e d
26. e d polarisant a une dur e d action d termin e par le niveau des pseudo cholinest rases plasmatiques et par le volume extra cellulaire L activit des pseudo cholinesterases plasmatiques augmente avec l indice de masse corporelle ce qui conduit adapter la dose de succinylcholine au poids total du patient 29 Ceci ne modifie pas sa dur e d action La dose permettant d obtenir un bon relachement musculaire et des conditions d intubation optimales est de 1 mg par kg de poids total 30 31 2 2 1 3 6 Antagonisation des curares Drone Ob sit L antagonisation des curares est recommand e en raison des cons quences potentiellement graves d une curarisation r siduelle chez ces patients La posologie de n ostigmine doit tre calcul e en fonction du poids total 32 2 2 2 Conclusion Le comportement d un organisme ob se vis a vis d un agent pharmacologique donn ne peut tre approch que sch matiquement Une approche plus novatrice est de s affranchir des mod les pharmacocin tiques et de r aliser une anesth sie objectif d effet et non plus de concentration L effet recherch est un BIS compris entre 40 et 60 intervalle de valeurs correspondant une anesth sie de profondeur ad quate L anesth sie objectif d effet peut tre automatis comme cela a t montr par Liu et coll 1 2 ce qui vite tout biais li une administration manuelle 2 3 RESUME DES BENEFICES ET DES RISQUES PREVIS
27. e la valeur r elle de BIS et la valeur cible d termin e La Median Performance Error est une mesure du biais qui peut tre positif ou n gatif et qui repr sente le sens de la Performance Error sur la p riode tudi e plus que l importance de cette erreur qui est valu e par la Median Absolute Performance Error Le Wobble appr cie la variabilit intra individuelle de la Performance Error et donc oscillation de la courbe de BIS correspondant a la capacit du syst me tudi maintenir stable la variable contr l e Ainsi on peut avoir un Wobble faible malgr une valeur significativement sup rieure ou inf rieure la valeur cible Le Score Global qui permet une valuation globale du syst me est calcul selon l quation suivante Score Global MDAPE Wobble dur e avec un BIS dans l intervalle 40 60 MDAPE Median Absolute Performance Error Wobble d finitions ci dessus 40 Les autres crit res de performance sont le nombre de modifications de cibles de propofol et de r mifentanil les pisodes d hypnose inad quate soit trop l g re BIS sup rieur 70 et BIS sup rieur 60 soit trop profonde BIS inf rieur 40 pendant l induction et l entretien incidence de silence lectrique ou Burst Suppression Ratio d fini par la survenue de plus de 10 de bouff es de suppression pendant plus d une minute Une analyse de type a t r alis e lors de l tude de notre premier syst me d admin
28. e participer l tude b des patients de poids normal devant b n ficier d une anesth sie g n rale avec ventilation contr l e permettant la r alisation d une intervention sus ombilicale sous coelioscopie chol cystectomie cure de hernie hiatale acceptant de participer l tude Ces deux populations sont appari es sur l ge 37 principal facteur de confusion Le sexe est galement pris en compte bien que son influence soit discut e 38 2 7 REFERENCES A LA LITTERATURE SCIENTIFIQUE ET AUX DONNEES PERTINENTES SERVANT DE REFERENCE POUR LA RECHERCHE Drone Ob sit Sont annex s les documents suivants Albertin A Poli D La Colla L Gonfalini M Turi S Pasculli N La Colla G Bergonzi PC Dedola E Fermo I Predictive performance of Servin s formula during BIS guided propofol remifentanil target controlled infusion in morbidly obese patients Br J Anaesth 2007 98 66 75 Egan TD Huizinga B Gupta SK Jaarsma RL Sperry RJ Yee JB Muir KT Remifentanil pharmacokinetics in obese versus lean patients Anesthesiology 1998 89 562 573 Liu N Chazot T Genty A Landais A Restoux A McGee K Laloe PA Trillat B Barvais L Fischler M Titration of propofol for anesthetic induction and maintenance guided by the bispectral index closed loop versus manual control a prospective randomized multicenter study Anesthesiology 2006 104 686 95 Liu N Hamada S Chazot T Landais A Fischler M Propofol and Remifentanil
29. eils de mesure Ces donn es ne contiennent pas les informations permettant de conna tre l identit du patient Le centre coordinateur dispose de moyens de stockage informatique base de donn es accessibles uniquement aux personnes nomm es investigateurs de l tude Aucune ne contient de donn es nominatives des participants L identit des participants ne sera r v l e dans aucun rapport ou publication r sultant de cette tude Le traitement informatis des donn es nominatives est conforme aux dispositions de la loi n 2004 801 du 6 ao t 2004 relative la protection des personnes physiques l gard des traitements de donn es caract re personnel et modifiant la loi n 78 17 du 6 janvier 1978 relative l informatique aux fichiers et aux libert s Chaque participant pourra exercer son droit d acc s et de rectification garanti par les articles 39 et 40 de la dite loi en s adressant au m decin qui le suit dans le cadre de cette recherche et qui conna t votre identit 14 FINANCEMENT ET ASSURANCE Un contrat d assurance conform ment l Article L 209 7 du Code de la Sant Publique est souscrit aupr s de la SHAM 18 rue Edouard Rochet 69372 Lyon Cedex 08 contrat n 106121 Cette assurance couvre la responsabilit du promoteur et des autres intervenants et peut tre consult e la D l gation de la Recherche de l H pital Foch Drone Ob sit 15 REGLES RELATIVES A LA
30. ff rents tissus peuvent profond ment modifier le volume de distribution des drogues anesth siques Par ailleurs il existe une augmentation du volume sanguin et du d bit cardiaque Les concentrations d _1 glycoprot ine acide peuvent doubler chez le sujet ob se par rapport a celles observ es chez les sujets de poids normal 6 Ceci entraine une diminution de la fraction libre active des agents faiblement basiques qui se lient a cette prot ine morphiniques en particulier Le foie des sujets ob ses est significativement plus gros que celui des sujets de poids normal du fait d une augmentation du nombre et de la taille des cellules parenchymateuses 7 Cependant l ob sit entra ne une infiltration graisseuse du foie voire une fibrose h patique qui peuvent compromettre le fonctionnement de cet organe alors m me que les tests usuels de fonction h patique sont normaux 8 Il ne semble pas exister de modification du d bit sanguin h patique La clairance h patique est habituellement normale voire augment e La taille des reins comme celle de la plupart des autres organes est augment e chez l ob se 9 La clairance de la cr atinine augmente proportionnellement avec l augmentation de la masse grasse en raison d une augmentation de la taille des reins du d bit sanguin r nal et du d bit de filtration glom rulaire 10 2 2 1 Pharmacocin tique des agents anesth siques intraveineux chez le patient ob se 2 2 1 1 Les hyp
31. inistration arr t de la perfusion sans alarme ce qui correspond a un effet ind sirable grave dont sera tenu inform le CPP et l AFSSAPS 4 7 PROCEDURES DE COMPTABILIT DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX Cette question ne se pose dans le cadre de cet essai l administration concomitante du propofol et du r mifentanil tant une pratique courante 4 8 DISPOSITIONS MISES EN OEUVRE EN VUE DU MAINTIEN DE L INSU ET PROCEDURES DE LEVEE DE L INSU LE CAS ECHEANT La recherche ne comporte pas d insu 4 9 IDENTIFICATION DE TOUTES LES DONNEES A RECUEILLIR DIRECTEMENT DANS LES CAHIERS D OBSERVATION QUI SERONT CONSIDEREES COMME DES DONNEES SOURCE Les tableaux suivants comprennent les donn es recueillies Evaluation Donn es Formulation Nb de digits Pour l ligibilit Centre nom du Texte 10 Centre Nombre 2 Num ro d entr e Nombre 3 Date Date XX YY 200X Age Nombre 3 Sexe H F Lettre 1 Taille cm Nombre 3 Poids kg Nombre 3 Masse maigre imp dancem trie Nombre 3 Classe ASA Nombre 1 Pathologie pr existante Texte libre 50 Traitement en cours Texte libre 50 Commentaires Texte libre 250 Inclusion Non Donn es Formulation Nb de digits inclusion Pr sence des crit res d inclusion Lettre 3 Oui Non Pr sence de crit re s de non Lettre 3 inclusion Oui Non Refus de participer Oui Non Lettre 3 Autres raisons Texte libre
32. istration automatis e qui ne s int ressait qu la perfusion de propofol 41 Cette tude avait b n fici de l accord du CPP et de l AFSSAPS R f CPP 03 11 65 Ref l AFSSAPS 2004 02 004 C1 7 2 2 Calendrier Le logiciel ITB Infusion Toolbox 95 effectue un relev automatique des indicateurs donn s par les outils de monitorage avec une fr quence de 5 secondes des informations de pilotage transmises aux pousses seringues pilotant les perfusions de propofol et de r mifentanil Ces informations sont stock es sur l ordinateur supportant le logiciel Drone Ob sit La m thode consiste alors a la suite de chaque intervention a transf rer ces informations vers une base de donn es s curis e ou elles seront analys es par des requ tes permettant d valuer la performance de l inclusion 8 EVALUATION DE LA SECURITE La s curit de l utilisation du syst me repose sur l ensemble des mesures mises en oeuvre pour le d roulement de l tude chaque investigateur a re u une formation de 2 jours au sein du d partement d anesth sie de l h pital Foch Cette formation a eu pour objectif l apprentissage du maniement du syst me de perfusion automatique des agents anesth siques et le recueil des donn es chaque utilisateur a la possibilit grace aux fonctionnalit s de la station ITB de simuler un certain nombre de session avant le d marrage de tude chaque utilisateur peut contacter
33. l Control ASA A854 2006 Servin F Farinotti R Haberer JP Desmonts JM Propofol infusion for maintenance of anesthesia in morbidly obese patients receiving nitrous oxide A clinical and pharmacokinetic study Anesthesiology 1993 78 657 665 Sont galement annex s la liste des investigateurs le questionnaire concernant la recherche d une m morisation explicite perop ratoire 39 la fiche de d claration d un v nement ind sirable grave 17 REFERENCES 1 Liu N Hamada S Chazot T Landais A Fischler M Propofol and Remifentanil Guided Solely by the Bispectral Index Closed Loop Versus Manual Control 2006 ASA A854 10 11 12 13 14 15 16 Drone Ob sit Hamada S Liu N Chazot T Landais A Trillat B Beydon L Fischler M Administration automatis e du propofol et du r mifentanil guid e par l index bispectral comparaison une perfusion manuelle 2006 SFAR R385 Bray GA Pathophysiology of obesity Am J Clin Nutr 1992 55 488S 494S Abernethy DR Greenblatt DJ Drug disposition in obese humans An update Clin Pharmacokinet 1986 11 199 213 Blouin RA Kolpek JH Mann Hu Influence of obesity on drug disposition Clin Pharm 1987 6 706 714 Zini R Riant P Barre J Tillement JP Disease induced variations in plasma protein levels Implications for drug dosage regimens Part Il Clin Pharmacokinet 1990 19 218 229 Naeye RL Roode P The sizes and numbers of cells in visceral organs in huma
34. laires celles de latracurium Son principal int r t est l absence d effet histaminolib rateur en revanche sa clairance est affect e en cas d insuffisance r nale Leykin et coll ont tudi les d lais et les dur es d action de 0 2 mg kg de cisatracurium administr des patients ob ses indice de masse corporelle sup rieur 40 Kg m_ en se basant sur le poids total et sur le poids id al Ils ont compar ces r sultats ceux obtenus chez des sujets de poids normal On observe une d curarisation retard e chez les patients ob ses lorsque la dose est calcul e sur le poids total par rapport au sujet de poids normal En revanche lorsque la dose est calcul e en fonction du poids id al la dur e d action est plus courte chez les patients ob ses Ceci peut s expliquer par le fait que 20 40 de l augmentation du poids chez l ob se se fait au profit de la masse maigre 26 Une adaptation posologique peut tre estim e en ajoutant 20 la dose calcul e sur le poids id al 2 2 1 3 3 Rocuronium Selon une tude de la m me quipe la posologie du rocuronium doit tre adapt e au poids id al chez les ob ses morbides indice de masse corporelle sup rieur 40 Kg m_ 27 2 2 1 3 4 Mivacurium Il subit une hydrolyse par les cholinest rases plasmatiques une vitesse de 70 88 de celle de la succinylcholine La posologie doit tre bas e sur le poids r el du patient 28 2 2 1 3 5 Succinylcholine Ce curar
35. me correspondant un niveau d anesth sie satisfaisant 4 5 DUREE PREVUE DE PARTICIPATION DES PERSONNES ET DESCRIPTION DE LA CHRONOLOGIE ET DE LA DUREE DE TOUTES LES PERIODES DE L ESSAI Y COMPRIS LE SUIVI LE CAS ECHEANT Pour un patient donn la dur e de la recherche correspond la p riode comprise entre la signature du consentement faite le jour de l intervention et la visite post op ratoire r alis e le lendemain ou surlendemain de l anesth sie Elle correspond donc une p riode d au maximum 3 jours Il n y a pas de suivi au del Une p riode de 24 mois est pr vue pour la r alisation de la recherche partir de la date d acceptation du CCP et de lAFSSAPS 4 6 DESCRIPTION DES REGLES D ARRET DEFINITIF OU TEMPORAIRE Les r gles d arr t sont pour la personne la personne peut d cider de retirer sa participation l tude soit entre le moment de sa signature et le d but de l anesth sie soit entre le r veil de l anesth sie et le moment de la visite post op ratoire Durant l anesth sie le m decin anesth siste r animateur en charge du patient peut d cider d arr ter le syst me automatis d administration du propofol et du r mifentanil s il le juge n cessaire et reprendre une administration manuelle des agents anesth siques Drone Ob sit d une partie ou de la totalit de la recherche la recherche serait interrompue en cas de survenue d un dysfonctionnement du syst me d adm
36. mifentanil plus importante dans le groupe boucle d asservissement l entretien de l anesth sie a t r alis par la boucle d asservissement chez tous les patients sauf dans un cas o le m decin anesth siste r animateur a d intervenir modification manuelle du r mifentanil avant l incision chirurgicale Tableau 2 Comme lors de l induction les doses pond r es de propofol sont comparables dans les deux groupes alors que les doses de r mifentanil sont plus lev es dans le groupe boucle d asservissement La proportion du temps d entretien de l anesth sie pass e en zone de s dation adapt e est plus importante dans le groupe boucle d asservissement Ceci est li une moins grande proportion de temps correspondant a une s dation trop importante BIS lt 40 ou trop l g re BIS gt 60 le d lai de r veil est court dans le groupe boucle d asservissement Tableau 2 aucun cas de m morisation n a t rencontr Tableau 1 Induction anesth sique Groupe Manuel Groupe boucle p d asservissement n 84 n 83 Dur e secondes 345 166 289 122 0 01 Propofol mg kg 1 3 0 7 1 3 0 6 0 88 R mifentanil g kg 1 7 0 8 2 3 1 2 lt 0 0001 Curare 76 90 76 90 gt 0 99 Eph drine 36 43 33 43 0 66 Hypotenseur 1 1 1 1 gt 0 99 BIS BIS lt 40 secondes 34 48 20 29 0 02 Drone Ob sit BIS gt 70 secondes 8 21 2 7
37. mine Oui Non Lettre 3 Extubation sur table Oui Non Lettre 3 Commentaires Texte libre 250 Autre traitement peranesth sique Oui Non Lettre 3 Lequel Texte libre 250 Pourquoi Texte libre 250 H modynamique Donn es Formulation Nb de digits Hypotension Oui Non Lettre 3 Eph drine mg Nombre 2 Ph nyl phrine ug Nombre 4 Noradr naline mg hr Nombre 3 Hypertension Oui Non Lettre 3 Nicardipine mg Nombre 2 Drone Ob sit Tachycardie Oui Non Lettre Esmolol mg Nombre Atropine mg Nombre Commentaires Texte libre 250 Remplissage Ringer lactate ml Nombre 4 Plasmion ml Nombre 4 Colloide ml Nombre 4 Saignement estim ml Nombre 4 CG transfus s Nombre 2 PFC transfus s Nombre 2 Commentaires Texte libre 250 R animation post Donn es Formulation Nb de digits op ratoire Dur e de ventilation minutes Nombre 4 Commentaires Texte libre 250 Questionnaire de Donn es Formulation Nb de digits M morisation Q1 Oui Non Lettre 3 cf annexe Q2 Texte libre 250 Q3 Texte libre 250 Q4 douleur Oui Non Lettre 3 Q4 impossibilit de bouger Oui Lettre 3 Non Q4 propos des personnes Lettre 3 pr sentes Oui Non Q4 bruits Oui Non Lettre 3 Q4 autre perception Oui Non Lettre 3 Q4 autre g ne Oui Non Lettre 3 Q4 pensez vo
38. n obesity Am J Clin Pathol 1970 54 251 253 Adler M Schaffner F Fatty liver hepatitis and cirrhosis in obese patients Am J Med 1979 67 811 816 Stokholm KH Brochner Mortensen J Hoilund Carlsen PF Increased glomerular filtration rate and adrenocortical function in obese women Int J Obes 1980 4 57 63 Casati A Putzu M Anesthesia in the obese patient pharmacokinetic considerations J Clin Anesth 2005 17 134 145 Rose DK Cohen MM Wigglesworth DF DeBoer DP Critical respiratory events in the postanesthesia care unit Patient surgical and anesthetic factors Anesthesiology 1994 81 410 418 Servin F Farinotti R Haberer JP Desmonts JM Propofol infusion for maintenance of anesthesia in morbidly obese patients receiving nitrous oxide A clinical and pharmacokinetic study Anesthesiology 1993 78 657 665 Coetzee JF Glen JB Wium CA Boshoff L Pharmacokinetic model selection for target controlled infusions of propofol Assessment of three parameter sets Anesthesiology 1995 82 1328 1345 Servin F TCI compared with manually controlled infusion of propofol a multicentre study Anaesthesia 1998 53 Suppl 1 82 86 Fechner J Albrecht S Ihmsen H Knoll R Schwilden H Schuttler J Predictability and precision of target controlled infusion TCI of propofol with the Disoprifusor TCI system Anaesthesist 1998 47 663 668 Albertin A Poli D La Colla L Gonfalini M Turi S Pasculli N La Colla G Bergonzi PC Dedola E Fermo Predictive pe
39. nificativit retenu est P lt 0 05 9 4 CRITERES STATISTIQUES D ARRET DE LA RECHERCHE Drone Ob sit Une tude interm diaire sera r alis e 3 mois apr s le d but des premi res inclusions afin d valuer la qualit du recueil des donn s et d enregistrement de chaque centre Ce bilan permettra de pr parer la premi re r union des investigateurs au 4 mois des inclusions II n est pr vu d arr t de la recherche l issue de cette tude interm diaire 9 5 METHODE DE PRISE EN COMPTE DES DONNEES MANQUANTES INUTILISEES OU NON VALIDES L analyse porte sur des donn es recueillies par les investigateurs et sur l analyse de fichiers informatiques Les donn es manquantes du fait des investigateurs seront retrouv es dans les dossiers m dicaux Les donn es manquantes dues a la perte de fichiers informatiques entra nent l exclusion des patients de l analyse et leur remplacement 9 6 GESTION DES MODIFICATIONS APPORTEES AU PLAN D ANALYSE DE LA STRATEGIE INITIALE Il n est pas pr vu de modification du plan d analyse 9 7 CHOIX DES PERSONNES A INCLURE DANS LES ANALYSES Tous les patients seront analys s 10 DROIT D ACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE La confidentialit des donn es est assur e par le fait que les patients ne sont connus que par leur num ro d entr e num ro du centre et num ro d entr e du patient Ces l ments sont pr sents dans le cahier d observation cf 4 9 Identification de t
40. notiques 2 2 1 1 1 Le thiopental Les modifications induites par l ob sit sur l limination du thiopental ont peu d int r t en pratique clinique dans la mesure o cet agent est administr en injection unique Une grande enqu te prospective sur les incidents respiratoires significatifs en salle de r veil a identifi s par ment l ob sit et l usage de thiopental comme des facteurs de risque d hypox mie postop ratoire 11 Il n est peut tre pas id al dans ces conditions de proposer le thiopental comme agent d induction de l anesth sie chez l ob se surtout pour des actes de dur e Drone Ob sit relativement br ve Pour des actes sup rieurs a une heure cependant le thiopental peut tre retenu dans une s quence d induction rapide 2 2 1 1 2 Le propofol Son coefficient octanol eau de 20 montre qu il s agit d un agent liposoluble mais pas suffisamment pour s accumuler dans le tissu adipeux Le volume de distribution et la clairance tant troitement corr l s avec le poids total la demi vie d limination est similaire entre ob ses et non ob ses Ceci est retrouv par Servin et coll dont l tude ne montre pas de signe d accumulation ou de prolongation des effets du propofol chez des patients ob ses comparativement a des sujets de poids normal lorsque la dose est adapt e au poids total 12 Le sch ma posologique de l usage du propofol pour l entretien de l anesth sie dans cette popula
41. ntation de l eau totale eau intra vasculaire et extra cellulaire qui reste inf rieure a celle du tissu adipeux permet d expliquer les difficult s d adaptation posologique Ces donn es ainsi que les risques encourus par ce type de patient en cas de curarisation r siduelle justifient amplement le recours syst matique au monitorage de la curarisation 2 2 1 3 1 Atracurium Les tudes les plus anciennes montrent que la dur e d action de l atracurium est ind pendante de la constitution corporelle et recommandent de calculer la dose partir du poids total Ces tudes comportent des effectifs de patients assez r duits pouvant expliquer l absence de diff rence des dur es d action 22 Les tudes post rieures montrent que la Drone Ob sit clairance de l atracurium rapport e au poids est plus faible chez l ob se 23 Il a t d montr que la dose n cessaire pour obtenir une d pression de 95 du twitch tait corr l e a la masse maigre 24 Plus r cemment Kirkegaard et coll ont d montr que la dur e d action de l atracurium est prolong e chez les patients ob ses lorsque la dose est calcul e en fonction du poids total Ces auteurs ont propos de calculer la dose d atracurium en se basant sur le poids total et en retirant 2 3 mg par 10 kg de poids au dessus de 70 kg 25 2 2 1 3 2 Cisatracurium C est l un des dix isom res de l atracurium Ses propri t s pharmacocin tiques sont simi
42. outes les donn es a recueillir directement dans les cahiers d observation qui seront consid r es comme des donn es source et sont attach s aux fichiers informatiques issus du logiciel Toolbox permettant le calcul des param tres de performance du syst me Les donn es recueillies sont strictement confidentielles Elles ne sont consult es que par l quipe m dicale les personnes d ment mandat es par le Promoteur de la recherche et ventuellement par des repr sentants des autorit s sanitaires et judiciaires habilit es L identit des participants ne sera r v l e dans aucun rapport ou publication r sultant de cette tude 11 CONTROLE ET ASSURANCE DE LA QUALITE Le contr le qualit de l essai est r alis sous la responsabilit de l Unit de Recherche Clinique de l h pital Foch Professeur Devillier 12 CONSIDERATIONS ETHIQUES La recherche se fonde sur le dernier tat des connaissances scientifiques dans le domaine des syst mes d administration en boucle des agents anesth siques et fait suite a Drone Ob sit des travaux r cemment publi s de notre quipe 1 2 41 Elle comporte l administration des m mes agents anesth siques que lors de la pratique clinique habituelle Aucune contrainte n est impos e dans cette recherche Les b n fices attendus sont une meilleure adaptation de la d livrance des agents anesth siques aux besoins les risques sont ceux de toute anesth sie Ce projet est soumi
43. premi res inclusions afin d valuer la qualit du recueil des donn s et d enregistrement de chaque centre Ce bilan permettra de pr parer la premi re r union des investigateurs au 4 mois des inclusions 9 2 NOMBRE PREVU DE PERSONNES A INCLURE DANS LA RECHERCHE ET NOMBRE PREVU DE PERSONNES DANS CHAQUE LIEU DE RECHERCHES AVEC SA JUSTIFICATION STATISTIQUE Le crit re de jugement principal est la posologie de propofol administr e par le syst me automatis pendant la phase d entretien de l anesth sie La posologie moyenne de propofol est de 4 7 1 6 mg kg h dans une population non s lectionn e d op r s Cf Tableau 2 L hypoth se retenue est que la technique d administration correspond une titration r p t e et est donc peu influenc e par le poids r el La posologie de propofol rapport e au poids r el administr e par le syst me automatis pendant la phase d entretien de l anesth sie devrait tre inf rieure dans le groupe des patients ob ses celle des sujets non ob ses Une diff rence attendue de 30 conduit inclure 29 patients par groupe prenant en compte un risque alpha de 0 05 et un risque b ta de 0 9 Dans cette tude 35 patients devront tre inclus dans chaque groupe pour prendre en compte d ventuels exclusions Une p riode de 24 mois est pr vue pour sa r alisation partir de la date d acceptation du CCP et de l AFSSAPS 9 3 DEGRE DE SIGNIFICATION STATISTIQUE PREVU Le seuil de sig
44. r en fait alors une pour protocole cf 4 9 sortie papier qui sera renseign e Cette fiche ne contient aucune lors du protocole Elles seront r f rence l identit du patient conserv es sous forme papier dans l archive du centre Num rique Ces donn es seront alors retransmises au centre investigateur principal sous forme num rique Il pourra les rattacher aux donn es de monitorage par le num ro de randomisation Drone Ob sit Fiches de Papier Produites par le centre Ce document contient a la fois consentement investigateur elles sont archiv es l identit du patient par le centre investigateur dans un le num ro d entr e pour le protocole local s curis accessible C est le seul document permettant de uniquement aux investigateurs retrouver le patient partir du num ro d entr e Il contient la preuve du consentement du patient et pourra tre utilis en cas d audit Donn es du Num rique Produites par les ordinateurs Ces donn es contiennent monitorage utilis s pour l tude ces donn es le num ro d entr e permettant de les sont transmises au centre investigateur principal via un canal s curis utilisant un protocole de cryptage reposant sur la technologie SSL rattacher au protocole des informations cliniques sur le patient age poids taille sexe score ASA des informations concernant la chirurgie les donn es relev es par les appar
45. rformance of Servin s formula during BIS guided propofol remifentanil target controlled infusion in morbidly obese patients Br J Anaesth 2007 98 66 75 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Drone Ob sit Shibutani K Inchiosa MA Jr Sawada K Bairamian M Accuracy of pharmacokinetic models for predicting plasma fentanyl concentrations in lean and obese surgical patients derivation of dosing weight pharmacokinetic mass Anesthesiology 2004 101 603 613 Salihoglu Z Demiroluk S Demirkiran Kose Y Comparison of effects of remifentanil alfentanil and fentanyl on cardiovascular responses to tracheal intubation in morbidly obese patients Eur J Anaesthesiol 2002 19 125 128 Schwartz AE Matteo RS Ornstein E Young WL Myers KJ Pharmacokinetics of sufentanil in obese patients Anesth Analg 1991 73 790 793 Slepchenko G Simon N Goubaux B Levron JC Le Moing JP Raucoules Aime M Performance of target controlled sufentanil infusion in obese patients Anesthesiology 2003 98 65 73 Egan TD Huizinga B Gupta SK Jaarsma RL Sperry RJ Yee JB Muir KT Remifentanil pharmacokinetics in obese versus lean patients Anesthesiology 1998 89 562 573 Varin F Ducharme J Theoret Y Besner JG Bevan DR Donati F Influence of extreme obesity on the body disposition and neuromuscular blocking effect of atracurium Clin Pharmacol Ther 1990 48 18 25 Beemer GH Bjorksten AR Crankshaw DP Effect of
46. ring the predictive performance of computer controlled infusion pumps J Pharmacokinet Biopharm 1992 20 63 94 Liu N Chazot T Genty A Landais A Restoux A McGee K Laloe PA Trillat B Barvais L Fischler M Titration of propofol for anesthetic induction and maintenance guided by the bispectral index closed loop versus manual control a prospective randomized multicenter study Anesthesiology 2006 104 686 695 Drone Ob sit Annexe 1 Liste des m decins investigateurs Les centres investigateurs sont h pital Foch Service d Anesth sie Drs Liu et Chazot Pr Fischler l h pital Europ en Georges Pompidou D partement d Anesth sie et de R animation Chirurgicale Drs Dufourcq et Estphan Pr Journois Drone Ob sit Annexe 2 Questionnaire postop ratoire de recherche d une m morisation explicite 39 Oui Non Q1 Acceptez vous de r pondre un questionnaire concernant votre anesth sie Q2 Quel est votre dernier souvenir avant de vous tre endormi Q4 Vous souvenez vous de quelque chose pendant l op ration l vocation doit tre spontan e douleur impossibilit de bouger propos des personnes pr sentes bruits autre perception toucher vue autre g ne En cas de m morisation pensez vous avoir r v tout cela cela a t il dur longtemps qu avez vous ressenti Q5 Dans laffirmative avez vous parl de ces souvenirs au m decin anesth siste Q6 Avez
47. s au Comit de Protection des Personnes lle de France VIII Il sera soumis a lAFSSAPS Une d claration a la CNIL sera effectu e selon les proc dures de h pital Foch Une note d information et un formulaire de consentement sont fournis dans des documents s par s Un rapport final de la recherche sera adress a l AFSSAPS dans les 12 mois qui suivront la fin de l tude 13 TRAITEMENT DES DONNEES ET CONSERVATION DES DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE Les donn es permettant la r alisation de l tude sont r pertori es dans le tableau ci dessous qui donne pour chaque document son support son traitement et son contenu Chaque centre investigateur dispose d une archive s curis e accessible uniquement aux investigateurs et permettant le stockage local des donn es du protocole Support Traitement Contenu Table d entr e Num rique G n r par le centre coordinateur Pour chaque inclusion doivent figurer dans la chaque centre re oit l extrait de la le centre dans lequel l inclusion sera recherche table contenant les identifiants faite inclure le num ro d entr e unique pour le protocole Fiches Papier G n r es par le centre Cette fiche contient d inclusion d investigation principal elles sont le num ro d entr e pour le protocole transmises chaque centre le groupe associ au patient investigateur les informations cliniques n cessaires L investigateu
48. tion est donc proche en mg kg de celui propos chez le sujet de poids normal alors qu une titration s impose pour l induction L anesth sie intraveineuse objectif de concentration AIVOC repose des mod les pharmacocin tiques calcul s a partir de populations normales 13 Ce mode de d livrance est pr f r a une administration manuelle par une grande majorit des m decins anesth sistes r animateurs avec un meilleur contr le de la profondeur de l anesth sie 14 Cependant l AIVOC accro t les posologies administr es de propofol 15 et les d lais de r veil 14 Ces donn es ont conduit une r flexion concernant l utilisation des mod les pharmacocin tiques usuels chez l ob se et plus simplement le poids qui doit tre indiqu Le mod le de Marsh utilise le poids total mais n a pas t valid pour des poids d passant 150 kg Il a t sugg r de calculer les posologies d entretien de l anesth sie par propofol en continu ou en AIVOC mod le de Gepts sur la base du poids corrig poids corrig poids id al 0 4 x exc s de poids 12 Schnider et coll pr conisent l utilisation de la masse maigre mais le calcul au del d un certain poids peut aboutir une valeur n gative Albertin et coll 16 ont valu r cemment la performance de la formule du poids corrig propos e par Servin et coll 12 mais leur tude ne permet pas de d finir d une attitude clinique optimale 2
49. u BIS l objectif de 50 si la valeur relev e est de 50 pas de modification de cible Sinon lancer l ordre de modification de concentration au site effet selon un algorithme proportionnel diff rentiel qui permet l augmentation de la concentration cible si le BIS mesur est sup rieur 50 ou sa diminution dans le cas contraire Les param tres de la boucle sont le BIS nominal objectif de BIS impos au syst me fix 50 pour le propofol la concentration cible minimale concentration cible au dessous de laquelle le syst me ne pourra pas descendre est fix e 1 ug mL et la concentration cible maximale 5 ug mL pour le r mifentanil la concentration cible minimale est fix e 3 ng mL et la concentration cible maximale 12 ng mL le d lai minimal entre 2 modifications de cible correspondant au d lai n cessaire pour obtenir la concentration d quilibre au site effet Ce d lai est calcul en utilisant le mod le de Schnider pour le propofol et de Minto pour le r mifentanil Une nouvelle modification peut avoir lieu seulement si 95 du temps n cessaire pour obtenir l quilibre au site effet est atteint l amplificateur de la correction Feed forward permettant de corriger a tout moment et rapidement la cible de propofol si le BIS d passe 60 La mise en route de la boucle d asservissement se fait l aide d une interface graphique qui permet d indiquer la premi re
50. urarisation capnographie fraction inspiratoire d oxyg ne BIS module GE Datex induction de l anesth sie l administration automatis e du propofol et du r mifentanil est d but e apr s une pr oxyg nation dont la qualit est v rifi e par la mesure de la fraction expir e d oxyg ne qui doit tre gale ou sup rieure 90 Un essai de ventilation au masque facial est r alis apr s la perte du r flexe ciliaire il est suivi de linjection de succinylcholine en cas de difficult de ventilation au masque ou d atracurium en cas de succ s et de l intubation trach ale entretien de l anesth sie propofol et r mifentanil sont administr s par le syst me automatis sans interruption entre induction et entretien L outil d administration est le m me dans les deux groupes ordinateur PC porteur du logiciel Infusion Toolbox 95 ITB version 4 10 33 mod les pharmacocin tiques de Schnider pour le propofol 35 et de Minto pour le r mifentanil 36 seringues lectriques de type Asena GH Alaris La myorelaxation est assur e par de l atracurium dont la posologie est adapt e aux donn es du monitorage ventilation m canique avec les param tres usuellement utilis s par les investigateurs remplissage perop ratoire et support cat cholaminergique selon les besoins du patient appr ci s par l anesth siste transfusion adapt e pour maintenir le taux d h moglobine entre 7 a 10 g dL selon les cas
51. us avoir r v tout Lettre 3 cela Oui Non Q4 cela a t il dur longtemps Oui Lettre 3 Non Q4 qu avez vous ressenti Texte libre 250 Q5 Oui Non Q6 Texte libre 250 5 SELECTION DES PERSONNES DE LA RECHERCHE 5 1 CRITERES D INCLUSION Seront inclus a des patients ob ses indice de masse corporelle sup rieur 30 Kg m_ Drone Ob sit devant b n ficier d une anesth sie g n rale avec ventilation contr l e permettant la r alisation d une intervention bariatrique anneau gastrique modulable ou bypass sous coelioscopie acceptant de participer l tude b des patients de poids normal indice de masse corporelle compris entre 18 et 25 Kg m_ devant b n ficier d une anesth sie g n rale programm e permettant la r alisation d une intervention sus ombilicale sous coelioscopie acceptant de participer l tude 5 2 CRITERES DE NON INCLUSION Ne seront pas inclus les patients r pondant aux crit res suivants ge inf rieur 18 ans femme enceinte ant c dent de troubles neurologiques centraux ou de l sion c r brale d insuffisance respiratoire d compens e d insuffisance h patocellulaire s v re allergie ou au propofol au sufentanil au r mifentanil la morphine un myorelaxant ou l un des excipients hypersensibilit connue au sufentanil au r mifentanil ou d autres d riv s du fentanyl allergie au latex
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